EA004886B1 - Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов - Google Patents

Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов Download PDF

Info

Publication number
EA004886B1
EA004886B1 EA200101019A EA200101019A EA004886B1 EA 004886 B1 EA004886 B1 EA 004886B1 EA 200101019 A EA200101019 A EA 200101019A EA 200101019 A EA200101019 A EA 200101019A EA 004886 B1 EA004886 B1 EA 004886B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
isomer
substituted
Prior art date
Application number
EA200101019A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101019A1 (ru
Inventor
Роберт Ли Дау
Кевин Кун-Чин Лиу
Брэдли Пол Морган
Эндрю Гордон Свик
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22452621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004886(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200101019A1 publication Critical patent/EA200101019A1/ru
Publication of EA004886B1 publication Critical patent/EA004886B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к нестероидным соединениям формулы (I), которые представляют собой селективные модуляторы (т.е. агонисты и антагонисты) рецепторов стероидов, в частности рецепторов глюкокортикоидов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам применения этих соединений для лечения животных, нуждающихся в терапевтическом лечении, с помощью агонистов или антагонистов рецепторов глюкокортикоидов. Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов пригодны для использования при лечении таких заболеваний, как ожирение, диабет, воспаление и другие, как указано в описании. Настоящее изобретение также предусматривает промежуточные соединения и способы для получения этих соединений.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к нестероидным соединениям, которые представляют собой селективные модуляторы (то есть агонисты и антагонисты) стероидных рецепторов, в частности глюкокортикоидных рецепторов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и способам использования этих соединений для лечения животных, нуждающихся в терапевтическом лечении с помощью агонистов и/или антагонистов глюкокортикоидных рецепторов. Модуляторы глюкокортикоидных рецепторов могут использоваться для лечения таких заболеваний, как ожирение, сахарный диабет, воспаление и другие, как описано ниже. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям и способам для получения этих соединений.
Предпосылки изобретения
Ядерные рецепторы классически определяются как семейство лигандзависимых факторов транскрипции, которые активируются в ответ на связывание лиганда (В.М. Еуаик, 240 8с1еисе, 889 (1988)). Члены этого семейства включают следующие рецепторы: глюкокортикоидные, минералокортикоидные, андрогенные, прогестеронные и эстрогенные. Встречающиеся в природе лиганды для этих рецепторов представляют собой молекулы с низкой молекулярной массой, которые играют важную роль в функционировании здорового организма и при многих заболеваниях. Избытки или недостатки этих лигандов могут иметь выраженные физиологические последствия. В качестве примера, избыток глюкокортикоидов приводит к синдрому Кушинга, в то время как недостаток глюкокортикоидов приводит к болезни Аддисона.
Глюкокортикоидные рецепторы (СВ) присутствуют в чувствительных к глюкокортикоидам клетках, где они присутствуют в цитозоле в неактивном состоянии до тех пор, пока они не стимулируются агонистом. При стимуляции рецепторы глюкокортикоидов перемещаются в ядро клетки, где они специфически взаимодействуют с ДНК и/или белком (белками) и регулируют транскрипцию чувствительным к глюкокортикоидам способом. Два примера белков, которые взаимодействуют с глюкокортикоидными рецепторами, представляют собой факторы транскрипции, ΑΡΙ и ΝΕκ-Β. Такие взаимодействия приводят к ингибированию транскрипции, опосредуемой ΑΡΙ- и ΝΕκ-Β, и, как предполагается, являются ответственными за некоторую часть противовоспалительной активности вводимых эндогенно глюкокортикоидов. Кроме того, глюкокортикоиды могут также оказывать физиологические воздействия, независимые от ядерной транскрипции. Биологически значимые агонисты рецепторов глюкокортикоидов включают кортизол и кортикостерон.
Существует множество синтетических агонистов рецепторов глюкокортикоидов, включая дексаметазон, преднизон и преднизилон. По определению, антагонисты рецепторов глюкокортикоидов связываются с рецепторами и предотвращают связывание агонистов рецепторов глюкокортикоидов и возникновение явлений, опосредуемых СВ, включая транскрипцию. ВИ486 представляет собой пример неселективного антагониста рецепторов глюкокортикоидов.
В патенте США № 3683091 описаны соединения фенантрена, в частности некоторые производные ди-7-гидрокси или метил-2,3,4,4а, 9,10-гексагидрофенантрен-2-она и 4а-алкила, гидрированные соединения, функциональные производные и их оптически активные изомеры, пригодные для использования в качестве специфических агентов против воспаления сальных желез.
В японской патентной заявке, публикация № 45014056, опубликованной 20 мая 1970 г., описано получение 1,2,3,4,9,10,11а,12-октагидро7-метокси-12в-бутилфенантрен-2в-ола и некоторых его производных, пригодных для использования в качестве противоандрогенных и противоанаболических лекарственных средств.
В японской патентной заявке, публикация № 6-263688, опубликованной 20 сентября 1994 г., описаны некоторые производные фенантрена, которые являются ингибиторами интерлейкина-1 (ИЛ-1). Описано также получение и некоторых промежуточных соединений. В публикации международной патентной заявки № \¥О 95/10266, опубликованной 20 апреля 1995 г., описано получение и препарат некоторых соединений фенантрена в качестве ингибиторов синтеза оксида азота (ΙΙ).
В японской патентной заявке, публикация № 45-36500, опубликованной 20 ноября 1970 г., описан способ получения некоторых оптически активных производных фенантрена, которые могут использоваться в качестве противоандрогенных агентов.
В европейской патентной заявке, публикация № 0 188 396, опубликованной 23 июля 1986 г., описаны некоторые замещенные стероидные соединения, некоторые способы и промежуточные соединения для их получения, их применения и содержащие их фармацевтические композиции. Эти соединения, как описано, обладают противоглюкокортикоидной активностью, и некоторые из них имеют глюкокортикоидную активность.
С.Е. В1дде е1 а1., 1. Меб. СЬет. 1993, 36, 1977-1995, описывают синтез и фармакологическое исследование ряда октагидрофенантренаминов и некоторых их гетероциклических аналогов в качестве сильных неконкурентных антагонистов комплекса Ν-метил-Э-аспартатного рецептора.
Р.В. Каир1а1 е1 а1., 1. Отд. СЬет. 1985, 50,
857-863, описывают синтетические исследова3 ния, направленные на получение определенных сложных дитерпеноидов.
С. 8шЬа е1 а1., 1. СЬет. 8ос., Реткш Тгаиз. I (1983), (10), 2519-2528, описывают синтез изомерных мостиковых дикетонов, цис-3,4,4а,9,10, 10а-гексагидро-1,4а-этанофенантрен-2(1Н),12диона и транс-3,4,4а,9,10,10а-гексагидро-3,4аэтанофенантрен-2(1Н),12-диона, путем высокорегиоселективных внутримолекулярных альдольных конденсаций с помощью стереохимически определенных цис- и транс-2,2-этилендиокси-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидрофенантрен-4аилацетальдегидов.
и.К СЬа1ак, М. 8агкаг и 8.К. Ра1га, Те1гаЬейтоп Ьейетз Νο. 32, рр. 2929-2931, 1978, описывают простой стереоспецифический путь синтеза некоторых полициклических промежуточных соединений с мостиковыми кольцами, которые могут использоваться при получении некоторых сложных дитерпеноидов.
Ρ.Ν. СЬактаЬотйу е1 а1., 1ий1аи 1. СЬет. (1974), 12(9), 948-55, описывают синтез 1а-метил1в,4ав-дикарбокси-1,2,3,4,4а,9,10,10ав-октагидрофенантрена, промежуточного соединения в синтезе некоторых дитерпеноидов и дитерпеналкалоидов, и 1в,4ав-дикарбокси-1,2,3,4,4а,9, 10,10аа-октагидрофенантрена.
Е. Еир!а е1 а1., 1. СЬет. 8ос., Реткш Ттаик. I (1974), (1), 165-77, описывают получение энмеина из 5-метокси-2-тетралона с помощью энт-3-в,2эпокси-3 -метокси- 17-норкауран-6а,16а-диола.
Н. 8йа551 е1 а1., 8уи1йейс Сотшишсайопк, 25(17), 2569-2573 (1995), описывают энантиоселективный синтез (В)-(+)-4а-цианометил-6метокси-3,4,9,10-тетрагидрофенантрен-2-она, который является ключевым промежуточным соединением в синтезе морфинана.
Т. 1Ьика е1 а1., Уакидаки 2а551и (1967), 87(8), 1014-17, описывают некоторые алкалоиды растений тепщреттасеоик.
В патенте Японии 09052899, поданном 25 февраля 1997 г., описаны некоторые производные дитерпенов или тритерпенов, которые представляют собой антагонисты лейкотриенов, полученные путем экстракции из Тпр1егудшт ЩИотбй для терапевтического использования.
В патенте США № 5696127 описаны некоторые нестероидные соединения, такие как 5Нхромено[3,4-Е|хинолины, которые являются селективными модуляторами стероидных рецепторов.
В патенте США № 5767113 описаны некоторые синтетические стероидные соединения, которые могут использоваться для одновременного активирования глюкокортикоидиндуцированного ответа и уменьшения устойчивости ко многим лекарственным средствам.
В европейский патентной заявке, публикация 0 683 172, опубликованной 11 ноября 1995 г., описаны некоторые производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, обладающие противоглюкокортикоидной активностью, которые могут быть использованы для лечения или предотвращения глюкокортикоидзависимых заболеваний.
Ό. Вопие1-Эе1роп е1 а1., ТейаЬебтоп (1996), 52(1), 59-70, описывают некоторые СЕ3-замещенные алкены в качестве хороших реагентов для реакций Дильса-Альдера с диеном Данишевского и при 1,3-диполярных циклодобавлениях с некоторыми нитронами и нестабилизированными азометинилидами.
В публикации международной патентной заявки № АО 98/26783, опубликованной 25 июня 1998г., описано применение некоторых стероидных соединений с противоглюкокортикоидной активностью, за исключением мифепристона, для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения психозов или пристрастий.
В публикации международной патентной заявки № АО 98/27986, опубликованной 2 июля 1998г., описаны способы лечения инсулиннезависимого диабета (ΝΙΌΌΜ), или диабета II типа, путем введения сочетания лекарственных средств, обладающих активностью агониста глюкокортикоидных рецепторов типа I и активностью антагониста глюкокортикоидных рецепторов типа II. Также описаны такие лекарственные средства, как некоторые стероидные соединения, обладающие как активностью агониста глюкокортикоидных рецепторов типа I, так и активностью антагониста глюкокортикоидных рецепторов типа II.
В публикации международной патентной заявки № АО 98/31702, опубликованной 23 июля 1998г., описаны некоторые производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)эстра-4,9-диена, которые могут использоваться при лечении или профилактике глюкокортикоидзависимых заболеваний или симптомов.
В публикации европейской патентной заявки 0 903 146, опубликованной 24 марта 1999г., описано, что стероид 21-гидрокси-6,19-оксидопрогестерон (21 ОН-6ОР), как обнаружено, является селективным антиглюкокортикоидом и используется при лечении заболеваний, связанных с избытком глюкокортикоидов в организме, таких как синдром Кушинга или депрессия.
Все цитируемые выше патенты и описания заявок на патенты включены здесь в качестве ссылок во всей их полноте.
ЕА. Ешб1ау е1 а1., ТейаЬебтоп Ьейега №. 19, рр. 869-872, 1962, описывают некоторые промежуточные соединения в синтезе дитерпеналкалоидов.
Хотя способы лечения глюкокортикоидных рецепторов и известны в данной области, продолжает существовать потребность в селективном терапевтическом лечении с помощью глюкокортикоидных рецепторов и продолжается его поиск. Таким образом, идентификация нестероидных соединений, которые обладают специфичностью к одному или нескольким стероидным рецепторам, но которые имеют пони5 женную реакционную способность или вообще ее не имеют к другому стероиду или к внутриклеточным рецепторам, является очень важной в данной области.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I
их изомерам, пролекарствам указанных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомерам и пролекарствам, где т равно 1 или 2;
---обозначает необязательную связь;
А выбран из группы, включающей
А-5
Ό представляет собой СК7, СК7К16, Ν, ΝΚ7 или О;
Е представляет собой С, СК6 или Ν;
Р представляет собой СКд, СК4К5 или О;
С, Н и I, вместе с 2 атомами углерода Акольца или 2 атомами углерода В-кольца, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов Ν, О или 3; при условии, что существует не более одного О и 3 на кольцо;
1, К, Ь и М, вместе с 2 атомами углерода Вкольца, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов Ν;
Х а) отсутствует, Ь) -СН2-, с) -СН(ОН)- или б) -С(О)-;
К1 представляет собой а) -Н, Ь) -Ζ-СРз, с) -(С1-С6)алкил, б) -(С2-С6)алкенил, е) -(С2С6)алкинил, Р) -СНО, д) -СН=№ОК12, й) -ΖС(О)ОК12, ί) -Ζ-^-ΝΚ^Κβ, ΐ) ^-С(О)-МК12^йс1. к) -Ζ-ΝΚ12Κ13, 1) -Ζ-ΝΚ12 йс1. т) -Ζ-йс!. η) -ΖО-йс1. о) -Ζ-арил', р) -Ζ-О-арил', с.|) -СНОН-арил' или г) -С(О)-арил'; где арил' в заместителях от о) до г) замещен независимо 0, 1 или 2 из следующих групп: -Ζ-ОН, -Ζ-ΝΚ12Κ13, -Ζ-ΝΚ^-йе!, -С(О)МК12К13, -С(О)О(С1-С6)алкилом, -С(О)ОН, -С(О)-йе!, -МК12-С(О)-(С1-С6)алкилом, -ΝΚ12С(О)-(С2-С6)алкенилом, -МК12-С(О)-(С2-С6)алкинилом, -МК12-С(О)^-йе!, -СЫ, -Ζ-йе!, -О-(С1-С3) алкил-С(О)-МК.12К13, -О-(С1 -С3)алкил-С(О)О(С1 С6)алкилом, -МВ42^-С(О)О(С1-С6)алкилом, Ν(ΖС(О)О(С1-С6)алкил)2, -ΝΚι2-Ζ-€(Θ)-ΝΚι2Κη, -ΖМК12-3О2-Я13, -МК12-3О2-йе!, -С(О)Н, -Ζ-ΝΚι2-ΖО(С1-С6)алкилом, -Ζ-ΝΚ12-Ζ-ΝΚ12Β13, -Ζ-ΝΕ^-ΠΧС6)циклоалкилом, ^-Ыф-ОЩ-СЭалкилЕ, -3О2К12,
-3ОК12, -3К12, -8Θ2ΝΚ12Κ13, -О-С(О)-(С1-С4)алкилом, -О-3О2-(С1-С4)алкилом, -галогеном или -СР3;
Ζ для каждого случая представляет собой независимо а) -(С0-С6)алкил, Ь) -(С2-С6)алкенил или с) -(С2-С6)алкинил;
К2 представляет собой а) -Н, Ь) -галоген, с) -ОН, б) -(С1-С6)алкил, замещенный 0 или 1 -ОН, е) -ΝΚ12Ε13, Р) -2-С(О)О(С1-Сб)алкил, д) -ΖОДВДв, й) -О-(С1-С6)алкил, ί) -2-О-С(О)(С1-С6)алкил, .)) ^-О-(С1-С3)алкил-С(О)-МК12К43, к) ^-О-Щ-СДалкил-СфЕОЩ-СЭалкил, 1) -О(С2-С6)алкенил, т) -О-(С2-С6)алкинил, η) -О-Ζйе!, о) -СООН, р) -С(ОН)К12К13 или с.|) -Ζ-ί.’Ν;
К3 представляет собой а) -Н, Ь) -(С1С10)алкил, где 1 или 2 атома углерода, иные чем соединяющий атом углерода, могут необязательно быть заменены 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из 3, О и Ν, и где каждый атом углерода является замещенным 0, 1 или 2 Ку, с) -(С2-С10)алкенил, замещенный 0, 1 или 2 Ку, б) -(С2-С10)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем соединяющий атом углерода, может необязательно быть заменен 1 атомом кислорода, и где каждый атом углерода является замещенным 0, 1 или 2 Ку, е) -СН=С=СН2, ί) -ΟΝ,
д) -(С3-С6)циклоалкил, й) -Ζ-арил, ί) -Ζ-йе!, Ц -С(О)О(С1-С6)алкил, к) -О(С1-С6)алкил, 1) -Ζ-
3-К12, т) -Ζ-8(Θ)-Κ12, η) -Ζ-8(Θ)2-Κ12, о) -СР3,
р) -КК12О-(С1-С6)алкил или с.|) -СН2ОКу, при условии, что один из К2 и К3 отсутствует, когда существует двойная связь между СК2К3 (7 положение) и Р остатком (8 положение) С-кольца;
Ку для каждого случая представляет собой независимо а) -ОН, Ь) -галоген, с) -Ζ-СР^ б) -ΖСР(С!-С3алкил)2, е) -ϋΝ, ί) -ΝΚ12Κη, д) -(С3С6)циклоалкил, й) -(С3-С6)циклоалкенил, ί) -(С0С3)алкиларил, .)) -йе! или к) -Ν3;
или К2 и К3, взятые вместе, образуют
а) =СНК11, Ь) =ΝΘΚπ, с) =О, б) =Ν-ΝΚ12, е) =ΝКК12-С(О)-К12, ί) оксиранил или д) 1,3-диоксолан-4-ил;
К4 и К5 для каждого случая представляют собой независимо а) -Н, Ь) -СК, с) -(С1-С6)алкил, замещенный 0-3 галогенами, б) -(С2-С6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами, е) -(С2-С6)алкинил, замещенный 0-3 галогенами, ί) -О-(С1-С6)алкил, замещенный 0-3 галогенами, д) -О-(С2-С6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами, й) -О-(С2С6)алкинил, замещенный 0-3 галогенами, ί) галоген, _)) -ОН, к) (С3-С6)циклоалкил или 1) (С3С6)циклоалкенил;
или К4 и К5, взятые вместе, образуют =О;
Кб представляет собой а) -Н, Ь) -СН
с) -(С1-С6)алкил, замещенный 0-3 галогенами,
б) -(С2-С6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами,
е) -(С2-С6)алкинил, замещенный 0-3 галогенами, или ί) -ОН;
К7 и К16 для каждого случая представляют независимо а) -Н, Ь) -галоген, с) -СИ б) -(С1С6)алкил, замещенный 0-3 галогенами, е) -(С2С6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами, или ί)
-(С2-С6)алкинил, замещенный 0-3 галогенами; при условии, что В7 является иным, чем -СЫ или -галоген, когда Ό представляет собой ЫК7;
или В7 и К16, взятые вместе, образуют =0;
К8, В9, В14 и В15 для каждого случая представляют собой независимо а) -Н, Ь) -галоген, с) (С1-С6)алкил, замещенный 0-3 галогенами, й) -(С2-С6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами, е) -(С2-С6)алкинил, замещенный 0-3 галогенами, ί) -СЫ, д) -(С3-С6)циклоалкил, к) -(С3-С6)циклоалкенил, 1) -ОН, _)) -0-(С1-С6)алкил, к) -О-(С1С6)алкенил, 1) -О-(С1-С6)алкинил, т) -ЫК12В13, η) -С(0)0В12 или о) -С(О)ЫВ12В13;
или К8 и В9, взятые вместе на С-кольце, образуют =0; при условии, что, когда т равно 2, только одна пара В8 и К9 берется вместе для образования =0;
или В14 и В15, взятые вместе, образуют =0; при условии, что, когда В14 и В15, взятые вместе, образуют =0, Ό является иным, чем СК-, и Е является иным, чем С;
К10 представляет собой а) -(С1-С10)алкил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -ОН и -Ν3, Ь) -(С2-С10) алкенил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -ОН и -Ы3, с) -(С2-С10)алкинил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -ОН и -Ы3, й) -галоген, е) -Ζ-СЫ, ί) -ОН, д) -Ζке!, к) -Ζ-ΝΒ12Β13, ί) ^-С(0)-ке1, _|) ^-С(О)-(С1Сб)алкил, к) -Ζ-Ο^-ΝΚ^Κβ, 1) -Ζ-Ο^-ΝΒη-ΖСЫ, т) ^-С^-ЫК^-ке!, η) -Ζ-ϋ(0)-ΝΚι2-Ζарил, о) -Ζ-€(0)-ΝΒ12-Ζ-ΝΚ12Β13, ρ) -Ζ-ϋ(0)NВ12-Ζ-0(С1-С6)алкил, с.|) -(С0-С6)алкилС(О)ОН, г) ^-С^О^-С^алкил, δ) -Ζ-0-(Ο)С6)алкил-ке!, ΐ) ^-0-(С0-С6)алкнларил, и) -Ζ-0(С1-С6)алкил, замещенный 0-2 Вх, ν) -Ζ-0-(ί4С6)алкил-СН(О), те) -Ζ-0-(С1-С6)алкнл-NК12-ке!, х) -Ζ-0-Ζ-1κΙ-Ζ-1κΙ, у) -Ζ-0-Ζ-^ΐ-Ζ-ΝΚ12Κ43, ζ) -Ζ-0-Ζ-ке!-С(0)-ке!, а1) -Ζ-0-Ζ-0(0)-^ί, Ь1) -Ζ0-2-С(0)-Ье1-Ьек с1) -Ζ-0-Ζ-С(0)-(С1-С6)алкил, й1) -Ζ-0-Ζ-€(8)-ΝΒ12Β13, е1) -Ζ-0-Ζ-0(0)ΝΒ12Β13, £1) -Ζ-0-Ζ-(С1-С3)алкнл-С(0)NΚ12В13, д1) ^-а^-С^-аЩ^алкил, 11) -Ζ-0-ΖС(О)-ОН, 11) ^-0^-^0)-^12-0(^^6^^, .)1) -Ζ-0-Ζ-С(0)-NΚ12-0Η, к1) -2-0-2-0(0)ΝΒ12-Ζ-ΝΚ12Β13, 11) -2-а-2-С(0)-NΚ12-2-Ьеί, т1) -Ζ-0-Ζ-С(0)-NК12-802-(С1-С6)алкнл, η1) -Ζ-0-Ζ€(=νβ12)(νβ12κ13), о1) -ζ-а-ζ-с(=Nав12) (ΝΒ12Β13), ρ1) -Ζ-NК12-С(0)-0-Ζ-NК12Β13, ς1) -Ζ8-С(0)-ЫК12К43, г1) -Ζ-а-8а2-(С1-С6)алкнл, 81) -Ζ-а-8а2-арил, !1)-Ζ-0-802-ΝΚ12Β13, и1) -Ζ-0802-СЕ3, ν1) -2-NΚ12С(0)0Κ1з или те1) -ΖЫК12С(0)В13;
или В9 и К10, взятые вместе на группе формулы А-5, образуют а) =0 или Ь) =Ы0В12;
В11 представляет собой а) -Н, Ь) -(С1-С5)алкил, с) -(С3-С6)циклоалкил или й) -(С0-С3)алкиларил;
В12 и В13 для каждого случая представляют, каждый, независимо, а) -Н, Ь) -(С1-С6)алкил, где 1 или 2 атома углерода, иные, чем соеди няющий атом углерода, могут необязательно быть заменены 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из 8, О и Ν, и где каждый атом углерода является замещенным 0-6 галогенами, с) -(С2-С6)алкенил, замещенный 0-6 галогенами, или й) -(С1-С6)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем соединяющий атом углерода, может необязательно быть заменен 1 атомом кислорода, и где каждый атом углерода является замещенным 0-6 галогенами;
или В12 и В13, взятые вместе с Ν, образуют Не!;
или К6 и В14 или В15, взятые вместе, образуют 1,3-диоксоланил;
арил представляет собой а) фенил, замещенный 0-3 Вх, Ь) нафтил, замещенный 0-3 Вх, или с) бифенил, замещенный 0-3 Вх;
йе! представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из гетероциклических колец, указанных выше, конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; и азот может быть в окисленном состоянии, давая Ν-оксидную форму; и замещенный 0-3 Вх;
Вх для каждого случая представляет собой независимо а) галоген, Ь) -ОН, с) -(С1-С6)алкил, й) (С2-С6)алкенил, е) -(С2-С6)алкинил, ί) -О(С1С6)алкил, д) -О(С2-С6)алкенил, 1) -0(С2-С6)алкинил, ί) -(С^СЛалкил-ЫК^Вв, .)) -С(О)-ЫК12В13, к) -Ζ-802^ -- 1)-Ζ-80Β12, т) -Ζ-8Β12, η) -ЫВ.12 802К13, о) -ЫК12-С(0)-К13, ρ) -ΝΚ12-0Β13, с.|) -802ЫК12В13, г) -СЫ, 8) -СЕ3, !) -С(0)(С1-С6)алкил, и) =0, ν) -Ζ-802-фенил или те) -Ζ-802-1κΙ';
арил' представляет собой фенил, нафтил или бифенил;
Не!' представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом;
при условии, что
1) Х-В1 является иным, чем водород или метил;
2) когда В9 и К10 являются заместителями на А-кольце, они являются иными, чем моноили диметокси;
3) когда В2 и В3, взятые вместе, образуют =СНВ11 или =0, В11 представляет собой -О(С1С6)алкил, -Х-К1 является иным, чем (С1С4)алкил;
4) когда В2 и В3, взятые вместе, образуют =0 и К9 представляет собой водород на Акольце; или когда В2 представляет собой гидрокси, В3 представляет собой водород и К9 пред9 ставляет собой водород на А-кольце, Ею является иным, чем -О-(С1-С6)алкил или -О-СН2-фенил в 2-положении А-кольца;
5) когда Х-Е1 представляет собой (С1С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил, Е9 и Е10 являются иными, чем моногидрокси или =О, включая его диольную форму, когда берутся вместе; и
6) когда Х отсутствует, Е1 является иным, чем группа, содержащим гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, непосредственно присоединенный к связке между В-кольцом и С-кольцом.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
А-кольцо выбрано из группы, включающей
Ό представляет собой СЕ7, СЕ7Е16 или О; Е представляет собой С, СЕ6 или Ν;
Б представляет собой СЕ4, СЕ4Е5 или О; и Х представляет собой -СН2-.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где Ό представляет собой СН2; Е представляет собой СН; Б представляет собой СН2; Е8 представляет собой -Н; Е9 представляет собой -Н на С-кольце; т равно 2; Е14 представляет собой -Н; Е15 представляет собой -Н; и Акольцо представляет собой группу формулы А1а.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
Е2 представляет собой а) -ОН или Ь) -ОСН2-Ье!;
Е3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -СБ3, -СН -(С3-С6)циклоалкилом, -фенилом или -Ν3, Ь) -С=С-, замещенный 1 из следующих групп: -(С1-С5)алкилом, -С1, -СБ3, -(С3-С6)циклоалкилом, -фенилом или -бензилом; с) -СН2ОН, б) -СН2О(С1-С5)алкил, где 1 атом углерода мо жет необязательно быть заменен 1 атомом кислорода, е) -СН2О(С2-С5)алкенил, ί) -СН2О(С2С5)алкинил, где 1 атом углерода может необязательно быть заменен 1 атомом кислорода,
д) -СН2ОЕУ, Ь) -СН или ΐ) -СБ3;
ЕУ представляет собой а) -(С1-С3)алкил, -СБ3, Ь) -(С3-С6)циклоалкил, с) -фенил или б) -бензил;
или Е2 и Е3, взятые вместе, образуют а) -1,3-диоксолан-4-ила или Ь) =НОЕ11;
Е11 представляет собой а) -Н, Ь) -(С1С5)алкил, с) -(С3-С6)циклоалкил, б) -фенил или
е) -бензил.
Кроме того, более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
Е1 представляет собой а) -(С1-С4)алкил, Ь) -(С2-С4)алкенил, с) -фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ОН, -НЕ12Е13, -НЕ12С(О)-(С1-С4)алкилом, -СН, -Ζ-НеГ -О-(С1-С3)алкил-С(О)-НЕ12Е13, -НЕ12-2-С(О)-НЕ12Е13, -2-НЕ128О2-Е13, -НЕ12-8О2-Ье1:, -О-С(О)-(С1-С4)алкилом или -О-8О2-(С1-С4)алкилом; б) -О-фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ΖНЕ12Е13 или -С(О)НЕ12Е13, или е) -СН=СН-фенил, где фенил является замещенным 0 или 1 из следующих групп: ^-НЕ12Е13 или -С(О)НЕ12Е13;
Ζ для каждого случая представляет собой независимо -(С0-С2)алкил;
Е10 представляет собой а) -СН(ОН)(С1С5)алкил, Ь) -СН, с) -ОН, б) -Ье!, е) -С(О)-(СГ С4)алкил, ί) -С(О)-НЕ12Е13, д) -С(О>НН^-Ье!, Ь) -О-(С0-С2)алкил-Ье!, ί) -О^-С(О)-НЕ12Е13, _ί) -О^-С(О)-НН-(С0-С3)алкил-Ье1: или к) -О-ΖС(О)-НН-(С0-С3)алкил-НЕ12Е13;
Е12 и Е13 представляют собой независимо а) -Н или Ь) -(С1-С4)алкил;
или Е12 и Е13, взятые вместе с Ν, образуют Не!.
Еще, даже более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
Е1 представляет собой а) -(С2-С4)алкил,
Ь) -СН2-СН=СН2 или с) -фенил;
Е2 представляет собой -ОН;
Е3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, замещенный 0 или 1 СБ3, Ь) -С=С-СН3, с) -С=С11
С1, б) -С^С-СРэ, е) -СН2О(С1-Сз)алкил, замещенный 0 или 1 СР3, или ί) -СР3;
К10 представляет собой -ОН.
Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III /=\ .ОН
их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; где
К3 и К10 являются такими, как определено непосредственно выше.
Кроме того, настоящее изобретение, более конкретно, относится к соединениям формулы II
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
К1 представляет собой а) -(С2-С4)алкил, Ь) -СН2-СН=СН2 или с) -фенил;
К2 представляет собой -ОН;
К3 представляет собой а) -(С1-С5)алкил, замещенный 0 или 1 СР3, Ь) -С^С-СНз, с) -С=С-С1, б) -С^С-СРз, е) -СН2О(С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 СР3, или ί) -СР3;
К10 представляет собой -СЫ.
Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III
их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; где
К3 и Кю являются такими, как определено непосредственно выше.
Предпочтительно, оно относится к соединению формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -СЫ; соединению формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -СЫ; соединению формулы III, где К3 представляет собой -СРз и Кю представляет собой -СЫ; и соединению формулы III, где К3 представляет собой -СН2СН2СР3 и К10 представляет собой -СЫ; и их фармацевтически приемлемым солям.
Кроме того, настоящее изобретение, более конкретно, относится к соединениям формулы II
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
К1 представляет собой а) -(С2-С4)алкил, Ь) -СН2-СН=СН2 или с) -фенил;
К2 представляет собой -ОН;
К3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, замещенный 0 или 1 СР3, Ь) -С^С-СНз, с) -С=С-С1, б) -С^С-СРз, е) -СН2О(С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 СР3, или ί) -СР3;
К10 представляет собой -С(О)-Ы11-Ζ-Ικ4, где Не! выбран из группы, состоящей из а) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом, Ь) пиримидинила, с) пиразинила, б) морфолинила и е) оксадиазолила;
Ζ представляет собой -(С0-С2)алкил.
Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III
их пролекарствам, или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; где
К3 представляет собой а) -(СН2)2-СР3, Ь) -(СН2)2-СНз, с) -СНз, б) -С С-СН:. е) -С=С-С1 или ί) -СР3;
К10 является таким, как определено непосредственно выше.
Предпочтительно, оно относится к соединению формулы III или его фармацевтически приемлемой соли, так же как соединение формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫН-СН2-(4-пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫН-СН2-(2-пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -С=ССН3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫН-СН2-(3пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫН-(2-пиразинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -С=ССН3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫН-СН2-(2метил-3-пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫН-СН2-(2-метил-3пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫН-СН2-(2-пиридинил); соединение формулы III, где Кз представляет собой -(СН2)2-СР3 и К10 представляет собой -С(О)-ЫНСН2-(2-метил-3-пиридинил); соединение фор13 представляет собой -(СН2)2-СГ3 и К10 представляет собой -О-СН2-(2-пиридинил); и соединение формулы III, где К3 представляет собой -СГ3 и
К10 представляет собой -О-СН2-(2-метил-3пиридинил).
Кроме того, настоящее изобретение, более конкретно, относится к соединениям формулы II мулы III, где К3 представляет собой -СН3 и К10 представляет собой -С(О)-ХН-СН2-(2-метил-3пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -СН3 и К10 представляет собой -С(О)-№Н-(3-пиридинил); и соединение формулы III, где К3 представляет собой -СГ3 и К10 представляет собой -С(О)-ХН-СН2-(2-метил3-пиридинил).
Кроме того, настоящее изобретение, более конкретно, относится к соединениям формулы II
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
К1 представляет собой а) -(С2-С4)алкил, Ь) -СН2-СН=СН2 или с) -фенил;
К2 представляет собой -ОН;
К3 представляет собой а) -(С1-С4)алкил, замещенный 0 или 1 СГ3, Ь) -С=С-СН3, с) -С=С-С1, б) -С =С-СТ3, е) -СН2О(С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 СГ3, или ί) -СГ3;
К10 представляет собой -О-(С1-С2)алкил11е1, где Не! выбран из группы, состоящей из
a) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,
b) пиримидинила, с) пиразинила, б) морфолинила и ί) оксадиазолила.
Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III
их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; где
К3 представляет собой а) -(СН2)2-СГ3, Ь) -(СН2)2-СН3, с) -СН3, б) -С=С-СН3, е) -С=С-С1 или ί) -СГ3;
К10 представляет собой -О-(С1-С2)алкил11е1, где Не! выбран из группы, состоящей из а) 2-пиридинила, Ь) 3-пиридинила, с) 4-пиридинила, б) 2-метил-3-пиридинила и е) пиразинила.
Предпочтительно, оно относится к соединению формулы III и его фармацевтически приемлемой соли, так же как соединение формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -О-СН2-(4-пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -О-СН2(2-пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СГ3 и К10 представляет собой -О-СН2-(3-пиридинил); соединение формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2СГ3 и К.10 представляет собой -О-СН2-(2-метил3-пиридинил); соединение формулы III, где К3
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
К1 представляет собой а) -(С2-С4)алкил, Ь) -СН2-СН=СН2 или с) -фенил;
К2 представляет собой -ОН;
К3 представляет собой а) -(С1-С4)алкил, замещенный 0 или 1 СГ3, Ь) -С=С-СН3, с) -С=СС1, б) -С=С-С?3, е) -СН2О(С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 СГ3, или ί) -СГ3;
К10 представляет собой а) -О-2-С(О)-ХН-(С0С3)алкил-Х((С1-С2)алкил)2, Ь) -О-2-С(О)-ХК12К13 или с) -О^-С(О)^Н-(С0-С3)алкил-Не!, где Не! выбран из группы, состоящей из 1) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом, 2) пиримидинила, 3) пиразинила, 4) морфолинила, 5) пирролидинила, 6) имидазолила и 7) оксадиазолила;
К12 и К13 представляют собой, независимо, а) -Н или Ь) -(С1-С2)алкил; или К12 и К13, взятые вместе с Ν, образуют пирролидинил;
Ζ представляет собой -(С0-С1)алкил.
Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III
их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; где
К3 представляет собой а) -(СН2)2-СГ3,
b) -(СН2)2-СН3, с) -СН3, б) -С=С-СН3, е) -С=С-С1 или ί) -СГ3;
К10 представляет собой а) -О-С(О)^Н-(С0С3)алкил-М(С|-С2)алкил )2, Ь) -О-С(О)-^СН3)2,
c) -О-С(О)-(1-пирролидинил) или б) -О-С(О)-
Ν^^^^^κκί-^!, где Не! выбран из группы, состоящей из 1) 2-пиридинила, 2) 3-пиридинила, 3) 4-пиридинила, 4) 2-метил-3-пиридинила,
5) пиразинила, 6) морфолинила, 7) пирролидинила и 8) имидазолила.
Предпочтительно, оно относится к соединению формулы III, где К3 представляет собой
-С=С-СН3 и К10 представляет собой -О-С(О)-У11(СН2)2-(1-пирролидинил); соединению формулы
III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -О-С(О)^Н-(СН2)2-^СН3)2;
соединению формулы III, где К3 представляет собой -С С-СН3 и Ею представляет собой -ОС(О)-ХН-СН2-2-пиридил; соединению формулы III, где К3 представляет собой -С С-СН3 и Кщ представляет собой -О-С(О)-ЫН-СН2-4-пиридил; и соединению формулы III, где К3 представляет собой -С С-СН3 и Кщ представляет собой -ОС(О)-ЫН-СН2-3-пиридил; и фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV
Ню их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств;
где все значения радикалов являются такими, как определено выше для формулы I.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы V, их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств;
где К8 представляет собой -Н; К9 представляет собой -Н на С-кольце; т равно 2; К7 представляет собой -Н; К14 представляет собой -Н; К15 представляет собой -Н; К16 представляет собой -Н; и А-кольцо представляет собой группу формулы А-1а.
Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы V
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
Х представляет собой -СН2-;
К1 представляет собой а) -(С1-С4)алкил, Ь) -(С2-С4)алкенил, с) -фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ОН, -ΝΚ12Κ13, -ЫК12-С(О)(С1-С4)алкилом, -СК, -Ζ-Ье!, -О-(С1-С3)алкилС(О)-КК12Кхз, -ΝΚη-Ζ-Ό^-ΝΚοΚΒ, -Ζ-ΝΚη8О2-К13, -КК12-8О2-Ие1, -О-С(О)-(С1-С4)алкилом или -О-8О2-(С1-С4)алкилом; й) -О-фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ΖΝΚ12Κ13 или -С(О)ЫК12К13; е) -СН=СН-фенил, где фенил является замещенным 0 или 1 из следующих групп: -Ζ-ΝΚ12Κ13 или -С(О)КК12К13;
Ζ представляет собой для каждого случая независимо -(С0-С2)алкил;
К4 и К5 представляют собой, каждый, водород или, взятые вместе, образуют =О;
К10 представляет собой а) -СН(ОН)(С1С5)алкил, Ь) -СК, с) -ОН, й) -Ье1, е) -С(О)-(СГ С4)алкил, I) -С(О)-КК12К13, д) -С(О)-КМ-Ие1, И) -О-(С0-С2)алкил-йе!, ί) -О^-С(О)-ХК12К13 или ]) -ОА-С(О)-\11-(С0-С3)ал1<ил-Ье1;
К12 и К13 для каждого случая представляют, независимо, а) -Н или Ь) -(С1-С4)алкил.
Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы VI
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
К2 представляет собой а) -С(О)ОН,
Ь) -С(О)ОСНз, с) -С(О)ОСН2СНз или й)
-СН2ОН;
К3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) -(СН2)2-СНз, с) -СНз или й) -СЕз;
К4 и К5 представляют собой, каждый, водород или, взятые вместе, с образованием =О;
К10 представляет собой а) -ОН, Ь) -О-(С0С3)алкилфенил или с) -О-(С0-С3)алкил-йе!, где йе! выбран из группы, состоящей из а) 2пиридинила, Ь) 3-пиридила, с) 4-пиридила, й) 2метил-3-пиридила и е) пиразинила.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VII
и их изомерам; где
- - - представляет собой необязательную связь;
X' представляет собой -СН2-;
К'1 представляет собой фенил, замещенный 0, 1 или 2 К'х;
К'2 представляет собой -ОН;
К'3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, замещенный 0 или 1 К'у, или Ь) -(С2-С6)алкинил, замещенный 0 или 1 К'у;
К'у представляет собой -СЕ3;
или К'2 и К'3, взятые вместе, образуют =О;
К'9 представляет собой -Н;
К'1о представляет собой а) -галоген,
b) -С(О)ОН, с) -С(О)О(С1-С6)алкил, й) -С(О)ΝΚ'12Κ'13, е) -СК, ί) -ОН или д) -О-(С1-С3)алкил;
К'х представляет собой а) -галоген, Ь) -ОН,
c) -(С1-С6)алкил, й) -СК, е) -СЕ3, ί) -(С0-С6)алкилΝΚ'2Κ'13, д) -С(О)-КК'12К'1з, И) -КК'12-8О2К'хз, 1) -КК'12-С(О)-К'13, .)) -8О2К'12 или к) ^-ΝΚ^ΚΥ;
К'12 и К'13 для каждого случая представляют, каждый независимо, а) -Н или Ь) -(С1С6)алкил.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению 2(3Н)-фенантренон, 4, 4а,9,10-тетрагидро-7-бром-4а-(фенилметил)-, (8)-.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VIII
и их изомерам; где
Ό' представляет собой С;
X' представляет собой -СН2-;
К'1 представляет собой фенил, замещенный 0-2 К'х;
К'5, К'7, К'8, К'9, К'15 и К'16 для каждого случая представляют, независимо, а) -Н, Ь) -О-(С1С6)алкил, с) -(С1-С6)алкил или б) галоген;
К'10 представляет собой а) -галоген, Ь) -СК, с) -ОН, б) -С(О)-КК'пК'1з, е) -С(О)-ХК'12-2'-йе1, Не! является замещенным 0 или 1 К'х, 1)-С(О)ΝΚΑ-Ζ'-арил, где арил является замещенным 0 или 1 К'х, д) -О-(С0-С6)алкил-Не!, где Не! является замещенным 0 или 1 К'х, или Н) -О-(С0-С6)алкиларил, где арил является замещенным 0 или 1 К'х;
Ζ' представляет собой а) -(С0-С6)алкил,
b) -(С2-С6)алкенил или с) -(С2-С6)алкинил;
К'х представляет собой а) -галоген, Ь) -ОН,
c) -(С1-С6)алкил, б) -СК, е) -СРз, ί) -(С0-С6)алкилΝΚ'12Κ'13, д) -Ο(Θ)-ΝΚ'12Κ'13, Н) -КК'12-8О2К'1з, ΐ) -КК'12-С(О)-К'13, }) -8О2К'12 или к) -8О2-КК'12К'13;
К'12 и К'13 для каждого случая представляют собой, каждый независимо, а) -Н или Ь) -(С1С6)алкил;
арил представляет собой фенил;
Не! представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению 1(К)-бензил-6-метокси-1(8)-(3-оксобутил)-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-он.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II
их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где
К1 представляет собой -фенил;
К2 представляет собой -ОН;
К3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, замещенный 0 или 1 СБ3, Ь) -С=С-СН3, с) -С=С-С1, б) -С=С-СР3, е) -СН2О(С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 СБ3, или ί) -СБ3;
К.Ю представляет собой -ОН, -СК, -С(О)ОН или -С(О)О(С1-С6)алкил.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III
их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанного соединения или пролекарства; где
К3 представляет собой а) -(СН2)2-СР3, Ь) -(СН2)2-СНз, с) -СНз, б) -С С-(. ΊIе) -С=С-С1 или ί) -СР3; и
Кю является таким, как определено непосредственно выше.
Наиболее конкретно, оно относится к соединению формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -СК; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -СК; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СР3 и К10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СР3 и К10 представляет собой -СК; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -(СН2)2-СР3 и К10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -СН3 и К10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -СН3 и К10 представляет собой -СК; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -СН3 и К10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -СР3 и К10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где К3 представляет собой -СР3 и К10 представляет собой -СК; или его фармацевтически приемлемой соли; и соединению формулы III, где К3 представляет собой -СР3 и К10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к способам лечения ожирения у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к таким способам, где млекопитающим является мужчина или женщина.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения ожирения, включающим излечивающее ожирение количество соединения формулы I, его изомера, пролекарстаа указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к объединенным фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, где указанное первое соединение является соединением формулы I, его изомером, пролекарством указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, изомера или пролекарства;
второе соединение, где указанное второе соединение является агонистом β3, тиромиметическим агентом, агентом, модифицирующим пищевое поведение, или антагонистом ΝΡΥ; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель.
Более конкретно, оно относится к таким композициям, где второе соединение представляет собой орлистат или сибутрамин.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения ожирения, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, определенного количества первого соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства;
второго соединения, где указанное второе соединение является агонистом β3, тиромиметическим агентом, агентом, модифицирующим пищевое поведение, или антагонистом ΝΡΥ; и где определенные количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию.
Более конкретно, оно относится к таким способам, где второе соединение представляет собой орлистат или сибутрамин.
Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащим
a) первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарстаа и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной дозированной форме;
b) второе соединение, где указанное второе соединение является агонистом β3, тиромиметическим агентом, агентом, модифицирующим пищевое поведение, или антагонистом ΝΡΥ; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель во второй стандартной дозированной форме; и
c) контейнер для содержания указанных первой и второй стандартных дозированных форм;
где определенные количества указанных первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам, вызывающим потерю массы тела у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, вызывающим потерю массы тела, содержащим вызывающие эффективную потерю веса количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другим аспектом настоящего изобретения являются способы лечения диабета у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения диабета, содержащим излечивающие диабет количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекар21 ства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к объединенным фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество композиции, включающей первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанно го соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства;
второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозаредуктазы, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор сорбитдегидрогеназы, инсулин, троглитазон, сульфонилмочевины, глипизид, глибурид или хлорпропамид; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к таким объединенным фармацевтическим композициям, где ингибитор альдозаредуктазы представляет собой 1-фталазинуксусную кислоту, 3,4-дигидро-4-оксо-3-[[5 -(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]- или ее фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения сахарного диабета, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, первого соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанно го соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства;
второго соединения, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозаредуктазы, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор сорбитдегидрогеназы, инсулин, троглитазон, сульфонилмочевины, глипизид, глибурид или хлорпропамид; и где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к объединенным фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и соединение, выбранное из группы, состоящей из агониста рецептора глюкокортикоидов, холиномиметического лекарственного средства, лекарственного средства против болезни Паркинсона, антианксиолитического лекарственного средства, лекарственного средства-антидепрессанта и лекарственного средства против психозов; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель.
Более конкретно, оно относится к таким композициям, где лекарственное средство против болезни Паркинсона выбрано из группы, состоящей из Ь-допа, бромкриптина и селегилина. Более конкретно, оно относится к таким композициям, где антианксиолитическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из бензодиазепина, валиума и либриума. Более конкретно, оно относится к таким композициям, где лекарственное средство-антидепрессант выбрано из группы, состоящей из дезипрамина, сертралина гидрохлорида и флюоксетина гидрохлорида. Более конкретно, предложены такие композиции, где лекарственное средство против психозов выбрано из группы, состоящей из галоперидола и клозапина.
Настоящее изобретение также относится к наборам, включающим
a) первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной дозированной форме;
b) второе соединение, где указанное второе соединение выбрано из группы, состоящей из агониста рецептора глюкокортикоидов; холиномиметического лекарственного средства; лекарственного средства против болезни Паркинсона; антианксиолитического лекарственного средства; лекарственного средства-антидепрессанта и лекарственного средства против психозов; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель во второй стандартной дозированной форме; и
c) контейнер для содержания указанных первой и второй стандартных дозированных форм, где определенные количества указанных первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию.
Более конкретно, предложены такие наборы, где лекарственное средство против болезни Паркинсона выбрано из группы, состоящей из Ь-допа, бромкриптина и селегилина. Более конкретно предложены такие наборы, где антианксиолитическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из бензодиазепина, валиума и либриума. Более конкретно, предложены такие наборы, где лекарственное средство-антидепрессант выбрано из группы, состоящей из дезипрамина, сертралина гидрохлорида и флюоксетина гидрохлорида. Более конкретно, предложены такие наборы, где лекарственное средство против психозов выбрано из группы, состоящей из галоперидола и клозапина.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения беспричинного страха у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтиче23 ски эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Также предложены фармацевтические композиции для лечения беспричинного страха, содержащие излечивающее беспричинный страх количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения депрессии у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Также предложены фармацевтические композиции для лечения депрессии, содержащие излечивающее депрессию количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения нейродегенерации у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Также предложены фармацевтические композиции для лечения нейродегенерации, содержащие излечивающее нейродегенерацию количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В других аспектах настоящее изобретение относится к следующим способам: способам воздействия на активность рецепторов глюкокортикоидов, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; способам модуляции процесса, опосредуемого рецепторами глюкокортикоидов, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения фор мулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; способам лечения млекопитающего, нуждающегося в терапевтическом лечении рецепторов глюкокортикоидов, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества модулятора рецепторов глюкокортикоидов соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Более конкретно, предложены такие способы, где млекопитающим является мужчина или женщина.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения воспалительного заболевания, включающим излечивающее воспаление количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного заболевания у млекопитающего, которые включают введение указанному млекопитающему терапевтически эффективных количеств модулятора рецепторов глюкокортикоидов и агониста рецепторов глюкокортикоидов. Более конкретно, предложены такие способы, которые дополнительно включают уменьшение нежелательных побочных эффектов указанного лечения. Также предложены такие способы, где воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из артрита, астмы, ринита и иммуномодуляции. Более конкретно, предложены такие способы, где модулятор рецепторов глюкокортикоидов представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства. Также, более конкретно, предложены такие способы, где агонист рецепторов глюкокортикоидов представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей преднизон, преднилиден, преднизолон, кортизон, дексаметазон и гидрокортизон.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы III
где К3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) -(СН2)2-СНз, с) -СНз, б) -С^С-СНз, е) -С=С-С1 или ί) -СЕ3; и К10 представляет собой -О-СН2Не!, где Не! представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 метилом;
который включает взаимодействие соединения формулы III-А
где К3 является таким, как определено выше, с основанием, в апротонном растворителе, при температуре от комнатной температуры до 200°С; а затем с соединением формулы К10-Х1, где К10 является таким, как определено выше, и -Х1 представляет собой галоген, мезилат или тозилат. Более конкретно, предложен такой способ, где основание представляет собой ЫаН, трет-бутоксид или Е13Ы; и растворитель представляет собой ДМФ или ТГФ.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы III
где К3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) -(СН2УСН3, с) -СН3, б) -С^С-СН3, е) -С=С-С1 или ί) -СЕ3; К10 представляет собой -С(О)-ЫН-7Не!, где Ее! выбран из группы, состоящей из
a) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,
b) пиримидинила, с) пиразинила, б) морфолинила и е) оксадиазолила; и Ζ представляет собой -(С0-С1)алкил;
который включает взаимодействие соединения формулы Ш-В
где К3 является таким, как определено выше, со связывающим реагентом и соединением формулы N1 Η-Ζ-ΙτΉ или его солью, где -Ζ и -Не! являются такими, как определено выше, в апротонном растворителе, при температуре от 0 до 100°С. Более конкретно, предложен такой способ, где связывающий реагент выбран из группы, состоящей из 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕОС), дициклогексил карбодиимида (ОСС) и гидроксибензотриазол гидрата (НОВ!).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III
где К3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) -(СВД2-СН3, с) -СН3, б) -С^С-СН3, е) -С=С-С1 или ί) -СЕ3; К10 представляет собой -С(О)АН^Не!, где Не! выбран из группы, состоящей из
a) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,
b) пиримидинила, с) пиразинила, б) морфолинила и е) оксадиазолила; и Ζ представляет собой -(С0-С1)алкил;
который включает взаимодействие соединения формулы Ш-С
где К3 является таким, как определено выше, с соединением три(С1-С4)алкилалюминия и соединением формулы Ν^-Ζ-Не!, где -Ζ и -Не! являются такими, как определено выше, в растворителе, при температуре от 0 до 40°С. Более конкретно, предложен такой способ, где соединение три(С1-С4)алкилалюминия представляет собой А1(СН3)3 и растворитель представляет собой метиленхлорид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III
где К3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3,
b) -(СВД2-СН3, с) -СН3, б) -С С-С Ί Г, е) -С=С-С1 или ί) -СЕ3; К10 представляет собой а) -О-С(О)^СН3)2, Ь) -О-С(О)-(1-пирролидинил) или
c) -О-С(О)АН-(С0-С3)алкил-Не!, где Не! выбран из группы, состоящей из 1) 2-пиридинила, 2) 3пиридинила, 3) 4-пиридинила, 4) 2-метил-3пиридинила, 5) пиразинила, 6) морфолинила, 7) пирролидинила и 8) имидазолила;
который включает взаимодействие соединения формулы Ш-А
где К3 является таким, как определено выше, с фосгеном или трифосгеном, в апротонном растворителе, а затем с соединением, выбранным из группы, состоящей из МГ(СН3)2, 1-пирролидинила и NН2-(С0-С3)алкил-Не!, где Не! является таким, как определено выше, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Более конкретно, предложен такой способ, где растворитель представляет собой толуол.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III
где В3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) (СН2)2-СН3, с) -СН3, б) -С=С-СН3, е) -С=С-С1 или ί) -СЕ3; и В10 представляет собой -О-(С1С2)алкил-Ье1, где Ке1 представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 метилом;
который включает взаимодействие соединения формулы ΙΙΙ-Ώ
ΙΙΙΌ где Вщ является таким, как определено выше, с В3-металлом, выбранным из группы, состоящей из В3Ь1, В3МдВг и В3МдС1, где В3 является та ким, как определено выше, в апротонном растворителе, при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III
где В3 представляет собой -СЕ3; и В10 представляет собой -О-(С1-С2)алкил-Ье1, где Ке! представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 метилом; который включает а) взаимодействие соединения формулы ΙΙΙ-Ώ
ΙΙΙΌ где В10 является таким, как определено выше, с триметилсилил-СЕ3 в присутствии трет-бутиламмоний фторида или цезий фторида в протонном растворителе; и Ь) гидролиз полученного промежуточного продукта с помощью трет-бутиламмоний фторида или хлористо-водородной кислоты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы ΙΙΙ
где В3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) -(СВД2-СН3, с) -СН3; б) -С' С'-С'Не) -С=С-С1 или ί) -СЕ3; В10 представляет собой -С( О )-ΝΙ Ι-ΖКе!, где Не! выбран из группы, состоящей из
a) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,
b) пиримидинила, с) пиразинила, б) морфолинила и е) оксадиазолила; и Ζ для каждого случая представляет собой независимо -(С0-С2)алкил;
который включает взаимодействие соединения формулы ΙΙΙ-Ώ
ΙΙί-ϋ где В10 является таким, как определено выше, с В3-металлом, выбранным из группы, состоящей из В3Ь1, В3МдВг и В3МдС1, где В3 является таким, как определено выше, в апротонном растворителе, при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Наконец, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы ΙΙΙ
где В3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) -(СН2)2-СН3, с) -СН3, б) -С=С-СН3, е) -С=С-С1 или ί) -СЕ3; В10 представляет собой -С(О)^Н^Ье!, где Не! выбран из группы, состоящей из
a) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,
b) пиримидинила, с) пиразинила, б) морфолинила и е) оксадиазолила; и Ζ для каждого случая представляет собой независимо -(С0-С2)алкил;
который включает а) взаимодействие соединения формулы ΙΙΙ-Ώ
ΙΙΙΌ где В10 является таким, как определено выше, с триметилсилил-СЕ3 в присутствии трет-бутиламмоний фторида или цезий фторида в протонном растворителе, и Ь) гидролиз полученного промежуточного продукта с помощью трет-бутиламмоний фторида или хлористо-водородной кислоты.
Подробное описание изобретения
Соединения по настоящему изобретению именуются согласно системе номенклатуры ШРАС или СА8.
В одном способе обозначения соединений по настоящему изобретению атомы углерода в кольце могут быть пронумерованы так, как показано на следующей далее упрощенной структуре:
Альтернативно, в другом способе обозначений соединений по настоящему изобретению атомы углерода в кольце могут быть пронумерованы так, как показано на следующей далее упрощенной структуре:
Содержание атомов углерода в различных остатках, содержащих углеводороды, обозначается с помощью приставки, обозначающей минимальное и максимальное количество атомов углерода в остатке, то есть приставка СГС, указывает на остаток, содержащий от целого числа ΐ до целого числа р' атомов углерода. Так, например, С1-С3алкил относится к алкилу из 1-3 атомов углерода, включительно, или к метилу, этилу, пропилу и изопропилу и ко всем их изомерным формам и формам с прямой и разветвленной цепью.
Примеры алкила, содержащего от 1 до 9 атомов углерода, представляют собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и нонил и все их изомерные формы, как прямые, так и разветвленные.
Примеры алкенила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, представляют собой этенил, пропенил, бутенил, пентенил и все их изомерные формы, как прямые, так и разветвленные.
Примеры алкинила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, представляют собой этинил, пропинил, бутинил, пентинил и все их изомерные формы, как прямые, так и разветвленные.
Термины циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил относятся к циклическим формам алкила, алкенила и алкинила, соответственно. Например, (С3-С8)циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин галоген включает хлор, бром, йод и фтор.
Термин арил относится к необязательно замещенному 6-членному ароматическому кольцу, включая полиароматические кольца. Примеры арила включают фенил, нафтил и бифенил.
Термин Не! относится к необязательно замещенному 5-, 6-или 7-членному насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранному из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающему любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец сливается с бензольным кольцом или другим гетероциклическим кольцом; и атом азота может быть в окисленном состоянии с получением Ν-оксидной формы; и замещенному 0-3 независимыми заместителями.
Следующие разделы описывают примеры кольца (колец) для общих описаний колец, содержащихся здесь.
Примеры 5-членных колец представляют собой фурил, тиенил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил,
1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2-оксатиолил,
1.2.3- оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5- оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3Н-1,2,3диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5-оксатиазолил и
1.3- оксатиолил.
Примеры 6-членных колец представляют собой 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил,
1.4- диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тио- морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4Н1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н-1,2оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,6оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2оксадиазинил.
Примеры 7-членных колец представляют собой азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4диазепинил.
Примеры 8-членных колец представляют собой циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил.
Примеры бициклических колец, состоящих из сочетания из двух слитых частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, представляют собой индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопента (Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)пиридинил, пиридо(3,2-Ь)пиридинил, пиридо(4,3-Ь)пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.
Как он используется здесь, термин млекопитающие, как подразумевается, относится ко всем млекопитающим, включая, например, приматов, таких как люди и обезьяны. Примерами других млекопитающих, включенных сюда, являются кролики, собаки, коты, крупный рогатый скот, козы, овцы и лошади.
Термин лечение, лечить или излечение, как он используется здесь, включает превентативное (например, профилактику) и паллиативное лечение.
Как фармацевтически приемлемый, подразумевается носитель, наполнитель, разбавитель, наполнитель и/или соль, которые должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и не наносить вреда тому, кто их принимает.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые после введения высвобождают лекарственное средство ίη νίνο посредством некоторого химического или физиологического процесса (например, пролекарство, когда оно доводится до физиологического значения рН или под действием фермента, преобразуется в желаемую лекарственную форму). Например, пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемые, формирующие сложные эфиры остатки соединений формулы I включают, но не ограничиваются ими, те, которые имеют карбоксильный остаток, где свободный водород заменен (С1-С4)алкилом, (С2-С7)алканоилоксиметилом, 1-(алканоилокси)этилом, имеющим от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1(алканоилокси)этилом, имеющим от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(№(алкоксикарбонил)амино)этилом, имеющим от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4-кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4-илом, ди-Ν,Ν(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкилом (таким как βдиметиламиноэтил), карбамоил(С1-С2)алкилом, Ν,Ν-ди^ -С2)алкилкарбамоил(С1 -С2)алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2С3)алкилом.
Соединения формулы I по настоящему изобретения получают так, как описано ниже в схемах, получениях и примерах, или получают с помощью способов, аналогичным им, которые хорошо известны и доступны специалисту в данной области в свете настоящего описания. В каждой из схем группы К (например, К1, К2 и тому подобное) соответствуют тем, которые обозначены выше в кратком описании. Кроме того, переменная η определяется как 0-6. Однако, как понятно специалисту в данной области, и другие функциональные группы, описанные здесь в указанных положениях соединений формулы I, также представляют собой потенциальные заместители для аналогичных положений на структурах в схемах.
Схема А-2
А-1
Η,χ-χ,
А,
( А'2а А-2Ь
А*3а А-ЗЬ
Схемы А-1, А-2 и А-3
Соединение формулы А-1 (получают, как описано в Огд. Буп. 1971, 51, 109-112) (где Ό представляет собой метилен, замещенный углерод, кислород, серу или необязательно защищенный азот, Κ10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир, или простой бензиловый эфир, или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании) взаимодействует с азотсодержащим основанием, таким как пирролидин, пиперидин или морфолин, при температуре дефлегмации, в апротонном растворителе, таком как толуол, бензол, дихлорметан или диоксан, и затем взаимодействует с алкилирующим агентом формулы Κ^Χ-Χμ где Κ1Χ- представляет собой (С2-С4)алкил с прямой цепью или изопропил, трет-бутил, или бензильную группу, или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, и Χι представляет собой удаляемую группу (смотри, например, Егапс18 А. Сагеу, ίη Абуапсеб Огдашс С11С1Ш51гу. Рай А, СНар1ег 5.6), в диоксане, мета ноле, этаноле, изопропаноле, ДМФ, ДМСО или ТГФ с получением соединения формулы А-2. Типичные алкилирующие агенты представляют собой первичные, вторичные, бензильные или аллильные галогениды и являются предпочтительно алкилбромидами или алкилйодидами.
Альтернативно, соединение формулы А-1 представляет собой соединение, преобразованное в его анион с помощью сильного основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, литий диизопропиламид, литий бис(триметилсилил)амид, калий бис(триметилсилил)амид, калий трет-бутоксид или другие, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) или тетрагидрофуран (ТГФ). Это взаимодействие производится при температуре от -78°С до комнатной температуры, в зависимости от природы используемого основания. Полученный в результате анион алкилируют с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы ΚιΧ-Χι, как определено ранее, с получением соединения формулы А-2.
Альтернативно, соединение формулы А-1 взаимодействует с ΚιΧ-СНО и основанием, таким как пирролидин, или с кислотой, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота, в растворителе, таком как толуол, бензол, метанол или этанол. Промежуточное соединение, полученное таким образом, затем гидрируют с использованием катализатора палладия на угле или множества других реагентов, таких как оксид платины или родия на оксиде алюминия (смотри Ρ.Ν. Ку1апбег ίη Нубгодепайоп Ме11юб5. Лсабеиас Ргекк, Νον Уогк, 1985; НегЬей О. Ноике ίη Мобет БугИНеРс Пеасйопк. СНар1ег 1, рр. 145; апб 1оЬп Епеб апб 1оЬп А. Еб\гагб5 ίη Огдашс Пеасйопк ш 81его1б СНетЫгу. СНар1ег 3, рр. 111145) с получением соединения формулы А-2. Альтернативно, промежуточное соединение взаимодействует с восстановительным металлическим реагентом, таким как щелочной металл (группа Щ в периодической таблице) или щелочно-земельный металл (группа ПА в периодической таблице), включая Ь1, Νφ, или Са, и амином, таким как ΝΗ3 или этилендиамин, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы А-2.
Соединение формулы А-2 взаимодействует с (К)-(+)-а-метилбензиламином (как показано на схеме А-2) или (8)-(-)-а-метилбензиламином (как показано на схеме А-1) и с электрофилом формулы А-6 (с образованием 6-членного кольца) или с электрофилом формулы А-7 (с образованием 5-членного кольца), где Κ5, Κ8 и Κ9 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, и Х2 представляют собой удаляемую группу, которая, как правило, представляет собой галоген, такой как бромид (смотри, например, ЕгапсЦ А. Сагеу, ш Абуапсеб Огдашс СЬешЫгу. Рай А, СНар1ег 5.6), в апро тонном растворителе, таком как толуол, с получением С2-8 или С2-В замещенных промежуточных соединений формулы А-2а (которые будут образовывать 6-членное кольцо) и формулы А-2Ь (которые будут образовывать 5членное кольцо), как показано на схемах А-1 и А-2. Эти промежуточные соединения формулы А-2а и А-2Ь могут быть с замкнутым кольцом или с разомкнутым кольцом, как иллюстрируется на схемах.
Альтернативно, соединение формулы А-2 взаимодействует с электрофилом формулы А-6 (с образованием 6-членного кольца) или с электрофилом формулы А-7 (с образованием 5-членного кольца) и основанием, таким как метоксид натрия или КОН, в растворителе, таком как метанол, с получением рацемической смеси промежуточных соединений формулы А-2а схем А1 и А-2 (которые будут образовывать 6-членное кольцо) или с получением рацемической смеси промежуточных соединений формулы А-2Ь схем А-1 и А-2 (которые будут образовывать 5членное кольцо). Эта реакция может также давать непосредственно рацемическую смесь продуктов А-3а схем А-1 и А-2 (которые будут образовывать 6-членное кольцо) или давать непосредственно рацемическую смесь продуктов А3Ь схем А-1 и А-2 (которые имеют 5-членное кольцо), эти смеси могут быть разделены с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой или с помощью других известных из литературы способов.
Полученное промежуточное соединение формул А-2а или А-2Ь взаимодействует с основанием, таким как метоксид натрия или КОН, в растворителе, таком как метанол, или взаимодействует с кислотой, такой как птолуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как толуол, с получением соединения формулы А-3а или А-3Ь, соответственно, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, и где В10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как представлено выше в кратком описании изобретения.
Альтернативно, соединения формулы А-3а или А-3Ь получают из соединения формулы А2а или А-2Ь, соответственно, с помощью других известных из литературы способов замыкания кольца, некоторые из которых описаны в М.Е. 1ипд, Тейайебгоп, 1976, 32, рр. 3-31.
Соединение формулы А-3а или А-3Ь, где В10 представляет собой, например, метокси, взаимодействует с ВВг3 или ВС13 и тетрабутиламмониййодидом или диметилборбромидом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или толуол, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы А-3а или А-3Ь, где В10 представляет собой, например, гидрокси.
Альтернативно, соединение формулы А-3а или А-3Ь, где В10 представляет собой, например, метокси, взаимодействует с натрийэтантиолом в
ДМФ или взаимодействует с метионином в метансульфоновой кислоте с получением соединения формулы А-3а или А-3Ь, где В10 представляет собой, например, гидрокси.
Также соединение формулы А-3а или А3Ь, где В10 представляет собой, например, гидрокси, может быть приготовлено с помощью других известных из литературы способов, как описано в Ргоксйпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Ьек18. 8есопб Ебйкп, Т.А. Сгеепе апб Р.С.М. АШк, 1оЬп А11еу апб 8опк, Шс. (1991), или как иллюстрируется в СотргеЬепыуе Огдашс ТгапкГогтакоп. АС. Ьагоск, УСН РиЬШЬегк Шс. (1989), рр. 501-527.
Соединение формулы А-3а или А-3Ь, где В10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир или гидрокси или является таким, как представлено выше в кратком описании изобретения, гидрируют с помощью катализатора палладия на угле или других реагентов, таких как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотри Р.К Ру1апбег ш Нубгодепакоп Ме1коб8, Асабетк Ргекк, №\ν Уогк, 1985; НегЬей О. Ноике ш Мобет 8уп111екс Реаскопк. СЬар1ег 1, рр. 1-45; апб 1оЬп Епеб апб 1оЬп А. Еб\уагбк ш Огдашс Кеасйопк ш 81егсиб СкепикИу. СЬаркг 3, рр. 111-145), в различных растворителях, включая метанол, этанол и ТГФ, с получением соединения формулы А-4а, или А-4Ь, или А-5а, или А-5Ь, где все переменные являются такими, как представлено выше в кратком описании изобретения, и где цис-соединения являются главными продуктами.
Соединение формулы А-3а или А-3Ь, где В10 представляет собой водород, простой метиловый эфир, гидрокси или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с восстановительным металлическим реагентом, таким как щелочной (группа Щ в периодической таблице) или щелочноземельный металл (группа НА в периодической таблице), включая Ы, №, или Са, и амином, таким как Ν43 или этилендиамин, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы А-5а, или А-5Ь, или А-4а, или А-4Ь, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, и где транссоединения являются главными продуктами.
Альтернативно, как показано, например, на схеме А-3, соединение формулы А-3а или А3Ь схемы А-1, где В10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир, гидрокси, карбоксил или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают спиртом или диолом, таким как метанол или этиленгликоль, и сильной кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком как толуол или бензол, с образованием кеталевого промежуточного соединения формулы А-6, где т равно 1 или 2, Ва представляет собой низший алкил, или где Е.,'. взятые вместе с двумя атомами кислорода, образуют, например, 1,3-диоксолан, и где другие переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, это кеталевое промежуточное соединение может быть приготовлено с помощью других известных из литературы способов, таких как те, которые описаны в Рго!есБпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Неч8. 8есопб Ебйюп, Τ.Ψ. Сгеепе апб Р.С.М. ^и!к, 1оЬп \УПеу апб 8опк, Б1с. (1991). Кеталевое промежуточное соединение гидрируют с использованием Рб(ОН)2 на угле или других реагентов, таких как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотри Р.М. Еу1апбег ш НубгодепаБоп Ме!Ьобк. Асабетю Ргекк, №\ν Уогк, 1985; НегЬей О. Ноике ш Мобегп 8уп1ЬеБс ЕеасБопк. СЬар!ег 1, рр. 1-45; и 1оНп Бпеб апб 1оЬп А. Еб\гагбк ш Огдашс ЕеасБопк ш 8!его1б СЬетШгу. СЬар!ег 3, рр. 111-145) в растворителе, таком как толуол, при давлении Н2 от 15-2000 фунт/кв.дюйм (что составляет от около 1 до около 133 атм), при температурах от комнатной температуры до 100°С. Полученное промежуточное соединение формулы А-7 затем взаимодействует с кислотой, такой как птолуолсульфоновая кислота, в ацетоне или взаимодействует с использованием различных известных из литературы способов, таких как те, которые описаны в Рго!есБпд Сгоирк т Огдашс 8уп1Ьек1к 8есопб Ебйюп, Τ.Ψ. Сгеепе апб Р.С.М. ^и!к, 1оЬп \УПеу апб 8опк, Бчс. (1991), с получением соединения формулы А-5а схемы А-1 или соединения формулы А5-Ь схемы А-1, где Е10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир, гидрокси или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соответствующие стереоизомеры этих соединений получают путем процедур, аналогичных описанным выше.
Альтернативно, как показано, например, на схеме А-3, соединение формулы А-3а или А3Ь схемы А-1, где Е10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир, гидрокси или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с триэтилортоформиатом и п-толуолсульфоновой кислотой в этаноле или толуоле с образованием промежуточного соединения простого энолового эфира формулы А-8, где т равно 1 или 2, Еа1 представляет собой этил или другой ациклический или циклический низший алкил или ацил, в зависимости от используемого реагента, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, это промежуточное соединение простого энолового эфира может быть приготовлено с помощью других известных из литературы способов, таких как те, которые описаны в Рго!есБпд Сгоирк ш Огдашс
8уп1Ьек1к. 8есопб Ебйюп, Τ.Ψ. Сгеепе апб Р.С.М. ^и!к, 1оБп \УПеу апб 8опк, Бчс. (1991). Промежуточное соединение простого энолового эфира затем гидрируют с использованием Рб на СаСО3 или других реагентов, таких как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотри Р.Н Еу1апбег ш НубгодепаБоп Ме!Ьобк. Асабетю Ргекк, №\ν Уогк, 1985, НегЬей О. Ноике ш Мобегп 8уп1ЬеБс ЕеасБопк. СЬар!ег 1 рр. 1-45, и 1оНп ЕБеб апб 1оНп А. Еб^агбк ш Огдашс ЕеасБопк т 8!его1б СЬет1кйу, СЬар!ег 3 рр. 111-145), в различных растворителях, включая этанол, метанол и ТГФ, при давлении Н2 15-60 фунт/ кв. дюйм (1-4 атм). Полученное промежуточное соединение формулы А-9 затем взаимодействует с кислотой, такой как водный раствор НС1, в протонном растворителе, таком как этанол, или взаимодействует при других известных из литературы условиях, таких как те, которые описаны в Рго!есБпд Сгоирк ш Огдашс 8уп1Бек1к. 8есопб Ебйюп, Τ.Ψ. Сгеепе апб Р.С.М. ^и!к, 1оНп ^11еу апб 8опк, Бчс. (1991), с получением соединения формулы А-5а схемы А-1 (которое имеет 6-членное кольцо) или соединения формулы А5Ь схемы А-1 (которое имеет 5-членное кольцо), где Е10 представляет собой галоген, водород, метиловый эфир, гидрокси или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соответствующие стереоизомеры этих соединений получают путем процедур, аналогичных описанным выше.
Альтернативно, полученное промежуточное соединение формулы А-3а или А-3Ь схемы А-1 гидрируют с использованием Рб/Ва8О4 в растворителе, таком как этанол, при давлении Н2 от 15 до 200 фунт/кв.дюйм (1-13 атм), с получением соединения формулы А-5а схемы А-1 (которое имеет 6-членное кольцо) или соединения формулы А-5Ь схемы А-1 (которое имеет 5членное кольцо), где Е5 представляет собой СООЕа2 и где Еа2 представляет собой, например, С1-С6алкил. Другие реагенты, которые могут быть использованы для реакции гидрирования выше, описаны в Р.Н Еу1апбег ш НубгодепаБоп Ме1Бобк. Асабетю Ргекк, №\ν Уогк, 1985.
Альтернативно, на схемах А-1 и А-2 соединения формулы А-5а или А-5Ь получают из соединений формулы А-3а или А-3Ь, соответственно, путем других известных из литературы способов восстановления, некоторые из которых описаны в Р. 1апко^кк1, 8. Магсхак, 1. №кЬа, ТейаЬебгоп, 1998, 12071-12150.
Схема В
Схема В
Соединение формулы В-1, которое получают так, как описано на схеме А-1 и схеме Н, взаимодействует с основанием, таким как ΝαΗ, трет-бутоксид или Εΐ3Ν, в апротонном растворителе, таком как ДМФ или СН 3ί.’Ν, при температуре, которая находится в пределах между комнатной температурой и 200°С, в зависимости от природы используемого растворителя, а затем взаимодействует с алкилирующим агентом формулы Кь-Х1, где Х1 представляет собой удаляемую группу, с получением соединения формулы В-2, где Кь представляет собой, например, алкил или алкилгетероцикл и дополнительно иллюстрируется с помощью множества различных групп, попадающих выше под определение К10 в кратком описании изобретения. Для получения соединений формулы В-2, которые представляют собой карбаматы, где Кь яв ляется, например, С(О)МК12К13 и где К12 и К13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, соединение формулы В-1 взаимодействует с соединением формулы К12К13^С(О)С1. Альтернативно, для получения соединений формулы В-2, которые представляют собой карбаматы, где К является, например, С(О)МК12К13, соединение формулы В-1 взаимодействует с фосгеном или трифосгеном в апротонном растворителе, таком как толуол, а затем с амином формулы Κ12Κ13ΝΗ. Для получения соединений формулы В-2, которые представляют собой тиокарбаматы, где Кь является, например, -С(8)МК12К13, а К12 и К13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, соединение формулы В-1 взаимодействует с соединением формулы Κ12Κ13Ν^8)Ο. Во всей этой схеме все остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы В-3, где η равно, например, от 1 до 6 (приготовленное путем процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с основанием, таким как Ν;·ι2003, с йодидом натрия или без него, в апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре, которая находится в пределах между комнатной температурой и 200°С, в зависимости от природы используемого растворителя, а затем взаимодействует с амином формулы Κ12Κ13ΝΗ с получением соединения формулы В-4, где η равно, например, от 1 до 6 и К12 и К13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы В-5, где η равно, например, от 1 до 6 (полученное с помощью процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с ОзО4, №метилморфолин-№оксидом или К2МпО4, с получением соответствующего диола. Диол оксидативно расщепляется с помощью №1Ю4 или РЬ(ОАс)4 с получением соединения формулы В-6, где η равно, например, от 1 до 6. Альтернативно, соединение формулы В-5 взаимодействует с озоном, и реакция гасится с помощью диметилсульфита, трифенилфосфина или другого известного реагента, с получением соединения формулы В-6. Альтернативно, соединение формулы В-6 получают из соединения формулы В-5 с помощью способов, иллюстрируемых СотргеНепзке Огдашс ТгапзГогтаНоп. К.С. Ьагоск, УСН РиЫккег, кс. (1989), рр. 595596, рр. 615-616.
Альтернативно, соединение формулы В-4, где η равно, например, от 1 до 6 и К12 и К13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, получают из соединения формулы В-6, где η равно от 1 до 6, например, с помощью восстановительного аминирования. Восстановительное аминирование, как правило, осуществляют с помощью восстанавливающего агента, такого как натрий цианоборгидрид или натрий триацетоксиборгидрид, предпочтитель41 но, при значении рН между 6 и 8. Реакция, как правило, осуществляется в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, такой как дихлорэтан/метанол, при температуре от около -78 до около 40°С (смотри А. АЬбе1-Мад1б, С. МагуапоГГ, К. Сагкоп, Тейайебгоп Бей. Уо1. 34, Бкие 31, 559598, 1990). Другие условия включают использование изопропоксида титана и натрий цианоборгидрида (К.1. Майкоп е! а1., 1. Огд. СНет. 1990, 55, 2552-4) или включают образование имина в условиях дегидрирования с последующим восстановлением (Сотргейепкке Огдашс ТгапкГогтайоп. К.С. Багоск, УСК РиЬНкйег, Ыс (1989) рр. 421-425).
Соединение формулы В-7, где п равно, например, от 1 до 6 (полученное с помощью процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с гидроксиамином или с его НС1солью в протонном растворителе, таком как этанол или метанол, и с основанием, таким как К2СО3, при температуре в пределах между комнатной температурой и 150°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы В-8, где п равно, например, от 1 до 6.
Для получения соединений формулы В-9 где, например, КЬ1 представляет собой алкил и п равно от 1 до 6, соединение формулы В-8, где п равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как ЫаН и КЬ1-СН2СО2Е!, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах между комнатной температурой и 140°С, в зависимости от природы используемого растворителя. Для получения соединений формулы В-9, где КЬ1 является =О и п равно, например, от 1 до 6, соединение формулы В-8, где п равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как пиридин и 2-этилгексилхлорформиат, в апротонном растворителе, таком как ДМФ. Промежуточное соединение, полученное таким образом, кипятят с обратным холодильником в ксилоле или в другом ароматическом растворителе с высокой температурой кипения, с получением соединения формулы В-9, где КЬ1 является =О. Для получения соединений формулы В-9, где КЬ1 является =8 и п равно, например, от 1 до 6, соединение формулы В-8, где п, например, равно от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как ΌΒυ, в апротонном растворителе, таком как СН3СЫ и ТСБ[ (1,1-тиокарбонилдиимидазол).
Соединение формулы В-7, где п равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с ТМ8Ы3 и А1Ме3 в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах между 40 и 200°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы Β-10, где п, например, равно от 1 до 6. Альтернативно, соединение формулы В-10 получают путем взаимодействия указанного выше соединения формулы В-7 с ЫаЫ3 и триэтиламином или аммонийхлоридом в апротонном растворителе, таком как ДМФ, пои повышенных температурах.
Соединение формулы В-7, где п равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с амином и А1(Ме)3 в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах между комнатной температурой и 180°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы В-11, где п равно, например, от 1 до 6 и К12 и К13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, это соединение формулы В-11 получают путем взаимодействия указанного выше соединения формулы В-7 с амином в присутствии кислоты Льюиса, такой как А1С13 или ΖηС12, при температуре от 150 до 200°С или в присутствии органометаллического реагента, такого как СиС1, СиВг или лантанид(Ш)трифлат (см. Тейайебгоп Бей. 1993, Уо1. 34, Бкие 40, 6395-6398.)
Соединение формулы В-12, где п равно, например, от 1 до 6 (полученное с помощью процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с амином или его солью и А1(Ме)3 в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения формулы В-13, где п равно, например, от 1 до 6 и К12 и К13, например, представляют собой, независимо, водород, алкил, гидрокси или метокси или являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы В-12 гидрируют с помощью способов, рассмотренных в Сгеепе апб Аи1к, Рго1ес1шд Сгоирк 1п Огдашс 8уп!йек1к, XVНеу. Ые\\' Уогк (1981), с получением соответствующей свободной кислоты. Свободная кислота, полученная таким образом, взаимодействует с амином и связывающим реагентом, таким как ЭСС или ЕБС1, с получением указанного выше соединения формулы Β-13 (как иллюстрируется в СотргеНепкй'е Огдашс ТгапкГогтайоп. К.С. Багоск, УСН РиЬИкйег, Ыс. (1989) рр. 972-976).
Для получения соединений формулы В-14, где п равно, например, от 1 до 6, Ζ представляет собой О и КЬ2 представляет собой алкил или галоген, соединение формулы В-12, где п равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как ЫаН, в апротонном растворителе, таком как ТГФ и ЫН2С(=Ы-ОН)КЬ2, где К представляет собой алкил, при температуре дефлегмации. Для получения соединений формулы В-14, где п равно, например, от 1 до 6, Ζ представляет собой Ы и КЬ2 представляет собой алкил или галоген, соединение формулы В-12, где п равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как ЫаОМе, в протонном растворителе, таком как МеОН, и аминогуанидиннитратом.
Соединение формулы В-15, где К12 и К13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения (полученное с по43 мощью процедур для соединения формулы В-2), растворяют в апротонном растворителе, таком как толуол, и кипятят с обратным холодильником с получением соединения формулы В-16, где К.|2 и К13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Схема С
Схема С
Соединение формулы С-1 (является таким же, как и соединение формулы В-1, смотри схему В) обрабатывают кислотным окислителем, таким как 2,6-лютинид, диизопропилэтиламин или карбонат калия, трифторметилсульфонирующим реагентом, таким как трифторметилсульфоновый ангидрид, Ν-фенилтрифторметансульфонамид или 4-нитрофенилтрифторметансульфонат, с катализатором, таким как 4диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ), или без него, в растворителе, таком как дихлорметан, ДМФ или метил-2-пирролидинон (ΝΜΡ), при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы С-2, где К10 представляет собой -О8(О)2СР3. По всей этой схеме остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, указанные выше соединения формулы С-2 получают из соединения формулы С-1 с помощью других, известных из литературы способов фторалкилсульфонирования, некоторые из которых описаны в К. Кй!ег, 8упШе8Й, 1993, рр. 735-762.
Соединение формулы С-2, где группа в положении К10 является -О8(О)2СР3 или галогеном, взаимодействует с металцианидом, предпочтительно цинк(П)цианидом (2п(С№)2), и с источником палладия, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) (Рй(РРк3)4), палла дий(П)ацетат или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О), в растворителе, таком как Ν-метил-2-пирролидинон (ΝΜΡ), ДМФ или ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до 120°С, с получением цианозамещенного соединения формулы С-3.
Для получения соединения формулы С-4, где, например, Не! представляет собой тетразолил, соединение формулы С-3 взаимодействует с дибутилоловооксидом (Ви28пО) и триметилсилилазидом (ΤΜ8Ν3) в толуоле, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Альтернативно, соединения формулы С-4 где, например, Не! представляет собой тетразолил, получают из соединения формулы С-3 с помощью других известных из литературы способов, некоторые из которых описаны в 8.1. ^1йепЬегдег, Огдашс Ргерагайопк апй Ргосейигек Ы1. 1994, 26(5), рр. 499-531. Альтернативно, соединение формулы С-4, где Не! представляет собой, например, 2-пиридил или 3-пиридил, получают путем взаимодействия соединения формулы С-2 с гетероциклметаллом, таким как бром-2-пиридил цинк или диэтил-(3-пиридил) боран, и катализатором, таким как Рй(РРН3)2С12, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Рй(РРН3)4) или палладий ацетат, и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом, в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или ΝΜΡ, при температуре от комнатной температуры до 150°С, в зависимости от природы используемого растворителя.
Соединение формулы С-2 взаимодействует при давлении СО 1-3 атм с катализатором, таким как палладий ацетат (Рй(ОАс)2) и 1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен (ΌΡΡΡ) или бис(дифенилфосфино)пропан (ΌΡΡΡ), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) ^й^Рк^), или трис (дибензилиденацетон)дипалладий(0), и основанием, таким как триэтиламин или карбонат калия, со спиртом, таким как метанол, этанол или бензиловый спирт, в растворителе, таком как ДМФ, ΝΜΡ или ДМСО, при температуре от комнатной температуры до 150°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением сложного эфира формулы С-5, где Кс представляет собой, например, алкил или арил.
Водный раствор основания, такого как КОН, в растворителе, таком как ТГФ, добавляют к раствору соединения формулы С-5 в растворителе, таком как ТГФ. Полученный раствор перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением кислоты формулы С-6.
Раствор соединения формулы С-6, дифенилфосфорилазида (ΌΡΡΑ), триэтиламина и спирта формулы КсОН, такого как трет-бутанол, перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением карбамата формулы С-7, где, например, К-с представляет собой трет-бутил.
Соединение формулы С-6 обрабатывают связывающим реагентом, таким как 1,3-диме45 тиламинопропил-3-этилкарбодиимид (ЕЭС) или дициклогексилкарбодиимид (ОСС), и гидроксибензотриазолгидратом (НОВ!), с катализатором, таким как 4-диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ), или без него, и амином, В12В13ИН, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением амида формулы С-8, где В12 и В13 определены выше в кратком описании изобретения. Также соединения формулы С-8 могут быть получены из соединения формулы С-6 с помощью других известных из литературы способов связывания, таких как те, которые описаны в СотргеНеп51уе Огдатс
Тгап§£огта!юп. В.С. Ьагоск, УСН РиЬНЛегк Лс. (1989), р 972-988.
Альтернативно, сложный эфир формулы С-5 добавляют к смеси триметилалюминия (А1(СН3)з) и Κ.|2Κ.|3ΝΗ. такого как 1-(3-аминопропил)имидазол, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан (ОСЕ) или толуол, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Полученную смесь перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением амида формулы С-8, где В12 представляет собой, например, водород, а В13 представляет пропилимидазол-1-ил, и они дополнительно определяются выше в кратком описании изобретения.
Сложный эфир формулы С-5 взаимодействует с восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия или диизобутилалюминийгидрид, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ или гексан, в зависимости от природы используемого восстанавливающего агента, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением спирта формулы С9, где Вс1 является Н. Для получения другого соединения формулы С-9, где Вс1 представляет собой, например, метил, соединение формулы С-5 взаимодействует с Вс1-металлом, таким как метилмагнийбромид, в органическом растворителе, таком как ТГФ или толуол, при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Карбамат формулы С-7, где Вс представляет собой, например, трет-бутил, взаимодействует с кислотой, такой как трифторуксусная кислота (ТЕ А), в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением амина формулы С10. Также соединение формулы С-10 может быть приготовлено из соединения формулы С-7, где Вс представляет собой трет-бутил, бензил или другие защитные группы, с помощью других известных из литературы способов, некоторые из которых описаны в Рго!ес!шд Сгоирк ίη Огдатс ЗупЛеык. 8есопб ЕбШоп, Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \Уий, 1оЬп \УПеу апб 8оп§, Мс. (1991).
Для получения соединения формулы С-11, где Вс2 представляет собой -О8О2-метил, соединение формулы С-9, где Вс1 представляет собой водород или алкил, взаимодействует с метилсульфонирующим реагентом, таким как метансульфонилхлорид (МкС1), и акцептором кислоты, таким как диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком как ТГФ или толуол, при температуре от -78°С до комнатной температуры. Для получения соединения формулы С-11, где Вс2 является С1, соединение формулы С-9, где Вс1 представляет собой водород или алкил, взаимодействует с хлорирующим реагентом, таким как тионилхлорид, акцептором кислоты, таким как пиридин, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Амин формулы С-10 взаимодействует с ацилирующим реагентом, таким как СН3СОС1, и акцептором кислоты, таким как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением амида формулы С-12, где В12 является таким, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы С-13 (которое получают из соединения формулы С-6 путем взаимодействия его с ^О-диметилгидроксиламингидрохлоридом, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидгидрохлоридом, НОВ! и ОМАР) взаимодействует с Вс3-металлом, таким как этилмагнийбромид, в растворителе, таком как ТГФ или толуол, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы С-14, где Вс3 представляет собой, например, этил.
Соединение формулы С-11 и аминирующего реагента, такого как азид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, NΜΡ или ДМСО, перемешивают при температуре от комнатной температуры до 150°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы С-15, где Вс1 представляет собой водород или алкил и Вс4 представляет собой Ν3. Полученный азид обрабатывают восстановительным реагентом, таким как трифенилфосфин (РРЬ3), в растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, метанол и вода, при температуре от -20°С до температуры дефлегмации, с получением соединения формулы С-15, где Вс4 представляет собой N4..
Альдегид формулы С-14, где Вс3 представляет собой водород, или кетон формулы С-14, где Вс3 представляет собой алкил, обрабатывают восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия или диизобутилалюминийгидрид, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ или гексан, в зависимости от природы используемого восстанавливающего агента, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением спирта формулы С-16, где Вс3 представляет собой, например, этил.
Амин формулы С-15, где Вс1 представляет собой водород или алкил и Вс4 представляет собой -КН2, взаимодействует с ацилирующим реагентом, таким как СН2СОС1, и акцептором кислоты, таким как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением амида формулы С17, где К |2 и К 3 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Схема Ό
0-13 0-14
Схема Ό
Соединение формулы Ό-1 получают из коммерчески доступного циклогексан-1,3-диона путем известных из литературы процедур, описанных в СНет. Вег., 85, 1061 (1952); Огд. 8уп., Со11. νοί. V, раде 486; и 8. ВатасНапбгап и М.8. Ке^тап, Огд. 8уп. 41, 38 (1961). Оно взаимодействует с триэтилортоформиатом, п-толуолсульфоновой кислотой и этанолом в толуоле с получением простого диэнолового эфира формулы Ό-2. По всей этой схеме остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Ό-2 в этаноле или метаноле гидрируют с использованием Н2 при давлении 1 атм над Рб/СаСО3 или карбонатом стронция, с получением соединения формулы Ό-3. Соединение формулы Ό-3 взаимодействует с литийдиизопропиламидом (получают из диизопропиламина и н-бутиллития) и нбромсукцинимидом в ТГФ с получением бромированного соединения формулы Ό-4. Соединение формулы Ό-3 взаимодействует с этилформиатом в ТГФ и калий трет-бутоксидом с получением карбоксальдегида формулы Ό-5.
Соединение формулы Ό-4 подвергают гидролизу водным раствором кислоты, такой как серная кислота, с получением соединения формулы Ό-6. Подобным же образом, как только соединения формулы Ό-8 и Ό-9 получают так, как описывается ниже, они подвергаются гидролизу водным раствором кислоты с полу чением соединений формулы Ό-10 и Ό-11 соответственно.
Соединение формулы Ό-6 взаимодействует с тиомочевиной в ацетонитриле и затем нагревается с обратным холодильником с получением аминзамещенного тиазольного соединения формулы Ό-7. Карбоксальдегид формулы Ό-5 взаимодействует с гидразином в этаноле/воде с получением соединения пиразола формулы Ό-8. Соединение карбоксальдегида формулы Ό-5 взаимодействует с нагреваемым с обратным холодильником раствором металлического натрия и гуанидинсульфата в изопропиловом спирте с получением аминозамещенного пиримидинового соединения формулы Ό-9.
Соединение формулы Ό-7 взаимодействует с органометаллическим соединением, К3-металлом, таким как В3Ь1, К3МдВг или В3МдС1, (например, литио-2-хлорэтин), в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Ό-12, где В2 и К3 представляют собой, например, гидрокси и хлорэтинил соответственно, и дополнительно определены выше в кратком описании изобретения. Таким же образом, соединения формулы Ό-13 и Ό14 получают из соединений формулы Ό-10 и Ό11 соответственно, с помощью аналогичных процедур.
Схема Е
Схема Е
Соединение формулы Е-1 (является таким же, как и соединение формулы А-3а (смотри схему А), где Вю представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения), обрабатывают восстановительным металлическим реагентом, таким как щелочной (группа ΣΑ в периодической таблице) или щелочно-земельный металл (группа ПА в периодической таблице), включая Ь1, Ка, или Са, амином, таким как КН3 или этилендиамин, и источником протонов, таким как трет-бутиловый спирт или этанол, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Е-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Е-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с К3-металлом, таким как К3Ы, К3МдВг или К3МдСТ где К3 представляет собой, например, алкинил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре, с получением соединения формулы Е-3, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Е-3 обрабатывают водным раствором кислоты, такой как НС1, уксусная кислота или щавелевая кислота, в растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -20°С до температуры дефлегмации, с получением соединения формулы Е-4 и Е-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, при различных отношениях, в зависимости от природы используемых водного раствора кислоты и растворителя. Также соединения формулы Е-4 и Е-5 могут быть получены с помощью других известных из литературы способов, как описано в Рго1есбпд Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йе818. 8есопб Ебйюп, Τ.ν. Сгеепе апб Р.С.М. ХУиК 1оНп ХУПеу апб 8опз, Тис. (1991).
Схема Р
Схема Р
Соединение формулы Р-1 (получают так, как описано на схемах А, В, С и Н), где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают с помощью окисляющего агента, такого как тетроксид осмия, в трет-бутаноле, агентом для регенерации окисляющего агента, таким как Νметилморфолин-№оксид, или без него, с катализатором, таким как пиридин, или без него, в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения диола формулы Р-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Р-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с карбонилирующим реагентом, таким как карбонилдиимидазол, дифосген или фосген, в растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации, с получением соединения (2-оксо1,3-диоксолан-4-ил)метила формулы Р-3, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение диола формулы Р-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, оксидативно расщепляется с помощью окисляющего реагента, такого как натрий периодат (ТаЮ..), с акцептором кислоты, таким как бикарбонат натрия, или без него, в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением альдегида формулы Р-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Альтернативно, соединение формулы Р-1, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают одновременно окислительным реагентом, таким как тетроксид осмия в третбутаноле, и реагентом для оксидативного расщепления, таким как натрий периодат ^аЮ4), с агентом для регенерации окисляющего агента, таким как ЮметилморфолинА-оксид, или без него, с катализатором, таким как пиридин, или без него, в смеси растворителей, таких как диоксан и вода, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением альдегида формулы Р-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Альтернативно, соединение формулы Р-1, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают озоном в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78 до 0°С, с последующей обработкой восстановительным агентом, таким как диметилсульфид, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением альдегида формулы Р-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Альдегид формулы Р-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают амином, (ΝΉΚ12Η13, например пиперидин), агентом для сушки, таким как молекулярные сита или сульфат магния, или без него, восстановительным агентом, таким как натрий триацетоксиборгидрид (№1ВН(ОАс)3) или натрий цианоборгидрид (ГОВН3), в растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота и/или дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Р-5, где, например, К12 и К13, взятые вместе, представляют собой пиперидинил и где остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Оксимсодержащее соединение формулы Р6, где К12 представляет собой гидрокси или алкокси и где остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, получают путем взаимодействия соединения формулы Р-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, с гидроксиламином или алкоксиамином или НС1-солью, с основанием, таким как КНСОз или пиридин, или без него, в растворителе, таком как метанол, этанол или пиридин, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации.
Реагент для олефинирования, такой как РО(ОК1)2СН2К1, обрабатывается основанием, таким как литий диизопропиламин (ТОА) или н-бутиллитий, и взаимодействует с альдегидом формулы Р-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением алкенила соединения формулы Р-7, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Альдегид формулы Р-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают восстановительным агентом, таким как диизобутилалюминий гидрид (Ό1ΒΑ1), в гексане или боргидриде натрия ЩаВН4), в растворителе, таком как ТГФ или метанол, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением спирта формулы Р-8, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Алкенильное соединение формулы Р-7, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, гидрируют с использованием водорода и с катализатором, палладием на угле, или другим реагентами, такими как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотри Ρ.Ν. Ку1апбег ίη Нубтодепайоп Ме!Нобк. Асабешю Ргекк, Νονν Уотк, 1985; НегЬег! О. Ноике ίη Мобегп 8уп1йе!1с Кеасйопк. СНар!ег 1, рр. 1-45; и 1о1ш Рпеб апб 1о11п А. Ебиатбк ш Огдашс Кеасйопк ш 8!ето1б СНеш1кйу. СНар!ег 3, рр. 111-145) в различных растворителях, включая метанол, этанол и ТГФ, с получением соединения формулы Р-9, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Спирт формулы Р-8 связывается с ΚίАрилОН при использовании азокарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ), триалкилфосфина, такого как трифенилфосфин (РРН3), в растворителе, таком как метиленхлорид, с получением соединения формулы Р-10, где К представляет собой формил и другие ароматические заместители, как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединения формулы Р-10 получают путем взаимодействия соединения формулы Р-8 с п-толуолсульфонилхлоридом. Полученное промежуточное соединение в ДМФ взаимодействует с солью щелочного металла К-АрилОН с получением соединения формулы Р-10.
Сложный эфир формулы Р-11 (получают из альдегида формулы Р-4 с помощью процедуры олефинирования, описанной выше), где Κί1 представляет собой, например, метил, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с водным раствором основания, такого как КОН, в растворителе, таком как ТГФ, и полученный раствор нагревают и перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением кислоты формулы Р-11, где Κί1 представляет собой водород, а все дополнительные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Р-11, где Κι представляет собой водород, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают связывающим реагентом, таким как 1,3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид (ЕЭС) или дициклогексилкарбодиимид (ОСС), и гидроксибензотриазолгидратом (НОВ!), с катализатором, таким как 4-диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ), и амином (КгКтМН, таким как пирролидин), или без него, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Р-12, где, например, К12 и К13, взятые вместе, представляют собой пирролидинил, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Также соединения формулы Р-12 получают из соединения формулы Р-11 с помощью других известных из литературы способов связывания, некоторые из которых описаны в СошртеНепктуе Огдашс ТгапкГогтабоп. К.С. Ьагоск, УСН РиЬйкНетк Кс. (1989), рр. 972-988.
Соединение формулы Р-13, где К2 представляет собой СООК(3, где К[3 представляет собой, например, метил и где другие переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения (получают из альдегида формулы Р-4 с помощью процедуры олефинирования, описанной выше), подвергают гидролизу водным раствором основания, такого как КОН, в растворителе, таком как ТГФ, и по лученный раствор перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением соединения формулы Е-13, где В£2 представляет собой СООН, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Е-13, где В£2 представляет собой СООН, обрабатывают связывающим реагентом, таким как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (БОС) или дициклогексилкарбодиимид (ОСС), и гидроксибензотриазолгидратом (НОВ!), с катализатором, таким как 4-диметиламинопиридин (ОМАР), и амином (В12В13ЫН, такой как пирролидин), или без него, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Е-14, где, например В12 и В13, взятые вместе, представляют собой пирролидинил, К' и В', взятые вместе, образуют =О, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Также соединения формулы Е-14 получают из соединения формулы Е-13 с помощью других известных из литературы способов связывания, некоторые из которых описаны в СотргеЬепЦуе Огдашс ТгапЦогтайоп. В.С. Ьагоск, УСН РиЬШЬегк Рчс. (1989), рр. 972-988.
Соединение формулы Е-13, где В£2 представляет собой СНО, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения (которые получают аналогично соединению формулы Е-7), обрабатывают амином, (МНВ12В13, например пиперидин), с агентом для сушки, таким как молекулярные сита или сульфат магния, или без него, и восстановительным агентом, таким как натрий триацетоксиборгидрид (МаВН(ОАс)3) или натрий цианоборгидрид (МаСМВН3), в растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота и/или дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Е-14, где, например, В12 и В13, взятые вместе с атомом азота, представляют собой пиперидинил, каждый В' представляет собой Н и где остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Защищенное соединение формулы Е-13, где Βί2 представляет собой, например, -СН2ОТВОМ§, получают из альдегида формулы Е-4 с помощью реакции связывания Виттига, как описано выше. С этого соединения снимается защита до образования спирта с использованием тетрабутиламмонийфторида, в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Этот спирт, где В£2 представляет собой СН2ОН, взаимодействует с метансульфонилхлоридом, диизопропилэтиламином и первичным или вторичным амином, таким как морфолин, с получением соединения формулы Е-14, где В12 и В13, взятые вместе, представляют собой, например, морфолинил, каждый В' представляет собой Н, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Е-10, где В£ представляет собой СНО, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения (которые получают, как описано выше), обрабатывают амином, (МНВ12В13, например пиперидин), с агентом для сушки, таким как молекулярные сита или сульфат магния, или без него, и восстановительным агентом, таким как натрий триацетоксиборгидрид (МаВН(ОАс)3) или натрий цианоборгидрид (№СМВН3), в растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота и/или дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Е-15, где, например, В12 и В13, взятые вместе с Ν, представляют собой пиперидинил, В' представляет собой Н, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединения формулы Е-15, где В' и В', взятые вместе с образованием =О, могут быть получены с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 6
Соединение формулы 6-1, где Ζ представляем собой МН2, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения (которое получают согласно процедурам на схемах А и Н), взаимодействует с альдегидом или кетоном, таким как В12С(О)В13, и с натрий триацетоксиборгидридом (№(ОАс)3ВН) или натрий цианоборгидридом (№1СМВН3) в качестве восстановительных агентов, с получением продукта восстановительного аминирования формулы 6-2, где Ζ1 представляет собой Ν, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы 6-2 получают из соединения формулы 6-1 с помощью других способов восстановительного аминирования, известных в данной области, таких как те, которые описаны выше для получения соединения формулы В-4 на схеме В.
Соединение формулы 6-1, где Ζ1 представляет собой ΝΗ2 или ОН, взаимодействует со связывающим реагентом, таким как 1,3диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид (ЕБС) или дициклогексилкарбодиимид (БСС), и гидроксибензотриазолгидратом (НОВ!), и основанием, таким как 4-диметиламинопиридин (БМЛР) или триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, и кислотой, с получением соединения формулы 6-3, где Ζ1 представляет собой О или ΝΚ12, Кд представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы 6-3 получают из соединения формулы 6-1 путем стандартного ацилирования, такого как обработка соединения формулы 6-1 основанием, таким как пиридин, и ацилгалогенидом или ангидридом кислоты в апротонном растворителе, с получением соединения формулы 6-3.
Соединение формулы 6-4, где Ζ1 представляет собой О или ΝΚ12, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, получают из соединения формулы 6-1 согласно процедурам, описанным на схеме В, таким как получение карбамата формулы В-2, где КЬ представляет собой -Ο^ΝΕ^Κ^. Альтернативно, соединение формулы 6-4, где Ζ1 представляет собой ΝΗΒοο. взаимодействует с основанием, таким как п-ВиЫ, в апротонном растворителе, и с амином, с получением соединения формулы 64, где Ζ1 представляет собой ΝΗ.
Соединение формулы 6-1 взаимодействует с соединением формулы Кд18О2С1 и основанием, таким как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы 6-5, где Ζ1 представляет собой О или ΝΚ12, Кд1 представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы 6-1, где Ζ1 представляет собой -ΝΗ2, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с (Ме2МСН=М)2 в апротонном растворителе, таком как толуол, и с кислотой, такой как птолуолсульфоновая кислота, с получением соединения формулы 6-6, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Схема Н
Схема Н
Соединение формулы Н-1, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения (которое получают с помощью процедур на схеме А выше), взаимодействует с реагентами, такими как Р(Кй2)3СН2К12 или РО(ОКь2)2СН2К12, где Ес представляет собой низший алкил или арил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, и с основанием, таким как литий диизопропиламид (ЕБЛ) или гидрид натрия (ЫаН), в апротонном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, с получением соединения формулы Н-2, где Ζ представляет собой СН, а Κ12 и другие переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Н-1 взаимодействует с соединением формулы Н2ЫОК12 или его гидрохлоридной солью в этаноле или метаноле, с ацетатом натрия (ЫаОЛс) или без него, при комнатной температуре или при температуре дефлегмации растворителя, с получением соединения формулы Н-2, где Ζ представляет собой Ν и К12, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Н-1 взаимодействует с КЬОН, где Кь представляет собой, например, низший алкил или этиленгликоль, и кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, с ловушкой ДинаСтарка для удаления воды, с получением соединения формулы Н-3, где Кй представляет собой, например, низший алкил или где Кй', взятый вместе с 2 атомами кислорода, образует, например, 1,3-диоксолан, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Н-2, где Ζ представляет собой СН, Κ12 представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с Н2 и Рй/С или другими реагентами, как описано Ρ.Ν. Ку1апйег ίη Нубгодепабоп Мебюбз. Лсабетк Ргезз, Νο\ν Уогк, 1985, в растворителе, таком как метанол, с получением соединения формулы Н-4, где Ζ представляет собой СН, К12 представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Н-2, где Ζ представляет собой Ν, К12 представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с хлористо-водородной кислотой в метаноле и с комплексом боран-триметиламин (Ме^ВН3) или с другими восстановительными реагентами, с получением соединения формулы Н-4, где Ζ представляет собой ΝΗ, К12 представляет собой алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Альтернативно, соединение формулы Н-4 получают из соединения формулы Н-2 с помощью других процедур гидрирования, которые известны и доступны в данной области.
Соединение формулы Н-1 взаимодействует с триметилсульфониййодидом ((СН3)38'[-) или триметилсульфоксониййодидом ((СН3)3 8'^ОГ) и основанием, таким как трет-бутоксид калия, в апротонном растворителе, таком как ДМФ, с получением соединения формулы Н-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-5 получают из соединения формулы Н-1 с помощью способа, аналогичного тому, который иллюстрируется в Сотргебепзгуе Огдатс ТгапзГогтабоп. К.С. Ьагоск, УСН РиЬНзйегз кс. (1989), рр. 468-470.
Соединение формулы Н-1 взаимодействует с К3-металлом, таким как К3Ь1, К3МдВг или К3МдС1, где К3 представляет собой, например, алкинил или алкил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре, с получением соединения формулы Н-6, где К3 представляет собой алкинил или алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Н-1 взаимодействует с ТМ8СГ3 и ТВЛГ, как описано в С.Л. О1ай е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос. (1989) 111, 393, с получением соединения формулы Н-6, где К3 представляет собой -СГ3, а остальные переменные являются такими, как определено в кратком описании изобретения выше. Альтернативно, соединение формулы Н-1 обрабатывают другими -СГ3нуклеофилами, которые известны и доступны согласно литературе, включая, но не ограничиваясь этим, те, которые описаны в 1. Киззе11, Ν. Кодиез, Теккебгоп, 1998, 54, 13771-13782.
Альтернативно, соединение формулы Н-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с К3-металлом, таким как К3Ь1, К3МдВг или К3МдС1, где К3 представляет собой, например, алкил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре, с получением соединения формулы Н-6, где К3 представляет собой, например, -СН2-алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с К3-Х-металлом, таким как К3ОУа К38№1, К3ОК, КаОЫ или К3811, где К3 представляет собой, например, алкинил и Х представляет собой О или 8, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя, с получением соединения формулы Н-6, где К3 представляет собой, например, -О-СН2-алкинил или -8-СН2-алкинил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с амином в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя, с получением соединения формулы Н-6, где К3 представляет собой -СН2-МК12К13, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Н-6, где К3 представляет собой алкинил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с Н2, Рб/С или Р!О2 с получением соответствующего продукта насыщенного алкила. Соединение формулы Н-6, где К3 представляет собой алкинил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с Ь1А1Н4 в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соответствующего продукта транс-алкенила. Соединение формулы Η-6, где К3 представляет собой алкинил, а остальные переменные определены выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с Н2 и катализатором Линдлара с получением соответствующего продукта цис-алкенила. Альтернативно, эти соединения получают с использованием других условий, как описано в Мобегп 8уп1йебс Кеасбопз. НегЬег! О. Ноизе, Еб., Сйар1егз 1 & 2.
Соединение формулы Н-6, где К3 представляет собой гидроксиалкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, с получением соединения формулы Н-7, где п равно 1 или 2, а остальные переменные являются такими, как определено выше в крат ком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-6, где К3 содержит удаляемую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с основанием, таким как №1Н, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения с формулой Н-7, где η равно 1 или 2, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Н-6, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с основанием, таким как Ε!3Ν или №1Н, и Кй1Х, где, например, Кй1 представляет собой метил и Х представляет собой галоген или другую удаляемую группу, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, с получением соединения формулы Н-8, где, например, Кй1 представляет собой метил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-6, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с №СНК.|||, где, например, Кй1 представляет собой метил, и Рй(ОАс)3, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с получением соединения формулы Н-8, где, например, Кй1 представляет собой метил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Схема I
Соединение формулы 1-1, где К1 представляет собой, например, бензил и где т равно 1, получают, как описано в Ь.М. Риеп!ез, С.Ь. йагзоп, Те!гайебгоп Ьей. 1982, 23 (3), рр. 271-274. Соединение формулы 1-1, где К1 представляет собой, например, бензил и где т равно 2, получают, как описано в А. Щта, К. ТаказЫ, Сйет. Рйагт. Ви11. 1973, 21(1), рр. 215-219. Соедине ние формулы 1-1 и соединение формулы 1-2 (которые коммерчески доступны) (или соль соединения формулы 1-2, такая как гидробромидная или гидрохлоридная соль) взаимодействуют в растворителе, таком как изопропанол, при температуре между 200 и 300°С, с получением соединения формулы 1-3, где Кю представляет собой гидрокси, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы 1-3, где Кю представляет собой гидрокси, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, которое находится в растворителе, таком как ДМФ, взаимодействует с основанием, таким как трет-бутоксид калия в трет-бутаноле, и электрофилом, таким как бензилбромид, при температуре от 0 до 100°С, с получением соединения формулы 1-3, где Кю представляет собой, например, -О-бензил.
Соединение формулы 1-3, где Кю представляет собой, например, -О-бензил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, которое находится в растворителе, таком как ТГФ, обрабатывают 2 экв. сильного основания, такого как литий диизопропиламид, в ТГФ, при температуре от -78 до 0°С, а затем обрабатывают электрофилом, таким как метилхлорформиат (С1СООМе), при температуре от -78 до 0°С. Добавляют второй электрофил, такой как пропилйодид, и полученную смесь нагревают до температуры в пределах между 0 и 55°С, с получением соединения формулы 1-4, где, например, К10 представляет собой -О-бензил, К3 представляет собой пропил, К11 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы 1-4, где, например, Кю представляет собой -О-бензил, К3 представляет собой пропил, К11 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, гидрируют с получением соединения формулы 1-4, где, например, Кю представляет собой гидрокси, К3 представляет собой пропил, К11 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, с использованием аммонийформиата (ХН4 +НСОО-) в метаноле и катализатора, палладия на угле, при температуре дефлегмации. Соединение формулы 1-5, которое получают ниже, где, например, Кю представляет собой -Обензил или -О-метил, К3 представляет собой пропил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, обрабатывают трибромидом бора (ВВг3) в метиленхлориде, при температуре от -78°С до комнатной температуры, с получением соответствующего соединения, где К10 пред бой бензил, а К10 представляет собой гидрокси, и где эти переменные дополнительно определены выше в кратком описании изобретения.
Схема 1 ставляет собой гидрокси. Подобным же образом, соединение формулы Е6, которое получают ниже, где, например, К10 представляет собой -Обензил, К3 представляет собой пропил, а остальные переменные являются такими, как определено выше, расщепляется при сходных условиях. Множество других гидрирующих агентов и условий являются известными и доступными в данной области, например использование Н2 с катализатором, палладием на угле, в метаноле.
Соединение формулы Е4, где, например, К10 представляет собой -О-бензил, К3 представляет собой пропил, К11 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с восстановительным агентом, таким как литийалюминийгидрид (Ь1А1Н4), в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации, с получением соединения формулы Е5, где, например, К10 представляет собой -Обензил, К3 представляет собой пропил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения.
Соединение формулы Е4, где, например, К10 представляет собой -О-бензил, К3 представляет собой пропил, К11 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с восстановительным агентом, таким как боргидрид лития (ЫВН4), в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Е6, где, например, К10 представляет собой -О-бензил, К3 представляет собой пропил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Множество других условий эстерификации являются известными и доступными в данной области.
Соединение формулы Σ-7 (которое получают с помощью процедур, описанных на схеме А) взаимодействует с таллийтринитрит-3Н2О в растворителе, таком как метиленхлорид, с получением кислоты формулы Е8, где К12 представляет собой Н и где, например, К1-Х- представляет собой бензил, а К10 представляет собой СН3-С(О)-О-, и где эти переменные дополнительно определены выше в кратком описании изобретения.
Кислота формулы Е8, где К12 представляет собой Н и где, например, К1-Х- представляет собой бензил, а К10 представляет собой СН3С(О)-О-, и где эти переменные дополнительно определены выше в кратком описании изобретения, взаимодействует со спиртом, таким как метанол, и каталитической кислотой, такой как серная кислота, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации, с получением сложного эфира формулы Е8, где К12 представляет собой метил и где, например, К1-Х- представляет со-
Схема 1
Соединение формулы 1-1, где переменные соответствуют переменным в кратком описании изобретения выше (см. схему А для его получения) взаимодействует с основанием, таким как метоксид натрия, в протонном растворителе, таком как метанол, и метилакрилатом, с получением соединения формулы 1-2, где переменные соответствуют переменным в кратком описании изобретения выше. Альтернативно, соединение формулы 1-1 получают с использованием условий, описанных на схеме А, для получения соединения формулы А-2 из соединения формулы А-1.
Соединение формулы 1-2, где переменные соответствуют переменным в кратком описании изобретения выше, взаимодействует с основанием, таким как карбонат натрия, в протонном растворителе или смеси растворителей, таких как метанол/вода, при 90°С, с получением соединения формулы 1-3, где переменные соответствуют переменным в кратком описании изобретения выше. Альтернативно, соединение формулы 1-2 гидролизуют с помощью способов, рассмотренных в ΡΐΌ^Ιίπβ Сгоирз ш Огдатс 8уп1йе818. 8есопй Еййюп, Т.У. Сгеепе апй Ρ.6.Μ. ХУиК 1о1т Уйеу апй 8опк, йчс. (1991), с получением соответствующей свободной кислоты формулы 1-3, где переменные соответствуют переменным в кратком описании изобретения выше.
Соединение формулы 1-3, где переменные соответствуют переменным в кратком описании изобретения выше, взаимодействует с восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия, в протонном растворителе, таком как этанол, с получением соединения формулы 1-4, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы 1-4 получают из соединения формулы 1-3 согласно другим способам восстановления, описанным в Μойе^η 8уп1йейс Кеасйопз. Сйар1егз 2-3, рр. 45227, НегЬей О. Ноике, ей., Асайешк Ρΐΐδδ, Νον Уогк (1985).
Соединение формулы 1-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, получают из соединения формулы 1-4 с использованием ВВг3 или ВС13 и тетрабутиламмониййодида или диметилборбромида в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или толуол, при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Соединение формулы 1-6 получают из соединения 1-5 с использованием условий, описанных на схеме Н, для получения соединения формулы Н-6 из соединения формулы Н-1.
Схема К
(Сн8на) о-пк
К-15 Р
Схема К
Все соединения на этой схеме могут служить в качестве промежуточных соединений для схем А-3, В, С, Р, 6 или Н.
Соединение формулы К-1 (получают, как описано на схеме А-3), где Кю представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, и все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают реагентом для гидроборирования, таким как ВН3, в ТГФ, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от 0 до 60°С, а затем обрабатывают окислительным агентом, таким как перекись водорода и водный раствор гидроксида натрия, при температуре от до 60°С, с получением соединения формулы К-2. Альтернативно, соединение формулы К-2 получают из соединения формулы К-1 с помощью других способов, известных в данной области, как представлено в СотргеНепхКе Огдатс ТгапхГогтаЦопх. К.С. Ьагоск, νί,Ή РнЫХНегх Фс. (1989), рр. 497-498.
Соединение формулы К-2, где Кю представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают фторирующим агентом, таким как диэтиламиносера трифторид (ΌΆ8Τ), в апротонном растворителе, таком как диглим, при температуре от 0 до 60°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы К-5. Альтернативно, соединение формулы К-5 получают из соединения формулы К-2 с помощью других способов галогенирования, известных в данной области, как представлено в СотргеНепхЬе Огдатс ТгапхГогтайопх. К. С. Ьагоск, νί,Ή РиЫшНеш Фс. (1989), рр. 353-363.
Соединение формулы К-2, где К10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают окислительным агентом, таким как (пРг)3ККиО4 и Кметилморфолин-К-оксид, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0 до 60°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения в формуле К-3. Альтернативно, соединение формулы К-3 получают из соединения формулы К-2 с помощью других способов окисления, известных в данной области, как представлено в СотргеНепХ1уе Огдатс ТгапхГогтайопх. К. С. Ьагоск, νί,Ή РиЬ118Йег8 Тис. (1989), рр. 6С4-614.
Соединение формулы К-3, где К10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают фторирующим агентом, таким как диэтиламиносера трифторид (ΌΆ8Τ), в апротонном растворителе, таком как диглим, при температуре от 0 до
60°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения в формуле К-6. Альтернативно, соединение формулы К-6 получают из соединения формулы К-3 с помощью других способов галогенирования, известных в данной области, как представлено в СотргеНепзКе Огдашс ТгапзГогтайопз. К.С. Ьагоск, УСН РиЬНзйегз Шс. (1989), рр. 353-363.
Соединение формулы К-1, где К10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где К/, взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают окислительным агентом, способным к аллильному окислению, таким как диоксид селена (8еО2), и/или трет-бутил перекись водорода, или триоксид хрома, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0 до 60°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы К-4. Альтернативно, соединение формулы К-4 получают из соединения формулы К-2 с помощью других способов окисления, известных в данной области, как представлено в СотргейепзКе Огдашс ТгапзГогтайопз. К.С. Ьагоск, УСК РиЬНзйегз Шс. (1989), рр. 592-593.
Соединение формулы К-4, где Кк представляет собой, например, низший алкил или где К/, взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, восстанавливают с использованием Рб(ОН)2 на угле или других реагентов, таких как оксид платины или родия на оксиде алюминия (смотри Р.К Ку1апбег ш Нубгодегайоп МеШобз. Асабетк Ргезз, Νονν Уогк, 1985; НегЬег! О. Ноизе Ш Мобегп 8упШейс Кеасйопз. Сйар!ег 1, рр. 1-45; и 1оНп Рпеб апб 1о1т А. Еб^агбз Ш Огдашс Кеасйопз Ш 81егснб С11ет151гу. Сйар!ег 3, рр. 111-145) при давлении Н2 от 15 до 1000 фунт/кв.дюйм (что составляет от около 1 до около 133 атм), в растворителе, таком как толуол, простой трет-бутилметиловый эфир или этанол, при температуре от 0 до 60°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы К-7.
Соединение формулы К-7, где К10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где К/, взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают вос становительным агентом, таким как боргидрид натрия или литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как метанол или ТГФ, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого восстановителя и/или растворителя, с получением соединения формулы К-9, где К7 представляет собой водород. Альтернативно, соединение формулы К-9 получают из соединения формулы К-4 с помощью других способов восстановления, известных в данной области, как представлено в СотргейепзШе Огдашс ТгапзГогтайопз. К.С. Ьагоск, УСН РиЬНзйегз Шс. (1989), рр. 527-547. Альтернативно, соединение формулы К-7, где К10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают К7металлом, таким как К-Ьг К7МдВг или К7МдС1, где К7 представляет собой, например, алкил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или простой диэтиловый эфир, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого К7-металла и/или растворителя, с получением соединения в формуле К-9, где К7 представляет собой, например, алкил.
Соединение формулы К-3, где К10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия или литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как метанол или ТГФ, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого восстановителя и/или растворителя, с получением соединения формулы К-8, где К15 представляет собой водород. Альтернативно, соединение формулы К-8 получают из соединения формулы К-3 с помощью других способов восстановления, известных в данной области, как представлено в СотргейепзШе Огдашс ТгапзГогтайопз. К.С. Ьагоск, УСН РиЬНзйегз Шс. (1989), рр. 527-547. Альтернативно, соединение формулы К-3, где К10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные перемен67 ные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают Неметаллом, таким как Н15Б1, Н15МдВг или К15МдС1, где К15 представляет собой, например, алкил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или простой диэтиловый эфир, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого Н15-металла и/или растворителя, с получением соединения в формуле К-8, где К15 представляет собой, например, алкил.
Соединение формулы К-7, где Н10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Нк', взятые вместе, представляют собой низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, преобразуется в его анион с помощью основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия или литийдиизопропиламид, в растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого основания и растворителя. Реакционную смесь обрабатывают алкилирующим агентом формулы Н14-Х, где Н14 представляет собой, например, алкил и Х представляет собой удаляемую группу (смотри, например, Егаис1к А. Сагеу, ш Абуаисеб Огдашс С11ет1к1гу. Рай А, СНар1ег 5.6), с получением соединения формулы К-10, где Н14 и Н15 представляют собой, например, алкил, или водород, или их смеси.
Соединение формулы К-3, где Н10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, преобразуется в его анион с помощью основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия или литийдиизопропиламид, в растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого основания и растворителя. Реакционную смесь обрабатывают алкилирующим агентом формулы Н7-Х, где К7 представляет собой, например, алкил, а Х представляет собой удаляемую группу (смотри, например, Егапак А. Сагеу, ш Абуапсеб Огдашс С11ет1к1гу. Рай А, Сйар1ег 5.6), с получением соединения формулы К-11, где Н7 и Н16 представляют собой, например, алкил, или водород, или их смеси.
Соединение формулы К-10, где Н10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия или литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как метанол или ТГФ, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого восстановителя и/или растворителя, с получением соединения формулы К-12, где Н7 представляет собой водород. Альтернативно, соединение формулы К-12 получают из соединения формулы К-10 с помощью других способов восстановления, известных в данной области, как представлено в СотргейепкАе Огдашс ТгапкГогтайопк. Н.С. Багоск, УСН РиЬНкйегк Ыс. (1989), рр. 527-547. Альтернативно, соединение формулы К-10, где Н10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Кк представляет собой, например, низший алкил, или где Кк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают Неметаллом, таким как Н7Б1, Н7МдВг или Н7МдС1, где Н7 представляет собой, например, алкил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или простой диэтиловый эфир, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого Н7-металла и/или растворителя, с получением соединения формулы К-12, где Н7 представляет собой, например, алкил.
Соединение формулы К-11, где Н10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Нк представляет собой, например, низший алкил, или где Нк', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия или литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как метанол или ТГФ, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого восстановителя и/или растворителя, с получением соединения формулы К-13, где Н15 представляет собой водород. Альтернативно, соединение формулы К-13 получают из соединения формулы К-11 с помощью других способов восстановления, известных в данной области, как представлено в Сотргейепкгуе Огдашс ТгапкГогтайопк. Н.С. Багоск, УСН РиЬНкйегк Ыс. (1989), рр. 527-547. Альтернативно, соединение формулы К-11, где Н10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в куратком описании изобретения, Ек представляет собой, например, низший алкил, или где Ек', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают Е15металлом, таким как Е15Ы, Е15МдВг или Е15МдС1, где Е15 представляет собой, например, алкил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или простой диэтиловый эфир, при температуре от -78 до 60°С, в зависимости от природы используемого Е15-металла и/или растворителя, с получением соединения формулы К-13, где Е15 представляет собой, например, алкил.
Соединение формулы К-7, где Е10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Ек представляет собой, например, низший алкил, или где Ек', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают фторирующим агентом, таким как диэтиламиносера трифторид (ΌΛ8Τ), в апротонном растворителе, таком как диглим, при температуре от 0 до 60°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы К-14. Альтернативно, соединение формулы К-14 получают из соединения формулы К-7 с помощью других способов галогенирования, известных в данной области, как представлено в СотргеЬепкгуе Огдашс ТгапкГогтаБопк. Е.С. Ьагоск, УСН РиЪИкЬегк кс. (1989), рр. 353-363.
Соединение формулы К-9, где Е10 представляет собой галоген, водород, карбоксилат, простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, Ек представляет собой, например, низший алкил, или где Ек', взятые вместе, представляют собой циклический низший алкил, а все остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают фторирующим агентом, таким как диэтиламиносера трифторид (ОА8Т), в апротонном растворителе, таком как диглим, при температуре от 0 до 60°С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы К-15. Альтернативно, соединение формулы К-15 получают из соединения формулы К-9 с помощью других способов галогенирования, известных в данной области, как представлено в СотргеЬепкгуе Огдашс ТгапкГогтабопк. В.С. Ьагоск, УСН РиЬНкЬегк кс. (1989), рр. 353-363.
Некоторые способы получения, используемые для получения соединений, описанных здесь, могут требовать защиты отдаленно расположенной функциональной группы (напри мер, первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках формулы I). Необходимость в такой защите будет изменяться в зависимости природы отдаленно расположенной функциональной группы и условий способов получения. Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в данной области. Использование таких способов защиты/снятия защиты также известно в данной области. Общее описание защитных групп и их использования смотри в Т.^. Сгеепе, Рго!есИуе Сгоирк 1п Огдашс 8уп1Ьек1к. 1оЬп ^Иеу & 8опк, Хеи Уогк, 1991.
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые являются идентичными тем, что упоминаются в формуле I, но, фактически, один или несколько атомов заменяются атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е и 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных веществ-предшественников, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках настоящего изобретения. Определенные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например те, в которые инкорпорированы такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, являются полезными для использования при исследовании распределения лекарственных средств и/или тканей, где они находятся. Изотопы трития, то есть 3Н, и углерода-14, то есть 14С, являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий, то есть 2Н, могут придавать определенные терапевтические преимущества, возникающие благодаря большей метаболической стабильности, например увеличению половинного времени жизни ш угуо или понижению требований к дозам, и поэтому могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченное соединение формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства могут, как правило, быть получены путем процедур, описанных ниже в схемах и/или в примерах, путем замещения легкодоступного изотопно-меченного реагента на не меченный изотопно реагент.
Любое из соединений и веществпредшественников по настоящему изобретению может быть синтезировано в виде фармацевтически приемлемых солей для инкорпорации в различные фармацевтические композиции. Как они используются здесь, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли со следующими группами: хлористоводородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, серная, сульфоновая, лимонная, камфорная, малеиновая, уксусная, молочная, никотиновая, азотная, янтарная, фосфорная, малоновая, яблочная, салициловая, фенилуксусная, стеариновая, пальмитиновая, пиридин, аммоний, пиперазин, диэтиламин, никотинамид, муравьиная, фумаровая, мочевина, натрий, калий, кальций, магний, цинк, литий, коричная, метиламино, метансульфоновая, пикриновая, п-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, винная, триэтиламино, диметиламино и трис(гидроксиметил)аминометан. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли являются очевидными для специалиста в данной области. Когда существует более чем один основной остаток, выражение включает кратные соли (например, ди-соль).
Некоторые из соединений по настоящему изобретению являются кислотными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Некоторые из соединений по настоящему изобретению являются основными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли, включая ди-соли, находятся в рамках настоящего изобретения, и они могут быть получены с помощью удобных способов. Они могут быть получены просто путем приведения в контакт кислотных и основных веществ либо в водной, либо в неводной, либо в частично водной среде. Например, мезилатную соль приготавливают путем взаимодействия формы свободного основания соединения формулы I с метансульфоновой кислотой при стандартных условиях. Подобным же образом, гидрохлоридную соль получают путем взаимодействия формы свободного основания соединения формулы I с хлористо-водородной кислотой при стандартных условиях. Соли извлекаются либо путем фильтрования, либо путем осаждения с помощью плохого растворителя с последующим фильтрованием, либо путем выпаривания растворителя, либо, в случае водных растворов, путем лиофилизации, по потребности.
Кроме того, когда соединения и пролекарства по настоящему изобретению образуют гидраты или сольваты, они также находятся в рамках настоящего изобретения.
Соединения и пролекарства по настоящему изобретению также включают рацематы, стереоизомеры и смеси этих соединений, включая изотопно-меченные и радиоактивно-меченные соединения. Такие изомеры могут быть выделены с помощью стандартных методик разделения, включая фракционную кристаллизацию и хроматографию на колонках с хиральной фазой.
Например, соединения по настоящему изобретению имеют асимметричные атомы углерода и они, следовательно, являются энантиомерами или диастереомерами. Диастереомерные смеси могут разделяться на их индивидуальные диастереомеры на основе их физических/химических различий с помощью способов, известных в данной области, например с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть настоящего изобретения.
Следующие конфигурации соединений по настоящему изобретению (как представлено с помощью упрощенных структур) являются предпочтительными, при этом первая конфигурация является более предпочтительной:
?2
Я, -X. ι А, -X. I2
Τή I Η
1 2
Также соединения и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая энольную форму, кето-форму и их смеси. Все такие таутомерные формы включаются в рамки настоящего изобретения.
Агонисты, частичные агонисты и антагонисты СК по настоящему изобретению могут быть использованы для воздействия на основные системы жизнеобеспечения организма, включая метаболизм углеводов, белков и липидов, электролитный и водный баланс, и функции сердечно-сосудистой, почечной, центральной нервной, иммунной, скелетно-мышечной и других систем, органов и тканей. В этой связи, модуляторы СК используются для лечения заболеваний, связанных с избытком или недостатком глюкокортикоидов в организме. В таком качестве, они могут быть использованы для лечения следующих заболеваний: ожирения, диабета, сердечно-сосудистого заболевания, гипертонии, синдрома X, депрессии, беспричинного страха, глаукомы, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), нейродегенерации (например, болезни Альцгеймера и Паркинсона), усиления познавательной способности, синдрома Кушинга, болезни Аддисона, остеопороза, хрупкости костей, воспалительных заболеваний (таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, астма и ринит), для исследований функции почек, вирусной инфекции, иммунодефицита, иммуномодуляции, аутоимунных заболеваний, аллергий, заживления ран, навязчивых состояний, устойчивости ко множеству лекарственных средств, наркомании, психоза, анорексии, кахексии, синдрома посттравматического стресса, переломов костей после хирургического вмешательства, медицинского катаболизма и предотвращения мышечной слабости.
Соединения по настоящему изобретению, их изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли являются пригодными для использования при вызове потери веса у млекопитающих, нуждающихся в потере веса или желающих этого. Хотя и не желая ограничивать настоящее изобретение конкретным механизмом воздействия, соединения по настоящему изобретению, его изомеры, пролекарства и их соли способны вызывать потерю веса с помощью множества механизмов, таких как подавление аппетита, уменьшение потребления пищи и стимуляция скорости метаболизма в периферийных тканях, тем самым увеличивая расход энергии. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, его изомеры, пролекарства и их соли являются пригодными для использования для вызова более благоприятного распределения питательных веществ от жира к мышечной ткани млекопитающих. Таким образом, хотя оно необязательно приводит к потере веса, это увеличение мышечной массы может быть полезным при предотвращении или лечении заболеваний, таких как ожирение и мышечная слабость.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, их изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли могут также быть пригодны для использования для увеличения отложения постного мяса, улучшения отношения постного мяса к жиру и удаления нежелательного жира у животных, не являющихся людьми, как указано дополнительно ниже.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что, несмотря на то, что соединения, их изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению, как правило, будут использоваться в качестве селективных агонистов, частичных агонистов или антагонистов, могут существовать случаи, где предпочтительным является соединение со смешанными свойствами относительно рецепторов стероидов.
Далее, специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения, изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению, включая фармацевтические композиции и препараты, содержащие эти соединения, изомеры, пролекарства и соли, могут быть использованы в широком наборе комбинированной терапии для лечения состояний и заболеваний, описанных выше. Таким образом, соединения, изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний/состояний, описанных здесь. Например, они могут быть использованы в сочетании с фармацевтическими агентами, которые излечивают ожирение, диабет, воспалительное заболевание, иммунодефицит, гипертонию, сердечнососудистое заболевание, вирусную инфекцию, ВИЧ, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, беспричинный страх, депрессию или психоз. При комбинированном терапевтическом лечении как соединения, изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению, так и другие терапевтические лекарственные средства вводятся млекопитающим (например, людям женского и мужского пола) с помощью обычных способов.
Например, агонисты рецепторов глюкокортикоидов являются эффективными агентами для лечения различных воспалительных заболеваний; однако, лечение часто сопровождается нежелательными побочными эффектами. Эти побочные эффекты включают, но не ограничиваются ими, следующие примеры: воздействие на метаболизм, увеличение веса, истощение мышц, декальцинирование скелета, остеопороз, утоньшение кожи и утоньшение скелета. Однако в соответствии с настоящим изобретением модуляторы рецепторов глюкокортикоидов могут использоваться в сочетании с агонистами рецепторов глюкокортикоидов для блокировки некоторых из этих побочных эффектов без ингибирования эффективности лечения. Таким образом, любой агонист рецепторов глюкокортикоидов может быть использован в качестве второго вещества в аспекте сочетания настоящего изобретения. Это сочетание включает лечение различных воспалительных заболеваний, таких как артрит (остеоидный и ревматоидный), астма, ринит, или иммуномодуляция. Примеры модуляторов рецепторов глюкокортикоидов включают те, которые известны в данной области (многие из которых описаны выше), а также новые соединения формулы I по настоящему изобретению. Более конкретно, примеры модуляторов рецепторов глюкокортикоидов, известных в данной области, включают, но не ограничиваются ими, определенные нестероидные соединения, такие как 5Н-хромено[3,4-1]хинолины, которые являются селективными модуляторами рецепторов стероидов, как описано в патенте США № 5696127; и определенные стероидные соединения, замещенные в положении 10, которые обладают противоглюкокортикоидной активностью и некоторые из которых имеют глюкокортикоидную активность, как описывается в описании заявки на европейский патент 0 188 396, опубликованном 23 июля 1986г. Примеры агонистов рецепторов глюкокортикоидов включают те, которые известны в дан ной области, такие как преднизон (17,21-дигидроксипрегнан-1,4-диен-3,11,20-трион), преднилиден ((11в)-11,17,21-тригидрокси-16-метиленпрегна-1,4-диен-3,20-дион), преднизолон ((11 β)11,17,21-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион), кортизон (17а,21-дигидрокси-4-прегнен-3,11,20трион), дексаметазон ((11в,16а)-9-фтор-11,17,21тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) и гидрокортизон (11в,17а,21-тригидроксипрегн4-ен-3,20-дион). Эти соединения, которые являются агонистами рецепторов глюкокортикоидов, как правило, вводятся в виде стандартной дозированной формы с терапевтически эффективным количеством каждого соединения. Например, преднизон или эквивалентное лекарственное средство может вводиться в количестве от около 5 до около 80 мг, в зависимости от состояния; гидрокортизон может вводиться в количестве от около 100 до около 400 мг, в зависимости от состояния; и дексаметазон может вводиться в количестве от около 4 до около 16 мг, в зависимости от состояния. Эти дозы, как правило, вводятся 1 или 2 раза в день, а для целей поддержания иногда через день.
Для лечения болезни Альцгеймера любое холиномиметическое лекарственное средство, такое как донепизил, может быть использовано в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения.
Для лечения болезни Паркинсона любое лекарственное средство против болезни Паркинсона, такое как Ь-допа, бромокриптин или селегилин, может быть использовано в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения.
Для лечения беспричинного страха любое антианксиолитическое лекарственное средство, такое как бензодиазепин, валиум или либриум, может быть использовано в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения.
Для лечения депрессии любой трициклический антидепрессант, такой как дезипрамин, или любой селективный ингибитор повторного поглощения серотонина (ББВГк), такой как сертралин гидрохлорид и флюоксетин гидрохлорид, может быть использован в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения.
Для лечения психоза любое типичное или нетипичное лекарственное средство против психоза, такое как галоперидол или клозапин, может быть использовано в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения.
Любой ингибитор альдозаредуктазы может быть использован в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения. Термин ингибитор альдозаредуктазы относится к соединению, которое ингибирует биологическое преобразование глюкозы в сор бит, катализируемое ферментом альдозаредуктазы. Такое ингибирование легко определяется специалистами в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (1. Ма1опе, О|аЬе1е5, 29:861-864, 1980, Веб Се11 8огЬйо1, ап Iпб1са1ог о£ 01аЬе11с Соп1го1). Множество ингибиторов альдозаредуктазы описывается и упоминается ниже; однако, и другие ингибиторы альдозаредуктазы известны специалистам в данной области. Примеры ингибиторов альдозаредуктазы, пригодных для использования в композициях и способах настоящего изобретения, включают, например, зополрестат и другие такие соединения, которые определены и описаны в РСТЛВ 99/00206, выданном 5 февраля 1999 г. (описание которого включается сюда в качестве ссылки) и принадлежащем авторам настоящей заявки.
Любой ингибитор гликогенфосфорилазы может быть использован в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или агенту или к любому сочетанию веществ или агентов, которые уменьшают, замедляют или устраняют ферментативное действие гликогенфосфорилазы. Известное в настоящее время ферментативное действие гликогенфосфорилазы представляет собой деградацию гликогена путем катализа обратной реакции макромолекул гликогена и неорганического фосфата с получением глюкоза-1-фосфата и макромолекулы гликогена, которая стала на один глюкозильный остаток короче, чем исходная макромолекула гликогена (в направлении гликогенолиза). Такие действия легко определяются специалистами в данной области согласно стандартным исследованиям (например, как описано в РСТ/ГВ 99/00206, выданном 5 февраля 1999 г.). Множество этих соединений описано в следующих описаниях заявок на международные патенты: ХО 96/39384, опубликованной 12 декабря 1996 г., и ХО 96/39385, опубликованной 12 декабря 1996 г.; и в следующей поданной заявке на международный патент: РСТЛВ 99/00206, подана 5 февраля 1999 г.; описание всех этих заявок включается сюда в качестве ссылки.
Любой ингибитор сорбитдегидрогеназы может быть использован в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения. Термин ингибитор сорбитдегидрогеназы относится к соединению, которое ингибирует фермент сорбитдегидрогеназу, который катализирует окисление сорбита до фруктозы. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области согласно стандартным исследованиям (как описано в патенте США № 5728704 и в цитируемых там ссылках). Множество этих соединений описывается и упоминается ниже; однако, и другие ингибиторы сорбитдегидрогеназы известны специалистам в данной области. Патент США № 5728704 (описание которого включается сюда в качестве ссылки) описывает замещенные пиримидины, которые ингибируют сорбитдегидрогеназу, понижают уровни фруктозы и/или лечат или предотвращают осложнения от диабета, такие как диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, диабатическая нефропатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия.
Любое известное, коммерчески доступное противодиабетическое соединение может быть использовано в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения. Множество таких соединений описывается и упоминается ниже; однако, и другие такие соединения известны специалистам в данной области. Примеры таких соединений, пригодных для использования в композициях и способах по настоящему изобретению, включают, например, инсулин, метформин, троглитазон (ΒΕΖυΕΙΝ®) и сульфонилмочевины, такие как глипизид (СЬиСОТВОЬ®), глибурид ((.ι1.ΥΝΑ8Ε\ МЕ СВОNΑ§Е®) и хлорпропамид (ΌΙΑΒΙΝΑ8Ε®).
Любой известный β-адренергический агонист может быть использован в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения. β-Адренергические агенты подразделяются на βι, β2 и β3 подтипы. Агонисты βрецепторов способствуют активации аденилциклазы. Активация βι-рецепторов вызывает увеличение частоты сердцебиений. Активация β2-рецепторов индуцирует релаксацию тканей гладких мышц, что вызывает падение давления крови и устранение дрожи мышц скелета. Активация β3-рецепторов, как известно, стимулирует липолиз, который представляет собой разрушение триглицеридов адипозной ткани до глицерина и жирных кислот. Активация β3рецепторов также стимулирует скорость метаболизма, тем самым увеличивая расход энергии. Соответственно, активация β3-рецепторов способствует потерям жировой массы. Соединения, которые стимулируют β-рецепторы, являются, следовательно, пригодными для использования в качестве агентов против ожирения. Соединения, которые являются агонистами β3^^^ торов, имеют гипогликемическую и/или противодиабетическую активность. Такая активность легко определяется специалистами в данной области согласно стандартным исследованиям ([п1егпа(1опа1 Ра!еп! Αрр1^саΐ^оη, РиЬЬсайоп №. XVО 96/35671). Несколько соединений описываются и упоминаются ниже; однако, и другие β-адренергические агонисты известны специалистам в данной области. В заявке на международный патент № VО 96/35671 (описание которого включается сюда в качестве ссылки) описываются соединения, такие как замещенные аминопиридины, которые являются βадренергическими агонистами. В заявке на международный патент № 93/16189 (описание которого выключается сюда в качестве ссылки) описывается использование селективных агонистов β3-рецепторов в сочетании с соединениями, которые модифицируют пищевое поведение, для лечения ожирения.
Любой тиромиметический агент против ожирения может быть использован в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения. Эти соединения являются ткань-селективными агонистами тироидных гормонов. Эти соединения являются способными вызывать потери веса путем механизмов, иных, чем подавление аппетита, например, путем стимуляции скорости метаболизма в периферических тканях, что, в свою очередь, приводят к потерям веса. Такой метаболический эффект легко измеряется специалистами в данной области согласно стандартным исследованиям. Множество этих соединений описывается и упоминается ниже; однако, и другие тиромиметические агенты против ожирения известны специалистам в данной области. Как хорошо известно специалистам в данной области, селективность термогенного эффекта является важным требованием к терапевтическому агенту, пригодному для использования при лечении, например, ожирения и связанных с ним состояний.
Любое соединение, модифицирующее пищевое поведение, может быть использовано в качестве второго соединения в аспекте сочетания настоящего изобретения. Соединения, которые модифицируют пищевое поведение, включают аноректические агенты, которые являются соединениями, уменьшающими аппетит. Такие классы аноректических агентов являются хорошо известными специалистам в данной области. Множество таких соединений описывается и упоминается ниже; однако, и другие аноректические агенты хорошо известны специалистам в данной области. Также следующие препараты являются агентами против ожирения: фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Υ (далее также упоминается, как ΝΓΥ), агонист холецистокинина-А (далее упоминается, как ССК-А), ингибитор повторного поглощения моноамина (такой как сибутрамин), симпатомиметический агент, серотонинергический агент (такой как дексфенфлюрамин или фенфлюрамин), агонист допамина (такой как бромкриптин), агонист или миметик рецепторов меланоцитстимулирующих гормонов, аналог меланоцитстимулирующих гормонов, антагонист рецепторов каннабиноидов, антагонист меланин-концентрирующего гормона, белок ОВ (далее упоминается, как лептин), аналог лептина, антагонист галанина или ингибитор или ускоритель Ш липазы (такой как орлистат). Другие агенты против ожирения включают ингибиторы 1В фосфатазы, агонисты бомбесина, дегидроэпиандростерон или его аналоги, модуляторы рецепторов глюкокортикоидов, антагонисты рецепторов орексинов, антагонисты урокортинсвязывающих белков или агонисты глюкогоноподобного пептида-1 (инсулинотропина). Особенно предпочтительным ингибитором повторного поглощения моноаминов является сибутрамин, который может быть получен так, как описывается в патенте США № 4929629, описание которого включается сюда в качестве ссылки. Предпочтительные серотонинергические агенты включают фенфлюрамин и дексфенфлюрамин, которые могут быть получены так, как описывается в патенте США № 3198834, описание которого включается сюда в качестве ссылки. Особенно предпочтительным агонистом допамина является бромкриптин, который может быть получен так, как описано в патентах США №№ 3752814 и 3752888, описания которых включаются сюда в качестве ссылки. Другим предпочтительным аноректическим агентом является фентермин, который может быть получен так, как описано в патенте США № 2408345, описание которого включается сюда в качестве ссылки.
Любой антагонист рецепторов ΝΡΥ может быть использован в качестве второго компонента в аспекте сочетания настоящего изобретения. Термин антагонист рецепторов ΝΡΥ относится к соединениям, которые взаимодействуют с рецепторами ΝΡΥ и ингибируют активность нейропептида Υ и его рецепторов и, таким образом, являются пригодными для использования при лечении расстройств, связанных с нейропептидами Υ, таких как расстройства, связанные с приемом пищи, включая ожирение. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области согласно стандартным исследованиям (такие как те, которые описаны в международной патентной заявке № νθ 99/07703). Кроме того, все соединения, описываемые и упоминаемые ниже, являются антагонистами рецепторов ΝΡΥ; однако, и другие антагонисты рецепторов ΝΡΥ также известны специалистам в данной области. В публикации международной патентной заявки № XVО 99/07703 (описание которой включено сюда в качестве ссылки) описаны определенные 4-аминопиррол (3,2-ά) пиримидины в качестве антагонистов рецепторов нейропептида Υ. В публикации международной патентной заявки № 96/14307, опубликованной 17 мая 1996г.; в публикации международной патентной заявки № νθ 96/40660, опубликованной 19 декабря 1996г.; в публикации международной патентной заявки № νθ 98/03492; в публикации международной патентной заявки № νθ 98/03494; в публикации международной патентной заявки № νθ 98/03493; в публикации международной патентной заявки № νθ 96/14307, опубликованной 17 мая 1996г.; в публикации международной патентной заявки № νθ 96/40660, опубликованной 19 декабря 1996г. (описание которых включено сюда в качестве ссылки), описаны дополнительные соединения, такие как замещенные производные бензиламинов, которые являются пригодными в качестве специфичных лигандов для нейропептида Υ.
При комбинированном терапевтическом лечении как соединения настоящего изобретения, так и все другие терапевтические лекарственные средства вводятся млекопитающим (например, людям женского или мужского пола) с помощью обычных способов. Как заметит специалист в данной области, терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению и все другие терапевтические лекарственные средства, которые должны вводиться пациенту при комбинированном терапевтическом лечении, будут зависеть от ряда факторов, включающих, без ограничения, желаемую биологическую активность, состояние пациента и толерантность к лекарственному средству.
Например, второе соединение по настоящему изобретению, когда оно вводится млекопитающему, дозируется в пределах между примерно 0,01 и примерно 50 мг/кг/день массы тела, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/день массы тела, вводится за 1 раз или в разделенных дозах. В частности, когда второе соединение по настоящему изобретению представляет собой (1) сибутрамин, дозировка сибутрамина составляет от около 0,01 до около 30 мг/кг/день массы тела, предпочтительно от около 0,1 до около 1 мг/кг/день массы тела; (2) дексфенфлюрамин, дозировка дексфенфлюрамина составляет от около 0,01 до около 30 мг/кг/день массы тела, предпочтительно от около 0,1 до около 1 мг/кг/день массы тела; (3) бромкриптин, дозировка бромкриптина составляет от около 0,01 до около 10 мг/кг/день массы тела, предпочтительно от 0,1 до около 10 мг/кг/день массы тела; (4) фентермин, дозировка фентермина составляет от около 0,01 до около 10 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,1 до около 1 мг/кг/день массы тела. Также, например, как отмечено выше, некоторое количество ингибитора альдозаредуктазы, которое эффективно для активностей по настоящему изобретению, может быть использовано в качестве второго соединения по настоящему изобретению. Как правило, эффективная доза для ингибиторов альдозаредуктазы по настоящему изобретению находится в пределах от около 0,1 до около 100 мг/кг/день, за 1 раз или в разделенных дозах, предпочтительно от около 0,1 до около 20 мг/кг/день, за 1 раз или в разделенных дозах.
Как отмечено выше, соединения, изомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть объединены в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, связующим веществом или разбавителем для создания фармацевтических композиций, пригодных для использования при лечении биологических состояний или расстройств, отмеченных здесь, у пациентов-мле копитающих, а более предпочтительно у людей. Конкретный носитель, наполнитель или разбавитель, используемый в этих фармацевтических композициях, может принимать большое множество форм, в зависимости от желаемого типа введения, например внутривенного, перорального, местного, в суппозиториях или парентерального. Кроме того, соединения, изомеры, пролекарства и их соли по настоящему изобретению могут вводиться индивидуально или совместно в любой удобной дозированной форме, такой как пероральная, парентеральная, ректальная или трансдермальная дозированная форма.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму раствора, суспензии, таблеток, пилюль, капсул, порошков и т. п. Таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, используются вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, предпочтительно крахмал из картофеля или тапиоки, и определенные комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и смола акации. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, натрий лаурилсульфат и тальк, очень часто используются для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа также используются в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким и твердым наполнением; предпочтительные материалы в этом отношении также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии и/или эликсиры являются желательными для перорального введения, соединения, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут объединяться с различными подслащающими агентами, ароматизирующими агентами, подкрашивающими агентами, эмульгирующими агентами и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их комбинации.
Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную форму пероральной дозировки для фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Для целей парентерального введения могут быть использованы растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном растворе пропиленгликоля, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть дополнены соответствующим буфером, если это необходимо, и жидкий разбавитель может сначала быть сделан изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы являются осо бенно пригодными для целей внутривенных, внутримышечных, подкожных или внутрибрюшинных инъекций. В этой связи, используемые стерильные водные среды могут легко быть получены с помощью стандартных методик, хорошо известных в данной области.
Для целей трансдермального (например, местного) введения приготавливаются разбавленные, стерильные, водные или частично водные растворы (как правило, при концентрации от около 0,1 до 5%), в другом случае, растворы, подобные указанным выше парентеральным растворам.
Для местного введения соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием мягких, увлажняющих основ, таких как мази и кремы. Примерами соответствующих основ в виде мазей являются вазелин, вазелин плюс летучие силиконы, ланолин и эмульсии типа вода в масле.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента являются известными или станут ясны специалистам в данной области в свете настоящего описания. Примеры способов получения фармацевтических композиций смотри ВеттдЮп'з РйагтасеиИса1 Заепсез. Маск РиЬйзЫпд Сотрапу, Еаз!ег, Ра., 151й ЕбШоп (1975).
Фармацевтические композиции и соединения, изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению будут, как правило, вводиться в виде стандартной дозированной формы (например, таблетки, капсулы и тому подобное) при терапевтически эффективном количестве такого соединения, пролекарства или его соли от около 0,1 мкг/кг массы тела до около 500 мг/кг массы тела, более конкретно от около 1 мкг/кг до около 250 мг/кг, а наиболее конкретно от около 2 мкг/кг до около 100 мг/кг. Более предпочтительно, соединение по настоящему изобретению будет вводиться в количестве от около 0,1 до около 500 мг/кг массы тела, и наиболее предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг/кг массы тела. Как заметят специалисты в данной области, конкретное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, вводимое пациенту, будет зависеть от ряда факторов, включая без ограничения желаемую биологическую активность, состояние пациента и толерантность к лекарству.
Поскольку настоящее изобретение имеет аспект, который относится к лечению заболеваний/состояний, описанных здесь, с помощью сочетания активных ингредиентов, которые могут вводиться по отдельности, настоящее изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор включает две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его изомер, его пролекарство или соль та кого соединения, изомера или пролекарства и второе соединение, как описано выше. Набор включает контейнер, такой как бутылка с несколькими отделениями или разделенный на секции пакет из фольги. Как правило, набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно выгодной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводятся в различных формах дозировок (например, перорально и парентерально), вводятся при различных интервалах времени между дозировками или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации является желательным согласно предписанию лечащего врача.
Одним из примеров такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных дозированных форм (таблетки, капсулы и тому подобное). Блистерные упаковки, как правило, состоят из листа из относительно жесткого материала, покрытого пленкой предпочтительно прозрачного материала - пластика. Во время процесса упаковки в пластиковой пленке формируются углубления. Эти углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые необходимо упаковать. Затем таблетки или капсулы размещаются в выступах, и лист из относительно жесткого материала герметизируется вместе с пластиковой пленкой на лицевой стороне пленки, которая является противоположной стороной для того направления, в котором формируются углубления. В результате, таблетки или капсулы запечатываются в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно, прочность листа является такой, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки с помощью приложения вручную давления к углублениям, отчего в листе на месте углубления образуется отверстие. Затем таблетка или капсула может быть удалена через указанное отверстие.
Может быть желательным создать памятку на наборе, например, в форме чисел рядом с таблетками или капсулами, при этом числа соответствуют дням по режиму, когда должны быть приняты обозначенные таким образом таблетки или капсулы. Другим примером такой памятки является календарь, отпечатанный на карточке, например, следующим образом: Первая неделя, Понедельник, Вторник, ... и тому подобное .... Вторая неделя, Понедельник, Вторник, ... и тому подобное. Другие изменения памяток являются очевидными. Дневная доза может представлять собой одну таблетку или капсулу или несколько таблеток или капсул, которые необходимо принять в данный день. Кроме того, дневная доза соединения формулы I (или его изомера, пролекарства или их фармацевтически приемлемой соли) может состоять из одной таблетки или капсулы, в то время как дневная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна отражать это.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предусматривается дозирующее устройство, сконструированное для распределения дневных доз по одной, в том порядке, в котором предусматривается их предполагаемое использование. Предпочтительно, дозирующее устройство снабжается памяткой, чтобы таким образом дополнительно облегчить следование режиму. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество дневных доз, которые уже распределены. Другим примером такой памятки является питающаяся от батарейки микросхема памяти, соединенная с жидкокристаллическим дисплеем или звуковым сигналом для напоминания, который, например, считывает дату, когда была принята последняя дневная доза, и/или напоминает дату, когда должна быть принята следующая доза.
Следующие разделы описывают примерные препараты, дозировки и тому подобное, которые пригодны для использования для животных, не являющихся людьми. Введение соединений по настоящему изобретению может производиться перорально или неорально, например путем инъекции. Количество соединения формулы I, изомера, пролекарства или их фармацевтически приемлемой соли вводится таким образом, что получается терапевтически эффективная доза, как правило, дневная доза, которая, когда она принимается животным перорально, обычно находится в пределах между 0,01 и 500 мг/кг массы тела, предпочтительно между 0,1 и 50 мг/кг массы тела. Удобно, чтобы лекарственное средство находилось в питьевой воде, с тем чтобы терапевтическая доза агента принималась с дневным потреблением воды. Агент может быть непосредственно отмерен в питьевую воду, предпочтительно в форме жидкого водорастворимого концентрата (такого как водный раствор водорастворимой соли). Удобно, чтобы активный ингредиент также добавлялся непосредственно в корм, как есть или в форме добавок в корм для животных, также упоминаемых как примесь или концентрат. Примесь или концентрат терапевтического агента в носителе более широко используется для введения агента в корм. Соответствующие носители являются жидкими или твердыми, такие как вода, различные виды муки, такие как мука люцерны, мука соевых бобов, корм на основе хлопкового масла, корм на основе льняного масла, измельченные кукурузные початки и кукурузная мука, меласса, мочевина, костная мука, и минеральные смеси, такие как те, которые используются в кормах для птицы. Особенно эффективным носителем является сам соответствующий корм для животных; то есть не большая часть этого корма. Этот носитель облегчает однородное распределение активных материалов в готовом корме, с которым смешивается примесь. Является важным, чтобы соединение тщательно смешивалось с примесью, а впоследствии с кормом. В этом отношении агент может быть диспергирован или растворен в соответствующем масляном носителе, таком как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и тому подобное, или в летучем органическом растворителе, а затем смешан с носителем. Ясно, что пропорции активного материала в концентрате можно изменять в широких пределах, поскольку количество агента в готовом корме может быть подобрано путем соответствующей пропорции примеси в корме для получения желаемого уровня терапевтического агента.
Сильнодействующие концентраты могут смешиваться производителем кормов с белковым носителем, таким как корм на основе соевого масла, и другими видами кормов, как описано выше, для получения концентрированных добавок, которые являются пригодными для непосредственного кормления животных. В таких случаях, животным дают возможность потреблять их обычные корма. Альтернативно, такие концентрированные добавки могут добавляться непосредственно в корм для производства сбалансированного по питательным веществам готового корма, содержащего терапевтически эффективный уровень соединения по настоящему изобретению. Смеси тщательно смешиваются с помощью стандартных процедур, например в двухкорпусном блендере, для обеспечения гомогенности.
Если добавка используется как приправа к корму, это также помогает обеспечить однородность распределения активного материала по поверхности приправляемого корма.
Настоящее изобретение имеет несколько выгодных ветеринарных особенностей. Для владельца домашнего животного или ветеринара, который желает увеличить худобу и удалить нежелательный жир у домашних животных, настоящее изобретение относится к средствам, с помощью которых это может быть достигнуто. Для тех, кто выращивает птицу и свиней, использование способа по настоящему изобретению дает больше животных с постным мясом, что диктует более высокие цены в мясной промышленности.
Питьевая вода и корм, эффективные для увеличения отложения постного мяса и для повышения отношения постного мяса к жиру, как правило, приготавливаются путем смешивания соединения по настоящему изобретению с количеством корма для животных, достаточным для обеспечения от около 10-3 до 500 м.д. соединения в корме или воде.
При предпочтительном лечении корм для свиней, крупного рогатого скота, овец и коз, как правило, содержит от 1 до 400 г активного ингредиента на тонну корма, при этом оптимальное количество для этих животных, как правило, составляет от около 50 до 300 г на тонну корма.
Предпочтительный корм для домашних животных, таких как кошки и собаки, как правило, содержит от около 1 до 400 г, а предпочтительно от 10 до 400 г активного ингредиента на тонну корма.
Для парентерального введения животным соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в форме пасты или шариков и вводиться в виде имплантата, как правило, под кожу головы или уха животного, для которого рассматривается увеличение отложения постного мяса и улучшение отношения постного мяса к жиру.
Как правило, парентеральное введение включает инъекцию достаточного количества соединения по настоящему изобретению для снабжения животного от 0,01 до 500 мг/кг/день массы тела активного ингредиента. Предпочтительная дозировка для домашней птицы, свиней, крупного рогатого скота, овец, коз и домашних животных находится в пределах от 0,1 до 50 мг/кг/день массы тела активного ингредиента.
Препараты в форме паст могут быть приготовлены путем диспергирования активного соединения в фармацевтически приемлемом масле, таком как арахисовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло или им подобные.
Шарики, содержащие эффективное количество соединения по настоящему изобретению, могут быть приготовлены путем смешивания соединения по настоящему изобретению с разбавителем, таким как карбовоск, карнаубский воск и тому подобное, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния или кальция, может быть добавлено для улучшения процесса образования шариков.
Разумеется, более чем один шарик может быть введен животному для достижения желаемого уровня дозы, который обеспечит увеличение отложения постного мяса и желаемое увеличение отношения постного мяса к жиру. Более того, было обнаружено, что имплантаты могут также вводиться периодически в течение периода лечения животного, в порядке поддержания соответствующего уровня лекарственного средства в теле животного.
Активность соединений настоящего изобретения демонстрируется с помощью одного или нескольких из исследований, описанных ниже.
Далее следует описание исследования для идентификации антагонистов/агонистов рецепторов глюкокортикоидов: клетки Не1а, содержащие эндогенные рецепторы глюкокортикоидов человека, трансфицируются с помощью плазмиды ЗхСКЕ-люциферазы, генерируемой с помощью стандартных процедур, и плазмиды, придающей устойчивость к неомицину. Новые линии чувствительных к глюкокортикоидам клеток генерируются и характеризуются. Одна такая линия клеток, обозначаемая Не1а-СКЕ9, используется для определения активности соединений по отношению к рецепторам глюкокортикоидов. Клетки выдерживаются в снятой на активированном угле сыворотке и переносятся в 96-луночные планшеты для микротитрования за 1 день до обработки различными концентрациями (10-12-10-5) исследуемых соединений в отсутствие и в присутствии известных агонистов рецепторов глюкокортикоидов (то есть дексаметазона, гидрокортизона) в течение вплоть до 24 ч. Обработки производятся троекратно. Приготавливают лизаты клеток, и активность люциферазы определяется с помощью люминометра. Активность агонистов оценивается путем сравнения активности люциферазы от клеток, обработанных исследуемым соединением, с клетками, обработанными агонистом дексаметазона. Активность антагониста оценивается путем сравнения активности люциферазы при концентрации дексаметазона ЕС50 в отсутствие и в присутствии исследуемого соединения. Значение ЕС50 (концентрация, которая дает 50% максимальной реакции) для дексаметазона вычисляется из кривых дозовой зависимости.
Далее следует описание исследования для определения конкурентного ингибирующего связывания рецепторов глюкокортикоидов человека типа II, экспрессированных в клетки 8£9.
Протокол связывания.
Соединения исследуются в исследовании вытеснения связыванием с использованием рецепторов глюкокортикоидов человека, экспрессированных в клетки 8£9, с 3Н-дексаметазоном в качестве лиганда. Рецепторы глюкокортикоидов человека экспрессируются в клетки 8£9, как описано в Мо1. Епйосппокду 4:209, 1990. Шарики, содержащие клетки 8£9 с экспрессированным рецептором СК человека, из 1 л емкостей, лизируют с помощью от 40 мкл до 20 мМ бульона АЕВ8Е (Са1Ьюскет, Ьа1о11а, СА), содержащего 50 мг/мл лейпептина, и добавляют 40 мл гомогенизирующего буфера. Исследование проводят на 96-луночных полипропиленовых планшетах при конечном объеме 130 мкл, содержащем 200 мкг белка лизата 8£9, 6,9 нМ 3Ндексаметазона (АтегаЬат, АгИндЮн Не1дк!8, 1Ь) в присутствии исследуемых соединений, носителя исследуемого соединения (для общего числа отсчетов) или избытка дексаметазона (7 мкМ, нерадиоактивный, для определения неспецифического связывания), в соответствующем объеме буфера для анализа. Все соединения исследуются при 6 концентрациях по 2 раза (диапазон концентраций 0,1-30 нМ или 3-1000 нМ). Исследуемые соединения разбавляют от 25 мМ бульона в 100% ДМСО с 70% Е!0Н, их добавляют в объеме 2 мкл. Как только все добавления сделаны, планшеты встряхивают, запечатывают с помощью ленты и инкубируют при 4°С в течение ночи.
После инкубирования в течение ночи несвязанные отсчеты удаляют с помощью активированного угля, покрытого декстраном, следующим образом: добавляют 75 мкл активированного угля, покрытого декстраном (5,0 г активированного угля, 0,5 г декстрана, доводят до объема 100 мл с помощью буфера для анализа), планшеты встряхивают и инкубируют в течение 5 мин при 4°С. Пластины затем центрифугируют в охлаждаемой лабораторной планшетной центрифуге при максимальной скорости в течение 15 мин. 100 мкл супернатанта из каждой лунки помещают в 96-луночный планшет из ПЭТФ с 200 мкл сцинцилляционного коктейля и считают на бета-счетчике (1450 МюгоВе!а1л1их, от ^а11ас, Тигки, Еткюй).
Анализ данных.
После вычитания неспецифического связывания связанные отсчеты выражают как % от общего количества отсчетов. Концентрационная реакция на исследуемое соединение подгоняется с помощью 8-образной кривой для определения 1С50 (концентрация соединения, которая вытесняет 50% связанных отсчетов).
Реагенты.
Буфер для анализа: 2,0 мл 1М Трис, 0,2 мл 0,5 мМ ЕИТА, 77,1 мг ИТТ, 0,243 г молибдата натрия в объеме 100 мл воды; гомогенизирующий буфер: 2,0 мл 0,5 М К2НР04 (рН 7,6), 20 мкл 0,5 М ЕИТА (рН 8,0), 77,1 мг ИТТ, 0,486 г молибдата натрия в объеме 100 мл воды.
Следующее является описанием исследования для определения селективности рецепторов: клетки Т47И из АТСС, содержащие эндогенный прогестерон человека и рецепторы минералакортикоидов, временно трансфицируются 3хСКЕ-люциферазой с использованием Ыро£ес!атте Р1и8 (С1ВС0-ИКЬ, СабкегаЬигд, МИ). 24 ч после трансфицирования клетки поддерживаются в сыворотке, снятой на активированном угле, и переносятся в 96-луночные планшеты для микротитрования. На следующий день клетки обрабатывают различными концентрациями (от 10-12 до 10-5) исследуемых соединений в отсутствие и в присутствии известных агонистов рецепторов прогестерона (прогестерон) и известного агониста рецепторов минералокортикоидов (альдостерон) в течение вплоть до 24 ч. Обработки проводятся 3 раза. Приготавливают лизаты клеток, и активность люциферазы определяется с использованием люминометра. Активность агониста оценивается путем сравнения активности люциферазы от клеток, обработанных одним только соединением, и клеток, обработанных агонистом либо прогестерона, либо альдостерона. Активность антагониста оценивается путем сравнения активности люциферазы концентрации ЕС50 прогестерона или альдостерона в отсутствие и в присутствии соединения. Значение ЕС50 (концентрация, которая дает 50% максимальной реакции) для прогестерона и альдостерона вычисляется из кривых дозовой зависимости.
Следующее является описанием исследования для определения активности против диабета и против ожирения: тучные, диабетические оЬ/оЬ мыши используются для оценки противодиабетической активности и активности против ожирения соединений. Самкам оЬ/оЬ мышей возрастом от 6 до 10 недель (Гасккоп ЬаЪ§, Ваг НагЬог, Маше) вводятся дозы исследуемого соединения в течение от 2 до 10 дней. Уровни глюкозы в плазме крови определяются путем измерения уровней глюкозы из образцов, полученных с помощью кровеизвлечения из глазниц. Глюкозу определяют количественно с использованием АЬЬо!! Ли1оапа1ухег (ЛМой, Шс., АЬЬо!1 Рагк, ГЬ). Поглощение пищи отслеживается ежедневно с помощью дифференциального взвешивания.
Следующее является описанием исследования для определения способности соединения ингибировать индукцию агонистов глюкокортикоидов в связи с активностью тирозинаминотрансферазы (ТАТ) печени у находящихся в сознании крыс.
Животные.
Используются самцы крыс линии 8ргадие Ба\\1еу (от Сйаг1е§ Кщег, АШттд!оп МА) (интактные или с надпочечниками, удаленными, по меньшей мере, за неделю перед исследованием), масса тела 90 г. Перед использованием в исследованиях крыс содержат при стандартных условиях в течение 7-10 дней.
Экспериментальный протокол.
Крысам (как правило, по 3 в лечебной группе) вводят дозы исследуемого соединения, носителя или положительного контроля (Ки486) либо внутрибрюшинно, перорально, подкожно, либо внутривенно (хвостовая вена). Носителем доз для исследуемых соединений, как правило, является один из следующих растворов: 100% РЕ6 400, 0,25% метилцеллюлозы в воде, 70% этанола или 0,1н. НС1, и соединения исследуются при дозах, находящихся в пределах от 10 до 125 мг/кг. Соединения дозируются в объеме 1,0 мл/100 г массы тела (для перорального) или 0,1 мл/100 г массы тела для других способов введения. Через 10 мин после введения исследуемого соединения крысам делают инъекцию дексаметазона (0,03 мг/кг, внутрибрюшинно, в объеме 0,1 мл/100 г) или носителя. Для приготовления дозы раствора дексаметазона дексаметазон (от 81дта, 81. Ьошк, МО) растворяют в 100% этанола и разбавляют водой (конечный: 10% этанола:90% воды, объем:объем). Группы, пролеченные носителем-носителем, носителем-дексаметазоном и Ки486-дексаметазоном, включают в каждое исследование. Соединения исследуются в зависимости только от дексаметазона. Через 3 ч после инъекции дексаметазона крыс умерщвляют путем декапитации. Образец печени (0,3 г) вырезают, и помещают в 2,7 мл охлаждаемого льдом буфера, и гомогенизируют с помощью политрона. Для получения цитозоля гомогекат печени центрифугируют при 105000 д в течение 60 мин и супернатант хранят при -80°С до анализов. ТАТ оценивается на 100 мкл супернатанта от 105000 д при разбавлении 1:20 с использованием метода Граннера и Томкинса (МеИойк ίη Епхупо1оду 17А: 633-637,1970), и время реакции составляет 8-10 мин. Активность ТАТ выражается как микромоль продукта/мин/г печени.
Интерпретация.
Данные лечения анализируются с использованием анализа разброса (АNОVА) с рой-йос анализом с сохранением наименьшей значимой разницы (РЬ8Б). Соединения рассматриваются как активные в настоящем исследовании, если активность ТАТ в группе, предварительно пролеченной соединением перед введением дексаметазона, является значимо уменьшенной (Р<0,05) по отношению к активности ТАТ у группы, пролеченной носителем-дексаметазоном.
Следующее является описанием исследования для определения воздействия соединения на два типичных гена, которые регулируются во время воспалительной реакции. Это исследование, ингибирование глюкокортикоидами индуцированной 1Ь-1 (интерлейкином-1) продукции ММР-1 (матриксной металлопротеиназы-1) и !й-8 (интерлейкина-8) у клеток хондросаркомы человека, осуществляется следующим образом: клетки хондросаркомы человека 8А1353 (получают от АТСС), от пересева 12 до пересева 19, используют при анализе в 96-луночном формате. Клетки размещают конфлюентно в 96луночных планшетах, в БМЕМ (среда Игла, модифицированная Дульбекко) с 10% фетальной бычьей сыворотки и инкубируют при 37°С, 5% СО2. Через 24 ч среда, содержащая сыворотку, удаляется и заменяется 200 мкл/лунка БМЕМ, содержащей 1 мг/л инсулина, 2 г/л гидрозилата лактальбумина и 0,5 мг/л аскорбиновой кислоты, и планшеты возвращаются на инкубирование при 37°С, 5% СО2. На следующее утро не содержащие сыворотки среды удаляют и заменяют 150 мкл/лунка свежих сред, не содержащих сыворотки, которые содержат +/-20 нг/мл й-1 бета, +/-5 нМ дексаметазона, +/-соединение. Все условия выполняют по 3 раза, используя только внутренние 60 лунок 96луночного планшета. Наружные окружающие лунки на планшете содержат по 200 мкл не содержащей сыворотки БМЕМ. Планшеты инкубируют при 37°С, 5% СО2. Через 24 ч после добавления !Е-1 по 25 мкл образца из каждой лунки удаляют при асептических условиях для анализа продуцирования !Ь-8. Образцы хранятся при -20°С до момента анализа. Продуцирование !Ь-8 оценивается с использованием набора ОнапЦкте ЕЫ8А для [И-8 человека от Κ&Ό 8у51ет5 (Ό8050) на образцах, разбавленных 60кратно, в устройстве КБ5Р Са11Ьга!ог Бйиеп!, следуя протоколу производителей. Процент усредненного контроля Ш-1 определяется по среднему для каждого из трех образцов после вычитания среднего сигнала от необработанных клеток. Значения Κ,β, определяются из полулогарифмических графиков процента контроля в зависимости от концентрации ингибитора. Через 72 ч после добавления Ш-1 оставшиеся среды удаляются и хранятся при -20°С до момента анализа продуцирования ММР-1. Продуцирование ММР-1 оценивается с помощью набора ВюТгак ЕШ8А для ММР-1 от Атетзйат (ΚΡΝ2610) на 100 мкл неразбавленного образца, следуя протоколу производителей.
Процент среднего контроля Ш-1 определяется по среднему из трех образцов после вычитания среднего сигнала от необработанных клеток. Значение Κ.’50 определяют из полулогарифмических графиков процента контроля в зависимости от концентрации ингибитора. Доказано, что дексаметазон является хорошим ингибитором для экспрессии как Ш-8, так и ММР1 (Κ50=5 нМ), с положительным контролем.
Следующие соединения по настоящему изобретению являются предпочтительными:
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-БТ-(4-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(2-пиридинилметил)-, [4Ь 8-(4Ьа,7 а, 8а β )|-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(3-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-;
карбаминовая кислота, [2-(диметиламино) этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-И-пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-;
2-фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-7-(4-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)];
2-фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)];
2-фенантренкарбонитрил, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро -7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро -7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил№(2-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а, 8ав)]-;
2-фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-2-(3,
3,3-трифторпропил)-, [28-(2а,4аа,10ав)]-;
2-фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро7 - [(2-метил-3 -пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-2-(3,3,3-трифторпропил)-, [28-(2а,4аа, 10ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил] -4Ь-(фенилметил)-7-(3,3,3 -трифторпропил)-, (4Ь8,78,8аК);
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-метил-Н-[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-метил-4Ь-(фенилметил)Ν-3-пиридинил-, (4Ь8,7К,8аК)-;
2-фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси] -4а-(фенилметил)-2-(трифторметил)-, (2К,4а8,10аК)- и
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил] -4Ь-(фенилметил)-7-(трифторметил)-, (4Ь8, 7К,8аК)-.
Примеры
Приготовление 1. 1-Бензил-6-метокси-3,4дигидро-1Н-нафталин-2-он.
Раствор 51 г (0,289 моль) 6-метокси-2тетралона формулы А-1, где Ό является С, К10 представляет собой метокси; К14, К15 и К16 являются, каждый, Н, и 24,2 мл (0,289 моль) пирролидина в 1,5 л толуола кипятят с обратным холодильником, с использованием ловушки Дина-Старка, в течение ночи. После удаления азеотропной воды реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют до масла и растворяют в 725 мл диоксана. К этому раствору добавляют 52 мл (0,434 моль) бензилбромида и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К раствору добавляют воду (100 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в раствор 1н. НС1, и экстрагируют 3 раза Е!ОАс. Органические слои промывают Н2О и насыщенным NаНСОз, затем сушат над №28О4, фильтруют и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 10 до 15% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента с получением 65,2 г указанного в заголовке продукта этого приготовления в виде желтого масла (85%). ИК (чистый) 2937, 1712, 1500 см-1; Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 2,41-2,59 (м, 3Н), 2,76 (дт, 1Н, 1=5,4, 15,5), 3,15-3,70 (м, 2Н), 3,67 (т, 1Н, 1=6,3), 3,77 (с, 3Н), 6,67-6,70 (м, 2Н), 6,81 (д, 1Н, 1=8,1), 6,87-6,89 (м, 2Н), 7,13-7,17 (м, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИС13) δ 27,44, 38,19, 39,19, 54,13, 55,14, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 129,53, 138,05, 138,20, 158,30, 212,41; ΜС т/ζ 267 (М+Н)+.
Приготовление 2. 1(В)-Бензил-6-метокси1(8)-(3-оксобутил)-3,4-дигидро-1Н-нафтелен-2-он.
Раствор 62 г (0,23 моль) указанного в заголовке продукта приготовления 1 и 28 мл (0,23 моль) свежедистиллированного (8)-(-)-альфаметилбензиламина в 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником, с использованием ловушки Дина-Старка, в течение ночи. После удаления азеотропной воды раствор имина охлаждают до 0°С и добавляют по каплям 21 мл (0,26 моль) только что дистиллированного метилвинилкетона к раствору. Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до 40°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до 0°С, и добавляют 17 мл уксусной кислоты и 14 мл Н2О, и полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Раствор выливают в Н2О и экстрагируют 3 раза ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, Н2О, насыщенным №НСО3, затем сушат над №38О3, фильтруют и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на 8Ю2 с использованием от 15 до 35% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента с получением 48 г указанного в заголовке продукта этого приготовления в виде твердого желтого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,38 (с, 3Н), 1,40-1,51 (м, 2Н), 1,64 (ддд, 1Н, 1=2,1,
4,5, 13), 1,97 (ушир.с, 1Н), 2,20 (дт, 1Н, 1=4,5, 13), 2,59 (д, 1К, 1=6,6), 3,08 (д, 1Н, 1=18), 3,16 (д, 1Н, 1=16), 3,33 (дд, 1Н, 1=6,6, 18), 3,62 (д, 1Н, 1=16), 3,72 (с, 3Н), 6,57 (д, 1Н, 1=2,5), 6,67 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,8), 7,00-7,23 (м, 6Н); 13С ЯМР (100 МГц, С1)С1;) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; МС т/ζ 337 (М+Н)+, 319 (М-ОН)+.
Приготовление 3. 1(8)-Бензил-6-метокси1(В)-(3 -оксобутил)-3,4-дигидро- 1Н-нафтелен-2-он.
Указанный в заголовке продукт этого приготовления получают с использованием способа, аналогичного приготовлению 2, с использованием (В)-(+)-альфаметилбензиламина при образовании исходного имина. Начиная с 4,64 г
1- бензил-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-нафталин-
2- она, получают 3,58 г указанного в заголовке продукта этого приготовления в виде твердого желтого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
1,38 (с, 3 Н ), 1,40-1,51 (м, 2Н ), 1,64 (ддд, 1Н, 1=2,1, 4,5, 13), 1,97 (ушир.с, 1Н), 2,20 (дт, 1Н, 1=4,5, 13), 2,59 (д, 1Н, 1=6,6), 3,08 (д, 1Н, 1=18),
3,16 (д, 1Н, 1=16), 3,33 (дд, 1Н, 1=6,6, 18), 3,62 (д, 1Н, 1=16), 3,72 (с, 3Н), 6,57 (д, 1Н, 1=2,5),
6,67 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,8), 7,00-7,23 (м, 6Н); 13С ЯМР (100 МГц, С1)С1;) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; МС т/ζ 337 (М+Н)+, 319 (М-ОН)+.
Приготовление 4. 2(3Н)-Фенантренон, 4а[(4-изопропиламинофенил)метил]-4,4а,9,10-тетрагидро-7-гидрокси-, (8)-.
К перемешиваемому раствору 200 мг указанного в заголовке продукта приготовления 18 в 0,216 мл АсОН, 3 мл ацетона и 3 мл дихлорэтана, в атмосфере Ν2, добавляют 373 мг МаВН(ОАс)3 при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят №НСО3 (нас.). Смесь экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием 30% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 108 мг указанного в заголовке продукта этого приготовления в виде белого порошка (47%). МС т/ζ 362(М+Н)+.
Приготовление 5. 2(1Н)-Фенантренон, 4а[[3-(диметиламино)фенил]метил]-3,4,4а,9,10,10агексагидро-7-гидрокси-, (4а8-цис)-.
Раствор 255 мг указанного в заголовке продукта приготовления 19 в 0,11 мл формальдегида (37% мас./мас.), 255 мг 5% Рб(ОН)2/С и 10 мл ЕЮН встряхивают под давлением Н2 50 фунт/кв.дюйм (что составляет около 3,3 атм) в течение 2 дней. Смесь фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 8Ю2 с использованием от 2 до 40% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 133 мг (48%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде пушистого белого порошка. МС т/ζ 450 (М+Н)+.
Приготовление 6. 1-Нафталинпропановая кислота, 1,2,3, 4-тетрагидро -6-метокси-2-оксо -1(фенилметил)-, метиловый эфир.
К раствору 3,18 г указанного в заголовке соединения приготовления 1 в 30 мл безводного МеОН добавляют 31 мл 0,5 М №ОМе/МеОН при -15°С в атмосфере азота. Этот раствор энергично перемешивают, при этом добавляют по каплям 1,5 мл свежедистиллированного метилакрилата при -15°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем ей дают отстояться с выпадением осадка в течение 5 мин. Осадок собирают путем фильтрования и лепешку на фильтре промывают МеОН с получением 2 г (52%) указанного в заголовке продукта этого приготовления в виде белого твердого продукта. МС т/ζ 353 (М+Н)+.
Приготовление 7. 1-Нафталинпропановая кислота, 1,2,3,4-тетрагидро -6-метокси-2-оксо -1(фенилметил)-.
Раствор 200 мг указанного в заголовке продукта приготовления 6 и 92 мг №ьСО3 в 8 мл МеОН и 10 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают и устанавливают значение рН приблизительно 5 с помощью 1н. раствора НС1. Добавляют №1С1 для получения насыщенного раствора. Раствор экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт этого приготовления получают с получением 98% в виде белого твердого продукта. МС т/ζ 339 (М+Н)+.
Приготовление 8. 3Н-Нафто[2,1-Ь]пиран-3он, 1,2,4а,5,6,10Ь-гексагидро-8-метокси-10Ь-(фенилметил)-.
К раствору 199 мг указанного в заголовке продукта приготовления 7 в 5 мл этанола добавляют 67 мг боргидрида натрия при 0°С, в атмосфере Ν2. Затем смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор подкисляют до рН 1 с помощью 1н. раствора НС1 и экстрагируют ЕЮАс (х3), сушат над №ь8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 35% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 73 мг (37%), указанного в заголовке продукта этого приготовления в виде пушистого белого порошка. МС т/ζ 323 (М+Н)+.
Приготовление 9. 2,7-Фенантрендиол, 2(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а[3-[4-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)фенил]2-пропенил]-, [2К-[2а,4аа(Е),10ав]]-.
Указанное соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 35.
Приготовление 9а. Карбаминовая кислота, диметил-, 4Ь-[2-ацетальдегидро]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 4а(2Н)-фенантренацетальдегида, 2-( 1 -пропинил)- 1,3,4,9,10,10агексагидро-2,7-дигидрокси-, [2К-(2а,4аа,10ав)](1,5 г) в ТГФ добавляют последовательно 4-диметиламинопиридин (0,12 г), триэтиламин (1,8 г) и диметилкарбамилхлорид (1,6 г). Через 18 ч гетерогенную смесь гасят насыщенным водным раствором аммония хлорида, экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (30-50% этилацетат/гексан) с получением указанного соединения этого приготовления в виде бесцветного твердого продукта, 2,3 г.
Приготовление 10. Карбаминовая кислота, диметил-, 4Ь-[2-гидроксиэтил]-сложный 4Ь,5,6, 7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К охлажденному (-78°С), перемешиваемому раствору указанного в заголовке продукта приготовления 9а (2,3 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют 1 М раствор диизобутилалюминий гидрида в циклогексане (8 мл). Через 2,5 ч реакцию гасят 0,5 М натрийкалийтартратом и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Двухфазную смесь экстрагируют этилацетатом (3х), объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением бесцветной пены. Флэш-хроматография на силикагеле (50-75% этилацетат/гексан) дает указанный в заголовке продукт этого приготовления в виде бесцветной пены, 1,9 г.
Приготовление 11. 8-К,8а-Бензил-6-этокси3,7,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он.
Раствор 8-К,8а-бензил-3,4,8,8а-тетрагидро2Н,7Н-нафталин-1,6-диона (5,0 г), триэтилортоформиата (13 мл), п-толуолсульфоновой кислоты (200 мг), этанола (1,5 мл) в толуоле (100 мл) нагревают при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор охлаждают, разбавляют простым этиловым эфиром, промывают 1 н №ОН, водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением красного масла. Фильтрование (20% этиловый простой эфир/гексан) через слой из ИопзИ® обеспечивает указанный в заголовке продукт этого приготовления в виде красного твердого продукта, 5,7 г.
Приготовление 12. (цис/транс)-8-К,8а-Бензил6-этокси-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-нафталин-1-он.
Раствор указанного в заголовке продукта приготовления 11 (2 г) в этаноле (56 мл) гидрируют при давлении водорода 1 атм над 2% карбонатом стронция (0,2 г) в течение 4,5 ч. После удаления катализатора путем фильтрования и концентрирования фильтрата в вакууме транс- и цис-изомеры указанного в заголовке продукта этого приготовления отделяют с помощью хроматографии на силикагеле (0-2% этилацетат/гексан). цис-Изомер (0,1 г) элюируется первым, при этом транс-изомер (1,2 г) доминирует.
Приготовление 13. (транс)-8-К,8а-Бензил2-бром-6-этокси-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-нафталин-1-он.
К охлажденному (0°С), перемешиваемому раствору литийдиизопропиламида (приготавливают из диизопропиламина (0,17 мл) и нбутиллития (0,42 мл, 2,5 М в гексане)) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляют раствор (транс)8-К,8а-бензил-6-этокси-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро2Н-нафталин-1-она (0,25 г) в тетрагидрофуране (4 мл). Через 30 мин раствор охлаждают до -78°С и добавляют раствор н-бромсукцинимида (0,2 г) в тетрагидрофуране (9 мл). Через 1 ч реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют простым этиловым эфиром, органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-1% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения этого приготовления в виде масла (200 мг). цис-Изомер указанного в заголовке продукта приготовления 12 может взаимодействовать аналогичным образом.
Приготовление 14. (транс)-8а-Бензил-2бромгексагидро-нафталин-1,6-дион.
Раствор указанного в заголовке продукта приготовления 13 (0,15 г) в растворе этанола (8 мл), содержащем 2,5% концентрированной серной кислоты и 1% воды, перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют простым этиловым эфиром, промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле (15% этилацетат/гексан) дает указанное соединение этого приготовления в виде бесцветного твердого продукта, 53 мг. цис-Изомер может взаимодействовать подобным же образом.
Приготовление 15. (транс)-8-Е,8а-Бензил6-этокси-1-оксо-1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагидронафталин-2-карбальдегид.
К охлажденному (0°С), перемешиваемому раствору транс-изомера указанного в заголовке продукта приготовления 12 (2,1 г) и этилформиата (2,2 г) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют трет-бутоксид калия (15,6 мл, 1 М в ТГФ). Реакционный раствор поддерживают при 0°С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 6 ч гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением указанного соединения этого приготовления в виде красного масла, 2,3 г.
Приготовление 16. Фенол, 4-[4-(хлорэтинил)-4-гидрокси-1-(фенилметил)циклогексил]-.
Указанное соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 8. МС: 342 (М+1)+.
Приготовление 17. 2 (1Н)-Фенантренон, 3, 4,4а,9,10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, (4а8-цис).
Указанное соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 7. МС: 323 (М+1)+.
Приготовление 18. 2(3Н)-Фенантренон, 4а[(4-аминофенил)метил]-4,4а,9,10-тетрагидро-7гидрокси-, (8)-.
Указанное соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 3, МС: 321 (М+1)+.
Приготовление 19. 2(1Н)-Фенантренон, 4а[(3-аминофенил)метил]-3,4,4а,9,10,10а-гексагидро-7-гидрокси-, (4а8-цис)-.
Указанное в заголовке соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в приготовлении 5. МС: 322 (М+1)+.
Приготовление 20. Пиридин, 3-[[[(2Е,4'а8, 10'аЯ)-3',4',4'а,9',10'а-гексагидро-4'а-(фенилметил)спиро [оксиран-2,2'( 1'Н)-фенантрен]-7'-ил] окси]метил]-.
Указанное в заголовке соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 76. МС: 413 (М+1)+.
Приготовление 21. Пиридин, 3-[[[(2Е,4'а8, 10'аЯ)-3',4',4'а,9',10'а-гексагидро-4'а-(фенилметил) спиро-[оксиран-2,2'(1'Н)фенантрен]-7'-ил]окси] метил]-2-метил-.
Указанное в заголовке соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 16. МС: 427 (М+1)+.
Приготовление 22. Пиридин, 2-[[[(2Е,4'а8, 10'аЯ)-3',4',4'а,9',10'а-гексагидро-4'а-(фенилметил) спиро [оксиран-2,2'( 1'Н)фенантрен]-7'-ил]окси] метил]-.
Указанное в заголовке соединение этого приготовления получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 76. МС: 413 (М+1)+.
Пример 1. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-метокси-4а-(фенилметил)-, (8)-.
Раствор 48 г (143 ммоль) указанного в заголовке продукта приготовления 2 и 71 мл 1 М метоксида натрия в 100 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревают до 75°С в течение 3 ч. Раствор охлаждают до 0°С, добавляют по каплям 8,2 мл уксусной кислоты и раствор концентрируют до масла. Масло растворяют в Е!ОАс, промывают насыщенным ХаНСОз и насыщенным солевым раствором, сушат над Ха28О4, фильтруют и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на 81О2 с использованием от 15% Е!ОАс до 35% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента, с получением 44 г 2(3Н)-фенантренона, 4,4а,9,10тетрагидро-7-метокси-4а-(фенилметил)-, (8)- в виде не совсем белого порошка (60% от 1бензил-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-он). Пекристаллизация из Е!ОАс/гексан дает 35 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого кристаллического твердого продукта, т.пл. 101-102°С; ИК (чистый) 1667, 1500 см-1; '11 ЯМР (СОС13) 1,83-1,90 (м, 1Н), 2,02 (дт, 1Н, 1=5,5, 14), 2,27 (дт, 1Н, 1=4,3, 14) 2,44-2,51 (м, 2Н), 2,64-2,79 (м, 3Н), 3,14 (д, 1Н, 1=13), 3,21 (д, 1Н, 1=13), 3,78 (с 3Н), 5,96 (с, 1Н), 6,54 (д, 1Н, 1=2,6), 6,71 (д, 2Н, 1=7,1), 6,77 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,7), 7,06-7,23 (м, 4Н)); 13С ЯМР (100 МГц, СОС13) δ 30,71, 32,10, 34,62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169,16, 198,81; МС т/ζ 319 (М+Н)+. Анал. вычислено для С22Н22О2: С, 82,99; Н, 6,96; Ν, 0. Найдено: С, 83,21; Н, 7,08; Ν, <0,10.
Пример 2. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-метокси-4а-(фенилметил)-, (Е)-.
Указанный в заголовке продукт этого приготовления получают с использованием способа, аналогичного способу примера 1. Начиная с
3,53 г указанного в заголовке продукта приго99
100 товления 3, производят 2,78 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого порошка (51% из 1-бензил-6-метокси3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-он). Перекристаллизация из Е1ОЛс/гексана дает 2,15 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого кристаллического твердого продукта. Все физические постоянные являются такими же, как приведено для указанного в заголовке продукта примера 1. Аналитич. вычислено для С22Н22О2: С, 82,99; Н, 6,96; Ν, 0. Найдено: С, 83,17; Н, 7,13; Ν, <0,10.
Пример 3. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, (8)-.
К перемешиваемому раствору 40 г (0,126 моль) указанного в заголовке продукта примера 1 (который получают путем процедур, описанных в примере 1) и 46,5 г (0,126 моль) тетрабутиламмониййодида в 630 мл дихлорметана при -78°С, в атмосфере Ν2, добавляют 300 мл 1 М трихлорида бора в метиленхлориде. Полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 ч, затем выливают на избыток льда и быстро перемешивают в течение ночи. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 20% ЕЮАс до 60% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 33,3 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого порошка (87%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 1,81-2,00 (м, 2Н), 2,26 (дт, 1Н, 1=4,2, 13), 2,40 (дд, 1Н, 1=4,5, 18), 2,53 (ддд, 1Н, 1=1,7,
5,6, 14), 2,58-2,80 (м, 3Н), 3,20 (д, 1Н, 1=13), 3,26 (д, 1Н, 1=13), 5,92 (с, 1Н), 6,45 (д, 1Н, 1=2,5),
6,67 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,5), 6,76 (д, 2Н, 1=6,6), 7,057,14 (м, 4Н); 13С ЯМР (100 МГц, С1ГО1)) δ 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,0, 137,71, 155,34, 171,73, 200,33; МС т/ζ 305(М+Н)+.
Пример 4. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, (Я)-.
Указанный в заголовке продукт этого примера получают с использованием способа, аналогичного способу примера 3. Исходя из 1,8 г указанного в заголовке продукта примера 2, получают 1,3 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта (75%). Все физические постоянные являются такими же, как приведено для указанного в заголовке продукта примера 3.
Пример 5. 2,7-Фенантрендиол, 2,3,4,4а,9,10гексагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, (2К-цис)- и 2,7-фенантрендиол, 2,3,4,4а,9,10гексагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, (28-транс)-.
К перемешиваемому раствору 5 мл ТГФ, насыщенному газообразным пропином, при 0°С добавляют 4 мл 0,5 М литийдиизопропиламида в ТГФ и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 20 мин. Раствор 50 мг (0,16 ммоль) указанного в заголовке продукта примера 3 в 2 мл ТГФ добавляют по каплям и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Добавляют насыщенный водный раствор аммоний хлорида и смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2, с использованием от 2 до 4% ацетона в дихлорметане, с 0,5% триэтиламина в качестве градиента элюента дает 25 мг (45%) перечисленного первым указанного в заголовке продукта этого примера (более высокий КГ) и 5 мг (9%) перечисленного вторым указанного в заголовке продукта этого примера.
Физические свойства перечисленного первым указанного в заголовке продукта этого примера являются следующими: 'Н ЯМР (400 МГц, а6 ацетон) δ 1,67 (с, 3Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 2,00-2,22 (м, 2Н+а6 ацетон), 2,26 (ддд, 1Н, 1=2,9,
4,2, 7,0), 2,60-2,78 (м, 3Н), 3,01, (д, 1Н, 1=13), 3,05 (д, 1Н, 1=13), 4,30 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 6,49, (д, 1Н, 1=2,6), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,5), 6,67 (д, 1Н, 1=8,5), 6,76-6,80 (м, 2Н), 7,08-7,13 (м, 3Н), 8,06, (с, 1Н); 13С ЯМР (100 МГц, а6 ацетон) δ
2,5, 31,4, 33,3, 35,6, 41,8, 46,8, 54,8, 65,8, 77,8,
83.9, 113,1, 114,4, 126,0, 127,4, 127,7, 128,4,
130.6, 134,0, 137,2, 138,7, 141,1, 155,1; МС т/ζ 327 (М-ОН)+.
Физические свойства перечисленного вторым указанного в заголовке продукта этого примера являются следующими: 1Н ЯМР (400 МГц, а6 ацетон) δ 1,77 (с, 3Н), 1,77-2,30 (м, 5Н+а6 ацетон), 2,58-2,78 (м, 3Н), 2,96, (д, 1Н, 1=13), 3,02 (д, 1Н, 1=13), 4,06 (с 1Н), 5,60 (с, 1Н),
6,47 (д, 1Н, 1=2,3), 6,56 (дд, 1Н, 1=2,3, 8,3), 6,78-
6,82 (м, 3Н), 7,10-7,14 (м, 3Н), 8,03 (с, 1Н); 13С ЯМР (100 МГц, а6 ацетон) δ 2,5, 30,9, 31,6, 35,3,
41.9, 46,3, 54,6, 63,1, 76,8, 84,7, 113,1, 114,3, 126,0, 126,7, 127,4, 128,4, 130,5, 134,0, 137,3,
138.7, 142,3, 155,1; МС т/ζ 327 (М-ОН)+.
Пример 6. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, (4а8-транс)-.
Аммиак (1,5 л) конденсируют в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником с сухим льдом, при -78°С и механически перемешивают. В эту колбу добавляют 0,7 г (99 ммоль) литиевой проволоки, и раствор становится синим. Раствор 10 г (32,8 ммоль) указанного в заголовке продукта примера 3 в 400 мл 1:1 диоксана:простого эфира медленно добавляют к смеси в порядке поддержания синего цвета реакционной смеси. Когда синий цвет исчезает, к смеси добавляют небольшое количество литиевой проволоки для восстановления синего цвета. Общее количество лития, добавленного к реакционной смеси, не превышает 3,5 г (495 ммоль). После завершения добавления 10 г
101
102 указанного в заголовке продукта примера 3 реакционную смесь перемешивают дополнительные 30 мин, затем добавляют 14 г твердого продукта аммонийхлорида, и наблюдается немедленное исчезновение синего цвета. К смеси добавляют Н2О и ее экстрагируют Е!ОАс, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии на 81О2 с использованием от 15 до 20% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента с получением 8,16 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта (81%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,52 (дт, 1Н, 1=4,5, 13), 1,64-1,71 (м, 1Н), 1,90-2,15 (м, 2Н), 2,27 (ддд, 1Н, 1=2,5, 3,7, 15), 2,39 (дм, 1Н, 1=15), 2,48 (ддд, 1Н, 1=2,0, 6,5, 13), 2,72 (т, 1Н, 1=14), 2,84 (д, 1Н, 1=13), 2,893,01 (м, 3Н), 3,22 (д, 1Н, 1=13), 6,17 (д, 1Н, 1=8,5), 6,24 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,5), 6,53 (д, 1Н, 1=2,5), 6,65-6,68 (м, 1Н), 7,04-7,13, (м, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, С1АО1)) δ 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4, 43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0,
127,9, 130,5, 133,4, 136,8, 138,0, 155,1, 212,7; МС т/ζ 307 (М+Н)+.
Пример 7. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, (4а8-цис)-.
К раствору 1 г (3,6 ммоль) указанного в заголовке продукта примера 3 в 75 мл этанола и 0,27 мл 2М КОН добавляют 0,15 г 10% Рб/С. Реакционную смесь встряхивают при давлении газообразного Н2 45 фунт/кв.дюйм (что составляет около 3 атм) в течение 4 ч. Добавляют уксусную кислоту (0,035 мл), затем смесь фильтруют через целит, промывают целит этанолом, а затем этанол удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между Е!ОАс и насыщ. КаНСО3, экстрагируют Е!ОАс, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием 25% Е!ОАс в гексане в качестве элюента, с получением 947 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта (86%). !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,52-1,60 (м, 1Н), 1,87 (ддд, 1Н, 1=4,8, 11, 14), 2,00-2,35 (м, 6Н), 2,39 (дт, 1Н, 1=5,2, 14), 2,69-
2,92 (м, 2Н), 2,96 (д, 1Н, 1=13), 3,00 (д, 1Н, 1=13), 6,56-6,58 (м, 2Н), 6,88-6,92 (м, 3Н), 7,137,15, (м, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, С1АО1)) δ 23,7,
25,3, 34,7, 37,2, 39,6, 40,3, 42,8, 47,7, 113,1,
115,1, 127,3, 128,0, 130,5, 137,2, 137,8, 155,2, 213,9; МС т/ζ 307 (М+Н)+.
Пример 8. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]- и 2,7-фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-, [28-(2а,4ав,10аа)]-.
К перемешиваемому раствору 95 мг цисдихлорэтилена (0,98 мМ) в 5 мл ТГФ при 0°С добавляют 2,5 мл 0,5 М литийдиизопропилами да в ТГФ и полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин в атмосфере азота. Раствор 30 мг (0,098 ммоль) указанного в заголовке продукта примера 6 в 0,65 мл ТГФ добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают дополнительные 2 ч. Добавляют насыщенный водный раствор аммоний хлорида и смесь экстрагируют Е!ОАс, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Первоначальная очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием 20% Е!ОАс в гексане в качестве элюента дает 30 мг светло-коричневого твердого продукта. Дополнительная очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 2 до 4% ацетона в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 20 мг (56%) перечисленного первым указанного продукта этого примера (более высокий КГ) и 7,0 мг (19%) перечисленного вторым указанного продукта этого примера (более низкий КГ) в виде белого твердого продукта.
Физические характеристики перечисленного первым указанного продукта этого примера являются следующими: т.пл. 230-232°С (разл.); !Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 1,40 (мт, 1Н, 1=14), 1,64-1,70 (м, 1Н), 1,80-2,13 (м, 7Н),
2,59 (д, 1Н, 1=13), 2,93-2,97 (м, 3Н), 6,13 (д, 1Н, 1=8,5), 6,25 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,5), 6,54-6,57 (м, 3Н), 7,00-7,07 (м, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, С1);О1)) δ
25,5, 28,7, 31,8, 37,2, 40,52, 41,71, 43,43, 63,1,
70.7, 74,1, 112,4, 116,1, 126,8, 128,3, 138,9, 132,1,
136,2, 138,3, 139,5, 156,3; МС т/ζ 366 (М+Н)+, 349 (М-ОН)+.
Физические характеристики перечисленного вторым указанного продукта этого примера являются следующими: т.пл. 216-219°С (разл.) Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,47 (мт, 1Н, 1=14), 1,56-1,62 (м, 1Н), 1,80-2,00 (м, 5Н), 2,08 (мт, 1Н, 1=13), 2,23 (дт, 1Н, 1=3,8, 14), 2,59 (д, 1Н, 1=13), 2,82-2,93 (м) и 2,95 (д, 1Н, 1=13), 6,08 (д, 1Н, 1=8,6), 6,20 (дд, 1Н, 1=2,2, 8,6), 6,50 (д, 1Н, 1=2,2), 6,54-6,56 (м, 2Н), 7,03-7,06 (м, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, С1АО1)) δ 25,4, 28,8,
28,9, 36,0, 36,7, 40,4, 42,5, 65,1, 67,3, 75,9, 112,3,
116,1, 126,8, 128,2, 128,8, 132,2, 136,3, 138,3,
139.7, 156,2; МС т/ζ 366 (М+Н)+, 349 (М-ОН)+.
Пример 9. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]- и 2,7-фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1 -пропинил)-, [28-(2а,4ав,10аа)]-.
К перемешиваемому раствору 183 мл ТГФ, насыщенному газообразным пропином, при 0°С добавляют 143 мл 1 М литийдиизопропиламида в ТГФ и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляют по каплям раствор 7,3 г (23,8 ммоль) указанного в заголовке продукта примера 6 в 250 мл ТГФ и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
103
104
Добавляют насыщенный водный раствор аммоний хлорида и смесь экстрагируют Е!ОАс, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 2% ацетона в дихлорметане до 4% ацетона в качестве элюента дает 4,0 г (49%) перечисленного первым указанного продукта этого примера (более высокий КГ) и 2,4 г (29%) перечисленного вторым указанного продукта этого примера в виде твердых белых продуктов.
Физические характеристики перечисленного первым указанного продукта этого примера являются следующими: т.пл. 227-229°С (разл.), 1Н ЯМР (400 МГц, СЖОО) δ 1,42 (мт, 1Н, 1=14), 1,61 (ддд, 1Н, 1=3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (с, 3Н), 1,73-1,82 (м, 2Н), 1,84-2,10 (м, 5Н), 2,55 (д, 1Н, 1=13), 2,83-2,93 (м) и 2,94 (д, 3Н, 1=13), 6,10 (д, 1Н, 1=8,3), 6,23 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,4), 6,52-6,55 (м, 3Н), 7,00-7,05 (м, 3Н); 13С ЯМР (62 МГц, С1);О1)) δ 2,5, 24,1, 27,3, 30,5, 35,8, 36,1, 39,1,
40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9, 114,7, 125,4,
126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; МС т/ζ 346 (М+Н)+, 329 (М-ОН)+.
Физические характеристики перечисленного вторым указанного продукта этого примера являются следующими: т.пл. 222-223°С (разл.); 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,46 (мт, 1Н, 1=14), 1,54-1,60,(м, 1Н), 1,83 (с) перекрывается с 1,75-1,94 (м, 8Н), 2,08 (мт, 1Н, 1=13), 2,20 (дт, 1Н, 1=4, 14), 2,57 (д, 1Н, 1=13), 2,88 (т, 2Н, 1=8,7), 2,94 (д, 1Н, 1=13), 6,08 (д, 1Н, 1=8,3), 6,20 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3), 6,50 (д, 1Н, 1=2,4), 6,53-6,56 (м, 2Н), 7,01-7,06 (м, 3Н); 13С ЯМР (62 МГц, С1);О1)) δ 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0, 41,6, 65,5, 76,9, 84,5, 110,8, 114,6, 125,3,
126,8, 127,4, 130,7, 135,0, 136,9, 138,4, 154,7; МС т/ζ 346 (М+Н)+, 329 (М-ОН)+.
Пример 10. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил[2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Смесь 975 мг перечисленного первым указанного продукта примера 9, 195 мг 10 % Рб/С, и 100 мг К2СО3 в МеОН встряхивают при давлении Н2 дак 40 фунт/кв.дюйм (что составляет около 2,6 атм) в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением 945 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 368 (М+18)+.
Пример 11. Фентанал, 5-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а, 8ηβ)|-.
К перемешиваемому раствору 157 мг указанного в заголовке соединения примера 314, ниже, в 4,8 мл диоксана и 1,2 мл Н2О, добавляют 72 мг 4-метилморфолин-№оксида, 0,003 мл пиридина и 0,18 мл 2,5 мас.% ОкО4 в третбутаноле и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. К этой смеси добавляют 776 мг NаIО4 и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в Н2О и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 25 до 10% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента дает 141 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде бесцветного масла. МС: 417 (М-17)+.
Пример 12. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[[5-(4-морфолинил)пентил]окси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К перемешиваемому раствору 34,6 мг указанного в заголовке продукта примера 11 в 1 мл АсОН добавляют 0,014 мл морфолина и 109 мг №128О4 и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси добавляют 24 мг NаНΒ(ОΑс)3 и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют насыщ. №12С.’О3 до тех пор, пока рН смеси не составит приблизительно 8-9. Реакционную смесь экстрагируют Е!ОАс, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 5% МеОН в дихлорметане до чистого МеОН в качестве элюента дает 26,6 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 506 (М+1)+.
Пример 13. Метансульфоновая кислота, трифтор, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-.
К перемешиваемому раствору 4,14 г перечисленного первым указанного в заголовке соединения примера 9 (которое получают с помощью процедур, описанных в примере 9), 1,95 мл 2,6-лутидина и 292 мг 4-диметиламинопиридина в 150 мл дихлорметана при -40°С в атмосфере азота добавляют 2,6 мл трифторметилсульфонового ангидрида. Полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -40°С, 0,5 ч при 0°С, затем 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1н. НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, насыщ. NаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 15 до 20% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента дает 4,4 г (77%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. 'Н ЯМР (400 МГц, С..1Г) δ 6,07 (д, 1Н, 1=8,4), 6,63 (д, 1Н, 1=2,5).
Пример 14. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, метиловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-.
Смесь 1,18 г указанного в заголовке продукта примера 13, 0,27 г 1,3-бис(дифенилфосфино)пропанола, 2,54 мл триэтиламина и 0,1 г
105
106 палладий ацетата в 40 мл 1:1 ДМФ/МеОН встряхивают при давлении моноокиси углерода 60 фунт/кв.дюйм (что составляет около 4 атм) при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют с удалением МеОН. Смесь выливают в 1:1 гексан/ЕЮАс, промывают 50% насыщенным солевым раствором, сушат над Νη28Θ4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 3Ю2 с использованием от 23 до 28% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 0,79 г (82%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 371 (М-17)+.
Пример 15. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь,5,6, 7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Перемешиваемую смесь 1,0 г указанного в заголовке продукта примера 13, 0,4 г тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) и 0,17 г цинк(П) цианида в 9,5 мл 1-метил-2-пирролидинона (ΝΜΓ) нагревают в атмосфере азота до 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в насыщ. NаНСО3, фильтруют через целит и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Νη28Θ4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 3Ю2 с использованием от 20 до 30% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 0,64 г (86%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 338 (М-17)+.
Пример 16. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(2-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Газообразный азот барботируют через раствор 300 мг указанного в заголовке продукта примера 13, 70 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцена и 28 мг палладийацетата в ТГФ в течение 5 мин. В атмосфере азота раствор охлаждают до -78°С и добавляют 3,78 мл 0,5 М бром-2-пиридилцинка в ТГФ. Раствор нагревают до комнатной температуры, затем нагревают до 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщ. ΝΠ-ιΟ и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над Ыа23О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 3Ю2 с использованием 20% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 173 мг (67%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 408 (М+1)+.
Пример 17. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь (фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 170 мг указанного в заголовке продукта примера 14 в 4 мл
ТГФ добавляют 0,26 мл 2н. КОН и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Добавляют дополнительные
0,75 мл 2н. КОН и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют небольшим количеством воды и промывают простым диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Ыа23О4, фильтруют и концентрируют досуха с получением 155 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого твердого продукта. МС: 357 (М-17)+.
Пример 18. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[3-(1Нимидазол-1 -ил)пропил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 1-(3аминопропил)имидазола в 1 мл дихлорметана при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют 0,1 мл 2,0 М триметилалюминия в гексане. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляют 20 мг указанного в заголовке соединения примера 14 в 1 мл дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем удаляют из нагревающего устройства и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют по каплям 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не станет равным приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над №ьЗО4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 3Ю2 с использованием от 5 до 10% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 22 мг (88%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 483 (М+1)+.
Пример 19. 2-Фенантренметанол, 4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-а,а-диметил-4Ь(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 100 мг указанного в заголовке соединения примера 14 в 2 мл ТГФ при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют 0,77 мл 1 М метилмагнийбромида в простом бутиловом эфире. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно 1 ч. К реакционной смеси добавляют 1,2 мл 1 М метилмагнийбромида в простом бутиловом эфире и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщ. ΝφΟ и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над Ыа23О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 3Ю2 с использованием от 20 до 30% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 80,5 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 371 (М-17)+.
107
108
Пример 20. 2-Фенантренметанол, 4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
К перемешиваемому раствору 50 мг указанного в заголовке соединения примера 14 в 2 мл дихлорметана при -78°С в атмосфере Ν2 добавляют 0,39 мл 1 М диизобутилалюминийгидрида в гексане и полученную смесь перемешивают в течение 35 мин. К реакционной смеси добавляют по каплям метанол (10 капель), а затем 2 мл насыщ. соли ВосЬе11е. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают Н2О и насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный твердый продукт промывают небольшим количеством ЕΐОΑс с получением 18 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 343 (М-17)+.
Пример 21. 2-Фенантренметанол, 4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-, α-метансульфонат, [4Ь8-(4Ьа, 7α,83αβ)]-.
К перемешиваемому раствору 20 мг указанного в заголовке продукта примера 20 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 20) в 0,5 мл ТГФ при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют 0,017 мл метансульфонилхлорида и 0,02 мл диизопропилэтиламина. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют ΕίΌΑ^ промывают Н2О и насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют с получением 18 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЮЭ δ 4,79 (с, 2Н).
Пример 22. 2-Фенантренол, 7-(азидометил)1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1 -пропинил)-, [2В-(2α,4аα,10аβ)]-.
Указанный в заголовке продукт примера 21 (18 мг) и 20 мг натрийазида в 0,5 мл ДМФ нагревают до 100°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ΕίΘΑο, промывают Н2О и насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием 20% ЕΐОΑс в гексане в качестве элюента дает 18 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. ИК (чистый) 2098 см-1; Ή ЯМР (400 МГц, СбО6) δ 4,24 (с, 2Н).
Пример 23. 2-Фенантренол, 7-(аминометил)1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1 -пропинил)-, [2В-(2а,4аα,10аβ)]-.
К перемешиваемому раствору 18 мг указанного в заголовке продукта примера 22 в 1 мл
2:1:1 ТГФ:МеОН:Н2О добавляют 25 мг трифенилфосфина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь концентрируют до получения белого остатка. К этому остатку добавляют простой диэтиловый эфир и полученную смесь экстрагируют 1н. НС1. Водный слой доводят до значения рН, большего, чем 10, с помощью добавления 15% №1ОН, экстрагируют ΕΏΑ^ сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 5 до 50% МеОН в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве градиента элюента дает 10 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 360 (М+1)+.
Пример 24. 2-Фенантренол, 1,2,3,4, 4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(1Н-тетразол-5-ил)-, [2В-(2α,4аα,10аβ)]-.
К перемешиваемому раствору 42 мг указанного в заголовке соединения примера 15 в 1 мл толуола в атмосфере Ν2 добавляют 4,7 г дибутилоловооксида и 0,032 мл триметилсилилазида. Полученную смесь перемешивают при 90°С в течение 7 дней, затем при комнатной температуре в течение 7 дополнительных дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ΕίΘΑο, промывают насыщ. NаНСО3, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием 10% МеОН в дихлорметане в качестве элюента дает 4 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 399 (М+1)+.
Пример 25. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,5, 6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-№метокси№метил-4Ь-( фенилметил )-7-(1- пропинил)-, [4Ь8^α^α^β)]-.
К перемешиваемому раствору 168 мг указанного в заголовке соединения примера 17 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 17) в дихлорметане добавляют последовательно 53 мг НО-диметилгидроксиламингидрохлорида, 172 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 121 мг гидроксибензотриазол гидрата и 110 мг 4диметиламинопиридина при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в 2н. НС1 и экстрагируют ΕίΘΑο. Органический слой промывают последовательно 2н. НС1, Н2О и насыщ. NаНСО3, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 81О2 с использованием 3% МеОН в дихлорметане в качестве элюента дает 134 мг (71%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде бесцветного масла. МС: 418 (М+1)+.
Пример 26. 1-Пропанон, 1-[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
К перемешиваемому раствору 119 мг указанного в заголовке продукта примера 25 в 1,5
109
110 мл ТГФ при -78°С в атмосфере Ы2 добавляют 0,86 мл 1 М этилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в 5% НС1 в ЕЮН и перемешивают в течение 5 мин. Полученную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 15% ЕЮАс в гексане до 20% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 49,5 мг (48%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 387 (М+1)+.
Пример 27. 2-Фенантренметанол, α-этил4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 32,3 мг указанного в заголовке продукта примера 26 в 0,8 мл МеОН добавляют 3,2 мг ЫаВН4 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Дополнительно добавляют 2 мг ЫаВН4 и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют Н2О и смесь концентрируют в вакууме с удалением МеОН. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием 15% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 24 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде бесцветного масла. МС: 371 (М-17)+.
Пример 28. Карбаминовая кислота, [4Ь,5, 6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир, (4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Раствор 124 мг указанного в заголовке соединения примера 17, 91 мг дифенилфосфорилазида и 0,046 мл триэтиламина в 1 мл третбутанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрируют в вакууме и полученный остаток растворяют в ЕЮАс. Раствор ЕЮАс промывают 5% лимонной кислотой, Н2О, насыщ. ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 30 до 50% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 34,1 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 328 (М-17)+.
Пример 29. 2-Фенантренол, 7-амино-1,2,
3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1пропинил)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
К перемешиваемому раствору 20 мг указанного в заголовке продукта примера 28 в 0,5 мл дихлорметана добавляют 0,07 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч. К раствору добавляют насыщ. ЫаНСО3. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием 20% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 7,5 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 328 (М+1)+.
Пример 30. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь(2,3-дигидроксипропил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемой суспензии 303 мг 2фенантренкарбоксамида, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(2-пропенил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)] в 13,5 мл диоксана и
3,3 мл Н2О добавляют 186 мг 4-метилморфолинЫ-оксида, 0,008 мл пиридина и 0,47 мл 2,5 мас.% ОкО4 в трет-бутаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляют 1:1 насыщ. ЫаНСО3 и насыщ. ЫаН8О3. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением 292 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 358 (М+1)+.
Пример 31. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,5, 6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-[(2-оксо1,3-диоксолан-4-ил)метил] -7-(1 -пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 90 мг указанного в заголовке продукта примера 30 в дихлорметане при 0°С в атмосфере Ы2 добавляют 45 мг карбонилдиимидазола. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Смесь концентрируют досуха и очищают с помощью флэшхроматографии на 8Ю2 с использованием от 3 до 5% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента с получением 46 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 384 (М+1)+.
Пример 32. 4а(2Н)-Фенантренацетальдегид, 2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
К перемешиваемому раствору 1,77 г указанного в заголовке соединения примера 172, ниже, в 100 мл диоксана и 25 мл Н2О добавляют 1,11 г 4-метилморфолин-Ы-оксида, 0,045 мл пиридина и 2,8 мл 2,5 мас.% ОкО4 в трет-бутаноле и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. К этой смеси добавляют 12 г ЫаЮ4 и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием 30% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 1,04 г указанного в заго111
112 ловке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, Ό6ацетон) δ 4,8 (с, 2Н).
Пример 33. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[2-(1пиперидинил)этил]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К перемешиваемому раствору 100 мг указанного в заголовке продукта примера 32 в 1,5 мл АсОН добавляют 0,062 мл пиперидина и 446 мг Ыа28О4 и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси добавляют 100 мг МаНВ(ОЛс)з двумя частями и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют насыщ. Ыа2СО3 до тех пор, пока рН смеси не станет приблизительно 89. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 5% МеОН в дихлорметане до чистого МеОН в качестве градиента элюента дает 95 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 388 (М+1)+.
Пример 34. 4а(2Н)-Фенантренацетальдегид, 2-(хлорэтинил) -1,3,4,9,10,10а-гексагидро -2,7-дигидрокси-, оксим, [2К-[2а,4аа,10ав]]-.
К перемешиваемому раствору 150 мг указанного в заголовке продукта примера 32 в 6 мл МеОН добавляют 147 мг КНСО3 и 141 мг гидроксиламингидрохлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 5 до 8% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 64 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 316 (М-17)+.
Пример 35. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(3-фенил-2-пропенил)-, [2К-[2а,4аа(Е), 10ηβ ]]-.
К перемешиваемому раствору 410 мг диэтилбензилфосфоната в 5 мл ТГФ, при -78°С, в атмосфере Ν2 добавляют 0,65 мл 2,5 М бутиллития в гексане. Реакционную смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 104 мг указанного в заголовке продукта примера 32 в 2 мл ТГФ и смесь перемешивают дополнительно в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливают в насыщ. ΝΗ.·|ί.Ί. экстрагируют ЕЮАс, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 10 до 20% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 60 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 375 (М-17)+.
Пример 36. 2-Бутеновая кислота, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-, [2К-[2а,4аа(Е),10ав ]]-.
К перемешиваемому раствору 2,2 г указанного в заголовке соединения примера 183, ниже, в 40 мл ТГФ добавляют 11 мл 2н. КОН и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют малым количеством воды и промывают простым диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха с получением 1,55 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 5,66 (д, 1Н, 1=15), 6,67-6,80 (м, 1Н).
Пример 37. Пирролидин, 1-[4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-1-оксо-2-бутенил] -, [2К[2а,4аа(Е),10ав]]-.
(Формула Г-12: К2 является ОН, К3 представляет собой хлорэтинил, Я5 является Н, К.8 является Н, К.9 является Н, К10 является ОН, Ю К14, К-15, К.|6 являются, каждый, Н, т равно 2, К.12 и Е 3, взятые вместе с Ν, являются пирролидинилом), обращаясь к схеме Г.
К перемешиваемому раствору 168 мг указанного в заголовке продукта примера 36 в дихлорметане добавляют последовательно 0,67 мл пирролидина, 140 мг дициклогексилкарбодиимида, 91 мг гидроксибензотриазолгидрата и 10 мг 4-диметиламинопиридина при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют МеОН, фильтруют через целит и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием 90% ацетонитрила и 10% дихлорметана с содержанием от 0,5 до 1% Н2О в качестве градиента элюента дает 90 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 414 (М+1)+.
Пример 38. 4Н-Бензо [а]хинолизин-4-он, 1,2, 3,6,7,11Ь-гексагидро-9-гидрокси-11Ь-(фенилметил)Раствор 973 мг 2-(3-гидроксифенил)этиламингидробромида и 920 мг 5-оксо-6-фенилгексановой кислоты в 3 мл изопропанола нагревают до 210°С открытым на воздухе в течение 5 ч. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 5 до 20% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента, с получением 774 мг (56%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого твердого продукта. МС: 307 (М+1)+.
Пример 39. 4Н-Бензо[а]хинолизин-4-он, 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-9-(фенилметокси)-11Ь(фенилметил)-.
К перемешиваемому раствору 770 мг указанного в заголовке продукта примера 38 в
ДМФ добавляют сначала 3 мл 1 М третбутоксида калия в трет-бутаноле, а затем 0,35 мл бензилбромида. Реакционную смесь нагревают
113
114 до 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1н. НС1. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 60% ЕЮАс в гексане до 100% ЕЮАс в качестве градиента элюента дает 797 мг (80%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого твердого продукта. МС: 398 (М+1)+.
Пример 40. 2Н-Бензо[а]хинолизин-3-карбоновая кислота, 1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-4-оксо9-(фенилметокси)-11Ь-(фенилметил)-3-пропил-, метиловый эфир, (3-цис)-.
К перемешиваемому раствору 0,61 мл диизопропиламина в 9 мл ТГФ при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют 1,75 мл 2,5 М н-бутиллития в гексане. Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин при 0°С, затем охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют 790 мг указанного в заголовке продукта примера 39 в 10 мл ТГФ в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, нагревают до 0°С в течение 2 ч, затем охлаждают до -78°С. К этому раствору добавляют 0,17 мл метилхлорформиата. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 0,42 мл пропилйодида и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляют дополнительно 0,5 мл пропилйодида и полученную смесь нагревают до 55°С в течение 4 ч. Смесь выливают в ЕЮАс и промывают 1н. НС1, Н2О, насыщ. NаНСОз и насыщенным солевым раствором. Органический раствор сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 8Ю2 с использованием 40% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 768 мг (78%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого твердого продукта. МС: 498 (М+1)+.
Пример 41. 2Н-Бензо[а]хинолизин-3-метанол, 1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-9-(фенилметокси)11Ь-(фенилметил)-3-пропил-, (3-цис)-.
К перемешиваемому раствору 50 мг указанного в заголовке продукта примера 40 в 1 мл ТГФ добавляют 3 мл 1,0 М литийалюминийгидрида в ТГФ. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С, и медленно и постепенно добавляют к реакционной смеси с перемешиванием 0,12 мл Н2О, 0,12 мл 15% №ОН и 0,36 мл Н2О. Через 5 мин быстро перемешивают, смесь фильтруют через целит и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 8Ю2 с использованием от 3 до 10% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 36 мг (79%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 456 (М+1)+.
Пример 42. 2Н-Бензо[а]хинолизин-3-метанол, 1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-9-гидрокси-11Ь-(фенилметил)-3-пропил-, (3-цис)-.
К перемешиваемому раствору 31 мг указанного в заголовке продукта примера 41 в дихлорметане при -78°С в атмосфере Ν2 добавляют 0,05 мл ВВгз и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и по каплям добавляют МеОН для гашения реакции. Смесь концентрируют досуха, растворяют в МеОН и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 5% МеОН в дихлорметане с содержанием от 0,1% триэтиламина до 10% МеОН в дихлорметане с 0,1% триэтиламина в качестве градиента элюента дает белый твердый продукт. Этот твердый продукт распределяют между ЕЮАс и насыщ. NаНСО3. Слой ЕЮАс сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением 10 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. '11 ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 2,45 (д, 1Н, 1=12), 2,66 (д, 1Н, 1=12).
Пример 43. 2Н-Бензо[а]хинолизин-3-карбоновая кислота, 1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-9-гидрокси-4-оксо-11Ь-(фенилметил)-3-пропил-, метиловый эфир, (3-цис)-.
Смесь 50 мг указанного в заголовке продукта примера 40, 63 мг аммонийформиата и 20 мг 20% палладийгидроксида на угле в 5 мл МеОН кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 8Ю2 с использованием 50% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 41 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 408 (М+1)+.
Пример 44. 4Н-Бензо[а]хинолизин-4-он, 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-3-(гидроксиметил)-9(фенилметокси)-11Ь-(фенилметил)-3-пропил-, (3-цис)-.
К перемешиваемому раствору 50 мг указанного в заголовке продукта примера 40 в 5 мл ТГФ в атмосфере Ν2 добавляют 10 мг боргидрида лития. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем нагревают до 40°С и перемешивают дополнительные 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщ. аммонийхлорид и смесь экстрагируют ЕЮАс. Раствор ЕЮАс сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 40 до 80% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 17 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 470 (М+1)+.
115
116
Пример 45. 2(1Н)-Фенантренон, 7-(ацетилокси)-3,4,4а,9,10,10а-гексагидро-4а-(фенилметил)-, (4а8-транс)-.
К перемешиваемому раствору 54 мг указанного в заголовке соединения примера 6 в 2 мл дихлорметана добавляют 0,037 мл триэтиламина и 0,015 мл ацетилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в 1н. НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Раствор дихлорметана сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием 20% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 55 мг указанного в заголовке продукта этого примера. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 2,27 (с, 3Н).
Пример 46. 1Н-Бенз[е]инден-2-карбоновая кислота, 7-(ацетилокси)-2,3,3а,4,5,9Ь-гексагидро9Ь-(фенилметил)-, [2К-(2а,3аа,9Ьав)]-.
К перемешиваемому раствору 50 мг указанного в заголовке продукта примера 45 в 1 мл дихлорметана добавляют 75 мг тринитрата таллия-3Н2О в атмосфере Ν2 и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют дополнительные 75 мг тринитрата таллия-3Н2О и смесь снова перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением указанного в заголовке продукта этого примера в виде не совсем белого твердого продукта. МС: 363 (М-1)+.
Пример 47. 1Н-Бенз[е]инден-2-карбоновая кислота, 2,3,3а,4,5,9Ь-гексагидро-7-гидрокси-9Ь(фенилметил)-, метиловый эфир, [2К-(2а,3аа,9Ьв)]-.
Продолжая процедуру, начатую в примере 46, раствор указанного в заголовке продукта примера 46 в метаноле и каталитического количества серной кислоты кипятят с обратным холодильником, снабженным аппаратом Сосклета для экстракторной реакции, заполненным молекулярными ситами размером 3 ангстрема, в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют небольшое количество твердого продукта №1НСО3 и его концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 81О2 с использованием 20% Е!ОАс в гексане в качестве элюента дает 28 мг указанного в заголовке продукта этого примера. МС: 335 (М-1)+.
Пример 48. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1Н-1,2,4триазол-1-илметил)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-.
Раствор 50 мг указанного в заголовке соединения примера 79, ниже (который получают с помощью процедур, описанных в примере 79), 54 мг 1,2,4-триазола и 108 мг карбоната калия в 4 мл ДМФ нагревают до 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщ. аммонийхлорид и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс. Раствор Е!ОАс сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хромато графии на 81О2 с использованием 5% МеОН в дихлорметане в качестве элюента дает 50 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 391 (М+1)+.
Пример 49. 2(1Н)-Фенантренон, 4а-(2-бутенил)-3,4,4а,5,8,9,10,10а-октагидро-7-метокси-, [4а8-[4аа(Е),10ав]]-.
Аммиак (200 мл) конденсируют в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником с сухим льдом, при -78°С и механически перемешивают. В эту колбу добавляют 80 мл трет-бутанола, а затем литиевую проволоку, до тех пор, пока раствор не станет синим. Раствор 5 г 2(3Н)-фенантренона, 4а-(2-бутенил)-4,4а,9, 10-тетрагидро-7-метокси-, [8-(Е)]- в 80 мл ТГФ медленно добавляют к смеси в порядке поддержания синего цвета реакционной смеси. Когда синий цвет исчезает, к смеси добавляют небольшое количество литиевой проволоки для восстановления синего цвета. Общее количество добавленного лития к реакционной смеси не превышает 4 г. После завершения добавления исходного соединения реакционную смесь перемешивают дополнительные 40 мин, затем добавляют 100 мл насыщ. аммонийхлорида, и наблюдается немедленное исчезновение синего цвета. К смеси добавляют Н2О и ее экстрагируют ЕЮАс, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 10% ЕЮАс до 25% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента, с получением 2,0 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 287 (М+1)+.
Пример 50. 2-Фенантренол, 4а-(2-бутенил)1,2,3,4,4а,5,8,9,10,10а-декагидро-7-метокси-2-(1пропинил)-, [2К-[2а,4аа(Е),10ав]]-.
К перемешиваемому раствору 200 мл ТГФ, насыщенного газообразным пропином, при 0°С добавляют 16,4 мл 2,5 М н-бутиллития в гексане и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 20 мин. По каплям добавляют раствор 1,96 г указанного в заголовке продукта примера 49 в 50 мл ТГФ и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 40 мин. Добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 10 до 15% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 879 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 327 (М+1)+.
Пример 51. 2(3Н)-Фенантренон, 4Ь-(2-бутенил)-4,4а,4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-декагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-, [[4аК-4аа,4Ьв(Е),7в,8аа]]и 2(1Н)-фенантренон,4Ь-(2-бутенил)-3,4,4Ь,5,6,
117
118
7,8,8а,9,10-декагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-[4Ьа(Е),7а,8ав]]-.
Продолжая процедуры, начатые в примере 50, к перемешиваемому раствору указанного в заголовке продукта примера 50 в 20 мл ТГФ добавляют 1 мл 2н. НС1. Через 3 ч при комнатной температуре добавляют насыщ. ЫаНС03 и смесь экстрагируют Е!0Ас. Органический слой сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8102 с использованием от 20 до 35% Е!0Ас в гексане в качестве градиента элюента дает 154 мг перечисленного вторым указанного продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 313 (М+1)+. Дополнительная очистка материала с более низким К£ с помощью флэш-хроматографии на 8102 с использованием от 3 до 4% ацетона в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 215 мг перечисленного первым указанного продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 313 (М+1)+.
Пример 52. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(метилсульфонил)окси] фенил] метил]-2-пропил-, 7-метансульфонат, (4а8,10а8)- и 2,7-фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-[ [4-[(метилсульфонил)окси] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10а8)-.
К перемешиваемому раствору 50 мг 2,7фенантрендиола, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-[(4-гидроксифенил)метил]-2-пропил-, (4а8,10а8)- в 0,039 мл триэтиламина и 3 мл безводного ТГФ добавляют медленно 0,011 мл Ме802С1 при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, затем гасят водой. Смесь экстрагируют Е!0Ас (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8102 с использованием от 25 до 45% Е!0Ас в гексане в качестве градиента элюекта дает 18 мг перечисленного вторым указанного в заголовке продукта этого примера и 35 мг перечисленного первым указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого порошка. МС т/ζ 540 (М+ЫН4)+.
Пример 53. 1-Пиперазинкарбоксамид, Ы[4-[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2(1-пропинил)-4а(2Н)фенантренил]метил]фенил]-
4-метил-, (4а8,10аК)-.
К перемешиваемому раствору 97 мг карбаминовой кислоты, [4-[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро2,7-дигидрокси-2-(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, сложного 1,1-диметилэтилового эфира, [2К-(2а,4аа,10ав)]- в 0,078 мл 1метилпиперазина и 5 мл безводного ТГФ в атмосфере Ы2 добавляют 0,56 мл 2,5 М η-ВиЫ и смесь нагревают до 65°С. Через 2 ч реакцию гасят ЫН4С1 (нас.), экстрагируют Е!0Ас (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8102 с использованием 5% МеОН в СН2С12 в качестве элюента дает 40 мг (40%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 472 (М-Ме)+.
Пример 54. Уксусная кислота, [4-[[1,3,4,9,10, 10а-гексагидро-2-гидрокси-7-(2-метокси-2-оксоэтокси)-2-(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил] фенокси]-, сложный метиловый эфир, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
Раствор 50 мг 2,7-фенантрендиола, 1,2,3,4, 4а,9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а, 4аа,10аЬ)]- в 5 мл безводного СН3СЫ, 109,5 мг С82СО3 и 0,067 мл метилбромацетата перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение ночи. Реакцию гасят ЫН4С1 (нас.), экстрагируют Е!0Ас (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 8102 с использованием 45% Е!0Ас в гексане в качестве элюента дает 20 мг (28%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 489 (М-17)+.
Пример 55. Ацетамид, 2-[4-[[7-(2-амино-2оксоэтокси)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2-гидрокси-2-(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил] фенокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Раствор 17 мг указанного в заголовке продукта примера 54 в 2 мл ЫН4ОН (водн.), 0,5 мл толуола и 10 капель МеОН нагревают при 60°С в течение ночи. Реакцию гасят ЫН4С1 (нас.), экстрагируют Е!0Ас (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8102 с использованием от 2 до 4% МеОН в СН2С12 в качестве элюента дает 5 мг (30%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 56. 2(1Н)-Фенантренон, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил]-3,4,4а,9,10,10агексагидро-7-гидрокси-, (4а8-цис)-.
Смотри также приготовление 5, выше.
Пример 57. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагндро-2-(1-пропинил)-4а-[[4-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)фенил]метил]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Раствор 50 мг указанного в заголовке продукта примера 776, ниже, 20 мг диметилформамидазина и 3 мг п-толуолсульфоновой кислоты в 5 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию гасят ЫаНСО3 (нас.), экстрагируют Е!0Ас (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8102 с использованием от 1 до 5% МеОН в СН2С12 в качестве элюента дает 18 мг (31%) ука
119
120 занного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 398 (М-Ме)+.
Пример 58. 4-Морфолинкарбоновая кислота, сложный 7-(хлорэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,8аК)-.
К раствору 50 мг 2,7-фенантрендиола, 2(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-, [28-(2а,4аа,10ав)]- в 3 мл безводного ТГФ добавляют 0,019 мл триэтиламина, 1,7 мг ОМАР, а затем медленно добавляют 0,020 мл 4-морфолинкарбонилхлорида, при 0°С, в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 4 ч, а затем гасят ЯН4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 8Ю2 с использованием от 2 до 30% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 57 мг (85%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 480 (М)+.
Пример 59. Карбаминовая кислота, [2(диметиламино)этил]-, сложный 4Ь-[[3-(диметиламино)фенил]метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Раствор 68 мг 2,7-фенантрендиола, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-2-(1-пропинил)-, (4а8,10аК)- в 64 мг трифосгена, 0,03 мл триэтиламина и 2 мл безводного дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2. К смеси добавляют по каплям 0,099 мл Ν,Νдиметилэтилендиамина и перемешивают в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакцию гасят №Н4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 100% СНС13 и 0,1% триэтиламина до 2% ЕЮН в СНС13 и 0,1% триэтиламина в качестве градиента элюента дает 20 мг (23%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 504 (М+Н)+.
Пример 60. 2-Фенантренол, 4а-[[3-(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 76 мг 2,7-фенантрендиола, 4а[[3-(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(1-пропинил)-, (4а8,10ав)- в 3 мл безводного ДМФ добавляют 1,4 мг ТВАI и 17 мг этиленкарбоната и смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч. Реакцию гасят водой, экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 5% ЕЮАс в гексане и 0,1% триэтиламина до 40% ЕЮАс в гексане и 0,1% триэтиламина в качестве градиента элюента дает 30 мг (36%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 435 (М+Н)+.
Пример 61. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[(3-пиразинил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 29 мг уксусной кислоты, [[4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, сложного метилового эфира, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]и 19,5 мг пиразин-2-карбоксамидоксима в 3 мл безводного ТГФ добавляют 24 мг NаΗ (60%) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 8Ю2 с использованием 5% МеОН в дихлорметане в качестве элюента дает 7 мг (20%) указанного в заголовке продукта этого примера. МС т/ζ 507 (М+Н)+.
Пример 62. 2-Фенантренол, 7-[(5-амино1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, (4а8,10аК)-.
К охлажденному (0°С) раствору №ЮМе, приготовленному из 7 мг натрия и 1 мл безводного МеОН, добавляют 40 мг аминогуанидиннитрата. Затем 30 мг уксусной кислоты, [[4Ь,5,6, 7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]-окси]-, сложного метилового эфира, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]в 1 мл безводного МеОН добавляют по каплям к полученной смеси и кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи. Смесь концентрируют досуха и очищают препаративной ТСХ использованием 10% МеОН в дихлорметане в качестве элюента, с получением 11 мг указанного в заголовке продукта этого примера (33%) в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 443 (М+Н)+.
Пример 63. Уксусная кислота, [[4Ь,5,6,7,8, 8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1 -пропинил)-2-фенантренил]окси] -, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-.
Раствор 20 мг уксусной кислоты, [[4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, сложного метилового эфира, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]- и 5,36 мг КОН в 3 мл МеОН и 0,5 мл Н2О нагревают при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью слоя 8Ю2 с использованием 5% МеОН в СН2С12
121
122 в качестве элюента дает 18 мг (93%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 387 (М-17)+.
Пример 64. Ацетонитрил, [[4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7(1 -пропинил)-2-фенантренил] окси] -, [4Ь 8 -(4Ьа, 7а,8ав)]-.
К раствору 54 мг перечисленного первым указанного в заголовке продукта примера 8 (который получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны в примере 8) и 8 мг 60% ЫаН в 5 мл безводного ί.Ή3ί.’Ν добавляют 0,056 мл бромацетонитрила в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до 85°С в течение ночи. Реакцию гасят ИНдО (нас.), экстрагируют Е1ОАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 0,5 до 1% ацетона в СН2С12 в качестве градиента элюента дает 46 мг (76%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ (М17)+.
Пример 65. 2-Фенантренол, 7-(2-бромэтокси)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-( 1 -пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 5 мг перечисленного первым указанного в заголовке продукта примера 8 и 7 мг 60% №Н в 5 мл безводного СН3СЫ добавляют 0,125 мл 1,2-дибромэтана в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до 85°С в течение ночи. Реакцию гасят Ν^α (нас.), экстрагируют Е1ОАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 2 до 20% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента дает 29 мг (44%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 453 (М+Н)+.
Пример 66. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(1Н-тетразол-5-илметокси)-, [2К-(2а,4аа, 10а β)|(обращаясь к схеме В: В-7^В-10).
Раствор 0,019 мл ТМ8Ы3 и 0,067 мл Ме3А1 в 5 мл безводного толуола перемешивают при 0°С в атмосфере Ν2. К полученному раствору добавляют 43 мг указанного в заголовке продукта примера 64 в 1 мл толуола, медленно, для поддержания температуры ниже 5°С. Реакционной смеси затем дают возможность подогреться до комнатной температуры и нагревают до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят 5 мл 10% НС1 и 5 мл Е!ОАс. Водную фазу подкисляют 1н. НС1 до рН приблизительно 3 и экстрагируют Е1ОАс (х3), сушат над ^гВО^ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 1% МеОН в СН2С12 и пары капель АсОН до 10% МеОН в СН2С12 и пары капель АсОН в качестве градиента элюента дает 17 мг (36%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 427 (М-Н)+.
Пример 67. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-7-[2-(4-метил-1-пиперазинил) этокси]-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К(2аа,4аа,10ав)]-.
К раствору 30 мг указанного в заголовке продукта примера 65 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 65), 8 мг безводного Nа2СО3 и 12 мг NаI в 2 мл безводного ДМФ добавляют 0,015 мл 1-метилпиперазина в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение ночи. Реакцию гасят NаНСО3 (нас.), экстрагируют Е1ОАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 5% МеОН в метиленхлориде в качестве элюента дает 19 мг (60%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 473 (М+Н)+.
Пример 68. Этанимидамид, N-гидрокси-2[[4Ъ,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-,
К раствору 30 мг указанного в заголовке продукта примера 64 и 22 мг К2СО3 в 2 мл безводного Е1ОН добавляют 8 мг НН2ОН-НС1 и нагревают до температуры дефлегмации в течение 6 ч. Реакционную смесь затем концентрируют досуха и очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием 5% МеОН в СН2С12 в качестве элюента с получением 11 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого порошка (34%). МС т/ζ 419 (М+Н)+.
Пример 69. 2-Фенантренол, 7-[[5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метокси]1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1-пропинил)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-.
Раствор 30 мг указанного в заголовке продукта примера 68 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 63) и 3 мг 60% NаΗ в 3 мл безводного ТГФ нагревают до 60°С в течение 20 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют к раствору 0,02 мл этил-N,N-диметилглицина. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ с использованием 10% ацетона в СН2С12 и 0,05% ХН-ОН в качестве элюента дает 4 мг указанного в заголовке продукта этого примера (11%). МС т/ζ 486 (М+Н)+.
Пример 70. 1,2,4-Оксадиазол-5(2Н)-он, 3[[[4Ь,5,6,7,8 ,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь123
124 (фенилметил)-7-(1 -пропинил)-2-фенантренил] окси]метил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К раствору 30 мг указанного в заголовке продукта примера 68 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 68), 0,006 мл пиридина и 1 мл безводного ДМФ в 2 мл ксилола медленно добавляют 0,014 мл 2этилгексилхлорформиата при 0°С в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, ее разбавляют водой, экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток растворяют в ксилоле и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Затем смесь концентрируют досуха и очищают с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 5% МеОН в метиленхлориде в качестве элюента, с получением 6 мг (19%) указанного в заголовке продукта этого примера. МС т/ζ 443 (М-Н)+.
Пример 71. 1,2,4-Оксадиазол-5(2Н)-тион, 3-[[[4Ь,5,6,7,8 ,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил] окси]метил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К раствору 20 мг указанного в заголовке продукта примера 68 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 68) и 0,029 мл ΌΒυ в 2 мл безводного СН3С№ добавляют 14 мг 1,1-тиокарбонилдиимидазола при комнатной температуре и перемешивают в течение 1,5 ч. Раствор разбавляют водой, доводят до рН приблизительно 4 с помощью 10% НС1, экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 5% МеОН в метиленхлориде в качестве элюента дает 12 мг (54%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 459 (М-Н)+.
Пример 72. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[[5-[2-(4-морфолинил)этил]-1, 2,4-оксадиазол-3-ил]метокси]-4а-(фенилметил)2-(1 -пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 30 мг указанного в заголовке продукта примера 68 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 68) и 3 мг 60% NаН в 3 мл безводного ТГФ добавляют 0,023 мл метил 4-морфолинпропионата и нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Раствор охлаждают, фильтруют, концентрируют досуха и очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием 20% ацетона в СН2С12 и нескольких капель ХН4ОН в качестве элюента с получением 14 мг указанного в заголовке продукта этого примера (36%) в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 542 (М+Н)+.
Пример 73. Карбамотиоевая кислота, диметил-, сложный 8-[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)2-фенантренил]эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Раствор 55 мг карбамотиовой кислоты, О[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]сложного эфира, [4Ьа,7а,8аЬ]- в 2 мл простого фенолового эфира кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν2. Раствор концентрируют досуха и очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием 2% МеОН в СН2С12 в качестве элюента с получением 5 мг указанного в заголовке продукта этого примера. МС т/ζ 434 (М+Н)+.
Пример 74. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(пиразинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 30 мг перечисленного первым указанного в заголовке продукта примера 8 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 8) и 4 мг 60% NаН в 2 мл безводного ДМФ добавляют 0,01 мл хлорпиразина при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь затем нагревают до 60°С в течение 2 ч. Реакцию гасят ΝΉ4Ο (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 2 до 25% ЕЮАс в гексане в качестве градиента элюента дает 20 мг (54%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 426 (М+2)+.
Пример 75. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]окси]-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Раствор 12 мг 2-фенантренола, 7-[(4-хлор2-пиримидинил)-окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-( 1 -пропинил)-, [2К(2а,4аа,10ав)]- и 0,011 мл морфолина в 2 мл безводного ТГФ нагревают при 65°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакцию гасят ΝΉ4Ο (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 50% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 10 мг (75%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 510 (М+Н)+.
Пример 76. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 30 мг перечисленного первым указанного продукта примера 8 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 8) и 8 мг 60% NаН в 2 мл безводного ДМФ добавляют 18 мг 3-пиколилхлоридгидрохлорида при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию гасят ΝΉ4Ο (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с по125
126 мощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 4% МеОН в СН2С12 в качестве элюента дает 32 мг (80%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 438 (М+Н)+.
Пример 77. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, О-этилоксим.
К раствору 150 мг перечисленного первым указанного в заголовке продукта примера 8 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 8) и 80 мг ацетата натрия в 5 мл Е!ОН добавляют 96 мг О-этилгидроксиламингидрохлорида и нагревают до 70°С в течение 30 мин. Раствор концентрируют досуха и очищают с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 5% Е!ОАс в гексане с 0,1% Е13Х до 7% ЕЮАс в гексане с 0,1% Е13Х, в качестве градиента элюента дает 148 мг (86%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 350 (М+Н)+.
Пример 78. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-4Ь-[(4-гидроксифенил)метил]-7пропилиден-, [^8-(^α,7Ζ,8Ηα)]-.
К раствору 170 мг пропилтрифенилфосфонийбромида в 3 мл безводного ДМСО добавляют по каплям 0,44 мл 1 М натрий бис(триметилсилан)амида в простом эфире при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 10 мин. К полученному раствору по каплям добавляют 35 мг указанного в заголовке продукта приготовления 17 в 1,5 мл ДМСО и смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Реакцию гасят Х1Н4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 10 до 25% Е!ОАс в гексане в качестве градиента элюента дает 34 мг (89%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 349 (М+Н)+.
Пример 79. Спиро [оксиран-2,2'(1'Н)-фенантрен]-7'-ол, 3',4',4'а,9',10',10'а-гексагидро-4'а(фенилметил)-, [2'Е-(2'а,4'аа,10'ав)]-.
К раствору 91 мг триметилсульфониййодида в 1 мл безводного ДМФ добавляют 55 мг трет-ВиОК при 0°С в атмосфере Ν2 и смесь перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору медленно добавляют 20 мг указанного в заголовке продукта примера 6 в 1 мл ДМФ и перемешивают в течение следующего 1 ч при 0°С. Реакцию гасят ХН4С1 (нас.), экстрагируют Е!ОАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 100% СН2С12 до 2% ацетона в СН2С12 в качестве градиента элюента дает 13 мг (70%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 303 (М-17)+.
Пример 80. 2-Фенантренацетонитрил, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2,7-дигидрокси-4а(фенилметил)-, (4а8,10аЯ)-, -2Е-.
Раствор 9 мг указанного в заголовке продукта примера 79 и 22 мг цианида калия в 1 мл этиленгликоля нагревают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой, экстрагируют Е!ОАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 35% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 5 мг (51%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 330 (М-17)+.
Пример 81. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(метоксиметил)-4а-(фенилметил)-, [2Е-(2а,4аа,10ав)]-.
Раствор 20 мг указанного в заголовке продукта примера 79 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 79) и 0,071 мл 25% (мас./мас.) натрийметоксида в 5 мл безводного МеОН кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и гасят ХН4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 30% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 15 мг (69%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 335 (М-17)+.
Пример 82. 2,7-Фенантрендиол, 2-(азидометил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2Е-(2а,4аа,10ав)]-.
Раствор 20 мг указанного в заголовке продукта примера 79 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 79), 20 мг натрийазида и 17 мг ХН4С1 в 0,8 мл МеОН, и 0,1 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют ХН4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 27% Е!ОАс в гексане в качестве элюента дает 15 мг (66%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 348 (М-17)+.
Пример 83. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(4-морфолинилметил)-4а(фенилметил)-, [2Е-(2а,4аа,10ав)]-.
Раствор 20 мг указанного в заголовке продукта примера 79 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 79) и
0,055 мл морфилина в 1 мл безводного МеОН кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.
127
128
Реакционную смесь охлаждают и разбавляют с МН4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 8Ю2 с использованием 5% МеОН в метиленхлориде в качестве элюента дает 14 мг (55%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 408 (М+Н)+.
Следующие соединения получают с помощью использования способов, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 8.
Пример 84. Пиперидин, 4-[[2-(хлорэтинил)1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)фенантренил]метил]-1-(метилсульфонил)-, [2В(2а,4аа,10ав)]-, т.пл .=124-127°С.
Пример 85. Пиперидин, 4-[[2-(хлорэтинил)1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)фенантренил]метил]-1-(этилсульфонил)-, [2В(2а,4аа,10ав)]-, т.пл .=174-176°С.
Пример 86. Пиперидин, 4-[[2-(хлорэтинил)1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)фенантренил]метил]-1-(2-тиенилсульфонил)-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-, т.пл .= 145-148°С.
Примеры 87-90.
Следующие соединения получают с помощью использования способов, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 35.
Пример 87. Бензойная кислота, 4-[3-[2(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)-фенантренил]-1 -пропенил]-, сложный метиловый эфир, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, т.пл.=199-208°С (разлаг.).
Пример 88. Бензойная кислота, 3-[3-[2(хлорэтинил) -1,3,4,9,10,10а-гексагидро -2,7-дигидрокси-4а(2Н)-фенантренил]-1 -пропенил]-, сложный метиловый эфир, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, т.пл.=93-95°С.
Пример 89. 4-Тиазолкарбоновая кислота, 2-[3-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7дигидрокси-4а(2Н)-фенантренил]-1 -пропенил]-, сложный этиловый эфир, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 472.
Пример 90. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-[4(гидроксиметил)фенил]-2-пропенил]-, [2В-[2а,
4аа(Е),10ав]]-, МС: 405 (М-18)+.
Пример 91. Бензойная кислота, 4-[3-[2(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)-фенантренил]-1 -пропенил]-, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-.
К перемешиваемому раствору указанного в заголовке соединения примера 87 в метаноле (9 мл) добавляют раствор гидроксида калия (250 мг) в воде (0,6 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и смесь экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением указанного соединения этого примера в виде не совсем белого твердого продукта, 381 мг. Т.пл. 145-146°С (разлаг.).
Пример 92. Морфолин, 4-[4-[3-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]- 1-пропенил] бензоил]-, [2В-(2а,4аа(Е),10ав)]-.
К перемешиваемому раствору указанного в заголовке продукта примера 91 (100 мг) и Νгидроксисукцинимида (26 мг) в диоксане (2,3 мл) при 0°С добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (47 мг), и полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, и перемешивают в течение 3 ч. Добавляют ацетонитрил (10 мл) и полученную суспензию фильтруют через целит. Концентрирование фильтрата дает масло (170 мг), которое медленно кристаллизуется, когда его оставляют в покое. Остаток твердого продукта и морфолин (0,08 мл) суспендируют в ацетонитриле (3,5 мл) и нагревают при 50°С в течение 3 ч. Добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, экстрагируют этилацетатом (3х), органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением пены. Флэш-хроматография на силикагеле (1:1-3:1 этилацетат:гексан) дает указанное в заголовке соединение этого примера в виде не совсем белой пены, 60 мг. Т.пл .= 129-136°С, МС: 506.
Примеры 93-100.
Следующие стириламидные соединения получают с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примерах 91 и 92.
Пример 93. Пиперазин, 1-[4-[3-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]- 1-пропенил] бензоил]-4метил-, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 519.
Пример 94. 4-Пиперидинол, 1-[4-[3-[2(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)-фенантренил]-1-пропенил]бензоил]-, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 520.
Пример 95. Бензамид, 4-[3-[2-(хлорэтинил)1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)фенантренил] -1 -пропенил] -, [2В- [2а,4аа(Е), 10а β]]-, МС: 436.
Пример 96. Бензойная кислота, 3-[3-[2(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)-фенантренил]-1 -пропенил]-, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, т.пл .=101-105°С.
Пример 97. Морфолин, 4-[3-[3-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]- 1-пропенил] бензоил]-, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, т.пл .=135-141°С.
Пример 98. Пиперазин, 1-[3-[3-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)фенантренил]-1 -пропенил] бензоил]-4метил-, [2В-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 519.
129
130
Пример 99. 4-Пиперидинол, 1-[3-[3-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]- 1-пропенил]бензоил]-, [2Н-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 520.
Пример 100. Морфолин, 4-[[2-[3-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)фенантренил]-1 -пропенил]-4-тиазолил] карбонил]-, [2Н-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 513.
Пример 101. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-[4(гидроксиметил)фенил]-2-пропенил]-, 7-ацетат, [2Н-[2а,4аа(Е),10ав]]-.
К перемешиваемому раствору 2,7-фенантрендиола, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-[4-(трет-бутилдиметилсилоксиметил) фенил]-2-пропенил]-, [2Н-[2а,4аа(Е),10ав]]- (322 мг), тетрабутиламмонийгидроксида (0,7 мг) и гидроксида натрия (60 мг) в диоксане (1 мл) при 5°С, добавляют по каплям раствор ацетилхлорида (57 мг) в диоксане (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют дополнительные части ацетилхлорида (57 мг) и продолжают перемешивание дополнительные 2 ч. Реакцию гасят водным раствором аммонийхлорида, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле (1020% этилацетат/гексан) дает масло, 91 мг. К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору этого масла в тетрагидрофуране (1,6 мл) добавляют 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (0,23 мл). Через 2 ч реакцию гасят насыщенным водным раствором аммонийхлорида, экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют, и флэш-хроматография на силикагеле (10-50% этилацетат/гексан) дает указанное соединение этого примера, 22 мг. Т.пл. 73-77°С.
Пример 102. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-[4-(4морфолинилметил)фенил]-2-пропенил]-, 7-ацетат, [2Н-[2а,4аа(Е),10ав]]-.
К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору указанного в заголовке продукта примера 101 (40 мг) (который получают с помощью процедур, описанных в примере 101) в тетрагидрофуране (0,9 мл) добавляют последовательно метансульфонилхлорид (39 мг) и диизопропилэтиламин (33 мг). Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до -78°С, добавляют морфолин (0,12 мл) и реакционному раствору дают возможность нагреться до 0°С. Через 4 ч реакцию гасят водным раствором аммонийхлорида, экстрагируют простым этиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением смолы. Флэш-хроматография на силикагеле (40-75% этилацетат/ гексан) дает указанное в заголовке соединение этого примера в виде бесцветной смолы, 35 мг. МС: 534.
Пример 103. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-[4(4-морфолинилметил)фенил]-2-пропенил]-, [2Н[2а,4аа(Е),10ав]]-.
К суспензии указанного в заголовке продукта примера 102 (25 мг) в метаноле (0,5 мл) и воды (0,25 мл) добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,25 мл) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором аммонийхлорида, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением бесцветного твердого продукта. Флэш-хроматография на силикагеле (50-100% этилацетат/гексан) дает указанное в заголовке соединение этого примера в виде бесцветного твердого продукта, 15 мг. МС: 492.
Примеры 104-106.
Следующие аминометилзамещенные стириловые соединения получают с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примерах 101-103.
Пример 104. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-[4-[(4гидрокси-1-пиперидинил)метил]фенил]-2-пропенил]-, 7-ацетат, [2Н-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 548.
Пример 105. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-[4[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]фенил]-2пропенил]-, [2Н-[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 506.
Пример 106. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-4а-[3-[4-[(диметиламино)-метил]фенил]2-пропенил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-, [2Н[2а,4аа(Е),10ав]]-, МС: 450.
Пример 107. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-(4-формилфенокси)этил]-4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору указанного в заголовке продукта приготовления 10 (1,9 г) в пиридине (50 мл) добавляют п-толуолсульфонилхлорид (2,0 г). Через 18 ч при комнатной температуре реакционный раствор распределяют между простым этиловым эфиром и 0,5н. водным раствором гидросульфата натрия, водную фазу экстрагируют дополнительным простым этиловым эфиром (2х), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, и флэш-хроматорафия на силикагеле (50-60% этилацетат/гексан) дает бесцветную пену, 1,5 г. К раствору этого масла в диметилформамиде (9 мл) добавляют раствор п-гидроксибензальдегида (0,44 г) и калий трет-бутоксида (1 М в тетрагидрофуране,
3,3 мл) в диметилформамиде (5 мл, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч) и полученный раствор нагревают при
131
132
80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют простым этиловым эфиром, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное масло подвергают флэш-хроматографии с получением указанного соединения этого примера в виде бесцветной пены, 1,3 г. МС: 476 (М+1)+.
Пример 108. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-[2-[4-(4-орфолинилметил)фенокси] этил]-1-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Раствор указанного в заголовке продукта примера 107 (50 мг), уксусной кислоты (7 мг), морфолина (18 мг) и натрийтриацетоксиборгидрида (33 мг) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат) дает указанное в заголовке соединение этого примера в виде бесцветной пены, 50 мг. МС: 547.
Примеры 109-129.
Следующие примеры приготавливают с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примерах 107 и 108.
Пример 109. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-[4-[(диметиламино)метил] фенокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 505.
Пример 110. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-[4-[(этиламино)метил] фенокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 505.
Пример 111. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-[2-[4-[(метиламино)метил] фенокси]этил]-7-(1 -пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 491.
Пример 112. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-[2-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]фенокси]этил]-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, т.пл. 82-85°С.
Пример 113. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-7-( 1 -пропинил)-4Ь-[2-[4-(1-пирролидинилметил)фенокси]этил]-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 531.
Пример 114. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-[2-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенокси]этил]-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль,
МС: 560.
Пример 115. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-[2-[4-[[метил(1 -метил-4-пиперидинил)амино]метил] фенокси]этил]-7-(1-пропинил)2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 588.
Пример 116. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-[2-[4-[[(2-метоксиэтил)амино] метил] фенокси] этил] -7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 535.
Пример 117. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-[4-[[[2-(диметиламино) этил]амино]метил]фенокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9, 10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1соль, МС: 548.
Пример 118. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-[4-[[[2-(диметиламино) этил] метиламино] метил] фенокси] этил]-4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 562.
Пример 119. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-[4-[(диэтиламино)метил] фенокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 533.
Пример 120. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-[4-[(циклопропиламино) метил]фенокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,8,10-октагидро7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 517.
Пример 121. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 4Ь-[2-[4-[[бис(2-метоксиэтил) амино]метил]фенокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-,
НС1-соль, МС: 593.
Пример 122. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[2-[4(4-морфолинилметил)фенокси]этил]-, [2К-(2а,
4аа,10ав)]-, МС: 496.
Пример 123. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 7-(хлорэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-[2-[4-(4-морфолинилметил)фенокси]этил]-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 567.
Пример 124. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-4а-[2-[4-[(диметиламино)метил]фенокси]этил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-, МС: 454.
Пример 125. Карбаминовая кислота, диметил-, сложный 7-(хлорэтинил)-4Ь-[2-[4-[(диметиламино)метил]фенокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,
10-октагидро-7-гидрокси-2-фенантрениловый эфир, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 525.
133
134
Пример 126. Сульфаминовая кислота, диметил-, сложный 7-(хлорэтинил)-4Ь-[2-[4-(диметиламино)метил]феноксиэтил]-4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-7-гидрокси-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 561.
Пример 127. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[2-[4(гидроксиметил)фенокси]этил]-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-, т.пл.= 179-186°С.
Пример 128. Бензальдегид, 4-[2-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]этокси] -, [2К-(2а,4аа, 10аβ)] -, МС: 407 (М-18)+.
Пример 129. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(2-феноксиэтил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 379.
Пример 130. Нафто [1,2-б]тиазол-7-ол, 2амино-7-(хлорэтинил)-4,5,5а,6,7,8,9,9а-октагидро-9а-(фенилметил)-, [5аК,8-(5аа,7в,9ав)]-.
Раствор указанного в заголовке продукта приготовления 14 (46 мг) и тиомочевины (22 мг) в ацетонитриле (2 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, распределяют между насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом, органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (40% этилацетат/гексан) с получением бесцветного твердого продукта, 25 мг. Добавление литий-2-хлорэтина осуществляют с использованием общей процедуры, описанной выше в примере 8, с получением указанного соединения этого примера в виде желтоватокоричневого твердого продукта, 7 мг. МС: 373.
Пример 131. Формамид, №[7-(хлорэтинил)4,5,5а,6,7,8,9,9а-октагидро-7-гидрокси-9а-(фенилметил)нафто [1,2-б]тиазол-2-ил] -, [5аК, 8-(5аа, 7в,9ав)]-.
С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в приготовлениях 11-14 и примере 130, выше, за исключением того, что диметилформамид замещается в реакции циклизации тиомочевины с получением соответствующего Ν-формильного производного, которое является указанным в заголовке продуктом этого примера. МС: 401.
Пример 132. 2Н-Бенз[д]индазол-7-ол, 7(хлорэтинил)-4,5,5а,6,7,8,9,9а-октагидро-9а-(фенилметил)-, [5аК,8-(5аа,7в,9ав)]-.
Раствор указанного в заголовке продукта приготовления 15 (244 мг) и гидразина (75 мг) в этаноле (7 мл)/вода (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и подвергают флэш-хроматографии с получением бесцветной пены, 190 мг. К этой пене добавляют раствор этанола (10 мл), 20% серной кислоты/воды (объем/объем) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют простым этиловым эфиром, промывают насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением золотистого масла. Добавление литий-2-хлорэтина осуществляют с использованием общей процедуры, описанной выше в примере 8, с получением указанного соединения этого примера в виде желтовато-коричневой пены, 129 мг. МС: 341.
Пример 133. 2Н-Бенз[д]индазол-7-ол, 7(хлорэтинил)-4,5,5а,6,7,7,9,9а-октагидро-9а-(фенилметил)-, [5аК,8-(5аа,7в,9аа)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 132, МС: 341.
Пример 134. Бензо[Ь]хиназолин-8-ол, 2амино-8-(хлорэтинил)-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидро-10а-(фенилметил)-, [6аК,8-(6аа,8в,10ав)]-.
Раствор металлического натрия (25 мг) в изопропиловом спирте (1,5 мл) и гуанидинсульфата (107 мг) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют указанный в заголовке продукт приготовления 15 (154 мг) и продолжают нагрев с обратным холодильником в течение 24 ч. Извлечение и последующая обработка согласно процедурам, аналогичных тем, которые описаны в примере 132, дают указанное в заголовке соединение этого примера в виде бесцветной пены, 43 мг. МС: 368.
Пример 135. 2-Фенантренол, 2-(хлорэтинил)-2,3,4,4а,9,10-гексагидро-7-метокси-4а-(фенилметил)-, (2К-цис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
8. МС: 361 (М-17)+.
Пример 136. 2-Фенантренол, 2,3,4,4а,9,10гексагидро-7-метокси-2-фенил-4а-(фенилметил)-, (2К-цис)-.
В высушенную в пламени колбу добавляют 5 мл ТГФ и 1,3 мл фенилмагнийхлорида. Указанный в заголовке продукт примера 3 (200 мг) в 5 мл ТГФ добавляют по каплям к раствору (нас.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение часа и гасят ΝΉ4Ο, экстрагируют ЕЮАс, сушат над №ь8О4 и фильтруют. Смесь очищают с помощью флэшхроматографии (25% ЕЮАс в гексане) на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта этого примера в виде светло-желтого твердого продукта, 245 мг, выход 98%. МС: 379 (М-17)+.
Пример 137. 2,7-Фенантрендиол, 2,3,4,4а,9,
10-гексагидро-2,4а-бис(фенилметил)-, (28-цис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
136. МС: 379 (М-17)+.
135
136
Пример 138. 2,7-Фенантрендиол, 2,3,4,4а,9, 10-гексагидро-4а-(фенилметил)-2-(2-пиридинил)-, (2К-цис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 383 (М+1)+.
Пример 139. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-(4-нитрофенокси)-4а-(фенилметил)-, (К)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. МС: 426 (М+1)+.
Примеры 140-143.
Указанные в заголовках соединения примеров 140-143 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 140. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1,2-пропадиенил)-, (4а8,10аК)-, МС: 329 (М-17)+.
Пример 141. 2,7-Фенантрендиол, 2,3,4,4а, 9,10-гексагидро-2-(2-нафталинилметил)-4а-(фенилметил)-, (4а8)-, МС: 429 (М-17)+.
Пример 142. 2,7-Фенантрендиол, 2,3,4,4а, 9,10-гексагидро-2-(2-нафталинилметил)-4а-(фенилметил)-, (4а8)-, МС: 429 (М-17)+.
Пример 143. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2,4а-бис(фенилметил)-, (4а8)-, МС: 416 (М+18)+.
Пример 144. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-2,3,4,4а,9,10-гексагидро-4а-(фенилметил)-, (2К-цис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
8. МС: 347 (М-17)+.
Пример 145. 2,7-Фенантрендиол, 2-этинил2,3,4,4а,9,10-гексагидро-4а-(фенилметил)-, (2Кцис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
5. МС: 313 (М-17)+.
Примеры 146-147.
Указанные в заголовках соединения примеров 146-147 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 146. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-фенил-4а-(фенилметил)-, (4а8,10аК)-, МС: 367 (М-17)+.
Пример 147. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-фенил-4а-(фенилметил)-, (4а8,10аК)-, МС: 367 (М-17)+.
Пример 148. 2,7-Фенантрендиол, 2-этинил1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 350 (М+18)+.
Пример 149. 2,7-Фенантрендиол, 2-циклопропил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. МС: 331 (М-17)+.
Пример 150. 2,7-Фенантрендиол, 2-(циклопропилэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 355 (М-17)+.
Пример 151. 2,7-Фенантрендиол, 2-бутил1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. МС: 382 (М+18)+.
Примеры 152-153.
Указанные в заголовках соединения примеров 152-153 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 152. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(2-тиенил)-, (4а8,10аК)-, МС: 373 (М-17)+.
Пример 153. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(2-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 386 (М+1)+.
Пример 154. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,
4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
6. МС: 309 (М+1)+.
Пример 155. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [28-(2а,4аа,10аЗ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
8. МС: 349 (М-17)+.
Пример 156. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(3,3,3трифтор-1 -пропил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
л трехгорлая, круглодонная колба снабжается обратным холодильником с сухим льдом и капельной воронкой. Колбу загружают 1000 мл безводного ТГФ и газообразный 3,3,3-трифторпропин барботируют через нее в течение 10 мин. Около 100 г (~15 экв.) газа конденсируется в течение этого периода. Раствор затем охлаждают до -78°С и через капельную воронку медленно добавляют 200 мл п-ВиЫ (2,5 М раствор в гексане, ~8 экв). Полученную смесь перемеши137
138 вают при -78°С в течение 1 ч. Затем 300 мл безводного ТГФ добавляют в реакционную колбу. По каплям добавляют раствор 20 г исходного соединения, 2(1Н)-фенантренон, 4а-(бензил)3,4,4а,5,8,9,10,10а-октагидро-7-гидрокси-, [4а8[4аа[Е],10ав]]- в 200 мл ТГФ, а затем добавляют еще 500 мл безводного ТГФ и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение следующего часа. Добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и смесь экстрагируют Е!ОАс 3 раза, сушат и концентрируют. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 2 до 5% этилацетата в метиленхлориде в качестве элюента дает 20,8 г указанного в заголовке продукта этого примера в виде желто-белого твердого продукта. МС: 399 (М-1)+.
Пример 157. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, (4аК-цис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
7. МС: 307 (М+1)+.
Примеры 158-159.
Указанные в заголовках соединения примеров 158-159 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 8.
Пример 158. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [28-(2а,4аа,10аа)]-, МС: 349 (М-17)+.
Пример 159. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4ав,10ав)]-, МС: 349 (М-17)+.
Пример 160. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(2-тиазолил)-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 392 (М+1)+.
Пример 161. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4ав,10аа)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
8. МС: 349 (М-17)+.
Пример 162. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [28-(2а,4ав,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 349 (М-17)+.
Примеры 163-164.
Указанные в заголовках соединения примеров 163-164 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 8.
Пример 163. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10аа)]-, МС: 349 (М-17)+.
Пример 164. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [28-(2а,4ав,10ав)]-, МС: 349 (М-17)+.
Пример 165. 2-Фенантренкарбонитрил,
1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2,7-дигидрокси-4а(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
При комнатной температуре и в атмосфере азота 159 мг КСК добавляют в 75 мг указанного в заголовке продукта примера 6 в метаноле (4 мл), а затем 0,070 мл НОАс. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, гасят КаНСО3 (нас.), экстрагируют Е!ОАс, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с 0,5% ацетона в СН2С12 в качестве элюента с получением 20,4 мг указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 322 (М+1). +13С ЯМР (100 МГц, СИ3ОИ) δ; 24,8, 27,8, 33,6, 36,0,
37.6, 39,3, 43,6, 44,0, 74,6, 111,3, 114,6, 125,6,
126,8, 127,0, 127,9, 130,7, 133,8, 136,8, 138,0,
155.1.
Пример 166. 2-Фенантренкарбонитрил,
1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2,7-дигидрокси-4а(фенилметил)-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 165. 13С ЯМР (100 МГц, СИ3ОИ) δ; 26,2, 29,3,
35.1, 37,4, 39,1, 41,6, 45,1, 45,5, 71,5, 112,7, 116,0, 127,1, 128,3, 128,4, 129,4, 132,1, 134,9,
138.6, 139,5, 156,5.
Пример 167. 2-Фенантренкарбонитрил,
1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-4а-(фенилметил)-, (4а8,10аК)-.
Тозилхлорид (0,13 мл) добавляют медленно к перемешиваемому раствору 106 мг соответствующего фенола в 0,1 мл триэтиламина и 1 мл безводного СН2С12 при 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч, затем в течение ночи до 40°С. Ее гасят водой. Смесь экстрагируют СН2С12 (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка флэш-хроматографией на 81О2 с использованием 20% Е!ОАс в гексане в качестве элюента дает 63 мг чистого указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого кристаллического твердого продукта. МС: 489 (М+18)+.
Пример 168. 2,7-Фенантрендиол, 4а-(2,3дигидроксипропил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
6. ИК (чистый) 3380, 2929, 1612 см-1.
139
140
Пример 169. Ацетамид, Ν-[5-[3-(3,4,9,10тетрагидро-7-метокси-2-оксо-4а(2Н)-фенантренил)-1-пропенил]-2-пиридинил] -, [8-(Е)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 35. МС: 403 (М+1)+.
Пример 170. 2-Фенантренкарбонитрил,
1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, (4а8,10аК)-.
Указанный в заголовке продукт примера 167 (20 мг), и КОН (38 мг) в ЕЮН (0,7 мл), и воду (0,7 мл) смешивают. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем нейтрализуют НОАс, экстрагируют Е!ОАс, сушат и концентрируют досуха. Сырую смесь очищают колоночной хроматографией с 5% изопропанола в гексане в качестве элюента с получением 1,2 мг чистого указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 318 (М+1)+.
Указанные в заголовках соединения примеров 171-174 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 8.
Пример 171. Ацетамид, №[5-[3-[2-(хлорэтинил)-3,4,9,10-тетрагидро-2,7-дигидрокси-4а(2Н)фенантренил]-1-пропенил]-2-пиридинил]-, [2К, 4а(Е)]-, МС: 449 (М+1)+.
Пример 172. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(2-пропенил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОО) δ 4,90-4,97 (м, 2Н), 5,45-5,61 (м, 1Н), 6,51-6,53 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н, 1=9).
Пример 173. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4 а,9,10,10а-октагидро-4а-(2-пропенил)-, [28-(2а,4аа,10аа)]-.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 4,90-4,96 (м, 2Н), 5,53-5,60 (м, 1Н), 6,48-6,51 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н, 1=9).
Пример 174. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(2-пропенил)-, [28-(2а,4ав,10ав)]-.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 4,87-5,46 (м, 2Н), 5,70-5,80 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н, 1=2,7), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,5), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5).
Пример 175. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-гидрокси-4а-(2-пропенил)-, (8)-.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 4,95-5,01 (м, 2Н), 5,60-5,75 (м, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н, 1=2,6), 6,73 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,5), 7,12 (д, 1Н, 1=8,5).
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 3.
Пример 176. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9,
10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(2-пропенил)-, (4а8-транс)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше или ниже в примере 6. МС: 357 (М+1)+.
Пример 177. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[2-(4морфолинил)этил]-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
33. МС: 390 (М+1)+.
Пример 178. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(2-пропенил)-, [2К-(2а,4аа,10аа)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше для приготовления указанного в заголовке соединения примера 8. Ή ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 4,95-
4,99 (м, 2Н), 5,60-5,80 (м, 2Н), 6,50 (д, 1Н, 1=2,4), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,5), 7,03 (д, 1Н, 1=8,5).
Примеры 179-181.
Указанные в заголовках соединения примеров 179-181 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 33.
Пример 179. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[2-(4гидрокси-1-пиперидинил)этил]-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-, МС: 404 (М+1)+.
Пример 180. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[2-(4метил-1-пиперазинил)этил] -, [2К-(2а,4аа,10ав)] -, МС: 403 (М+1)+.
Пример 181. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[2-[4-[2(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]этил]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 477 (М).
Пример 182. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. МС: 396 (М).
Пример 183. 2-Бутенойная кислота, 4-[2(хлорэтинил) -1,3,4,9,10,10а-гексагидро -2,7 -дигидрокси-4а(2Н)-фенантренил]-, сложный этиловый эфир, [2К-[2а,4аа(Е),10ав]]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 35. МС: 406 (М+18)+.
Пример 184. 4а(2Н)-Фенантренацетальдегид, 2-(хлорэтинил) -1,3,4,9,10,10а-гексагидро -2,7-дигидрокси-, О-метилоксим, [2К-[2а,4аа,10ав]]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
34. Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 3,70 (с) и 3,74 (с, 3Н).
141
142
Пример 185. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-пропил-, (4аВцис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
7. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 0,826 (т, 3Н, 1=7). МС: 276 (М+18)+.
Пример 186. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-4Ь-пропил-7-пропилиден-, [4ЬВ(4Ьа^,8аа)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 78. МС: 285 (М+1)+.
Пример 187. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(2-пропенил)-2-(1-пропинил)-, [2В-(2α,4аα,10аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 279 (М-17)+.
Примеры 188-189.
Указанные в заголовках соединения примеров 188-189 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 7.
Пример 188. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-пропил-, (4аВтранс)-, МС: 259 (М+1)+.
Пример 189. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2,4а-дипропил-, [2В-(2а,4аа, ^β)]-, МС: 285 (М-17)+.
Пример 190. Пиперазин, 1-[4-[2-(хлорэтинил) -1,3,4,9,10,10а-гексагидро -2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-1-оксо-2-бутенил] -4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-, [2В-[2α,4аα(Е),10аβ]]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 37. МС: 517 (М).
Пример 191. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-пропил-, [28-(2α,4аβ, 10;ιβ)|-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 7. МС: 243 (М-17)+.
Примеры 192-193.
Указанные в заголовках соединения примеров 192-193 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 192. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2,4а-дипропил-, [2В-(2а,4аа, 10аа)]-, МС: 285 (М-17)+.
Пример 193. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2,4а-дипропил-, [28-(2α,4аβ, 10Ηβ)]-, МС: 285 (М-17)+.
Пример 194. Пиперазин, 1-[4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрок си-4а(2Н)-фенантренил]-1-оксо-2-бутенил]-4метил-, [2В-[2α,4аα(Е),10аβ]]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 37. МС: 443 (М+1)+.
Пример 195. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-(2тиенил)-2-пропенил]-, [4а8(Е)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
35. МС: 382 (М-18)+.
Пример 196. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-4Ь,7-дипропил-, (4ЬВ,8а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. МС: 287 (М+1)+.
Примеры 197-202.
Указанные в заголовках соединения примеров 197-202 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 37.
Пример 197. 4-Пиперидинол, 1-[4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-1-оксо-2-бутенил] -, [2ВМС: 426 (М-17)+.
Пример 198. 2-Бутенамид, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2 Н )-фенантренил βΝ - [3-(диметиламино)пропил]-, МС: 446(М-17)+.
Пример 199. 2-Бутенамид, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-Ц№диэтил-, [2В-[2а,4аа(Е), ^β]]-, МС: 416 (М+1)+.
Пример 200. 2-Бутенамид, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-№[3-(4-морфолинил)про^-(2^^^^),^11-, МС: 487 (М).
Пример 201. 2-Бутенамид, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-№(2-пиридинилметил)-, [2^-^^^),^11-, МС: 452 (М+1)+.
Пример 202. 2-Бутенамид, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-№(4-пиридинилметил)-, [2^-^^^),^11-, МС: 451 (М+1)+.
Пример 203. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-(2пиридинил)-2-пропенил]-, [2В-[2а,4аа(Е),
10Ηβ]]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 35. МС: 394 (М+1)+.
Пример 204. 2-Бутенамид, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-№[2-(4-пиридинил)этил]-, [2^-^^^),^11-.
143
144
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 37. МС: 465 (М+1)+.
Пример 205. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[3-(5изоксазолил)-2-пропенил]-, (4а8(Е),10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 35. МС: 366 (М-17)+.
Пример 206. 2-Бутенамид, 4-[2-(хлорэтинил)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси4а(2Н)-фенантренил]-И-этил-, [2К-[2а,4аа(Е), 10ав]]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 37. МС: 370 (М-17)+.
Пример 207. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(2-пропенил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а, 8ав)]-, 13С ЯМР (100 МГц, СОС1;) δ 116,6, 168,5.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Примеры 208-209.
Указанные в заголовках соединения примеров 208-209 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 8.
Пример 208. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(3-фенилпропил)-, (4аК)-, ΜΟ 377 (М-17)+.
Пример 209. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(3-фенилпропил)-, [28-(2а,4ав,10аа)]-, ΜΟ 377 (М-17)+.
Примеры 210-212.
Указанные в заголовках соединения примеров 210-212 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 18.
Пример 210. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(2пропенил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, ΜΟ 324 (М+1)+.
Пример 211. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы,№диметил-4Ь-(2-пропенил)-7-(1 -пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа, 7а,8ав)]-, ΜΟ 353 (М+1)+.
Пример 212. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-,
ΜΟ 374 (М+1)+.
Примеры 213-214.
Указанные в заголовках соединения примеров 213-214 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 213. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, ΜΟ 313 (М-17)+.
Пример 214. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [28-(2а,4ав,10аа)]-, ΜΟ 313 (М-17)+.
Примеры 215-216.
Указанные в заголовках соединения примеров 215-216 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10.
Пример 215. 2-Фенантренол, 7-фтор1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-пропил-, (4а8,10а8)-, МС: 352 (М).
Пример 216. 2-Фенантренол, 7-фтор1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-пропил-, (4а8,10а8)-, Μϋ: 352 (М).
Пример 217. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-метил-4Ь(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
18. МС: 388 (М+1)+.
Примеры 218-219.
Указанные в заголовках соединения примеров 218-219 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 218. 2-Фенантренол, 7-фтор1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1-пропинил)-, [28-(2а,4ав,10аа)]-, МС: 331 (М-17)+.
Пример 219. 2-Фенантренол, 7-фтор1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 331 (М-17)+.
Пример 220. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-4Ь,5,6, 7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
18. МС: 398 (М+1)+.
Пример 221. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, метиловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7в,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
14. МС: 371 (М-17)+.
Пример 222. 2-Фенантренметанол, 4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-а,а-диметил-4Ь(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
19. МС: 371 (М-17)+.
145
146
Пример 223. Карбаминовая кислота, [4Ь,5, 6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]-, 2-(диметиламино)этиловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 28. МС: 461 (М+1)+.
Пример 224. 2-Фенантренол, 7-(хлорметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10аЗ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 361 (М-17)+.
Примеры 225-231.
Указанные в заголовках соединения примеров 225-231 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 18.
Пример 225. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(3-фенил2-пропенил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-, МС: 400 (М+1)+.
Пример 226. 2-Фенантренкарбоксамид, Ν[2-(диметиламино)этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 445 (М+1)+.
Пример 227. 2-Фенантренкарбоксамид, Ν[6-(диметиламино)гексил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 501 (М+1)+.
Пример 228. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-[2-(1 -пирролидинил) этил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 471 (М+1)+.
Пример 229. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-4Ь-(фенилметил)-7(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 514 (М+1)+.
Пример 230. 2-Фенантренкарбоксамид, Ν[3-(диметиламино)пропил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 459 (М+1)+.
Пример 231. 2-Фенантренкарбоксамид,
4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[2-(4морфолинил)этил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 487 (М+1)+.
Пример 232. 2-Фенантренкарбоксамид,
4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[2-(4морфолинил)этил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-, НС1-соль.
Указанное в заголовке соединение этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке соединения примера 231. МС: 487 (М+1)+.
Примеры 233-237.
Указанные в заголовках соединения примеров 233-237 получают с помощью процедур, аналогичных тем, что описаны выше в примере 18.
Пример 233. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,73,8ав)]-,
МС: 374 (М+1)+.
Пример 234. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[3-(1Нимидазол-1-ил)пропил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-, НС1-соль, МС: 483 (М+1)+.
Пример 235. 2-Фенантренкарбоксамид, Ν[4-(диметиламино)бутил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 473 (М+1)+.
Пример 236. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[3-(4-морфолинил)пропил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 501 (М+1)+.
Пример 237. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[3-(4-морфолинил)пропил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-, НС1-соль, МС: 501 (М+1)+.
Пример 238. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. МС: 281 (М-17)+.
Примеры 239-240.
Указанные в заголовках соединения примеров 239-240 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 18.
Пример 239. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-(3-метоксипропил)-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-, МС: 446 (М+1)+.
Пример 240. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[3-(2-метоксиэтокси)пропил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-, МС: 490 (М+1)+.
Пример 241. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-(4-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8аЗ)]-.
К перемешиваемому раствору 779 мг 4аминометилпиридина в 10 мл дихлорметана при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют 3,6 мл 2,0 М триметилалюминия в толуоле. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч к этой смеси добавляют 350 мг указанного в заголовке соединения примера 14 в 5 мл дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над №28О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на
147
148
8ί02 с использованием от 5 до 10% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 362 мг (87%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 465 (М+1)+.
Пример 242. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-(4-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанное в заголовке соединение этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке соединения примера 241. МС: 465 (М+1)+.
Пример 243. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное з заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 241. МС: 479 (М+1)+.
Пример 244. 2-Фенантренкарбоксамид,
4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагндро-7-гндрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-(2-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 6,2 г 2аминометилпиридина в 80 мл дихлорметана при 0°С в атмосфере Ы2 добавляют 26 мл 2,0 М триметилалюминия в толуоле. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляют 2,2 г указанного в заголовке соединения примера 14 (который получают с помощью процедур, описанных в примере 14) в 50 мл дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1н. НС1 по каплям до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют Е!0Ас, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 8102 с использованием от 5 до 10% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 1,4 г (53%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 465 (М+1)+.
Примеры 245-247.
Соединения примеров 245-247 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244.
Пример 245. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-(2-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 244. МС: 465 (М+1)+.
Пример 246. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,
5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-[2-(2-пиридинил)этил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 479 (М+1)+.
Пример 247. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-[(тетрагидро-2-фуранил) метил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 458 (М+1)+.
Пример 248. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-(3 -пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 0,21 мл 3аминометилпиридина в 1 мл дихлорметана при 0°С в атмосфере Ы2 добавляют 0,1 мл 2,0 М триметилалюминия в гексане. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляют 20 мг указанного в заголовке соединения примера 14 в 1 мл дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавляют по каплям 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют Е!0Ас, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8102 с использованием от 5 до 10% МеОН в дихлорметане в качестве градиента элюента дает 18 мг (75%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 465 (М+1)+.
Пример 249. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-(3 -пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 248. МС: 465 (М+1)+.
Пример 250. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[2-(1-метил-2-пирролидинил)этил]-4Ь-(фенилметил)-7(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248. МС: 485 (М+1)+.
Пример 251. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[2-(1-метил-2-пирролидинил)этил]-4Ь-(фенилметил)-7(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 251. МС: 485 (М+1)+.
Примеры 252-253.
Указанные в заголовках соединения примеров 252-253 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 252. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,
9,10,10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 309 (М-17)+.
Пример 253. 2,7-Фенантрендиол, 4а-бутил1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 295 (М-17)+.
149
150
Пример 254. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Х-[3 -(1 -пирролидинил) пропил]-, [^8-(^α,7α,8Ηβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248. МС: 485 (М+1)+.
Пример 255. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Х-[3 -(1 -пирролидинил) пропил]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, НС1-соль.
Указанный з заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 254. МС: 485 (М+1)+.
Пример 256. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Х-[3-(1Н-1,2,4-триазол1-ил)пропил]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248. МС: 483 (М+1)+.
Пример 257. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-( 1 -пропинил)-Х-[3 -(1Н-1,2,4-триазол1-ил)пропил]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 256. МС: 483 (М+1)+.
Пример 258. 2,7-Фенантрендиол, 4а-(3бутенил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-, [2Е-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. МС: 293 (М-17)+.
Пример 259. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Х-[5-(4-морфолинил)пентил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248. МС: 529 (М+1)+.
Пример 260. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Х-[5-(4-морфолинил)пентил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, НС1-соль.
Указанное в заголовке соединение этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке соединения примера 259. МС: 529 (М+1)+.
Пример 261. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-пентил7-(1-пропинил)-Х-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-, [^Κ.-(^α,7α,83β)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
248. МС: 463 (М+1)+.
Пример 262. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-пентил7-(1-пропинил)-Х-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-, [4ЪЕ-(4Ъα,7α,8аβ)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 261. МС: 463 (М+1)+.
Примеры 263-265.
Указанные в заголовках соединения примеров 263-265 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше для получения указанного в заголовке соединения примера 59.
Пример 263. Карбаминовая кислота, диметил-, 7-(хлорэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-метокси-4Ь-(2-метоксиэтил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, МС: 420 (М+1)+.
Пример 264. Карбаминовая кислота, диметил-, 7-(хлорэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(2-метоксиэтил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, МС: 406 (М+1)+.
Пример 265. Карбаминовая кислота, диметил-, 7-(хлорэтинил)-4Ь-[2-[2-(диметиламино)-2оксоэтокси]этил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа, 7а,8ав)]-, Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 2,94 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н).
Примеры 266-267.
Указанные в заголовках соединения примеров 266-267 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248.
Пример 266. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Х-2-пиридинил-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 451 (М+1)+.
Пример 267. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Х-2-пиридинил-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 451 (М+1)+.
Пример 268. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Х-пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа, 7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. МС: 452 (М+1)+.
Примеры 269-270.
Указанные в заголовке продукты примеров 269-270 представляют собой НС1-соль и соль пметансульфоновой кислоты, соответственно, указанного в заголовке продукта примера 268.
Пример 269. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,
5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Х-пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа,
7а,8ав)]-, НС1-соль, МС: 452 (М+1)+.
Пример 270. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,
5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Х-пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа,
151
152
7а,8ав)]-, п-метансульфоновой кислоты соль, МС: 452 (М+1)+.
Пример 271. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-3 -пиридинил-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248. МС: 450 (М).
Пример 272. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-3 -пиридинил-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 271. МС: 451 (М+1)+.
Примеры 273-274.
Указанные в заголовках соединения примеров 273-274 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248.
Пример 273. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-4-пиримидинил-, [4Ь 8 (4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 452 (М+1)+.
Пример 274. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-пропил7-(1 -пропинил)-Ы-(4-пиридинилметил)-, [4ЬК(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 417 (М+1)+.
Пример 275. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-пропил7-(1 -пропинил)-Ы-(4-пиридинилметил)-, [4ЬК(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанное в заголовке соединение этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке соединения примера 274. МС: 417 (М+1)+.
Пример 276. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, ^-^аДа^ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248. МС: 458 (М+1)+.
Пример 277. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 276. МС: 458 (М+1)+.
Пример 278. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,
5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-2-пиримидинил-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248. МС: 452 (М+1)+.
Пример 279. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-2-пиримидинил-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 278. МС: 452 (М+1)+.
Примеры 280-283.
Указанные в заголовках соединения примеров 280-283 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248.
Пример 280. 2-Фенантренкарбоксамид, Ν(цианометил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 413 (М+1)+.
Пример 281. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-N-(1Н-тетразол-5-илметил)-, ^-^аДа^ав)]-, МС: 454 (М-1)+.
Пример 282. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1 -пропинил)-Ы-1,2,4-триазин-3-ил-, ^-^аДа^ав)]-, МС: 453 (М+1)+.
Пример 283. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-метокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа, 7а,8ав)]-, МС: 466 (М+1)+.
Пример 284. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-метокси-4Ъ-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-Ы-пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа, 7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 283. МС: 466 (М+1)+.
Пример 285. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-7(2-тиазолил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 16. МС: 366 (М+1)+.
Примеры 286-287.
Указанные в заголовках соединения примеров 286-287 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 248.
Пример 286. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4^5-(^,7^^-, МС: 454 (М+1)+.
Пример 287. 1Н-Пиразол-3-амин, 5-метил1-[[4Ъ,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил] карбонил]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, МС: 454 (М+1)+.
Пример 288. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-7(3-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
153
154
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 16. МС: 360 (М+1)+.
Пример 289. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-7(3-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 288. МС: 360 (М+1)+.
Пример 290. Карбаминовая кислота, [2-(4морфолинил)этил]-, 4Ь-бутил-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. МС: 469 (М+1)+.
Пример 291. Карбаминовая кислота, сложный [2-(4-морфолинил)этил]-, 4Ь-бутил-4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет ссбсй НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 290. МС: 469 (М+1)+.
Пример 292. Карбаминовая кислота, сложный [2-(1-пирролидинил)этил]-, 4Ь-бутил-4Ь,5,6, 7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. МС: 453 (М+1)+.
Пример 293. 2(3Н)-Фенантренон, 7-фтор4,4а,9,10-тетрагидро-4а-(фенилметил)-, (8)-, 'Н ЯМР (400 МГц, δ 5,99 (с, 1Н), 6,88-6,93 (м,1Н).
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 1.
Пример 294. Карбаминовая кислота, [2(диметиламино)этил]-, 4Ь-бутил-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. МС: 427 (М+1)+.
Примеры 295-296.
Указанные в заголовках соединения примеров 295-296 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 16.
Пример 295. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-7-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3ил)-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,
4аа,10ав)]- и 2-фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-7-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4а(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 413 (М+2)+.
Пример 296. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-пропил7-(1-пропинил)-, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 290 (М-17)+.
Пример 297. 2-Фенантренол, 4а-бутил-1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-7-(пиразинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. МС: 391 (М+1)+.
Примеры 298-299.
Указанные в заголовках соединения примеров 298-299 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 16.
Пример 298. 2-Фенантренол, 4а-бутил-1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-7-(2-тиазолил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 380 (М+1)+.
Пример 299. 2-Фенантренол, 4а-бутил-1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-7-(2-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 3374 (М+1)+.
Пример 300. 2-Фенантренол, 4а-бутил-1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-7-(2-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 299. МС: 3374 (М+1)+.
Пример 301. 2-Фенантренол, 4а-бутил-1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-7-(2-пиримидинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. МС: 391 (М+1)+.
Пример 302. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(2-тиазолил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 16. МС: 414 (М+1)+.
Пример 303. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(2-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 16. МС: 408 (М+1)+.
Пример 304. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(3-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 16. МС: 408 (М+1)+.
Пример 305. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,
10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(3-пиридинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 304. МС: 408 (М+1)+.
155
156
Пример 306. 2-Фенантренол, 4а-бутил-1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-7-(пиразинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10в)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 405 (М+1)+.
Пример 307. 2-Фенантренол, 4а-бутил-1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-7-(пиразинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 306. МС: 405 (М+1)+.
Пример 308. 4Н-Бензо[а]хинолизин-4-он, 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-9-гидрокси-11Ь-(фенилметил)-3-пропил-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 40. МС: 350 (М+1)+.
Примеры 309-311.
Указанные в заголовках соединения примеров 309-311 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 15.
Пример 309. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ьбутил-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси7-(1-пропинил)-, [4ЬЯ-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 322 (М+1)+.
Пример 310. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-(2-пропенилокси)-4Ьпропил-7-(1-пропинил)-, [4ЬЯ-(4Ьа,7а,8ав)]-, 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 5,88-5,97 (м, 1Н).
Пример 311. Уксусная кислота, [[7-циано1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, этиловый эфир, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 4,25 (с, 1Н).
Пример 312. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7(4-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 627 ниже, за исключением того, что 4-пиколилхлоридгидрохлорид используют вместо 2-пиколилхлоридгидрохлорида. Мазз: 442 (М+1)+.
Пример 313. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 0,88 (т, 3Н, 1=7,3), 6,43 (д, 1Н, 1=8,3).
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 15.
Пример 314. 2-Фенантренол, 7-(5-гексенилокси)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
63. МС: 415 (М-17)+.
Пример 315. 2-Фенантренол, 7-[(4-этенилфенил)метокси]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-2-пропил-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 39. МС: 449 (М-17)+.
Пример 316. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-(6-метил2-пиридинил)-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. МС: 469 (М+1)+.
Пример 317. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-(6-метил2-пиридинил)-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 316. МС: 534 (М+1)+.
Пример 318. 2-Фенантренол, 7-[[5-(2,6-диметил-4-морфолинил)пентил]окси]-1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
12. МС: 469 (М+1)+.
Примеры 319-320.
Указанные в заголовках соединения примеров 319-320 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 319. 2,7-Фенантрендиол, 2-(4фторфенил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-, (4а8,10аК)-, МС: 385 (М-17)+.
Пример 320. 2,7-Фенантрендиол, 2-(4фторфенил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-, (4а8,10аК)-, МС: 385 (М-17)+.
Пример 321. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,7,8,8а,9, 10-октагидро-7-фенил-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,8аК)-, 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,58-6,63 (м, 2Н).
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10.
Примеры 322-323.
Указанные в заголовках соединения примеров 322-323 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 12.
Пример 322. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-[[5-(1-пиперидинил)пентил]окси]-2-пропил-, [2Я-(2а,
4аа,10ав)]-, МС: 504 (М+1)+.
Пример 323. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,
10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7[[5-(1 -пирролидинил)пентил]окси] -, [2Я-(2а,
4аа,10ав)]-, МС: 490 (М+1)+.
157
158
Пример 324. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(6-метил2-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 332. МС: 483 (М-17)+.
Пример 325. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(6-метил2-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанное в заголовке соединение этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке соединения примера 324. МС: 483 (М-17)+.
Пример 326. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(4,6-диметил-2-пиридинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 332. МС: 483 (М-17)+.
Пример 327. 2-Фенантренкарбоксамид, Ы(4,6-диметил-2 -пиридинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанное в заголовке соединение этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке соединения примера 326. МС: 483 (М-17)+.
Примеры 328-331.
Указанные в заголовках соединения примеров 328-331 получают путем процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примере 332.
Пример 328. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(4,6-диметил-2 -пиридинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 479 (М+1)+.
Пример 329. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-(6-метил2-пиридинил)-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 465 (М+1)+.
Пример 330. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(6-метил-
2- пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 479 (М+1)+.
Пример 331. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(6-метил-
3- пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 479 (М+1)+.
Пример 332. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 250 мг 2метил-3-аминометилпиридина в 5 мл дихлорметана при 0°С в атмосфере Ы2 добавляют 1,02 мл
2,0 М триметилалюминия в толуоле. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляют 100 мг указанного в заголовке соединения примера 14 в 5 мл дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием 90% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 99 мг (80%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 479 (М+1)+.
Примеры 333-336.
Соединения примеров 333-336 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244.
Пример 333. 2-Фенантренкарбоксамид, Ы(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 480 (М+1)+.
Пример 334. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-(4-метил-
2- пиримидинил)-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 466 (М+1)+.
Пример 335. 2-Фенантренкарбоксамид, Ы(2,6-диметил-4-пиримидинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 480 (М+1)+.
Пример 336. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропенил)-, [2Н-[2а,2(Е),4аа,10ав]]-, МС: 347 (М-1)+.
Пример 337. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-
3- пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 332. МС: 479 (М+1)+.
Пример 338. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
К перемешиваемому раствору 232 мг 2метил-3-аминометилпиридина в 10 мл дихлорметана при 0°С в атмосфере Ы2 добавляют 0,95 мл 2,0 М триметилалюминия в толуоле. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляют 300 мг 2-фенантренкарбоновой кислоты, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропил)-, метилового эфира, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]- в 10 мл дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, су159
160 шат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 10% изопропанола и 1% ацетона в гексане до 30% изопропанола и 5% ацетона в гексане в качестве градиента элюента дает 303 мг (80%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 2,56 (с, 2Н). МС: 483 (М+1)+.
Пример 339. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-
3- пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 338. 'Н ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ 2,56 (с, 2Н). МС: 483 (М+1)+.
Примеры 340-342.
Указанные в заголовках соединения примеров 340-342 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 338.
Пример 340. 2-Фенантренкарбоксамид, Ν[(2-хлор-6-метил-4-пиридинил)-метил]-4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 517 (М).
Пример 341. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-
4- пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 483 (М+1)+.
Пример 342. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-№(2-пиридинилметил) -, [4Ь 8 (4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 469 (М+1)+.
Пример 343. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-Ы-(2-пиридинилметил)-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, НС1-соль.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 342. МС: 469 (М+1)+.
Примеры 344-345.
Указанные в заголовках соединения примеров 344-345 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 338.
Пример 344. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-Ы-(4-пиридинилметил)-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 469 (М+1)+.
Пример 345. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-Ы-(3-пиридинилметил)-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 469 (М+1)+.
Примеры 346-347.
Указанные в заголовках соединения примеров 346-347 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 346. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,
9,10,10а-октагидро-2-(4-метил-1-пентил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 371 (М-17)+.
Пример 347. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(3-метил-1-бутинил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 357 (М-17)+.
Пример 348. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(3,3,3-трифторпропил)-, [28-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. МС: 487 (М-17)+.
Примеры 349-350.
Указанные в заголовках соединения примеров 349-350 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 338.
Пример 349. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-№пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 456 (М+1)+.
Пример 350. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-Ы-2-пиридинил-, [4Ь8-(4Ьа,7а, 8ав)]-, !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,22 (д, 1Н, 1=1).
Примеры 351-353.
Указанные в заголовках соединения примеров 351-353 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10.
Пример 351. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(2-метилпропил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4ав,10аа)]-, МС: 347 (М-17)+.
Пример 352. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(2-метилпропил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 347 (М-17)+.
Пример 353. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(3-метилбутил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 361 (М-17)+.
Примеры 354-355.
Указанные в заголовках соединения примеров 354-355 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74.
Пример 354. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-2-(3 -метил-1-бутинил)-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-, МС: 448 (М-17)+.
Пример 355. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-2-(3,3,3-трифторпропил)-, [28-(2а, 4аа,10ав)]-, МС: 496 (М+1)+.
Пример 356. 4Н-Бензо[а]хинолизин-4-он,
1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-9-гидрокси-3-(гидроксиметил)-11Ь-(фенилметил)-3-пропил-, (38-цис)-, 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 4,53 (дм, 1Н, 1=13).
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 42.
161
162
Примеры 357-358.
Указанные в заголовках соединения примеров 357-358 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 357. 2-Фенантренацетонитрил, 1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2,7-дигидрокси-4а-(фенилметил)-, (4а3,10аК)-, МС: 346 (М-1)+.
Пример 358. 2-Фенантренацетонитрил, 1,2, 3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2,7-дигидрокси-4а-(фенилметил)-, (4а3,10аК)-, МС: 346 (М-1)+.
Примеры 359-360.
Указанные в заголовках соединения примеров 359-360 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 359. 2,7-Фенантрендиол, 2-циклопентил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, (4а3,10аК)-, МС: 359 (М-17)+.
Пример 360. 2,7-Фенантрендиол, 2-циклогексил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, (4а3,10аК)-, МС: 389 (М-1)+.
Примеры 361-363.
Указанные в заголовках соединения примеров 361-363 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 332.
Пример 361. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-Ы-4-пиридинил-, [4Ь3-(4Ьа,7а, 8ав)]-, МС: 455 (М+1)+.
Пример 362. 2-Фенантренкарбоксамид, Ν(2,6-дихлор-4-пиридинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь3-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 523 (М).
Пример 363. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-Ы-3-пиридинил-, [4Ь3-(4Ьа,7а, 8ав)]-, МС: 455 (М+1)+.
Примеры 364-365.
Указанные в заголовках соединения примеров 364-365 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 364. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-2-(2-метилпропил)-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [23-(2а,4аа,
10ав)]-, МС: 456 (М+1)+.
Пример 365. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-2-(3-метилбутил)-4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-, МС: 370 (М+1)+.
Примеры 366-368.
Указанные в заголовках соединения примеров 366-368 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10.
Пример 366. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,
9,10,10а-октагидро-2-(4-метилпентил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 391 (М-1)+.
Пример 367. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(4-метилпентил)-4а-(фенилметил)-, [23-(2а,4ав,10аа)]-, МС: 391 (М-1)+.
Пример 368. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)4а-(фенилметил)-, [23-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 393 (М-1)+.
Примеры 369-370.
Указанные в заголовках соединения примеров 369-370 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 369. 2-Фенантренпропанол, 1,2,3, 4,4а,9,10,10а-октагидро-2-гидрокси-а,а-диметил4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [23(2а,4аа,10ав)]-, МС: 486 (М+1)+.
Пример 370. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-2-(4-метилпентил)-4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-, МС: 484 (М+1)+.
Примеры 371-372.
Указанные в заголовках соединения примеров 371-372 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 371. 2,7-Фенантрендиол, 2-(циклопропилметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [23-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 363 (М+1)+.
Пример 372. 2,7-Фенантрендиол, 2-(циклопропилметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4ав,10аа)]-, МС: 363 (М+1)+.
Пример 373. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(3-гидроксипропил)-4а-(фенилметил)-, (4а3,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. МС: 365 (М-1)+.
Примеры 374-375.
Указанные в заголовках соединения примеров 374-375 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 374. 2,7-Фенантрендиол, 2-(3,3диметил-1 -бутинил)- 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 387 (М-1)+.
Пример 375. 2,7-Фенантрендиол, 2-(3,3диметил-1 -бутинил)- 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-, [23-(2а,4ав,10аа)]-, МС: 387 (М-1)+.
Пример 376. 2-Фенантренол, 2-(циклопропилэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
76. МС: 464 (М+1)+.
163
164
Пример 377. 2,7-Фенантрендиол, 2-(2циклопропилэтил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. МС: 361 (М-17)+.
Примеры 378-379.
Указанные в заголовках соединения примеров 378-379 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 378. 2-Фенантренол, 2-(3,3-диметил1-бутинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-, !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,61 (с, 1Н).
Пример 379. 2-Фенантренпропанол, 1,2,3, 4,4а,9,10,10а-октагидро-2-гидрокси-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [28-(2а,4аа,
10ав)]-, МС: 458 (М+1)+.
Примеры 380-381.
Указанные в заголовках соединения примеров 380-381 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 380. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(фенилэтинил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 407 (М-1)+.
Пример 381. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(фенилэтинил)-4а-(фенилметил)-, [28-(2а,4аР,10аа)]-, МС: 407 (М-1)+.
Пример 382. 2,7-Фенантрендиол, 2-(3,3диметилбутил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. МС: 39: (М-1)+.
Пример 383. 2-Фенантренол, 2-(2-циклопропилэтил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 450 (М-17)+.
Пример 384. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил) метил]-, (8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 3. Макк: 321 (М+1)+.
Пример 385. (3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-7-метокси-, (8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
1. Макк: 335 (М+1)+.
Примеры 386-387. Указанные в заголовках соединения примеров 386-387 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 6.
Пример 386. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, (4а8)-, Макк: 321 (М-1)+.
Пример 387. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]7-метокси-, (4а8)-, Макк: 335 (М-1)+.
Пример 388. 2,7-Фенантрендиол, 2-(хлорэтинил)-2,3,4,4а,9,10-гексагидро -4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, (2К-цис)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
8. Макк: 363 (М-17)+.
Пример 389. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, (4а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 6. Мак: 325 (М+1)+.
Примеры 390-391.
Указанные в заголовках соединения примеров 390-391 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 8.
Пример 390. 2-Фенантренол, 2-(хлорэтинил)1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-7-метокси-, Макк: 397 (М+1)+.
Пример 391. 2-Фенантренол, 2-(хлорэтинил)1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-7-метокси-, Макк: 397(М+1)+.
Примеры 392-393.
Указанные в заголовках соединения примеров 392-393 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10.
Пример 392. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]2-пропил-, (4а8)-, Макк: 366 (М), 384 (М+18)+.
Пример 393. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]2-пропил-, (4а8)-, Макк: 366 (М), 384 (М+18)+.
Примеры 394-406.
Указанные в заголовках соединения примеров 394-406 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77.
Пример 394. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, оксим, (4а8)-, Макк: 322 (М+1)+.
Пример 395. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9,
10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-,
О-(фенилметил)оксим, (4а8)-, Макк: 412 (М+17)+.
Пример 396. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9,
10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-,
О-[(4-нитрофенил)метил]оксим, (4а8)-, Макк:
457 (М+1)+.
165
166
Пример 397. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил) метил]-, О-этилоксим, (8)-, Макк: 364 (М+1)+.
Пример 398. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-1,7,10а-тригидрокси-4а-[(4гидроксифенил)метил]-, О-этилоксим, Макк: 398 (М+1)+.
Пример 399. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-1,7,10а-тригидрокси-4а-[(4гидроксифенил)метил]-, О-этилоксим, Макк: 398 (М+1)+.
Пример 400. Бензойная кислота, [3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил] -2(1Н)-фенантренилиден] гидразид, (4а8-транс)-, Макк: 441 (М+1)+.
Пример 401. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, О-2-пропенилоксим, (4а8-транс)-, Макк: 378 (М+1)+.
Пример 402. Уксусная кислота, [[[3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-2(1Н)-фенантренилиден]амино]окси]-, (4а8-транс)-, Макк: 396 (М+1)+.
Пример 403. Гидразинкарбоновая кислота, [3,4,4а,9,10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4гидроксифенил)метил] -2( 1Н)-фенантренилиден] -, этиловый эфир, (4а8-транс)-, Макк: 409 (М+1)+.
Пример 404. Уксусная кислота, [[[3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-2(1Н)-фенантренилиден]амино] окси]-, сложный метиловый эфир, (4а8-транс)-, Макк: 410 (М+1)+.
Пример 405. 2(3Н)-Фенантренон, 4,4а,9,10тетрагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил) метил]-, О-метилоксим, Макк: 350 (М+1)+.
Пример 406. 3-Пиридинкарбоновая кислота, [3,4,4а,9,10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4гидроксифенил)метил]-2(1Н)-фенантренилиден] гидразид, (4а8-транс)-, Макк: 442 (М+1)+.
Пример 407. Уксусная кислота, [4,4а,9,10тетрагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил) метил]-2(3Н)-фенантренилиден]-, этиловый эфир, [8-(Е)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 78. Макк: 391 (М+1)+.
Пример 408. Уксусная кислота, циано-, [3,4,4а,9,10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4гидроксифенил)метил]-2(1Н)-фенантренилиден] гидразид, (4а8-транс)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
11. Макк: 404 (М+1)+.
Пример 409. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[(4амино фенил) метил] -1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-[2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
6. Макк: 322 (М-1)+.
Примеры 410-411.
Указанные в заголовках соединения примеров 410-411 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77.
Пример 410. Гидразинкарбоновая кислота, [4,4а,9,10-тетрагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-2(3Н)-фенантренилиден]-, этиловый эфир, (8)-, Макк: 407 (М+1)+.
Пример 411. 2(1Н)-Фенантренон, 4а-[(4аминофенил)метил]-3,4,4а,9,10,10а-гексагидро7-гидрокси-, О-этилоксим, Макк: 365 (М+1)+.
Примеры 412-413.
Указанные в заголовках соединения примеров 412-413 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10.
Пример 412. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(1 -метилэтил)амино] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аК)-, Макк: 408 (М+1)+.
Пример 413. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(1-метилэтил)амино] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аК)-, Макк: 408 (М+1)+.
Примеры 414-415.
Указанные в заголовках соединения примеров 414-415 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77.
Пример 414. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[[4-[(1-метилэтил)амино] фенил] метил]-, О-этилоксим, (4а8транс)-, Макк: 407 (М+1)+.
Пример 415. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[[4-[(1-метилэтил)амино] фенил] метил]-, О-метилоксим, (4а8транс)-, Макк: 393 (М+1)+.
Примеры 416-418.
Указанные в заголовках соединения примеров 416-418 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 78.
Пример 416. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-4Ь-[(4-гидроксифенил)метил]-7пропилиден-, №8.7Ζ)-. Макк: 349 (М+1)+.
Пример 417. 2-Фенантренол, 7-бутилиден4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-4Ь-[(4-гидроксифенил)метил]-, (4Ь8^)-, Макк: 363 (М+1)+.
Пример 418. Ацетонитрил, [3,4,4а,9,10,10агексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил) метил]-2(1Н)-фенантренилиден] -, [4а8-^,4аа, 10ав)]-, Макк: 363 (М+18)+.
Примеры 419-421.
Указанные в заголовках соединения примеров 419-421 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 419. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(тетрагидро-2Н-пиран167
168
4-ил)амино]фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 450 (М+1)+.
Пример 420. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)амино]фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 450 (М+1)+.
Пример 421. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(1-метилэтил)амино] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 409 (М+1)+.
Пример 422. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]2-(1-гидроксипропил)-, (4а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 30. Макк: 400 (М+18)+.
Примеры 423-426.
Указанные в заголовках соединения примеров 423-426 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 423. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 349 (М+17)+.
Пример 424. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 349 (М+17)+.
Пример 425. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[[1-(1-метилэтил)-4пиперидинил]амино]фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 491 (М+1)+.
Пример 426. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[3-[(1-метилэтил)амино] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 408 (М+1)+.
Пример 427. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]2-(1-гидроксипропил)-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 30. Макк: 382 (М).
Примеры 428-429.
Указанные в заголовках соединения примеров 428-429 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 78.
Пример 428. 2-Фенантренол, 7-бутилиден4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-4Ь-[(4-гидроксифенил) метил]-, [4Ь8-(4Ьа^,8аа)]-, Макк: 363 (М+1)+.
Пример 429. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-4Ь-[(4-гидроксифенил)метил]-7пентилиден-, [4Ь8-(4Ьа^,8аа)]-, Макк: 377 (М+1)+.
Примеры 430-432.
Указанные в заголовках соединения примеров 430-432 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77.
Пример 430. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9,
10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, О-(фенилметил)оксим, (4а8-цис)-, Макк: 428 (М+1)+.
Пример 431. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, О-2-пропенилоксим, (4а8-цис)-, Макк: 378 (М+1)+.
Пример 432. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, О-этилоксим, (4а8-цис)-, Макк: 366 (М+1)+.
Пример 433. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[(3аминофенил)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-пропил-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. Макк: 366 (М+1)+.
Примеры 434-435.
Указанные в заголовках соединения примеров 434-435 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 434. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]2-[3-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1 -пропинил]-, (4а8,10а8)-, Макк: 481 (М+18)+.
Пример 435. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил] 2-[3-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1 -пропинил]-, (4а8,10а8)-, Макк: 431 (М+18)+.
Примеры 436-438.
Указанные в заголовках соединения примеров 436-438 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 436. 2,7-Фенантрендиол, 2-бутил1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, (4а8,10а8)-, Макк: 380 (М).
Пример 437. 2,7-Фенантрендиол, 2-бутил1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-, (4а8,10а8)-, Макк: 381 (М+1)+.
Пример 438. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[3-[(1-метил-4-пиперидинил)амино]фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аВ)-, Макк: 463 (М+1)+.
Пример 439. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[(3аминофенил)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-, (4а8,10аВ)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. Макк: 362 (М+1)+.
Примеры 440-442.
Указанные в заголовках соединения примеров 440-442 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 440. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,
9,10,10а-октагидро-4а-[[3-(метиламино)фенил] метил]-2-пропил-, (4а8,10а8)-, Макк: 380 (М+1)+.
Пример 441. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,
9,10,10а-октагидро-4а-[[3-[(1-метилэтил)амино]
169
170 фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аК)-, Ма88 : 408 (М+1)+.
Пример 442. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[3-[(1-метилэтил)амино] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10аК)-, Ма88 : 408 (М+1)+.
Примеры 443-444.
Указанные в заголовках соединения примеров 443-444 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 443. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[3-[(1-метилэтил)амино] фенил]метил]-2-(1-пропинил)-, (4а8,10а8)-, Ма88: 404 (М+1)+.
Пример 444. 2,7-Фенантрендиол, 2-этинил1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагндро-4а-[[3-[(1-метилэтил) амино]фенил]метил]-, (4а8,10а8)-, Ма88: 390 (М+1)+.
Пример 445. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(метилсульфонил) окси]фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. Ма88: 462 (М+14)+.
Примеры 446-447.
Указанные в заголовках соединения примеров 446-447 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77.
Пример 446. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, О-этилоксим, (4а8-транс)-, Ма88: 350 (М+1)+.
Пример 447. 2(1Н)-Фенантренон, 3,4,4а,9, 10,10а-гексагидро-7-гидрокси-4а-(фенилметил)-, 0-этилоксим, (4а8-транс)-, Ма88: 350 (М+1)+.
Примеры 448-449.
Указанные в заголовках соединения примеров 448-449 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 448. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(2-пиридинилэтинил)-, (4а8,10аК)-, Ма88: 410 (М+1)+.
Пример 449. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил] -1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-2-(1-пропинил)-, (4а8,10аК)-, Ма88: 390 (М+1)+.
Пример 450. 2-Фенантренол, 4Ь-[[3-(диметиламино)фенил]метил]-7,7-диэтокси-4Ь,5,6,7,8, 8а,9,10-октагидро-, (4Ь8-транс)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в приготовлении 5. Ма88: 424 (М+1)+.
Пример 451. 2-Фенантренол, 7,7-диэтокси4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8-транс)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
77. Ма88: 335 (М-45)+.
Пример 452. 2,7-Фенантрендиол, 2-[3-(диметиламино)-1-пропинил]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-4а-(фенилметил)-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Ма88: 390 (М+1)+.
Пример 453. 2(1Н)-Фенантренон, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил]-3,4,4а,9,10,10агексагидро-7-гидрокси-, 0-этилоксим, (4а8-транс)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77. Ма88: 393 (М+1)+.
Примеры 454-456.
Указанные в заголовках соединения примеров 454-456 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 454. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[(4аминофенил)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-пропил-, (4а8,10а8)-, Ма88: 348 (М-17)+.
Пример 455. Ацетамид, Ы-[4-[(1,3,4,9,10, 10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-пропил-4а(2Н)фенантренил)метил]фенил]-, (4а8,10а8)-, Ма88: 407 (М).
Пример 456. Ацетамид, Ы-[3-[[2-(ацетилокси)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-7-гидрокси-2пропил-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, (4а8,10а8)-, Ма88: 450 (М+1)+.
Пример 457. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[4(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(1-пропинил)-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Ма88: 390 (М+1)+.
Пример 458. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(1-метилэтил)амино] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. Ма88: 408 (М+1)+.
Пример 459. Карбаминовая кислота, диметил-, 7-(хлорэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 58. Ма88: 438 (М+1)+.
Пример 460. Ацетамид, Ы-[3-[[1,3,4,9,10,10агексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1-пропинил)-4а(2Н)фенантренил]метил]фенил]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. Ма88: 386 (М-17)+.
Пример 461. 1-Пирролидинкарбоновая кислота, 7-(хлорэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагид171
172 ро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 58. Мазз: 464 (М).
Примеры 462-465.
Указанные в заголовках соединения примеров 462-465 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 462. Цианамид, [3-[(1,3,4,9,10,10агексагидро-2,7-дигидрокси-2-пропил-4а(2Н)-фенантренил)метил] фенил]-, (4а8,10а8)-, Мазз:
389 (М-1)+.
Пример 463. Цианамид, [3-[(1,3,4,9,10,10агексагидро-2,7-дигидрокси-2-пропил-4а(2Н)-фенантренил)метил] фенил]-, (4а8,10а8)-, Мазз:
389 (М-1)+.
Пример 464. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-пропил-4а-[[3-[(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)амино] фенил]метил] -, (4а8,10а8)-, Мазз: 450 (М+1)+.
Пример 465. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-пропил-4а-[[3-[(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)амино] фенил] метил]-, (4а8,10а8)-, Мазз: 450 (М+1)+.
Пример 466. Карбаминовая кислота, диметил-, 4-[[7-[[(диметиламино)карбонил]окси]-1,3,4, 9,10,10а-гексагидро-2-гидрокси-2-пропил-4а(2Н)фенантренил]метил]фениловый эфир, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
53. Мазз: 526 (М+18)+.
Пример 467. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-[[4-[(1-метилэтил)амино] фенил]метил]-2-пропил-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. Мазз: 408 (М+1)+.
Пример 468. 2(1Н)Фенантренон, 4а-[(3аминофенил)метил]-3,4,4а,9,10,10а-гексагидро7-гидрокси-, О-этилоксим, (4а8-транс)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77. Мазз: 365 (М+1)+.
Пример 469. Карбаминовая кислота, диметил-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь[[4-[(1-метилэтил)амино] фенил] метил] -7-пропил2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,8а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
58. Мазз: 479 (М+1)+.
Пример 470. 2-Фенантренол, 4Ь-[(3-аминофенил)метил]-7-(этоксиамино)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,
10-октагидро-, (4Ь8,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, анало- гичных тем, которые описаны выше в примере
10. Мазз: 367 (М+1)+.
Примеры 471-472.
Указанные в заголовках соединения примеров 471-472 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 58.
Пример 471. Карбаминовая кислота, диметил-, 4Ь- [(3 -аминофенил)метил]-7-(этоксиимино)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-2-фенантрениловый эфир, (4а8-транс)-, Мазз: 436 (М+1)+.
Пример 472. Карбаминовая кислота, диметил-, 4Ь- [ [3 - [ [(диметиламино)карбонил] амино] фенил]метил]-7-(этоксиимино)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-2-фенантрениловый эфир, (4а8-транс)-, Мазз: 407 (М+1)+.
Пример 473. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[4(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(1-пропинил)-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Мазз: 390 (М+1)+.
Пример 474. Карбаминовая кислота, диметил-, 4Ь-[[4-(диметиламино)-фенил]метил]-4Ь,5, 6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
58. Мазз: 461 (М+1)+.
Пример 475. 2-Фенантренол, 4Ь-[[3-(диметиламино)фенил]метил]-7-(этиламино)-4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-, (4Ь8,8а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в приготовлении 4. Мазз: 379 (М+1)+.
Пример 476. Ацетамид, №[4а-[[3-(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро7-гидрокси-3-фенантренил] -Ν-этил-, (4аК,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 47. Мазз: 421 (М+1)+.
Пример 477. Ацетамид, Ν-[4-[[1,3,4,9,10, 10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1-пропинил)4а(2Н)-фенантренил]метил] фенил]-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Мазз: 404 (М+1)+.
Примеры 478-479.
Указанные в заголовках соединения примеров 478-479 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 58.
Пример 478. 1-Пиперазинкарбоновая кислота, 4-метил-, 4Ь-[[3-(диметиламино)фенил] метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,
8аК)-, Мазз: 516 (М+1)+.
173
174
Пример 479. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-2-(1-пропинил)-, 7-карбамат, (4а8,
10аК)-, Μа55: 433 (Μ+1)+.
Пример 480. 4-Морфолинкарбоксамид, Ν[4-[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2(1 -пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил] фенил]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Μа55: 476 (М+2)+.
Пример 481. Карбаминовая кислота, [3(диметиламино)пропил]-, сложный 4Ь-[[3-(диметиламино) фенил] метил] -4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Μа55: 518 (М+1)+.
Пример 482. Ацетамид, №[4-[[7-[(аминокарбонил)окси] - 1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2-гидрокси-2-(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, (4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 55. Μа55: 447 (М+1)+.
Пример 483. Бензонитрил, 4-[[1,3,4,9,10,10агексагидро-2,7-дигидрокси-2-пропил-4а(2Н)-фенантренил]метил]-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше или ниже в примере 136. Μа55: 375 (М).
Примеры 484-487.
Указанные в заголовках соединения примеров 484-487 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 484. Карбаминовая кислота, [2-(1пирролидинил)этил] -, 4Ь- [ [3 -(диметиламино) фенил] метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Μа55: 530 (М+1)+.
Пример 485. 1-Пиперидинкарбоновая кислота, 4-(диметиламино)-, 4Ь-[[3-(диметиламино) фенил] метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7гидрокси-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Μа55: 544 (М+1)+.
Пример 486. 1-Пиперазинкарбоновая кислота, 4-ацетил-, 4Ь-[[3-(диметиламино)фенил] метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, Μа55: 544 (Μ+1)+.
Пример 487. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-2-(1-пропинил)-, 7-(метилкарбамат), [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Μа55: 447 (М+1)+.
Примеры 488-489.
Указанные в заголовках соединения примеров 488-489 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 6.
Пример 488. 2(1Н)-Фенантренон, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил]-3,4,4а,9,10,10агексагидро-7-гидрокси-, (4а8-транс)-, Μа55: 350 (Μ+1)+.
Пример 489. Карбаминовая кислота, [4[(1,3,4,9,10,10а-гексагидро-7-гидрокси-2-оксо4а(2Н)фенантренил)метил] фенил] -, 1,1 -диметилэтиловый эфир, (4а8-транс)-, Μа55: 423 (М+2)+.
Пример 490. Карбаминовая кислота, 1Н-1, 2,4-триазол-3-ил-, 4Ь-[[3-(диметиламино)фенил] метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, (4Ь8,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Μа55: 500 (М+1)+.
Пример 491. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[3(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10аа)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. Μа55: 395 (Μ+2)+.
Примеры 492-495.
Указанные в заголовках соединения примеров 492-495 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 492. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-[(4-гидроксифенил)метил]-2(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)] -, Μη55: 362 (М).
Пример 493. Глицин, Ν-[3-[[1,3,4,9,10,10агексагидро-2-гидрокси-7-(2-метокси-2-оксоэтокси)-2-(1-пропинил)-4а(2Н)фенантренил]метил] фенил]-И-метил-, метиловый эфир, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-, Μа55: 521 (М+2)+.
Пример 494. Глицин, Ν-[3-[[1,3,4,9,10,10агексагидро-2-гидрокси-7-(2-метокси-2-оксоэтокси)-2-(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил] фенил] -Ы-(2-метокси-2-оксоэтил)метиловый эфир, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Μа55: 579 (М+2)+.
Пример 495. Мочевина, Ν-[4-[[1,3,4,9,10, 10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1-пропинил)4а(2Н)-фенантренил] метил] фенил] -Ν,Ν-диметил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Μа55: 435 (М+2)+.
Пример 496. Ацетамид, 2-[[3-[[7-(2-амино2-оксоэтокси)-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2-гидрокси-2-(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил] фенил] метиламино]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
55, Μа55: 491 (М+2)+.
Примеры 497-499.
Указанные в заголовках соединения примеров 497-499 получают с помощью процедур,
175
176 аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 497. Метансульфонамид, Ν-[4[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, [2^-(2^^^)1-, Макк: 442 (М+3)+.
Пример 498. Ацетамид, Ν-[4-[[1,3,4,9,10, 10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1-пропинил)4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, [2В-(2а, 4аα,10аβ)]-, Макк: 404 (М+1)+.
Пример 499. Ацетамид, Ν-[4-[[1,3,4,9,10, 10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1-пропинил)4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, [2В-(2а, 4аα,10аβ)]-, Макк: 404 (М+1)+.
Пример 500. Карбаминовая кислота, [2-(1пирролидинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
59. Макк: 470 (М-16)+.
Пример 501. 2-Пиридинкарбоксамид, N-[4[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, [2^-(2^^^)1-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Макк: 434 (М-32)+.
Пример 502. Карбаминовая кислота, [2-(1пирролидинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)2-фенантрениловый эфир, моногидрохлорид,
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
59. Макк: 506 (М-17)+.
Пример 503. 5-Изоксазолкарбоксамид, Ν[4-[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, [2^-(2^^^)1-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Макк: 459 (М+3)+.
Пример 504. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 55. Макк: 404 (М+1)+.
Пример 505. 1(2Н)-Пиримидинацетамид, Ν[4-[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-( 1 пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-3,4дигидро-5-метил-2,4-диоксо-, [2В-(2α,4аα,10аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. Макк: 546 (М+18)+.
Пример 506. Карбаминовая кислота, диметил-, 2-[[7-[[(диметиламино)карбонил]окси]-4Ь[[3-(диметиламино)фенил]метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,
9.10- октагидро-7-(1-пропинил)-2-фенантренил] окси]этиловый эфир, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Макк: 576 (М+1)+.
Пример 507. Ацетамид, №[2-(диметиламино)этил]-2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. Макк: 476 (М+2)+.
Примеры 508-511.
Указанные в заголовках соединения примеров 508-511 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 508. Карбаминовая кислота, [3(диметиламино)пропил]-, сложный 4Ь,5,6,7,8,8а,
9.10- октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8^Ьа^а^)]-, Макк: 457 (М-17)+.
Пример 509. Карбаминовая кислота, диметил-, 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1-пропинил)-2,7-фенантрендииловый эфир, [2^-(2^40^^)1-, Макк: 489 (М+1)+.
Пример 510. Карбаминовая кислота, [2-(4морфолинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-,
Макк: 485 (М-17)+.
Пример 511. Карбаминовая кислота, [3(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-, сложный 4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8^^^)1-, Макк: 498(М+1)+.
Пример 512. Уксусная кислота, [[4Ь,5,6,7, 8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, метиловый эфир, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
54. Макк: 418 (М).
Пример 513. 1Н-Имидазол-4-сульфонамид, Ν-[4-[[1,3,4,9,10,10 а-гексагидро-2,7-дигидрокси2-(1-пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-1 -метил-, [2В-(2α,4аα,10аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. Макк: 523 (М+18)+.
Пример 514. Ацетамид, №[2-(4-морфолинил)этил] -2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7-гид177
178 рокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. Макк: 517 (М+1)+.
Пример 515. Ацетамид, 2,2'-[[1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)2,7-фенантрендиил]бис(окси)]бис-, [2Е-(2а,4аа, 10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
55. Макк: 459 (М-1)+.
Пример 516. Ацетамид, Х-[3-(1Н-имидазол1-ил)пропил]-2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантренил]окси]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. Макк: 512 (М+1)+.
Пример 517. Карбаминовая кислота, [2(диметиламино)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Макк: 461 (М+1)+.
Пример 518. Карбаминовая кислота, [2(диметиламино)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-,
НС1.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 517. Макк: 498 (М+1)+.
Примеры 519-523.
Указанные в заголовках соединения примеров 519-523 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244.
Пример 519. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил] окси] -Х-[2-(3-пиридинил) этил]-, ^-^ЬаДа^ав)]-, Макк: 509 (М+1)+.
Пример 520. Пиперазин, 1-метил-4-[[[4Ь,5,6, 7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ-(фенилметил)7-(1-пропинил)-2-фенантренил]-окси]ацетил]-, [4^5-(^^^)1-, Макк: 487 (М+1)+.
Пример 521. Ацетамид, Х-[3-(4-метил-1пиперазинил)пропил]-2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, Макк: 544 (М+1)+.
Пример 522. Пиперидин, 1-[[[4Ь,5,6,7,8, 8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]ацетил]-4(1-пирролидинил)-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, Макк: 541 (М+1)+.
Пример 523. Ацетамид, Х-метокси-2-[[4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, ^-^ЬаДа^ав)]-, Макк: 432 (М-1)+.
Пример 524. 2-Фенантренол, 7-[(4,5-дигидро1Н-имидазол-2-ил)метокси]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2Е-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 429 (М+1)+.
Примеры 525-526.
Указанные в заголовках соединения примеров 525-526 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 525. Карбаминовая кислота, [3-(1пирролидинил)пропил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,
8ав)]-, Макк: 501 (М+1)+.
Пример 526. Ацетамид, Х-гидрокси-2-[[4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, ^-^ЬаДа^ав)]-, Макк: 418 (М-1)+.
Примеры 527-528.
Указанные в заголовках соединения примеров 527-528 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67.
Пример 527. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[2-(1-пирролидинил)этокси]-, Макк: 444 (М+1)+; изомер указанного в заголовке соединения примера 528.
Пример 528. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[2-(1-пирролидинил)этокси]-, Макк: 444 (М+1)+; изомер указанного в заголовке соединения примера 527.
Примеры 529-535.
Указанные в заголовках соединения примеров 529-535 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244.
Пример 529. Ацетамид, Х-(метилсульфонил)2-[[4Ъ,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ(фенилметил)-1-(1-пропинил)-2-фенантренил] окси]-, ^-^ЬаДаЗав)]-, Макк: 480 (М-1)+.
Пример 530. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9, 10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-2-фенантренил]окси]-Х-(2-пиридинилметил)-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, Макк: 495 (М+1)+.
Пример 531. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,
10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-2-фенантренил]окси] -N-(3 -пиридинилметил)-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, Макк: 495 (М+1)+.
Пример 532. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,
10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1179
180 пропинил) -2-фенантренил] окси |-Ν-3 -пиридинил-, [4Ъ8-(4Ъа,7а,8ав)1, Ма88: 481 (М+1)+.
Пример 533. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9, 10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-2-фенантренил]окси]-Ы-пиразинил-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 482 (М+1)+.
Пример 534. Этанимидамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8, 8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси] -, [4Ь 8-(4Ьа, 7а,8ав)]-, Макк: 403 (М+1)+.
Пример 535. Карбаминовая кислота, [2-(1пирролидинил)этил]-, 4Ь-[[4-(ацетиламино)фенил] метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 544 (М+1)+.
Пример 536. Карбамотиоевая кислота, диметил-, О-[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый] эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Макк: 434 (М+1)+.
Примеры 537-538.
Указанные в заголовках соединения примеров 537-538 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны в примере 74.
Пример 537. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(2-пиримидинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 425 (М+1)+.
Пример 538. 2-Фенантренол, 7-[(2-амино-6метил-4-пиримидинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 454 (М+1)+.
Пример 539. Ацетамид, №[2-(1-метил-2пирролидинил)этил]-2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,8,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. Макк: 515 (М+1)+.
Пример 540. Карбаминовая кислота, [2-(1метил-2-пирролидинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а, 8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Макк: 501 (М+1)+.
Пример 541. 3-Пиридинкарбоксамид, 6[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
74. Макк: 467 (М+1)+.
Пример 542. Карбаминовая кислота, [2-(1пирролидинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(2-пропенил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Макк: 437 (М+1)+.
Примеры 543-544.
Указанные в заголовках соединения примеров 543-544 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 69.
Пример 543. 2-Фенантренол, 7-[[5-[2-(диметиламино)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метокси]1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 500 (М+1)+.
Пример 544. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-[[5-(1-пиперидинилметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метокси]-2(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 526 (М+1)+.
Пример 545. 2-Фенантренол, 7-[(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)окси]-1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10аЗ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 486 (М+1)+.
Примеры 546-547.
Указанные в заголовках соединения примеров 546-547 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 72.
Пример 546. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-[[3-(1-пиперидинилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси]-2(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 526 (М+1)+.
Пример 547. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-7[[3-(2-пиридинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 506 (М+1)+.
Примеры 548-550.
Указанные в заголовках соединения примеров 548-550 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 548. Карбаминовая кислота, [2-(3пиридинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-,
Макк: 495 (М+1)+.
Пример 549. Карбаминовая кислота, (2пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-,
Макк: 481 (М+1)+.
181
182
Пример 550. Карбаминовая кислота, [2-(2пиридинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-,
Мазз: 495 (М+1)+.
Пример 551. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,7,8,8а, 9,10-октагидро-4Ь-пентил-7-пропил-, (4ЬК,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. Мазз: 313 (М-1)+.
Примеры 552-553.
Указанные в заголовках соединения примеров 552-553 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 552. Карбаминовая кислота, [2-(1пирролидинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пропил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, Мазз: 439 (М+1)+.
Пример 553. Карбаминовая кислота, [2(диметиламино)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пропил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, Мазз: 413 (М+1)+.
Пример 554. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-7(пиразинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Мазз: 377 (М+1)+.
Пример 555. Карбаминовая кислота, (1Нтетразол-5-илметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Мазз: 470 (М-1)+.
Пример 556. 2-Фенантренол, 7-[(4-хлор-2пиримидинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Мазз: 460 (М+1)+.
Примеры 557-558.
Указанные в заголовках соединения примеров 557-558 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 72.
Пример 557. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-7-[[3-(1-пиперидинилметил)1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси]-4а-пропил-2-(1пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Мазз: 478 (М+1)+.
Пример 558. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-7-[[3 (2-пиридинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Мазз: 458 (М+1)+.
Примеры 559-561.
Указанные в заголовках соединения примеров 559-561 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 559. Карбаминовая кислота, (4пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-,
Мазз: 481 (М+1)+.
Пример 560. Карбаминовая кислота, (3пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-,
Мазз: 481 (М+1)+.
Пример 561. Карбаминовая кислота, (3пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пропил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, (4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, Мазз: 433 (М+1)+.
Пример 562. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(5-метокси-2-пиримидинил) окси]-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Мазз: 455 (М+1)+.
Пример 563. Морфолин, 4-[[6-[[4Ь,5,6,7,8, 8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-3-пиридинил]карбонил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244, Мазз: 537 (М+1)+.
Примеры 564-565.
Указанные в заголовках соединения примеров 564-565 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 564. Карбаминовая кислота, (2пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пропил-7-(1-гропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, Мазз: 433 (М+1)+.
Пример 565. Карбаминовая кислота, (4пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пропил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, Мазз: 433 (М+1)+.
Пример 566. 2-Фенантренол, 7-[(5-амино1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное а заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 62.
183
184
Примеры 567-568.
Указанные в заголовках соединения примеров 567-568 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Макк: 395 (М+1)+.
Пример 567. Пиридин, 3,3'-[[1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)2,7-фенантрендиил]бис(оксиметилен)]бис-, [2Н(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 529 (М+1)+.
Пример 568. Пиридин, 4,4'-[[1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)2,7-фенантрендиил]бис(оксиметилен)]бис-, [2Н(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 529 (М+1)+.
Пример 569. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)1-(4-пиридинилметокси)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)].
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 76, за исключением того, что 4-пиколилхлоридгидрохлорид используют вместо 3-пиколилхлоридгидрохлорида. МС т/ζ 438 (М+Н)+.
Пример 570. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4, 4а,9,10,10а-октагидро-4а-пентил-2-пропил-, [2Н(2а,4аа,10аа)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. Макк: 313 (М-17)+.
Пример 571. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7(пиразинилокси)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 405 (М+1)+.
Пример 572. Карбаминовая кислота, [2-(1пирролидинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пентил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬН-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59. Макк: 467 (М+1)+.
Пример 573. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пропил-2-(1-пропинил)-7(4-пиридинилметокси)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
76. Макк: 390 (М+1)+.
Пример 574. Карбаминовая кислота, [2-(4пиридинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2фенантрениловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
59. Макк: 495 (М+1)+.
Пример 575. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,
10,10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7(2-пиридинилметокси)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 50 мг указанного в заголовке соединения примера 252 и 9,2 мг 60% ЫаН в 2 мл безводного ДМФ добавляют 30 мг 2-пиколилхлоридгидрохлорида при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение ночи. Реакцию гасят ЫН4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 8Ю2 с использованием 4% МеОН в СН2С12 в качестве элюента дает 40 мг (65%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. Макк: 419 (М+2)+.
Примеры 576-577.
Указанные в заголовках соединения примеров 576-577 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244.
Пример 576. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9, 10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-2-фенантренил]окси]-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 509 (М+1)+.
Пример 577. Ацетамид, 2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9, 10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1пропинил)-2-фенантренил]окси]-Ы-[2-(2-пиридинил)этил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 509 (М+1)+.
Пример 578. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(2-пиридинилметокси)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)].
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 76, за исключением того, что вместо 3-пиколилхлоридгидрохлорида используют 2-пиколилхлоридгидрохлорид. МС т/ζ 438 (М+Н)+.
Примеры 579-580.
Указанные в заголовках соединения примеров 579-580 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 579. Карбаминовая кислота, [2-(2пиридинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пентил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬН-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 476 (М+2)+.
Пример 580. Карбаминовая кислота, [2-(4морфолинил)этил]-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пентил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬН-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 483 (М+1)+.
Пример 581. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4а(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2Н-(2а,4аа, 10ηβ)|-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67. Макк: 460 (М+1)+.
Пример 582. 2-Фенантренол, 7-[(2,6-диметокси-4-пиримидинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2Н(2а,4аа,10ав)]-.
185
186
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 485 (М+1)+.
Примеры 583-584.
Указанные в заголовках соединения примеров 583-584 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 59.
Пример 583. Карбаминовая кислота, (4пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пентил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 461 (М+1)+.
Пример 584. Карбаминовая кислота, (3пиридинилметил)-, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-пентил-7-(1-пропинил)-2-фенантрениловый эфир, [4ЬК-(4Ьа,7а,6ав)]-, Макк: 461 (М+1)+.
Примеры 585-588.
Указанные в заголовках соединения примеров 585-586 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 75.
Пример 585. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[[3-(1 -пирролидинил)пиразинил] окси] -, [2К(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 494 (М+1)+.
Пример 586. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[[6-(1 -пирролидинил)-4-пиримидинил] окси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 494 (М+1)+.
Пример 587. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[[6-(1 -пирролидинил)-2-пиридинил] окси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 493 (М+1)+.
Пример 588. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[[6-(1 -пирролидинил)пиразинил] окси] -, [2К(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 494 (М+1)+.
Пример 589. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(пиразинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 439 (М+1)+.
Примеры 590-591.
Указанные в заголовках соединения примеров 590-591 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67.
Пример 590. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-[2-(1 -пиперазинил)этокси]-2-(1-пропинил)-, (2а,4аа,10ав)-, Макк: 459 (М+1)+.
Пример 591. Пиперазин, 1-ацетил-4-[2-[[4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]этил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 501 (М+1)+.
Пример 592. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7(2-пиримидинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 405 (М+1)+.
Пример 593. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7(пиразинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Макк: 419 (М+1)+.
Пример 594. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7(3 -пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 575, за исключением того, что вместо 2-пиколилхлоридгидрохлорида используют 3-пиколилхлоридгидрохлорид. Макк: 418 (М+1)+.
Пример 595. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7(4-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)].
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 575, за исключением того, что вместо 2-пиколилхлоридгидрохлорида используют 4-пиколилхлоридгидрохлорид. Макк: 418 (М+1)+.
Примеры 596-599.
Указанные в заголовках соединения примеров 596-599 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67.
Пример 596. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-7[2-[4-(2 -пиримидинил)-1 -пиперазинил] этокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 537 (М+1)+.
Пример 597. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-7[2-(4-пиридиниламино)этокси]-, Макк: 467 (М+1)+; изомер указанного в заголовке соединения примера 596.
Пример 598. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-7[2-(4-пиридиниламино)-этокси]-, Макк: 467 (М+1)+; изомер указанного в заголовке соединения примера 597.
Пример 599. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4апентил-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
Макк: 441 (М+2)+.
Примеры 600-601.
Указанные в заголовках соединения примеров 600-601 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 600. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7-(5187
188 пиримидинилметокси)-, [2Я-(2а,4аа,10ав)]-,
Мазз: 419 (М+1)+.
Пример 601. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(4-пиримидинилметокси)-, [2Я-(2а,4аа,10ав)] -, Мазз: 439 (М+1)+.
Примеры 602-603.
Указанные в заголовках соединения примеров 602-603 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 75.
Пример 602. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[[2-(1-пирролидинил)-4-пиридинил]метокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Мазз: 507 (М+1)+.
Пример 603. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-пентил-2-(1-пропинил)-7-[[6(1 -пирролидинил)-3 -пиридинил] метокси] -, [2К(2а,4аа,10ав)]-, Мазз: 487 (М+1)+.
Пример 604. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-пентил7-(1-пропинил)-, [4ЬЯ-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
15. Мазз: 335 (М).
Пример 605. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4а(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67. Мазз: 464 (М+1)+.
Пример 606. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4а(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
НС1.
Указанный в заголовке продукт этого примера представляет собой НС1-соль указанного в заголовке продукта примера 605. Мазз: 464 (М+1-НС1)+.
Пример 607. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-2,4адипропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67. Мазз: 416 (М+1)+.
Примеры 608-609.
Указанные в заголовках соединения примеров 608-609 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 608. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-пентил-7-(2-пиперидинилметокси)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Мазз: 428 (М+1)+.
Пример 609. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-[1(4-пиридинил)этокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
Мазз: 456 (М+1)+.
Пример 610. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4апентил-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67. Мазз: 444 (М+1)+.
Пример 611. Ацетамид, №[2-(4-морфолинил)этил]-2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. Мазз: 521 (М+1)+.
Пример 612. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-пентил-2-пропил-7-(4-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Мазз: 422 (М+1)+.
Примеры 613-614.
Указанные в заголовках соединения примеров 613-614 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 15.
Пример 613. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-метокси-4Ь-пентил7-(1-пропинил)-, [4ЬЯ-(4Ьа,7а,8ав)]-, Мазз: 367 (М+18)+.
Пример 614. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-метокси-4Ь-пентил-7пропил-, [4ЬЯ-(4Ьа,7а,8ав)]-, Мазз: 371 (М+18)+.
Примеры 615-619.
Указанные в заголовках соединения примеров 615-619 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74.
Пример 615. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7(пиразинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Мазз:
429 (М+1)+.
Пример 616. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(2пиримидинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Мазз: 429 (М+1)+.
Пример 617. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(3-метилпиразинил)окси]-4а(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-, Мазз: 439 (М+1)+.
Пример 618. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7 - [(3 -метил-2-хиноксалинил)окси] 4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2Я-(2а,4аа, 10ав)]-, Мазз: 489 (М+1)+.
Пример 619. 2-Фенантренол, 7-[(3,6-диметилпиразинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2Я-(2а,4аа,
10ав)]-, Мазз: 453 (М+1)+.
Пример 620. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,
10а-октагидро-7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси]189
190
4а-(фенилметил)-2-( 1 -пропинил)-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Макк: 452 (М+1)+.
Пример 621. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)].
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 627 ниже, за исключением того, что вместо 2-пиколилхлоридгидрохлорида используют 2-метил-3-пиколилхлоридгидрохлорид. Макк: 456 (М+1)+.
Пример 622. 2-Фенантренол, 7-[(2-амино-
6- метил-4-пиримидинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2Κ(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 458 (М+1)+.
Пример 623. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(6-метил-2-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Макк: 456 (М+1)+.
Пример 624. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(6-метил-2-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-( 1 -пропинил)-, [2К-(2а,4аа, 10ав)].
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 76, за исключением того, что вместо 3-пиколилхлоридгидрохлорида используют 3-метил-2-пиколилхлоридгидрохлорид, выход 90%. МС т/ζ 452 (М+Н)+.
Примеры 625-626.
Указанные в заголовках соединения примеров 625-626 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74.
Пример 625. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-[[4(трифторметил)-2-пиримидинил]окси]-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-, Макк: 479 (М-17)+.
Пример 626. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-
7- [[4-(трифторметил)-2-пиримидинил]окси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 493 (М+1)+.
Пример 627. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(2пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)].
К раствору 30 мг указанного в заголовке соединения примера 10 и 8 мг 60% NаΗ в 2 мл безводного ДМФ добавляют 17 мг 2-пиколилхлоридгидрохлорида при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию гасят Ν^α (нас.), экстрагируют Е1ОАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 81О2 с использованием 30% Е1ОАс в гексане в качестве элюента дает 32 мг (84%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. Макк: 442 (М+1)+.
Пример 628. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(3пиридинилметокси)-, (2а,4аа,10ав).
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 627, за исключением того, что вместо 2-пиколилхлоридгидрохлорида используют 3-пиколилхлоридгидрохлорид. Макк: 442 (М+1)+.
Примеры 629-633.
Указанные в заголовках соединения примеров 629-633 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 629. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(6-метил-3-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 456 (М+1)+.
Пример 630. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(6-метил-3-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-, Макк: 452 (М+1)+.
Пример 631. Пиридин, 3,3'-[[1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)2,7-фенантрендиил]бис(оксиметилен)]бис-6метил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 557 (М+1)+.
Пример 632. 2-Пиридинкарбонитрил, 6[[[4Ь,5,6,7,8 ,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ъ(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси] метил]-, ^-^аДа^ав)]-, Макк: 467 (М+1)+.
Пример 633. 2-Пиридинкарбонитрил, 6[[[4Ь,5,6,7,8 ,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил] окси]метил]-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-, Макк: 481 (М+18)+.
Примеры 634-646.
Указанные в заголовках соединения примеров 634-646 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74.
Пример 634. 2-Фенантренол, 7-[(3-амино4-метил-2-пиридинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-, Макк: 457 (М+1)+.
Пример 635. 2-Фенантренол, 7-[(3-амино2-пиридинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 443 (М+1)+.
Пример 636. 3-Пиридинкарбонитрил, 6-метил-2-[[4Ъ,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил] окси]-, ^-^аДа^ав)]-, Макк: 463 (М+1)+.
Пример 637. 3-Пиридинкарбонитрил, 6-метил-2-[[4Ъ,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси191
192
4Ь-(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 467 (М+1)+.
Пример 638. 3-Пиридинкарбонитрил, 2[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 453 (М+1)+.
Пример 639. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-[2(трифторметил)фенокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
Макк: 496 (М+1)+.
Пример 640. 2-Пиридинкарбонитрил, 6[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, Макк: 449 (М+1)+.
Пример 641. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-[[6-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]-, Макк: 492 (М+1)+.
Пример 642. 2-Пиридинкарбонитрил, 6[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 471 (М+18)+.
Пример 643. 3-Пиридинкарбонитрил, 4,6диметил-2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 477 (М+1)+.
Пример 644. 3-Пиридинкарбонитрил, 6[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 449 (М+1)+.
Пример 645. 3-Пиридинкарбонитрил, 6[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 453 (М+1)+.
Пример 646. 3-Пиридинкарбонитрил, 4,8диметил-2 - [[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил] окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 481 (М+1)+.
Примеры 647-649.
Указанные в заголовках соединения примеров 647-649 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 647. 2-Фенантренол, 7-[(2,6-дихлор-4-пиримидинил)метокси]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 511 (М).
Пример 648. 2-Фенантренол, 7-[(2,6-диметокси-4-пиримидинил)метокси]-1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 503 (М+1)+.
Пример 649. 2-Фенантренол, 7-[(2-хлор-6метил-4-пиридинил)метокси]-1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 490 (М).
Пример 650. 2-Фенантренол, 7-[(6-хлор-2пиридинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Макк: 444 (М-18)+.
Пример 651. 2-Пиридинкарбонитрил, 3[[[4Ь,5,6,7,8 ,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-(1-пропинил)-2-фенантренил] окси]метил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)].
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 76, за исключением того, что вместо 3-пиколилхлоридгидрохлорида используют 2-циано-3-пиколилхлоридгидрохлорид, выход 90%. МС т/ζ 463 (М+Н)+.
Пример 652. 2-Пиридинкарбонитрил, 3[[[4Ь,5,6,7,8 ,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]-окси] метил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)].
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 627, за исключением того, что вместо 2-пиколилхлоридгидрохлорида используют 2-циано-3-пиколилхлоридгидрохлорид. Макк: 449 (М-17)+.
Примеры 653-660.
Указанные в заголовках соединения примеров 653-660 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 653. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метокси-6-метил-4-пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 486 (М+1)+.
Пример 654. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метил-4-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 456 (М+1)+.
Пример 655. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)7-(2-хинолинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
Макк: 488 (М+1)+.
Пример 656. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(2хинолинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 492 (М+1)+.
Пример 657. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метокси-3-пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-, Макк: 472 (М+1)+.
Пример 658. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(пиразинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Макк:
443 (М+1)+.
Пример 659. 2(1Н)-Пиридинон, 3-[[[4Ь,5,6, 7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]метил]-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, Макк: 458 (М+1)+.
Пример 660. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,
10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(4пиримидинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
Макк: 443 (М+1)+.
Пример 661. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,
9,10,10а-октагидро-2-(3-метокси-1-пропинил)4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
193
194
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. Ма88: 359 (М-17)+.
Пример 662. 3-Пиридинкарбоксамид, 6метил-2-[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил] окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Ма88: 485 (М+1).
Примеры 663-665.
Указанные в заголовках соединения примеров 663-665 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 663. 2-Фенантренол, 7-[(4,6-диметил-2-пиримидинил)метокси]- 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, Ма88: 471 (М+1)+.
Пример 664. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(3хинолинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Ма88: 492 (М+1)+.
Пример 665. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-7-(4хинолинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Ма88: 492 (М+1)+.
Пример 666. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(3-метил-2-хиноксалинил)окси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74. Ма88: 493 (М+1)+.
Пример 667. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(5-метил-3-изоксазолил)метокси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Ма88: 428 (М-17)+.
Пример 668. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(3-метоксипропил)-4а-(фенилметил)-, [28-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
10. Ма88: 363 (М-17)+.
Пример 669. 2,7-Фенантрендиол, 2-(этоксиэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
9. Ма88: 359 (М-17)+.
Примеры 670-671.
Указанные в заголовках соединения примеров 670-671 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10.
Пример 670. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагндро-4а-(фенилметил)-2-(3-фенил2-пропинил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Ма88 : 405 (М-17)+.
Пример 671. 2,7-Фенантрендиол, 2-(2-этоксиэтил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Ма88: 363 (М-17)+.
Пример 672. 3-Пиридинкарбонитрил, 6[[[4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-2-фенантренил]окси]метил]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Ма88: 467 (М+1)+.
Пример 673. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(3-метоксипропил)-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [28-(2а,4аа, 10ав)].
К раствору 28 мг указанного в заголовке соединения примера 668 и 7 мг 60% ЫаН в 2 мл безводного ДМФ добавляют 15 мг 3-пиколилхлоридгидрохлорида при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение ночи. Реакцию гасят ЫН4С1 (нас.), экстрагируют Е!0Ас (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа2804, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 8102 с использованием 35% Е!0Ас в гексане в качестве элюента дает 30 мг (87%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. Ма88: 472 (М+1)+.
Пример 674. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(6-метокси-2-пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Ма88: 472 (М+1)+.
Примеры 675-677.
Указанные в заголовках соединения примеров 675-677 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81.
Пример 675. 2,7-Фенантрендиол, 2-[(циклопропилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-,
Ма88: 375 (М-17)+.
Пример 676. 2,7-Фенантрендиол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, Ма88: 349 (М-17)+.
Пример 677. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-[(2,2,2трифторэтокси)метил]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
Ма88: 403 (М-17)+.
195
196
Пример 678. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(1-пиперидинилметил)-4а(фенилметил)-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 83. Макк: 406 (М+1)+.
Примеры 679-682.
Указанные в заголовках соединения примеров 679-682 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81.
Пример 679. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-[[2-(1-метилэтокси)этокси] метил]-4а-(фенилметил)-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 423 (М+1)+.
Пример 680. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(метоксиметил)-4а-(фенилметил)7-(3-пиридинилметокси)-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-,
Макк: 444 (М+1)+.
Пример 681. 2-Фенантренол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2В-(2а,4аа,
10ав)]-, Макк: 458 (М+1)+.
Пример 682. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-[(2-метоксиэтокси)метил]4а-(фенилметил)-, (4а8,10аВ)-, Макк: 397 (М+1)+.
Пример 683. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метил-5-тиазолил)метокси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. Макк: 462 (М+1)+.
Примеры 684-685.
Указанные в заголовках соединения примеров 684-685 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 72.
Пример 684. 2-Фенантренол, 7-[[5-(1,1диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метокси]1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-пропил-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-, Макк: 489 (М+1)+.
Пример 685. 2-Фенантренол, 7-[[5-(3,5диметил-4-изоксазолил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] метокси] -1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-, Макк:
510 (М-17)+.
Пример 686. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(3-метокси-1-пропинил)-4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2В-(2а, 4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помоцью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше для получения указанного в заголовке соединения примера 76. Макк: 468 (М+1)+.
Пример 687. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,10тетрагидро-7-фенил-4Ь-(фенилметил)-, (8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136. МС: 364 (М+1)+.
Примеры 688-691.
Указанные в заголовках соединения примеров 688-691 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 51.
Пример 688. 2(1Н)-Фенантренон, 4Ь-(2-бутенил)-3,4,4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-декагидро-7-гидрокси7-(1-пропинил)-, [4Ь8-[4Ьа(Е),7а,8ав]]-; смотри также пример 51.
Пример 689. 2(3Н)-Фенантренон, 4Ь-(2-бутенил)-4,4а,4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-декагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-, [4Ь8(Е),78,8аВ]-, МС:
312 (М+1)+.
Пример 690. 2(3Н)-Фенантренон, 4Ь-(2-бутенил)-4,4а,4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-декагидро-7-гидрокси-7-( 1 -пропинил)-, [4аВ- [4аа,4Ьв(Е),7 β,8;·ια]]-; смотри также пример 51.
Пример 691. 2(1Н)-Фенантренон, 4Ь-(2-бутенил)-3,4,4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-декагидро-7-гидрокси7-(1-пропинил)-, [4Ь8-[4Ьа(Е),7в,8ав]]-, МС:
313 (М+1)+.
Пример 692. 2(3Н)-Фенантренон, 4Ь-(2-бутенил)-4,4а,4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-декагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-, оксим, [4Ь8(Е),7В,8аВ]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
77. МС: 328 (М+1)+.
Примеры 693-695.
Указанные в заголовках соединения примеров 693-695 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 136.
Пример 693. 2-Фенантренол, 4Ь,5,6,8а,9,10гексагидро-4Ь-[(4-гидроксифенил)метил]-7-пропил-, (4Ь8-цис), МС: 349 (М+1)+.
Пример 694. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[4(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-2-пропил-, (4а8,10а8)-, МС: 370 (М+1)+; изомер указанного в заголовке продукта примера 695.
Пример 695. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[[4(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-2-пропил-, (4а8,10а8)-, МС: 370 (М+1)+; изомер указанного в заголовке продукта примера 694.
Пример 696. 2-Фенантренол, 4а-[[3-(диметиламино)фенил]метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-пропинил)-, [2В-(2а,4аа,10ав)]-; смотри также пример 60.
Примеры 697-699.
Указанные в заголовках соединения примеров 697-699 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 697. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-1,1,4а-триметил-2-(1-пропинил)-, МС: 299 (М+1)+.
197
198
Пример 698. 2,7-Фенантрендиол, 2-(3фтор-3-метил-1-бутинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)] -, МС: 394 (М+1)+.
Пример 699. 2,7-Фенантрендиол, 2-(3фтор-3-метил-1-бутинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-, [28-(2а,4ав,10аа)]-,
МС: 394 (М+1)+.
Пример 700. 2-Фенантренол, 2-(3,3-диметилбутил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 485 (М+1)+.
Пример 701. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(2-фенилэтил)-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10. МС: 414 (М+1)+.
Пример 702. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-[(метилтио)метил]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81. МС: 370 (М+1)+.
Примеры 703-705.
Указанные в заголовках соединения примеров 703-705 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 703. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(2-фенилэтил)-4а-(фенилметил)7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-,
МС: 505 (М+1)+.
Пример 704. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метил-5-тиазолил)метокси]4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 463 (М+1)+.
Пример 705. 2-Фенантренол, 7-[[5-(1,1диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метокси]1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 490 (М+1)+.
Пример 706. 2-Фенантренол, 7-[[5-(3,5диметил-4-изоксазолил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] метокси] -1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-пропил-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 69. МС: 529 (М+1)+.
Пример 707. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,
10а-октагидро-2-(3-метокси-1-пропинил)-4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,
4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 469 (М+1)+.
Примеры 708-710.
Указанные в заголовках соединения примеров 708-710 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81.
Пример 708. 2-Фенантренол, 2-[(циклопропилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 485 (М+1)+.
Пример 709. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-2-[(2,2,2-трифторэтокси)-метил]-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 513 (М+1)+.
Пример 710. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-[(1-метилэтокси)метил]-4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-, МС: 458 (М+1)+.
Пример 711. 2-Фенантренол, 2-(азидометил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 82. МС: 473 (М+1)+.
Примеры 712-717.
Указанные в заголовках соединения примеров 712-717 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81.
Пример 712. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-2-[(2-пиридинилметокси)-метил]-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 522 (М+1)+.
Пример 713. Пропаннитрил, 3-[[1,2,3,4,4а,9, 10,10а-октагидро-2-гидрокси-4а-(фенилметил)7-(3-пиридинилметокси)-2-фенантренил]метокси]-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 484 (М+1)+.
Пример 714. 2-Фенантренол, 2-[(циклопентилокси)метил] - 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 499 (М+1)+.
Пример 715. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-[[(3-метил-3-оксетанил)метокси] метил]-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 515 (М+1)+.
Пример 716. 2-Фенантренол, 2-[(1,1-диметилэтокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 487 (М+1)+.
Пример 717. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(феноксиметил)-4а-(фенилметил)7-(3 -пиридинилметокси)-, ['2 К-(2а,4аа,10а β)]-, МС: 507 (М+1)+.
Пример 718. 1Н-Бенз[е]инден-2-карбоновая кислота, 2,3,3а,4,5,9Ь-гексагидро-9Ь-(фенилметил)7-(3-пиридинилметокси)-, метиловый эфир, [2К(2а,3аа,9Ьв)]-.
199
200
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 429 (М+1)+.
Пример 719. Спиро[1,3-диоксолан-2,2'(1'Н)фенантрен]-7'-ол, 3',4',4'а,9',10',10'а-гексагидро4'а-(фенилметил)-, (4'аЗ-транс)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 7. МС: 351 (М+1)+.
Пример 720. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(1Н-имидазол-1-илметил)4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 48. МС: 390 (М+1)+.
Пример 721. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1Н-1,2,4триазол-1-илметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-; смотри также пример 48.
Пример 722. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-[2-(2-пиридинил)этил]-, [23-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10. МС: 415 (М+1)+.
Примеры 723-724.
Указанные в заголовках соединения примеров 723-724 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 506 (М+1)+.
Пример 723. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-[2-(2-пиридинил)этил]-7-(3 -пиридинилметокси)-, [23-(2а, 4аа,10ав)]-.
Пример 724. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-[(метилтио)метил]-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-, МС: 461 (М+1)+.
Пример 725. 2-Фенантренол, 2-[(циклобутилокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 20 мг указанного в заголовке соединения приготовления 20 и 6 мг №1 в 1 мл безводного ДМФ добавляют 0,019 мл циклобутанола при 85°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию гасят Νφί,Ί (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа23О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ на 3Ю2 с использованием 8% ацетона в метиленхлориде в качестве элюента дает 18 мг (76%) указанного в заголовке продукта этого примера белого пушистого порошка. Мазз: 484 (М+1)+.
Примеры 726-734.
Указанные в заголовках соединения примеров 726-734 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 725.
Пример 726. 2-Фенантренол, 2-[(2-фторэтокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 477 (М+1)+.
Пример 727. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-[[2-(метилтио)этокси]метил]4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 505 (М+1)+.
Пример 728. 2-Фенантренол, 2-[(2,2-диметилпропокси)метил] - 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 501 (М+1)+.
Пример 729. 2-Фенантренол, 2- [(2-этилбутокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 515 (М+1)+.
Пример 730. 2-Фенантренол, 2-[(2-бутинилокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 483 (М+1)+.
Пример 731. 2-Фенантренол, 2-[(циклогексилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 527 (М+1)+.
Пример 732. 2-Фенантренол, 2-[(циклопентилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2Н(2а,4аа,10ав)]-, МС: 513 (М+1)+.
Пример 733. 2-Фенантренол, 2-[(циклобутилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 499 (М+1)+.
Пример 734. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-[[(3 -фенил-1пропинил)окси] метил] -7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 545 (М+1)+.
Пример 735. 2-Фенантренол, 2-(3-фтор-3метил-1-бутинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. МС: 485 (М+1)+.
Примеры 736-738.
Указанные в заголовках соединения примеров 736-738 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 736. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-4а(фенилметил)-7-(3 -пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 481 (М+1)+.
Пример 737. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,
10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(3-пиридинил201
202 метокси)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 482 (М+1)+.
Пример 738. Пиридин, 3-[[[3',4',4'а,9',10', 10'а-гексагидро-4'а-(фенилметил)спиро [1,3-диоксолан-2,2'( 1 'Н)-фенантрен] -7'-ил] окси] метил] -, (4'а8-транс)-, МС: 443 (М+1)+.
Пример 739. 2-Фенантренол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,
10ав)]-.
К раствору 20 мг указанного в заголовке соединения примера 676 и 5 мг 60% Ν34 в 2 мл безводного ДМФ добавляют 11 мг 2-пиколилхлоридгидрохлорида при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию гасят ΝΉ4α (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ (8Ю2) с использованием 45% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 24 мг (96%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. Макк: 458 (М+1)+.
Пример 740. 2-Фенантренол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[(5-метил3-изоксазолил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81. МС: 463 (М+1)+.
Пример 741. 2-Фенантренол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,
4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 67. МС: 481 (М+1)+.
Примеры 742-744.
Указанные в заголовках соединения примеров 742-744 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 74.
Пример 742. 2-Фенантренол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(пиразинилокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 446 (М+1)+.
Пример 743. 2-Фенантренол, 7-[(2-амино-
6- метил-4-пиримидинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10аоктагидро-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 475 (М+1)+.
Пример 744. 3-Пиридинкарбоксамид, 6[[7-(этоксиметил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-
7- гидрокси-4Ь-(фенилметил)-2-фенантренил] окси]-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 488 (М+1)+.
Пример 745. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а,
9,10,10а-октагидро-2-[(метилсульфонил)метил]4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют метахлорпероксибензойную кислоту (58 мг) к указанному в заголовке продукту примера 702 (20 мг) в СН2С12 и отслеживают реакцию с помощью ТСХ. Когда не остается исходного материала, реакцию гасят 10% раствором натрийбисульфита и экстрагируют СН2С12 (3х). Органические слои объединяют и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью флэш-хроматографии, 10% МеОН в СН2С12, дает 15 мг белого твердого продукта. Макк: 402 (М+1)+.
Пример 746. 2-Фенантренол, 2-(циклопропилэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[(2метил-3 -пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 764, за исключением того, что в качестве исходного материала используют указанное в заголовке соединение примера 150. Макк: 478 (М+1)+.
Примеры 747-748.
Указанные в заголовках соединения примеров 747-748 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76.
Пример 747. 2-Фенантренол, 2-(циклопропилэтинил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-, МС: 465 (М+1)+.
Пример 748. 2-Фенантренол, 2-(2-циклопропилэтил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-, МС: 469 (М+1)+.
Пример 749. 2-Фенантренол, 2-(2-циклопропилэтил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[(2метил-3 -пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 764, за исключением того, что указанный в заголовке продукт примера 377 используют в качестве исходного материала. МС: 482 (М+1)+.
Пример 749а. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-(трифторметил)-(2К,4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 764, за исключением того, что в качестве исходного материала используют указанный в заголовке продукт примера 799. МС: 482 (М+1)+.
Пример 749Ь. 2-Пиридинкарбонитрил, 3[[[(4Ь8,7К,8аК)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-7-метил-4Ь-(фенилметил)-2-фенантренил]окси]метил]-.
К раствору 222 мг указанного в заголовке соединения примера 750 и 55 мг 60% NаН в 5 мл безводного ДМФ добавляют 400 мг 2-цианол-3-пиколилхлоридгидрохлорида при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию гасят №Н4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и
203
204 концентрируют досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 35% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 220 мг (74%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС: 439 (М+1)+.
Пример 750. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-метил-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. МС: 323 (М+1)+.
Пример 751. 2-Фенантренол, 2-[(циклобутилокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро7-[(1-оксидо-3-пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 503 (М+1)+.
Пример 752. Карбаминовая кислота, диметил-, 7-(этоксиметил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 58. МС: 439 (М+1)+.
Пример 753. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-(1-метилэтокси)-4а-(фенилметил)2-[(2-пиридинилметокси)-метил]-, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81. МС: 473 (М+1)+.
Пример 754. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-[[2-(1Н-пиразол1-ил)этокси]метил]-7-(3-пиридинилметокси)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 725. МС: 525 (М+1)+.
Пример 755. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 7-(циклопропилэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-, метиловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 14. МС: 416 (М+1)+.
Пример 756. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10,
10а-октагидро-7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-2-(3,3,3-трифторпропил)-, [28-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 764, за исключением того, что в качестве исходного материала используют указанный в заголовке продукт примера 348. МС: 510 (М+1)+.
Пример 757. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-2-(3,3,3-трифторпропил)-, [28-(2а,4аа, 10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 497 (М+1)+.
Пример 758. 2-Фенантренметанол, 7-(циклопропилэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-а,а-диметил-4Ь-(фенилметил)-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
19. МС: 415 (М+1)+.
Примеры 759-760.
Указанные в заголовках соединения примеров 759-760 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 725.
Пример 759. 2-Фенантренол, 2-[(циклопропилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро7-[(2-метил-4-тиазолил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 505 (М+1)+.
Пример 760. 2-Фенантренол, 2-[(циклопропилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро7-[(5-метил-3 -изоксазолил)-метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-, МС: 489 (М+1)+.
Пример 761. 2-Фенантренол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[(2-метил4-тиазолил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а, 4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81. МС: 479 (М+1)+.
Пример 762. 2-Фенантренол, 2-[(циклопропилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро4а-(фенилметил)-7-(2-пиридинилметокси)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 725. МС: 485 (М+1)+.
Пример 763. 2-Фенантренол, 2-[(циклопропилметокси)метил]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро7- [(2-метил-3 -пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 764, за исключением того, что в качестве исходного материала используют указанный в заголовке продукт примера 675. МС: 498 (М+1)+.
Пример 764. 2-Фенантренол, 2-(этоксиметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[(2-метил3-пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2К(2а,4аа,10ав)]-.
205
206
К раствору 20 мг указанного в заголовке соединения примера 676 и 3 мг 60% ХаН в 2 мл безводного ДМФ добавляют 9 мг 2-метил-3пиколилхлоридгидрохлорида при комнатной температуре в атмосфере Ν2, с перемешиванием, в течение ночи. Реакцию гасят ИН4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ (81О2) с использованием 55% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 21 мг (81%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС: 472 (М+1)+.
Пример 765. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(этоксиметил) -4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7гидрокси-4Ъ-(фенилметил)-N-3-пиридинил-,
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. МС: 472 (М+1)+.
Пример 766. 2-Фенантренол, 2-(2-циклопропилэтил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[(2метилфенил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2Е(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 482 (М+1)+.
Пример 767. 2-Фенантренол, 2-(2-циклопропилэтил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-(фенилметокси)-4а-(фенилметил)-, [2Е-(2а,4аа, 10ηβ)|-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 10. МС: 468 (М+1)+.
Пример 768. 2-Фенантренкарбонитрил, 7(этоксиметил) -4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро -7гидрокси-4Ь-(фенилметил)-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81. МС: 377 (М+1)+.
Примеры 769-770.
Указанные в заголовках соединения примеров 769-770 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 725.
Пример 769. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 430 (М+1)+.
Пример 770. 2-Фенантренкарбонитрил, 7[(циклопропилметокси)метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]-, МС: 403 (М+1)+.
Пример 771. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(2-пентил)-4Ъ,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидроксиN-[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ъ-(фенилметил)-, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]-.
К перемешиваемому раствору 150 мг 2фенантренкарбоновой кислоты, 4Ь,5,6,7,8,8а,
9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7(пентил)-, метилового эфира, [4Ъ8-(4Ъα,7α,8аβ)]в 7 мл дихлорметана добавляют 2 мл 0,5 М 2метил-3-аминометилпиридиналюминийамида, полученного так, как в примере 772. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют дополнительно 1 мл раствора 0,5 М 2-метил-3-аминометилпиридиналюминийамида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. КС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием 10% МеОН в дихлорметане в качестве элюента дает 172 мг (94%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 511 (М+1)+.
Пример 771А-1. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(бутил)-, метиловый эфир, [4^5-^^^)1-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 14. МС: 421 (М+1)+.
Пример 771 А-2. 2-Фенантренкарбоксамид, 7-бутил-4Ъ,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидроксиN-[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ъ-(фенилметил)-, (4Ь8,7Е,8аЕ)-.
К перемешиваемому раствору 210 мг указанного в заголовке соединения примера 771А-1 в 10 мл дихлорметана добавляют 3 мл 0,5 М раствора 2-метил-3-аминометилпиридиналюминийамида, полученного, как в примере 772. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 81О2 с использованием от 40 до 50% ацетона в гексане в качестве градиента элюента дает 163 мг (63%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 497 (М+1)+.
Пример 771В. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(циклопропилэтинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-N-[(2-метил-3 -пиридинил)метил]4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,7Е,8аЕ)- (обращаясь к схеме С: С-5^С-8).
К перемешиваемому раствору 200 мг 2фенантренкарбоновой кислоты, 4Ь,5,6,7,8,8а,
9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7(циклопропилэтинил)-, метилового эфира, [4Ь8(4Ьа,7а,8ав)]- в 10 мл дихлорметана добавляют
207
208 мл 0,5 М раствора 2-метил-3-аминометилпиридиналюминийамида, полученного, как в примере 772. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ΕίΘΑο, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 40 до 50% ацетона в гексане в качестве градиента элюента дает 196 мг (81%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 505 (М+1)+.
Пример 771С-1. Метансульфоновая кислота, трифтор, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-2-фенантрениловый эфир, [4Ь8,78,8аВ]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше для приготовления указанного в заголовке соединения примера 13. МС: 537 (М+1)+; Ή ЯМР (400 МГц, б6-ацетон) δ 7,18 (д, 1Н, 1=2,9), 6,83 (дд, 1Н, 1=2,9, 8,7), 6,43 (д, 1Н, 1=8,7).
Пример 771С-2. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-, метиловый эфир, [4Ь8,78 8аВ]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше для получения указанного в заголовке соединения примера 14. МС: 447 (М+1)+; Ή ЯМР (400 МГц, С1)О1);) δ 7,75 (д, 1Н, 1=1,7), 7,40 (дд, 1Н, 1=1,7, 8,2), 6,39 (д, 1Н, 1=8,2).
Пример 771 С-3. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-№[(2метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7(3,3,3-трифторпропил)-, (4Ь8,78,8аВ)-.
К перемешиваемому раствору 286 мг указанного в заголовке соединения примера 771С-2 в 12 мл дихлорметана добавляют 4 мл 0,5 М раствора 2-метил-3-аминометилпиридиналюминийамида, полученного так, как в примере 772. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ΕίΘΑο, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 81О2 с использованием от 40 до 50% ацетона в гексане в качестве градиента элюента, дает 272 мг (79%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 537 (М+1)+.
Пример 771Ό. 2-Фенантренкарбоксамид,
4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(пропоксиметил)-№3-пиридинил-, (4Ь8,7В,8аВ)-.
К перемешиваемому раствору 50 мг 2фенантренкарбоновой кислоты, 4Ь,5,6,7,8,8а,
9,10-октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7(пропоксиметил)-, метилового эфира, [4Ь8-(4Ьа, 7α,8аβ)]- в 5 мл дихлорметана добавляют 4 мл 0,5 М раствора 3-аминопиридиналюминийамида, полученного, как в примере 772. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ΕίΘΑο, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ с 3% МеОН в дихлорметане дает 9 мг (16%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 485 (М+1)+.
Пример 771Е-1. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь-(фенилметил)-7-(метил)-, метиловый эфир, ^-^Ьа^а^)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 14. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,81 (с,1Н),
3,90 (с, 1Н), 1,29 (с, 1Н); МС: 365 (М+1)+.
Пример 771Е-2. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-метил№[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,7В,8аВ)-.
К перемешиваемому раствору 300 мг указанного в заголовке соединения примера 771Е-1 в 16 мл дихлорметана добавляют 8,2 мл 0,5 М раствора 2-метил-3 -аминометилпиридиналюминийамида, полученного так, как в примере 772. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэшхроматографии на 81О2 с использованием от 40 до 50% ацетона в гексане в качестве градиента элюента дает 344 мг (92%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 455(М+1)+.
Пример 772. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(этоксиметил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7гидрокси-8а-метил-№[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-.
К перемешиваемому раствору 31 мл 2,0 М триметилалюминия в толуоле и 24 мл дихлорметана добавляют 8,25 г 2-метил-3-аминометилпиридина в 80 мл дихлорметана при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч, с получением раствора 2-метил-3аминометилпиридиналюминийамида. Отдельную колбу заполняют 1,68 г 2-фенантренкар209
210 боновой кислоты, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(этоксиметил)-, метилового эфира, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]- в 80 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 32 мл раствора 2-метил-3-аминометилпиридиналюминийамида, приготовленного так, как описано выше. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 с использованием от 40 до 50% ацетона в гексане в качестве градиента элюента дает 1,9 г (96%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 499 (М+1)+.
Пример 773. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-[(1-метилэтокси)метил]-7-[(2метил-3-пиридинил)метокси]-4а-(фенилметил)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
К раствору 500 мг указанного в заголовке продукта приготовления 21 и 135 мг Ыа в 5 мл безводного ДМФ добавляют 10 мл изопропанола при 85°С в атмосфере Ы2 в течение ночи. Реакцию гасят ЫН4С1 (нас.), экстрагируют ЕЮАс (х3), промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 1,5% метанола в метиленхлориде в качестве элюента дает 528 мг (93%) указанного з заголовке продукта этого примера в виде белого пушистого порошка. МС: 486 (М+1)+.
Пример 774. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси]4а-(фенилметил)-2-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 773. МС: 525,6 (М+1)+.
Пример 775. 2(3Н)-Фенантренон, 4а-[(4изопропиламинофенил)метил]-4,4а,9,10-тетрагидро-7-гидрокси-, (8)-; МС: 362 (М+Н)+; смотри также приготовление 4.
Пример 776. 2,7-Фенантрендиол, 4а-[(4амино фенил) метил] -1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-2-(1-пропинил)-, [2Н-(2а,4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. МС: 462 (М+1)+.
Пример 777. 2-Фенантренол, 7-[(2-хлор-4пиримидинил)окси]-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(1-пропинил)-, [2Н-(2а,
4аа,10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
74. МС: 460 (М+1)+.
Пример 778. 3Н-Нафто[2,1-Ь]пиран-3-он, 1,
2,4а,5,6,10Ь-гексагидро-8-гидрокси-10Ь-(фенилметил)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 3. МС: 309 (М+1)+.
Пример 779. 1Н-Нафто[2,1-Ь]пиран-3,8-диол, 2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-10Ь-(фенилметил)3-(1-пропинил)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. МС: 349 (М+1)+.
Пример 780. 1Н-Нафто[2,1-Ь]пиран-8-ол, 2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-10Ь-(фенилметил)-3[(фенилметил)имино]-, (4а8,10ЬН)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 77. МС: 397 (М+1)+.
Пример 781. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-(метоксиметил)-4а-(фенилметил)-, (28,4а8,10аН)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81. МС: 353 (М+1)+.
Пример 782. Бензонитрил, 4-[[(2Н,4а8)-3,4, 9,10-тетрагидро-2,7-дигидрокси-2-(1-пропинил)4а(2Н)фенантренил]метил]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 5. МС: 370 (М+1)+.
Пример 783. 2-Фенантренкарбонитрил, 4Ь[(4-цианофенил)метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(1-пропинил)-, (4Ь8,7Н,8аН)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. МС: 381 (М+1)+.
Пример 784. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(пропоксиметил)-, (4Ь8,7Н,8аН)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. МС: 514 (М+1)+.
Пример 785. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси]2-(1-пентинил)-4а-(фенилметил)-, (2Н,4а8,10аН)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере
76. МС: 481 (М+1)+.
Примеры 786-793.
Указанные в заголовках соединения примеров 786-793 получают с помощью процедур,
211
212 аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244.
Пример 786. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(1-бутинил)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-; МС: 494 (М+1)+.
Пример 787. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7-[(2,2,2трифторэтокси)метил]-, (4Ь8,7К,8аК)-; МС: 554 (М+1)+.
Пример 788. 2-Фенантренкарбоксамид, 7[(циклопропилметокси)метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-; МС: 526 (М+1)+.
Пример 789. 2-Фенантренкарбоксамид, 7[(циклопропилметокси)метил]-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-Ы-3-пиридинил-, (4Ь8,7К,8аК)-; МС: 498 (М+1)+.
Пример 790. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-[(1-метилэтокси)метил] -Ы-[(2-метил-3-пиридинил)метил] 4Ь-(фенилметил)-,(4Ь8,7К,8аК)-; МС: 514 (М+1)+.
Пример 791. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-метил-4Ь(фенилметил)-И-3-пиридинил-, (4Ь8,7К,8аК)-, МС: 428 (М+1)+.
Пример 792. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(3-метилбутил)-И-[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-; МС: 512 (М+1)+.
Пример 793. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-(3-метил1-бутинил)-И-[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь(фенилметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-; МС: 508 (М+1)+.
Пример 794. 2-Фенантренол, 2-(1-бутинил)1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидро-7-[(2-метил-3-пиридинил)метокси] -4а-(фенилметил)-, (2К,4а8,10аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 467 (М+1)+.
Пример 795. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-[(2-метилпропокси)метил]-И-[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-,(4Ь8,7К,8а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 81. МС: 528 (М+1)+.
Примеры 796-798.
Указанные в заголовках соединения примеров 796-798 получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9.
Пример 796. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-метил-4а-(фенилметил)-, (2К,4а8,10а8)-; МС: 323 (М+1)+.
Пример 797. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-метил-4а-(фенилметил)-, (28,4а8,10а8)-; МС: 323 (Μ+1)+.
Пример 798. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-2-метил-4а-пропил-, (2К,4аК, 10а8)-; МС: 275 (Μ+1)+.
Пример 799. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(трифторметил)-, (2К,4а8,10аК)-.
К раствору 455 мг указанного в заголовке продукта примера 6 в 20 мл безводного ТГФ и 15 мл 1 М трифторметилтриметилсилана добавляют 194 мг ТВАР при 0°С в атмосфере азота в течение 10 мин. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют 2 эквивалента ТВАР и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют, и очистка с помощью флэшхроматографии 81О2 с использованием от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане в качестве градиента элюента дает 518 мг (93%) указанного в заголовке продукта в виде белого пушистого порошка. МС т/ζ 375 (М-1)+.
Пример 800. 2,7-Фенантрендиол, 1,2,3,4,4а, 9,10,10а-октагидро-4а-(фенилметил)-2-(трифторметил)-, (4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 799. МС: 377 (Μ+1)+.
Пример 801. 2-Фенантренол, 1,2,3,4,4а,9,10, 10а-октагидро-2-метил-7-[(2-метил-3-пиридинил) метокси]-4а-(фенилметил)-, (2К,4а8,10а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 76. МС: 429 (М+1)+.
Пример 802. 2-Фенантренкарбоксамид, 7(этоксиимино)-4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-Х[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,72,8аК)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. МС: 483 (Μ+1)+.
Пример 803А. Метансульфоновая кислота, трифтор, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси4Ь(фенилметил)-7-(трифторметил)-2-фенантрениловый эфир [(4Ьа,7а,8ав)].
Раствор 50 мг указанного в заголовке соединения примера 799, 55 мг К2СО3, 43 мг 4нитрофенилтрифлата в 5 мл безводного ДМФ перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят NаНСОз (нас.), экстрагируют ЕЮАс, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью препаративной ТСХ с использованием 25% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает 45 мг (66%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 509 (М+1)+.
Пример 803В. 2-Фенантренкарбоновая кислота, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси213
214
4Ь-(фенилметил)-7-(трифторметил)-, метиловый эфир, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)].
Исходя из указанного в заголовке продукта примера 803А и используя процедуры, аналогичные тем, которые описаны в примере 14, получают указанный в заголовке продукт этого примера. МС: 419 (М+1)+.
Пример 803 С. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-7(трифторметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-.
К перемешиваемому раствору 300 мг указанного в заголовке соединения примера 803В в 12 мл дихлорметана добавляют 4 мл 0,5 М раствора 2-метил-3 -аминометилпиридиналюминийамида, полученного, как в примере 772. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя не составит приблизительно 4. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии на 81О2 с использованием от 40 до 50% ацетона в гексане в качестве градиента элюента дает 290 мг (80%) указанного в заголовке продукта этого примера в виде белого твердого продукта. МС: 509 (М+1)+.
Пример 804. 2-Фенантренкарбоксамид, 4Ь, 5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-7-гидрокси-7-метил-Ы[(2-метил-3 -пиридинил)метил]-4Ь-пропил-, (4ЬК,7К,8а8)-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 244. МС: 408 (М+1)+.
Пример 805. 2(3Н)-Фенантренон, 4а-(2-бутенил)-4,4а,9,10-тетрагидро-7-метокси-, [8-(Е)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 1. МС: 283 (М+1)+.
Пример 806. Карбаминовая кислота, [4[[1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,7-дигидрокси-2-(1пропинил)-4а(2Н)-фенантренил]метил]фенил]-, 1,1-диметиловый этиловый эфир, [2К-(2а,4аа, 10ав)]-.
Указанное в заголовке соединение этого примера получают с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в примере 9. МС: 463 (М+1)+.
Соединения по настоящему изобретению либо поодиночке, либо в сочетании друг с другом, либо с другими соединениями, как правило, вводятся в форме удобного препарата. Следующие далее примеры препаратов являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения.
В примерах препаратов, которые следуют далее, активный ингредиент означает соединение по настоящему изобретению.
Препарат 1. Желатиновые капсулы. Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующее:
Ингредиент Количество, мг/капсула
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал, ΝΕ 0-650
Сыпучий порошок крахмала 0-50
Силиконовая жидкость 350 сантистоксов 0-15
Препарат в форме таблеток получают с использованием указанных ниже ингредиентов.
Препарат 2. Таблетки.
Ингредиент Количество, мг/таблетка
Активный ингредиент 0,25-100
Целлюлоза, микрокристаллическая 200-650
Двуокись кремния, полученная из газовой фазы 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Компоненты смешивают и прессуют с формированием таблеток. Альтернативно таблетки, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом.
Препарат 3. Таблетки.
Ингредиент Количество, мг/таблетка
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал 45
Целлюлоза, микрокристаллическая 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целюллозу пропускают через сито № 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными в результате порошками, которые затем пропускают через сито № 14 США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сито № 18 меш США. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу, крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 США, затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуются в устройстве для таблетирования с получением таблеток.
Суспензии, содержащие, каждая, по 0,25100 мг активного ингредиента на 5 мл дозу, изготавливают следующим образом.
Препарат 4. Суспензии.
Ингредиент Количество, мг/5 мл
Активный ингредиент 0,25-100 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
215
216
Сироп 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Отдушка по потребности
Краситель по потребности
Очищенная вода до 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с формированием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, отдушка и краситель разбавляются некоторым количеством воды и добавляются с перемешиванием. Затем добавляют количество воды, достаточное для получения требуемого объема.
Получают раствор аэрозоля, содержащий следующие ингредиенты.
Препарат 5. Аэрозоль.
Ингредиент Количество, мас.%
Активный ингредиент 0,25
Этанол 25,75
Пропеллант 22 70,00
(Хлордифторметан)
Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют в порцию пропелланта 22, охлаждают до 30°С и транспортируют в устройство для заполнения. Затем необходимое количество вводят в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остатком пропелланта. Затем к контейнеру присоединяют узел клапана.
Суппозитории приготавливают следующим образом.
Препарат 6. Суппозитории.
Ингредиент Количество, мг/суппозиторий
Активный ингредиент 250
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого тепла. Смесь затем выливают в форму для суппозитория с номинальной емкостью 2 г и ей дают возможность остыть.
Препарат для внутривенного введения получают следующим образом.
Препарат 7. Раствор для внутривенного введения.
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 20 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (29)

1. Соединение формулы II его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, изомера и пролекарства; где
К1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -ОН, -КК12К13, -КК12-С(О)-(С1-С4)алкил, -СК, -(С0-С2)алкил-Не!, -О-(С1-С3)алкил-С(О)КК12К13, -КК12-(С0-С2)алкил-С(О)-КК12К13, -(С0С2)алкил-КК12-8О2-К13, -КК^^-Не!, -О-С(О)(С1-С4)алкил или -О-8О2-(С1-С4)алкил;
К2 представляет собой -ОН;
К3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -СР3, -СК, -(С3-С6)циклоалкил, фенил или -К3, Ь) -С=С-, замещенный одним из следующих заместителей: -(С1-С5)алкил, -С1, -СР3, -(С3-С6)циклоалкил, фенил или бензил, с) -СН2ОН, б) -СН2О(С1-С5)алкил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, е) -СН2О(С2-С5)алкенил, Г) -СН2О (С2-С5)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, д) -СН2ОКу, Н) -СК или ΐ) -СР3; где
Ку представляет собой а) -(С1-С3)алкил-СР3, Ь) -(С3-С6)циклоалкил, с) фенил или б) бензил;
Кю представляет собой -С(О)-КН^-Не!;
Не! представляет собой 5-, 6- или 7членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и замещенное 0-3 Кх;
Кх для каждого случая представляет собой независимо а) галоген, Ь) -ОН, с) -(С1-С8)алкил, б) -(С2-С6)алкенил, е) -(С2-С6)алкинил, Г) -О(С1С6)алкил, д) -О(С2-С6)алкенил, Н) -О(С2-С6)алкинил, ΐ) -(С0-С6)алкил-КК12К13, )) -С(О)-КК12К13, к) ^-8О2К12, 1) -(С0-С2)алкил-8ОК12, т) -(С0-С2) алкил-8К12, п) -КК12-8О2К13, о) -КК}2-С(О)-К13, р) -КК12-ОК13, я) -8О2-КК12К13, г) -СК, к) -СР3, !) -С(О)(С1-С6)алкил, и) =О или ν) -(С0-С2)алкил8О2-фенил;
Ζ представляет собой -(С1-С6)алкил;
К12 и К13 независимо представляют собой а) -Н или Ь) -(С1-С6)алкил.
2. Соединение по п.1 формулы II
Раствор из указанных выше ингредиентов вводят пациенту внутривенно со скоростью около 1 мл/мин.
Активный ингредиент в любом из препаратов, указанных выше, может также быть комбинацией агентов.
217
218 его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, изомера или пролекарства; где
К1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -ОН, -ΝΚ12Κ13, -NΚ12-С(О)-(С1-С4)алкил, -СЧ -(С0-С2)алкил-йе1, -О-(С1-С3)алкил-С(О)ΝΚ12Κ13, -NΚ12-(Со-С2)алкил-С(О)-NΚ12Κ1з, -(С0С2)алкил-NΚ12-8О2-Κ1з, -ΝΚη^-ΙβΙ, -О-С(О)(С1-С4)алкил или -О-8О2-(С1-С4)алкил;
Κ2 представляет собой -ОН;
К3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -СЕ3, -СЧ -(С3-С6)циклоалкил, фенил или -Ν3, Ь) -С С-, замещенный одним из следующих заместителей: -(С1-С5)алкил, -С1, -СЕз, -(С3-С6)циклоалкил, фенил или бензил, с) -СН2ОН, й) -СН2О(С1-С5)алкил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, е) -СН2О(С2-С5)алкенил, ί) -СН2О (С2-С5)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, д) -СН2ОКу, И) -СН· или ΐ) -СЕ3; где
Ку представляет собой а) -(С1-С3)алкил-СЕ3, Ь) -(С3-С6)циклоалкил, с) фенил или й) бензил;
К10 представляет собой -С(О)-NΗ-Ζ-Ие!;
Ие! выбран из группы, включающей а) пиридинил, незамещенный или замещенный метилом, Ь) пиримидинил, с) пиразинил, й) морфолинил, е) оксадиазолил, ί) пирролидинил, д) пиперидинил и I) триазолил;
Ζ представляет собой -(С1-С2)алкил;
К12 и К13 независимо представляют собой а) -Н или Ь) -(С1-С6)алкил.
3. Соединение по п.2 формулы II его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, изомера или пролекарства; где
Κ1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -ОН, -ΝΚ12Κ13, -NΚ12-С(О)-(С1-С4)алкил, <Ν, -(С0-С2)алкил-йе!, -О-(С1-С3)алкил-С(О)ΝΚ12Κ13, -NΚ12-(Со-С2)алкил-С(О)-NΚ12Κ1з, -(С0С2)алкил-NΚ12-8О2-Κ1з, -ΝΕ^^-Ι^ -О-С(О)(С1-С4)алкил или -О-8О2-(С1-С4)алкил;
где Ие! выбран из группы, включающей
а) пиридинил, незамещенный или замещенный метилом, Ь) пиримидинил, с) пиразинил, й) морфолинил, е) оксадиазолил, ί) пирролидинил, д) пиперидинил и И) триазолил;
Κ2 представляет собой -ОН;
Κ3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный одним из сле дующих заместителей: -СЕ3, -СХ, -(С3-С6)циклоалкил, фенил или -Ν3, Ь) -С С-, замещенный одним из следующих заместителей: -(С1-С5)алкил, -С1, -СЕ3, -(С3-С6)циклоалкил, фенил или бензил, с) -СН2ОН, й) -СН2О(С1-С5)алкил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, е) -СН2О(С2-С5)алкенил, ί) -СН2О (С2-С5)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, д) -СН2ОКу, И) -СН или ΐ) -СЕ3; где
Ку представляет собой а) -(С1-С3)алкил-СЕ3, Ь) -(С3-С6)циклоалкил, с) фенил или й) бензил;
К10 представляет собой -С(О)-NΗ-Ζ-Ие!, где Ие! выбран из группы, включающей а) пиридинил, незамещенный или замещенный метилом, Ь) пиримидинил, с) пиразинил, й) морфолинил и е) оксадиазолил;
Ζ представляет собой -(С1-С2)алкил;
К12 и К13 независимо представляют собой а) -Н или Ь) -(С1-С4)алкил.
4. Соединение по п.3 формулы II его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, изомера или пролекарства; где
Κ1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -ОН, -ΝΚ12Κ13, -NΚ12-С(О)-(С1-С4)алкил, -ϋΝ -(С0-С2)алкил-Ие!, -О-(С1-С3)алкил-С(О)ΝΚ12Κ13, -NΚ12-(Со-С2)алкил-С(О)-NΚ12Κ1з, -(С0С2)алкил-NΚ12-8О2-Κ13, -ΝΚ12-8Θ2-^!, -О-С(О)(С1-С4)алкил или -О-8О2-(С1-С4)алкил;
Κ2 представляет собой -ОН;
Κ3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -СЕ3, -СN, -(С3-С6)циклоалкил, фенил или -Ν3, Ь) -С С-, замещенный одним из следующих заместителей: -(С1-С5)алкил, -С1, -СЕ3, -(С3-С6)циклоалкил, фенил или бензил, с) -СН2ОН, й) -СН2О(С1-С5)алкил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, е) -СН2О(С2-С5)алкенил, ί) -СН2О (С2-С5)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем связанный атом углерода, может необязательно быть заменен на 1 атом кислорода, д) -СН2ОКу, И) -СН или ΐ) -СЕ3; где
Ку представляет собой а) -(С1-С3)алкил-СЕ3, Ь) -(С3-С6)циклоалкил, с) фенил или й) бензил;
К10 представляет собой -С(О)-NΗ-Ζ-Ие!, Ие!
выбран из группы, включающей а) пиридинил, незамещенный или замещенный метилом,
Ь) пиримидинил, с) пиразинил, й) морфолинил и
е) оксадиазолил;
Ζ представляет собой -(С1-С2)алкил;
219
220
В12 и В13 независимо представляют собой а) -Н или Ь) -(С1-С4)алкил.
5. Соединение по п.4 формулы II его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, изомера или пролекарства; где
В1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним из следующих заместителей: -ОН, -МВ12В13, -МВ12-С(О)-(С1-С4)алкил, -СМ, -(С0-С2)алкил-1е!, -О-(С1-С3)алкил-С(О)МВ12В13, ЕВ12-(С0-С2)алкил-С(О)ЕВ12В13, -(С0С2)алкилЕВ12-8О2-В13, -МВ12-8О2-Не!, -О-С(О)(С1-С4)алкил или -О-8О2-(С1-С4)алкил;
В2 представляет собой -ОН;
В3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный -СЕ3, Ь) -С^С-СН3, с) -С=С-С1, б) -С=С-СЕ3, е) -СН2О(СгС3)алкил, незамещенный или замещенный -СЕ3, или £) -СЕ3;
В10 представляет собой -С(О)-МН^-Ъе1,
Не! выбран из группы, включающей а) пиридинил, незамещенный или замещенный метилом, Ь) пиримидинил, с) пиразинил, б) морфолинил и е) оксадиазолил;
Ζ представляет собой -(С1-С2)алкил;
В12 и В13 независимо представляют собой а) -Н или Ь) -(С1-С4)алкил.
6. Соединение по п.5 формулы II его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, изомера или пролекарства;
где В1 представляет собой фенил;
В2 представляет собой -ОН;
В3 представляет собой а) -(С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный -СЕ3, Ь) -С=С-СН3, с) -С=С-С1, б) -С=С-СЕ3, е) -СН2О(СгС3)алкил, незамещенный или замещенный -СЕ3, или £) -СЕ3;
В10 представляет собой -С(О )-ΝΙ Ι-Ζ-ΙκΊ;
Не! выбран из группы, включающей а) пиридинил, незамещенный или замещенный метилом, Ь) пиримидинил, с) пиразинил, б) морфолинил и е) оксадиазолил;
Ζ представляет собой -(СрС2)алкил.
7. Соединение по п.6 формулы III его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства; где
В3 представляет собой а) -(СН2)2-СЕ3, Ь) -(СН2)2-СН3, с) -СН3, б) -С=С-СН3, е) -С=С-С1 или £) -СЕ3.
8. Соединение по п.7, выбранное из группы, включающей
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(4-пиридинилметил)-, |468-(46α,7α,8β)|-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(2-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(3-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-М-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8^α^α^β)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-М-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,
7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропилМ-(2-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропилМ-(4-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропилМ-(3-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-М-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-, (4Ь8,78,8аВ)-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-М-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(трифторметил)-, (4Ь8,7В,8аВ)-;
или их пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
9. Соединение по п.8, выбранное из группы, включающей
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(4-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(2-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-М-(3-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьα,7α,8аβ)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-М-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(1-пропинил)-, [4Ь8^α^α^β)]-;
221
222
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-пропил-, [4Ь8-(4Ьа,
7а,8ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-4Ь-(фенилметил)-7-пропил№(2-пиридинилметил)-, [4Ь8-(4Ьа,7а,8ав)]-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-, (4Ь8,78,8аК)-;
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро-7-гидрокси-7-метил-№[(2-метил-3-пиридинил)метил]-4Ь-(фенилметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-; и
2-фенантренкарбоксамид, 4Ь,5,6,7,8,8а,9,10октагидро -7-гидрокси-Ы-[(2-метил-3-пиридинил) метил]-4Ь-(фенилметил)-7-(трифторметил)-, (4Ь8,7К,8аК)-;
или их пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
10. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -С'ЬС-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-NН-СН2-(4-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -С'ЬС-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-NН-СН2-(2-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-NН-СН2-(3-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -С=С-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-NН-СН2-(2-метил-3-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-NН-СН2-(2-метил-3-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -(СН2)2-СН3 и К10 представляет собой -С(О)-NН-СН2-(2-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -(СН2)2-СР3 и К10 представляет собой -С(О)-NН-СН2-(2-метил-3-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -СН3 и К10 представляет собой -С(О)-NНСН2-(2-метил-3-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.7, где К3 представляет собой -СР3 и К10 представляет собой -С(О)-NНСН2-(2-метил-3-пиридинил); или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Применение соединения по п.1, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или про лекарства для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, выбранного из группы, включающей ожирение, диабет, беспричинный страх, депрессию, нейродегенерацию или воспалительное заболевание у млекопитающего.
20. Применение по п.19, где состояние является ожирением.
21. Применение по п.20, которое дополнительно включает введение агониста β3, тиромиметического агента, агента, модифицирующего пищевое поведение, или антагониста ΝΡΥ.
22. Применение по п.21, где второе соединение представляет собой орлистат или сибутрамин.
23. Применение по п.19, где состоянием является диабет.
24. Применение по п.23, которое дополнительно включает введение ингибитора альдозаредуктазы, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора сорбитдегидрогеназы, инсулина, троглитазона, сульфонилмочевин, глипизида, глибурида или хлорпропамида.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
26. Объединенная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства;
второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой агонист β3, тиромиметический агент, агент, модифицирующий пищевое поведение, или антагонист ΝΡΥ; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель.
27. Набор, содержащий
a) первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение по п.1, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой стандартной лекарственной формы;
b) второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой агонист β3, тиромиметический агент, агент, модифицирующий пищевое поведение, или антагонист ΝΡΥ; и фармацевтически приемлемый носитель, напол223
224 нитель или разбавитель в виде второй стандартной лекарственной формы; и
с) контейнер для содержания указанных первой и второй стандартных лекарственных форм; где количества указанных первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию.
28. Применение соединения по п.1, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства для получения лекарственного средства, предназначенного для стимуляции потери веса у млекопитающего.
29. Объединенная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение по п.1, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства;
второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозаредуктазы, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор сорбитдегидрогеназы, инсулин, троглитазон, сульфонмочевины, глипизид, глибурид или хлопропамид; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель.
EA200101019A 1999-04-30 2000-03-27 Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов EA004886B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13213099P 1999-04-30 1999-04-30
PCT/IB2000/000366 WO2000066522A1 (en) 1999-04-30 2000-03-27 Glucocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101019A1 EA200101019A1 (ru) 2002-04-25
EA004886B1 true EA004886B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22452621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400337A EA007483B1 (ru) 1999-04-30 2000-03-27 Применение модулятора рецепторов глюкокортикоидов и агониста рецепторов глюкокортикоидов при получении лекарственного средства
EA200101019A EA004886B1 (ru) 1999-04-30 2000-03-27 Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400337A EA007483B1 (ru) 1999-04-30 2000-03-27 Применение модулятора рецепторов глюкокортикоидов и агониста рецепторов глюкокортикоидов при получении лекарственного средства

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6380223B1 (ru)
EP (1) EP1175383B1 (ru)
JP (2) JP3901945B2 (ru)
KR (1) KR100511585B1 (ru)
CN (2) CN1275917C (ru)
AP (1) AP1542A (ru)
AR (1) AR032128A1 (ru)
AU (1) AU776608B2 (ru)
BG (3) BG65642B1 (ru)
BR (1) BR0010138B1 (ru)
CA (2) CA2372173A1 (ru)
CO (1) CO5280071A1 (ru)
CR (2) CR6478A (ru)
CU (1) CU23111A3 (ru)
CZ (1) CZ304203B6 (ru)
DZ (1) DZ3038A1 (ru)
EA (2) EA007483B1 (ru)
EE (1) EE05584B1 (ru)
EG (1) EG25606A (ru)
GE (1) GEP20053474B (ru)
GT (1) GT200000053A (ru)
HK (2) HK1089428A1 (ru)
HR (1) HRP20010804B1 (ru)
HU (1) HUP0201243A3 (ru)
IL (3) IL145450A0 (ru)
IS (1) IS2743B (ru)
MA (1) MA26729A1 (ru)
MX (1) MXPA01011018A (ru)
MY (1) MY133378A (ru)
NO (1) NO327612B1 (ru)
NZ (1) NZ514465A (ru)
OA (1) OA11877A (ru)
PA (1) PA8493801A1 (ru)
PE (1) PE20010112A1 (ru)
PL (1) PL207610B1 (ru)
RS (1) RS52134B (ru)
SK (1) SK287535B6 (ru)
SV (1) SV2004000061A (ru)
TN (1) TNSN00093A1 (ru)
TR (1) TR200103104T2 (ru)
TW (2) TWI272264B (ru)
UA (1) UA74145C2 (ru)
UY (1) UY26129A1 (ru)
WO (1) WO2000066522A1 (ru)
ZA (1) ZA200108846B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01011018A (es) * 1999-04-30 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Moduladores del receptor glucocorticoide.
BRPI0113042B8 (pt) 2000-08-05 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto da fórmula ou um seu solvato fisiologicamente aceitável, uso do mesmo, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para preparar um composto ou um seu solvato
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
JP2002193911A (ja) * 2000-10-28 2002-07-10 Pfizer Prod Inc グルココルチコイドレセプターモジュレーター
DE60113032T2 (de) * 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren
WO2003043640A2 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Akzo Nobel N.V. Treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
AU2002361861A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Rhode Island Hospital SELECTIVE 11Beta-HSD INHIBITORS AND METHODS FOR USE THEREOF
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
EP1521733B1 (en) 2002-07-08 2014-08-20 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
EP1539141B1 (en) * 2002-08-29 2010-07-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
BR0314872A (pt) * 2002-10-18 2005-08-02 Pfizer Prod Inc Ligandos do receptor canabinóide e usos dos mesmos
JP2006507311A (ja) * 2002-11-05 2006-03-02 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 胃食道逆流性疾患を処置するための方法
US20060052354A1 (en) * 2002-11-05 2006-03-09 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
MXPA05006872A (es) 2003-01-03 2005-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 1-propanol y 1-propilamina y su uso como ligandos glucocorticoides.
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20050020550A1 (en) * 2003-04-29 2005-01-27 Morris David J. Selective testicular 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
JP4468369B2 (ja) 2003-10-16 2010-05-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ある種のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成
CA2545020A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
AU2004292445B2 (en) 2003-11-21 2010-02-04 Zalicus Inc. Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
US7253283B2 (en) * 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
WO2006060736A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 The Children's Hospital Of Philadelphia A composition and use thereof in enhancing a therapeutic effect of an antiepileptic drug
ES2326907T3 (es) 2004-12-27 2009-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso.
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
US7640389B2 (en) * 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
US20080045475A1 (en) * 2006-08-20 2008-02-21 Phillip Edward Littmann Elemental cellular therapy is a genetic, cellular and disease-modifying therapy which enhances the systemic conduct of genetic and cellular transmethylation activity resulting in enhancement of concerted genetic and cellular metabolic, physiologic and homeostatic processes
WO2008070507A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RS51970B (en) 2007-02-02 2012-02-29 Pfizer Products Inc. TRICYCLIC UNITS AND THEIR USE AS MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTORS
EP2114888B1 (en) * 2007-02-02 2010-11-10 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
MX2010013095A (es) * 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
RS53747B1 (en) 2008-07-28 2015-06-30 Pfizer Inc. FENANTRENON UNITS, COMPOSITIONS AND METHODS
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN101338200B (zh) * 2008-08-20 2011-08-17 石家庄国大工业有限公司 一种tn型液晶材料的混合物
ES2745628T3 (es) * 2008-11-07 2020-03-03 Univ Sheffield Medicamento y método de diagnóstico
AU2010280323A1 (en) 2009-07-31 2012-03-08 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
ES2537979T3 (es) * 2009-08-31 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Moduladores alostéricos positivos del receptor M1 de piranilarilmetilbenzoquinazolinona
NZ609769A (en) * 2010-10-27 2015-02-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Diterpenoid derivatives endowed of biological properties
RU2013145912A (ru) * 2011-03-15 2015-04-20 Эббви Инк. Модуляторы ядерных рецепторов гормонов
CN103814012B (zh) * 2011-09-21 2016-03-23 奇华顿股份有限公司 吡啶衍生物及其作为鲜味促味剂的用途
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
EP2935284A4 (en) 2012-12-21 2016-04-27 Abbvie Inc HETEROCYCLIC MODULATORS OF HORMONE NUCLEAR RECEPTORS
AU2014244474B2 (en) * 2013-03-14 2018-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo [2.2.1] acid GPR120 modulators
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky
SK592017A3 (sk) * 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
US12070398B2 (en) 2018-08-28 2024-08-27 University Of Utah Research Foundation Variable transmission for assistive prosthesis device
WO2020152193A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
WO2020190351A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Nieman Lynnette K Method for improving insulin sensitivity
EP4103133A4 (en) 2020-03-20 2024-03-06 University of Utah Research Foundation SELF-ALIGNMENT MECHANISMS IN PASSIVE AND POWERED EXOSKELETONS

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4514056Y1 (ru) 1965-09-09 1970-06-15
US3516993A (en) * 1967-03-15 1970-06-23 Sandoz Ag Benzylidene-substituted nitrogenous heterocyclic compounds
US3683091A (en) 1967-11-13 1972-08-08 Wataru Nagata Certain phenanthrene compounds for treatment of acne
JPS50111098A (ru) * 1974-02-18 1975-09-01
JPS6183138A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Harima Kasei Kogyo Kk ３−デオキシアフィディコリンの製造方法
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS61271216A (ja) 1985-05-27 1986-12-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
JPS6256422A (ja) 1985-09-04 1987-03-12 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗菌剤
JPH07100357B2 (ja) 1986-03-11 1995-11-01 三菱化学株式会社 繊維補強セメントモルタル成形体
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5116865A (en) * 1990-09-05 1992-05-26 Peters Richard H 15,16-seco-19-nor progestins
JPH06263688A (ja) 1991-09-04 1994-09-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc フェナンスレン誘導体
EP0676196A1 (en) 1993-10-13 1995-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen monoxide synthesis inhibitor
EP0683172B1 (en) 1994-05-19 1997-08-13 Akzo Nobel N.V. 11,21-Bisphenyl-19-norpregnane derivatives
JPH0952899A (ja) 1994-09-30 1997-02-25 Tsumura & Co ロイコトリエン拮抗剤
US5696130A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
US5767113A (en) 1995-05-10 1998-06-16 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance
US5725694A (en) * 1996-11-25 1998-03-10 Reynolds Metals Company Free-machining aluminum alloy and method of use
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
WO1998027986A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
MXPA01011018A (es) * 1999-04-30 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Moduladores del receptor glucocorticoide.

Also Published As

Publication number Publication date
UA74145C2 (ru) 2005-11-15
MY133378A (en) 2007-11-30
JP2006328073A (ja) 2006-12-07
WO2000066522A1 (en) 2000-11-09
CN1781890A (zh) 2006-06-07
HUP0201243A2 (en) 2002-08-28
TWI272264B (en) 2007-02-01
AR032128A1 (es) 2003-10-29
BG66055B1 (bg) 2010-12-30
OA11877A (en) 2006-03-29
EP1175383A1 (en) 2002-01-30
CU23111A3 (es) 2006-02-27
HK1042889B (zh) 2006-12-29
IS2743B (is) 2011-06-15
EA200400337A1 (ru) 2004-08-26
SV2004000061A (es) 2004-05-07
PE20010112A1 (es) 2001-02-15
HK1089428A1 (en) 2006-12-01
JP2002543169A (ja) 2002-12-17
HRP20010804B1 (en) 2006-05-31
HK1042889A1 (en) 2002-08-30
BR0010138B1 (pt) 2012-12-11
EG25606A (en) 2012-03-20
AU776608B2 (en) 2004-09-16
CN1275917C (zh) 2006-09-20
US6380223B1 (en) 2002-04-30
AP1542A (en) 2006-01-31
AU3316500A (en) 2000-11-17
CR20120119A (es) 2012-06-12
NZ514465A (en) 2003-11-28
CA2635196C (en) 2011-06-28
US6699893B2 (en) 2004-03-02
IL145450A (en) 2008-04-13
MA26729A1 (fr) 2004-12-20
PA8493801A1 (es) 2001-12-14
US20040176595A1 (en) 2004-09-09
BR0010138A (pt) 2002-01-22
EA200101019A1 (ru) 2002-04-25
NO20015272D0 (no) 2001-10-29
EE05584B1 (et) 2012-10-15
MXPA01011018A (es) 2002-05-06
NO20015272L (no) 2001-12-28
TW200611688A (en) 2006-04-16
BG110227A (en) 2009-01-30
AP2001002308A0 (en) 2001-12-31
CA2635196A1 (en) 2000-11-09
TWI309566B (en) 2009-05-11
EE200100567A (et) 2003-02-17
GT200000053A (es) 2001-10-18
HUP0201243A3 (en) 2002-11-28
HRP20010804A2 (en) 2002-12-31
KR20020031332A (ko) 2002-05-01
CA2372173A1 (en) 2000-11-09
BG106142A (en) 2002-05-31
RS52134B (sr) 2012-08-31
UY26129A1 (es) 2000-12-29
BG65642B1 (bg) 2009-04-30
JP3901945B2 (ja) 2007-04-04
EA007483B1 (ru) 2006-10-27
EP1175383B1 (en) 2018-03-14
YU76001A (sh) 2005-07-19
SK287535B6 (sk) 2011-01-04
TNSN00093A1 (fr) 2005-11-10
DZ3038A1 (fr) 2004-03-27
CN1349485A (zh) 2002-05-15
CN100400487C (zh) 2008-07-09
KR100511585B1 (ko) 2005-09-02
CR6478A (es) 2004-02-02
GEP20053474B (en) 2005-03-25
NO327612B1 (no) 2009-08-31
TR200103104T2 (tr) 2002-05-21
ZA200108846B (en) 2002-12-24
PL353438A1 (en) 2003-11-17
JP4815566B2 (ja) 2011-11-16
IS6082A (is) 2001-09-25
PL207610B1 (pl) 2011-01-31
US7166593B2 (en) 2007-01-23
SK15442001A3 (sk) 2003-03-04
US20020147336A1 (en) 2002-10-10
IL145450A0 (en) 2002-06-30
CZ304203B6 (cs) 2014-01-02
IL180603A (en) 2013-11-28
CO5280071A1 (es) 2003-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004886B1 (ru) Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов
US7713989B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
US6852719B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
EP1201649B1 (en) Glucocorticoid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU