SK287535B6 - Modulátory glukokortikoidného receptora - Google Patents

Modulátory glukokortikoidného receptora Download PDF

Info

Publication number
SK287535B6
SK287535B6 SK1544-2001A SK15442001A SK287535B6 SK 287535 B6 SK287535 B6 SK 287535B6 SK 15442001 A SK15442001 A SK 15442001A SK 287535 B6 SK287535 B6 SK 287535B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
substituted
het
Prior art date
Application number
SK1544-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15442001A3 (sk
Inventor
Robert Lee Dow
Kevin Kun-Chin Liu
Bradley Paul Morgan
Andrew Gordon Swick
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22452621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287535(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK15442001A3 publication Critical patent/SK15442001A3/sk
Publication of SK287535B6 publication Critical patent/SK287535B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Abstract

Opisujú sa nesteroidné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú selektívne modulátory (tzn. agonisty alebo antagonisty) steroidného receptora, špecificky glukokortikoidného receptora. Opísané sú i farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a spôsoby použitia týchto zlúčenín pri liečbe živočíchov, pri ktorých je potrebná terapia pomocou agonistov alebo antagonistov glukokortikoidného receptora. Modulátory glukokortikoidného receptora sú vhodné na liečenie chorôb, ako je obezita, diabetes, zápal a ďalšie choroby.

Description

Vynález poskytuje nesteroidné zlúčeniny, ktoré sú selektívne modulátory (tzn. agonisty a antagonisty) steroidného receptora, špecificky glukokortikoidného receptora. Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a spôsoby použitia uvedených zlúčenín na liečbu živočíchov, pri ktorých je žiaduca terapia pomocou agonistov a/alebo antagonistov glukokortikoidného receptora. Modulátory glukokortikoidného receptora sú vhodné na liečbu chorôb, ako je obezita, diabetes a ďalšie choroby opísané ďalej. Vynález rovnako poskytuje medziprodukty a spôsoby prípravy uvedených zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Ako jadrové receptory sa označuje rodina ligandovo závislých transkripčných faktorov, ktoré sa aktivujú následkom naviazania ligandu (R.M.Evans, 240, Science, 889 (1988)). Do uvedenej rodiny patria nasledujúce receptory: glukokortikoidné, mineralkortikoidné, androgénne, progesterónový a estrogénne. Prirodzene sa vyskytujúce ligandy týchto receptorov sú nízkomolekuláme zlúčeniny, ktoré sú veľmi významné pre zdravie a sú zahrnuté v mnohých chorobách. Prebytok alebo deficiencia uvedených ligandov majú veľmi vážne fyziologické následky. Napríklad prebytok glukokortikoidov vedie k Cushingovmu syndrómu, zatiaľ čo ich nedostatok vedie k Addizonovej chorobe.
Glukokortikoidný receptor (GR) obsahuje bunky citlivé na glukokortikoid, kde uvedený receptor je obsiahnutý v cytozole v inaktívnom stave až do stimulácie agonistom. Pri stimulácii sa glukokortikoidný receptor translokuje do bunkového jadra, kde špecificky interaguje s DNA a/alebo proteínom (proteínmi) a reguluje transkripciu glukokortikoidné špecifickým spôsobom. Dva príklady proteinov, ktoré interagujú s glukokortikoidným receptorom zahŕňajú transkripčné faktory API a NFK-B. Uvedená interakcia vedie k inhibícii transkripcie sprostredkovanej API- a NFK-B- a predpokladá sa, že je zahrnutá v mechanizme protizápalového účinku endogénne podaných glukokortikoidov. Okrem toho môžu glukokortikoidy vykazovať fyziologické účinky nezávislé od jadrovej transkripcie. Biologicky relevantné agonisty glukokortikoidného receptora zahŕňajú kortizol a kortikosterón. Rovnako je známych viac syntetických agonistov glukokortikoidného receptora, zahŕňajúcich dexametazon, prednizon a prednizolón. Antagonisty glukokortikoidného receptora sa podľa ich definície viažu na receptor a zabraňujú agonistom glukokortikoidného receptora sa naviazať a tým vyvolať účinky sprostredkované GR vrátane transkripcie. Príkladom neselektívneho antagonistu glukokortikoidného receptora je RU486.
V U.S.patente č. 3,683,091 sú opísané fenantrénové zlúčeniny, špecificky 7-hydroxy- alebo metyl2,3,4,4a,9,10-hexahydrofenantren-2-ón a 4a-alkyl-deriváty, hydrogenované deriváty, íunkcionalizované deriváty a opticky aktívne izoméry, ktoré sú vhodné ako špecifické prostriedky proti akné.
V japonskej patentovej prihláške, publikovanej pod č. 45014056 20. mája 1970, je opísaná príprava 1,2,3,4,9,10, 1 la,12-oktahydro-7-metoxy-123-butylfenantren-2p-olu a určitých jeho derivátov vhodných ako antiandrogénne a antianabolické liečivé prostriedky.
V japonskej patentovej prihláške, publikovanej pod č. 6-263688 20. septembra 1994, sú opísané určité fenantrénové deriváty, ktoré sú inhibítormi interleukínu-1 (IL-1). Opísaná je ich príprava a niektoré medziprodukty. V medzinárodnej patentovej prihláške publikovanej pod č. WO 95/10266 20. apríla 1995 je opísaná príprava a spracovanie do prípravkov určitých derivátov fenantrénu ako inhibítorov syntézy oxidu dusnatého.
V japonskej patentovej prihláške, publikovanej pod č. 45-36500 20. novembra 1970, je opísaný spôsob prípravy niektorých opticky aktívnych derivátov fenantrénu vhodných ako antiandrogénne prostriedky.
V európskej patentové prihláške, publikované pod č. 0 188 396 23. júla 1986, sú opísané niektoré substituované steroidné zlúčeniny, niektoré spôsoby ich prípravy a niektoré medziprodukty, a ich použitie vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Uvedené zlúčeniny sú opísané ako zlúčeniny majúce antiglukokortikoidnú účinnosť, pričom niektoré z nich majú glukokortikoidnú účinnosť.
C.F.Bigge a sp., J.Med.Chem. 1993, 36, 1977-1995, opísali syntézu a farmakologické hodnotenie série oktahydrofenatrén-amínov a niektorých ich heterocyklických analógov ako potenciálnych nekompetitívnych antagonistov N-metyl-D-aspartátového receptorového komplexu.
P.R.Kanjilal a sp., J.Org.Chem. 1985, 50, 857-863, zverejnili štúdiu syntézy niektorých komplexných diterpenoidov.
G.Sinha a sp., J.Chem.Soc, Perkin Trans.I (1983), (10), 2519-2528, opísali syntézu izomérnych premostených diketónov, cis-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-l,4a-etanofenantrén-2(lH),12-diónu a trans 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-3,4a-etanofenantrén-2(lH),12-diónu, vysoko polohovo selektívnymi intramolekulámymi aldolovými kondenzáciami cez stereochemicky definované cis- a trans-2,2-etyléndioxy-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-fenatren-4a-ylacetaldehydy.
U.R.Ghatak, M.Sarkar a S.K.Patra, Tetrahedron Letters č. 32, str. 2929-2931, 1978, opísali jednoduchý stereo-špecifícký spôsob vedúci k niektorým polycyklickým medziproduktom s premosteným kruhom, vhodných na prípravu určitých komplexných diterpenoidov.
P.N.Chakrabortty a sp., v Indián J.Chem. (1974), 12(9), 948-55, opísali syntézu la-metyl-lp,4a3-dikarboxy-l,2,3,4,4a,9,10,10aP-oktahydrofenantrénu, medziproduktu pri syntéze niektorých diterpenoidov a diterpénových alkaloidov, a ip,4ap-dikarboxy-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenatrénu.
E.Fujita a sp., v J.Chem.Soc.Perkin Trans.I (1974), (1), 165-77, opísali prípravu enmeinu z 5-metoxy-2-tetralónu cez ent-3 -β ,2-epoxy-3 -metoxy-17-norkauran-6a, 16a-diol.
H.Sdassi a sp., v Synthetic Communications, 25(17), 2569-2573 (1995), opísali enantioselektívnu syntézu(R)-(+)-4a-kyánmetyl-6-metoxy-3,4,9,10-tetrahydrofenatren-2-ónu, ktorý je kľúčovým medziproduktom v syntéze morfínanu.
T.Ibuka a sp., Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), 1014-17, opisujú niektoré alkaloidy rastlín čeľade Menispermaceae.
V japonskom patente č. 09052899 z 25. februára 1997 sú opísané niektoré diterpénové alebo triterpénové deriváty získané extrakciou Tripterygium wilforcli, ktoré sú vhodné na liečebné použitie ako antagonisty leukotriénov.
V U.S.patente č. 5,696,127 sú opísané niektoré nové nesteroidné zlúčeniny, ako sú 5H-chromeno[3,4-fjchinolíny, ktoré sú selektívne modulátory steroidných receptorov.
V U.S.patente č.5,767,113 sú opísané niektoré syntetické steroidné zlúčeniny vhodné na súčasnú aktiváciu gluko-kortikoidmi indukovanej reakcie a zníženie rezistencie na viaceré typy liečiv.
V publikovanej európskej patentovej prihláške č. 0 683 172, publikovanej 11. novembra 1995, sú opísané niektoré deriváty ll,21-bisfenyl-19-norpregnánu, ktoré vykazujú anti-glukokortikoidnú aktivitu, a ktorých je možné použiť na liečbu alebo prevenciu glukokortikoidmi podmienených ochorení.
D.Bonnet-Delpon a sp., v Tetrahedron (1996), 52(1) 59-70 opisujú niektoré CF3-substituované alkény ako vhodné reakčné činidlá v Diels-Alderových reakciách s Danishefskyho diénom a v 1,3-dipolámych cykloadíciách s niektorými nitrónmi a nestabilizovanými azometínovými ylidmi.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/26783, publikovanej 25. júna 1998, je opísané použitie niektorých steroidných zlúčenín s antiglukokortikoidnou aktivitou, mimo mifepristonu, na prípravu liečiv určených na liečbu psychóz a návykových závislostí.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/27986, publikovanej 2. júla 1998, sú opísané spôsoby liečby inzulín nondependentného typu diabetes mellitus NIDDM) alebo diabetes mellitus typu II, podávaním kombinácie liečiv vykazujúcich agonistickú aktivitu na glukokortikoidný receptor typu I a antagonistickú aktivitu na glukokortikoidný receptor typu II. Rovnako sú tu opísané liečivé prostriedky vykazujúce tak agonistickú aktivitu na glukokortikoidný receptor typu I, ako aj antagonistickú aktivitu na glukokortikoidný receptor typu II.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/31702, publikovanej 23. júla 1998, sú opísané niektoré deriváty 16-hydroxy-ll-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-diénu vhodné na liečbu alebo na prevenciu glukokortikoidne závislých ochorení alebo symptómov.
V publikovanej európskej patentovej prihláške 0 903 146, publikovanej 24. marca 1999, je opísané zistenie, že steroidný 21-hydroxy-6,19-oxiprogesterón (21-OH, 6-OP) je selektívny antiglukokortikoid, ktorý je vhodný na liečenie chorôb súvisiacich s prebytkom glukokortikoidov v organizme, ako je Cushingov syndróm alebo depresia.
Všetky citované patenty a publikované patentové prihlášky sú plne včlenené do tohto opisu odkazom.
J.A.Findlay a sp, Tetrahedron Letters č. 19, str. 869-872, 1962, opisujú niektoré medziprodukty v syntéze diterpénových alkaloidov.
I keď sú v odbore známe terapie ovplyvňujúce glukokortikoidný receptor, pretrváva potreba pokračovať vo výskumu v tejto oblasti s cieľom nájsť selektívne terapie pôsobiace na glukokortikoidný receptor. Významným cieľom v tejto oblasti je nájsť nesteriodné zlúčeniny špecificky pôsobiace na jeden alebo viac steroidných receptorov bez skríženej reaktivity na ostatné steroidné alebo intraceluláme receptory.
Podstata vynálezu
Vynález predovšetkým poskytuje: zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I) ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín a ich izomérov a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov a proliečiv; kde m znamená 1 alebo 2;
— znamená prípadnú väzbu;
A znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej skupiny ďalej uvedených všeobecných vzorcov
A-2
J
K'' i L>
A-3
D znamená CR7, CR7R16, N, NR7, alebo O;
E znamená C, CR6 alebo N;
F znamená CR4, CR4R5 alebo O;
G, H a I spoločne s 2 atómami uhlíka z kruhu A alebo s 2 atómami uhlíka z kruhu B tvoria 5-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac atómov N, O alebo S; s výhradou, že kruh obsahuje najviac jeden atóm O a S;
J, K, L a M spoločne s 2 atómami uhlíka z kruhu B tvoria 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo viac atómov N;
X a) nemá žiadny význam, znamená b) -CH2-, c) -CH(OH)-alebo d) -C(O);
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) -Z-CF3, c) - (CrC6)alkyl, d) -(C2-C6)alkenyl, e) - (C2-C6) alkynyl, f) -CHO, g) -CH=N-OR12, h) -Z-C(O)OR12, i) -Z-C (O)-NR12R13, j) -Z-C(O)-NR12-Z-het, k) -Z-NR12R13, 1) -Z-NR12het, m) -Z-het, n) -Z-O-het, o) -Z-aryľ, p) -Z-O-aryľ, q) -CHOH-aryľ alebo r) -C(O)-aryľ; kde aryľ v skupinách (o) až (r) je nezávisle substituovaný 0, 1 alebo skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej: -Z-OH, -Z-NR12R13, -Z-NR12-het, -C(O)NR12R13, -C(O)O(CrC6)alkyl, -C(O)OH, -C(O)-het, -NR12-C(O)-(Ci-Ce)alkyl, -NR12-C(O)-(C2-C6)alkenyl, -NR12-C(O)-(C2-C6) alkynyl, -NR12-C(O)-Z-het, -CN, -Z-het, -O- (CrC3) alkyl-C(O)-NR12R13, -O-(CrC3) alkyl-C(O)O(CrC6)alkyl, -NR12-Z-C(O)O(CrC6) alkyl, -N(Z-C(O)O(CrC6)alkyl)2, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -C(O)H, -Z-NR12-Z-O(CrC6)alkyl, -Z-NR12-Z-NR12R13, -Z-NR12-(C3-C6) cykloalkyl, -Z-N(Z-O(C,-C6)alkyl)2, -SO2R12, -SOR12, -SR12, -SO2NR12R13, -O-C(O)-(C,- C4) alkyl, -O-SO2- (C,-C4) alkyl, -halogén alebo -CF3;
Z pri každom výskyte nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C0-C6) alkyl, b) -(C2-C6) alkenyl alebo c) -(C2-C6) alkynyl;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) halogén, c) OH, d) -(Ci-C6)alkyl substituovaný žiadnou alebo 1 skupinou -OH, e) -NR12R13, f) -Z-C(O)O(CrC6)alkyl, g) -Z-C(O)NR12R13, h) -O-(C,-C6)alkyl, i) -Z-O-C(O)-(CrC6)alkyl, j) -Z-O-(CrC3)alkyl-C(O)-NR12R13, k) -Z-O-(C,-C3) alkyl-C(O)-O(CrC6)alkyl,
1) -O-(C2-C6)alkenyl, m) -O-(C2-C6)alkynyl, n) -O-Z-het, o) -COOH, p) -C(OH)R12R13 alebo q) -Z-CN;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) - (CpCio) alkyl, kde 1 alebo 2 atómy uhlíka iné ako atóm uhlíka s väzbou pripojujúcou skupinu, môžu byť prípadne nezávisle nahradené 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej S, O a N, a kde každý atóm uhlíka je prípadne substituovaný 0, 1 alebo
Ry, c) - (C2-Cio)alkenyl substituovaný 0, 1 alebo 2 Ry, d) - (C2-C10)alkynyl, kde 1 atóm uhlíka, iný ako atóm uhlíka s väzbou pripojujúcou skupinu je prípadne nahradený 1 atómom kyslíka a kde každý atóm uhlíka je prípadne substituovaný 0, 1 alebo 2 Ry, e) -CH=C-CH2, f) -CN, g) -(C3-C(,)cykloalkyl, h) -Z-aryl, i) -Z-het, j) -C(O)O(CrC6)alkyl, k) -O(CrC6)alkyl, 1) -Z-S-R12, m) -Z-S(O)2-R12, n) -Z-S(O)2-R12, o) -CF3) p) -NR12O-(CrC6)alkyl alebo q) -CH2ORy, s výhradou, že jeden z R2 a R3 nemá žiadny význam, keď je v kruhu C medzi CR2R3 (poloha 7) a F skupinou (poloha 8) dvojitá väzba;
Ry pri každom výskyte nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -OH, b) halogén, c) -Z-CF3, d) -Z-CF(CrC3-alkyl)2, e) -CN, f) -NR12R13, g) -(C3-C6)cykloalkyl, h) -(C3-C6)cykloalkenyl, i) -(C0-C3)alkylaryl, j) -het alebo k) -N3;
alebo R2 a R3 spoločne tvoria skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) =CHR”, b) =NORn, c) =O, d) =N-NR12, e) =N-NR12-C(O)-R12, f) oxiranyl alebo g) l,3-dioxolan-4-yl;
R4 a R5 pri každom výskyte nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) -CN, c) - (C|-C(,)alkyl substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, d) - (C2-C6) alkenyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, e) -(C2-C6) alkynyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, f) -O-(Ci-C6) alkyl substituovaný 0 až atómami halogénu, g) -O- (C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, h) - (C2-C6)alkynyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, i) halogén, j) -OH, k) (C3-C6)cykloalkyl alebo 1) (C3-C6)cykloalkenyl; alebo R4 a R5 spoločne tvoria =0;
R6 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) -CN, c) - (CrC(,)alkyl substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, d) -(C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, e) -(C2-C6)alkynyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, alebo f) -OH;
R7 a R16 pri každom výskyte nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) halogén,
c) -CN, d) -(CrC6)alkyl substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, e) -(C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, alebo f) -(C2-C6)alkynyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu;
s výhradou, že v prípade, keď D znamená NR7, tak R7 má iný význam ako -CN alebo -halogén; alebo R7 a R16 spoločne tvoria =0;
R8, R9, R14 a R15 každý nezávisle pri každom výskyte znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) -halogén, c) - (CrC6) alkyl substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, d) -(C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, e) -(C2-C6)alkynyl substituovaný 0 až 3 atómami halogénu, f) -CN, g) (C3-C6) cykloalkyl h) (C3-C6)cykloalkenyl, i) -OH, j) -O-(CrC6)alkyl, k) -O-(CrC6)alkenyl, 1) -(CrC6)alkynyl, m) -NR12R13, n) -C(O)ONR12 alebo o) -C(O)NR12R13;
alebo R8 a R9 spoločne tvoria v C kruhu =O; s výhradou, že keď m znamená 2, iba raz uskupenia R8 a R9 spoločne tvoria =0;
alebo R14 a R15 spoločne tvoria =0; s výhradou, že keď R14 a R15 spoločne tvoria =0, D má iný význam ako CR7 a E má iný význam ako C;
R10 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) -(Ci-Cio)alkyl substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej -halogén, -OH, a -N3, b) -(C2-C)0)alkenyl substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej -halogén, -OH, a -N3, c) -(C2-Ci0) alkynyl substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej -halogén, -OH, a -N3, d) -halogén,
e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(O)-het, j) -Z-C (0) - (CrC6) alkyl, k) -Z-C (O)-NR12R13,
1) -Z-C(O)-NRI2-Z-CN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het, n) -Z-C(O)-NR12-Z-aryl, o) -Z-C(O)-NR12-Z-NRI2R13, p) -Z-C(O)-NR12-Z-O(C,-C6)alkyl, q) -(C0-C6)alkyl-C(O)OH, r) -Z-C(O)O(CrC)alkyl, s) -Z-O-(C0-C6)alkyl-het, t) -Z-O-(C0-C6)alkyl-aryl, u) -Z-O-(C]-Cŕl)alkyl substituovaný 0 až 2 Rx, v) -Z-O- (C1-C6)alkyl-CH(O), w) -Z-O-(CrC6) alkyl-NR12-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-O-Z-het-Z-NR12R13, z) -Z-O-Z-het-C(O)-het, al) -Z-O-Z-C(O)-het, bl) -Z-O-Z-C(O)-het-het, cl) -Z-O-Z-C(O)-(CrC6)alkyl, dl) -Z-O-Z-C(S)-NR12R13, el) -Z-O-Z-C(O)-NR12R13, fl) -Z-O-Z-(CrC3)alkyl-C(O)-NR12R13, gl) -Z-O-Z-C(O)-O(Ct-C6)alkyl, hl) -Z-O-Z-C(O)-OH, il) -Z-O-Z-C(O)-NR12-O(CrC6) alkyl, jl) -Z-O-Z-C(O)-NR12-OH, kl) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13 11) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het, ml) -Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(CrC6)alkyl, nl) -Z-O-Z-C(=NR12)(NRi2R13), ol) -Z-O-Z-C(=NORI2)(NRi2R13), pl) -Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13, ql) -Z-S-C(O)-NR12R13, rl) -Z-O-SO2-(CrC6)alkyl, sl) -Z-O-SO2-aryl, tl) -Z-O-SO2-NRI2R13, ul) -Z-O-SO2-CF3, vl) -Z-NR12C(O)OR13 alebo wl) -Z-NR12C(O)R13;
alebo R9 a R10 sú na skupine všeobecného vzorca (A5) spojené a tvoria a) =0 alebo b) =NOR12;
R11 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) -(C[-C5) alkyl, c) -(C3-C)cykloalkyl alebo d) -(Co-C3) alkyl-aryl;
R12 a R13 nezávisle pri každom výskyte znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) -(Cr -C6)alkyl, kde 1 alebo 2 atómy uhlíka iné ako atóm uhlíka s väzbou pripojujúcu skupinu, môžu byť prípadne nahradené 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej S, O a N, a kde každý atóm uhlíka je prípadne substituovaný 0 až 6 atómami halogénu, c) -C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 6 atómami halogénu, alebo d) -(C2-C6)alkynyl, kde 1 atóm uhlíka, iný ako atóm uhlíka s väzbou pripojujúcou skupinu je prípadne nahradený 1 atómom kyslíka a kde každý atóm uhlíka je substituovaný 0 až 6 atómami halogénu;
alebo R12 a R13 spoločne s N tvoria het;
alebo R6 a R14 alebo R15 spoločne tvoria 1,3-dioxolanylovú skupinu;
aryl znamená a) fenylovú skupinu substituovanú 0 až 3 Rx, b) naftylovú skupinu substituovanú 0 až 3 Rx alebo c) bifenylovú skupinu substituovanú 0 až 3 Rx;
het znamená 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden (1) až tri (3) heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru; a každý z uvedených heterocyklických kruhov môže byť kondenzovaný na benzénový kruh alebo iný heterocyklus; dusík uvedeného kruhu môže byť oxidovaný a tvoriť tak N-oxidovú formu; a uvedený kruh môže byť substituovaný 0 až 3 Rx; Rx pri každom výskyte nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) -halogén, b) -OH, c) - (CrC6)alkyl, d) -(C2-C6)alkenyl, e) -(C2-C6)alkynyl, f) -O(CrC6)alkyl, g) -O(C2-C6)alkenyl, h) -O(C2-C6)alkynyl, i) - C0-C6) alkyl-NR12R13, j) -C(O)-NR12R13, k) -Z-SO2R12, 1) -Z-SOR12, m) -Z-SR12, n) -NR12-SO2R13, o) -NRI2-C(O)R13, p) -NR12-OR13,- q) -SO2-NR13, r) -CN, s) -CF3, t) -C(O)(CrC6)alkyl, u) =0, v) -Z-SO2-fenyl alebo w) -Z-SO2-heť;
aryl' znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl alebo bifenyl;
het' znamená 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden (1) až tri (3) heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru; a každý z uvedených heterocyklických kruhov môže byť kondenzovaný na benzénový kruh alebo iný heterocyklus;
s výhradou, že:
1) X-R1 neznamená vodík alebo metylovú skupinu;
2) keď R9 a R10 znamenajú substituenty na kruhu A, majú iný význam ako mono- alebo dimetoxy;
3) keď R2 a R3 spoločne tvoria =CHRU alebo =0, kde R11 znamená -O(Ci-C6) alkyl, potom -X-R1 neznamená (Ci-C4)alkylovú skupinu;
4) keď R2 a R3 spoločne tvoria =O a R9 znamená v kruhu A vodík; alebo keď R2 znamená hydroxylovú skupinu, R3 znamená vodík a R9 znamená v kruhu A vodík, potom R10 v kruhu A v polohe 2 neznamená -O-(Cr -C6) alkylovú alebo -O-CH2-fenylovú skupinu;
5) keď X-R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (CrC4) alkyl, (C2-C4) alkenyl alebo (C2-C4)alkynyl, R9 a R10 neznamenajú mono-hydroxylové skupiny alebo pokiaľ sú spojené =0 vrátane diolovej formy; a
6) keď X nemá žiadny význam, R1 má iný význam ako skupinu obsahujúcu heteroatóm zvolený zo skupiny zahŕňajúcej N, O a S, priamo pripojenú k styčnej časti kruhov B a C.
Vynález predovšetkým špecifickejšie poskytuje:
zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv, kde kruh A sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
D znamená CR7, CR7R16 alebo O;
E znamená C, CR6 alebo N;
F znamená CR4, CR4R5 alebo O; a
X znamená -CH2-.
Špecifickejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde D znamená CH2; E znamená CH; F znamená CH2; R8 znamená -H; R9 znamená -H; m znamená 2; R14 znamená -H; R15 znamená -H; a kruh A má vzorec (A-la).
Vynález špecifickejšie ďalej predovšetkým poskytuje:
ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde
R2 znamená a) -OH alebo b) -O-CH2-het;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(Ci-C6)alkyl substituovaný 0 alebo 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej: -CF3, -CN, -(C3-C6)cykloalkyl, -fenyl alebo -N3, b) skupinu -C^C-substituovanú 1 z nasledujúcich skupín: -(CrC5)alkyl, -Cl, -CF3, -(C3-C6)cykloalkyl, -fenyl alebo -benzyl; c) -CH2OH, d) -CH2O (Čr -C5)alkyl, kde 1 atóm uhlíka môže byť prípadne nahradený 1 atómom kyslíka, e) -CH2O (C2-C5)alkenyl, f) -CH2O (C2-Cj)alkynyl, kde 1 atóm uhlíka môže byť prípadne nahradený 1 atómom kyslíka, g) -CH2ORy, h) -CN alebo i) -CF3;
Ry znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) - (CrC3) alkyl-CF3, b) -(C3-C6)cykloalkyl, c) -fenyl alebo d) -benzyl;
alebo R2 a R3 spoločne tvoria a) -l,3-dioxolan-4-ylovú skupinu alebo b) =NORn;
R11 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -H, b) - (Ci-C5)alkyl, c) -(C3-C6)cykloalkyl, d) -fenyl alebo
e) -benzyl.
Osobitne vynález ďalej špecifickejšie poskytuje: zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C|-C4)-alkyl, b) - (C2-C4) alkenyl, c) -fenyl substituovaný 0 alebo 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej: -OH, -NR12R13, -NR12-C(O) - (C]-C4)alkyl, -CN, -Z-het, -O-(Cr -C3) alkyl-C(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-C(O)-(CrC4) alkyl alebo -O-SO2- (CrC4)alkyl; d) -O-fenyl substituovaný 0 alebo 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej: -Z-NR12R13 a -C(O)NR12R13, alebo e) -CH=CH-fenyl, kde fenylová časť je substituovaná 0 alebo 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej: -Z-NR12R13 a -C(O)NR12R13;
Z pri každom výskyte nezávisle znamená - (C0-C2)alkylovú skupinu.
R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -CH(OH)(Ci-C5)alkyl, b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(O)-(Cr -C4)alkyl, f) C(O)-NR12R13, g) -C(O)-NH-Z-het, h) -O-(C0-C2)alkyl-het, i) -O-Z-C(O)-NR12R13, j) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3) alkyl-het alebo k) -O-Z-C(O)-NH- (C0-C3) alkyl-NR12R13;
R12 a R13 každý nezávisle znamená a) -H alebo b) - (CrC4) alkylovú skupinu; alebo R12 a R13 spoločne s N tvoria het.
Osobitne ďalej vynález špecifickejšie poskytuje:
ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) - (C2-C4)alkyl, b) -CH2-CH=CH2 alebo c) -fenyl;
R2 znamená -OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) - (CrC6)alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -C=C-C1, d) -C=C-CF3, e) -CH2O (CrC3)alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, alebo f) -CF3;
R10 znamená -OH.
Najšpecifickejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III) ich proliečivá alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo proliečiv; kde R3 a R10 majú význam uvedený bezprostredne hore.
Osobitne špecifickejšie vynález ďalej poskytuje:
zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(II) ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C2-C4)alkyl, b) -CH2-CH=CH2 alebo c) -fenyl;
R2 znamená -OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C[-C5)alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -OC-C1, d) -C=C-CF3, e) -CH2O(Ci-C3) alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, alebo f) -CF3;
R10 znamená -CN.
Najšpecifickejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III) ich proliečivá alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo proliečiv; kde R3 a R10 majú význam uvedený bezprostredne hore.
Výhodne poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -CN; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CH3 a R10 znamená -CN; a zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CF3 a R10 znamená -CN; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Okrem toho, ešte špecifickejšie vynález poskytuje: zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C2-C4)-alkyl, b) -CH2-CH=CH2 alebo c) -fenyl;
R2 znamená -OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(Ci-C6)alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, b) -OC-CH3, c) -OC-Cl, d) -C=C-CF3, e) -CH2O (CrC3) alkyl substituovaný0 alebo 1 CF3, alebo f) -CF3;
R10 znamená -C(O)-NH-Z-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) pyridyl substituovaný 0 alebo 1 metylovou skupinou, b) pyrimidinyl, c) pyrazinyl, d) morfolinyl a e) oxadiazolyl;
Z znamená - (C0-C2)alkylovú skupinu.
Najšpecifíckejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III) ich proliečivá alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo proliečiv;
kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-C1 alebo f) -CF3;
R10 má význam uvedený bezprostredne hore. Výhodne vynález poskytuje ďalej opísanú zlúčeninu všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ: zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená
-C^C-CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(4-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená
-C=C-CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(2-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená
-C^C-CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(3-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená
-C=C-CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-(2-pyrazinyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(2-metyl-3-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2- (2-metyl-3-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(2-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CF3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(2-metyl-3-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(2-metyl-3-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CH3 a R10 znamená -C(O)-NH-(3-pyridyl); a zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CF3 a R10 znamená -C(O)-NH-CH2-(2-metyl-3-pyridyl).
Okrem toho, špecifickejšie vynález ďalej poskytuje:
ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C2-C4)-alkyl, b) -CH2-CH=CH2 alebo c) -fenyl;
R2 znamená -OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C]-C4)alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, b) -Ch=C-CH3, c) -CWC-C1, d) -C=C-CF3, e) -CH2O (CrC3) alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, alebo f) -CF3;
R10 znamená -O-(CrC2) alkyl-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) pyridyl substituovaný 0 alebo 1 metylovou skupinou, b) pyrimidinyl, c) pyrazinyl, d) morfolinyl a f) oxadiazolyl.
Najšpecifíckejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(ΠΙ) ich proliečivá alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo proliečiv;
kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -OC-Cl alebo f) -CF3;
R10 znamená -O-(C!-C2) alkyl-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) 2-pyridyl, b)
3-pyridyl c) 4-pyridyl, d) 2-metyl-3-pyridyl a e) pyrazinyl. Výhodne vynález poskytuje ďalej opísanú zlúčeninu všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ: zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -O-CH2-(4-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -O-CH2-(2-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CF3 a R10 znamená -O-CH2-(3-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CF3 a R10 znamená -O-CH2-(2-metyl-3-pyridyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CF3 a R10 znamená -O-CH2-(2-pyridyl); a zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená CF3 a R10 znamená -O-CH2-(2-metyl-3-pyridyl).
Okrem toho, špecifickejšie vynález ďalej poskytuje:
zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv; kde
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C2-C4)-alkyl, b) -CH2-CH=CH2 alebo c) -fenyl;
R2 znamená -OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(Ci-C4)alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -C=C-C1, d) -OC-CF3, e) -CH2O(Ci-C3) alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, alebo f) -CF3;
R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkyl-N-((Ci-C2) alkyl)2, b) -O-Z-C(O)-NR12R13, alebo c) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkyl-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej 1) pyridyl substituovaný 0 alebo 1 metylovou skupinou, 2) pyrimidinyl, 3) pyrazinyl, 4) morfolinyl, 5) pyrolidinyl, 6) imidazolyl a 7) oxadiazolyl;
R12 a R13 nezávisle znamenajú a) -H alebo b) - (Ci-C2) alkyl; alebo R12 a R13 spoločne s atómom N tvoria pyrolidinylovú skupinu;
Z znamená -(Co-Ci)alkylovú skupinu.
Najšpecifickejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III) ich proliečivá alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo proliečiv;
kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -OC-CH3, e) -OC-C1 alebo f) -CF3;
R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -O-C(O)-NH-(C0-C 3) alkyl-N-((C]-C2)alkyl)2, b) -O-C(O)-N(CH3)2, c) -OC(O)-(1-pyrolidinyl) alebo d) -O-C(O)-NH-(C0-C3) alkyl-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej 1) 2-pyridyl, 2) 3-pyridyl 3) 4-pyridyl, 4) 2-metyl-3-pyridyl 5) pyrazinyl, 6) morfolinyl, 7) pyrolidinyl, 8) imidazolyl. Výhodne vynález poskytuje ďalej opísanú zlúčeninu všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ: zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená
-C=C-CH3 a R10 znamená -O-C(O)-NH-(CH2)2-(l-pyrolidinyl); zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -OC-CH3 a R10 znamená -O-C(O)-NH-(CH2) 2-N(CH3)2; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -O-C(O)-NH-CH2-2-pyridyl; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -O-C(O)-NH-CH2-4-pyridyl; a zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -O-C(O)-NH-CH2-3-pyridyl; a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.
Vynález rovnako poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV) ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo ich izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv;
kde všeobecné voliteľné symboly majú význam uvedený skôr pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Špecifickejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv;
kde R8 znamená -H; R9 znamená -H na C-kruhu; m znamená 2, R7 znamená -H; R14 znamená -H; R15 znamená -H; R16 znamená -H; a A-kruh je skupina vzorca (A-la).
Ešte špecifickejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv;
kde X znamená -CH2-;
R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(Ci-C4)-alkyl, b) -(C2-C4)alkenyl, c) -fenyl substituovaný 0 alebo 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej: -OH, -NR12R13, -NR12-C(O)-(Ci-C4)alkyl, -CN, -Z-het, -O-(Cr -C3)alkyl-C(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-C(O)-(CrC4) alkyl alebo -O-SO2-(Ci-C4)alkyl; d) -O-fenyl substituovaný 0 alebo 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej: -Z-NR12R13 a -C(O)NR12R13, alebo e) -CH=CH-fenyl, kde fenylová časť je substituovaná 0 alebo 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej: -Z-NR12R13 a -C(O)NR12R13;
Z pri každom výskyte nezávisle znamená - (C0-C2) alkylovú skupinu.
R4 a R5 každý znamená vodík alebo spoločne tvoria =0;
R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -CH(OH)(CrC5) alkyl, b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(O)-(CrC4)alkyl, f) C(O)-NR12R13, g) -C(O)-NH-Z-het, h) -O-(C0-C2) alkyl-het, i) -O-Z-C(O)-NRI2R13, alebo j) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3) alkyl-het;
R12 a R13 pri každom výskyte každý nezávisle znamená a) -H alebo b) -(CrC4) alkylovú skupinu.
Najšpecifickejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI), ich izoméry, proliečivá uvedených zlúčenín alebo izomérov alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, izomérov alebo proliečiv;
kde R2 znamená a) -C(O)OH, b) -C(O)OCH3, c) -C(O)OCH2CH3 alebo d) -CH2OH;
kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, alebo d) -CF3;
R4 a R5 každý znamená vodík alebo spoločne tvoria =0;
R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -OH, b) -O-(C0-C3)alkyl-fenyl alebo c) -O-(C0-C3) alkyl-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) 2-pyridyl, b) 3-pyridyl, c) 4-pyridyl, d) 2-metyl-3-ypridyl a e) pyrazinyl.
Vynález rovnako poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
a ich izoméry;
kde — znamená prípadnú dvojitú väzbu;
X1 znamená -CH2-;
R'1 znamená fenylovú skupinu substituovanú 0, 1 alebo 2 R'x;
R'2 znamená -OH;
R'3 znamená a) -(Ci-C6)alkylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 R'y alebo b) -(C2-C6) alkynylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 R'y;
R'y znamená -CF3;
alebo R'2 a R'3 spoločne tvoria =0;
R’9 znamená -H;
R'10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -halogén, b) -C(O)OH, c) -C(O)O(CrC6)alkyl, d) -C(O)-NR,12R'13, e)-CN, f) -OH alebo g) -O-(CrC3)alkyl;
R'x znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -halogén, b) -OH, c) -(Ci-C6)alkyl, d)-CN, e) -CF3, f) -(Co-C6)alkyl-NR'12R'13, g) -C(O)-NR,12R'13, h) -NR'12-SO2R'13, i) -NR,12-C(O)-R'13, j) -SO2R'12 alebo k) -SO2-NR'12R'13;
R'12 a R'13 pri každom výskyte každý nezávisle znamená a) -H alebo b) -(CrC6) alkylovú skupinu. Osobitne vynález poskytuje 2(3H)-fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-bróm-4a-(fenyl-metyl-, (S)-.
Vynález rovnako poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
a ich izoméry;
kde D' znamená C;
X' znamená -CH2-;
R'1 znamená fenylovú skupinu substituovanú 0 až 2 R'x;
(VIII)
R'5, R'7, R'8, R'9, R'15 a R'16 pri každom výskyte nezávisle znamenajú a) -H, b) -O-(CrC6)alkyl, c) -(Cr -C6)alkyl alebo d) halogén;
R'10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) halogén, b) -CN, c) -OH, d) C(O)-NR'12R'13, e) -C(O)-NR'12-Z'-het, kde het je substituovaný 0 alebo 1 R'x, f) -C(O)-NR'12-Z'-aryl, kde aryl je substituovaný 0 alebo 1 R'x, g) -O-(C0-C6) alkyl-het, kde het je substituovaný 0 alebo 1 R'x, alebo h) -O-(C0-C6) alkyl-aryl, kde aryl je substituovaný 0 alebo 1 R'x;
Z' znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(C0-C6) alkyl, b) -(C2-C6)alkenyl alebo c) -(C2-C6)alkynyl;
R'x znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -halogén, b) -OH, c) -(Cj-Cs)alkyl, d) -CN, e) -CF3, f) -(Co-C6)alkyl-NR'2R'13, g) -C(O)-NR,12R'13, h) -NR'12-SO2R'13, i) -NR’12-C(O)-R'13, j) -SO2R'12 alebo k) -SO2-NR'12R'13;
R'12 a R'13 pri každom výskyte každý nezávisle znamená a) -H alebo b) -(Ci-C6)alkylovú skupinu;
aryl znamená fenylovú skupinu;
het znamená 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov nezávisle zvolených zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru. Osobitne vynález poskytuje l(R)-benzyl-6-metoxy-l(S)-(3-oxobutyl)-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-ón.
Navyše vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
jej izomér a proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva, kde
R1 znamená -fenyl;
R2 znamená -OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej a) -(Ci-C6) alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, b) -CsC-CH3, c) -C=C-C1, d) -C=C-CF3, e) -CH2O(CrC3) alkyl substituovaný 0 alebo 1 CF3, alebo f) -CF3;
R10 -OH, -CN, -C(O)OH alebo -C(O)O(CrC6) alkylovú skupinu. Predovšetkým vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (III)
(III) jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny alebo proliečiva, kde
R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-C1, alebo f) -CF3; a
R10 má význam opísaný bezprostredne hore.
Najšpecifickejšie poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C^C-CH3 a R10 znamená -OH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C^C-CH3 a R10 znamená -CN; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -C=C-CH3 a R10 znamená -COOH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CH3 a R10 znamená -OH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CH3 a R10 znamená -CN; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CH3 a R10 znamená -COOH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CF3 a R10 znamená -OH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CF3 a R10 znamená -CN; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -(CH2)2-CF3 a R10 znamená -COOH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CH3 a R10 znamená -OH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CH3 a R10 znamená -CN; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CH3 a R10 znamená -COOH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CF3 a
R10 znamená -OH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CF3 a R10 znamená -CN; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R3 znamená -CF3 a R10 znamená -COOH; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález tiež poskytuje spôsoby liečby obezity cicavcov, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva uvedenému cicavcovi. Osobitne vynález poskytuje uvedené spôsoby na liečbu cicavca, ktorým je človek, muž alebo žena.
Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície na liečbu obezity obsahujúce také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva, ktoré je vhodné na liečbu obezity; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kombinované kompozície obsahujúce: terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúce:
prvú zlúčeninu, kde prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva;
druhú zlúčeninu, kde druhá zlúčenina je β3 agonista, tyreomimetikum, prostriedok ovplyvňujúci návyky pri prijímaní potravy alebo antagonistu NPY;
a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Osobitne vynález poskytuje kompozície, kde druhá zlúčenina je orlistat alebo sibutramín.
Ďalej vynález poskytuje spôsoby liečenia obezity, ktoré zahŕňajú podávanie prvej zlúčeniny, kde prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva; a druhej zlúčeniny, kde druhá zlúčenina je β3 agonista, tyreomimetikum, prostriedok ovplyvňujúci návyky pri prijímaní potravy alebo antagonista NPY;
cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť, kde podávané množstvá prvej a druhej zlúčeniny vedú k terapeutickému účinku. Osobitne vynález poskytuje spôsoby liečenia, kde druhá zlúčenina je orlistat alebo sibutramín.
Vynález rovnako poskytuje kity obsahujúce:
a) prvú zlúčeninu, kde prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo v prvej jednodávkovej forme;
b) druhú zlúčeninu, kde druhá zlúčenina je β3 agonista, tyreomimetikum, prostriedok ovplyvňujúci návyky pri prijímaní potravy alebo antagonista NPY; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo v druhej jednodávkovej forme;
c) obal obsahujúci uvedenú prvú a druhú liekovú formu; kde množstvo prvej a druhej zlúčeniny v uvedených formách je také, že vedie k terapeutickému účinku.
Okrem toho vynález poskytuje spôsoby vyvolania úbytku hmotnosti cicavca, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva uvedenému cicavcovi. Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície na vyvolanie úbytku hmotnosti obsahujúce také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečivá uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva, ktoré je vhodné na vyvolanie úbytku hmotnosti; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje spôsoby liečenia diabetes cicavca, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva uvedenému cicavcovi.
Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície na liečenie diabetes obsahujúce také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva, ktoré je vhodné na liečenie diabetes; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické kombinované kompozície obsahujúce: terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúce:
prvú zlúčeninu, kde prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva; druhú zlúčeninu, kde druhá zlúčenina je inhibítor aldózreduktázy, inhibítor glykogénfosforylázy, inhibítor sorbitoldehydrogenázy, inzulín, troglitazón, sulfonylmočoviny, glipizid, glyburid alebo chlórpropamid; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predovšetkým vynález poskytuje farmaceutické kombinované kompozície, kde druhý inhibitor aldózreduktázy je kyselina 1-ftalazínoctová, 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluórmetyl)-2-benzotiazolyl]metyl]- alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález rovnako poskytuje spôsoby liečenia diabetes, ktoré zahŕňajú podávanie prvej zlúčeniny, kde prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva; a druhej zlúčeniny, kde druhá zlúčenina je inhibitor aldózreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibítor sorbitoldehydrogenázy, inzulín, troglitazón, sulfonylmočoviny, glipizid, glyburid alebo chlórpropamid; cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť, kde podávané množstvá prvej a druhej zlúčeniny vedú k terapeutickému účinku.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutické kombinované kompozície obsahujúce: terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúce:
prvú zlúčeninu, kde prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva; a druhú zlúčeninu, kde druhá zlúčenina je zlúčenina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej agonistu glukokortikoidného receptora, cholinomimetikum, antiparkinsonikum, anxiolytikum, antidepresívum a antipsychotikum; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predovšetkým vynález poskytuje uvedené kompozície, kde antiparkinsonikum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej L-dopa, bromokriptin a Selegilin. Osobitne vynález poskytuje uvedené kompozície, kde anxiolytikum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej benzodiazepin, válium a librium. Predovšetkým vynález poskytuje uvedené kompozície, kde antidepresívum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej desipramín, sertralín-hydrochlorid a fluoxetín-hydrochlorid. Osobitne vynález poskytuje uvedené kompozície, kde antipsychotikum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej haloperidol a klozapin.
Vynález rovnako poskytuje kity obsahujúce:
a) prvú zlúčeninu, kde prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo v prvej jednodávkovej forme;
b) druhú zlúčeninu, kde druhá zlúčenina je zlúčenina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej agonistu glukokortikoidného receptora, cholinomimetikum, antiparkinsonikum, anxiolytikum, antidepresívum a antipsychotikum; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo v druhej jednodávkovej forme; a
c) obal obsahujúci uvedenú prvú a druhú liekovú formu; kde množstvo prvej a druhej zlúčeniny v uvedených formách je také, že vedie k terapeutickému účinku. Predovšetkým vynález poskytuje kity, kde antiparkinsonikum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej L-dopa, bromokriptin a Selegilin. Osobitne vynález poskytuje kity, kde anxiolytikum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej benzodiazepin, válium a librium. Predovšetkým vynález poskytuje kity, kde antidepresívum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej desipramín, sertralin-hydrochlorid a fluoxetin-hydrochlorid. Predovšetkým vynález poskytuje kity, kde antipsychotikum sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej haloperidol a klozapin.
Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje spôsoby liečenia úzkosti u cicavca, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva uvedenému cicavcovi. Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície na liečenie úzkosti obsahujúce také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva, ktoré je vhodné na liečenie úzkosti; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje spôsoby liečenia depresie u cicavca, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva uvedenému cicavcovi. Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície na liečenie depresie obsahujúce také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva, ktoré je vhodné na liečenie depresie; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje spôsoby liečenia neurodegenerácie u cicavca, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva uvedenému cicavcovi. Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície na liečenie neurodegenerácie obsahujúce také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečiva uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva, ktoré je vhodné na liečenie neurodegenerácie; a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Podľa ďalších aspektov vynálezu vynález poskytuje nasledujúce spôsoby: spôsoby ovplyvnenia aktivity glukokortikoidného receptora, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečivá uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečivá cicavcovi, pri ktorom je to žiaduce; spôsoby modulácie procesu sprostredkovaného glukokortikoidným receptorom, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečivá uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečivá cicavcovi, pri ktorom je to žiaduce; spôsoby liečenia cicavca, pri ktorom je potrebná terapie pôsobiaca na glukokortikoidný receptor, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s modulačnou aktivitou na glukokortikoidný receptor všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečivá uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečivá danému cicavcovi.
Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje spôsoby liečenia zápalovej choroby u cicavca, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečivá uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečiva uvedenému cicavcovi. Osobitne vynález poskytuje uvedené spôsoby pre cicavca zahŕňajúc človeka, mužského alebo ženského pohlavia.
Vynález rovnako poskytuje farmaceutické kompozície na liečenie zápalovej choroby obsahujúce také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméru, proliečivá uvedenej zlúčeniny alebo izoméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečivá, ktoré je vhodné na liečenie uvedenej zápalovej choroby; a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje spôsoby liečenia zápalovej choroby cicavca, ktoré zahŕňajú: podávanie terapeuticky účinných množstiev modulátoru glukokortikoidného receptora a agonistu glukokortikoidného receptora. Predovšetkým vynález poskytuje také spôsoby, kde sú ďalej znížené nežiaduce vedľajšie účinky uvedenej liečby. Vynález takisto poskytuje spôsoby, kde zápalová choroba je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej artritídu, astmu, rinitídu a imunomodulačne podmienené ochorenie. Špecifickejšie vynález poskytuje také spôsoby, kde modulátor glukokortikoidného receptora je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej izomér, proliečivo uvedenej zlúčeniny alebo jej izoméru, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečivá. Ešte špecifickejšie vynález poskytuje, spôsoby, kde agonista glukokortikoidného receptora je zlúčenina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej prednizón, prednylidén, prednizolón, kortizón, dexametazón, a hydrokortizón.
Vynález rovnako poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III), kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -OC-C1 alebo f) -CF3; a R10 znamená -O-CH2-het, kde het znamená pyridylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 metylovou skupinou; zahŕňajúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-A)
(III-A), kde R3 má uvedený význam, s bázou v aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 200 °C; a potom so zlúčeninou všeobecného vzorca R10-X', kde R10 má význam uvedený skôr a -X1 znamená halogén, mezylátovú alebo tozylátovú skupinu. Osobitne vynález poskytuje spôsob, kde báza je NaH, terc-butoxid alebo Et3N; a rozpúšťadlo je DMF alebo TF.
Vynález rovnako poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -OC-CH3, e) -OC-C1 alebo f) -CF3; a R10 znamená -C(O)-NH-Z-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) pyridylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 metylovou skupinou, b) pyrimidinyl, c) pyrazinyl, d) morfolinyl a e) oxadiazolyl; a Z znamená - (Co-Ci)alkyl;
zahŕňajúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-B)
(III-B), kde R3 má uvedený význam, s kondenzačným prostriedkom a zlúčeninou všeobecného vzorca NH2-Z-het alebo jej soľou, kde
-Z a -het majú význam uvedený skôr, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od teploty 0 °C do 200 °C. Predovšetkým vynález poskytuje spôsob, kde kondenzačný prostriedok sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbo-diimid (EDC), dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a hydroxybenzotriazol hydrát (HOBt).
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(ΠΙ), kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -OC-C1 alebo f) -CF3; a R10 znamená -C(O)-NH-Z-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) pyridylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 metylovou skupinou, b) pyrimidinyl, c) pyrazinyl, d) morfolinyl a e) oxadiazolyl; a Z znamená -(C0-Ci)alkyl;
zahŕňajúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-C)
(III-C), kde R3 má uvedený význam, s tri(CrC4) alkylalumíniom a so zlúčeninou všeobecného vzorca NH2-Z-het opísanou v rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od teploty 0 °C do 40 °C.
Predovšetkým vynález poskytuje spôsob, kde tri (CrC4) alkyl-alumínium je A1(CH3)3 a rozpúšťadlo je dichlórmetán.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-C1 alebo f) -CF3; a R10 znamená a) -O-C(O)-N(CH3)2, b) -O-C(O)-(l-pyrolidinyl) alebo c) -O-C(O)-NH-(C0-C3)alkyl-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej 1) 2-pyridyl, 2) 3-pyridyl, 3) 4-pyridyl, 4) 2-metyl-3-pyridyl, 5) pyrazinyl, 6) morfolinyl, 7) pyrolidinyl a 8) imidazolyl;
zahŕňajúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-A)
(III-A), kde R3 má uvedený význam, s fosgénom alebo tri-fosgénom v aprotickom rozpúšťadle a potom so zlúčeninou zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej NH(CH3)2-l-pyrolidinyl a NH2-(C0-C3)alkyl-het, kde het má význam uvedený skôr, pri teplote v rozmedzí nad 0 °C do teploty miestnosti. Osobitne vynález poskytuje spôsob, kde ako rozpúšťadlo sa použije toluén.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III), kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -OC-Cl alebo Ď -CF3; a R10 znamená -(O)-(Ct-C2)alkyl-het, kde het znamená pyridylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 metylovou skupinou;
zahŕňajúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-D)
(III-D), kde R10 má uvedený význam, so zlúčeninou R3-kov, zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej R3Li, R3MgBr a R3MgCl, kde R3 má význam uvedený skôr, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III), kde R3 znamená -CF3; a R10 znamená -(O)-(Ci-C2)alkyl-het, kde het znamená pyridylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 metylovou skupinou;
zahŕňajúci a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-D)
(ΠΙ-D), kde R10 má uvedený význam, s trimetylsilyl-CF3 v prítomnosti terc-butylamónium-fluoridu alebo fluoridu cézneho v protickom rozpúšťadle; a b) hydrolýzu získaného medziproduktu terc-butylamónium-fluoridom alebo kyselinou chlorovodíkovou.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III), kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -OC-CH3, e) -C=C-C1 alebo f) -CF3; a R10 znamená -C (O)-NH-Z-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) pyridylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 metylovou skupinou, b) pyrimidinyl, c) pyrazinyl, d) morfolinyl a e) oxadiazolyl; a Z znamená pri každom výskyte nezávisle -(C0-C2)alkylovú skupinu;
zahŕňajúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-D)
(III-D), kde R10 má uvedený význam, so zlúčeninou R3-kov, zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej R3Li, R3MgBr a R3MgCl, kde R3 má význam uvedený skôr, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti.
Konečne vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III), kde R3 znamená a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -OC-CH3, e) -C=C-C1 alebo f) -CF3; a R10 znamená -C(O)-NH-Z-het, kde het znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej a) pyridylovú skupinu substituovanú 0 alebo 1 metylovou skupinou, b) pyrimidinyl, c) pyrazinyl, d) morfolinyl a e) oxadiazolyl; a Z znamená pri každom výskyte nezávisle - (C0-C2) alkylovú skupinu;
zahŕňajúci a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III-D)
kde R10 má uvedený význam, s trimetylsilyl-CF3 v prítomnosti terc-butylamónium-fluoridu alebo fluoridu cézneho v protickom rozpúšťadle; a b) hydrolýzu získaného medziproduktu terc-butylamónium-fluoridom alebo kyselinou chlorovodíkovou.
Podrobný opis vynálezu
Použité názvoslovie zlúčenín podľa vynálezu je podľa systému IUPAC alebo CAS.
Podľa jedného spôsobu používaného v názvoch zlúčenín podľa vynálezu sa atómy uhlíka číslujú ďalej uvedeným spôsobom znázorneným na zjednodušenej štruktúre:
Alternatívne je možné použiť spôsob, kde atómy uhlíka sa číslujú spôsobom znázorneným ďalej na zjednodušenej štruktúre:
Počet atómov uhlíka v rôznych uhľovodíkových skupinách sa indikuje prefixom znamenajúcim minimálny a maximálny počet atómov uhlíka v skupine, tzn. prefix Cj-Cj znamená skupinu, obsahujúcu počet atómov uhlíka v rozmedzí celých čísel „i“ až ,j“ vrátane. Napríklad Ci-C3alkylová skupina znamená alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka vrátane, alebo metyl, etyl, propyl a izopropyl, alebo všetky izoméme formy a ich formy s priamym a s rozvetveným reťazcom.
Príklady alkylových skupín s jedným až deviatimi atómami uhlíka vrátane zahŕňajú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a nonyl a všetky ich izoméme formy a ich formy s priamymi a s rozvetvenými reťazcami.
Príklady alkenylovej skupiny s dvoma až piatimi atómami uhlíka vrátane zahŕňajú etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a všetky ich izoméme formy a ich formy s priamymi a s rozvetvenými reťazcami.
Príklady alkynylovej skupiny s dvoma až piatimi atómami uhlíka vrátane zahŕňajú etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl a všetky ich izoméme formy a ich formy s priamymi a s rozvetvenými reťazcami.
Výrazy cykloalkyl, cykloalkenyl a cykloalkynyl znamenajú cyklické formy alkylovej, alkenylovej a alkynylovej skupiny. Príklady (C3-C8)cykloalkylových skupín zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cykloktyl.
Výraz halogén zahŕňa chlór, bróm, jód a fluór.
Výraz aryl znamená prípadne substituovaný šesťčlenný aromatický kruh vrátane polyaromatických kruhov. Príklady arylových skupín zahŕňajú fenyl, naftyl a bifenyl.
Výraz het znamená prípadne substituovaný 5-, 6- alebo 7členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru; rovnako zahŕňa všetky bicyklické skupiny, v ktorých ktorýkoľvek z uvedených kruhov je kondenzovaný na benzénový kruh alebo na iný heterocyklický kruh; pričom atóm dusíka môže byť v oxidovanom stave v N-oxidovej forme; a uvedená kruhová skupina môže byť substituovaná tromi nezávislými substituentmi.
V nasledujúcich odsekoch sú opísané príklady generických kruhov zahrnutých v opise vynálezu.
Príklady päťčlenných kruhových skupín zahŕňajú furyl, tienyl, 2H-pyrolyl, 3H-pyrolyl, pyrolyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, pyrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 1,2-ditiolyl, 1,3-ditiolyl, 3H-oxatiolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, l,3,4oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, 1,2,3,5-oxatriazolyl, 3H-l,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl,
1,3,2-dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl, 5H-l,2,5-oxatiazolyl a 1,3-oxatiolyl.
Príklady šesťčlenných kruhových skupín zahŕňajú 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridyl, piperidyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, 1,3-ditianyl, tiomorfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-l,2-oxazinyl, 2H-l,3-oxazinyl, 6H-l,3-oxazinyl, 6H-l,2-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, 2H-l,2-oxazinyl, 4H-l,4-oxazinyl, 1,2,5-oxatiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-izoxazinyl, p-izoxazinyl, 1,2,5-oxatiazinyl, 1,2,6-oxatiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl a 1,3,5,2-oxadiazinyl.
Príklady sedemčlenných kruhových skupín zahŕňajú azepinyl, tiepinyl a 1,2,4-diazepinyl.
Príklady osemčlenných kruhových skupín zahŕňajú cyklooktyl, cyklooktenyl a cyklooktadienyl.
Príklady bicyklických kruhových skupín obsahujúcich kombináciu dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, plne nasýtených alebo plne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, ktoré každý nezávisle prípadne obsahujú jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík, zahŕňajú indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, ĽH-izoindolyl, indolinyl, cyklopenta(b)pyridyl, pyrano-(3,4-b)pyrolyl, benzofuryl, izobenzofuryl, benzo(b)tienyl, ΙΗ-indazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, antranilyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolyl, izochinolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, indenyl, izoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-l-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)pyridyl, pyrido(3,2-b)pyridyl, pyrido(4,3-b)pyridyl, 2H-l,3-benzoxazinyl, 2H-l,4-benzoxazinyl, lH-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,l-benzoxazinyl, 2H-l,2-benzoxazinyl a 4H-l,4-benzoxazinyl.
Výraz „cicavce“ použitý v tomto opise zahŕňa všetkých cicavcov napríklad primáty, ako je človek a opica. Príkladmi ďalších cicavcov zahrnutých v tomto výraze sú králiky, psy, mačky, hovädzí dobytok, kozy, ovce a kone.
Výrazy „liečenie“, „liečiť“ a „liečba“ použité v tomto opise zahŕňajú preventívnu (napríklad profylaktickú) a paliatívnu liečbu.
Výraz „farmaceutický prijateľný“ znamená že nosič, vehikulum, riedidlo, prísada a/alebo soľ musia byť kompatibilné s ostatnými zložkami prípravku a daná zložka nesmie byť pre príjemcu škodlivá.
Výraz „proliečivo“ zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi daného liečiva, ktoré po podaní uvoľňujú in vivo prostredníctvom určitých chemických alebo fyziologických procesov (požadovaná forma liečiva sa napríklad uvoľňuje napríklad uvedením proliečiva do styku s fyziologickým prostredím s prirodzenou hodnotou pH alebo sa získa konverziou pomocou enzýmu). Typické proliečiva, ktorých štiepením sa uvoľňuje voľná karboxylová skupina a hydrolyzovateľné ester-tvoriace zvyšky zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú, ale bez obmedzenia iba na nich, tie zlúčeniny obsahujúce karboxylovú skupinu, kde voľný atóm vodíka je nahradený skupinou zo skupiny zahŕňajúcej (C(-C4)alkyl, (C2-C7)alkanoyloxymetyl, l-(alkanoyloxy)etyl obsahujúci 4 až 9 atómov uhlíka, 1-metyl-l-(alkanoyloxy)etyl s 5 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxymetyl s 3 až 6 atómami uhlíka, l-(alkoxykarbonyloxy)etyl s 4 až 7 atómami uhlíka, l-metyl-l-(alkoxykarbonyloxyjetyl s 5 až 8 atómami uhlíka, N-(alkoxykarbonyl)aminometyl s 3 až 9 atómami uhlíka, l-(N-(alkoxykarbonyl)amino)etyl s 4 až 10 atómami uhlíka, 3-ftalidyl, 4-krotónlaktonyl, gama-butyro-lakton-4-yl, di-N,N-(C1-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl (ako je β-dimetylaminoetyl), karbamoyl-(Ci-C2) alkyl,N,N-di-(C1-C2)alkyl-karbamoyl(Ci-C2)alkyl a piperidino-, pyrolidino- alebo morfolino(C2-C3)alkyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa pripravia spôsobmi opísanými ďalej v schémach, prípravách a príkladoch, alebo spôsobmi analogickými týmto spôsobom, ktoré budú pracovníkom v odbore podľa opisu vynálezu ľahko pochopiteľné a dostupné. V uvedených schémach označenie R skupín (napr. R1, R2 apod.) zodpovedá uvedenému opisu. Okrem toho premenné n je definované ako 0 až 6. Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že ďalšie funkčné skupiny v indikovaných polohách zlúčenín všeobecného vzorca (I) budú rovnako tvoriť potenciálne substituenty v analogických polohách v štruktúrach uvedených v schémach.
Poznámka k schémam
S ohľadom na veľký počet skupín R vo vzorcoch a s ohľadom na prehľadnosť vzorcov, sú pri skupinách R ponechané spodné indexy, ako je to v originálnom texte prihlášky. Význam Ri teda zodpovedá významu R1 a rovnako tak to je pri ďalších skupinách.
Schéma A-1
+ A-6 + A-7
Rs
Schéma A-l (pokračovanie)
Schéma A-2
A-1
R,X-X,
A-2a A-2b
A‘3a A-3b
Schéma A-2 (pokračovanie)
A-3a
A-3b
Schéma A-3 alebo
A-3a A-3b alebo
A-3a A-3b
alebo
A-5a' A-5b alebo
A-5a A-5b
Schémy A-l, A-2 a A-3
Zlúčenina všeobecného vzorca (A-l) (pripraví sa spôsobom opísaným v Org. Syn. 1971, 51, 109-112), v ktorej D znamená metylénovú skupinu, substituovaný atóm uhlíka, kyslík, síru alebo chránený dusík, R10 znamená halogén, metyléter alebo benzyléter alebo má význam súhrnne uvedený v podstate vynálezu, a ostatné premenné majú význam súhrnne uvedený v podstate vynálezu), sa podrobí reakcii s dusíkatou bázou, ako je pyrolidin, piperidín alebo morfolín, pri teplote spätného toku v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, benzén, dichlór-metán alebo dioxán, a potom reakcii s alkylačným prostriedkom všeobecného vzorca R*X-X1, kde R'X- znamená (C2- C 4) alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo skupinu zo skupiny zahŕňajúcej izopropyl, terc-butyl alebo benzyl alebo skupinu uvedenú v podstate vynálezu, a X1 znamená odštiepiteľnú skupinu (pozri napríklad Francis A.Carey, v Advanced Organic Chemi-stry, časť A, kapitola 5.6) v dioxáne, metanole, etanole, izopropanole, DMF, DMSO alebo TF, kde uvedený postup vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (A-2). Typické alkylačné prostriedky zahŕňajú primárny, sekundárny, benzyl alebo allylhalogenidy a výhodne to sú alkylbromidy alebo alkyljodidy.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (A-l) premení na svoj anión pomocou silnej bázy, ako je hydrid sodný, metoxid sodný, lítium-diizopropylamid, lítium-bis(trimetylsilyl)amid, kálium-bis(trimetylsilyl)amid, kálium-terc-butoxid alebo ďalšie, v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylfŕomamid (DMF) alebo tetrahydrofurán (TF). Reakcia sa uskutoční pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti v závislosti od použitej bázy.
Získaný anión sa alkyluje vhodným alkylačným prostriedkom všeobecného vzorca RX-X1 opísaným skôr a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (A-2).
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (A-l) nechá reagovať s R'X-CHO a s bázou, ako je pyrolidín alebo s kyselinou, ako je kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle, ako je toluén, benzén, metanol alebo etanol. Získaný medziprodukt sa potom hydrogenuje pri použití paládia na uhlíku ako katalyzátora alebo pri použití iných vhodných prostriedkov, ako je oxid platičitý alebo ródium na oxide hlinitom (pozri P.N.Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O.House, Modem Synthetic Reactions, kapitola 1, str. 1-45; a John Fried a John A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, kapitola 3, str. 111-145) na zlúčeninu všeobecného vzorca (A-2). Alternatívne sa medziprodukt podrobí reakcii s redukujúcim kovovým činidlom, ako je alkalický kov (skupina IA periodickej tabuľky) alebo kov alkalickej zeminy (skupina Ha periodickej tabuľky) zo skupiny zahŕňajúcej Li, Na alebo Ca, a amínom, ako je NH3 alebo etyléndiamín, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo dioxán, pri teplote -78 °C až teplote miestnosti, vedúcej k zlúčenine všeobecného vzorca (A-2).
Zlúčenina všeobecného vzorca (A-2) sa podrobí reakcii s (R)-(+)-a-metylbenzylamínom (ako je znázornené v schéme A-2) alebo s (S)-(-)-a-metylbenzylamínom (ako je znázornené v schéme A-l) a elektrofilným prostriedkom všeobecného vzorca (A-6) (za tvorby 6-členného kruhu) alebo elektrofilného prostriedku všeobecného vzorca (A-7) (za tvorby 5-členného kruhu), kde R5, R8 a R9 majú uvedený význam a X2 znamená odštiepiteľnú skupinu, ktorú tvorí zvyčajne halogén ako bromid (pozri napríklad Francis A.Carey, Advanced Organic Chemistry, časť A, kapitola 5.6) v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén a získajú sa tak C2-S alebo C2-R substituované medziprodukty všeobecného vzorca A-2a (tvoriace šesťčlenný kruh) a všeobecného vzorca A-2b (tvoriace päťčlenný kruh), ako je znázornené v schémach A-l a A-2. Medziprodukty vzorcov (A-2a) a (A-2b) môžu mať, ako je znázornené v schémach otvorený alebo uzatvorený kruh.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (A-2) podrobí reakcii s elektrofilným prostriedkom všeobecného vzorca (A-6) (tvorí 6-členný kruh) alebo elektrofilným prostriedkom všeobecného vzorca (A-7) (tvorí 5-členný kruh) a s bázou, ako je metoxid sodný alebo KOH, v rozpúšťadle, ako je metanol, kde uvedená reakcia vedie k racemickej zmesi medziproduktov všeobecného vzorca (A-2a) podľa schém A-l a A-2 (tvoriacich 6-členný kruh) alebo k racemickej zmesi medziproduktov všeobecného vzorca (A-2b) podľa schém A-l a A-2 (tvoriacich 5členný kruh). Uvedenou reakciou je možné priamo pripraviť racemickú zmes produktov všeobecného vzorca (A-3a) podľa schém A-l a A-2 (tvoriacich 6-členný kruh) alebo racemickú zmes produktov všeobecného vzorca (A-3b) podľa schém A-l a A-2 (tvoriacich 5-členný kruh), kde uvedené zmesi je možné rozštiepiť chirálnou HPLC alebo inými spôsobmi opísanými v literatúre.
Získaný medziprodukt všeobecného vzorca (A-2a) alebo (A-2b) sa podrobí reakcii s bázou, ako je metoxid sodný alebo KOH v rozpúšťadle, ako je metanol, alebo reakcii s kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová v rozpúšťadle, ako je toluén, vedúcej k príslušným zlúčeninám všeobecných vzorcov (A-3a) alebo (A-3b), kde voliteľné symboly majú význam súhrnne opísaný v podstate vynálezu a kde R10 znamená halogén, vodík, metyléter alebo benzyléter, ako je súhrnne opísané.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (A-3a) alebo (A-3b) pripravia zo zlúčenín všeobecných vzorcov (A-2a) alebo (A-2b) ďalšími opísanými cyklizačnými spôsobmi, z ktorých niektoré sú opísané v práci M.E.Junga, Tetrahedron, 1976, 32, str. 3-31.
Zlúčenina všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b), kde R10 znamená napríklad metoxylovú skupinu sa podrobí reakcii s BBr3 alebo s BC13 a tetrabutylamónium-jodidom alebo dimetylbór-bromidom v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo toluén pri teplote -78 °C až teplote miestnosti poskytujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b), kde R10 znamená napríklad hydroxylovú skupinu.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b), kde R10 znamená napríklad metoxylovú skupinu, podrobí reakcii s etántiolom v DMF alebo reakcii s metionínom v kyseline metánsulfónovej, kde uvedenou reakciou sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b), kde R10 znamená napríklad hydroxylovú skupinu.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b), kde R10 znamená napríklad hydroxylovú skupinu je možné pripraviť ďalšími známymi spôsobmi opísanými v práci „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991) alebo opísanými v práci „Comprehensive Organic Transformation“, R.C.Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 501-527.
Zlúčenina všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b), kde R10 znamená halogén, vodík, metyléter alebo hydroxylovú skupinu alebo skupinu opísanú v súhrne skôr, sa hydrogenuje pri použití paládia na uhlíku ako katalyzátora alebo pri použití iných vhodných prostriedkov, ako je oxid platičitý alebo ródium na oxide hlinitom (pozri P.N.Rylander, Hydrogenation Methods, Académie Press, New York, 1985; Herbert O.House, Modem Synthetic Reactions, kapitola 1, str. 1-45; a John Fried a John A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, kapitola 3, str. 111-145) v rôznych rozpúšťadlách zahŕňajúcich metanol, etanol a TF, za výťažku zlúčenín všeobecných vzorcov (A-4a) alebo (A-4b) alebo (A-5a) alebo (A-5b), kde voliteľné symboly majú význam súhrnne uvedený v podstate vynálezu a kde hlavnými produktmi sú cis-zlúčeniny.
Zlúčenina všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b), kde R10 znamená vodík, metyléter, hydroxyskupinu alebo skupinu zo súhrnu uvedeného skôr, sa podrobí reakcii s redukujúcim kovovým činidlom, ako je alkalický kov (skupina IA periodickej tabuľky) alebo kov alkalickej zeminy (skupina Ha periodickej tabuľky) zo skupiny zahŕňajúcej Li, Na alebo Ca, a amínom, ako je NH3 alebo etyléndiamín, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo dioxán, pri teplote -78 °C až teplote miestnosti, vedúcej k zlúčenine všeobecného vzorca (A-5a) alebo (A-5b), alebo (A-4a) alebo (A-4b), kde voliteľné symboly majú význam súhrnne uvedený v podstate vynálezu a kde hlavnými produktmi sú trans-zlúčeniny.
Alternatívne sa podľa schémy A-3 napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b) podľa schémy A-l, kde R10 znamená vodík, halogén, metyléter, hydroxylovú alebo karboxylovú skupinu alebo skupinu zo súboru uvedeného skôr, spracuje s alkoholom alebo diolom, ako je metanol alebo etylénglykol, a so silnou kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová, v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén alebo benzén, čím sa pripraví ketalový medziprodukt všeobecného vzorca (A-6), kde m znamená 1 alebo 2, Ra znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo kde obidva Ra s dvoma atómami kyslíka spoločne tvoria 1,3-dioxolán a kde ostatné voliteľné symboly majú význam súhrnne opísaný v podstate vynálezu. Alternatívne je možné uvedený ketalový medziprodukt pripraviť inými spôsobmi opísanými v literatúre, ako sú spôsoby opísané v práci „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). Ketalový medziprodukt sa hydrogenuje pri použití Pd(OH)2 alebo pri použití iných vhodných prostriedkov, ako je oxid platičitý alebo ródium na oxide hlinitom (pozri P.N.Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O.House, Modem Synthetic Reactions, kapitola 1, str. 1-45; a John Fried a John A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, kapitola 3, str. 111-145) v rozpúšťadle, ako je toluén pri tlaku H2 15-2000 psi (tzn. asi 1 až asi 133 atm alebo 101,3 kPa až 13476,2 kPa), pri teplote miestnosti až teplote 100 °C. Získaný medziprodukt všeobecného vzorca (A-7) sa potom podrobí reakcii s kyselinou, ako je kyselina p-toluén-sulfónová, v acetóne, alebo reakcii vykonanej známymi opísanými spôsobmi, ako sú spôsoby opísané v práci „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991) s výťažkom zlúčeniny všeobecného vzorca (A-5a) podľa schémy A-l alebo zlúčeniny A-5b podľa schémy A-l, kde R10 znamená halogén, vodík, metyl-éter, hydroxylovú skupinu alebo skupinu zo skupiny súhrnne opísanej v podstate vynálezu a kde ostatné voliteľné symboly majú význam súhrnne uvedený. Zodpovedajúce stereoizoméry uvedených zlúčenín sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným skôr.
Alternatívne, podľa schémy A-3, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b) podľa schémy A-l, kde R10 znamená halogén, vodík, metyléter, hydroxylovú skupinu alebo skupiny zo skupiny súhrnne opísanej, nechá reagovať s trietylortoformiátom a kyselinou p-toluénsulfónovou v etanole alebo v toluéne za tvorby enoléterového medziproduktu všeobecného vzorca (A-8), kde m znamená 1 alebo 2, Ral znamená etylovú skupinu alebo inú acyklickú alebo cyklickú nižšiu alkylovú alebo acylovú skupinu v závislosti od použitého činidla, a kde ostatné voliteľné symboly majú význam súhrnne uvedený v podstate vynálezu. Alterantívne je možné uvedený enoléterový medziprodukt pripraviť ďalšími spôsobmi opísanými v literatúre, napríklad v práci „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). Získaný enoléterový medziprodukt sa potom hydrogenuje pri použití Pd na CaCO3 alebo pri použití iných vhodných prostriedkov, ako je oxid platičitý alebo ródium na oxide hlinitom (pozri P.N.Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O.House, Modem Synthetic Reactions, kapitola 1, str. 1-45; a John Fried a John A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, kapitola 3, str. 111-145) v rôznych rozpúšťadlách zahŕňajúcich etanol, metanol a TF, pri tlaku H2
15-60 psi (tzn. 101,3 kPa až 413,7 kPa). Pripravený medziprodukt všeobecného vzorca (A-9) sa potom podrobí reakcii s kyselinou, ako je vodná HCI, v protickom rozpúšťadle, ako je etanol, alebo reakcii za podmienok opísaných v literatúre napríklad v práci „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (A-5a) podľa schémy A-l (ktorá má šesťčlenný kruh) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (A-5b) podľa schémy A-l (ktorá má päťčlenný kruh) a kde R10 znamená halogén, vodík, metyléter, hydroxylovú skupinu alebo skupinu zo skupiny súhrnne opísanej v podstate vynálezu a kde ostatné voliteľné symboly majú význam súhrnne uvedený v podstate vynálezu. Zodpovedajúce stereoizoméry uvedených zlúčenín sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným skôr.
Alternatívne sa medziprodukt všeobecného vzorca (A-3a) alebo (A-3b) podľa schémy A-l hydrogenuje pri použití Pd/BaSO4 v rozpúšťadle, ako je etanol pri tlaku H2 15-200 psi (tzn. 101,3 kPa až 1378,9 kPa) za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (A-5a) podľa schémy A-l (ktorá obsahuje šesťčlenný kruh) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (A-5b) podľa schémy A-l (ktorá má päťčlenný kruh), kde R5 znamená COO -R32, a kde Ra2 znamená napríklad C,-C6alkylovú skupinu. Ďalšie prostriedky, ktoré je možné použiť v opísanej hydrogenačnej reakcii, sú opísané v práci P.N.Rylandera, „Hydrogenation Methods“, Academic Press, New York, 1985.
Alternatívne podľa schém A-l a A-2 je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov (A-5a) alebo (A-5b) pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (A-3a), respektíve (A-3b) inými opísanými spôsobmi, ako sú napríklad spôsoby opísané v práci autorov P.Jankovski, S.Marczak, J.Wicha, Tetrahedron, 1998, 12071-12150.
Schéma B
B-4
Schéma B (pokračovanie)
Schéma B
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-1), ktorá sa pripraví spôsobom podľa schémy A-l a schémy H, sa nechá reagovať s bázou, ako je NaH, terc-butoxid alebo Et3N, v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF alebo CH3CN pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty 200 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla a potom reakciou s alkylačným prostriedkom všeobecného vzorca Rb-X’, kde X1 znamená odštiepiteľnú skupinu za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (B-2), kde Rb znamená napríklad alkylovú alebo alkylheterocyklickú skupinu a ďalej môže znamenať skupinu zvolenú zo skupiny opísanej pre R10 v podstate vynálezu. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (B-2), ktoré sú karbamáty, kde Rb znamená napríklad -C(O)NR R , a kde R a R majú význam opísaný v podstate vynálezu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-1) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca RI2R13-NC(O)C1. Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (B-2), ktoré sú karbamáty, kde Rb znamená napríklad C(O)NR12R13, pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (B-1) s fosgénom alebo s trifosgénom v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén a potom s amínom všeobecného vzorca R12R13NH. Zlúčeniny všeobecného vzorca (B-2), ktoré sú tiokarbamáty, kde R znamená napríklad -C(S)NR R a R a R majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (B-1) so zlúčeninou všeobecného vzorca R12R13NC(S)C1. Ostatné voliteľné symboly uvedené v uvedenej schéme majú význam opísaný v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-3), kde n napríklad znamená 1 až 6 (pripraví sa spôsobmi opísanými na prípravu zlúčeniny B-2) sa podrobí reakcii s bázou, ako je Na2CO3 pri použití alebo bez použitia jodidu sodného, v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 200 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, a potom reakciou s amínom všeobecného vzorca R12RI3NH za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (B-4), kde n znamená napríklad 1 až 6 a R12 a R13 majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-5), kde n napríklad znamená 1 až 6 (pripraví sa spôsobmi opísanými na prípravu zlúčeniny B-2) sa podrobí reakcii s OsO4, N-metylmorfolín-N-oxidom alebo K2MnO4 za vzniku zodpovedajúceho diolu. Diol sa potom oxidačné štiepi napríklad pomocou NaIO4 alebo Pb(OAc)4 za výťažku všeobecného vzorca (B-6), kde n znamená 1 až 6. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-5) nechá reagovať s ozónom, potom sa reakcia preruší dimetylsulfitom, trifenylfosfmom alebo iným známym pro striedkom a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (B-6). Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-6) pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (B-5) spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 595-596 a str. 615-616.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-4), kde napríklad znamená 1 až 6 a R12 a R13 má význam uvedený v podstate vynálezu, pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (B-6), kde n znamená 1 až 6, napríklad redukčnou alkyláciou. Redukčná aminácia sa zvyčajne vykoná použitím redukčného prostriedku, ako je kyántrihydrogenboritan sodný alebo triacetoxyhydrogenboritan sodný, výhodne pri pH v rozmedzí 6 až 8. Reakcia sa zvyčajne uskutoční v protickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes dichlóretán/metanol, pri teplote od asi -78 °C do asi 40 °C (pozri A.Abdel-Magid, C.Maryanoff, K.Carson, Tetrahedron Let., Vol.34, ročník 31, 5595-98, 1990). Ďalšie reakčné podmienky zahŕňajú použitie titánium-izopropoxidu a kyán-trihydrogen-boritanu sodného (R.J.Mattson a sp., J.Org.Chem., 1990, 55, 2552-4) alebo zahŕňajú tvorbu imínu za podmienok dehydratácie a následnou redukciu („Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 421-425).
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-7), kde n znamená napríklad 1 až 6 (pripraví sa spôsobmi opísanými na prípravu zlúčeninu B-2) sa podrobí reakcii s hydroxylamínom alebo jeho HC1 soľou v protickom rozpúšťadle, ako je etanol alebo metanol a bázou, ako je K2CO3 pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 150 °C v závislosti od druhu použitého rozpúšťadla, za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (B-8), kde n znamená napríklad 1 až 6.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (B-9), kde napríklad Rbl znamená alkylovú skupinu a n znamená 1 až 6, sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-8), kde n znamená napríklad 1 až 6, sa podrobí reakcii s bázou, ako je NaH a Rbl-CH2CO2Et v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 140 °C v závislosti od druhu použitého rozpúšťadla. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (B-9), kde Rbl znamená =0 a n znamená napríklad 1 až 6, sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-8), kde n znamená napríklad 1 až 6 podrobí reakcii s bázou, ako je pyridín a s 2-etylhexylchlór-formiátom v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF. Získaný medziprodukt sa potom zahrieva pri teplote spätného toku v xyléne alebo pri teplote varu aromatického rozpúšťadla s vyššou teplotou za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (B-9), kde Rbl znamená =0. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (B-9), kde Rbl znamená =S a n znamená napríklad 1 až 6, sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-8), kde n znamená napríklad 1 až 6, nechá reagovať s bázou, ako je DBU v aprotickom rozpúšťadle, ako je CH3CN a TCDI (1,1-tiokarbonyldiimidazol).
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-7), kde n znamená napríklad 1 až 6, sa podrobí reakcii s TMSN3 a AlMe3 v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén pri teplote v rozmedzí 40 °C až 200 °C v závislosti od druhu použitého rozpúšťadla a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (B-10), kde n je napríklad 1 až 6. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-10), pripraví reakciou uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (B-7) s NaN3 a trietylamínom alebo chloridom amónnym, v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF pri zvýšenej teplote.
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-7), kde n znamená napríklad 1 až 6, sa podrobí reakcii s amínom a Al(Me)3 v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 180 °C v závislosti od použitého druhu rozpúšťadla a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (B-ll), kde n znamená napríklad 1 až 6 a R12 a R13 majú význam súhrnne opísaný v podstate vynálezu. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-ll) pripraví reakciou uvedenej zlúčeniny B-7 s amínom v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je Ä1C13 alebo ZnCl2 pri teplote 150 °C až 200 °C, alebo v prítomnosti organokovového prostriedku, ako je CuCl, CuBr alebo triflát lantanidu III (pozri Tetrahedron Lett. 1993, Vol. 34, ročník 40, 6395-6398).
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-12), kde n znamená napríklad 1 až 6 (pripraví sa spôsobmi opísanými na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (B-2)) sa podrobí reakcii s amínom alebo jeho soľou a Al(Me)3 v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (B-13), kde n znamená napríklad 1 až 6, a R12 a R13 každý nezávisle znamená napríklad skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, hydroxy, alebo metoxy alebo skupinu zo skupiny súhrnne uvedenej v podstate vynálezu. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-12) podrobí hydrolýze spôsobmi opísanými v práci „Protecting Groups in Organic Synthesis“ T.W.Greene a P.G.M.Wuts, Wiley, New York (1981) za výťažku zodpovedajúcej voľnej kyseliny. Takto získaná voľná kyselina sa potom podrobí reakcii s amínom a kondenzačným prostriedkom, ako je DCC alebo EDCI za výťažku uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (B-13) (pozri „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 972-975).
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (B-14), kde n napríklad znamená 1 až 6, Z znamená O a Rb2 znamená alkylovú skupinu alebo halogén, sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-12), kde n napríklad znamená 1 až 6, podrobí reakcii s bázou, ako je NaH, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF a s NH2C (=NOH) Rb2, pri teplote spätného toku, kde R1 znamená alkylovú skupinu. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (B-14), kde n napríklad znamená 1 až 6, Z znamená N a R2b znamená alkylovú skupinu alebo halogén, sa zlúčenina všeobecného vzorca (B-12), kde n napríklad znamená 1 až 6, nechá reagovať s bázou, ako je NaOMe v protickom rozpúšťadle, ako je MeOH a s aminoguanidín-nitrátom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (B-15), kde R12 a R13 majú význam uvedený v podstate vynálezu (pripraví sa spôsobmi opísanými na prípravu zlúčeniny B-2) sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén a zahrievaním pri teplote spätného toku sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (B-16), kde R12 a R13 majú význam súhrnne opísaný v podstate vynálezu.
Schéma C (CRgRg)— R2 (CRgRg)™ Rj (CRaR-úm R2 Ri-X
HOJRcOzC (CRgRgJm P2 R3 f
(CRgRg)- Rz |Rie R,
I (CRgRg)^ RR12R13NOC
C-8 Rie Ry
C-1 «16^7
C-3 RíeRy (CRgRg)- Rj
HOOC C-6 (CRgRgJm R-
C-7
C-5 Rl8XR7
I (CRgRg)™ R2
(CRgRg)m R2
Ra
(CRgRg)- R,
OMe
RcžfBcl)
R^ÍRClbC (CReRe)m R2 c-11 |Rie r7 (CRgRg)m R_
(RcihC
C-17 (CRgRg)m R Ri-x^?9hí2 [pReRglm R2 (<?R8R9)rn R2
Schéma C
Zlúčenina všeobecného vzorca (C-1) (ide o zlúčeninu totožnú so zlúčeninou všeobecného vzorca (B-l) podľa schémy B) sa spracuje so zhášačom kyseliny, ako je 2,6-lutidín, diizo-propyletylamín alebo uhličitan draselný, s trifluórmetyl-sulfonačným prostriedkom, ako je anhydrid kyseliny trifluór-metylsulfónovej, N-fenyltrifluórmetánsulfónamid, alebo 4-nitrofenyltrifluórmetánsulfonátom, bez katalyzátoru alebo s katalyzátorom, ako je 4-dimetylaminopyridín (DMAP) v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, DMF alebo metyl-2-pyroli15 dinón (NMP), pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (C-2), kde R10 znamená -OS(O)2CF3. V uvedenej schéme majú ostatné premenné symboly významy uvedené v podstate vynálezu. Alternatívne sa uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (C-2) pripravia zo zlúčeniny všeobecného vzorca (C-l) ďalšími známymi fluóralkylsulfonačnými spôsobmi, z ktorých niektoré sú opísané v práci K.Rittera, Synthesis, 1993, str. 735-762.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (C-2), v ktorej skupina R10 znamená -OS(O)2CF3 alebo halogén s metylkyanidom, výhodne kyanidom zinočnatým (Zn(CN)2) a zdrojom paládia, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (Pd(PPh3)4), octan paladnatý alebo tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0), v rozpúšťadle, ako je N-metyl-2-pyrolidinón (NMP), DMF alebo acetonitril, pri teplote od teploty miestnosti do 120 °C sa pripraví kyán-substituovaná zlúčenina všeobecného vzorca (C-3).
Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (C-4), v ktorej Het znamená napríklad tetrazolylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (C-3) podrobí reakcii s dibutylstanium-oxidom (Bu2SnO) a trimetylsilylazidom (TMSN3) v toluéne pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (C-4), v ktorých Het znamená napríklad tetrazolylovú skupinu, pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (C-3) inými známymi spôsobmi, z ktorých niektoré sú opísané v práci
S.J.Wittenbergera, Organic Preparations and Procedures Int. 1994, 26(5), str. 499-531. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (C-4), kde Het znamená napríklad 2-pyridylovú alebo 3-pyridylovú skupinu, pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (C-2) so zlúčeninou heterocyklus-kov, ako je bróm-2-pyridylzinok alebo dietyl-(3-pyridyl)borán, pri použití katalyzátora, ako je Pd(PPh3)2Cl2, tetrakis (trifenylfosf in) paládium(O) (Pd(PPh3)4), alebo octan paladnatý a 1,1 '-bis (difenylfosfmo)ferocén, v organickom rozpúšťadle, ako je TF, DMF alebo NMP, pri teplote miestnosti až pri teplote 150 °C, v závislosti od zvoleného druhu rozpúšťadla.
Zlúčenina všeobecného vzorca (C-2) sa podrobí reakcii v prostredí CO s tlakom 1-3 atm. (101,3 kPa až 303,9 kPa s katalyzátorom, ako je octan paladnatý a l,ľ-bis(difenyl-fosfino)ferocén DPPF) alebo bis(difenylfosfmo)propán (DPPP), tetrakis(trifenylfosím)paládium(0) (Pd(PPh3)4), alebo tris-(dibenzylidenacetón)dipaládium (0), a s bázou, ako je tri-etylamín alebo uhličitan draselný, s alkoholom, ako je metanol, etanol alebo benzylalkohol, v rozpúšťadle, ako je DMF, NMP alebo DMSO, pri teplote od teploty miestnosti do 150 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, a získa sa tak ester všeobecného vzorca (C-5), kde Rc znamená napríklad alkylovú alebo arylovú skupinu.
K roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (C-5) v rozpúšťadle, ako je TF, sa pridá vodná báza, ako je KOH v rozpúšťadle, ako je TF. Získaný roztok sa mieša pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku a získa sa tak kyselina všeobecného vzorca (C-6).
Roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (C-6), difenylfosforyl-azid (DPPA), trietylamín a alkohol všeobecného vzorca ROH, ako je terc-butanol, sa mieša pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku a získa sa tak karbamát všeobecného vzorca (C-7), kde Rc znamená napríklad terc-butylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (C-6) sa spracuje s kondenzačným prostriedkom, ako je 1,3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid (EDC) alebo dicyklohexyl-karbodiimid (DCC) a hydroxybenzotriazol hydrát (HOBt) bez katalyzátoru alebo s katalyzátorom, ako je 4-dimetylaminopyridín (DMAP), a s amínom RI2R13NH, v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo DMF, pri teplote 0 °C až teplote miestnosti a pripraví sa tak amid všeobecného vzorca (C-8), kde R12 a R13 majú význam uvedený v podstate vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (C-8) je možné rovnako pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (C-6) inými kondenzačnými spôsobmi, ako sú spôsoby opísané v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 972-988.
Alternatívne sa ester všeobecného vzorca (C-5) pridá k zmesi trietylalumínia (A1(CH3)3) a R12R13NH, ako je l-(3-aminopropyl)imidazol, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán (DCE), alebo toluén, pri teplote 0 °C až teplote miestnosti. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti až pri teplote spätného toku a získa sa tak amid všeobecného vzorca (C-8), kde napríklad R12 znamená vodík a R13 znamená propylimidazol-l-yl, a inak môžu mať význam uvedený v podstate vynálezu.
Ester všeobecného vzorca (C-5) sa podrobí reakcii s redukčným prostriedkom, ako je tetrahydroboritan sodný alebo diizobutylalumíniumhydrid, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, TF alebo hexán v závislosti od použitého redukčného prostriedku, pri teplote v rozmedzí od -78 °C do teploty miestnosti, kde uvedeným spôsobom sa pripraví alkohol všeobecného vzorca (C-9), kde Rcl znamená H. Pri príprave iných zlúčenín všeobecného vzorca (C-9), kde napríklad Rcl znamená metylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (C-5) podrobí reakcii so zlúčeninou Rcl-kov, ako je napríklad metylmagnézium-bromid, v organickom rozpúšťadle, ako je TF alebo toluén, pri teplote -78 °C až pri teplote miestnosti.
Karbamát všeobecného vzorca (C-7), kde Rc znamená napríklad terc-butylovú skupinu, sa nechá reagovať s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová (TFA), v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti, kde uvedený spôsob vedie k amínu všeobecného vzorca (C-10). Zlúčeninu všeobecného vzorca (C-10) je možné rovnako pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (C-7), kde Rc znamená tercbutylovú, benzylovú alebo inú chrániacu skupinu, ďalšími spôsobmi, z ktorých niektoré sú opísané v „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991).
Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (C-ll), kde Rc2 znamená skupinu -OSO2-metyl, sa zlúčenina všeobecného vzorca (C-9), kde Rcl znamená vodík alebo alkylovú skupinu, nechá reagovať s metylsulfonačným prostriedkom, ako je metán-sulfonylchlorid (MsCl), a so zhášačom kyseliny, ako je diizopropylamín, v organickom rozpúšťadle, ako je TF alebo toluén pri teplote -78 °C až teplote miestnosti. Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (C-ll), kde Rc2 znamená Cl sa zlúčenina všeobecného vzorca (C-9), kde Rcl znamená vodík alebo alkylovú skupinu, nechá reagovať s chloračným prostriedkom, ako je tionylchlorid a zhášačom kyseliny, ako je pyridín, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán pri teplote -78 °C až teplote miestnosti.
Amín všeobecného vzorca (C-10) sa nechá reagovať s acylačným prostriedkom, ako je CH3COC1 a zhášačom kyseliny, ako je trietylamín alebo pyridín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo DMF, pri teplote -78 °C až teplote miestnosti, kde uvedený spôsob vedie k tvorbe amidu všeobecného vzorca (C-12), kde R12 má význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (C-13) (ktorá sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (C-6) reakciou s Ν,Ο-dimetyl-hydroxylamín-hydrochloridom, 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrochloridom, HOBt a DMAP) sa nechá reagovať so zlúčeninou Rc3-kov, ako je etylmagnézium-bromid, v rozpúšťadle, ako je TF alebo toluén, pri teplote -78 °C až pri teplote miestnosti za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (C-14), kde Rc3 znamená napríklad etylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (C-ll) a aminačný prostriedok, ako je azid sodný, v rozpúšťadle ako je DMF, NMP alebo DMSO sa miešajú pri teplote miestnosti až pri teplote 150 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (C-15), kde Rcl znamená vodík alebo alkylovú skupinu a Rc4 znamená N3. Získaný azid sa spracuje s redukčným prostriedkom, ako je trifenylfosfín (PPh3) v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je TF, metanol a voda, pri teplote od -20 °C do teploty spätného toku a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (C-15), kde Rc4 znamená NH2.
Aldehyd všeobecného vzorca (C-14), kde Rc3 znamená vodík alebo ketón všeobecného vzorca (C-14), kde Rc3 znamená alkylovú skupinu sa spracuje s redukčným prostriedkom, ako je tetra-hydroboritan sodný alebo diizobutylaluminiumhydrid, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, TF alebo hexán, pri teplote -78 °C až pri teplote miestnosti v závislosti od použitého rozpúšťadla, a získa sa tak alkohol všeobecného vzorca (C-16), kde Rc3 znamená napríklad etylovú skupinu.
Amín všeobecného vzorca (C-15), kde Rcl znamená vodík alebo alkylovú skupinu a Rc4 znamená -NH2 sa podrobí reakcii s acylačným prostriedkom, ako je CH3COC1 a zhášačom kyseliny, ako je trietylamín alebo pyridín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo TF, pri teplote -78 °C až pri teplote miestnosti a získa sa tak amid všeobecného vzorca (C-17), kde R12 a R13 majú význam súhrnne uvedený v podstate vynálezu.
Schéma D
D-13 D-14
Schéma D
Zlúčenina všeobecného vzorca (D-l), ktorá sa pripraví z obchodne dostupného cyklohexán-l,3-diónu spôsobmi opísanými v Chem.Ber., 85, 1061 (1952); Org.Syn., Coll.Vol.V, str. 486; a S.Ramachandran a
M.S.Newman, Org.Syn.41, 38 (1961). Uvedená zlúčenina sa nechá reagovať s trietylortoformiátom, kyselinou p-toluénsulfónovou a etanolom v toluéne za výťažku dienoléteru všeobecného vzorca (D-2). Voliteľné symboly v uvedenej schéme majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (D-2) v etanole alebo v etanole sa podrobí hydrogenácii pri tlaku H2 1 atm. (101,3 kPa) na Pd/CaCO3 alebo na uhličitane strontnatom za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (D-
3). Zlúčenina všeobecného vzorca (D-3) sa potom nechá reagovať s lítiumdiizopropylamidom (pripraví sa z diizopropylamínu a butyllítia) a s N-bróm-sukcínamidom v TF za výťažku brómovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (D-4). Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (D-3) s etylformiátom v TF a kálium-terc-butoxidu sa pripraví karboxaldehyd všeobecného vzorca (D-5).
Zlúčenina všeobecného vzorca (D-4) sa podrobí hydrolýze vodnou kyselinou, ako je kyselina sírová a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (D-6). Podobne po príprave zlúčenín všeobecných vzorcov (D-8) a (D-9) opísanej ďalej, je možné uvedené zlúčeniny hydrolyzovať vodnou kyselinou na príslušné zlúčeniny všeobecných vzorcov (D-10) a (D-l 1).
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (D-6) s tiomočovinou v acetonitrile a potom zahrievaním pri teplote spätného toku sa pripraví amino-substituovaná tiazolová zlúčenina všeobecného vzorca (D-7). Reakciou karboxyldehydu všeobecného vzorca (D-5) s hydrazínom v etanole/vode sa pripraví pyrazolová zlúčenina všeobecného vzorca (D-8). Reakciou karboxaldehydovej zlúčeniny všeobecného vzorca (D-5) s refluxujúcim roztokom obsahujúcim kovový sodík a guanidín-sulfát v izopropylalkohole sa získa amino-substituovaná pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (D-9).
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (D-7) s organo-kovovou zlúčeninou R3-kov, ako je R3Li, R3MgBr alebo R3MgCl (napríklad lítio-2-chlóretyn) v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF pri teplote -78 °C až pri teplote miestnosti sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (D-12), kde R2 a R3 znamenajú napríklad v príslušnom poradí hydroxyskupinu a chlóretynylovú skupinu, a ďalej môžu mať význam uvedený v podstate vynálezu. Podobne je možné analogickými spôsobmi zo zlúčenín všeobecných vzorcov (D-10) a (D-ll) pripraviť zlúčeniny všeobecných vzorcov (D-13) a (D-14).
Schéma E
Zlúčenina všeobecného vzorca (E-l) (zlúčenina je totožná so zlúčeninou A-3a (pozri schému A), kde R10 znamená metoxylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu) sa spracuje s redukčným kovovým prostriedkom, ako je alkalický kov (skupiny 1A periodickej tabuľky) alebo kov alkalickej zeminy (skupina Ha periodickej tabuľky), zahŕňajúcimi Li, Na alebo Ca, amínom, ako je NH3 alebo etyléndiamín, zdrojom protónu, ako je terc-butyl-alkohol alebo etanol, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TDF alebo dioxán, pri teplote -78 °C až pri teplote miestnosti, za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (E-2), kde premenné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (E-2), kde premenné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu sa nechá reagovať so zlúčeninou R3-kov, ako je R3Li, R3MgBr alebo R3MgCl, kde R3 znamená napríklad al kynylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF, pri nízkej teplote za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (E-3), kde premenné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (E-3) sa spracuje s vodnou kyselinou, ako je HC1, kyselina octová alebo kyselina šťaveľová, v rozpúšťadle, ako je TF alebo dioxán, pri teplote od -20 °C do teploty spätného toku, za 5 výťažku zlúčenín všeobecného vzorca (E-4) a (E-5), kde premenné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, v rôznych pomeroch v závislosti od druhu vodnej kyseliny a použitého rozpúšťadla. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (E-4) a (E-5) je rovnako možné pripraviť inými známymi spôsobmi, ako sú spôsoby opísané v „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991).
Schéma F
Schéma F
Zlúčenina všeobecného vzorca (F-1) (pripraví sa spôsobom opísaným v schémach A, B, C a H), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s oxidačným prostriedkom, ako je oxid osmičelý v terc-butyl-alkohole, pri použití prostriedku na regeneráciu oxidačného prostriedku, ako je N
-metylmorfolín-N-oxid alebo bez jeho použitia, pri použití katalyzátora, ako je pyridín alebo bez jeho použitia, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti, za výťažku diolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (F-2), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (F-2), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa podrobí reakcii s karbonylačným prostriedkom ako je karbonyldi-imidazol, difosgén alebo fosgén, v rozpúšťadle, ako je TF alebo dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku, za výťažku (2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-metyl-derivátu všeobecného vzorca (F-3), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Diolovú zlúčeninu všeobecného vzorca (F-2), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, je možné oxidačné štiepiť oxidačným prostriedkom, ako je jodistan sodný (NaIO4) pri použití zhášača kyseliny, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo bez jeho použitia, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti, za výťažku aldehydu všeobecného vzorca (F-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (F-l), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, súčasne spracuje s oxidačným prostriedkom, ako je oxid osmičelý v terc-butylalkohole a prostriedkom na oxidačné štiepenie, ako je jodistan sodný (NaIO4), pri použití prostriedku na regeneráciu oxidačného prostriedku, ako je N-metylmorfolín-N-oxid alebo bez jeho použitia, pri použití katalyzátora ako je pyridín alebo bez jeho použitia, v zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes dioxánu a vody, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti, za výťažku aldehydu všeobecného vzorca (F-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (F-l), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, spracuje s ozónom v rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote od -78 °C do 0 °C, potom sa spracuje pri teplote od -Ί 8 °C do teploty miestnosti s redukčným prostriedkom, ako je dimetylsulfid a získa sa tak aldehyd všeobecného vzorca (F-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Aldehyd všeobecného vzorca (F-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s aminom (NHR12R13, napríklad piperidínom) pri použití sušiaceho prostriedku, ako sú molekulárne sitá alebo síran horečnatý alebo bez jeho použitia, s redukčným prostriedkom, ako je triacetoxyhydrogenboritan sodný (NaBH(OAc3)) alebo kyán-trihydrogenboritan sodný (NaCNBHý), v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je kyselina octová a/alebo dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-5), kde napríklad R12 a R13 spoločne tvoria piperidinylovú skupinu a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Oxím-obsahujúca zlúčenina všeobecného vzorca (F-6), kde R12 znamená hydroxylovú alebo alkoxylovú skupinu a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (F-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s hydroxylamínom alebo alkoxyamínom alebo ich HC1 soľou, pri použití bázy, ako je KHCO3 alebo pyridín alebo bez použitia bázy, v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol alebo pyridín, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku.
Oleímačný prostriedok, ako je PO (OR’^CFďR1 sa spracuje s bázou, ako je lítiumdiizopropylamín (LDA) alebo butyllítium, a nechá sa reagovať s aldehydom všeobecného vzorca (F-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, v rozpúšťadle, ako je TF pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti za výťažku alkenylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (F-7), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Aldehyd všeobecného vzorca (F-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s redukčným prostriedkom, ako je diizobutylalumíniumhydrid (DiBAl) v hexáne alebo tetrahydroboritan sodný (NaBH4) v rozpúšťadle, ako je TF metanol, pri teplote od -78 °C do teploty miestnosti za výťažku alkoholu všeobecného vzorca (F-8), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Alkenylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (F-7), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, je možné hydrogenovať pri použití vodíka s paládiovým katalyzátorom alebo inými prostriedkami zahŕňajúcimi oxid platičitý alebo ródium na oxide hlinitom (pozri P.N.Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O.House, Modem Synthetic Reactions, kapitola 1, str.
1-45; a John Fried a John A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, kapitola 3, str. 111-145), v rôznych rozpúšťadlách zahŕňajúcich metanol, etanol a TF za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-9), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Alkohol všeobecného vzorca (F-8) sa kondenzuje s Rf-arylOH, pri použití azokarboxylátu, ako je dietylazodi-karboxylát (DEAD), trialkylfosfmu, ako je trifenylfosfm (PPh3), v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (F-10), kde Rf znamená formylovú skupinu a ďalšie aromatické skupiny opísané v podstate vynálezu a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (F-10) pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (F-8) s p-toluénsulfonylchloridom. Získaný medziprodukt v DMF sa podrobí reakcii so soľou alkalického kovu Rf-arylOH za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-10).
Ester všeobecného vzorca (F-11) (pripraví sa z aldehydu všeobecného vzorca (F-4) olefinačným spôsobom opísaným skôr), kde Rfl znamená napríklad metylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu sa podrobí reakcii s vodnou bázou, ako je KOH, v rozpúšťadle, ako je TF a vzniknutý roztok sa zahreje a mieša sa pri teplote miestnosti až pri teplote spätného toku za výťažku kyseliny všeobecného vzorca (F-l 1), kde Rfl znamená vodík a všetky ďalšie voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (F-l 1), kde Rfl znamená vodík a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu sa spracuje s kondenzačným prostriedkom, ako je l,3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid (EDC) alebo dicyklo-hexylkarbodiimid (DCC) a hydroxybenzotriazol hydrát (HOBt), bez použitia katalyzátora alebo pri použití katalyzátora ako je 4-dimetylaminopyridín (DMAP), a amínom (R12R13NH, ako je pyrolidín), v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo DMF, pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti, za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-12), kde R12 a R13 napríklad tvoria spoločne pyrolidinylovú skupinu a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (F-12) je možné pripraviť zo zlúčenín F-l 1 ďalšími známymi spôsobmi, z ktorých niektoré sú opísané v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 972-988.
Zlúčenina všeobecného vzorca (F-13), kde R12 znamená COOR°, kde Rfl znamená napríklad metylovú skupinu a kde ďalšie voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu (pripraví sa z aldehydu všeobecného vzorca (F-4) olefinačným spôsobom opísaným skôr) sa podrobí hydrolýze s vodnou bázou, ako je KOH, v rozpúšťadle, ako je TF, a získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti až pri teplote spätného toku za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-13), kde Rc znamená COOH a ďalšie voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (F-13), kde R12 znamená COOH sa spracuje s kondenzačným prostriedkom, ako je l,3-dimetyl-aminopropyl-3-etylkarbodiimid (EDC) alebo dicyklohexyl-karbodiimid (DCC) a hydroxybenzotriazol hydrát (HOBt), bez použitia katalyzátora alebo pri použití katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridín (DMAP), a amínom (R12R13NH, ako je pyrolidín), v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo DMF, pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti, za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-14), kde R12 a R13 napríklad tvoria spoločne pyrolidinylovú skupinu, R' a R' spoločne tvoria =0 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (F-14) je možné tiež pripraviť zo zlúčenín F-13 ďalšími známymi spôsobmi, z ktorých niektoré sú opísané v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 972-988.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (F-13), kde Rf2 znamená CHO a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu (pripraví sa analogickým spôsobom ako zlúčenina všeobecného vzorca (R-7) sa spracuje s amínom (NHR12R13, napríklad piperidínom) pri použití sušiaceho prostriedku, ako sú molekulárne sitá alebo síran horečnatý alebo bez jeho použitia, s redukčným prostriedkom, ako je triacetoxyhydrogen-boritan sodný (NaBH(0AC3)) alebo kyántrihydrogenboritan sodný (NaCNBH3), v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je kyselina octová a/alebo dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-14), kde napríklad R12 a R13 spoločne s atómom dusíka tvoria piperidinylovú skupinu, každý R' znamená H a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Chránená zlúčenina všeobecného vzorca (F-13), kde Rc znamená napríklad CH2OTBDMS sa pripraví z aldehydu všeobecného vzorca (F-4) Wittigovou kondenzáciou opísanou skôr. Z tejto zlúčeniny sa potom odstráni chrániaca skupina a získa sa alkohol pomocou tetrabutylamónium-fluoridu v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Uvedený alkohol, v ktorom Rc znamená CH2OH sa potom podrobí reakcii s metánsulfonylchloridom, diizo-propyletylamínom a primárnym alebo sekundárnym amínom, ako je morfolín za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-14), kde R12 a R13 spoločne tvoria napríklad morfolinylovú skupinu, R' znamená H a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (F-10), kde Rf znamená CHO a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu (pripraví sa spôsobom opísaným skôr) sa spracuje s amínom (NHR12R13, napríklad piperidínom) pri použití sušiaceho prostriedku, ako sú molekulárne sitá alebo síran horečnatý alebo bez jeho použitia, s redukčným prostriedkom, ako je triacetoxyhydrogenboritan sodný (NaBH(OAC3)) alebo kyántrihydrogenboritan sodný (NaCNBH3), v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je kyselina octová a/alebo dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (F-15), kde napríklad R12 a R13 spoločne s atómom dusíku tvoria piperidinylovú skupinu, R' znamená H a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (F-15), kde R' a R' spoločne tvoria =O, je možné pripraviť spôsobmi analogickými spôsobom opísaným skôr.
Schéma G
Schéma G
Zlúčenina všeobecného vzorca (G-l), kde Z znamená NH2 a kde ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu (pripraví sa spôsobom opísaným v schémach A a H), sa podrobí reakcii s aldehydom alebo s ketónom, ako je RC(O)R13 a s redukčným prostriedkom, ako je triacetoxyhydrogenboritan sodný (Na(OAc3)BH) alebo kyántrihydrogenboritan sodný (NaCNBH3), kde produktom uvedenej redukčnej aminácie je zlúčenina všeobecného vzorca (G-2), kde Z1 znamená N a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (G-2) pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (G-l) inými spôsobmi redukčnej aminácie známymi v odbore, ako sú spôsoby opísané na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (B-4) podľa schémy B.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (G-l), kde Z1 znamená NH2 alebo OH s kondenzačným prostriedkom, ako je l,3-dimetyl-aminopropyl-3-etylkarbodiimid (EDC) alebo dicyklohexylkarbo-diimid (DCC) a hydroxybenzotriazol hydrát (HOBt), a bázy, ako je 4-dimetylaminopyridín (DMAP) alebo trietylamín, v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a s kyselinou, vedúcou k zlúčenine všeobecného vzorca (G-3), kde Z1 znamená 0 alebo NR12, R9 znamená napríklad alkylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (G-3) pripraviť štandardnou acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (G-l), zahŕňajúcej spracovanie zlúčeniny s bázou, ako je pyridín, a halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny v aprotickom rozpúšťadle.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (G-4), kde Z1 znamená O alebo NR12 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (G-l) spôsobmi opísanými v schéme B, ako je spôsob prípravy karbamátu všeobecného vzorca (B-2), kde Rb znamená C(O)NR12R13. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (G-4), kde Z1 znamená NHBoc podrobí reakcii s bázou, ako je n-BuLi, v aprotickom rozpúšťadle a s amínom, a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (G-4), kde Z1 znamená NH.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (G-l) so zlúčeninou všeobecného vzorca RglSO2Cl a bázou, ako je trietylamín, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (G-5), kde Z1 znamená 0 alebo NR12, R8' znamená napríklad alkylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (G-l), kde Z1 znamená -NH2 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu s (Me2NCH=N)2 v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén a s kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (G-6), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Schéma H
Schéma H
Zlúčenina všeobecného vzorca (H-l), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu (pripraví sa spôsobmi opísanými v schéme A) sa podrobí reakcii s činidlami, ako je P (Rh2)3CH2R12 alebo PO(ORh2)2CH2R12, kde Rh2 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu a s bázou, ako je lítiumdiizopropylamid (LDA) alebo hydrid sodný (NaH) v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo DMF, s výťažkom zlúčeniny všeobecného vzorca (H-2), kde Z znamená CH, a R12 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-l) so zlúčeninou všeobecného vzorca H2NOR12 alebo jej hydrochloridovou soľou, v etanole alebo metanole, pri použití octanu sodného (NaOAc) alebo bez jeho použitia, pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (H-2), kde Z znamená N a R12 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-l) s RhOH, kde Rh znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo etylén-glykolovú skupinu, a s kyselinou, ako je kyselina p-toluén-sulfónová, v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote spätného toku pri použití Dean-Starkovho odlučovača vody sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-3), kde Rh znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu, alebo kde obidva Rh spoločne s dvoma atómami kyslíka tvoria napríklad 1,3-dioxolán, a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-2), kde Z znamená CH, R12 znamená napríklad alkylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu s H2 a Pd/C alebo inými prostriedkami, ako je opísané napríklad v práci P.N.Rylandera, Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985, v rozpúšťadle, ako je metanol sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-4), kde Z znamená CH, R12 znamená napríklad alkylovú skupinu a ostatné volitelné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-2), kde Z znamená N, R12 znamená napríklad alkylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s kyselinou chlorovodíkovou v metanole a s komplexom borán-trimetylamín (Me3NBH3) alebo inými redukujúcimi prostriedkami sa pri praví zlúčenina všeobecného vzorca (H-4), kde Z znamená NH, R12 znamená alkylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (H-4) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (H-2) známymi a realizovateľnými hydrogenačnými spôsobmi.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-1) s trimetyl-sulfóniumjodidom ((CH3)3S+T) alebo s trimetylsulfoxónium-jodidom ((CH3)3S+->OT) a bázou, ako je terc-butoxid draselný, v aprotickom rozpúšťadle, sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (H-5), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (H-5) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (H-l) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 468-470.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-l) so zlúčeninou R3-kov, ako je R3Li, R3MgBr alebo R3MgCl, kde R3 znamená napríklad alkynylovú alebo alkylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF, pri nízkej teplote, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená alkynylovú alebo alkylovú skupinu a ďalšie voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-l) s TMSCF3 a TBAF spôsobom opísaným v práci autorov G.A.Olaha a sp., J.Am.Chem. Soc. (1989), 111, 393, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená -CF3 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (H-l) spracovať s inými -CF3 nukleofilmi známymi z literatúry a dostupnými, zahŕňajúcimi, ale bez obmedzenia iba na nich, prostriedky opísané v práci autorov J.Russella, N.Roquese, Tetrahedron, 1998, 54, 13771-13782.
Alternatívne, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-5), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, so zlúčeninou R3-kov, ako je R3Li, R3MgBr alebo R3MgCl, kde R3 znamená napríklad alkylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF, pri nízkej teplote, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená napríklad -CH2-alkylovú skupinu a ďalšie voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-5), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, so zlúčeninou R3-X-kov, ako je R3ONa, R3SNa, R3OK, R3OLí alebo R3SLi, kde R3 znamená napríklad alkynylovú skupinu a X znamená O alebo S, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote miestnosti až pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená napríklad skupinu -O-CH2alkynyl alebo -S-CH2-alkynyl a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-5), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s amínom v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote miestnosti až pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená -CH2-NR12R13 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená alkynylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu s H2, PD/C alebo PtO2 sa pripraví zodpovedajúci nasýtený alkylovaný produkt. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená alkynylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s LiAlH4 v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF sa pripraví zodpovedajúci trans-alkenylovaný produkt. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená alkynylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s H2 a Lindlarovým katalyzátorom sa pripraví zodpovedajúci cis-alkenylovaný produkt. Alternatívne je možné uvedené zlúčeniny pripraviť za podmienok opísaných v „Modem Synthetic Reactions“, Herbert O.House, Ed., kapitoly 1 a 2.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-6), kde R3 znamená hydroxylakylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s kyselinou, ako je kyselina p-toluénsul-fónová, v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote spätného toku, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-7), kde n znamená 1 alebo 2 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-6), kde R3 obsahuje odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, mezylát, tozylát alebo triflát a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s bázou, ako je NaH, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-7), kde n znamená 1 alebo 2 a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-6), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s bázou, ako je Et3N alebo NaH a s RhlX, kde napríklad Rhl znamená metylovú skupinu a X znamená halogén alebo inou odštiepiteľnú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo dichlórmetán, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-8), kde Rhl napríklad znamená metylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne sa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (H-6), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s N2CHRhl, kde Rhl znamená napríklad metylovú skupinu, a s Rh(OAc)3, v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (H-8), kde Rhl znamená napríklad metylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Schéma I
1-1 (CReR9)m O 0 .
1-2
Schéma I
Zlúčenina všeobecného vzorca (1-1), kde R1 znamená napríklad benzylovú skupinu, a kde m znamená 1, sa pripraví spôsobom opísaným v práci autorov L.M.Fuentese, G.L.Larsona, v Tetrahedron Lett. 1982, 23(3), str. 271-274. Zlúčenina všeobecného vzorca (I-1), kde R1 znamená napríklad benzylovú skupinu a m znamená 2, sa pripraví spôsobom opísaným autormi A.Ijima, K.Takashi, Chem.Pharm.Bul. 1973, 21(1), str. 215-219. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) so zlúčeninou všeobecného vzorca (1-2) (ktorá je obchodne dostupná (alebo soli zlúčeniny vzorca (1-2), ako je hydrobromid alebo hydrochlorid), v rozpúšťadle, ako je izopropanol, pri teplote v rozmedzí 200 °C až 300 °C pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (1-3), kde R10 znamená hydroxyskupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1-3), kde R10 znamená hydroxylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, v rozpúšťadle, ako je DMF, s bázou, ako je terc-butoxid draselný v terc-butylalkohole, a s elektrofilným prostriedkom, ako je benzylbromid, pri teplote 0 °C až 100 °C sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (1-3), kde R10 znamená napríklad -O-benzylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (1-3), kde R10 znamená napríklad -O-benzylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, v rozpúšťadle, ako je TF sa spracuje s 2 ekvivalentmi silnej bázy, ako je lítiumdiizopropylamid v TF, pri -78 °C až 0 °C, a potom sa spracuje s elektrofilným prostriedkom, ako je metylchlórformiát (CICOOMe) pri teplote -78 °C až 0 °C. Potom sa pridá druhý elektrofilný prostriedok, ako je propyljodid a získaná zmes sa zahrieva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 55 °C a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (1-4), kde napríklad R10 znamená -O-benzylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu, R11 znamená metoxylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1-4), kde R10 znamená -O-benzylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu, R11 znamená metoxylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1-4), kde napríklad R10 znamená hydroxylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu, R11 znamená metoxylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, kde uvedená hydrogenácia sa uskutoční pri použití amónium-formiátu (NH+HCOO ) v metanole, paládiového katalyzátoru na uhlíku a pri teplotách spätných tokov. Spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (1-5), ktorej príprava je opísaná ďalej, kde napríklad R10 znamená -O-benzylovú alebo O-metylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu, a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s bromidom boritým (BBr3) v dichlórmetáne pri -78 °C až pri teplote miestnosti, sa pripraví zodpovedajúca zlúčenina, v ktorej R10 znamená hydroxylovú skupinu. Podobne sa štiepi za obdobných podmienok zlúčenina všeobecného vzorca (1-6) pripravená spôsobom opísaným ďalej, v ktorej R10 znamená -O-benzylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. V odbore je známych viac ďalších hydrogenačných prostriedkov a uskutočniteľných reakcií, ako je spôsob pri použití H2 a paládiového katalyzátora na uhlíku v metanole.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1-4), kde napríklad R10 znamená -O-benzylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s redukčným prostriedkom, ako je lítiumalumíniumhydrid (LiAlH4) v rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote 0 °C až teplote spätného toku, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (1-5), kde napríklad R10 znamená -O-benzylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1-4), kde napríklad R10 znamená -O-benzylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu, R11 znamená metoxylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s redukčným prostriedkom, ako je tetrahydroboritan lítny (LiBH4), v rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (1-6), kde napríklad R10 znamená -O-benzylovú skupinu, R3 znamená propylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. V odbore sú známe a uskutočniteľné ďalšie reakčné podmienky na vykonanie esterifíkácie.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1-7) (pripraví sa spôsobmi opísanými v schéme A) s dusitanom talitým trihydrátom v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán sa pripraví kyselina všeobecného vzorca (1-8), kde R12 znamená H a kde napríklad R'-X-znamená benzylovú skupinu a R10 znamená CH3-C(O)-O-, a kde uvedené voliteľné symboly majú ďalej význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1-8), kde R12 znamená H a kde napríklad R1-X- znamená benzylovú skupinu a R10 znamená CH3-C(O)-O-, a kde uvedené voliteľné symboly majú ďalej význam uvedený v podstate vynálezu, s alkoholom, ako je metanol a katalyzujúcou kyselinou, ako je kyselina sírová, pri teplote 0 °C až teplote spätného toku, sa pripraví ester všeobecného vzorca (1-8), kde R12 znamená metylovú skupinu a kde napríklad R-X- znamená benzylovú skupinu a R10 znamená hydroxylovú skupinu a kde uvedené voliteľné symboly môžu ďalej mať význam uvedený v podstate vynálezu.
Schéma J
Schéma J
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (J-l), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu (pripraví sa podľa schémy A), s bázou, ako je metoxid sodný, v protickom rozpúšťadle, ako je metanol, a s metyl-akrylátom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (J-2), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (J-l) pripraví za podmienok opísaných v schéme A na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (A-2) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (A-l).
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (J-2), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s bázou, ako je uhličitan sodný v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes metanol/voda, pri teplote 90 °C, pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (J-3), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne sa hydrolýzou zlúčeninou všeobecného vzorca (J-2) spôsobmi opísanými v „Protecting Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T.W.Greene a P.G.M.Wuts,
John Wiley and Sons, Inc. (1991) pripraví zodpovedajúca voľná kyselina všeobecného vzorca (J-3), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (J-3), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, s redukčným prostriedkom, ako je tetrahydroboritan sodný v protickom rozpúšťadle ako je etanol, 5 pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (J-4), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (J-4) pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (J-3) ďalšími redukčnými spôsobmi opísanými v „Modem Synthetic Reactions“, Herbert O.House, Ed., kapitoly 2 a 3, str. 45-227, Academic Press, New York (1985).
Zlúčenina všeobecného vzorca (J-5), kde voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, 10 sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (J-4) pri použití BBr3 alebo BC13 a tetrabutylamóniumj odídu alebo dimetylbromidu boritého v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo toluén, pri teplote -78 °C až pri teplote miestnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca (J-6) sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (J-5) za podmienok opísaných v schéme na prípravu zlúčeniny H-6 zo zlúčeniny H-l.
Schéma K
(CRgRoL, (CRgRgJn,
R
Λ
R<
F
K-6 (CR,Rs)m P-Rk (CR,Re)m P~Rk
Rk
(CRgR-VO-Rk (CR.R,), (CRBRe)m (CR8RB)m O-Rr (CRjRg)m O-Rfc
Rr
Schéma K
Všetky zlúčeniny podľa uvedenej schémy môžu byť použité ako medziprodukty na prípravy podľa schém A-3, B, C, F, G alebo H.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-l) (pripraví sa spôsobom opísaným v schéme A-3), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s hydroboračným prostriedkom, ako je BH3 v TF, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo dioxán, pri teplote od 0 °C do 60 °C, a potom sa spracuje s oxidačným prostriedkom, ako je peroxid vodíka alebo vodný hydroxid sodný, pri teplote od 0 °C do 60 °C, kde uvedeným spôsobom spracovania sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-2). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-2) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-l) ďalšími známymi spôsobmi napríklad opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 497 - 498.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-2), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s fluoračným prostriedkom, ako je dietylaminosulfurtrifluorid (DAST), v aprotickom rozpúšťadle, ako je diglym, pri teplote od 0 °C do 60 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-5). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-5) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-2) ďalšími známymi halogenačnými spôsobmi napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 353-363.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-2), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s oxidačným prostriedkom, ako je (nPr)3NRuO4 a N-metylmorfolín-N-oxid, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do 60 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-3). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-3) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-2) ďalšími známymi oxidačnými spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ 7?.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 604-614.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-3), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s fluoračným prostriedkom, ako je dietylaminosulfurtrifluorid (DAST), v aprotickom rozpúšťadle, ako je diglym, pri teplote od 0 °C do 60 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-6). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-6) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-3) ďalšími známymi halogenačnými spôsobmi napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 353-363.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-l), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s oxidačným prostriedkom umožňujúcim alyl-oxidáciu, ako je oxid seleničitý (SeO2) a/alebo terc-butyl-hydrogenperoxid alebo oxid chrómový, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do 60 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-4). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-4) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-2) ďalšími známymi oxidačnými spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R. C. Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 592-593.
Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (K-4), kde Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, pomocou Pd(OH)2 na uhlíku alebo pri použití iných vhodných prostriedkov, ako je oxid platičitý alebo ródium na oxide hlinitom (pozri P.N.Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O.House, Modem Synthetic Reactions, kapitola 1, str. 1-45; a John Fried a John A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, kapitola 3, str. 111-145) pri tlaku H2 15 až 1000 psi (tzn. asi 1 až asi 133 atm čiže 101,325 kPa až 6894,7 kPa), v rozpúšťadle, ako je toluén, tercbutyl(metyl)éter, alebo etanol, pri teplote od 0 °C do 60 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (K-7).
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-7), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s redukčným prostriedkom, ako je tetrahydroboritan sodný alebo lítiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je metanol alebo TF, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od použitého redukčného prostriedku a/alebo rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-9), kde R7 znamená vodík. Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-9) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-4) ďalšími známymi redukčnými spôsobmi napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 527-547. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (K-7), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, spracuje so zlúčeninou R7-kov, ako je R7Li, R7MgBr alebo R7MgCl, kde R7 znamená napríklad alkylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo dietyléter, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od použitej zlúčeniny R7-kov a/alebo rozpúšťadla za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (K-9), kde R7 znamená napríklad alkylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-3), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s redukčným prostriedkom, ako je tetrahydroboritan sodný alebo lítiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je metanol alebo TF, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od použitého redukčného prostriedku a/alebo rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-8), kde R15 znamená vodík. Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-8) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-3) ďalšími známymi redukčnými spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 527-547. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (K-3), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, spracuje so zlúčeninou Rl5-kov, ako je RI5Li, R15MgBr alebo R15MgCl, kde R15 znamená napríklad alkylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo dietyléter, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od použitej zlúčeniny R15-kov a/alebo rozpúšťadla za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (K-8), kde R15 znamená napríklad alkylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-7), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa premení do aniónovej formy pomocou bázy, ako je hydrid sodný, metoxid sodný alebo lítiumdiizo-propylamid, v rozpúšťadle, ako je TF alebo DMF, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od druhu použitej bázy a druhu rozpúšťadla. Reakčná zmes sa potom spracuje s alkylačným prostriedkom všeobecného vzorca R14-X, kde R14 znamená napríklad alkylovú skupinu a X znamená odštiepiteľnú skupinu (pozri napríklad Francis A.Carey, Advanced Organic Chemistry, časť A, kapitola 5, 6) za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (K-10), kde R14 a R15 znamenajú napríklad alkylovú skupinu, vodík alebo ich kombinácie.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-3), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa premení do aniónovej formy pomocou bázy, ako je hydrid sodný, metoxid sodný alebo lítiumdiizopropylamid, v rozpúšťadle, ako je TF alebo DMF, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od druhu použitej bázy a druhu rozpúšťadla. Reakčná zmes sa potom spracuje s alkylačným prostriedkom všeobecného vzorca R7-X, kde R7 znamená napríklad alkylovú skupinu a X znamená odštiepiteľnú skupinu (pozri napríklad Francis A.Carey, Advanced Organic Chemistry, časť A, kapitola 5,6) za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (K-l 1), kde R7 a R6 znamenajú napríklad alkylovú skupinu, vodík alebo ich kombinácie.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-10), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s redukčným prostriedkom, ako je tetrahydroboritan sodný alebo lítiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je metanol alebo TF, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od použitého redukčného prostriedku a/alebo rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-12), kde R7 znamená vodík. Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-12) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-10) ďalšími známymi redukčnými spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 527-547. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (K-10), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, spracuje sa zlúčeninou R7-kov, ako je R7Li, R7MgBr alebo R7MgCl, kde R7 znamená napríklad alkylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo diétyléter, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od použitej zlúčeniny R7-kov a/alebo rozpúšťadla za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (K-12), kde R7 znamená napríklad alkylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-l 1), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s redukčným prostriedkom, ako je tetrahydroboritan sodný alebo lítiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je metanol alebo TF, pri teplote od -78 °C do 60 °C v závislosti od použitého redukčného prostriedku a/alebo rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-13), kde R15 znamená vodík. Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-13) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-ll) ďalšími známymi redukčnými spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 527-547. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (K-ll), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, spracuje so zlúčeninou R15-kov, ako je R15Li, R15MgBr alebo R15MgCl, kde R15 znamená napríklad alkylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je TF alebo dietyléter, pri teplote od -78 °C do 60 °Č v závislosti od použitej zlúčeniny Rl5-kov a/alebo rozpúšťadla za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (K-13), kde R15 znamená napríklad alkylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-7), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s fluoračným prostriedkom, ako je dietylaminosulfurtrifluorid (DAST), v aprotickom rozpúšťadle, ako je diglym, pri teplote od 0 °C do 60 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-14). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-14) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-7) ďalšími známymi halogenačnými spôsobmi napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 353-363.
Zlúčenina všeobecného vzorca (K-9), kde R10 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, vodík, karboxylát, metyléter alebo benzyléter, alebo má význam uvedený v podstate vynálezu, Rk znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu alebo skupiny Rk spoločne tvoria cyklickú nižšiu alkylovú skupinu a všetky ostatné voliteľné symboly majú význam uvedený v podstate vynálezu, sa spracuje s fluoračným prostriedkom, ako je dietylaminosulfurtrifluorid (DAST), v aprotickom rozpúšťadle, ako je diglym, pri teplote od 0 °C do 60 °C v závislosti od použitého rozpúšťadla, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (K-15). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (K-15) pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (K-9) ďalšími známymi halogenačnými spôsobmi napríklad spôsobmi opísanými v „Comprehensive Organic Transformation“ R.C.Larock, VCH Publisher Inc., (1989) str. 353-363.
V niektorých spôsoboch prípravy vhodných na prípravu uvedených zlúčenín môže byť potrebné chrániť pôvodné funkčné skupiny (napr. primárnu amínovú, sekundárnu amínovú, karboxylovú skupinu v prekurzoroch zlúčenín všeobecného vzorca (I). Nutnosť uvedeného chránenia sa bude líšiť v závislosti od typu skupiny, ktorá má byť zachovaná a od podmienok prípravy. Pracovníci skúsení v odbore uvedenú potrebu chránenia ľahko určia. Spôsoby zavedenia/odstránenia chrániacich skupín sú rovnako v rámci znalostí pracovníkov v odbore. Všeobecný opis chrániacich skupín a ich použitia sú opísané v práci „Protecting Groups in Organic Synthesis“ T.W.Greene, John Wiley and Sons, New York 1991.
Vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny značené izotopom, ktoré sú totožné so zlúčeninami podľa všeobecného vzorca (I) až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov je nahradených atómom s atómovou hmotnosťou alebo s hmotnostným číslom, iným ako sú obvyklé pri prirodzenom výskyte. Príklady izotopov, ktoré je možné včleniť do zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, síry, fluóru a chlóru, ako je v príslušnom poradí 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170,31P, 32P, 35S, 18F, a 35C1. Vynález zahŕňa tieto zlúčeniny podľa vynálezu, ich proliečivá, a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo uvedených proliečiv, ktoré obsahujú uvedené izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov. Určité izotopy zna čenej zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny obsahujúcej rádioaktívne izotopy, ako je 3H a 14C, sú vhodné v stanoveniach distribúcie liečiva a/alebo stanovenia distribúcie do cieleného substrátového tkaniva. Trítiované tzn. 3H izotopy a izotopy uhlíka 14 tzn. 14C, sú osobitne vhodné z hľadiska ich ľahkej prípravy a výhodnej detegovateľnosti. Okrem toho, substitúcia ťažšími izotopmi, ako deutériovanými, tzn. pomocou 2H, môže poskytnúť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad zo zvýšeného polčasu in vivo alebo zo zníženej požiadavky na dávkovanie, čo môže byť v určitých prípadoch výhodné. Izotopicky značené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich proliečivá je možné pripraviť spôsobom opísaným ďalej v schémach prípravy a/alebo v príkladoch, nahradením neizotopového reakčného prostriedku ľahko dostupným izotopovo značeným prostriedkom.
Všetky zlúčeniny a proliečivá podľa vynálezu môžu byť pripravené vo forme farmaceutický prijateľných solí, formách vhodných na včlenenie do rôznych farmaceutických kompozícií. Farmaceutický prijateľné soli na použitie podľa vynálezu zahŕňajú, ale bez obmedzenia iba na uvedené soli, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrofluorid, síran, sulfonát, citrát, gafŕát, maleinát, acetát, laktát, nikotinát, nitrát, sukcinát, fosforečnan, malonát, malát, salicylát, fenylacetát, stearát, palmitát, amóniové soli, soli s pyridínom, piperazínom, dietylamínom, nikotínamidom, formiát, fumarát, soli s močovinou, soli sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, zinočnaté, cinamát, metylamino-soli, metánsulfonát, pikrát, p-toluénsulfonát, naftalénsulfonát, tartrát, trietylamino-soli, dimetylamino-soli, soli s tris(hydroxymetyl)aminometánom. Pracovníkom v odbore budú známe i ďalšie farmaceutický prijateľné soli. Pokiaľ zlúčenina obsahuje viac ako jednu bázickú skupinu, uvedený výraz zahŕňa viacsýtne soli (napr. di-soľ).
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu sú kyslé a tvoria soľ s farmaceutický prijateľným katiónom. Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu sú bázické a tvoria soľ s farmaceutický prijateľným aniónom. Všetky také soli, vrátane di-solí, vynález zahŕňa a uvedené soli je možné pripraviť obvyklými spôsobmi. Uvedené soli je možné pripraviť prostým uvedením do styku kyslých a bázických zložiek, buď vo vodnom, nevodnom alebo čiastočne vodnom médiu. Napríklad mezylátová soľ sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej bázy s kyselinou metánsulfónovou za štandardných podmienok. Podobne hydrochloridovú soľ je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej bázy s kyselinou chlorovodíkovou za štandardných podmienok. Získané soli sa izolujú buď filtráciou, vyzrážaním pomocou rozpúšťadla, v ktorom sa soľ nerozpúšťa a následnou filtráciou, alebo v prípade vodných roztokov lyofilizáciou tak, ako je to vhodné.
Okrem toho, pokiaľ zlúčeniny a proliečivá podľa vynálezu tvoria hydráty alebo solváty, vynález uvedené hydráty alebo solváty rovnako zahŕňa.
Zlúčeniny a proliečivá podľa vynálezu rovnako zahŕňajú racemáty, stereoizoméry a zmesi uvedených zlúčenín vrátane zlúčenín značených izotopmi a rádioaktívne značených zlúčenín. Uvedené izoméry je možné izolovať štandardnými spôsobmi štiepenia, zahŕňajúcimi frakčnú kryštalizáciu a chirálnu stĺpcovú chromatografíu.
Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú asymetrické atómy uhlíka, a preto zahŕňajú enantioméry a diastereoméry.
Diastereoméme zmesi je možné separovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich odlišných fyzikálne-chemických vlastností spôsobmi v odbore známymi, ako je napríklad chromatografia a/alebo trakčná kryštalizácia. Enantioméry je možné separovať konverziou enantiomémej zmesi na diastereomému zmes reakciou s vhodnou opticky aktívnou zlúčeninou (napr. alkoholom), separáciou diastereomérov a konverziou (napríklad hydrolýzou) jednotlivých diastereomérov na zodpovedajúce čisté enantioméry. Všetky také izoméry, zahŕňajúce diastereoméry, enantioméry a ich zmesi sa pokladajú za súčasť vynálezu.
Ďalej sú znázornené výhodné konfigurácie zlúčenín podľa vynálezu (vo forme zjednodušených vzorcov), pričom prvá konfigurácia je ešte výhodnejšia:
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu rovnako existovať v niekoľkých tautomémych formách, zahŕňajúcich enol-formu, keto-formu a ich zmesi. Všetky také tautoméme formy sa pokladajú za súčasť vynálezu.
Agonisty GR, čiastočné agonisty a antagonisty podľa vynálezu je možné použiť na ovplyvnenie základných životne dôležitých systémov organizmu, zahŕňajúcich metabolizmus sacharidov, proteínov a lipidov, rovnováhu elektrolytov a vody, a kardiovaskulárne funkcie, funkcie obličiek, centrálneho nervstva, imunitného systému, kostrového svalstva a ďalšie orgánové a tkanivové systémy. Z tohto hľadiska sú GR modulátory vhodné na liečbu chorôb spojených s prebytkom alebo deficiencií glukokortikoidov v organizme. Môžu teda byť použité na liečbu nasledujúcich chorôb: obezity, diabetes, kardiovaskulárnej choroby, hypertenzie, syndrómu X, depresie, úzkosti, glaukómu, proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo liečbu syndrómu získaného imunodefícitu (AIDS), neurodegenerácie (napríklad Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby), na podporu kognitívnych schopností, na liečbu Cushingovho syndrómu, Addizonovej choroby, osteoporózy, slabosti, zápalových chorôb (ako je osteoartritída, reumatoidná artritída, astma a nádcha), na testy adrenálnej funkcie, proti vírusovým infekciám, na liečbu imunodeficiencie, na imunomoduláciu, na liečbu autoimunitných chorôb, alergií, hojenia rán, kompulzívneho správania, rezistencie na liečivá, návykov na drogy, psychóz, kachexie, posttraumatickej stresovej poruchy, pooperačnej fraktúry kosti, katabolického stavu a svalovej slabosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ich izoméry, proliečivá a ich farmaceutický prijateľné soli sú vhodné na indukciu úbytku hmotnosti u cicavcov, pri ktorých je žiaduce hmotnosť znížiť. I keď sa nezamýšľa obmedzovať vynález špecifickým mechanizmom účinku, zlúčeniny podľa vynálezu, izoméry a proliečivá a ich soli umožňujú vyvolanie úbytku hmotnosti rôznymi mechanizmami ako potlačením chuti dojedla, znížením príjmu potravy a stimuláciou rýchlosti metabolizmu v periférnych tkanivách vedúcim k zvýšeniu výdaja energie. Okrem toho, zlúčeniny podľa vynálezu, izoméry, proliečivá a ich soli sú vhodné na indukciu priaznivejšieho rozdelenia nutričných zložiek z tuku do svalového tkaniva cicavca. Takže i keď výsledkom nemusí nutne byť úbytok hmotnosti, zvýšenie hmotnosti svalovej hmoty môže byť priaznivé pri prevencii alebo liečbe chorôb, ako je obezita alebo slabosť.
Okrem toho, zlúčeniny podľa vynálezu, izoméry, proliečivá a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť vhodné pri živočíchoch iných, ako je človek na zvýšenie ukladania chudého mäsa, zlepšenie pomeru chudého mäsa k tuku a odstránenie nežiaduceho tuku, ako je opísané ďalej.
Ako bude pracovníkom skúseným v odbore zrejmé, napriek tomu, že zvyčajne sa zlúčeniny, izoméry, proliečivá a farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu používajú ako selektívne agonisty, čiastočné agonisty alebo antagonisty, môžu sa vyskytnúť prípady, keď výhodné je použitie zlúčeniny so zmiešaným profilom na steroidný receptor.
Pracovníkom v odbore bude ďalej zrejmé, že zlúčeniny, izoméry, proliečivá a ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu vrátane farmaceutických kompozícií a prípravkov obsahujúcich uvedené zlúčeniny, izoméry, proliečivá a soli, je možné použiť v rôznych kombinačných terapiách na liečbu stavov a chorôb opísaných ďalej. Zlúčeniny, izoméry, proliečivá a ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu je teda možné použiť v spojení s ďalšími farmaceutickými prostriedkami na liečenie chorôb/stavov opísaných ďalej. Napríklad je možné ich použiť v kombinácii s farmaceutickými prostriedkami na liečenie obezity, diabetes, zápalovej choroby, imunodeficiencie, hypertenzie, karduiovaskulámeho ochorenia, vírusovej infekcie, HIV, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, úzkosti, depresie alebo psychózy. V kombinačnej terapii sa obidve zlúčeniny, zlúčenina podľa vynálezu a jej izoméry, proliečivá a farmaceutický prijateľné soli a druhé liečivo, podávajú cicavcom (napríklad človeku, mužom alebo ženám) obvyklými spôsobmi.
Napríklad agonisty glukokortikoidného receptora sú účinné prostriedky pri liečbe rôznych zápalových chorôb; ale liečba je často sprevádzaná nežiaducimi vedľajšími účinkami. Uvedené účinky zahŕňajú, ale nie sú obmedzené len na nich, nasledujúce príklady: metabolické účinky, prírastok hmotnosti, ochabnutie svalov, dekalcifikáciu kostry, osteoporózu, stenčenie kožnej vrstvy a rednutie kostí. Vynález však umožňuje použitie modulátorov glukokortikoidného receptora v kombinácii s agonistami glukokortikoidného receptora na blokovanie niektorých z uvedených vedľajších účinkov bez toho, aby došlo k inhibícii účinnosti liečby. Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť každého agonistu glukokortikoidného receptora. Uvedená kombinačná terapia zahŕňa liečbu rôznych zápalových chorôb, ako je artritída (osteoartritída a reumatoidná artritída), astma, rinitída alebo imonomodulácia. Príklady modulátorov glukokortikoidného receptora zahŕňajú prostriedky v odbore známe (veľa ich je uvedených skôr) a rovnako tak nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. Príklady modulátorov glukokortikoidného receptora známych v odbore zahŕňajú predovšetkým, ale bez obmedzenia iba na nich, niektoré nesteroidné zlúčeniny ako sú 5Hchromeno[3,4-f]chinolíny, ktoré sú selektívne modulátory steroidných receptorov a sú opísané v U. S. patente č. 5,696,127; a určité steroidné zlúčeniny substituované v polohe 10, ktoré majú antiglukokortikoidnú účinnosť, a niektoré z nich majú glukokortikoidnú účinnosť, ako je uvedené v publikovanej európskej patentovej prihláške 0 188 396, publikovanej 23. júla 1986. Príklady agonistov glukokortikoidného receptora zahŕňajú agonisty známe v odbore, ako je prednizón (17,21-dihydroxy-pregnán-l,4-dién-3,l 1,20-tríón), prednylidén ((11β)-1 l,17,21-trihydroxy-16-metylénpregna-l,4-dién-3,20-dión), prednizolón ((11 β)-11,17,21-trihydroxypregna-l,4-dién-3,20-dión), kortizón (17a,2 l-dihydroxy-4-pregnén-3,l 1,20-tríón), dexametazón ((11β, 16α) -9-fluór-11,17, 21-trihydroxy-16-metylpregna-l,4-dién-3,20-dión), a hydrokortizón (11β,17α,21-trihydroxypregn-4-én-3,20-dión). Uvedené zlúčeniny majúce agonistické účinnosti na glukokortikoidný receptor, sa všeobecne podávajú vo forme jednodávkových foriem obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo danej zlúčeniny. Napríklad prednizón alebo ekvivalentné liečivo sa podáva v dávke od asi 5 do 80 mg v závislosti od stavu; hydrokortizón sa podáva v dávke od asi 100 do 400 mg v závislosti od stavu; a dexametazón sa podáva v dávke od asi 4 do 16 mg v závislosti od stavu; uvedené dávky sa zvyčajne podávajú raz až dvakrát denne a ako udržiavacie dávky niekedy každý druhý deň.
Na liečenie Alzheimerovej choroby je možné ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu použiť ktorékoľvek liečivo s cholinomimetickým účinkom, ako je donezipil.
Na liečenie Parkinsonovej choroby je možné ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu použiť ktorékolvek antiparkinsonikum, ako je L-dopa, bromokriptín alebo selegilín.
Na liečenie úzkosti je možné ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu použiť ktorékoľvek anxiolytikum, ako je benzodiazepín, válium alebo librium.
Na liečenie depresie je možné ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu použiť ktorékolvek tricyklické antidepresívum, ako je desipramín, alebo ktorýkoľvek inhibítor spätného vychytávania serotoninu (SSRI), ako je sertralin-hydrochlorid a fluoxetín-hydrochlorid.
Na liečenie psychózy je možné ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu použiť ktorékoľvek typické alebo atypické antipsychotikum, ako je haloperidol alebo klozapin.
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorýkoľvek inhibítor aldózreduktázy. Výraz inhibítor aldózreduktázy znamená zlúčeninu, ktorá inhibuje biokonverziu glukózy na sorbitol katalyzovanú enzýmom aldózreduktázou. Uvedenú inhibíciu je možné ľahko zistiť štandardnými spôsobmi známymi v odbore (J.Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, „Red Celí Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control“). Ďalej sú opísané s príslušnými citáciami rôzne inhibítory aldózreduktázy; ale pracovníkom v odbore budú iste známe i ďalšie inhibítory aldózreduktázy. Príklady inhibítorov aldózreduktázy vhodných do kompozícií podľa vynálezu a v spôsoboch podľa vynálezu zahŕňajú napríklad zopolrestat a ďalšie zlúčeniny zverejnené a opísané v PCT/IB99/00206, podanej 5. februára 1999 (ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom) a prihlasovateľom udelené.
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorýkoľvek inhibítor glykogénfosforylázy. Výraz inhibítor glykogénfosforylázy znamená akúkoľvek zlúčeninu alebo prostriedok alebo akúkoľvek kombináciu zlúčenín a/alebo prostriedkov, redukujúcich, retardujúcich alebo eliminujúcich enzymatický účinok glykogénfosforylázy. Súčasne známy enzymatický účinok glykogénfosforylázy spočíva v degradácii glykogénu katalýzou reverzibilnej reakcie glykogénovej makromolekuly a anorganického fosforečnanu na glukóza-1-fosfát a na glykogénovú makromolekulu, ktorá je o jednu glukozylovú jednotku kratšia ako pôvodná glykogénová makromolekula (v smere glykogenolýzy). Uvedené účinky pracovníci v odbore ľahko stanovia štandardnými spôsobmi stanovenia (napr. spôsobmi opísanými v PCT/IB99/00206, podanej
5. februára 1999). Viac takých zlúčenín je opísaných v nasledujúcich publikovaných medzinárodných patentových prihláškach: WO 96/39384, publikovanej 12. decembra 1996, a vo WO 96/39385, publikovanej
12. decembra 1996; v nasledujúcej podanej medzinárodnej patentovej prihláške: PCT/IB99/00206, podanej
5. februára 1999; kde opisy všetkých uvedených prihlášok sú do tohto textu včlenené odkazom.
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorýkoľvek inhibítor sorbitoldehydrogenázy. Výraz inhibitor sorbitoldehydrogenázy znamená zlúčeninu, ktorá inhibuje enzým sorbitoldehydrogenázu, ktorý katalyzuje oxidáciu sorbitolu na fruktózu. Uvedenú inhibíciu je možné ľahko zistiť štandardnými spôsobmi známymi v odbore (napr. spôsobom opísaným v U.S.patente č. 5,728,704 a pracích v uvedenom spise citovaných). Ďalej sú opísané s príslušnými citáciami rôzne inhibítory sorbitoldehydrogenázy; ale pracovníkom v odbore budú iste známe i ďalšie inhibítory sorbitoldehydrogenázy. V U.S.patente č. 5,728,704 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sú opísané substituované pyrimidíny, ktoré inhibujú sorbitoldehydrogenázu, znižujú hladiny fruktózy a/alebo liečia alebo majú preventívne účinky na diabetické komplikácie, ako je diabetická neuropatia, diabetická retinopatia, diabetická nefropatia, diabetická mikroangiopatia a diabetická makroangiopatia.
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorúkoľvek známu, obchodne dostupnú zlúčeninu majúcu antidiabetické účinky. Ďalej sú opísané s príslušnými citáciami rôzne také zlúčeniny; ale pracovníkom v odbore budú iste známe i ďalšie vhodné zlúčeniny. Príklady týchto zlúčenín vhodných na použitie v kompozíciách a v spôsoboch podľa vynálezu zahŕňajú napríklad inzulín, metformín, troglitazón (REZULIN®) a sulfonylmočoviny, ako je glipizid (GLUCOTROL®), glyburid (GLYNASE®, MICRONASE®) a chlórpropamid (DIABINASE®).
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorýkoľvek β-adrenergný agonist. β-adrenergné prostriedky sa rozdeľujú na subtypy βι, β2, a β3. Agonisty β-receptorov podporujú aktiváciu adenylcyklázy. Aktivácia βι receptorov vyvoláva zrýchlenie srdcovej činnosti. Aktivácia β2 receptorov indukuje relaxáciu tkanív hladkého svalstva, čo poskytuje zníženie krvného tlaku a nástup tremorov kostrového svalstva. O aktivácii β3 receptorov je známe, že stimuluje lipolýzu, ktorá vedie k rozkladu adipózneho triglyceridového tkaniva na glycerol a mastné kyseliny. Aktivácia β3 receptorov rovnako stimuluje rýchlosť metabolizmu, čím zvyšuje podiel vynaloženej energie. Z toho vyplýva, že aktivácia β3 receptorov podporuje úbytok tukovej hmoty. Zlúčeniny, ktoré stimulujú β receptory, sú preto vhodné ako antiobezitné pro striedky. Zlúčeniny, ktoré sú agonisty β3 receptorov majú hypoglykemickú a/alebo antidiabetickú účinnosť. Uvedenú účinnosť je možné ľahko stanoviť štandardnými spôsobmi známymi v odbore (medzinárodná patentová prihláška, publikácia č. WO 96/35671). Niekoľko z uvedených zlúčenín je opísaných ďalej i s príslušnými citáciami; pracovníkom v odbore však budú známe i ďalšie zlúčeniny majúce β-adrenergný agonistický účinok.
V medzinárodnej patentovej prihláške, publikácii č. 93/16189 (opis prihlášky je včlenený do tohto textu odkazom) je opísané použitie selektívnych agonistov β3 receptora v kombinácii so zlúčeninami modifikujúcimi návyky pri stravovaní na liečbu obezity.
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorýkoľvek tyreomimetický antiobezitný prostriedok. Uvedené zlúčeniny sú tkanivovo selektívne agonisty treoidného hormónu. Tieto zlúčeniny umožňujú indukovať úbytok hmotnosti iným mechanizmom, ako je potlačenie chuti do jedla, napr. stimuláciou rýchlosti metabolizmu v periférnych tkanivách, čo následne vedie k úbytku hmotnosti. Uvedený metabolický účinok je možné ľahko zistiť štandardnými spôsobmi známymi v odbore. Ďalej sú opísané s príslušnými citáciami rôzne uvedené zlúčeniny; ale pracovníkom v odbore budú známe i ďalšie tyreomimetické antiobezitné prostriedky. Pracovníkom bežne skúseným v odbore je známe, že dôležitou požiadavkou z hľadiska vhodnosti terapeutického prostriedku pri liečbe napríklad obezity a príbuzných stavov je selektivita termogénneho účinku.
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorúkoľvek zlúčeninu modifikujúcu návyky pri prijímaní potravy. Zlúčeniny, ktoré modifikujú návyky pri prijímaní potravy zahŕňajú anorektiká, čo sú zlúčeniny potlačujúce chuť do jedla. Pracovníkom bežne skúseným v odbore sú triedy anorektik všeobecne známe. Rôzne z týchto zlúčenín sú uvedené s príslušnými citáciami ďalej; ale pracovníkom v odbore sú iste známe i ďalšie anorektické prostriedky. Medzi antiobezitné prostriedky patria rovnako ďalej uvedené prostriedky: fenylpropanolamín, efedrín, pseudoefedrín, fentermín, antagonista neuropeptidu Y (ďalej označovaný ako „NPY“), agonista cholecystokinínu-A (ďalej označovaný ako CCK-A), inhibítor spätného vychytávania monoamínu (ako je sibutramín), sympatomimetický prostriedok, serotonínergný prostriedok (ako je dexfenfluramín alebo fenfluramín), agonista dopamínu (ako je bromokriptín), agonista alebo mimetikum receptora hormónu stimulujúceho melanocyty, analóg melanocyty stimulujúceho hormónu, antagonista kanabinoidného receptora, antagonista hormónu koncentrujúceho melanín, OB proteín (ďalej označovaný ako „leptín“), analóg leptínu, antagonista galanínu alebo inhibítor GI lipázy alebo prostriedok na jej zníženie (ako je orlistat). Ďalšie antiobezitné prostriedky zahŕňajú inhibítory fosfatázy IB, agonisty bombesinu, dehydroepiandrosterón alebo jeho analógy, modulátory glukokortikoidného receptora, antagonisty orexínového receptora, antagonisty proteínu viažuceho urokortín alebo agonisty glukagónu podobného peptidu-1 (inzulinotropin). Osobitne výhodný inhibítor spätného vychytávania monoamínu je sibutramín, ktorý je možné pripraviť spôsobom opísaným v U.S.patente č. 4,929,629, ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom. Výhodné serotonínergné prostriedky zahŕňajú fenfluramín a dexfenfluramín, ktoré je možné pripraviť spôsobom opísaným v U.S.patente č. 3,198,834, ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom. Osobitne výhodný agonista dopamínu je bromokriptín, ktorý je možné pripraviť spôsobmi opísanými v U.S.patentoch č. 3,752,814 a 3,752,888, ktorých opisy sú do tohto textu včlenené odkazom. Ďalším výhodným anorektikom je fentermín, ktorý je možné pripraviť spôsobom opísaným v U.S.patente č. 2,408,345, ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom.
Ako druhú zlúčeninu v kombinačnej terapii podľa vynálezu je možné použiť ktorýkoľvek antagonist NPY receptora. Výraz antagonista NPY receptora zahŕňa zlúčeniny, ktoré interagujú s NPY receptormi a inhibujú aktivitu neuropeptidu Y na týchto receptoroch, a preto sú vhodné na liečbu chorôb spojených s neuropeptidom Y, ako sú choroby súvisiace s príjmom potravy, zahŕňajúcej obezitu. Uvedenú inhibíciu pracovníci v odbore ľahko stanovia štandardnými spôsobmi stanovenými známymi v odbore (ako sú spôsoby opísané v medzinárodnej patentovej prihláške, publikácia č. WO 99/07703). Okrem toho, antagonistickú aktivitu proti NPY receptora majú ďalej uvedené príslušne citované zlúčeniny; ale pracovníkom v odbore budú iste známe tiež ďalšie zlúčeniny s antagonistickým účinkom na NPY receptor. V medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 99/07703 (ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom), sa uvádzajú určité
4-aminopyrol[3,2-d]-pyrimidíny ako antaginosty neuropeptidu Y. V medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 96/14307 17. mája 1996; medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 96/40660 19. decembra 1996; medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 98/03492; medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 98/03494; medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 98/03493; medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 96/14307 17. mája 1996; medzinárodnej patentovej prihláške, publikovanej pod č. WO 96/40660 19. decembra 1996; (opisy uvedených prihlášok sú do tohto textu včlenené odkazom), sú opísané ďalšie zlúčeniny, ako sú substituované benzylamínové deriváty, ktoré sú vhodné ako špecifické ligandy neuropeptidu Y.
V uvedenej kombinovanej terapii sa ako zlúčeniny podľa vynálezu tak ďalšie liečivo zahrnuté v terapii podávajú cicavcom (napríklad človeku, mužom alebo ženám) obvyklými spôsobmi. Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že terapeuticky účinné množstvá zlúčenín podľa vynálezu a ďalšieho liečiva, zahrnutých v tera pii na podávanie v kombinovanej terapii sú závislé od viacerých faktorov zahŕňajúcich, ale bez obmedzenia iba na nich, požadovanú biologickú aktivitu, stav pacienta a znášanlivosť liečiva.
Napríklad druhá zlúčenina podľa vynálezu sa pri podávaní cicavcom podáva v dávkach v rozmedzí asi 0,01 až 50 mg/kg/deň telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí asi 0,1 mg/kg/deň do asi 10 mg/kg/deň telesnej hmotnosti v jednej alebo v rozdelených dávkach. Špecificky, pokiaľ druhá zlúčenina podľa vynálezu je 1) sibutramín, dávka sibutramínu je asi 0,01 mg/deň až asi 30 mg/kg/deň telesnej hmotnosti, výhodne asi 0,1 mg/kg/deň až asi 1 mg/kg/deň telesnej hmotnosti; 2) dexfenfluramín, dávka dexfenfluramínu je asi 0,01 mg/deň až asi 30 mg/kg/deň telesnej hmotnosti, výhodne asi 0,1 mg/kg/deň až asi 1 mg/kg/deň telesnej hmotnosti; 3) bromokriptín, dávka bromokriptínu je asi 0,01 mg/deň až asi 10 mg/kg/deň telesnej hmotnosti, výhodne asi 0,1 mg/kg/deň až asi 10 mg/kg/deň telesnej hmotnosti; 4) fentermín, dávka fentermínu je asi 0,01 mg/deň až asi 10 mg/kg/deň telesnej hmotnosti, výhodne asi 0,1 mg/kg/deň až asi 1 mg/kg/deň telesnej hmotnosti. Rovnako napríklad, ako je uvedené, je možné ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu použiť inhibítor aldózreduktázy v množstve účinnom na uvedený účel. Zvyčajne je účinná dávka inhibítoru aldózreduktázy podľa vynálezu v rozmedzí asi 0,1 mg/kg/deň do asi 100 mg/kg/deň, v jednej alebo v rozdelených dávkach, výhodne je v rozmedzí asi 0,1 mg/kg/deň až 20 mg/kg/deň v jednej alebo v rozdelených dávkach.
Ako je uvedené, zlúčeniny, izoméry, proliečivá a farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu je možné spojovať do zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, vehikulom alebo riedidlom a pripraviť tak farmaceutické kompozície vhodné na liečenie biologických stavov alebo chorôb uvedených v tomto opise pre cicavcov, predovšetkým ľudí. Špecificky použitý nosič, vehikulum alebo riedidlo v týchto farmaceutických kompozíciách môže byť zvolený z rôznych foriem v závislosti od požadovaného druhu podávania, napríklad od podávania intravenóznym, orálnym, topickym, rektálnym alebo parenterálnym spôsobom. Rovnako, zlúčeniny, izoméry, proliečivá a soli podľa vynálezu je možné podávať samostatne alebo spoločne obsiahnuté v akejkoľvek liekovej forme, ako sú liekové formy na orálne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne podanie.
Farmaceutická kompozícia na orálne podanie môže byť vo forme roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov a podobne. Tablety môžu obsahovať rôzne prísady, ako je nátrium-citrát, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, ktoré je možné použiť spoločne s rôznymi prostriedkami podporujúcimi rozpadavosť, ako je škrob, najmä zemiakový alebo tapiokový škrob a niektoré komplexné kremičitany, a spoločne so spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Na účely prípravy tabliet sa často používajú klzné prostriedky, ako je magnézium-stearát, nátrium-laurylsulfát a talk. Pevné kompozície podobného typu sa rovnako používajú ako plnivá do mäkkých a tvrdých plnených želatínových toboliek; výhodné prostriedky v tejto súvislosti rovnako zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor a rovnako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pokiaľ je žiaduce pripraviť vodné suspenzie a/alebo tinktúry na orálne podanie, zlúčeniny, proliečivá a ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu je možné spojovať s rôznymi sladidlami, aromatizujúcimi prísadami, farbivami, emulgátormi a/alebo suspendačnými prostriedkami, rovnako ako s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a rovnako ich rôzne kombinácie.
Tablety a tobolky predstavujú vďaka ich ľahkému spôsobu podávania najvýhodnejšiu liekovú formu farmaceutických kompozícií podľa vynálezu.
Na parenterálne podanie je možné použiť roztoky účinných zlúčenín a kompozícií podľa vynálezu v sezamovom alebo podzemnicovom oleji, vo vodnom propylénglykole alebo v takej forme sterilných vodných roztokov obsahujúcich zodpovedajúce vo vode rozpustné soli. Uvedené roztoky by mali byť v prípade potreby vhodne tlmené a tekutina na riedenie by mala byť najskôr izotonizovaná potrebným množstvom soli alebo glukózy. Uvedené vodné roztoky sú osobitne vhodné na intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a intraperitoneálne podanie. Všetky sterilné vodné médiá uvedené na uvedený účel sú ľahko dostupné a je možné ich pripraviť štandardnými spôsobmi všeobecne známymi spôsobmi.
Na účely transdermálneho podania (napríklad topického), sa pripravia zriedené sterilné vodné, alebo čiastočne vodné roztoky (zvyčajne s koncentráciou asi 0,1 % až 5 %), ktoré sú inak podobné uvedeným roztokom na podanie parenterálne.
Na topické podanie je možné zlúčeniny podľa vynálezu formulovať pri použití nedráždivých zvlhčujúcich základov, ako sú masti alebo krémy. Príklady vhodných masťových základov zahŕňajú vazelínu, vazelínu s prchavými silikónmi, lanolín a emulzie typu voda-olej.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických kompozícií s rôznym obsahom účinnej zložky sú známe, alebo z opisu tejto prihlášky budú pracovníkom v odbore zrejmé. Príklady spôsobov prípravy farmaceutických kompozícií sú opísané napríklad v práci „Remington's Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15. vydanie (1975).
Farmaceutické kompozície a zlúčeniny, izoméry, proliečivá a ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu sa všeobecne podávajú vo forme liekovej jednotky na podanie (napr. tableta, tobolka, apod.) obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo uvedenej zlúčeniny, proliečivá alebo ich soli, ktoré je v množstve od asi 0,1 pg/kg telesnej hmotnosti do asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti, najmä od asi 1 pg/kg do asi 250 mg/kg a najšpecifickejšie od asi 2 pg/kg do asi 100 mg/kg. Výhodnejšie sa zlúčenina podľa vynálezu podáva v množ50 štve od asi 0,1 mg/kg do asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti, a najvýhodnejšie v množstve od asi 0,1 mg/kg do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že konkrétne množstvo farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, ktoré sa podá pacientovi bude závisieť od viacerých faktorov zahŕňajúcich, ale bez obmedzenia iba na nich, požadovanú biologickú aktivitu, stav pacienta a toleranciu k liečivu.
Pretože podľa jedného aspektu vynálezu vynález zahŕňa liečenie opísaných chorôb/stavov pomocou kombinácie účinných zložiek, ktoré je možné podávať samostatne, vynález sa rovnako vzťahuje na kombináciu jednotlivých farmaceutických kompozícií do formy kitov. Kit obsahuje dve samostatné farmaceutické kompozície: zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej izomér, jej proliečivo, alebo soľ uvedenej zlúčeniny, izoméru alebo proliečivá, a druhú zlúčeninu opísanú skôr. Kit rovnako obsahuje obal, ako je delená nádobka, alebo delený fóliový obal. Zvyčajne kit obsahuje pokyny na podávanie jednotlivých zložiek. Forma kitu je osobitne výhodná pokiaľ sa jednotlivé zložky podávajú v rôznych liekových formách (napríklad orálne a parenterálne), pokiaľ sa podávajú v rôznych intervaloch podávania, alebo keď ošetrujúci lekár chce dávku jednotlivých zložiek kombinácie zistiť titračne.
Príkladom kitu je tzv. blistrové balenie. Blistrové balenia sú v obalovej technike dobre známe, a široko užívané na adjustáciu jednodávkových liekových foriem (tablety, tobolky a podobne). Blistrové balenie zvyčajne tvorí podložka tvorená relatívne tuhým materiálom prekrytá fóliou výhodne z transparentného plastového materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastovej fólii vytvoria výstupky. Uvedené výstupky majú tvar tabliet alebo toboliek určených na balenie. Potom sa tablety alebo tobolky vložia do výstupkov a podložka z relatívne tuhého materiálu sa utesní proti plastovej fólii zo strany opačnej, ako sú pripravené výstupky. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú uzatvorené vo výstupkoch medzi plastovou fóliou a podkladovou podložkou. Výhodne je tuhosť podložky taká, aby tablety alebo tobolky bolo možné vyberať z blistrového balenia manuálnym tlakom na výstupky a vytvorením tak otvoru v podložke. Uvedeným otvorom je potom možné tabletu alebo tobolku vybrať.
Kit môže obsahovať rovnako pomôcku napomáhajúcu pamäti, napríklad vo forme čísiel umiestnených v blízkosti tabliet alebo toboliek, kde čísla zodpovedajú dňom liečebného režimu, keď tablety alebo tobolky majú byť podané. Ďalší príklad takej pomôcky napomáhajúcej pamäti je kalendár vytlačený na kartičke napr. vo forme „prvý týždeň, pondelok, utorok, ... atď... druhý týždeň, pondelok, utorok, ...“ atď. Ďalšie variácie uvedených pomôcok na podporu pamäti sú zrejmé. Výraz „denná dávka“ môže znamenať jednu tabletu alebo tobolku alebo niekoľko piluliek alebo toboliek určených na podanie v danom dni. Rovnako, denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej izoméru, proliečivá alebo ich farmaceutický prijateľnej soli) môže byť jedna tableta alebo tobolka, zatiaľ čo dávku druhej zlúčeniny môže tvoriť niekoľko tabliet alebo toboliek a naopak. Uvedená pamäťová pomôcka by mala také skutočnosti zdôrazňovať.
V ďalšom špecifickom rozpracovaní vynálezu vynález poskytuje dávkovač navrhnutý na prideľovanie jednotlivých denných dávok v daný čas podľa navrhnutej terapie. Výhodne je dávkovač vybavený pomôckou napomáhajúcou pamäti, aby sa ďalej dosiahla kompliancia s podávacím režimom. Príkladom takej pomôcky napomáhajúcej pamäti je mechanické počítadlo indikujúce počet vydaných denných dávok. Ďalším príkladom pomôcky napomáhajúcej pamäti je mikročipová pamäť napájaná batériou spojená so zobrazovacím výstupom z tekutých kryštálov alebo zvukovým upozorňujúcim signálom, umožňujúca napríklad odčítať dátum, keď dôjde k odberaní poslednej dennej dávky a/alebo upozorniť zvukovým signálom na nutnosť podania ďalšej dávky.
V nasledujúcich odsekoch sú opísané prípravky, dávky apod., vhodné pre živočíchov iných, ako je človek. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať orálne alebo neorálne napríklad injekčné. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej izoméry, proliečivá alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín sa podávajú v množstve a takým spôsobom, aby došlo k prijatiu terapeuticky účinnej dávky, všeobecne dennej dávky, ktorá pri orálnom podaní zvieratám je zvyčajne medzi 0,01 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne je medzi 0,1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Vhodne sa liečivo podáva v pitnej vode tak, že k príjmu terapeutickej dávky prostriedku dôjde prostredníctvom dennej dávky vody. Prostriedok je možné priamo odmerať do pitnej vody, výhodne prostriedok vo forme tekutiny, vo forme koncentrátu rozpustného vo vode (ako je vodný roztok soli rozpustnej vo vode).
Rovnako vhodné je pridať účinnú zložku priamo ku krmivu samotnú alebo vo forme potravinového doplnku pre zvieratá, rovnako označovaného ako premix alebo koncentrát. Na včlenenie prostriedku do krmiva sa zvyčajnejšie používa premix alebo koncentrát liečivého prostriedku v nosiči. Vhodné nosiče môžu byť pevné alebo tekuté, podľa toho, ako je to vhodné, ako je voda, rôzne múčky, ako sú múčky z lucerny, sójových bobov, múčka s bavlníkovým olejom, múčka s lanovým olejom, múčka z kukuričných palíc a z kukurice, melasy, močovina, kostná múčka a minerálne zmesi, ako sú zmesi zvyčajne používané v krmivách pre hydinu. Osobitne vhodný nosič je samotné krmivo používané pre príslušné zviera; tzn. malý podiel uvedeného krmiva. Nosič uľahčuje homogénnu distribúciu účinných zložiek v konečnom krmive, do ktorého sa premix vmieša. Dôležité je, aby zlúčenina bola dôkladne v premixe primiešaná a potom premiešaná v krmive. Z tohto hľadiska môže byť vhodné prostriedok dispergovať alebo rozpustiť vo vhodnom olejovom vehikule, ako je sójový olej, kukuričný olej, bavlníkový olej a podobne, alebo v prchavom organickom rozpúšťadle a potom zmiešať s nosičom. Výhodné je, že podiely účinnej zložky v koncentráte umožňujú široké rozmedzia tejto zložky v konečnom produkte, pretože množstvo prostriedku v konečnom produkte je možné upraviť zmiešaním príslušného podielu premixu s krmivom na získanie požadovanej koncentrácie liečivého prostriedku.
Vysoko účinné koncentráty môžu byť zmiešané výrobcami krmív s nosičmi obsahujúcimi proteíny, ako je múčka s obsahom sójového oleja a ďalšie múčky opísané skôr, za získania koncentrovaných doplnkov vhodných na priame podanie kŕmením zvieratám. V týchto prípadoch sa zvieratá kŕmia normálnym krmivom. Alternatívne sa uvedené koncentrované doplnky môžu pridávať priamo ku krmivu za získania nutrične vyvážených konečných krmív obsahujúcich účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto zmesi sa pripravia intenzívnym miesením na zaistenie homogenity zmesi štandardnými spôsobmi ako pri použití miešača s dvojitým miešaním.
Na zaistenie homogenity distribúcie účinnej zložky v rámci povrchu ošetreného krmiva podobne prispieva použitie doplnku v jeho tekutej forme naliatím na povrch krmiva.
Vynález zahŕňa niekoľko výhodných rysov na veterinárne použitie. Vlastníkom domáckych zvierat alebo veterinárom, ktorí potrebujú dosiahnuť schudnutie zvierat a zbaviť ich nežiaduceho tuku, vynález poskytuje prostriedky, umožňujúce uvedený cieľ. Chovatelia hydiny a ošípaných môžu pri použití spôsobu podľa vynálezu získať zvieratá s vyšším podielom chudého mäsa, ktoré určuje ceny v mäsovom priemysle.
Pitná voda a krmivo účinné na zvýšenie ukladania chudého mäsa a na zlepšenie podielu chudého mäsa k tuku sa všeobecne pripraví zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu s dostatočným množstvom krmiva pre zvieratá na dosiahnutie koncentrácie zlúčeniny podľa vynálezu v krmive alebo vo vode 10'3 až 500 ppm.
Výhodné liečebné krmivo pre ošípané, dobytok, ovce a kozy všeobecne obsahuje od 1 do 400 g účinnej zložky v jednej tone krmiva, pričom optimálne množstvo pre uvedené zvieratá je asi 50 až 300 g na tonu krmiva.
Výhodné krmivá pre domácke zvieratá, ako sú psy a mačky zvyčajne obsahujú asi 1 až 400 g a výhodne 10 až 400 g účinnej zložky na tonu krmiva.
Na parenterálne podanie zvieratám je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať do formy pasty alebo peliet určených na podanie vo forme implantátu pod kožu hlavy alebo ucha zvieraťa, pri ktorom sa usiluje o zvýšenie depozície chudého mäsa a zlepšenie pomeru chudého mäsa k tuku.
Parenterálne podanie všeobecne zahŕňa injekčné podanie dostatočného množstva zlúčeniny podľa vynálezu tak aby zviera obdržalo účinnú zlúčeninu v množstve 0,01 až 500 mg/kg/deň telesnej hmotnosti. Výhodná dávka účinnej zložky pre hydinu, ošípané, dobytok, ovce, kozy a domácke zvieratá je v rozmedzí od 0,1 do 50 mg/kg/deň telesnej hmotnosti.
Prípravky vo forme pasty je možné pripraviť dispergáciou účinnej zložky vo farmaceutický prijateľnom oleji, ako je arašidový olej, sezamový olej, kukuričný olej alebo podobný olej.
Pelety obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu s riedidlom, ako je karbowax, kamaubský vosk a podobne a na zlepšenie procesu prípravy peliet je možné pridať klzný prostriedok, ako je magnézium- alebo kalcium-stearát.
Samozrejme, ako bolo zistené, na dosiahnutie požadovanej hladiny liečiva potrebnej na zvýšenie depozície chudého mäsa a zlepšenie pomeru chudého mäsa k tuku, môže byť potrebné podanie viac ako jednej pelety zvierati. Okrem toho bolo tiež zistené, že implantáty je možné počas liečby zvieraťa aplikovať periodicky, aby sa zaistila vhodná hladina liečiva v organizme zvieraťa.
Aktivitu zlúčenín podľa vynálezu je možné preukázať jedným alebo viacerými spôsobmi stanovenia opísanými ďalej.
Ďalej je opísané stanovenie umožňujúce identifikáciu antagonistov/agonistov glukokortikoidného receptora:
HeLa bunky obsahujúce endogénne ľudské glukokortikoidné receptory sa transfektujú 3xGRE-luciferázovým plazmidom pripraveným štandardnými spôsobmi a plazmidom udieľajúcim rezistenciu na neomycín. Pripravia sa a charakterizujú sa nové glukokortikoidné responzívne bunkové línie. Jedna taká bunková línia označená ako HeLa-GRE9 sa použije na stanovenie aktivity zlúčenín na glukokortikoidný receptor. Bunky sa udržujú v sére prečistenom cez aktívne uhlí a potom sa premiestia jeden deň pred spracovaním s rôznymi koncentráciami testovaných zlúčenín (10'12 až 10’5) v neprítomnosti a v prítomnosti známych agonistov glukokortikoidného receptora (tzn. dexametazónu, hydrokortizónu) do 96-jamkových mikrotitračných doštičiek, kde sa po spracovaní ponechajú až 24 hodín. Spracovanie sa vykoná v troch súbežných stanoveniach. Potom sa pripravia bunkové lyzáty a pomocou luminometru sa stanoví aktivita luciferázy. Agonistická aktivita sa hodnotí porovnaním aktivity luciferázy v bunkách ošetrených testovanou zlúčeninou v porovnaní s aktivitou v bunkách ošetrených agonistom, dexametazónom. Antagonistická aktivita sa stanoví porovnaním aktivity luciferázy pri koncentrácii dexametazónu EC50 v neprítomnosti a prítomnosti testovanej zlúčeniny. Hodnota EC50 (koncentrácia poskytujúca 50 % maximálnej reakcie) pre dexametazón sa vyráta z krivky dávka-reakcia.
Ďalej je opísané stanovenie na zistenie kompetitívnej inhibicie väzby na humánny glukokortikoidný receptor typu II exprimovaný bunkami Sf9:
Postup pri stanovení väzby: testované zlúčeniny sa hodnotia mierou ich vytesňovacej schopnosti vo väzbe humánneho glukokortikoidného receptora exprimovaného bunkami Sf9 s 3H-dexametazónom ako ligandom. Ľudský glukokortikoidný receptor exprimujú bunky Sf9 ako je opísané v Mol. Endocrinology, 4:209, 1990. Pelety obsahujúce bunky Sf9 exprimujúce ľudský GR receptor z nádob s objemom 1 1 sa podrobia lýze pomocou 40 μΐ 20 mM AEBSF základného činidla (Calbiochem, LaJolla, Ca) obsahujúceho 50 mg/ml leupeptínu a pridá sa 40 ml homogenizačného tlmivého roztoku. Stanovenie sa uskutoční v 96-jamkových polypropylénových doštičkách v konečnom objeme 130 μΐ obsahujúcim 200 μg Sf9 proteínového lyzátu, 6,9 nmol/1 3H-dexametazónu (Amersham, Arlington Heights, IL) v prítomnosti testovaných zlúčenín, vehikula pre testované zlúčeniny (pre celkový počet častíc) alebo prebytku dexametazónu (7 μΜ nerádioaktívnej zlúčeniny na stanovenie nešpecifickej väzby) vo vhodnom objeme tlmivého roztoku na stanovenie. Všetky zlúčeniny sa hodnotia duplicitne pri 6 zvolených koncentráciách (v rozmedzí koncentrácii 0,1 - 30 nmol/1 alebo 3 - 1000 nmol/1). Testované zlúčeniny sa riedia z rezervného roztoku s koncentráciou 25 mmol/1 v 100 % DMSO pomocou 70 % EtOH a nanesú sa v objeme 2 μΐ. Po nanesení sa obsah doštičiek premieša pretrepaním, dosky sa utesnia tesniacou páskou a inkubujú sa cez noc pri teplote 4 °C.
Po inkubácii cez noc sa nenaviazané častice odstránia aktívnym uhlím s naviazaným dextránom ďalej opísaným spôsobom: pridá sa 75 μΐ aktívneho uhlia s dextránovým poťahom (5,0 g aktívneho uhlia, 0,5 g dextránu s objemom upraveným na 100 ml tlmivým roztokom na stanovenie), dosky sa umiestnia na trepačku a inkubujú sa päť minút pri 4 °C. Potom sa dosky odstredia v chladenej stolnej centrifúge za najvyšších otáčok 15 minút. 100 μΐ supematantu z každej jamky sa nanesie na 96-jamkovú PET doštičku s 200 μΐ scintilačnej tekutiny a doštička sa vyhodnotí na počítači beta častíc (1450 MicroBeta Trilux, Wallac, Turku, Fínsko).
Analýza výsledkov: po odčítaní nešpecifickej väzby sa počet naviazaných častíc vyjadrí v % celkového počtu častíc. Koncentračná reakcia testovaných zlúčenín sa vynesie do sigmoidnej krivky stanoví sa hodnota IC50 (koncentrácia ktorá vytesní 50 % naviazaných častíc).
Reagencie: tlmivý roztok na stanovenie: 2,0 ml tris 1 mol/1, 0,2 ml EDTA 0,5 mmol/1, 77,1 mg DTT, 0,243 g moly-bdenanu sodného v 100 ml vody; tlmivý roztok na homogenizáciu: 2,0 ml K2HPO4 0,5 mol/1 (pH 7,6), 20 μΐ EDTA 0,5 mol/1 (pH 8,0), 77,1 mg DTT, 0,486 g molybdenanu sodného v 100 ml vody.
Ďalej je opísané stanovenie na zistenie selektivity na receptor:
T47D bunky z ATCC obsahujúce endogénny ľudský progesterón a mineralkortoikoidné receptory sa prechodne transfektujú 3xGRE-luciferázou pomocou Lipofectaminu Plus (GIBCO-DRL, Gaitersburg, MD). Dvadsaťštyri hodín po trasfekcii sa bunky udržujú v sére prečistenom cez aktívne uhlie a potom sa premiestnia do 96-jamkových mikrotitračných doštičiek. Nasledujúci deň sa spracujú s rôznymi koncentráciami testovaných zlúčenín (10'12 až 10’5) v neprítomnosti a v prítomnosti známeho agonisty progesterónového receptora (progesterónu) a známeho agonisty mineralkortikoidného receptora (aldosterón), kde sa ponechajú až 24 hodín. Spracovanie sa vykoná v troch súbežných stanoveniach. Potom sa pripravia bunkové lyzáty a pomocou luminometru sa stanoví aktivita luciferázy. Agonistická aktivita sa hodnotí porovnaním aktivity luciferázy v bunkách ošetrených testovanou zlúčeninou v porovnaní s aktivitou v bunkách ošetrených agonistom, buď progesterónom alebo aldosterónom. Antagonistická aktivita sa stanoví porovnaním aktivity luciferázy pri koncentrácii progesterónu alebo aldosterónu EC50 v neprítomnosti a prítomnosti testovanej zlúčeniny. Hodnota EC50 (koncentrácia poskytujúca 50 % maximálnej reakcie) pre progesterón a aldosterón sa vyráta z krivky dávka-reakcia.
Ďalej je opísané stanovenie na zistenie antidiabetickej a antiobezitnej účinnosti:
Stanovenie antidiabetickej a antiobezitnej aktivity zlúčenín sa vykoná na obéznych, diabetických ob/ob myšiach. Šesť až desať týždňov starým samcom myší ob/ob (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine) sa 2 až 10 dní podáva testovaná zlúčenina. Hladina glukózy sa stanovuje stanovením glukózy vo vzorkách krvi odberanej z orbitálnej vény. Množstvo glukózy sa stanoví na Autoanalyzer Abbott (Abbott, Inc., Abbott Park, IL). Príjem potravy sa sleduje denne diferenčným vážením.
Ďalej je opísané stanovenie schopnosti zlúčeniny inhibovať aktivitu pečeňovej tyrozínaminotransferázy (TAT) indukovanou glukokortikoidným agonistom na potkanoch pri vedomí:
Zvieratá: použijú sa samce potkana Sprague Dawley (Charles River, Wilimington MA) (adrenointaktné alebo s odstránenými nadobličkami najmenej jeden týždeň pred pokusom) s telesnou hmotnosťou 90 g. Potkany sa chovajú za štandardných podmienok 7-10 dní pred pokusom.
Postup: pokusným potkanom (zvyčajne trom v jednej rovnako ošetrenej skupine) sa podá testovaná zlúčenina, vehikulum alebo pozitívna kontrola (Ru486) buď i.p., p.o., s.c, alebo i.v. (do chvostovej vény). Ako vehikulum sa pre testované zlúčeniny zvyčajne použije jedno z nasledujúcich: 100 % PEG 400, 0,25 % metylcelulóza vo vode, 70 % etanol alebo HC1 0,1 mol/1 a testovanej zlúčeniny sa hodnotí v dávkach v rozmedzí od 10 do 125 mg/kg. Testované zlúčeniny sa aplikujú v objeme 1,0 ml/100 g telesnej hmotnosti (pre p.o.) alebo v 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti pre ostatné spôsoby podania. Desať minút po podaní testovanej zlúčeniny sa potkanom injekčné aplikuje dexametazón (0,03 mg/kg i.p. v objemu 0,1 ml/100 g) alebo vehiku lum. Dávkovací roztok dexametazónu (Sigma, St.Louis, MO) sa pripraví rozpustením dexametazónu v 100 % etanolu a zriedením vodou (konečný roztok: 10 % etanol: 90 % voda obj./obj.). Každý hodnotený súbor zahŕňa skupiny ošetrené vehikulom-vehikulom, vehikulom-dexametazónom a Ru486-dexametazónom. Testované zlúčeniny sa hodnotia iba voči dexametazónu. Tri hodiny po injekcii dexametazónu sa potkany usmrtia dekapitáciou. Vyberie sa vzorka pečene (0,3) a vnesie sa do 2,7 ml ľadovo chladného tlmivého roztoku a homogenizuje sa pri použití polytrónu. Na získanie cytozolu sa pečeňový homogenát odstred’uje pri 105 000 g 60 minút a supematant sa uchová pri -80 °C až do analýzy. TAT sa stanoví v 100 μΐ supematantu získaného pri 105 OOOg po nariedení 1 : 20 pri použití spôsobu podľa Grannera a Tomkinsa (Methods in Enzyraology 17A:633-637, 1970) pri použití reakčného času 8-10 minút. Aktivita TAT sa vyjadrí v μπιοί produktu/min./g pečene.
Interpretácia výsledkov: zistené hodnoty sa spracujú disperznou analýzou (ANOVA) s ochranou najmenšej významnej diferencie (PLSD) v post-hoc analýze. Zlúčeniny sa v tomto teste pokladajú za aktívne, keď aktivita TAT v skupine ošetrenej testovanou zlúčeninou pred podaním dexametazónu je významne (P < 0,05) znížená vzhľadom na aktivitu TAT v skupine ošetrenej vehikulom-dexametazónom.
Ďalej je uvedený opis stanovenia účinku hodnotenej zlúčeniny na dva typické gény, ktorých expresia je počas zápalovej reakcie nadmerne zvýšená. V tomto stanovení sa zisťuje glukokortikoidná inhibícia IL-1 (Interleukinom-1) indukovanej tvorby MMP-1 (matricovej metaloproteinázy-1) a MMP-1 (Interleukinu-8) v ľudských chondrosarkómových bunkách, ktoré sa uskutoční nasledovne: použijú sa bunky SW 1353 ľudského chondrosarkómu (dostupné v ATCC) z pasáže 12 až z pasáže 19 v množstve vhodnom na vykonanie v 96-jamkovej doštičke. Bunky v DMEM (modifikované (Dulbecco) Eagle médium) s 10 % fetálneho hovädzieho séra sa konfluentne nanesú do 96-jamkových doštičiek a inkubujú sa pri 37 °C, 5 % CO2. Za 24 hodín sa médium obsahujúce sérum odstráni a nahradí sa 200 μΐ/jamku DMEM obsahujúcim 1 mg/1 inzulínu, 2 g/1 laktalbumín-hydrozylátu a 0,5 mg/1 kyseliny askorbovej a pokračuje sa v inkubácii pri 37 °C, v atmosfére s 5 % CO2. Nasledujúci deň ráno sa médium bez séra odstráni a nahradí sa 150 μΐ/jamku čerstvého média bez séra obsahujúceho +/- 20 ng/ml IL-1 beta, +/- 5 nmol/1 dexametazónu, +/- testovanú zlúčeninu. Všetky uvedené pokusné podmienky sa triplicitne kompletujú pri použití iba vnútorných 60 jamiek 96-jamkovej doštičky. Vonkajšie jamky doštičky obsahujú 200 μΐ DMEM bez séra. Dosky sa inkubujú pri 37 °C, 5 % CO2. Za 24 hodín po prídavku IL-1, sa za aseptických podmienok odoberie 25 μΐ vzorky na analýzu na obsah vzniknutého IL-8. Vzorky sa až do okamihu analýzy uchovávajú pri teplote -20 °C. Tvorba IL-8 sa stanoví pri použití kitu Quantikine human IL-8 ELISA od R&D Systems (D8O5O) so vzorkami 60-násobne zriedenými RD5P Calibrator Diluent, podľa pokynov výrobca. Stredná hodnota inhibície IL-1 v percentách sa stanoví priemernou hodnotou z troch vzoriek po odčítaní strednej hodnoty zodpovedajúcej neošetreným bunkám. Hodnoty IC50 sa zistia z kriviek v oblasti lineárnej logaritmickej závislosti percenta inhibície od koncentrácie inhibítora. Za 72 hodín po prídavku IL-1 sa odoberie zostávajúce médium a uchová sa pri -20 °C až do okamihu analýzy na obsah vniknutej MMP-1. Obsah MMP-1 sa stanoví pomocou kitu Bio-Trak MMP-1 ELISa, firmy Amersham (RPN2610) pri použití 100 μΐ neriedenej vzorky podľa pokynov výrobca.
Stredná hodnota inhibície IL-1 v percentách sa stanoví priemernou hodnotou z troch vzoriek po odčítaní strednej hodnoty zodpovedajúcej neošetreným bunkám. Hodnoty IC50 sa zistia z kriviek v oblasti lineárnej logaritmickej závislosti percenta inhibície od koncentrácie inhibítora. Bolo zistené, že dexametazón je vhodný pozitívny kontrolný inhibítor tak na expresiu IL-8 ako i MMP-1 (IC50=5 nmol/1).
Výhodné sú nasledujúce zlúčeniny podľa vynálezu:
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(4-pyridylmetyl)-, [4bS-(4bcc,7a,8aP)]-;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(2-pyridyl-metyl)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(3-pyridyl-metyl)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-;
karbámová kyselina, [2-(dimetylamino)etyl]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4boc,7a,8ap)]-;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-pyrazinyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)j;
2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a- (fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(4-pyridylmetoxy)-, [2R-(2<x,4aoc,10aP)];
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-
-(2a,4aa,10aP)J;
2-fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7oc,8aP)]-;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7- (1-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)j;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmety 1)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a, 8ap)J;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl)-N-(2-pyridyl-metyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-;
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-2-(3,3, 3-trifluór-propyl)-, -[2S-(2a,4aa,I0aP)J-;
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a, 9,10, lOa-oktahydro-7-[2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(3,3,3-trifluórpropyl)-, [2S-(2a,4aa,10ap)]-;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(3,3,3-trifluórpropyl)-, [4bS,7S,8aR)-;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-metyl-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, [4bS,7R,8aR)-;
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-metyl-4b-(fenylmetyl)-N-3-pyridyl-, [4bS,7R,8aR)-;
2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl) -2-(trifluórmetyl)-, [2R,4aS,10aR)-; a
2-fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(trifluórmetyl)-, [4bS,7R,8aR)-_
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1 l-Benzyl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-ón
Roztok 51 g (0,289 mol) 6-metoxy-2-tetralónu všeobecného vzorca (A-l), kde D znamená C; R10 znamená metoxylovú skupinu; R14, R15 a R16 každý znamená H; a 24,2 ml (0,289 mol) pyrolidónu v 1,5 1 toluénu, sa zahrieva pri teplote spätného toku pri použití Dean-Starkovho odlučovača cez noc. Po azeotropnom odstránení vody sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa na olej a rozpustí sa v 725 ml dioxánu. K tomuto roztoku sa pridá 52 ml (0,434 mol) benzylbromidu a získaný roztok sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. K roztoku sa pridá voda (100 ml) a získaná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku ďalšie 2 hodiny. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a vleje sa do roztoku HCI 1 mol/1 a 3-krát sa extrahuje EtOAc. Organické vrstvy sa premyjú H2O a nasýteným NaHCO3, potom sa vysušia Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa do sucha. Prečistením surového produktu rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % EtOAc až 15 % EtOAc v hexánoch ako mobilnou fázou v gradientovej elúcii sa získa 65,2 g titulnej zlúčeniny tejto prípravy vo forme žltého oleja (85 %). IR (v neriedený produkt) 2937, 1712, 1500 cm'1;
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,41-2,59 (m, 3H), 2,76 (dt, 1H, J=5,4, 15,5), 3,15-3,70 (m, 2H), 3,67 (t, 1H, J=6,3), 3,77 (s, 3H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J=8,l), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 27, 44, 38, 19, 39,19, 54,13, 55,14, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 129,53, 138,20, 158,30, 212,41; MS m/z 267 (M+H)+.
Príprava 2 l(R)-Benzyl-6-metoxy-l(S)-(3-oxobutyl)-3,4-dihydro-lH-naftelen-2-ón
Roztok 62 g (0,23 mol) titulného produktu podľa prípravy 1 a 28 (0,23 mol) čerstvo pripraveného (S)-(-)alfa-metyl-benzylamínu v 100 ml sa zahrieva cez noc pri použití Dean-Starkovho odlučovača cez noc. Po azeotropnom odstránení vody sa roztok imínu ochladí na 0 °C a k roztoku sa po kvapkách pridá sa 21 ml (0,26 mol) čerstvo predestilovaného metylvinylketónu. Roztok sa potom mieša 30 min. pri 0 °C a potom sa zahrieva pri 40 °C cez noc. Potom sa reakčný roztok ochladí na 0 °C, pridá sa 17 ml kyseliny octovej a 14 ml H2O a získaný roztok sa nechá počas 2 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa roztok vleje do H2O a trikrát sa extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyjú HCI 1 mol/1, H2O a nasýteným NaHCO3, potom sa vysušia Na2SO4, prefiltrujú sa a odparia sa do sucha. Prečistením surového produktu rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití i5 % EtOAc až 35 % EtOAc v hexánoch ako mobilnou fázou v gradientovej elúcii sa získa 48 g titulnej zlúčeniny tejto prípravy vo forme žltej tuhej hmoty.
‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J=2,l, 4,5, 13), 1,97 (široký s, 1H), 2,20 (dt, 1H, J=4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J=6,6), 3,08 (d, 1H, J=18), 3,16 (d, 1H, J=16), 3,33 (dd, 1H, J=6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J=16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J=2,5), 6,67 (dd, 1H, J=2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS m/z 337 (M+H)+, 319 (M-OH)+.
Príprava 3 l(S)-Benzyl-6-metoxy-l(R)-(3-oxobutyl)-3,4-dihydro-lH-naftelen-2-ón
Titulný produkt podľa uvedenej prípravy sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 2 pri použití (R)-(+)-alfa-metylbenzylamínu na počiatočnú prípravu imínu. Pri použití 4,64 g l-benzyl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-ónu ako východiskovej zložky sa získa 3,58 g titulného produktu vo forme žltého tuhého produktu.
‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J=2,l, 4,5, 13), 1,97 (široký s, 1H), 2,20 (dt, 1H, J=4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J=6,6), 3,08 (d, 1H, J=18), 3,16 (d, 1H, J=16), 3,33 (dd, 1H, J=6, 6, 18), 3,62 (d, 1H, J=16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J=2,5), 6,67 (dd, 1H, J=2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 27, 90, 32, 79, 34, 40, 38, 43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS m/z 337 (M+H)+, 319 (M-0H)+.
Príprava 4
2(3H)-Genantrenón, 4a-[(4-izopropylaminofenyl)metyl]-4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy, (S)K miešanému roztoku 200 mg titulnej zlúčeniny podľa prípravy 18 v 0,216 ml AcOH, 3 ml acetónu a 3 ml dichlórmetánu v atmosfére N2 sa pri teplote miestnosti pridá NaBH(OAc)3. Reakčná zmes sa potom mieša 2 h pri teplote miestnosti a potom sa zaleje NaHCO3 (nasýtený roztok). Zmes sa potom extrahuje EtOAc (3-krát), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4 a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bieleho prášku získa 108 mg titulného produktu (47 %). MS m/z 362 (M+H)+.
Príprava 5 2(1H)-Fenantrenón, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy, (4aS-cis)Roztok obsahujúci 255 mg titulného produktu podľa prípravy 19 v 0,11 ml formaldehydu (37 % hmotn./hmotn.), 255 mg 5 % Pd(OH)2/C a 10 ml EtOH sa trepe 2 dni pod tlakom H2 50 psi (t. j. asi 3,3 atm,
344,7 kPa. Zmes sa potom prefiltruje a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití gradientovej elúcie zmesou 2 % EtOAc v hexánoch až 40 % EtOAc v hexánoch ako mobilnou fázou sa získa 133 mg (48 %) titulného produktu vo forme vločkovitého prášku. MS m/z 450 (M+H)+.
Príprava 6
1-Naftalénpropánová kyselina, l,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-oxo-l-(fenylmetyl)-, metylester
K roztoku 3,18 g titulnej zlúčeniny pripravenej podľa prípravy 1 v 30 ml bezvodého MeOH sa pridá pri -15 °C v atmosfére dusíka 31 ml NaOMe/MeOH 0,5 mol/1. Za intenzívneho miešania roztoku sa pri -15 °C pridá po kvapkách 1,5 ml čerstvo predestilovaného metylakrylátu. Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa nechá 5 minút usadiť. Zrazenina sa odfiltruje a po premytí filtračného koláča MeOH sa získajú 2 g (52 %) titulného produktu vo forme bielej tuhej hmoty. MS m/z 353 (M+H)+.
Príprava 7
1-Naftalénpropánová kyselina, l,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-oxo-l-(fenylmetyl)Roztok obsahujúci 200 mg titulného produktu podľa prípravy 6 a 92 mg Na2CO3 v 8 ml MeOH a 10 ml vody sa zahrieva 30 minút pri teplote spätného toku. Zmes sa potom ochladí a pH sa upraví roztokom HCI 1 mol/1 na asi 5. Potom sa pridá NaCl v množstve na tvorbu nasýteného roztoku. Potom sa roztok extrahuje EtOAc (3-krát), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Titulný produkt sa získa v 98 % výťažku vo forme bielej tuhej hmoty. MS m/z 339 (M+H)+.
Príprava 8
3H-Nafto [2,1-b] pyran-3-ón, l,2,4a,5,6,10b-hexahydro-8-metoxy-10b-(fenylmetyl)K roztoku 199 mg titulného produktu podľa prípravy 7 v 5 ml etanolu sa pridá pri teplote 0 °C v atmosfére N2 67 mg tetrahydroboritanu sodného. Zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa roztok okyslí pomocou roztoku HCI 1 mol/1 na pH 1 a extrahuje sa EtOAc (3krát), vysuší sa Na2SO, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 35 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa 73 mg (37 %) titulného produktu vo forme vločkovitého bieleho prášku. MS m/z 323 (M+H)+.
Príprava 9
2,7-Fenatréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[4-[4-terc-butyldimetylsilyloxymetyl)fenyl]-2-propenyl]-, [2R-[2a,4acc(E), 10aP]]-
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 35.
Príprava 9a
Karbámová kyselina, dimetyl-, 4b-[2-acetaldehydro]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenatrenylester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]~
K miešanému roztoku 4a(2H)-fenantrenacetaldehydu, 2-(l-propynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-,7-dihydroxy-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- (1,5 g) v TF, sa postupne pridá 4-dimetylaminopyridín (0,12 g), trietylamín (1,8 g) a dimetylkarbamoylchlorid (1,6 g). Za 18 hodín sa heterogénna zmes zaleje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, extrahuje sa etylacetátom, organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Prečistením získaného oleja rýchlou chromatografiou na silikagéli (30 - 50 % etylacetát/hexány) sa vo forme bezfarbej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina.
Príprava 10
Karbámová kyselina, dimetyl-, 4b-[2-hydroxyetyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenatrenylester, [4bS- (4ba,7a,8aP)]K ochladenému (-78 °C) miešanému roztoku titulného produktu podľa prípravy 9a (2,3 g) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa pridá roztok diizobutylalumíniumhydridu 1 mol/1 v cyklohexáne (8 ml). Za 2,5 h sa reakčná zmes zaleje roztokom vinanu sodno-draselného 0,5 mol/1 a získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Dvojfázová zmes sa extrahuje etylacetátom (3-krát), spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa síranom sodným a zahustením vo vákuu sa získa bezfarbá pena. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli (50 - 75 % etylacetát/hexány) sa získa titulný produkt tejto prípravy vo forme bezfarbej peny (1,9 g).
Príprava 11
8-R,Sa-Benzyl-6-etoxy-3, 7,8,8a-tetrahydro-2H-naftalen-l-ón
Roztok 8-R,Sa-benzyl-3,4,8,8a-tetrahydro-2H,7H-naíitalén-l,6-diónu (5,0 g), trietylortoformiátu (13 ml), kyseliny p-toluénsulfónovej (200 mg), etanolu (1,5 ml) v toluéne (100 ml) sa zahrieva 1,5 h pri 80 °C. Potom sa reakčný roztok ochladí, zriedi sa etylacetátom, premyje sa NaOH 1 mol/1, vodou, soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu na červený olej. Filtráciou (20 % etylacetát/hexány) cez vrstvu Florisilu® sa vo forme červenej tuhej hmoty získa 5,7 g titulnej zlúčeniny.
Príprava 12 (cis/trans)-8-R,Sa-Benzyl-6-etoxy-3,4,4a,5,8,8a-hexahydro-2H-naftalen-l-ón
Roztok titulného produktu podľa prípravy 11 (2 g) v etanole (56 ml) sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 1 atm (101,325 kPa) na 2 % uhličitane strontnatom (0,2 g) 4,5 h. Po odstránení katalyzátora filtráciou a zahustením vo vákuu sa trans a cis izoméry titulného produktu od seba oddelia chromatografiou na silikagéli (0-2 % etylacetát/hexány). Najskôr sa eluuje cis izomér (0,1 g), prevažujúci produkt je trans izomér (1,2).
Príprava 13 (trans)-8-R,Sa-Benzyl-2-bróm-6-etoxy-3,4,4a,5,8,8a-hexahydro-2H-naftalen-l-ón
K ochladenému (0 °C) miešanému roztoku lítiumdiizo-propylamidu (pripraví sa z diizopropylamínu (0,17 ml) a butyllítia (0,42 ml, 2,5 mol/1 v hexánoch) v tetrahydrofuráne (9 ml) sa pridá roztok (trans)-8-R,Sa-benzyl-6-etoxy-3,4,4a,5,8,8a-hexahydro-2H-naftalen-l-onu (0,25 g) v tetrahydrofuráne (4 ml). Za 30 minút sa roztok ochladí na -78 °C a pridá sa roztok N-brómsukcínimidu (0,2 g) v tetrahydrofuráne (9 ml). Za 1 hodinu sa reakčná zmes zaleje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, extrahuje sa etyléterom, organické vrstvy sa spoja, vysušia sa síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Prečistením olejového zvyšku rýchlou chromatografiou na silikagéli (0 - 1 % etylacetát/hexány) sa vo forme oleja získa titulná zlúčenina (200 mg). Podobnej reakcii je možné podrobiť cis-izomér titulného produktu podľa prípravy 12.
Príprava 14 (trans)-8a-Benzyl-2-brómhexahydronaftalén-1,6-dión
Roztok titulného produktu podľa prípravy 13 (0,15 g) v roztoku etanolu (8 ml) obsahujúci 2,5 % koncentrovanej kyseliny sírovej a 1 % vody, sa mieša 2 h. Potom sa reakčná zmes zriedi etyléterom, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu na olej. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 % etylacetát/hexány) sa získa vo forme bezfarbej tuhej hmoty (53 mg) titulná zlúčenina. Podobnou reakciou je možné spracovať cis-izomér.
Príprava 15 (trans)-8-R,Sa-Benzyl-6-etoxy-l-oxo-l,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahydronaftalén-2-karbaldehyd
K ochladenému (0 °C) miešanému roztoku trans-izoméru titulného produktu podľa prípravy 12 (2,1 g) a etylformiátu (2,2 g) v tetrahydrofuráne (8 ml) sa pridá kálium-terc-butoxid (15,6 ml, 1 mol/1 v TF). Reakčný roztok sa ponechá 0,5 h pri 0 °C a 6 h pri teplote miestnosti, potom sa zaleje nasýteným vodným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa síranom sodným a zahustením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (2,3 g) vo forme červeného oleja.
Príprava 16
Fenol, 4-[4-(chlóretynyl)-4-hydroxy-l-(fenylmetyl)-cyklohexyl]Titulná zlúčenina uvedenej prípravy sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 8. MS: 342 (M+l)+.
Príprava 17
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a- [(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (4aS-cis)
Titulná zlúčenina uvedenej prípravy sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 7. MS: 323 (M+l)+.
Príprava 18
2(3H)-Fenantrenón, 4a-[(4-aminofenyl)metyl]-4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy, (S)Titulná zlúčenina uvedenej prípravy sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 3. MS: 321 (M+l)+.
Príprava 19
2(1H)-Fenantrenón, 4a-[(3-aminofenyl)metyl]-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy, (4aS-cis)Titulná zlúčenina uvedenej prípravy sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 5. MS: 322 (M+l)+.
Príprava 20
Pyridín, 3-[[[(2R,4'aS,10'aR)-3',4',4'a,9',10', 10'a-hexahydro-4'a-(fenylmetyl)spiro[oxirán-2,2'(l'H)-fenantrén] - 7’-yl] oxy] metyl] Titulná zlúčenina uvedenej prípravy sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 76. MS: 413 (M+l)+.
Príprava 21
Pyridín, 3-[[[(2R,4'aS,10'aR)-3,,4,,4'a,9,,10'a-hexahydro-4,a-(fenylmetyl)spiro[oxirán-2,2'(ľH)-fenantrén]-7'-yl]oxy]metyl]-2-metylTitulná zlúčenina uvedenej prípravy sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 76. MS: 427 (M+l)+.
Príprava 22
Pyridín, 2-[[[(2R,4'aS,10'aR)-3',4',4'a,9',10',10'a-hexahydro-4'a-(fenylmetyl)spiro[oxirán-2,2'(l'H)-fenantrén] -7y 1] oxy] metyl] Titulná zlúčenina uvedenej prípravy sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 76. MS: 413 (M+l)+.
Príklad 1
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoxy-4a-(fenylmetyl)-, (S)Roztok 48 g (143 mmol) titulného produktu podľa prípravy 2 a 71 ml metoxidu sodného 1 mol/1 v metanole sa mieša 15 min. pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva 3 h pri 75 °C. Roztok sa potom ochladí na 0 °C, po kvapkách sa pridá 8,2 ml kyseliny octovej a roztok sa zahustí na olej. Olej sa rozpustí v EtOAc, premyje sa nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a odparí sa do sucha. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na SiO2 pri použití 15 % EtOAc až 35 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii a získa sa 44 g 2(3H)-fenantrenónu, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoxy-4a-(fenylmetyl)-, (S)-, vo forme bieleho prášku (60 % vzhľadom na l-benzyl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-ón). Rekryštalizáciou z EtOAc/hexánu sa získa 35 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej tuhej hmoty. T. t. 101 - 102 °C; IR (čistý produkt) 1667, 1500 cm1;
'H NMR (CDC13) 1,83-1,90 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H, J=5,5, 14), 2,27 (dt, 1H, J=4,3, 14), 2,44-2,51 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,14 (d, 1H, J=13), 3,21 (d, 1H, J=13), 3,78 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J=2,6), 6,71 (d, 2H, J=7,l), 6,77 (dd, 1H, J=2,6, 8,7), 7,06-7,23 (m, 4H);
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 30, 71, 32, 10, 34, 62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169, 16, 198, 81; MS m/z 319 (M+H)+. Analýza: pre C22H22O2 vyrátané C 82,99; H 6,96; N 0. Zistené: C 83,21; H 7,08; N < 0,10.
Príklad 2
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoxy-4a-(fenylmetyl)-, (R)Titulný produkt sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1. Pri použití 3,53 g titulného produktu podľa prípravy 3 sa pripraví 2,78 g titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bieleho prášku (51 % vzhľadom na l-benzyl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-ón). Rekryštalizáciou z EtOAc/hexánu sa získa 2,15 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej tuhej hmoty. Všetky fyzikálne parametre sú rovnaké ako pre titulnú zlúčeninu podľa príkladu 1. Analýza: pre C22H22O2 vyrátané C 82,99; H 6,96; N 0. Zistené: C 83,17; H 7,13; N < 0,10.
Príklad 3
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, (S)K miešanému roztoku 40 g (0,126 mol) titulného produktu podľa príkladu 1 (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 1) a 46,5 g (0,126 mol) tetrabutylamónium-jodídu v 630 ml dichlórmetánu sa pri teplote -78 °C v atmosfére N2 pridá 300 ml chloridu boritého 1 mol/1 v dichlórmetáne. Získaný roztok sa počas 1,5 hodiny nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa vleje do prebytku ľadu a rýchlo sa premiešava cez noc. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc až 60 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme špinavo bieleho prášku získa 33,3 g (87 %) titulného produktu.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,81-2,00 (m, 2H), 2,26 (dt, 1H, J=4,2, 13), 2,40 (dd, 1H, J=4,5, 18), 2,53 (ddd, 1H, J=l,7, 5,6, 14), 2,58-2, 80 (m, 3H), 3,20 (d, 1H, J=13), 3,26 (d, 1H, J=13) , 5,92 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J=2,5), 6,67 (dd, 1H, J=2,5, 8,5), 6,76 (d, 2H, J=6,6), 7,05-7,14 (m, 4H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,0, 137,71, 155,34,171,73, 200,33; MS m/z 305 (M+H)+.
Príklad 4
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a- (fenylmetyl)-, (R)Titulný produkt sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 3. Pri použití 1,8 g titulného produktu podľa príkladu 2 ako východiskovej zložky sa pripraví 1,3 g titulného produktu vo forme bielej tuhej hmoty (75 %) . Všetky fyzikálne parametre sú rovnaké ako pre titulnú zlúčeninu podľa príkladu
3.
Príklad 5
2,7-Fenantréndiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, (2R-cis)- a 2,7-fenantréndiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, (2S-trans)-
K miešanému roztoku 5 ml TF nasýteného plynným propynom sa pri 0 °C pridajú 4 ml lítiumdiizopropylamidu 0,5 mol/1 v TF a výsledná zmes sa mieša 20 min. v atmosfére dusíka. Potom sa po kvapkách pridá roztok 50 mg (0,16 mmol) titulného produktu podľa príkladu 3 v 2 ml TF a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 16 h. Potom sa pridá nasýtený vodný chlorid amónny, zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2 % acetónu v dichlórmetáne až 4 % acetónu v dichlórmetáne s 0,5 % trietylamínu ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa 25 mg (45 %) prvého uvedeného titulného produktu (vyšší Rf) a 5 mg (9 %) druhého uvedeného titulného produktu.
Fyzikálne parametre prvého uvedeného titulného produktu podľa tohto príkladu sú nasledujúce: 'H NMR (400 MHz, de acetón) δ 1,67 (s, 3H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,00-2,22 (m, 2H + d^ acetón), 2,26 (ddd, 1H, J=2,9, 4,2, 7,0), 2,60-2,78 (m, 3H), 3,01 (d, 1H, J=13), 3,05 (d, 1H, >13), 4,30 (s, 1H), 5,52 (s, 1H),
6,49 (d, 1H, >2,6), 6,55 (dd, 1H, J=2,6, 8,5), 6,67 (d, 1H, >8,5), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 3H), 8,06 (s, 1H) ; ,3C NMR (100 MHz, d« acetón), ô 2, 5, 31, 4, 33, 3, 35, 6, 41,8, 46,8, 54,8, 65,8, 77,8, 83,9, 113,1,
114,4, 126,0, 127,4, 127,7, 128,4, 130,6, 134,0, 137,2,138,7, 141,1, 155,1; MS m/z 327 (M-0H)+.
Fyzikálne parametre druhého uvedeného titulného produktu podľa tohto príkladu sú nasledujúce:
[H NMR (400 MHz, de acetón) ô 1,77 (s, 3H), 1,77-2,30 (m, 5H + de acetón), 2,58-2,78 (m, 3H), 2,96 (d, 1H, >13), 3,02 (d, 1H, >13), 4,06 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, >2,3), 6,56 (dd, 1H, >2,3, 8, 3), 6,78-6, 82 (m, 3H), 7,10-7,14 (m, 3H) , 8,03 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, de acetón), δ 2,5, 30,9, 31,6, 35,3, 41,9, 46,3, 54,6, 63,1, 76,8, 84,7, 113,1, 114,3, 126,0, 126,7, 127,4, 128,4, 130,5, 134,0, 137,3, 138,7,142,3, 155,1; MS m/z 327 (M-OH)+.
Príklad 6 (ÍH)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, (4aS-trans)-
V banke s guľovým dnom vybavenej mechanickým miešadlom a spätným chladičom na chladenie pomocou suchého ľadu pri -78 °C sa nechá skondenzovať amoniak (1,5 1). Do banky sa potom vnesie 0,7 g (99 mmol) lítia vo forme drôtu, čo vyvolá zafarbenie roztoku do tmavomodrej. Potom sa k zmesi pomaly pri dá po kvapkách, aby nedošlo k odfarbeniu roztoku, roztok 10 g (32,8 mmol) titulného produktu podľa príkladu 3 v 400 ml zmesi dioxánu : éteru v pomere 1:1. Ako náhle modré zafarbenie zmizne, pridá sa na jeho obnovu malé množstvo lítiového drôtu. Celkové množstvo lítia pridané k reakčnej zmesi neprevyšuje 3,5 g (495 mmol). Po skončenom prídavku 10 g titulného produktu podľa príkladu 3 sa reakčná zmes mieša ďalších 30 minút, potom sa pridá 14 g pevného chloridu amónneho pričom sa vyvinie prechodné modré zafarbenie. Potom sa k zmesi pridá H2O a zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením surového produktu rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 15 % EtOAc až 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 8,16 g (81 %) titulného produktu podľa tohto príkladu.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (dt, 1H, J=4,5, 13), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,27 (ddd, 1H, J=2,5, 3,7, 15), 2,39 (dm, 1H, J=15), 2,48 (ddd, 1H, J=2,0, 6,5, 13), 2,72 (t, 1H, J=14), 2,84 (d, 1H, J=13), 2,89-3,01 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J=13), 6,17 (d, 1H, J=8,5), 6,24 (dd, 1H, J=2,5, 8,5), 6,53 (d, 1H, J=2, 5), 6, 65-6, 68 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H);
I3C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4, 43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0, 127,9, 130,5, 133,4, 136,8, 138,0, 155,1, 212,7; MS m/z 307 (M+H)+.
Príklad 7
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, (4aS-cis)K roztoku 1 g (3,6 mmol) titulného produktu podľa príkladu 3 v 75 ml etanolu a 0,27 ml KOH 2 moVl sa pridá 0,15 g 10 % Pd/C. Reakčná zmes sa pretrepáva 4 h v atmosfére plynného vodíka s tlakom 45 psi (tzn. asi 3 atm alebo 310,3 kPa). Potom sa pridá kyselina octová (0,035 ml), zmes sa prefiltruje cez Celíte®, Celíte® sa premyje etanolom a potom sa etanol odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený NaHCO3, extrahuje sa EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením surového produktu rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 25 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 947 mg (86 %) titulného produktu podľa tohto príkladu.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,52-1,60 (m, 1H), 1,87 (ddd, 1H, J=4,8,11, 14), 2,00-2,35 (m, 6H), 2,39 (dt, 1H, J=5,2, 14), 2,69-2,92 (m, 2H), 2,96 (d, 1H, J=13), 3,00 (d, 1H, J=13), 6,56-6,58 (m, 2H), 6,88-6, 92 (m, 3H), 7,13-7,15 (m, 3H);
I3C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 23,7, 25,3, 34,7, 37,2, 39,6, 40,3, 42,8, 47,7, 113,1, 115,1, 127,3, 128,0,
130,5, 137,2,137,8, 155,2, 213,9; MS m/z 307 (M+H)+.
Príklad 8
2.7- Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)J- a
2.7- fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a, 9,10,10a-oktahydro-4a- (fenylmetyl) -, [2S- (2a, 4a|3,10aa) ] -
K miešanému roztoku 95 mg cis-dichlóretylénu (0,98 mM) v 5 ml TF sa pri 0 °C pridá 2,5 ml lítiumdiizopropylamidu 0,5 mol/1 v TF a výsledná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 30 min. v atmosfére dusíka. Potom sa po kvapkách pridá roztok 30 mg (0,98 mmol) titulného produktu podľa príkladu 6 v 0,65 ml TF a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 h. Potom sa pridá nasýtený vodný chlorid amónny, zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Najskôr sa prečistí rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy, s výťažkom 30 mg svetlej hnedej tuhej hmoty. Ďalším prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2 % acetónu v dichlórmetáne až 4 % acetónu v dichlórmetáne ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa 20 mg (56 %) prvého uvedeného titulného produktu (vyšší Rf) a 7,0 mg (19 %) druhého uvedeného titulného produktu (nižší Rf), kde obidva produkty sú vo forme bielej tuhej hmoty.
Fyzikálne parametre prvého uvedeného titulného produktu podľa tohto príkladu sú nasledujúce: 1.1. 230 -232 °C (za rozkladu);
‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,40 (mt, 1H, J=14), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,80-2,13 (m, 7H), 2,59 (d, 1H, J=13), 2,93-2,97 (m, 3H), 6,13 (d, 1H, J=8,5), 6,25 (dd, 1H, J=2,6, 8,5), 6,54-6,57 (m, 3H), 7,00-7, 07 (m, 3H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 25,5, 28,7, 31,8, 37,2, 40,52, 41,71, 43,43, 63,1, 70,7, 74,1, 112,4, 116,1, 126,8, 128,3,138,9, 132,1, 136,2, 138,3, 139,5, 156,3; MS m/z 366 (M+H)+, 349 (M-OH)+.
Fyzikálne parametre druhého uvedeného titulného produktu podľa tohto príkladu sú nasledujúce: t. t. 222 - 223 °C (za rozkladu);
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,47 (mt, 1H, J=14), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 5H), 2,08 (mt, 1H, J=13), 2,23 (dt, 1H, J=3,8, 14), 2,59 (d, 1H, J=13), 2,82-2,93 (m) a 2,95 (d, 1H, J=13), 6,08 (d, 1H, J=8,6),
6,20 (dd, 1H, J=2,2, 8,6), 6,50 (d, 1H, J=2,2), 6, 54-6, 56 (m, 2H), 7, 03-7, 06 (m, 3H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 25,4, 28,8, 28,9, 36,0, 36,7, 40,4, 42,5, 65,1, 67,3, 75,9, 112,3, 116,1, 126,8,
128,2, 128,8, 132,2, 136,3, 138,3, 139,7, 156,2; MS m/z 366 (M+H)+, 349 (M-0H)+.
Príklad 9
2.7- Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aoc, 1OaQ)] - a
2.7- fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2S-(2a,4aP,10aa)]-
K miešanému roztoku 183 ml TF nasýteného plynným propynom sa pri 0 °C pridá 143 ml lítiumdiizopropylamidu 1 mol/1 v TF a výsledná zmes sa mieša 20 min v atmosfére dusíka. Potom sa po kvapkách pridá roztok 7,3 g (23,8 mmol) titulného produktu podľa príkladu 6 v 250 ml TF a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Potom sa pridá nasýtený vodný chlorid amónny, zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2 % acetónu v dichlórmetáne až 4 % acetónu ako mobilnej fázy sa získajú 4,0 g (49 %) prvého uvedeného titulného produktu (vyšší Rf) a 2,4 g (2 9 %) druhého uvedeného titulného vo forme bielych tuhých produktov.
Fyzikálne parametre prvého uvedeného titulného produktu podľa tohto príkladu sú nasledujúce: 1.1. 227 - 229 °C (za rozkladu);
‘H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 (mt, 1H, J=14), 1,61 (ddd, 1H, J=3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,84-2,10 (m, 5H), 2,55 (d, 1H, J=13), 2,83-2,93 (m) a 2,94 (d, 3H, J=13), 6,10 (d, 1H, J=8,3), 6,23 (dd, 1H, J=2,5, 8,4), 6, 52-6, 55 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 3H);
13C NMR (62 MHz, CD3OD) δ 2,5, 24,1, 27,3, 30,5, 35,8, 36,1, 39,1, 40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9,
114,7, 125,4, 126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; MS m/z 346 (M+H)+, 329(M-OH)+.
Fyzikálne parametre druhého uvedeného titulného produktu podľa tohto príkladu sú nasledujúce: t. t. 222 - 223 °C (za rozkladu);
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (mt, 1H, J=14), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,83 (s) prekrytý 1,75-1,94 (m, 8H), 2,08 (mt, 1H, J=13), 2,20 (dt, 1H, J=4, 14), 2,57 (d, 1H, J=13), 2,88 (t, 2H, J=8,7), 2,94 (d, 1H, J=13), 6,08 (d, 1H, J=8,3), 6,20 (dd, 1H, J=2,4, 8,3), 6,50 (d, 1H, J=2,4), 6,53-6,56 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H);
13C NMR (62 MHz, CD3OD) δ 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0, 41,6, 65,5, 76,9, 84,5, 110,8,
114,6, 125,3, 126,8, 127,4, 130,7, 135,0, 136,9, 138,4, 154,7; MS m/z 346 (M+H)+, 329 (M-OH)+.
Príklad 10
2.7- Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, (2R-(2a,4act,10ap)]-
Zmes 975 mg prvého titulného produktu podľa príkladu 9, 195 mg 10 % Pd/C a 100 mg K2CO3 v MeOH sa pretrepáva 16 h v plynnom H2 pod tlakom asi 40 psi (tzn. asi 2,6 atm, alebo 275,8 kPa). Zmes sa potom prefiltruje cez Celíte® a zahustením sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 945 mg titulného produktu. MS: 368 [M+18]+.
Príkladll
Pentanal, 5-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-,[4bS-4ba, 7a8aP)]K miešanému roztoku 157 mg titulnej zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 314 uvedeného ďalej v 4,8 ml dioxánu a 1,2 ml H2O sa pridá 72 mg 4-metylmorfolín-N-oxidu, 0,003 ml pyridínu, a 0,18 ml 2,5 % (hmotn.) OsO4 v terc-butanole a reakčná zmes sa mieša 4 h. K uvedenej zmesi sa pridá 776 mg NaIO4 a získaná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa potom vleje do H2O a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 25 % EtOAc v hexánoch až 10 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bezfarbého oleja 141 mg titulného produktu. MS: 417 [M-17]+.
Príklad 12
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[[5-(4-morfolinyl)pentyl]oxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa, 1 OaQ) ] -
K miešanému roztoku 34,6 mg titulného produktu podľa príkladu 11 v 1 ml AcOH sa pridá 0,014 ml morfolínu a 109 mg Na2SO4 a získaná zmes sa mieša 15 minút. Potom sa zmes ochladí na 0 °C a pridáva sa nasýtený Na2CO3 až hodnota pH zmesi dosiahne hodnotu asi 8 až 9. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až MeOH ako mobilnej fázy sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 26,6 mg titulného produktu. MS: 506 (M+l)+.
Príklad 13
Kyselina metánsulfónová, triflur, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenylester, [4bS-(4ba,7a,8aP)JK miešanému roztoku 4,14 g prvej titulnej zlúčeniny podľa príkladu 9 (pripravenej spôsobom opísaným v príklade 9), 1,95 ml 2,6-lutidínu, a 292 mg 4-dimetylaminopyridínu v 150 ml dichlórmetánu sa pri 40 °C v atmosfére dusíka pridá 2,6 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Získaná zmes sa mieša 0,5 h pri
-40 °C, 0,5 h pri 0 °C a potom 1,5 h pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do HC1 1 mol/1 a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 15 % EtOAc v hexánoch až 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 4,4 g (77 %) titulného produktu. 'H NMR (400 MHz, C6D6) ô 6,07 (d, 1H, J=8,4), 6,63 (d, 1H, J=2,5).
Príklad 14
Kyselina 2-fenantrénkarboxylová, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-metylester, [4bS-(4ba,7a,8ap)JZmes 1,18 g titulného produktu podľa príkladu 13, 0,27 g l,3-bis(difenylfosfino)propanolu, a 2,54 ml zmesi DMF/MeOH v pomere 1 : 1 sa pretrepáva v atmosfére oxidu uhoľnatého 4 h pri teplote 70 °C a tlaku 60 psi (tzn. asi 4 atm alebo 413,7 kPa). Potom sa reakčná zmes zahustí na odstránenie MeOH. Zmes sa potom vleje do zmesi hexán/EtOAc v pomere 1 : 1, premyje sa 50 % soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 23 % EtOAc v hexánoch až 28 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 0,79 g (82 %) titulného produktu. MS: 371 (M-17)+.
Príklad 15
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl), [4bS-(4ba, 7a,8a3)J-
Miešaná zmes 1,0 g titulného produktu podľa príkladu 13, 0,4 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a 0,17 g kyanidu zinočnatého v 9,5 ml l-metyl-2-pyrolidinónu (NMP) sa zahrieva v atmosfére dusíka 4 h pri 90 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného NaHCO3, prefiltruje sa cez Celíte®, a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch až 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 0,64 g (86 %) titulného produktu. MS: 338 (M-17)+.
Príklad 16
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(2-pyridinyl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Roztokom 300 mg titulného produktu podľa príkladu 13, 70 mg 1,1 '-bis(difenylfosfmo)ferocénu a 28 mg octanu paladnatého v TF sa nechá 5 minút prebublávať dusíku. Potom sa roztok v atmosfére dusíka ochladí na -78 °C a pridá sa 3,8 ml bróm-2-pyrididylzinku 0,5 mol/1 v TF. Roztok sa ohreje na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva pri 70 °C cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený NH4C1 a získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 173 mg (67 %) titulného produktu. MS: 408 (M+l)+.
Príklad 17
Kyselina 2-fenantrénkarboxylová, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-( 1 -propynyl)-, (4ba,7a,8aP)K miešanému roztoku 170 mg titulného produktu podľa príkladu 14 v 4 ml TF sa pridá 0,26 ml KOH 2 mol/1 a získaný roztok sa zahrieva 3 dni pri teplote spätného toku. Potom sa pridá ďalších 0,75 ml KOH 2 mol/1 a zmes sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa malým množstvom vody a premyje sa dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslí HC1 2 mol/1 a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje a zahustením do sucha sa získa 155 mg titulného produktu podľa tohto príkladu vo forme špinavej bielej tuhej hmoty. MS: 357 (M-17)+.
Príklad 18
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a, 8aP)JK miešanému roztoku l-(3-aminopropyl)imidazolu v 1 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 0,1 ml trimetyl-aluminia 2,0 mol/1 v hexáne. Zmes sa mieša 20 min. pri 0 °C a potom sa zahrieva 1 h pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridá 20 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14 v 1 ml dichlórmetánu. Zmes sa potom zahrieva 6 h pri teplote spätného toku a potom sa mieša pri teplote miestnosti 3 dni. Potom sa k reakčnej zmesi pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až hodnota pH vodnej vrstvy dosiahne asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 22 mg (88 %) titulného produktu. MS: 483 (M+l)+.
Príklad 19
2-Fenantrénmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-a,a-dimetyl-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]K miešanému roztoku 100 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14 v 2 ml TF sa v atmosfére N2 pri 0 °C pridá 0,77 ml metylmagnéziumbromidu 1 mol/1 v butylétere. Táto zmes sa mieša 2 h pri 0 °C , ohreje sa na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa potom pridá 1,2 ml metylmagnéziumbromidu 1 mol/1 v butylétere a získaná zmes sa mieša 1 h pri teplote miestnosti. Potom sa pridá nasýtený NH4C1 a výsledná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch až 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 80,5 mg titulného produktu. MS: 371 (M-17)+.
Príklad 20
2-Fenantrénmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba, 7a, 8aP)]K miešanému roztoku 50 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14 v 2 ml dichlórmetánu sa pri -78 °C v atmosfére N2 pridá 0,39 ml diizobutylaluimíniumhydridu 1 mol/1 v hexánoch a získaná zmes sa mieša 35 minút. Potom sa k reakčnej zmesi po kvapkách pridá metanol a potom 2 ml nasýteného roztoku Rochelleho soli. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje H2O a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Získaný tuhý podiel sa premyje malým množstvom EtOAc a získa 18 mg titulného produktu podľa tohto príkladu vo forme bielej tuhej hmoty. MS: 343 (M-17)+.
Príklad 21
2-Fenantrénmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, a-metánsulfonát, [4bS-(4ba,7a,8aP)]K miešanému roztoku 20 mg titulného produktu podľa príkladu 20 (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 20) v 0,5 ml TF sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 0,017 ml metán-sulfonylchloridu a 0,02 ml diizopropylamínu. Za 3 h sa reakčná zmes zriedi EtOAc, premyje sa H2O a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustením sa získa vo forme žltej tuhej hmoty 18 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. Ή NMR (400 MHz, C6D6) δ 4,79 (s, 2H).
Príklad 22
2-Fenantrenol, 7-(azidometyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulný produkt podľa príkladu 21(18 mg) a 20 mg azidu sodného v 0,5 ml DMF sa zahrieva pri 100 °C 3 h v atmosfére N2. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa EtOAc, premyje sa H2O a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 18 mg produktu podľa tohto príkladu. IR (samotný produkt) 2098 cm'1;
'H NMR (400 MHz, C6D6) δ 4,24 (s, 2H).
Príklad 23
2-Fenantrenol, 7-(aminometyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 103β)]K miešanému roztoku 18 mg titulného produktu podľa príkladu 22 v 1 ml zmesi TF : MeOH : H2O v pomere 2 : 1 : 1 sa pridá 25 mg trifenylfosfínu a vzniknutá zmes sa mieša 1,5 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí na biely zvyšok. K zvyšku sa pridá dietyléter a získaná zmes sa extrahuje HCl 1 mol/1. Vodná vrstva sa prídavkom 15 % NaOH upraví na pH nad 10, extrahuje sa EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa, a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až 50 % MeOH v dichlórmetáne s 1 % trietylamínu ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 10 mg titulného produktu. MS: 360 (M+l)+.
Príklad 24
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-(lH-tetrazol-5-yl), [2R-(2ct, 4acc,10aP)]K miešanému roztoku 42 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 15 v 1 ml toluénu sa v atmosfére N2 pridá
4,7 g dibutylstaniumoxidu a 0,032 ml trimetylsilylazidu. Získaná zmes sa mieša 7 dní pri 90 °C a potom ďalších 7 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu, rozpustí sa v MeOH a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc, premyje sa nasýteným NaHCO3, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získajú vo forme bielej tuhej hmoty 4 mg titulného produktu. MS: 399 (M+l)+.
Príklad 25
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-metoxy-N-metyl-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)jK miešanému roztoku 168 mg titulného produktu podľa príkladu 17 (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 17) v dichlórmetáne sa postupne pridá pri teplote miestnosti v atmosfére N2 53 mg N,O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu, 172 mg l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu, 121 mg hydroxybenzotriazol hydrátu a 110 mg 4-di-metylaminopyridínu. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa vleje do HCI 2 mol/1 a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa potom postupne premyje HCI 2 mol/1, H2O, a nasýteným NaHCO3, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 3 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bezfarbého oleja 134 mg (71 %) mg titulného produktu. MS: 418 (M+l)+.
Príklad 26
1- Propanón, l-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)j-
K miešanému roztoku 119 mg titulného produktu podlá príkladu 25 v TF sa pri teplote -78 °C v atmosfére N2 pridá 0,86 ml etylmagnéziumbromidu 1 mol/1 v TF. Reakčná zmes sa mieša 1 h pri -78 °c, 2 h pri 0 °C, a potom 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do 5 % HCI v EtOH a mieša sa 5 minút. Výsledná zmes sa potom vleje do soľného roztoku a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 15 % EtOAc v hexánoch až 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 49,5 mg (48 %) titulného produktu. MS: 387 (M+l)+.
Príklad 27
2- Fenantrénmetanol, a-etyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
K miešanému roztoku 32,3 mg titulného produktu podľa príkladu 26 v 0,8 ml MeOH sa pridá 3,2 mg NaBH4 a získaná zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa pridajú ďalšie 2 mg NaBH4 a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá H2O a zmes sa zahustí vo vákuu, aby sa odstránil MeOH. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 15 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bezfarbého oleja získa 24 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 371 (M-17)+.
Príklad 28
Kyselina karbámová, [4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-, 1,1-dimetylester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Roztok 124 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 17, 91 mg difenylfosforylazidu, a 0,046 ml trietylamínu v 1 ml terc-butanolu sa zahrieva 16 h pri teplote spätného toku. Potom sa roztok zahustí vo vákuu a získaný zvyšok sa rozpustí v EtOAc. Uvedený roztok v EtOAc sa premyje 5 % kyselinou citrónovou, H20, nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 30 % EtOAc v hexánoch až 50 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 34,1 mg titulného produktu. MS: 328 (M-17)+.
Príklad 29
2-Fenantrenol, 7-amino-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]K miešanému roztoku 20 mg titulného produktu podľa príkladu 28 v 0,5 ml dichlórtrimetánu sa pridá 0,07 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti asi 1,5 h. Potom sa pridá nasýtený NaHCO3. Výsledná zmes sa potom extrahuje EtOAc, premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexá noch ako mobilnej fázy sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 7,5 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 328 (M+l)+.
Príklad 30
2-Fenantrénkarboxamid, 4b-(2,3-dihydroxypropyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aB)JK miešanej suspenzii 303 mg 2-fenantrénkarboxamidu, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(2-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, v 13,5 ml dioxánu a 3,3 ml H2O sa pridá 186 mg 4-metylmorfolín-N-oxidu, 0,008 ml pyridínu a 0,47 ml 2,5% (hmotn.) roztoku OsO4 v terc-butylalkohole a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá zmes nasýteného roztoku NaHCO3 a nasýteného roztoku NaHSO3. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustením sa získa 292 mg titulného produktu podľa tohto príkladu vo forme bielej tuhej hmoty. MS: 358 (M+l)+.
Príklad 31
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)metyl]-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]K miešanému roztoku 90 mg titulného produktu podľa príkladu 30 v dichlórmetáne sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 45 mg karbonyldiimidazolu. Reakčná zmes sa potom ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 3 h. Zmes sa potom zahustí do sucha a prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 3 % MeOH v dichlórmetáne až -5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 46 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 384 (M+l)+.
Príklad 32
4a(2H)-Fenantrénacetaldehyd,2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-, [2R-(2a,4aoc, 1 Oap)]K miešanému roztoku 1,77 g titulnej zlúčeniny podľa príkladu 172 uvedeného ďalej, v 100 ml dioxánu a 25 ml H2O sa pridá 1,11 g 4-metylmorfolín-N-oxidu, 0,045 ml pyridínu, a 2,8 ml 2,5 % roztoku (hmotn.) OsO4 v terc-butylalkoholu, a reakčná zmes sa mieša 6 h. K tejto zmesi sa pridá 12 g NaIO4 a vzniknutá zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes vleje do H2O a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 1,04 g titulného produktu podľa tohto príkladu. Ή NMR (400 MHz, D6-acetón), δ 4,8 (s, 2H).
Príklad 33
2.7- Fenantréndiol,2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(l-piperidinyl)etyl]-, [2R-(2a,4aa, ΙΟαβ)]-
K miešanému roztoku 100 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 32 v 1,5 ml AcOH sa pridá 0,062 ml piperidínu a 462 mg Na2SO4 a vzniknutá zmes sa mieša 15 minút. K tejto zmesi sa pridá 100 mg NaHB(OAc)3 rozdelených na dve dávky a vzniknutá zmes sa mieša 1,5 h. Potom sa zmes ochladí na 0 °C a pridáva sa nasýtený roztok Na2CO3 až do získania hodnoty pH zmesi asi 8 až 9. Reakčná zmes sa potom extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až MeOH ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 95 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 388 (M+l)+.
Príklad 34
4a(2H)-Fenantrénacetaldehyd, 2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy, oxím, [2R-(2a, 4aa, W)]K miešanému roztoku 150 mg titulného produktu podľa príkladu 32 v 6 ml MeOH sa pridá 147 ml KHCO3 a 141 mg hydroxylamín-hydrochloridu. Potom sa reakčná zmes zahrieva 3 h pri teplote spätného toku, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až 8 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 64 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 316 (M-17)+.
Príklad 35
2.7- Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(3-fenyl-2-propenyl)-, [2R-(2a,4act(E), ΙΟαβ)]-
K miešanému roztoku 410 mg dietylbenzylfosfonátu v 5 ml TF sa pri -78 °C v atmosfére N2 pridá 0,65 ml roztoku 2,5 mol/1 butyllitia v hexáne. Potom sa reakčná zmes ohreje na 0 °C a mieša sa 1 h. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 104 mg titulného produktu podľa príkladu 32 v 2 ml TF a zmes sa mieša ďalšie 3,5 h. Reakčná zmes sa potom vleje do nasýteného NH4C1, extrahuje sa EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a za hustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % EtOAc v hexánoch až 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 60 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 375 (M-17)+.
Príklad 36
Kyselina 2-buténová, 4-[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-, [2R-[2a,4acc(E),10aP] ]K miešanému roztoku 2,2 g titulnej zlúčeniny podľa príkladu 183 uvedeného ďalej v 40 ml TF sa pridá 11 ml KOH 2 mol/1 a získaný roztok sa zahrieva 4 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa malým množstvom vody a premyje sa dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslí HC1 2 mol/1 a extrahuje sa EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustením do sucha sa získa vo forme špinavej bielej tuhej hmoty 1,55 g titulnej zlúčeniny tohto príkladu.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5,66 (d, 1H, J=15), 6,67-6,80 (m, 1H).
Príklad 37
Pyrolidín, l-[4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-oxo-2-butenyl]-, [2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-, (vzorec (F-12): R2 znamená OH, R3 znamená chlóretynylovú skupinu, R5 znamená H, R8 znamená H, R9 znamená H, R10 znamená OH, R7, R14, R15, R16 každý znamená H, m znamená 2, R12 a R13 spoločne s N znamenajú pyrolidinylovú skupinu); pozri schému F.
K miešanému roztoku 168 mg titulného produktu podľa príkladu 36 v dichlórmetáne sa postupne pridá v atmosfére N2pri teplote miestnosti 0,67 ml pyrolidínu, 140 mg dicyklo-hexylkarbodiimidu, 91 mg hydroxybenzotriazolu hydrátu a 10 mg 4-dimetylaminopyridínu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi MeOH, prefiltruje sa cez Celíte®, a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 90 % acetonitrilu a 10 % dichlórmetánu s obsahom 0,5 % až 1 % H2O ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 90 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 414 (M+l)+.
Príklad 38
4H-Benzo[a]chinolizin-4-ón, 1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-9-hydroxy-l lb-(fenylmetyl)Roztok 973 mg 2-(3-hydroxyfenyl)etylamín-hydrobromidu a 920 mg 5-oxo-6-fenylhexánovej kyseliny v 3 ml izopropanolu sa volne zahrieva 5 h pri teplote 210 °C. Získaný zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až 20 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii, a vo forme špinavej bielej tuhej hmoty sa tak získa 774 (56 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 307 (M+l)+.
Príklad 39
4H-Benzo[a]chinolizin-4-ón, l,2,3,6,7,llb-hexahydro-9-(fenylmetoxy)-l lb-(fenylmetyl)K miešanému roztoku 770 mg titulného produktu podľa príkladu 38 v DMF sa postupne pridajú 3 ml terc-butoxidu draselného 1 mol/1 v terc-butylalkohole a potom 0,35 ml benzylbromidu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 2 h pri 60 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa HC1 1 mol/1. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 60 % EtOAc v hexánoch až 100 % EtOAc ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme špinavej bielej tuhej hmoty 7 97 mg (80 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 398 (M+l)+.
Príklad 40
2H-Benzo[a]chinolizín-3-karboxylová kyselina, 1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-4-oxo-9-(fenylmetoxy)-l lb-(fenylmetyl)-3-propyl-, metylester, (3-cis)K miešanému roztoku 0,61 ml diizopropylamínu v 9 ml TF sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 1,75 ml roztoku 2,5 mol/1 butyl-lítia v hexáne. Získaný roztok sa mieša 10 min. pri 0 °C a potom sa ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku sa potom pridá po kvapkách počas 30 min. 790 mg titulného produktu podľa príkladu 39. Získaný roztok sa potom mieša pri -78 °C 30 min., zahrieva sa 2 h pri 0 °C, a potom sa ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku sa pridá 0,17 ml metyl-chlórformiátu. Získaná zmes sa mieša 30 min. pri -78 °C, potom sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 1 h. K reakčnej zmesi sa potom pridá 0,42 ml propyljodidu a získaná zmes sa mieša 1 h pri 0 °C a potom sa ohreje na teplotu miestnosti a ponechá sa 14 h. K reakčnej zmesi sa potom pridá ďalších 0,5 ml propyljodidu a získaná zmes sa zahrieva 4 h pri 55 °C. Zmes sa potom vleje do EtOAc a premyje sa HC1 1 mol/1, H2O, nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom. Organický roztok sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 40 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme špinavej bielej tuhej hmoty 768 mg (78 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 498 (M+l)+.
Príklad 41
2H-Benzo[a]chinolizín-3-metanol, 1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-9-(fenylmetoxy)-l lb-(fenylmetyl)-3-propyl-, (3-cis)K miešanému roztoku 50 mg titulného produktu podľa príkladu 40 v 1 ml TF sa pridajú 3 ml roztoku 1,0 mol/1 lítiumalumíniumhydridu v Tf. Reakčná zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku v atmosfére N2. Potom sa zmes ochladí na 0 °C a pomaly sa postupne pridá za miešania 0,12 ml H2O, 0,12 ml 15 % NaOH, a 0,36 ml H2O. Reakčná zmes sa rýchlo premiešava 5 min. a potom sa prefiltruje cez Celíte® a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 3 % MeOH v dichlórmetáne až 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 36 mg (79 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 456 (M+l)+.
Príklad 42
2H-Benzo[a]chinolizín-3-metanol, 1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-9-hydroxy-l lb-(fenylmetyl)-3-propyl-, (3-cis)K miešanému roztoku 31 mg titulného produktu podľa príkladu 41 v dichlórmetáne sa pri -78 °C v atmosfére N2 pridá 0,05 ml BBr3 a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí na -78 °C a po kvapkách sa na prerušenie reakcie pridá MeOH. Zmes sa potom zahustí do sucha, rozpustí sa v MeOH a zahustí sa do sucha.
Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne s obsahom 0,1 % trietylamínu až 10 % MeOH v dichlórmetáne s obsahom 0,1 % trietylamínu ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa biela tuhá hmota. Uvedená biela hmota sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený NaHCO3. Vrstva EtOAc sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustením sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 10 mg titulného produktu podľa tohto príkladu.
’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,45 (d, 1H, J=12), 2,66 (d, 1H, J=12).
Príklad 43
2H-Benzo[a]chinolizín-3-karboxylová kyselina, 1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-9-hydroxy-4-oxo-llb-(fenylmetyl)-3-propyl-, metylester, (3-cis)Zmes 50 mg titulného produktu podľa príkladu 40, 63 mg amónium-formiátu a 20 mg 20 % hydroxidu paladnatého na uhlíku v 5 ml MeOH sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez Celíte® a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 50 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 41 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 408 (M+l)+.
Príklad 44
4H-Benzo[a]chinolizin-4-ón, 1,2,3,6,7,llb-hexahydro-3-(hydroxymetyl)-9-(fenylmetoxy)-1 lb-(fenylmetyl)-3-propyl-, (3-cis)K miešanému roztoku 50 mg titulného produktu podľa príkladu 40 v 5 ml TF sa v atmosfére N2 pridá 10 mg tetrahydroboritanu lítneho. Získaná zmes sa mieša 2 h pri teplote miestnosti, potom sa ohreje na 40 °C a mieša sa ďalšie 2 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje EtOAc. Roztok EtOAc sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 40 % EtOAc v hexánoch až 80 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 17 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 470 (M+l)+.
Príklad 45 (1H)-Fenantrenón, 7-(acetyloxy)-3,4,4a,9,10,lOa-hexahydro-4a-(fenylmetyl), (4aS-trans))K miešanému roztoku 54 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 6 v 2 ml dichlórmetánu sa pridá 0,037 ml trietylamínu a 0,015 ml acetylchloridu a získaná zmes sa mieša cez noc. Zmes sa potom vleje do HC1 1 mol/1 a extrahuje sa dichlór-metánom. Dichlórmetánový roztok sa potom vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa 55 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,27 (s, 3H).
Príklad 46 lH-Benz(e)indén-2-karboxylová kyselina, 7-(acetyloxy)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-9b-(fenylmetyl), [2R-(2a, 3aa,9bp)]K miešanému roztoku 50 mg titulného produktu podľa príkladu 45 v 1 ml dichlórmetánu sa pridá v atmosfére N2 75 mg dusičnanu talitého.3H2O a zmes sa mieša cez noc. Potom sa k reakčnej zmesi pridá ďalších 75 mg dusičnanu talitého.3H2O a zmes sa opäť mieša cez noc. Potom sa zmes prefiltruje cez Celíte a zahustením sa vo forme špinavej bielej tuhej hmoty získa titulný produkt podľa tohto príkladu. MS: 363 (M-l)+.
Príklad 47 lH-Benz(e)indén-2-karboxylová kyselina, 2, 3, 3a, 4,5,9b-hexahydro-7-hydroxy-9b-(fenylmetyl), metylester, [2R-(2a,3aa,9bP)J-
V nadväznosti na postup podľa príkladu 46, sa roztok titulného produktu podľa príkladu 46 v metanole a katalytické množstvo kyseliny sírovej zahrieva 4 h pri teplote spätného toku s pripojeným soxletovým extraktorom naplneným molekulárnym sitom 0,3 nm. Po ochladení na teplotu miestnosti sa k roztoku pridá malé množstvo NaHCO3 a roztok sa zahustí do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa 28 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 335 (M-l)+.
Príklad 48
2,7-Fenatréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-, [2R-(2a, 4aa, 10aP)]-
Roztok obsahujúci 50 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 7 9 uvedeného ďalej (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 79), 54 mg 1,2,4-triazolu a 108 mg uhličitanu draselného v 4 ml DMF sa zahrieva 2 h pri 90 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a získaná zmes sa extrahuje EtOAc. EtOAc roztok sa potom vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 50 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 391 (M+l)+.
Príklad 49
2(1H)-Fenatrenón, 4a-(2-butenyl)-3, 4,4a,5,8,9,10,10a-oktahydro-7-metoxy-, [4aS- [4aa (E), 1 OaP]] -
V banke s guľovým dnom vybavenej mechanickým miešačom a spätným chladičom na chladenie pomocou suchého ľadu pri -78 °C sa nechá skondenzovať amoniak (200 ml). Do banky sa potom vnesie 80 ml terc-butylalkoholu a potom sa pridáva lítium vo forme drôtu až do zafarbenia roztoku do tmavomodrej. Potom sa k zmesi pomaly tak, aby nedošlo k odfarbeniu zmesi, pridá roztok 5 g 2(3H)-fenantrenónu, 4a-(2-butanyl)-4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoxy-, [S(E)]- v 80 ml TF. Ako náhle modré zafarbenie zmizne, pridá sa na jeho obnovu malé množstvo lítiového drôtu. Celkové množstvo lítia pridané k reakčnej zmesi neprevyšuje 4 g. Po skončenom prídavku východiskovej zložky reakcie sa reakčná zmes mieša ďalších 40 minút, potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pričom sa vyvinie prechodné modré zafarbenie. Potom sa k zmesi pridá H2O a zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením surového produktu rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % EtOAc až 25 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získajú vo forme bielej tuhej hmoty 2,0 g titulného produktu podľa tohto príkladu. MS:287 (M+l)+.
Príklad 50
2-Fenatrenol, 4a-(2-butenyl)-l,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-oktahydro-7-metoxy-2-(l-propynyl)-, [2R- [2a, 4aa(E), 103β]]K miešanému roztoku 200 ml TF nasýteného plynným propynom sa pri 0 °C pridá 16,4 ml roztoku butyllítia v hexáne 2,5 mol/1 a získaná zmes sa mieša v atmosfére dusíka 20 min. Potom sa po kvapkách pridá roztok 1,96 g titulného produktu podľa príkladu 49 v 50 ml TF a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 40 min. Potom sa pridá nasýtený vodný chlorid amónny a zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % EtOAc v hexánoch až 15 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 879 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 327 (M+l)+.
Príklad 51
2(3H)-Fenatrenón, 4b-(2-butenyl)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4aR-[4aa, 4bB(E),76,8aa]]-, a 2(lH)-fenatrenón, 4b-(2-butenyl)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroxy-7-( 1 -propynyl)-, [4bS-[4ba(E),7a,8aP]]-
V nadväznosti na spôsob podľa príkladu 50, sa k miešanému roztoku titulného produktu podľa príkladu 50 v 20 ml TF pridá 1 ml HC1 2 mol/1. Za 3 h sa pri teplote miestnosti pridá nasýtený NaHCO3 a zmes sa extrahuje EtOAc. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch až 35 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy pri gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 154 mg druhého uvedeného titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 313 (M+l)+. Ďalším prečistením zložky s nižším Rf rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 3 % acetónu v dichlórmetáne až 4 % acetónu v dichlórmetáne ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 215 mg prvého titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 313 (M+l)+.
Príklad 52
2.7- Fenatréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(metylsulfonyl)oxy]fenyl]metyl]-2-propyl-, 7-metánsulfonát, (4aS, 10aS)- a 2,7-fenatréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a- [[4-[(metylsulfonyl)oxy]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS, 10aS)-
K miešanému roztoku 50 mg 2,7-fenatréndiolu, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-propyl-, (4aS, 10aS)-, v 0,039 ml trietylamínu a 3 ml bezvodého TF sa pomaly pridá pri 0 °C v atmosfére N2 0,011 ml MeSO2Cl. Reakčná zmes sa nechá ohriať počas 2 h na teplotu miestnosti a potom sa zmes zaleje vodou. Potom sa zmes extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2S04, prefiltruje sa a zahusti sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 25 % EtOAc v hexánoch až 45 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho prášku 18 mg druhého titulného produktu podľa tohto príkladu a 35 mg prvého titulného produktu. MS m/z 540 (M+NH4)+.
Príklad 53
-Piperazínkarboxamid, TV- [4-[ [ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)-fenantre- nyl]metyl]fenyl]-4-metyl-, (4aS, 1 OaR)K miešanému roztoku 97 mg kyseliny karbámovej, [4-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-(l-propynyl)-4a (2H)-fenantrenyl]metyl]fenyl]-, 1,1-dimetylesteru, [2R-(2a,4aa,10aP)] v 0,078 ml 1-metylpiperazínu a 5 ml bezvodého TF sa v atmosfére N2 pridá 0,56 ml roztoku n-BuLi 2,5 mol/1 a zmes sa zahreje na 65 °C. Za 2 h sa reakčná zmes zaleje NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 40 mg (40 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 472 (M-Me)+.
Príklad 54
Kyselina octová, [4-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-7-(2-metoxy-2-oxoetyl)-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)-fenantrenyljmetyljfenoxy]-, metylester, [2R-(2oc,4aa,10aP)Roztok 50 mg 2,7-fenantréndiolu, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a [(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10ap)] v 5 ml bezvodého CH3CN, obsahujúci 109,5 mg CS2CO3 a 0,067 ml metylbrómacetátu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti v atmosfére N2. Potom sa reakčná zmes zaleje NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 45 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 20 mg (28 %) titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS m/z 489 (M-l7)+.
Príklad 55
Acetamid, 2-[4-[[7-(2-amino-2-oxoetoxy)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]-metyl]fenoxy]-, [2R-(2cc,4aa,10aP)]Roztok 17 mg titulného produktu podľa príkladu 54 v 2 ml NH4OH (vodný), 0,5 ml toluénu a s prídavkom 10 kvapiek MeOH sa zahrieva cez noc pri 60 °C. Potom sa reakčná zmes zaleje NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2 % MeOH v dichlórmetáne až 4 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 5 mg (30 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 478 (M+H)+.
Príklad 56
2(1H)-Fenantrenón, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-, (4aS-cis)-. Pozri prípravu 5 uvedenú skôr.
Príklad 57
2.7- Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-4a-[[4-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]metyl]-, [2R-(2ct,4aa,10aP)J-
Roztok 50 mg titulného produktu podľa príkladu 776 uvedeného ďalej, 20 mg dimetylformamidazínu a 3 mg kyseliny p-toluénsulfónovej v 5 ml toluénu sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes zaleje NaHCO3 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 1 % MeOH v CH2C12 až 5 % MeOH v CH2C12 ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 18 mg (31 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 398 (M-Me)+.
SK 287535 Β6
Príklad 58
4-Morfolínkarboxylová kyselina, 7-(chlóretynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-2-fenantrenylester, (4bS,8aR)-
K roztoku 50 mg 2,7-fenantréndiolu, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-(2a,4aa,10aP)J-, v 3 ml bezvodého TF sa pridá pri 0 °C v atmosfére N2 0,019 ml trietylamínu, 1,7 mg DMAP a potom pomaly 0,020 ml 4-morfolínkarbonylchloridu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti na 4 h a potom sa zaleje NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2 % EtOAc v hexánoch až 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 57 mg (85 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 480 (M+H)+.
Príklad 59
Karbámová kyselina, [2-(dimetylamino)etyl]-, 4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenylester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Roztok 68 mg 2,7-fenantréndiolu, 4a-[[3-(dimetylamino)-fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynyl)-, (4aS,10aR)- v 64 mg trifosgénu, 0,03 ml trietylamínu a 2 ml bezvodého dichlórmetánu sa mieša 1,5 h pri teplote miestnosti v atmosfére N2. K tejto zmesi sa po kvapkách pridá 0,099 ml N,N-dimetyletyléndiamínu a zmes sa mieša cez v atmosfére N2. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 100 % CHC13 s 0,1 % trietylamínu až 2 % EtOH v CHCI3 s 0,1 % trietylamínu ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 20 mg (23 %) titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS m/z 504 (M+H)+.
Príklad 60
2-Fenantrenol, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-(2-hydroxyetoxy)-2- (1-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]K roztoku 76 mg 2,7-fenantréndiolu, 4a-[[3-(dimetylamino) fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-, (4aS,10aR)- v 3 ml bezvodého DMF sa pridá 1,4 mg TBAI a 17 mg etylénkarbonátu a zmes sa zahrieva 2 h pri 100 °C. Potom sa reakcia preruší zaliatím vodou, extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa solným roztokom, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % EtOAc v hexánoch s 0,1 % trietylamínu až 40 % EtOAc v hexánoch s 0,1 % trietylamínu ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 30 mg (36 %) titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS m/z 435 (M+H)+.
Príklad 61
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-( 1 -propynyl)-7-(3-pyrazinyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-metoxy]-, [2R-(2a,4aa,10aP)jK roztoku 29 mg octovej kyseliny, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, metylesteru, [4bS-(4bcc,7a,8a3)]- a 19,5 mg pyrazín-2-karboxamid-oxímu v 3 ml bezvodého TF sa pridá 24 mg NaH (60 %) a zmes sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa 7 mg (20 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 507 (M+H)+.
Príklad 62
2-Fenantrenol, 7-(5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-yl)metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, (4aS,10aR)K ochladenému (0 °C) roztoku NaOMe pripravenému zo 7 mg sodíka a 1 ml bezvodého MeOH sa pridá 40 mg guanidín-nitrátu. Potom sa k získanej zmesi pridá po kvapkách roztok 30 mg octovej kyseliny, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, metylesteru, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- v 1 ml bezvodého MeOH a zmes sa zahrieva cez noc v atmosfére N2 pri teplote spätného toku. Zmes sa zahustí do sucha a prečistením zvyšku preparatívnou TLC pri použití 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 11 mg (30 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS ni/z 443 (M+H)+.
Príklad 63
Kyselina octová, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-( 1 -propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Roztok kyseliny octovej, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyljoxy]-, metylesteru, [4bS-(4ba,7a,8aP)J- a 5,36 mg KOH v 3 ml MeOH a 0,5 ml H2O sa zahrieva h pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením cez vrstvu SiO2 pri použití % MeOH v CH2C12 ako mobilnej fázy sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 18 mg (93 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 387 (M-17)+.
Príklad 64
Acetonitril, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)jK roztoku 54 mg prvého titulného produktu podľa príkladu 8 (pripraví sa spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8) a 8 mg 60 % NaH v 5 ml bezvodého CH3CN sa pridá v atmosfére N2 0,056 ml brómacetonitrilu. Potom sa reakčná zmes zahrieva cez noc pri 85 °C. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 0,5 % acetónu v CH2C12 až 1 % acetónu v CH2C12 ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 46 mg (76 %) titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS m/z 504 (M-17)+.
Príklad 65
2-Fenantrenol, 7-(2-brómetoxy)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(4aa, 10ap)]K roztoku 5 mg prvého titulného produktu podľa príkladu 8 a 7 mg 60 % NaH v 5 ml bezvodého CH3CN sa pridá v atmosfére N2 0,125 ml 1,2-dibrómetánu. Potom sa reakčná zmes zahrieva cez noc pri 85 °C. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2,0 % EtOAc v hexánoch až 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 29 mg (44 %) titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS m/z 453 (M+H)+.
Príklad 66
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)-, [2R(2a,4aa,10aP)]-, (pozri schému B: B-7 -> B-10)
Roztok 0,019 ml TMSN3 a 0, 067 ml Me3Al v 5 ml bezvodého toluénu sa mieša pri 0 °C v atmosfére N2. K získanej zmesi sa pomaly, aby sa teplota udržala pod 5 °C pridá 43 mg titulného produktu podľa príkladu 64 v 1 ml toluénu. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva cez noc pri 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0 °C a zaleje sa 5 ml 10 % HCI a 5 ml EtOAc. Vodná fáza sa okyslí HCI 1 mol/1 na úpravu hodnôt pH na asi 3 a extrahuje sa EtOAc (3x), vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 1,0 % MeOH v CH2C12 a dvoma kvapkami AcOH až 10 % MeOH v CH2C12 a dvoma kvapkami AcOH v CH2C12 ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 17 mg (36 %) titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS m/z 427 (M+H)+.
Príklad 67
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]K roztoku 30 mg titulného produktu podľa príkladu 65 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 65), 8 mg bezvodého Na2CO3 a 12 mg Nal v 2 ml bezvodého DMF sa pridá v atmosfére N2 0,015 ml 1-metylpiperazínu. Reakčná zmes sa potom zahrieva cez noc pri 60 °C. Reakčná zmes sa potom zaleje NaHCO3 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 19 mg (60 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 473 (M+H)+.
Príklad 68
Etánimidamid, N-hydroxy-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]K roztoku 30 mg titulného produktu podľa príkladu 64 a 22 mg K2CO3 v 2 ml bezvodého EtOH sa pridá 8 mg NH2OH.HC1 a reakčná zmes sa zahrieva 6 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes zahustí do sucha a prečistením zvyšku preparatívnou TLC pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho prášku 11 mg (34 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 419 (M+H)+.
Príklad 69
2-Fenantrenol, 7-[[5-[(dimetylamino)metyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]metoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2cc,4aa, 1 Oap)]Roztok 30 mg titulného produktu podľa príkladu 68 (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 68) a 3 mg 60 % NaH v 3 ml bezvodého TF sa zahrieva 20 min. pri 60 °C. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a k roztoku sa pridá 0,02 ml etyl-N,N-dimetylglycínu. Získaná zmes sa zahrieva 1 h pri teplote spätného toku, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC pri použití 10 % acetónu v dichlórmetáne a 0,05 % NH4OH ako mobilnej fázy sa získajú 4 mg (11 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 486 (M+H)+.
Príklad 70
1.2.4- Oxadiazol-5(2H)-on, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-oxy]metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)j-
K roztoku 30 mg titulného produktu podľa príkladu 68 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 68), 0,006 ml pyridínu a 1 ml bezvodého DMF v 2 ml xylénu sa pomaly pridá pri 0 °C v atmosfére N2 0,014 ml 2-etylhexyl-chlórformiátu. Reakčná zmes sa mieša 30 min., potom sa zriedi vodou, extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v xyléne a zahrieva sa pri teplote spätného toku 2 dni. Potom sa zmes zahustí do sucha a prečistením zvyšku preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa 6 mg (19 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 443 (M+H)+.
Príklad 71
1.2.4- Oxadiazol-5(2H)-tion, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)j-
K roztoku 20 mg titulného produktu podľa príkladu 68 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 68) a 0,029 ml DBU v 2 ml bezvodého CH3CN sa pri teplote miestnosti pridá 14 mg 1,1-tiokarbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša 1,5 h. Potom sa roztok zriedi vodou, hodnota pH sa upraví 10 % HC1 na asi 4, extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 12 mg (54 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 459 (M+H)+.
Príklad 72
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[[5-[2-(4-morfolinyl)etyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2cc,4aa, 10aβ)]K roztoku 30 mg titulného produktu podľa príkladu 68 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 68) a 3 mg 60 % NaH v 3 ml bezvodého TF sa pridá 0,023 metyl-4-morfolín-propionátu a reakčná zmes sa zahrieva 2 h pri teplote spätného toku. Potom sa roztok ochladí, prefiltruje sa, zahustí sa do sucha a prečistením zvyšku preparatívnou TLC pri použití 20 % acetónu v dichlórmetáne s niekoľkými kvapkami NH40H ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 14 mg (36 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 542 (M+H)+.
Príklad 73
Kyselina karbamotiová, dimetyl-, S-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-ester, [488-^α,7α,83β)]Roztok obsahujúci 55 mg kyseliny karbamotiovej, dimetyl-, O-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-esteru, [4bS-(4ba,7a,8ab)]-, v 2 ml fenoléteru sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku v atmosfére N2. Potom sa roztok zahustí do sucha a prečistením zvyšku preparatívnou TLC pri použití 2 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa 5 mg titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 434 (M+H)+.
Príklad 74
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(pyrazinyloxy)-, [2R-(2a, 4aa, 10a8) ]K roztoku 30 mg titulného produktu podľa príkladu 8 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 8) a 4 mg 60 % NaH v 2 ml bezvodého TF sa pridá pri 0 °C v atmosfére N2 0,01 ml chlórpyrazínu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 2 h pri 60 °C. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2 % EtOAc v hexánoch až 25 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 20 mg (54 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 426 (M+H)+.
Príklad 75
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[[2-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]oxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l -propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Roztok 12 mg 2-fenantrenolu, 7-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)-oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R- (2a, 4aa, 10aP)]-, a 0,011 ml morfolínu v 2 ml bezvodého TF sa zahrieva 2 h pri 60 °C v atmosfére N2. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC chromatografiou na SiO2 pri použití 50 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 10 mg (75 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 510(M+H)+.
Príklad 76
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(3-pyridinylmetoxy)-, [2R-(2a, 4aa,10aP) ]K roztoku 30 mg prvého titulného produktu podľa príkladu 8 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 8) a 8 mg 60 % NaH v 2 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére N2 3-pikolylchlorid a ponechá sa cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC chromatografiou na SiO2 pri použití 4 % MeOH v CH2C12 ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 32 mg (80 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 438 (M+H)+.
Príklad 77
2(1 (H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,1 Oa-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, O-etyloxím
K roztoku 150 mg prvého titulného produktu podľa príkladu 8 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 8) a 80 octanu sodného v 5 ml EtOH sa pridá 96 mg O-etylhydroxylamín-hydrochloridu a roztok sa zahrieva 30 min. pri 70 °C. Potom sa roztok zahustí do sucha a prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % EtOAc v hexánoch s 0,1 % Et3N až 7 % EtOAc v hexánoch s 0,1 % Et3N ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 148 mg (86 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 350 (M+H)+.
Príklad 78
2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-[(4-hydroxy-fenyl)metyl] -7-propylidén-, [4bS- (4ba,7Z, 8aa)]K roztoku 170 mg propyltrifenylfosfónium-bromidu v 3 ml bezvodého DMSO sa po kvapkách počas 10 min, v atmosfére N2 pri teplote miestnosti pridá 0,44 ml roztoku bis(trimetylsilán)-amidu v étere 1 mol/1. Potom sa k získanému roztoku pridá po kvapkách 35 mg titulného produktu podľa prípravy 17 v 1,5 ml DMSO a zmes zahrieva pri 70 °C cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % EtOAc v hexánoch až 25 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 34 mg (89 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 349 (M+H)+.
Príklad 79
Spiro [oxirán-2, 2'(ľH) -fenantrén] -7'-ol, 3',4',4'a,9',10', 10'a-hexahydro-4'a- (fenylmetyl)-, [2'R- (2'a, 4'aa, W)]
K roztoku 91 mg trimetylsulfónium-j odídu v 1 ml bezvodého DMF sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 55 mg t-BuOK a zmes sa mieša 5 min. k získanému roztoku sa pomaly pridá 20 mg titulného produktu podľa príkladu 6 a mieša sa ďalšiu 1 h pri 0 °C·. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extra huje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 100 % CH2C12 až 2 % acetónu v CH2C12 ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 13 mg (70 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 303 (M-17)+.
Príklad 80
2-Fenantrénacetonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-dihydroxy-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-, -2R-,
Roztok obsahujúci 9 mg titulného produktu podľa príkladu 79 a 22 mg kyanidu draselného v 1 ml etylénglykolu sa zahrieva 2 h pri 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa vodou, extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparativnou TLC chromatografiou na SiO2pri použití 35 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 5 mg (51 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 330 (M-17)+.
Príklad 81
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(metoxymetyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R- (2ot,4aa,10a3)J *
Roztok obsahujúci 20 mg titulného produktu podľa príkladu 79 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 79) a 0,071 ml 25 % (hmotn./hmotn.) roztoku metoxidu sodného v 5 ml bezvodého MeOH sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, reakcia sa preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC chromatografiou na SiO2 pri použití 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 15 mg (69 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 335 (M-17)+.
Príklad 82
2,7-Fenantréndiol, 2-(azidometyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2ct,4aa, 10aP)]-
Roztok obsahujúci 20 mg titulného produktu podľa príkladu 79 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 79), 20 mg azidu sodného a 17 mg NH4C1 v 0,8 ml MeOH 0,1 ml vody sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC chromatografiou na SiO2 pri použití 27 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 15 mg (66 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 348 (M-17)+.
Príklad 83
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(4-morfolinylmetyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
Roztok obsahujúci 20 mg titulného produktu podľa príkladu 79 (pripraví sa spôsobmi opísanými v príklade 79) a 0,055 ml 25 % morfolínu v 1 ml bezvodého MeOH sa zahrieva 2 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa NH4CI (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením zvyšku preparatívnou TLC chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 14 mg (55 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS m/z 408 (M+H)+.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8.
Príklad 84
Piperidín, 4-[[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]-l-(metylsulfonyl)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, 1.1. = 124 - 127 °C.
Príklad 85
Piperidín, 4-[[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]-l-(etylsulfonyl)-, [2R-(2<x,4aa,10aP)]-, 1.1. = 174 - 176 °C.
Príklad 86
Piperidín, 4-[[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]-1 -(2-tienylsulfonyl)-, [2R-(2cc,4aa,10aP)]-, 1.1. = 145 - 148 °C.
Príklad 87 - 90
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 35.
Príklad 87
Kyselina benzoová, 4-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-1-propenyl]-, metylester, [2R-[2a,4aa(E),10ap]]-, 1.1. = 199 - 208 °C (za rozkladu).
Príklad 88
Kyselina benzoová, 3-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-1-propenyl]-, metylester, [2R-[2a,4aoc(E),10ap]]-, 1.1. = 93 - 95 °C.
Príklad 89
Kyselina tiazolkarboxylová, 2-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyl]-, etylester, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]-, MS:472.
Príklad 90
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-2-propenyl]-, etylester, [2R-[2a,4aa(E),10ap]]-, MS:405 (M-18)+.
Príklad 91
Kyselina benzoová, 4-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyl]-, metylester, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny podľa príkladu 87 v metanole (9 ml) sa pridá roztok hydroxidu draselného (250 mg) vo vode (0,6 ml) a získaný roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 3 h. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa nasýtený vodný chlorid amónny a zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a zahustením vo vákuu sa vo forme špinavej bielej tuhej hmoty získa 381 mg titulnej zlúčeniny tohto príkladu. T. t. 145 - 146 °C (za rozkladu).
Príklad 92
Morfolín, 4-[4-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyl]-benzoyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny podľa príkladu 91 (100 mg) a N-hydroxysukcinimidu (26 mg) v dioxáne (2,3 ml) sa pri 0 °C pridá 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (47 mg) a získaný roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 3 h. Potom sa pridá acetonitril (10 ml) a získaná kaša sa prefiltruje cez Celíte® v krúžku. Filtrát sa zahustí na olej (170 mg), ktorý státím pomaly kryštalizuje. Tuhý zvyšok sa suspenduje s morfolínom (0,08 ml) v acetonitrile (3,5 ml) a zahrieva sa 3h pri 50 °C. Potom sa pridá nasýtený vodný chlorid amónny, zmes sa extrahuje etylacetátom (3-krát), organické vrstvy sa spoja, vysušia sa síranom sodným a zahustia sa vo vákuu na penu. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (zmes etylacetát: hexány v pomere 1 : 1 až 3 : 1) sa vo forme špinavej bielej peny získa 60 mg titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu.
T. t. = 129 - 136 °C, MS: 506.
Ďalej uvedené styrylamidové deriváty sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príkladoch 91 a 92.
Príklad 93
Piperazín, l-[4-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyl]-benzoyl]-4-metyl-, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]-, MS: 519
Príklad 94
4-Piperidinol, l-[4- [3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyljbenzoyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]-, MS: 520
Príklad 95
Benzamid, 4-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]-, MS: 436
Príklad 96
Kyselina benzoová, 3-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]1-propenyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10ap]]-, 1.1. = 101 - 105 °C
Príklad 97
Morfolín, 4-[3-[3-[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-1 -propenyl]-benzoyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]-, 1.1. = 135 - 141 °C
Príklad 98
Piperazín, l-[3-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyl]-benzoyl]-4-metyl-, [2R-[2ct,4aa(E),10a3]]-, MS: 519
Príklad 99
4-Piperidinol, l-[3-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenylj-benzoyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-, MS: 520
Príklad 100
Morfolín, 4-[[2-[3-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-propenyl]-4-tiazolyl]karbonyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-, MS:513
Príklad 101
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-hydroxymetyl)fenyl]-2-propenyl]-, 7-acetát, [2R-[2a,4aa(E),10aP]J-
K miešanému roztoku obsahujúcemu 2,7-fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-terc-butyldimetylsilyloxymetylfenyl]-2-propenyl]-, [2 R-[2a,4aa(E),10aP]]- (322 mg), tetrabutylamónium-hydroxid (0,7 mg) a hydroxid sodný (60 mg) v dioxáne (1 ml) sa pri 5 °C pridá po kvapkách roztok acetylchloridu (57 mg) v dioxáne (1 ml). Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 2 h. Potom sa pridá ďalší podiel acetylchloridu (57 mg) a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje ďalšie 2 h. Potom sa reakcia preruší prídavkom vodného chloridu amónneho, extrahuje sa etylacetátom, organický podiel sa vysuší síranom sodným a filtrát sa zahustí vo vákuu. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (10 až 20 % etylacetát/hexány) sa získa 91 mg oleja. K ochladenému (0 °C) miešanému roztoku získaného oleja v tetrahydrofuráne (1,6 ml) sa pridá roztok tetrabutylamónium-fluoridu 1 mol/1 v tetrahydrofuráne (0,23 ml). Za 2 h sa reakcia preruší zaliatím nasýteným vodným chloridom amónnym, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa vysuší síranom sodným, zahustí sa vo vákuu a rýchlou chromatografiou na silikagéli (10 - 50 % etylacetát/hexány) sa získa 22 mg titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. T. t. 73 - 77 °C.
Príklad 102
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(4-morfolinylmetyl)fenyl]-2-propenyl]-, 7-acetát, [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-
K ochladenému (0 °C), miešanému roztoku obsahujúcemu titulný produkt podľa príkladu 101 (40 mg) (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 101) v tetrahydrofuráne (0,9 ml) sa postupne pridá metánsulfonylchlorid (39 mg) a diizopropyl-etylamín (33 mg). Za 2 h sa reakčná zmes ochladí na -78 °C, pridá sa morfolín (0,12 ml) a reakčná zmes sa nechá ohriať na 0 °C. Za 4 h sa reakcia preruší zaliatím vodným chloridom amónnym, extrahuje sa etyléterom, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu na gumu. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (40 - 75 % etylacetát/hexány) sa získa 35 mg titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS: 534.
Príklad 103
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(4-morfolinylmetyl)fenyl]-2-propenyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-
K suspenzii titulného produktu podľa príkladu 102 (25 mg) v metanole (0,5 ml) a vode (0,25 ml) sa pridá nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (0,25 ml) a reakčná zmes sa mieša 2 h pri teplote miestnosti. Potom sa reakcia preruší zaliatím nasýteným vodným chloridom amónnym, extrahuje sa etylacetátom, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu na bezfarbú tuhú hmotu. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (50 -100 % etylacetát/hexány) sa získa 15 mg titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS: 492.
Príklady 104 - 106
Ďalej uvedené aminometyl-substituované styrylové deriváty sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príkladoch 101 -103.
Príklad 104
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)metyl]fenyl]-2-propenyl]-, 7-acetát, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]-, MS:548
Príklad 105
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)metyl]fenyl]-2-propenyl]-, [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-, MS:506
Príklad 106
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-4a-[3-[4-[(dimetylamino)-metyl]fenyl]-2-propenyl]-1,2,3,4,4a,9,10, lOa-oktahydro, [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-, MS:450
Príklad 107
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-(4-formylfenoxy)etyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]K miešanému roztoku titulného produktu podľa prípravy 10 (1,9 g) v pyridíne (50 ml) sa pridá p-toluénsulfonylchlorid (2,0 g). Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi etyléter a vodný hydrogensíran sodný 0,5 N, vodná fáza sa extrahuje ďalšími podielmi éteru (2x), spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a rýchlou chromatografiou na silikagéli (50 - 60 % etylacetát/hexány) sa získa 1,5 g bezfarbej peny. K roztoku získaného produktu v dimetylformamide (9 ml) sa pridá roztok p-hydroxybenzaldehydu (0,44 g) kálium-terc-butoxidu (1 mol/1 v tetrahydrofuráne, 3,3 ml) v dimetylformamide (5 ml, roztok sa mieša 0,5 h pri teplote miestnosti) a získaný roztok sa zahrieva 4 h pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa etyléterom, premyje sa vodou, soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Získaný olej sa spracuje rýchlou chromatografiou a získa sa tak vo forme bezfarbej peny 1,3 g titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS: 476.
Príklad 108
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[2-[4-(4-morfolinylmetyl)fenoxy]etyl]-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HCI soľ
Roztok titulného produktu podľa príkladu 107 (50 mg), kyseliny octovej (7 mg), morfolínu (18 mg) a triacetoxy-hydrogenboritanu sodného (33 mg) v 1,2-dichlóretáne (2 ml) sa mieša 3 h pri teplote miestnosti. Potom sa reakcia preruší zaliatím nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí sa vo vákuu na olej. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (etylacetát) sa získa vo forme bezfarbej peny 50 mg titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS: 547.
Zlúčeniny podľa ďalej uvedených príkladov sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom uvedeným hore v príkladoch 107 a 108.
Príklad 109
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-[4-[(dimetylamino)metyl]-fenoxy)etyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, |^8-^α,7α,83β)]-, HCI soľ, MS: 505
Príklad 110
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-[4-[(etylamino)metyl]-fenoxy)etyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, |^>8-^α,7α,83β)]-, HCI soľ, MS: 505
Príklad 111
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[2-[4-[(metylamino)metyl]fenoxy]etyl]-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aB)]-, HCI soľ, MS: 491
Príklad 112
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[2-[4-[[metyl(metylsulfonyl)amino)metyl]-fenoxy]etyl]-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, |/Η>8-^α,7α,83β)]-, 1.1. 82 - 85 °C.
Príklad 113
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b, 5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-4b-[2-[4-(l-pyrolidinylmetyl)-fenoxy]etyl]-2-fenantrenyl-ester, [4ύ8-^α,7α,83β)]-, HCI soľ, MS: 531
Príklad 114
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[2-[4-[(4-metyl-l-piperazmyl)metyl]fenoxy]-etyl]-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, |^8-^α,7α,83β)]-, HCI soľ, MS: 560
Príklad 115
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[2-[4-[[metyl(l-metyl-4-piperidinyl)ammo)-metyl]fenoxy]etyl]-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, ^δ-^α,7α,83β)]-, HCI soľ, MS: 588
Príklad 116
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[2-[4-[[(2-metoxyetyl)amino)metyl]fenoxy]-etyl]-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7oc,8ap)]-, HC1 soľ, MS: 535
Príklad 117
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-[4-[[[2-(dimetylamino)-etyl]amino]metyl]fenoxy]etyl]-4b,5,6,7,8, 8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4boc,7a,8aP)]-, HC1 soľ, MS:548
Príklad 118
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-[4-[[[2-(dimetylamino)-etyl]metylamino]metyl]fenoxy]etyl]-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 soľ, MS:562
Príklad 119
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-[4-[(dietylamino)-metyl]fenoxy]etyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7oc,8aP)]-, HC1 soľ, MS:533
Príklad 120
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-[4-[(cyklopropylamino)-metyl]fenoxy]etyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7- (l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, HC1 soľ, MS:517
Príklad 121
Kyselina karbámová, dimetyl-, 4b-[2-[4-[[bis(2-metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]etyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 sol, MS:593
Príklad 122
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-[4-(4-morfolinylmetyl)fenoxyjetyl]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS : 496
Príklad 123
Kyselina karbámová, dimetyl-, 7-(chlóretynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[2-[4-(4-morfolinylmetyl)fenoxy]etyl]-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 soľ, MS:567
Príklad 124
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-4a-[2-[4-[(dimetyl-amino)metyl]fenoxy]etyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-, MS:454
Príklad 125
Kyselina karbámová, dimetyl-, 7-(chlóretynyl)-4b-[2-[4-[(dimetylamino)metyl]fenoxy]etyl]-4b,5,6,7,8, 8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, HC1 soľ, MS:525
Príklad 126
Kyselina amidosírová, dimetyl-, 7-(chlóretynyl)-4b-[2-[4-[(dimetylamino)metyl]fenoxy]etyl]-4b,5,6,7,8, 8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 soľ, MS:561
Príklad 127
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l ,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-[4-(hydroxymetyl)fenoxy]etyl]-, (2R-(2a,4aa,10ap)]-, 1.1. = 179 - 186 °C
Príklad 128
Benzaldehyd, 4-[2-[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]etoxy] [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS:407 (M-18)+
Príklad 129
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-fenoxyetyl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, MS:379 (M-18)+
Príklad 130
Nafto[l,2-d]tiazol-7-ol, 2-amino-7-(chlóretynyl)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahydro-9a-(fenylmetyl)-, [5aR,S-(5aa, 7β, 9ap)J78
Roztok titulného produktu podľa prípravy 14 (46 mg) a tiomočovíny (22 mg) v acetonitrile (2 ml) sa zahrieva 8 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný a chloroform, organická vrstva sa vysuší síranom sodným, zahustí sa vo vákuu a rýchlou chromatografiou na silikagéli (40 % etylacetát/hexány) sa získa 25 mg bezfarbej tuhej hmoty. Prídavkom lítio-2-chlóretynu, vykonaným spôsobom všeobecne opísaným v príklade 8, sa vo forme tuhej hmoty trieslového vzhľadu získa 7 mg titulnej zlúčeniny tohto príkladu. MS: 373.
Príklad 131
Formamid, N-[7-(chlóretynyl)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahydro-7-hydroxy-9a-(fenylmetyl)nafto[l,2-d]tiazol-2-yl]-, [5aR,S-(5aa,73,9ap)] Spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v prípravách 11 -14 a v príklade 130 uvedených skôr, s tým rozdielom, že v cyklizačnej reakcii sa použije miesto tiomočovíny dimetyl-formamid a získa sa tak zodpovedajúci N-formyl-derivát, ktorý je titulný produkt podľa tohto príkladu. MS: 401.
Príklad 132 2H-Benz[g]indazol-7-ol, 7-(chlóretynyl)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahydro-9a-(fenylmetyl)-, [5aR,S-(5aa,7p, 9aP)]Roztok titulného produktu podľa prípravy 15 (244 mg) hydrazínu (75 mg) v etanole (7 ml)/vode (1 ml) sa mieša 16 h pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a rýchlou chromatografiou sa získa 190 mg bezfarbej peny. K získanej pene sa pridá roztok etanolu (10 ml), 20 % kyseliny sírovej vo vode (obj ./obj.) a získaný roztok sa zahrieva 5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes zriedi etyléterom, premyje sa nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu na olej zlatistého zafarbenia. Prídavkom lítiochlóretynu vykonaným spôsobom všeobecne opísaným v príklade 8 sa získa vo forme peny trieslového vzhľadu 129 mg titulnej zlúčeniny tohto príkladu. MS: 341
Príklad 133
2H-Benz[g]indazol-7-ol, 7-(chlóretynyl)-4,5,5a,6,7,7,9,9a-oktahydro-9a-(fenylmetyl)-, [5aR,S-(5aoc,7p, 9aa)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 132. MS: 341
Príklad 134
Benzo[h]chinazolin-8-ol, 2-amino-8-(chlóretynyl)-5,6,6a,7,8,9,10,1 Oa-oktahydro-1 Oa-(fenylmetyl)-, [6aR,S-(6aa, 8β,10&β)]Roztok kovového sodíka (25 mg) v izopropylalkohole (1,5 ml) sa zahrieva 1 h pri teplote spätného toku s chinidín-sulfátom (107 mg), potom sa pridá titulný produkt podľa prípravy 15 (154 mg) a v zahrievaní pri teplote spätného toku sa pokračuje ďalších 24 h. Ďalší postup a následné spracovanie sa vykoná spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 132 a získa sa tak vo forme bezfarbej peny 43 mg titulnej zlúčeniny podľa tohto príkladu. MS: 368
Príklad 135
2-Fenantrenol, 2-(chlóretynyl)-2,3,4,4a,9,10-hexahydro-7-metoxy-4a-(fenylmetyl)-, (2R-cis)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8. MS: 361 (M-17)+.
Príklad 136
2-Fenantrenol, 2,3,4,4a,9,10-hexahydro-7-metoxy-2-fenyl-4a-(fenylmetyl)-, (2R-cis)Do banky vysušenej plameňom sa vnesie 5 ml TF a 1,3 ml fenylmagnézium-chloridu. K roztoku (nasýtenému) sa pri 0 °C pridá titulný produkt podľa príkladu 3 (200 mg) v 5 ml TF. Reakčná zmes sa potom mieša jednu hodinu pri 0 °C a potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1, extrahuje sa EtOAc, vysuší sa Na2SO4 a prefiltruje sa. Prečistením zmesi rýchlou chromatografiou na silikagéli (25 % EtOAc v hexáne) sa vo forme svetložltej tuhej hmoty získa 245 mg, 98 % výťažok, titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 379 (M-17)+.
Príklad 137
2,7-Fenantréndiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahydro-2,4a-bis(fenylmetyl)-, (2S-cis)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. MS: 379 (M-17)+.
Príklad 138
2,7-Fenantréndiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahydro-4a-(fenylmetyl) -2-(2-pyridyl)-, (2R-cis)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 383 (M+l)+.
Príklad 139
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-(4-nitrofenoxy)-4a-(fenylmetyl)-, (R) Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. MS: 426 (M+l)+.
Príklad 140 -143
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 140 - 143 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 140
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1,2-propándienyl)-, (4aS, 1 OaR)-.
MS: 329 (M-17)+.
Príklad 141
2,7-Fenantréndiol, 2,3,4,4a,9,10,-hexahydro-2-(2-naftalenylmetyl)-4a-(fenylmetyl)-, (4aS)-. MS: 429 (M-17)+.
Príklad 142
2,7-Fenantréndiol, 2,3,4,4a,9,10,-hexahydro-2-(2-naftalenylmetyl)-4a-(fenylmetyl)-, (4aS)-. MS: 429 (M-17)+.
Príklad 143
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,4a-bis(fenylmetyl)-, (4aS)-. MS:416 (M+18)+.
Príklad 144
2,7-Fenantréndiol, 2- (chlóretynyl)-2,3,4,4a,9,10,-hexahydro-4a-(fenylmetyl)-, (2R-cis)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8. MS: 347 (M-17)+.
Príklad 145
2,7-Fenantréndiol, 2-etynyl-2,3,4,4a,9,10,-hexahydro-4a-(fenylmetyl)-, (2R-cis)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 5. MS : 313 (M-17)+.
Príklad 146-147
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 146 - 147 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore v príklade 136.
Príklad 146
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-fenyl-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-. MS:367 (M-17)+.
Príklad 147
2,7-Fenantréndiol, 1,2, 3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-fenyl-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-. MS:367 (M-17)+.
Príklad 148
2,7-Fenantréndiol, 2-etynyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 350 (M+18)+.
Príklad 149
2,7-Fenantréndiol, 2-cyklopropyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
MS: 331 (M-17)+.
Príklad 150
2,7-Fenantréndiol, 2-(cyklopropyletynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa, 1θ3β)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 355 (M-17)+.
Príklad 151
2,7-Fenantréndiol, 2-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, (4aS, 1 OaR)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. MS: 382 (M+18)+.
Príklad 152-153
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 152 - 153 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 152
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(2-tienyl)-, (4aS,10aR)-, MS: 373 (M-17)+.
Príklad 153
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(2-pyridyl)-, [2R-(2a,4aa,10aB)]-,
MS:386 (M+l)+.
Príklad 154
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 6. MS: 309 (M+l)+.
Príklad 155
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-(2a,4aa,10ap)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8. MS:34 9 (M-17)+.
Príklad 156
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(3,3,3-trifluór-l-propynyl)-, [2R-(2a,
4aa, 10aP)]Použije sa trojhrdlá banka s objemom 5 1 vybavená chladičom na použitie so suchým ľadom a vybavená prikvapkávacím lievikom. Do banky sa vnesie 1000 ml bezvodého TF a roztokom sa prebubláva 10 minút plynný trifluórpropyn. V tomto čase skondenzuje asi 100 g (~15 ekv.) plynu. Potom sa roztok ochladí na -78 °C a pomaly sa pridávacím lievikom pridá 200 ml n-BuLi (roztok 2,5 mol/1 v hexánoch, ~ 8 ekv.). Získaná zmes sa mieša 1 h pri -78 °C. Potom sa do reakčnej banky pridá 300 ml bezvodého TF. Potom sa po kvapkách vnesie roztok 20 g východiskovej zložky reakcie, 2(lH)-fenantrenónu, 4a-(benzyl)-3,4,4a,5,8,9,10,10a-oktahydro-7-hydroxy-,[4aS-[4aot(E),10o$]]-, v 200 ml TF, a potom sa pridá ďalší 500 ml podiel bezvodého TF a reakčná zmes sa mieša pri -78 °C ďalšiu 1 hodinu. Potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa 3-krát extrahuje EtOAc, extrakt sa vysuší a zahustí sa. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 2 % etylacetátu v dichlórmetáne až 5 % etylacetátu v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa vo forme žltobielej tuhej hmoty získa 20,8 g titulného produktu. MS : 399 (M-l)+.
Príklad 157
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, (4aR-cis)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 7. MS: 307 (M+l)+.
Príklad 158-159
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 158-159 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8.
Príklad 158
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-(2a,4aa,10ap)]-, MS:349(M-17)+.
Príklad 159
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-(2a,4aP, 1 OaP)]-, MS: 349(M-17)+.
Príklad 160
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(2-tiazolyl)-, (4aS, 1 OaR)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS:392 (M+l)+.
Príklad 161
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aP,10aoc)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8. MS: 349 (M-17)+.
Príklad 162
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2S-(2a,4ap,10aa)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 349 (M-17)+.
Príklad 163-164
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 163 - 164 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8.
Príklad 163
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4act,10aa)]-, MS: 349 (M-17)+.
Príklad 164
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,I0,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-(2a,4aP,I0a3)]-, MS: 349 (M-17)+.
Príklad 165
2-Fenantrénkarbonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-dihydroxy-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10acc)]K roztoku titulného produktu podľa príkladu 6 v metanole (4 ml) sa pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka pridá 159 mg KCN a potom 0,070 ml HOAc. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zaleje NaHCO3 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci pri použití 0,5 % acetónu v CH2C12 ako mobilnej fázy a získa sa tak 20,4 mg titulného produktu podľa tohto príkladu vo forme bielej tuhej hmoty. MS: 322 (M+l)+, 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 24,8, 27,8, 33,6, 36,0, 37,6, 39,3, 43,6, 44,0, 74,6, 111,3, 114,6, 125,6,
126,8, 127,0,127,9,130,7,133,8, 136,8, 138,0,155,1.
Príklad 166
2-Fenantrénkarbonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-dihydroxy-4a-(fenylmetyl)-, [4aS,10aR]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 165. 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 26,2, 29,3, 35,1, 37,4, 39,1, 41,6, 45,1, 45,5, 71,5, 112,7, 116,0, 127,1,
128,3, 128,4,129,4, 132,1, 134,9, 138,6, 139,5, 156,5.
Príklad 167
2-Fenantrénkarbonitril, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy]-4a-(fenylmetyl)-, [4aS, 10aR]K miešanému roztoku 106 mg zodpovedajúceho fenolu v 0,1 ml trietylamínu a 1 ml bezvodého CH2C12 sa pri 0 °C v atmosfére dusíka pomaly pridá tozylchlorid (0,13 ml). Potom sa reakčná zmes ohreje na 4 hodiny na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva pri 40 °C cez noc. Reakcia sa preruší zaliatím vodou. Zmes sa potom extrahuje CH2C12 (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 20 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bielej kryštalickej tuhej hmoty získa 63 mg čistého produktu podľa tohto príkladu. MS:489 (M+18)+.
Príklad 168
2,7-Fenantréndiol, 4a-(2,3-dihydroxypropyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 6. IR (samotný produkt) 3380, 2929, 1612 cm'1.
Príklad 169
Acetamid, N-[5-[3-(3,4,9,10-tetrahydro-7-metoxy-2-oxo-4a(2H)-fenantrenyl)-l-propenyl]-2-pyridinyl]-, [S-(E)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 35. MS: 403 (M+l)+.
Príklad 170
2-Fenantrénkarbonitril, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, [4aS, 1 OaR]Zmieša sa titulný produkt podľa príkladu 167 (20 mg) a KOH (38 mg) v EtOH (0,7 ml) a vo vode (0,7 ml). Získaná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc, potom sa zneutralizuje HOAc, extrahuje sa EtOAc, vysuší sa a zahustí sa do sucha. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % izopropylalkoholu v hexáne ako mobilnej fázy a vo forme bielej tuhej hmoty sa získa 1,2 mg čistého produktu podľa tohto príkladu. MS: 318 (M+l)+.
Príklad 171-174
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 171 - 174 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8.
Príklad 171
Acetamid, N-[5-[3-[2-(chlóretynyl)-3,4,9,10-tetrahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl)-l-propenyl]-2-pyridinyl]-, [2R,4a(E)]-,MS:449 (M+l)+.
Príklad 172
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenyl)-, [2R-(2a,4aa, 10aβ)]-. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,90-4,97 (m, 2H), 5,45-5,61 (m, 1H), 6,51-6,53 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J=9).
Príklad 173
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenyl)-, [2S-(2a,4aB,10aa)]-. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,90-4,96 (m, 2H), 5,53-5,60 (m, 1H), 6,48-6,51 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J=9).
Príklad 174
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenyl)-, [28-(2α,4αβ,10ηβ)]-. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,87-5,46 (m, 2H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J=2,7), 6,57 (dd, 1H, J=2,7, 8,5), 7,04 (d, 1H, J=8,5).
Príklad 175
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a-(2-propenyl)-, (S)-. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,95-5,01 (m, 2H), 5,60-5,75 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J=2,6), 6,73 (dd, 1H, J=2,6, 8,5), 7,12 (d, 1H, J=8,5).
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 3.
Príklad 176
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(2-propenyl)-, (4aS-trans)-.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 6 alebo následne. MS:357 (M+l)+.
Príklad 177
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(4-morfolinyl)etyl]-, [4aS,10aR)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 33. MS: 390 (M+l)+.
Príklad 178
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenyl)-, [2R-(2a,4aa,10aa)J-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,95-4,99 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J=2,4), 6,57 (dd, 1H, J=2,4, 8,5), 7,03 (d, 1H, J=8,5).
Príklad 179-181
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 179 - 181 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 33.
Príklad 179
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)etyl]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, MS:404 (M+l)+.
Príklad 180
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, MS:403 (M+l)+.
Príklad 181
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]-etyl]-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-, MS:477 (M).
Príklad 182
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore v príklade 136. MS:396 (M).
Príklad 183
2-Buténová kyselina, 4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-, etylester, [2R- (2a,4acc(E),10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore v príklade
35. MS: 396(M+18)+.
Príklad 184
4a(2H)-Fenantrenacetaldehyd, 2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-, O-metyloxím, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 34. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,70 (s) a 3,74 (s, 3H).
Príklad 185
2( 1 H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-propyl-, (4aR-cis)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 7. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,826 (t, 3H, J=7). MS:276 (M+18)+.
Príklad 186
2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-propyl-7-propylidén-, [4bR-(4ba,7Z,8aa)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 78. MS: 285 (M+l)+.
Príklad 187
2,7-Fenantréndiol, 1, 2, 3, 4, 4a, 9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 279 (M-17)+.
Príklad 188-189
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 188 - 189 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 7.
Príklad 188
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-propyl-, (4aR-trans)-, MS: 259 (M+l)+.
Príklad 189
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,4a-dipropyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS:285 (M-17)+.
Príklad 190
Piperazín, l-[4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-oxo-2-butenyl]-4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-, [2R-(2a,4aa(E), 1 OaQ)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 37. MS: 517 (M).
Príklad 191
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-, [2S-(2a,4a3,10ap)] -
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 7. MS: 243 (M-17)+.
Príklad 192-193
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 192 - 193 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 192
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2, 4a-dipropyl-, (2R-(2a,4aa,10aa)]-, MS: 285 (M-17)+.
Príklad 193
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,4a-dipropyl-, (2S-(2a,4a3,10a3)]-, MS:285 (M-17)+.
Príklad 194
Piperazín, 1 -[4-[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-oxo-2-butenyl] -4-metyl-, [2R-(2a,4aa(E), 1 OaP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 37. MS: 443 (M+l)+.
Príklad 195
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-(2-tienyl)-2-propenyl]-, (4aS(E)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 35. MS : 382 (M-18)+.
Príklad 196
2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-dipropyl-, (4bR,8aS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
MS:287 (M+l)+.
Príklad 197 - 202
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 197 - 202 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 37.
Príklad 197
4-Piperidinol, l-[4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-l-oxo-2-butenyl]-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-, MS:426 (M-17)+.
Príklad 198
2-Buténamid, 4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-, [2R-(2a,4acc(E),10a3)]-, MS:446 (M+l)+.
Príklad 199
2-Buténamid, 4-[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-N,N-dietyl-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-, MS:416 (M+l)+.
Príklad 200
2-Buténamid, 4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-> MS:487 (M).
Príklad 201
2-Buténamid, 4-[2-(chlóretynyl)-l ,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-N-(2-pyridinylmetyl)-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS:452 (M+l)+.
Príklad 202
2-Buténamid, 4-[2-(chlóretynyl)-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-N-[4-pyridinylmetyl)-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)J-, MS:451 (M+l)+.
Príklad 203
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-(2-pyridinyl)-2-propenyl]-, [2R-(2a, 4aa(E),10aP)J-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 35. MS:394 (M+l)+.
Príklad 204
2-Buténamid, 4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-N-[2-(4-pyridinyl)etyl]-, (2R-(2cc,4aa(E),10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 37. MS: 465 (M+l)+.
Príklad 205
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-(5-izoxazolyl)-2-propenyl]-, [4aS(E), 10aR]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 35. MS: 366(M-17)+.
Príklad 206
2-Buténamid, 4-[2-(chlóretynyl)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-4a(2H)-fenantrenyl]-N-etyl-, [2R-(2a,4aa(E), 1 OaP)] Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 37. MS: 370(M-17)+.
Príklad 207
Kyselina 2-fenantrénkarboxylová, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(2-propenyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 116,6, 168,5
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 208 - 209
Titulné zlúčeniny podlá príkladov 208 - 209 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 208
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(3-fenylpropyl)-, (4aR)-, MS:377 (M-17)+.
Príklad 209
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(3-fenylpropyl)-, [2S-(2cc,4aP, 10aa)]-, MS: 377 (M-17)+.
Príklad 210-212
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 210 - 212 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 18.
Príklad 210
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(2-propenyl)-7-( 1 -propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:324 (M+l)+
Príklad 211
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N,N-dimetyl-4b-(2-propenyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-; MS:353 (M+l)+
Príklad 212
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:374 (M+l)+
Príklad 213-214
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 213 - 214 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 213
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)],
MS:313 (M-17)+.
Príklad 214
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2S-(2cc,4aP,10aa)], MS:313 (M-17)+.
Príklad 215 - 216
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 215 - 216 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
Príklad 215
2-Fenantrenol, 7-fluór-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, (4aS,10aS)-, MS:325 (M).
Príklad 216
2-Fenantrenol, 7-íluór-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, (4aS,10aS)-, MS:325 (M).
Príklad 217
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-metyl-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7ot,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 18. MS: 388 (M+l)+.
Príklad 218-219
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 218 - 219 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 218
2-Fenantrenol, 7-fluór-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2S-(2a,4aP, 10aa)]-, MS: 331 (M-17)+.
Príklad 219
2-Fenantrenol, 7-fluór-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, MS:331 (M-17)+.
Príklad 220
2-Fenantrénkarboxamid, 4b-[(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metyl]-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 18.
MS: 398 (M+l)+.
Príklad 221
2-Fenantrénkarboxylová kyselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, metylester, [4bS-(4ba,7p,8ap)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 14. MS: 371 (M-17)+.
Príklad 222
2-Fenantrénmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-a,a-dimetyl-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS- (4ba,7oc,8a|3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 19. MS: 371 (M-17)+.
Príklad 223
Karbámová kyselina, [4b,5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-, 2-(dimetylamino) etyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 28. MS: 461 (M+l)+.
Príklad 224
2-Fenantrenol, 7-(chlórmetyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl]-, [2R-(2ot,4aa, 103β)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 361 (M-17)+.
Príklad 225 -231
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 225 - 231 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 18.
Príklad 225
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(3-fenyl-2-propenyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS :400 (M+l)+.
Príklad 226
2-Fenantrénkarboxamid, N-[2-(dimetylamino)etyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4bcc,7a,8aP)]-, MS : 445 (M+l)+.
Príklad 227
2-Fenantrénkarboxamid, N-[6-(dimetylamino)hexyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7oc,8ap)J-, MS:501 (M+l)+.
Príklad 228
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-[2-(l-pyrolidinyl)etyl]-, [4bS-(4ba,7oc,8ap)]-, MS:471 (M+l)+.
Príklad 229
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:514 (M+l)+.
Príklad 230
2-Fenantrénkarboxamid, N-[3-(dimetylamino)propyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(I-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:459 (M+l)+.
Príklad 231
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[2-(4-morfolinyl)etyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS:487 (M+l)+.
Príklad 232
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[2-(4-morfolinyl)etyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4boc,7a,8ap)J-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 231. MS:487 (M+l)+.
Príklad 233 - 237
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 233 - 237 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 18.
Príklad 233
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4bcc,7p,8ap)]-, MS: 374 (M+l)+.
Príklad 234
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7oc,8aP)]-, MS:483 (M+l)+.
Príklad 235
2-Fenantrénkarboxamid, N-[4-(dimetylamino)butyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS:473 (M+l)+.
Príklad 236
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:501 (M+l)+.
Príklad 237
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, HC1 sol, MS:501 (M+l)+.
Príklad 238
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 281 (M-17)+.
Príklad 239 - 240
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 239 - 240 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 18.
Príklad 239
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-(3-metoxypropyl)-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7ct,8aP)]-, MS:446 (M+l)+.
Príklad 240
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[3-(2-metoxyetoxy)propyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:490 (M+l)+.
Príklad 241
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(4-pyridinyl-metyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)jK miešanému roztoku 779 mg 4-aminometylpyridínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 3,6 ml roztoku trimetylalumínia 2,0 mol/1 v toluéne. Zmes sa mieša 20 min. pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti 1 h. K získanej zmesi sa pridá 350 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14 v 5 ml dichlórmetánu. Potom sa zmes zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až hodnota pH vodnej vrstvy dosiahne asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 362 mg (87 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS: 465 (M+l)+.
Príklad 242
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(4-pyridinyl-metyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 241. MS: 465 (M+l)+.
Príklad 243
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-[2-(4-pyridinyl)-etyl]-, |^>8-^α,7α,83β)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 241. MS: 479 (M+l)+.
Príklad 244
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-( 1 -propynyl)-N-(2-pyridinyl-metyl)-, [^Π?8-^α,7α,83β)]K miešanému roztoku 6,2 g 2-aminometylpyridínu v 80 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 26 ml roztoku trimetylalumínia 2,0 mol/1 v toluéne. Zmes sa mieša 20 min. pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti 1 h. K získanej zmesi sa pridá 2,2 g titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14 (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 14) v 50 ml dichlórmetánu. Potom sa zmes zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až hodnota pH vodnej vrstvy dosiahne asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 1,4 g (53 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS:465 (M+l)+.
Príklad 245 - 247
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 245 - 247 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore v príklade 244.
Príklad 245
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(2-pyridinyl-metyl)-, ^-^α^α,δαβ)]-, HC1 soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 244. MS:465 (M+l)+.
Príklad 246
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-[2-(2-pyridinyl)-etylj-, |^>8-^α,7α,83β)]-, MS:479 (M+l)+.
Príklad 247
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-( 1 -propynyl)-N-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-, |^>8-^α,7α,83β)]-, MS:458 (M+l)+.
Príklad 248
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(3-pyridinyl-metyl)-, [4bS-(4ba,7α, 83β)]K miešanému roztoku 0,21 ml 3-aminometylpyridínu v 1 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 0,1 ml roztoku trimetylalumínia 2,0 mol/1 v toluéne. Zmes sa mieša 20 min. pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti 1 h. K získanej zmesi sa pridá 20 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14 (pripraví sa spôsobom opísaným v príklade 14) v 1 ml dichlórmetánu. Potom sa zmes zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až hodnota pH vodnej vrstvy dosiahne asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 5 % MeOH v dichlórmetáne až 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 18 mg (75 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS:465 (M+l)+.
Príklad 249
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(3-pyridinyl-metyl)-, [^8-^α,7α,83β)]-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 sol titulnej zlúčeniny podľa príkladu 248. MS: 465 (M+l)+.
Príklad 250
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl), |^8-^α,7α,83β)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 485 (M+l)+.
Príklad 251
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl) [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 250. MS:485 (M+l)+.
Príklad 252 - 253
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 252 - 253 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 252
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS:309 (M-17)+.
Príklad 253
2,7-Fenantréndiol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS:295 (M-17)+.
Príklad 254
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-[3-(l-pyrolidinyljpropyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 485 (M+l)+.
Príklad 255
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-[3-(l-pyrolidinyljpropyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 254. MS: 485 (M+l)+.
Príklad 256
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-[3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 483 (M+l)+.
Príklad 257
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-[3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 sol titulnej zlúčeniny podľa príkladu 256. MS:483 (M+l)+.
Príklad 258
2,7-Fenantréndiol, 4a-(3-butenyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-, MS:
293 (M-17)+.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS: 293 (M-17)+.
Príklad 259
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[5-(4-morfolinyl)pentyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7cc,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 529 (M+l)+.
Príklad 260
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[5-(4-morfolinyl)pentyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 259. MS:529 (M+l)+.
Príklad 261
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-N-[3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-, [4bR- (4ba,7a,8aP)]91
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 463 (M+l)+.
Príklad 262
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-N-[3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulného produktu podľa príkladu 261. MS:463 (M+l)+.
Príklad 263 - 265
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 263 - 265 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 263
Kyselina karbámová, dimetyl-, 7-(chlóretynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-metoxy-4b-(2-metoxyetyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8a3)]-, MS:420 (M+l)+.
Príklad 264
Kyselina karbámová, dimetyl-, 7-(chlóretynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(2-metoxyetyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:406 (M+l)+.
Príklad 265
Kyselina karbámová, dimetyl-, 7-(chlóretynyl)-4b-[2-[2-(dimetylamino)-2-oxoetoxy]etyl]-4b,5,6,7,8,8a,
9,10-oktahydro-7-hydroxy-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4boc,7a,8aP)]-, ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,94 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,34 (s, 2H).
Príklad 266 - 267
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 266 - 267 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248.
Príklad 266
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-2-pyridinyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, MS:451 (M+l)+.
Príklad 267
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-2-pyridinyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, HC1 soľ, MS:451 (M+l)+.
Príklad 268
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-pyrazinyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. MS: 452 (M+l)+.
Príklad 269 - 270
Titulné produkty podľa príkladov 269 - 270 sú v príslušnom poradí HC1 soľ a soľ kyseliny p-metánsulfónovej titulného produktu podľa príkladu 268.
Príklad 269
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-pyrazinyl-, [4bS-(4bcz,7a,8aP)]-, HC1 soľ, MS:452 (M+l)+.
Príklad 270
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-pyrazinyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)J-, soľ s kyselinou p-metánsulfónovou, MS:452 (M+l)+.
Príklad 271
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-3-pyridinyl-, [4bS-(4ba,7cc,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 450 (M).
Príklad 272
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-3-pyridinyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HCI soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 271. MS: 451 (M+l)+.
Príklad 273 - 274
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 273 - 274 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248.
Príklad 273
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-4-pyrimidinyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS:452 (M+l)+.
Príklad 274
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-propyl-7-(l-propynyl)-N-(4-pyridinylmetyl)-, [4bR-(4ba,7<x,8aP)J-, MS:417 (M+l)+.
Príklad 275
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-propyl-7-(l-propynyl)-N-(4-pyridinylmetyl)-, [4bR-(4ba,7a,8aP)J-, HCI soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 274. MS:417 (M+l)+.
Príklad 276
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-l,3,4-tiadiazol-2-yl-, [4bS-(4bcc,7cc,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 458 (M+l)+.
Príklad 277
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-l,3,4-tiadiazol-2-yl-, [4bS-(4bcc,7a,8aP)]-, HCI soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 276. MS:458 (M+l)+.
Príklad 278
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-2-pyrimidinyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248. MS: 452 (M+l)+.
Príklad 279
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-2-pyrimidinyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HCI soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 278. MS: 452 (M+l)+.
Príklad 280 - 283
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 280 - 283 sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248.
Príklad 280
2-Fenantrénkarboxamid, N-(kyánmetyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl) [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 413 (M+l)+.
Príklad 281
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)-, [4bS-(4ba,7oc,8aP)]-, MS: 454 (M-l)+.
Príklad 282
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-l,2,4-triazin-3-yl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 453 (M+l)+.
Príklad 283
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-metoxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-pyrazinyl-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]-, MS: 466 (M+l)+.
Príklad 284
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-metoxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-N-pyrazinyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HCI soľ,
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 283. MS:466 (M+l)+.
Príklad 285
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2-( 1 -propynyl)-7-(2-tiazolyl)-, [2R-(2a,4aa, 10a3)]-, Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 16.
MS: 366 (M+l)+.
Príklad 286 - 287
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 286 - 287 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 248.
Príklad 286
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:454 (M+l)+.
Príklad 287 lH-pyrazol-3-amín, 5-metyl-l-[[4b,5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]karbonyl]-, [4bS-(4ba,7ot,8ap)]-, MS:454 (M+l)+.
Príklad 288
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2-(l-propynyl)-7-(3-pyridinyl)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 16. MS: 360 (M+l)+.
Príklad 289
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2-(l-propynyl)-7-(3-pyridinyl)-, HCI soľ, [2R-(2a, 4aoc,10aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 288. MS: 360 (M+l)+.
Príklad 290
Kyselina karbámová, [2-(4-morfolinyl)etyl]-, 4b-butyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. MS: 469 (M+l)+.
Príklad 291
Kyselina karbámová, [2-(4-morfolinyl)etyl]-, 4b-butyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4bcc,7a,8aP)]-, HCI soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 290. MS:469 (M+l)+.
Príklad 292
Kyselina karbámová, [2-(l-pyrolidinyl)etyl]-, 4b-butyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bR-(4boc,7a,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. MS: 453 (M+l)+.
Príklad 293
2(3H)-Fenantrenón, 7-fluór-4,4a,9,10-tetrahydro-4a-(fenylmetyl)-, (S)-, *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,99 (s, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H).
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 294
Kyselina karbámová, [2-(dimetylamino)etyl]-, 4b-butyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4boc,7a,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. MS: 427 (M+l)+.
Príklad 295 - 296
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 295 - 296 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 16.
Príklad 295
2-Fenantrenol, 1,2,3,4, 4a,9,10,10a-oktahydro-7-(5-metyl- 1H-l,2,4-triazol-3-yl)-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10ap)] a 2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-(5-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-4a-(fenylmetyl) -2-propyl) -, [2R-(2a,4aa,10aP)], MS:413 (M+2)+.
Príklad 296
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-4b-propyl-7-(l-propynyl)-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-, MS:290 (M-17)+.
Príklad 297
2-Fenantrenol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-7-(pyrazinyloxy)-, [2R-(2oc,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. MS: 391 (M+l)+.
Príklad 298 - 299
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 298 - 299 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 16.
Príklad 298
2-Fenantrenol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-7-(2-tiazolyl)-, [2R-(2oc,4aa, 10ap)]-, MS:380 (M+l)+.
Príklad 299
2-Fenantrenol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -propynyl)-7-(2-pyridyl)-, [2R-(2a,4aa,
1θ3β)]-, MS:3374 (M+l)+.
Príklad 300
2-Fenantrenol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-7-(2-pyridyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-, HC1 soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 299. MS:3374 (M+l)+.
Príklad 301
2-Fenantrenol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -propynyl)-7-(2-pyrimidinyloxy-)-, [2R-(2a,4aa, 103β)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. MS: 391 (M+l)+.
Príklad 302
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(2-tiazolyl)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 16. MS: 414 (M+l)+.
Príklad 303
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(2-pyridyl)-, [2R-(2a, 4aa, 10ap)]-, HC1 soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulnej zlúčeniny podľa príkladu 16. MS: 408 (M+l)+.
Príklad 304
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(3-pyridyl)-, [2R-(2oc, 4aa, lOap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 16. MS: 408 (M+l)+.
Príklad 305
2-Fenantrenol, 1,2,3,4, 4a, 9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(3-pyridyl)-, [2R-(2a,4aa, I0ap)]-, HC1 soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulného produktu podľa príkladu 304. MS: 408 (M+l)+.
Príklad 306
2-Fenantrenol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -propynyl)-7-(pyrazinylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, W)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS: 405 (M+l)+.
Príklad 307
2-Fenantrenol, 4a-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -propynyl)-7-(pyrazinylmetoxy)-, [2R-(2a,4aot, 10ap)]-, HC1 soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulného produktu podľa príkladu 306. MS: 405 (M+l)+.
Príklad 308
4H-benzo[a]chinolizin-4-ón, l,2,3,6,7,llb-hexahydro-9-hydroxy-llb-(fenylmetyl)-3-propyl-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 40. MS: 350 (M+l)+.
Príklad 309-311
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 309 - 311 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 15.
Príklad 309
2-Fenantrénkarbonitril, 4b-butyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4bR-(4boc,7a, 8ap)]-, MS:322 (M+l)+.
Príklad 310
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-(2-propenyloxy)-4b-propyl-7-(l-propynyl)-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-, ’H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 5,88-5,97 (m, 1H).
Príklad 311
Kyselina octová, [[7-kyan-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2-( 1 -propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, etylester, [2R-(2<x,4aa,10aP)J-, ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,25 (s, 1H).
Príklad 312
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-(4-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným ďalej v príklade 627 s tým rozdielom, že sa použije miesto 2-pikolylchlorid-hydrochloridu 4-pikolylchlorid-hydrochlorid. Hmotnosť (MS): 442 (M+l)+.
Príklad 313
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b- (fenylmetyl) -7-propyl-, [4bS- (4boc,7cc, 8ap)] -, ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,88 (t, 3H, J=7,3), 6,43 (d, 1H, J=8,3)
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 15.
Príklad 314
2-Fenantrenol, 7-(5-hexenyloxy)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,
103β)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 63. MS: 415 (M-17)+.
Príklad 315
2-Fenantrenol, 7-[(4-etenylfenyl)metoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, (4aS, 10aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 39. MS: 449 (M-17)+.
Príklad 316
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4bcc,7a,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. MS: 469 (M+l)+.
Príklad 317
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,HCl soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulného produktu podľa príkladu 316. MS:534 (M+l)+.
Príklad 318
2-Fenantrenol, 7-[[5-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)pentyl]oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4acc,10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 12. MS: 469 (M+l)+.
Príklad 319-320
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 309 - 311 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 319
2,7-Fenantréndiol, 2-(4-fluórfenyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-, MS:385 (M-17)+.
Príklad 320
2,7-Fenantréndiol, 2-(4-fluórfenyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-, MS:385 (M-17)+.
Príklad 321
2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-fenyl-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,8aR)-, ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,58-6,63 (m, 2H).
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 10.
Príklad 322 - 323
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 322 - 323 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 12.
Príklad 322
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-[[5-(l-piperidyl)pentyl]oxy]-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-, MS:504 (M+l)+
Príklad 323
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-[[5-(l-pyrolidinyl)pentyl]oxy]-, [2R-(2a, 4aa,10aP)]-, MS:490 (M+l)+
Príklad 324
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(6-metyl-2-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4bcc,7cc,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným ďalej v príklade 332. MS:483 (M-17)+.
Príklad 325
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(6-metyl-2-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HCI soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulného produktu podľa príkladu 324. MS:483 (M-17)+.
Príklad 326
2-Fenantrénkarboxamid, 7-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným ďalej v príklade 332. MS:483 (M-17)+.
Príklad 327
2-Fenantrénkarboxamid, N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, HCI soľ
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulného produktu podľa príkladu 326. MS: 483 (M-17)+.
Príklad 328 -331
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 322 - 323 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným ďalej v príklade 332.
Príklad 328
2-Fenantrénkarboxamid, 7-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:479 (M+l)+.
Príklad 329
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, MS: 465 (M+l)+.
Príklad 330
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxyN-[(6-metyl-2-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4boc,7a,8aP)]-, MS:479 (M+l)+.
Príklad 331
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(6-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-, MS:479 (M+l)+.
Príklad 332
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-,
K miešanému roztoku 250 mg 2-metyl-3-aminometylpyridínu v 5 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 1,02 ml roztoku trimetylalumínia 2,0 mol/1 v toluéne. Zmes sa mieša 20 min. pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti 1 h. K získanej zmesi sa pridá 100 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14 v 5 ml dichlórmetánu. Potom sa zmes zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HCI 1 mol/1 až hodnota pH vodnej vrstvy dosiahne asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Ňa2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 90 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 99 mg (80 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. MS:479 (M+l)+.
Príklad 333 - 336
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 333 - 336 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244.
Príklad 333
2-Fenantrénkarboxamid, N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7- (Ι-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 480 (M+l)+.
Príklad 334
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-(4-metyl-2-pyrimidinyl)-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS:466 (M+l)+.
Príklad 335
2-Fenantrénkarboxamid, N-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:480 (M+l)+.
Príklad 336
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propenyl)-, [2R-[2ct,2(E),4aoc,
ΙΟαβ]]-, MS:347 (M-l)+.
Príklad 337
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 332. MS:479 (M+l)+.
Príklad 338
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]-,
K miešanému roztoku 232 mg 2-metyl-3-aminometylpyridmu v 10 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 0,95 ml roztoku trimetylalumínia 2,0 mol/1 v toluéne. Zmes sa mieša 20 min. pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti 1 h. K získanej zmesi sa pridá 300 mg kyseliny fenantrénkarboxylovej, 4b,5,6,7, 8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7- (1-propyl)-, metylesteru, |^>8-^α,7α,83β) v 10 ml dichlórmetánu. Potom sa zmes zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC11 mol/1 až hodnota pH vodnej vrstvy dosiahne asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % izopropylalkoholu a 1 % acetónu v hexánoch až 30 % izopropylalkoholu a 5 % acetónu v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 303 mg (80 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,56 (s, 2H); MS:483 (M+l)+.
Príklad 339
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4ό8-(4όα,7α,83β)]-, HC1 soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulného produktu podľa príkladu 338. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,56 (s, 2H); MS:483 (M+l)+.
Príklad 340 - 342
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 340 - 342 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 338.
Príklad 340
2-Fenantrénkarboxamid, N-[(2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)-metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-1-propyl-, [^)8-^α,7α,83β)]-, MS: 517 (M).
Príklad 341
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-4-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS: 483 (M+l)+.
Príklad 342
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-(2-pyridylmetyl)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS:469 (M+l)+.
Príklad 343
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-(2-pyridylmetyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aB)]-, HC1 soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HC1 soľ titulného produktu podľa príkladu 342. MS : 469 (M+l)+.
Príklad 344 - 345
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 344 - 345 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 338.
Príklad 344
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-(4-pyridylmetyl)-, [4bS-(4ba,7oc,8a3)J-, MS:469 (M+l)+.
Príklad 345
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-(3-pyridylmetyl)-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]-, MS:469 (M+l)+.
Príklad 346 - 347
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 344 - 345 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 338.
Príklad 346
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(4-metyl-l-pentynyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2oc,4aa, 10a3]]-, MS:371 (M-17)+.
Príklad 347
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metyl-l-butynyl)-4a-(fenylmetyl)-, 10a3]]-, MS:357 (M-17)+.
[2R-[2a,4acc,
Príklad 348
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(3,3,3-trifluórpropyl)-, [2R-[2a,4aa,
10ap]]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 10. MS : 487 (M-17)+.
Príklad 349 - 350
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 344 - 345 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 338.
Príklad 349
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-pyrazinyl-, [4bS-(4boc,7a,8ap)J-, MS:456 (M+l)+.
Príklad 350
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-2-pyridyl-, [4bS-(4ba,7a,8a3)J-, 'H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,22 (d, 1H, J=l).
Príklad 351 - 353
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 351 - 353 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
Príklad 351
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(2-metyl-propyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2a,4a3,
10aa]]-, MS:347 (M-17)+.
Príklad 352
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(2-metyl-propyl)-4a-(fenylmetyl)-, 10a3]]-, MS: 347 (M-17)+.
[2R-[2a,4aa,
Príklad 353
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metyl-butyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2a,4aa, 10a3]]-, MS: 361 (M-17)+.
Príklad 354 - 355
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 354 - 355 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
100
Príklad 354
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metyl-l-butynyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-[2a,4atx,10ap]]-, MS:448 (M-17)+.
Príklad 355
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-2-(3,3,3-trifluórpropyl)-, [2S-[2(x,4aa,10aP]]-, MS:496 (M+l)+.
Príklad 356
4H-benzo[a] chinolizin-4-ón, 1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-9-hydroxy-3 -(hydroxymetyl)-11 b-(fenylmetyl)-3 -propyl-, [3S-CÍS)-, 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,53 (dm, 1H, J=13).
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 42.
Príklad 357 - 358
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 354 - 355 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 357
2-Fenantrenacetonitril, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-dihydroxy-4a-(fenylmetyl)-, (4aS, 1 OaR)-, MS: 346 (M-l)+.
Príklad 358
2-Fenantrenacetonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-dihydroxy-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-, MS: 346 (M-l)+.
Príklad 359 - 360
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 359 - 360 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 359
2,7-Fenantréndiol, 2-cyklopentyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-, MS:359 (M-17)+.
Príklad 360
2,7-Fenantréndiol, 2-cyklohexyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, (4aS,10aR)-, MS:389 (M-l)+.
Príklad 361 - 363
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 361 - 363 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 332.
Príklad 361
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-4-pyridyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:455 (M+l)+.
Príklad 362
2-Fenantrénkarboxamid, N-(2,6-dichlór-4-pyridyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS:523 (M).
Príklad 363
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-N-3-pyridyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-> MS:455 (M+l)+.
Príklad 364-365
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 364 - 365 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 364
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(2-metyl-propyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2S-[2ct,4aa,10aP]]-, MS.-456 (M+l)+.
101
Príklad 365
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metylbutyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-[2a,4aa,10ap]]-, MS:370 (M+l)+.
Príklad 366 - 368
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 366 - 368 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
Príklad 366
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(4-metyl-pentyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2a,4aa, 10aP]]-, MS: 391 (M-l)+.
Príklad 367
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(4-metyl-pentyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2S-[2oc,4a3, 10aa]]-, MS:391 (M-l)+.
Príklad 368
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-4a-(fenylmetyl)-> [2S-[2a, 4aoc, 10ap] ]-, MS:393 (M-l)+.
Príklad 369 - 370
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 369 - 370 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 369
2-Fenantrenpropanol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-hydroxy-a,a-dimetyl-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2S-[2a,4act,10ap]]-, MS:486 (M+l)+.
Príklad 370
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(4-metyl-pentyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-[2a,4acc,10aP]]-, MS:484 (M+l)+.
Príklad 371 - 372
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 371 - 372 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 371
2,7-Fenantréndiol, 2-(cyklopropylmetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-[2cc,4aa, 10ap]]-, MS : 363 (M+l)+.
Príklad 372
2,7-Fenantréndiol, 2-(cyklopropylmetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2a,4aa, 10ap]]-, MS:363 (M+l)+.
Príklad 373
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-hydroxypropyl)-4a-(fenylmetyl)-, (4aS, 1 OaR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 10. MS: 365 (M-l)+.
Príklad 374 - 375
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 374 - 375 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 374
2,7-Fenantréndiol, 2-(3,3-dimetyl-l-butynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2a, 4aa,10ap]]-, MS:387 (M-l)+.
Príklad 375
2,7-Fenantréndiol, 2-(3,3-dimetyl-l-butynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-[2a, 4a3,10aa]]-, MS:387 (M-l)+.
102
Príklad 376
2-Fenantrenol, 2-(cyklopropyletynyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R- [2a,4aa,10aP] ] Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 76. MS:464 (M+l)+.
Príklad 377
2,7-Fenantréndiol, 2-(cyklopropyletyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2a,4aa,10a3]]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 10. MS:361 (M-17)+.
Príklad 378 - 379
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 378 - 379 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 378
2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetyl-l-butynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-[2a,4aa,10aP] ]-, 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H).
Príklad 379
2-Fenantrenolpropanol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2S-[2a,4aa,10ap]]-, MS:458 (M+l)+.
Príklad 380 - 381
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 380 - 381 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 380
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(fenyl-etynyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-[2a,4aa,10aP]]-, MS-.407 (M-l)+.
Príklad 381
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(fenyl-etynyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2S-[2a,4aP,10aa]]-, MS:407 (M-l)+.
Príklad 382
2,7-Fenantréndiol, 2-(3,3-dimetylbutyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-, [2R-[2a,4aa,
10aP]]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 10. MS: 391 (M-l)+.
Príklad 383
2-Fenantrenol, 2-(2-cyklopropyletyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-[2a,4aa,10aPJJTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 76. MS:450 (M-17)+.
Príklad 384
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a- [(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (S)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3. Hmotnosť (MS):321 (M+l)+.
Príklad 385 (3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-4a-[(4-hydroxy-fenyl)metyl]-7-metoxy-, (S)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 1. Hmotnosť: 335 (M+l)+.
Príklad 386 - 387
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 386 - 387 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 6.
Príklad 386
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (4aS)-. Hmotnosť: 321 (M-l)+
103
Príklad 387
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-7-metoxy, (4aS)-. Hmotnosť: 321 (M-l)+
Príklad 388
2,7-Fenantréndiol, 2-(chlóretynyl)-2,3,4,4a,9,10-hexahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (2R-cis)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8. Hmotnosť: 363 (M-17)+.
Príklad 389
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (4aS)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 6. Hmotnosť: 325 (M+l)+.
Príklad 390 - 391
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 390 - 391 sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 8.
Príklad 390
2-Fenantrenol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-7-metoxy. Hmotnosť: 397 (M+l)+
Príklad 391
2-Fenantrenol, 2-(chlóretynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-7-metoxy. Hmotnosť: 397 (M+l)+
Príklad 392 - 393
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 392 - 393 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
Príklad 392
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-propyl-, (4aS)-. Hmotnosť: 366 (M), 384 (M+18)+.
Príklad 393
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-propyl-, (4aS)-. Hmotnosť: 366 (M), 384 (M+18)+.
Príklad 394 - 406
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 394-406 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77.
Príklad 394
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, oxím, (4aS)-. Hmotnosť: 322 (M+l)+.
Príklad 395
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, O-(fenylmetyl)oxím, (4aS)-. Hmotnosť: 412 (M+l)+.
Príklad 396
2(1 H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-, O- [(4-nitrofenyl)metyl)oxim, (4aS)-. Hmotnosť: 457 (M+l)+.
Príklad 397
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl)-, O-etyloxím, (S)-. Hmotnosť: 364 (M+l)+.
104
Príklad 398
2( 1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,1 Oa-hexahydro-1,7,10a-trihydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl], O-etyloxím. Hmotnosť: 398 (M+l)+.
Príklad 399
2( 1 H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,1 Oa-hexahydro-1,7,10a-trihydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl], O-etyloxím. Hmotnosť: 398 (M+l)+.
Príklad 400
Benzoová kyselina, [3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(lH)-fenantrenylidénjhydrazid, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 441 (M+l)+.
Príklad 401
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl], Ο-2-propenyloxím, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 378 (M+l)+.
Príklad 402
Octová kyselina, [[[3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(lH)fenantrenylidén]amino]-oxy]-, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 396 (M+l)+.
Príklad 403
Hydrazínkarboxylová kyselina, [3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(lH)-fenantrenylidén]-, etylester, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 409 (M+l)+.
Príklad 404
Octová kyselina, [[[3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(lH)-fenantrenylidénjaminojoxy]-, metylester, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 410 (M+l)+.
Príklad 405
2(3H)-Fenantrenón, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl], O-etyloxím. Hmotnosť: 350 (M+l)+.
Príklad 406
3-Pyridínkarboxylová kyselina, [3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(lH)-fenantrenylidén]-hydrazid, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 442 (M+l)+.
Príklad 407
Octová kyselina [4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(3H)-fenatrenylidén]-, etylester, [S-(E)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 78. Hmotnosť: 391 (M+l)+.
Príklad 408
Octová kyselina, kyán-, [3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(lH)-fenantrenylidén]-hydrazid, (4aS-trans)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77. Hmotnosť: 401 (M+l)+.
Príklad 409
2,7-Fenantréndiol, 4a- [ (aminofenyl)metyl]-l,2, 3, 4,4a, 9,10,10a-oktahydro-, [2R-(2a,4aoc,10aP)J -
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 6. Hmotnosť: 322 (M-l)+.
Príklad 410-411
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 410 - 411 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77.
Príklad 410
Hydrazínkarboxylová kyselina, [4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(3H)-fenantrenylidén]-, etylester, (S)-. Hmotnosť: 407 (M+l)+.
105
Príklad 411
2(1H)-Fenantrenón, 4a-[(aminofenyl)metyl]-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy, O-etyloxím. Hmotnosť: 365 (M+l)+.
Príklad 412-413
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 412 - 413 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
Príklad 412
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 408 (M+l)+.
Príklad 413
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[( 1 -metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 408 (M+l)+.
Príklad 414-415
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 414 - 415 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77.
Príklad 414
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[[4-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-, O-etyloxím, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 407 (M+l)+.
Príklad 415
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[[4-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-, O-metyloxím, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 393 (M+l)+.
Príklad 416-418
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 416 - 418 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 78.
Príklad 416
2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-[(4-hydroxy-fenyl)metyl]-7-propylidén-, (4bS,7Z)-. Hmotnosť: 349 (M+l)+.
Príklad 417
2-Fenantrenol, 7-butylidén-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (4bS,7Z)-. Hmotnosť: 363 (M+l)+.
Príklad 418
Acetonitril, [3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2(lH)fenatrenylidén]-, (4aS-(2Z,4aot,lOap)]-. Hmotnosť: 363 (M+18)+.
Príklad 419-421
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 419 - 421 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 419
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 450 (M+l)+.
Príklad 420
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 450 (M+l)+.
Príklad 421
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[( l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 409 (M+l)+.
106
Príklad 422
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-(l-hydroxypropyl)-, (4aS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 30.
Hmotnosť: 400 (M+18)+.
Príklad 423 - 426
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 419 - 421 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore v príklade 136.
Príklad 423
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 34 9 (M+17)+.
Príklad 424
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 349 (M+17)+.
Príklad 425
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[[l-(l-metyletyl)-4-piperidyl]amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 491 (M+l)+.
Príklad 426
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 408 (M+l)+.
Príklad 427
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-(l-hydroxypropyl-, (4aS, 10aR)-.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 30. Hmotnosť: 382 (M).
Príklad 428 - 429
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 428 - 429 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 78.
Príklad 428
2-Fenantrenol, 7-butylidén-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, [4bS-(4boc,7Z, 8acc)]-. Hmotnosť: 363 (M+l)+.
Príklad 429
2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-7-pentylidén-, [4bS-(4ba, 7Z, 8aoc)]-. Hmotnosť: 377 (M+l)+.
Príklad 430 - 432
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 430 - 432 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77.
Príklad 430
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, O-(fenylmetyl)oxím, (4aS-cis)-. Hmotnosť: 428 (M+l)+.
Príklad 431
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, Ο-2-propenyloxím, (4aS-cis)-. Hmotnosť: 378 (M+l)+.
Príklad 432
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, O-etyloxím, (4aS-cis)-. Hmotnosť: 366 (M+l)+.
107
Príklad 433
2,7-Fenantréndiol, 4a-[(3-aminofenyl)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahydro-2-propyl-, (4aS, 1 OaS)-.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. Hmotnosť: 366 (M+l)+.
Príklad 434 - 435
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 434 - 435 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 434
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propynyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 481 (M+18)+.
Príklad 435
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propynyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 481 (M+18)+.
Príklad 436 - 438
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 436 - 438 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 436
2,7-Fenantréndiol, 2-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 380 (M).
Príklad 437
2,7-Fenantréndiol, 2-butyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 381 (M+l)+.
Príklad 438
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-[(l-metyl-4-piperidinyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 463 (M+l)+.
Príklad 439
2,7-Fenantréndiol, 4a-[(3-aminofenyl)metyl]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -propynyl)-, (4aS, 1 OaR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Hmotnosť: 362 (M+l)+.
Príklad 440 - 442
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 440 - 442 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 440
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-(metylamino)fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS, 10aS)-. Hmotnosť: 380 (M+l)+.
Príklad 441
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 408 (M+l)+.
Príklad 442
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 408 (M+l)+.
Príklad 443 - 444
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 443 - 444 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
108
Príklad 443
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-(l-propynyl)-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 404 (M+l)+.
Príklad 444
2,7-Fenantréndiol, 2-etynyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 390 (M+l)+.
Príklad 445
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(metylsulfonyl)oxy]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS, 10aS)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. Hmotnosť: 462 (M+14)+.
Príklad 446 - 447
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 446 - 447 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77.
Príklad 446
2(1H)-Fenantrenón, 3,4, 4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl]-, O-etyloxím, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 350 (M+l)+.
Príklad 447
2(1H)-Fenantrenón, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(fenylmetyl]-, O-etyloxím, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 350 (M+l)+.
Príklad 448 - 449
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 448 - 449 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 448
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(2-pyridyletynyl)-, (4aS, 1 OaR)-. Hmotnosť: 410 (M+l)+.
Príklad 449
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 390 (M+l)+.
Príklad 450
2-Fenantrenol, 4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-7,7-dietoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-, (4bS-trans)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 5. Hmotnosť: 424 (M+l)+.
Príklad 451
2-Fenantrenol, 7, 7-dietoxy-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-(fenylmetyl)-, (4bS-trans)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77. Hmotnosť: 335 (M-45)+.
Príklad 452
2,7-Fenantréndiol, 2-[3-(dimetylamino)-l-propynyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, (4aS, 10aR)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 390 (M+l)+.
Príklad 453
2(1H)-Fenantrenón, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-3,4,4a, 9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-, O-etyloxím, (4aS-trans)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77. Hmotnosť: 393 (M+l)+.
109
Príklad 454 - 456
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 454 - 456 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 454
2,7-Fenantréndiol, 4a-[(4-aminofenyl)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propyl-, (4aS,10aR)-. Hmotnosť: 348 (M-17)+.
Príklad 455
Acetamid, N-[4-[( 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-propyl-4a(2H)-fenantrenyl)metyl]fenyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 407 (M).
Príklad 456
Acetamid, N-[3-[[2-(acetyloxy)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-2-propyl-4a(2H)-fenantrenyl)metyl]fenyl]-> (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 450 (M+l)+.
Príklad 457
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[4-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl-, (4aS,
10aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 390 (M+l)+.
Príklad 458
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl-, (4aS,
10aS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. Hmotnosť: 408 (M+l)+.
Príklad 459
Karbámová kyselina, dimetyl-, 7-(chlóretynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bS,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58. Hmotnosť: 438 (M+l)+.
Príklad 460
Acetamid, N-[3-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-hydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyí]fenyl]-, [2R-(2oc,4aa,10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 386 (M-17)+.
Príklad 461
1-Pyrolidínkarboxylová kyselina, 7-(chlóretynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bS,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58. Hmotnosť: 464 (M).
Príklad 462 - 465
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 462-465 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 462
Kyánamid, [3-[(l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-propyl-4a(2H)-fenantrenyl)metyl]fenyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 389 (M-l)+.
Príklad 463
Kyánamid, [3-[(l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-propyl-4a(2H)-fenantrenyl)metyl]fenyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 389 (M-l)+.
110
Príklad 464
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propyl-4a-[[3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]fe- nyl]metyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 450 (M+l)+.
Príklad 465
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propyl-4a-[[3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]fenyl]metyl]-, (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 450 (M+l)+.
Príklad 466
Karbámová kyselina, dimetyl-, 4-[[7-[[(dimetylamino)-karbonyl]oxy]-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-2-propyl-4a(2H)-fenantrenyl]metyl] fenyl-ester, (4aS, 1 OaS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58. Hmotnosť: 526 (M+18)+.
Príklad 467
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(l-metyletyl)amino]fenyl]metyl]-2-propyl, (4aS, 10aS)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. Hmotnosť: 408 (M+l)+.
Príklad 468
2(1H)-Fenantrenón, 4a-[(3-aminofenyl)metyl]-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-, O-etyloxím, (4aS-trans)
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77. Hmotnosť: 365 (M+l)+.
Príklad 469
Karbámová kyselina, dimetyl-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-[[4-[(l-metyletyl)amino]fenyl]-metyl]-7-propyl-2-fenantrenyl-ester, (4bS,8aS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58. Hmotnosť: 479 (M+l)+.
Príklad 470
2-Fenantrenol, 4b-[(3-aminofenyl)metyl]-7-(etoxyamino)-4b,5,6,7,8,8a,9,ΙΟ-oktahydro-, (4bS,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10. Hmotnosť: 367 (M+l)+.
Príklad 471 -472
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 471 - 472 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58.
Príklad 471
Karbámová kyselina, dimetyl-, 4b-[(3-aminofenyl)metyl]-7-(etoxyimino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-2-fenantrenyl-ester, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 436 (M+l)+.
Príklad 472
Karbámová kyselina, dimetyl-, 4b-[[3-[[(dimetylamino)-karbonyl]amino]fenyl]metyl]-7-(etoxyimino)-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-2-fenantrenyl-ester, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 407 (M+l)+.
Príklad 473
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[4-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-, (4aS, 10aS)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 390 (M+l)+.
Príklad 474
Karbámová kyselina, dimetyl-, 4b-[[4-(dimetylamino)-fenyljmetyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bS,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58. Hmotnosť: 461 (M+l)+.
111
Príklad 475
2-Fenantrenol, 4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-7-(etylamino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-, (4bS,8aS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore v príprave
4. Hmotnosť: 379 (M+l)+.
Príklad 476
Acetamid, N-[4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l ,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-hydroxy-3-fenantrenyl]-Ν-etyl-, (4aR,10aS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 47. Hmotnosť: 421 (M+l)+.
Príklad 477
Acetamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2- (l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]fenyl]-, (4aS,10aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 404 (M+l)+.
Príklad 478 - 479
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 478-479 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58.
Príklad 478
1-Piperazínkarboxylová kyselina, 4-metyl-, 4b-[[3-(dimetyl-amino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bS,8aR)-. Hmotnosť: 516 (M+l)+.
Príklad 479
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-, 7-karbamát (4aS,10aS)-. Hmotnosť: 433 (M+l)+.
Príklad 480
4-Morfolinkarboxamid, N-[4-[[ 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]fe- nyl]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 476 (M+2)+.
Príklad 481
Karbámová kyselina, [3-(dimetylamino)propyl]-, 4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(1 -propynyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bS,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 518 (M+l)+.
Príklad 482
Acetamid, N-[4-[[7-[(aminokarbonyl)oxy]-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-dihydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]-metyl]fenyl]-, (4aS, 1 OaR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 55. Hmotnosť: 447 (M+l)+.
Príklad 483
Benzonitril, 4-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-propyl-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]-, (4aS, 1 OaS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Hmotnosť: 375 (M).
Príklad 484 - 487
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 478 - 479 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 484
Karbámová kyselina, [2-(l-pyrolidinyl)etyl]-, 4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aa)]-. Hmotnosť: 530(M+l)+.
112
Príklad 485
1-Piperidínkarboxylová kyselina, 4-(dimetylamino)-, 4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,
9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aa)]-. Hmotnosť: 544 (M+l)+.
Príklad 486
1-Piperazínkarboxylová kyselina, 4-acetyl-,4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aa)J-. Hmotnosť: 544 (M+l)+.
Príklad 487
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(l-propynyl)-, 7-(metylkarbamát), [2R-(2a,4aa, 10aP)]-. Hmotnosť: 447 (M+l)+.
Príklad 488 - 489
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 488 - 489 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 6.
Príklad 488
2(1H)-Fenantrenón, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 423 (M+l)+.
Príklad 489
Karbámová kyselina, [4-[( 1,3,4,9,10,1 Oa-hexahydro-7-hydroxy-2-oxo-4a(2H)-fenantrenyl)metyl]fenyl]-, 1,1-dimetyletyl-ester, (4aS-trans)-. Hmotnosť: 423 (M+2)+.
Príklad 490
Karbámová kyselina, lH-l,2,4-triazol-3-yl-, 4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(1 -propynyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bS,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 56. Hmotnosť: 500 (M+l)+.
Príklad 491
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propyl-, [2R-(2a, 4aa,10aa)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. Hmotnosť: 395 (M+2).
Príklad 492 - 495
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 492 - 495 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 492
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a, 4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 362 (M).
Príklad 493
Glycín, N-[3-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-7-(2-metoxy-2-oxoetoxy)-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]-metyl]fenyl]-N-metyl-, metylester,. [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 521 (M+2)+.
Príklad 494
Glycín, N-[3-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-7-(2-metoxy-2-oxoetoxy)-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]-metyl]fenyl]-N-(2-metoxy-2-oxoetyl)-, metylester, (2R-(2a,4acx,10aP)]-. Hmotnosť: 579 (M+2)+.
Príklad 495
Močovina, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-(2-l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]fenyl]-N,N-dimetyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 435 (M+2)+.
Príklad 496
Acetamid, 2-[[3-[[7-(2-amino-2-oxoetoxy)-l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]-metyl]fenyl]metylamino]-, [2R-(2a,4aa,10aP)J113
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 55. Hmotnosť: 491 (M+2).
Príklad 497 - 499
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 497 - 499 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 497
Metánsulfónamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metylj-fenyl]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 442 (M+3)+.
Príklad 498
Acetamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]-fenyl]-, [2R-(2a,4aoc,10aP)]-. Hmotnosť: 404 (M+l)+.
Príklad 499
Acetamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]-fenyl]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 404 (M+l)+.
Príklad 500
Karbámová kyselina, [2-(l-pyrolidinyl)etyl]-,4b,5, 6,7,8, 8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 470 (M-16)+.
Príklad 501
2-Pyridínkarboxamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metylj-fenyl]-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 434 (M-32)+.
Príklad 502
Karbámová kyselina, [2-(l-pyrolidinyl)etyl]-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, monohydrochlorid, [4bS-(4ba,7oc,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 506 (M-17)+.
Príklad 503
5-Izoxazolkarboxamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]-fenyl]-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 459 (M+3)+.
Príklad 504
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4boc,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 55. Hmotnosť: 404 (M+l)+.
Príklad 505 (2H)-Pyrimidínacetamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)-fenantrenyljmetyl] -fenyl] -3,4-dihydro-5-metyl-2,4-dioxo-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)] -
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 546 (M+18)+.
Príklad 506
Karbámová kyselina, dimetyl-, 2-[[(dimetylamino)karbonyl]-oxy]-4b-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,
6,7,8, 8a, 9,10-oktahydro-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]etylester, [4bS-(4ba,7cc,8aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 576 (M+l)+.
114
Príklad 507
Acetamid, N-[2-(dimetylamino)etyl]-2-[[4b,5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl) -2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8a3)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. Hmotnosť: 476 (M+2)+.
Príklad 508- 511
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 508 - 511 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 508
Karbámová kyselina, [3-(dimetylamino)propyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4bcc,7a,8a3)]-. Hmotnosť: 457 (M-17)+.
Príklad 509
Karbámová kyselina, dimetyl-, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-2,7-fenantréndiyl-ester, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 489 (M+l)+.
Príklad 510
Karbámová kyselina, [2-(4-morfolinyl)etyl]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8a3)J-. Hmotnosť: 485 (M-17)+.
Príklad 511
Karbámová kyselina, [3-(lH-imidazol-yl)propyl]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-. Hmotnosť: 4 98 (M+l)+.
Príklad 512
Octová kyselina, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyľJoxy]-, metylester, [4bS-(4ba,7a,8a3)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 54. Hmotnosť: 418 (M).
Príklad 513 lH-Imidazol-4-sulfonamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyljmetylj-fenyl]-1 -metyl-, [2R-(2a,4aa, 1 Οββ)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 523 (M+18)+.
Príklad 514
Acetamid, N-[2-(4-morfolinyl)etyl]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7oc,8a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. Hmotnosť: 517 (M+l)+.
Príklad 515
Acetamid, 2,2'-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-2,7-fenantréndiyl]bis(oxy)Jbis-, [2R-(2ct,4aa,10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 55. Hmotnosť: 459 (M-l)+.
Príklad 516
Acetamid, N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. Hmotnosť: 512 (M+l)+.
Príklad 517
Karbámová kyselina, [2-(dimetylamino)etyl]-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7- (1-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4boc,7cc,8a3)]115
SK 287535 Β6
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 461 (M+l)+.
Príklad 518
Karbámová kyselina, [2-(dimetylamino)etyl]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-( 1 -propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HCI soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulného produktu podľa príkladu 517. MS : 498 (M+l)+.
Príklad 519-523
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 519 - 523 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244.
Príklad 519
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-N-[2-(3-pyridyl)etyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 509 (M+l)+.
Príklad 520
Piperazin, l-metyl-4-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyljoxýj-acetyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)j-. Hmotnosť: 487 (M+l)+.
Príklad 521
Acetamid, N-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 544 (M+l)+.
Príklad 522
Piperidín, l-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-acetyl]-4-(l-pyrolidinyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 541 (M+l)+.
Príklad 523
Acetamid, N-metoxy-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyljoxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 432 (M-l)+.
Príklad 524
2-Fenantrenol, 7-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)] Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 429 (M+l)+.
Príklad 525 - 526
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 525 - 526 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 525
Karbámová kyselina, [3-(l-pyrolidinyl)propyl]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 501 (M+l)+.
Príklad 526
Acetamid, N-hydroxy-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl] -oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 418 (M-l)+.
Príklad 527 - 528
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 527 - 528 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67.
Príklad 527
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-[2-( 1 -pyrolidinylj-etoxy]-. Hmotnosť: 444 (M+l)+; izomér titulnej zlúčeniny podľa príkladu 528.
116
Príklad 528
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-[2-(l-pyrolidinyl)-etoxy]-. Hmotnosť: 444 (M+l)+; izomér titulnej zlúčeniny podľa príkladu 527.
Príklad 529 - 535
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 529 - 535 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244.
Príklad 529
Acetamid, N-(metylsulfonyl)-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 480 (M-l)+.
Príklad 530
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-N-(2-pyridylmetyl)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-. Hmotnosť: 495 (M+l)+.
Príklad 531
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenylJoxy]-N-(3-pyridylmetyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 495 (M+l)+.
Príklad 532
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(T-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-N-3-pyridyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 481 (M+l)+.
Príklad 533
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-N-pyrazinyl-, [4bS-(4ba,7cc,8ap)]-. Hmotnosť: 482 (M+l)+.
Príklad 534
Etánimidamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyljoxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 403 (M+l)+.
Príklad 535
Karbámová kyselina, [2-(l -pyrolidinyljetyl]-, 4b-[[4-(acetylamino)fenyl]metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4bcc,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 544 (M+l)+.
Príklad 536
Karbamotiová kyselina, dimetyl-, O-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 434 (M+l)+.
Príklad 537 - 538
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 537 - 538 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Príklad 537
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-(2-pyrimidinyloxy)-, [2R-(2ot,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 425 (M+l)+.
Príklad 538
2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metyl-4-pyrimidinyl)oxy]-l,2,3,4,4,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(1-propynyl)-, [2R-(2cc,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 454 (M+l)+.
Príklad 539
Acetamid, N-[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxyj-, [4bS-(4ba,7ct,8aP)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. Hmotnosť: 515 (M+l)+.
117
Príklad 540
Karbámová kyselina, N-[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etyl], 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7- (l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4bct,7a,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 501 (M+l)+.
Príklad 541
3-Pyridínkarboxamid, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmety 1)-7-( 1 -propynyl)-2-fenantrenyljoxy] -, [4bS- (4bcc,7a,8aP)] -
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 467 (M+l)+.
Príklad 542
Karbámová kyselina, [2-(l-pyrolidinyl)etyl],4b, 5,6,7, 8, 8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-(2-propenyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 437 (M+l)+.
Príklad 543 - 544
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 543 - 544 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 69.
Príklad 543
2-Fenantrenol, 7-[[5-[2-(dimetylamino)etyl]-l,2, 4-oxadiazol-3-yl]metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 500 (M+l)+.
Príklad 544
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-[[5-(l-piperidinylmetyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]metoxy]-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 526 (M+l)+.
Príklad 545
2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetoxy-l,3,5-triazin-2-yl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aoc,10aP)]-.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 486 (M+l)+.
Príklad 546 - 547
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 546 - 547 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 72.
Príklad 546
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-[[3-(l-piperidinylmetyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]metoxy]-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 526 (M+l)+.
Príklad 547
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-[[3-(2-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-metoxy]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 506 (M+l)+.
Príklad 548 - 550
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 548 - 550 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 548
Karbámová kyselina, [2-(3-pyridyl)etyl], 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4bcc,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 495 (M+l)+.
Príklad 549
Karbámová kyselina, (2-pyridylmetyl), 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-. Hmotnosť: 481 (M+l)+.
118
Príklad 550
Karbámová kyselina, [2-(2-pyridyl)etyl], 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 495 (M+l)+.
Príklad 551
2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-pentyl-7-propyl-, (4bR,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10. Hmotnosť: 313 (M-l)+.
Príklad 552 - 553
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 552 - 553 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 552
Karbámová kyselina, [2-(3-pyrolidinyl)etyl], 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-propyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 439 (M+l)+.
Príklad 553
Karbámová kyselina, [2-(dimetylamino)etyl], 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-propyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, (4bR-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 413 (M+l)+.
Príklad 554
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2- (l-propynyl)-7-(pyrazinyloxy)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 377 (M+l)+.
Príklad 555
Karbámová kyselina, (lH-tetrazol-5-ylmetyl)-,4b,5,6,7,8, 8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 470 (M-l)+.
Príklad 556
2-Fenantrenol, 7-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 460 (M+l)+.
Príklad 557 - 558
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 557 - 558 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 72.
Príklad 557
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[[3-( 1 -piperidylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]metoxy]-4a-propyl-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 478 (M+l)+.
Príklad 558
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2- (l-propynyl)-7-[[3-(2-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-metoxy]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 458 (M+l)+.
Príklad 559 - 561
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 559 - 561 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 559
Karbámová kyselina, (4-pyridylmetyl)-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4bcc,7a,8aP)J-. Hmotnosť: 481 (M+l)+.
119
Príklad 560
Karbámová kyselina, (3-pyridylmetyl)-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8a3)]-. Hmotnosť: 481 (M+l)+.
Príklad 560
Karbámová kyselina, (3-pyridylmetyl)-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-propyl-7-( 1 -propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4boc,7a,8a3)]-. Hmotnosť: 433 (M+l)+.
Príklad 562
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(5-metoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 455 (M+l)+.
Príklad 563
Morfolín, 4-[[6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-3-pyridyl]karbonyl]-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. Hmotnosť: 537 (M+l)+.
Príklad 564 - 565
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 564 - 565 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 564
Karbámová kyselina, (2-pyridylmetyl)-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-propyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4ba,7a,8a3)]-. Hmotnosť: 433 (M+l)+.
Príklad 565
Karbámová kyselina, (4-pyridylmetyl)-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-propyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4ba,7oc,8a3)]-. Hmotnosť: 433 (M+l)+.
Príklad 566
2-Fenantrenol, 7-[(5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-yl)metoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aoc,10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 62.
Príklad 567
Pyridín, 3,3'-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-2,7-fenantréndiyl]bis(oxymetylén)]bis-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 529 (M+l)+.
Príklad 568
Pyridín, 4,4'-[[ 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-2,7-fenantréndiyl]bis(oxymetylén)]bis-, [2R-(2a,4aa,10a3)j-. Hmotnosť: 529 (M+l)+.
Príklad 569
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-4-(4-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 76 s tým rozdielom, že sa použije 4-pikolylchlorid-hydrochlorid namiesto 3-pikolylchlorid-hydrochloridu. MS m/z 438 (M+H)+.
Príklad 570
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aa)J-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10. Hmotnosť: 313 (M-17)+.
Príklad 571
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-( 1 -propynyl)-7-(pyrazinyloxy)-, [2R-(2oc,4aa,
ΙΟαβ)]120
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 405 (M+l)+.
Príklad 572
Karbámová kyselina, [2-(l-pyrolidinyl)etyl]-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4ba,7a,8a3)]-.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 467 (M+l)+.
Príklad 573
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propyl-2-(l-propynyl)-7-(4-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, 103β)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 309 (M+l)+.
Príklad 574
Karbámová kyselina, [2-(4-pyridyl)etyl]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l -propynyl)-2-fenantrenyl-ester, ^Ξ-^α,ϊα,δαβ)]-.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59. Hmotnosť: 495 (M+l)+.
Príklad 575
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2- (1 -propynyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4acc, 1θ3β)]K roztoku 50 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 252 a 9,2 mg 60 % NaH v 2 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére N2 30 mg 2-pikolylchlorid-hydrochloridu a ponechá sa cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), reakčná zmes sa extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 4 % MeOH v CH2C12 ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 40 mg (65 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 419 (M+2)+.
Príklad 576 - 577
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 576 - 577 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244.
Príklad 576
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-N- [2-(4-pyridyl)etyl]-, [468-(46α,7α,83β)]-. Hmotnosť: 509 (M+l)+.
Príklad 577
Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenylJoxy]-N-[2-(2-pyridyl)etyl]-, [46δ-(46α,7α,83β)]-. Hmotnosť: 509 (M+l)+.
Príklad 578
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-(l-propynyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2α,43α,1θ3β)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 76 s tým rozdielom, že sa použije 2-pikolylchlorid-hydrochlorid miesto 3-pikolylchlorid-hydrochloridu. MS m/z 438 (M+H)+.
Príklad 579 - 580
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 579 - 580 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 579
Karbámová kyselina, [2-(2-pyridyl)etyl]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4ύΚ-^α,7α,8αβ)]-. Hmotnosť: 476 (M+2)+.
Príklad 580
Karbámová kyselina, [2-(4-morfolinyl)etyl]-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [/ΛΚ-^α,7α,83β)]-. Hmotnosť: 483 (M+l)+.
121
Príklad 581
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67.
Hmotnosť: 460 (M+l)+.
Príklad 582
2-Fenantrenol, 7-[2,6-dimetoxy-4-pyrimidinyl)oxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2ot,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Hmotnosť: 485 (M+l)+.
Príklad 583 - 584
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 583 - 584 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 59.
Príklad 583
Karbámová kyselina, (4-pyridylmetyl)-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4bcc,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 461 (M+l)+.
Príklad 584
Karbámová kyselina, (3-pyridylmetyl)-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 461 (M+l)+.
Príklad 585 - 588
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 585 - 588 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 75.
Príklad 585
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a, 9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-[[3-( 1 -pyrolidinyl)pyrazinyl]oxy]-,[2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 494 (M+l)+.
Príklad 586
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-[[6-(l-pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl]oxy]-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-. Hmotnosť: 494 (M+l)+.
Príklad 587
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-[[6-( 1 -pyrolidinyl)-2-pyridyljoxy]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 493 (M+l)+.
Príklad 588
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-[[6-( 1 -pyrolidinyl)pyrazinyljoxy]-, (2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 494 (M+l)+.
Príklad 589
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-(pyrazinylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)] Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Hmotnosť: 439 (M+l)+.
Príklad 590 - 591
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 590 - 591 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67.
Príklad 590
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7- [2-( 1 -piperazinyl)etoxy]-2-( 1-propynyl)-, [2R-(2a,4aoc,10aP)]-. Hmotnosť: 459 (M+l)+.
122
Príklad 591
Piperazín, I-acetyl-4-[2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(I-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-etyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 501 (M+l)+.
Príklad 592
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-( 1 -propynyl)-7-(2-pyrimidinyloxy)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 405 (M+l)+.
Príklad 593
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-(l-propynyl)-7-(pyrazinylmetoxy)-,[2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 419 (M+l)+.
Príklad 594
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-( 1 -propynyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 575 s tým rozdielom, že sa použije 3-pikolylchlorid-hydrochlorid namiesto 2-pikolylchlorid-hydrochloridu. MS m/z 418 (M+H)+.
Príklad 595
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-(l-propynyl)-7-(4-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 575 s tým rozdielom, že sa použije 4-pikolylchlorid-hydrochlorid namiesto 2-pikolylchlorid-hydrochloridu. MS m/z 418 (M+H)+.
Príklad 596 - 599
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 596 - 599 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67.
Príklad 596
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2- (1 -propynyl)-7-[2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyljetoxy]-, [2R-(2a,4aa,10aB)]-. Hmotnosť: 537 (M+l)+.
Príklad 597
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-7-[2-(4-pyridylamino]etoxy]-; izomér titulnej zlúčeniny podľa príkladu 598. Hmotnosť: 467 (M+l)+.
Príklad 598
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-[2-(4-pyridylamino]etoxy]-; izomér titulnej zlúčeniny podľa príkladu 597. Hmotnosť: 467 (M+l)+.
Príklad 599
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinyl]etoxy]-4a-pentyl-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 441 (M+2)+.
Príklad 600 - 601
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 600 - 601 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 600
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-(l-propynyl)-7-(5-pyrimidinylmetoxy)-, [2R-(2oc,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 419 (M+l)+.
Príklad 601
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-( 1 -propynyl)-7-(4-pyrimidinylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-. Hmotnosť: 439 (M+l)+.
123
Príklad 602 - 603
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 602 - 603 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 75.
Príklad 602
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-(l-propynyl)-7-[[2-(l-pyrolidinyl)-4-pyridyl]-metoxy]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. Hmotnosť: 507 (M+l)+.
Príklad 603
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-(l-propynyl)-7-ľľ6-(l-pyrolidinyl)-3-pyridyl]metoxy]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. Hmotnosť: 487 (M+l)+.
Príklad 604
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-, [4bR-(4ba,7cc, 8aP)]-. Hmotnosť: 4 61 (M+l)+.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 15. Hmotnosť: 335 (M).
Príklad 605
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl, [2R-(2a, 4aa,10aP)]-.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67. Hmotnosť: 464 (M+l)+.
Príklad 606
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl, [2R-(2a, 4aa,10ap)]-, HCI soľ.
Titulná zlúčenina tohto príkladu je HCI soľ titulného produktu podľa príkladu 605. Hmotnosť: 464 (M+l-HC1)+.
Príklad 607
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2,4a-dipropyl, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-. Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67.
Hmotnosť: 416 (M+l)+.
Príklad 608 - 609
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 608 - 609 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 608
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-7-(2-piperidylmetoxy)-2-propyl, [2R-(2oc,4aa, 10ap)]-. Hmotnosť: 428 (M+l)+.
Príklad 609
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-[l-(4-pyridyl)etoxy]-,[2R-(2a, 4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 456 (M+l)+.
Príklad 610
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-4a-pentyl-2-propyl, [2R-(2a,4aa, 10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67. Hmotnosť: 444 (M+l)+.
Príklad 611
Acetamid, N-[2-(4-morfolinyl)etyl]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. Hmotnosť: 521 (M+l)+.
124
Príklad 612
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-pentyl-2-propyl-7-(4-pyridylmetoxy]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Hmotnosť: 422 (M+l)+.
Príklad 613 - 614
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 613 - 614 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 15.
Príklad 613
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-metoxy-4b-pentyl-7-(l-propynyl)-, [4bR-(4ba,7a, 8ap)]-. Hmotnosť: 367 (M+18)+.
Príklad 614
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-metoxy-4b-pentyl-7-l-propyl-, [4bR-(4ba,7a, 8ap)]-. Hmotnosť: 371 (M+18)+.
Príklad 615 - 619
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 615-619 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Príklad 615
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-propyl-7-(pyrazinyloxy)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-. Hmotnosť: 429 (M+l)+.
Príklad 616
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-propyl-7-(2-pyrimidinyloxy)-, [2R-(2a, 4aa, 10aP)]-. Hmotnosť: 429 (M+l)+.
Príklad 617
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(3-metyl-pyrazinyl)oxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4acc,10aP)]-. Hmotnosť: 439 (M+l)+.
Príklad 618
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(3-metyl-2-chinoxalinyl)oxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 489 (M+l)+.
Príklad 619
2-Fenantrenol, 7-[(3,6-dimetylpyrazinyl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 453 (M+l)+.
Príklad 620
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-,[2R-(2a,4aa,10ap)] Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 452 (M+l)+.
Príklad 621
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným ďalej v príklade 627 s tým rozdielom, že sa použije 2-metyl-3-pikolylchlorid-hydrochlorid namiesto 2-pikolyl-chlorid-hydrochloridu. MS m/z 456 (M+H)+.
Príklad 622
2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metyl-4-pyrimidinyl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 458 (M+l)+.
125
SK 287535 Β6
Príklad 623
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(6-metyl-2-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 456 (M+l)+.
Príklad 624
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(6-metyl-2-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 76 s tým rozdielom, že sa použije 3-metyl-2-pikolylchlorid-hydrochlorid namiesto 3-pikolylchlorid-hydrochloridu. MS m/z 452 (M+H)+.
Príklad 625 - 626
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 625 - 626 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Príklad 625
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-propyl-7-[[4-(trifluórmetyl)-2-pyrimidinyljoxy]-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 479 (M-17)+.
Príklad 626
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-(l-propynyl-7-[[4-(trifluórmetyl)-2-pyrimidinyl]-oxy]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-. Hmotnosť: 493 (M+l)+.
Príklad 627
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-propyl-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)JK roztoku 30 mg titulnej zlúčeniny podlá príkladu 10 a 8 mg 60 % NaH v 2 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére N2 17 mg 2-pikolylchlorid-hydrochloridu a reakčná zmes sa ponechá cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), extrahuje sa EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC pri použití 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 32 mg (84 mg) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 442 (M+l)+.
Príklad 628
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-propyl-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, 10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 627 s tým rozdielom, že sa použije 3-pikolyIchlorid-hydrochlorid namiesto 2-pikolylchlorid-hydrochloridu. MS m/z 442 (M+H)+.
Príklad 629 - 633
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 625 - 626 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Príklad 629
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(6-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 456 (M+l)+.
Príklad 630
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(6-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 452 (M+l)+.
Príklad 631
Pyridín, 3,3'-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -2-(l-propynyl)-2,7-fenantréndiyl]bis(oxymetylén)]bis-[6-metyl-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 557 (M+l)+.
Príklad 632
2-Pyridínkarbonitril, 6-[[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8a3)j-. Hmotnosť: 467 (M+l)+.
126
Príklad 633
2-Pyridínkarbonitril, 6-[[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 481 (M+18)+.
Príklad 634 - 646
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 634 - 646 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Príklad 634
2-Fenantrenol, 7-[(3-amino-4-metyl-2-pyridyl)oxy]-l,2,3,4, 4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-,[2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 457 (M+l)+.
Príklad 635
2- Fenantrenol, 7-[(3-amino-2-pyridyl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10, 10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 443 (M+l)+.
Príklad 636
3- Pyridínkarbonitril, 6-metyl-2-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 463 (M+l)+.
Príklad 637
3-Pyridínkarbonitril, 6-metyl-2-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]-. Hmotnosť: 467 (M+l)+.
Príklad 638
3-Pyridínkarbonitril, 2-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4bcc,7a,8a3)]-. Hmotnosť: 453 (M+l)+.
Príklad 639
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-[2-trifluórmetyl)fenoxy]-,[2R-(2a,4acc,10ap)]-. Hmotnosť: 496 (M+l)+.
Príklad 640
2-Pyridínkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyljoxy]-. Hmotnosť: 449 (M+l)+.
Príklad 641
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-[[6-(trifluórmetyl)-2-pyridyl]oxy]-. Hmotnosť: 4 92 (M+l)+.
Príklad 642
2- Pyridínkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 471 (M+18)+.
Príklad 643
3- Pyridínkarbonitril, 4,6-dimetyl-2-[[4b,5,6,7, 8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 477 (M+l)+.
Príklad 644
3-Pyridínkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl)-2-fenantrenylj-oxy]-, [4bS-(4ba,7ot,8aP)]-. Hmotnosť: 449 (M+l)+.
Príklad 645
3-Pyridínkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 453 (M+l)+.
Príklad 646
3-Pyridínkarbonitril, 4,6-dimetyl-2-[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]-oxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 481 (M+l)+.
127
SK 287S35 B6
Príklad 647 - 649
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 647 - 649 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 647
2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dichlór-4-pyrimidinyl)metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-. Hmotnosť: 511 (M).
Príklad 648
2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dimetoxy-4-pyrimidinyl)metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 503 (M+l)+.
Príklad 649
2-Fenantrenol, 7-[(2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)J-. Hmotnosť: 490 (M).
Príklad 650
2-Fenantrenol, 7-[(6-chlór-2-pyridyl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a, 4acc,10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 444 (M-18)+.
Príklad 651
2-Pyridínkarbonitril, 3-[[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(l-propynyl-2-fenantrenyl]oxy]-metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 76 s tým rozdielom, že sa použije 2-kyán-2-pikolylchlorid-hydrochlorid namiesto 3-pikolyl-chlorid-hydrochloridu. Výťažok 90 %; MS m/z 463 (M+H)+.
Príklad 652
2-Pyridínkarbonitril, 3-[[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 627 s tým rozdielom, že sa použije 2-kyán-3-pikolylchlorid-hydrochlorid namiesto 2-pikolyl-chlorid-hydrochloridu. Hmotnosť: 449 (M-17)+.
Príklad 653 - 660
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 653 - 660 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 653
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metoxy-6-metyl-4-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 486 (M+l)+.
Príklad 654
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-4-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 456 (M+l)+.
Príklad 655
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-7-(2-chinolylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 488 (M+l)+.
Príklad 656
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-(2-chinolylmetoxy)-, [2R-(2a, 4aoc,10a3)]-. Hmotnosť: 492 (M+l)+.
Príklad 657
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metoxy-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2oc,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 472 (M+l)+.
128
Príklad 658
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-(pyrazinylmetoxy)-, [2R-(2a, 4aa,10a3)]-. Hmotnosť: 443 (M+l)+.
Príklad 659
2(1H)-Pyridinón, 3-[[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-. Hmotnosť: 458 (M+l)+.
Príklad 660
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-(4-pyrimidinylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 443 (M+l)+.
Príklad 661
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metoxy-l-propynyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2cc,4acc, 10ap)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 359 (M-17)+.
Príklad 662
3-Pyridínkarboxamid, 6-metyl-2-[[[4b,5,6,7,8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyljoxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 485 (M+l)+.
Príklad 663 - 665
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 663 - 665 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 663
2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl)metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2cc,4aa,10aP)J-. Hmotnosť: 471 (M+l)+.
Príklad 664
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-(3-chinolylmetoxy)-, [2R-(2a, 4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 443 (M+l)+.
Príklad 665
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-7-(4-chinolylmetoxy)-, [2R-(2a, 4acc,10a3)]-. Hmotnosť: 492 (M+l)+.
Príklad 666
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(3-metyl-2-chinoxalinyl)oxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. Hmotnosť: 493 (M+l)+.
Príklad 667
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(5-metyl-3-izoxazolyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10ap)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 428 (M-17)+.
Príklad 668
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metoxypropyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
Hmotnosť: 463 (M-17)+.
Príklad 669
2,7-Fenantréndiol, 2-(etoxyetynyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2cc,4aa, 1 OaP)]129
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. Hmotnosť: 359 (M-17)+.
Príklad 670 - 671
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 670-671 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
Príklad 670
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(3-fenyl-2-propynyl)-, [2R-(2a,4acc, 10aP)]-. Hmotnosť: 405 (M-17)+.
Príklad 671
2,7-Fenantréndiol, 2-(2-etoxyetyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-. Hmotnosť: 363 (M-17)+.
Príklad 672
3-Pyridínkarbonitril, 6-[[[4b,5,6,7,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-propyl-2-fenantrenyl]oxy]-metyl-, [4bS-(4ba,7a,8aP)j-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 467 (M+l)+.
Príklad 673
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metoxypropyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)] K roztoku 28 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 668 a 7 mg 60 % NaH v 2 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére N2 15 mg 3-pikolylchlorid-hydrochloridu a reakčná zmes sa ponechá cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), zmes sa extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC pri použití 30 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa vo forme bieleho vločkovitého prášku získa 30 mg (87 mg) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 472 (M+l)+.
Príklad 674
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(6-metoxy-2-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2cc,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 472 (M+l)+.
Príklad 675 - 677
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 675 - 677 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81.
Príklad 675
2,7-Fenantréndiol, 2-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. Hmotnosť: 375 (M-17)+.
Príklad 676
2,7-Fenantréndiol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 349 (M-17)+.
Príklad 677
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-[(2,2,2-trifluóretoxy)metyl]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 403 (M-17)+.
Príklad 678
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -piperidylmetyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 83. Hmotnosť: 406 (M+l)+.
130
Príklad 679 - 682
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 679 - 682 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81.
Príklad 679
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[[2-( 1 -metyletoxy)etoxy]metyl]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 423 (M+l)+.
Príklad 680
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(metoxymetyl]-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 444 (M+l)+.
Príklad 681
2-Fenantrenol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-- Hmotnosť: 458 (M+l)+.
Príklad 682
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[2-metoxyetoxy)metyl]-4a-(fenylmetyl)-, (4aS, 1 OaR)-. Hmotnosť: 397 (M+l)+.
Príklad 683
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-5-tiazolyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aoc, 1 Oap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 462 (M+l)+.
Príklad 684 - 685
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 684 - 685 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 72.
Príklad 684
2-Fenantrenol, 7-[[5-(1,1 -dimetyletyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]metoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 489 (M+l)+.
Príklad 685
2-Fenantrenol, 7-[[5-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl, (2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 510 (M-17)+.
Príklad 686
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metoxy-l-propynyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. Hmotnosť: 489 (M+l)+.
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 76. Hmotnosť: 468 (M+l)+.
Príklad 687
2-Fenantrenol, 4b,5,6,10-tetrahydro-7-fenyl-4b-(fenylmetyl)-, (S)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136. Hmotnosť: 364 (M+l)+.
Príklad 688 - 691
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 688 - 691 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 51.
Príklad 688
2(1H)-Fenantrenón, 4b-(2-butenyl)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4bS-[4ba(E),7a,8aP]]-; pozri rovnako príklad 51.
Príklad 689
2(3H)-Fenantrenón, 4b-(2-butenyl)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4bS(E),7S,8aR]-. MS: 312 (M+l)+.
131
Príklad 690
2(3H)-Fenantrenón, 4b-(2-butenyl)-4, 4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4aR-[4aa,4bP(E),7Pa,8aa]]-; pozri rovnako príklad 51.
Príklad 691
2(1H)-Fenantrenón, 4b-(2-butenyl)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, [4bS [4ba(E),7p, 8aa]]-. MS:313 (M+l)+.
Príklad 692 (3H)-Fenantrenón, 4b-(2-butenyl)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroxy-7-(l-propynyl)-, oxím, [4bS(E),7R,8aR]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77. Hmotnosť: 328 (M+l)+.
Príklad 693 - 695
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 693 - 695 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 136.
Príklad 693
2-Fenantrenol, 4b,5,6,8a,9,10-hexahydro-4b-[(hydroxyfenyl)-metyl]-7-propyl-, (4bS-cis). MS:349 (M+l)+.
Príklad 694
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[4-(dimetylamino)fenyl]metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propyl-, (4aS, 10aS)-. MS-.370 (M+l)+; izomér titulného produktu podľa príkladu 695.
Príklad 695
2,7-Fenantréndiol, 4a-[[4-(dimetylamino)fenyl]metyl]-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahydro-2-propyl-, (4aS, 10aS)-. MS:370 (M+l)+; izomér titulného produktu podľa príkladu 694.
Príklad 696
2-Fenantrenol, 4a-[[3-(dimetylamino)fenyl]metyl]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-oktahydro-7-(2-hydroxyetoxy)-2-(1-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]pozri rovnako príklad 60.
Príklad 697 - 699
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 697 - 699 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
Príklad 697
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-l,l,4a-trimetyl-2-(l-propynyl)-. MS:299 (M+l)+.
Príklad 698
2,7-Fenantréndiol, 2-(3-fluór-3-metyl-l-butynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. MS:394 (M+l)+.
Príklad 699
2,7-Fenantréndiol, 2-(3-fluór-3-metyl-l-butynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2S-(2a,4ap,10aa)]-. MS:394 (M+l)+.
Príklad 700
2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetylbutyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a^)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. Hmotnosť: 485 (M+l)+.
Príklad 701
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(2-fenyletyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
MS: 414 (M+l)+.
132
Príklad 702
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[(metyltio)metyl]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81. MS: 370 (M+l)+.
Príklad 703 - 705
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 703 - 705 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 703
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(2-fenyletyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:505 (M+l)+.
Príklad 704
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-5-tiazolyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:463 (M+l)+.
Príklad 705
2-Fenantrenol, 7-[[5-(l,l-dimetyletyl)-l,2,4-oxadiazolyl-3-yl]metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:490 (M+l)+.
Príklad 706
2-Fenantrenol, 7-[[5-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-l,2,4-oxadiazolyl-3-yl]metoxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-propyl-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 69. MS:529 (M+l)+.
Príklad 707
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(3-metoxy-1 -propynyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:469 (M+l)+.
Príklad 708-710
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 708 - 710 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81.
Príklad 708
2-Fenantrenol, 2-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4act,10aP)]-. MS : 4 85 (M+l)+.
Príklad 709
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-2-[(2,2,2-trifluóretoxy)-metyl]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:513 (M+l)+.
Príklad 710
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[( 1 -metyl-etoxy)metyl]-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:458 (M+l)+.
Príklad 711
2-Fenantrenol, 2-(azidometyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2oc,4aa,10aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 82. MS:473 (M+l)+.
Príklad 712-717
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 712 - 717 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81.
133
Príklad 712
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-2-[(2-pyridylmetoxy)- metyl]-, [2R-(2a,4aoc,10aP)]-. MS:522 (M+l)+.
Príklad 713
Propánnitril, 3-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-hydroxy-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-2-fenantrenyl]-metoxy]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:484 (M+l)+.
Príklad 714
2-Fenantrenol, 2-[(cyklopentyloxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:499 (M+l)+.
Príklad 715
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[[3-metyl-3-oxetanyl)metoxy]metyl]-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:515 (M+l)+.
Príklad 716
2-Fenantrenol, 2-[( 1,1 -dimetyletoxy)metyl]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:487 (M+l)+.
Príklad 717
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(fenoxy-metyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:507 (M+l)+.
Príklad 718 lH-benz[e]indén-2-karboxylová kyselina, 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-9b-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, metylester, [2R-(2a,3aa,9bP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
MS:429 (M+l)+.
Príklad 719
Spiro [l,3-dioxolán-2,2'(l'H)-fenantrén]-7'-ol,3',4',4'a,9',10',10'a-hexahydro-4'a- (fenylmetyl)-, (4'aS-trans) Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 7. MS:351 (M+l)+.
Príklad 720
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 48.
MS:390 (M+l)+.
Príklad 721
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-; pozri rovnako príklad 48.
Príklad 722
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-[2-(2-pyridyl)etyl]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10.
MS:415 (M+l)+.
Príklad 723 - 724
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 723 - 724 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:506 (M+l)+.
Príklad 723
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-[2-(2-pyridyl)etyl]-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]-.
134
Príklad 724
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[(metyl-tio)metyl]-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2<x,4aa,10aP)J-. MS:461 (M+l)+.
Príklad 725
2-Fenantrenol, 2-[(cyklobutyloxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2ct,4aa,10aP)]K roztoku 20 mg titulnej zlúčeniny podľa prípravy 20 a 6 mg Na v 1 ml bezvodého DMF sa pridá pri 85 °C v atmosfére dusíka 0,019 ml cyklobutanolu a ponechá sa cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), reakčná zmes sa extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 8 % acetónu v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 18 mg (76 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 484 (M+l)+.
Príklad 726 - 734
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 726 - 734 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 725.
Príklad 726
2-Fenantrenol, 2-[(2-fluóretoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:477 (M+l)+.
Príklad 727
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[[(2-metyl-tio)etoxy]metyl]-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2ct,4aa,10aP)]-. MS:505 (M+l)+.
Príklad 728
2-Fenantrenol, 2-[(2,2-dimetylpropoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, (2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:501 (M+l)+.
Príklad 729
2-Fenantrenol, 2-[(2-etylbutoxy)metylJ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10ap)J-. MS:515 (M+l)+.
Príklad 730
2-Fenantrenol, 2-[(2-butynyloxy)metylJ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-,[2R-(2a,4aa,10ap)]-. MS:483 (M+l)+.
Príklad 731
2-Fenantrenol, 2-[(cyklohexylmetoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:527 (M+l)+.
Príklad 732
2-Fenantrenol, 2-[(cyklopentylmetoxy)metylJ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, (2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:513 (M+l)+.
Príklad 733
2-Fenantrenol, 2-[(cyklobutylmetoxy)metyl]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4act,10aP)]-. MS:499 (M+l)+.
Príklad 734
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-[[(3-fenyl-l-propynyl)oxy]metyl]-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4a<x,10aP)]-. MS:545 (M+l)+.
Príklad 735
2-Fenantrenol, 2-(3-fluór-3-metyl-l-butynyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]~
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
MS : 485 (M+l)+.
135
Príklad 736 - 738
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 736 - 738 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 736
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(lH-imidazol-1 -yl-metyl)-4a-(fenylmetyl)-7-(3-pyridylmetoxy)-,[2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:481 (M+l)+.
Príklad 737
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -7-(3-pyridylmetoxy)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. MS:482 (M+l)+.
Príklad 738
Pyridín, 3-[[[3',4',4'a,9',10',10'a-hexahydro-4'a-(fenylmetyl)-spiro[l,3-dioxolán-2,2'(l'H)-fenantrén]-7'-yljoxyjmetyl]-, [4’aS-trans)-. MS:443 (M+l)+.
Príklad 739
2-Fenantrenol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]K roztoku 20 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 676 a 5 mg NaH v 2 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 11 mg 2-pikolylchlorid-hydrochloridu a ponechá sa cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), reakčná zmes sa extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje a zahustí sa do sucha. Prečistením-preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 45 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 24 mg (96 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 458 (M+l)+.
Príklad 740
2-Fenantrenol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(5-metyl-3-izoxazolyl)metoxy]-4a- (fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81. MS:463 (M+l)+.
Príklad 741
2-Fenantrenol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 67. MS:481 (M+l)+.
Príklad 742 - 744
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 742 - 744 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74.
Príklad 742
2-Fenantrenol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(pyrazinyloxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:446 (M+l)+.
Príklad 743
2- Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metyl-4-pyrimidmyl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:475 (M+l)+.
Príklad 744
3- Pyridínkarboxamid, 6-[[7-(etoxymetyl)-4b,5,6,7,8,8a, 9,10a-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-2-fenantrenyljoxy]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-. MS:488 (M+l)+.
Príklad 745
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[(metylsulfonyl)metyl]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a, 4aa, 10aP)J-
K titulnému produktu podľa príkladu 702 (20 mg) v CH2C12 sa pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka pridá kyselina metachlórperbenzoová (58 mg) a priebeh reakcie sa sleduje TLC. Potom sa reakcia preruší zaliatím 10 % roztokom disiričitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje CH2C12 (3x). Organické podiely sa
136 spoja, vysušia sa Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití 10 % MeOH v CH2C12 sa získa 15 mg bielej tuhej hmoty. Hmotnosť: 402 (M+l)+.
Príklad 746
2-Fenantrenol, 2-(cyklopropyletynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 150. MS:478 (M+l)+.
Príklad 747 - 748
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 747 - 748 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76.
Príklad 747
2-Fenantrenol, 2-(cyklopropyletynyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:465 (M+l)+.
Príklad 748
2-Fenantrenol, 2-(2-cyklopropyletyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridylmetoxy)-,[2R-(2a,4aa,10aP)]-. MS:469 (M+l)+.
Príklad 749
2-Fenantrenol, 2-(2-cyklopropyletyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 764 s tým rozdielom, že ako východisková zložka sa použije produkt podľa príkladu 377. MS:482 (M+l)+.
Príklad 749a
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a, 9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(trifluórmetyl)-, (2R-,4aS,10aR)Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 764 s tým rozdielom, že ako východisková zložka sa použije produkt podľa príkladu 799. MS:482 (M+l)+.
Príklad 749b
2-Pyridínkarbonitril, 3-[[[(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-metyl-4b-(fenylmetyl)-2-fenantrenylj-oxyjmetyl]K roztoku 222 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 750 a 55 mg 60 % NaH v 5 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére N2 400 mg 2-kyán-3-pikolylchlorid-hydrochloridu a ponechá sa cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), reakčná zmes sa extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením chromatografiou na stĺpci pri použití 35 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 220 mg (74 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 439 (M+l)+.
Príklad 750
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metyl-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS:323 (M+l)+.
Príklad 751
2-Fenantrenol, 2-[(cyklobutyloxy)metyl]-l, 2, 3,4, 4a, 9,10,10a-oktahydro-7-[(l-oxido-3-pyridyI)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:503 (M+l)+.
Príklad 752
Karbámová kyselina, dimetyl-, 7-(etoxymetyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-2-2-fenantrenyl-ester, [4bS-(4ba,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 58.
MS:439 (M+l)+.
137
SK 287535 Β6
Príklad 753
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-( 1 -metylenoxy)-4a-(fenylmetyl)-2-[(2-pyridylmetoxy)metyl]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81. MS:473 (M+l)+.
Príklad 754
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-[[2-(lH-pyrazol-l-yl)etoxy]metyl]-7-(3-pyridylmetoxy)-, (2R-(2a,4aa,10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 725. MS:525 (M+l)+.
Príklad 755
2-Fenantrénkarboxylová kyselina, 7-(cyklopropyletynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-, metylester, [4bS-(4ba,7a,8a3)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 14. MS:416(M+1)+.
Príklad 756
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-(3,3,3-trifluórpropyl) -, [2R- (2a,4aa,10a3)] Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 764 s tým rozdielom, že ako východisková zložka sa použije produkt podľa príkladu 348. MS:510 (M+l)+.
Príklad 757
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl) -7-(2-pyridylmetoxy)-2-(3,3,3-trifluórpropyl)-, [2S-(2a,4aa,10ap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:497 (M+l)+.
Príklad 758
2-Fenantrénmetanol, 7-(cyklopropyletynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-a,a-dimetyl-4b-(fenylmetyl)-, [4bS-(4bcc,7a,8a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 19.
MS:415 (M+l)+.
Príklad 759 - 760
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 747 - 748 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 725.
Príklad 759
2-Fenantrenol, 2-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-ľ(2-metyl-4-tiazolyl)metoxyl-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]-. MS:505 (M+l)+.
Príklad 760
2-Fenantrenol, 2-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(5-metyl-3-izoxazolyl)-metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, (2R-(2a,4aa,10a3)]-. MS:489 (M+l)+.
Príklad 761
2-Fenantrenol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-4-tiazolyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81. MS:479 (M+l)+.
Príklad 762
2-Fenantrenol, 2-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-7-(2-pyridyl-metoxy)-, [2R-(2a,4aa,10a3)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 725.
MS:485 (M+l)+.
138
Príklad 763
2-Fenantrenol, 2-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)-metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 764 s tým rozdielom, že ako východisková zložka sa použije titulný produkt podľa príkladu 675. MS:498 (M+l)+.
Príklad 764
2-Fenantrenol, 2-(etoxymetyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)jK roztoku 20 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 676 a 3 mg 60 % NaH v 2 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 9 mg 2-metyl-3-pikolylchlorid-hydrochloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), reakčná zmes sa extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC na SiO2 pri použití 55 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 21 mg (81 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 472 (M+l)+.
Príklad 765
2-Fenantrénkarboxamid, 7-(etoxymetyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-N-3-pyridyl-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. MS:472 (M+l)+.
Príklad 766
2-Fenantrenol, 2-(2-cyklopropyletyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylfenyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10a3)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:482 (M+l)+.
Príklad 767
2-Fenantrenol, 2-(2-cyklopropyletyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-(fenylmetoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)jTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 10. MS:468 (M+l)+.
Príklad 768
2-Fenantrénkarbonitril, 7-(etoxymetyl)-4b,5,6,7,8, 8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81. MS:377 (M+l)+.
Príklad 769 - 770
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 769 - 770 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 725.
Príklad 769
2-Fenantrénkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-[(2,2,2-trifluóretoxy)metyl]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-. MS:430 (M+l)+.
Príklad 770
2-Fenantrénkarbonitril, 7-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl), [4bS-(4ba,7a,8aP)J-. MS:403 (M+l)+.
Príklad 771
2-Fenantrénkarboxamid, 7-(2-pentyl)-4b,5,6,7,8, 8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl), [4bS-(4ba,7a,8aP)jK miešanému roztoku 150 mg 2-fenantrénkarboxylovej kyseliny, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(pentyl)-, metylesteru, [4bS-(4ba,7a,8aP)j, v 7 ml dichlórmetánu sa pridajú 2 ml roztoku 2-metyl-3-ammometyl-pyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 772. Zmes sa potom zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Pridá sa ďalší 1 ml roztoku 2-metyl-3-aminometylpyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1 a zmes sa zahrieva ďalšie 2 h pri teplote spätného toku. Potom
139 sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HCI 1 mol/1 až pH vodnej vrstvy dosiahne hodnoty asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 10 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 172 mg (94 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:511 (M+l)+.
Príklad 771A-1
2-(2-Fenantrénkarboxylová kyselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(butyl)-, metylester, [4bS-(4ba,7a,8aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 14. MS:421 (M+l)+.
Príklad 771 A-2
2-Fenantrénkarboxamid, 7-butyl-4b,5,6,7,8, 8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl), (4bS,7R,8aR)K miešanému roztoku 210 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 771A-1 v 10 ml dichlórmetánu sa pridajú ml roztoku 2-metyl-3-aminometylpyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 772. Zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HCI 1 mol/1 až pH vodnej vrstvy dosiahne hodnotu asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 40 % acetónu v hexánoch až 50 % acetónu v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 163 mg (63 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:497 (M+l)+.
Príklad 77 IB
2-Fenantrénkarboxamid, 7-(2-cyklopropyletynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl), [4bS,7R,8aR)-; pozri schému C: C-5 -> C-8)
K miešanému roztoku 200 mg 2-fenantrénkarboxylovej kyseliny, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(cyklopropyletynyl)-, metylesteru, [4bS-(4ba,7a,8aP)j, v 10 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml roztoku 2-metyl-3-aminometylpyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1 ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 772. Zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HCI 1 mol/1 až pH vodné vrstvy dosiahne hodnotu asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na Si02 pri použití 40 % acetónu v hexánoch až 50 % acetónu v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 196 mg (81 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:505 (M+l)+.
Príklad 771C-1
Metánsulfónová kyselina, trifluór-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4B-(fenylmetyl)-7-(3,3,3-trifluórpropyl)-2-fenantrenyl-ester, [4bS,7S,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore na prípravu titulnej zlúčeniny podľa príkladu 13. MS:537 (M+l)+; 'H NMR (400 MHz, d6-acetón) δ 7,18 (d, 1H, J=2,9),
6,83 (dd, 1H, J=2,9, 8,7), 6,43 (d, 1H, J=8, 7).
Príklad 771C-2
2-Fenantrénkarboxylová kyselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4B-(fenylmetyl)-7-(3,3,3-trifluórpropyl)-, metylester, [4bS,7S,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným hore na prípravu titulnej zlúčeniny podľa príkladu 14. MS:447 (M+l)+; 'H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 7,75 (d, 1H, J=l,7),
7,40 (dd, 1H, J=l,7, 8,2), 6,39 (d, 1H, J=8,2).
Príklad 771C-3
2-Fenantrénkarboxamid, 4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7- (3,3,3-triíluórpropyl)-, (4bS,7S,8aR)K miešanému roztoku 286 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 771C-2 v 12 ml dichlórmetánu sa pridajú ml roztoku 2-metyl-3-aminometylpyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 772. Zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HCI 1 mol/1 až pH vodnej vrstvy dosiahne hodnotu asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 40 % acetónu v hexánoch až 50 % acetónu v hexánoch ako mobilnej fá
140 zy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 272 mg (79 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:537 (M+l)+.
Príklad 77 ID
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(propoxymetyl)-N-3-pyridyl-, [4bS,7R,8aR)K miešanému roztoku 50 mg 2-fenantrénkarboxylovej kyseliny, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl) -7- (propoxymetyl) -, metylesteru, [4bS-(4ba,7a,8a3)], v 5 ml dichlórmetánu sa pridajú 4 ml roztoku 2-metyl-3-aminopyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 772. Zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až pH vodnej vrstvy dosiahne hodnotu asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC chromatografiou na SiO2 pri použití 3 % MeOH v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 9 mg (16 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:485 (M+l)+.
Príklad 771E-1
2-Fenantrénkarboxylová kyselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(metyl)-, metylester, [4bS-(4ba,7a,8aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 14. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 1,29 (s, 1H); MS:365 (M+l)+.
Príklad 771E-2
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-metyl-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7R,8aR)K miešanému roztoku 300 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 771E-1 v 16 ml dichlórmetánu sa pridá
8,2 ml roztoku 2-metyl-3-aminometylpyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 772. Zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až pH vodnej vrstvy dosiahne hodnotu asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 40 % acetónu v hexánoch až 50 % acetónu v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 344 mg (92 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:455 (M+l)+.
Príklad 772
2-Fenantrénkarboxamid, 7- (etoxymetyl)-4b,5,6, 7, 8, 8a, 9,10-oktahydro-7-hydroxy-8a-metyl-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]K miešanému roztoku 31 ml trietylalumínia 2,0 mol/1 v toluéne a 24 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v atmosfére N2 pridá 8,25 g 2-metyl-3-aminometylpyridínu v 80 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 20 min pri teplote 0 °C, a potom 1 h pri teplote miestnosti a získa sa tak roztok 2-metyl-3-aminometyl-pyridínalumínium* amidu. Do inej banky sa vnesie 1,68 g 2-fenantrénkarboxylovej kyseliny, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(etoxymetyl)-, metylesteru, [4bS-(4ba,7a,8a3)], v 80 ml dichlórmetánu. Pridá sa 32 ml roztoku 2-metyl-3-aminopyridínalumíniumamidu pripraveného spôsobom opísaným skôr. Zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až pH vodnej vrstvy dosiahne hodnotu asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 40 % acetónu v hexánoch až 50 % acetónu v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 1,9 g (96 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:499 (M+l)+.
Príklad 773
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-[( l-metyl-etoxy)metyl]-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl) -, [2R-(2a,4aa,10a3)]K roztoku 500 mg titulnej zlúčeniny podľa prípravy 21 a 135 mg Na v 5 ml bezvodého DMF sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 10 ml izopropanolu a ponechá sa cez noc. Potom sa reakcia preruší zaliatím NH4C1 (nasýtený roztok), reakčná zmes sa extrahuje EtOAc (3x), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje a zahustí sa do sucha. Prečistením chromatografiou na stĺpci pri použití 5 % metanolu v dichlórmetáne ako mobilnej fázy sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 528 mg (93 %) titulného produktu podľa tohto príkladu. Hmotnosť: 486 (M+l)+.
141
Príklad 774
2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-2-[2,2,2-trifluóretoxy)-metyl]-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 773. MS:525,6 (M+l)+.
Príklad 775
2(3H)-Fenantrenón, 4a-[(4-izopropylaminofenyl)metyl]-4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-, (S)-. MS:362 (M+H)+; pozri rovnako prípravu 4.
Príklad 776
2,7-Fenantréndiol, 4a-[(4-aminofenyl)metyl]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-( 1 -propynyl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS:462 (M+l)+.
Príklad 777
2-Fenantrenol, 7-[(2-chlór-4-pyrimidinyl)oxy]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(l-propynyl)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 74. MS:460 (M+l)+.
Príklad 778
3H-Nafto[2,l-b]pyran-3-ón, l,2,4a,5,6,10b-hexahydro-8-hydroxy-10b-(fenylmetyl)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 3. MS:309 (M+l)+.
Príklad 779
H-Nafto[2,1 -b]pyrán-3,8-diol, 2,3,4a,5,6,1 Ob-hexahydro-10b-(fenylmetyl)-3 -(1 -propynyl)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS:349 (M+l)+.
Príklad 780 lH-Nafto[2,l-b]pyran-8-ol, 2,3,4 a,5,6,10b-hexahydro-10b-(fenylmetyl)-3-[(fenylmetyl)imino]-, (4aS,10bR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 77. MS:397 (M+l)+.
Príklad 781
2,7-Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(metoxy-metyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2S,4aS, 1 OaR)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81. MS:353 (M+l)+.
Príklad 782
Benzonitril, 4-[[2R,4aS)-3,4,9,10-tetrahydro-2,7-dihydroxy-2-(l-propynyl)-4a(2H)-fenantrenyl]metyl]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 5. MS:370 (M+l)+.
Príklad 783
2-Fenantrénkarbonitril, 4b-[(4-kyánfenyl)metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-( 1 -propynyl)-(4bS,7R,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS:381 (M+l)+.
Príklad 784
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-( 1 -propoxymetyl)-, (4bS,7R,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. MS:514(M+1)+.
142
Príklad 785
2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-2-(l-pentynyl)-4a-(fenylmetyl)-, [2R,4aS,10aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:484 (M+l)+.
Príklad 786 - 793
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 786 - 793 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244.
Príklad 786
2-Fenantrénkarboxamid, 7-(l-butynyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7R,8aR)-. MS:494 (M+l)+.
Príklad 787
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-7-[(2,2,2-trifluóretoxy)metyl]-, (4bS,7R,8aR)-. MS:554 (M+l)+.
Príklad 788
2-Fenantrénkarboxamid, 7-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7R,8aR)-. MS:526 (M+l)+.
Príklad 789
2-Fenantrénkarboxamid, 7-[(cyklopropylmetoxy)metyl]-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-N-3-pyridyl-, (4bS,7R,8aR)-. MS:498 (M+l)+.
Príklad 790
2-Fenantrénkarboxamid, 4b ,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-[(l-metyletoxy)metyl]-N-[(2-metyl-3 -pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7R,8aR)-. MS:514 (M+l)+.
Príklad 791
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-metyl-4b-(fenylmetyl)-N-3-pyridyl-, (4bS,7R,8aR)-. MS:428 (M+l)+.
Príklad 792
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(3-metylbutyl)-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7R,8aR)-. MS:512 (M+l)+.
Príklad 793
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-(3-metyl-l-butynyl)-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7R,8aR)-. MS:508 (M+l)+.
Príklad 794
2-Fenantrenol, 2-( 1 -butynyl)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R,4aS,10aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:467 (M+l)+.
Príklad 795
2-Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-[(2-metylpropoxy)metyl]-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7R,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 81. MS:528 (M+l)+.
Príklad 796 - 798
Titulné zlúčeniny podľa príkladov 796 - 798 sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9.
143
Príklad 796
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metyl-4a-(fenylmetyl)-, [2R,4aS,10aS)-. MS:323 (M+l)+.
Príklad 797
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metyl-4a-(fenylmetyl)-, [2S,4aS,10aS)-. MS:323 (M+l)+.
Príklad 798
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metyl-4a-propyl-, [2R,4aR,10aS)-. MS:275 (M+l)+.
Príklad 799
2,7-Fenantréndiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(trifluórmetyl)-, [2R,4aS,10aR)-
K roztoku 455 mg titulného produktu podlá príkladu 6 v 20 ml bezvodého TF a 15 ml trifluórmetyltrimetylsilánu 1 mol/1 sa pridá počas 10 minút pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka 194 mg TBAF. Zmes sa potom mieša 3 h pri teplote miestnosti. Potom sa pridajú 2 ekvivalenty TBAF a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 h. Zmes sa potom zahustí a prečistením rýchlou chromatografiou na SiO2 pri použití 100 % hexánov až 20 % etylacetátu v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho vločkovitého prášku 518 mg (93 %) titulného produktu. MS m/z 375 (M-l)+.
Príklad 800
2.7- Fenantréndiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylmetyl)-2-(trifluórmetyl)-, [4aS, 1 OaS)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 799. MS:377 (M+l)+.
Príklad 801
2.7- Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metyl-7-[(2-metyl-3-pyridyl)metoxy]-4a-(fenylmetyl)-, [2R,4aS,10aS)-
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 76. MS:429 (M+l)+.
Príklad 802
2-Fenantrénkarboxamid, 7-(etoxyimino)-4b,5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-(fenylmetyl)-, (4bS,7Z,8aR)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. MS:483 (M+l)+.
Príklad 803A
Metánsulfónová kyselina, trifluór-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(trifluórmetyl)-2-fenantrenyl-ester, [4ba, 7a, 8aP)J
Roztok 50 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 799, 55 mg K2CO3 a 43 mg 4-nitrifenyl-triflátu v 5 ml bezvodého DMF sa mieša cez noc pri teplote miestnosti v atmosfére N2. Potom sa reakcia preruší zaliatím NaHCO3 (nasýtený roztok), reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením preparatívnou TLC pri použití 25 % EtOAc v hexánoch ako mobilnej fázy sa získa vo forme bielej tuhej hmoty 45 mg (66 %) titulného produktu. MS:509 (M+l)+.
Príklad 803B
Fenantrénkarboxylová kyselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-4b-(fenylmetyl)-7-(trifluórmetyl)-, metylester, [4bS-(4ba,7a,8a3)j
Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 14 pri použití titulného produktu podlá príkladu 803A. MS:419 (M+l)+.
Príklad 803C
Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-N-r(2-metyl-3-pyridyl)metyll-4b-(fenylmetyl)-7-(trifluórmetyl)-, (4bS,7R,8aR)K miešanému roztoku 300 mg titulnej zlúčeniny podľa príkladu 803B v 12 ml dichlórmetánu sa pridajú 4 ml roztoku 2-metyl-3-aminometylpyridínalumíniumamidu 0,5 mol/1, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 772. Zmes sa potom zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridáva po kvapkách HC1 1 mol/1 až pH vodnej vrstvy dosiahne hodnotu asi 4. Získaná zmes sa extrahuje EtOAc, vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa do sucha. Prečistením rýchlou
144 chromatografiou na SiO2 pri použití 40 % acetónu v hexánoch až 50 % acetónu v hexánoch ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa vo forme bielej tuhej hmoty získa 290 mg (80 %) titulného produktu tohto príkladu. MS:537 (M+l)+.
Príklad 804
Fenantrénkarboxamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroxy-7-metyl-N-[(2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4b-propyl-, (4bR,7R, 8aS)Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 244. MS:403 (M+l)+.
Príklad 805
2(3H)-Fenantrenón, 4a-(2-butenyl)-4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoxy-, [S-(E)]Titulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 1. MS:283 (M+l)+.
Príklad 806
Karbámová kyselina, [4-[[ 1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2,7-dihydroxy-2-( 1 -propynyl)-4a(2H)fenantrenyl]metyljfenyl]-, 1,1-dimetyletyl-ester, [2R-(2a,4aa,10aP)JTitulná zlúčenina tohto príkladu sa pripraví spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v príklade 9. MS.-463 (M+l)+.
Zlúčeniny podľa vynálezu buď samotné, alebo kombinované s ďalšími zlúčeninami podľa vynálezu alebo inými zlúčeninami sa všeobecne podávajú vo forme vhodných prípravkov. Nasledujúce príklady uvedených prípravkov sú uvedené iba na znázornenie a rozsah vynálezu nijak neobmedzujú.
V nasledujúcich príkladoch zloženia týchto prípravkov výraz „účinná zložka“ znamená zlúčeninu podľa vynálezu.
Prípravok 1: želatínové tobolky
Tvrdé želatínové tobolky sa pripravia s nasledujúcim zložením:
Zložka množstvo (mg/tobolka)
účinná zložka 0,25 -100
škrob NF 0-650
škrob, sypký prášok 0-50
silikón tekutý, 350 cSt (3,5 m2, s'1) 0-15
Prípravok 2: tablety
Tablety sa pripravia s nasledujúcim zložením:
zložka množstvo (mg/tableta)
účinná zložka 0,25 - 100
celulóza mikrokryštalická 200 - 650
oxid kremičitý (pripravený spaľovaním) 10 - 650
kyselina stearová 50-15
Zložky sa zmiešajú a zlisujú sa na tablety.
Alternatívne je možné pripraviť tablety s obsahom účinnej zložky 0,25-100 mg s nasledujúcim zložením:
Prípravok 3: tablety
zložka množstvo (mg/tableta)
účinná zložka 0,25 - 100
škrob NF 45
celulóza mikrokryštalická 35
polyvinylpyrolidón (10% roztok vo vode) 4
sodná soľ karboxymetylcelulózy 4,5
stearan horečnatý 0,5
talk 1
Účinná zložka, škrob a celulóza sa preosejú sitom č. 45 mesh podľa U.S.normy a dôkladne sa premiešajú. Potom sa primieša roztok polyvinylpyrolidónu a získaný prášok sa nechá prejsť sitom č. 14 mesh podľa U.S.normy. Získané granuly sa vysušia pri 50 °C - 60 °C a prevedú sa cez sito č. 18 mesh podľa U.S.normy. Potom sa ku granulám pridá sodná soľ karboxymetylcelulózového škrobu, stearan horečnatý a talk, predtým preosiate sitom č. 60 U.S.normy, a po premiesení sa zmes zlisuje v tabletovacom zariadení na tablety.
145
SK 287535 Β6 na 5 ml sa s
Prípravok 4: suspenzia
Suspenzia s obsahom 0,25 -100
Zložka množstvo (mg/5 ml)
Účinná zložka 0,25 -100
Sodná soľ karboxymetylcelulózy 50
Sirup 1,25
Roztok kyseliny benzoovej 0,10 mi
Aromatizujúca prísada q. v.
farbivo q. v.
prečistená voda ad 5 ml
Účinná zložka sa preoseje sitom č. 45 mesh U-S.normy a zmieša sa so sodnou soľou karboxymetycelulózy a sirupom na jemnú pastu. Potom sa za miešania pridá roztok kyseliny benzoovej, aromatizujúca prísada a farbivo, zriedené malým množstvom vody. Nakoniec sa pridá voda na doplnenie na potrebný objem.
Prípravok 5: aerosól
Roztok na aerosólový prípravok sa pripraví s nasledujúcim zložením:
Zložka množstvo (% hmotn.)
Účinná zložka 0,25
Etanol 25,75
Propelent 22 (chlórdifluórmetán) 70,00
Účinná zložka sa zmieša s etanolom, zmes sa pridá k časti propelentu 22 ochladenému na 30 °C a premiestni sa do plniaceho zariadenia. Potom sa zodpovedajúce podiely premiestnia do nádobiek z nehrdzavejúcej ocele a zriedia sa zostávajúcim podielom propelentu. Nádobky sa potom vybavia ventilmi.
Prípravok 6: čapíky
Čapíky sa pripravia s nasledujúcim zložením:
zložka Množstvo (mg/čapík)
účinná zložka 250
glyceridy nasýtených mastných kyselín 2000
Účinná zložka sa preoseje sitom č.60 mesh U.S.normy a suspenduje sa v zložke tvorenej glyceridmi nasýtených mastných kyselín, kde táto zložka sa vopred roztopí pri aplikácii čo najmenšieho prívodu tepla. Zmes sa potom vlej e do čapíkovej formy s nominálnou kapacitou 2 g a nechá sa vychladnúť.
Prípravok 6: Roztok na intravenózne podanie
Roztok na intravenózne podanie sa pripraví s nasledujúcim zložením:
zložka množstvo
účinná zložka 20 mg
izotonický soľný roztok 1000 ml
Roztok obsahujúci hore uvedené zložky sa podáva pacientovi intravenózne rýchlosťou asi 1 ml za minútu.
Ako účinnú zložku v každom z hore uvedených prípravkov je možné rovnako použiť kombináciu zložiek.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I)
146 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ; kde m znamená číslo 2;
— znamená prípadnú väzbu;
A znamená skupinu vzorca (A-l) (A-l)
D je CR7 alebo CR7Rt6;
E je C alebo CR^;
F je CR4 alebo CR4R5;
x je -CH2-;
Ri je -Z-het;
Zje - (CrC6) alkyl;
Ríje-OH;
R3 je a) -H, b) -(C1-C10) alkyl, kde 1 alebo 2 atómy uhlíka, iné, ako je spojovací atóm uhlíka, môžu byť prípadne nahradené 1 alebo 2 heteroatómmi nezávisle vybranými z S, O a N a kde každý atóm uhlíka je substituovaný 0, 1 alebo 2 substituentmi Ry, c) -(C2-C10) alkenyl substituovaný 0, 1 alebo 2 substituentmi Ry,
d) -(C2-C10) alkynyl, kde 1 atóm uhlíka, iný, ako je spojovací atóm uhlíka, môže byť prípadne nahradený 1 atómom kyslíka a kde každý atóm uhlíka je substituovaný 0, 1 alebo 2 substituentmi Ry, e) -CH=C=CH2,
f) -CN, g) -(C3-C6) cykloalkyl, h) -Z-aryl, i) -Z-het, j) -C(O)O CrC6)alkyl, k) -O (CrC6)alkyl, 1) -Z-S-R12,
m) -Z-S(O)-Ri2, n) -Z-S(O)2-R12, o) -CF3, P) -NRi2O- (CrC6) alkyl alebo q) -CH2ORy, pričom jeden z R2 a R3 chýba, keď je medzi CR2R3 v polohe 7 a skupinou F v polohe 8 kruhu C dvojitá väzba;
Ry je pri každom výskyte nezávisle a) -OH, b) -halogén, c) -Z-CF3, d) -Z-CF(C!-C3alkyl)2, e) -CN,
f) -NR12R13, g) - (C3-C6) cykloalkyl, h) -(C3-C6)cykloalkenyl, i) -(C0-C3)alkylaryl, j) -het alebo k) -N3;
R4 a R5 je pri každom výskyte nezávisle a) -H, b) -CN, c) -(CrC6) alkyl substituovaný 0 až 3 halogénmi,
d) - (C2-C6) alkenyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, e) -(C2-Ce)alkynyl substituovaný 0 až 3 halogénmi,
f) -O-(Ci-C6)alkyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, g) -O-(C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, h) -O-(C2-C6) alkynyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, i) halogén, j) -OH, k) (C3-C6) cykloalkyl alebo 1) (C3-C6) cykloalkenyl; alebo R4 a R5 spolu predstavujú =0;
Rí je a) -H, b) -CN, c) -(Ci-C6)alkyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, d) -(C2-C6) alkenyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, e) -(C2-C6) alkynyl substituovaný 0 až 3 halogénmi alebo f) -OH;
R7 a Ri6 je pri každom výskyte nezávisle a) -H, b) -halogén, c) -CN, d) -(Ci-C6) alkyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, e) -(C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, alebo f) -(C2-C6)alkynyl substituovaný 0 až 3 halogénmi; pričom R7 je iný ako -CN alebo halogén, keď D je NR7; alebo R7 a Rr, spolu predstavujú =O;
R8, R9, R14 a R15 je pri každom výskyte nezávisle a) -H, b) halogén, c) (Ci-C6) alkyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, d) -(C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, e) -(C2-C6)alkynyl substituovaný 0 až 3 halogénmi, f) -CN, g) -(C3-C6)cykloalkyl, h) - (C3-C6)cykloalkenyl, i) -OH, j) -Ó-(Ci-C6)alkyl, k) -O-(CrC6)alkenyl, 1) -O-(CrC6) alkynyl, m) -NRi2Ri3, n) -C(O)ORi2 alebo o) -C(O)NR12R13;
alebo R8 a R9 spolu na kruhu C predstavujú =0; pričom len jedna dvojica R8 a R9 spolu predstavuje =0;
alebo R14 a R|5 spolu predstavujú =0; pričom keď R14 a Ri5 spolu predstavujú =O, D je iný ako CR7, a E je iný ako C; R10 je a) - (Ci-C10) alkyl substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými z -halogénu, -OH a -N3, b) -(C2-Cio) alkenyl, -halogén, -OH a -N3, c) - (C2-C10)alkynyl substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH a -N3, d) halogén, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(O)-het, j )-Z-C(O)- (CrC6)alkyl, k) -Z-C(O)-NRI2R13, 1) -Z-C(O)-NR12-Z-CN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het,
n) -Z-C(O)-NRi2-Z-aryl, o) -Z-C (O)-NR12-Z-NRi2RI3, p) -Z-C(O)-NR12-Z-O(CrC6)alkyl, q) -(C0-C6)alkylC(O)OH, r) -Z-C(O)O(C,-C6) alkyl, s) -Z-O-(C0-C6) alkyl-het, t) -Z-O-(C0-C6)alkylaryl, u) -Z-O-(CrC6)alkyl substituovaný 0-2 substituentmi Rx, v) -Z-O-(Ci-C6) alkyl-CH (O), w) -Z-O-(Ci-C6) alkyl-NR^-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-O-Z-het-Z-NRl2R13, z) -Z-O-Z-het-C(O)-het, al) -Z-O-Z-C(O)-het, bl) -Z-O-Z-C(O)-het-het, cl) -Z-O-Z-C(O)-(CrC6) alkyl, dl) -Z-O-Z-C (S)-NR12RI3, el) -Z-O-Z-C (O)-NRI2R13, fl) -Z-O-Z-(Cr -C3) alkyl-C(O)NR12R13, gl) -Z-O-Z-C (O)-O(d-C6) alkyl, hl) -Z-O-Z-C (O)-OH, il) -Z-O-Z-C(O)-NR12-O (CrC6) alkyl, jl) -Z-O-Z-C(O)-NR12-OH, kl) -Z-O-Z-C (O)-NR12-Z-NR12R13, 11) -Z-O-Z-C (O)-NR,2-Z-het, ml) -Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(CrC6) alkyl, nl) -Z-O-Z-C(=NRi2)(NR12R13), ol) -Z-O-Z-C (=NOR12)
147 (NR12R13), pl) -Z-NRi2-C (O)-O-Z-NR12R13, ql) -Z-S-C(O)-NR12R13, rl) -Z-O-SO2- (CrC6)alkyl, sl) -Z-O-SO2-aryl, tl) -Z-O-SO2-NR12R13, ul) -Z-O-SO2-CF3, vl) -Z-NR12C(O)-OR13 alebo wl) -Z-NRi2C(O)R13;
Rn je a) -H, b) - (Ci-C5) alkyl, c) - (C3-C6) cykloalkyl alebo d) -(CrC3) alkyl-aryl;
Ri2 a R]3 je pri každom výskyte nezávisle a) H, b) - (CrC6) alkyl, kde 1 alebo 2 atómy uhlíka, iné, ako je spojovací atóm uhlíka, môžu byť prípadne nahradené 1 alebo 2 heteroatómami nezávisle vybranými z S, O a N a kde každý atóm uhlíka je substituovaný 0 až 6 halogénmi, c) -(C2-C6)alkenyl substituovaný 0 až 6 halogénmi alebo d) -(Ci-C6)alkynyl, kde 1 atóm uhlíka, iný, ako je spojovací atóm uhlíka, môže byť prípadne nahradený 1 atómom kyslíka a kde každý atóm uhlíka je substituovaný 0 až 6 halogénmi;
alebo R12, R13 a N spolu predstavujú het;
aryl je a) fenyl substituovaný 0 až 3 substituentmi Rx, b) naftyl substituovaný 0 až 3 substituentmi Rx alebo
c) bifenyl substituovaný 0 až 3 substituentmi Rx;
het je 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry; a zahŕňajúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z heterocyklických kruhov kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo iným heterocyklom; pričom atóm dusíka môže byť v oxidovanom stave za vzniku N-oxidovej formy; a substituovaný 0 až 3 substituentmi Rx; Rx je pri každom výskyte nezávisle a) -halogén, b) -OH, c) -(Ci~ C6) alkyl, d) (C2-C6) alkenyl,
e) - (C2-C6) alkynyl, f) -O (C,-C6) alkyl, g) -O(C2-C6) alkenyl, h) -O(C2-C6) alkynyl, i) - (C0-C6) alkyl-NRI2RI3, j) -C (O)-NR12R13, k) -Z-SO2R12, 1) -Z-SOR12, m) -Z-SR12, n) -NR12-SO2R13, o) -NR12-C(O)-R13, p) -NR12-ORi3, q) -SO2-NR|2R!3, r) -CN, s) -CF3, t) -C(O)(CrC6)alkyl, u) =0, v) -Z-SO2-fenyl alebo w) -Z-SO2-heť;
heť je 5-, 6- alebo 7- členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry; a zahŕňajúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z heterocyklických kruhov kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo iným heterocyklom; pričom:
1) keď R9 a Rio sú substituenty na kruhu A, sú iné ako je mono-alebo dimethoxy;
2) keď R2 a R3 spolu predstavujú =CHRn alebo =0 a Rn je -O(CrC6) alkyl, potom-X-Ri je iný ako (Ci-C4) alkyl;
3) keď R2 a R3 spolu predstavujú =0 a R9 je vodík na kruhu A; alebo keď R2 je hydroxy, R3 je vodík a R9 je vodík na kruhu A, potom Rio je iný ako -O-(Ci-C6) alkyl alebo -O-CH2-fenyl v polohe 2 kruhu A.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde kruh A je kruh vzorca (A-la) (A-la)
D je CR7 alebo CRi6R7;
E je C alebo CRs;
F je CR4, CR4R5 alebo O.
3. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde D je CH2; E je CH; F je CH2; R8 je -H; R9 je -H; R14 je -H; R15 je -H.
Koniec dokumentu
SK1544-2001A 1999-04-30 2000-03-27 Modulátory glukokortikoidného receptora SK287535B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13213099P 1999-04-30 1999-04-30
PCT/IB2000/000366 WO2000066522A1 (en) 1999-04-30 2000-03-27 Glucocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15442001A3 SK15442001A3 (sk) 2003-03-04
SK287535B6 true SK287535B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=22452621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1544-2001A SK287535B6 (sk) 1999-04-30 2000-03-27 Modulátory glukokortikoidného receptora

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6380223B1 (sk)
EP (1) EP1175383B1 (sk)
JP (2) JP3901945B2 (sk)
KR (1) KR100511585B1 (sk)
CN (2) CN1275917C (sk)
AP (1) AP1542A (sk)
AR (1) AR032128A1 (sk)
AU (1) AU776608B2 (sk)
BG (3) BG65642B1 (sk)
BR (1) BR0010138B1 (sk)
CA (2) CA2372173A1 (sk)
CO (1) CO5280071A1 (sk)
CR (2) CR6478A (sk)
CU (1) CU23111A3 (sk)
CZ (1) CZ304203B6 (sk)
DZ (1) DZ3038A1 (sk)
EA (2) EA007483B1 (sk)
EE (1) EE05584B1 (sk)
EG (1) EG25606A (sk)
GE (1) GEP20053474B (sk)
GT (1) GT200000053A (sk)
HK (2) HK1089428A1 (sk)
HR (1) HRP20010804B1 (sk)
HU (1) HUP0201243A3 (sk)
IL (3) IL145450A0 (sk)
IS (1) IS2743B (sk)
MA (1) MA26729A1 (sk)
MX (1) MXPA01011018A (sk)
MY (1) MY133378A (sk)
NO (1) NO327612B1 (sk)
NZ (1) NZ514465A (sk)
OA (1) OA11877A (sk)
PA (1) PA8493801A1 (sk)
PE (1) PE20010112A1 (sk)
PL (1) PL207610B1 (sk)
RS (1) RS52134B (sk)
SK (1) SK287535B6 (sk)
SV (1) SV2004000061A (sk)
TN (1) TNSN00093A1 (sk)
TR (1) TR200103104T2 (sk)
TW (2) TWI309566B (sk)
UA (1) UA74145C2 (sk)
UY (1) UY26129A1 (sk)
WO (1) WO2000066522A1 (sk)
ZA (1) ZA200108846B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
EP1305329B2 (en) 2000-08-05 2015-03-18 Glaxo Group Limited 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
IL180679A0 (en) * 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
ATE327974T1 (de) * 2000-10-28 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors
EP1201660B1 (en) * 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
US8193172B2 (en) 2001-11-23 2012-06-05 Pop Test Cortisol Llc Methods for the treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
US20030148987A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-07 Morris David J. Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
PT1521733E (pt) * 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) * 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
JP2006506366A (ja) * 2002-10-18 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法
US8450379B2 (en) * 2002-11-05 2013-05-28 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
US20060052354A1 (en) * 2002-11-05 2006-03-09 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1624876A2 (en) * 2003-04-29 2006-02-15 The Miriam Hospital Selective testicular 11beta-hsd inhibitors and methods of use thereof
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2545020A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
DE602004031356D1 (de) 2003-11-21 2011-03-24 Zalicus Inc Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US7253283B2 (en) * 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
US20090156565A1 (en) * 2004-12-03 2009-06-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and use thereof in enhancing a therapeutic effect of an antiepileptic drug
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7640389B2 (en) * 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
US20080045475A1 (en) * 2006-08-20 2008-02-21 Phillip Edward Littmann Elemental cellular therapy is a genetic, cellular and disease-modifying therapy which enhances the systemic conduct of genetic and cellular transmethylation activity resulting in enhancement of concerted genetic and cellular metabolic, physiologic and homeostatic processes
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
MX2009008286A (es) * 2007-02-02 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticosteroides.
CN101616925B (zh) * 2007-02-02 2012-05-23 辉瑞产品公司 三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途
SI2300472T1 (sl) * 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
PT2307375E (pt) 2008-07-28 2015-01-14 Pfizer Compostos da fenantrenona, composições e métodos
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN101338200B (zh) * 2008-08-20 2011-08-17 石家庄国大工业有限公司 一种tn型液晶材料的混合物
US9216221B2 (en) * 2008-11-07 2015-12-22 University Of Sheffield Medicament and method of diagnosis for treating subclinical Cushing's syndrome
AU2010280323A1 (en) 2009-07-31 2012-03-08 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
CA2770480C (en) * 2009-08-31 2014-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
PL2632892T3 (pl) * 2010-10-27 2014-12-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Pochodne diterpenoidowe obdarzone właściwościami biologicznymi
MX2013010576A (es) * 2011-03-15 2014-03-12 Abbvie Inc Moduladores de receptores de hormonas nucleares.
IN2014CN02036A (sk) * 2011-09-21 2015-05-29 Givaudan Sa
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
EA201591795A1 (ru) * 2013-03-14 2015-12-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бицикло[2.2.1]-кислоты в качестве модуляторов рецептора gpr120
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky
SK592017A3 (sk) * 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
CA3123490A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
WO2020190351A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Nieman Lynnette K Method for improving insulin sensitivity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4514056Y1 (sk) 1965-09-09 1970-06-15
US3516993A (en) * 1967-03-15 1970-06-23 Sandoz Ag Benzylidene-substituted nitrogenous heterocyclic compounds
US3683091A (en) 1967-11-13 1972-08-08 Wataru Nagata Certain phenanthrene compounds for treatment of acne
JPS50111098A (sk) * 1974-02-18 1975-09-01
JPS6183138A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Harima Kasei Kogyo Kk ３−デオキシアフィディコリンの製造方法
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS61271216A (ja) 1985-05-27 1986-12-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
JPS6256422A (ja) 1985-09-04 1987-03-12 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗菌剤
JPH07100357B2 (ja) 1986-03-11 1995-11-01 三菱化学株式会社 繊維補強セメントモルタル成形体
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5116865A (en) * 1990-09-05 1992-05-26 Peters Richard H 15,16-seco-19-nor progestins
JPH06263688A (ja) 1991-09-04 1994-09-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc フェナンスレン誘導体
US5654343A (en) 1993-10-13 1997-08-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating a nitric oxide-associated disease with phenanthrene derivatives
DE69500542T2 (de) 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
JPH0952899A (ja) 1994-09-30 1997-02-25 Tsumura & Co ロイコトリエン拮抗剤
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5767113A (en) 1995-05-10 1998-06-16 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance
US5725694A (en) * 1996-11-25 1998-03-10 Reynolds Metals Company Free-machining aluminum alloy and method of use
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
WO1998027986A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20020147336A1 (en) 2002-10-10
EP1175383A1 (en) 2002-01-30
HRP20010804B1 (en) 2006-05-31
NZ514465A (en) 2003-11-28
EE200100567A (et) 2003-02-17
MXPA01011018A (es) 2002-05-06
IL145450A0 (en) 2002-06-30
NO20015272L (no) 2001-12-28
CA2635196C (en) 2011-06-28
TNSN00093A1 (fr) 2005-11-10
CO5280071A1 (es) 2003-05-30
EA007483B1 (ru) 2006-10-27
ZA200108846B (en) 2002-12-24
HK1089428A1 (en) 2006-12-01
MY133378A (en) 2007-11-30
JP2006328073A (ja) 2006-12-07
IL145450A (en) 2008-04-13
EE05584B1 (et) 2012-10-15
BG110227A (en) 2009-01-30
TWI309566B (en) 2009-05-11
HUP0201243A3 (en) 2002-11-28
UA74145C2 (uk) 2005-11-15
HUP0201243A2 (en) 2002-08-28
HK1042889A1 (en) 2002-08-30
BG106142A (en) 2002-05-31
TR200103104T2 (tr) 2002-05-21
US7166593B2 (en) 2007-01-23
NO327612B1 (no) 2009-08-31
CN100400487C (zh) 2008-07-09
MA26729A1 (fr) 2004-12-20
CA2635196A1 (en) 2000-11-09
US6380223B1 (en) 2002-04-30
TWI272264B (en) 2007-02-01
HK1042889B (zh) 2006-12-29
CR6478A (es) 2004-02-02
EP1175383B1 (en) 2018-03-14
SK15442001A3 (sk) 2003-03-04
BR0010138B1 (pt) 2012-12-11
US20040176595A1 (en) 2004-09-09
CA2372173A1 (en) 2000-11-09
CN1781890A (zh) 2006-06-07
AU776608B2 (en) 2004-09-16
CN1275917C (zh) 2006-09-20
JP2002543169A (ja) 2002-12-17
OA11877A (en) 2006-03-29
DZ3038A1 (fr) 2004-03-27
GEP20053474B (en) 2005-03-25
CN1349485A (zh) 2002-05-15
EG25606A (en) 2012-03-20
KR100511585B1 (ko) 2005-09-02
CR20120119A (es) 2012-06-12
JP4815566B2 (ja) 2011-11-16
EA004886B1 (ru) 2004-08-26
BR0010138A (pt) 2002-01-22
BG65642B1 (bg) 2009-04-30
IS6082A (is) 2001-09-25
NO20015272D0 (no) 2001-10-29
HRP20010804A2 (en) 2002-12-31
CU23111A3 (es) 2006-02-27
PL353438A1 (en) 2003-11-17
PL207610B1 (pl) 2011-01-31
WO2000066522A1 (en) 2000-11-09
GT200000053A (es) 2001-10-18
AU3316500A (en) 2000-11-17
EA200101019A1 (ru) 2002-04-25
AP1542A (en) 2006-01-31
KR20020031332A (ko) 2002-05-01
UY26129A1 (es) 2000-12-29
PA8493801A1 (es) 2001-12-14
AP2001002308A0 (en) 2001-12-31
BG66055B1 (bg) 2010-12-30
AR032128A1 (es) 2003-10-29
US6699893B2 (en) 2004-03-02
SV2004000061A (es) 2004-05-07
CZ304203B6 (cs) 2014-01-02
IL180603A (en) 2013-11-28
EA200400337A1 (ru) 2004-08-26
TW200611688A (en) 2006-04-16
YU76001A (sh) 2005-07-19
PE20010112A1 (es) 2001-02-15
RS52134B (sr) 2012-08-31
IS2743B (is) 2011-06-15
JP3901945B2 (ja) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4815566B2 (ja) グルココルチコイド受容体モジュレーター
US7713989B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
US6852719B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
EP1201649B1 (en) Glucocorticoid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160327