JP4815566B2 - グルココルチコイド受容体モジュレーター - Google Patents
グルココルチコイド受容体モジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP4815566B2 JP4815566B2 JP2006157094A JP2006157094A JP4815566B2 JP 4815566 B2 JP4815566 B2 JP 4815566B2 JP 2006157094 A JP2006157094 A JP 2006157094A JP 2006157094 A JP2006157094 A JP 2006157094A JP 4815566 B2 JP4815566 B2 JP 4815566B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- het
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
- C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は、ステロイド受容体、特にグルココルチコイド受容体の選択的モジュレーター(すなわち、アゴニスト及びアンタゴニスト)である非ステロイド系化合物を提供する。本発明はまた、こうした化合物を含む医薬組成物と、グルココルチコイド受容体アゴニスト及び/またはアンタゴニスト治療を必要とする動物をこうした化合物を使用して治療するための方法とを提供する。グルココルチコイド受容体モジュレーターは、肥満、糖尿病、炎症及び下記に説明する他のもののような疾患を治療するのに有用である。本発明はまた、中間体とこうした化合物を製造するための方法とを提供する。
核内受容体は古典的に、リガンド結合に応答して活性化する一群のリガンド依存性転写因子と定義されている(R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988))。この群の構成員としては、以下の受容体が挙げられる:グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン、プロゲステロン及びエストロゲン受容体。こうした受容体に対する、天然に存在するリガンドは、健康と多くの疾患とにおいて重要な役割を果たしている低分子量分子である。こうしたリガンドの過剰または不足は、深刻な生理学的結果を有することがある。1例として、グルココルチコイドの過剰はクッシング症候群を引き起こし、一方、グルココルチコイドの不足はアジソン病を引き起こす。
欧州特許出願、公開番号0 188 396、1986年7月23日に公開、は、特定の置換したステロイド化合物、これを製造するための特定の方法及び中間体、その使用並びにこれを含む医薬組成物を開示している。こうした化合物は抗グルココルチコイド活性を有することと、こうしたものの幾つかはグルココルチコイド活性を有することとが開示されている。
G. Sinha et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1983), (10), 2519-2528は、立体化学が明確なシス−及びトランス−2,2−エチレンジオキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−4a−イルアセトアルデヒド類を経た高度に位置選択的な分子内アルドール縮合による、異性体性の架橋ジケトン類である、シス−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1,4a−エタノフェナントレン−2(1H),12−ジオン及びトランス−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,4a−エタノフェナントレン−2(1H),12−ジオンの合成を開示している。
日本特許09052899、1997年2月25日付け、は、治療用にTripterygium wilfordiiから抽出することで得られる、ロイコトリエンアンタゴニストである特定のジテルペンまたはトリテルペン誘導体を開示している。
米国特許第5,767,113号は、グルココルチコイド誘発応答を活性化し同時に多剤耐性を低減させるために有用な特定の合成ステロイド化合物を開示している。
J. A. Findlay et al, Tetrahedron Letters No. 19, pp. 869-872, 1962は、ジテルペンアルカロイド類の合成における特定の中間体を開示している。
本発明は特に、式I:
−−−は、所望による結合を表わし;
Aは、
Dは、CR7、CR7R16、N、NR7またはOであり;
Eは、C、CR6またはNであり;
Fは、CR4、CR4R5またはOであり;
G、H及びIは、A環の2個の炭素原子またはB環の2個の炭素原子と一緒になって、1個以上のN、OまたはS原子を含む5員複素環を形成し、但し、環当りO及びSのうちのせいぜい1個が存在し;
J、K、L及びMは、B環の2個の炭素原子と一緒になって、1個以上のN原子を含む6員複素環を形成し;
Xは、a)存在しない、b)−CH2−、c)−CH(OH)−またはd)−C(O)−であり;
R1は、a)−H、b)−Z−CF3、c)−(C1〜C6)アルキル、d)−(C2〜C6)アルケニル、e)−(C2〜C6)アルキニル、f)−CHO、g)−CH=N−OR12、h)−Z−C(O)OR12、i)−Z−C(O)−NR12R13、j)−Z−C(O)−NR12−Z−het、k)−Z−NR12R13、l)−Z−NR12het、m)−Z−het、n)−Z−O−het、o)−Z−アリール’、p)−Z−O−アリール’、q)−CHOH−アリール’またはr)−C(O)−アリール’であり(ここで、置換基o)〜r)中のアリール’は独立して、以下のもののうちの0、1または2個で置換されており:−Z−OH、−Z−NR12R13、−Z−NR12−het、−C(O)NR12R13、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)−het、−NR12−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−NR12−C(O)−(C2〜C6)アルケニル、−NR12−C(O)−(C2〜C6)アルキニル、−NR12−C(O)−Z−het、−CN、−Z−het、−O−(C1〜C3)アルキル−C(O)−NR12R13、−O−(C1〜C3)アルキル−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−NR12−Z−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−N(Z−C(O)O(C1〜C6)アルキル)2、−NR12−Z−C(O)−NR12R13、−Z−NR12−SO2−R13、−NR12−SO2−het、−C(O)H、−Z−NR12−Z−O(C1〜C6)アルキル、−Z−NR12−Z−NR12R13、−Z−NR12−(C3〜C6)シクロアルキル、−Z−N(Z−O(C1〜C6)アルキル)2、−SO2R12、−SOR12、−SR12、−SO2NR12R13、−O−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−O−SO2−(C1〜C4)アルキル、−ハロまたは−CF3);
Zは、出現する毎に独立して、a)−(C0〜C6)アルキル、b)−(C2〜C6)アルケニルまたはC)−(C2〜C6)アルキニルであり;
R2は、a)−H、b)−ハロ、c)−OH、d)0または1個の−OHで置換された−(C1〜C6)アルキル、e)−NR12R13、f)−Z−C(O)O(C1〜C6)アルキル、g)−Z−C(O)NR12R13、h)−O−(C1〜C6)アルキル、i)−Z−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル、j)−Z−O−(C1〜C3)アルキル−C(O)−NR12R13、k)−Z−O−(C1〜C3)アルキル−C(O)−O(C1〜C6)アルキル、l)−O−(C2〜C6)アルケニル、m)−O−(C2〜C6)アルキニル、n)−O−Z−het、o)−COOH、p)−C(OH)R12R13またはq)−Z−CNであり;
R3は、a)−H、b)−(C1〜C1O)アルキル、ここで、連結炭素原子以外の1または2個の炭素原子は、独立してS、O及びNから選択される1または2個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0、1または2個のRyで置換されており、c)0、1または2個のRyで置換された−(C2〜C10)アルケニル、d)−(C2〜C10)アルキニル、ここで、連結炭素原子以外の1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0、1または2個のRyで置換されており、e)−CH=C=CH2、f)−CN、g)−(C3〜C6)シクロアルキル、h)−Z−アリール、i)−Z−het、j)−C(O)O(C1〜C6)アルキル、k)−O(C1〜C6)アルキル、l)−Z−S−R12、m)−Z−S(O)−R12、n)−Z−S(O)2−R12、o)−CF3、p)−NR12O−(C1〜C6)アルキルまたはq)−CH2ORyであり;
但し、C環のCR2R3(7位)とF部分(8位)との間に二重結合が存在する場合は、R2及びR3のうちの1つは存在せず;
Ryは、出現する毎に独立して、a)−OH、b)−ハロ、c)−Z−CF3、d)Z−CF(C1〜C3アルキル)2、e)−CN、f)−NR12R13、g)−(C3〜C6)シクロアルキル、h)−(C3〜C6)シクロアルケニル、i)−(C0〜C3)アルキル−アリール、j)−hetまたはk)−N3であり;
またはR2及びR3は一緒になって、a)=CHR11、b)=NOR11、c)=O、d)=N−NR12、e)=N−NR12−C(O)−R12、f)オキシラニルまたはg)1,3−ジオキソラン−4−イルを形成し;
R4及びR5は、出現する毎に独立して、a)−H、b)−CN、c)0〜3個のハロで置換された−(C1〜C6)アルキル、d)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルケニル、e)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルキニル、f)0〜3個のハロで置換された−O−(C1〜C6)アルキル、g)0〜3個のハロで置換された−O−(C2〜C6)アルケニル、h)0〜3個のハロで置換された−O−(C2〜C6)アルキニル、i)ハロ、j)−OH、k)(C3〜C6)シクロアルキルまたはl)(C3〜C6)シクロアルケニルであり;
またはR4及びR5は一緒になって=Oを形成し;
R6は、a)−H、b)−CN、c)0〜3個のハロで置換された−(C1〜C6)アルキル、d)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルケニル、e)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルキニルまたはf)−OHであり;
R7及びR16は、出現する毎に独立して、a)−H、b)−ハロ、c)−CN、d)0〜3個のハロで置換された−(C1〜C6)アルキル、e)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルケニルまたはf)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルキニルであり;但し、DがNR7である場合は、R7は−CNまたは−ハロ以外であり;
またはR7及びR16は一緒になって=Oを形成し;
R8、R9、R14及びR15は、出現する毎に独立して、a)−H、b)−ハロ、c)0〜3個のハロで置換された−(C1〜C6)アルキル、d)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルケニル、e)0〜3個のハロで置換された−(C2〜C6)アルキニル、f)−CN、g)−(C3〜C6)シクロアルキル、h)−(C3〜C6)シクロアルケニル、i)−OH、j)−O−(C1〜C6)アルキル、k)−O−(C1〜C6)アルケニル、l)−O−(C1〜C6)アルキニル、m)−NR12R13、n)−C(O)OR12またはo)−C(O)NR12R13であり;
またはR8及びR9は一緒になって、C環上で=Oを形成し;但し、mが2である場合は、R8及びR9の1組のみが一緒になって=Oを形成し;
またはR14及びR15は一緒になって=Oを形成し;但し、R14及びR15が一緒になって=Oを形成する場合は、DはCR7以外であり、また、EはC以外であり;
R10は、a)独立して−ハロ、−OH及び−N3から選択される0〜3個の置換基で置換された−(C1〜C10)アルキル、b)独立して−ハロ、−OH及び−N3から選択される0〜3個の置換基で置換された−(C2〜C10)アルケニル、c)独立して−ハロ、−OH及び−N3から選択される0〜3個の置換基で置換された−(C2〜C10)アルキニル、d)−ハロ、e)−Z−CN、f)−OH、g)−Z−het、h)−Z−NR12R13、i)−Z−C(O)−het、j)−Z−C(O)−(C1〜C6)アルキル、k)−Z−C(O)−NR12R13、l)−Z−C(O)−NR12−Z−CN、m)−Z−C(O)−NR12−Z−het、n)−Z−C(O)−NR12−Z−アリール、o)−Z−C(O)−NR12−Z−NR12R13、p)−Z−C(O)−NR12−Z−O(C1〜C6)アルキル、q)−(C0〜C6)アルキル−C(O)OH、r)−Z−C(O)O(C1〜C6)アルキル、s)−Z−O−(C0〜C6)アルキル−het、t)−Z−O−(C0〜C6)アルキル−アリール、u)0〜2個のRxで置換された−Z−O−(C1〜C6)アルキル、v)−Z−O−(C1〜C6)アルキル−CH(O)、w)−Z−O−(C1〜C6)アルキル−NR12−het、x)−Z−O−Z−het−Z−het、y)−Z−O−Z−het−Z−NR12R13、z)−Z−O−Z−het−C(O)−het、a1)−Z−O−Z−C(O)−het、b1)−Z−O−Z−C(O)−het−het、c1)−Z−O−Z−C(O)−(C1〜C6)アルキル、d1)−Z−O−Z−C(S)−NR12R13、e1)−Z−O−Z−C(O)−NR12R13、f1)−Z−O−Z−(C1〜C3)アルキル−C(O)−NR12R13、g1)−Z−O−Z−C(O)−O(C1〜C6)アルキル、h1)−Z−O−Z−C(O)−OH、i1)−Z−O−Z−C(O)−NR12−O(C1〜C6)アルキル、j1)−Z−O−Z−C(O)−NR12−OH、k1)−Z−O−Z−C(O)−NR12−Z−NR12R13、l1)−Z−O−Z−C(O)−NR12−Z−het、m1)−Z−O−Z−C(O)−NR12−SO2−(C1〜C6)アルキル、n1)−Z−O−Z−C(=NR12)(NR12R13)、o1)−Z−O−Z−C(=NOR12)(NR12R13)、p1)−Z−NR12−C(O)−O−Z−NR12R13、q1)−Z−S−C(O)−NR12R13、r1)−Z−O−SO2−(C1〜C6)アルキル、s1)−Z−O−SO2−アリール、t1)−Z−O−SO2−NR12R13、u1)−Z−O−SO2−CF3、v1)−Z−NR12C(O)OR13またはw1)−Z−NR12C(O)R13であり;
またはR9及びR10は一緒になって、式A−5の部分上でa)=Oまたはb)=NOR12を形成し;
R11は、a)−H、b)−(C1〜C5)アルキル、c)−(C3〜C6)シクロアルキルまたはd)−(C0〜C3)アルキル−アリールであり;
R12及びR13は、出現する毎に各々独立して、a)−H、b)−(C1〜C6)アルキル、ここで、連結炭素原子以外の1または2個の炭素原子は、独立してS、O及びNから選択される1または2個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0〜6個のハロで置換されており、c)0〜6個のハロで置換された−(C2〜C6)アルケニル、またはd)−(C1〜C6)アルキニル、ここで、連結炭素原子以外の1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0〜6個のハロで置換されており;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってhetを形成し;
またはR6及びR14またはR15は一緒になって、1,3−ジオキソラニルを形成し;
アリールは、a)0〜3個のRxで置換されたフェニル、b)0〜3個のRxで置換されたナフチルまたはc)0〜3個のRxで置換されたビフェニルであり;
hetは、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;そして、上記の複素環の任意のものがベンゼン環かまたは別の複素環に縮合している任意の二環式基を含み;そして窒素は、N−酸化物形態を与えるような酸化された状態にあってよく;そして0〜3個のRxで置換されており;
Rxは、出現する毎に独立して、a)−ハロ、b)−OH、c)−(C1〜C6)アルキル、d)−(C2〜C6)アルケニル、e)−(C2〜C6)アルキニル、f)−O(C1〜C6)アルキル、g)−O(C2〜C6)アルケニル、h)−O(C2〜C6)アルキニル、i)−(C0〜C6)アルキル−NR12R13、j)−C(O)−NR12R13、k)−Z−SO2R12、l)−Z−SOR12、m)−Z−SR12、n)−NR12−SO2R13、o)−NR12−C(O)−R13、p)−NR12−OR13、q)−SO2−NR12R13、r)−CN、s)−CF3、t)−C(O)(C1〜C6)アルキル、u)=O、v)−Z−SO2−フェニルまたはw)−Z−SO2−het’であり;
アリール’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり;
het’は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;そして、上記の複素環の任意のものがベンゼン環かまたは別の複素環に縮合している任意の二環式基を含み;
但し:
1)X−R1は、水素またはメチル以外であり;
2)R9及びR10がA環上の置換基である場合は、これらはモノまたはジメトキシ以外であり;
3)R2及びR3が一緒になって=CHR11または=Oを形成し、ここでR11が−O(C1〜C6)アルキルである場合は、−X−R1は(C1〜C4)アルキル以外であり;
4)R2及びR3が一緒になって=Oを形成し、R9がA環上の水素である場合か;またはR2がヒドロキシであり、R3が水素であり、R9がA環上の水素である場合は、A環の2位においてR10は、−O−(C1〜C6)アルキルまたは−O−CH2−フェニル以外であり;
5)X−R1が(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルである場合は、R9及びR10は、モノヒドロキシまたは=O以外であり、一緒になった場合にそのジオール形態を含み;
6)Xが存在しない場合は、R1は、B環及びC環の連結箇所に直接に連結するN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含む部分以外である。]
の化合物、その異性体、前記化合物及び異性体のプロドラッグ、並びに、前記化合物、異性体及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
Dは、CR7、CR7R16またはOであり;
Eは、C、CR6またはNであり;
Fは、CR4、CR4R5またはOであり;
Xは、−CH2−である、
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R3は、a)−CF3、−CN、−(C3〜C6)シクロアルキル、−フェニルまたは−N3のうちの0または1個で置換された−(C1〜C6)アルキル、b)−(C1〜C5)アルキル、−Cl、−CF3、−(C3〜C6)シクロアルキル、−フェニルまたは−ベンジルのうちの1個で置換された−C≡C−;c)−CH2OH、d)−CH2O(C1〜C5)アルキル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、e)−CH2O(C2〜C5)アルケニル、f)−CH2O(C2〜C5)アルキニル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、g)−CH2ORy、h)−CNまたはi)−CF3であり;
Ryは、a)−(C1〜C3)アルキル−CF3、b)−(C3〜C6)シクロアルキル、c)−フェニルまたはd)ベンジルであり;
またはR2及びR3は一緒になって、a)−1,3−ジオキソラン−4−イルまたはb)=NOR11を形成し;
R11は、a)−H、b)−(C1〜C5)アルキル、c)−(C3〜C6)シクロアルキル、d)−フェニルまたはe)−ベンジルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
Zは、出現する毎に独立して、−(C0〜C2)アルキルであり;
R10は、a)−CH(OH)(C1〜C5)アルキル、b)−CN、c)−OH、d)−het、e)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、f)−C(O)−NR12R13、g)−C(O)−NH−Z−het、h)−O−(C0〜C2)アルキル−het、i)−O−Z−C(O)−NR12R13、j)−O−Z−C(O)−NH−(C0〜C3)アルキル−hetまたはk)−O−Z−C(O)−NH−(C0〜C3)アルキル−NR12R13であり;
R12及びR13は、独立して、a)−Hまたはb)−(C1〜C4)アルキルであり;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってhetを形成する。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R2は、−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C6)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)0または1個のCF3で置換された−CH2O(C1〜C3)アルキル、またはf)−CF3であり;
R10は−OHである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C5)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)0または1個のCF3で置換された−CH2O(C1〜C3)アルキル、またはf)−CF3であり;
R10は、−CNである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−CNである。];式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CH3であり、R10は−CNである。];式IIIの化合物[式中、R3は−CF3であり、R10は−CNである。];及び式IIIの化合物[式中、R3はCH2CH2CF3であり、R10は−CNである。];並びにその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C6)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)0または1個のCF3で置換された−CH2O(C1〜C3)アルキル、またはf)−CF3であり;
R10は、−C(O)−NH−Z−hetであり、ここで、hetは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
Zは、−(C0〜C2)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R10は、直前に定義した通りである。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を次の通り提供する:式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(4−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(2−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−C(O)−NH−(2−ピラジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(2−メチル−3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CH3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(2−メチル−3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CH3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(2−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CF3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(2−メチル−3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−CH3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(2−メチル−3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−CH3であり、R10は−C(O)−NH−(3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−CF3であり、R10は−C(O)−NH−CH2−(2−メチル−3−ピリジニル)である。]。
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C4)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)0または1個のCF3で置換された−CH2O(C1〜C3)アルキル、またはf)−CF3であり;
R10は、−O−(C1〜C2)アルキル−hetであり、ここで、hetは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択される。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R10は、−O−(C1〜C2)アルキル−hetであり、ここで、hetは、a)2−ピリジニル、b)3−ピリジニル、c)4−ピリジニル、d)2−メチル−3−ピリジニル及びe)ピラジニルからなる群から選択される。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を次の通り提供する:式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−O−CH2−(4−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−O−CH2−(2−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CF3であり、R10は−O−CH2−(3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CF3であり、R10は−O−CH2−(2−メチル−3−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CF3であり、R10は−O−CH2−(2−ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−CF3であり、R10は−O−CH2−(2−メチル−3−ピリジニル)である。]。
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C4)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)0または1個のCF3で置換された−CH2O(C1〜C3)アルキル、またはf)−CF3であり;
R10は、a)−O−Z−C(O)−NH−(C0〜C3)アルキル−N((C1〜C2)アルキル)2、b)−O−Z−C(O)−NR12R13、またはc)−O−Z−C(O)−NH−(C0〜C3)アルキル−hetであり、ここで、hetは、1)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、2)ピリミジニル、3)ピラジニル、4)モルホリニル、5)ピロリジニル、6)イミダゾリル及び7)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
R12及びR13は、独立して、a)−Hまたはb)−(C1〜C2)アルキルであり;またはR12及びR13は、Nと一緒になってピロリジニルを形成し;
Zは−(C0〜C1)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R10は、a)−O−C(O)−NH−(C0〜C3)アルキル−N((C1〜C2)アルキル)2、b)−O−C(O)−N(CH3)2、c)−O−C(O)−(1−ピロリジニル)またはd)−O−C(O)−NH−(C0〜C3)アルキル−hetであり、ここで、hetは、1)2−ピリジニル、2)3−ピリジニル、3)4−ピリジニル、4)2−メチル−3−ピリジニル、5)ピラジニル、6)モルホリニル、7)ピロリジニル及び8)イミダゾリルからなる群から選択される。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−O−C(O)−NH−(CH2)2−(1−ピロリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−O−C(O)−NH−(CH2)2−N(CH3)2である。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−O−C(O)−NH−CH2−2−ピリジルである。];式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−O−C(O)−NH−CH2−4−ピリジルである。];及び式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−O−C(O)−NH−CH2−3−ピリジルである。];並びに上記の化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、R8は−Hであり;R9はC環上の−Hであり;mは2であり;R7は−Hであり;R14は−Hであり;R15は−Hであり;R16は−Hであり;A環は式A−1aの部分である。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1は、a)−(C1〜C4)アルキル、b)−(C2〜C4)アルケニル、c)−OH、−NR12R13、−NR12−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−CN、−Z−het、−O−(C1〜C3)アルキル−C(O)−NR12R13、−NR12−Z−C(O)−NR12R13、−Z−NR12−SO2−R13、−NR12−SO2−het、−O−C(O)−(C1〜C4)アルキルまたは−O−SO2−(C1〜C4)アルキルのうちの0または1個で置換された−フェニル、d)−Z−NR12R13または−C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換された−O−フェニル、e)−CH=CH−フェニル、ここで、フェニルは、−Z−NR12R13または−C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換されており;
Zは、出現する毎に独立して、−(C0〜C2)アルキルであり;
R4及びR5は、各々水素であるかまたは一緒になって=Oを形成し;
R10は、a)−CH(OH)(C1〜C5)アルキル、b)−CN、c)−OH、d)−het、e)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、f)−C(O)−NR12R13、g)−C(O)−NH−Z−het、h)−O−(C0〜C2)アルキル−het、i)−O−Z−C(O)−NR12R13またはj)−O−Z−C(O)−NH−(C0〜C3)アルキル−hetであり;
R12及びR13は、出現する毎に独立して、a)−Hまたはb)−(C1〜C4)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R3は、a)−(CH2)2−CF3、b)−(CH2)2−CH3、c)−CH3またはd)−CF3であり;
R4及びR5は、各々水素であるかまたは一緒になって=Oを形成し;
R10は、a)−OH、b)−O−(C0〜C3)アルキル−フェニルまたはc)−O−(C0〜C3)アルキル−hetであり、ここで、hetは、a)2−ピリジニル、b)3−ピリジル、c)4−ピリジル、d)2−メチル−3−ピリジル及びe)ピラジニルからなる群から選択される。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
X’は−CH2−であり;
R’1は、0、1または2個のR’xで置換されたフェニルであり;
R’2は−OHであり;
R’3は、a)0または1個のR’yで置換された−(C1〜C6)アルキルまたはb)0または1個のR’yで置換された−(C2〜C6)アルキニルであり;
R’yは−CF3であり;
またはR’2及びR’3は一緒になって=Oを形成し;
R’9は−Hであり;
R’10は、a)−ハロ、b)−C(O)OH、c)−C(O)O(C1〜C6)アルキル、d)−C(O)−NR’12R’13、e)−CN、f)−OHまたはg)−O−(C1〜C3)アルキルであり;
R’xは、a)−ハロ、b)−OH、c)−(C1〜C6)アルキル、d)−CN、e)−CF3、f)−(C0〜C6)アルキル−NR’2R’13、g)−C(O)−NR’12R’13、h)−NR’12−SO2R’13、i)−NR’12−C(O)−R’13、j)−SO2R’12またはk)−SO2−NR’12R’13であり;
R’12及びR’13は、出現する毎に各々独立して、a)−Hまたはb)−(C1〜C6)アルキルである。]
の化合物及びその異性体を提供する。より詳細には、本発明は、2(3H)−フェナントレノン、4,4a,9,10−テトラヒドロ−7−ブロモ−4a−(フェニルメチル−、(S)−という化合物を提供する。
X’は−CH2−であり;
R’1は、0〜2個のR’xで置換されたフェニルであり;
R’5、R’7、R’8、R’9、R’15及びR’16は、出現する毎に独立して、a)−H、b)−O−(C1〜C6)アルキル、c)−(C1〜C6)アルキルまたはd)ハロであり;
R’10は、a)−ハロ、b)−CN、c)−OH、d)−C(O)−NR’12R’13、e)−C(O)−NR’12−Z’−het、ここで、hetは、0または1個のR’xで置換されており、f)−C(O)−NR’12−Z’−アリール、ここで、アリールは、0または1個のR’xで置換されており、g)−O−(C0〜C6)アルキル−het、ここで、hetは、0または1個のR’xで置換されており、またはh)−O−(C0〜C6)アルキル−アリール、ここで、アリールは、0または1個のR’xで置換されており;
Z’は、a)−(C0〜C6)アルキル、b)−(C2〜C6)アルケニル、またはc)−(C2〜C6)アルキニルであり;
R’xは、a)−ハロ、b)−OH、c)−(C1〜C6)アルキル、d)−CN、e)−CF3、f)−(C0〜C6)アルキル−NR’12R’13、g)−C(O)−NR’12R’13、h)−NR’12−SO2R’13、i)NR’12−C(O)−R’13、j)−SO2R’12またはk)−SO2−NR’12R’13であり;
R’12及びR’13は、出現する毎に各々独立して、a)−Hまたはb)−(C1〜C6)アルキルであり;
アリールは、フェニルであり;
hetは、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環である。]
の化合物及びその異性体を提供する。より詳細には、本発明は、1(R)−ベンジル−6−メトキシ−1−(S)−(3−オキソ−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オンという化合物を提供する。
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C6)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)0または1個のCF3で置換された−CH2O(C1〜C3)アルキル、またはf)−CF3であり;
R10は、−OH、−CN、−C(O)OHまたは−C(O)O(C1〜C6)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R10は、直前に定義した通りである。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。最も詳細には、これは、式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−C≡C−CH3であり、R10は−COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CH3であり、R10は−OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CH3であり、R10は−CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CH3であり、R10は−COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CF3であり、R10は−OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CF3であり、R10は−CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−(CH2)2−CF3であり、R10は−COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−CH3であり、R10は−OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−CH3であり、R10は−CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−CH3であり、R10は−COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−CF3であり、R10は−OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−CF3であり、R10は−CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は−CF3であり、R10は−COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物と;
β3アゴニスト、甲状腺模倣剤、摂食行動修正剤またはNPYアンタゴニストである第2の化合物と;
薬剤用キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
を含む治療上有効な量の組成物を含む、医薬組合わせ組成物を提供する。より詳細には、これは、第2の化合物がオルリスタットまたはシブトラミンであるような組成物を提供する。
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩であるある量の第1の化合物と;
β3アゴニスト、甲状腺模倣剤、摂食行動修正剤またはNPYアンタゴニストである第2の化合物と;
を投与することを含む方法であり、ここで、前記第1の化合物及び第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、方法を提供する。より詳細には、これは、第2の化合物がオルリスタットまたはシブトラミンであるような方法を提供する。
a)第1の単位剤形の、式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
b)第2の単位剤形の、β3アゴニスト、甲状腺模倣剤、摂食行動修正剤またはNPYアンタゴニストである第2の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
c)前記第1の剤形と前記第2の剤形とを収容する容器と;
を含むキットであり、前記第1の化合物及び前記第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、キットを提供する。
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物と;
アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、トログリタゾン、スルホン尿素系薬、グリピジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである第2の化合物と;
薬剤用キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
を含む治療上有効な量の組成物を含む、医薬組合わせ組成物を提供する。より詳細には、本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤が1−フタラジン酢酸、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3[[5−トリフルオロメチル−2−ベンゾチアゾリル]メチル]−またはその薬学的に許容可能な塩であるような医薬組合わせ組成物を提供する。
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩であるある量の第1の化合物と;
アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、トログリタゾン、スルホン尿素系薬、グリピジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである第2の化合物と;
を投与することを含む方法であり、ここで、第1の化合物及び第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、方法を提供する。
治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩と;
グルココルチコイド受容体アゴニスト、コリン様作用薬、抗パーキンソン薬、抗不安薬、抗うつ薬及び抗精神病薬からなる群から選択される化合物と;
薬剤用キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
を含む医薬組合わせ組成物を提供する。より詳細には、これは、抗パーキンソン薬がL−ドーパ、ブロモクリプチン及びセレギリンからなる群から選択されるような組成物を提供する。より詳細には、これは、抗不安薬がベンゾジアゼピン、バリウム及びリブリウムからなる群から選択されるような組成物を提供する。より詳細には、これは、抗うつ薬がデシプラミン、塩酸セルトラリン及び塩酸フルオキセチンからなる群から選択されるような組成物を提供する。より詳細には、これは、抗精神病薬がハロペリドール及びクロザピンからなる群から選択されるような組成物を提供する。
a)第1の単位剤形の、式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
b)第2の単位剤形の、グルココルチコイド受容体アゴニスト、コリン様作用薬、抗パーキンソン薬、抗不安薬、抗うつ薬及び抗精神病薬である第2の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
c)前記第1の剤形と前記第2の剤形とを収容する容器と;
を含むキットであり、ここで、前記第1の化合物及び第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、キットを提供する。より詳細には、これは、抗パーキンソン薬がL−ドーパ、ブロモクリプチン及びセレギリンからなる群から選択されるようなキットを提供する。より詳細には、これは、抗不安薬がベンゾジアゼピン、バリウム及びリブリウムからなる群から選択されるようなキットを提供する。より詳細には、これは、抗うつ薬がデシプラミン、塩酸セルトラリン及び塩酸フルオキセチンからなる群から選択されるようなキットを提供する。より詳細には、これは、抗精神病薬がハロペリドール及びクロザピンからなる群から選択されるようなキットを提供する。
の化合物を製造するための方法であって、式III−A:
の化合物を、非プロトン性溶媒中、室温〜200℃で、塩基と反応させ;次に式R10−X1[式中、R10は、上記に定義した通りであり、−X1は、ハロ、メシラートまたはトシラートである。]の化合物と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、塩基がNaH、t−ブトキシドまたはEt3Nであり;溶媒がDMFまたはTHFであるようなこの方法を提供する。
の化合物を製造するための方法であって、式III−B:
の化合物を、非プロトン性溶媒中、0℃〜100℃で、カップリング試薬及び式NH2−Z−hetの化合物またはその塩[式中、−Z及び−hetは、上記に定義した通りである。]と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、カップリング試薬が、1−3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)からなる群から選択されるようなこの方法を提供する。
の化合物を製造するための方法であって、式III−C:
の化合物を、溶媒中、0℃〜40℃で、トリ(C1〜C4)アルキル−アルミニウム化合物及び式NH2−Z−het[式中、−Z及び−hetは、上記に定義した通りである。]の化合物と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、トリ(C1〜C4)アルキル−アルミニウム化合物がAl(CH3)3であり、溶媒が塩化メチレンであるようなこの方法を提供する。
の化合物を製造するための方法であって、式III−A:
の化合物を、非プロトン性溶媒中で、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ;次に0℃〜室温でNH(CH3)2、1−ピロリジニル及びNH2−(C0〜C3)アルキル−het[式中、hetは、上記に定義した通りである。]からなる群から選択される化合物と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、溶媒がトルエンであるようなこの方法を提供する。
の化合物を製造するための方法であって、式III−D:
の化合物を、非プロトン性溶媒中、−78℃〜室温で、R3Li、R3MgBr及びR3MgClからなる群から選択されるR3−金属[式中、R3は、上記に定義した通りである。]と反応させることを含む方法を提供する。
の化合物を製造するための方法であって、a)式III−D:
の化合物を、プロトン性溶媒中、tert−ブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムの存在下でトリメチルシリル−CF3と反応させ;b)得られた中間体を、tert−ブチルアンモニウムフルオリドまたは塩酸を用いて加水分解することを含む方法を提供する。
の化合物を製造するための方法であって、式III−D:
の化合物を、非プロトン性溶媒中、−78℃〜室温で、R3Li、R3MgBr及びR3MgClからなる群から選択されるR3−金属[式中、R3は、上記に定義した通りである。]と反応させることを含む方法を提供する。
の化合物を製造するための方法であって、a)式III−D:
の化合物を、プロトン性溶媒中、tert−ブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムの存在下でトリメチルシリル−CF3と反応させ;b)得られた中間体を、tert−ブチルアンモニウムフルオリドまたは塩酸を用いて加水分解することを含む方法を提供する。
本発明の化合物を、IUPACまたはCAS命名法に従って命名する。
本発明の化合物を命名する1方法においては、環における炭素原子に、以下の簡略化した構造に示すように番号を付けてよい:
2〜5個までの炭素原子を有するアルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、並びにその全ての異性体形態及び直線及び分枝形態である。
アリールという用語は、ポリ芳香環を含む、所望により置換された6員芳香環を指す。アリールの例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。
5員環の例は以下のものである:フリル、チエニル、2H−ピロリル、3H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、1,3−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H−イミダゾリル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2−ジチオリル、1,3−ジチオリル、3H−1,2−オキサチオリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3,4−オキサトリアゾリル、1,2,3,5−オキサトリアゾリル、3H−1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリル、1,3,4−ジオキサゾリル、5H−1,2,5−オキサチアゾリル及び1,3−オキサチオリル。
8員環の例はシクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルである。
「薬学的に許容可能な」とは、キャリア、ビヒクル、希釈剤、賦形剤及び/または塩が製剤中の他の成分と共存できなければならず、かつそのレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。
式A−1の化合物(Org. Syn. 1971, 51, 109-112に説明するように製造する)[式中、Dは、メチレン、置換した炭素、酸素、硫黄または所望により保護されている窒素であり、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、還流温度、非プロトン性溶媒の例えばトルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはジオキサン中で、窒素含有塩基の例えばピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンと反応させ、次に、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、DMF、DMSOまたはTHF中で、式R1X−X1のアルキル化剤[式中、R1X−は、(C2〜C4)アルキル直鎖若しくはイソプロピル、t−ブチルまたはベンジル基であるか或いは上記の要約で説明した通りであり、X1は脱離基である。](例えば、Francis A. Carey, in Advanced Organic Chemistry, Part A, Chapter 5.6を参照されたい)と反応させて、式A−2の化合物を与える。一般的なアルキル化剤は、第一級、第二級、ベンジル型またはアリル型ハロゲン化物であり、好ましくは臭化アルキルまたはヨウ化アルキルである。
スキームA−1及びスキームHに説明するようにして得られる式B−1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばDMFまたはCH3CN中、使用する溶媒の性質に依って室温〜200℃の温度で、塩基の例えばNaH、t−ブトキシドまたはEt3Nと反応させ、次に式Rb−X1のアルキル化剤[式中、X1は脱離基である。]と反応させて、式B−2の化合物[式中、Rbは例えばアルキルまたはアルキル−複素環であり、上記の要約においてR10の定義の範囲内で、様々な異なる基によってさらに示す。]を与える。カルバメート類である式B−2の化合物[式中、Rbは例えば−C(O)NR12R13であり、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。]を得るために、式B−1の化合物を、式R12R13−NC(O)Clの化合物と反応させる。他に、カルバメート類である式B−2の化合物[式中、Rbは例えば−C(O)NR12R13である。]を得るために、式B−1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中で、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ、次に式R12R13NHのアミンと反応させる。チオカルバメート類である式B−2の化合物[式中、Rbは例えば−C(S)NR12R13であり、R12及びR13は上記の要約で定義した。]を得るために、式B−1の化合物を、式R12R13NC(S)Clの化合物と反応させる。このスキーム全体を通して、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。
式B−12の化合物[式中、nは例えば1〜6である。](式B−2の化合物のための手順によって製造する)を、非プロトン性溶媒の例えばジクロロメタン中で、アミンまたはその塩及びAl(Me)3と反応させて、式B−13の化合物[式中、nは例えば1〜6であり、R12及びR13は独立して、例えば水素、アルキル、ヒドロキシ若しくはメトキシであるか、または上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式B−12の化合物を、Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981)に言及する方法によって加水分解して、対応する遊離酸を与える。こうして得られた遊離酸を、アミン及びカップリング試薬の例えばDCCまたはEDClと反応させて、上記の式B−13の化合物を与える(Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989) pp. 972-976に示す通り)。
式C−1の化合物(式B−1の化合物と同じであり、スキームBを参照されたい)を、溶媒の例えばジクロロメタン、DMFまたはメチル−2−ピロリジノン(NMP)中、−78℃〜室温で、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の触媒はあっても無くてもよいが、トリフルオロメチルスルホニル化試薬の例えばトリフルオロメチルスルホン酸無水物、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、または4−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートと共に、酸捕獲剤の例えば2,6−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムを用いて処理して、式C−2の化合物[式中、R10は−OS(O)2CF3である。]を得る。このスキーム全体を通して、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。他に、上記の式C−2の化合物を、式C−1の化合物から、他の報告されているフルオロアルキルスルホニル化方法によって製造し、その幾つかはK. Ritter, Synthesis, 1993, pp. 735-762に説明されている。
式C−6の化合物の溶液、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、トリエチルアミン、及び式RcOHのアルコールの例えばt−ブタノールを、室温〜還流の温度で撹拌して、式C−7のカルバメート[式中、例えばRcはt−ブチルである。]を与える。
式D−1の化合物を、市販のシクロヘキサン−1,3−ジオンから、Chem. Ber., 85, 1061 (1952); Org. Syn., Coll. Vol. V, page 486; and S. Ramachandran and M.S. Newman, Org. Syn. 41, 38 (1961)に説明する文献手順によって製造する。これを、トルエン中で、オルトギ酸トリエチル、p−トルエンスルホン酸及びエタノールと反応させて、式D−2のジエノールエーテルを得る。このスキーム全体を通して、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。
式E−1の化合物(式A−3aの化合物と同じである(スキームAを参照されたい)[式中、R10はメトキシであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。])を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジオキサン中、−78℃〜室温で、還元金属試薬の例えばアルカリ(周期表のIA族)またはアルカリ金属(周期表のIIA族)の例としてLi、Na、またはCa、アミンの例えばNH3またはエチレンジアミン、及びプロトン源の例えばt−ブチルアルコールまたはエタノールと反応させて、式E−2の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を与える。
式F−1の化合物(スキームA、B、C、及びHに説明するように製造する)[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、塩化メチレン等の溶媒中、0℃〜室温で、酸化剤を再生する薬品の例えばN−メチルモルホリン−N−酸化物はあっても無くてもよく、ピリジン等の触媒はあっても無くてもよいが、t−ブタノール中の酸化剤の例えば四酸化オスミウムを用いて処理して、式F−2のジオール化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
式G−1の化合物[式中、ZはNH2であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。](スキームA及びHにおける手順に従って製造する)を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(Na(OAc)3BH)またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)を還元剤として用いて、アルデヒドまたはケトンの例えばR12C(O)R13と反応させ、式G−2の還元的アミノ化生成物[式中、Z1はNであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式G−2の化合物を、式G−1の化合物から、上記のスキームBにおいて式B−4の化合物の製造に関して開示しているもの等の、従来技術において周知の他の還元的アミノ化方法によって製造する。
式H−1の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。](上記のスキームAにおける手順によって製造する)を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはDMF中で、試薬の例えばP(Rh2)3CH2R12またはPO(ORh2)2CH2R12[式中、Rh2は低級アルキルまたはアリールであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]及び塩基の例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)または水素化ナトリウム(NaH)と反応させて、式H−2の化合物[式中、ZはCHであり、R12及び他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
式H−1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばDMF中で、トリメチルスルホニウムヨージド((CH3)3S+I−)またはトリメチルスルホキソニウムヨージド((CH3)3S+→OI−)及び塩基の例えばカリウムt−ブトキシドと反応させて、式H−5の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式H−5の化合物は、式H−1の化合物から、Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 468-470に示す方法に類似の方法によって得られる。
式I−1の化合物[式中、Riは例えばベンジルであり、mは1である。]を、L.M. Fuentes, G.L. Larson, Tetrahedron Lett. 1982, 23 (3), pp. 271-274に説明するように製造する。式I−1の化合物[式中、Riは例えばベンジルであり、mは2である。]を、A. Ijima, K. Takashi, Chem Pharm. Bull. 1973, 21(1), pp. 215-219に説明するように製造する。式I−1の化合物及び式I−2の化合物(市販されている)(または式I−2の化合物の塩の例えば臭化水素酸塩若しくは塩酸塩)を、イソプロパノール等の溶媒中、200℃〜300℃で反応させて、式I−3の化合物[式中、R10はヒドロキシであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
式J−1の化合物[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。](この製造に関してはスキームAを参照されたい)を、プロトン性溶媒の例えばメタノール中の塩基の例えばナトリウムメトキシド及びアクリル酸メチルと反応させて、式J−2の化合物[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。]を与える。他に、式J−1の化合物を、式A−1の化合物からの式A−2の化合物の製造に関してスキームAに説明した条件を使用して製造する。
このスキームにおける全ての化合物は、スキームA−3、B、C、F、G、またはHの場合の中間体となることができる。
本発明の化合物及びプロドラッグはまた、ラセミ化合物、立体異性体及びこうした化合物の混合物を含み、同位体標識及び放射能標識化合物を含む。このような異性体は、分別結晶及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分離技術によって単離できる。
パーキンソン病の治療の場合、任意の抗パーキンソン薬の例えばL−ドーパ、ブロモクリプチン、またはセレギリンを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。
うつ病の治療の場合、任意の三環系抗うつ薬の例えばデシプラミン、または任意の選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI’s)の例えば塩酸セルトラリン及び塩酸フルオキセチンを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。
任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。アルドースレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されるグルコースからソルビトールへの生体転換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者であれば、標準的なアッセイ(J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an indicator of Diabetic Control")によって容易に測定できる。様々なアルドースレダクターゼ阻害剤を下記に説明し、参照するが、他のアルドースレダクターゼ阻害剤は当業者にとっては周知であろう。本発明の組成物及び方法において有用なアルドースレダクターゼ阻害剤の例としては、例えば、ゾポルレスタット、及び1999年2月5日に提出され(その開示を、本明細書において参考のために引用する)、本発明の譲受人に譲渡されたPCT/IB99/00206に開示し、説明する他の化合物が挙げられる。
非経口投与目的では、ゴマ油または落花生油中または水性プロピレングリコール中の溶液、並びに対応する水溶性塩類の滅菌した水溶液を用いることができる。このような水溶液を必要ならば適切に緩衝化してよく、液体希釈剤を最初に、十分な生理的食塩水液またはグルコースを用いて等張にする。こうした水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射目的に特に適している。これに関連して、用いる滅菌した水性媒質は全て、当業者にとっては周知の標準的な技術によって容易に得られる。
動物における非経口投与の場合、本発明の化合物を、ペーストまたはペレットの形態に製造し、赤身肉の蓄積の増大と赤身肉対脂肪の比の改良とを求められている動物の通常頭部または耳の皮膚下に移植物として投与してよい。
有効な量の本発明の化合物を含むペレットは、本発明の化合物と希釈剤の例えばカーボワックス、カルナウバろう及びその他同様なものとを混合することによって製造でき、滑沢剤の例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを加えてペレット化処理を改良できる。
以下のものは、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト/アゴニストの同定のためのアッセイの説明である:内因性ヒトグルココルチコイド受容体を含むヒーラー細胞に、標準的な手法によって生成した3xGRE−ルシフェラーゼプラスミド及びネオマイシン耐性を与えるプラスミドを用いてトランスフェクションする。新規なグルココルチコイド応答性細胞系を生成し、特徴付ける。ヒーラー−GRE9と呼ぶ1つのこのような細胞系を、グルココルチコイド受容体における化合物の活性を測定するために使用する。細胞を、チャコールストリップ済み血清中に維持し、既知のグルココルチコイド受容体アゴニスト(すなわち、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン)の無い場合に及び存在下で様々な濃度(10−12〜10−5)の試験化合物を用いて24時間まで処理する1日前に、96穴マイクロタイタープレートに移す。処理を3回重複して実行する。細胞溶解産物を作製し、ルシフェラーゼ活性を、ルミノメーターを使用して測定する。アゴニスト活性を評価するために、試験化合物を用いて処理した細胞から得たルシフェラーゼ活性とアゴニストデキサメタゾンを用いて処理した細胞とを比較する。アンタゴニスト活性を評価するために、試験化合物の無い場合に及び存在下で、デキサメタゾンのEC50濃度のルシフェラーゼ活性を比較する。デキサメタゾンに関するEC50(最大反応の50%を生じる濃度)を、用量反応曲線から計算する。
結合プロトコール:化合物を、Sf9細胞中に発現したヒトグルココルチコイド受容体を使用し、3H−デキサメタゾンをリガンドとして用いて、結合置換アッセイで試験する。ヒトグルココルチコイド受容体を、Mol. Endocrinology 4: 209, 1990に説明するようにSf9細胞中に発現する。1Lのバットから得たヒトGR受容体を発現するSf9細胞を含むペレットを、50mg/mlのロイペプチンを含む40ulの20mMのAEBSFストック(Calbiochem, LaJolla, CA)を用いて溶解し、40mLの均質化緩衝液を加える。アッセイを、96穴ポリプロピレンプレート中、200ugのSf9溶解産物タンパク質、6.9nMの3H−デキサメタゾン(Amersham, Arlington Heights, IL)を含む最終体積130ulにて、試験化合物、試験化合物ビヒクル(全カウントのため)または過剰のデキサメタゾン(7uM、非放射性、非特異的結合を測定するため)の存在下で、適切な体積のアッセイ緩衝液中で実行する。全ての化合物を、6種の濃度で2回重複して(濃度範囲0.1〜30nMまたは3〜1000nM)試験する。試験化合物を、25mMのストックから、100%のDMSO及び70%のEtOH中で希釈し、2μlの体積で加える。全て加えた後にプレートを振とうし、密封用テープを用いて密封し、4℃で一晩インキュベートする。
動物:雄性スプレーグ・ドーリーラット(Charles River, Wilimington MAから入手した)(副腎が無損傷かまたはふるい分けの少なくとも1週間前に副腎を摘出する)、b.w.90g、を使用する。ラットを、ふるい分けにおいて使用する前に7〜10d標準条件下で収容する。
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−N−(4−ピリジニルメチル)−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−N−(2−ピリジニルメチル)−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−N−(3−ピリジニルメチル)−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
カルバミン酸、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−2−フェナントレニルエステル、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−N−ピラジニル−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−(フェニルメチル)−2−(1−プロピニル)−7−(4−ピリジニルメトキシ)−、[2R−(2α,4aα,10aβ)];
2−フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−(フェニルメチル)−2−(1−プロピニル)−7−(2−ピリジニルメトキシ)−、[2R−(2α,4aα,10aβ)];
2−フェナントレンカルボニトリル、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−N−[(2−メチル−3−ピリジニル)メチル]−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−N−[(2−メチル−3−ピリジニル)メチル]−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−N−(2−ピリジニルメチル)−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−;
2−フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−(フェニルメチル)−7−(3−ピリジニルメトキシ)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−、[2S−(2α,4aα,10aβ)]−;
2−フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−7−[(2−メチル−3−ピリジニル)メトキシ]−4a−(フェニルメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−、[2S−(2α,4aα,10aβ)]−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−N−[(2−メチル−3−ピリジニル)メチル]−4b−(フェニルメチル)−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−、(4bS,7S,8aR);
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−7−メチル−N−[(2−メチル−3−ピリジニル)メチル]−4b−(フェニルメチル)−、(4bS,7R,8aR)−;
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−7−メチル−4b−(フェニルメチル)−N−3−ピリジニル−、(4bS,7R,8aR)−;
2−フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−7−[(2−メチル−3−ピリジニル)メトキシ]−4a−(フェニルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−、(2R,4aS,10aR)−;及び
2−フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−N−[(2−メチル−3−ピリジニル)メチル]−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−、(4bS,7R,8aR)−。
製造例1:1−ベンジル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン
1.5Lのトルエン中の51g(0.289mol)の式A−1の6−メトキシ−2−テトラロン[式中、DはCであり、R10はメトキシであり;R14、R15及びR16は各々Hである。]と24.2mL(0.289mol)のピロリジンとの溶液を加熱して、Dean−Starkトラップ上で一晩還流させた。共沸させた水の除去後、反応混合物をRTに冷却し、油状物に濃縮し、725mLのジオキサン中に溶解させた。この溶液に52mL(0.434mol)の臭化ベンジルを加え、得られた溶液を加熱して一晩還流させた。水(100mL)を溶液に加え、生成した混合物を加熱してさらに2時間還流させた。混合物を室温に冷却し、1NのHClの溶液中に注ぎ、EtOAcを用いて3回抽出した。有機層を、H2O及び飽和NaHCO3を用いて洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン中の10%EtOAc〜15%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、65.2gの本製造例の標題生成物を黄色の油状物(85%)として与えた。
100mLのトルエン中の62g(0.23mol)の製造例1の標題生成物と28mL(0.23mol)の新たに蒸留した(S)−(−)−アルファ−メチルベンジルアミンとの溶液を加熱して、Dean−Starkトラップ上で一晩還流させた。共沸させた水の除去後、イミン溶液を0℃に冷却し、21mL(0.26mol)の新たに蒸留したメチルビニルケトンを溶液に滴下した。溶液を0℃で30min撹拌し、次に40℃に一晩加熱した。反応溶液を0℃に冷却し、17mLの酢酸と14mLのH2Oとを加え、生成した溶液をRTに2時間温めた。溶液をH2O中に注ぎ、EtOAcを用いて3回抽出した。合わせた有機層を、1NのHCl、H2O、飽和NaHCO3を用いて洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン中の15%EtOAc〜35%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のクロマトグラフィーによって精製して、48gの本製造例の標題生成物を黄色の固体として与えた。
本製造例の標題生成物を、製造例2に類似の方法を使用し、初期のイミン形成における(R)−(+)−アルファメチルベンジルアミンを使用して製造した。4.64gの1−ベンジル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オンから出発して、3.58gの本製造例の標題生成物を黄色の固体として与えた。
N2雰囲気下の0.216mLのAcOHと3mLのアセトンと3mLのジクロロエタンとの中の200mgの製造例18の標題生成物の撹拌中の溶液に、373mgのNaBH(OAc)3をRTを加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、次にNaHCO3(sat)を用いてクエンチした。混合物を、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、108mgの本製造例の標題生成物を白色の粉末(47%)として与えた。MS m/z362(M+H)+。
0.11mLのホルムアルデヒド(37%w/w)中の255mgの製造例19の標題生成物の溶液と255mgの5%のPd(OH)2/Cと10mLのEtOHとを、50psi(約3.3atm.)のH2圧力下で2日間振とうした。混合物をろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EtOAc〜ヘキサン中の40%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、133mg(48%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z450(M+H)+。
30mLの無水MeOH中の3.18gの製造例1の標題化合物の溶液に、31mLの0.5MのNaOMe/MeOHを、−15℃、窒素雰囲気下で加えた。この溶液を激しく撹拌しながら、1.5mLの新たに蒸留したアクリル酸メチルを−15℃で滴下した。混合物を1時間0℃で撹拌し、次に5min沈降させた。沈殿物をろ過によって集め、フィルターケーキを、MeOHを用いて洗浄して、2g(52%)の本製造例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS m/z353(M+H)+。
8mLのMeOHと10mLの水との中の200mgの製造例6の標題生成物と92mgのNa2CO3との溶液を加熱して30min還流させた。混合物を冷却し、1NのHCl溶液を用いてpH約5に調整した。NaClを加えて飽和溶液を作製した。溶液を、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。本製造例の標題生成物を収率98%で白色の固体として得た。MS m/z339(M+H)+。
5mLのエタノール中の199mgの製造例7の標題生成物の溶液に、67mgの水素化ホウ素ナトリウムを0℃、N2雰囲気下で加えた。混合物を次に一晩室温で撹拌した。溶液を次に、1NのHCl溶液を用いてpH1に酸性化し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の35%EtOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、73mg(37%)の本製造例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z323(M+H)+。
本製造例の標題化合物を、下記の実施例35に説明する手順に類似の手順によって製造した。
THF中の4a(2H)−フェナントレンアセトアルデヒド、2−(1−プロピニル)−1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,7−ジヒドロキシ−、[2R−(2α,4aα,10aβ)]−(1.5g)の撹拌中の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.12g)、トリエチルアミン(1.8g)及びジメチルカルバミルクロリド(1.6g)を次々に加えた。18時間後、不均一な混合物を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、本製造例の標題化合物を無色の固体(2.3g)として与えた。
テトラヒドロフラン(60mL)中の製造例9aの標題生成物(2.3g)の冷却された(−78℃)撹拌中の溶液に、シクロヘキサン(8mL)中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mの溶液を加えた。2.5時間後、反応を、0.5Mの酒石酸カリウムナトリウムを用いてクエンチし、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。二相混合物を、酢酸エチル(3×)を用いて抽出し、合わせた抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色の泡状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50〜75%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本製造例の標題生成物を無色の泡状物(1.9g)として与えた。
トルエン(100mL)中の8−R,Sa−ベンジル−3,4,8,8a−テトラヒドロ−2H,7H−ナフタレン−1,6−ジオン(5.0g)と、オルトギ酸トリエチル(13mL)と、p−トルエンスルホン酸(200mg)と、エタノール(1.5mL)との溶液を、80℃で1.5時間加熱した。反応溶液を冷却し、エチルエーテル中で希釈し、1NのNaOH、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、赤色の油状物を与えた。Florisil(登録商標)のパッドを通してろ過して(20%エチルエーテル/ヘキサン)、本製造例の標題生成物を赤色の固体(5.7g)として与えた。
エタノール(56mL)中の製造例11の標題生成物(2g)の溶液を、1atmの水素圧力、2%の炭酸ストロンチウム(0.2g)上で、4.5時間水素化した。ろ過による触媒の除去及び真空中でのろ液の濃縮の後、本製造例の標題生成物のトランス及びシス異性体を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(0〜2%酢酸エチル/ヘキサン)によって分離した。シス異性体(0.1g)が最初に溶出し、トランス異性体(1.2g)が優勢だった。
テトラヒドロフラン(9mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(ジイソプロピルアミン(0.17mL)及びn−ブチルリチウム(0.42mL、ヘキサン中の2.5M)から製造した)の冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、テトラヒドロフラン(4mL)中の(トランス)−8−R,Sa−ベンジル−6−エトキシ−3,4,4a,5,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(0.25g)の溶液を加えた。30min後、溶液を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(9mL)中のn−ブロモスクシンイミド(0.2g)の溶液を加えた。1時間後、反応を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、エチルエーテルを用いて抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(0〜1%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、本製造例の標題化合物を油状物(200mg)として与えた。製造例12の標題生成物のシス異性体を、同様に反応させることができる。
2.5%の濃硫酸と1%の水とを含むエタノール(8mL)の溶液中の製造例13の標題生成物(0.15g)の溶液を2時間撹拌した。反応を、エチルエーテルを用いて希釈し、sat.重炭酸ナトリウム、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本製造例の標題化合物を無色の固体(53mg)として与えた。シス異性体を、同様に反応させることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中の製造例12の標題生成物のトランス異性体(2.1g)とギ酸エチル(2.2g)との冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、カリウムt−ブトキシド(15.6mL、THF中の1M)を加えた。反応溶液を0℃で0.5時間、そして室温で6時間維持し、sat.水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、本製造例の標題化合物を赤色の油状物(2.3g)として与えた。
本製造例の標題化合物を、下記の実施例8に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:342(M+1)+。
本製造例の標題化合物を、下記の実施例7に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:323(M+1)+。
本製造例の標題化合物を、下記の実施例3に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:321(M+1)+。
本製造例の標題化合物を、下記の製造例5に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:322(M+1)+。
本製造例の標題化合物を、下記の実施例76に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:413(M+1)+。
本製造例の標題化合物を、下記の実施例76に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:427(M+1)+。
本製造例の標題化合物を、下記の実施例76に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:413(M+1)+。
100mLのメタノール中の48g(143mmol)の製造例2の標題生成物と71mLの1Mのナトリウムメトキシドとの溶液を室温で15min撹拌し、次に75℃に3時間加熱した。溶液を0℃に冷却し、8.2mLの酢酸を滴下し、溶液を油状物に濃縮した。油状物をEtOAc中に溶解させ、飽和NaHCO3及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン中の15%EtOAc〜35%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のクロマトグラフィーによって精製して、44gの2(3H)−フェナントレノン、4,4a,9,10−テトラヒドロ−7−メトキシ−4a−(フェニルメチル)−、(S)−を、オフホワイトの粉末として与えた(1−ベンジル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オンから60%)。EtOAc/ヘキサンからの再結晶化によって、35gの本実施例の標題生成物を白色の結晶として与えた。
本製造例の標題生成物を、実施例1に類似の方法を使用して製造した。3.53gの製造例3の標題生成物から出発して、2.78gの本実施例の標題生成物をオフホワイトの粉末として与えた(1−ベンジル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オンから51%)。EtOAc/ヘキサンからの再結晶化によって、2.15gの本実施例の標題生成物を白色の結晶として与えた。全ての物理定数は、実施例1の標題生成物に関して報告したものと同じである。
−78℃でN2雰囲気下の630mLのジクロロメタン中の40g(0.126mol)の実施例1の標題生成物(実施例1に説明する手順によって作製した)と46.5g(0.126mol)のテトラブチルアンモニウムヨージドとの撹拌中の溶液に、塩化メチレン中の300mLの1Mの三塩化ホウ素を加えた。生成した溶液をRTに1.5時間温め、次に過剰の氷中に注ぎ、急速に一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAc〜60%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、33.3gの本実施例の標題生成物をオフホワイトの粉末(87%)として与えた。
本実施例の標題生成物を、実施例3に類似の方法を使用して製造した。1.8gの実施例2の標題生成物から出発して、1.3gの本実施例の標題生成物を白色の固体(75%)として与えた。全ての物理定数は、実施例3の標題生成物に関して報告したものと同じである。
0℃でプロピンガスを用いて飽和させた5mLのTHFの撹拌中の溶液に、THF中の4mLの0.5Mのリチウムジイソプロピルアミドを加え、生成した混合物を窒素雰囲気下で20min撹拌した。2mLのTHF中の50mg(0.16mmol)の実施例3の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をRTに温め、16時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の2%アセトン〜0.5%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、25mg(45%)の最初に記載した本実施例の標題生成物(より高いRf)と5mg(9%)の2番目に記載した本実施例の標題生成物とを与えた。
アンモニア(1.5L)を、−78℃のドライアイス還流冷却器と機械的撹拌機とを備えた丸底フラスコ中に−78℃で凝縮させた。このフラスコに、0.7g(99mmol)のリチウムワイヤーを加えると、溶液は暗青色に変わった。400mLの1:1ジオキサン:エーテル中の10g(32.8mmol)の実施例3の標題生成物の溶液を、混合物に徐々に加えて、反応を暗青色に保った。青色が消散したら、少量のリチウムワイヤーを混合物に加えて、青色を再生させた。反応混合物に加えたリチウムの全量は、3.5g(495mmol)を超えなかった。10gの実施例3の標題生成物を加え終わった後、反応をさらに30min撹拌し、次に14gの固体塩化アンモニウムを加え、青色が直ちに消散するのが観察された。H2Oを混合物に加え、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の15%EtOAc〜20%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、8.16gの本実施例の標題生成物を白色の固体(81%)として与えた。
75mLのエタノールと0.27mLの2MのKOHとの中の1g(3.6mmol)の実施例3の標題生成物の溶液に、0.15gの10%のPd/Cを加えた。反応混合物を、45p.s.i.(約3atm)のH2ガス下で4時間振とうした。酢酸(0.035mL)を加え、次に混合物を、Celite(登録商標)を通してろ過し、Celite(登録商標)を、エタノールを用いて洗浄し、次にエタノールを減圧下で除去した。生成した残留分を、EtOAcとsat.NaHCO3とに分配し、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の25%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、947mgの本実施例の標題生成物を白色の固体(86%)として与えた。
0℃の5mLのTHF中の95mgのシス−ジクロロエチレン(0.98mM)の撹拌中の溶液に、THF中の2.5mLの0.5Mのリチウムジイソプロピルアミドを加え、生成した混合物を、RTに30min窒素雰囲気下で温めた。0.65mLのTHF中の30mg(0.098mmol)の実施例6の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって最初に精製して、30mgの薄茶色の固体を与えた。ジクロロメタン中の2%アセトン〜ジクロロメタン中の4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、20mg(56%)の最初に記載した本実施例の標題生成物(より高いRf)と7.0mg(19%)の2番目に記載した本実施例の標題生成物(より低いRf)を白色の固体として与えた。最初に記載した本実施例の標題生成物の物理的特徴は次の通り:
0℃でプロピンガスを用いて飽和させた183mLのTHFの撹拌中の溶液に、THF中の143mLの1Mのリチウムジイソプロピルアミドを加え、生成した混合物を窒素雰囲気下で20min撹拌した。250mLのTHF中の7.3g(23.8mmol)の実施例6の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をRTに温め、一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の2%アセトン〜4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.0g(49%)の最初に記載した本実施例の標題生成物(より高いRf)と2.4g(29%)の2番目に記載した本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
MeOH中の975mgの最初に記載した実施例9の標題生成物と、195mgの10%のPd/Cと、100mgのK2CO3との混合物を、40p.s.i.(約2.6atm)のH2ガス下で16時間振とうした。混合物を、Celite(登録商標)を通してろ過し、濃縮して、945mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:368(M+18)+。
4.8mLのジオキサンと1.2mLのH2Oと中の157mgの下記の実施例314の標題化合物の撹拌中の溶液に、t−ブタノール中の72mgの4−メチルモルホリン−N−酸化物と、0.003mLのピリジンと、0.18mLの2.5wt.%のOsO4とを加え、反応混合物を4時間撹拌した。この混合物に776mgのNaIO4を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の25%EtOAc〜ヘキサン中の10%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、141mgの本実施例の標題生成物を無色の油状物として与えた。MS:417(M−17)+。
1mLのAcOH中の34.6mgの実施例11の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.014mLのモルホリンと109mgのNa2SO4とを加え、生成した混合物を15min撹拌した。この混合物に24mgのNaHB(OAC)3を加え、生成した混合物を1.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、混合物のpHが約8〜9になるまでsat.Na2CO3を加えた。反応混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH〜MeOHを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、26.6mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:506(M+1)+。
−40℃で窒素下の150mLのジクロロメタン中の4.14gの最初に記載した実施例9の標題化合物(実施例9に説明する手順によって作製した)と、1.95mLの2,6−ルチジンと、292mgの4−ジメチルアミノピリジンとの撹拌中の溶液に、2.6mLのトリフルオロメチルスルホン酸無水物を加えた。生成した混合物を−40℃で0.5時間、0℃で0.5時間、次にRTで1.5時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、水、sat.NaHCO3、及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の15%EtOAc〜ヘキサン中の20%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.4g(77%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
40mLの1:1DMF/MeOH中の1.18gの実施例13の標題生成物と、0.27gの1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパノールと、2.54mLのトリエチルアミンと、0.1gの酢酸パラジウムとの混合物を、60p.s.i.(約4atm)一酸化炭素下、70℃で4時間振とうした。反応混合物を濃縮して、MeOHを除去した。混合物を1:1ヘキサン/EtOAc中に注ぎ、50%のブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の23%EtOAc〜ヘキサン中の28%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.79g(82%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:371(M−17)+。
9.5mLの1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)中の1.0gの実施例13の標題生成物と、0.4gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と、0.17gのシアン化亜鉛(II)との撹拌中の混合物を、窒素下で90℃に4時間加熱した。反応混合物をsat.NaHCO3中に注ぎ、Celite(登録商標)を通してろ過し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAc〜ヘキサン中の30%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.64g(86%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:338(M−17)+。
窒素ガスを、THF中の300mgの実施例13の標題生成物と、70mgの1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンと、28mgの酢酸パラジウムとの溶液を通して5min通気した。窒素雰囲気下で、溶液を−78℃に冷却し、THF中の3.78mLの0.5Mのブロモ−2−ピリジル亜鉛を加えた。溶液をRTに温め、次に70℃に一晩加熱した。RTに冷却後、sat.NH4Clを加え、生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、173mg(67%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:408(M+1)+。
4mLのTHF中の170mgの実施例14の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.26mLの2NのKOHを加え、生成した溶液を加熱して3日間還流させた。さらに0.75mLの2NのKOHを加え、混合物を加熱して一晩還流させた。反応混合物をRTに冷却し、少量の水を用いて希釈し、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。水性層を、2NのHClを用いて酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥して、155mgの本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:357(M−17)+。
0℃でN2下の1mLのジクロロメタン中の1−(3−アミノプロピル)イミダゾールの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の0.1mLの2.0Mのトリメチルアルミニウムを加えた。混合物を、0℃で20min.、次にRTで1時間撹拌した。この混合物に、1mLのジクロロメタン中の20mgの実施例14の標題化合物を加えた。混合物を加熱して6時間還流させ、次に加熱を止め、RTで3日間撹拌した。反応混合物に、水性層がpH約4になるまで、1NのHClを滴下した。生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH〜ジクロロメタン中の10%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、22mg(88%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:483(M+1)+。
0℃でN2下の2mLのTHF中の100mgの実施例14の標題化合物の撹拌中の溶液に、ブチルエーテル中の0.77mLの1Mの臭化メチルマグネシウムを加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、RTに温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物に、ブチルエーテル中の1.2mLの1Mの臭化メチルマグネシウムを加え、生成した混合物をRTで1時間撹拌した。sat.NH4Clを加え、生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAc〜ヘキサン中の30%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、80.5mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:371(M−17)+。
−78℃でN2下の2mLのジクロロメタン中の50mgの実施例14の標題化合物の撹拌中の溶液に、ヘキサン中の0.39mLの1Mの水素化ジイソブチルアルミニウムを加え、生成した混合物を35min撹拌した。メタノール(10滴)を反応混合物に滴下し、続いて2mLのsat.ロシェル塩を滴下した。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、H2O及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。生成した固体を、少量のEtOAcを用いて洗浄して、18mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:343(M−17)+。
0℃でN2下の0.5mLのTHF中の20mgの実施例20の標題生成物(実施例20に説明する手順によって作製した)の撹拌中の溶液に、0.017mLの塩化メタンスルホニルと0.02mLのジイソプロピルエチルアミンとを加えた。3時間後、反応混合物を、EtOAcを用いて希釈し、H2O及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、18mgの本実施例の標題生成物を黄色の固体として与えた。
0.5mLのDMF中の実施例21の標題生成物(18mg)と20mgのアジ化ナトリウムとを、100℃にN2下で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAcを用いて希釈し、H2O及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
1mLの2:1:1THF:MeOH:H2O中の18mgの実施例22の標題生成物の撹拌中の溶液に、25mgのトリフェニルホスフィンを加え、生成した混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応混合物を、白色の残留分に濃縮した。この残留分に、ジエチルエーテルを加え、生成した混合物を、1NのHClを用いて抽出した。水性層に15%のNaOHを加えることで、10を超えるpHに達し、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH〜1%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の50%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:360(M+1)+。
N2下の1mLのトルエン中の42mgの実施例15の標題化合物の撹拌中の溶液に、4.7gのジブチルすずオキシドと0.032mLのトリメチルシリルアジドとを加えた。生成した混合物を90℃で7日間、次にRTでさらに7日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解させ、真空中で濃縮した。残留分を、EtOAc中に溶解させ、sat.NaHCO3を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の10%MeOHを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:399(M+1)+。
ジクロロメタン中の168mgの実施例17の標題化合物(実施例17に説明する手順によって作製した)の撹拌中の溶液に、53mgのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、172mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩と、121mgのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と、110mgの4−ジメチルアミノピリジンとを、RT、N2下で次々に加えた。生成した混合物をRTで一晩撹拌し、2NのHCl中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、2NのHCl、H2O、及びsat.NaHCO3を次々に用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の3%MeOHを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、134mg(71%)の本実施例の標題生成物を無色の油状物として与えた。MS:418(M+1)+。
−78℃でN2下の1.5mLのTHF中の119mgの実施例25の標題生成物の撹拌中の溶液に、THF中の0.86mLの1Mの臭化エチルマグネシウムを加えた。反応混合物を、−78℃で1時間、0℃で2時間、次にRTで2時間撹拌した。反応混合物を、EtOH中の5%のHCl中に注ぎ、5min撹拌した。生成した混合物をブライン中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の15%EtOAc〜ヘキサン中の20%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、49.5g(48%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:387(M+1)+。
0.8mLのMeOH中の32.3mgの実施例26の標題生成物の撹拌中の溶液に、3.2mgのNaBH4を加え、生成した混合物をRTで2日間撹拌した。さらに2mgのNaBH4を加え、反応混合物を加熱して2時間還流させた。RTに冷却後、H2Oを加え、混合物を真空中で濃縮してMeOHを除去した。生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の15%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、24mgの本実施例の標題生成物を無色の油状物として与えた。MS:371(M−17)+。
1mLのt−ブタノール中の124mgの実施例17の標題化合物と、91mgのジフェニルホスホリルアジドと、0.046mLのトリエチルアミンとの溶液を、加熱して16時間還流させた。溶液を真空中で濃縮し、生成した残留分をEtOAc中に溶解させた。EtOAc溶液を、5%のクエン酸、H2O、sat.NaHCO3、及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EtOAc〜ヘキサン中の50%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、34.1mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:328(M−17)+。
0.5mLのジクロロメタン中の20mgの実施例28の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.07mLのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液をRTで約1.5時間撹拌した。sat.NaHCO3を溶液に加えた。生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7.5mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:328(M+1)+。
13.5mLのジオキサンと3.3mLのH2Oとの中の303mgの2−フェナントレンカルボキサミドと、4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(2−プロペニル)−7−(1−プロピニル)−、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−との撹拌中の懸濁液に、186mgの4−メチルモルホリン−N−酸化物と、0.008mLのピリジンと、t−ブタノール中の0.47mLの2.5wt.%のOsO4とを加え、混合物をRTで一晩撹拌した。この混合物に、1:1のsat.NaHCO3及びsat.NaHSO3を加えた。生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、292mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:358(M+1)+。
0℃でN2下のジクロロメタン中の90mgの実施例30の標題生成物の撹拌中の溶液に、45mgのカルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物をRTに温め、3時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥し、ジクロロメタン中の3%MeOH〜ジクロロメタン中の5%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、46mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:384(M+1)+。
100mLのジオキサンと25mLのH2Oとの中の1.77gの下記の実施例172の標題化合物の撹拌中の溶液に、1.11gの4−メチルモルホリン−N−酸化物と、0.045mLのピリジンと、t−ブタノール中の2.8mLの2.5wt.%のOsO4とを加え、混合物を6時間撹拌した。この混合物に12gのNaIO4を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.04gの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
1.5mLのAcOH中の100mgの実施例32の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.062mLのピペリジンと446mgのNa2SO4とを加え、生成した混合物を15min撹拌した。この混合物に、100mgのNaHB(OAc)3を2回に分けて加え、生成した混合物を1.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、混合物のpHが約8〜9になるまでsat.Na2CO3を加えた。反応混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH〜MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、95mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:388(M+1)+。
6mLのMeOH中の150mgの実施例32の標題生成物の撹拌中の溶液に、147mgのKHCO3と141mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とを加えた。反応混合物を加熱して3時間還流させ、次にRTに冷却し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH〜ジクロロメタン中の8%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、64mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:316(M−17)+。
−78℃でN2下の5mLのTHF中の410mgのジエチルベンジルホスホナートの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の0.65mLの2.5Mのブチルリチウムを加えた。反応混合物を0℃に温め、1時間撹拌した。反応混合物に、2mLのTHF中の104mgの実施例32の標題生成物を加え、混合物をさらに3.5時間撹拌した。反応混合物をsat.NH4Cl中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の10%EtOAc〜ヘキサン中の20%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、60mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:375(M−17)+。
40mLのTHF中の2.2gの下記の実施例183の標題化合物の撹拌中の溶液に、11mLの2NのKOHを加え、生成した溶液を加熱して4時間還流させた。反応混合物をRTに冷却し、少量の水を用いて希釈し、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。水性層を、2NのHClを用いて酸性化し、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥して、1.55gの本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。
3mLのイソプロパノール中の973mgの2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩と920mgの5−オキソ−6−フェニル−ヘキサン酸との溶液を、空気にさらして210℃に5時間加熱した。生成した残留分を、ジクロロメタン中の5%MeOH〜ジクロロメタン中の20%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、774mg(56%)の本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:307(M+1)+。
DMF中の770mgの実施例38の標題生成物の撹拌中の溶液に、t−ブタノール中の3mLの1Mのカリウムt−ブトキシド、続いて0.35mLの臭化ベンジルを次々に加えた。反応混合物を、60℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1NのHClを加えた。生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の60%EtOAc〜100%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、797mg(80%)の本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:398(M+1)+。
0℃でN2下の9mLのTHF中の0.61mLのジイソプロピルアミンの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の1.75mLの2.5Mのn−ブチルリチウムを加えた。生成した溶液を、10min、0℃で撹拌し、次に−78℃に冷却した。この溶液に、10mLのTHF中の790mgの実施例39の標題生成物を30minにわたって滴下した。生成した溶液を、−78℃で30min.撹拌し、0℃に2時間温め、次に−78℃に冷却した。この溶液に、0.17mLのクロロギ酸メチルを加えた。生成した混合物を、30min、−78℃で撹拌し、次にRTに温め、1時間撹拌した。反応混合物に、0.42mLのヨウ化プロピルを加え、生成した混合物を0℃で1時間撹拌し、次にRTに14時間温めた。反応混合物に、さらに0.5mLのヨウ化プロピルを加え、生成した混合物を55℃に4時間加熱した。混合物をEtOAc中に注ぎ、1NのHCl、H2O、satNaHCO3、及びブラインを用いて洗浄した。有機溶液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の40%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、768mg(78%)の本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:498(M+1)+。
1mLのTHF中の50mgの実施例40の標題生成物の撹拌中の溶液に、THF中の3mLの1.0Mの水素化アルミニウムリチウムを加えた。反応混合物を加熱してN2下で一晩還流させた。混合物を0℃に冷却し、0.12mLのH2Oと、0.12mLの15%のNaOHと、0.36mLのH2Oとを徐々に、逐次、撹拌しながら反応混合物に加えた。5min急速に撹拌した後、混合物を、Celite(登録商標)を通してろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の3%MeOH〜ジクロロメタン中の10%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、36mg(79%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:456(M+1)+。
−78℃でN2下のジクロロメタン中の31mgの実施例41の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.05mLのBBr3を加え、反応混合物をRTに温めた。反応混合物を−78℃に冷却し、MeOHを滴下して、反応をクエンチした。混合物を濃縮して乾燥し、MeOH中に溶解させ、濃縮して乾燥した。0.1%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の5%MeOH〜0.1%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の10%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を与えた。固体を、EtOAcとsat.NaHCO3とに分配した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、10mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
5mLのMeOH中の50mgの実施例40の標題生成物と、63mgのギ酸アンモニウムと、20mgの炭素担持20%水酸化パラジウムとの混合物を加熱して3時間還流させた。混合物をRTに冷却し、Celite(登録商標)を通してろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の50%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、41mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:408(M+1)+。
N2下の5mLのTHF中の50mgの実施例40の標題生成物の撹拌中の溶液に、10mgのホウ水素化リチウムを加えた。生成した混合物を2時間RTで撹拌し、次に40℃に温め、さらに2時間撹拌した。RTに冷却後、sat.塩化アンモニウムを加え、混合物を、EtOAcを用いて抽出した。EtOAc溶液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の40%EtOAc〜ヘキサン中の80%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、17mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:470(M+1)+。
2mLのジクロロメタン中の54mgの実施例6の標題化合物の撹拌中の溶液に、0.037mLのトリエチルアミンと0.015mLの塩化アセチルとを加え、生成した混合物を一晩撹拌した。混合物を1NのHCl中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。ジクロロメタン溶液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、55mgの本実施例の標題生成物を与えた。
1mLのジクロロメタン中の50mgの実施例45の標題生成物の撹拌中の溶液に、75mgの三亜硝酸タリウム・3H2OをN2下で加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物に、さらに75mgの三亜硝酸タリウム・3H2Oを加え、混合物を再度一晩撹拌した。混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、濃縮して、本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:363(M−1)+。
実施例46において開始した手順を続けて、メタノール中の実施例46の標題生成物の溶液と触媒である硫酸とを加熱して、3オングストロームモレキュラーシーブを充填したソックスレー抽出器下で4時間還流させた。RTに冷却後、少量の固体NaHCO3を溶液に加え、これを濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、28mgの本実施例の標題生成物を与えた。MS:335(M−1)+。
4mLのDMF中の50mgの下記の実施例79の標題化合物(実施例79に説明する手順によって作製した)と、54mgの1,2,4−トリアゾールと、108mgの炭酸カリウムとの溶液を、90℃に2時間加熱した。RTに冷却後、sat.塩化アンモニウムを加え、生成した混合物を、EtOAcを用いて抽出した。EtOAc溶液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOHを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、50mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:391(M+1)+。
アンモニア(200mL)を、−78℃のドライアイス還流冷却器と機械的撹拌機とを備えた丸底フラスコ中に−78℃で凝縮させた。このフラスコに、80mLのt−ブタノールを加え、続いて、溶液が暗青色に変わるまでリチウムワイヤーを加えた。80mLのTHF中の5gの2(3H)−フェナントレノン、4a−(2−ブテニル)−4,4a,9,10−テトラヒドロ−7−メトキシ−、[S−(E)]−の溶液を、混合物に徐々に加えて、反応を暗青色に保った。青色が消散したら、少量のリチウムワイヤーを混合物に加えて、青色を再生させた。反応混合物に加えたリチウムの全量は、4gを超えなかった。出発化合物を加え終わった後、反応をさらに40min撹拌し、次に100mLのsat.塩化アンモニウムを加え、青色が直ちに消散するのが観察された。H2Oを混合物に加え、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の10%EtOAc〜25%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.0gの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:287(M+1)+。
0℃でプロピンガスを用いて飽和させた200mLのTHFの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の16.4mLの2.5Mのn−ブチルリチウムを加え、生成した混合物を窒素雰囲気下で20min撹拌した。50mLのTHF中の1.96gの実施例49の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をRTに温め、40min撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の10%EtOAc〜ヘキサン中の15%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、879mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:327(M+1)+。
実施例50において開始した手順を続けて、20mLのTHF中の実施例50の標題生成物の撹拌中の溶液に、1mLの2NのHClを加えた。RTで3時間後、sat.NaHCO3を加え、混合物を、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAc〜ヘキサン中の35%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、154mgの2番目に記載した本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:313(M+1)+。より低いRfを有する材料を、ジクロロメタン中の3%アセトン〜ジクロロメタン中の4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、215mgの最初に記載した本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:313(M+1)+。
0.039mLのトリエチルアミンと3mLの無水THFと中の50mgの2,7−フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−2−プロピル−、(4aS、10aS)−の撹拌中の溶液に、0.011mLのMeSO2Clを0℃、N2雰囲気下で徐々に加えた。反応をRTに2時間温め、次に水を用いてクエンチした。混合物を、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の25%EtOAc〜ヘキサン中の45%EtOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のさらなるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18mgの2番目に記載した本実施例の標題生成物と35mgの最初に記載した本実施例の標題生成物を白色の粉末として与えた。MS m/z540(M+NH4)+。
N2雰囲気下の0.078mLの1−メチルピペラジンと5mLの無水THFとの中の97mgのカルバミン酸、[4−[[1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,7−ジヒドロキシ−2−(1−プロピニル)−4a(2H)−フェナントレニル]メチル]フェニル]−、1,11−ジメチルエチルエステル、[2R−(2α,4aα,10aβ)]−の撹拌中の溶液に、0.56mLの2.5Mのn−BuLiを加え、混合物を65℃に加熱した。2時間後、反応を、NH4Cl(sat)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、40mg(40%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z472(M−Me)+。
5mLの無水CH3CNと109.5mgのCS2CO3と0.067mLのブロモ酢酸メチルとの中の50mgの2,7−フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−2−(1−プロピニル)−、[2R−(2a,4aa,10ab)]−の溶液を、RT、N2雰囲気下で一晩撹拌した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の45%EtOAcを溶出剤として使用したSiO2分取TLCによって精製して、20mg(28%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z489(M−17)+。
2mLのNH4OH(aq)と0.5mLのトルエンと10滴のMeOHとの中の17mgの実施例54の標題生成物の溶液を、60℃で一晩加熱した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の2%MeOH〜CH2Cl2中の4%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5mg(30%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z478(M+H)+。
5mLのトルエン中の50mgの下記の実施例776の標題生成物と、20mgのジメチルホルムアミドアジンと、3mgのp−トルエンスルホン酸との溶液を、一晩還流した。反応を、NaHCO3(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の1%MeOH〜CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18mg(31%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z398(M−Me)+。
3mLの無水THF中の50mgの2,7−フェナントレンジオール、2−(クロロエチニル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−(フェニルメチル)−、[2S−(2α,4aα,10aβ)]−の溶液に、0.019mLのトリエチルアミン、1.7mgのDMAPを加え、続いて0.020mLの4−モルホリンカルボニルクロリドを、0℃、N2雰囲気下で徐々に加えた。反応をRTまで4時間温め、次にNH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EtOAc〜ヘキサン中の30%EtOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、57mg(85%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z480(M)+。
64mgのトリホスゲンと、0.03mLのトリエチルアミンと、2mLの無水ジクロロメタンとの中の68mgの2,7−フェナントレンジオール、4a−[[3−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−2−(1−プロピニル)−、(4aS,10aR)−の溶液を、RT、1.5時間、N2雰囲気下で撹拌した。この混合物に、0.099mLのN,N−ジメチルエチレンジアミンを滴下し、N2雰囲気下で一晩撹拌した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。100%CHCl3及び0.1%トリエチルアミン〜CHCl3中の2%EtOH及び0.1%トリエチルアミンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20mg(23%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z504(M+H)+。
3mLの無水DMF中76mgの2,7−フェナントレンジオール、4a−[[3−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−2−(1−プロピニル)−、(4aS,10aR)の溶液に、1.4mgのTBAIと17mgの炭酸エチレンとを加え、混合物を100℃に2時間加熱した。反応を、水を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の5%EtOAc及び0.1%トリエチルアミン〜ヘキサン中の40%EtOAc及び0.1%トリエチルアミンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、30mg(36%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z435(M+H)+。
3mLの無水THF中の29mgの酢酸、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−2−フェナントレニル]オキシ]−、メチルエステル、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−と19.5mgのピラジン−2−カルボキサミドオキシムとの溶液に、24mgのNaH(60%)を加え、一晩還流した。反応をRTに冷却し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、7mg(20%)の本実施例の標題生成物を与えた。MS m/z507(M+H)+。
7mgのナトリウムと1mLの無水MeOHとから製造したNaOMeの冷却された(0℃)の溶液に、40mgのアミノグアニジン硝酸塩を加えた。次に、1mLの無水MeOH中の30mgの酢酸、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−2−フェナントレニル]オキシ]−、メチルエステル、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−を、生成した混合物に滴下し、N2雰囲気下で一晩還流した。混合物を濃縮して乾燥し、ジクロロメタン中の10%MeOHを溶出剤として使用した分取TLCを用いて精製して、11mgの本実施例の標題生成物(33%)を、白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z443(M+H)+。
3mLのMeOHと0.5mLのH2Oとの中の20mgの酢酸、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−2−フェナントレニル]オキシ]−、メチルエステル、[4bS−(4bα,7α,8aβ)]−と5.36mgのKOHとの溶液を、80℃で4時間加熱した。反応をRTに冷却し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用してSiO2のプラグによって精製して、18mg(93%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z387(M−17)+。
5mLの無水CH3CN中の54mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順に類似の手順によって製造した)と8mgの60%のNaHとの溶液に、0.056mLのブロモアセトニトリルをN2雰囲気下で加えた。反応を、85℃に一晩加熱した。反応を、NH4Cl(sat)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の0.5%アセトン〜CH2Cl2中の1%アセトンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、46mg(76%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z(M−17)+。
5mLの無水CH3CN中の5mgの最初に記載した実施例8の標題生成物と7mgの60%のNaHとの溶液に、0.125mLの1,2−ジブロモエタンをN2雰囲気下で加えた。反応を、85℃に一晩加熱した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EtOAc〜ヘキサン中の20%EtOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、29mg(44%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z453(M+H)+。
5mLの無水トルエン中の0.019mLのTMSN3と0.067mLのMe3Alとの溶液を、0℃、N2雰囲気下で撹拌した。生成した溶液に、1mLのトルエン中の43mgの実施例64の標題生成物を徐々に加えて、温度を5℃未満に保った。反応を次にRTに温め、80℃に一晩加熱した。反応を0℃に冷却し、5mLの10%のHClと5mLのEtOAcとを用いてクエンチした。水性相を、1NのHClを用いてpH約3に酸性化し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の1%MeOH及び2、3滴のAcOH〜CH2Cl2中の10%MeOH及び2、3滴のAcOHを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、17mg(36%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z427(M−H)+。
2mLの無水DMF中の30mgの実施例65の標題生成物(実施例65に説明する手順によって作製した)と、8mgの無水Na2CO3と、12mgのNaIとの溶液に、0.015mLの1−メチルピペラジンをN2雰囲気下で加えた。反応を、60℃に一晩加熱した。反応を、NaHCO3(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、19mg(60%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z473(M+H)+。
2mLの無水EtOH中の30mgの実施例64の標題生成物と22mgのK2CO3との溶液に、8mgのNH2OH.HClを加え、加熱して6時間還流させた。反応を次に濃縮して乾燥し、CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、11mgの本実施例の標題生成物を白色の粉末(34%)として与えた。MS m/z419(M+H)+。
3mLの無水THF中の30mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と3mgの60%のNaHとの溶液を、60℃に20min加熱した。溶液をRTに冷却し、0.02mLのエチル−N,N−ジメチルグリシンを溶液に加えた。生成した混合物を、加熱して1時間還流させ、RTに冷却し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の10%アセトン及び0.05%NH4OHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、4mgの本実施例の標題生成物(11%)を与えた。MS m/z486(M+H)+。
2mLのキシレン中の30mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と、0.006mLのピリジンと、1mLの無水DMFとの溶液に、0.014mLの2−エチルヘキシルクロロホーメートを、0℃、N2雰囲気下で徐々に加えた。反応を30min撹拌した後、これを、水を用いて希釈し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残留分をキシレン中に溶解させ、2日間還流した。混合物を次に濃縮して乾燥し、塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、6mg(19%)の本実施例の標題生成物を与えた。MS m/z443(M−H)+
2mLの無水CH3CN中の20mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と0.029mLのDBUとの溶液に、14mgの1,1−チオカルボニルジイミダゾールをRTで加え、1.5時間撹拌した。溶液を、水を用いて希釈し、10%のHClを用いてpH約4に調整し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、12mg(54%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z459(M−H)+。
3mLの無水THF中の30mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と3mgの60%のNaHとの溶液に、0.023mLのメチル4−モルホリンプロピオナートを加え、加熱して2時間還流させた。溶液を冷却し、ろ過し、濃縮して乾燥し、CH2Cl2中の20%アセトン及び数滴のNH4OHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、14mgの本実施例の標題生成物(36%)を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z542(M+H)+。
2mLのフェノールエーテル中の55mgのカルバモチオイック酸、ジメチル−、O−[4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−プロピニル)−2−フェナントレニル]エステル、[4bS−(4ba,7a,8ab)]−の溶液を、一晩N2雰囲気下で還流した。溶液を濃縮して乾燥し、CH2Cl2中の2%MeOHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、5mgの本実施例の標題生成物を与えた。MS m/z434(M+H)+。
2mLの無水DMF中の30mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順によって作製した)と4mgの60%のNaHとの溶液に、0.01mLのクロロピラジンを、0℃、N2雰囲気下で加えた。反応を、60℃に2時間加熱した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EtOAc〜ヘキサン中の25%EtOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20mg(54%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z426(M+2)+。
2mLの無水THF中の12mgの2−フェナントレノール、7−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)オキシ]−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−(フェニルメチル)−2−(1−プロピニル)−、[2R−(2α,4aα,10aβ)]−と0.011mLのモルホリンとの溶液を、65℃で一晩、N2雰囲気下で加熱した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の50%EtOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、10mg(75%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z510(M+H)+。
2mLの無水DMF中の30mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順によって作製した)と8mgの60%のNaHとの溶液に、18mgの3−ピコリルクロリド塩酸塩を、RT、N2雰囲気下で一晩加えた。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の4%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、32mg(80%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z438(M+H)+。
5mLのEtOH中の150mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順によって作製した)と80mgの酢酸ナトリウムとの溶液に、96mgのO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、70℃に30min加熱した。溶液を濃縮して乾燥し、0.1%Et3Nを有するヘキサン中の5%EtOAc〜0.1%Et3Nを有するヘキサン中の7%EtOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、148mg(86%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z350(M+H)+。
3mLの無水DMSO中の170mgのプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液を、エーテル中の0.44mLの1Mのナトリウムビス(トリメチルシラン)アミドに、RT、N2雰囲気下で10min滴下した。生成した溶液に、1.5mLのDMSO中の35mgの製造例17の標題生成物を滴下し、混合物を70℃で一晩加熱した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の10%EtOAc〜ヘキサン中の25%EtOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、34mg(89%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z349(M+H)+。
1mLの無水DMF中の91mgのトリメチルスルホニウムヨージドの溶液に、55mgのt−BuOKを、0℃、N2雰囲気下で加え、混合物を5min撹拌した。生成した溶液に、1mLのDMF中の20mgの実施例6の標題生成物を徐々に加え、さらに1時間0℃で撹拌した。反応を、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。100%CH2Cl2〜CH2Cl2中の2%アセトンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、13mg(70%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z303(M−17)+。
1mLのエチレングリコール中の9mgの実施例79の標題生成物と22mgのシアン化カリウムとの溶液を、100℃で2時間加熱した。反応を冷却し、水を用いて希釈し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の35%EtOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、5mg(51%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z330(M−17)+。
5mLの無水MeOH中の20mgの実施例79の標題生成物(実施例79に説明する手順によって作製した)と0.071mLの25%(w/w)のナトリウムメトキシドとの溶液を、加熱して3時間還流させた。反応を冷却し、NH4Cl(sat.)を用いてクエンチし、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EtOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、15mg(69%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z335(M−17)+。
0.8mLのMeOHと0.1mLの水との中の20mgの実施例79の標題生成物(実施例79に説明する手順によって作製した)と、20mgのアジ化ナトリウムと、17mgのNH4Clとの溶液を、加熱して3時間還流させた。反応を冷却し、NH4Cl(sat.)を用いて希釈し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の27%EtOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、15mg(66%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z348(M−17)+。
1mLの無水MeOH中の20mgの実施例79の標題生成物(実施例79に説明する手順によって作製した)と、0.055mLのモルヒリンとの溶液を、加熱して2時間還流させた。反応を冷却し、NH4Cl(sat.)を用いて希釈し、EtOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、14mg(55%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/z408(M+H)+。
以下の化合物を、上記の実施例35に説明した方法に類似の方法を使用して製造した。
メタノール(9mL)中の実施例87の標題化合物の撹拌中の溶液に、水(0.6mL)中の水酸化カリウム(250mg)の溶液を加え、得られた溶液を3時間還流した。反応を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、本実施例の標題化合物をオフホワイトの固体(381mg)として与えた。mp145〜146℃(dec)。
0℃のジオキサン(2.3mL)中の実施例91の標題生成物(100mg)とN−ヒドロキシスクシンイミド(26mg)との撹拌中の溶液に、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(47mg)を加え、得られた溶液を室温に温め、3時間撹拌した。アセトニトリル(10mL)を加え、得られたスラリーをCelite(登録商標)を通してろ過した。ろ液の濃縮は油状物(170mg)を与え、これは放置によって徐々に結晶化した。固体残留分とモルホリン(0.08mL)とを、アセトニトリル(3.5mL)中に懸濁し、50℃で3時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、酢酸エチル(3×)を用いて抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して泡状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1〜3:1酢酸エチル:ヘキサン)によって、本実施例の標題化合物をオフホワイトの泡状物(60mg)として与えた。
m.p.=129〜136℃、MS:506。
以下のスチリルアミド化合物を、上記の実施例91及び92に説明した手順に類似の手順を使用して製造した。
5℃のジオキサン(1mL)中の2,7−フェナントレンジオール、2−(クロロエチニル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−4a−[3−[4−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル]−2−プロペニル]−、[2R−[2α,4aα(E),10aβ]]−(322mg)と、水酸化テトラブチルアンモニウム(0.7mg)と、水酸化ナトリウム(60mg)との撹拌中の溶液に、ジオキサン(1mL)中の塩化アセチル(57mg)の溶液を滴下した。反応を室温に温め、2時間撹拌した。さらなる部分の塩化アセチル(57mg)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。反応を、水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって、油状物(91mg)を与えた。テトラヒドロフラン(1.6mL)中のこの油状物の冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、テトラヒドロフラン(0.23mL)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1Mの溶液を加えた。2時間後、反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、本実施例の標題化合物(22mg)を与えた。mp73〜77℃。
テトラヒドロフラン(0.9mL)中の実施例101の標題生成物(40mg)(実施例101に説明する手順によって作製した)の冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、塩化メタンスルホニル(39mg)とジイソプロピルエチルアミン(33mg)とを次々に加えた。2時間後、反応を−78℃に冷却し、モルホリン(0.12mL)を加え、反応溶液を0℃に温めた。4時間後、反応を、水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、エチルエーテルを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガムを与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(40〜75%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本実施例の標題化合物を無色のガム(35mg)として与えた。MS:534
メタノール(0.5mL)と水(0.25mL)との中の実施例102の標題生成物(25mg)の懸濁液に、飽和水性重炭酸ナトリウム(0.25mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して無色の固体を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本実施例の標題化合物を無色の固体(15mg)として与えた。MS:492
以下のアミノメチル置換したスチリル化合物を、上記の実施例101〜103に説明した手順に類似の手順を使用して製造した。
ピリジン(50mL)中の製造例10の標題生成物(1.9g)の撹拌中の溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(2.0g)を加えた。室温で18時間後、反応溶液を、エチルエーテルと0.5Nの水性硫酸水素ナトリウムとに分配し、水性相を、さらなるエチルエーテル(2×)を用いて抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(50〜60%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、無色の泡状物(1.5g)を与えた。ジメチルホルムアミド(9mL)中のこの油状物の溶液に、ジメチルホルムアミド(5mL、雰囲気温度で0.5時間撹拌した)中のp−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.44g)とカリウムt−ブトキシド(テトラヒドロフラン中の1M、3.3mL)との溶液を加え、得られた溶液を80℃で4時間加熱した。反応を冷却し、エチルエーテル中で希釈し、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油状物にフラッシュクロマトグラフィーを行って、本実施例の標題化合物を無色の泡状物(1.3g)として与えた。MS:476(M+1)+。
1,2−ジクロロエタン(2mL)中の実施例107の標題生成物(50mg)と、酢酸(7mg)と、モルホリン(118mg)と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)との溶液を、室温で3時間撹拌した。反応を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、本実施例の標題化合物を無色の泡状物(50mg)として与えた。MS:547。
以下の実施例を、上記の実施例107及び108に説明した手順に類似の手順を使用して製造した。
アセトニトリル(2mL)中の製造例14の標題生成物(46mg)とチオ尿素(22mg)との溶液を、還流にて8時間加熱した。反応を、真空中で濃縮し、sat.水性重炭酸ナトリウムとクロロホルムとに分配し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、無色の固体(25mg)を与えた。リチオ−2−クロロエチンの添加を、上記の実施例8に説明した一般的な手順を使用して実行して、本実施例の標題化合物を黄褐色の固体(7mg)として与えた。MS:373
上記の製造例11〜14及び実施例130に説明した手順に類似の手順を使用し、ただしジメチルホルムアミドをチオ尿素環化反応において置換して、本実施例の標題生成物である対応するN−ホルミル誘導体を与えた。MS:401
エタノール(7mL)/水(11mL)中の製造例15の標題生成物(244mg)とヒドラジン(75mg)との溶液を、室温で16時間撹拌した。反応を酢酸エチル中で希釈し、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーを行って、無色の泡状物(190mg)を与えた。この泡状物に、エタノール(110mL)の溶液、20%の硫酸/水(v/v)を加え、得られた溶液を5時間還流した。反応をエチルエーテル中で希釈し、sat.水性重炭酸ナトリウム、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して金色の油状物を与えた。リチオ−2−クロロエチンの添加を、上記の実施例8に説明した一般的な手順を使用して実行して、本実施例の標題化合物を黄褐色の泡状物(129mg)として与えた。MS:341
本実施例の標題化合物を、上記の実施例132に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:341。
イソプロピルアルコール(1.5mL)と硫酸グアニジン(107mg)との中のナトリウム金属(25mg)の溶液を、1時間還流し、次に製造例15の標題生成物(154mg)を加え、還流を24時間続けた。実施例132に説明した手順に類似の手順に従った後処理及びそれに続く仕上げによって、本実施例の標題化合物を無色の泡状物(43mg)として与えた。MS:368
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:361(M−17)+。
火炎乾燥したフラスコに、5mLのTHFと1.3mLのフェニルマグネシウムクロリドとを加えた。5mlのTHF中の実施例3の標題生成物(200mg)を、溶液(sat.)に0℃で滴下した。反応を、0℃で1時間撹拌し、NH4Clを用いてクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の25%EtOAc)を用いて精製して、本実施例の標題生成物を淡黄色の固体(245mg、収率98%)として与えた。MS:379(M−17)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:379(M−17)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:383(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例74に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:426(M+1)+。
実施例140〜143の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:347(M−17)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例5に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:313(M−17)+。
実施例146〜147の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:350(M+18)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:331(M−17)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:355(M−17)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:382(M+18)+。
実施例152〜153の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例6に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:309(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:349(M−17)+。
5Lの三首丸底フラスコは、ドライアイス還流冷却と滴下漏斗とを備えた。フラスコに、1000mLの無水THFを充填し、3,3,3−トリフルオロプロピンガスを10min通気した。この間に、約100g(〜15eq)のガスが凝縮した。溶液を次に−78℃に冷却し、200mLのn−BuLi(ヘキサン中の2.5Mの溶液、〜8eq)を滴下漏斗によって徐々に加えた。生成した混合物を、−78℃下で1時間撹拌した。次に300mLの無水THFを反応フラスコに加えた。200mLのTHF中の20gの出発化合物である2(1H)−フェナントレノン、4a−(ベンジル)−3,4,4a,5,8,9,10,10a−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−、[4aS−[4aα[E]、10aβ]]−の溶液を滴下し、続いてさらに500mLの無水THFを加え、反応混合物を−78℃でさらに1時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を、EtOAcを用いて3回抽出し、乾燥し、濃縮した。塩化メチレン中の2%酢酸エチル〜塩化メチレン中の5%酢酸エチルを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20.8gの本実施例の標題生成物を黄色−白色の固体として与えた。MS:399(M−1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:307(M+1)+。
実施例158〜159の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:392(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:349(M−17)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:349(M−17)+。
実施例163〜164の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。
室温、窒素雰囲気下で、159mgのKCNを、メタノール(4ml)中の75mgの実施例6の標題生成物に加え、続いて0.070mLのHOAcを加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、NaHCO3(sat.)を用いてクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、CH2C12中の0.5%アセトンを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、20.4mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例165に説明した手順に類似の手順によって製造した。
トシルクロリド(0.13mL)を、0.1mLのトリエチルアミンと1mLの無水CH2Cl2との中の106mgの対応するフェノールの撹拌中の溶液に、0℃、窒素雰囲気下で徐々に加えた。反応を室温に4時間温め、次に40℃で一晩温めた。これを、水を用いてクエンチした。混合物を、CH2Cl2(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EtOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、63mgの本実施例の純粋な標題生成物を白色の結晶として与えた。MS:489(M+18)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例6に説明した手順に類似の手順によって製造した。
IR(ニート)3380、2929、1612cm−1。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:403(M+1)+。
EtOH(0.7ml)と水(0.7ml)との中の実施例167の標題生成物(20mg)とKOH(38mg)とを混合した。混合物を一晩還流し、次にHOAcを用いて中和し、EtOAcを用いて抽出し、乾燥し、濃縮して乾燥した。未精製の混合物を、ヘキサン中の5%イソプロパノールを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、1.2mgの本実施例の純粋な標題生成物を白色の固体として与えた。MS:318(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記または下記に実施例6に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:357(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例33に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:390(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、実施例8の標題化合物の製造に関して上記に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例179〜181の標題化合物を、上記の実施例33に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:406(M+18)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例34に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例78に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:285(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:279(M−17)+。
実施例188〜189の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:517(M)。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:243(M−17)+。
実施例192〜193の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:443(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:382(M−18)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例10に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:287(M+1)+。
実施例197〜202の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:394(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:465(M+1)+。
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:366(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例37に上記した処理法と類似した処理法により製造した。MS:370(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
実施例208−209の標題化合物は、実施例8に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
実施例210−212の標題化合物は、実施例18に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例213−214の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
実施例215−216の標題化合物は、実施例10に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、上記実施例18に記載したような処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例218−219の標題化合物は、実施例9に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、上記実施例18に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:398(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、上記実施例14に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:371(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、上記実施例19に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:371(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、上記実施例28に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:461(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、上記実施例9に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:361(M−17)+。
実施例225−231の標題化合物は、上記実施例18に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例233−237の標題化合物は、上記実施例18に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、上記実施例9に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:281(M−17)+。
実施例239−240の標題化合物は、実施例18に記載の処理法に類似した処理法によって製造した。
779mgの4−アミノメチルピリジンの10mLジクロロメタンのN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン液3.6mLを加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物350mgの5mLジクロロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼpH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。5%MeOH/ジクロロメタン−10%MeOH/ジクロロメタンを勾配溶離液として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物362mg(87%)を白色固体として与えた。MS:465(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例241の標題化合物のHCl塩である。MS:465(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例241に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:479(M+1)+。
6.2gの2−アミノメチルピリジンの80mLジクロロメタンのN2下0℃の攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムトルエン液26mLを加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物(実施例14に記載の処理法によって製造した)2.2gの50mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼpH4となるまで、1NのHClを加えた。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。5%MeOH/ジクロロメタン−10%MeOH/ジクロロメタンを勾配溶離液として使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物1.4g(53%)を白色固体として与えた。MS:465(M+1)+。
実施例245−247の標題化合物は、実施例244に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題生成物は、実施例244の標題生成物のHCl塩である。MS:465(M+1)+。
0.21mLの3−アミノメチルピリジンの1mLジクロロメタンのN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mトリメチルアルミニウムのヘキサン液0.1mLを加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物20mgの1mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼpH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。5%MeOH/ジクロロメタン−10%MeOH/ジクロロメタンを勾配溶離液として使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物18mg(75%)を白色固体として与えた。MS:465(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例248の標題生成物のHCl塩である。MS:465(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例251の標題生成物のHCl塩である。MS:485(M+1)+。
実施例252−253の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例254の標題生成物のHCl塩である。MS:485(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:483(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例256の標題生成物のHCl塩である。MS:483(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:293(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:529(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例259の標題化合物のHCl塩である。MS:529(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:463(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例261の標題生成物のHCl塩である。MS:463(M+1)+。
実施例263−265の標題化合物は、実施例59の標題化合物の製造のための上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例266−267の標題化合物は、実施例248において上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:452(M+1)+。
実施例269−270の標題生成物は、それぞれ、実施例268の標題生成物のHCl塩およびp−メタンスルホン酸塩である。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:450(M)。
本実施例の標題生成物は、実施例271の標題生成物のHCl塩である。MS:451(M+1)+。
実施例273−274の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例274の標題化合物のHCl塩である。MS:417(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:458(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例276の標題生成物のHCl塩である。MS:458(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:452(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例278の標題生成物のHCl塩である。MS:452(M+1)+。
実施例280−283の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題生成物は、実施例283の標題生成物のHCl塩である。MS:466(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:366(M+1)+。
実施例286−287の標題化合物は、実施例248に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:360(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例288の標題生成物のHCl塩である。MS:360(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例290の標題生成物のHCl塩である。MS:469(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:453(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:427(M+1)+。
実施例295−296の標題化合物は、実施例116に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:391(M+1)+。
実施例 298−299の標題化合物は、実施例16に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例299のHCl塩である。MS:3374(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:391(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:414(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例16の標題生成物のHCl塩である。MS:408(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:408(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例304の標題生成物のHCl塩である。MS:408(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:405(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例306の標題生成物のHCl塩である。MS:405(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例40に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:350(M+1)+。
実施例309−311の標題化合物は、実施例15に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.25(s,1H)。
2−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに、4−ピコリルクロライド塩酸塩を使用した以外は、実施例627に記載したようにして、標題化合物が得られた。質量:442(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例63に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:415(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例39に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:449(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例316の標題生成物のHCl塩である。MS:534(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例12に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
実施例319−320の標題化合物は、実施例136に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例322−323の標題化合物は、実施例12に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、以下、実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。MS:483(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例324の標題化合物のHCl塩である。MS:483(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、以下、実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。MS:483(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例326の標題化合物のHCl塩である。MS:483(M−17)+。
実施例328−331の標題化合物は、以下、実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。
2−メチル−3−アミノピリジン250mgの5mLジクロロメタンのN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン1.02mL液を加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物100mgの5mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼpH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。90%EtOAc/ヘキサンを使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物99mg(80%)を白色固体として与えた。MS:479(M+1)+。
実施例333−336の化合物は、実施例244に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の化合物は、上記した実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。MS:479(M+1)+。
2−メチル−3−アミノメチルピリジン232mgの10mLジクロロメタンN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン0.95mL液を加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、2−フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(1−)プロピル−メチルエステル,〔4bS−(4bα,7α,8aβ)〕−メチルエステル−300mgの10mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼpH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。ヘキサン中10%イソプロパノールおよび1%アセトンからヘキサン中から30%イソプロパノールおよび5%アセトンを勾配溶離液として使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物303mg(80%)を白色固体として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.56(s,2H),MS:483(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例338の標題生成物のHCl塩である。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.56(s,2H),MS:483(M+1)+。
実施例340−342の標題化合物は、実施例338に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題生成物は、実施例342の標題生成物のHCl塩である。MS:469(M+1)+。
実施例344−345の標題化合物は、実施例338に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
実施例346−347の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:487(M−17)+。
実施例349−350の標題化合物は、実施例338に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例351−353の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例354−355の標題化合物は、実施例74に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例357−358の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例359−360の標題化合物は、実施例136に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例361−363の標題化合物は、実施例332に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例364−365の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例366−368の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例369−370の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例371−372の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:365(M−1)+。
実施例374−375の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:464(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:361(M−17)+。
実施例378−379の化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例380−381の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:391(M−1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:450(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例3に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:321(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例1に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:335(M+1)+。
実施例386−387の標題化合物は、実施例6に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例8に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:363(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例6に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:325(M+1)+。
実施例390−391の標題化合物は、実施例8に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例392−393の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例394−406の標題化合物は、実施例77に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例78に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:391(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:404(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例6に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:322(M−1)+。
実施例410−411の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例412−413の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例414−415の標題化合物は、実施例77に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
実施例416−418の標題化合物は、実施例78に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
実施例419−421の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例30に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:400(M+18)+。
実施例423−426の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例30に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:382(M)。
実施例428−429の標題化合物は、実施例78に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例430−432の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:366(M+1)+。
実施例434−435の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例436−438の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:362(M+1)+。
実施例440−442の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例443−444の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:462(M+14)+。
実施例446−447の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例448−449の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、製造例5に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:424(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:335(M−45)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:393(M+1)+。
実施例454−456の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:408(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:438(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:386(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:464(M)。
実施例462−465の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:526(M+18)+。
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:408(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:365(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:479(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:367(M+1)+。
実施例471−472の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:461(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、製造例4に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:379(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例47に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:421(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:404(M+1)+。
実施例478−479の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:476(M+2)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:518(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:447(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:375(M)。
実施例484−487の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例488−489の標題化合物は、実施例6に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:500(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:395(M+2)+。
実施例492−495の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:491(M+2)+。
実施例497−499の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:470(M−16)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:434(M−32)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:506(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:459(M+3)+。
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:404(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:546(M+18)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:576(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:476(M+2)+。
実施例508−511の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例54に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:418(M)。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:523(M+18)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:517(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:459(M−1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:512(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:461(M+1)+。
本実施例の標題生成物は、実施例517の標題生成物のHCl塩である。質量:498(M+1)+。
実施例519−523の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:429(M+1)+。
実施例525−526の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例527−528の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例529−535の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:434(M+1)+。
実施例537−538の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:515(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:501(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:467(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:437(M+1)+。
実施例543−544の標題化合物は、実施例69に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:486(M+1)+。
実施例546−547の標題化合物は、実施例72に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例548−550の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:313(M−1)+。
実施例552−553の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:377(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:470(M−1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:460(M+1)+。
実施例557−558の標題化合物は、実施例72に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例559−561の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:455(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:537(M+1)+。
実施例564−565の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例62に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例567−568の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:395(M+1)+。
標題化合物は、4−ピコリルクロライド塩酸塩を3−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載したように得られた。MSm/z438(M+H)+。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:313(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:405(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:467(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:495(M+1)+。
実施例252の標題化合物50mgと60%NaH9.2mgのの無水DMF2mLの溶液に、30mgの2−ピコリル酸クロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として4%MeOH/CH2Cl2を使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物40mg(65%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:419(M+2)+。
実施例576−577の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
標題化合物は、2−ピコリルクロライド塩酸塩を3−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載したようにして得られた。MSm/z438(M+H)+。
実施例579−580の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:460(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:485(M+1)+。
実施例583−584の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例585−586の標題化合物は、実施例75に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:439(M+1)+。
実施例590−591の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:405(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:419(M+1)+。
標題化合物は、3−ピコリルクロライド塩酸塩を2−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例575に記載したようにして得られた。質量:418(M+1)+。
標題化合物は、4−ピコリルクロライド塩酸塩を2−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例575に記載したようにして得られた。質量:418(M+1)+。
実施例596−599の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例600−601の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例602−603の標題化合物は、実施例75に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例15に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:335(M)。
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:464(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例605の標題生成物のHCl塩である。質量:484(M+1−HCl)+。
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:416(M+1)+。
実施例608−609の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:444(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:521(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:422(M+1)+。
実施例613−614の標題化合物は、実施例15に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例615−619の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:452(M+1)+。
標題化合物は、2−メチル−3−ピコリルクロライド塩酸塩を2−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、以下の実施例627に記載したようにして得られた。質量:456(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:458(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:456(M+1)+。
標題化合物は、3−メチル−2−ピコリルクロライド塩酸塩を3−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載のようにして得られた。収率90%。MSm/z452(M+H)+。
実施例625−626の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例10の標題化合物30mgと60%NaH8mgのの無水DMF2mLの溶液に、17mgの2−ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として30%EtOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物32mg(84%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:442(M+1)+。
標題化合物は、3−ピコリルクロライド塩酸塩を2−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例627に記載のようにして得られた。質量:442(M+1)+。
実施例629−633の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例634−646の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例647−649の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:444(M−18)+。
標題化合物は、2−シアノ−3−ピコリルクロライド塩酸塩を3−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載したように得られた。収率90%。MSm/z463(M+1)+。
標題化合物は、2−シアノ−3−ピコリルクロライド塩酸塩を3−ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例627に記載するようにして得られた。質量:449(M−17)+。
実施例653−660の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:359(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:485(M+1)+。
実施例663−665の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:493(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:428(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:363(M−17)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:359(M−17)+。
実施例670−671の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:467(M+1)+。
実施例668の標題化合物28mgと60%NaH7mgのの無水DMF2mLの溶液に、15mgの3−ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として35%EtOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物30mg(87%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:472(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:472(M+1)+。
実施例675−677の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例83に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:406(M+1)+。
実施例679−682の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:462(M+1)+。
実施例684−685の標題化合物は、実施例72に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:468(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:364(M+1)+。
実施例688−691の標題化合物は、実施例51に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:328(M+1)+。
実施例693−695の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例697−699の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:485(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:414(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:370(M+1)+。
実施例703−705の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例69に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:529(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
実施例708−710の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例82に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:473(M+1)+。
実施例712−717の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:429(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例7に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:351(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例48に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:390(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:415(M+1)+。
実施例723−724の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:506(M+1)+。
実施例 724 2−フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−2−〔(メチルチオ)メチル〕−4a−(フェニルメチル)−7−(3−ピリジニルメトキシ)−,〔2R−(2α,4aα,10aβ)〕−,MS:461(M+1)+。
製造例20の標題化合物20mgとNa6mgのの無水DMF1mLの溶液に、0.019mLのシクロブタノールを加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として8%アセトン/塩化メチレンを使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物18mg(76%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:484(M+1)+。
実施例726−734の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
実施例736−738の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例676の標題化合物20mgと60%NaH5mgのの無水DMF2mLの溶液に、11mgの2−ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として45%EtOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC(SiO2)によって精製すると、本実施例の標題生成物24mg(96%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:458(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:463(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:481(M+1)+。
実施例742−744の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
室温で、窒素下、meta−クロロ過安息香酸(58mg)を実施例702の標題生成物(20mg)のCH2Cl2液に加え、TLCによってモニターした。出発物質が残らなくなったら、反応物を10%ナトリウムビスサルファイト溶液でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、15mgの白色固体を生成した。質量:402(M+1)+。
標題化合物は、実施例150の標題化合物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載したようにして得られた。質量:478(M+1)+。
実施例747−748の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
標題化合物は、実施例377の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載したようにして得られた。MS:482(M+1)+。
標題化合物は、実施例799の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載のようにして得られた。MS:482(M+1)+。
実施例750の標題化合物222mgと60%NaH55mgのの無水DMF5mLの溶液に、400mgの2−シアノール−3−ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として35%EtOAc/ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、本実施例の標題生成物220mg(74%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:439(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:323(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:503(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:439(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:473(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:525(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例14に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:416(M+1)+。
標題化合物は、実施例348の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載のようにして得られた。MS:510(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:497(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例19に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:415(M+1)+。
実施例759−760の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:479(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
標題化合物は、実施例675の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載するようにして得られた。
実施例676の標題化合物20mgと60%NaH3mgのの無水DMF2mLの溶液に、9mgの2−メチル−3−ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として55%EtOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC(SiO2)によって精製すると、本実施例の標題生成物21mg(81%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:472(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:472(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:482(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:468(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:377(M+1)+。
実施例769−770の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
150mgの2−フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(ペンチル),メチルエステル,〔4bS−(4bα,7α,8aβ)〕−の7mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の2mLを加えた。混合物を3時間加熱還流した。0.5Mの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液のさらなる1mLを加え、混合物をさらなる2時間加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。溶離液として10%MeOH/CH2Cl2を使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物172mg(94%)を白色固体として与えた。MS:511(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例14に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:421(M+1)+。
実施例771A−1の標題化合物210mgの10mLジクロロメタン攪拌溶液に、0.5Mの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液3mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物163mg(63%)を白色固体として与えた。MS:497(M+1)+。
200mgの2−フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(シクロプロピル−エチニル)−,メチルエステル,〔4bS−(4bα,7α,8aβ)〕−)の10mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の3mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物196mg(81%)を白色固体として与えた。MS:505(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例13の標題化合物の製造について上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:537(M+1)+。1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ7.18(d,1H,J=2.9),6.83(dd,1H,J=2.9,8.7),6.43(d,1H,J=8.7)。
本実施例の標題化合物は、実施例14の標題化合物の製造について上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:447(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDOD3)δ7.75(d,1H,J=1.7),7.40(dd,1H,J=1.7,8.2),6.39(d,1H,J=8.2)。
286mgの実施例771C−2の標題化合物の12mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の4mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物272mg(79%)を白色固体として与えた。MS:537(M+1)+。
50mgの2−フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(プロポキシメチル)−,メチルエステル,〔4bS−,7α,8aβ)−
50mgの2−フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(プロポキシメチル)−,メチルエステル,〔4bS−(4bα,7α,8aβ)〕−)の5mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の4mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。3%MeOH/ジクロロメタンを使用し、分取用TLC(SiO2)により精製すると、本実施例の標題生成物9mg(16%)を白色固体として与えた。MS:485(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例14に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),3.90(s,1H),1.29(s,1H);MS:365(M+1)+。
300mgの実施例771E−1の標題化合物の16mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の8.2mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物344mg(92%)を白色固体として与えた。MS:455(M+1)+。
2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン31mLと24mLのジクロロメタンとの攪拌溶液に、8.25gの2−メチル−3−アミノメチルピリジンの80mLジクロロメタン液をN2下0℃で加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌すると、2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液を与えた。別のフラスコに、1.68gの2−フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(エトキシメチル)−,メチルエステル,〔4bS−(4bα,7α,8aβ)〕−の80mLジクロロメタン液を充填した。この溶液に、上記のようにして製造した32mLの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に、1NのHClを加えた。生ずる混合物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物1.9g(96%)を白色固体として与えた。MS:499(M+1)+。
製造例21の標題生成物500mgと135mgのNaの無水DMF5mLの溶液に、10mlのイソプロパノールを加えて、N2雰囲気下85℃で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として1.5%メタノール/塩化メチレンを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、本実施例の標題生成物528mg(93%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:486(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例773に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:525.6(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:462(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:460(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例3に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:309(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:349(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:397(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:353(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例5に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:370(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:381(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:514(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:481(M+1)+。
実施例786−793の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:467(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:528(M+1)+。
実施例796−798の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
実施例6の標題生成物455mgの無水THF20mLと1Mのトリフルオロメチルトリメチルシランの15mL溶液に、194mgのTBAFを窒素雰囲気下0℃で10分間加えた。ついで、混合物を室温で3時間攪拌した。2当量のTBAFを加え、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、勾配溶離液として100%ヘキサンから20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標題生成物518mg(93%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。MSm/z:375(M−1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例799に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:377(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:429(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:483(M+1)+。
実施例799の標題化合物50mg、K2CO355mg、4−ニトロフェニルトリフレート43mgの無水DMF5mL溶液をN2下室温で一晩攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として25%EtOAcを使用し、分取用TLCで精製すると、本実施例の標題生成物45mg(66%)を白色固体として生成した。MS:509(M+1)+。
実施例803Aの標題生成物で出発し、実施例14の処理法と類似した処理法を使用し、本実施例の標題生成物を得た。MS:419(M+1)+。
実施例803Bの標題化合物300mgのジクロロメタン12mLの攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2−メチル−3−アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の4mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼpH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生じた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物290mg(80%)を白色固体として与えた。MS:509(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:408(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例1に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:283(M+1)+。
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:463(M+1)+。
配合物 1:ゼラチンカプセル
以下を使用して、硬質ゼラチンカプセルを調製する:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 0.25−100
スターチ,NF 0−650
スターチのさらさらした粉末 0−50
シリコーン流体350センチストークス 0−15
配合物 2:錠剤
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 0.25−100
セルロース微結晶質 200−650
二酸化ケイ素,フュームド 10−650
ステアリン酸 5−15
錠剤を形成するために、成分をブレンドし、圧縮した。
配合物 3:錠剤
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 0.25−100
スターチ 45
セルロース,微結晶質 35
ポリビニルピロリドン(10%水溶液として) 4
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 4.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1
活性成分、スターチおよびセルロースは、No.45メッシュU.S.篩を通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生ずる粉末と混合し、ついで、これをNo.14メッシュU.S.篩に通す。かくして製造される顆粒を50℃−60℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.篩を通す。ナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予めNo.60U.S.篩に通し、ついで、顆粒に添加し、これを、混合後、タブレット成形機上で圧縮し、錠剤を生成させる。
配合物 4:懸濁液
成分 量(mg/5ml)
活性成分 0.25−100mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25mg
安息香酸溶液 0.10mL
風味剤 q.v.
着色剤 q.v.
純水 5mL
配合物 5:エアロゾル
成分 量(重量%)
活性成分 0.25
エタノール 25.75
噴射剤 22(クロロジフルオロメタン) 70.00
活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤22に小分けして加え、30℃まで冷却し、充填装置に移す。ついで、必要とされる量をステンレススチール容器に供給し、残りの噴射剤で希釈する。ついで、バルブユニットを容器に固定する。
配合物 6: 座剤
成分 量(mg/座剤)
活性成分 250
飽和された脂肪酸グリセリド 2,000
活性成分をNo.60メッシュU.S.篩に通し、最少量の必要とされる熱を使用して予め溶融させて、飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。ついで、混合物を表示2g容量の座剤型に注ぎ、冷却させる。
配合物 7: 静注溶液
成分 量
活性成分 20mg
等張サリン 1,000mL
上記成分の溶液は、約1mL/分の速度で患者に静注投与する。
Claims (5)
- 式II:
R2は、a)−OHまたはb)−O−CH2−hetであり;
R3は、a)−CF3、−CN、−(C3〜C6)シクロアルキル、−フェニルまたは−N3のうちの0または1個で置換された−(C1〜C6)アルキル、b)−(C1〜C5)アルキル、−Cl、−CF3、−(C3〜C6)シクロアルキル、−フェニルまたは−ベンジルのうちの1個で置換された−C≡C−;c)−CH2OH、d)−CH2O(C1〜C5)アルキル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されていてよい、e)−CH2O(C2〜C5)アルケニル、f)−CH2O(C2〜C5)アルキニル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されていてよい、g)−CH2ORy、h)−CNまたはi)−CF3、であり;
Ryは、a)−(C1〜C3)アルキレン−CF3、b)−(C3〜C6)シクロアルキル、c)−フェニルまたはd)−ベンジルであり;
またはR2及びR3は一緒になって、a)−1,3−ジオキソラン−4−イルまたはb
)=NOR11を形成し;
R11は、a)−H、b)−(C1〜C5)アルキル、c)−(C3〜C6)シクロア
ルキル、d)−フェニルまたはe)−ベンジルである。
hetは、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;
そして、上記の複素環の任意のものがベンゼン環かまたは別の複素環に縮合している任意の二環式基を含み;
そして窒素は、N−酸化物形態を与えるような酸化された状態にあってよく;
そして0〜3個のR x で置換されており;
R x は、出現する毎に独立して、a)−ハロ、b)−OH、c)−(C 1 〜C 6 )アルキル、d)−(C 2 〜C 6 )アルケニル、e)−(C 2 〜C 6 )アルキニル、f)−O(C 1 〜C 6 )アルキル、g)−O(C 2 〜C 6 )アルケニル、h)−O(C 2 〜C 6 )アルキニル、i)−NR 12 R 13 または−(C 1 〜C 6 )アルキレン−NR 12 R 13 、j)−C(O)−NR 12 R 13 、k)−Z−SO 2 R 12 、l)−Z−SOR 12 、m)−Z−SR 12 、n)−NR 12 −SO 2 R 13 、o)−NR 12 −C(O)−R 13 、p)−NR 12 −OR 13 、q)−SO 2 −NR 12 R 13 、r)−CN、s)−CF 3 、t)−C(O)(C 1 〜C 6 )アルキル、u)=O、v)−Z−SO 2 −フェニルまたはw)−Z−SO 2 −het’であり;
het’は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;そして、上記の複素環の任意のものがベンゼン環かまたは別の複素環に縮合している任意の二環式基を含む;
Zは、出現する毎に独立して、単結合または−(C 1 〜C2)アルキレン−であり;
R10は、a)−CH(OH)(C1〜C5)アルキル、b)−CN、c)−OH、d)−het、e)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、f)−C(O)−NR12R13、g)−C(O)−NH−Z−het、h)−O−hetまたは−O−(C 1 〜C2)アルキレン−het、i)−O−Z−C(O)−NR12R13、j)−O−Z−C(O)−NH−hetまたは−O−Z−C(O)−NH−(C 1 〜C3)アルキレン−hetまたはk)−O−Z−C(O)−NH−NR 12 R 13 または−O−Z−C(O)−NH−(C 1 〜C3)アルキレン−NR12R13であり;
R12及びR13は、独立して、a)−Hまたはb)−(C1〜C4)アルキルであり;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってhetを形成する。]
の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。 - 式II:
R2は、−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C6)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)−CH2O(C1〜C3)アルキルまたは−CH 2 O(C 1 〜C 3 )アルキレン−CF 3 、またはf)−CF3であり;
R10は−OHまたは−CNである。]
の請求項1に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。 - 式II:
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C6)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)−CH 2 O(C 1 〜C 3 )アルキルまたは−CH 2 O(C 1 〜C 3 )アルキレン−CF 3 、またはf)−CF3であり;
R10は、−C(O)−NH−Z−hetであり、ここで、hetは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
Zは、単結合または−(C 1 〜C2)アルキレン−である。]
の請求項1に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。 - 式II:
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C4)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)−CH 2 O(C 1 〜C 3 )アルキルまたは−CH 2 O(C 1 〜C 3 )アルキレン−CF 3 、またはf)−CF3であり;
R10は、−O−(C1〜C2)アルキレン−hetであり、ここで、hetは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択される。]
の請求項1に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。 - 式II:
R2は−OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された−(C1〜C4)アルキル、b)−C≡C−CH3、c)−C≡C−Cl、d)−C≡C−CF3、e)−CH 2 O(C 1 〜C 3 )アルキルまたは−CH 2 O(C 1 〜C 3 )アルキレン−CF 3 、またはf)−CF3であり;
R10は、a)−O−Z−C(O)−NH−N((C 1 〜C 2 )アルキル) 2 または−O−Z−C(O)−NH−(C 1 〜C3)アルキレン−N((C1〜C2)アルキル)2、b)−O−Z−C(O)−NR12R13、またはc)−O−Z−C(O)−NH−hetまたは−O−Z−C(O)−NH−(C 1 〜C3)アルキレン−hetであり、ここで、hetは、1)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、2)ピリミジニル、3)ピラジニル、4)モルホリニル、5)ピロリジニル、6)イミダゾリル及び7)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
R12及びR13は、独立して、a)−Hまたはb)−(C1〜C2)アルキルであり;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってピロリジニルを形成し;
Zは単結合または−(C1)アルキレン−である。]
の請求項1に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13213099P | 1999-04-30 | 1999-04-30 | |
US60/132,130 | 1999-04-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000615356A Division JP3901945B2 (ja) | 1999-04-30 | 2000-03-27 | グルココルチコイド受容体モジュレーター |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006328073A JP2006328073A (ja) | 2006-12-07 |
JP2006328073A5 JP2006328073A5 (ja) | 2007-05-10 |
JP4815566B2 true JP4815566B2 (ja) | 2011-11-16 |
Family
ID=22452621
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000615356A Expired - Fee Related JP3901945B2 (ja) | 1999-04-30 | 2000-03-27 | グルココルチコイド受容体モジュレーター |
JP2006157094A Expired - Fee Related JP4815566B2 (ja) | 1999-04-30 | 2006-06-06 | グルココルチコイド受容体モジュレーター |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000615356A Expired - Fee Related JP3901945B2 (ja) | 1999-04-30 | 2000-03-27 | グルココルチコイド受容体モジュレーター |
Country Status (45)
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066522A1 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Pfizer Products Inc. | Glucocorticoid receptor modulators |
EP1305329B2 (en) | 2000-08-05 | 2015-03-18 | Glaxo Group Limited | 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
IL180679A0 (en) * | 2000-10-27 | 2009-02-11 | Pfizer Prod Inc | Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators |
ATE327974T1 (de) * | 2000-10-28 | 2006-06-15 | Pfizer Prod Inc | Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors |
EP1201660B1 (en) * | 2000-10-30 | 2005-08-31 | Pfizer Products Inc. | Glucocorticoid receptor modulators |
US8193172B2 (en) | 2001-11-23 | 2012-06-05 | Pop Test Cortisol Llc | Methods for the treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists |
US20030148987A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-08-07 | Morris David J. | Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof |
US20060148725A1 (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-06 | The Miriam Hospital | Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof |
CA2472746A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof |
ES2298508T3 (es) | 2002-03-26 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. |
CA2477764A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
PT1521733E (pt) * | 2002-07-08 | 2014-10-29 | Pfizer Prod Inc | Moduladores do recetor de glucocorticoides |
CA2496175A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
BR0313923A (pt) * | 2002-08-29 | 2005-07-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas |
US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
JP2006506366A (ja) * | 2002-10-18 | 2006-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法 |
US8450379B2 (en) * | 2002-11-05 | 2013-05-28 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods for treating migraine |
US20060052354A1 (en) * | 2002-11-05 | 2006-03-09 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods for treating migraine |
EP1583745A1 (en) | 2003-01-03 | 2005-10-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands |
TW200503994A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1624876A2 (en) * | 2003-04-29 | 2006-02-15 | The Miriam Hospital | Selective testicular 11beta-hsd inhibitors and methods of use thereof |
NZ527142A (en) * | 2003-07-23 | 2006-03-31 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | A stable suspension formulation |
US8097606B2 (en) | 2003-07-23 | 2012-01-17 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia |
UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US7507843B2 (en) | 2003-10-16 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
CA2545020A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Pfizer Products Inc. | Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators |
DE602004031356D1 (de) | 2003-11-21 | 2011-03-24 | Zalicus Inc | Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
US7253283B2 (en) * | 2004-01-16 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7795272B2 (en) * | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20050261292A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions |
US20090156565A1 (en) * | 2004-12-03 | 2009-06-18 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Composition and use thereof in enhancing a therapeutic effect of an antiepileptic drug |
JP2008525525A (ja) | 2004-12-27 | 2008-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用 |
NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
US7640389B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-12-29 | Freescale Semiconductor, Inc. | Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor |
US20080045475A1 (en) * | 2006-08-20 | 2008-02-21 | Phillip Edward Littmann | Elemental cellular therapy is a genetic, cellular and disease-modifying therapy which enhances the systemic conduct of genetic and cellular transmethylation activity resulting in enhancement of concerted genetic and cellular metabolic, physiologic and homeostatic processes |
KR20090097908A (ko) * | 2006-12-06 | 2009-09-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도 |
MX2009008286A (es) * | 2007-02-02 | 2009-08-12 | Pfizer Prod Inc | Compuestos triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticosteroides. |
CN101616925B (zh) * | 2007-02-02 | 2012-05-23 | 辉瑞产品公司 | 三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途 |
SI2300472T1 (sl) * | 2008-06-06 | 2012-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe |
PT2307375E (pt) | 2008-07-28 | 2015-01-14 | Pfizer | Compostos da fenantrenona, composições e métodos |
WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
CN101338200B (zh) * | 2008-08-20 | 2011-08-17 | 石家庄国大工业有限公司 | 一种tn型液晶材料的混合物 |
US9216221B2 (en) * | 2008-11-07 | 2015-12-22 | University Of Sheffield | Medicament and method of diagnosis for treating subclinical Cushing's syndrome |
AU2010280323A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-08 | Cadila Healthcare Limited | Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors |
CA2770480C (en) * | 2009-08-31 | 2014-11-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
PL2632892T3 (pl) * | 2010-10-27 | 2014-12-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pochodne diterpenoidowe obdarzone właściwościami biologicznymi |
MX2013010576A (es) * | 2011-03-15 | 2014-03-12 | Abbvie Inc | Moduladores de receptores de hormonas nucleares. |
IN2014CN02036A (ja) * | 2011-09-21 | 2015-05-29 | Givaudan Sa | |
TW201422590A (zh) | 2012-09-07 | 2014-06-16 | Abbvie Inc | 雜環核激素受體調節劑 |
WO2014094357A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Abbvie Inc. | Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators |
EA201591795A1 (ru) * | 2013-03-14 | 2015-12-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Бицикло[2.2.1]-кислоты в качестве модуляторов рецептора gpr120 |
CZ2014575A3 (cs) * | 2014-08-26 | 2016-02-24 | Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. | Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky |
SK592017A3 (sk) * | 2017-07-04 | 2019-01-08 | Saneca Pharmaceuticals A. S. | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín |
CA3123490A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Akribes Biomedical Gmbh | Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing |
WO2020190351A1 (en) * | 2019-03-18 | 2020-09-24 | Nieman Lynnette K | Method for improving insulin sensitivity |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4514056Y1 (ja) | 1965-09-09 | 1970-06-15 | ||
US3516993A (en) * | 1967-03-15 | 1970-06-23 | Sandoz Ag | Benzylidene-substituted nitrogenous heterocyclic compounds |
US3683091A (en) | 1967-11-13 | 1972-08-08 | Wataru Nagata | Certain phenanthrene compounds for treatment of acne |
JPS50111098A (ja) * | 1974-02-18 | 1975-09-01 | ||
JPS6183138A (ja) | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Harima Kasei Kogyo Kk | 3−デオキシアフィディコリンの製造方法 |
FR2576025B1 (fr) * | 1985-01-14 | 1987-01-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant |
JPS61271216A (ja) | 1985-05-27 | 1986-12-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
JPS6256422A (ja) | 1985-09-04 | 1987-03-12 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 抗菌剤 |
JPH07100357B2 (ja) | 1986-03-11 | 1995-11-01 | 三菱化学株式会社 | 繊維補強セメントモルタル成形体 |
US5039706A (en) * | 1987-11-30 | 1991-08-13 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antiinflammatory PLA2 inhibitors |
US5116865A (en) * | 1990-09-05 | 1992-05-26 | Peters Richard H | 15,16-seco-19-nor progestins |
JPH06263688A (ja) | 1991-09-04 | 1994-09-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | フェナンスレン誘導体 |
US5654343A (en) | 1993-10-13 | 1997-08-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating a nitric oxide-associated disease with phenanthrene derivatives |
DE69500542T2 (de) | 1994-05-19 | 1998-01-02 | Akzo Nobel Nv | 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate |
JPH0952899A (ja) | 1994-09-30 | 1997-02-25 | Tsumura & Co | ロイコトリエン拮抗剤 |
US5693646A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
US5767113A (en) | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
US5725694A (en) * | 1996-11-25 | 1998-03-10 | Reynolds Metals Company | Free-machining aluminum alloy and method of use |
FR2757400B1 (fr) | 1996-12-19 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs |
WO1998027986A1 (en) | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Zymogenetics, Inc. | Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes |
IL122740A (en) * | 1997-01-15 | 2003-09-17 | Akzo Nobel Nv | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0903146A1 (en) | 1997-09-23 | 1999-03-24 | Applied Research Systems ARS Holdings N.V. | 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid |
WO2000066522A1 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Pfizer Products Inc. | Glucocorticoid receptor modulators |
-
2000
- 2000-03-27 WO PCT/IB2000/000366 patent/WO2000066522A1/en active Application Filing
- 2000-03-27 AU AU33165/00A patent/AU776608B2/en not_active Ceased
- 2000-03-27 KR KR10-2001-7013842A patent/KR100511585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 AP APAP/P/2001/002308A patent/AP1542A/en active
- 2000-03-27 TR TR2001/03104T patent/TR200103104T2/xx unknown
- 2000-03-27 EE EEP200100567A patent/EE05584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 BR BRPI0010138-9A patent/BR0010138B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 MX MXPA01011018A patent/MXPA01011018A/es active IP Right Grant
- 2000-03-27 SK SK1544-2001A patent/SK287535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 JP JP2000615356A patent/JP3901945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-27 OA OA1200100284A patent/OA11877A/en unknown
- 2000-03-27 CN CNB008069492A patent/CN1275917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-27 CA CA002372173A patent/CA2372173A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-27 EP EP00911172.5A patent/EP1175383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-27 RS YU76001A patent/RS52134B/sr unknown
- 2000-03-27 HU HU0201243A patent/HUP0201243A3/hu unknown
- 2000-03-27 PL PL353438A patent/PL207610B1/pl unknown
- 2000-03-27 EA EA200400337A patent/EA007483B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 CN CNB2005101288464A patent/CN100400487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-27 EA EA200101019A patent/EA004886B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 CA CA2635196A patent/CA2635196C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-27 NZ NZ514465A patent/NZ514465A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 IL IL14545000A patent/IL145450A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-27 GE GE4658A patent/GEP20053474B/en unknown
- 2000-03-27 CZ CZ2001-3797A patent/CZ304203B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 UA UA2001107363A patent/UA74145C2/uk unknown
- 2000-04-04 CO CO00024428A patent/CO5280071A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-12 PA PA20008493801A patent/PA8493801A1/es unknown
- 2000-04-24 TW TW094138885A patent/TWI309566B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 TW TWGLUCOCORTA patent/TWI272264B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 MA MA25962A patent/MA26729A1/fr unknown
- 2000-04-26 DZ DZ000079A patent/DZ3038A1/xx active
- 2000-04-26 GT GT200000053A patent/GT200000053A/es unknown
- 2000-04-26 TN TNTNSN00093A patent/TNSN00093A1/fr unknown
- 2000-04-27 MY MYPI20001835A patent/MY133378A/en unknown
- 2000-04-27 AR ARP000102009A patent/AR032128A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-27 US US09/559,384 patent/US6380223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-27 UY UY26129A patent/UY26129A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 PE PE2000000400A patent/PE20010112A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 SV SV2000000061A patent/SV2004000061A/es unknown
- 2000-04-29 EG EG2000040548A patent/EG25606A/xx active
-
2001
- 2001-09-13 IL IL145450A patent/IL145450A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 IS IS6082A patent/IS2743B/is unknown
- 2001-10-09 CR CR6478A patent/CR6478A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-19 CU CU238A patent/CU23111A3/es unknown
- 2001-10-26 ZA ZA200108846A patent/ZA200108846B/xx unknown
- 2001-10-29 NO NO20015272A patent/NO327612B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 HR HR20010804A patent/HRP20010804B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-23 BG BG106142A patent/BG65642B1/bg unknown
- 2001-11-23 BG BG110227A patent/BG110227A/en unknown
-
2002
- 2002-02-19 US US10/080,174 patent/US6699893B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 HK HK06109757A patent/HK1089428A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 HK HK02104625.3A patent/HK1042889B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-25 US US10/721,318 patent/US7166593B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-06-06 JP JP2006157094A patent/JP4815566B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-08 IL IL180603A patent/IL180603A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-06 BG BG10110227A patent/BG66055B1/bg unknown
-
2012
- 2012-03-13 CR CR20120119A patent/CR20120119A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4815566B2 (ja) | グルココルチコイド受容体モジュレーター | |
US7713989B2 (en) | Glucocorticoid receptor modulators | |
US6852719B2 (en) | Glucocorticoid receptor modulators | |
CA2491994C (en) | Modulators of the glucocorticoid receptor | |
EP1201649B1 (en) | Glucocorticoid receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070319 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070319 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20081217 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20081217 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20081225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100712 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101007 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101028 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110725 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140909 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |