BR0010138B1 - moduladores de receptores de glicocorticóides. - Google Patents

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Description

Relatório Descritivo da Patente de invenção para "MODULA- DORES DE RECEPTORES DE GLICOCORTICÓIDES". CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona compostos não-esteroidais que são moduladores seletivos (isto é, agonistas e antagonistas) de um re- ceptor esteróide, especificamente, o receptor de glucorticóides. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas contendo estes compostos e métodos para a utilização destes compostos para tratar ani- mais que requerem terapia agonista e/ou antagonista do receptor de glucor- ticóides. Moduladores do receptor de glicocorticóides são úteis para tratar doenças, tais como obesidade, diabetes, inflamação e outras tal como des- crito mais adiante. A presente invenção proporciona também intermediários e processos para a preparação destes compostos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores nucleares são classicamente definidos como uma família de fatores de transcrição dependentes de ligandos, que são ativados em resposta à ligação por ligandos (R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Membros desta família incluem os receptores que se seguem: glicocorticói- des, mineralocorticóides, androgênio, progesterona e estrogênio. Ligandos que ocorrem naturalmente para estes receptores são moléculas de baixo peso molecular que desempenham um importante papel na saúde e em muitas doenças. Excessos ou deficiências destes ligandos podem ter con- seqüências fisiológicas profundas. Como exemplo, o excesso de glicocorti- cóides resulta no Síndrome de Cushingj enquanto que a insuficiência em glicocorticóides resulta na Doença de Addison.
O receptor de glucorticóides (GR) está presente em células que respondem a glicocorticóides onde ele permanece no citosol em um estado inativo até ser estimulado por um agonista. Após estimulação o receptor de glucorticóides sofre translocação para o núcleo da célula onde interatua es- pecificamente com DNA e/ou proteína(s) e regula a transcrição de uma ma- neira que responde a glicocorticóides. Dois exemplos de proteínas que in- teratuam com o receptor de glucorticóides são os fatores de transcrição, APl e NFk-B. Tais interacções resultam na inibição de transcrição mediada por APl e NFk-B e pensa-se serem responsáveis por alguma da atividade antiinflamatória de glicocorticóides administrados endogenamente. além disso, os glicocorticóides podem também exercer efeitos fisiológicos inde- pendentes da transcrição nuclear. Agonistas de receptores de glicocorticói- des biologicamente relevantes incluem cortisol e corticosterona. Existem muitos agonistas de receptores de glicocorticóides sintéticos incluindo de- xametasona, prednisona e prednisilona. Por definição, antagonistas de re- ceptores de glicocorticóides ligam-se ao receptor e impedem que agonistas de receptores de glicocorticóides se liguem e que tenham lugar aconteci- mentos mediados por GR, incluindo a transcrição. RU486 é um exemplo de um antagonista do receptor de glucorticóides não seletivo.
A patente U.S.No. 3,683,091 descreve compostos fenantreno, especificamente certas di-7-hidróxi ou metil-2,3,4,4at9,10-hexahidrofe- nantren-2-onas e derivados 4a-alquila, derivados hidrogenados, derivados funcionais e seus isômeros opticamente ativos úteis como agentes específi- cos anti-acne.
O pedido de Patente Japonesa, Publicação No. 45014056, pu- blicado em 20 de Maio de 1970, descreve a preparação de I^.S^.Q.IO.Ha.^-octahidro-Z-metóxi-^p-butilfenantren^^ol e certos dos seus derivados úteis como drogas anti-androgénicos e anti-anabólicos.
O pedido de Patente Japonesa, Publicação No. 6-263688, pu- blicado em 20 de Setembro de 1994, descreve certos derivados fenantreno que são inibidores de interleucina-1 (IL-1). Descreve também a sua prepa- ração e certos intermediários para esse fim. O Pedido de Patente Internaci- onal, Publicação No. WO 95/10266, publicado em 20 de Abril de 1995, des- creve a preparação e formulação de certos derivados fenantreno, como ini- bidores da síntese de monóxido de nitrogênio.
O pedido de Patente Japonesa, Publicação No. 45-36500, pu- blicado em 20 Novembro de 1970, descreve um método de fabricação de certos derivados fenantreno opticamente ativos que são úteis como agentes anti-androgénicos. O pedido de Patente Européia, Publicação No. 0 188 396, publi- cado em 23 de Julho de 1986, descreve certos compostos esteróides subs- tituídos, certos processos e intermediários para a sua preparação, sua utili- zação e composições farmacêuticas que os contêm. Estes compostos são descrevedos como possuindo atividade antiglicocorticóide, e alguns deles
têm atividade glicocorticóide.
C. F. Bigge et a/., J. Med. Chem. 1993, 36,1977-1995, descre- vem a síntese e a avaliação farmacológica de uma série de octahidrofenan- trenaminas e certos dos seus análogos heterocíclicas como antagonistas não competitivos potenciais do complexo receptor de N-metil-D-aspartato.
P. R. Kanjilal et a/., J. Org. Chem. 1985, 50, 857-863, descrevem estudos sintéticos no sentido da preparação de certos diterpenóides com- plexos.
G. Sinha et a/., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1983), (10), 2519-2528, descrevem a síntese das dicetonas em ponte isoméricas c/s- 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona e trans- 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-3,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona por meio de condensações aldólicas intramoleculares regiosseletivas através dos eis- e frans-2,2-etilenodióxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-4a- ilacetaldeídos estereoquimicamente definidos.
U. R. Ghatak, M. Sarkar e S. K. Patra, Tetrahedron Letters No. 32, pp. 2929-2931, 1978, descrevem uma via estereoespecífica simples para certos intermediários de anel em ponte policíclicas úteis na preparação de alguns diterpenóides complexos. Ρ. N. Chakrabortty et ai, Indian J. Chem. (1974), 12(9), 948-55,
descrevem a síntese de 1 α-meti 1-1 β,4ap-dicarbóxi-1,2,3,4,4a,9,10,10ap- octahidrofenantreno, um intermediário na síntese de certos diterpenóides e alcalóides diterpénicos, e de ^,4ap-dicarbóxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi-
drofenantreno.
E. Fujita et aí., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1974), (1), 165-
77, descrevem a preparação de enmeína a partir de 5-metóxi-2-tetralona através de ent-3-p,2-epóxi-3-metóxi-17-norkaurano-6a,16cc-diol. Η. Sdassi et ai., Synthetic Communications, 25(17), 2569-2573 (1995) descrevem a síntese enantiosseletiva de (R)-(+)-4a-cianometil-6- metóxi-3,4,9,10-tetrahidrofenantren-2-ona, que é um intermediário chave na
síntese de morfinano. T. Ibuka et ai., Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), 1014-17, descre-
vem certos alcalóides de plantas menispermáceas.
A Patente Japonesa 09052899, datada de 25 de Fevereiro de 1997, descreve certos derivados diterpeno ou triterpeno que são antago- nistas de leucotrienos obtidos por meio de extracção a partir de Tripterygium
wilfordii para utilização terapêutica.
A patente U.S.No. 5,696,127 descreve certos compostos não- esteroidais, tais como 5H-cromeno[3,4-f]quinolinas, que são moduladores
seletivos de receptores de esteróides.
A patente U.S.No. 5,767,113 descreve certos compostos este- róides sintéticos úteis para ativar concorrentemente a resposta induzida por glicocorticóides e a redução da resistência a multidrogas.
O Pedido de Patente Européia Publicado 0 683 172, publicado em 11 de Novembro de 1995, descreve certos derivados 11,21-bisfenil-19- norpregnano tendo atividade antiglicocorticóide e que podem ser utilizados para tratar ou prevenir doenças dependentes de glicocorticóides.
D. Bonnet-Delpon et ai., Tetrahedron (1996), 52(1), 59-70, des- crevem certos alquenos substituídos com CF3 como bons parceiros em rea- ções de Diels-Alder com dieno de Danishefsky e em cicloadições dipolares 1,3 com certas nitronas e ilídeos de azometino não estabilizados. O Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO
98/26783, publicado em 25 de Junho 1998, descreve a utilização de certos compostos esteróides com atividade antiglicocorticóide, com a excepção de mifepristona, para a preparação de medicamentos para a prevenção ou tra- tamento de psicoses ou comportamento de dependência. O Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO
98/27986, publicado em 2 de Julho 1998, descreve métodos para o trata- mento de Diabetes Mellitus não dependente de insulina (NIDDM)1 ou Dia- betes do Tipo II, por meio da administração de uma combinação de agentes de tratamento que apresentam atividade agonista do receptor de glicocorti- cóides do tipo I e atividade agonista do receptor de glicocorticóides do tipo I . São também descrevedos agentes de tratamento tais como certos com- postos esteróides tendo tanto atividade agonista do receptor de glicocorti- cóides do tipo I como atividade agonista do receptor de glicocorticóides do tipo II.
O Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 98/31702, publicado em 23 de Julho de 1998, descreve certos derivados 16- hidróxi-11 -(fenila substituída)-estra-4,9-dieno úteis no tratamento ou profila- xia de doenças ou sintomas dependentes de glicocorticóides.
O Pedido de Patente Européia Publicado 0 903 146, publicado em 24 de Março de 1999, descreve que o esteróide 21-hidróxi-6,19- oxidoprogesterona (210H-60P) mostrou ser um antiglicocorticóide seletivo e é utilizado para o tratamento de doenças associadas com um excesso de glicocorticóides no corpo, tais como o síndrome de Cushing ou depressão.
Todas as patentes e pedidos de patentes publicados anterior- mente referidos estão aqui incorporados por referência aqui na sua totalida- de.
J. A. Findlay et al, Tetrahedron Letters No. 19, pp. 869-872,
1962, descrevem certos intermediários na síntese de alcalóides diterpéni- cos.
Embora existam na técnica terapias com receptores de glicocor- ticóides, existe uma necessidade contínua e uma investigação contínua neste campo da técnica relativamente a terapias com receptores de glico- corticóides seletivos. Deste modo, a identificação de compostos não- esteroidais que possuem especificidade para um mais receptores de este- róides, mas que possuem reduzida ou nenhuma atividade cruzada relativa- mente a outros receptores de esteróides ou intracelulares, é de valor signifi- cativo neste campo. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona particularmente:
compostos de fórmula l
v(CR8R9)m / 2 X.
Rl 5
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos e isômeros, e sais far- maceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros e pró-drogas; em
que m representa 1 ou 2;
— representa uma ligação facultativa; A é selecionado a partir do grupo constituído por
R9 < . /R9
M Q
Π10
A-3
B
D representa CR7, CR7Rie, N, NR7 ou O; E representa C, CR6 ou N; F representa CR4, CR4R5 ou O; G1 H e I juntamente com 2 átomos de
carbono do anei A ou 2 átomos de carbono do anel B formam um anel hete- rocíclica de 5 membros compreendendo um ou mais átomos de Ν, O ou S; desde que exista pelo menos um dentre O e S por anel;
Jj KlLeM juntamente com 2 átomos de carbono do anel B formam um anel heterocíciica de 6 membros compreendendo 1 ou mais átomos de
N;
X representa a) ausente, b) -CH2-, c) -CH(OH)- ou d) -C(O)-; R1 representa a) -H1 b) -Z-CF3, c) ^IquiIa(C1-C6), d) -alquenila(C2-C6), e) -alquinila(C2-C6), f) -CHO1 g) -CH=N-OR12, h) -Z-C(O)OR12, i) -Z-C(O)- NR12R13 j) -Z-C(0)-NR12-Z-het, k) -Z-NR12R13, D -Z-NR12het, m) -Z-het, n) -Z- O-het o) -Z-arila', p) -Z-0-ar1la\ q) -CHOH-arila' ou r) -C(0)-arila', em que arila' nos substituintes o) a r) está substituída, independentemente, com 0, 1 ou 2 dentre os seguintes: -Z-OH, -Z-NR12R13, -Z-NR12-Het, -C(O)NR12R13, - C(O)Oalquiia, -C(O)OH1 -C(0)-het, -NR12-C(O)-SlquiIa(C1-C6), -NR12-C(O)- alquenil(C2-C6), -NR12-C(0)-alquinila(C2-C6), -NR12-C(O)-Z-Het, -CN, -Z-het, - O-SlquiI(C1-C3)-C(O)-NR12R13, O-BlquiI(C1-C3)-C(O)OaIquiIa(C1-Ce), -NR12- Z-C(O)Oalquila(C1-C6), -N(Z-C(O)OaIquiIa(C1-Ce))2, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, - Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-Iiet, -C(O)H, -Z-NR12-Z-OaIquiIa(C1-Ce), -Z-NR12- ) Z-NR12R13, -Z-NR12-CiCloalquila(C3-Ce), -Z-N(Z-Oalquila(C1-Ce))2, -SO2R12, - SOR12, -SR12, -SO2NR12R13, -O-C(O)-SlquiIa(C1-C4), -O-SO2-SlquiIa(C1-C4), -
halo ou -CF3;
Z para cada ocorrência representa, independentemente, a) -
SlquiIa(Co-C6), b) -alquenils(C2-C6) ou c) -aiquinila(C2-C6); R2 representa a) -H, b) -halo, c) -OH, d) -SlquiIa(C1-C6) substituído
com O ou 1 -OH, e) -NR12R13, f) -Z-C(O)OalquiIa(C1-C6), g) -Z-C(O)NR12R13, h) -O-SlquiIa(C -C6), i) -Z-O-C(O)-SlquiIa(C1-Ce), j) -Z-O-BlquiI(C1-C3)-C(O)- NR12R13 k) -Z-O-SlquiI(C1-C3)-C(O)-O-SlquilS(C1-C6), I) -O-Slquenila(C2-C6), m) -0-alquinila(C2-C6), n) -O-Z-het, o) -COOH, p) -C(OH)R12R13 ou q) -Z-CN; ,0 R3 representa a) -H, b) ^IquiIa(C1-C10) em que 1 ou 2 átomos de car-
bono, diferentes do átomo de carbono de ligação, podem ser facultativa- mente substituídos com 1 ou 2 heteroátomos selecionados, independente- mente, a partir de S, O e N e em que cada átomo de carbono é substituído com O 1 ou 2 Ry c) -alquenila(C2-C10) substituído com O, 1 ou 2 Ry, d) - ?5 ^quinila(C2-C10) em que 1 átomo de carbono, diferente do átomo de carbo- no de ligação, pode ser facultstivsmente substituído com 1 átomo de oxigê- nio e em que cada átomo de carbono é substituído com O, 1 ou 2 Ry, e) - CH=C=CH2, f) -CN, g) -cicloalquila(C3-C6), h) -Z-arila, i) -Z-het, j) - C(O)Oalquila(C1-C6), k) -OaIquiIa(C1-C6), I) -Z-S-R12, m) -Z-S(O)-R12, n) -Z- S(O)2-R12, o) -CF3, p) -NR12O-BlquIla(C1-Ce) ou q) -CH2ORy.
desde que um dentre R2 e R3 esteja ausente quando existe uma liga- ção dupla entre CR2R3 (a posição 7) e a porção F (a posição 8) do anel C; Rv para cada ocorrência representa, independentemente, a) -OH, b) - halo c -Z-CF3 d) -ZCF(alquila C1-C3), e) -CN, f) -NR12R13, 9) " cicloalquila(C3-C6), h) -cicloalquenila(C3-Ce), .) -alquil(C0-C3)-arila, j) -bet ou
k)"N3;ou R2 e R3 são considerados em conjunto de modo a formar a) =CHR11, b) =NOR11, 0 =0, d) =N-NR12, β) =N-NR12-C(O)-R12, D oxiraniia ou
q) l,3-dioxolan-4-ila;
R4 e R5 para cada ocorrência representam, independentemente, a) -
H, b) -CN, c) -a,CUiia(C1-C6) substituída com O a 3 ha* d) substituída com O a 3 halo, e) -a,quinila(C2-C6) substitua com O a 3 « -OaIquiIa(C1-C6) substituída com O a 3 ha,o, g) -0-alquen„a(C2-Ce) subs tuída com O a 3 ha,o, h) -0-a,quiHiIa(C2-C6) substituída com O a 3 ha,o, ,) halo j) -OH, k) cicloalquila(C3-C6) ou I) cicloalquenila(C3-C6);
' ou R4 e R5 São considerados em conjunto de modo a formar =0; R6 representa a) -H, b) -CN, C) ^IquiIa(C1-Ce) substituída com O ha,o, d) -alquenila(C2-C6) substituída com O a 3 halo, e) -algum,Ia(C2-C6)
substituído com O a 3 halo ou f) -OH;
R7 e R16 para cada ocorrência representam, independentemente, a) -
H b) -halo, c) -CN, d) -alquila(Ci-Ce) substituída com O a 3 halo e) -
alquenila (C2-C6)Substituida com O a 3 ha,o ou f) -a,quinila(C2-C6)
com O a 3 ha,o; desde que R7 seja diferente de -CN ou -halo quando D re-
presenta NR7;
ou R7 e R16 São considerados em conjunto de modo a formar =0, Be R9, R14 e R15 para cada ocorrência representam, independente- mente a) -H, b) -halo, c) alquila(C,-C„) substituída com O a 3 halo, d) - Tquenila(C2-C6) substituída com O a 3 halo, e) -alquinila(C2-C ) s— a com O a 3 halo, f) -CN, g) -cicioalquila(C3-C6), h) -CicIoaIquenlIa(C3-C6), - OH, j) -O-alquila(GrCe), *) -O-alquenilafC.Ce), D -0-alquinila(Cl-C6), m) -
NR12R13, n)-C(O)OR12 ou o)-C(O)NR12R13;
3 ou R8 e R9 são considerados em conjunto no anel C de modo a formar
=0; desde que quando m representa 2, apenas uma série de R8 β Re sao considerados em conjunto de modo a formar =0; ou Rm e R15 são considerados em conjunto de modo a formar =O; desde que quando R14 β R15 são considerados em conjunto de modo a for- mar =O D é diferente de CR7 e E é diferente de C;
R10 representa a) -alquila(C,-C,o) substituída com O a 3 substituintes
, selecionados, independentemente, a partir de -halo, -OH e -N3, b) - alquenilo(C2-C10) substituída com O a 3 substituintes selecionados, ,ndepen- dentemente, a partir de -halo, -OH e -N3, o) -alquinila(C,C10) substituída com O a 3 substituintes selecionados, independentemente, a part,r de -halo, -OH e -N3, d) -halo, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(0)-het, 3 j) -Z-C(O)-SlquilS(C1-C6), k) -Z-C(O)-NR12R13, D -Z-C(O)-NR12-Z-CN, m) -Z- C(0)-NRi2-Z-het, n) -Z-C(0)-NR12-Z-arila, o) -Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, p) -Z- C(O)-NR12-Z-Oalquila(C1-Ce), q) -SlquiI(C0-C6)-C(O)OH, r) -Z- C(O)Oalquila(C1-C6), s) -Z-O-alquil(C0-Ce)-het, t) -Z-O-alquil(C0-C6)-anla, u) - Z-O-Blquila(C1-Ce) substituída com O a 2 R» v) -Z-O-SlquiI(C1-C6)-CH(O), w) -Z-O-SlquiI(C1-C6)-NR12-Iiet, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-O-Z-Het-Z-NR12R,,. z) -Z-0-Z-het-C(0)-het, a1) -Z-0-Z-C(0)-het, b1) -Z-0-Z-C(0)-het-het, c1) -Z- O-Z-C(O)-Slquila(C1-C6), d1) -Z-O-Z-C(S)-NR12R13, ei) -Z-O-Z-C(O)- NR12R13 fi) -Z-O-Z-SlquiI(C1-C3)-C(O)-NRi2R13, g1) -Z-O-Z-C(O)- Oalquila(C1-C6), h1) -Z-O-Z-C(O)-OH, 11) -Z-O-Z-C(O)-NR12-OaIquiIa(C1-C6), P0 j1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-OH, K1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, 11) -Z-O-Z-C(O)- NR12-Z-het, m1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-SlquiIa(C1-Ce), n1) -Z-O-Z- C(=NR12)(NR12R13), 01) -Z-0-Z-C(=N0R12)(NR12R13), P1) -Z-NR12-C(O)-O-Z- NR12R131 q1) -Z-S-C(O)-NR12R13, r1) -Z-O-SO2-SlqUiIa(C1-C6), s1) -Z-O-SO2- arila, t1) -Z-O-SO2-NR12R13, u1) -Z-O-SO2-CF3, v1) -Z-NR12C(O)OR13 ou w1)
-Z-NR12C(O)R13;
ou R9 e R10 são considerados em conjunto na porção de fórmula A-5
de modo a formsr a) = O ou b) = NOR12;
R11 representa a) -H, b) ^IquiIa(C1-C6), o) -cicloalquila(C3-C6) ou d) -
alquil(C0-C3)-arila;
R12 e R13 pars cada ocorrência representam cada um, independente-
mente a) -H, b) -Slquila(C1-C6) em que 1 ou 2 átomos de carbono, diferen- tes do átomo de carbono de ligação, podem ser facultativamente substitui- d0S C0m 1 OU 2 heteroátomos se.ecionados, independentemente. a S O e N o er, que cada átomo de carbono é substituto com Oa halo, c) lquenL(C2-C substituído com 0 a 6 halo, ou d) -a,Cuiniia(C1-C6) em que 1 Io de carbono, diferente do ,tomo de carbono de ^^ cuitativamente substituído com 1 átomo de oxigen,o e em que cada
de carbono é substituído com 0 a 6 halo;
ou R12 e R13 São considerados em consto com N de modo a formar
ΗΘΙ; ou R6 e Rm ou R1S, sâo considerados em conjunto de modo a formar
1 '3"~ esenta a) feniia substituída com 0 a 3 «. b, naftiia substituí-
da com 0 a 3 Rx ou c) bifenila substituída com 0 a 3 Rx,
het representa um anei de 5, β ou 7 membros, parciaimente saturado
ou insaturado contendo desde um (1) até três (3) heteroátomos selecona- dos dependentemente, a partir do gruPo constituído por nitrogemo, ox,g-
éil heteroc clicas anteriormente referidos está condensado com um ane Tenlo ou outro heterociclo; e o nitrogênio pode estar no estado ox,dado
dando origem à forma N-óxido; e substituído com 0 a 3 Rx;
Rx para cada ocorrência representa, independentemente a) -halo b)
.OH c) -^uiia(C1-C6), d) -alquenila(C2-Ce), .) -a,qu,n„a(C2-Ce), f) -
OaiqUiIa(C1-C6), g) -Oaiquenila(C2-Ce), h) -Oalquinila(C2-C , *
CJ-NReRw. D -C(O)-NR12R13, k, -Z-SO2R12, D-Z-SOR1, m) -ζ- R, η
NR12-SO2R13, o) -NR12-C(O)-R13, P) -NR1^ «> ^^ β,
, -Iη ,Λ-O Μ) -Z-SOrfeniIa ou w -Z-S02-net, CF3, t) -C(0)alquila(Ci-Ce), u) -u, v;
arilá representa fenila, naftiia ou bifenila;
het' representa um anel de 5, 6 ou 7 membros, parcialmente saturado ou insaturado contendo desde um (1) até três (3) heteroátomos se,econa- dos independentemente, a partir do grupo constituído por nitrogênio, ox,ge-
anéis heterocíclicas anteriormente referidos está condensado com um ane, benzeno ou outro heterociclo;
O
desde que
1) X-Ri seja diferente de hidrogênio ou metila;
2) quando R9 e Rio representam substituintes no anel A, eles são di-
ferentes de mono- ou di-metóxi;
3) quando R2 e R3 são considerados em conjunto de modo a formar
=CHR11 ou =O em que R11 representa -OaIquiIa(C1-C6), então -X-R1 β d,fe-
rente de alquila(Ci-C4);
4) quando R2 e R3 são considerados em conjunto de modo a formar
-O e R9 representa hidrogênio no anel A; ou quando R2 representa h.drox., R3 representa hidrogênio e R9 representa hidrogênio no anel A, então R10 β diferente de -O-BlquiIa(C1-Ce) ou -O-CH.-fenila na posição 2 do anel A;
5) quando X-R1 representa ^quiIa(C1-C4), alquenila(C2-C4) ou alqu,- Hila(C2-C4), R9 e R10 são diferentes de mono-hidróxi ou =0, incluindo a sua
forma diol, quando considerados em conjunto; e
6) quando X está ausente, R1 é diferente da porção que contem um
heteroátomo selecionado a partir de Ν, O ou S diretamente ligado à junção
do anel B com o anel C.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona:
compostos de fórmula I, seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou
isômero, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, ,some-
r0S ou pró-drogas; em que o anel A é selecionado a partir do grupo const,-
tuído por:
rXX? «κχ; "Tc
R10 S . _ < ^
A-1a
, .....4 <x!
A-5b
or12 A-5C ORl2 A-5d
D representa CR7, CR7Rie ou O; ErepresentaCjCR6 ou N; F representa CR4, CR4R5 ou O; e X representa -CH2-.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona: com- postos de fórmula I, seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isôme- ros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou
pró-drogas;
em que D representa CH2; E representa CH; F representa CH2; R8 repre- senta -H; R9 representa -H no anel C; m representa 2; R14 representa -H; R15 representa -H; e o anel A representa uma porção de fórmula A-1a.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona:
compostos de fórmula Il
15
20
R-io Il
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas;
em que R2 representa a) -OH ou b) -0-CH2-het;
R3 representa a) -SlquiIa(C1-C6) substituído com O ou 1 dentre os se- guintes: -CF3, -CN, -cicloalquila(C3-C6), -fenila ou -N3, b) -C,C- substituído com 1 dentre os seguintes: ^IquiIa(C1-C5), -Cl, -CF3, -cicloalquila(C3-Ce), - fenila ou -benzila; c) -CH2OH, d) -CH2OaIquiIa(C1-C5) em que 1 átomo de carbono pode ser facultativamente substituído com 1 átomo de oxigênio, e) - CH2Oalquenila(C2-C5), f) -CH2OaIquiniIa(C2-C5) em que 1 átomo de carbono pode ser facultativamente substituído com 1 átomo de oxigênio, g) -CH2ORy, h) -CN ou i) -CF3;
Ry representa a) -SlquiIa(C1-C3) -CF3, b) -cicloalquila(C3-Ce), c) -fenila ou d) -benzila;
ou R2 e R3 são considerados em conjunto de modo a formar a) -1,3-
dioxolan-4-ila ou b) =NOR11;
R11 representa a) -H, b) ^IquiIa(C1-C5), o) -cicloalquila(C3-C6), d) -
fenila ou e) -benzila.
Além disso, mais particularmente, a presente invenção proporei- ona:
compostos de fórmula Il
10
15
,.„3 pr«o,.= de ,.·» compoaos ou — <«™
Z cmerte - - ™ ,7cd;7sc) .Ma
»o»,-
TiczO )■ ) -O-fenila substituída com O ou 1 dentre os segumtes: -Z- .a,^ia(C1-C4) d O .CH=CH,enila em que fenila é substituído
NR12R13 OU -C(O)NR12R13, ou e) on
com O ou 1 dentre os seguintes: -Z-NR12R13OU -C(O)NR12R13,
Z para cada ocorrência representa, independentemente, -a,qu„a(C„-
C2); R10 representa a) -CH(OH)alqUiia(C1-C5), b, -CN, c) -OH, d) -het e) - C(O)ZaU), , -C(O)-NR12R13, g) -C(0)-NH-Z-het, h) -O^
C2)-Lt i) -O-Z-C(O)-NR12R13, i) -0-Z-C(0)-NH-alquil(Co-C3)-het ou k) -O
R12 e R13 representam, independentemente, a) -H ou b) -aiqu„a(C1- , °4); ou R12 e R13 são considerados em conjunto com N de modo a formar Ainda, mesmo mais particularmente, a presente invenção pro-
porciona:
compostos de fórmula Il seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sa,s farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas; em que R1 representa a) -alquila(C2-C4), b) -CH2-CH=CH2 ou c) -fernla;
R2 representa -OH;
R3 representa a) ^IquiIa(C1-C6) substituído com O ou 1 CF3, b) -C^C- CH31 c) -C=C-CIi d) -C=C-CF3, e) -CH2OaIquiIa(C1-C3) substituída com O ou
1 CF3l ou f) -CF3;
R10 representa -OH.
Ainda mais particularmente, a presente invenção proporciona:
compostos de fórmula Ill OH
"R3
J H
Ri o" ^ v 111
suas pró-drogas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos
ou pró-drogas;
em que R3 e R10 são tal como definido imediatamente atrás.
Além disso, a presente invenção proporciona mais particular-
mente;
compostos de fórmula Il
Rio Il
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas; em que R1 representa a) -(C2-C4)alquila, b) -CH2-CH=CH2 ou c) -fenila;
R2 representa-OH;
R3 representa a) ^IquiIa(C1-C5) substituído com O ou 1 CF3, b) -C=C-
CH31 c) -C-C-CI1 d) -C=C-CF3l e) -CH2OaIquiIa(C1-C3) substituído com O ou
1 CF3, ou f) -CF3;
R10 representa -CN.
Ainda mais particularmente, a presente invenção proporciona:
25 compostos de fórmula Ill qh
"R3
J"" H
RuT "" I"
suas pró-drogas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos
ou pró-drogas;
em que R3 e R10 são tal como definido imediatamente atrás. Preferencial- mente, ele proporciona um composto de fórmula Ill em que R3 representa - CsC-CH3 e R10 representa -CN; um composto de fórmula Ill em que R3 re- presenta -(CH2)2-CH3 e R10 representa -CN; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CF3 e R10 representa -CN; e um composto de fórmula Ill em que R3 representa CH2CH2CF3 e R10 representa -CN; e seus sais farma-
ceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção proporciona mais particular- mente:
compostos de fórmula Il
Rr
R-io v H
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas; em que R1 representa a) -alquila(C2-C4), b) -CH2-CH=CH2 ou c) -fenila; R2 representa -OH;
R3 representa a) -alquila(Ci-C6) substituída com O ou 1 CF3, b) -CsC- CH3, c) -OC-CI1 d) -CseC-CF3, e) -CH2OaIquiIa(C1-C3) substituído com O ou
1 CF3, ou f) -CF3;
R10 representa -C(O)-NH-Z-Het em que het é selecionado a partir do
grupo constituído por a) piridinila substituída com O ou 1 metila, b) pirimidi-
nila, c) piraziniia, d) morfolinila e e) oxadiazolila;
Z representa -aiquila(C0-C2). Ainda mais particularmente, a presente invenção proporciona:
compostos de fórmula Hl Rno Ill
suas pró-drogas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos
ou pró-drogas;
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3,
e) -C=C-CI ou f) -CF3; R10 é tal como definido imediatamente atrás. Preferencialmente, ele
proporciona um composto de fórmula Ill ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como se segue: um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e R10 representa -C(0)-NH-CH2-(4-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e R10 representa -C(O)-NH-CH2- (2-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e R10 representa -C(0)-NH-CH2-(3-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e R10 representa -C(0)-NH-(2-pirazinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e Ri0 representa - C(0)-NH-CH2-(2-metii-3-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CH3 e R10 representa -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CH3 e Ri0 repre- senta -CvO)-NH-CH2-(2-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CF3 e R10 representa -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CH3 e Ri0 representa - C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CH3 e R10 representa -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinila); e um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CH3 e Ri0 representa -C(O)-
NH-CH2-(2-metil-3-piridinila).
Além disso, a presente invenção proporciona mais particular-
mente:
compostos de fórmula Il R10 ^ I"
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pro-drogas; em que R1 represento a) -(C2-C4)alquila, b) -CH2-CH=CH2 ou c) -fenila;
R2 representa-OH;
R3 representa a) -BlquiIa(CrC4) substituído com O ou 1 CF3, b) -Csü-
CH3, c) -CsC-CI, d) -CsC-CF3, e) -CH2O(C1-C3)aIquiIa substituída com O ou
1 CF3, OU f) -CF3;
R10 representa -O-alquIKC^-het em que het é selecionado a part,r
do grupo constituído por piridinila substituída com O ou 1 metila, b) p.nm.d,
nila, c) pirazinila, d) morfolinila e f) oxadiazolila.
Ainda mais particularmente, a presente invenção proporciona:
compostos de fórmula Ill
R10 »l
20
25
suas pró-drogas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos OU pró-drogas;
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -CdC-CH3,
e) -C=C-CI ou f) -CF3;
R10 representa -0-alquil(C,-C2)-het em que het é selecionado a partir
do grupe constituído por a) 2-piridinila, b) 3-piridinila, c) 4-piridinila, d) 2- metil-3-piridinila e e) pirazinila. Preferencialmente, ele proporciona um com- posto de fórmula Ill β seus sais farmaceuticamente aceitáveis como se se- gue- um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CsC-CH3 e R10 re- presenta -0-CH2-(4-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 repre- senta -CsC-CH3 e R10 representa -0-CH2-(2-pindinila); um composto de for- mula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CF3 e R10 representa -O-CH2-P- piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CF3 e R10 representa -0-CH2-(2-metil-3-piridinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CF3 e R10 representa -0-CH2-(2-piridiniia); e um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CF3 e Ri0 representa -O-
CH2-(2-metil-3-piridinila). Além disso, a presente invenção proporciona mais particular-
mente:
compostos de fórmula Il
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas; em que Ri representa a) -(C2-C4)alquila, b) -CH2-CH=CH2 ou c) -fenila; R2 representa -OH; R3 representa a) ^IquiIa(C1-C4) substituído com O ou 1 CF3l b) -C=C-CH3l c) -CsC-CI1 d) -C=C-CF3, e) -CH2OaIquiIa(Ci-C3) substituído
com O ou 1 CF3, ou f) -CF3;
R10 representa a) -O-Z-C(O)-NH-alquil(C0-C3)-N(alquila(Ci-C2))2, b) - O-Z-C(O)-NR12Ri3, ou c) -O-Z-C(O)-NH-alquil(C0-C3)-het em que het é sele- cionado a partir do grupo constituído por 1) piridinila substituída com O ou 1 metila, 2) pirimidinila, 3) pirazinila, 4) morfolinila, 5) pirrolidinila, 6) imidazo-
Iila e 7) oxadiazolila;
R12 e R13 representam, independentemente, a) -H ou b) -alquila(Cr C2); ou R12 e R13 são considerados em conjunto com N de modo a formar pirrolidinila;
Z representa ^IquiIa(Co-C1).
Ainda mais particularmente, a presente invenção proporciona: compostos de fórmula Ill
suas pró-drogas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos ou pró-drogas; em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) - CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-Ct ou f) -CF3;
R10 representa a) -O-C(O)-NH-alquil(C0-C3)-N(alquila(Ci-C2))2! b) -O- C(O)-N(CH3)2, c) -0-C(0)-(1 -pirrolidinila) ou d) -O-C(O)-NH-alquil(C0-C3)-het em que het é selecionado a partir do grupo constituído por 1) 2-piridinila, 2) 3-piridinila, 3) 4-piridinila, 4) 2-metil-3-piridinila, 5) pirazinila, 6) morfolinila,
7) pirrolidinila e 8) imidazolila.
Preferencialmente, ele proporciona um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e R10 representa -0-C(0)-NH-(CH2)2-((1- pirrolidinila); um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e R10 representa -O-C(O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CsC-CH3 e Ri0 representa -0-C(0)-NH-CH2-2-piridila; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CsC-CH3 e Ri0 repre- senta -0-C(0)-NH-CH2-4-piridÍla; e um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C^C-CH3 e R10 representa -0-C(0)-NH-CH2-3-piridila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente referidos.
A presente invenção proporciona também: compostos de fórmula IV
^16 iv
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas;
em que as variáveis são tal como definidas anteriormente paia a fórmula I.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona com- postos de fórmula V, seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isô- meros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas; em que R8 representa -H; R9 representa -H no anel C; m representa 2; R7 representa -H; R14 representa -H; R15 representa -H; Ri6 representa -H; e o
Mesmo mais particularmente, a presente invenção proporciona
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas; em que
X representa -CH2-;
R1 representa a) ^IquiIa(C1-C4), b) -alquenila(C2-C4), c) -fenila subs- tituída com 0 ou 1 dentre os seguintes: -OH1 -NRi2Ri3, -NR12-C(O)- alquila(Ci-C4), -CN, -Z-het, -O^IquiI(C1-C3)-C(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)- NR12Ri3, -Z-NRi2-SO2-R13, -NR12-SO2-Iiet, -aC(0)-alqulla<Ci-C4) ou -O-SO2- alquila(CrC4); d) -O-fenila substituída com O ou 1 dentre os seguintes: -Z- NR12Ri3 ou -C(O)NR12R13; e) -CH=CH-fenila em que fenila é substituído com
O ou 1 dentre os seguintes: -Z-NR12Ris ou -C(O)NRi2Ri3;
Z representa para cada ocorrência, independentemente, -alquila(C0-
C2);
R4 e R5 representam cada um hidrogênio ou são considerados em
conjunto de modo a formar =0;
R10 representa a) -CH(OH)aIquiIa(C1-C5)1 b) -CN, c) -OH1 d) -het, e) -
C(O)-Slquila(C1-C4), f) -C(O)-NR12R131 g) -C(O)-NH-Z-het, h) -O-alquil(C0-
C2)-het, i) -O-Z-C(O)-NR12R13 ou j) -O-Z-C(O)-NH-alquil(C0-C3)-het;
R12 e R13 para cada ocorrência representam, independentemente, a) -
H ou b) -^quiIa(C1-C4).
Ainda mais particularmente, a presente invenção proporciona
compostos de fórmula Vl
anel A representa uma porção de fórmula A-1a.
compostos de fórmula V Vl
seus isômeros, pró-drogas de tais compostos ou isômeros, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis de tais compostos, isômeros ou pró-drogas; em que R2 representa a) -C(O)OH, b) -C(O)OCH3, c) -C(O)OCH2CH3 ou d) - CH2OH;
R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3l c) -CH3 ou d) -CF3; R4 e R5 representam cada um hidrogênio ou são considerados em
conjunto de modo a formar =0;
R10 representa a) -OH, b) -O-alquil(C0-C3)-fenila ou c) -O-alquil(C0- C3)-het em que het é selecionado a partir do grupo constituído por a) 2- piridinila, b) 3-piridila, c) 4-piridila, d) 2-metil-3-piridi!a e e) pirazinila.
e seus isômeros; em que - - - representa uma ligação dupla facultativa; X1 representa -CH2-;
R11 representa fenila substituída com O, 1 ou 2 R'x; Rl2 representa -OH;
R13 representa a) -alquila(CrC6) substituído com O ou 1 R1y ou b) - alquinila(C2-C6) substituído com O ou 1 R1y; R1y representa -CF3;
ou R12 e R13 são considerados em conjunto de modo a formar =0; R19 representa -H;
R110 representa a) -halo, b) -C(O)OH, c) -C(O)OaIquiIa(Ci-C6)1 d) - C(O)-NR112R1I3, e) -CN1 f) -OH ou g) -0-alquila(Ci-C3);
A presente invenção proporciona também: compostos de fórmula Vll R'x representa a) -halo, b) -OH, c) -alquila(Ci-C6), d) -CN, e) -CF3, f) -
alquil(C0-C6)-NR'2R'13, g) -C(O)-NRi12R1i3, h) -NR'12-S02R'13, i) -NRVC(O)-
R113, j) -SO2Ri12 OU k) -S02-NR'12R'13;
R112 e R113 para cada ocorrência representam cada um, independen-
temente, a) -H ou b) ^IquiIa(C1-C6). Mais particularmente, a presente inven- ção proporciona o composto, 2(3H)fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-
X1 representa -CH2-;
R11 representa fenila substituída com O a 2 Rlx;
B15, R17, Re, R'9, R115 e R'ie para cada ocorrência representam, inde-
pendentemente, a) -H1 b) -O-^quila(C1-C6), C) ^Iquila(C1-C6) ou d) halo;
R110 representa a) -halo, b) -CN1 c) -OH1 d) -C(O)-NR112R113, e) -C(O)- NR112-Z1-Iiet em que het é substituído com O ou 1 R1x, f)-C(0)-NRVZ'-ania em que arila é substituída com O ou 1 R1x, g) -O-alquil(C0-C6)-het em que het é substituído com O ou 1 Rlx, ou h) -O-alquii(C0-C6)-arila em que arila é
substituída com O ou 1 Rlx;
Zl representa a) -alquila(C0-C6), b) -alquenila(C2-C6), ou c) -
alquinila(C2-C6);
R11 representa a) -halo, b) -OH, c) ^IquiIa(C1-C6), d) -CN, e) -CF3, f) - ^quiI(Co-C6)-NR112R113, g) -C(O)-NR112R113, h) -NR112-SO2R113, i) -NR112-C(O)-
R113, j) -SO2R112 ou k) -SO2-NR1I2R113;
R112 e R113 para cada ocorrência representam cada um, independen- temente, a) -H ou b) -alquila(CrCe);
ção proporciona o comp bromo-4a-(fenilmelil-, (S)-.
A presente invenção proporciona também: compostos de fórmula Vlll
Rn R'a
e seus isômeros;
em que Dl representa C; arila representa fenila;
het representa um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo desde um (1) até três (3) heteroátomos selecionados, independentemente, a partir do grupo constituído por nitrogê- nio, oxigênio e enxofre. Mais particularmente, a presente invenção proporci- ona o composto, 1(R)-benzil-6-metóxi-1-(S)-(3-oxo-butil)-3,4-dihidro-1 H-
naftalen-2-ona.
Além disso, a presente invenção proporciona compostos de fór- mula Il _
Π2
R1- ^
Rio Μ
um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; em que Ri representa -fenila; R2 representa -OH;
R3 representa a) -(CrC6)alquila substituída com 0 ou 1 CF3, b) -C=C- CH3, c) -C=C-CI, d) -C=C-CF3, e) -CH2OaIquila(C1-C3) substituída com O ou
1 CF3, ou f) -CF3;
R10 representa -OH, -CN, -C(O)OH ou -C(O)OaIquila(CrC6).
Mais particularmente, a presente invenção proporciona com- postos de fórmula Ill oh
"R3
""H
Ricf ^ Ilt
uma sua pró-droga, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto ou pró-droga;
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3j d) -C^C-CH3l
e) -C=C-CI ou f) -CF3; e
R10 é tal como definido imediatamente acima. Ainda mais particular-
mente, ele proporciona um composto cie fórmula Ill em que R3 representa - C=C-CH3 e R10 representa -OH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C=C-CH3 e R10 repre- senta -CN; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -C^C-CH3 e R10 representa -COOH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CH3 e R10 representa -OH; ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2- CH3 e R10 representa -CN; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CH3 e Ri0 representa -COOH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fór- mula Ill em que R3 representa -(CH2)2-CF3 e R10 representa -OH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 re- presenta -(CH2)2-CF3 e R10 representa -CN; ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -(CH2)2- CF3 e R10 representa -COOH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CH3 e R10 representa - OH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CH3 e R10 representa -CN; ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CH3 e R10 representa -COOH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CF3 e Ri0 representa -OH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CF3 e Ri0 representa -CN; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um composto de fórmula Ill em que R3 representa -CF3 e Ri0 representa -COOH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção proporciona métodos de tratamento de obesidade em um mamífero que compreendem a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga. Mais particularmente, a presente invenção proporciona esses métodos nos casos em que o mamífero é um ser humano fêmea ou macho. A presente invenção proporciona também composições farma- cêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I1 um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitável.
A presente invenção proporciona também composições farma- cêuticas para o tratamento de obesidade que compreendem uma quantida- de para tratar a obesidade de um composto de fórmula I1 um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção proporciona também composições farma- cêuticas de combinação que compreendem: uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição que compreende:
um primeiro composto, em que o referido primeiro composto é um composto de fórmula I1 um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga; um segundo composto, em que o referido segundo composto é um
agonista β3, um agente tiromimético, um agente modificador do comporta- mento alimentar ou um antagonista NPY; e
um suporte, veículo ou diluente farmacêutico. Mais particularmente, ele proporciona essas composições nos casos em que o segundo composto é orlistat ou sibutramina.
Além disso, a presente invenção proporciona métodos de trata- mento de obesidade que compreendem a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento de
uma quantidade de um primeiro composto, em que o referido primeiro composto é um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; um segundo composto, em que o referido segundo composto é um agonista β3, um agente tiromimético, um agente modificador do comporta- mento alimentar ou um antagonista NPY; e
em que as quantidades do primeiro e segundo compostos resultam em um efeito terapêutico. Mais particularmente, ele proporciona esses mé- todos nos casos em que o segundo composto é orlistat ou sibutramina.
A presente invenção proporciona também kits que compreen- dem:
a) um primeiro composto, em que o referido primeiro composto é um composto de fórmula 1, um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga e um suporte, veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitável em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) um segundo composto, em que o referido segundo composto é um agonista β3, um agente tiromimético, um agente modificador do compor- tamento alimentar ou um antagonista NPY; e um suporte, veículo ou dilu- ente farmaceuticamente aceitável em uma segunda forma de dosagem uni- tária; e
c) um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem; em que as quantidades dos referidos primeiro e segundo com- postos resultam em um efeito terapêutico.
além disso, a presente invenção proporciona métodos para in- duzir perda de peso em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula 1, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isô- mero ou pró-droga. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas para induzir perda de peso que compreendem uma quantida- de de tratamento para a perda de peso de um composto de fórmula I1 um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente invenção proporciona métodos de tratamento de diabetes em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga.
A presente invenção proporciona também composições farma- cêuticas para o tratamento de diabetes que compreendem uma quantidade para o tratamento de diabetes de um composto de fórmula I, um seu isôme- ro, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; e um su- porte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção proporciona composições far- macêuticas de combinação que compreendem: uma quantidade terapeuti- camente eficaz de uma composição que compreende:
um primeiro composto, em que o referido primeiro composto é um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga;
um segundo composto, em que o referido segundo composto é um
inibidor da aldose redutase, um inibidor da glicogênio fosforilase, um inibi- dor da sorbitol desidrogenase, insulina, troglitazona, sulfoniiuréias, glipizida,
gliburida, ou cloropropamida; e
um suporte, veículo ou diluente farmacêutico. Mais particularmente, a presente invenção proporciona essas composições farmacêuticas de com- binação nos casos em que o inibidor da aldose redutase é ácido 1-
ftalazinoacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção proporciona também métodos de trata- mento de diabetes que compreendem a administração a um mamífero com
necessidade de tal tratamento de
uma quantidade de um primeiro composto, em que o referido primeiro composto é um composto de fórmula If um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga;
um segundo composto, em que o referido segundo composto é um inibidor da aldose redutase, um inibidor da glicogênio fosforilase, um inibi- dor da sorbitol desidrogenase, insulina, troglitazona, sulfoniluréias, glipizida, gliburida, ou cloropropamida; e
em que as quantidades do primeiro e segundo compostos resultam em um efeito terapêutico. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composi-
ções farmacêuticas de combinação que compreendem:
quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; e um composto selecionado a partir do grupo constituído por um ago-
nista de receptor de glicocorticóides, uma droga colinomimético, uma droga antiparkinson, uma droga antiansiolítico, uma droga antidepressivo e uma droga antipsicótica; e
um suporte, veículo ou diluente farmacêutico. Mais particularmente, ele proporciona essas composições nos casos em que a droga antiparkin- son é selecionada a partir do grupo constituído por L-dopa, bromocriptina e selegilina. Mais particularmente, ele proporciona essas composições nos casos em que a droga antiansiolítico é selecionada a partir do grupo cons- tituído por benzodiazepina, valium e librium. Mais particularmente, ele pro- porciona essas composições nos casos em que a droga antidepressiva é selecionada a partir do grupo constituído por desipramina, cloridrato de ser- tralina e cloridrato de fluoxetina. Mais particularmente, ele proporciona es- sas composições nos casos em que a droga antipsicótica é selecionada a partir do grupo constituído por haloperidol e clozapina. A presente invenção proporciona também kits que compreen-
dem:
a) um primeiro composto, em que o referido primeiro composto é um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitável em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) um segundo composto, em que o referido segundo composto é
selecionado a partir do grupo constituído por um agonista de receptor de glicocorticóides; uma droga colinomimética; uma droga antiparkinson; uma droga anti-ansiolítico; uma droga antidepressivo; e uma droga antipsicótica; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma se- gunda forma de dosagem unitária; e
c) um recipiente para conter as referidas primeira e segunda for- mas de dosagem em que as quantidades dos referidos primeiro e segundo compostos resultam em um efeito terapêutico. Mais particularmente, ele proporciona esses kits nos casos em que a droga antiparkinson é selecio- nado a partir do grupo constituído por L-dopa, bromocriptina e selegilina. Mais particularmente, ele proporciona esses kits nos casos em que a droga antiansiolítico é selecionado a partir do grupo constituído por benzodiazepi- na, valium e librium. Mais particularmente, ele proporciona esses kits nos casos em que a droga antidepressivo é selecionado a partir do grupo cons- tituído por desipramina, cloridrato de sertralina e cloridrato de fluoxetina. Mais particularmente, ele proporciona esses kits nos casos em que a droga antipsicótico é selecionado a partir do grupo constituído por haloperidol e clozapina.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos de tratamento de ansiedade em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga. Ele proporciona também composições farma- cêuticas para o tratamento de ansiedade que compreendem uma quantida- de para tratar a ansiedade de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmacêutica- mente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos de tratamento de depressão em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido com- posto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido com- posto, isômero ou pró-droga. Ele proporciona também composições farma- cêuticas para o tratamento de depressão que compreendem uma quantida- de para tratar a depressão de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos de tratamento de neurodegeneração em um mamífero que compreende a ad- ministração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referi- do composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga. Ele proporciona também composições farmacêuticas para o tratamento de neurodegeneração que compreendem uma quantidade para tratar a neurodegeneração de um composto de fór- mula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró- droga; e um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outros aspectos, a presente invenção proporciona os méto-
dos seguintes:
métodos para atuar sobre a atividade de receptor de glicocorticóides que compreendem a administração a um mamífero com necessidade disso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga; métodos para modular um processo mediado por receptor de glicocorticói- des que compreendem a administração a um mamífero com necessidade disso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró- droga; métodos de tratamento de um mamífero que requer terapia com re- ceptor de glicocorticóides que compreendem a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto mo- dulador de receptor de glicocorticóides de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos de tratamento de uma doença inflamatória em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do re- ferido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do refe- rido composto, isômero ou pró-droga. Mais particularmente, ele proporciona esses métodos nos casos em que o mamífero é um ser humano fêmea ou macho.
A presente invenção proporciona também composições farma- cêuticas para o tratamento de uma doença inflamatória que compreendem uma quantidade para o tratamento de inflamações de um composto de fór- mula I1 um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, isômero ou pró- droga; e um suporte farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos
para o tratamento de uma doença inflamatória em um mamífero que com- preende: administração ao referido mamífero de quantidades terapeutica- mente eficazes de um modulador de receptor de glicocorticóides e um ago- nista de receptor de glicocorticóides. Mais particularmente, ele proporciona métodos tais que compreendem também a redução dos efeitos secundários indesejáveis do referido tratamento. De igual modo, ele proporciona esses métodos nos casos em que a doença inflamatória é selecionada a partir do grupo constituído por artrite, asma, rinite e imunomodulação. Mais particu- larmente, ele proporciona esses métodos nos casos em que o modulador de receptor de glucorticóides é um composto de fórmula I, um seu isômero, uma pró-droga do referido composto ou isômero, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do referido composto, isômero ou pró-droga. Também, mais particularmente, ele proporciona esses métodos nos casos em que o ago- nista de receptor de glucorticóides é um composto selecionado a partir do grupo constituído por prednisona, prednilideno, prednisolona, cortisona, de-
xametasona e hidrocortisona.
A presente invenção proporciona também um processo para a
preparação de um composto de fórmula Ill
"'R3
"H
III
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) - C=C-CH3, e) -CssG-CI ou f) -CF3; e Ri0 representa -0-CH2-het em que het
representa piridinila substituída com 0 ou 1 metila;
que compreende a reação de um composto de fórmula Ill-A
.OH
HO ^ ^ Ill-A
em que R3 é tal como anteriormente definido, com uma base em um solvente aprótico à resfriada ambiente até 200°C; e, em seguida, com um composto de fórmula Ri0-Xi em que Ri0 é tal como anteriormente definido e -X1 representa halo, mesilato ou tosilato. Mais particularmente, ele proporci- ona este processo nos casos em que uma base é NaH1 f-butóxido ou Et3N; e
o solvente é DMF ou THF.
A presente invenção proporciona também um processo para a
preparação de um composto de fórmula Ill PH
Na
II!
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3l c) -CH3, d) - C==C-CH3, e) -C=C-CI ou f) -CF3; Ri0 representa -C(0)-NH-Z-het em que het é selecionado a partir do grupo constituído por a) piridinila substituída com 0 ou 1 metila, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila e e) oxadiazoüla; e Z
representa -alquila(Co-Ci);
que compreende a reação de um composto de fórmula Ill-B
ΠΗ
em que R3 é tal como anteriormente definido, com um reagente de acoplamento e um composto de fórmula NH2-Z-het ou um seu sal em que -Z e -het são tal como definido anteriormente em um solvente aprótico a O0C até 100°C. Mais particularmente, ele proporciona este processo nos casos em que o reagente de acoplamento é selecionado a partir do grupo consti- tuído por 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodi-imida (EDC), diciclo- hexilcarbodi-imida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt).
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3l b) -(CH2)2-CH3l c) -CH3, d) - C^C-CH3, e) -C^C-CI ou f) -CF3; Ri0 representa -C(0)-NH-Z-het em que het é selecionado a partir do grupo constituído por a) piridinila substituída com 0 ou 1 metila, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila e e) oxadiazolila; e Z
Além disso, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula Ill
OH que compreende a reação de um composto de fórmula Ill-C
OH
(C1-C4) alquilo OOC'
em que R3 é tal como anteriormente definido, com um composto de trialquil(Ci-C4)-alumínio e um composto de fórmula NH2-Z-het em que -Z e - het são tal como definido anteriormente em um solvente a O0C até 40°C. Mais particularmente, ele proporciona este processo nos casos em que o composto de trialquiKCrC^-alumínio é AI(CH3)3 e o solvente é cloreto de
Adicionalmente, a presente invenção proporciona um processo
para a preparação de um composto de fórmula Ill
OH
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C^C-CH3, e) -CeC-CI ou f) -CF3; R10 representa a) -O-C(O)-N(CH3)2, b) -0-C(0)-(1- pirrolidinila) ou c) -O-C(O)-NH-alquil(C0-C3)-het em que het é selecionado a partir do grupo constituído por 1) 2-piridinila, 2) 3-piridinila, 3) 4-piridinila, 4) 2-metil-3-piridinila, 5) pirazinila, 6) morfolinila, 7) pirrolidinila e 8) imidazolila; que compreende a reação de um composto de fórmula Ill-A
em que R3 é tal como anteriormente definido, com fosfogênio ou tri- fosfogênio em um solvente aprótico e, em seguida, com um composto sele- cionado a partir do grupo constituído por NH(CH3)2, 1-pirrolidinila e NH2-
metileno.
OH alquil(C„-C3)-het em que het é ta, como anteriormente definido a 0°C até a temperatura ambiente. Mais particuiarmente, e,e proporciona este processo
nos casos em que o solvente é tolueno.
Além disso, a presente invenção proporciona um processo para
a preparação de um composto de fórmula Ill
OH
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) - CC-Ch! e) -CC-C ou ,) -CF3; e R10 representa -Ο-alquil(C1-C2)-Het em
que het representa piridinila substituída com O ou 1 metila; que compreende a reação de um composto de fórmula Ill-D
R-i cf
Ill-D
em que R10 é ta, como anteriormente definido, com R3-metal selecio- nado a partir do grupo constituído por R3Li, R3MgBr e R3MgCI em que R3 β ,al como anteriormente definido em um solvente aprótico a -78°C ate a tem-
peratura ambiente.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona um processo
para a preparação de um composto de fórmula
em que R3 representa -CF3; β R10 representa -O-alquiHC^-het em
que het representa piridinila substituída com O ou 1 metila;
que compreende a) a reação de um composto de fórmula Ill-D Rio'
I-D
em que R1O é ta, como anteriormente definido, com trimetUs.l-CF. a presença e fluoreto de íerc-butilamónio ou fluoreto de césio em um ve^Ie prótico; e b) ,drólise do intermedia resuitante com tiuoreto de ^c-
butilamônio ou ácido clorídrico.
A presente invenção proporciona também um processo para
preparação de um composto de fórmula
10
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, o) -CH3, d) - C=C-Ch! ) -CC-C ou f) -CF3; R10 representa -C(0)-NH-Z-het em que he
Lecionado a pa.ir do grupo constituido por a) piridiniia ~ ,m ou 1 meti,a, b) pirimidiniia, c, piridaziniia, d) morfolin„a e β) ox d,azo „a, para oada ocorrência representa, independentemente, -alquHa C -C2), que compreende a reação de um composto de fórmula Iil-D
15
Rio"
em que R10 6 tal como anteriormente definido, com R.metai selecio- no a partir do grupo constituido por R3U, R3M9Br e R3M9CI em que 3 e ta, como anteriormente definido em um solvente aprot,co a -78 C ate
peratura ambiente.
Finalmente, a presente invenção proporciona um processo para
a preparação de um composto de fórmula Ill 15
em que R3 representa a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) - C=C-CH3 e) -CC-CI ou f) -CF3; R10 representa -C(0)-NH-Z-het em que het é selecionado a partir do grupo constituído por a) piridinila substituída com 0 ou 1 metila, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinlla e e) oxadiazohla; e Z para cada ocorrência representa, independentemente, -alquila(C0-C2); que compreende a) a reação de um composto de fórmula Ill-D
■ / H
Rio
Ill-D
em que R10 é tal como anteriormente definido, com IrimetiisiIiI-CF3 na pre- sença de fluoreto de terc-butilamônio ou fluoreto de césio em um solvente prótico; e b) hidrólise do intermediário resultante com fluoreto de terc-
butilamônio ou ácido clorídrico.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção são designados de acordo
com o sistema de nomenclatura IUPAC ou CAS.
Em uma maneira de designar os compostos da presente inven- ção, os átomos de carbono no anel podem ser numerados como se mostra
na estrutura simplificada que se segue:
R2
6\/
R
r^ Tr3
lX4^a-
4b^8 9
R-IO 1 10
Alternativamente, outra maneira de designar os compostos da presente invenção, os átomos de carbono no anel podem ser numerados como se mostra na estrutura simplificada que se^gue:
, ,, , ÍO
Rio 8 9
O teor em átomos de carbono das várias porções que contêm hidrocarbonetos é indicado por meio de um prefixo que designa o, número mínim0 e máximo de átomos de carbono na porção, isto e, o p^xo Ci-C indica uma porção com um número de átomos de carbono do ,nteiro ao Γ T. inclusive. Deste modo, por exempio, alquila C1-C3 refere-se a a 1 com um a três átomos de carbono, inclusive, ou meti,a, et„a, prop a e Lpropiia, e todas as suas formas isoméricas e formas lineares e ram,f,ca-
|0 038' Exemplos de alquila de um a nove átomos de carbono, inclusive,
das as suas formas isoméricas e formas lineares e ramificadas.
Exemplos de alquenila de dois a cinco átomos de carbono, ,n-
Cusive, são etenila, propenila, butenila, pentenila, e todas as suas formas
isoméricas e formas lineares e ramificadas. ^nninrlu
Exemplos de alquinila de dois a cinco átomos de carbono, mclu- sive, são etinila, propinila, butinila, pentinila e todas as suas formas isomen-
cas e formas lineares e ramificadas.
Os termos cicioalquila, cicloalquenila e cicloaiqu,n,la referem-se
a formas cíclicas de alquila, alquenila e alquinila, respectivamente. Grupos cic,oa,qui,a(C3-C8) exemplares são ciclopropila, oiciobutila, cclopent.la, c-
clo-hexiia, ciclo-heptila e ciclo-octila.
O termo halo inclui cloro, bromo, iodo e fluoro. O termo arila refere-se a um anel aromático de seis membros
facultativamente substituído, incluindo anéis poliaromáticos. Exemplos de
arila incluem fenila, naftila e bifenila.
o termo het refere-se a um anel heterocíclica de 5, 6 ou 7 mem- bros, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, facultativamente subs- tituído contendo desde 1 até 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo constituído por nitrogênio, oxigênio e enxofre; e incluindo qualquer grupo bicíclica no qual qualquer dos anéis heterocíc.icas anteriormente refendos está condensado com um anel benzeno ou outro anel heterocíclica; e o , átomo de nitrogênio pode estar no estado oxidado dando origem à forma N-
óxido; e substituído por 0 a 3 substituintes independentes.
Os parágrafos que se seguem descrevem anel(anéis) exem- plares) relativamente às descrições de anéis genéricas aqui contidas.
Anéis exemplares de cinco membros são furila, tien,la, 2H- 3 pirrolila, 3H-pirrolila, pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 1,3- dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, 2H-imidazoliia, 2-imidazolimla, imidazoiidinila, pirazolila, 2-pirazolinila, pirazoiidinila, isoxazolila, isot.azol.la, 1 2-ditiolila, 1,3-ditiolila, 3H-1,2-oxaticlila, 1,2,3-oxadizaolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3,4-oxatriazolila, 1,2,3,5-oxatriazohla, 3H- 1,2,3-dioxazolila, 1,2,4-dioxazolila, 1,3,2-dioxazolila, 1,3,4-dioxazohla, 5H-
1 2 5oxatiazolila e 1,3-oxatiolila.
Anéis de seis membros exemplares são 2H-piranila, 4H-piranila,
piridinila, piperidinila, 1,2-dioxinila, 1,3-dioxinila, 1,4-dioxanila, morfolinila,
,0 1 4-ditianila, tiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperaz.n.la,
1 3 5-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,2,3-trizainila, 1,3,5-tritianlla, 4H-1.2-
oxazinila, 2H-1,3-oxazinila, 6H-1,3-oxazinila, 6H-1,2-oxazinila, 1,4-oxaz.mla,
2H-1 2-oxazinila, 4H-1,4-oxaziniia, 1,2,5-oxatiazinila, 1,4-oxazmila, o-
isoxazinila, p-isoxazinila, 1,2,5-oxatiazinila, 1,2,6-oxatiazinila, 1,4,2-
oxadiazinila e 1,3,5,2-oxadiazinila.
Anéis de sete membros exemplares são azepinila, oxepinila,
tiepinilae 1,2,4-diazepinila.
Anéis de oito membros exemplares são ciclo-octila, ciclo-
octenila e ciclo-octadienila. Anéis exemplares bicíclicas que consistem em combinações de
dois anéis condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados ou
insaturados, de cinco ou seis membros, considerados independentemente, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos selecionados, indepen- dentemente, a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio são indolizinila, mdo- Iila isoindolila, 3H-indolila, 1 H-isoindolila, indolinila, ciclopenta(b)p,nd,nila, pirano(3,4-b)pirrolila, benzofurila, isobenzofurila, benzo(b)tienila, ben- zo(c)tienila, 1H-indazolila, indoxazinila, benzoxazolila, antranilila, benzimi- dazolila, benzotiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoqu.nol.n.la, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, indenila, isoindenila, naftila, tetralinila, decalinila, 2H-1-benzopiranila, pm- do(3 4-b)piridinila, pirido(3,2-b)-piridinila, Pirido(4,3-b)-Piridin,la, 2H-1.3- benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazinila, 1H-2,3-benzoxazinila, 4H-3.1- benzoxazinila, 2H-1,2-benzoxazinila e 4H-1,4-benzoxazin,la.
Tal como aqui utilizado o termo "mamíferos" pretende referir-se a todos os mamíferos, incluindo, por exemplo, primatas tais como seres hu- manos e macacos. Exemplos de outros mamíferos aqui incluídos sao coe- lhos, cães, gatos, vacas, cabras, carneiros e cavalos.
O termo "tratando", "tratar" ou "tratamento" tal como aqui utiliza- do inclui tratamento preventivo (por exemplo, profiláctico) e paliativo.
Por "farmaceuticamente aceitável" quer-se significar que o su- porte, veículo, diluente, excipiente e/ou sal tem de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, e não nocivos para o seu receptor.
A expressão "pró-droga" refere-se a compostos que são precur- sores de droga que a seguir à administração, libertam a droga in vivo atra- vés de algum processo químico ou fisiológico (por exemplo, uma pro-droga ao ser levado até ao pH fisiológico ou através ação enzimática é convertido na forma droga desejada). Pró-drogas exemplares após clivagem libertam o ácido livre correspondente, e tais resíduos formadores de ésteres hidrohsa- veis dos compostos da Fórmula I incluem mas não estão limitados aos que têm uma porção carboxila em que o hidrogênio livre está substituído por al- QUila(C1-C4), alcanoiloximetila(C2-C7), 1 -(alcanoilóxi)etiia tendo desde 4 ate , 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoilóxi)-etila tendo desde 5 até 10 ato- mos de carbono, alcoxioarboniloximetila tendo desde 3 até 6 átomos de car- bono 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo desde 4 até 7 átomos de carbono, 1- meti 1-1- (alcoxicarbonilóxi)etila tendo desde 5 até 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometila tendo desde 3 até 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etiIa tendo desde 4 até 10 átomos de carbono, 3- ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirotacton-4-ila, di-N,N-alquil(Ci- C2)aminoalquila(C2.C3) (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-alquilafCr C2), N,N-dialquil(Ci-C2)carbamoil-alquila(Ci-C2) e piperidino-, pirrolidino- ou
morfolinoalquila(C2-C3).
Os compostos de fórmula I da presente invenção são prepara- dos tal como descrito nos Esquemas, Preparações e Exemplos mais adian- te, ou são preparados por métodos a elas análogos, que são facilmente co- nhecidos e estão disponíveis para um versado na técnica tendo em conta esta descrição. Em cada um dos Esquemas, os grupos R (por exemplo, Ri, R2, etc...) correspondem aos indicados no Sumário anterior, além disso, a variável η é definida como O a 6. Contudo, deverá ser compreendido pelos versado na técnica que outras funcionalidades aqui descrevedas nas posi- ções indicadas de compostos de fórmula I compreendem também substi- tuintes potenciais para as posições análogas nas estruturas dentro dos Es- quemas. Esquema A-1
.o
R' ^
Rie R7 Rl5
A-1
R1X-Xt
Ri° « y \ o Rie i· Rl5
A-2
+ A-6
H9Ni
+ A-7
RiO /
R16 R7 Rl5 ",β R?
A-2a
; ΛΠ1° R /τ R16 oARl6 R? OH R5 Rl6 R? **
A-2b
A-2b
A-2a
R1 RgR8yR8 n R\ Re R9/0 X.
Rio Rt6 ι Ris
R7
A-3a
A-3b Esquema A-1 - continuação
A-3a
A-3b
R1 RgR8
V'
.R8
.o .R4
"H Rs -R14
rInxrS R8yR8
.R4
R16 p7 RlS
A-5a
H
Ri
V
O
-R-J
'R5
Ri
V X.
R16- A7 H1T"
A-4a
R10'
A-5b A-4b
Eletrófilo =
R0
R«
R9
OU
R Λ Rs Ϊ Rs
R9 o O
A-6 A-7 Esquema A-2
.0
•Rl4
RieR7 Rl5
+ A-7
\1 R9/R8
Rie R7 OH Rs Rl6 R? Rs
A-2a
A-2b
RlV rS^rS O X.
Ri5
R7
A-3a
Rl\ R8 Γ9Ρ
X,
A-3b Esquema A-2 - continuação A-3a
A-3b
Eletrõfilo =
A-2 a
«9 O A-6
a
R9 Xj
Re
R5
o
A-7 Esquema A-3
A-3a ou A-3b
A-3a ou A-3b
(CReRgJm
R10^ ^ /Dx Ri5 Rie R? A-6
(CReFfoV
ORa1
Ri·" ~R7
.R5
(CR8R9)m-^<0 R1--^ I Γ0
\
Ri
Rl6/ R7 A-7
(CR8R9)
0Rai
D" «Ru
A-9
A-5a ou A-5b
A-5a ou A-Sb Esquemas A-1, A-2 e A-3
O composto de fórmula A-1 (preparado tal como descrito em Org. Syn. 1971, 51, 109-112) (em que D representa metileno, carbono substituído, oxigênio, enxofre ou nitrogênio facultativamente protegido, Ri0 representa halogênio, hidrogênio, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, e as outras variáveis são tat como definiòas no Sumário anteriormente apresentado) é feito reagir com uma base contendo nitrogênio, tal como pirrolidina, piperidina ou mor- folina, a uma resfriada de refiuxo em um solvente aprótico tal como tolueno, benzeno, diclorometano ou dioxano, e, em seguida, feito reagir com o agente de alquilação de fórmula R1X-X1 em que RiX- representa cadeia li- near de alquila(C2-C4) ou um grupo isopropila, t-butila ou benzila ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, e X1 representa um grupo separável (ver Francis A. Carey, em Advanced Orqanic Chemistrv, Parte A, Capítulo 5.6 relativo aos exemplos) em dioxano, metanol, etanol, isopropanol, DMF, DMSO ou THF de modo a originar o composto de fór- mula A-2. Agentes de alquilação típicos são haletos primários, secundários, benzílicos ou alílicos e são preferencialmente brometos de alquila ou iode- tos de alquila.
Alternativamente, o composto de fórmula A-1 é convertido no
seu ânion com uma base forte, tal como hidreto de sódio, metóxido de só- dio, di-isopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)ameto de lítio, bis(trimetilsilil)amila de potássio, t-butóxido de potássio ou outros, em um solvente aprótico, tat como d i meti Iformami d a (DMF) ou tetrahidrofurano (THF). Esta reação é conduzida a -78°C até a temperatura ambiente depen- dendo da natureza da base utilizada. O âníon resultante é alquilado com o agente de alquilação apropriado de fórmula R1X-X1 tal como previamente definido de modo a originar o composto de fórmula A-2.
Alternativamente, o composto de fórmula A-1 é feito reagir com RiX-CHO e uma base, tal como pirrolidina ou um ácido, tal como ácido acé- tico ou ácido clorídrico, em um solvente tal como tolueno, benzeno, metanol ou etanol. O intermediário deste modo obtido é, em seguida, hidrogenado utilizando um catalisador de paládio sobre carvão ou numerosos outros rea- gentes tais como oxido de platina ou ródio sobre oxido de alumínio (ver P.N. Rylander em Hvdroqenation Methods, Academic Press1 New York, 1985; Herbert O. House em Modem Svnthetic Reativons, Capítulo 1, pp. 1-45; e John Fried e John A. Edwards em Organic Reativons in Steroid Chemistry, Capítulo 3, pp. 111-145) de modo a originar o composto de fórmula A-2. Al- ternativamente, o intermediário é feito reagir com um reagente de metal re- dutor, tal como um metal alcalino (grupo IA da Tabela Periódica) ou alcalino- terroso (grupo IIA da Tabela Periódica), incluindo Li1 Na1 ou Ca, e uma ami- na, tal como NH3 ou etilenodiamina, em um solvente aprótico, tal como THF ou dioxano, a -78°C até a temperatura ambiente de modo a originar o com- posto de fórmula A-2.
O composto de fórmula A-2 é feito reagir com (R)-(+)-(a- metilbenziíamina (tal como mostrado no Esquema A-2) ou (S)-(-)-(a- metilbenzilamina (tal como mostrado no Esquema A-1) e um electrófila de fórmula A-6 (de modo a formar um anel de 6 membros) ou um electrófila de fórmula A-7 (de modo a formar um anel de 5 membros) em que R5, Rs e R9 são tal como definido anteriormente no Sumário e X2 representa um grupo separável que é tipicamente um halogênio tal como brometo (ver Francis A. Carey, em Advanced Organic Chemistry. Parte A1 Capítulo 5.6 relativo aos exemplos), em um solvente aprótico tal como tolueno de modo a originar os intermediários C2-S ou C2-R substituídos de fórmula A-2a (que formarão um anel de seis membros) e de fórmula A-2b (que formarão um anel de cinco membros), tal como se mostra nos Esquemas A-1 e A-2. Estes íntermedíári- os de fórmula A-2a e A-2b podem ser de anel fechado ou de anel aberto tal como ilustrado nos esquemas.
Alternativamente, o composto de fórmula A-2 é feito reagir com um electrófila de fórmula A-6 (de modo a formar um anel de 6 membros) ou com um electrófila de fórmula A-7 (de modo a formar um anel de 5 mem- bros) e uma base, tal como metóxido de sódio ou KOH, em um solvente, tal como metanol, de modo a originar uma mistura racêmica dos intermediários de fórmula A-2a dos Esquemas A-1 e A-2 (que formarão um anel de seis membros) ou de modo a originar uma mistura racêmica dos intermediários de fórmula A-2b dos Esquemas A-1 e A-2 (que formarão um anel de cinco membros). Esta reação pode também dar origem diretamente a uma mistura racêmica dos produtos A-3a dos Esquemas A-1 e A-2 (que têm um anel de seis membros) ou dar origem diretamente a uma mistura racêmica dos pro- dutos A-3b dos Esquemas A-1 e A-2 (que têm um anel de cinco membros), cujas misturas podem ser resolvidas por meio de HPLC quiral ou por outros
métodos da literatura.
O intermediário resultante de fórmula A-2a ou A-2b é feito reagir com uma base, tal como metóxido de sódio ou KOH1 em um solvente, ta! como metanol, ou é feito reagir com um ácido tal como ácido p- toluenossulfônico em um solvente tal como tolueno de modo a originar o composto de fórmula A-3a ou A-3b, respectivamente, em que as variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado e em que R10 representa halogênio, hidrogênio, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
Alternativamente, os compostos de fórmula A-3a ou A-3b são preparados a partir do composto de fórmula A-2a ou A-2b, respectivamente, por outros métodos de anulação relatados, alguns dos quais são referidos em M.E. Jung, Tetrahedronl 1976, 32, pp. 3-31.
O composto de fórmula A-3a ou A-3b em que R10 representa, por exemplo, metóxi é feito reagir com BBr3 ou BCI3 e iodeto de tetrabutila- mônio ou brometo de dimetilboro em um solvente aprótico, tal como diclo- rometano ou tolueno a -78°C até a temperatura ambiente de modo a originar o composto de fórmula A-3a ou A-3b em que Ri0 representa, por exemplo, hidróxi.
Alternativamente, o composto de fórmula A-3a ou A-3b em que R10 representa, por exemplo, metóxi é feito reagir com etanotiol sódico em DMF ou é feito reagir com metionina em ácido metanossulfônico de modo a originar o composto de fórmula A-3a ou A-3b em que Ri0 representa, por exemplo, hidróxi.
De igual modo, o composto de fórmula A-3a ou A-3b em que Ri0 representa, por exemplo, hidróxi pode ser preparado por outros métodos da literatura tal como descrito em Protectina Groups in Orqanic Svnthesis. Se- gunda Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991) ou tal como ilustrado em Comprehensive Oraanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1 989), pp. 501-527.
O composto de fórmula A-3a ou A-3b em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, éter metílico, ou hidróxi ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado é hidrogenado com um catalisador de paládio sobre carvão ou outros reagentes tais como óxido de platina ou ró- dio sobre óxido de alumínio (ver P.N. Rylander em Hydroqenation Methods, Academic Press, New York1 1985; Herbert O. House em Modem Synthetic Reativons. Capítulo 1, pp. 1-45; e John Fried e John A. Edwards em Orqanic Reativons in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, pp. 111-145) em uma multiplici- dade de solventes incluindo metanol, etanol, e THF de modo a produzir o composto de fórmula A-4a ou A-4b ou A-5a ou A-5b em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado e em que os com- postos eis são os produtos mais abundantes.
O composto de fórmula A-3a ou A-3b em que Ri0 representa hidrogênio, éter metílico, hidróxi ou é tal como descrito no Sumário anteri- ormente apresentado é feito reagir com um reagente de metal redutor, tal como um metal alcalino (grupo IA da Tabela Periódica) ou alcalino-terroso (grupo IIA da Tabela Periódica), incluindo Li, Na, ou Ca, e uma amina, tal como NH3 ou etilenodiamina, em um solvente aprótico, tal como THF ou dio- xano, a -78°C até a temperatura ambiente de modo a originar o composto de fórmula A-5a ou A-5b ou A-4a ou A-4b em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado e em que os compostos trans são os produtos mais abundantes.
Alternativamente, tal como se mostra no Esquema A-3, por exemplo, o composto de fórmula A-3a ou A-3b do Esquema A-1 em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, éter metílico, hidróxi, carboxila ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado é tratado com um ál- cool ou diol, tal como metanol ou etilenoglicol, e um ácido forte, tal como ácido p-toiuenossulfônico, em um solvente aprótico, tal como tolueno ou benzeno, de modo a formar um intermediário ceta! de fórmula A-6 em que m representa um ou dois, Ra representa alquila inferior ou em que os Rals con- siderados juntamente com os dois átomos de oxigênio formam, por exemplo, 1,3-dioxolano e em que as outras variáveis são tal como definidas no Sumá- rio anteriormente apresentado. Alternativamente, este intermediário cetal pode ser preparado por outros métodos da literatura tais como os descritos em Protectina Gmups in Oraanic Svnthesis, Segunda Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). O intermediário cetal é hidrogenado utilizando Pd(OH)2 sobre carvão ou outros reagentes, tais como oxido de platina ou ródio sobre oxido de alumínio (ver P.N. Rylander em Hydmnfination Methods1 Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House ^rn MnHprn Svnthetie Reativons, Capítulo 1, pp. 1-45; e John Fried e John A. Edwards em Oraanic Reativons in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, pp. 111-145) em um solvente tal como tolueno desde 15-2000 psi (que é cerca de 1 até cerca de 133 atm) de H2 à resfriada ambiente até 100°C. O inter- mediário resultante de fórmula A-7 é, em seguida, feito reagir com um ácido, tal como ácido p-toluenossulíônico, em acetona ou é feito reagir utilizando vários métodos da literatura, tais como os descritos em Protectinq Groups in Oraanic Svnthesis, Segunda Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1 991), de modo a produzir o composto de fórmula A- 5a do Esquema A-1 ou o composto de fórmula A5-b do Esquema A-1 em que R-io representa halogênio, hidrogênio, éter metílico, hidróxi ou é tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado, e as outras variá- veis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Os este- reoisômeros correspondentes destes compostos são preparados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos.
Alternativamente, tal como se mostra no Esquema A-3, por exemplo, o composto de fórmula A-3a ou A-3b do Esquema A-1, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, éter metílico, hidróxi ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, é feito reagir com ortoformiato de trietila e ácido p-toluenossulfônico em etanol ou tolueno de modo a for- mar um intermediário enoi éter de fórmula A-8 em que m representa um ou dois, Rai representa etila ou outra alquila inferior acíclica ou cíclica ou acila, dependendo do reagente utilizado, e as outras variáveis são tal como defi- nidas no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, este inter- mediário enol éter pode ser preparado por outros métodos da literatura tais como os descritos em PmtBrtina Grouns in Organic Synthesis, Segunda Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1 991). O intermediário enol éter é, em seguida, hidrogenado utilizando Pd sobre CaCO3 ou outros reagentes, tais como oxido de platina ou ródio sobre óxido de alumínio (ver P.N. Rylander em Hydroqenation Methods, Academic Press, New York, 1985, Herbert O. House em Modern Synthetic Reativons. Capítulo 1 pp. 1-45, e John Fried e John A. Edwards em Organic Reativons in Steroid Chemistry," Capítulo 3 pp. 111-145) em uma multiplicidade de solventes incluindo etanol, metanol, e THF à pressão de 103,42 a 413,68 KPa (15 a 60 psi) de H2. O intermediário resultante de fórmula A-9 é, em seguida, feito reagir com um ácido tal como HCI aquoso, em um solvente prótico, tal como etanol, ou é feito reagir sob outras condições da literatura, tais como as descritas em Pmtectinn Grouos In Organic Synthesis. Segunda Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), de modo a produzir o composto de fórmula A-5a do Esquema A-1 (que tem um anel de seis membros) ou o composto de fórmula A-5b do Esquema A-1 (que tem um anel de cinco membros) em que R10 representa halogênio, hi- drogênio, éter metílico, hidróxi ou é tal como descrito no Sumário anterior- mente apresentado, e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Os estereoisômeros correspondentes destes compostos são preparados por meio de procedimentos análogos aos anteri- ormente descritos.
Alternativamente, o intermediário resultante de fórmula A-3a ou
A-3b do Esquema A1 é hidrogenado utilizando Pd/BaS04 em um solvente tal como etanol à pressão de 103,42 a 1,378,95 KPa (15 a 200 psi) de H2 de modo a produzir o composto de fórmula A-5a do Esquema A-1 (que tem um anel de seis membros) ou o composto de fórmula A-5b do Esquema A-1 (que tem um anel de cinco membros) em que R5 representa COORa2 e em que Ra2 representa, por exemplo, alquila Ci-C6- Outros reagentes que po- dem ser utilizados nas reações de hidrogenação anteriormente referidas são descritos em P.N. Rylander em Hvdroaenation Methods, Academic Press, New York, 1985.
Alternativamente, nos Esquemas A-1 e A-2, os compostos de fórmula A-5a ou A-5b são preparados a partir dos compostos de fórmula A- 3a ou A-3b, respectivamente, por outros métodos de redução relatados, al- guns dos quais são referidos em P. Jankowski, S. Marczak, J. Wicha, Te- trahedron, 1998, 12071-12150. Esquema B Esquema B - continuação
(CR8R9)m /R2 R3
R4
"D' 'R14 '
R12Rl3NOC-(CH2)nO R^6R7 ^g R>2 N
(CR8R9) m ,
JT^(CH2)Po
B-14
MeO2C-(CH2)nO Rie
Ris
B-12
(CRsRg)m χ
(CR8R9)m Rz
B-15
B-16 ESQUEMA B
O composto de fórmula B-1, que é obtido tal como descrito no Esquema A-1 e Esquema H, é feito reagir com uma base, tal como NaH, t- butóxido ou Et3N, em um solvente aprótico, tal como DMF ou CH3CN1 a uma resfriada que está entre a resfriada ambiente e 200°C dependendo da natu- reza do solvente utilizado, e é, em seguida, feito reagir com um agente de alquilação de fórmula Rb-Xi em que Xi representa um grupo separável, de modo a originar o composto de fórmula B-2 em que Rb representa, por exemplo, alquila ou alquil-heterociclo e é adicionalmente ilustrado por uma multiplicidade de grupos diferentes dentro da definição de R10 no Sumário anteriormente apresentado. Para obter compostos de fórmula B-2 que são carbamatos em que Rb representa, por exemplo, -C(O)NRi2Ri3 e em que Ri2 e R13 são tal como definido no Sumário anteriormente apresentado, o com- posto de fórmula B-1 é feito reagir com um composto de fórmula Ri2Ri3- NC(O)CI. Alternativamente, para obter compostos de fórmula B-2, que são carbamatos em que Rb representa, por exemplo, C(O)NR12Ri3, o composto de fórmula B-1 é feito reagir com fosfogênio ou trifosfogênio em um solvente aprótico tal como tolueno e, em seguida, com uma amina da fórmula Ri2Ri3NH. Para obter compostos de fórmula B-2 que são tiocarbamatos em que Rb representa, por exemplo, -C(S)NRi2Ri3 e Ri2 e Ri3 são definidos no Sumário anteriormente apresentado, o composto de fórmula B-1 é feito rea- gir com um composto da fórmula Ri2Ri3NC(S)Ci. Ao longo de todo este es- quema, as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula B-3 em que η representa, por exemplo,
um a seis (preparado por meio dos procedimentos para a preparação do composto de fórmula B-2) é feito reagir com uma base tal como Na2CO3 com ou sem iodeto de sódio em um solvente aprótico, tal como DMF, a uma res- friada que está entre a resfriada ambiente e 200°C, dependendo da nature- za do solvente utilizado, e é, em seguida, feito reagir com uma amina de fórmula Ri2Ri3NH para obter o composto de fórmula B-4 em que η repre- senta, por exemplo, um a seis e Ri2 e Ri3 são tal como definidos no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula B-5 em que η representa, por exemplo,
um a seis, (preparado por meio dos procedimentos para a preparação do composto de fórmula B-2) é feito reagir com OsO4, A/-metilmorfolina-A/-óxido ou K2MnO4 de modo a dar origem ao diol correspondente. O diol é oxidati- vamente clivado com NaIO4 ou Pb(OAc)4 de modo a originar o composto de fórmula B-6 em que η representa um a seis, por exemplo. Alternativamente, o composto de fórmula B-5 é feito reagir com ozônio e resfriado brusca- mente com sulfeto de dimetila, trifenilfosfina ou outro reagente conhecido de modo a originar o composto de fórmula B-6. Alternativamente, o composto de fórmula B-6 é obtido a partir do composto de fórmula B-5 pelos métodos ilustrados em Hnmprehensiv^ Oraanic Transformation, R. C. Larock, VCH
Publisher, Inc. (1989) pp. 595-596, pp. 615-616.
Alternativamente, o composto de fórmula B-4 em que η repre- senta, por exemplo, um a seis, e Ri2 e Ri3 são tal como definidos no Sumá- rio anteriormente apresentado, é obtido a partir do composto de fórmula B-6 em que η representa um a seis, por exemplo, por meio de aminação reduto- ra. A aminação redutora é realizada, tipicamente, com um agente de redu- ção, tal como cianoboridrato de sódio ou triacetoxiborihidrato de sódio, pre- ferencialmente a um pH dentre 6 e 8. A reação é normalmente realizada em um solvente prótico, tal como metanol ou etanol, ou em uma mistura de sol- ventes, tal como dicloroetano/metanol, à resfriada de cerca de -78°C até cerca de 40°C. (Ver A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carsonf Tetrahedron Lett. VoL 34, Issue 31, 5595-98, 1990). Outras condições envolvem a utili- zação de isopropóxido de titânio e cianoboridrato de sódio (R. J. Mattson et ai, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) ou envolvem a formação da imina sob condições de desidratação seguida de redução (Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publisher, Inc (1989) pp. 421-425).
O composto de fórmula B-7 em que η representa, por exemplo, um a seis (preparado por meio dos procedimentos para a preparação do composto de fórmula B-2) é feito reagir com uma hidroxiamina ou o seu sal de HCI em um solvente prótico, tal como etanol ou metanol, e uma base tal como K2CO3 a uma resfriada entre resfriada ambiente e 150°C, dependendo da natureza do solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula B-8 em que η representa um a seis, por exemplo.
Para obter compostos de fórmula B-9 em que, por exemplo, Rb1 representa alquila e η representa um a seis, o composto de fórmula B-8 em que η representa um a seis, por exemplo, é feito reagir com uma base, tal como NaH e RbI-CH2CO2Et em um solvente aprótico tal como THF a uma resfriada entre resfriada ambiente até 140°C, dependendo da natureza do solvente utilizado. Para obter compostos de fórmula B-9 em que Rm repre- senta =O e η representa, por exemplo um a seis, o composto de fórmula B-8 em que η representa um a seis, por exemplo, é feito reagir com uma base, tal como piridina e cloroformiato de 2-etilhexila em um solvente aprótico, tal como DMF. O intermediário deste modo obtido é submetido a refluxo em xileno ou outro solvente aromático de alto ponto de ebulição de modo a ori- ginar o composto de fórmula B-9 em que Rm representa =0. Para obter compostos de fórmula B-9 em que Rb1 representa =S e η representa, por exemplo, um a seis, o composto de fórmula B-8 em que η representa um a seis, por exemplo, é feito reagir com uma base tal como DBU em um sol- vente aprótico, tal como CH3CN e TCDI (1,1-tiocarbonildiimidazol).
O composto de fórmula B-7 em que η representa, por exemplo, um a seis, é feito reagir com TMSN3 e AIMe3 em um solvente aprótico tal como tolueno a entre 40°C até 200°C, dependendo da natureza do solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula B-10 em que η repre- senta um a seis, por exemplo. Alternativamente, o composto de fórmula B- é obtido por meio de reação do composto anteriormente referido de fór- mula B-7 com NaN3 e trietiíamina ou cloreto de amônio em um solvente aprótico, tal como DMF, a resfriadas elevadas.
O composto de fórmula B-7 em que η representa, por exemplo, um a seis, é feito reagir com uma amina e AI(Me)3 em um solvente aprótico, tal como tolueno, a uma resfriada entre resfriada ambiente e 180°C, depen- dendo da natureza do solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula B-11 em que η representa, por exemplo, um a seis e R12 e R13 são tal como definidos no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, este composto de fórmula B-11 é obtido por meio de reação do composto anteriormente referido de fórmula B-7 com uma amina na presença de um ácido de Lewis, tal como AICI3 ou ZnCI2 a 150°C até 200°C, ou na presença de um reagente organometálico, tal como CuCI1 CuBr ou triflato de lantaní- deo (III). (VerTetrahedron Lett. 1993, Vol. 34, Issue 40, 6395-6398.)
O composto de fórmula B-12 em que η representa, por exemplo, um a seis (preparado por meio dos procedimentos para a preparação do composto de fórmula B-2) é feito reagir com uma amina ou seu sal e AI(Me)3 em um solvente aprótico, tal como diclorometano, de modo a originar o composto de fórmula B-13 em que η representa, por exemplo, um a seis e R12 e R13 representam, independentemente, hidrogênio, alquila, hidróxi ou metóxi, por exemplo ou tal como definido no Sumário anteriormente apre- sentado. Alternativamente, o composto de fórmula B-12 é hidroíisado peios métodos mencionados em Greene e Wuts1 Protectinq Groups in Oraanic Svnthesis. Wiley, New York (1981) de modo a originar o ácido livre corres- pondente. O ácido livre deste modo obtido é feito reagir com uma amina e um reagente de acoplamento, tal como DCC ou EDCI, de modo a originar o composto anteriormente referido de fórmula B-13 (tal como ilustrado em Comprehensive Oraanic Transformation. R. C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) pp. 972-976).
Para obter compostos de fórmula B-14 em que, por exemplo, η representa um a seis, Z representa O e Rb2 representa alquila ou halo, o composto de fórmula B-12 em que η representa um a seis, por exemplo, é feito reagir com uma base, tal como NaH, em um solvente aprótico, tal como THF, e NH2C(=N-OH)Rb2 em que R1 representa alquila a resfriadas de reflu- xo. Para obter compostos de fórmula B-14 em que, por exemplo, η repre- senta um a seis, Z representa N e Rb2 representa alquila ou halo, o com- posto de fórmula B-12 em que η representa um a seis, por exemplo, é feito reagir com uma base, tal como NaOMe, em um solvente prótico, tal como MeOH, e nitrato de aminoguanidina.
O composto de fórmula B-15 em que R12 e R13 são tal como de- tinidos no Sumário anteriormente apresentado (preparado por meio dos pro- cedimentos para a preparação do composto de fórmula B-2) é dissolvido em um solvente aprótico tal como tolueno e submetido a refluxo de modo a ori- ginar o composto de fórmula B-16 em que Ri2 e Ri3 são tal como definido no Sumário anteriormente apresentado. Esquema C
(CR8R9)^R2 Rt-X / ^f-R3
(CRaRg)171 R2
JIt-Rm
A
c-1 RieR7
(CR8R9UR2 Rr* / "^R3
HOOC
(CR8Rg)m
Rr* / ^R,
RcOOC
Ό"
C-5 Rie R7
(CR8R9)m Ps
Rfi4
p: ri2RI3noc 16 NR7
(CR8R9)m R2 RrX
C-8
(CR8Rg)m R2
| R/B R7 (CRgRg)m R2
C-13
„ (CR8R9)m R2
RfX
C-12
C-14 (CR8R9)m R2
Ri-X
(CR8R9)m R2 fV* / T-R3
C-3 RieR7
(CR8R9)m R2 R1-X
-"14
Het^ ^^ ^pC C-4 Rie R7
(CR8R9)m R2
HO(Rc1)2C
(CR8R9)m R2
R1-X
Rc2(Rc1 )2c C-11
Rc4(Rc1)2C C-15
P r4 RI2 H14
Ri 3
Vn- 0
(Rci)2C'
C-16
C-17 Esquema C
O composto de fórmula C-1 (que é o mesmo que o composto de fórmula B-1, ver Esquema B) é tratado com um eliminador de ácidos, tal como 2,6-lutidina, diisopropiletiiamina, ou carbonato de potássio, com um reagente de trifluorometilsulfonilação, tal como anidrido trifluorometanos- sulfônico, N-feniltrifluorometanossulfonamida, ou trifluorometanossulfonato de 4-nitrofenila, com ou sem um catalisador, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP), em um solvente, tal como diclorometano, DMF ou metil-2- pirrolidinona (NMP), desde -78°C até a temperatura ambiente para obter o composto de fórmula C-2 em que Ri0 representa -OS(O)2CF3. Ao longo de todo este esquema, as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, os compostos anteriormente referidos de fórmula C-2 são preparados a partir do composto de fórmula C- 1 por meio de outros métodos relatados de fluoroalquilsulfonilação, alguns dos quais são referidos em K. Ritter, Synthesis, 1993, pp. 735-762.
O composto de fórmula C-2 em que o grupo na posição Ri0 re- presenta -OS(O)2CF3 or um haiogênio é feito reagir com cianeto de metal, preferencialmente cianeto de zinco(ll) (Zn(CN)2), e com uma fonte de palá- dio, tal como tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (Pd(PPh3)4), acetato de pa- ládio(ll), ou tris(dibenzilidenacetona) dtpaládio(O), em um solvente tal como N-metil-2-pirrolidinona (NMP), DMF ou acetonitrila, à resfriada ambiente até 120°C de modo a originar o composto substituído com ciano de fórmula C-3.
A fim de obter o composto de fórmula C-4 em que, por exemplo, Het representa tetrazoliia, o composto de fórmula C-3 é feito reagir com óxi- do de dibutilestanho (Bu2SnO) e trimetilsililazida (TMSN3) em tolueno desde a resfriada ambiente até refluxo. Alternativamente, os compostos de fórmula C-4 em que, por exemplo, Het representa tetrazoliia são preparados a partir do composto de fórmula C-3 por meio de outros métodos relatados, alguns dos quais são referidos em S. J. Wittenberger, Organic Preparations and Procedures Int 1994, 26(5), pp. 499-531. Alternativamente, o composto de fórmula C-4 em que Het representa, por exemplo, 2-piridila ou 3-piridila, é obtido por meio de reação do composto de fórmula C-2 com um heterociclo- metal, tal como bromo-2-piridil-zinco ou dietil-(3-piridil)borano, e um catali- sador, tal como Pd(PPh3)2CI2, tetraquis(trifenilfosfína)paládio(0) (Pd(PPh3)4), ou acetato de paládio, e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, em um solvente orgânico, tal como THF, DMF1 ou NMP à resfriada ambiente até 150°C, de- pendendo da natureza do solvente utilizado.
O composto de fórmula C-2 é feito reagir sob 1-3 atm de CO, com um catalisador tal como acetato de paládio (Pd(OAc)2) e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) ou bis(difenilfosfino)propano (DPPP), tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (Pd(PPh3)4), ou tris(dibenzilidenacetona) dipaládio(O), e uma base, tal como trietilamina ou carbonato de potássio, com um álcool, tal como metanol, etanol, ou álcool benzílico, em um sol- vente, tal como DMF, NMP, ou DMSO, à resfriada ambiente até 150°C, de- pendendo da natureza do solvente utilizado, de modo a originar o éster de fórmula C-5, em que Rc representa, por exemplo, alquila ou arila. Uma base aquosa, tal como KOH, em um solvente, tal como
THF, é adicionada a uma solução do composto de fórmula C-5 em um sol- vente, tal como THF. A solução resultante é agitada à resfriada ambiente até refluxo de modo a originar o ácido de fórmula C-6.
Uma solução do composto de fórmula C-6, difenilfosforiiazida (DPPA)t trietilamina, e um álcool da fórmula RcOH, tal como t-butanol, é agitada à resfriada ambiente até refluxo de modo a originar o carbamato de fórmula C-7, em que, por exemplo, Rc representa t-butila.
O composto de fórmula C-6 é tratado com um reagente de aco- plamento, tal como 1 ,S-dimetilaminopropil-S-etilcarbodi-imida (EDC) ou dici- clo-hexilcarbodi-imida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazole (HOBt)j com ou sem um catalisador, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP), e uma ami- na, Ri2Ri3NH, em um solvente aprótico, tal como diclorometano ou DMF, a 0°C até a temperatura ambiente de modo a originar a amida de fórmula C-8 em que R12 e Ri3 são definidos no Sumário anteriormente apresentado. De igual modo, os compostos de fórmula C-8 podem ser preparados a partir do composto de fórmula C-6 por meio de outros métodos de acoplamento rela- tados, tais como os descritos em Comprehensive Oraanic Transformation, R. C. Larock1 VCH Publishers Inc. (1 989), ρ 972-988.
Alternativamente, o éster de fórmula C-5 é adicionado a uma mistura de trimetilalumínio (AI(CH3)3) e R12R13NH, tal como 1-(3- aminopropil)imidazol, em um solvente, tal como diclorometano, dicloroetano (DCE), ou tolueno a O0C até a temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada à resfriada ambiente até refluxo a fim de obter a amida de fórmula C-8 em que, por exemplo, R12 representa hidrogênio e Ri3 representa propil- imidazol-1 -ila, e são também definidos no Sumário anteriormente apresen- tado.
O éster de fórmula C-5 é feito reagir com um agente de redução,
tal como borihidrato de sódio ou hidreto de di-isobutilalumínio, em um sol- vente orgânico, tal como metanol, THF ou hexano dependendo da natureza do agente de redução utilizado, a -78°C até a temperatura ambiente, a fim de obter o álcool de fórmula C-9 em que Rd representa Η. A fim de obter outros compostos de fórmula C-9, em que, por exemplo, Rc1 representa me- tila, o composto de fórmula C-5 é feito reagir com Rc1-metal, tal como bro- meto de metilmagnésio, em um solvente orgânico, tal como THF ou tolueno, a -78°C até a temperatura ambiente.
O carbamato de fórmula C-7, em que Rc representa, por exem- pio, t-butila, é feito reagir com um ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como diclorometano, a -78°C até a temperatura ambiente de modo a originar a amina de fórmula C-10. De igual modo, o composto de fórmula C-10 pode ser preparado a partir do composto de fór- mula C-7, em que Rc representa t-butila, benzila, ou outros grupos de prote- ção, por outros métodos da literatura, alguns dos quais são referidos em Protectinq Groups in Orqanic Svnthesis. Segunda Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991).
A fim de obter o composto de fórmula C-11 em que Rc2 repre- senta -0S02-metila, o composto de fórmula C-9 em que Rd representa hi- drogênio ou alquila é feito reagir com um reagente de metilsulfonilação, tal como cloreto de metanossulfonila (MsCI), e um seqüestrante de ácido, tal como di-isopropiletilamina, em um solvente orgânico, tal como THF ou tolu- eno a -78°C até a temperatura ambiente. A fim de obter o composto de fór- mula C-11 em que Rc2 representa Cl, o composto de fórmula C-9 em que Rc1 representa hidrogênio ou alquila é feito reagir com um reagente de cloração, tal como cloreto de tionila, um eliminador de ácidos, tal como piridina, em um solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, a -78°C até a tempera-
tura ambiente.
A amina de fórmula C-10 é feita reagir com um reagente de aci- lação, tal como CH3COCI e um eliminador de ácidos, tal como trietilamina ou piridina, em um solvente, tal como cloreto de metileno ou THF, a -78°C até a temperatura ambiente de modo a originar a amida de fórmula C-12 em que R12 é tal como definido no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula C-13 (que é obtido a partir do composto de fórmula C-6 por meio de reação dele com cloridrato de Ν,Ο-dimetil-
hidroxilamina, cloridrato de 1-(3-dimetilaminoProPil)-3-etilcarbodi-imida, HOBT e DMAP) é feito reagir com Rc3-Metal, tal como brometo de etil- magnésio, em um solvente, tal como THF ou tolueno, a -78°C até a tempe- ratura ambiente de modo a originar o composto de fórmula C-14, em que Rc3
representa, por exemplo, etila.
O composto de fórmula C-11 e um reagente de aminação, tal
como azeto de sódio, em um solvente, tal como DMF, NMP, ou DMSO, são agitados à resfriada ambiente até 150°C, dependendo da natureza do sol- vente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula C-15 em que Rc1 representa hidrogênio ou alquila e Rc4 representa N3. A azida resultante é tratado com um reagente de redução, tal como trifenilfosfina (PPh3), em um solvente ou mistura de solventes, tal como THF, metanol e água, a 20°C até refluxo, de modo a originar o composto de fórmula C-15 em que Rc4 repre- senta NH2.
O aldeído de fórmula C-14 em que Rc3 representa hidrogênio ou a cetona de fórmula C-14 em que Rc3 representa alquila é tratado com um agente de redução tal como borihidrato de sódio ou hidreto de di- isobutilalumínio, em um solvente orgânico, tal como metanol, THF, ou hexa- no dependendo da natureza do agente de redução utilizado, a -78°C até a temperatura ambiente, a fim de obter o álcool de fórmula C-16 em que Rc3 representa, por exemplo, etila.
A amina de fórmula C-15 em que Rci representa hidrogênio ou alquila e Rc4 representa -NH2 é feito reagir com um reagente de acilação, tal como CH3COCI e um seqüestrante de ácidos, tal como trietilamina ou piridi- na, em um solvente, tal como cloreto de metileno ou THF, a -78°C até a temperatura ambiente de modo a originar a amida de fórmula C-17 em que R12 e Ri3 são tal como definido no Sumário anteriormente apresentado. Esquema D Esquema D
O composto de fórmula D-1 é preparado a partir de ciclo- hexano-1,3-diona comercialmente disponível por meio de procedimentos da literatura descritos em Chem. Ber., 85, 1061 (1 952); Org. Syn., Coll. Vol. V, página 486; e S. Ramachandran e M. S. Newman1 Org. Syn. 41, 38 (1961). Ele é feito reagir com ortoformiato de trietila, ácido p-toluenossulfônico e etanol em tolueno a fim de obter o dienol éter de fórmula D-2. Ao longo de todo este esquema, as outras variáveis são tal como definidas no Sumário
anteriormente apresentado. O composto de fórmula D-2 em etanol ou metanol é hidrogena-
do utilizando 1 atm de H2 sobre Pd/CaC03 ou carbonato de estrôncio para obter o composto de fórmula D-3. O composto de fórmula D-3 é feito reagir com di-isopropilamida de lítio (preparado a partir de di-isopropilamina e n- butii-lítio) e n-bromo-succinimida em THF a fim de obter o composto broma- do de fórmula D-4. O composto de fórmula D-3 é feito reagir com formiato de etila em THF e t-butóxido de potássio a fim de obter o carboxaldeído de fór- mula D-5.
O composto de fórmula D-4 é hidrolisado com um ácido aquoso, tal como ácido sulfúrico, para obter o composto de fórmula D-6. De igual modo, uma vez obtidos os compostos de fórmula D-8 e D-9, tal como des- crito mais adiante, eles são hidroiisados com ácido aquoso a fim de obter os compostos de fórmula D-10e D-11, respectivamente.
O composto de fórmula D-6 é feito reagir com tiouréia em aceto- nitrila e, em seguida, aquecido até refluxo a fim de obter um composto tia- zole amino-substituído de fórmula D-7. O carboxaldeído de fórmula D-5 é feito reagir com hidrazina em etanol/água a fim de obter o composto pirazole de fórmula D-8. O composto carboxaldeído de fórmula D-5 é feito reagir com uma solução ao refluxo de metal sódio e sulfato de guanidina em álcool iso- propílico a fim de obter o composto pirimidina amino-substituído de fórmula D-9.
O composto de fórmula D-7 é feito reagir com um composto or- ganometálico, R3-Metal, tal como R3Li, R3MgBr ou R3MgCI, (por exemplo, litio-2-cloroetina), em um solvente aprótico tal como THF a -78°C até a tem- peratura ambiente para obter o composto de fórmula D-12 em que R2 e R3 representam, por exemplo, hidróxi e cloroetiniia, respectivamente, e são também definidos no Sumário anteriormente apresentado. De igual modo, os compostos de fórmula D-13 e D-14 são obtidos a partir dos compostos de fórmula D-10 e D-11, respectivamente, por meio de procedimentos análo- gos.
Esquema E
MeO
MeO
(CR8R9)m OH Esquema E
O composto de fórmula E-1 (que é o mesmo que o composto de fórmula A-3a (ver Esquema A) em que Ri0 representa metóxi e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado) é tratado com um reagente de metal redutor, tal como um metal alcalino (gru- po IA da Tabela Periódica) ou alcalino-terroso (grupo IIA da Tabela Periódi- ca), incluindo Li, Na, ou Ca1 uma amina, tal como NH3 or etilenodiamina, e uma fonte de prótons, tal como álcool f-butílico ou etanol, em um solvente aprótico, tal como THF ou dioxano, a -78°C até a temperatura ambiente de modo a originar o composto de fórmula E-2, em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula E-2 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com R3- Metal1 tal como R3Li1 R3MgBr ou R3MgCI, em que R3 representa, por exem- pio, alquinila, em um solvente aprótico tal como THF a baixa resfriada de modo a originar o composto de fórmula E-3 em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula E-3 é tratado com um ácido aquoso, tal como HCI, ácido acético, ou ácido oxálico, em um solvente, tal como THF ou dioxano, a -20°C até refluxo de modo a originar os compostos de fórmula E- 4 e E-5 em que as variáveis são tal como definidas no Sumário anterior- mente apresentado em várias proporções dependendo da natureza do ácido aquoso e o solvente utilizado. De igual modo, os compostos de fórmula E-4 e E-5 podem ser preparados por outros métodos da literatura tal como des- crito in Protectina Groups in Qraanic Svnthesis, Segunda Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). Esquema F
hcS (CR8R9)m .r2
Ρ-, (CR8R9)m R2
0KX / H-n. Esquema F
O composto de fórmula F-1 (preparado tal como descrito no Es- quemas Aj Bj Cj e H) em que as variáveis são tal como descritas no Sumá- rio anteriormente apresentado é tratado com agente de oxidação, tal como tetróxido de ósmio em t-butanol, com ou sem um agente para regenerar o agente de oxidação, tal como A/-metilmorfolina-A/-óxido, com ou sem um catalisador, tal como piridina, em um solvente, tal como cloreto de metileno, a O0C até a temperatura ambiente a fim de obter o composto diol de fórmula F-2 em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula F-2 em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com um rea- gente de carbonilação, tal como carbonildiimidazole, difosfogênio ou fosfo- gênio, em um solvente, tal como THF ou cloreto de metileno, a 0°C até re- fluxo a fim de obter o composto (2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metila de fórmula F- 3 em que todas as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O composto diol de fórmula F-2 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado é oxidativamente clivado com um reagente de oxidação, tal como periodato de sódio (NaIO4)1 com ou sem um seqüestrantes de ácidos, tal como bicarbonato de sódio, em um solvente, tal como cloreto de metileno, a O0C até a temperatura ambiente a fim de obter o aldeído de fórmula F-4 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, o composto de fórmula F-1 em que as variá-
veis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado é tratado concomitantemente com um reagente de oxidação, tal como tetróxido de ósmio em t-butanol, e um reagente de clivagem oxidante, tal como periodato de sódio (NaIO4), com ou sem um agente para regenerar o agente de oxida- ção, tal como /V-metilmorfolina-/V-óxido, com ou sem um catalisador, tal como piridina, em uma mistura de solventes, tal como dioxano e água, a 0°C até a temperatura ambiente a fim de obter o aldeído de fórmula F-4 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado.
Alternativamente, o composto de fórmula F-1 em que as variá- veis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado é tratado com ozono em um solvente, tal como THF1 a -78°C até O0C seguido de tra- tamento com um agente de redução, tal como sulfureto de dimetila, a -78°C até a temperatura ambiente a fim de obter o aldeído de fórmula F-4 em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O aldeído de fórmula F-4 em que as variáveis são tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado é tratado com uma amina, (NHR12R13, por exemplo, piperidina), com ou sem um agente de secagem, tal como crivos moleculares ou sulfato de magnésio, com um agente de re- dução, tal como triacetoxiborihidrato de sódio (NaBH(OAc)3) ou cianobori- drato de sódio (NaCNBH3)1 em um solvente ou a mistura de solventes, tal como ácido acético e/ou diclorometano, a O0C até a temperatura ambiente para obter o composto de fórmula F-5, em que, por exemplo, Ri2 e Ri3 con- siderados em conjunto representam piperidinila e em que as outras variá- veis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O composto contendo oxima de fórmula F-6 em que R12 repre- senta hidróxi ou alcóxi e em que as outras variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado, é preparado por meio de reação do composto de fórmula F-4 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado com hidroxiiamina ou uma alcoxiamina ou um sal de HCI, com ou sem uma base, tal como KHCO3 ou piridina, em um solvente, tal como metanol, etanol ou piridina, a O0C até refluxo. Um reagente de olefinação, tal como PO(ORi)2CH2Ri, é tratado
com uma base, tal como di-isopropilamida de Iftio (LDA) ou n-butil-lítio, e é feito reagir com o aldeído de fórmula F-4 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado em um solvente, tai como THF a -78°C até a temperatura ambiente a fim de obter o composto alque- nila de fórmula F-7 em que as variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O aldeído de fórmula F-4 em que as variáveis são tal como des- critos no Sumário anteriormente apresentado é tratado com um agente de redução, tai como hidreto de di-isobutilalumínio (DiBAI) em hexano ou bo- rihidrato de sódio (NaBH4), em um solvente, tal como THF ou metanol, a - 78°C até a temperatura ambiente a fim de obter o álcool de fórmula F-8 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresen- tado.
O composto alquenila de fórmula F-7 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado é hidrogenado utilizando hidrogênio com um catalisador de paládio sobre carvão ou outros reagentes tal como óxido de platina ou ródio sobre óxido de alumínio (ver P.N. Rylander em MyHmgAnation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House em Modem Svnthetic Reativons1 Capítulo 1, pp. 1- 45; e John Fried e John A. Edwards em Omanic Reativons in Steroid Che- rriistry, Capítulo 3, pp. 111-145) em uma multiplicidade de solventes incluin- do metanol, etanol e THF para obter o composto de fórmula F-9 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado.
O álcool de fórmula F-8 é acoplado com RrAriIOH, utilizando um azocarboxilato tal como azodicarboxilato de dietila (DEAD), uma trialquilfos- fina tal como trifenüfosfina (PPh3) em um solvente, tal como cloreto de meti- leno, para obter o composto de fórmula F-10 em que R, representa formila e outros substituintes aromáticos tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteri- ormente apresentado. Alternativamente, compostos de fórmula F-10 são preparados por meio de reação do composto de fórmula F-8 com cloreto de p-toluenossulfonila. O intermediário resultante em DMF é feito reagir com um sal de metal alcalino de Rf-AriIOH de modo a originar o composto de
fórmula F-10.
O éster de fórmula F-11 (preparado a partir do aldeído de fór- mula F-4 por meio de um procedimento de olefinação anteriormente descri- to) em que R„ representa, por exemplo, metila, e as outras variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com uma base aquosa, tal como KOH, em um solvente, tal como THF, e a solu- ção resultante é aquecida e agitada à resfriada ambiente até refluxo a fim de obter o ácido de fórmula F-11 em que Rfl representa hidrogênio e todas as variáveis adicionais são tal como descritas no Sumário anteriormente
apresentado.
O composto de fórmula F-11 em que Rfl representa hidrogênio e as outras variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apre- sentado é tratado com um reagente de acoplamento, tal como 1,3- dimetilaminopropil-3-etiicarbodiimida (EDC) ou diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), com ou sem um catalisador, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP)1 e uma amina (R12R13NH, tal como pirrolidina), em um solvente aprótico, tal como diclorometano ou DMF, a O0C até a temperatura ambiente para obter o composto de fórmula F-12 em que, por exemplo Ri2 e R13 considerados em conjunto representam pirrolidinila, e as outras variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apre- sentado. De igual modo, os compostos de fórmula F-12 são preparados a partir dos compostos de fórmula F-11 por meio de outros métodos de aco- plamento relatados, alguns dos quais são referidos em Comprehensive Or- qanin Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 972-
988.
O composto de fórmula F-13 em que Rf2 representa COORf3, em que Rf3 representa, por exemplo, metila, e em que as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado (preparado a partir de o aldeído de fórmula F-4 por meio de um procedimento de olefinação anteriormente descrito) é hidrolisado com uma base aquosa, tal como KOH, em um solvente, tal como THF, e a solução resultante é agitada à resfriada ambiente até refluxo de modo a originar o composto de fórmula F-13 em que Rf2 representa COOH e as outras variáveis são tal como descrito no Sumá- rio anteriormente apresentado.
O composto de fórmula F-13 em que Rf2 representa COOH é
tratado com um reagente de acoplamento, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodi-imida (EDC) ou diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), com ou sem um catalisador, tal como 4- dimetilaminopiridina (DMAP), e uma amina (R12R,3NH, tal como pirrolidina), em um solvente aprótico, tal como diclorometano ou DMF, a 0°C até a tem- peratura ambiente para obter o composto de fórmula F-14 em que, por exemplo R12 e R13 considerados em conjunto representam pirrolidinila, R' e R' são considerados em conjunto de modo a formar =O, e as outras variá- veis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado. De igual modo, os compostos de fórmula F-14 são preparados a partir dos compos- tos de fórmula F-13 por meio de outros métodos de acoplamento relatados, alguns dos quais são referidos em Oomprehensive Orqanic Transformation,
R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1 989), pp. 972-988.
O composto de fórmula F-13 em que Rf2 representa CHO e as
outras variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresen- tado (que é preparado analogamente ao composto de fórmula F-7) é tratado com uma amina, (NHR12R13, por exemplo, piperidina), com ou sem um agente de secagem, tal como crivos moleculares ou sulfato de magnésio, e com um agente de redução, tal como triacetoxiborihidrato de sódio (NaBH(OAc)3) ou cianoboridrato de sódio (NaCNBH3), em um solvente ou a mistura de solventes, tal como ácido acético e/ou diclorometano, a 0°C até a temperatura ambiente para obter o composto de fórmula F-14, em que, por exemplo, R12 e R13 considerados juntamente com o átomo de nitrogênio re- presentam piperidinila, cada R' representa H, e em que as outras variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado.
O composto protegido de fórmula F-13 em que R12 representa, por exemplo, CH2OTBDMS é preparado a partir de o aldeído de fórmula F-4 por meio de acoplamento de Wittig tal como descrito anteriormente. Este composto é desprotegido até a álcool através da utilização de fluoreto de tetrabutilamônio em um solvente, tal como tetrahidrofurano. Este álcool em que Rf2 representa CH2OH é feito reagir com cloreto de metanossulfonila, di- isopropiletilamina e uma amina primária ou secundária, tal como morfolina, de modo a originar o composto de fórmula F-14 em que R12 e R13 considera- dos conjuntamente representam, por exemplo, morfolínila, cada R' repre- senta H e as outras variáveis são tal como descritas no Sumário anterior- mente apresentado.
O composto de fórmula F-10 em que Rf representa CHO e as outras variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresen- tado (que é preparado tal como descrito anteriormente) é tratado com uma amina, (NHR12R13, por exemplo, piperidina), com ou sem um agente de se- cagem, tal como crivos moleculares ou sulfato de magnésio, e com um agente de redução, tal como triacetoxiborihidrato de sódio (NaBH(OAc)3)OU cianoborihidrato de sódio (NaCNBH3). em um solvente ou em uma mistura de solventes, tal como ácido acético e/ou diclorometano, a O0C até a tempe- ratura ambiente para obter o composto de fórmula F-15, em que, por exem- plo, R12 e Ri3 considerados juntamente com N representam piperidinila, R' representa H e as outras variáveis são tal como descritas no Sumário ante- riormente apresentado. Os compostos de fórmula F-15, em que R1 e R1 são considerados conjuntamente de modo a formar =O, pode ser preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos.
Esquema G Esquema G
o composto de fórmula G-1 em que Z representa NH2 e as ou- tras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado (que é preparado de acordo com os procedimentos dos Esquemas A e H) e feito reagir com um aldeído ou cetona tal como R12C(O)R13 β com triacetoxi- boridrato de sódio (Na(OAc)3BH) ou cianoboridrato de sódio (NaCNBH3) como agentes de redução de modo a originar o produto de aminação redu- tora de fórmula G-2 em que Z1 representa N e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, o composto de fórmula G-2 é preparado a partir do composto de fórmula G-1 por meio de outros métodos de aminação redutora conhecidos na tecmca, tal como os descrevedos para a preparação do composto de fórmula B-4 no
Esquema B anteriormente referido.
O composto de fórmula G-1 em que Z1 representa NH2 ou OH e
feito reagir com um reagente de aooplamento tal como 1,3-
dimetilaminopropil-3-etilcarbodi-imida (EDC) ou diciclo-hexil-carbodi-im,da
(DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazole (HOBt)1 e uma base, tal como 4- dimetilaminopiridina (DMAP) ou trietilamina, em um solvente aprótico, tal como cloreto de metileno, e um ácido de modo a originar o composto de fórmula G-3 em que Z1 representa O ou NR12, Rg representa, por exemplo, alquila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário antenor- mente apresentado. Alternativamente, o composto de fórmula G-3 e obt,do a partir do composto de fórmula G-1 por meio de acilação padrão, tal como tratamento do composto de fórmula G-1 com uma base, tal como pindma, β um haleto de acila ou anidrido de ácido em um solvente aprótico de modo a
originar o composto de fórmula G-3.
O composto de fórmula G-4 em que Z1 representa O ou NR12 e
as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apre- sentado é obtido a partir do composto de fórmula G-1 de acordo com os , procedimentos descritos no Esquema B, tal como a preparação do car- bamato de fórmula B-2 em que Rb representa -C(O)NR12R13. Alternativa- mente, o composto de fórmula G-4 em que Z, representa NHBoc é feito rea- gir com uma base, tal como n-BuLi, em um solvente aprótico e em uma ami- na de modo a originar o composto de fórmula G-4 em que Z1 representa NH.
O composto da fórmula G-1 é feito reagir com o composto de fórmula RgiSO2CI e uma base, tal como trietilamina, em um solvente apróti- co, tal como THF, de modo a originar o composto de fórmula G-5 em que Z1 representa O ou NR12, Rgi representa, por exemplo, alquila e as outras vari- áveis são tal como definidas no Sumário anteriormente referido.
O composto de fórmula G-1, em que Z1 representa -NH2 e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresen- tado, é feito reagir com (Me2NCH=N)2 em um solvente aprótico tal como to- Iueno e com um ácido, tal como ácido p-toluenossulfônico, de modo a origi- nar o composto de fórmula G-6 em que as variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Esquema H
(CRgRg)rn.Zw R1-X^ / R12
(CR8R9)fn JO
'R5
, ^R 14
R«T ^ '0C Rl5
H-2 RÍÍR7
(CR8R9) m .Z. R1-X^ / """""""""y R^2
'Rl4
R10" ^ 'PC
H-5 Rl6 R7
(CR8R9)m pRh RrX^ / "^T-ORh
-UR R5 Rio" ^ 'D" Ris H-3 r^R7
(CReR9Jm Ph
R«f ^ 'P R16 H-6 RieR7
Β,Χ^Τ^Η,π RrX (CR8R9)OR^
R RS
"14
R1<> ^ R RtS h-8 Rr6R7
Esquema H
O composto de fórmula H-1 em que as variáveis são tal como descritas no Sumário anteriormente apresentado (que é preparado por meio dos procedimentos no Esquema A anteriormente referido) é feito reagir com reagentes tal como P(Bh2)3CH2Ri2 ou PO(ORh2)2CH2Ri2 em que Rh2 repre- senta alquila inferior ou arila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado e uma base tal como di-isopropilamida de lítio (LDA) ou hidreto de sódio (NaH) em um solvente aprótico, tal como THF ou DMF, de modo a originar o composto de fórmula H-2 em que Z re- presenta CH, e Ri2 e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário
anteriormente apresentado.
O composto de fórmula H-1 é feito reagir com o composto de fórmula H2NORi2 ou seu sal cloridrato em etanol ou metanol, com ou sem acetato de sódio (NaOAc)1 à resfriada ambiente ou à resfriada de refluxo do solvente, de modo a originar o composto de fórmula H-2 em que Z repre- senta Ν, e R12 e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário ante- riormente apresentado.
O composto de fórmula H-1 é feito reagir com RhOH em que Rh representa, por exemplo, alquila inferior ou etilenoglicol, e um ácido tal como ácido p-toluenossulfônico em um solvente aprótico tal como tolueno à resfriada de refluxo sob um dispositivo de Dean-Stark a fim de remover a água de modo a originar o composto da fórmula H-3 em que Rh representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rh's considerados juntamente com os dois átomos de oxigênio formam, por exemplo, 1,3-dioxolano, e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresen- tado.
O composto da fórmula H-2 em que Z representa CH, Ri2 repre- senta, por exemplo, alquila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com H2, e Pd/C ou outros reagentes tal como descrito por Ρ. N. Rylander em Hvdroaenation Methods. Academic Press, New York, 1985 em um solvente, tal como metanol, de modo a originar o composto de fórmula H-4 em que Z representa CH, Ri2 representa, por exemplo, alquila, e as outras variáveis são tal como defini- das no Sumário anteriormente apresentado. O composto da fórmula H-2 em que Z representa N, R12 repre-
senta, por exemplo, alquila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com ácido clorídrico em metanol e complexo de borano-trimetilamina (Me3NBH3) ou outros reagentes de redução de modo a originar o composto de fórmula H-4 em que Z repre- senta NH, Ri2 representa alquila e as outras variáveis são tal como defini- das no Sumário anteriormente apresentado.
Alternativamente, o composto de fórmula H-4 é obtido a partir do composto de fórmula H-2 por meio de outros procedimentos de hidrogena- ção que são bem-conhecidos e disponíveis na técnica. O composto de fórmula H-1 é feito reagir com iodeto de trime-
tilsuifónio ((CH3)3S+I") ou iodeto de trimetilsulfoxónio ((CH3)3S+-^OI") e uma base, tal como t-butóxido de potássio, em um solvente aprótico tal como DMF de modo a originar o composto de fórmula H-5 em que as variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Alternativa- mente, o composto de fórmula H-5 é obtido a partir do composto de fórmula H-1 por meio de um método análogo ao ilustrado em Oomprehensive Orqa- nin Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1 989), pp. 468-470.
O composto de fórmula H-1 é feito reagir com R3-Metal, tal como R3Li1 R3MgBr ou R3MgCI1 em que R3 representa, por exemplo, alquinila ou alquila em um solvente aprótico tal como THF a baixa resfriada de modo a originar o composto de fórmula H-6 em que R3 representa alquinila ou al- quila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente
apresentado.
O composto de fórmula H-1 é feito reagir com TMSCF3 e TBAF tal como descrito em G. A. Olah et ai, J. Am. Chem. Soe. (1989) 111, 393, de modo a originar o composto de fórmula H-6 em que R3 representa -CF3 e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apre- sentado. Alternativamente, o composto de fórmula H-1 é tratado com outros nucleofílios -CF3 que são bem-conhecidos e disponíveis na literatura inclu- indo, mas não se limitando ao descrevedo por J. Russell1 N. Roques, Te-
trahedron, 1998, 54, 13771-13782.
Alternativamente, o composto de fórmula H-5, em que as variá- veis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado, é feito reagir com R3-Metal tal como R3Li, R3MgBr, ou R3MgCI em que R3 repre- senta, por exemplo, alquila em um solvente aprótico tal como THF a baixa resfriada de modo a originar o composto de fórmula H-6 em que R3 repre- senta, por exemplo, -CH2-alquila, e as outras variáveis são tal como defini- das no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, o composto de fórmula H-5 em que as variáveis são tal como definidas no Sumário ante- riormente apresentado é feito reagir com R3-X-Metal, tal como R3ONa, R3SNa, R3OK, R3OLi ou R3SLi em que R3 representa, por exemplo, alquinila e X representa O ou S em um solvente aprótico tal como THF, à resfriada ambiente até à resfriada de refluxo do solvente utilizado, de modo a originar o composto da fórmula H-6 em que R3 representa, por exemplo, -O-CH2- alquinila ou -S-CH2alquinila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, o composto de fór- mula H-5 em que as variáveis são tal como definidas no Sumário anterior- mente apresentado é feito reagir com uma amina em um solvente aprótico tal como THF1 à resfriada ambiente até à resfriada de refluxo do solvente utilizado, de modo a originar o composto da fórmula H-6 em que R3 repre- senta -CH2-NR12Ri3 e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula H-6 em que R3 representa alquinila e as outras variáveis são ta! como definidas no Sumário anteriormente apresen- tado é feito reagir com H2, Pd/C, ou PtO2 de modo a originar o produto al- quila saturado correspondente. O composto de fórmula H-6 em que R3 re- presenta alquinila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com LiAIH4 em um solvente apróti- co tal como THF de modo a originar o produto trans-alquenila correspon- dente. O composto de fórmula H-6 em que R3 representa alquinila e as ou- tras variáveis são definidas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com H2 e catalisador de Lindlar de modo a originar o produto cis- alquenila correspondente. Alternativamente, estes compostos são obtidos utilizando outras condições tal como descrito em Modern Synthetic, Reati- vons. Herbert O. House, Ed., Capítulos 1 & 2.
O composto de fórmula H-6 em que R3 representa hidroxialquila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apre- sentado é feito reagir com um ácido tal como ácido p-toluenossulfônico em um solvente aprótico tal como tolueno à resfriada de refluxo de modo a ori- ginar o composto de fórmula H-7 em que η representa 1 ou 2 e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, o composto de fórmula H-6 em que R3 contém um grupo separável tal como halogênio, mesilato, tosilato ou triflato e as outras varíá- veis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com uma base tal como NaH em um solvente aprótico tal como THF de modo a originar o composto com a fórmula H-7 em que η representa 1 ou 2 e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula H-6 em que as variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com uma base tal como Et3N ou NaH e RmX em que, por exemplo, Rm representa me- tila e X representa halogênio ou outro grupo separável em um solvente aprótico tal como THF ou cloreto de metileno de modo a originar o composto de fórmula H-8 em que, por exemplo, Rm representa metila e as outras vari- áveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Alter- nativamente, o composto de fórmula H-6 em que as variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com N2CHRhi, em que, por exemplo, Rh, representa metila, e Rh(OAc)3, em um solvente aprótico tal como cloreto de metileno de modo a originar o com- posto de fórmula H-8 em que, por exemplo, Rhi representa metila e as ou- tras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresenta- do.
Esquema l (CR8Rs)m O
V ^ok
O
HO
1-2
(CRgRg)m
(CR8R9)m Γ0Η
(CR8R9)m ΓΌΗ
Esquema I
O composto de fórmula 1-1 em que Ri representa, por exemplo, benzila, e em que m representa um, é preparado tal como descrito em L. M. Fuentes1 G. L. Larson, Tetrahedron Lett 1982, 23 (3), pp. 271-274. O com- posto de fórmula 1-1 em que Ri representa, por exemplo, benzila, e em que m representa dois, é preparado tal como descrito em A. Ijima, K. Takashi, Chem Pharm. Buli. 1973, 21(1), pp. 215-219. O composto de fórmula 1-1 e o composto de fórmula I-2 (que está comercialmente disponível) (ou um sal do composto de fórmula I-2, tal como o sal bromidrato ou cloridrato) são feitos reagir em um solvente, tal como isopropanol, a entre 200°C e 300°C para obter o composto de fórmula 1-3 em que Ri0 representa hidróxi e as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula 1-3 em que Ri0 representa hidróxi e as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresenta- do, que está em um solvente, tal como DMF, é feito reagir com uma base, tal como t-butóxido de potássio em t-butanol, e um electrófila, tal como bro- meto de benzila, a O0C até 100°C para obter o composto de fórmula 1-3 em que Rio representa, por exemplo, -O-benzila. O composto de fórmula I-3 em que Ri0 representa, por exemplo,
-O-benzila, e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteri- ormente apresentado, que está em um solvente, tal como THF, é tratado com 2 eq. de uma base forte, tal como di-isopropilamida de lítio em THF, a - 78°C até O0C, e é, em seguida, tratado com um electrófila, tal como cloro- formiato de metila (CICOOMe), a -78Q até 0°C. É adicionado um segundo electrófila, tal como iodeto de propila, e a mistura resultante aquecida até entre 0°C a 55°C de modo a originar o composto de fórmula I-4 em que, por exemplo, Ri0 representa -O-benzila, R3 representa propila, Rm representa metóxi e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anterior-
mente apresentado.
O composto de fórmula 1-4 em que, por exemplo, Ri0 representa -O-benzila, R3 representa propila, Rm representa metóxi e as outras variá- veis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado é hidro- genado para obter o composto de fórmula 1-4 em que, por exemplo, Ri0 re- presenta hidróxi, R3 representa propila, Rm representa metóxi e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado, utilizando formiato de amônio (NH/HCOO") em metanol e um catalisador de paládio sobre carvão a resfriadas de refluxo. O composto de fórmula 1-5, que é preparado mais adiante, em que, por exemplo, Ri0 representa -O- benzila ou -O-metila, R3 representa propila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com tri- brometo de boro (BBr3) em cloreto de metileno a -78°C até a temperatura ambiente a fim de obter o composto correspondente em que Ri0 representa hidróxi. De igual modo, o composto de fórmula 1-6, que é preparado mais adiante, em que, por exemplo, Ri0 representa -O-benzila, R3 representa propila e as outras variáveis são tal como definidas anteriormente, é clivado sob condições semelhantes. Uma multiplicidade de outros agentes e condi- ções de hidrogenação é conhecida e está disponível na técnica, tal como utilizando H2 em um catalisador de paládio sobre carvão em metanol.
O composto de fórmula 1-4 em que, por exemplo, Ri0 representa -O-benzila, R3 representa propila, Ri1 representa metóxi e as outras variá- veis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado, é feito reagir com um agente de redução, tal como alumino-hidreto de Iftio (LiAIH4), em um solvente, tal como THF, a O0C até resfriadas de refluxo para obter o composto de fórmula I-5 em que, por exemplo, Ri0 representa -O-benzila, R3 representa propila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário
anteriormente apresentado.
O composto de fórmula 1-4 em que, por exemplo, R10 representa
-O-benzila, R3 representa propila, RiI representa metóxi e as outras variá- veis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado, é feito reagir com um agente de redução, tal como borihidrato de lítio (LiBH4)1 em um solvente, tal como THF, a O0C até a temperatura ambiente para obter o composto de fórmula 1-6 em que, por exemplo, Ri0 representa -O-benzila, R3 representa propila e as outras variáveis são tal como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Uma multiplicidade de outras condições de es- terificação é conhecida e está disponível na técnica.
O composto de fórmula 1-7 (que é preparado por meio de proce- dimentos descritos no Esquema A) é feito reagir com trinitrito de tálio-3H20 em um solvente, tal como cloreto de metileno a fim de obter o ácido de fór- mula 1-8 em que Ri2 representa H e em que, por exemplo, RrX- representa benzila e Ri0 representa CH3-C(O)-O-, e em que estas variáveis são também definidas no Sumário anteriormente apresentado.
O ácido de fórmula 1-8 em que Ri2 representa H e em que, por exemplo, RrX- representa benzila e Ri0 representa CH3-C(O)-O-, e em que estas variáveis são também definidas no Sumário anteriormente apresen a- feito reagir com um álcooi, ta, como metanol, e ácido caa„t,c. a m ácido sulco, a 0°C até refluxo a fim de obter o éster de formula -B eZue R:a representa meti,a e em que, Por exemplo, R1-X- represent be - Te R10 representa bidréxi, e em que estas variáveis são também def,n,das
no Sumário anteriormente apresentado. MeO
MeO
MeO
.CO2H
J-1
J-2
J-3
MeO
J-4
15
0 composto de fórmula J-1 em que as variáveis correspondem às do Sumário anteriormente apresentado (ver Esquema A para a sua pre- paração) é feito reagir com uma base tal como metóxido de sódio, em um solvente prótico tal como metanol, e acrilato de metila de modo a originar o composto de fórmula J-2 em que as variáveis correspondem às do Sumário anteriormente apresentado. Alternativamente, o composto de fórmula J-1 é preparado utilizando as condições descritas no Esquema A para a prepara- 1 o ção do composto de fórmula A-2 a partir do composto de fórmula A-1.
O composto de fórmula J-2 em que as variáveis correspondem
às do Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com uma base tal como carbonato de sódio em um solvente prótico ou solventes mistos tal como metanol/água a 90°C de modo a produzir o composto de fórmula J-3 em que as variáveis correspondem às do Sumário anteriormente apresenta- do. Alternativamente, o composto de fórmula J-2 é hidrolisado pelos méto- dos mencionados em Pmtentlnci Groups in Omanic Synthesis, Segunda Edi- ção, T.W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991) de modo a originar o ácido iivre correspondente de fórmula J-3 em que as van-
áveis correspondem às do Sumário anteriormente apresentado.
O composto de fórmula ü-3 em que as variáveis correspondem
às do Sumário anteriormente apresentado é feito reagir com um agente e redução, ta, como borihidrato de sódio em um solvente prótico ta, como eta-
a como definidas no Sumário anteriormente apresentado. Λ—ent. o composto da f6rmuia J-4 é preparado a partir do composto de formula -3
e acordo com outros métodos de redução descritos em Madffln^ ^am Capítulos 2-3, pp. 45227, Herbert O. House, ed„ Academ,c
Press, NewYork (1985).
o composto de fórmula J-5 em que as variáve,s sao tal como
definidas no Sumário anteriormente apresentado é preparado a part.r do Iposto de fórmula ü-4 utilizando BBr3 cr BCI3 β brometo de tetrabu ,Iam - nl0 ou brometo de dimetiiboro em um solvente aprótico, ta, como d,Coro-
metano ou tolueno, a -78°C até a temperatura amb,ente.
O composto de fórmula J-6 é preparado a partir do composto J-5
utilizando as condições descritos no Esquema H para a preparação do composto de fórmula H-6 a partir do composto de fórmula H-1. Esquema K
(CReR9)m
„ (CR8R9)m
(CR8R9)m P"RjL
Ri--Y /
β (CR8R9)m
(CReR9)m P-rI
(CR8R9)m
Ri-Y I
(CR8Rg)fTi P I-Xv/ " Xo R4 H OH Rl6 R7 R15
K-13 Esquema K
Todos os compostos neste Esquema podem servir como inter- mediários para os Esquemas A-3, B, C, F, G, ou H.
O composto de fórmula K-1 (preparado tal como descrito no Es- quema A-3), em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresenta- do, é tratado com um reagente de hidroboração, tal como BH3 em THF, em um solvente aprótico, tal como THF ou dioxano, desde O0C até 60°C e, em seguida, tratado com agente de oxidação, tal como peróxido de hidrogênio e hidróxido de sódio aquoso, desde O0C até 60°C de modo a originar o com- posto de fórmula K-2. Alternativamente, o composto de fórmula K-2 é prepa- rado a partir do composto de fórmula K-1 por meio de outros métodos co- nhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Orqanic Transformations. R. C. Larock1 VCH Publishers Inc. (1989), pp. 497-498.
O composto de fórmula K-2, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de fluoração, tal como trifluoreto de dimetilaminoenxofre (DAST), em um solvente apróti- co, tal como diglima, desde O0C até 60°C, dependendo da natureza do sol- vente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K-5. Alternativa- mente, o composto de fórmula K-5 é preparado a partir do composto de fór- mula K-2 por meio de outros métodos de halogenação conhecidos na técni- ca, como exemplificado em Comprehensive Oraanic Transformations. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 353-363.
O composto de fórmula K-2, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os FVs considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratada com agente de oxidação, tal como (nPr)3NRu04 e N-metilmorfolina-/V-óxido, em um solvente, tal como diclorometano, desde O0C até 60°C, dependendo da natureza do solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K-3. Alternativamente, o composto de fórmula K-3 é preparado a partir do composto de fórmula K-2 por meio de outros métodos de oxidação conhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Oraanic Transformations, R. C. Larock,
VCH Publishers Inc. (1989), pp. 604-614.
O composto de fórmula K-3, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de fluoração, tal como trifluoreto de dimetilaminoenxofre (DAST), em um solvente apróti- co, tal como diglima, desde O0C até 60°C, dependendo da natureza do sol- vente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K-6. Alternativa- mente, o composto de fórmula K-6 é preparado a partir do composto de fór- mula K-3 por meio de outros métodos de halogenação conhecidos na técni- ca, como exemplificado em Comprehensive Oraanic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 353-363.
O composto de fórmula K-1, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com agente de oxidação ca- paz de oxidação alílica, tal como dióxido de selénio (SeO2) e/ou hidrogeno- peróxido de í-butila ou trióxido de crómio, em um solvente, tai como dicloro- metano, desde O0C até 60°C, dependendo da natureza do solvente utiliza- do, de modo a originar o composto de fórmula K-4. Alternativamente, o composto de fórmula K-4 é preparado a partir do composto de fórmula K-2 por meio de outros métodos de oxidação conhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Oraanic Transformations1 R. C. Larock,
VCH Publishers Inc. (1989), pp. 592-593.
O composto de fórmula K-4, em que Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e as outras variáveis são tal como descrito no Sumá- rio anteriormente apresentado, é reduzido utilizando Pd(OH)2 sobre carvão ou outros reagentes, tal como óxido de platina ou ródio sobre óxido de alu- mínio (ver P.N. Rylander em Hvdroaenation Methods. Academic Press, New York1 1985; Herbert O. House em Modern Svnthetic Reativons, Capítulo 1, pp. 1-45; e John Fried e John A. Edwards em Oraanic Reativons in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, pp. 111-145) sob pressão de 103,42 a 6.894,75 KPa (15 a 1000 p.s.i) [que é cerca de 1 até cerca de 133 atm] de H2 em um sol- vente, tal como tolueno, éster f-butilmetílico, ou etanol, desde O0C até 60°C, dependendo da natureza do solvente utilizado, de modo a originar o com- posto de fórmula K-7.
O composto de fórmula K-7, em que Ri0 representa halogênio,
hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os RklS considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de redução, tal como borihidrato de sódio ou alumino-hidreto de lítio, em um solvente, tal como metanol ou THF, desde -78°C até 60°C, dependendo da natureza do redutor e/ou solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K- 9, em que R7 representa hidrogênio. Alternativamente, o composto de fór- mula K-9 é preparado a partir do composto de fórmula K-4 por meio de ou- tros métodos de redução conhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Oraanic Transformations. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 527-547. Alternativamente, o composto de fórmula K-7, em que R10 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter ben- zílico, ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, Rk re- presenta, por exemplo, alquila inferior ou em que os RklS considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com R7- metal, tal como R7Li, R7MgBr, ou R7MgCI, em que R7 representa, por exem- plo, alquila, em um solvente aprótico, tal como THF ou éter dietílico desde - 78°C até 60°C, dependendo da natureza do R7-metal e/ou solvente utiliza- do, de modo a originar o composto de fórmula K-9, em que R7 representa, por exemplo, alquila.
O composto de fórmula K-3, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de redução, tal como borihidrato de sódio ou alumino-hidreto de lítio, em um solvente, tal como metanol ou THF, desde -78°C até 60°C, dependendo da natureza do redutor e/ou solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K- 8, em que Ri5 representa hidrogênio. Alternativamente, o composto de fór- mula K-8 é preparado a partir do composto de fórmula K-3 por meio de ou- tros métodos de redução conhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Oraanic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 527-547. Alternativamente, o composto de fórmula K-3, em que R10 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter ben- zílico ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, Rk re- presenta, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com R15- metal, tal como Ri5Li, Ri5MgBr, ou Ri5MgCI, em que R15 representa, por exemplo, alquila, em um solvente aprótico, tal como THF ou éter dietílico desde -78°C até 60°C, dependendo da natureza do R15-metal e/ou solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K-8. em que Ri5 repre- senta, por exemplo, alquila.
O composto de fórmula K-7, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os RklS considerados em conjunto representam alquila inferior, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é convertido no seu ânion com uma base, tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, ou di-isopropilamida de lítio, em um solvente, tal como THF ou DMF desde -78°C até 60°C, dependendo da natureza da base e solvente utilizado. A mistura reacional é tratada com um agente de alquilação de fórmula Ri4-X, em que Ri4 representa, por exemplo, alquila e X representa um grupo separável (ver Francis A. Carey, em Ad- vanced Orqanic Chemistrv, Parte A, Capítulo 5.6 relativo aos exemplos) de modo a originar o composto de fórmula K-10, em que Ri4 e R15 representam, por exemplo, alquila ou hidrogênio ou suas misturas.
O composto de fórmula K-3, em que R10 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é convertido no seu ânion com uma base, tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, ou di-isopropilamida de lítio, em um solvente, tal como THF ou DMF desde -78°C até 60°C, depen- dendo da natureza da base e solvente utilizado. A mistura reacional é trata- da com um agente de alquilação de fórmula R7-X, em que R7 representa, por exemplo, alquila e X representa um grupo separável (ver Francis A. Carey, em Advanced Oraanic Chemistrv, Parte A, Capítulo 5.6 relativo aos exem- pios) de modo a originar o composto de fórmula K-11, em que R7 e Ri6 re- presentam, por exemplo, alquila ou hidrogênio ou suas misturas.
O composto de fórmula K-10, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exempio, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de redução, tal como borihidrato de sódio ou alumino-hidreto de lítio, em um solvente, tal como metanol ou THF1 desde -78°C até 60°C, dependendo da natureza do redutor e/ou solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K- 12, em que R7 representa hidrogênio. Alternativamente, o composto de fór- mula K-12 é preparado a partir do composto de fórmula K-10 por meio de outros métodos de redução conhecidos na técnica, como exemplificado em Hnmprfihensive Qrganin Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 527-547. Alternativamente, o composto de fórmula K-10, em que R10 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter ben- zílico ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, Rk re- presenta, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cícüca, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com R7- metal, tal como R7Li, R7MgBr, ou R7MgCI1 em que R7 representa, por exem- pio, alquila, em um solvente aprótico, tal como THF ou éter dietílico desde - 78°C até 60°C, dependendo da natureza do R7-metal e/ou solvente utiliza- do, de modo a originar o composto de fórmula K-12, em que R7 representa,
por exemplo, alquila.
O composto de fórmula K-11, em que Ri0 representa halogênio,
hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de redução, tal como borihidrato de sódio ou alumino-hidreto de lítio, em um solvente, tal como metanol ou THF, desde -78°C até 60°C, dependendo da natureza do redutor e/ou solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K- 13, em que Ri5 representa hidrogênio. Alternativamente, o composto de fórmula K-13 é preparado a partir do composto de fórmula K-11 por meio de outros métodos de redução conhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Pubiishers Inc.
(1989), pp. 527-547. Alternativamente, o composto de fórmula K-11, em que R10 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter ben- zílico ou é tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, Rk re- presenta, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com R15- metal, tal como Ri5Li, Ri5MgBr, ou Ri5MgCl, em que Ri5 representa, por exemplo, alquila, em um solvente aprótico, tal como THF ou éter dietílico desde -78°C até 60°C, dependendo da natureza do Ri5-metal e/ou solvente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K-13, em que R15 repre- senta, por exemplo, alquila.
O composto de fórmula K-7, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de fluoração, tal como trifluoreto de dimetilaminoenxofre (DAST)1 em um solvente apróti- co, tal como diglima, desde O0C até 60°C, dependendo da natureza do sol- vente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K-14. Alternati- vãmente, o composto de fórmula K-14 é preparado a partir do composto de fórmula K-7 por meio de outros métodos de halogenação conhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Oraanic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 353-363.
O composto de fórmula K-9, em que Ri0 representa halogênio, hidrogênio, carboxilato, éter metílico, ou éter benzílico ou é tal como des- crito no Sumário anteriormente apresentado, Rk representa, por exemplo, alquila inferior ou em que os Rk's considerados em conjunto representam alquila inferior cíclica, e todas as outras variáveis são tal como descrito no Sumário anteriormente apresentado, é tratado com um agente de fluoração, tal como trifluoreto de dimetilaminoenxofre (DAST), em um solvente apróti- co, tal como diglima, desde O0C até 60°C, dependendo da natureza do sol- vente utilizado, de modo a originar o composto de fórmula K-15. Alternati- vamente, o composto de fórmula K-15 é preparado a partir do composto de fórmula K-9 por meio de outros métodos de halogenação conhecidos na técnica, como exemplificado em Comprehensive Orqanic Transformations. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1 989), pp. 353-363. Alguns dos métodos de preparação úteis para a preparação dos
compostos aqui descritos podem requerer proteção de funcionalidade re- mota (por exemplo, amina primária, amina secundária, carboxila em precur- sores de Fórmula I). A necessidade dessa proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de prepa- ração. A necessidade dessa proteção é facilmente determinada por um ver- sado na técnica. A utilização de tais métodos de proteção/desproteção está também dentro da técnica da especialidade. Para um descrição geral dos grupos de proteção e sua utilização, ver T.W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. A presente invenção inclui também compostos marcados isoto-
picamente, que são idênticos aos descritos na Fórmula I, exceto quanto ao fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C1 15Nj 18O, 17O, 31P1 32P, 35S, 18F, e 36Ci1 respectivamente. Com- postos da presente invenção, suas pró-drogas, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e das referidas pró-drogas que contêm os an- teriormente mencionados isótopos e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção. Certos compostos marcados isoto- picamente da presente invenção, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de droga e/ou substrato em tecidos. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos devido à sua facili- dade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isó- topos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo semi-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzi- da e, por isso podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Os com- postos de Fórmula I desta invenção isotopicamente marcados podem ge- ralmente ser preparados realizando procedimentos descrevedos nos Es- quemas e/ou nos Exemplos a seguir, substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente facilmente dispo- nível.
Quaisquer dos compostos e pró-drogas da presente invenção podem ser sintetizados como sais farmaceuticamente aceitáveis para incor- poração em várias composições farmacêuticas. Tal como aqui utilizado, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, clorídrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, sulfúrico, sulfônico, cítrico, canfórico, ma- leico, acético, láctico, nicotínico, nítrico, succínico, fosfórico, malónico, máli- co, salicílico, fenilacético, esteárico, palmítico, piridina, amônio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmico, fumárico, uréia, sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, iítio, cinâmico, metilamino, metanossulfônico, pícrico, p- toluenossulfônico, naftalenossulfônico, tartárico, trietilamino, dimetilamino, e tris(hidroximetil)aminometano. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis serão evidentes para um versado vulgar na técnica. Quando existe mais do que uma porção básica, a expressão inclui sais múltiplos (por exemplo, di- sal).
Alguns dos compostos desta invenção são acídicos e formam um sal com um catião farmaceuticamente aceitável. Alguns dos compostos desta invenção são básicos e formam um sal com um ânion farmaceutica- mente aceitável. Todos esses sais, incluindo di-sais, estão dentro do âmbito desta invenção e podem ser preparados por meio de métodos convencio- nais. Eles podem ser preparados simplesmente por meio de contato das entidades acídica e básica, em meio quer aquoso, quer não-aquoso, quer parcialmente aquoso. Por exemplo, o sal mesilato é preparado por meio de reação da forma base livre do composto de Fórmula I com ácido metanos- sulfônico sob condições padrão. De igual modo, o sal cloridrato é preparado por meio de reação da forma base livre do composto de Fórmula I com ácido clorídrico sob condições padrão. O > sais são recuperados por meio de filtra- ção, ou por meio de precipitação com um não solvente seguida de filtração, ou por meio de evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, por meio de liofilização, conforme apropriado.
Além disso, quando o compostos e pró-drogas da presente in- venção formam hidratos ou solvatos, eles estão também dentro do âmbito
da presente invenção.
Os compostos e pró-drogas da presente invenção incluem tam- bém racematos, estereoisômeros e misturas destes compostos, incluindo compostos marcados isotopicamente e marcados radioativamente. Esses isômeros podem ser isolados por meio de técnicas de resolução padrão, incluindo cristalização fracionada e cromatografia em coluna quiral.
Por exemplo, os compostos da presente invenção têm átomos de carbono assimétricos, e são, por conseguinte, enantiômeros ou diaste- reômeros. As misturas diastereoméricas, as podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais na base das suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos dos versado na técnica, por exemplo, por cromatogra- fia ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados por meio de conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por meio de reação com um composto apropriado opticamente ativo (por exem- plo, álcool), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, por hidrólise) dos diastereômeros individuais nos enantiômeros puros corres- pondentes. Todos esses isômeros, incluindo diastereômeros, enantiômeros e suas misturas são considerados como parte desta invenção.
São preferidas as configurações que se seguem dos compostos da presente invenção (tal como representadas por estruturas simplificadas), sendo a primeira configuração a mais preferida:
De igual modo, o compostos e pró-drogas da presente invenção podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a for- ma ceto e suas misturas. Todas essas formas tautoméricas estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
Os agonistas, agonistas parciais e antagonistas de GR da pre- sente invenção podem ser utilizados para influenciar os sistemas básicos de manutenção de vida do organismo, incluindo o metabolismo de carboidra- tos, proteínas e lípidos, equilíbrio de electrólitos e água, e as funções cardi- ovasculares, renais, nervosas centrais, imunitárias, musculares esqueléticas e de outros órgãos e tecidos. Nesta conformidade, moduladores de GR são utilizados no tratamento de doenças associadas com um excesso ou uma deficiência de glicocorticóides no organismo. Como tal, eles podem ser utili- zados para tratar as seguintes condições: obesidade, diabetes, doença car- diovascular, hipertensão, Síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), neurodegeneração (por exemplo, Alzheimer e Parkinson), melhoramento cognitivo, Síndrome de Cushing, Doença de Addison, osteo- porose, fraqueza, doenças inflamatórias (tais como osteoartrite, artrite reu- matóide, asma e rinite), ensaios da função supra-renal, infecção viral, imunodeficiência, imunomodulação, doenças auto-imunitárias, alergias, ci- catrização de feridas, comportamento compulsivo, resistência a drogas múl- tiplas, habituação, psicose, anorexia, caquexia, síndrome pós-traumático de "stress", fractura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico e prevenção de fraqueza muscular.
Os compostos da presente invenção, isômeros, pró-drogas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para induzir perda de peso em mamíferos que necessitam ou desejam perder peso. Embora sem ter a intenção de limitar a presente invenção a um mecanismo ação especí- fico, os compostos da presente invenção, seus isômeros, pró-drogas e sais são capazes de induzir perda de peso por meio de uma multiplicidade de mecanismos, tais como supressão do apetite, diminuição da ingestão de alimentos, e estimulação da taxa metabólica no tecido periférico, aumentan- do deste modo o dispêndio de energia. Além disso, o compostos da pre- sente invenção, seus isômeros, pró-drogas e sais são úteis para induzir uma repartição mais favorável de nutrientes da gordura para o tecido muscular em mamíferos. Deste modo, embora sem resultar, necessariamente, em perda de peso, este aumento da massa muscular pode ser útil na prevenção e tratamento de doenças, tais como obesidade e fraqueza.
Além disso, o compostos da presente invenção, isômeros, pró- drogas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser úteis para aumentar a deposição de carne magra, melhorar a proporção de carne magra para gordura, e retirar gordura não desejada em animais não huma- nos, tal como também descrito mais adiante.
Deverá ser compreendido pelos versados na técnica que embo- ra os compostos, seus isômeros, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção sejam tipicamente empregados como ago- nistas, agonistas parciais ou antagonistas seletivos, poderá haver casos em que é preferido um composto com um perfil misto de receptor de esteróides.
Além disso, deverá ser compreendido pelos versados na técnica que os compostos, seus isômeros, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção, incluindo composições farmacêuticas e formulações contendo estes compostos, isômeros, pró-drogas e sais podem ser utilizados em uma larga variedade de terapias de combinação para tra- tar as condições e doenças anteriormente descritas. Deste modo, os com- postos, seus isômeros, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser utilizados em conjunção com outros agentes farmacêuticos para o tratamento das doenças/condições aqui descritas. Por exemplo, eles podem ser utilizados em combinação com agentes farmacêu- ticos que tratam a obesidade, diabetes, doença inflamatória, imunodeficiên- cia, hipertensão, doença cardiovascular, infecção viral, HIV, doença de Al- zheimer, doença de Parkinson, ansiedade, depressão, ou psicose. No tra- tamento por meio de terapias de combinação, são administradas a mamífe- ros (por exemplo, seres humanos, machos ou fêmeas) terapias tanto com os compostos, seus isômeros, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis
desta invenção como com outras drogas, por meio de métodos convencio- nais.
Por exemplo, agonistas de receptores de glicocorticóides são agentes eficazes para o tratamento de várias doenças inflamatórias; contu- do, o tratamento é freqüentemente acompanhado por efeitos secundários indesejáveis. Estes efeitos secundários incluem, mas não estão limitados aos exemplos que se seguem: efeitos metabólicos, ganho de peso, enfra- quecimento muscular, descalcificação do esqueleto, osteoporose, adelga- çamento da pele e adelgaçamento do esqueleto. Contudo, de acordo com a presente invenção, podem ser utilizados moduladores do receptor de glico- corticóides em combinação com agonistas de receptores de glicocorticóides para bloquear alguns destes efeitos secundários, sem inibir a eficácia do tratamento. Deste modo, pode ser utilizado qualquer agonista de receptores de glicocorticóides como segundo composto no aspecto de combinação da presente invenção. Esta combinação inclui o tratamento de várias doenças inflamatórias, tais como artrite (osteo e reumatóide), asma, rinite, ou imuno- modulação. Exemplos de moduladores de receptores de glicocorticóides incluem os conhecidos na técnica (muitos dos quais estão anteriormente descritos) bem como os novos compostos de fórmula I da presente inven- ção. Mais particularmente, exemplos de moduladores dos receptores de gli- cocorticóides conhecidos na técnica incluem, mas não estão limitados a, certos compostos não-esteroidais, tal como 5H-cromeno[3,4-f]quinolinas, que são moduladores seletivos de receptores de esteróides, tal como des- crevedo na patente U.S.No. 5,696,127; e certos compostos esteróides subs- tituídos na posição 10, que possuem atividade antiglucorticóides, e alguns dos que têm atividade de glucorticóides, tal como descrevedo no Pedido de Patente Européia Publicado 0 188 396, publicado 23 de Julho de 1986. Exemplos de agonistas de receptores de glicocorticóides incluem os conhe- cidos na técnica, tal como prednisona (17,21-dihidroxipregnano-1,4-dieno- 3,11,20-triona), prednilideno ((11 β)-11,17,21-tri-hidróxi-16-metilenopregna- 1,4-dieno-3,20-diona), prednisolona ((11 β)-11,17,21 -tri-hidroxipregna-1,4- dieno-3,20-diona), cortisona (17a,21-di-hidróxi-4-pregneno-3,11,20-triona), dexametasona ((11 p,16a)-9-fluoro-11,17,21-tri-hidróxi-16-metilpregna-1,4- dieno-3,20-diona), e hidrocortisona (11p,17a,21-tri-hidroxipregn-4-eno-3,20- diona). Estes compostos, que são agonistas de receptores de glicocorticói- des, serão geralmente administrados na forma de uma unidade de dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz de tal composto. Por exemplo, prednisona ou uma droga equivalente pode ser administrado desde cerca de 5 até cerca de 80 mg, dependendo da condição; hidrocortisona pode ser administrada desde cerca de 100 até cerca de 400 mg, dependendo da condição; e dexametasona pode ser administrada desde cerca de 4 até cer- ca de 16 mg, dependendo da condição. Estas doses são tipicamente admi- nistradas uma a duas vezes ao dia, e para fins de manutenção, algumas vezes em dias alternados.
Para o tratamento da doença de Alzheimer, qualquer droga coli- nomimética, tal como donepizila, pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de combinação desta invenção.
Para o tratamento da doença de Parkinson, qualquer droga an- tiparkinson, tal como L-dopa, bromocriptina, ou selegilina, pode ser utilizada como segundo composto no aspecto de combinação desta invenção. Para o tratamento da ansiedade, qualquer droga antiansiolítica,
tal como benzodiazepina, valium, ou librium, pode ser utilizado como se- gundo composto no aspecto de combinação desta invenção.
Para o tratamento da depressão, qualquer antidepressivo tricí- clica tal como, desipramina, ou qualquer inibidor seletivo da reabsorção de serotonina (SSRI's), tal como cloridrato de sertralina e cloridrato de fluoxeti- na, pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de combinação desta invenção. Para o tratamento da psicose, qualquer droga antipsicótico típi- co ou atípico, tal como haloperidol ou clozapina pode ser utilizado como se- gundo composto no aspecto de combinação desta invenção.
Qualquer inibidor de aldose redutase pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de combinação desta invenção. O termo ini- bidor de aldose redutase refere-se a um composto que inibe a bioconversão de glicose em sorbitol catalisada pela enzima aldose redutase. Tal inibição é facilmente determinada pelos versados na técnica de acordo com ensaios padrão (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indi- cator of Diabetic Control"). Uma multiplicidade de inibidores de aldose re- dutase são descritos e referenciados mais adiante; contudo outros inibido- res de aldose redutase serão bem-conhecidos dos versados na técnica. Exemplos de inibidores de aldose redutase úteis nas composições e méto- dos desta invenção incluem, por exemplo, zopolrestat, e outros compostos tais como os descrevedos e descritos em PCT/IB99/00206, apresentado em de Fevereiro de 1999 (cuja descreveção é aqui incorporada por referên- cia), e cedido ao cessionário da presente invenção.
Qualquer inibidor de glicogênio-fosforilase pode ser usado como segundo composto sob o aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de glicogênio-fosforilase refere-se a qualquer substância ou agente ou qualquer combinação de substâncias e/ou agentes que reduz, retarda ou elimina a acção enzimática da glicogênio-fosforilase. A acção enzimática correntemente conhecida da glicogênio-fosforilase é a degradação de glico- gênio por catálise da reação reversível de uma macromolécula de glicogê- nio e fosfato inorgânico até glicose-1-fosfato e uma macromolécula de gli- cogênio que é um resíduo glucosila mais curto do que a macromolécula de glicogênio original (direção para a frente da glicogenólise). Tais acções são prontamente determinadas pelos versado na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, tal como descrito em PCT/IB99/00206, apresentado em 5 de Fevereiro de 1999). Uma variedade de tais compostos está incluída nos seguintes pedidos de patente internacional publicados: WO 96/39384, publicado em 12 de Dezembro de 1996, e WO 96/39385, publicado em 12 de Dezembro de 1996; e no seguinte pedido de patente internacional: PCT/IB99/00206, apresentado em 5 de Fevereiro de 1999; as descreveções de todos estes pedidos de patente são deste modo aqui incorporados por referência.
Qualquer inibidor de sorbitol desidrogenase pode ser utilizado
como segundo composto no aspecto de combinação desta invenção. O ter- mo inibidor de sorbitol desidrogenase refere-se a um composto que inibe a enzima sorbitol desidrogenase, que catalisa a oxidação de sorbitol em fruto- se. Tal inibição é facilmente determinada pelos versados na técnica de acordo com ensaios padrão (tal como descrito na patente U.S.No. 5,728,704 e referências citadas na mesma). Uma multiplicidade destes compostos descritas e referenciadas mais adiante; contudo outros inibidores de sorbitol desidrogenase serão bem-conhecidos dos versados na técnica. A Pat. dos E.U.A.. No. 5,728,704 (cuja descreveção é aqui incorporada por referência) descreve pirimidinas substituídas que inibem a sorbitol desidrogenase, bai- xam os níveis de frutose, e/ou tratam ou previnem complicações diabéticas, tal como neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, microangiopatia diabética e macroangiopatia diabética.
Qualquer composto antidiabético conhecido, comercialmente disponível pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de com- binação desta invenção. Uma multiplicidade desses compostos é descrita e referenciada mais adiante; contudo outros desses compostos serão bem- conhecidos dos versados na técnica. Exemplos de tais compostos úteis nas composições e métodos desta invenção incluem, por exemplo, insulina, me- tformina, troglitazona (REZULIN®) e sulfoniluréias, tal como glipizida (GLU- COTROL®), gliburida (GLYNASE®, MICRONASE®) e cloropropamida (Dl- ABINASE®).
Qualquer agonista β-adrenérgico pode ser utilizado como se- gundo composto no aspecto de combinação desta invenção. Os agentes β- adrenérgicos têm sido classificados nos subtipos βι, β2 e β3. Os agonistas de receptores β promovem a ativação de adenil ciclase. A ativação de re- ceptores P1 sugere aumentos no ritmo cardíaco. A ativação de receptores β2 induz relaxação do tecido muscular liso o que produz uma descida da pres- são sangüínea e o início de tremores musculares esqueletais. A ativação de receptores β3 é conhecida por estimular a lipólise, que é rotura dos triglicé- ridos dos tecidos da adipose em glicerol e ácidos graxos. A ativação de re- ceptores β3 estimula também a taxa de metabolismo, aumentando deste modo o dispêndio de energia. Conseqüentemente, a ativação de receptores β3 promove a perda de massa gorda. Compostos que estimulam receptores são portanto úteis como agentes anti-obesidade. Compostos agonistas de receptores β3 têm atividade hipoglicêmica e/ou anti-diabética. Essa atividade é facilmente determinada pelos versados na técnica de acordo com ensaios padrão (Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 96/35671). Vários compostos são descritos e referenciados mais adiante; contudo, ou- tros agonistas β-adrenérgicos serão bem-conhecidos dos versados na téc- nica. O Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 96135671 (cuja descreveção é incorporada aqui por referência) descreve compostos, tal como aminopiridinas substituídas, que são agonistas β-adrenérgicos. O Pedido de Patente Internacional, Publicação No. 93/16189 (cuja descreve- ção é incorporada aqui por referência) descreve a utilização de agonistas seletivos de receptores β3 em combinação com compostos que modificam o comportamento alimentar para o tratamento da obesidade.
Quaisquer agentes antiobesidade tiromiméticos podem ser utili- zados como segundo composto no aspecto de combinação desta invenção. Estes compostos agonistas do hormônio tiróide seletivos de tecido. Estes compostos são capazes de induzir perda de peso por meio de mecanismos diferentes da supressão do apetite, por exemplo, através da estimulação da taxa metabólica no tecido periférico, que, por sua vez, produz perda de peso. Tal efeito metabólico é facilmente medido pelos versados na técnica de acordo com ensaios padrão. Uma multiplicidade destes compostos é descrita e referenciada mais adiante; contudo outros agentes antiobesidade tiromiméticos serão bem-conhecidos dos versados na técnica. É bem- conhecido para um versado na técnica que a seletividade do efeito termo- gênico é um requisito importante para um agente terapêutico útil no trata- mento de, por exemplo, obesidade e condições relacionadas.
Qualquer composto modificador do comportamento alimentar pode ser utilizado como segundo composto desta invenção. Compostos que modificam o comportamento alimentar incluem agentes anoréticos, que são compostos que diminuem o apetite. Tais classes de agentes anorécticos são bem-conhecidos para uma pessoa que seja um versado vulgar nesta técni- ca. Uma multiplicidade destes compostos são descritos em e referenciados mais adiante; contudo, outros agentes anorécticos serão bem-conhecidos dos versados na técnica. De igual modo, os que se seguem são agentes antiobesidade: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, um antagonista de Neuropeptídeo Y (daqui em diante também referido como llNPY"), um agonista de colecistoquinina-A (daqui em diante referido como CCK-A), um inibidor da reabsorção de monoamina (tal como sibutramina), um agente simpatomimético, um agente serotoninérgico (tal como dexfenflu- ramina ou fenfluramina), um agonista de dopamina (tal como bromocriptina), um agonista, ou mimético, do receptor da hormona estimuladora de melanó- citos, um análogo da hormona estimuladora de melanócitos, um antagonista de receptores de canabinóides, um antagonista da hormona de concentra- ção de melanina, a proteína OB (daqui em diante referida como "leptina"), um análogo de leptina, um antagonista de galanina ou um inibidor ou dimi- nuidor de Iipase Gl (tal como orlistat). Outros agentes antiobesidade inclu- em inibidores de fosfatase 1B, agonistas de bombesina, desidroepiandroste- rona ou seus análogos, moduladores do receptor de glicocorticóides, anta- gonistas de receptores de orexina, antagonistas da proteína de ligação a urocortina ou agonistas de peptídeo-1 (insulinotropina) do tipo glucagona. Um inibidor da reabsorção de monoamina particularmente preferido é a si- butramina, que pode ser preparada tal como descrevedo na patente U.S.N9 4,929,629, cuja descreveção é incorporada aqui por referência. Agentes serotoninérgicos preferidos incluem fenfluramina e dexfenfluramina, que podem ser preparadas tal como descrevedo na patente U.S.No. 3,198,834, cuja descreveção é incorporada aqui por referência. Um agonista de dopa- mina particularmente preferido é a bromocriptina, que pode ser preparada tal como descrevedo na patente U.S.Nos. 3,752,814 e 3,752,888, cujas des- creveções são incorporadas aqui por referência. Outro agente anoréctico preferido é a fentermina, que pode ser preparada tal como descrevedo na patente U.S.No. 2,408,345, cuja descreveção é incorporada aqui por refe- rência.
Qualquer antagonista de receptores de NPY pode ser utilizado como segundo componente no aspecto de combinação desta invenção. O termo antagonista de receptores de NPY refere-se a compostos que intera- tuam com receptores de NPY e inibem a atividade do neuropeptídeo Y nes- ses receptores e, deste modo, são úteis no tratamento de perturbações as- sociadas com o neuropeptídeo Yj tais como perturbações alimentares, in- cluindo obesidade. Tal inibição é facilmente determinada pelos versados na técnica de acordo com ensaios padrão (tais como os descritos em o Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 99/07703). além disso, os compostos descritos e referenciados mais adiante são antagonistas de re- ceptores de NPY; contudo, outros antagonistas de receptores de NPY são também bem-conhecidos dos versados na técnica. O Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 99/07703 (cuja descreveção é aqui incor- porada por referência) descreve certas 4-aminopirrole(3,2-d)pirimidinas como antagonistas dos receptores do neuropeptídeo Υ. O Pedido de Pa- tente Internacional, Publicação No. WO 96/14307, publicado em 17 de Maio de 1996; o Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 96/40660, publicado em 19 de Dezembro de 1996; o Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 98/03492; o Pedido de Patente Internacional, Publica- ção No. WO 98/03494; o Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 98/03493; o Pedido de Patente Internacional, Publicação No. WO 96/14307, publicado em 17 de Maio de 1996; o Pedido de Patente Interna- cional, Publicação No. WO 96/40660, publicado em 19 de Dezembro de 1996; (cujas descreveções são aqui incorporadas por referência) descrevem compostos adicionais, tais como derivados de benzilamina substituídos, que são úteis como Iigandos específicos para o neuropeptídeo Y.
No tratamento por meio de terapia de combinação, as terapias tanto com os compostos desta invenção como com outros drogas são admi- nistradas a mamíferos (por exemplo, seres humanos, machos ou fêmeas) por meio de métodos convencionais. Tal como é reconhecido pelos versa- dos na técnica, as quantidades terapeuticamente eficazes das terapias tanto com os compostos desta invenção como com outros drogas a ser adminis- tradas a um paciente no tratamento por meio de terapia de combinação de- penderá de uma série de fatores, incluindo, sem limitação, a atividade bioló- gica desejada, a condição do paciente, e a tolerância relativamente à droga.
Por exemplo, o segundo composto desta invenção, quando ad- ministrado a um mamífero, é doseado em uma gama entre cerca de 0,01 até cerca de 50 mg/kg em peso corporal/dia, preferencialmente cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia em peso corporal, administrados de uma só vez ou como uma dose dividida. Particularmente, quando o segundo composto desta invenção é (1) sibutramina, a dosagem de sibutramina é cerca de 0,01 mg/kg/dia até cerca de 30 mg/kg/dia em peso corporal, prefe- rencialmente cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 1 mg/kg/dia em peso cor- poral; (2) dexfenfluramina, a dosagem de dexfenfluramina é cerca de 0,01 mg/kg/dia até cerca de 30 mg/kg/dia em peso corporal, preferencialmente cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 1 mg/kg/dia em peso corporal; (3) bro- mocriptina, a dosagem de bromocriptina é cerca de 0,01 até cerca de 10 mg/kg/dia em peso corporal, preferencialmente 0,1 mg/kg/dia até cerca de mg/kg/dia em peso corporal; (4) fentermina, a dosagem de fentermina é cerca de 0,01 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia, preferencialmente cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 1 mg/kg/dia em peso corporal. De igual modo, por exemplo, tal como notado anteriormente, pode ser utilizada como se- gundo composto desta invenção uma quantidade de um inibidor da aldose redutase que seja eficaz para as atividades desta invenção. Tipicamente, uma dosagem eficaz relativamente a inibidores de aldose redutase para este invenção situa-se na gama de cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 100 mg/kg/dia em uma dose única ou em doses divididas, preferencialmente cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 20 mg/kg/dia em uma dose única ou em doses divididas. Tal como notado anteriormente, os compostos, isômeros, pró- drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser combinados em uma mistura de com um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável a fim de proporcionar composições farmacêuti- cas úteis para o tratamento das condições ou perturbações biológicas aqui mencionadas em pacientes mamíferos, e mais preferencialmente, humanos. O suporte, veículo ou diluente particular empregue nestas composições farmacêuticas pode tomar uma larga variedade de formas dependendo do tipo de administração desejada, por exemplo, intravenosa, oral, tópica, por supositórios ou parentérica. De igual modo, os compostos, seus isômeros, pró-drogas e sais desta invenção podem ser administrados individualmente ou em conjunto em qualquer forma de dosagem convencional, tal como uma forma de dosagem oral, parentérica, retal ou transdérmica.
Para administração oral, uma composição farmacêutica pode tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós e semelhantes. Os comprimidos, contendo vários excipientes tais como ci- trato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, são empregues em conjunto com vários desintegrantes tais como amido e preferencialmente amido de batata ou de tapioca e certos silicatos complexos, em conjunto com agentes Iigantes tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco são muitas vezes úteis para os fins de fabricação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante são também empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gela- tina mole e dura; os materiais preferidos neste contexto também incluem Iactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de alto peso molecu- lar. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para adminis- tração oral, os compostos desta invenção podem ser combinados com vári- os agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes de emulsificação e/ou agentes de suspensão, bem como diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e suas várias combinações.
Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsu- Ias representam as formas de dosagem oral mais vantajosas para as com- posições farmacêuticas da presente invenção.
Para fins de administração parentérica, podem ser empregues soluções em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propilenoglicol aquo- so, bem como soluções aquosas estéreis dos correspondentes sais solúveis em água. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido é primeiro tornado isotônico com salmou- ra ou glicose suficientes. Tais soluções aquosas são especialmente ade- quadas para fins de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou in- traperitoneal. Neste contexto, os meios aquosos estéreis empregues são facilmente obteníveis por técnicas padrão bem-conhecidas dos versado na técnica.
Para fins de administração transdérmica (por exemplo, tópica), são preparadas soluções aquosas ou parcialmente aquosas, diluídas, esté- reis (usualmente na concentração de cerca de 0,1% a 5%), de outro modo semelhantes às soluções parentéricas anteriores.
Para fins de administração tópica, os compostos da presente invenção podem ser formulados utilizando bases moles, de umidificação, tais como pomadas ou cremes. Exemplos de bases para pomadas adequa- das são petrolato, petrolato mais silicones voláteis, Ianolina e emulsões de água em óleo.
Métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma certa quantidade de ingrediente ativo são conhecidos, ou tornar- se-ão evidentes à luz desta descreveção, dos versados nesta técnica. Para exemplos de métodos de preparação de composições farmacêuticas, ver Reminaton1S Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15â Edição (1975).
As composições farmacêuticas e compostos, seus isômeros, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção serão geralmente administrados na forma de uma unidade de dosagem (por exemplo, comprimido, cápsula, etc.) em uma quantidade terapeuticamente eficaz de tal composto, pró-droga ou seu sal desde cerca de 0,1 μg/kg em peso corporal até cerca de 500 mg/kg em peso corporal, mais particular- mente desde cerca de 1 até cerca de 250 mg/kg, e ainda mais parti- cularmente desde cerca de 2 μg/kg até cerca de 100 mg/kg. More preferen- cialmente, um composto da presente invenção será administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 500 mg/kg em peso corpo- ral, e mais preferencialmente desde cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 50 mg/kg em peso corporal. Tal como é reconhecido pelos versados na técnica, a quantidade particular de composição farmcêutica de acordo com a pre- sente invenção administrada a um paciente dependerá de uma série de fa- tores, incluindo, sem limitação, a atividade biológica desejada, a condição do paciente, e a tolerância relativamente à droga.
Uma vez que a presente invenção tem um aspecto que se rela- ciona com o tratamento das doenças/condições aqui descritas com uma combinação de ingredientes ativos que podem ser administrados separa- damente, a presente invenção relaciona-se também com a combinação das formulações farmacêuticas separadas em forma de kits. O kit compreende duas formulações farmacêuticas separadas: um composto de Fórmula I, um seu isômero, uma sua pró-droga ou um sal de tal composto, isômero ou pró- droga, e um segundo composto como descrito anteriormente. O kit compre- ende um contentor, tal como um frasco dividido ou uma embalagem de folha dividida. Tipicamente o kit incluiu instruções para a administração dos com- i ponentes isolados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parentérica), ou são administrados com diferentes intervalos de dosagem, ou quando o médico que prescreve o tratamento deseja dosear os componentes individuais da combinação.
Um exemplo de tais kits é a designada embalagem tipo bolha. As embalagens tipo bolha são bem-conhecidas na indústria de embalagem e são largamente utilizadas para a embalagem de formas farmacêuticas de dosagem unitária (comprimidos, cápsulas e semelhantes). As embalagens de blister consistem geralmente em uma folha de um material relativamente duro coberta com uma lâmina de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalagem são produzidas reentrân- cias na lâmina de plástico. As reentrâncias têm o tamanho e a forma dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. Seguidamente, os comprimi- dos ou as cápsulas são colocadas nas reentrâncias e a folha de material relativamente duro é selada contra a lâmina de plástico na face da lâmina que está oposta à direção em que se produziram as reentrâncias. Em con- seqüência, os comprimidos ou cápsulas ficam seladas nas reentrâncias en- tre a lâmina de plástico e a folha. Preferencialmente, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem de blister aplicando uma pressão manual nas reentrâncias através da qual é formada uma abertura na folha no local da reentrância. O comprimido ou a cápsula pode ser removido através da abertura mencionada.
Poderá ser desejável incluir um auxiliar de memória no kit, por exemplo, na forma de números junto dos comprimidos ou cápsulas em aqueles correspondem aos dias do regímen ao longo dos quais os compri- midos ou cápsulas assim especificados devem ser ingeridos. Um outro exemplo de um tal auxiliar de memória é um calendário imprimido no cartão, por exemplo, como se segue "Primeira Semana, Segunda, Terça, ...etc.... Segunda Semana, Segunda, Terça,...", etc. Outras variantes de auxiliares de memória serão prontamente evidentes. De igual modo, uma dose diária de um composto de fórmula I ( ou um seu isômero, pró-droga ou sal farma- ceuticamente aceitável) pode consistir em um único comprimido ou cápsula, enquanto que a dose diária do segundo composto pode consistir em vários comprimidos ou cápsulas e vice-versa. O auxiliar de memória deverá mos- trar tal.
Em uma outra modalidade específica da presente invenção, é proporcionado um distribuidor projetado para fornecer uma dose diária de cada vez, pela seqüência de utilização pretendida. Preferencialmente, o distribuidor está equipado com um auxiliar de memória, para facilitar ainda mais a conformidade com o regime. Um exemplo de um tal auxiliar de me- mória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram fornecidas. Outro exemplo de tal auxiliar de memória é um microchip equipado com pilha ligado a um leitor de cristal líquido, ou um sinal audível o qual, por exemplo, lê a data em que foi tomada a última dose diária e/ou recorda o utilizador da altura em que deverá tomar a próxima dose.
Os parágrafos que se seguem descrevem exemplares formula- ções, dosagens, etc. úteis para animais não humanos. A administração de compostos desta invenção pode ser efectuada oralmente ou não oralmente, por exemplo por meio de injeção. Uma quantidade de um composto de fór- mula I, um seu isômero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável., é administrada de modo que seja recebida uma dose terapeuticamente efi- caz., geralmente uma dose diária que, quando administrada oralmente a um animal se situa habitualmente entre 0,01 e 500 mg/kg em peso corporal, preferencialmente entre 0,1 e 50 mg/kg em peso corporal. Conveniente- mente, a medicação pode ser realizada na água de beber de modo que seja ingerida uma dosagem terapêutica do agente com o fornecimento diário de água. O agente pode ser diretamente medido para dentro da água de beber, preferencialmente na forma de um concentrado líquido, solúvel em água (tal como uma solução aquosa de um sal solúvel em água). Convenientemente, o ingrediente ativo pode ser também adicionado diretamente à alimentação, como tal, ou na forma de um suplemento alimentar para animais, também referido como uma pré-mistura ou concentrado. Uma pré-mistura ou con- centrado de agente terapêutico em um suporte é mais comummente empre- gue para a inclusão do agente na alimentação. .Suportes adequados são líquidos ou sólidos, conforme desejado, tal como água, farinhas várias tais como farinha de alfalfa, farinha de soja, farinha de óleo de semente de al- godão, farinha de óleo de linhaça, farinha de maçaroca de milho e farinha de milho, melaços, uréia, farinha de ossos, e misturas minerais tal como são comummente empregues em alimentos para criação. Um suporte particu- larmente eficaz é a própria alimentação para o animal respectivo; isto é, uma pequena porção dessa alimentação. O suporte facilita a distribuição uniforme dos materiais ativos na alimentação acabada com a qual a pré- mistura é misturada. É importante que o composto seja completamente misturado dentro da pré-mistura e, subseqüentemente, da alimentação. Neste contexto, o agente pode ser disperso ou dissolvido em um veículo oleoso adequado tal como óleo de soja, óleo de milho, óleo de semente de algodão, e semelhantes, ou em um solvente orgânico volátil, em seguida, misturado com o suporte. Deve ser considerada que as proporções de mate- rial ativo no concentrado são capazes de ampla variação visto que a quanti- dade de agente na alimentação acabada pode ser ajustada por meio de mistura da proporção apropriada de pré-mistura com a alimentação a fim de obter um nível desejado de agente terapêutico.
Concentrados de alta potência podem ser misturados pelo fabri- IO cante de alimentos com suporte proteináceo tal como farinha de óleo de soja e outras farinhas, tal como descrito anteriormente a fim de produzir su- plementos concentrados que são adequados para alimentação direta para animais. Em tais casos, é permitido aos animais consumir a dieta habitual. Alternativamente, tais suplementos concentrados podem ser adicionados diretamente à alimentação a fim de produzir uma alimentação acabada, nu- tricionalmente equilibrada, contendo um nível terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com o invenção. As mistura são completamente misturadas por meio de procedimentos padrão, tal como em um misturador de duplo invólucro, a fim de assegurar homogeneidade. Se o suplemento é utilizado como uma camada superficial para
a alimentação, ajuda de igual modo assegurar a uniformidade da distribui- ção do material ativo através da parte superior da alimentação preparada.
A presente invenção tem várias características veterinárias vantajosas. Para o dono do animal de estimação ou veterinário que deseja aumentar a magreza e equilibrar a gordura não desejada de animais de es- timação, a presente invenção proporciona os meios pelos quais isto pode ser conseguido. Para aos criadores de aves domésticas e suínos, utilizando o método da presente invenção produz-se animais mais magros que im- põem preços mais elevados da indústria da carne. A água para beber e alimentação eficazes para aumentar a de-
posição de carne magra e para melhorar a proporção de carne magra para gordura são geralmente preparadas através da mistura de um composto da invenção com uma quantidade suficiente de alimentação para animais a fim de proporcionar desde cerca de 10"3 até 500 ppm do composto na alimenta- ção ou água.
A alimentação medicada preferida para suínos, bovinos, carnei- ros e cabras contém geralmente desde 1 até 400 gramas de ingrediente ati- vo por ton de alimentação, sendo a quantidade óptima para estes animais, habitualmente, cerca de 50 até 300 gramas por ton de alimentação.
A alimentação preferida para animais domésticos de estimação, tal como gatos e cães, contém geralmente desde cerca de 1 até 400 gramas e preferencialmente 10 até 400 gramas de ingrediente ativo por ton de ali- mentação.
Para administração parentérica em animais, os compostos da presente invenção podem ser preparados na forma de uma pasta ou um pélete e administrados sob a forma de um implante, habitualmente sob a pele da cabeça ou orelha do animal no qual se pretende um aumento na deposição de carne magra e melhoria na proporção de carne magra para gordura.
Em general, a administração parentérica envolve a injeção de uma quantidade suficiente de um composto da presente invenção a fim de proporcionar ao animal 0,01 até 500 mg/kg dia em peso corporal do ingredi- ente ativo. A dosagem preferida para aves domésticas, suínos, bovinos, carneiros, cabras e animais domésticos de estimação situa-se na gama de desde 0,1 até 50 mg/kg em peso corporal/dia de ingrediente ativo.
As formulações em pasta podem ser preparadas através da dis- persão do composto ativo em um óleo farmaceuticamente aceitável tal como óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de milho ou semelhantes. As pílu- las contendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção podem ser preparadas através da mistura de um composto da presente in- venção com a diluente tal como carbocera, cera de carnuba, e semelhantes, e pode ser adicionado um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou cálcio, a fim de melhorar o processo de preparação das pílulas.
É, certamente, reconhecido que pode ser administrada mais do que uma pílula a um animal a fim de conseguir o nível de dose desejado, o qual proporcionará o aumento na deposição de carne magra e melhoria da desejada proporção de carne magra para gordura, além disso, chegou-se à conclusão que podem ser feitos, periodicamente, implantes durante o perío- do de tratamento do animal a fim de manter o nível de droga adequado no corpo do animal.
A atividade dos compostos da presente invenção é demonstrada por meio de um ou mais dos ensaios descritos a seguir:
O que se segue é a descrição de um ensaio para a identificação de antagonista/agonistas de receptores de glicocorticóides: células HeLa contendo receptores de glicocorticóides humanos endógenos são transfec- tadas com um plasmídeo 3xGRE-luciferase gerado por meio de procedi- mentos padrão e um plasmídeo que confere resistência a neomicina. Novas linhas celulares que respondem a glucorticóides são geradas e caracteriza- is das. Uma de tais linhas celulares designada por HeLa-GRE9 é utilizada para a determinação da atividade de compostos no receptor de glucorticói- des. As células são mantidas em soro extraído com carvão vegetal e trans- feridas para placas de microtitulação de 96 cavidades um dia antes do tra- tamento com várias concentrações (10"12 até 10"5) de compostos de teste na ausência e na presença de conhecido agonistas de receptores de glicocorti- cóides (isto é, dexametasona, hidrocortisona) durante até 24 horas. Os tra- tamentos são realizados em triplicado. São preparados Iisados de células e é determinada a atividade da Iuciferase utilizando um luminômetro. A ativi- dade agonista é avaliada por meio de comparação da atividade da Iucifera- se de células tratadas com composto de teste com células tratadas com o agonista dexametasona. A atividade antagonista é avaliada por meio de comparação da atividade da Iuciferase de uma concentração EC5O de dexa- metasona na ausência e na presença de composto de teste. A EC5O (con- centração que produzia 50% da resposta máxima) para a dexametasona é calculada a partir de curvas de dose-resposta.
O que se segue é uma descrição de um ensaio para a determi- nação da ligação de inibição competitiva do receptor de Glicocorticóides Humano do Tipo Il expresso em células Sf9:
Protocolo de ligação: São testados compostos em um ensaio de deslocamento de ligação utilizando ser receptor de glicocorticóides humano expresso em células Sf9 com 3H-dexametasona como ligando. O receptor de glicocorticóides humano é expresso em células Sf9 tal como descrito em Mol. Endocrinology 4: 209, 1990. Péletes contendo células Sf9 que expres- sam o receptor de GR humano a partir de tinas de 1 L são Iisados com 40 μΙ_ de estoque de AEBSF 20 mM (Calbiochem1 LaJoIIa, CA) contendo 50 mg/mL de Ieupeptina e são adicionados 40 mL de tampão de homogeneiza- ção. O ensaio é realizado em placas de polipropileno de 96 cavidades em um volume final de 130 μί contendo 200 μg de proteína de Iisado de Sf9, 6,9 nM de 3H-dexametasona (Amersham, Arlington Heights, IL) na presença de compostos de teste, veículo de composto de teste (para contagens to- tais) ou dexametasona em excesso (7 μΜ não radioativa, para determinar a ligação não específica) em um volume apropriado de tampão de ensaio. To- dos os compostos são testados a 6 concentrações em duplicado (gama de concentrações de 0,1-30 nM ou 3-1000 nM). Os compostos de teste são diluídos a partir de um estoque 25 mM em 100% DMSO com EtOH a 70% e adicionados em um volume de 2 μΙ_. Logo que todas as adições estejam feitas as placas são agitadas, seladas com fita de selagem e agitadas a 4°C
de um dia para o outro.
Depois de incubação de um dia para o outro, as contagens não ligadas são removidas com carvão vegetal revestido com dextrano como se segue: são adicionados 75 μΙ_ de carvão vegetal revestido com dextrano (5,0 g de carvão vegetal ativado, 0,5 g de dextrano ajustado até volume de 100 mL com tampão de ensaio), as placas são agitadas e incubadas du- rante cinco minutos a 4°C. As placas são, em seguida, centrifugadas em uma centrífuga de bancada refrigerada a uma velocidade alta durante 15 minutes. 100 μ\- do sobrenadante de cada cavidade são colocados dentro de uma placa PET de 96 cavidades com 200 μΐ de coquetel de cintilação e contados em um contador beta (1450 MicroBetaTriIux, de Wallac, Turku, Finland). Análise de dados: Depois de subtração da ligação não- específica, as contagens ligadas são expressas como % das contagens to- tais. A concentração-resposta para os compostos de teste é ajustada a uma curva sigmoidal para determinar IC50 (concentração de composto que deslo- ca 50% das contagens ligadas).
Reagentes: Tampão de ensaio: 2,0 mL de Tris 1 M, 0,2 mL de EDTA 0,5 mM, 77,1 mg de DTT, 0,243 g de molibdato de sódio em um vo- lume de 100 mL água; Tampão de homogeneização: 2,0 mL de K2HPO4 0,5 M (pH 7,6), 20 μί de EDTA 0,5 M (pH 8,0), 77,1 mg de DTT1 0,486 g de mo- libdato de sódio em um volume de 100 mL água.
O que se segue é uma descrição de um ensaio para a determi- nação da seletividade para receptores: células T47D de ATCC contendo progesterona humana endógena e receptores de mineralocorticóides são transitoriamente transfectadas com uma 3xGRE-luciferase utilizando Lipo- fectamine Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD). Células de vinte e quatro horas pós-transfecção são mantidas em soro extraído com carvão vegetal e transferidas para placas de microtitulação de 96 cavidades. As células do dia seguinte são tratadas com várias concentrações (10"i2 até 10"5) de com- postos de teste na ausência e na presença de um conhecido agonista de receptor de progesterona (progesterona) e de um conhecido agonista de receptor de mineralocorticóides (aldosterona) durante até 24 horas. Os tra- tamentos são realizados em triplicado. São preparados Iisados de células e é determinada a atividade da Iuciferase utilizando um luminómetro. A ativi- dade agonista é avaliada por meio de comparação da atividade da Iucifera- se de células tratadas com composto sozinho com células tratadas com qualquer dos agonistas progesterona ou aldosterona. A atividade antago- nista é avaliada por meio de comparação da atividade da Iuciferase de uma concentração EC50 de progesterona ou aldosterona na ausência e na pre- sença de composto. A EC50 (concentração que produzia 50% da resposta máxima) para a progesterona e aldosterona é calculada a partir de curvas
de dose-resposta.
O que se segue é uma descrição de um ensaio para a determi- nação da atividade antidiabetes e anti-obesidade: O ratinho obeso, diabéti- co ob/ob é utilizado para avaliar a atividade antidiabetes e antiobesidade dos compostos. Ratinhos macho ob/ob de seis a dez semanas de idade (Jackson Labs1 Bar Harbor, Maine) são doseados com composto de teste durante 2 a 10 dias. Os níveis de glicose no plasma são determinados atra- vés da medição da glicose a partir de amostras obtidas por meio de san- gramento orbital. A glicose é quantificada utilizando um autoanalisador Abbott (Abbott, Inc., Abbott Park1 IL). A ingestão de comida é monitorizada em uma base diária por meio de pesagem diferencial.
O que se segue é uma descrição de um ensaio para a determi- nação da capacidade de um composto para inibir a atividade de indução de agonista de glicocorticóides de tirosina-amino transferase (TAT) do fígado
em ratazanas conscientes:
Animais: Foram utilizadas ratos macho Sprague Dawley (de Charles River, Wilimington MA) (adrenal-intactos ou adrenal-ectomizados pelo menos uma semana antes do rastreio) pesando 90g. As ratazanas são alojadas sob condições padrão durante 7-1 Od antes da utilização no ras- treio.
Protocolo experimental: Ratos (habitualmente 3 por grupo de tratamento) são doseadas com composto de teste, veículo ou controle posi- tivo (Ru486) por qualquer das vias i.p., p.o., s.c. ou i.v. (veia caudal). O veí- culo de dosagem para os compostos de teste é tipicamente um dentre os seguintes: PEG 400 a 100%, metilcelulose a 0,25% em água, etanol a 70% ou HCI 0,1 N e os compostos são testados a doses variando desde 10 até 125 mg/kg. Os compostos são doseados em um volume de 1,0 mL/100 g peso corporal (para p.o.) ou 0,1 mL/100 g peso corporal para as outras vias de administração . Dez minutos depois da administração do composto de teste, as ratazanas são injectadas com dexametasona (0,03 mg/kg i.p. em um volume de 0,1 mL/100 g) ou veículo. Para preparar a solução de dosa- gem de dexametasona, é dissolvida dexametasona (de Sigma, St. Louis1 MO) em etanol a 100% e diluída com água (final: 10% de etanol:90% de água, vohvol). Os grupos tratados com veículo-veículo, veículo- dexametasona, e Ru486-dexametasona são incluídos em cada rastreio. Os compostos são testados vs. dexametasona apenas. Três horas depois da injeção de dexametasona os ratos são sacrificadas por meio de decapita- ção. Uma amostra de fígado (0,3 g) é excisada e colocada em 2,7 ml_ de tampão arrefecido com gelo e homogeneizada com um politron. A fim de obter citosol o homogeneizado de fígado é centrifugado a 105 000 g durante 60 min e o sobrenadante é armazenado a -80°C até análise. TAT é ensaia- do em 100 μΐ de um diluição 1:20 do sobrenadante de 105 000 g utilizando o método de Granner e Tomkins (Methods in Enzymology 17A: 633-637, 1970) e um tempo de reação de 8-10 minutos. A atividade de TAT é expres- sa sob a forma de μηηοΙ de produto/min/g de fígado.
Interpretação: Os dados de tratamento são analisados através da utilização de análise de variância (ANOVA) com análise post-hoc de dife- rença significativa mínima protegida (PLSD). Os compostos são considera- dos ativos neste teste se a atividade de TAT no grupo pré-tratado com com- posto antes da administração de dexametassona é significativamente (P < 0,05) diminuída relativamente à atividade de TAT no grupo tratado com veí-
culo-dexametasona.
O que se segue é uma descrição de um ensaio para a determi- nação do efeito de um composto sobre dois genes típicos que não são re- gulados durante uma resposta inflamatória. Este ensaio, a inibição de glico- corticóides de MMP-1 (Metaloproteinase de Matriz-1) induzida por IL-1 (In- terleucina-1) e da produção de IL-8 (lnterleucina-8) em células de condro- sarcoma humano, é conduzido como se segue: células de condrosarcoma humano SW 1353 (obtidas a partir de ATCC) desde a passagem 12 até a passagem 19 são utilizadas em um ensaio de formiato de 96 cavidades. As células são colocadas em placas em confluência dentro de placas de 96 cavidades em DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Médium) com soro fetal de bovino a 10% e incubadas a 37°C, 5% de CO2. Depois de 24 horas, o meio contendo soro é removido e substituído com 200 μL/cavidade de DMEM contendo 1 mg/L de insulina, 2 g/L de hidrolisado de lactalbumina, e 0,5 mg/L de ácido ascórbico e voltou-se a incubar a 37°C, 5% de CO2. Na ma- nhã seguinte, o meio isento de soro é removido e substituído com 150 μΙ/cavidade de meio recente isento de soro contendo +/- 20 ng/mL de IL-I beta +/- 5 nM de dexametasona, +/- composto. Todas as condições são completadas em triplicado utilizando apenas as 60 cavidade interiores da placa de 96 cavidades. As cavidades circundantes exteriores da placa con- têm 200 μΙ_ de DMEM isento de soro. As placas são incubadas a 37°C, 5% de CO2. Às 24 horas depois da adição de IL-1, 25 μί de amostra de cada cavidade é removida sob condições assépticas para a análise de produção de IL-8. As amostras são armazenadas a 20°C até ao momento das análi- ses. A produção de IL-8 é avaliada utilizando o kit ELISA Quanticina IL-8 humana de R&D Systems (D8050) em amostras diluídas 60 vezes em RD5P Calibrator Diluent, seguido o protocolo do fabricante. A percentagem do controlo de IL-1 médio é determinada para a média de cada uma das amos- tras em triplicado a seguir à subtração do sinal médio de células não trata- das As ICso's são determinadas a partir de gráficos lineares Iog da percen- tagem de controle versus a concentração de inibidor. Às 72 horas depois da adição de IL-1, o meio restante é removido e armazenado a -20°C até ao momento da análise de produção de MMP-1. A produção de MMP-1 é avali- ada via o kit ELISA Bio-Trak MMP-1 de Amersham (RPN2610) em 100 μί de
amostra pura seguindo o protocolo do fabricante.
A percentagem do controlo de IL-1 médio é determinada para a
média de cada uma das amostras triplicadas a seguir a subtracção do sinal médio de células não tratadas. As IC6o's são determinadas a partir de gráfi- cos lineares Iog da percentagem de controle versus a concentração de ini- bidor. A dexametasona provou ser um bom inibidor de controlo positivo da
expressão tanto da IL-8 como da MMP1 (IC50= 5 nM).
Os compostos que se seguem da presente invenção são os
preferidos:
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró-
xi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-(4-piridinilmetil)-,[4bS-(4ba,7a,8ap)]-;
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró-
xi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-(2-piridinilmetil)-,[4bS-(4ba,7a,8aW]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xi-4b~(feniimetil)-7-(1-propinil)-A/-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-;
ácido carbâmico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetH^ [4bS-(4ba,
7a,8ap)]-;
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xi-4b-(fenilmeí)l)-7-{1-propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-;
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 - propinil)-7-(4-piridinifmetóxi)-, [2R-(2ot,4aa, 10ap)]; 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -
propinil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)];
2-fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-;
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7)8f8a,9,10-octahidro-7-hidró- xí-/V-f(2-metíl-3-pírídinít)metil]-4b-(feniImetil)-7-(1-propiniI)-, [4bS-(4ba, 7a, 8ββ)]-;
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xÍ-/V-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS(4ba,7a,8ap)>;
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xi-4b-(fenilmetil)-7-propil-A/-(2-piridini!metil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-;
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetóxi)-2-(3,313-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]-;
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3-pindi- nil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(3?3,3-trifluoropropil)-f [2S-(2a,4aa,10ap)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6J7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró-
xi-A/-[(2-metÍI-3-piridini!)meti!]-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-, (4bS,7S,8af?);
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xi-7-metiÍ-/V-(2-metií-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetÍI)-, (4bS,7R,8aR)-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró-
xi-7-metil-4b-(fenilmetil)-/V-3-piridinil-, (4bS,7R,8aR)-;
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3- piridinÍI)meíóxi]-4a-(fenilmeíii)-2-(trifluoromet}|)-, (2/?,4a5,10aR)-; e
2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xi-A/-[(2-metn-3-piridinH)metn]-4b-(fenilmetiI)-7-(trHluorometn)-, (4b S1 IR1 BaR)-.
EXEMPLOS
Preparação 1 1 -Benzil-6-metóxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
Uma solução de 51 g (0,289 mol) de 6-metóxi-2-tetralona de fórmula A-1 em que D representa C, Ri0 representa metóxi; Ri4, R15 e R16 representam cada um H, e 24,2 mL (0,289 mol) de pirrolidina em 1,5 L de tolueno foi aquecida até refluxo, sobre um dispositivo de Dean-Stark, de um dia para o outro. Depois de remoção da água submetida a azeotropia, a mistura reacional foi arrefecida até à TA, concentrada até um óleo, e dissol- vida em 725 mL de dioxano. A esta solução foram adicionados 52 mL (0,434 mol) de brometo de benzila e a solução resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. Foi adicionada água (100 mL) à solução; a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante um período de tempo adicional de 2 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e vertida dentro de uma solução de HCl 1 N e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas or- gânicas foram lavadas com H2O e NaHCO3 saturado, em seguida secas so- bre Na2SO4l filtradas, e evaporadas até a secura. O produto bruto foi purifi- cado por meio de cromatografia fiash sobre SiO2 utilizando EtOAc a 10% até EtOAc a 15% em hexanos como eluente gradiente de modo a originar 65,2 g do produto em epígrafe desta preparação, sob a forma de um óleo amarelo (85%). IV (puro) 2937, 1712, 1500 cm'1; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 2,41- 2,59 (m, 3H), 2,76 (dt, 1H, J = 5,4, 15,5), 3,15-3,70 (m, 2H), 3,67 (t, 1H, J = 6,3), 3,77 (s, 3H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 27,44, 38,19, 39,19, 54,13, 55,14, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 129,53, 138,05, 138,20, 158,30, 212,41; EM m/z 267 (M+H)\ Preparação 2 1 (R)-Benzil-6-metóxi-1 (S)-(3-oxo-butil)-3,4-dihidro-1 H- naftalen-2-ona
Uma solução de 62 g (0,23 mol) do produto em epígrafe da Pre- paração 1 e 28 mL, (0,23 mol) de (S)-(-)-alfa-metii-benzilamina recente- mente destilada em 100 mL de tolueno foi aquecida até refluxo, sobre um dispositivo de Dean-Stark, de um dia para o outro. Depois de remoção da água submetida a azeotropia, a solução de imina foi arrefecida até 0eC'e foram adicionados 21 mL (0,26 mol) de metilvinilcetona recentemente des- tilada, gota a gota, à solução. A solução foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida aquecida até 40°C de um dia para o outro. A solução reacional foi arrefecida até 0°C e foram adicionados 17 mL de ácido acético e 14 mL de H2O e a solução resultante foi deixada aquecer até a TA durante 2 h. A solução foi vertida dentro de H2O e extraída três vezes com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI 1 N, H2O, NaHCO3 saturado, em seguida secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre SiO2 utilizando EtOAc a 15% até EtOAc a 35% em hexanos como eluente gradi- ente de modo a originar 48 g do produto em epígrafe desta preparação, sob a forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (s largo, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,1 6 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J =6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H); 13C RMN (100 MHzl CDCI3) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; EM m/z 337 (M+H)+, 319 (M-OH)+.
Preparação 3 1 (S)-Benzil-6-metóxi-1 (K)-(3-oxo-butil)-3,4-dihidro-1 H-
naftalen-2-ona
O produto do título desta preparação foi preparado utilizando um
método análogo à Preparação 2, utilizando (R)-(+)-alfametil-benzilamina na
formação imina inicial. Partindo com 4,64 g 1 -benzil-6-metóxi-3,4-dihidro-
1 H-naftalen-2-ona produziram-se 3,58 g do produto em título desta prepara-
ção, sob a forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,38 (s,
3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (s largo, 1H),
2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1Η J = 16), 3,33 (dd, 1 Η, J = 6,6, 18), 3,62 (d, 1Η, J = 16), 3,72 (s, 3Η), 6,57 (d IH J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H); 13C RMN (100 MHz CDCIa) 5 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63,127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157 88 213,49; EM m/z 337 (M+H)+, 319 (M-OH)*.
preparação 4 2(3H)-Fenantrenona, 4a-[(4-isopropilaminofenil)met,l]-
4 4a 9 10-tetrahidro-7-hidróxi-, (S)-
A uma solução em agitação de 200 mg do produto do título da
preparação 18 em 0,216 mL de AcOH , 3 mL de acetona e 3 mL de dieloro- etano sob atmosfera de N2 foram adicionados 373 mg de NaBH(OAc)3 a TA. A mistura reaeional foi agitada à TA durante 2 h, em seguida resfriada brus- camente com NaHCO3 (sat). A mistura foi extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seea sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando 30% EtOAc em hexanos como eluente proporcionou 108 mg do produto em epí- grafe desta preparação, sob a forma de pó branco (47%). EM m/z 362
(M+H)+.
preparação 5 2(1H)-Fenantrenona, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]met,l]-
3 4,4a,9,10,1 Oa-hexahidro-7-hidróxi-, (4aS-c/s)-
Uma solução de 255 mg do produto em epígrafe da Preparação
19 em 0 11 mL de formaldeído (37% p/p), 255 mg de Pd(OH)2 a 5%/C e 10
mL de EtOH foi chocalhada sob pressão de H2 de 344,74 KPa (50 psi) (que
é cerca de 3,3 atm.) durante 2 dias. A mistura foi filtrada e concentrada ate a
secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando
EtOAc a 2% em hexanos até EtOAc a 40% em hexanos como eluente grad,-
ente proporcionou 133 mg (48%) do produto em epígrafe deste exemplo,
sob a forma de um pó felpudo branco. EM m/z 450 (M+H)+.
Preparação 6 Ácido 1-naftalenopropanóico, 1,2,3,4-tetrahidro-6-
metóxi-2-oxo-1-(fenilmetil)-, éster metílico
A uma solução de 3,18 g do composto do título da Preparação 1
em 30 mL de MeOH anidro foi adicionado 31 mL de NaOMe 0,5 M/MeOH a - 15°C sob atmosfera de nitrogênio. Esta solução foi agitada vigorosamente enquanto eram adicionados 1,5 mL de acrilato de metila destilado recente- mente, gota a gota, a -15°C. A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C e. em seguida, deixada assentar durante 5 min. O precipitado foi recolhido por meio de fi,tração e o boio de fi,tração foi lavado com MeOH de modo a pro- duzir 2 g (52%) do produto em epígrafe desta preparação, sob a forma de
sólido branco. EM m/z 353 (M+H)+.
preparação 7 Ácido 1-nafta,enopropanóico, 1,2,3,4-tetrah,dro-6-
metóxi-2-oxo-1 -(fenilmetil)-
Uma solução de 200 mg do produto em epígrafe da Preparaçao
6 e 92 mg de Na2CO3 em 8 mL de MeOH e 10 mL de água foi aquecido ate refluxo durante 30 min. A mistura foi arrefecida e ajustada até pH cerca de 5 com solução de HCI 1 N. Foi adicionado NaC para fazer uma solução satu- rada A solução foi extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. O composto do t.tulo j desta preparação foi obtido em um rendimento de 98%, sob a forma de sol- do branco. EM m/z 339 (M+H)+.
Preparação 8 3H-Nafto[2,1-*]Piran-3-ona, 1,2,4a,5,6,10b-hexah,dro-8-
metóxi-1 Ob-(fenilmetil)-
A uma solução de 199 mg do produto em epígrafe da Prepara-
0 ção 7 em 5 mL de etanol foram adicionados 67 mg de borihidrato de sód,o a O=C sob atmosfera de N2. A mistura foi, em seguida, deixada a agitar de um dia para o outro à resfriada ambiente. A solução foi, em seguida addttcada até pH 1 com solução de HC 1 N e extraída com EtOAc (x3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por me,o de TLC >5 preparativa sobre SiO2 utilizando EtOAc a 35% em hexanos como eluente proporcionou 73 mg (37%) do produto em epígrafe desta preparação, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 323 (M+H)+.
Preparação 9 2,7-Fenantrenodiol, 2-(elcroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
octahidro-4a-[3-[4-(t-butildimetilsiloximetil)fenil]-2-propenil]-, [2R-[2a,4aa(E),
1Oaffl-
O composto do título desta preparação foi preparado por me,o de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 35. Preparação 9a Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-acetaldeído]-
^^,ej^.ea^^O-octahidro-y-hidróxi-y-íl-propiniO-a-fenantrenílico,
[4bS(4botr7a,8ap)]-
A uma solução agitada 4a(2H)-fenantrenoacetaIdeído, 2-(1- propinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di-hidróxi-, [2f?-(2a,4aaf 10aa)]- (1,5 g) em THF foram adicionados seqüencialmente 4-dimetilaminopiridina (0,12 g), trietilamina (1,8 g) e cloreto de dimetilcarbamila (1,6 g). Depois de 18 h, a mistura heterogênea foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O óleo resultante foi purifi- cado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de stlica (acetato de etila a 30-50%/hexanos), a fim de proporcionar o composto do título desta prepara- ção, sob a forma de um sólido incolor, 2,3 g.
Preparação 10 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-hidroxietil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS- (4ba,7a,8aa)]-
A uma solução agitada, arrefecida (-78°C), do produto em epí- grafe da Preparação 9a (2,3 g) em tetrahidrofurano (60 mL) foi adicionada uma solução 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em ciciohexano (8 mL). Depois de 2,5 h, a reação foi resfriada bruscamente com tartarato de sódio e potássio 0,5 M e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à resfriada ambiente. A mistura de duas fases foi extraída com acetato de etila (3x), os extratos combinados lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo, a fim de proporcionar uma espuma incolor. Cromatografia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila a 50- 75%/hexanos) proporcionou o composto do título desta preparação, uma espuma incolor, 1,9 g.
Preparação 11 8-R,Sa-Benzil-6-etóxi-3,7,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1- ona
Uma solução de 8-R,Sa-benzil-3,4,8,8a-tetrahidro-2H,7H-nafta-
leno-1,6-diona (5,0 g), ortoformiato de trietila (13 mL), ácido p- toluenossulfôn/co (200 mg), etanol (1,5 mL) em tolueno (100 mL) foi aqueci- 10
15
da a 80°C durante 1,5 h. A solução reacional foi arrefecida, diluída dentro de éter etíiico, lavada oom NaOH 1 N, água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo, a fim de proporcionar um óleo vermelho. Filtração (éter etíiico a 20%/hexanos) através de uma almofada de Flons.1® proporcionou o produto do título desta preparação, sob a forma de um sohdo
vermelho, 5,7 g.
Preparação 12 (cis/trans)-8-R,Sa-Benzil-6-etóxi-3,4,4a,5,8,8a-
hexahidro-2H-naftalen-1 -ona
Uma solução do composto do título da Preparação 11 (2 g) em
etanol (56 mL) foi hidrogenada a 1 atm de pressão de hidrogênio sobre car- bonato de estrôncio a 2% (0,2 g) durante 4,5 h. Depois de remoção do cata- lisador por meio de filtração e concentração do filtrado in vácuo, os ,some- r0S eis e trans do produto em epígrafe desta preparação foram separados por meio de cromatografia sobre gel de sílica (acetato de et,Ia a 0- 2%/hexanos). O eis isômero (0,1 g) eluiu primeiro sendo o isômero trans
(1,2g) predominante.
preparação 13 (trans)-8-R,Sa-Benzil-2-bromo-6-etóxi-3,4,4a,5,8,8a-
hexahidro-2H-naftalen-1 -ona
A uma solução agitada, arrefecida (O0C)1 de di-isopropilamida de
lítio (preparado a partir de di-isopropilamina (0,17 mL) e n-butil-lítio (0,42 mL 2 5 M em hexanos)) em tetrahidrofurano (9 mL) foi adicionada uma so- lução de (trans)-8-R,Sa-benzil-6-etóxi-3,4,4a,5,8,8a-hexahidro-2H-naftalen-
1-ona (0 25 g) em tetrahidrofurano (4 mL). Depois de 30 min, a solução fo, arrefecida até -78°C e foi adicionada uma solução de n-bromossuccinimida (0 2 g) em tetrahidrofurano (9 mL). Depois de 1 h, a reação foi resfnada bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com eter etíiico as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo. O óleo resultante foi purificado por me,o de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila a 0-1%/hexanos) a fim de proporcionar o composto do título desta preparação, sob a forma de um óleo (200 mg). O eis isômero do produto em epígrafe da Preparação 12
pode ser analogamente feito reagir.
20
25 Preparação 14 (trans)-8a-Benzil-2-bromo-hexahidro-naftaleno-1,6-
diona
Uma solução do composto do título da Preparação 13 (0,15 g) em uma solução de etanol (8 mL) contendo 2,5% de ácido sulfúrico concen- trado e 1% de água foi agitada durante 2 h. A reação foi diluída com éter etílico, lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo, a fim de proporcionar um óleo. Cromatografia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila a 15%/hexanos) proporcionou o composto do título desta preparação, sob a forma de um só- lido incolor, 53 mg. O eis isômero pode ser de modo semelhante feito reagir.
Preparação 15 (trans)-8-R,Sa-Benzil-6-etóxi-1-oxo-1,2,3,4,4a,5,8,8a-
octahidro-naftaleno-2-carbaldeído
A uma solução agitada, arrefecida (0°C), do isômero trans do produto em epígrafe da Preparação 12 (2,1 g) e formiato de etila (2,2 g) em tetrahidrofurano (8 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (15,6 mL, 1 M em THF). A solução reacional foi mantida a O0C durante 0,5 h e à resfriada ambiente durante 6 h, resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo, a fim de proporcionar o composto do título desta preparação, sob a forma de um óleo vermelho, 2,3 g.
Preparação 16 Fenol1 4-[4-(cloroetinil)-4-hidróxi-1-(fenilmetil)ciclo-
hexil]-
O composto do título desta preparação foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 8. EM:
342 (M+1)+.
Preparação 17 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hi-
dróxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, (AaS-cis)
O composto do título desta preparação foi preparado por meio
de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 7. EM: 323 (M+1)+.
Preparação 18 2(3H)-Fenantrenona, 4a-[(4-aminofenil)metil]-4,4a,9,10- tetrahidro-7-hidróxi-, (S)-
O composto do título desta preparação foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 3. EM: 321 (M+1)+,
Preparação 19 2(1H)-Fenantrenona, 4a-[(3-aminofenii)metil] 3,4, 4a,9, 10,10a-hexahidro-7-hidróxi-, (4aS-cis)-
O composto do título desta preparação foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante na Preparação 5. EM: 322 (M+1)+.
Preparação 20 Piridina, 3-[[[(2R,4laS,10'aR)-3,,4l,4la,9,,10,,10la-hexahi- dro^^-ífenilmetilJespiroIoxirano^^^rHJ-fenantrenl-y-iOóxiJmetil]-
O composto do título desta preparação foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 76. EM: 413 (M+1)+.
Preparação 21 Piridina, S-^R^^S.IO^RJ^^^a.QMO^-hexahidro- 4la-(fenilmetil)espiro[oxirano-2,2'(1'H)-fenantren]-7l-il]óxi]metil]-2-metil·
O composto do título desta preparação foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 76. EM: 427 (M+1)+.
Preparação 22 Piridina, 2-[[[(2R!4,aS)10,aR)-3'í4,,4la,9,,10M0la-hexahi- dro^^-ífenilmetilJespiroIoxirano^^^VHJ-fenantrenj^^ilJóxiJmetil]-
O composto do título desta preparação foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 76. EM: 413 (M+1)+.
Exemplo 1 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-metóxi-4a-(fenilme- til)-, (S)-
Uma solução de 48 g (143 mmoles) do produto em epígrafe da Preparação 2 e 71 mL de metóxido de sódio 1 M em 100 mL de metanol foi agitada à resfriada ambiente durante 15 min, em seguida aquecida até 75°C
durante 3 h. A solução foi arrefecida até 0°C, foram adicionados, gota a gota, 8,2 mL de ácido acético, e a solução foi concentrada até um óleo. O óleo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e evaporado até à secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre SiO2 utilizando EtOAc a 15% até EtOAc a 35% em hexanos como eluente gradiente de modo a originar 44 g de 2(3H)-fenantrenona, 4,4af9,10-tetrahidro-7-metóxi-4a-(fenilmetil)-, (S)-, sob a forma de um pó esbranquiçado (60% a partir de 1-benzil-6-metóxi-3,4- dihidro-1 H-naftalen-2-ona). A recristalização a partir de EtOAc/hexano pro- porcionou 35 g do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido cristalino branco, pf 101-102°C; IV (puro) 1667, 1500 cm"1; 1H RMN (CDCI3) 1,83-1,90 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H, J = 5,5, 14), 2,27 (dt, 1H, J 4,3, 14) 2,44-2,51 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13), 3,21 (d, 1H, J 1 3), 3,78 (s 3H), 5,96 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 2,6), 6,71 (d, 2 H, J = 7,1), 6,77 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7), 7,06-7,23 (m, 4H) ); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 30,71, 32,10, 34,62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169,16, 198,81; EM m/z 319 (M+H)+. Anál. Calcul. para C22H22O2: C, 82,99; H, 6,96; N, 0. Encontrado: C1 83,21; H, 7,08; N, <0,10.
Exemplo 2 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-metóxi-4a-(fenil- metil)-, (R)-
O composto do título desta preparação foi preparado utilizando um método análogo ao Exemplo 1. Partindo com 3,53 g do produto em epí- grafe da Preparação 3 produziram-se 2,78 g do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um pó esbranquiçado (51% a partir de 1-benzil-6- metóxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona. A recristalização a partir de EtO- Ac/hexano proporcionou 2,15 g do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido cristalino branco. Todas as constantes físicas são as mesmas que as referidas para o composto do título do Exemplo 1. Anál. Calcul. para C22H22O2: C, 82,99; H, 6,96; N, 0. Encontrado: C, 83,17; H, 7,13; N, <0,10.
Exemplo 3 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a-(fenil- metil)-, (S)-
A uma solução em agitação de 40 g (0,126 mol) do produto em epígrafe do Exemplo 1 (que foi feito por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 1) e 46,5 g (0,126 mol) de brometo de tetrabutilamônio em 630 mL de diclorometano a -78°C sob atmosfera de N2 foi adicionado 300 mL de tricloreto de boro 1 M em cloreto de metileno. A solução resultante foi dei- xada aquecer até à TA durante 1,5 h, em seguida vertida dentro de gelo em excesso e agitada rapidamente, de um dia para o outro. A mistura foi extraí- da com diclorometano, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à se- cura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% até EtOAc a 60% em hexanos como eluente gradiente propor- cionou 33,3 g do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um pó esbranquiçado (87%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,81-2,00 (m, 2H), 2,26 (dt, 1H, J = 4,2, 1 3), 2,40 (dd, 1H, J = 4,5, 1 8), 2,53 (ddd, 1H1 J = 1,7, 5,6, 1 4), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,20 (d, 1H, J = 13), 3,26 (d, 1H, J = 13), 5,92 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,76 (d, 2H, J = 6,6), 7,05- 7,14 (M, 4H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) Ô 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,0, 137,71, 155,34, 171,73, 200,33; EM m/z 305 (M+H)*. Exemplo 4 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a-(fenil- metil)-, (R)-
O composto do título deste exemplo foi preparado utilizando um método análogo ao Exemplo 3. Partindo com 1,8 g do produto em epígrafe do Exemplo 2 produziram-se 1,3 g do produto deste exemplo, sob a forma de um sólido branco (75%). Todas as constantes físicas são as mesmas que as referidas para o composto do título do Exemplo 3.
Exemplo 5 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-4a-(fenilmeti!)-2-(1- propinil)-, (2R-cis)- e 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-4a-(fenil- metil)-2-(1 -propinil)-, (2S-trans)-
A uma solução em agitação de 5 mL de THF saturado com gás propina a O0C foram adicionados 4 mL de diisopropilamida de Iftio 0,5 M em THF e a mistura resultante agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 20 min. Uma solução de 50 mg (0,1 6 mmol). do produto em epígrafe do Exem- plo 3 em 2 mL de THF foi adicionada gota a gota, e a mistura reacional foi aquecida até à TA e agitada durante 16 h. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso, saturado, e a mistura foi extraída com EtOAcl seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando acetona a 2% em diclorometano até acetona a 4% em diclorometano com 0,5% trietilamina como eluente gradiente propor- cionou 25 mg (45%) do primeiro produto listado em epígrafe deste exemplo (Rf mais elevado) e 5 mg (9%) do segundo produto listado em epígrafe deste exemplo.
As propriedades físicas do primeiro produto listado em epígrafe deste exemplo são como se segue: 1H RMN (400 MHz, d6acetona) δ 1,67 (s, 3H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,00-2,22 (m, 2H + d6acetona), 2,26 (ddd, 1H, J = 2,9, 4,2, 7,0), 2,60-2,78 (m, 3H), 3,01, (d, 1H, J = 13), 3,05 (d, 1H, J =1 3), 4,30 (sf 1H), 5,52 (s, 1H), 6,49, (d, 1H, J = 2,6), 6,55 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 6,67 (d, 1H, J = 8,5), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,08-7,1 3 (m, 3H), 8,06, (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, d6acetona) δ 2,5, 31,4, 33,3, 35,6, 41,8, 46,8, 54,8, 65,8, 77,8, 83,9, 113,1, 114,4, 126,0, 127,4, 127,7, 128,4, 130,6, 134,0, 137,2, 138,7, 141,1, 155,1; EM m/z 327 (M-OH)+.
As propriedades físicas do segundo produto listado em epígrafe deste exemplo são como se segue: 1H RMN (400 MHz, d6acetona) δ 1,77 (s, 3H), 1,77-2,30 (m, 5H + d6acetona), 2,58-2,78 (m, 3H), 2,96, (d, 1H, J = 13), 3,02 (d, 1H, J =1 3), 4,06 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J =2,3), 6,56 (dd, 1H, J = 2,3, 8,3), 6,78-6,82 (Μ, 3H), 7,10-7,14 (m, 3H), 8,03 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, d6acetona) δ 2,5, 30,9, 31,6, 35,3, 41,9, 46,3, 54,6, 63,1, 76,8, 84,7, 113,1, 114,3, 126,0, 126,7, 127,4, 128,4, 130,5, 134,0, 137,3, 138,7, 142,3, 155,1; EM m/z 327 (M-OH)+. Exemplo 6 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (fenilmetil)-, (4aS-trans)-
Amônia (1,5 L) foi condensado para dentro de um balão de fun- do redondo a -78°C equipado com um condensador de refluxo de gelo seco a -78°C e um agitador mecânico. A este balão foram adicionados 0,7 g (99 mmoles) de fio de lítio e a solução virou para azul escuro. Foi adicionada uma solução de 10 g (32,8 mmoles) do produto em epígrafe do Exemplo 3 em 400 mL de dioxano:éter 1:1 à mistura, lentamente, a fim de manter a re- ação azul escura. Quando a cor azul se dissipou, foi adicionada um peque- na quantidade de fio de lítio à mistura a fim de regenerar a cor azul. A quan- tidade totai de lítio adicionada à mistura reacional não excedeu 3,5 g (495 mmoles). Depois da adição completa de 10 g do produto em epígrafe do Exemplo 3, a reação foi agitada durante um período de tempo adicional de min, em seguida foram adicionados 14 g de cloreto de amônio sólido e observou-se a dissipação imediata da cor azul. Foi adicionada H2O à mistu- ra e esta foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 15% até EtOAc a 20% em hexanos como eluente gradiente, a fim de proporcionar 8,16 g do produto em epí- grafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco (81%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,27 (ddd, 1H, J = 2,5, 3,7, 15), 2,39 (dm, 1H, J = 15), 2,48 (ddd, 1H, J =2,0, 6,5, 1 3), 2,72 (t, 1H, J = 14), 2,84 (d, 1H, J = 13), 2,89-3,01 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 13), 6,17 (dd, 1H, J = 8,5), 6,24 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,53 (d, 1H, J = 2,5), 6,65-6,68 (m, 1H), 7,04-7,13, (m, 3H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) 0 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4, 43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0, 127,9, 130,5, 133,4, 136,8, 138,0, 155,1,212,7; EM m/z 307 (M+Hf. Exemplo 7 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (fenilmetil)-, (4aS-c/s)-
A uma solução de 1 g (3,6 mmoles) do produto em epígrafe do Exemplo 3 em 75 mL de etanol e 0,27 mL de KOH 2 M foram adicionados 0,15 g de Pd a 10%/C. A mistura reacional foi chocalhada sob 45 p.s.i. (que é cerca de 3 atm) de gás H2 durante 4 h. Foi adicionado ácido acético (0,035 mL), em seguida a mistura foi filtrada através de Celite®, lavagem da CeIite(E) com etanol, e, em seguida, o etanol foi removido sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi partilhado entre EtOAc e NaHCO3 saturado, extraído com EtOAc, seco sobre Na2SO4, filtrada, e concentrado até à secu- ra. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 25% em hexanos como eluente, a fim de proporcio- nar 947 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sóli- 10
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do branco (86%). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 1,52-1,60 (m, 1H), 1,87 (ddd, 1H, J =4,8, 11, 14), 2,00-2,35 (m, 6H), 2,39 (dt. 1H. J = 5,2, 1 4), 2,69- 292 (m 2 H), 2,96 (d, 1H, J = 13), 3,00 (d, 1H. J = 13), 6,56-6,58 (m, 2H), 6 88-6,92 (m. 3H). 7,13-7,15, (m. 3H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) δ 23,7,
137 2 137,8, 155,2, 213,9; EM m/z 307 (M+Hf.
Exemplo8 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahldro-
4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4a«,10aa)]- β 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetin,l)- 1 2 3 4 4a 9 I0,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10aa)]-
A uma solução em agitação de 95 mg de cis-dioloroetileno (0,98 mM) em 5 mL de THF a 0°C foram adioionados 2,5 mL de diisopropilam,da de lítio 0,5 M em THF e a mistura resultante foi deixada aquecer ate a TA durante 30 min sob atmosfera de nitrogênio. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 30 mg (0,098 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo 6 em 0 65 mL de THF e a mistura reacional foi agitada durante um penodo de tempo adicional de 2 h. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso, saturado, e a mistura foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concen- trada até a secura. A purificação inicial por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos como eluente proporcionou mg de um sólido marrom-claro. A purificação adicional por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando acetona a 2% em diclorometano ate acetona a 4% em diclorometano como eluente gradiente proporcionou 20 mg (56%) do primeiro produto listado em epígrafe deste exemplo (Rf ma,s elevado) e 7,0 mg (19%) do segundo produto listado em epígrafe deste exemplo (Rf mais baixo), sob a forma de sólido brancos. As caracterizas físicas do primeiro produto listado em epígrafe deste exemplo são como se segue· pf 230-232°C (decomp.); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,40 (mt, 1H, J - 14) 1 64-1,70 (m, 1H), 1,80-2,13 (m, 7H), 2,59 (d, 1H, J = 13), 2,93-2,97 (m, 3H), 6,13 (d, 1H, J = 8,5), 6,25 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 6,54-6,57 (m, 3H), , 7 00-7 07 (m, 3H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) δ 25,5, 28,7, 31,8, 37,2, 4052, 41,71, 43,43, 63,1, 70,7, 74,1, 112,4, 116,1, 126,8, 128,3, 138,9, 132 1 136 2 138,3,139,5, 156,3; EM m/z 366 (M+H)+, 349 (M-OH)+. As características físicas do segundo produto listado em epí- grafe deste exemplo são como se segue: pf 216-219°C (decomp.) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,47 (mt, 1H, J =1 4), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 5H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,23 (dt, 1H, J = 3,8, 14), 2,59 (d, 1H, J = 13), 2,82-2,93 (m) e 2,95 (d, 1H, J 1 3), 6,08 (d, 1H, J = 8,6), 6,20 (dd, 1H, J = 2,2, 8,6), 6,50 (d, 1H, J = 2,2), 6,54-6,56 (m, 2H), 7,03-7,06 (m, 3H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) δ 25,4, 28,8, 28,9, 36,0, 36,7, 40,4, 42,5, 65,1, 67,3, 75,9, 112,3, 116,1, 126,8, 128,2, 128,8, 132,2, 136,3, 138,3, 139,7, 156,2; EM m/z 366 (M+H)+, 349 (M-OH)*. Exemplo 9 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilme- til)-2-(1-propínil)-, [2R-(2oc,4aa,10aa)]- e 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2S-(2a,4aa,10aa)]
A uma solução em agitação de 183 mL de THF saturado com gás propina a O0C foram adicionados 143 mL de diisopropilamida de lítio 1 M em THF e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 20 min. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 7,3 g (23,8 mmoles) do produto em epígrafe do Exemplo 6 em 250 mL de THF e a mis- tura reacionaí foi aquecida até a TA e agitada de um dia para o outro. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso, saturado, e a mistura foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até a secura. A purifica- ção por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando acetona a 2% em diclorometano até acetona a 4% como eluente proporcionou 4,0 g (49%) do primeiro produto listado em epígrafe deste exemplo (Rf mais elevado) e 2,4 g (29%) do segundo produto listado em epígrafe deste exemplo, sob a forma de sólido brancos.
As características físicas do primeiro produto listado em epígrafe deste exemplo são como se segue: pf 227-229°C (decomp.), 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 (mt, 1H, J = 14), 1,61.(ddd, 1H, J = 3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,84-2,10 (m, 5H), 2,55 (d, 1H, J = 13), 2,83-2,93 (m) e 2,94 (d, 3H, J = 13), 6,10 (d, 1H, J = 8,3), 6,23 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4), 6,52-6,55 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 3H); 13C RMN (62 MHz, CD3OD) δ 2,5, 24,1, 27,3, 30,5, 35,8, 36,1, 39,1, 40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9, 114,7, 125,4, 126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; EM m/z 346 (M+H)+, 329 (M-OH)+.
As características físicas do segundo produto listado em epí- grafe deste exemplo são como se segue: pf 222-223°C (decomp.); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (mt, 1H, J = 14), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,83 (s) so- brepõe-se com 1,75-1,94 (m, 8H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,20 (dt, 1H, J = 4, 14), 2,57 (d, 1H, J = 13), 2,88 (t, 2H, J = 8,7), 2,94 (d, 1H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,3), 6,20 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,53-6,56 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H); 13C RMN (62 MHz, CD3OD) δ 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0, 41,6, 65,5, 76,9, 84,5, 110,8, 114,6, 125,3, 126,8, 127,4, 130,7, 135,0, 136,9, 138,4, 54,7; EM m/z 346 (M+H)+, 329 (M-OH)+. Exemplo 102,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilme- til)-2-propil-[2R-(2aa,4aa,10aP)]-
Uma mistura de 975 mg do primeiro produto listado em epígrafe do Exemplo 9, 195 mg de Pd a 10%/C, e 100 mg de K2CO3 em MeOH foi agitada sob 40 p.s.i. (que é cerca de 2,6 atm) de gás H2 durante 16 h. A mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada, a fim de proporcionar 945 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 368 (M+ 18)+.
Exemplo 11 Pentanal, 5-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenil- metil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4ba,7ct,8aP)]-
A uma solução em agitação de 157 mg do composto do título do Exemplo 314, mais adiante, em 4,8 mL de dioxano e 1,2 mL de H2O foram adicionados 72 mg de 4-metilmorfolina-,V-óxido, 0,003 mL de piridina, e 0,18 mL de OsO4 2,5%, em peso, em t-butanol e a mistura reacional foi agitada durante 4 h. A esta mistura foram adicionados 776 mg de NaIO4 e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi vertida dentro de H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 25% em hexanos até EtO- Ac a 10% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 141 mg do pro- duto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de óleo incolor. EM: 417 (M- 17)+.
Exemplo 12 2-Fenantrenol, 1,2J3)4,4aí9,10J10a-octahidro-7-[[5-(4-
morfolinil)pentil]oxil]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, IOaft]-
A uma solução em agitação de 34,6 mg do produto em epígrafe do Exemplo 11 em 1 mL de AcOH foram adicionados 0,014 mL de morfolina e 109 mg de Na2S04 e a mistura resultante foi agitada durante 15 min. A esta mistura foram adicionados 24 mg de NaHB(OAc)3 e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 h. A mistura foi arrefecida até O0C e Na2CO3 saturado adicionado até o pH da mistura ser de aproximadamente 8 a 9. A mistura reacional foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentra- da até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH como eluente proporci- onou 26,6 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 506 (M+1)+.
Exemplo 13Ácido metanossulfônico, triflúor, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinÍI)-2-fenantrenílico, [4bS- (4ba,7a,8ap)]-
A uma solução em agitação de 4,14 g do primeiro composto lis- tado em epígrafe do Exemplo 9 (que foi preparado por meio dos procedi- mentos descritos no Exemplo 9), 1,95 mL de 2,6-lutidina, e 292 mg de 4- dimetilaminopiridina em 150 mL de diclorometano a -40°C sob nitrogênio foram adicionados 2,6 mL de anidrido trifluorometanossulfônico. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h a -40°C, 0,5 h a 0°C„ em seguida 1,5 h à TA. A mistura reacional foi vertida dentro de HCM N e extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO3 saturado, e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purifi- cação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 15% em hexanos até EtOAc a 20% em hexano como eluente gradiente proporci- onou 4,4 g (77%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, C6D6) δ 6,07 (d, 1H, J = 8,4), 6,63 (d, 1H, J = 2,5).
Exemplo 14 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxÍ-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinÍI)-, éster metílico, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- Uma mistura de 1,18 g do produto em epígrafe do Exemplo 13, 0,27 g de 1,3-bis(difenilfosfino)-propanol, 2,54 mL de trietilamina, e 0,1 g de acetato de paládio em 40 mL de DMF/MeOH 1:1 foi chocalhada sob 60 p.s.i. (que é cerca de 4 atm) de monóxido de carbono a 70°C durante 4 h. A mis- tura reacional foi concentrada a fim de remover MeOH. A mistura foi vertida dentro de hexano/EtOAc 1:1, lavada com salmoura a 50%, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 23% em hexanos até EtO- Ac a 28% em hexano como eluente gradiente proporcionou 0,79 g (82%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 371 (M-17)+.
Exemplo 15 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4ba,7ot,8ap)]-
Uma mistura em agitação de 1,0 g do produto em epígrafe do Exemplo 13, 0,4 g de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), e 0,17 g de cianeto de zinco(ll) em 9,5 mL de 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) sob nitrogênio foi aquecido até 90°C durante 4 h, A mistura reacional foi vertida dentro de NaHCO3 saturado, filtrada através de Celite®, e extraída com EtOAc. A ca- mada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos até EtOAc a 30% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 0,64 g (86%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 338 (M-17)+.
Exemplo 16 2-Fenantrenol, 1,2,3,4f4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1 -propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R-(4ba,7a,8aK]-
Gás nitrogênio foi feito borbulhar através de uma solução de 300 mg do produto em epígrafe do Exemplo 13, 70 mg de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenof e 28 mg de acetato de paládio em THF durante min. Sob atmosfera de nitrogênio, a solução foi arrefecida até -78°C e fo- ram adicionados 3,78 mL de bromo-2-piridil-zinco 0,5 M em THF. A solução foi aquecida até à TA, em seguida aquecida até 70°C de um dia para o ou- tro. Depois de arrefecimento até à TA1 foi adicionado NH4CI saturado e a mistura resultante foi extraída com EtOAc1 seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc 20% em hexanos como eluente proporcionou 173 mg (67%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 408 (M+1)+.
Exemplo 17Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS(4ba,7a,8ap)]-
A uma solução em agitação de 170 mg do produto em epígrafe do Exemplo 14 em 4 mL de THF foram adicionados 0,26 mL de KOH 2 N e a solução resultante foi aquecida até refluxo durante 3 dias. Foi adicionada uma quantidade adicional de 0,75 mL de KOH 2 N e a mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi arrefecida até à TA1 diluída com um pequena quantidade de água, e lavada com éter dietíli- co. A camada aquosa foi acidificada com HCI 2 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secu- ra de modo a produzir 155 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido esbranquiçado. EM: 357 (M-17)+. Exemplo 18 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-[3-(1 /^-ϊηΊΐ€ΐ3ζοΙ-1-ίΙ)ρΓορίΙ]-46-(ίβηΐΐΓηθ^Ι)-7-(1-ρΓορίηίΙ)-, [4bS- (4bcc,7a,8ap)]-
A uma solução em agitação de 1-(3-aminopropil)imidazol em 1 mL de diclorometano a O0C sob N2 foram adicionados 0,1 mL de metilalumí- nio 2,0 M em hexano. A mistura foi agitada a O0C durante 20 min., em se- guida à TA durante 1 h. A esta mistura foram adicionados 20 mg do com- posto do título do Exemplo 14 em 1 mL de diclorometano. A mistura foi aquecida até refluxo durante 6 h, em seguida retirada do calor e agitada à TA durante 3 dias. À mistura reacional foi adicionado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4f filtrada, e concentrada até à secu- ra. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH a 10% em diclorometano como eluente gradiente proporcionou 22 mg (88%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 483 (M+1)+. Exemplo 192-Fenantrenometanol, 4b,5,6,7,8,8a,9l10-octahidro-7-hidróxi- a,a-dimetil-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
A uma solução em agitação de 100 mg do composto do título do Exemplo 14 em 2 mL de THF a 0°C sob N2 foram adicionados 0,77 mL de brometo de metil-magnésio 1 M em éter butílico. A mistura foi agitada a O0C durante 2 h, aquecida até à TA e agitada durante um período de tempo adi- cional de 1 h. À mistura reacional foram adicionados 1,2 mL de brometo de metil-magnésio 1 M em éter butílico e a mistura resultante foi agitada à TA durante 1 h. Foi adicionado NH4CI saturado e a mistura resultante foi extraí- da com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos até EtOAc a 30% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 80,5 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 371 (M-17)+.
Exemplo 202-Fenantrenometanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4ba,7cc,8ap)]-
A uma solução em agitação de 50 mg do composto do título do Exemplo 14 em 2 mL de diclorometano a -78°C sob N2 foram adicionados 0,39 mL de 1 M hidreto de diisobutilalumínio em hexano e a mistura resul- tante foi agitada durante 35 min. Foi adicionado metanol (10 gotas), gota a gota, à mistura reacional seguido de 2 mL de sal de Rochelle saturado. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. O sólido resultante foi lavado com um pequena quantidade de EtOAc, a fim de proporcionar 18 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 343 (M-17)+.
Exemplo 21 2-Fenantrenometanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, α-metanossulfonato, [4bS-(4ba,7oc,8aP)]-
A uma solução em agitação de 20 mg do produto em epígrafe do Exemplo 20 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 20) em 0,5 mL de THF a 0°C sob N2 foram adicionados 0,017 mL de cloreto de metanossulfonila e 0,02 mL de di-isopropiletilamina. Depois de 3 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada de modo a originar 18 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, C6D6) δ 4,79 (s, 2H).
Exemplo 22 24Fenantrenol, 7-(azidometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(4ba,7a,8aK)]-
O composto do título do Exemplo 21 (18 mg) e 20 mg de azida de sódio em 0,5 mL de DMF foram aquecidos até 100°C sob N2 durante 3 h. A mistura reacional foi arrefecida até à TA, diluída com EtOAc1 lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos como eluente proporcionou 18 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. IV (puro) 2098 cm"1; 1H RMN (400 MHz, C6D6) δ 4,24 (s, 2H).
Exemplo 23 2 Fenantrenol, 7-(aminometil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-octahidro- 4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(4bct,7a,8ap))]-
A uma solução em agitação de 18 mg do produto em epígrafe do Exemplo 22 em 1 mL de THF:Me0H:H20 2:1:1 foram adicionados 25 mg de trifenilfosfina e a mistura resultante agitada à TA durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada até um resíduo branco. A este resíduo foi adicio- nado éter dietílico e a mistura resultante foi extraída com HCI 1 Ν. A camada aquosa foi retomada até pH maior do que 10 por meio da adição de NaOH a 15%, extraída com EtOAc1 seca sobre Na2SO4l filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH a 50% em diclorometano com 1% de trietilamina como eluente gradiente proporcionou 10 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 360 (M+1)+. Exemplo 242-Fenantrenol, 1 ,S.S^^a.gjOJOa-octahidro^a-ífenilmetil)^- (1-propinil)-7-(1H-tetrazol-5-il)-, [2R-(2G,4aD,10aD)]-
A uma solução em agitação de 42 mg do composto do título do Exemplo 15 em 1 mL de tolueno sob N2 foram adicionados 4,7 g de óxido de dibutilestanho e 0,032 mL de trimetilsililazida. A mistura resultante foi agita- da a 90°C durante 7 dias, em seguida à TA durante 7 dias adicionais. A mistura reacional foi concentrada in vácuo, dissolvida em MeOH, e concen- trada ín vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 sa- turado, seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado até à secura. A purifica- ção por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 10% em diclorometano como eluente proporcionou 4 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 399 (M+1)+. Exemplo 25 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-A/-metóxi-A/-metil-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS- (4ba,7aI8aP)]-
A uma solução em agitação de 168 mg do composto do título do Exemplo 17 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 17) em diclorometano foram adicionados seqüencialmente 53 mg de cloridrato de Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina, 172 mg de cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 121 mg de hidrato de hidroxibenzotri- azol, e 110 mg de 4-dimetilaminopiridina à TA sob N2. A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro, vertida dentro de HCI 2 N, e extraí- da com EtOAc. A camada orgânica foi lavado seqüencialmente com HCI 2 N, H2O, e NaHCO3 saturado, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utili- zando MeOH a 3% em diclorometano como eluente proporcionou 134 mg (71%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um óleo inco- lor. EM: 418 (M+1)+.
Exemplo 26 1-Propanona, 1-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1-propÍnil)-2-fenantrenil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
A uma solução em agitação de 119 mg do produto em epígrafe do Exemplo 25 em 1,5 mL de THF a -78°C sob N2 foi adicionado 0,86 mL de brometo de etil-magnésio 1 M em THF. A mistura reacional foi agitada a - 78°C durante 1 h, O0C durante 2 h, em seguida TA durante 2 h. A mistura reacional foi vertida dentro de HCI a 5% em EtOH e agitada durante 5 min. A mistura resultante foi vertida dentro de salmoura, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secu- ra. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 15% em hexanos até EtOAc a 20% em hexano como eluente gradi- ente proporcionou 49,5 mg (48%) o composto do título deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 387 (M+1)+.
Exemplo 27 2-Fenantrenometanol, a -etil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetií)-7-(1 -propinil)-, [4bS(4ba,7a,8aP)]-
A uma solução em agitação de 32,3 mg do produto em epígrafe do Exemplo 26 em 0,8 mL de MeOH foram adicionados 3,2 mg de NaBH4 e a mistura resultante agitada à TA durante 2 dias. Foi adicionada uma quan- tidade adicional de 2 mg de NaBH4 e a mistura reacional foi aquecida até refluxo durante 2 h. Depois de arrefecimento até à TA1 foi adicionada H2O e a mistura concentrada in vácuo a fim de remover MeOH. A mistura resul- tante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utili- zando EtOAc a 15% em hexanos como eluente proporcionou 24 mg do pro- duto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um óleo incolor. EM: 371 (M-17)+.
Exemplo 28 Ácido carbâmico, [4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetÍI)-7-(1-propinil)-2-fenantreníl]-, éster 1,1-dimetiletílico, [4bS- (4ba,7oc^)]-
Uma solução de 124 mg do composto do título do Exemplo 17, 91 mg de difenilfosforilazida, e 0,046 mL de trietilamina em 1 mL de t- butanol foi aquecido até refluxo durante 16 h. A solução foi concentrada in vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. A solução em EtOAc foi lavada com ácido cítrico a 5%, H2O, NaHCO3 saturado, e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 30% em hexanos até EtOAc a 50% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 34,1 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 328 (M-17)+. Exemplo 29 2-Fenantrenol, 7-amino-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2ot,4aa, 10acx)]-
A uma solução em agitação de 20 mg do produto em epígrafe do Exemplo 28 em 0,5 mL de diclorometano foram adicionados 0,07 mL de áci- do trifluoroacético. A solução foi agitada à TA durante aproximadamente 1,5 h. Foi adicionado NaHCO3 saturado à solução. A mistura resultante foi ex- traída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e con- centrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos como eluente proporcionou 7,5 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido bran- co. EM: 328 (M+1)+.
Exemplo 30 2-Fenantrenocarboxamida, 4b-(2,3-dihidroxipropil)-4b,5,6,7,8, 8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
A uma suspensão em agitação de 303 mg de 2- fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(2-prope- nil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8a3)]- em 13,5 mL de dioxano e 3,3 mL de H2O foram adicionados 186 mg de 4-metilmorfolina-/\/-óxido, 0,008 mL de piridina, e 0,47 mL de OsO4 a 2,5%, em peso, em í-butanol e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. A esta mistura foi adicionado NaHCO3 saturado e NaHSO3 saturado 1:1. A mistura resultante foi extraída com EtO- Ac1 seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada a fim de proporcionar 292 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido bran- co. EM: 358 (M+1)*.
Exemplo 31 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-[(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil]-7-(1 -propinil)-, [4bS-
(4b4boc,7a,8ap)]-
A uma solução em agitação de 90 mg o composto do título do Exemplo 30 em diclorometano a O0C sob N2 foram adicionados 45 mg de carbonildi-imidazole. A mistura reacional foi aquecida até à TA e agitada durante 3 h. A mistura foi concentrada até à secura e purificada por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 3% em diclorometano até MeOH a 5% em diclorometano como eluente gradiente, a fim de propor- 10
15
cionar 46 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um só- lido branco. EM: 384 (M+1)+.
Exemplo 324a(2H)-Fenantrenoacetaldeído, 2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-
hexahidro-2,7-dihidróxi-, [2R-(2a,4aoc,1 Oap)]-
A uma solução em agitação de 1,77 g do composto do título do
Exemplo 172, mais adiante, em 100 mL de dioxano e 25 mL de H2O foram adicionados 1,11 g de 4-metilmorfolina-N-óxido, 0,045 mL piridina, e 2,8 mL de OsO4 a 2,5%, em peso, em f-butanol e a mistura reacional agitada du- rante 6 h A esta mistura foram adicionados 12 g de NaIO4 e a mistura re- sultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi vert,da dentro de H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 30% em hexanos como eluente proporcionou 1,04 g do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, d6-acetona) δ 4,8 (s, 2H).
Exemplo 332,7-Fenantrenodiol, 2-(oloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-
4a-[2-(1-piperidinil)etil]-,[2R-(2a,4acc,10aa)]-
A uma solução em agitação de 100 mg do produto em epígrafe do Exemplo 32 em 1,5 mL de AcOH foram adicionados 0,062 mL de piperi- dina e "46 mg de Na2SO4 e a mistura resultante foi agitada durante 15 mm. A esta mistura foram adicionados 100 mg de NaHB(OAc)3 em duas porções e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 h. A mistura foi arrefecida ate O0C e Na2CO3 saturado adicionado até o pH da mistura foi de aproximada- mente 8 a 9. A mistura reacional foi extraída com EtOAc, seca sobre ?5 Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano ate MeOH como eluente gradiente proporcionou 95 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 388 (M+1)+. Exemplo 34 4a(2H)-Fenantrenoacetaldeído, 2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-
hexahidro-2,7-di-hidróxi-, oxima, [2R-[2a,4aa,1 Oap]]-
A uma solução em agitação de 150 mg do produto em epígrafe
do Exemplo 32 em 6 mL de MeOH foram adicionados 147 mg de KHCO3 β
20 141 mg de cloridrato de hidroxilamina. A mistura reacional foi aquecida até refluxo durante 3 h, em seguida arrefecida até à TA e concentrada até à se- cura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH a 8% em diclorometano como elu- ente gradiente proporcionou 64 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 316 (M-17)+.
Exemplo 35 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
octahidro-4a-(3-fenil-2-propenN)-, [2R-[2a,4aa(E),10ap]]-
A uma solução em agitação de 410 mg de fosfonato de benzil dietila em 5 mL de THF a -78°C sob N2 foi adicionado 0,65 mL de butil-lítio 2,5 M em hexano. A mistura reacional foi aquecida até O0C e agitada du- rante 1 h. À mistura reacional foram adicionados 104 mg do produto em epí- grafe do Exemplo 32 em 2 mL de THF e a mistura foi agitada durante um período de tempo adicional de 3,5 h. A mistura reacional foi vertida dentro de NH4Cl saturado, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e con- centrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizandi EtOAc a 10% em hexanos até EtOAc a 20% em hexano como eluente gradiente proporcionou 60 mg do produto em epígrafe deste exempio, sob a forma de um sólido branco. EM: 375 (M-17)+. Exemplo 36 Ácido 2-butenóico, 4-[2-(cloroetinil)- 1,3,4,9,10,10a-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-, [2R-[2a,4aa(E),10ap]]-
A uma solução em agitação de 2,2 g do composto do título do Exemplo 183, mais adiante, em 40 mL de THF foram adicionados 11 mL de KOH 2 N e a solução resultante foi aquecida até refluxo durante 4 h. A mis- tura reacional foi arrefecida até à TA, diluída com um pequena quantidade de água, e lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada com HCi 2 N e extraída com EtOAc1 seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura de modo a produzir 1,55 g do produto em epígrafe deste exem- plo, sob a forma de um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 5,66 (d, 1H, J = 15), 6,67-6,80 (m, 1H).
Exempio 37 Pirroíidina, 1-[4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di- hidróxi-4a(2H)-fenantreni!]-1-oxo-2-butenil]-, [2R-[2a,4aa(E),10aa]]- (Fór- mula F-12: R2 representa OHj R3 representa cloroetinila, R5 representa H, R8 representa H, R9 representa H1 Ri0 representa OH, R7, Ri4, Ri5, R16 repre- sentam cada um H, m representa 2, R12 e R13 considerados juntamente com N representam pirrolidinila) Refere-se ao Esquema F.
A uma solução em agitação de 168 mg do produto em epígrafe
do Exemplo 36 em diclorometano foram adicionados seqüencialmente 0,67 mL de pirrolidina, 140 mg de diciclohexilcarbodiimida, 91 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole, e 10 mg de 4-dimetilaminopiridina à TA sob N2. A mis- tura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi diluída com MeOH1 filtrada através Celite®, e concentrada até à secura. A purifica- ção por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando 90% de aceto- nitrila e 10% de diclorometano com 0,5% a 1% de H2O como eluente gradi- ente proporcionou 90 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a for- ma de um sólido branco. EM: 414 (M+1)+.
Exemplo 38 4W-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1,2,3,6,7,11 b-hexahidro-9- hidróxi-11 b-(fenilmetil)-
Uma solução de 973 mg de bromidrato de 2-(3- hidroxifenil)etilamina e 920 mg de ácido 5-oxo-6-fenil-hexanóico em 3 mL de isopropanol foi aquecido até 2Í0°C aberto para o ar durante 5 h. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utili- zando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH a 20% em diclorometano como eluente gradiente, a fim de proporcionar 774 mg (56%) do produto em
epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido esbranquiçado. EM: 307 (M+1)+.
Exemplo 39 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1,2,3,6,7,11 b-hexahidro-9- (fenilmetóxi)-l 1 b-(fenilmetil)-
A uma solução em agitação de 770 mg do produto em epígrafe do Exemplo 38 em DMF foram adicionados seqüencialmente 3 mL de t- butóxido de potássio 1 M em f-butanol seguido de 0,35 mL de brometo de benzila. A mistura reacional foi aquecida até 60°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi adicionado HCI 1 Ν. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4l filtrada, e concentra- da até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 60% em hexanos até EtOAc a 100% como eluente gradi- ente proporcionou 797 mg (80%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido esbranquiçado. EM: 398 (M+1)+. Exemplo 40 Ácido 2H-benzo[a]quinolizina-3-carboxílico, 1,3,4,6,7,11 b- hexahidro-4-oxo-9-(fenilmetóxi)-11 b-(fenilmetil)-3-propil-, éster metílico, (3- cis)-
A uma solução em agitação de 0,61 mL de diisopropilamina em 9 mL de THF a 0°C sob N2 foram adicionados 1,75 mL de n-butil-lítio 2,5 M em hexano. A solução resultante foi agitada durante 10 min. a 0°C, em se- guida arrefecida até -78°C. A esta solução foi adicionado 790 mg do produto em epígrafe do Exemplo 39 em 10 mL de THF1 gota a gota, durante 30 min. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 min., aquecida até 0°C durante 2 h, em seguida arrefecida até -78°C. A esta solução foram adicio- nados 0,17 mL de cloroformiato de metila. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a -78°C, em seguida aquecida até à TA e agitada durante 1 h. À mistura reacional foram adicionados 0,42 mL de iodeto de propila e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h, em seguida aquecida até à TA durante 14 h. À mistura reacional foi adicionado uma quantidade adicio- nal de 0,5 mL de iodeto de propila e a mistura resultante aquecida até 55°C durante 4 h. A mistura foi vertida dentro de EtOAc e lavada com HCI 1 N, H2O, NaHCO3 saturado, e salmoura. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 40% em hexanos como eluente proporcionou 768 mg (78%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido esbranquiçado. EM: 498 (M+1)+. Exemplo 41 2H-Benzo[a]quinolizina-3-metanol, 1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-9- (fenilmetóxi)-l 1 b-(fenilmetil)-3-propil-, (3-c/sJ-
A uma solução em agitação de 50 mg do produto em epígrafe do Exemplo 40 em 1 mL de THF foram adicionados 3 mL de alumino-hidreto de lítio 1,0 M em THF. A mistura reacional foi aquecida até refluxo sob N2 de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até 0°C e foram adicionados 0,12 mL de H2O, 0,12 mL de NaOH a 15%, e 0,36 mL de H2O1 lentamente, e seqüencialmente, com agitação, à mistura reacional. Depois de 5 min de agitação rápida, a mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 3% em diclorometano até MeOH a 10% em diclorometano como eluente gradiente proporcionou 36 mg (79%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 456 (M+1)+. Exemplo 42 2H-Benzo[a]quinolizina-3-metanol, 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9- hidróxi-11 b-(fenilmetil)-3-propil-, (3-c/sJ-
A uma solução em agitação de 31 mg do produto em epígrafe do Exemplo 41 em diclorometano a -78°C sob N2 foi adicionado 0,05 mL de BBr3 e a mistura reacional deixada aquecer até à TA. A mistura reacional foi arrefecida até -78°C e foi adicionado MeOH, gota a gota, a fim de temperar a reação. A mistura foi concentrada até à secura, dissolvida em MeOH e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano com 0,1% de trietilami- na até MeOH a 10% em diclorometano com 0,1% de trietilamina como elu- ente gradiente proporcionou um sólido branco. Este sólido foi partilhado en- tre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada de EtOAc foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada, a fim de proporcionar 10 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,45 (d, 1H, J = 12), 2,66 (d, 1H, J = 12).
Exemplo 43 Ácido 2H-benzo[a]quinolizina-3-carboxílico, 1,3,4,6,7,11b- hexahidro-9-hidróxi-4-oxo-11 b-(fenilmetil)-3-propil-, éster metílico, (3-c/s)-
Uma mistura de 50 mg do produto em epígrafe do Exemplo 40, 63 mg de formiato de amônio, e 20 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão em 5 mL de MeOH foi aquecida até refluxo durante 3 h. A mistura foi arrefecida até à TA, filtrada através de Celite®, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 50% em hexanos como eluente proporcionou 41 mg do produto em epí- grafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 408 (M+1)+. Exemplo 44 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1,2,3,6,7,11b-hexahidro-3- 15
(hidroximetil)-9-(fenifmetóxi)-11 b-(fenilmetil)-3-propil-, (3-c/s)-
A uma solução em agitação de 50 mg do produto em epígrafe do Exemplo 40 em 5 mL de THF sob N2 foram adicionados 10 mg de borihl·· drato de lítio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à TA, em seguida aquecida até 40°C e agitada durante um período de tempo adicional de 2 h. Depois de arrefecimento até à TA, foi adicionado cloreto de amônio satura- do e a mistura foi extraída com EtOAc. A solução em EtOAc foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 40% em hexanos até EtO- Ac a 80% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 17 mg do pro- duto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 470 (M+1)+.
Exemplo 45 2(1H)-Fenantrenona, 7-(acetilóxi)-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro- 4a-(fenilmetil)-, (4aS-traris)-
A uma solução em agitação de 54 mg do composto do título do Exemplo 6 em 2 mL de diclorometano foram adicionados 0,037 mL de trieti- Iamina e 0,015 mL de cloreto de acetila e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi vertida dentro de HCI 1 N e extraída com diclorometano. A solução em diclorometano foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos como eluente proporcionou 55 mg do produto em epígrafe deste exemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,27 (s, 3H)
Exemplo 46 Ácido 1H-benz[e]indeno-2-carboxílico, 7-(acetilóxi)- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-9b-(fenilmetil)~, [2R-(2a,3acx,9bp)]-
A uma solução em agitação de 50 mg do produto em epígrafe do Exemplo 45 em 1 mL de diclorometano foram adicionados 75 mg de trini- trato de tálio.3H20 sob N2 e a mistura agitada de um dia para o outro. À mistura reacional foi adicionada uma quantidade adicional de 75 mg de tri- nitrato de táíio.3H20 e a mistura foi novamente agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada, a fim de pro- porcionar o composto do título deste exemplo, sob a forma de um sólido es-
20 branquiçado. EM: 363 (M-1)+.
Exemplo 47Ácido 1H-benz[e]indeno-2-carboxílico, 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro- 7-hidróxi-9b-(fenilmetil)-, éster metflico, [2R-(2a,3aa,9bp)]-
Continuando o processo iniciado no Exemplo 46, uma solução do produto em epígrafe do Exemplo 46 em metanol e ácido sulfúrico catalíti- co foram aquecidos até refluxo sob um extrator soxlet cheio com crivos mo- leculares de 3 angstrorr 3 durante 4 h. Depois de arrefecimento até à TA, um pequena quantidade de NaHCO3 sólido foi adicionada à solução, e esta foi concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos como eluente proporcionou 28 mg do produto em epígrafe deste exemplo. EM: 335 (M-1)+. Exemplo 48 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenilmetil)-2-(1 H-1,2,4-triazo!-1 -ilmetil)-, [2R-(2ct,4aa, IOacc)]-
Uma solução de 50 mg do composto do título do Exemplo 79 mais adiante (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 79), 54 mg de 1,2,4-triazol, e 108 mg de carbonato de potássio em 4 mL de DMF foi aquecida até 90°C durante 2 h. Depois de arrefecimento até à TA, foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A solução em EtOAc foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "fiash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano como eluente proporci- onou 50 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sóli- do branco. EM: 391 (M+1)+.
Exemplo 49 2(1H)-Fenantrenona, 4a-(2-buteníl)-3,4,4a,5,8,9,10,10a- octahídro-7-metóxi-, [4aS-[4aa (E)1IOaP]]-
Amoníaco (200 mL) foi condensado para dentro de um balão de fundo redondo a -78°C equipado com um condensador de refluxo de neve carbônica a -78°C e um agitador mecânico. A este balão foram adicionados 80 mL de í-butanol seguido de fio de lítio até que a solução virou para azul escuro. Foi adicionada à mistura uma solução de 5 g de 2(3H)- fenantrenona, 4a-(2-butenil)-4,4a,9,10-tetrahidro-7-metóxi-, [S-(E)]- em 80 mL de THF, lentamente, a fim de manter a reação azul escura. Quando a cor azul se dissipou, foi adicionada à mistura um pequena quantidade de fio de lítio a fim de regenerar a cor azul. A quantidade total de iítio adicionada à mistura reacional não excedeu 4 g. Depois da adição completa do composto de partida a reação foi agitada durante um período de tempo adicional de 40 min, em seguida foram adicionados 100 mL de cloreto de amônio saturado e observou-se a imediata dissipação da cor azul. Foi adicionada H2O à mistu- ra e esta foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 10% até EtOAc a 25% em hexanos como eluente gradiente, a fim de proporcionar 2,0 g do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 287 (M+1)+. Exemplo 50 2-Fenantrenol, 4a-(2-butenil)-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-deca- hidro-7-metóxi-2-(1 -propinil)-, [2R-[2a,4aa(E),10aa]]-
A uma solução em agitação de 200 mL de THF saturado com gás propina a O0C foram adicionados 16,4 mL de n-butil-lítio 2,5 M em he- xano e a mistura resultante agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 20 min. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,96 g do produto em epí- grafe do Exemplo 49 em 50 mL de THF e a mistura reacional foi aquecida até à TA e agitada durante 40 min. Foi adicionado cloreto de amônio aquo- so, saturado, e a mistura foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtra- da, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 10% em hexanos até EtOAc a 15% em hexanos como eluente proporcionou 879 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 327 (M+1)+. Exemplo 51 2(3H)-Fenantrenona, 4b-(2-butenil)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10- deca-hidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, [4aR-[4aa,4ba(£),7p,8aa]]- e 2(1H)- Fenantrenona, 4b-(2-butenil)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-decahidro-7-hidróxi-7- (1-propinil)-, [4bS-[4ba(E),7tx,8ap]]-
Continuando os procedimentos iniciados no Exemplo 50, a uma solução em agitação do produto em epígrafe do Exemplo 50 em 20 mL de THF foi adicionado 1 mL de HCI 2 N. Depois de 3 h à TA, foi adicionado NaHCO3 saturado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos até EtOAc a 35% em hexanos como eluente gradiente proporcio- nou 154 mg do segundo produto listado em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 313 (M+1)+. A purificação adicional do ma- terial de Rf mais baixo por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizan- do acetona a 3% em diclorometano até acetona a 4% em diclorometano como eluente gradiente proporcionou 215 mg do primeiro produto listado em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 313 (M+1 )+. Exemplo 52 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4- [(metilsulfonil)oxilfenil]metil]-2-propil-, 7-metanossulfonato, (4aS,10aS)~; e 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(metilsulfonil)óxi] fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aS)-
A uma solução em agitação de 50 mg de 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-2-propil-, (4aS,10aS)- em 0,039 mL de trietilamina e 3 ml_ de THF anidro foram adicionados, len- tamente, 0,011 mL de MeSO2CI a O0C sob atmosfera de N2. A reação foi deixada aquecer até à TA durante 2 h, em seguida resfriada bruscamente com água. A mistura foi extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 25% em hexa- nos até EtOAc a 45% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 18 mg do segundo produto listado em epígrafe deste exemplo e 35 mg do pri- meiro produto listado em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó branco. EM mlz 540 (M+NH4)+.
Exemplo 53 1-Piperazinocarboxamida, A/-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7- di-hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-4-metil-, (4aS,10aR)-
A uma solução em agitação de 97 mg de ácido carbâmico, [4- [[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di-hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)- fenantrenil]meti!]fenil]-, éster 1,1-dimetiletílico, [2R-(2a,4aa,10ap)]- em 0,078 mL de 1-metilpiperazina e 5 mL de THF anidro sob atmosfera de N2 foram adicionados 0,56 mL de n-BuLi 2,5 M e a mistura foi aquecida até 65°C. De- pois de 2 h, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "fiash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em CH2CI2 como eluente proporcionou 40 mg (40%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 472 (M-Me)+.
Exemplo 54 Ácido acético, [4-[[1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-2-hidróxi-7-(2- metóxi-2-oxoetóxi)-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenóxi]-J éster me- tílico, [2R-(2aa,4aa,10ap)]- Uma solução de 50 mg de 2,7-fenantrenodiol, 1,2,3,4,
4a,9,10>10a-octahidro-4a-[(4-hidroxifenÍI)metil]-2-(1-propinil)-, [2R-
(2a,4aa,10ap)]- em 5 ml_ CH3CN anidro, 109,5 mg de Cs2CO3 e 0,067 mL de bromoacetato de metila foi agitada à TA sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentra- da até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utili- zando EtOAc a 45% em hexanos como eluente proporcionou 20 mg (28%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um pó felpudo bran- co. EM m/z 489 (M-17)+. Exemplo 55 Acetamida, 2-[4-[[7-(2-amino-2-oxoetóxi)-1,3,4,9,10,10a-
hexahidro-2-hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenóxi]-, [2 R-
(2α,4άα,103β)]-
Uma solução de 17 mg do produto em epígrafe do Exemplo 54 em 2 mL de NH4OH (aq), 0,5 mL de tolueno e 10 gotas de MeOH foi aqueci- do a 60°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cro- matografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 2% em CH2CI2 até MeOH a 4% em CH2CI2Como eluente proporcionou 5 mg (30%) do produto em epí- grafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 478 (M+H)+. Exemplo 562(1 H)-Fenantrenona, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-3,4,4a,9, 10,1 Oa-hexahídro-7-hidróxi-, (4aS-c/s)-. Ver também Preparação 5 anterior. Exemplo 572,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-propi- nil)-4a-[[4~(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]metil]-, [2R-(2a,4aot,10ap)]-
Uma solução de 50 mg do produto em epígrafe do Exemplo 776, mais adiante, 20 mg de dimetil-formamidazina e 3 mg de ácido p- toluenossulfônico em 5 mL de tolueno foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (sat.), extraí- da com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 1% em CH2CI2 até MeOH a 5% em CH2CI2 como eluente proporcionou 18 mg (31%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó fetpudo branco. EM m/z 398 (M-Me)+. Exemplo 58Ácido 4-morfolinocarboxílico, éster 7-(cloroetinil)-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenílico, (4bS,8aR)-
A uma solução de 50 mg de 2,7-fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4acc,10ap)]-, em 3 mL de THF anidro foram adicionado 0,019 mL de trietilamina, 1,7 mg de DMAP e seguido de adição lenta de 0,020 mL de cloreto de 4-morfolinocarbonila a O0C sob atmosfera de N2. A reação foi aquecida até à TA durante 4 h e, em seguida, resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secu- ra. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 2% em hexanos até EtOAc a 30% em hexanos como eluente gradi- ente proporcionou 57 mg (85%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um pó felpudo branco branco. EM m/z 480 (M)+. Exemplo 59 Ácido carbâmico, éster [2-(dimetilamino)etil]-, 4b-[[3-
(dimetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1- propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
Uma solução de 68 mg de 2,7-fenantrenodiol, 4a-[[3-
(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-propinil)-,
(4aS,10aR)- em 64 mg de trifosfogênio, 0,03 mL de trietilamina e 2 mL de diclorometano anidro foi agitada à TA durante 1,5 h sob atmosfera de N2. À mistura, foram adicionados 0,099 mL de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina, gota a gota, e agitou-se de um dia para o outro sob atmosfera de N2. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando 100% de CHCI3 e 0,1% de trietilamina até EtOH a 2% em CHCI3 e 0,1% de trietilami- na como eluente gradiente proporcionou 20 mg (23%) do produto em epí- grafe deste exemplo, f. ob a forma de pó feipudo branco. EM míz 504 (M+H)+. Exemplo 60 2-Fenantrenol, 4a-[[3-(dimetiíamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-7-(2-hidroxietóxi)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- A uma solução de 76 mg de 2,7-fenantrenodiol, 4a-[[3-
(dimetilamino)fenil]metil]-1I2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-propinil)-, (4aS,10aR)- em 3 mL de DMF anidra foram adicionados 1,4 mg de TBAI e 17 mg de carbonato de etileno, e a mistura foi aquecida até 100°C durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com água, extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secu- ra. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 5% em hexanos e 0,1% de trietilamina até EtOAc a 40% em hexa- nos e 0,1% de trietilamina como eluente gradiente proporcionou 30 mg (36%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó feipudo branco. EM míz 435 (M+H)+.
Exemplo 61 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmeti!)-2- (1-propinil)-7-[(3-pirazinil-1,2,4-oxadiazol-5-i!)metóxi]-, [2R-(2cc,4aa,10a3)]-
A uma solução de 29 mg de ácido acético, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, éster me- tílico, [4bS-(4bot,7a,8ap)]- e 19,5 mg de oxima de pirazina-2-carboxamida em 3 mL de THF anidro foram adicionados 24 mg de NaH (60%) e subme- teu-se a refluxo de um dia para o outro. A reação foi arrefecida até à TA, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC prepara- tiva sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano como eluente pro- porcionou 7 mg (20%) do produto em epígrafe deste exemplo. EM m!z 507 (M+H)+.
Exemplo 622-Fenantrenol, 7-[(5-amino-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metóxi]-1,2,3,4, 4a 9 10 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, (4aS,10aR)-
A uma solução arrefecida (0»C) de NaOMe preparado a partir de 7 mg de sódio e 1 mL de MeOH anidro foram adicionados 40 mg de nitrato de aminoguanidina. Em seguida, foram adicionados 30 mg de ácido acótico,
[[4b 5 6 7 8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-
fenantrenil]óxi]-, éster metílico, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- em 1 mL de MeOH ani- dro gota a gota, à mistura resuitante e submeteu-se a refluxo sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até à secura β puri- ficada com TLC preparativa utilizando MeOH a 10% em diclorometano como eluente de modo a produzir 11 mg do produto em epígrafe deste exemplo (33%) sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 443 (M+H)+. Exemplo63 Ácido acético, [[4b,5,e,7,8,8a,9,10-oCtahidro-7-hidróx.-4b-
(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
Uma solução de 20 mg de ácido acético, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, éster me- tílico, [4bS-(4ba,7a,8aP)l- β 5,36 mg de KOH em 3 mL de MeOH e 0,5 mL de H2O foi aquecida a 80°C durante 4 h. A reação foi arrefecida ate a TA, extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de um plugue de SiO2 utilizando MeOH a 5% em CH2CI2Como eluente proporcionou 18 mg (93%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco.
EM m/z 387 (M-17)+.
Exemplo64 Acetonitrila, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-
(fenilmethil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-,[4bS-(4ba,7a,8aP)]-
A uma solução de 54 mg do primeiro produto listado em epígrafe do Exemplo 8 (que foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 8) e 8 mg de NaH a 60% em 5 mL de CH3CN anidro foram adicionados 0,056 mL de bromoacetonitrila sob atmosfera de N2. A reação foi aquecida até 85°C de um dia para o outro. A reação foi resfnada bruscamente com NH4CI (sat), extraída com EtOAc (x3), lavada com sal- moura seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purifica- ção por meio de cromatografia "fiash" sobre SiO2 utilizando acetona a 0,5% em CH2CI2 até acetona a 1% em CH2CI2 como eluente gradiente proporcio- nou 46 mg (76%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM míz (M-17)+.
Exemplo 65 2-Fenantrenol, 7-(2-bromoetóxi)-1,2,3,4,48,9,10,1 Oa-octahidro- 4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
A uma solução de 5 mg do primeiro produto listado em epígrafe do Exemplo 8 e 7 mg de NaH a 60% em 5 mL de CH3CN anidro foram adici- onados 0,125 mL 1,2-dibromoetano sob atmosfera de N2. A reação foi aque- cida até 85°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 2% em hexanos até EtOAc a 20% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 29 mg (44%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 453 (M+H)+.
Exemplo 66 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- (1 -propinil)-7-(1 H-tetrazol-5-iimetóxi)-, [2R-(2a,4acx,10a3)]-(Refere-se ao Esquema B: B-7^B-10)
Uma solução de 0,019 mL de TMSN3 e 0,067 mL de Me3AI em 5 mL de anidro tolueno foi agitada a O0C sob atmosfera de N2. À solução re- sultante foram adicionados 43 mg do produto em epígrafe do Exemplo 64 em 1 mL de tolueno, lentamente, de modo a manter a resfriada abaixo de 5°C. A reação foi, em seguida deixada aquecer até à TA e aquecida até 80°C de um dia para o outro. A reação foi arrefecida até O0C e resfriada bruscamente com 5 mL de HCI a 10% e 5 mL de EtOAc. A fase aquosa foi acidificada com HCI 1 N até pH cerca de 3 e extraída com EtOAc (x3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 1% em CH2CI2 e um par de gotas de AcOH até MeOH a 10% em CH2CI2 e um par de gotas de AeOH como eluente gradiente proporcionou 17 mg (36%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM miz 427 (M- H)+- 15
Exemplo 67 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4-metil-1 - piperazinil)etóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2cc,4aa, 10ββ)]-
A uma solução de 30 mg do produto em epígrafe do Exemplo 65 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 65), 8 mg de Na2CO3 anidro e 12 mg de Nal em 2 mL de DMF anidra foram adicio- nados 0,015 mL de 1-metilpiperazina sob atmosfera de N2. A reação foi aquecida até 60°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada brusca- mente com NaHCO3 (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em cloreto de metileno como eluente proporcionou 19 mg (60%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM mlz 473 (M+H)+. Exemplo 68 Etanimidamida1 A/-hidróxi-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4ba,7cx,8ap)]-
A uma solução de 30 mg do produto em epígrafe do Exemplo 64 e 22 mg de K2CO3 em 2 mL de EtOH anidro foram adicionados 8 mg de NH2OH HCI e aqueceu-se até refluxo durante 6 h. A reação foi, em seguida concentrada até à secura e purificada por meio de TLC preparativa utilizan- do MeOH a 5% em CH2CI2Como eluente de modo a produzir 11 mg do pro- duto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó branco (34%). EM míz 419 (M+H)+.
Exemplo 69 2-Fenantrenol, 7-[[5-[(dimetilamino)metil]-1,2,^oxadiazoI-S-
ilJmetóxiJ-I^.S^^a^.lO^Oa-octahidro^a-ffenilmetiíJ^-íl-propinil)-, [2 R-
(2a,4aa,10ap)]-
Uma solução de 30 mg do produto em epígrafe do Exemplo 68
(que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 68) e 3 mg de NaH a 60% em 3 mL de THF anidro foi aquecida até 60°C durante min. A solução foi arrefecida até à TA e foram adicionados 0,02 mL de etil-/V,A/-dimetilglicina à solução. A mistura resultante foi aquecida até reflu- xo durante 1 h, em seguida arrefecida até à TA, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa utilizando acetona a 10% em CH2CI2 e 0,05% de NH4OH como eluente produziu 4 mg do produto em epígrafe deste exemplo (11%). EM miz 486 (M+H)+.
Exemplo 70 1,2,4-Oxadiazol-5(2H)-ona, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-
hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propÍnil)-2-fenantrenil]óxi]metil]-, [4b S-
(4ba,7a^)]-
A uma solução de 30 mg do produto em epígrafe do Exemplo 68
(que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 68), 0,006 mL de piridina e 1 mL de DMF anidra em 2 mL de xileno foram, lenta- mente, adicionados 0,014 mL de cloroformiato de 2-etilhexila a 0°C sob at- mosfera de N2. Depois da reação ter sido agitada durante 30 min, ela foi diluída com água, extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em xileno e submetido a refluxo durante 2 dias. A mistura foi, em seguida, con- centrada até à secura e purificada por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em cloreto de metileno como eluente, a fim de pro-
porcionar 6 mg (19%) do produto em epígrafe deste exemplo. EM miz 443 (M-H)+.
Exemplo 71 1,2,4-Oxadiazole-5(2H)-tiona, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenÍI]óxi]metil]-
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-
A uma solução de 20 mg do produto em epígrafe do Exemplo 68 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 68) e 0,029 mL de DBU em 2 mL de CH3CN anidro foram adicionados 14 mg de 1,1 -tiocarbonildiimidazol à TA e agitou-se durante 1,5 h. A solução foi diluí- da com água, ajustada até pH cerca de 4 com HCI a 10%, extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentra- da até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utili- zando MeOH a 5% em cloreto de metileno como eluente proporcionou 12 mg (54%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM miz 459 (M-H)+.
Exemplo 72 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-[2-(4-morfo- linil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2 R-
(2a,4act,10ap)> 25
30
A uma solução de 30 mg do produto em epígrafe do Exemplo 68
(que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 68) e
3 mg de NaH a 60% em 3 mL de THF anidro foram adicionados 0,023 mL de
4-morfolino-propionato de metila e aqueceu-se até refluxo durante 2 h. A
solução foi arrefecida, filtrada, concentrada até à secura e purificada por
meio de TLC preparativa utilizando acetona a 20% em CH2CI2 e algumas
gotas de NH4OH como eluente, a fim de proporcionar 14 mg do produto em
epígrafe deste exemplo (36%), sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 542 (M+H)+.
Exemplo 73Ácido carbamotióico, dimetil-, éster S-[4b,5,6,7,8,83,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico], [4bS-
(4ba,7a,8ap)]-
Uma solução de 55 mg de ácido carbamotióico, dimetil-, éster O-
[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-
fenantrenílico], [4bS(4ba,7a,8ap)]- em 2 mL de éter fenólico foi submetida a refluxo de um dia para o outro sob atmosfera de N2. A solução foi concen- trada até à secura e purificada por meio de TLC preparativa utilizando Me- OH a 2% em CH2CI2 como eluente de modo a produzir 5 mg do produto em epígrafe deste exemplo. EM m/z 434 (M+H)+.
Exemplo 74 2-Fenantrenol, 1,2,3;4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- (1~propinil)-7-(pirazinifóxi)-, [2tf-(2ce,4aa,10a3)]-
A uma solução de 30 mg do primeiro produto listado em epígrafe do Exemplo 8 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 8) e 4 mg de NaH a 60% em 2 mL de DMF anidra foram adiciona- dos 0,01 mL de cloropirazina a 0°C sob atmosfera de N2. A reação foi, em seguida aquecida até 60°C durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 2% em hexanos até EtOAc a 25% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 20 mg
(54%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 426 (Mh-2)+.
20 Exemplo 75 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4af9,10J0a-octahidro-7-[[2-(4-
rriorfohniJ)-4-pirimidinil]óxi]-4a-(fenilmetíl)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]~ Uma solução de 12 mg de 2-fenantrenoi, 7-[(4-cloro-2- pirimidinil)óxi]-1,2,3 A4a,9,101IOa^ [2R-(2aaf4aa,10aP)]- e 0,011 mL de morfolina em 2 mL de THF anidro foi aquecida a 65°C de um dia para o outro sob atmosfera de N2. A reação foi resfríada bruscamente com NH4CI (sat), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4l filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando EtOAc 50% em hexanos como eiuente proporcionou 10 mg (75%) do produto em epí- grafe deste exemplo, sob a forma de pó feipudo branco. EM mlz 510 (M+H)+. Exemplo 76 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(feniimetil)-2- (1-propinil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2Ρ-(2α,43α,103β)]-
A uma solução de 30 mg do primeiro produto listado em epígrafe do Exemplo 8 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 8) e 8 mg de NaH a 60% em 2 mL de DMF anidra foram adiciona- dos 18 mg de cloridrato de cloreto de 3-picolila à TA sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa so- bre SiO2 utilizando MeOH a 4% em CH2CI2 como eiuente proporcionou 32 mg (80%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó feipudo branco. EM m/z 438 (M+H)+.
Exemplo 77 2(1/-/)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (fenilmetil)-, O-etiloxima
A uma solução de 150 mg do primeiro produto listado em epí- grafe do Exemplo 8 (que foi preparado por meio dos procedimentos descri- tos no Exemplo 8) e 80 mg de acetato de sódio em 5 mL de EtOH foram adi- cionados 96 mg de cloridrato de O-etil-hidroxilamina e aqueceu-se até 70°C durante 30 min. A solução foi concentrada até à secura e purificada por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 5% em hexanos com 0,1% de Et3N até EtOAc a 7% em hexanos com 0,1% de Et3N como eluente gradiente e proporcionou 148 mg (86%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM mlz 350 (M+H)+. Exemplo 78 2-Fenantrenol, 4b,5,6l7,8,8a,9,10-octahidro-4b-[(4-hidroxife- nil)metil]-7-propilideno-, [4bS-(4bot,7Z,8aa)]- Uma solução de 170 mg de brometo de propiltrifenilfosfónio em
3 mL de DMSO anidro foi adicionada, gota a gota, a 0,44 mL de bis(trimetilsilano)amida de sódio 1 M em éter à TA sob atmosfera de N2 du- rante 10 min. À solução resultante foram adicionados 35 mg do produto em epígrafe da Preparação 17 em 1,5 mL de DMSO, gota a gota, e a mistura foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Ci (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 10% em hexanos até EtOAc a 25% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 34 mg (89%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM mlz 349 (M+H)+.
Exemplo 79 Espirotoxirano^^OWHenantrenK-ol, 3,,4,)4,a,9',10',10,a- hexahidro-4'a-(fenilmetil)-, [^R-f^a^aa, 10lap)>
A uma solução de 91 mg de iodeto de trimetilsulfônio em 1 mL de DMF anidra foram adicionados 55 mg de t-BuOK a O0C sob atmosfera de N2 e a mistura foi agitada durante 5 min. À solução resultante foram adicio- nados 20 mg do produto em epígrafe do Exemplo 6 em 1 mL de DMFj len- tamente, e agitou-se durante outra 1 h a 0°C. A reação foi resfriada brusca- mente com NH4CI (sat), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando CH2CI2 a 100% até ace- tona a 2% em CH2CI2 como eluente gradiente proporcionou 13 mg (70%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM mlz 303 (M-17)+.
Exemplo 80 2-Fenantrenoacetonitrila, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2(7-di- hidróxi-4a-(fenilmeti!)-, (4aS,10aR)-, -2R-,
Uma solução de 9 mg do produto em epígrafe do Exemplo 79 e 22 mg de cianeto de potássio em 1 mL de etilenogiicol foi aquecida a 100°C durante 2 h. A reação foi arrefecida e diluída com água, extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando EtOAc a 35% em hexanos como eluente proporcionou 5 mg (51%) do pro- duto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 330 (M-17)+.
Exemplo 81 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(metoxi- metíl)-4a-(fenilmetil)-, pft-^cx^aa.ioap)]- Uma solução de 20 mg do produto em epígrafe do Exemplo 79
(que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 79) e 0,071 mL de metóxido de sódio a 25% (p/p) em 5 mL de MeOH anidro foi aquecida até refluxo durante 3 h. A reação foi arrefecida e resfriada brus- camente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando EtOAc a 30% em hexanos como eluente proporcionou 15 mg (69%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 335 (M-17)*, Exemplo 822,7-Fenantrenodiol, 2-(azidometil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-octa- hi dro-4a- (f eniImetiI)-, [2R-(2ct,4aa,10ap)]-
Uma solução de 20 mg do produto em epígrafe do Exemplo 79 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 79), mg de azida de sódio e 17 mg de NH4CI em 0,8 mL de MeOH e 0,1 mL de água foi aquecida até refluxo durante 3 h. A reação foi arrefecida e diluí- da com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando EtOAc a 27% em hexanos como eluente proporcionou 15 mg (66%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 348 (M-17)+. Exemplo 83 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(4-morfoli- nilmetil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aot, 10ap)]-
Uma solução de 20 mg do produto em epígrafe do Exemplo 79 (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 79) e 0,055 mL de morfolina em 1 mL de MeOH anidro foi aquecido até refluxo durante 2 h. A reação foi arrefecida e diluída com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentra- da até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utili- zando MeOH a 5% em cloreto de metileno como eluente proporcionou 14 mg (55%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 408 (M+H)+.
Os compostos que se seguem foram preparados através da uti- lização de métodos análogos aos descritos no Exemplo 8 anterior.
Exemplo 84 Piperidina, 4-[[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di- hidróxi-4a-(2H)-fenantrenil]metil]-1-(metilsulfonil)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, p.f. = 124-127°C.
Exemplo 85 Piperidina, 4-[[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di- hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]metil]-1-(etilsulfonil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, p.f. = 174-176°C.
Exemplo 86 Piperidina, 4-[[2-(cloroetinil)-1)3>4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di- hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]metil]-1-(2-tienilsulfonil)-, [2R-(2cx,4aa, 10ap)]-f p.f. = 145-148°C. Exemplos 87-90
Os compostos que se seguem foram preparados através da uti- lização de métodos análogos aos descritos no Exemplo 35 anterior. Exemplo 87 Ácido benzóico, 4-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro- 2,7-di-hÍdróxi-4a(2H)-fenantrenÍI]-1-propenil]-, éster metílico, [2R-[2a,4aa, IOaPJh P-f- = 199-208°C (dec).
Exemplo 88 Ácido benzóico, 3-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil]-, éster metílico, [2R-[2a,4act, 103β]]-, p.f. = 93-95°C.
Exemplo 89 Ácido 4-tiazolecarboxílíco, 2-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 Oa- hexahidro-2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]-, éster etílico, [2R- [2a,4aa, 10ββ]]-, EM: 472.
Exemplo 90 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-[3-[4-(hidroximetit)fenil]-2-propenii]-, [2R-[2a,4aa, 10ap]]-, EM: 405 (M-18)+.
Exemplo 91 Ácido benzóico, 4-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil]-, [2R-[2a,4aa, 10aP]]- A uma solução agitada do composto do título do Exemplo 87 em
metanol (9 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (250 mg) em água (0,6 mL) e: a solução resultante foi submetida a refluxo durante 3 h. A reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente, foi adicio- nado cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi extraída com ace- tato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo, a fim de proporcionar o com- posto do título deste exemplo, sob a forma de um sólido esbranquiçado, 381 mg. pf 145-146°C (dec).
Exemplo 92 Morfolina, 4-[4-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]benzoil]-, [2R-[2a,4aa, IOap]]-
A uma solução agitada do produto em epígrafe do Exemplo 91 (100 mg) e N-hidroxissuccinímida (26 mg) em dioxano (2,3 mL) a 0°C foi adicionada 1,3-diciclohexilcarbodiimida (47 mg) e a solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Foi adi- cionado acetonitrila (10 mL) e a pasta fluida resultante foi filtrada através de Celite®. A concentração do filtrado proporcionou um óleo (170 mg), o qual, lentamente, cristalizou após repousar. O resíduo sólido e morfolina (0,08 mL) foram suspensos em acetonitrila (3,5 mL) e aquecidos a 50°C durante 3 h. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado, extraiu-se com ace- tato de etila (3x), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo, a fim de proporcionar uma espu- ma. Cromatografia uAashu sobre gel de sílica (acetato de etila:hexanos 1:1 até 3:1) proporcionou o composto do título deste exemplo, sob a forma de uma espuma esbranquiçada, 60 mg. p.f. = 129-136°C, EM: 506. Exemplos 93-100
Os compostos estiril-amida que se seguem foram preparados utilizando procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exem- pios 91 e 92.
Exemplo 93 Piperazina, 1-[4-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-
27-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]benzoil]-4-metil-, [2R-[2a,4aa,
10ap]]-EM: 519
Exemplo 94 4-Piperidinol, 1-[4-[3-t2-(cloroetinrf)-1,3,4,9,lOJOa-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]benzoil]-, [2R-[2a,4aa, IOaffl-
EM: 520
Exemplo 95 Benzamida, 4-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]-, [;2R-[2ce,4aa, IOaffl-EM: 436 Exemplo 96 Ácido benzóico, S-p^cloroetinilM^^.Q.IO.IOa-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2/-/)-fenantrenil]-1-propenil]-, [2K-[2a,4aa, 10affl-p.f. = 101-105°C
Exemplo 97 Morfolina, ^p-^-ícloroetiniO-I.S^.gjOJOa-hexahidro-^?-
di-hidróxi-4a(2/-/)-fenantrenil]-1-propenil]benzoil]-, [2a,4aa, 10affl-p.f. = 135-
141°C
Exemplo 98 Piperazina, 1 -[3-[3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-
2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]benzoil]-4-metil-, [2R-[2ct,4aa,
IOaffl- EM: 519
Exemplo 99 4-Piperidinol, !-[S-Ia-P-(CloroetiniI)-I1S^1Q1IO1IOa-Hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]benzoil]-, [2R-[2a,4acc, IOaffl-
EM: 520
ExempIolOO Morfolina, 4-[[2-[3-[2-(cioroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-
2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenií]-1-propenil]-4-tiazolil]carbonÍI]-, [2 R-
[2a,4aa, IOaffl-EM: 513
Exemplo 101 2,7-Fenantrenodioi, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-[3-[4-(hidroximeíil)fenil]-2-propenil]-, 7-acetato, [2R-[2a 4aa
IOaffl-
A uma solução agitada 2,7-Fenantrenodioi, 2-(cloroetinil)-
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[3-[4-(í-butildimetilsiloximetil)fenií]-2-
propenil]-, [2K-[2a,4aa, IOaffl- (322 mg), hidróxido de tetrabutilamônio (0,7 mg) e hidróxido de sódio (60 mg) em dioxano (1 mL) a 5°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de acetila (57 mg) em dioxano (1 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foi adicionada uma porção adicional de cloreto de acetila (57 mg) e a agitação continuou durante mais 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso, extraída com acetato de etila, a fase orgâni- ca seca sobre sulfato de sódio e o filtrado concentrado in vácuo. Cromato- grafia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila a 10 até 20%/hexanos) proporcionou um óleo, 91 mg. A uma solução agitada, arrefecida (0oC), deste óleo em tetrahidrofurano (1,6 mL) foi adicionada uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetrahidrofurano (0,23 mL). Depois de 2 h, a reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com acetato de etila, a camada orgânica seca sobre sulfato de só- dio, concentrada e submetida a cromatografia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila a 10-50%/hexanos), a fim de proporcionar o composto do título deste exemplo, 22 mg. pf 73-77°C.
Exemplo 102 2,7-Fenantrenodiol, 2-(οΙθΓθβΐίηίΙ)-1,2,3,4,43,9,10,103- octahidro-4a-[3-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-2-propenil]-, 7-acetato, [2R- [2a,4aa, 10aft]-
A uma solução agitada, arrefecida (0°C), do produto em epígrafe do Exemplo 101 (40 mg) (que foi preparado por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 101) em tetrahidrofurano (0,9 mL) foram adicionados seqüencialmente cloreto de metanossulfonila (39 mg) e di-isopropiletilamina (33 mg). Depois de 2 h, a reação foi arrefecida até -78°C, foi adicionada morfolina (0,12 mL) e a solução reacional foi deixada aquecer até 0°C. De- pois de 4 h, a reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso, extraída com éter etílico, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo, a fim de proporcionar uma goma. Cromatografia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila 40-75%/hexanos) proporcionou o composto do título deste exemplo, sob a forma de uma goma incolor, 35 mg; EM: 534 Exemplo 103 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-[3-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-2-propenil]-, [2R-[2a,4aa, 10a3]]-
A uma suspensão do produto em epígrafe do Exemplo 102 (25 mg) em metanol (0,5 mL) e água (0,25 mL) foi adicionado bicarbonato de 15
sódio aquoso saturado (0,25 mL) e a mistura reacional foi deixada em agita- ção à resfriada ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo, a fim de proporcionar um sólido incolor. Cromatografia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila a 50-100%/hexanos) proporcionou o composto do título
deste exemplo, sob a forma de um sólido incolor, 15 mg: EM: 492 Exemplos 104-106
Os compostos estirila substituídas com aminometila foram pre-
parados utilizando procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplos 101-103.
Exemplo 104 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10 10a-
octahidro-4a-[3-[4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)metil]fenil]-2-propenil]-, 7-acetato
[2R-[2a,4aa, 1θ3β]]-ΕΜ: 548
Exemplo 105 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi-
dro-4a-[3-[4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)metil]fenil]-2-propenil]-,[2R-[2a 4aa
10ββ]]-ΕΜ: 506
Exemplo 106 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-4a-[3-[4-t(dimetilamino)me- til]fenil]-2-propenil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-, [2R-[2a,4aa, 10aM-EM·
450.
Exemplo 107 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-(4-formil] fenóxi)etil]-
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-fenantre-nílico [4bS-
(4a,7acc, 8ββ)]-
A uma solução agitada do produto em epígrafe da Preparação (1,9 g) em piridina (50 mL) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (2,0 g). Depois de 18 h à resfriada ambiente, a solução reacional foi parti- lhada entre éter etíIico e hidrogenossulfato de sódio aquoso 0 5 N a fase aquosa extraída com mais éter etílico (2x), as camadas orgânicas combina- das secas sobre sulfato de sódio, concentradas in vácuo e submetidas a cromatografia -flash- sobre gel de sílica (acetato de etila a 50- 60%/hexanos), a fim de proporcionar uma espuma incolor, 1,5 g. A uma so- lução deste óleo em dimetiIformamida (9 mL) foi adicionada uma solução de
25
30 p-hidroxibenzaldeído (0,44 g) e t-butóxido de potássio (1 M em tetrahidrofu- rano, 3,3 mL) em dimetilformamida (5 mL, agitada à resfriada ambiente du- rante 0,5 h) e a solução resultante foi aquecida a 80°C durante 4 h. A rea- ção foi arrefecida, diluída dentro de éter etílico, lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O óleo resultante foi submetido a cromatografía "flash", a fim de proporcionar o composto do tí- tulo deste exemplo, sob a forma de uma espuma incolor, 1,3 g. EM: 476 (M+1)+.
Exemplo 108 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-
7-hidróxi-4b-[2-[4-(4-morfolinilmetil)fenó
[4bS-(4a,7aot, 8ap)]-, sal de HCI
Uma solução de o composto do título do Exemplo 107 (50 mg), ácido acético (7 mg), morfolina (18 mg) e triacetoxiborihidrato de sódio (33 mg) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi agitada à resfriada ambiente durante 3 h. A reação foi resfriada bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso satu- rado, extraída com diclorometano, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo, a fim de proporcionar um óleo. Cromatografía "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila) proporcionou o composto do tí- tulo deste exemplo, sob a forma de uma espuma incolor, 50 mg. EM: 547. Exemplos 109-129
Os exemplos que se seguem foram preparados utilizando pro- cedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplos 107 e 108. Exemplo 109 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-[4-[(dimetilami- no)metil]fenóxi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)"2- fenantre-nílico, [4bS-(4cx,7aa, 8aP)]-, sal de HCI, EM: 505 Exemplo 110 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-[4-[(etilami-no) metil]fenóxi]etii]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4a,7acx, 8a^]-, sal de HCí, EM: 505 Exemplo 111 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10"
octahidro-7-hidróxi-4b-[2-[4-[(metilamino)metil]fenóxi]etil]-7-(1-propinil)-2-
fenantrenílico, [4bS-(4a,7act, 8ap)]-, sal de HCI, EM: 491
Exemplo 112 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-[2-[4-[[metil(metilsulfonM)amino]metil]fenóx -
propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4a,7aot, 8ββ)]-, p.f. 82-85°C
Exemplo 113 Ácido carbâmico, dimetil·, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-4b-[2-[4-(1-pirrolidinil]metil)fenó
fenantrenílico, [4bS-(4cx,7aa, 8aP)]-, sal de HCI, EM: 531
Exemplo 114 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-4b-[2-[4-[(4-rr atil-1-piperazinil)metil]fenóxi]etil]-7- fenantrenílico, [4bS-(4cx,7aa, 8aP)]-, sal de HCI, EM: 560 Exemplo 115 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-4b-[2-[4-[[metil(1-metil-4-piperidinil)amino]metil]fenóxi]eti propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4ot,7aa, 8aP)]-, sal de HCI, EM: 588 Exemplo 116 Ácido carbâmico, dimetil-, éster4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-4b-[2-[4-[[(2-metoxietil)ami fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, sal de HCI, EM: 535 Exemplo 117 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-[4-[[[2(dimetila-
mino)etil]amino]metil]fenóxi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-
pro-pinil)-2-fenantreníl;co, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, sal de HCI1 EM: 548 Exemplo 118 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-[4-[[[2-(dimetila-
mino)etil]metiiamino]metil]fenóxi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróx
7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4ct,7aa, 8ap)]-, sal de HCI, EM: 562 Exemplo 119 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-[4-[(dietilami-
no)metil]fenóxi]etil]-4b,5,6[7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-
fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, sal de HCI, EM: 533 Exemplo 120 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-[4-[(ciclopropilamino)me- til]fenóxi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-
fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, sal de HCI, EM: 517
Exemplo 121 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[2-[4-[[bis(2-metoxietil)ami-
no]metil]fenóxi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-
fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, sal de HCI, EM: 593 Exemplo 122 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-[2-[4-(4-morfolinilmetil)fenóxi]etil]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 496 Exemplo 123 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)-4b,5, 6,7,8,83,9,10-octah i d ro-7-h id róxi-4b-[2- [4- (4-mo rf ol i η H meti I )f enóxijet i l]-2- fenantrenílico, [4bS-(4a,7aot, Qaf)]-1 sal de HCI, EM: 567 Exemplo 124 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-4a-[2-[4-[(dimetilami- no)metil]fenóxi]etil]-1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-, [2R-(2cc,4aa, 10aP)]-, EM: 454
Exemplo 125 Ácido carbâmico, dimetil·, éster 7-(cloroetinil)-4b-[2-[4-[(dime- tilamino)metil]fenóxi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-2-
fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, sal de HCI, EM: 525 Exemplo 126 Ácido sulfâmico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)-4b-[2-[4-[(dime- tiiamino)metil]fenóxi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-2-fenan^ nílico, [4bS-(2a,4aa, 10ap)h sal de HCI, EM: 561
Exemplo 127 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-[2-[4-(hidroximetil)fenóxi]etil]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-f p.f. = 179-186°C Exemplo 128 Benzaldeído, 4-[2-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1Oa-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]etóxi]-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 407 (M- 18)+
Exemplo 129 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(2-fenoxietil)-, [2R-(4ot,7aa, 8ap)]-, EM: 379 (M-18)+ Exemplo 130 Nafto[1,2-d]tiazol-7-ol, 2-amino-7-(cloroetinil)-4,5,5a,6, 7,8,9,9a-octahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S-(5aa,7a,9aa)]-
Uma solução do composto do título da Preparação 14 (46 mg) e tiouréia (22 mg) em acetonitrila (2 mL) foram aquecidos ao refluxo durante 8 h. A reação foi concentrada in vácuo, partilhada entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio, a camada orgânica seca sobre sulfato de sódio, concentrada in vácuo e submetida a cromatografia "flash" sobre gel de sílica (acetato de etila a 40%/hexanos), a fim de proporcionar um sólido incolor, 25 mg. A adição de litio-2-cloroetina foi realizada utilizando o proce- dimento geral anteriormente descrito no Exemplo 8, a fim de proporcionar o composto do título deste exemplo, sob a forma de um sólido castanho- amarelado, 7 mg. EM: 373
Exemplo 131 Formamida, N-[7-(cioroetinil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahidro-7- hidróxi-9a-(fenilmetiÍ)nafto[1,2-d]tiazol-2-il]-, [5aR,S-(5aa,7a,9aa)]- 10
15
Utilizando procedimentos análogos aos descritos em Prepara- ções 11-14 e Exemplo 130 anterior, exceto que a dimetilformamida foi subs- tituída na reação de ciclização da tiouréia, a fim de proporcionar o corres- pondente derivado N-formila, que é o composto do título deste exemplo. EM: 401
Exemplo 132 2H-Benz[g]indazol-7-ol, 7-(cloroetinil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a- octahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S-(5aa,7a,9aa)]-
Uma solução do composto do título da Preparação 15 (244 mg) e hidrazina (75 mg) em etanol (7 mL)/água (1 mL) foi agitada à resfriada ambiente durante 16 h. A reação foi diluída dentro de acetato de etila, lava- da com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e submetida a croma- tografia "flash", a fim de proporcionar uma espuma incolor, 190 mg. A esta espuma foi adicionada uma solução de etanol (10 mL), ácido sulfúrico a 20%/água (v/v) e a solução resultante foi submetida a refluxo durante 5 h. A reação foi diluída dentro de éter etílico, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo, a fim de proporcionar um óleo dourado. A adição de lítio-2-cloroetina foi realizada utilizando o procedimento geral anteriormente descrito no Exemplo 8, a fim de proporcionar o composto do título deste exemplo, sob a forma de uma espuma castanha, 129 mg. EM: 341
Exemplo 133 2H-Benz[g]indazol-7-ol, 7-(cloroetinil)-4,5,53,6,7,7,9,9a- octahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S-(5aa,7a,9aa)]
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 132. EM: 341.
Exemplo 134 Benzo[h]quinazolin-8-ol, 2-amino-8-(cloroetinil)-5,6,6a,7,8,9, lOJOa-octahidro-IOa-ífenilmetil)-, [6aR,S-(6ace,8a, 10aot)]-
Uma solução de metal sódio (25 mg) em álcool isopropílico (1,5 mL) e sulfato de guanidina (107 mg) foram submetidos a refluxo durante 1 h, em seguida foi adicionado o composto do título da Preparação 15 (154 mg) e refluxo continuou durante 24 h. O processamento e elaboração subse- quente de acordo com procedimentos análogos aos descritos no Exemplo
30 30
132 proporcionou o composto do título deste exemplo, sob a forma de uma espuma incolor, 43 mg. EM: 368
Exemplo 135 2-Fenantrenol, 2-(cloroetinil)-2,3,4,43,9,10-hexahidro-7- metóxi-4a-(fenilmetil)-, (2R-c/s)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8. EM: 361 (M-17)+.
Exemplo 136 2-Fenantrenol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-7-metóxi-2-fenil·4a- (fenilmetil)-, (2R-cis)-
A um balão seco à chama, foram adicionados 5 mL de THF e
1,3 mL de cloreto de fenilmagnésio. O produto do título do Exemplo 3 (200
mg) em 5 mL de THF foi adicionado, gota a gota, à solução (sat.) a 0°C. A
reação foi agitada a 0°C durante uma hora e resfriada bruscamente com
NH4CI extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A mistura foi puri-
ficado com cromatografia "flash" (EtOAc a 25% em hexano) sobre gel de
sílica, a fim de proporcionar o produto do título deste exemplo, sob a forma
de um sólido amarelo claro, 245 mg, rendimento de 98%, EM: 379 (M-17)+.
Exemplo 137 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-2,4a- bis(fenilmetil)-, (2S-cis)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. EM: 379 (M-17)+.
Exemplo 138 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-4a-(fenilmetil)-2- (2-piridinil)-, (2R-cis)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 383 (M+1)+.
Exemplo 139 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-(4-nitrofenóxi)-4a- (fenilmetil)-, (R)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. EM: 426 (M+1)+.
20
25 Exemplos 140-143
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 140-143 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 140 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenilmetil)-2-(1,2-propanodienil)-, (4aS,10aR)-, EM: 329 (M-17)+.
E);empío 141 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-2-(2-
naftalenilmetil)-4a-(fenilmetil)-, (4aS)-, EM: 429 (M-17)+.
Exemplo 142 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-2-(2-
naftaleniímetil)- 4a-(fenilmetil)-, (4aS)-, EM: 429 (M-17)+.
Exemplo 143 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,4a-
bis(fenilmetil)-, (4aS)-, EM: 416 (M+18)+.
Exemplo 144 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-2,3,4,43,9,10-hexahidro-4a- (fenilmetil)-, (2R-cis)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8. EM: 347 (M-17)+.
Exemplo 145 2,7-Fenantrenodiol, 2-etinil-2,3,4,4a,9,10-hexahidro-4a- (fenilmetil)-, (2R-cis)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 5. EM: 313 (M-17)+. Exemplos 146-147
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 146-147 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 146 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-fenil-4a- (fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 367 (M-17)+.
Exemplo 147 2,7-Fenantrenodiol, l^^^^a.g.lOJOa-octahidro^-fenil^a- (fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 367 (M-17)+.
Exemplo 148 2,7-Fenantrenodiol, 2-etinil-1,2,3,4)4a,9,10I10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 350 (M+18)+.
Exemplo 149 2,7-Fenantrenodiol, 2-ciclopropil-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fen11metiI)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos Exemplo 136. EM: 331 (M-17)+.
Exemplo 150 2,7-Fenantrenodiol, 2-(ciclopropiletinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(feniImetiI)-, [2R-(2a,4aa, 1OaP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos Exemplo 9. EM: 355 (M-17)+.
Exemplo 151 2,7-Fenantrenodiol, 2-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. EM: 382 (M+18)+. Exemplos 152-153
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 152-153 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 152 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-(2-tienil)-, (4aS,10aR)-, EM: 373 (M-17)+. Exemplo 153 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-(2-piridinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 386 (M+1)+. Exemplo 154 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 6. EM: 309 (M+1)+.
Exemplo 155 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(6act,8a,10aa)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8. EM: 349 (M-17)+.
Exemplo 156 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,48,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-(3,3,3-triflúor-1-propinÍl)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
Um balão de 5 L, de fundo redondo, de três tubuladuras, foi equipado com um condensador de neve carbônica e a funil de gotejamento. O balão foi carregado com 1000 mL de THF anidro, e gás 3,3,3- trifluoropropino foi feito borbulhar através dele durante 10 min. Cerca de 100 g (-15 eqs) do gás foram condensados durante este período. A solução foi, em seguida, arrefecida até 78°C e foram adicionados 200 mL de n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, ~8 eqs), lentamente, por meio do funil de gote- jamento. A mistura resultante foi agitada sob -78°C durante 1 hora. Em se- guida, foram adicionados 300 mL de THF anidro ao balão de reação. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 20 g do composto de partida, 2(1H)-fenantrenona, 4a-(benzil)-3,4,4a,5,8,9,10,10a-octahidro-7-hidróxi-, [4aS-[4acc[E],10aa]]- em 200 mL de THF seguido da adição de outros 500 mL de THF anidro, e a mistura reacional foi agitada a -78°C durante outra hora. Foi adicionada solução aquosa, saturada, de cloreto de amônio, e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes, seca e concentrada. A purifica- ção por meio de cromatografia "fiash" sobre SiO2 utilizando Acetato de Etila a 2% em Cloreto de Metileno até Acetato de Etila a 5% em Cloreto de Meti- Ieno como eluente proporcionou 20,8 g do produto em epígrafe deste exem- pio, sob a forma de um sólido branco-amarelado. EM: 399 (M-1)+.
Exemplo 157 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a~ (fenilmetil)-, (4aR-c/'s)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 7. EM: 307 (M+1)+.
Exemplos 158-159
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 158-159 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8.
Exemplo 158 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,43,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2cx,4aa, 10ap)]-, EM: 349 (M-17)+. Exemplo 159 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 349 (M-17)+. Exemplo 160 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil-
metil)-2-(2-tiazolil)-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 392 (M+1)+.
Exemplo 161 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa- hidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8. EM: 349 (M-17)+.
Exemplo 162 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-(1-propinil)-, [2S-(2a,4acx, 1θ3β)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 349 (M-17)+. Exemplos 163-164
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 163-164 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8.
Exemplo 163 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetÍI)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 349 (M-17)+. Exemplo 164 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,43,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 349 (M-17)-. Exemplo 165 2-Fenantrenocarbonitrila, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,7-di- hidróxi-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
À resfriada ambiente e sob atmosfera de nitrogênio, foram adiei- oriados 159 mg de KCN dentro de 75 mg do produto em epígrafe do exem- plo 6 em metanol (4 mL) e seguido de 0,070 mL de HOAC. A mistura foi agitada de um dia para o outro à resfriada ambiente, resfriada bruscamente com NaHCO3 (sat.), extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada até à secura. O produto bruto foi purificado com cromatografia de coluna com acetona a 0,5% em CH2CI2 como eluente de modo a produzir 20,4 mg do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de sólido bran- co. EM: 322 (M+1)+ 13C RMN (100 MHz, CD3OD) δ; 24,8, 27,8, 33,6, 36,0, 37,6, 39,3, 43,6, 44,0, 74,6, 111,3, 114,6, 125,6, 126,8, 127,0, 127,9, 130,7, 133,8, 136,8, 138,0, 155,1.
Exemplo 166 2-Fenantrenocarbonitrila, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-octahidro-2,7- di-hidróxi-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 165. 13C RMN (100 MHz1 CD3OD) δ; 26,2, 29,3, 35,1, 37,4, 39,1, 41,6, 45,1, 45,5, 71,5, 112,7, 116,0, 127,1, 128,3, 128,4, 129,4, 132,1, 134,9, 138,6, 139,5, 156,5.
Exemplo 167 2-Fenantrenocarbonitrila, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[(4- metilfenil)sulfonil]óxi]-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)- Cloreto de tosila (0,13 mL) foi adicionado, lentamente, a uma
solução em agitação de 106 mg do fenol correspondente em 0,1 mL de trie- tilamina e 1 mL de CH2CI2 anidro a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A rea- ção foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 4 h, em segui- da a 40°C de um dia para o outro. Temperou-se com água. A mistura foi ex- traída com CH2CI2 (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação com cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 20% em hexanos como eluente proporcionou 63 mg de produto em epígrafe puro deste exemplo, sob a forma de um sólido cris- talino branco. EM: 489 (M+18)+. Exemplo 168 2,7-Fenantrenodiol, 4a-(2,3-dihidroxipropil)-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 6. IV (puro) 3380, 2929,1612 cm"1.
Exemplo 169 Acetamida, /V-[5-[3-(3f4,9,10-tetrahidro-7-metóxi-2-oxo- 4a(2H)-fenantrenil)-1-propenil1-2-piridinil]-, [S-(E)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 35. EM:
403 (M+1)+.
Exemplo 170 2-Fenantrenocarbonitrila, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-
hidróxi-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)- O composto do título do Exemplo 167 (20 mg) e KOH (38 mg)
em EtOH (0,7 mL) e água (0,7 mL) foram misturados. A mistura foi submeti- da a refluxo de um dia para o outro, em seguida neutralizada com HOAC, extraída com EtOAc, seca e concentrada até à secura. A mistura bruta foi purificada com cromatografia de coluna com isopropanol a 5% em hexano como eluente de modo a produzir 1,2 mg do produto em epígrafe puro deste exemplo, sob a forma de sólido branco. EM: 318 (M+1)+.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 171-174 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 8.
Exemplo 171 Acetamida, N-[5-[3-[2-(cloroetinil)-3,4,9,10-tetrahidro-2,7-di- hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil]-2-piridinil]-, [2R,4a(E)h EM: 449
(M+1)+.
Exemplo 172 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahl· dro-4a-(2-propenil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 4,90-4,97 (m, 2H), 5,45-5,61 (m, 1H), 6,51-6,53 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 9). Exemplo 173 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa- hidro-4a-(2-propenil)-, [2S-(2ot,4aa, 10ap)]-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,90-4,96 (m, 2H), 5,53-5,60 (m, 1H), 6,48-6,51 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 9) Exemplo 174 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(2-propenil)-, [2S-(2a,4aa, 10aP)]-f 1H RMN (400 MHz, CD30D) & 4,87-5,46 (m, 2H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 2,7), 6 57 (dd, IH1 J = 2,7, 8,5), 7,04 (d, 1H, J = 8,5). Exemplo 175 2(3H)-Fenantrenona, 4,48,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a-(2- propenil)-, (S)-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 4,95-5,01 (m, 2H), 5,60-5,75 (m, 2H),5,95 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 2,6), 6,73 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 7,12 (d, 1H1J = 8,5).
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 3. Exemplo 176 2(1 H)-Fen: intrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (2-propenil)-,(4aS-fra/7s)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos ou mais adiante no Exemplo 6. EM: 357 (M+1)+.
Exemplo 177 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
octahidro-4a-[2-(4-morfolinil)etil]-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 33. EM: 390 (M+1)+.
Exemplo 178 2,7-Fenaitrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(2-propenil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos para a preparação do composto do título do Exemplo 8. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,95-4,99 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5), 7,03 (d, 1H, J = 8,5). Exemplos 179-181
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 179-181 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 33.
Exemplo 179 2,7-Fenantrenodioi, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-[2-(4-hidróxi-1-piperidinil)etil]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 404 (M+1f. Exemplo 180 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-[2-(4-metil-1-piperazinil)eiil]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 403 (M+1)+. Exemplo 181 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,48,9,10,10a-octahi- dro-4a-[2-[4-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-1-piperazinil]etil]-, [2R-(2ct,4aa, 10ββ)]-, EM: 477 (M).
Exemplo 182 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(2-hidróxi-2-feniletil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. EM: 396 (M).
Exemplo 183 Ácido 2-butenóico, 4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-, éster etílico, [2R-[2,4aa (E)1IOap]]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 35. EM: 406 (M+18)+.
Exemplo 1844a(2H)-Fenantrenoacetaldeído, 2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a- hexahídro-2,7-di-hidróxi-, O-meíilaxima, [2R-[2a,4aa,10ap]]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 34. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô 3,70 (s) e 3,74 (s, 3H).
Exemplo 185 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- propil-, (4aR-c/s)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 7. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 0,826 (t, 3H J = 7). EM: 276 (M+18)+. Exempio 1862-Fenantrenoi, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-propil-7-
propilideno-, [4bR-(4ba,7Z,8aa)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 78. EM: 285 (M+1)+.
Exemplo 187 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(2- propenil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2ct,4aa, 10ββ)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 279 (Μ-17)+. Exemplos 188-189
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 188-189 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 7.
Exemplo 188 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi- 4a-propil-, (AaR-trans)-, EM: 259 (M+1)+.
Exemplo 189 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,4a-
dipropil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 285 (M-17)+. Exemplo 190 Piperazina, 1 -[4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 0a-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-oxo-2-butenil]-4-[2-(2-hidroxietóxÍ)eti [2 R- [2a,4aa(E),10ap]]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 37. EM: 517 (M).
Exemplo 191 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-propil-,
[2S-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 7. EM: 243 (M-17)+.
Exemplos 192-193
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 192-193 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 192 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,4a-
dipropil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 285 (M-17)+.
Exemplo 1932,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,4a-
dipropil-, [2S-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 285 (M-17)+.
Exemplo 194 Piperazina, 1-[4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-
hexahidro-2,7-di-hÍdróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-oxo-2-butenil]-4-metil-, [2 R- [2a,4acc(E),10ap]]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 37. EM: 443 (M+1)+.
Exemplo 195 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,43,9,10,1 Oa-
octahidro-4a-[3-(2-tienil)-2-propenil]-, [4aS-(E)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 35. EM: 382 (M-18)+.
Exemplo 196 2-Fenantrenol, 4b(5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b,7-dipropil-, (4bR,8aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. EM:
287 (M+1)+.
Exemplos 197-202
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 197-202 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 37.
Exemplo 197 4-Piperidino!, 1-[4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro- 2,7-di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-oxo-2-butenil]-, [2R-[2a,4aa(E),10aHh
EM: 426 (M-17)+.
Exemplol 98 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-/V-[3-(dimetilamino)propil]-, [2R-
[2<x,4aa(E),10ap]]]-, EM: 446 (M+1)+.
Exemplo 199 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-A/,A/-dietil-, [2R-[2a,4aa(E),10aH]]-, EM 416
(M+1)+.
Exemplo 200 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-A/-[3-(4-morfolinil)propil]-, [2R-[2a,4aa (E),
103β]]]-, EM: 487 (M).
Exemplo 201 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro-2,7-
di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-/V-(2-piridinilmetil)-, [2R-[2a,4aa(E),10ap]]]-,
EM: 452 (M+1)+.
Exemplo 202 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-/V-(4-piridinilmetil)-, [2R-[2a,4aa(E),10aM]-,
EM: 451 (M+1)+.
Exemplo 203 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,43,9,10,1 Oa- octahidro-4a-[3-(2-piridinil)-2-propenil]-, [2R-[2a,4aa(£),10ap]]]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 35. EM: 394 (M+1)+.
Exemplo 204 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1,3J4,9,10,10a-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]-A/-2-(4-piridinil)etil]-, [2R-[2a,4acx(E),10aH]]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 37. EM: 465 (M+1)+.
Exemplo 205 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,43,9,10,1 Oa-octahi- dro-4a-[3-(5-isoxazolil)-2-propenil]-, [4aS(E),10aR]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 35. EM: 365 (M-17)+.
Exemplo 206 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10J10a-hexahidro-2,7- di-hidróxi-4a(2H)-fenantrenil]~A/-etil-, [2R-[2aAaa{E),-\0a$]]]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 37. EM: 370 (M-17)+.
Exemplo 207 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-4b-(2-propenil)-7-(1-propÍnil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 116,6, 168,5
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplos 208-209
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 208-209 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8.
Exemplo 208 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- LmP,O2092,.FenanUenCC, ,(olo.etinnH.^^.IO.IOa-octa,-
dro-4a-(3-fenilpropil)-, [2S-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 377 (M-17) .
EXemP'°S "osllpostos em epígrafe dos Exemplos 210-212 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exernplo 210 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- «-(,propenilH-d-propini,), l4bS-(4a,7a«, 8aP)1-, EM: 324 ^
Ah R 6 7 8 8a 9,10-octahidro-7-
in ExemDlo 211 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,b,/,b,üa,*,
hiTróxi-W,A/-dimetil-4b-(2-Propenil)-7-(1-propinil)-, ^-(4α,73«, βββ)]-. EM.
STo1L 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro:7-
^ ^enilmetii),,1-propinil)-, ^3-(4«,79«, 8aP)]-, EM: 374 (M+1) .
EXemP'0S "o; compostos em epígrafe dos Exemplos 213-214 foram prepa- ros por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 9. ι o λ 4a 9 10 1 0a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-
Exemplo 213 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9, ι υ,
(1-propinii)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 313 (M-17)+.
Exemplo 2142-Fenantrenol, ^,S^^^IO.IOa-octahidro^fen.lmet,,^- (1-propinil)-, [2S-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 313 (M-17)+.
Exemplos 215-216
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 215-216 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 10. , . . .
1 7 íi..nrn 1 p ^ 4 4a 9 I0.10a-octahidro-4a-(fe-
Exemplo 215 2-Fenantrenol,
nilmetil)-2-propil-, (4aS,10aS)-, EM: 352 (M).
I TfInnrn 1 2 3 4 4a 9,10,1 0a-octahidro-4a- Exemplo 216 2-Fenantrenol, 7-fluoro-i u,
(fenilmetil)-2-propil-, (4aS,10aS)-, EM: 352 (M).
Exemplo 217 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahldro-7- hidróxi-N-metil-4b-(fenilmet.il)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 18. EM: 388 (M+1)+. Exemplos 218-219
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 218-219 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 2182-Fenantrenol, 7-fluoro-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-(1 -propinil)-, [2S-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 331 (M-17)+. Exemplo 219 2-Fenantrenol, 7-fluoro-1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, -\0a$)]~, EM: 331(M-17)+. Exemplo 220 2-Fenantrenocarboxamida, 4b-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aa,
8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 18. EM: 398 (M+1)+.
Exemplo 221 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 14. EM: 371 (M-17)+.
Exemplo 222 2-Fenantrenometanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi- a,a-dimetil-4b-(fenilmetÍI)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4cc,7aa, 8ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 19. EM: 371 (M-17)+.
Exemplo 223 Ácido carbâmico, [4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1-propinii)-2-fenantrenil]-, éster 2-(dimetilamino)etílico, [4bS- (4a,7aa, 8a$)]~
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 28. EM: 461 (Μ+1)+.
Exemplo 224 2-Fenantrenol, 7-(clorometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM:
361 (M-17)+. Exemplos 225-231
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 225-231 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 18.
Exemplo 225 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(3-fenil-2-propenil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aot, 8ap)]-, EM: 400 (M+1)+.
Exemplo 226 2-Fenantrenocarboxamida, A/-[2-(dimetilamino)etil]-4b,5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, EM: 445 (M+1)+.
Exemplo 227 2-Fenantrenocarboxamida, N-[6-(dimetilamino)hexil]-4b,5, 6,7,8,83,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a, 7aa, 8ap)]-, EM: 501 (M+1)+.
Exemplo 228 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/\/-2-(1-pirrolidinil)etil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 471 (M+1)+.
Exemplo 229 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-
(4a,7aa, 8aP)]-, EM: 514(M+1)+.
Exemplo 230 2-Fenantrenocarboxamida, /V-[3-(dimetilamino)propil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(feniÍmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS- (4a,7aa, 8aP)]-, EM: 459 (M+1)+.
Exemplo 231 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-[2-(4-morfo!inil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4ct,7aa, 8ap)]-, EM: 487 (M+1)+.
Exemplo 232 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-[2-(4-morfolinil)etiÍ]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-! [4bS-(4ot,7aa, 8ββ)]- sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do composto do título do Exemplo 231. EM: 487 (M+1)+. Exemplos 233-237
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 233-237 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 18.
Exemplo 233 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7act, 8ap)]-, EM: 374 (M+1)+. Exemplo 234 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6)7,8,8a,9,10-octahidro-7-hi- dróxi-A/-[3-(1/-/-imidazol-1-il)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a, 7aa, 8aP)]-sal de HCI, EM: 483 (M+1)+.
Exemplo 235 2-Fenantrenocarboxamida, N-[4-(dimetilamino)butil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS- (4a, 7aa, 8ap)]-, EM: 473 (M+1)+.
Exemplo 236 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-3-(4-morfolinil)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, EM: 501 (M+1)+.
Exemplo 237 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/\/-[3-(4-morfolinil)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI, EM: 501 (M+1)+.
Exemplo 2382,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2- (1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 281 (M-17)+. Exemplos 239-240
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 239-240 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 18.
Exemplo 239 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-(3-meíoxipropil)-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4cc,7aa, 8ββ)]- ,EM: 446 (M+1)+.
Exemplo 240 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/43-(2-metoxietóxi)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propi [4bS-(4a,
7aa,8aP)]-, EM: 490 (M+1)+.
Exemplo 241 2-Fenantrenocarboxamida, 4bf5,6,7,8,8a)9,10-octahidro-7- hidráxi-4b-(fenilmetií)-7-(1-propinil)-/V-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7acc, 8ββ)]- A uma solução em agitação de 779 mg de 4-aminometilpiridina em 10 mL de diclorometano a 0°C sob N2 foram adicionados 3,6 mL de me- tilalumínio 2,0 M em tolueno. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min, em seguida à TA durante 1 h. A esta mistura foram adicionados 350 mg do composto do título do Exemplo 14 em 5 mL de diclorometano. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. À mistura reacional foi adicio- nado HCI 1 N1 gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc1 seca sobre Na2SO4, fil- trada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH a 10% em diclorometano como eluente gradiente proporcionou 362 mg (87%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 465 (M+1)+.
Exemplo 242 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(feniimetil)-7-(1-propinil)-/\/-(4-piridiniímetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do composto do título do Exemplo 241. EM: 465 (M+1)+.
Exemplo 243 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hi- dróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/V-2-(4-pindinii)etil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 241. EM: 479 (M+1)+.
Exemplo 244 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7acc, 83β)]- A uma solução em agitação de 6,2 g de 2-aminometilpiridina em 80 mL de diclorometano a O0C sob N2 foram adicionados 26 mL de trimeti- lalumínio 2,0 M em tolueno. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min., em seguida à TA durante 1 h. A esta mistura foram adicionados 2,2 g do com- posto do título do Exemplo 14 (que foi feito por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 14) em 50 mL de diclorometano. A mistura foi aqueci- da até refluxo de um dia pí ra o outro. À mistura reacional foi adicionado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH a 10% em diclorometano como eluente gradiente proporcionou 1,4 g (53%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 465 (M+1)+.
Exemplos 245-247
Os compostos dos Exemplos 245-247 foram preparados por
meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244.
Exemplo 245 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-A/-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 244. EM: 465 (M+1)+.
Exemplo 246 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-[2-(2-piridinil)etil]-, [4bS-(4a,7act,
8ap)]-, EM: 479 (M+1)+.
Exemplo 247 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-A/-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-, [4bS-(4a, 7aa, 8ap)]-, EM: 458 (M+1)+.
Exemplo 248 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]- A uma solução em agitação de 0,21 mL de 3-aminometilpiridina em 1 mL de dicloromeíano a O0C sob N2 foram adicionados 0,1 mL de trime- tilalumínio 2,0 M em hexano. A mistura foi agitada a O0C durante 20 min., em seguida à TA durante 1 h. A esta mistura foram adicionados 20 mg do com- posto do título do Exemplo 14 em 1 mL de diclorometano. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. À mistura reacional foi adicio- nado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, fil- trada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 5% em diclorometano até MeOH a 10% em diclorometano como eluente gradiente proporcionou 18 mg (75%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 465 (M+1)+.
Exemplo 249 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-/V-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7acc, 8ap)]- sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCi do produto em epígrafe do Exemplo 248. EM: 465 (M+1)+.
Exemplo 250 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V42-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propini [4bS-
(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM: 485 (M+1)+.
Exemplo 251 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-/2-(1-metif-2-pirrolidinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propini [4bS- (4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemple é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 251. EM: 485 (M+1)+. Exemplos 252-253
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 252-253 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Exemplo252 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2-
(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 103β)]-, EM: 309 (M-17)+.
Exemplo 253 2,7-Fenantrenodiol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- (1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 295 (M-17)+. Exemplo 254 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenitmetií)-7-(1 -propinil)-A/-[3-(1-pirrolidinií)propil]- [4bS-(4a,7aa, 8ap)h
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM: 485 (M+1)+.
Exemplo 255 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/\/-[3-(1-pirrolidinil)propil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 254. EM: 485 (M+1)+.
Exemplo 256 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/\/-3-(1/-/-1 f2,4-triazol-1-il)propil]-, [4bS- (4a,7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM: 483 (M+1)+.
Exemplo 257 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-[3-(1/-/-1,2,4-triazol-1-il)propil]-, [4bS- (4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI O composto do título deste exemplo é o sa! de HCI do produto
em epígrafe do Exemplo 256. EM: 483 (M+1)+.
Exemplo 258 2,7-Fenantrenodiol, 4a-(3-butenil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 293 (M-17)+.
Exemplo 259 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-[5-(4-morfolinil)pentil]-4b-(fenilrnetJl)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4oc,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM: 529 (M+1)+.
Exemplo 260 2-Fenantrenocarboxamida, 40,5,6,7,8,83,9,10-octahidro-7- hidróxi-/\/--[5-(4-morfolinil)pentil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]- sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do composto do título do Exemplo 259. EM: 529 (M+1)+.
Exemplo 261 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5t6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-pentil-7-(1-propinil)-A/-3-(1/-/-1,2,4-triazol-1-il)propil]-, [4b R- (4ce,7act, 8a$)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM: 463 (M+1)+.
Exemplo 262 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-pentil-7-(1-propinil)-/V-3-(1/-/-1,2,4-triazol~1-il)propil]-, [4bR- (4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 261. EM: 463 (M-t-1)+. Exemplos 263-265
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 263-265 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos para a preparação do composto do título do Exemplo 59. Exemplo 263 Ácido carbâmico, dimetii-, éster 7-(cloroetinil)-
4b,5,6,7,8J8a,9,10-octahidro-7-metóxi-4b-(2-metoxietil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4cc,7aa, 8a$]-t EM: 420 (M+1)+.
Exemplo 264 Ácido carbâmico, dimetii-, éster 7-(cloroetinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(2-metoxietil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ββ)]-, EM: 406 (M+1)+.
Exemplo 265 Ácido carbâmico, dimetii-, éster 7-(cloroetinil)-4b-[2-[2- (dimetilamino)-2-oxoetóxi]etii]-4b,5,6,7,8(8af9,10-octahidro-7-hidróxi-2- fenantrenílico, [4bS-(4a,7act, 8aP)]-, 1H RMN (400 MHzl CDCI3) δ 2,94 (s 3H), 2,96 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,34 (s, 2H). Exemplo 266-267
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 266-267 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248.
Exemplo 266 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/\/-2-piridinil-, [4bS-(4cc,7aa, 8aP)]-, EM:
451 (M+1)+.
Exemplo 267 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(feniimetil)-7-(1-propinil)-A/-2-piridinil-, [4bS-(4cc,7aa, 8aP)]-sal de HCI, EM: 451 (M+1)+.
Exemplo 268 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/V-pirazinil-f [4bS-(4a,7aa, 8ap4cx,7aa, Sap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. EM:
452 (M+1)+. Exemplos 269-270
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 269-270 são o sal de HCI e o sal de ácido p-metanossulfônico, respectivamente, do produto em epígrafe do Exemplo 268.
Exemplo 269 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-pirazinil-, [4bS-(4bD,7G,8aa)]-sal de HCI1 EM: 452 (M+1)+.
Exemplo 270 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-pirazinil-, [4bS-(4bD,7ü,8aD)]-sal de ácido p-metanossulfônico, EM: 452 (M+1)+.
Exemplo 271 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/V-3-piridinil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM:
450 (M).
Exemplo 272 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propíníl)-/V-3-pindÍni]-s [4bS-(4cc,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo M71. EM: 451 (M+1)+. Exemplos 273-274
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 273-274 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248.
Exemplo 273 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/V-4-pirimidinil-, [4bS-(4a,7aa, 8a3)]-, EM: 452 (M+1)+.
Exemplo 274 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-propil-7-(1-propinil)-A/-(4-piridinilmetil)-, [4bft-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 417
Exemplo 275 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-propil-7-(1-propinil)-A/-(4-piridinilmetií)-, [4bR-(4a,7aa, 8ap)j- sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do composto do título do Exemplo 274. EM: 417 (M+1)+.
Exemplo 276 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/\/-1,3,4-tiadiazol-2-il-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM: 458 (M+1)+.
Exemplo 277 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/\/-1,3,4-tiadiazol-2-il-( [4bS-(4cx,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 276. EM: 458 (M+1)+.
Exemplo 2782-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/V-2-pirimidÍnii-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248. EM: 452 (M+1)+.
Exemplo 279 2-Fenantreno:arboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-A/-2-pirimidiniI-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto
em epígrafe do Exemplo 278. EM: 452 (M+1)+. Exemplos 280-283
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 280-283 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248.
Exemplo 280 2-Fenantrenocarboxamida, A/-(cianometil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propÍnil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 413 (M+1)+.
Exemplo 281 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-/V-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, EM: 454 (M-1)+.
Exemplo 282 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-1,2,4-triazin-3-il-, [4bS-(4ot,7aa, 8aP)]- , EM: 453 (M+1)+.
Exemplo 283 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- metóxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-A/-pirazinil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 466 (M+1)\
Exemplo 284 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- metóxi-4b-(feniimetii)-7-(1 -propinil)-A/-pirazintl-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 283. EM: 466 (M+1)+. Exemplo 285 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1 - propinil)-7-(2-tiazolil)-f [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 16. EM: 366 (M+1)+.
Exemplos 286-287
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 286-287 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 248.
Exemplo 286 2-Fenantrenocarboxamida, 40,5,6,7,8,83,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinii)-5 [4b S-
(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 454 (M+1)+.
Exemplo 287 1H-Pirazol-3-amina, 5-metil-1-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahÍdro- 7-hidróxi-4b-(feniimetil)-7-(1-propinÍI)-2-fenantrenil]carbonil]-) [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 454 (M+1)+.
Exemplo 288 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1- propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4acc, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 16. EM: 360 (M+1)+.
Exemplo 2892-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1- propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 288. EM: 360 (M+1)+. Exemplo 290 Ácido carbâmico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b-butíl- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR~ (4ct,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. EM: 469 (M+1)+.
Exemplo 291 Ácido carbâmico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b-butil- 4b,5,6,7,8)8a59,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-fenantrennico, [4bR- (4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 290. EM: 469 (M+1)+.
Exemplo 292 Ácido carbâmico, [2-(1-pirrolidinil)etil]-, éster 4b-butil- 4b,5,6J)8,8a!9J0-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico) [4bR- (4ce,7aa, 8a$)]~
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. EM: 453 (M+1)+.
Exemplo 293 2(3H)-Fenantrenona, 7-fluoro-4,4a,9,10-tetrahidro-4a- (fenilmetil)-, (S)-, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,99 (s, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H).
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 1. Exemplo 294 Ácido carbâmico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b-butil- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-fenantreníÍico, [4b R- (4a,7aa, 8a$)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. EM: 427 (M+1)+ Exemplos 295-296
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 295-296 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 16.
Exemplo 295 2-Fenantrenol, 1,2,3A4a,9,10,10a-octahidro-7-(5-metil-1H- 1,2,4-triazo!-3-il)-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]- e 2- Fenantrenol1 I^.S^^a.g.lOJOa-octahidro^-fS-metil-IH-l^^-triazol-S-il)- 4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 413 (M+2)+ Exemplo 296 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-propÍI-7-(1-propinil)-, [4bR-(4a,7act, 8ap)]-, EM: 290 (M-17)+. Exemplo 2972-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1- propinil)-7-(pirazinilóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. EM: 391 (M+1)+. Exemplos 298-299
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 298-299 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 16.
Exemplo 298 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-2-(1 -
propinil)-7-(2-tiazolil)-f [2tf-(2a,4aa, 10ββ)]-, EM: 380 (M+1)+.
Exemplo 299 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-
propinii)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, EM: 3374 (M+1)+.
Exemplo 300 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-
propiniI)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2a,4acc, 10aP)]-sai de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 299. EM: 3374 (M+1)+.
Exemplo 301 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1- propinil)-7-(2-pirimidinilóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. EM: 391 (M+1)+.
Exemplo 302 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-(2-tiazolií)-, [2R-(2cc,4aa, 10a3)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 16. EM: 414 (M+1)+.
Exemplo 3032-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetii)-2- (1 -propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R~(2cc,4aa, 10ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 16. EM: 408 (M+1)+.
Exemplo 3042-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1 -propÍnií)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 16. EM: 408 (M+1)+.
Exemplo 305 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4^9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1-propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-sal de HCI O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto
em epígrafe do Exemplo 304. EM: 408 (M+1)+.
Exemplo 306 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1- propinil)-7-(pirazinílmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 405 (M+1)+.
Exemplo 307 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2!3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1- propinil)-7-(pirazinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto
em epígrafe do Exemplo 306. EM: 405 (M+1)+.
Exemplo 308 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1,2,3,6,7,11 b-hexahidro-9-
hidróxi-11 b-(feniimetil)-3-propil-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 40. EM:
350 (M+1)+.
Exemplos 309-311
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 309-311 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 15.
Exemplo 309 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-7-(1 -propinil)-, [4bR-(4a,7aoc, 8ap)h EM: 322 (M+1)\
Exemplo 310 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-(2- propenilóxi)-4b-propil-7-(1-propinil)-, [4bR-(4a,7aa, 8ap)]-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,88-5,97 (m, 1H)
Exemplo 311 Ácido acético, [[7-ciano-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- propil-2-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, éster etílico, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,25 (s, 1H).
30 Exemplo 312 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- propil-7-(4-piridiniímetóxi)-, [2jR-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do titulo foi obtido tal como descrito no Exemplo 627, mais adiante, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 4-picolila em vez de cloridrato de cloreto de 2-picolila. Massa: 442 (M+1)+ Exemplo 3132-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propib [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,88 (t, 3H, J = 7,3), 6,43 (d, 1H, J = 8,3)
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 15. Exemplo 314 2-Fenantrenol, 7-(5-hexenilóxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 4a-(fenilmetil)-2-propÍI-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 63. EM: 415 (M-17)+.
Exemplo 315 2-Fenantrenol, 7-[(4-etenilfenil)metóxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 39. EM: 449 (M-17)+.
Exemplo 316 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-7-propil·, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. EM: 469 (M+1)+.
Exemplo 317 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5!6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-7-propÍI-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 316. EM: 534 (M+1)+.
Exemplo 318 2-Fenantrenol, 7-[[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)pentil]óxi]-
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-[2R-(2a,4aa, 10aP)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 12. EM:
469 (M+1)+.
Exemplos 319-320
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 319-320 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 136.
Exemplo 3192,7-Fenantrenodiol, 2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
octahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 385 (M-17)+.
Exemplo 320 2,7-Fenantrenodiol, 2-(4-fluorofenil)-1,2J3,4,4a,9,10,10a—oc-
tahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 385 (M-17)+.
Exemplo 321 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-fenil-4b-
(fenilmetil)-,(4bS,8aR)-, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,58-6,63 (m, 2H)
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10.
Exemplos 322-323
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 322-323 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 12.
Exemplo 3222-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7- [[5-(1-pÍperidinil)pentil]óxi]-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 504 (M+1)+. Exemplo 323 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- propil-7-[[5-(1-pirrolidinil)pentil]óxi]-, [2R-(2a,4act, 10aP)]-, EM: 490 (M+1)+. Exemplo 324 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-[(6-metil-2-piridinÍI)metiÍ]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4a,7aa,
8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 332. EM: 483 (M-17)+.
Exemplo 325 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-[(6-metil-2-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4a,7aa,
8aP)]- sal de HCI O composío do título deste exemplo é o sal de HCI do composto do título do Exemplo 324. EM: 483 (M-17)+.
Exemplo 326 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4b,5, 6,7,8,88,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 332. EM: 483 (M-17)+.
Exemplo 3272-Fenantrenocarboxamida, A/-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]- sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do composto do título do Exemplo 326. EM: 483 (M-17)+. Exemplos 328-331
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 328-331 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos descritos mais adiante no Exemplo 332.
Exemplo 328 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-octahÍdro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7acc, 8ap)]-, EM: 479 (M+1)+.
Exemplo 329 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-(6-metil-2-pindinil)-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4ct,7aa, 8aft]-, EM: 465 (M+1)+.
Exemplo 330 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-[(6-metil-2-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS- (4a,7aa, 8ap)]-, EM: 479 (M+1)+.
Exemplo 331 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9I10-octahidro-7- hidróxi-A/-[(6-metÍI-3-piridinil)metil]-4b-(fenílmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS- (4a,7aa, 8ββ)]-, EM: 479 (M+1)+.
Exemplo 332 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5I6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-/V-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS- (4a,7aa, Qa$)]- A uma solução em agitação de 250 mg de 2-metil-3- aminometilpiridina em 5 mL de diclorometano a 0°C sob N2 foram adiciona- dos 1,02 mL de trimetilalumínio 2,0 M em tolueno. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min., em seguida à TA durante 1 h. A esta mistura foram adicionados 100 mg do composto do título do Exemplo 14 em 5 mL de diclo- rometano. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. À mis- tura reacional foi adicionado HCI 1 N1 gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando EtOAc a 90% em hexa- nos como eluente proporcionou 99 mg (80%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 479 (M+1)+. Exemplos 333-336
Os compostos dos Exemplos 333-336 foram preparados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244.
Exempio 3332-Fenantrenocarboxamida, Λ/-(4,6-οΙ^θΐϋ-2-ρίπιτιΐάιηϊΙ)-46,5,6, 7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 480 (M+1)+. Exemplo 3342-Fenantrenocarboxamida, 4bJ5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-(4-metil-2-pirimidinil)-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, EM: 466 (M+1)+.
Exemplo 335 2-Fenantrenocarboxamida, A/-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-, [4bS- (4a,7aa, 8ap)]-, EM: 480 (M+1)+.
Exemplo 336 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-[2ct,2(E),4aa,10ap]]-, EM: 347 (M-1)+. Exemplo 337 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(f8nilmetil)-7(1-propinil)-, [4bS-(4a, 7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 332. EM: 479 (Μ+1)+.
Exemplo 338 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-[(2-metil-3-pÍridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ct,7aa,
8aP)]-
A uma solução em agitação de 232 mg de 2-metil-3-
aminometilpiridina em 10 mL de diclorometano a 0°C sob N2 foram adicio- nados 0,95 mL de trimetilalumínio 2,0 M em tolueno. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min, em seguida à TA durante 1 h. A esta mistura foram adi- cionados 300 mg de ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,
8a,9,10octahi-dro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propil)-, éster metílico, [4bS- (4a,7aa, 8ap)]- em 10 mL de diclorometano. A mistura foi aquecida até re- fluxo de um dia para o outro. À mistura reacional foi adicionado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentra- is da até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando isopropanol a 10% e acetona a 1% em hexanos até isopropanol a 30% e acetona a 5% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 303 mg (80%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 2,56 (s, 2H), EM: 483 (M+1)+.
Exemplo 339 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- h i d róxi -Λ/-[(2- meti I -3-pi ri d i η i I) meti l]-4b- (f ©n i I meti I) -7- propi I -, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 338. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,56 (s, 2H),
EM: 483 (M+1)+. Exemplos 340-342
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 340-342 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 338.
Exemplo 340 2-Fenantrenocarboxamida, /V-[(2-cloro-6-metil-4-piridinil)metil]- 4b,5,6,7,8,8a,9J10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 517 (M). Exemplo 341 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-A/-[(2-metil-4-piridinil)metil]-4b-(feniimetil)-7-propil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 483 (M+1)+.
Exemplo 342 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-A/-(2-piridinÍlmetil)-, [4bS-(4a,7aa, βββ)]-, EM: 469 (M+1)+.
Exemplo 343 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(feniímetil)-7-propil-A/-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ct,7aa, 8ap)]-sal de HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto
em epígrafe do Exemplo 342. EM: 469 (M+1)+. Exemplos 344-345
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 344-345 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 338.
Exemplo 344 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6!7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-A/-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 469 (M+1)+.
Exemplo 345 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenümetil)-7-propil-A/-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4ct,7aa, 8aP)]-, EM: 469 (M+1)+. Exemplos 346-347
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 346-347 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 3462,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(4-metil-1- pentinil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-,EM: 371 (M-17)+. Exemplo 347 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3A4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-metil-1- butinil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 357 (M-17)+. Exemplo 3482,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. EM: 487 (M-17)+. Exemplos 349-350
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 349-350 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 338.
Exemplo 349 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(feni!metil)-7-propil-A/-pirazinil-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, EM: 456 (M+1)+.
Exemplo 350 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmeti!)-7-propil-A/-2-piridinil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (d, 1H, J = 1).
Exemplos 351-353
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 351-353 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10.
Exemplo 351 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-2-(2- metilpropil)-4a-(fenilmetil)-, [2K-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 347 (M-17)+. Exemplo 352 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2- metilpropil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 347 (M-17)+.
Exemplo 353 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3- metilbutil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2ot,4aa, 1θ3β)]-, EM: 361 (M-17)+.
Exemplos 354-355
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 354-355 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74.
Exemplo 354 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,103-οοΐ3ή·^^-2-(3^βΐΐΙ-1- butinil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 1θ3β)]-, EM: 448 (M-17)+.
Exemplo 355 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7- (3-piridinilmetóxi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 496 (M+1)+. Exemplo 3564/-/-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1,2,3,6,7,11 b-hexahidro-9-
hidróxi-3-(hidroximetil)-11 b-(fenilmetil)-3-propÍI-, (3S-cis)-, 1H RMN (400 MHzf CD3OD) δ 4,53 (dm, 1H, J = 13).
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 42. Exemplos 357-358
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 357-358 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 3572-Fenantrenoacetonitrila, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,7-di- hidróxi-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 346 (M-1)+
Exemplo 3582-Fenantrenoacetonitrila, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,7-di- hidróxi-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 346 (M-1)+. Exemplos 359-360
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 359-360 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 359 2,7-Fenantrenodiol, 2-ciclopentÍI-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
octahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 359 (M-17)+. Exemplo 360 2,7-Fenantrenodiol, 2-ciclo-hexil-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-
octahidro-4a-(feniImetil)-, (4aS,10aR)-, EM: 389 (M-1)+. Exemplos 361-363
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 361-363 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 332.
Exemplo 361 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenMmetil)-7-propil-/V-4-piridinil-, [4b$-(4a,7aa, 8ap)]-, EM: 455 (M+1)+.
Exemplo 362 2-Fenantrenocarboxamida, A/-(2,6-dicloro-4-piridinil)~
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-s EM: 523 (M).
Exemplo 363 2-Fenantrenocarboxamida, 4bJ5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-A/-3-piridinil-, [4bS-(4a,7act, 8ββ)]-, EM: 455 (M+1)+.
Exemplos 364-365
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 364-365 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 364 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2-
metilpropil)-4a-(fenilmetiÍ)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2S-(2a,4aa, 10aP)]-, EM:456 (M+1)+.
Exemplo 365 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-metilbutil)- 4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, EM: 370 (M+1)\ Exemplos 366-368
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 366-368 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10.
Exemplo 366 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(4- metilpentil)-4a-(feniImetiI)-, [2R-(2ct,4aot, 103β)]-, EM: 391 (M-1)+. Exemplo 367 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(4- metilpentil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aot, 10ap)]-, EM: 391 (M-1)+. Exemplo 368 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-hidróxi- 3-metilbutil)-4a-(fenilmetil)-, [2S- (2a,4act, 10ap)]-, EM: 393 (M-1)+. Exemplos 369-370
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 369-370 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 369 2-Fenantrenopropanol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- hidróxi-a,a-dimetil-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2S-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 486 (M+1f.
Exemplo 370 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(4-
metilpentil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 484 (M+1)+. Exemplos 371-372 Os compostos em epígrafe dos Exemplos 371-372 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 371 2,7-Fenantrenodiol, 2-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4acx, 10ββ)]-, EM: 363 (M+1)+. Exemplo 372 2,7-Fenantrenodiol, 2-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4act, 10ββ)]-, EM: 363 (M+1)+. Exemplo 373 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-
hidroxipropil)-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descrito no Exemplo 10. EM: 365 (M-1)+. Exemplos 374-375
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 374-375 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 3^42,7-Fenantrenodiol, 2-(3,3-dimetil-1-butinil)-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2oc,4aa, 10ap)]-, EM: 387 (M-1)+. Exemplo 375 2,7-Fenantrenodiol, 2-(3,3-dimetiM-butinil)-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2cx,4aa, 10ap)]-, EM: 387 (M-1)+. Exemplo 376 2-Fenantrenol, 2-(ciclopropiletinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 1OaP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 464 (M+1)+.
Exemplo 3772,7-Fenantrenodiol, 2-(2-ciclopropiletil)1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(feni!metil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. EM: 361 (M-17)+. Exemplos 378-379
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 378-379 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 378 2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetil-1-butinil)-1,2,3,4,48,9,10,1 Oa- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinÍlmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H).
Exemplo 379 2-Fenantrenopropanol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- hidróxi-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2S-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 458 (M+1)+.
Exemplos 380-381
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 380-381 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 3802,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-
(feniletinil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 407 (M-1)+. Exemplo 381 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-
(feniletinil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 407 (M-1)+. Exemplo 3822,7-Fenantrenoc!iol, 2-(3,3-dimetilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, IOafi)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. EM: 391 (M-1)+.
Exemplo 383 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 450 (M-17)+.
Exemplo 384 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-, (S)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 3. Massa: 321 (M+1)+
Exemplo 385 (3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-7-metóxi-, (S)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 1. Massa: 335 (M+1)+. Exemplos 386-387
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 386-387 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 6.
Exemplo 386 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- [(4-hidroxifenil)metii]-, (4aS)-, Massa: 321 (M-1)+.
Exemplo 3872(1 HJ-Fenantrenona1 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-4a-[(4-
hidroxifenil)metil]-7-metóxi-, (4aS)-, Massa: 335 (M-1)+.
Exemplo 3882,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-2,3,4,4a,9,10-hexahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-, (2R-cis)- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8. Massa: 363 (M-17)+.
Exemplo 389 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-, (4aS)- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 6. Massa: 325 (M+1)+. Exemplos 390-391
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 390-391 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8.
Exemplo 3902-Fenantrenol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-7-metóxi-, Massa: 397 (M+1)+.
Exemplo 391 2-Fenantrenol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-7-metóxi-, Massa: 397 (M+1)+. Exemplos 392-393
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 392-393 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10.
Exemplo 3922,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metiI]-2-propil-, (4aS)-, Massa: 366 (M), 384 (M+18)+. Exemplo 3932,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2-propil-, (4aS)-, Massa: 366 (M), 384 (M+18)+. Exemplos 394-406
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 394-406 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77.
Exemplo 3942(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (fenilmetil)-, oxima, (4aS)-, Massa; 322 (M+1)+.
Exemplo 3952(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (fenilmetii)-, 0-(fenilmetil)oxima, (4aS)-, Massa: 412 (M+1)+. Exemplo 3962(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (fenilmetil)-, 0-[(4-nitrofenil)metil]oxima, (4aS)-, Massa: 457 (M+1)+. Exemplo 3972(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-, O-etiloxima, (S)-, Massa: 364 (M+1)+. Exemplo 398 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1,7,10a-tri~ hidróxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, O-etiloxima, Massa: 398 (M+1)+.
Exemplo 399 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1,7,1 Oa-trí- hidróxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, O-etiloxima, Massa: 398 (M+1)+. Exemplo 400Ácido benzóico, [3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2(1H)-fenantrenilideno]hidrazida, (4aS-frans)-, Massa: 441 (M+1)+.
Exemplo 401 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-, Ο-2-propeniloxima, (435-^^-, Massa: 378 (M+1)+. Exemplo 402 Ácido acético, [[[3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2(1H)-fenantrenilideno]amino]óxi]-, (4a S-trans)-, Massa: 396 (M+1)+.
Exemplo 403 Ácido hidrazinocarboxílico, [3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7- hidróxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-2(1H)-fenantrenilideno]-, éster etílico, (4aS- trans)-, Massa: 409 (M+1)+.
Exemplo 404 Ácido acético, [[[3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2(1H)-fenantrenilideno]amino]óxi]-, éster metílico, (4aS- trans)-, Massa: 410 (M+1)+. Exemplo 405 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-, O-metilaxima, Massa: 350 (M+1)+.
Exemplo 406 Ácido 3-piridinocarboxílico, [3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7- hidróxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-2(1H)-fenantrenilideno]hidrazida, (4aS-
trans)-, Massa: 442 (M+1)+. Exemplo 407 Ácido acético, [4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2(3H)-fenantrenilideno]-, éster etílico, [S-(E)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 78. Mas- sa: 391 (M+1)+.
Exemplo 408 Ácido acético, ciano-, [3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-htdróxi- 4a-[(4-hÍdroxifenil)metil]-2(1H)-fenantrenilideno]hidrazida, (4aS-trans)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77. Mas- sa: 404 (M+1)+.
Exemplo 409 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-[2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 6. Massa: 322 (M-1)+. Exemplos 410-411
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 410-411 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77.
Exemplo 410Ácido hidrazinocarboxílico, [4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidróxi-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-2(3H)-fenantrenilideno]-, éster etílico, (S)-, Massa: 407 (M+1)+.
Exemplo 411 2(1 H)-Fenantrenona, 4a-[(4-aminofenil)metil]3,4,4a,9,10,10a- hexahidro-7-hidróxi-, O-etiloxima, Massa: 365 (M+1)\ Exemplos 412-413
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 412-413 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10.
Exemplo 412 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(1- metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 408 (M+1)+. Exemplo 413 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(1- metiletií)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 408 (M+1)+. Exemplos 414-415
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 414-415 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77.
Exemplo 4142(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- [[4-[(1-metiletil)amino]fenil]metil]-, O-etiloxima, (4aS-trans)-, Massa: 407 (M+1)+.
Exemplo 415 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- [[4-[(1-metiletil)amino]fenil]metil]-, O-metilaxima, (4aS-trans)-, Massa: 393 (M+1)+. Exemplos 416-418
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 416-418 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 78.
Exemplo 4162-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-[(4-
hidroxifenil)metil]-7-propilideno-, (4bS,7Z)-, Massa: 349 (M+1)+.
Exemplo 417 2-Fenantrenol, 7-butilideno-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b- [(4-hidroxifenil)metil]-, (4bS,7Z)-, Massa: 363 (M+1)+.
Exemplo 418 Acetonitrila, [3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a-[(4- hidroxifenil)metÍI]-2(1H)-fenantrenilideno]-, [4aS-(2Z,4aa,10aP)]-, Massa: 363 (M+18)+.
Exemplos 419-421
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 419-421 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 419 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(te- trahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil]metil]-2-propif-, (4aS,10aR)-, Massa: 450 (M+1)+.
Exemplo 420 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,48,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(te- trahidro-2H-piran-4-il)amino]fertil]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 450 (M+1)+.
Exemplo 421 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(1- metiletil)amino]fenil]metÍÍ]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 409 (M+1)+.
Exemplo 422 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2-(1 -hidroxipropil)-, (4aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 30. Mas- sa: 400 (M+18)+. Exemplos 423-426
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 423-426 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 423 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 349 (M+17)+. Exemplo 424 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metii]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 349 (M+17)+. Exemplo 425 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[[1- (1-metiletil)-4-piperidinil]amino]feniÍ]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)~, Massa: 491 (M+1)+.
Exemplo 426 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[3-[(1- metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 408 (M+1)+. Exemplo 427 2,7-Fenantrenodioi, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2-( 1 -hidroxipropil)-, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 30. Mas- sa: 382 (Μ). Exemplos 428-429
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 428-429 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 78.
Exemplo 428 2-Fenantrenol, 7-butilideno-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b- [(4-hidroxifenil)metil]-, [4bS-(4ba,7Z,8aP)]-, Massa: 363 (M+1)+. Exemplo 429 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-[(4-
hidroxifenil)metil]-7-pentilideno-, [4bS-(4baJZ,8a$)]~, Massa: 377
(M+1)+.
Exemplos 430-432
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 430-432 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77.
Exemplo 430 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-, 0-(feniimetil)oxima, (4aS-cis)-, Massa: 428 (M+1)+. Exemplo 431 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-, O-2-propeniloxima, (4aS-c/'s)-, Massa: 378 (M+1)+. Exemplo 432 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- [(4~hidroxifenil)metil]-, O-etiloxima, (4aS-c/s)-, Massa: 366 (M+1)+.
Exemplo 433 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(3-aminofenil)metil]-1,2,3,4, 4a, 9,10,10a-octahidro-2-propil-, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. Mas- sa: 366 (M+1)+.
Exemplos 434-435
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 434-435 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 4342,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4-
hidroxifenil)metil]-2-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi]-1-propinil]-, (4aS,10aS)-, Massa: 481 (M+18)+. Exemplo 435 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4-
hidroxifenil)metil]-2-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi]-1-propm (4aS,10aS)~,
Massa: 481 (M+18)+.
Exemplos 436-438
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 436-438 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 436 2,7-Fenantrenodiol, 2-butil-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metiI]-, (4aS,10aS)-, Massa: 380 (M).
Exemplo 437 2,7-Fenantrenodiol, 2-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-, (4aS,10aS)-, Massa: 381 (M+1)+.
Exemplo 438 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10t10a-octahidro-4a-[[3-[(1- metil-4-piperidinil)amino]fenil]metii]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 463 (M+1)+.
Exemplo 439 2,7-Fenantrenodioi, 4a-[(3-aminofenil)metil]-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-octahidro-2-(1 -propinil)-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa:
362 (M+1)+. Exemplos 440-442
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 440-442 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 440 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[3- (metilamino)fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aS)-, Massa: 380 (M+1)+. Exemplo 441 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[3-[(1- metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Massa: 408 (M+1)+. Exemplo 442 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[3-[(1- metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil·, (4aS,10aR)-, Massa: 408 (M+1)+.
Exemplos 443-444
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 443-444 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 443 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[3[(1 - metiletil)amino]fenil]metil]-2-(1-propinil)-, (4aS,10aS)-, Massa: 404 (M+1)+. Exemplo 444 2,7-Fenantrenodiol, 2-etinil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
[[3-[(l -metiletil)amino]fenil]metil]-, (4aS, 10aS)-, Massa: 390 (M+1)+.
Exemplo 445 2,7-Fenantrenodiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4- [(metilsulfonil)oxilfenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. Mas-
sa: 462 (M+14)+.
Exemplos 446-447
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 446-447 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 77.
Exemplo 446 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a- (fenilmetil)-, O-etiloxima, (4aS-trans)-, Massa: 350 (M+1)+. Exemplo 447 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-4a-
(fenilmetil)-, O-etiloxima, (AaS-trans)-, Massa: 350 Exemplos 448-449
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 448-449 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 9.
Exemplo 448 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenilmetil)-2-(2-piridiniletinil)-, (4aS,10aR)-, Massa: 410 (M+1)+. Exemplo 449 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-propinil)-, (4aS,10aR)-, Massa: 390 (M+1)+. Exemplo 450 2-Fenantrenol, 4b-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-7,7-dietóxi-
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-, (AbS-trans)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos Preparação 5. Massa: 424 (M+1f.
Exemplo 451 2-Fenantrenol, 7,7-dietóxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b- (fenilmetil)-, (4bS-fraA?s)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77. Mas- sa: 335 (M-45)+.
Exemplo 452 2,7-Fenantrenodiol, 2-[3-(dimetilamino)-1-propinil]-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa:
390 (M+1)+.
Exemplo 453 2(1 H)-Fenantrenona, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-
3}4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-, O-etiloxima, (4aS-trans,)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77. Mas- sa: 393 (M+1)+. Exemplos 454-456
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 454-456 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 454 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-2-propil-, (4aS,10aS)-, Massa: 348 (M-17)\ Exemplo 455 Acetamida, Λ/-[4-[(1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidróxi-2- propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, (4aS,10aS)-, Massa: 407 (M). Exemplo 456 Acetamida, A/-[3-[[2-(acetilóxi)-1,3,4,9,10,10a-hexahidro~7- hidróxi-2-propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-,(4aS,10aS)-, Massa: 450
(M+1)+.
Exemplo 4572,7-Fenantrenodiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-2-(1 -propinil)-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos Exemplo 9. Massa: 390 (M+1f.
Exemplo 458 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(1- metiietil)amino]fenil]metii]-2-propil-, (4aS,10aS)- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. Mas- sa: 408 (M+1)+.
Exemplo 459 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)-4b,5,6,
7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenílico, (4bS,8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 58. Mas- sa: 438 (M+1)+.
Exemplo 460 Acetamida, W-[3-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidroxi-2-(1- propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa:
386 (M-17)+.
Exemplo 461 Ácido 1-pirrolidinocarboxílico, éster 7-(cloroet,n,l)-
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenílico,
(4bS,8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 58. Mas- sa: 464 (M).
Exemplos 462-465
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 462-465 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 136.
Exemplo 462 Cianamida, [3-[(1.3.4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di-hidróxi-2- propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, (4aS,10aS>, Massa: 389 (M-1)+
Exemplo 463 Cianamida, [3-[(1.3.4,9,10.10a-hexahidro-2.7-di-hidróxi-2- propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, (4aS,10aS)-, Massa: 389 (M-1)+ Exemplo 464 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-propil-4a- [[3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil]metil]-, (4aS,10aS)-, Massa: 450
(M+1)+
Exemplo465 2,7-Fenantrenodiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-propil-4a- [[3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil]metil]-, (4aS.10aS)-. Massa: 450 (Μ+1)+
Exemplo 466 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4-[[7-
[[(dimetilamino)carbonil^
4a(2H)-fenantrenil]metil]fenílico, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 58. Mas- sa: 526 (M+18)+.
Exemplo 467 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-[[4-[(1- metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. Mas- sa: 408 (M+1)+.
Exemplo 468 2(1H)-Fenantrenona, 4a-[(3-aminofenil)metil]-3,4,4a,9,10, 10a-
hexahidro-7-hidróxi-, O-etiloxima, (4aS-trans)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77. Mas- sa: 365 (M+1)+.
Exemplo 469 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-
7-hidróxi-4b-[[4-[(1-metÍletil)amino]fenil]metil]-7-propil-2-fenantrenílico,
(4bS,8aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 58. Mas- sa: 479 (M+1)+.
Exemplo 470 2-Fenantrenol, 4b-[(3-aminofenil)metil]-7-(etoxiamino)-4b,5,6,
7,8,8a,9,10-octahidro-, (4bS,8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. Mas- sa: 367 (M+1)+. Exemplos 471-472
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 471-472 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplos 58. Exemplo 471 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[(3-aminofenil)metil]-7-
(etóxi-imino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-2-fenantrenílico, (AaS-trans)-,
Massa: 436 (M+1)+.
Exemplo472 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[[3-
[[(dimetilamino)carbonil]amino]fenil]metil]-7-(etóxi-imino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-2-fenantrenílico, (AaS-trans)-, Massa: 407 (M+1)+.
Exemplo 473 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,
4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-propinil)-, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descrito no Exemplo 9. Massa:
390 (M+1)+.
Exemplo 474 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 4b-[[4-(dimetilamino)ten,l] me-
til]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico,
(4bS,8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 58. Mas- sa: 461 (M+1)+.
Exemplo 475 2-Fenantrenol, 4b-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-7-(etilaminc)-
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-, (4bS,8aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos na Preparação 4. Massa: 379 (M+1)+.
Exemplo 476 Acetamida, W-[4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-7-hidróxi-3-fenantrenil]-A/-etil-, (4aR,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 47. Mas- sa: 421 (M+1)+.
Exemplo 477 Acetamida, W-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di-hidróxi-2-(1- propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa:
404 (M+1)+. Exemplos 478-479
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 478-479 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 58.
Exemplo 478 Ácido 1 -piperazinocarboxílico, éster 4-metil-, 4b-[[3- (dimetilamino)fenil]metil]-4b,5)6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1- propinil)-2-fenantrenílico, (4bS,8aR)-, Massa: 516 (M+1)+ Exemplo 479 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-2-( 1 -propinil)-, 7-carbamato, (4aS,10aR)-, Massa: 433 (M+1)+
Exemplo 480 4-Morfolinocarboxamida, /V-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7- di-hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R-(2a,4act, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa: 476 (M+2)+.
Exemplo 481 Ácido carbâmico, [3-(dimetilamino)propil]-, éster 4b-[[3- (dimetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1- propinil)-2-fenantrenílico, (4bS,8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meto de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 518 (M+1)+.
Exemplo 482 Acetamida, N-[4-[[7-[(aminocarbonil)óxi]-1,3,4,9,10,1 Oa-hexa- hidro-2-hidróxÍ-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, (4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 55. Mas- sa: 447 (M+1)+.
Exemplo 483 Benzonitrila, 4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidróxi-2-pro- pÍl-4a(2H)-fenantrenil]metil]-, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos ou mais adiante no Exemplo 136. Massa: 375 (M). Exemplos 484-487 Os compostos em epígrafe dos Exemplos 484-487 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 484 Ácido carbâmico, [2-(1-pirrolidinil)etil]-, éster 4b-[[3-
(dimetilaminoJfenillmetill^b^^J^^a^.lO-octahidro-y-hidróxi-y-íl-
propinil)-2-fenantreníiico, [4bS-(4ot,7aa, 8aP)]-, Massa: 530 (M+1)+. Exemplo 485 Ácido 1-piperidinocarboxílico, 4-(dimetilamino)-, éster 4b-[[3-
(dimetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8l8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-
propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 544 (M+1)+. Exemplo 486 Ácido 1 -piperazinocarboxílico, 4-acetil-, éster 4b-[[3-
(dimetilaminoJfenilJmetin^b^.ô^iS^a^JO-octahidro^-hidróxi-y-íl-
propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 544 (M+1)+. Exemplo 487 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-2-(1-propinil)-, 7-(metilcarbamato), [2R-(2a,4act, 10aP)]-, Massa: 447 (M+1)+.
Exemplos 488-489
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 488-489 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 6.
Exemplo 488 2(1 H)-Fenantrenona, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-3,4,4a, 9,10,1 Oa-hexahidro-7-hÍdróxi-, (4aS-trans)-, Massa: 350 (M+1)+. Exemplo 489 Ácido carbâmico, [4-[(1,3,4,9,10,10a-hexahidro-7-hidróxi-2- oxo-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, éster 1,1-dimetiletílico, (4a S-trans)-, Massa: 423 (M+2)+.
Exemplo 490 Ácido carbâmico, 1H-1,2,4-triazol-3-il-, éster 4b-[[3-
(dimetÍlamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro7-hidróxi-7-(1-propinil)-
2-fenantreníiico,(4bS,8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 500 (M+1)+.
Exemplo 491 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)] O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. Mas- sa: 395 (M+2)+. Exemplos 492-495
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 492-495 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 492 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifeni!)metil]-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]~, Massa: 362 (M). Exemplo 493Glicina, N-[3-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2-hidróxi-7-(2-metóxi- 2-oxoetóxi)-2-(1-propinil)-4a(2/-/)-fenantrenil]metil]fenil]-A/-metil-, éster metíli- co, [2R-(2cx,4aa, 10aP)]-, Massa: 521 (M+2)+.
Exemplo 494 Glicina, N-[3-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2-hidróxi-7-(2-metóxi- 2-oxoetóxi)-2-(1-propinil)-4a(2/-/)-fenantrenil]metil]feni!]-/\/-(2-metóxi-2- oxoetil), éster metílico, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 579 (M+2)+.
Exemplo 495 Uréia, A/-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di-hidróxi-2-(1- propinil)-4a(2H)-fenantrenil]meti!]fenil]-A/J/V-dimetil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 435 (M+2)+.
Exemplo 496 Acetamida, 2-[[3-[[7-(2-amino-2-oxoetóxi)-1,3,4,9,10,10a- hexahidro-2-hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]metilamino]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 55. Mas- sa: 491 (M+2)+. Exemplos 497-499
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 497-499 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 497 Metanossulfonamida, Λ/-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-di- hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R-(2a,4acc, 10aP)]-, Massa: 442 (M+3)+.
Exemplo 498 Acetamida, Λ/-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidróxi-2- 1(propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil-, [2R-2a,4aa, 10ββ]-; Massa: 404 Exemplo 499 Acetamida1 Λ/-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidróxi-2-(1 - propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metÍI]fenil]-, [2R-(2a,4aa, 10aβ)]-, Massa: 404 (M+1)+.
Exemplo 500 Ácido carbâmico, éster [2-(1-pirrolidinil)etil]-, 4b,5,6,7,8, 8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico^ [4bS-(4ct,7act, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 470 (M-16)+.
Exemplo 501 2-Piridinocarboxamida, N-K-^I.S^^JOJOa-hexahidro^J-di- hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa: 434 (M-32)+.
Exemplo 502 Ácido carbâmico, [2-(1-pirrolidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8, 8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenííico, mono-cloridrato, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 506 (M-17)+.
Exemplo 503 5-lsoxazolecarboxamida, Λ/-[4-[[1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro-2,7- di-hidróxi-2-(1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R-(2ct,4aa, 10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa: 459 (M+3)+.
Exemplo 504 Acetamida, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 55. Mas- sa: 404 (M+1)+.
Exemplo 505 1(2H)-PirimidinacetamidaJ Λ/-[4-[[1,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro- 27-di-hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)fenantrenil]metil]fenil]-3,4-dihid 2,4-dioxo-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa: 546 (M+18)+.
Exemplo 506 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 2-[[7- [[(dimetilamino)carbonü]óxi]-4b-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]- 40,5,6,7,8,83,9,10-octahidro-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]etílico, [4bS- (4ct,7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 576 (M+1)+.
Exemplo 507Acetamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS- (4a,7acc, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. Mas- sa: 476 (M+2)+. Exemplos 508-511
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 508-511 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 508 Ácido carbâmico, éster [3-(dimetilamino)propil]~, 4b,5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 457 (M-17)+.
Exemplo 509 Ácido carbâmico, dimetil-, éster 1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-2,7-fenantrenodi-ílico, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 489 (M+1)+.
Exemplo 510 Ácido carbâmico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b,5,6,7, 8,8a,9,10-octahÍdro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propÍnil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 485 (M-17)+.
Exemplo 511 Ácido carbâmico, éster [3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-, 4b,5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico,
[4bS-(4a,7aa, Sap)]-, Massa: 498 (M+1)+.
Exemplo512 Ácido acético, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidrôxi-4b- (fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa,
8ap)]- . .
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 54. Mas- sa: 418 (M).
Exemplo 513 1H-lmidazole-4-sulfonamida, N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-
| O 2,7-di-hidróxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-1-metil-, [2R-(2a,
4aa, 1Oap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por me,o de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa:
523 (M+18f.
Exemplo 514 Acetamida, N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-
(4a,7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. Mas-
sa: 517 (M+1)+.
Exemplo 515 Acetamida, 2,24[1 ^^^,lO^Oa-octahidro^fenilmetiO- ^l -propinil)-2,7-fenantrenodi-il]bis(óxi)]bis-, [2R-(2a,4aa, 1Oap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 55. Mas-
sa: 459 (M-1)+.
Exemplo 516 Acetamida, N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2-[[4b,5,6,7, 8,8a,9, 10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-
(4a,7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. Mas- sa: 512 (M+1)+.
Exemplo 517 Ácido carbâmico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b,5,6,7, 8,83,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenílico^
[4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 461 (M+1)+.
Exemplo 518 Ácido carbâmico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b,5,6,7,
8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantreníli
[4bS-(4a,7aa, 8ap)]-HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCl do produto
em epígrafe do Exemplo 517. Massa: 498 (M+1)+.
Exemplos 519-523
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 519-523 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 244.
Exemplo 519 Acetamida, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-
(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-/V-[2-(3-piridinil)etil]-, [4bS-
(4a,7aa, 8ο.β)]-, Massa: 509 (M+1)+.
Exemplo 520 Piperazina, 1-metil-4-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-
hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propiníl)-2-fenantrenil]óxi]acetil]-, [4bS-(4a,7aa,
8aP)]-, Massa: 487 (M+1)+.
Exemplo 521 Acetamida, N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propiI]-2-
[[4b,5,6,7,8,8a, 9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-
fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 544 (M+1)+.
Exemplo 522 Piperidina, 1 -[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-
(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]oxilacetil]-4-(1-pirrolidinil)-J [4bS-
(4a,7aa, 8ap]-, Massa: 541 (M+1)+.
Exemplo 523 Acetamida, A/-metóxi-2-[[4bJ5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-,
Massa: 432 (M-1)+.
Exemplo 524 2-Fenantrenol, 7-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ii)metóxi]- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa,
10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 429 (M+1)+. Exemplos 525-526
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 525-526 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 525 Ácido carbâmico, éster [3-(1-pirrolidinil)propil]-, 4b,5,6,7,8,
8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico,
[4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 501 (M+1)+.
Exemplo 526 Acetamida, /V-hidróxi-2-[[4b,5,6J7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7act, 8aP)]-f Mas- sa: 418 (M-1)+. Exemplos 527-528
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 527-528 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 67.
Exemplo 527 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-[2-(1-pirrolidinil)etóxi]-, Massa: 444 (M+1)4"; isômero do com-
posto do título do Exemplo 528.
Exemplo 528 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-[2-(1-pirrolidinil)etóxi]-, Massa: 444 (M+1)+; isômero do com- posto do título do Exemplo 527. Exemplos 529-535
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 529-535- foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244.
Exemplo 529 Acetamida, /V-ímetilsulfoniO^-pb^^y.e.Sa.gjO-octahidro^- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7ace, 8ap)]-,
Massa: 480 (M-1)+.
Exemplo 530 Acetamida, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-A/-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 495 (M+1)+.
Exemplo 531 Acetamida, 2-[[4b,5,6,7!8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]~/V-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4a,7aa,
8aP)]-, Massa: 495(M+1)+.
Exemplo 532 Acetamida, 2-[[4b,5,6,7,8,83,9,10-octahidro-7-hidróxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-/V-3-piridinil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 481 (M+1)+.
Exemplo 533 Acetamida, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxÍ]-/V-pirazinil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 482(M+1)+.
Exemplo 534 Etanimidamida, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b- (fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4ct,7act, 8ap)]-, Massa:
403 (M+1)+.
Exemplo 535 Ácido carbâmico, éster [2-(1-pirrolidinil)etil]-, 4b-[[4-
(acetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxÍ-7-(1-propinil^
2-fenantrenílico, [4bS-(4a,7aai 8ap)]-, Massa: 544 (M+1)+. Exemplo 536 Ácido carbamotióico, dimetil-, éster 0-[4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico], [4bS-
(4cc,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 434 (M+1)+. Exemplos 537-538
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 537-538 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 74. Exemplo 5372-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a(9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-(2-pirimidinilóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 425 (M+1)+. Exemplo 5382-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidinil)óxi)-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Mas- sa: 454 (M+1)+.
Exemplo 539 Acetamida, N-[2-(1 -metii-2-pirrolidinil)etil]-2[[4b,5,6,7,8, 8a, 9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7ace, 8ββ)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. Mas- sa: 515 (M+1)+.
Exemplo 540 Ácido carbâmico, éster [2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-, 4b,5,67J8,8a,9J0-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenan- trenílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 501 (M+1)+.
Exemplo 541 3-Piridinocarboxamida, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmeti!)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 467 (M+1)+.
Exemplo 542 Ácido carbâmico, éster [2-(1 -pirrolidinil)etil]-, 4b,5,6,7, 8,8aJ9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(2-propenil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico [4bS-(4a,7act, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 437 (M+1)+. Exemplos 543-544
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 543-544 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 69.
Exemplo 543 2-Fenantrenol, 7-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3- il]metóxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2 R- (2a,4aa, 10aP)h Massa: 500 (M+1)+.
Exemplo 544 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7- [[5-(1-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metóxi]-2-(1-propinil)-, [2 R-
(2a,4aa, 10ββ)]-5 Massa: 526 (M+1)+.
Exemplo 545 2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin~2-il)óxi]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-4a-(feniimetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aot, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 486 (M+1)+. Exemplos 546-547
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 546-547 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 72.
Exemplo 546 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7- [[3-(1 -piperidinilmetil)-1 f2,4-oxadiazo1-5-il]metóxi]-2-(1 -propinil)-, [2R-(2a, 4aa, 10ap)]-, Massa: 526 (M+1)+.
Exemplo 5472-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a~(fenilmetil)-2- (1-propinil) -7-[[3- (2-piridinil)-1,2,4-oxad i azo I -5-i I ] metóxi]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 506 (M+1)+.
Exemplos 548-550
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 548-550 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 548 Ácido carbâmico, [2-(3-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,
8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(feniimetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico,
[4bS-(4ot,7aa, 8ap)]-, Massa: 495 (M+1)+.
Exemplo 549 Ácido carbâmico, (2-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílÍco, [4bS-
(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 481 (M+1)+.
Exemplo 550Ácido carbâmico, éster [2-(2-piridinil)etil]-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrení!icoJ [4bS-
(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 495 (M+1)+.
Exemplo 551 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-pentil-7-
propil-, (4bR8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. Mas- sa: 313 (M-1)+. Exemplos 552-553
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 552-553 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 552 Ácido carbâmico, [2-(1-pirrolidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,
8a,9f10-octahidro-7-hidróxi-4b-propil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4b R-
(4a,7aa, 8ββ)]-, Massa: 439 (M+1)+.
Exemplo 553 Ácido carbâmico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,
8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-propil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-
0 (4af7aa, 8ββ)]-, Massa: 413 (M+1)+.
Exemplo 554 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1- propinil)-7-(pirazinilóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 377 (M+1)+.
Exemplo 555 Ácido carbâmico, (1 H-tetrazol-5-ilmetil)-, éster 4b,5,6,
7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantre-
nílico, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 470 (M-1)+.
Exemplo 556 2-Fenantrenol, 7-[(4-cloro-2-pirimidinil)óxi]-1,2,3,4,43,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-,[2R-(2a,4aa, IOap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 460 (M+1)+.
Exemplos 557-558
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 557-558 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 72.
Exemplo 557 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[3-(1 -
piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metóxi]-4a-propil-2-(1-propínil)-, [2 R- 15
(2a,4ace, 10ap)]-, Massa: 478 (M+1)+.
Exemplo 558 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1 - propinil)-7-[[3-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metóxí]-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-,
Massa: 458 (M+1)+. Exemplos 559-561
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 559-561 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 559 Ácido carbâmico, (4-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílicoJ [4bS-
(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 481 (M+1)+.
Exemplo 560 Ácido carbâmico, (3-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-
(4a,7acc, 8ap)]-, Massa: 481 (M+1)+.
Exemplo 561 Ácido carbâmico, (3-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-propil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bK-(4a,7aa,
8aP)]-, Massa: 433 (M+1)+.
Exemplo 562 2-Fenantrenol, I^.S.^g.lO.IOa-octahidro-y-KS-metóxi^- pirimidinil)óxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2K-(2ct,4ace, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 455 (M+1)+.
Exemplo 563 Morfolina, 4-[[6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-
4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-3-piridinil]carbonil]-, [4bS-
(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. Mas- sa: 537 (M+1)+.
Exemplos 564-565
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 564-565 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
20
30 Exemplo 564 Ácido carbâmico, (2-piridiniimetil)-, éster 40,5,6,7,8,83,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-propil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4ba, 7a,8ap]-, Massa: 433 (M+1)+.
Exemplo 565 Ácido carbâmico, (4-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-propiÍ-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 433 (M+1)+.
Exemplo 566 2-Fenantrenoí, 7-[(5-amino-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metóxi]- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1-propinil)-, [2R-(2ct,4aa, -\0a$)]~ O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 62. Exemplos 567-568
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 567-568 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Massa: 395 (M+1)+.
Exemplo 567 Piridina, 3,3'-[[1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- (1-propinil)-2,7-fenantrenodi-ii]bis(oximetileno)]bis-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-,
Massa: 529 (M+1)+.
Exemplo 568 Piridina, 4,4l-[[1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-2,7-fenantrenodi-il]bis(oximetileno)]bis-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-,
Massa: 529 (M+1)+.
Exemplo 569 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-(4-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 76, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 4-picolila em vez de clori- drato de cloreto de 3-picolila. EM m/z 438 (M+H)+.
Exemplo 570 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,43,9,10,103-θ0ΐ3ΜΓθ-43-ρβηΐίΙ-2- propil-, [2R-(2ce,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. Mas- sa: 313 (M-17)+.
Exemplo 571 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2-(1- propinil)-7-(pirazinilóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 405 (M+1)+.
Exemplo 572 Ácido carbâmico, [2-(1-pirrolidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,
8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-pentil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-
(4a,7aa, 8ββ)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 467 (M+1)+.
Exemplo 573 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,48,9,10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1- propinil)-7-(4-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 390 (M+1)+.
Exemplo 574Ácido carbâmico, [2-(4-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propÍnil)-2-fenantrenílico, [4bS-
(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59. Mas- sa: 495 (M+1)+.
Exemplo 575 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2-(1- propinil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aoc, 10ββ)]-
A uma solução de 50 mg do composto do título do Exemplo 252 e 9,2 mg de NaH a 60% em 2 mL de DMF anidra foram adicionados 30 mg de cloridrato de cloreto de 2-picolila à TA sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando MeOH a 4% em CH2CI2 como eluente proporcionou 40 mg (65%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. Massa: 419 (M+2)+. Exemplos 576-577 Os compostos em epígrafe dos Exemplos 576-577 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244.
Exemplo 576 Acetamida, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b~ (fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenÍI]óxi]-/V-[2-(4-piridinil)etil]-, [4bS-(4a, 7aa, 8ββ)]-, Massa: 509 (M+1)+.
Exemplo 577 Acetamida, a-^b.S.e^^^a^JO-octahidro^-hidróxi^b- (fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-A/-t2-(2-piridinil)etil]-, [4bS-
(4a)7aa, 8ap)]-, Massa: 509 (M+1)+. Exemplo 578 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propÍnil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 76, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 2-picolila em vez de clori- drato de cloreto de 3-picolila. EM miz 438 (M+H)+. Exemplos 579-580
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 579-580 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 579 Ácido carbâmico, [2-(2-piridinil)etÍI]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-pentil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 476 (M+2)+.
Exemplo 580 Ácido carbâmico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a, 9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-pentil-7-{1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR- (4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 483 (M+1)+. Exemplo 581 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4-
morfolinil)etóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2ft-{2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 67. Mas- sa: 460 (M+1)+.
Exemplo 582 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dimetóxi-4-pirimidinil)óxi]-1,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 485 (M+1)+. Exemplos 583-584
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 583-584 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 59.
Exemplo 583 Ácido carbâmico, (4-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hÍdróxi-4b-pentil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 461 (M+1)+. Exemplo 584 Ácido carbâmico, (3-piridiniimetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-pentil-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 461 (M+1)+. Exemplos 585-588
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 585-586 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 75.
Exemplo 58^ 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-[[3-(1-pirrolidinil)pirazinil]óxi]-, [2R-(2a,4acc, 10ap)]-, Massa: 494 (M+1)+.
Exemplo 586 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1-propinil)-7-[[6-(1-pirroiidinil)-4-pirimidinil]óxi]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 494 (M+1)+.
Exemplo 587 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1-propinil)-7-[[6-(1-pirrolidinil)-2-piridinil]óxi]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Mas- sa: 493 (M+1)+.
Exemplo 588 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1-propinil)-7-[[6-(1-pirrolidinil)pirazini!]óxi]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 494(M+1)+.
Exemplo 589 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1-propinil)-7-(pirazinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 439 (Μ+1)+. Exemplos 590-591
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 590-591 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 67.
Exemplo 590 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7- [2-(1 -piperazinil)etóxí]-2-(1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 459 (M+1)+.
Exemplo 591 Piperazina, l-acetil^-^-^b^.ey^.ea^JO-octahidro-?- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenii]óxi]etil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 501 (M+1)+.
Exemplo 592 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentii-2-(1- propinil)-7-(2-pirimidinilóxi)-, [2R-(2ce,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 405 (M+1)+.
Exemplo 593 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2-(1- propinil)-7-(pirazinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 419 (M+1f.
Exemplo 594 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2-(1- propinil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 575, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 3-picolila em vez de cloridrato de cloreto de 2-picolila. Massa: 418 (M+1)+ Exemplo 595 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2-(1- propinil)-7-(4-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4acc, 10ap)]
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 575, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 4-picolila em vez de cloridrato de cloreto de 2-picolila. Massa: 418 (M+1)+. Exemplos 596-599 Os compostos em epígrafe dos Exemplos 596-599 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 67.
Exemplo 596 2-Fenantrenol, i,2l3,4,4a,9.10,10a-octahidro-4a-(fenilmet.l)- 2-(1 -propinil)-7-[2-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]etóxi]-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-,
Massa: 537 (M+1)+.
Exemplo 597 2-Fenantrenol, i,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fen,lmetil)- 2-(1-propinil)-7-[2-(4-piridinilamino)etóxi]-, Massa: 467 (M+1)+; isômero do
composto do título do Exemplo 598. Exemplo 598 2-Fenantrenol, il2,3,4,4a,9,1O,1Oa-ootahid«Ma-(fen.lm0t.l)- 2-(1-propinil)-7-[2-(4-piridinilamino)etóxi]-, Massa: 467 (M+1)+; isômero do composto do título do Exemplo 597.
Exemplo 599 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4-
morfolinil)etóxi]-4a-pentil-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)>. Massa: 441
(M+2)+.
Exemplos 600-601
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 600-601 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 76.
Exemplo6OO 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-Pent,l-2-(1- propinil)-7-(5-pirimidinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, Massa: 419
(M+1)+.
Exemplo 601 2-Fenantrenol, i,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-(4-pirimidinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 439
(M+1)+.
Exemplos 602-603
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 602-603 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 75.
Exemplo 602 2-Fenantrenol, i,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1 -propinil)-7-[[2-(1 -pirrolidinil)-4-piridinil]metóxi]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-,
Massa: 507 (M+1)+. Exemplo 603 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2-(1- propinil)-7-[[6-(1-pirroiidinil)-3-piridÍniI]metóxi]-, [2R-(2a,4acx, 10ap)]-, Massa:
487 (M+1)+.
Exemplo 604 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-pentil-7-(1 -propinil)-, [4bR-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 15. Mas- sa: 335 (M).
Exemplo 605 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4-
morfolinil)etóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2cc,4aa, 1OaP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 67. Mas- sa: 464 (M+1)+.
Exemplo 606 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4-
morfolinil)etóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-HCI
O composto do título deste exemplo é o sal de HCI do produto em epígrafe do Exemplo 605. Massa: 464 (M+1-HCI)+. Exemplo 607 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4-
morfolinil)etóxi]-2,4a-dipropil-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 67. Mas- sa: 416 (M+1)+. Exemplos 608-609
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 608-609 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 608 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-7-(2- piperidinilmetóxi)-2-propil-, [2R-(2ct,4aa, 10ββ)]-, Massa: 428 (M+1)+. Exemplo 609 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-propil-7-[1-(4-piridinil)etóxi]-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 456 (M+1)+.
Exemplo 610 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4-
morfolinil)etóxi]-4a-pentil-2-propÍI-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 67. Mas- sa: 444 (M+1)+.
Exemplo 611 Acetamida1 N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa- hidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. Mas- sa: 521 (M+1)+.
Exemplo 612 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2- propil-7-(4-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 422 (M+1)+. Exemplos 613-614
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 613-614 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 15.
Exemplo 613 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- metóxi-4b-pentil-7-(1-propinií)-, [4bR-(4a,7act, 8aP)]-, Massa: 367 (M+18)+. Exemplo 614 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- metóxi-4b-pentil-7-propil-, [4bR-(4cc,7aa, 8aP)]-, Massa: 371 (M+18)+. Exemplos 615-619
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 615-619 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74.
Exemplo 615 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-{fenilmetil)- 2-propii-7-(pirazinilóxi)-, [2R-(2ot,4aa, 10aP)]-, Massa: 429 (M+1)+. Exemplo 616 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(feni!metil)- 2-propil-7-(2-pirimidinilóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 429 (M+1)+.
Exemplo 617 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(3-metilpira- zinii)óxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 439 (Μ+1)+.
Exemplo 618 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,lOJOa-octahidro-T-KS-metil^- quinoxalinil)óxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1-propiniÍ)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 489 (M+1)+,
Exemplo 619 2-Fenantrenol, 7-[(3,6-dimetilpirazinil)óxi]-1,2,3,4,43,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa:
453 (M+1)+.
Exemplo 620 2-Fenantrenoi, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3- piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 452 (M+1)+.
Exemplo 621 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3- piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1OaP)] O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo
627, mais adiante, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 2-metil~3- picolila em vez de cloridrato de cloreto de 2-picolila. Massa: 456 (M+1)+. Exemplo 622 2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-meti!-4-pirimidinil)óxi]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2ot,4aa, 10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 458 (M+1)+.
Exemplo 623 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(6-metií-2-piri- dinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-í [2R-(2a,4aa, 10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 456 (M+1)+.
Exemplo 624 2-Fenantrenol, 1,2f3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(6-metil-2- piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)] O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 76,
exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 3-metil-2-picoltla em vez de cloridrato de cloreto de 3-picolila, rendimento de 90%. EM m/z 452 (M+H)+. Exemplos 625-626
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 625-626 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74.
Exemplo 625 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-propil-7-[[4-(trifiuorometil)-2-pírimidinil]óxi]-, [2R-(2cx,4aa, 10ββ)]-, Massa: 479 (M-17)+.
Exemplo 626 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1-propinil)-7-[[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]óxi]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 493 (M+1)+.
Exemplo 627 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-propil-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2ce,4aa, 10ap)]
A uma solução de 30 mg do composto do título do Exemplo 10 e 8 mg de NaH a 60% em 2 mL de DMF anidra foram adicionados 17 mg de cloridrato de cloreto de 2-picolila à TA sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentra- da até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utili- zando EtOAc a 30% em hexanos como eluente proporcionou 32 mg (84%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um pó felpudo bran- co branco. Massa: 442 (M+1)+.
Exemplo 628 2-Fenantrenol, !^,S^^a^JO.IOa-octahidro^aífenilmetil)^- propil-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 627, exceto que foi utilizado o cloridrato de cloreto de 3-picolila em vez de cloridrato de cloreto de 2-picolila. Massa: 442 (M+1)+. Exemplos 629-633
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 629-633 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 629 2-Fenantrenol, 1,2,3A4a,9,10,10a-octahidro-7-[(6-metil-3- piridinil)metóxi]-4a-(fenilmeti!)-2-propil·, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 456 (Μ+1)+.
Exemplo 630 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(6-metil-3- piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2cc,4aa, 10ββ)]-, Massa:
452 (M+1)+.
Exemplo 631 Piridina, 3,3'-[[1,2,3,4,48,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-2,7-fenanírenodi-il]bis(oximetileno)]bis[6-metil-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 557 (M+1)+.
Exemplo 632 2-Piridinocarbonitrila, 6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]metil]-, [4bS-(4bD17n,8aD)]-, Massa: 467 (M+1)+
Exemplo 633 2-Piridinocarbonitrila, 6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinií)-2-fenantrenil]óxi]metil]-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 481 (M+18)+. Exemplos 634-646
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 634-646 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74.
Exemplo 634 2-Fenantrenol, 7-[(3-amino-4-metil-2-piridinil)óxi]-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, Massa: 457 (M+1)+.
Exemplo 635 2-Fenantrenol, 7-[(3-amino-2-piridinil)óxi]-1,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 443 (M+1)+.
Exemplo 636 3-Piridinocarbonitrila, 6-metil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-4b-(fenÍlmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 463 (M+1)+.
Exemplo 637 3-Piridinocarbonitrila, 6-metil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Massa: 467 (M+1)+.
Exemplo 638 3-Piridinocarbonitrila, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-f Mas- sa: 453 (M+1)+. Exemplo 639 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- propil-7-[2-(trifluorometil)fenóxi]-, [2R-(2cc,4aa, 10ββ)]-, Massa: 496 (M+1)+ Exemplo 640 2-Piridinocarbonitrila, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hi- dróxi^b-ífenilmetiO-T-íl-propiniO^-fenantrenillóxi]-, Massa: 449 (M+1)+. Exemplo 641 2-Fenantrenol, l^^^^a.Q.lOJOa-octahidro^affenilmetil)^- (1-propinit)-7-[[6-(trifluorometil)-2-piridinil]óxi]-, Massa: 492 (M+1)+. Exemplo 642 2-Piridinocarbonitrila, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(feni!metil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Mas- sa: 471 (M+18)+.
Exemplo 643 3-Piridinocarbonitrila, 4,6-dimetil-2-[[4b,5f6,7,8,8a,9,10-octa- hidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-a Massa: 477 (M+1)+.
Exemplo 644 3-Piridinocarbonitrila, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4bG,7n,8aD)]-,
Massa: 449 (M+1)+.
Exemplo 645 3-Piridinocarbonitrila, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-, Mas- sa: 453 (M+1)+.
Exemplo 646 3-Piridinocarbonitrila, 4,6-dimetil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa- hidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantreniÍ]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-, Massa: 481 (M+1)+. Exemplos 647-649
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 647-649 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 6472-Fenantrenol, 7-[(2)6-dicloro-4-pirimidinil)metóxi]-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, Massa: 511 (M).
Exemplo 648 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dimetóxi-4-pirimidinil)metóxi]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, Massa: 503 (M+1)+.
Exemplo 649 2-Fenantrenol, 7-[(2-cloro-6-metil-4-piridinil)metóxi]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4acc, 10ap)]-, Massa: 490 (M).
Exemplo 650 2-Fenantrenol, 7-((6-cloro-2-piridinil)óxi] 1,2,3,4,4a,9f 10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 444 (M-18)+.
Exemplo 651 2-Piridinocarbonitriia, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]óxi]metil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 76, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 2-ciano-3-picoliía em vez de cloridrato de cloreto de 3-picolila, rendimento de 90%. EM m/z 463 (M+H)+. Exemplo 652 2-Piridinocarbonitrila, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidró- xi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantreniÍ]óxi]metil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 627, exceto que foi utilizado cloridrato de cloreto de 2-ciano-3-picolila em vez de cloridrato de cloreto de 2-picolila. Massa: 449 (M-17)+. Exemplos 653-660
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 653-660 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 653 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metóxi-6- metil-4-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4ace, 1 Oap)]-, Massa: 486 (M+1)+.
Exemplo 654 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-4~ p i ri d i η i I) metóxi]-4a- (f en i I met i í )-2-p ropi I -, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, Massa: 456 (M+1)+.
Exemplo 655 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2- (1-propinil)-7-(2-quinolinilmetóxi)-, [2R-2oc,4aa, 10ap)]-, Massa: 488 (M+1)+. Exemplo 656 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-propil-7-(2-quÍnolinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aoc, 10aP)]-, Massa: 492 (M+1)+. Exemplo 657 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metóxi-3~ piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4act, 10ββ)]-, Massa: 472 (M+1)+.
Exemplo 658 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-propil-7-(pirazinilmetóxi)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, Massa: 443 (M+1)+.
Exemplo 6592(1H)-Piridinona, a-Ipb.õ.e.y.e.ea.g.lO-octahidro^-hidróxi- 4b-(fenilmetiJ)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]metil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-5 Massa: 458 (M+1)\
Exemplo 660 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-propil-7-(4-pirimidinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, Massa: 443 (M+1)+. Exemplo 661 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-metóxi-
1-propinil)- 4a-(fenilmetil)-, [2R-(2ce,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa: 359 (M-17)+.
Exemplo 662 3-Piridinocarboxamida, 6-metil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahi- dro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]-, [4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 485 (M+1)+. Exemplos 663-665
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 663-665 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 663 2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metóxi]-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 471 (M+1)+.
Exemplo 664 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-
2-propil-7-(3-quinolinilmetóxi)-, [2R-(2oc,4aa, 10ββ)]-, Massa: 492 (M+1)+.
Exemplo 665 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-propil-7-(4-quinolinilmetóxi)-, [2R-(2ot,4aa, 10aP)]-, Massa: 492 (M+1)+. Exemplo 666 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,48,9,10,10a-octahidro-7-[(3-metil-2- quinoxalinil)óxi]-4a-(fenilmetil)-2-propiI-, [2R-(2a,4aa, 1Oap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. Mas- sa: 493 (M+1)+.
Exemplo 667 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(5-metil-3- isoxazolil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1Oap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 428 (M-17)+.
Exemplo 668 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3- metoxipropil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. Mas- sa: 363 (M-17)+.
Exemplo 669 2,7-Fenantrenodiol, 2-(etoxietinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. Massa: 359 (M-17)+.
Exemplos 670-671
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 670-671 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10.
Exemplo 670 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenilmetil)-2-(3-feniI-2-propinil)-, [2R-(2a,4aa, IOaf)]-, Massa: 405 (M-17)+. Exemplo 671 2,7-Fenantrenodiol, 2-(2-etoxietil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmeti!)-, [2R-(2a,4acc, 10aP)]-, Massa: 363 (M-17)+. Exemplo 672 3-Piridinocarbonitrila, 6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]óxi]metil]-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 467 (M+1)+. Exemplo 673 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a<>ctahidro-2-(3-metóxi- propil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2S-(2a,4aa, 10ββ)]
A uma solução de 28 mg do composto do título do Exemplo 668 e 7 mg de NaH a 60% em 2 mL de DMF anidra foram adicionados 15 mg de cloridrato de cloreto de 3-picolila à TA sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Ci (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentra- da até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utili- zando EtOAc a 35% em hexanos como eluente proporcionou 30 mg (87%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. Massa: 472 (M+1)+.
Exemplo 674 2-Fenantreno!, 1,2,3,4,4^9,10,10a-octahidro-7-[(6-metóxi-2- piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 472 (M+1)+. Exemplos 675-677
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 675-677 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81.
Exemplo 675 2,7-Fenantrenodiol, 2-[(ciclopropilmetóxi)metiÍ]-1,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2ct,4aa, 10aP)]-, Massa: 375 (M-17)+. Exemplo 676 2,7-Fenantrenodiol, 2-(etoximetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(feniimeti!)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 349 (M-17)+. Exemplo 677 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, Massa: 403 (M-17)+.
Exemplo 678 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1- piperidinilmetil)-4a-(feniimetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 83. Mas- sa: 406 (M+1)+. Exemplos 679-682
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 679-682 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81.
Exemplo 679 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-[[2-(1- metiletóxi)etóxi]metil]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2ot,4aa, 10ap)]-, Massa: 423 (M+1)+.
Exemplo 680 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(metoximetil)- 4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, Massa: 444 (M+1)+.
Exemplo 681 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, Massa: 458 (M+1)+.
Exemplo 682 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-[(2- metoxietóxi)metil]-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, Massa: 397 (M+1)+.
Exemplo 683 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-5~ tiazolil)metóxi]-4a-(fenÜmetil)-2-propil-, [2R-(2ct,4aa, 1OaP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. Mas- sa: 462 (M+1)+. Exemplos 684-685
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 684-685 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 72.
Exemplo 684 2-Fenantrenol, 7-[[5-(1,1^ίΓ™3ΐίΙθΐίΙ)-1,2,4-οχ83ί3ζοΙ-3-· il]metóxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a, 4aa,10ap)]-, Massa: 489 (M+1)+.
Exemplo 685 2-Fenantrenol, 7-[[5-(3,5-dimetil-4-isoxazoIil)-1,2,4-oxadiazol- 3-ii]metóxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propiI-, [2R-(2a, 4aa, 10ap)]-, Massa: 510 (M-17)+.
Exemplo 686 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-metóxi-1- propinil)-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos para a preparação do composto do título do Exemplo 76. Massa: 468 (M+1)+. Exemplo 687 2-Fenantrenol, 40,5,6,10-tetrahidro-7-fenil-4b-(fenilmetil)-,
(S)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136. EM:
364 (M+1)+. Exemplos 688-691
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 688-691 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 51.
Exemplo 688 2(1 H)-Fenantrenona, 4b-(2-butenil)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10- deca-hidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, [4bS-[4b<x(E),7a,8ap]]-; Ver também Exemplo 51.
Exemplo 689 2(3H)-Fenantrenona, 4b-(2-butenil)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10- deca-hidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, [4bS(E),7S,8aR]-, EM: 312 (M+1)+. Exemplo 690 2(3H)-Fenantrenona, 4b-(2-butenil)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10- deca-hidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, [4aR-[4aa,4ba (E),7a,8ap]]-; Ver tam- bém Exemplo 51.
Exemplo 691 2(1 HJ-Fenantrenona1 4b-(2-butenil)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10- deca-hidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, [4bS-[4a(E),7a,8ap]]-, EM: 313 (M+1)+. Exemplo 692 2(3H)-Fenantrenona, 4b-(2-butenii)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10- deca-hidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, oxima, [4bS(E),7R,8aR]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77. EM: 328 (M+1)+. Exemplos 693-695
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 693-695 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 136.
Exemplo 693 2-Fenantrenol, 4b,5,6,8a,9,10-hexahidro-4b-[(4-hidroxifeni!) metil]-7-propil-, (4bS-Cisjl EM: 349 (M+1)+.
Exemplo 694 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-2-propil-, (438,1038)-, EM: 370 (M+1)+; isômero do produto em epígrafe do Exemplo 695. Exemplo 695 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a, 9,10,1 Oa-octahidro-2-propil-, (4aS,10aS)-, EM: 370 (M+1)+; isômero do produto em epígrafe do Exemplo 694.
Exemplo 6962-Fenantrenol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4, 4a, 9,10,10a-octahidro-7-(2-hidroxíetóxi)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-; Ver também Exemplo 60. Exemplos 697-699
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 697-699 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 697 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-1,1,4a- trimetil-2-(1 -propinil)-, EM: 299 (M+1)+.
Exemplo 698 2,7-Fenantrenodiol, 2-(3-fluoro-3-metil-1-butinil)-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aot, 10ap)]-, EM: 394 (M+1)+. Exemplo 699 2,7-Fenantrenodiol, 2-(3-fluoro-3-metil-1-butinil)-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa, 103β)]-, EM: 394 (M+1)\
Exemplo 700 2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(feniimetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2ot,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 485 (M+1)\
Exemplo 701 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2-fenile- til)-4a-(fenifmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos descritos anteriormente no Exemplo 10. EM: 414 (M+1)*
Exemplo 702 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-[(metiltio) metil]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1θ3β)] O composto do título deste exempfo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81. EM: 370 (M+1)+. Exemplos 703-705
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 703-705 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 703 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2-feniletil)- 4a- (f e η i I met i I) -7- (3- ρ i ri d i η i I metóxi) -, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, EM: 505 (M+1)+. Exemplo 7042-Fenantrenol, 1,2,3J4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil·5- tÍazolü)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2ct,4aa, 10aP)]-, EM: 463 (M+1)\
Exemplo 705 2-Fenantrenol, 7-[[5-(1,1-dimetiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metó- xi]-1 ,2,3A4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, EM: 490 (M+1)+.
Exemplo 706 2-Fenantrenol, 7-[[5-(3,5-dimetil·4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol· 3-il]metóxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a, 4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 69. EM: 529 (M+1)+.
Exemplo 7072-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-metóxi-1 - propinil)-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 469 (M+1)+. Exemplos 708-710
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 708-710 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81.
Exemplo 708 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetóxi)metil]-1,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 485 (Μ+1)+.
Exemplo 709 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 7-(3-piridinilmetóxi)-2-[(2,2,2-trifluoroetóxÍ)metil]-, [2R-(2a,4acx, 10ap)]-, EM:
513 (M+1)+.
Exemplo 710 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-ocíahidro-2-[(1-
metiletóxi)metil]-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-,
EM: 458 (M+1f.
Exemplo 711 2-Fenantrenol, 2-(azidometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetóxÍ)-, [2R-(2cx,4aa, 103β)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 82. EM:
473 (M+1)+. Exemplos 712-717
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 712-717 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81.
Exemplo 712 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 7-(3-piridinÍlmetóxi)-2-[(2-piridinilmetóxi)metil]-, [2R-(2a,4acc, 10ap)]-, EM: 522 (M+1)+.
Exemplo 713 Propanonitrila, 3-[[1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-2-hidróxi-4a- (fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxÍ)-2-fenantrenil]metóxi]-, [2a,4aa, 10ap)]-, EM:
484 (M+1)+.
Exemplo 714 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopentilóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 499
(M+1)+.
Exemplo 715 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-[[(3-metil-3- oxetanil)metóxÍ]metil]-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa,
10ap)]-, EM: 515 (M+1)+.
Exemplo 716 2-Fenantrenol, 2-[(1,1-dimetiletóxi)metii]-1,2,3,4,4a,9,10i10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-pirídinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 1θ3β)]-, EM: 487 (M+1)+.
Exemplo 717 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(fenoximetil)- 4a-(fenilmetil)-7-{3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 507 (M+1f. Exemplo 718 Ácido 1H-benz[e]indeno-2-carboxílico, 2,3,3a,4,5,9b-hexa- hidro-9b-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, éster metílico, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 429 (M+1)\
Exemplo 719 Espiro[1,3<Hoxolano-2,2'(rHHenantren]-7'-ol, 3',4\4'a,9', 10',10'a-hexahidro-4'a-(fenilmetil)-, (laS-trans)- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 7. EM: 351 (M+1)+.
Exemplo 720 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-2-(1 H- imidazol-1-ilmetil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]- o composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 48. EM: 390 (M+1)+.
Exemplo 721 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-; Ver também
Exemplo 48.
Exemplo 722 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-[2-(2-piridinil)etil]-, [2S-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. EM: 415 (M+1)+.
Exemplos 723-724
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 723-724 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 506 (M+1)+. Exemplo 723 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,48,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- [2-(2-piridinil)etil]-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2S-(2a,4aot, 10ap)]- Exemplo 724 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-[(metiltio) me- til]-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2ct,4aa, 10ap)]-, EM: 461 (M+1)+.
Exemplo 725 2-Fenantrenol, 2-[(ciclobutilóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a- ootahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2ct,4aa, 1Oap)]-
A uma solução de 20 mg do composto do titulo da Preparação e 6 mg de Na em 1 mL de DMF anidra foram adicionados 0,019 mL de ciclobutanol a 85°C sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa sobre SiO2 utilizando acetona a 8% em cloreto de metileno como eluente proporcionou 18 mg (76%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. Massa: 484
(M+1)+
Exemplos 726-734
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 726-734 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 725.
Exemplo 726 2-Fenantrenol, 2-[(2-f!uoroetóxi)meti!]-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-pÍridinilmetóxi)-, [2R-(2ct,4aa, IOap)]-, EM: 477
(M+1)+.
Exemplo 727 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-[[2-(metil- tio)etóxi]metil]-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-, EM: 505 (M+1)+.
Exemplo 728 2-Fenantrenol, 2-[(2,2-dimetilpropóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 501 (M+1)+.
Exemplo 729 2-Fenantrenol, 2-[(2-etiibutóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-, EM: 515
(M+1)+
Exemplo 730 2-Fenantrenol, 2-[(2-butinilóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa- hidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 483
(M+1)+. Exemplo 731 2-Fenantrenol, 2-[(ciclo-hexilmetóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-,
EM: 527 (M+1)+.
Exemplo 732 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopentilmetóxi)metil]-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2a,4aa, 10ap)]-,
EM: 513 (M+1)+.
Exemplo 733 2-Fenantrenol, 2-[(ciclobutilmetóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 499
(M+1)+.
Exemplo 734 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-[[(3-fenil-1-propinil)óxi]metil]-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-,
EM: 545 (M+1f.
Exemplo 735 2-Fenantrenol, 2-(3-fluoro-3-metil-1-butinil)-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-octahldro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxl)-,[2R-(2a,4aa,10aP)]-
o composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM:
485 (M+1)+.
Exemplos 736-738
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 736-738 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 736 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1H-imidazol- 1-ilmetil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 481
(M+1)+.
Exemplo 737 2-Fenantrenol, i,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 7-(3-piridinilmetóxi)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, EM: 482 (M+1f.
Exemplo 738 Piridina, 3-[[[3',4',4'a,9M0M0'a-hexahidro-4'a-
(fenilmetil)espiro[1,3-dioxolano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-il]óxi]metil]-, (4'aS-
trans)-, EM: 443 (M+1)+.
Exemplo 739 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-
4a-(fenilmeti!)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]- A uma solução de 20 mg do composto do título do Exemplo 676 e 5 mg de NaH a 60% em 2 mL de DMF anidra foram adicionados 11 mg de cloridrato de cloreto de 2-picolila à TA sob atmosfera de N2 de um dia para o outro A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com BOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentra- da até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa (SiO2) utilizando EtOAc a 45% em hexanos como eluente proporcionou 24 mg (96%) do pro- duto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. Massa:
458 (M+1)+.
Exemplo 740 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octah,dro-7- [(5-metil-3-isoxazolil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81. EM:
463 (M+1f.
Exemplo 741 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7- [2-(4-morfolinil)etóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 67. EM:
481 (M+1)+.
Exemplos 742-744
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 742-744 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 74.
Exemplo 742 2-Fenantrenol, 2-(etoximetii)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-
4a-(feniImetiI)-7-(piraziniIóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10a»]-, EM: 446 (M+1)+.
Exemplo 743 2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidinil)óxi]-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-, EM: 475 (M+1)+.
Exemplo 744 3-Piridinocarboxamida, 6-[[7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil]óxi]-, [4bS-(4a,7aa, 8ββ)]-,
EM: 488 (M+1)+.
Exemplo 745 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-
[(metilsulfonil)metil]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]- À resfriada ambiente, sob nitrogênio, ácido meta-cloroperóxi- benzóico (58 mg) foi adicionado ao composto do título do Exemplo 702 (20 mg) em CH2Ci2 e monitorizou-se por meio de TLC. Quando não restava material de partida, a reação foi resfriada bruscamente com solução de bis- sulfito de sódio a 10% e extraída com CH2CI2 (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purifi- cação por meio de cromatografia "flash" com MeOH a 10% em CH2CI2 pro- duziu 15 mg de sólido branco. Massa: 402 (M+1)+.
Exemplo 746 2-Fenantrenol, 2-(ciclopropiletinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-7-[(2-metil-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 764 exceto que o composto do título do Exemplo 150 foi utilizado como ma- terial de partida. Massa: 478 (M+1)+. Exemplos 747-748
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 747-748 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76.
Exemplo 747 2-Fenantrenol, 2-(ciclopropiietinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-, EM: 465
(M+1)+.
Exemplo 748 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-4a-(feniÍmetil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aa, 10εβ)]-, EM: 469 (M+1)+.
Exemplo 749 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-7-[(2-metil-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1OaP)]-
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 764 exceto que o composto do título do Exemplo 377 foi utilizado como ma- terial de partida. EM: 482 (M+1)+.
Exemplo 749a 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil- 3-piridÍnil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 764 exceto que o composto do título do Exemplo 799 foi utilizado como ma- terial de partida. EM: 482 (M+1)+.
Exemplo 749b 2-Piridinacarbonitrila, 3-[[[(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a, 9,10-octahidro-7-hidróxi-7-metil-4b-(fenilm
A uma solução de 222 mg do composto do título do Exemplo 750 e 55 mg de NaH a 60% em 5 mL de DMF anidra foram adicionados 400 mg de cloridrato de cloreto de 2-cianol-3-picolila à TA sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia de coluna utilizando EtOAc a 35% em hexanos como eluente proporcionou 220 mg (74%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM: 439 (M+1)+.
Exemplo 750 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-metil-4a- (fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]- o composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 323 (M+1)+.
Exemplo 751 2-Fenantrenol, 2-[(ciclobutilóxi)metii]-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-octahidro-7-[(1-oxido-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2oc,4aa,
10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 503 (M+1)+.
Exemplo 752 Ácido carbâmico, dimetií-, éster 7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a, 9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenílicoJ [4bS-(4a,7aa, 8ap)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 58. EM: 439 (M+1)+.
Exemplo 753 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-(1-metiletóxi)- 4a-(fenilmeti!)-2-[(2-piridinilmetóxi)metil]-, [2R-(2a,4aa, 1OaP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81. EM: 473 (Μ+1)+.
Exemplo 754 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a(fenilmetil)-2- [[2-(1 H-pirazol-1 -il)etóxi]metil]-7-(3-piridinilmetóxi)-, [2R-(2ct,4aa, 1Oap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 725. EM: 525 (M+1)+.
Exemplo 755 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 7-(ciclopropiletinil)-4b,5,6,7,8, 8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-, éster metílico, [4bS-(4ot,7aa,
8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 14. EM: 416 (M+1)+.
Exemplo 756 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3- pÍridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4act, 1Oap)]-
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 764 exceto que o composto do título do Exemplo 348 foi utilizado como ma- terial de partida. EM: 510 (M+1f.
Exemplo 757 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7- (2-piridinilmetóxi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aoc, 1Oap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 497 (M+1)+.
Exemplo 758 2-Fenantrenometanol, 7~(ciclopropiletinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-D, □-dimetil-4b-(fenilmetil)- [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 19. EM: 415 (M+1)+. Exemplos 759-760
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 759-760 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 725.
Exemplo 759 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10, 10a- octahidro-7-[(2-metil-4-tiazolil)metóxi]-4a-(feni!metil)-, [2R-(2a,4aa, 1Oap)]-, EM: 505 (M+1)+.
Exemplo 760 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetóxi)metil]-1,2)3,4,4a,9,10! 10a- octahidro-7-[(5-metil-3-isoxazolil)metóxi]-4a-(fenilrnetil)-, [2R-(2cx,4aa,
10ap)]-, EM: 489 (M+1)+.
Exemplo 761 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1,2l3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7- [(2-metil-4-tiazolíi)metóxi]-4a(fenilmetil)-, [2R-(2a,4act, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81. EM: 479 (M+1)+.
Exemplo 762 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetóxi)-, [2R-(2a,4aot, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 725. EM: 485 (M+1)+.
Exemplo 763 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetóxi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título foi obtido tal como descrito no Exemplo 764 exceto que o composto do título do Exemplo 675 foi utilizado como ma- terial de partida. EM: 498 (M+1)+
Exemplo 7642-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7- [(2-metil-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ββ)]-
A uma solução de 20 mg do composto do título do Exemplo 676 e 3 mg de NaH a 60% em 2 mL de DMF anidra foram adicionados 9 mg de cloridrato de cloreto de 2-metil-3-pico!ila à TA sob atmosfera de N2 com agitação de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa (SiO2) utilizando EtOAc a 55% em hexanos como eluente pro- porcionou 21 mg (81%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM: 472 (M+1)+. Exemplo 765 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-A/-3-piridinil-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. EM: 472 (M+1)+.
Exemplo 766 2-Fenantrenol, a-ía-ciclopropiletilJ-I^.S^^a.g.lO.IOa-octahi- dro-7-[(2-metilfenil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1Oap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 482 (M+1)+.
Exemplo 7672-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi- dro-7-(feni!metóxi)-4a-(fenÍlmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10. EM: 468 (M+1)+.
Exemplo 768 2-Fenantrenocarbonitrila, 7-(etoximetil)-4b,5,6,7!8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81. EM: 377 (M+1)+.
Exemplos 769-770
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 769-770 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 725.
Exemplo 769 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-, [4bS-(4a,7act, 8aP)]-, EM: 430 (M+1)+.
Exemplo 770 2-Fenantrenocarbonitrila, 7-[(ciclopropilmetóxi)metil]-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8ββ)]-, EM: 403 (M+1)+.
Exemplo 771 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(2-pentil)-4b,5,6,7,8,8a)9,10- octahidro-7-hidróxi-A/-t(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, [4bS-(4a,7aa, 8aP)]-
A uma solução em agitação de 150 mg de ácido 2- fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenil-metil)- 7-(pentil)-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]- em 7 mL de diclorometano foram adicionados 2 mL de solução 0,5 M de amida de 2-metil-3- aminometilpiridina-alumínio preparada como no Exemplo 772. A mistura foi aquecida até refluxo durante 3 h. Foi adicionada uma quantidade adicionai de 1 mL de solução 0,5 M de amida de 2-metil-3-aminometilpiridina-alumínio e a mistura foi aquecida até refluxo durante um período de tempo adicional de 2 h. A mistura foi arrefecida até 0°C. À mistura reacional foi adicionado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando MeOH a 10% em diclorometano como eluente propor- cionou 172 mg (94%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 511 (M+1)+.
Exemplo 771A-1 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b;5,6,7,8,8a,9,10-octa- hidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(butil)-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]-;
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 14. EM: 421 (M+1f.
Exemplo 771A-2 2-Fenantrenocarboxamida, 7-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-/V-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,
QaR)-
A uma solução em agitação de 210 mg do composto do título do Exemplo 771A-1 em 10 mL de diclorometano foram adicionados 3 mL de solução 0,5 M de amida de 2-metil-3-aminometilpiridina-alumínio preparada como no Exemplo 772. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até 0°C. À mistura reacional foi adicionado HCI 1 N1 gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando acetona a 40% em hexanos até acetona a 50% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 163 mg (63%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 497 (M+1Γ-
Exemplo 771B 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(ciclopropiletinil)-4b,5,6,7,
8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-A/-(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-,
(4bS,7R,8aR)- (Refere-se ao Esquema C: C-5 C-8)
A uma solução em agitação de 200 mg de ácido 2-
fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-
7-(ciclopropil-etinil)-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa, Sap)]-) em 10 mL de di- clorometano foram adicionados 3 mL de solução 0,5 M de amida de 2-metil- 3-aminometilpiridina-alumínio preparada como no Exemplo 772. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até 0°C. À mistura reacional foi adicionado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purifica- ção por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando acetona a 40% em hexanos até acetona a 50% em hexanos como eluente gradiente pro- porcionou 196 mg (81%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a for- ma de um sólido branco. EM: 505 (M+1)+. Exemplo 771C-1 Ácido metanossulfônico, triflúor, éster 4b,5,6,7,
8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trifiuoropropil)-2-
fenantrenílico, [4bS,7S,8aR]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos para a preparação do
composto do título do Exemplo 13. EM: 537 (M+1)+; 1H RMN (400 MHz1 d6-
acetona) δ 7,18 (d, IH1J = 2,9) 6,83 (dd, 1H, J = 2,9, 8,7), 6,43 (d, 1H, J =
8,7).
Exemplo 771C-2 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-, éster metílico,
[4bS,7S,8aR]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos para a preparação do composto do título do Exemplo 14. EM: 447 ((M+1)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, 1 Η, J = 1,7), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7, 8,2), 6,39 (d, IH1J =
8,2).
Exemplo 771C-3 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-/V-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilm
trifluoropropil)-, (4bS,7S,8aR)-
A uma solução em agitação de 286 mg do composto do título do
Exemplo 771C-2 em 12 mL de diclorometano foram adicionados 4 mL de
solução 0,5 M de amida de 2-metil-3-aminometilpiridina-a!umínio preparada
como no Exemplo 772. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o
outro. A mistura foi arrefecida até 0°C. À mistura reacionai foi adicionado
HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A
mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e
concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash"
sobre SiO2 utilizando acetona a 40% em hexanos até acetona a 50% em
hexanos como eluente gradiente proporcionou 272 mg (79%) do produto em
epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 537 (M+1)+.
Exemplo 771D 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(propoximetil)-/V-3-pÍridinil-,
(4bS,7R,8aR)-
A uma solução em agitação de 50 mg de ácido 2-
fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-
7-(propoximetil)-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa, 8ββ)]- em 5 mL de dicloro- metano foram adicionados 4 mL de solução 0,5 M de amida de 2-metil-3- aminometilpiridina-alumínio preparada como no Exemplo 772. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até 0°C. À mistura reacionai foi adicionado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purifica- ção por meio de TLC preparativa (SiO2) com MeOH a 3% em diclorometano proporcionou 9 mg (1 6%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 485 (M+1)+. Exemplo 771E-1 (Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(metil)-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa,
8ap)]-)
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 14. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 1,29 (s, 1H); EM: 365
(M+1)+.
Exemplo 771E-2 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-7-metil-/V-(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-,
(4bS,7R,8aR)-
A uma solução em agitação de 300 mg do composto do título do
Exemplo 771E-1 em 16 mL de diclorometano foram adicionados 8,2 mL de
solução 0,5 M de amida de 2-metil-3-aminometilpiridina-alumínio preparada
como no Exemplo 772. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o
outro. A mistura foi arrefecida até 0°C. À mistura reacional foi adicionado
HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A
mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e
concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash"
sobre SiO2 utilizando acetona a 40% em hexanos até acetona a 50% em
hexanos como eluente gradiente proporcionou 344 mg (92%) do produto em
epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 455 (M+1f.
Exemplo 772 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-8a-metil-A/-[(2-meti!-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-,
[4bS-(4a,7aa, δββ)]-
A uma solução em agitação de 31 mL de trimetilalumínio 2,0 M
em tolueno e 24 mL de diclorometano foram adicionados 8,25 g de 2-metil- 3-aminometilpiridina em 80 mL de diclorometano a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min,, em seguida à TA durante 1 h de modo a ori- ginar solução de amida de 2-metil-3-aminometilpiridina-alumínio. Um balão separado foi carregado com 1,68 g de ácido 2-fenantrenocarboxílico,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(etoximetil)-, éster
metílico, [4bS-(4a,7aa, 8ap)]- em 80 mL. de diclorometano. A esta solução ,oram adicionados 32 mL de soiução de amida de 2-met,l-3- aminometilpiridina-alumínio, preparada tai como descrito anteriormente. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefe- cida até O0C. À mistura reacional foi adicionado HCi 1 N, gota a gota, ate a camada aquosa ficar aproximadamente a PH 4. A mistura resultante fo, ex- traída com diclorometano, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada ate a secura A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando acetona a 40% em hexanos até acetona a 50% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 1,9 g (96%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 499 (M+1)+.
Exemplo 773 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-[(1-metiletóx,) metil]-7-[(2-metil-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
A uma solução de 500 mg do produto em epígrafe da Prepara- ção 21 e 135 mg de Na em 5 mL de DMF anidra foram adicionados 10 mL de isopropanol a 85°C sob atmosfera de N2 de um dia para o outro. A rea- ção foi resfriada bruscamente com NH4CI (sat.), extraída com EtOAc (x3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secu- ra A purificação por meio de cromatografia de coluna utilizando metanol a 1 5% em cloreto de metileno como eluente proporcionou 528 mg (93%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de pó felpudo branco. EM:
486 (M+1)+
Exemplo 774 2-Fenantrenol, i,2,3,4,4a,9,10,10a-ootahidro-7-[(2-met.l-3-
piri-dinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-, [2R-(2a,4aa,
10ap)]- .
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 773. EM: 525,6 (M+1)+.
Exemplo 775 2(3H)-Fenantrenona, 4a-[(4-isopropilaminofenil)metil]-4,4a,9, 10-tetrahidro-7-hidróxi-, (S)-; EM: 362 (M+H)+; Ver também Preparação 4.
) Exemplo 776 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-2-(1 -propinii)-, [2R-(2a,4act, 10ap)]-;
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 462 (M+1)+.
Exemplo 777 2-Fenantrenol, 7-[(2-cloro-4-pirimidinil)óxi]-1,2,3,4,43,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 74. EM:
460 (M+1)+.
Exemplo 778 3H-Nafto[2,1-fc]piran-3-ona, 1,2,4a,5,6,1 Ob-hexahidro-8-hidró-
xi-1 Ob-(fenilmetil)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 3. EM: 309 (M+1)+.
Exemplo 779 1H-Nafto[2,1^]piran-3,8-diol, 2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-10b-
(fenilmetil)-3-(1 -propinil)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 349 (M+1)+.
Exemplo 780 1H-Natto[2,1-«piran-8-ol, 2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-10b-
(fenilmetil)-3-[(fenilmetil)imino]-, (4aS,10bR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 77. EM: 397 (M+1)+.
Exemplo 781 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4f4af9,10f10a-octahidro-2-(meto-
ximetil)-4a-(fenilmetil)-, (2S,4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de
procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81. EM: 353 (M+1)+.
Exemplo 782 Benzonitrila, 4-[[(2R,4aS)-3,4,9,10-tetrahidro-2,7-dihidróxi-2- (1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 5. EM:
370 (M+1)+. Exemplo 783 2-Fenantrenocarbonitrila, 4b-[(4-cianofenil)metil]-4b,5,6,7, 8 8a 9,10-octahidro-7-hidróxi-7-(1-propinil)-, (4bS,7R,8aR)-
' ' O composto do título deste exemplo foi preparado por me,o de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM:
Exemple)1784 2-Fenantrenocarboxamida, ^.8^9.10^-7-
hidróxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(propoximetil)-, (4bS,7R,
8aR)" O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de 0 procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. EM:
5Ex4eIplo 785 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3-
piridinil)metóxi]-2-(1-pentinil)-4a-(fenilmetil)-, (2R,4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por me,o de l5 procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM:
481 (M+1)+.
Exemplos 786-793
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 786-793 foram prepa- rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no
Exemplo 244.
Exemplo 786 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(1-butinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-
octahidro-7-hidróxi-N-(2-metil-3-pindinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,
8aR)-; EM: 494 (M+1)+.
Exemplo 787 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octah,dro-7-
hidróxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-74(2,2,2-trifluoroetóxi) me-
til]-, (4bS,7R,8aR)-; EM: 554(M+1)+.
Exemplo788 2-Fenantrenocarboxamida, 7-[(ciclopropilmetox,)metll]-
4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-A/-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-
(fenilmetil)-, (4bS,7R,SaR)-; EM: 526(Μ+1Γ·
Exemplo789 2-Fenantrenocarboxamida, 7-[(ciclopropilmetóx0metll]-4b,5,
6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-/V-3-piridinil-, (4bS,7R,8aR)-;
EM: 498 (M+1f. 10
15
Exemplo 790 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-7-[(1-rnetiletóxi)metil]-/V-(2-metil-3-piridinil)metilH
(4bS,7R,8aR)-; EM: 514 (M+1)+.
Exemplo 791 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-7-metil-4b-(fenilmetil)-A/-3-piridinil-, (4bS,7R,8aR)- EM: 428 (M+1)+. Exemplo 792 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-
hidróxi-7-(3-metilbutil)-A/-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,
8aR)-; EM: 512 (M+1)+.
Exemplo 793 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-
hidróxi-7-(3-metil-1-butinil)-A/-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-,
(4bS,7R,8aR)-; EM: 508(M+1f.
Exemplo 794 2-Fenantrenol, 2-(1-butinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7- [(2-metil-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, (2R,4aS,10aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM:
467 (M+1)+.
Exemplo 795 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-
hidróxi-7-[(2-metilpropóxi)metil]-/V-(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-,
(4bS,7R,8aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 81. EM:
528 (M+1)+.
Exemplos 796-798
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 796-798 foram prepa-
rados por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9.
Exemplo 796 2,7-Fenantrenodiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-metil-4a- (fenilmetil)-,(2R,4aS,10aS)-; EM: 323 (M+1)+.
Exemplo 797 2,7-Fenantrenodiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-metil-4a-
(fenilmetil)-,(2S,4aS,10aS)-; EM: 323 (M+1)+.
Exemplo 798 2,7-Fenantrenodiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-metil-4a-
propil-, (2R,4aR, 10aS)-; EM: 275 (M+1)+.
20 Exemplo 799 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,48,9,10,10a-octahidro-4a-
(fenÍlmetil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
A uma solução de 455 mg do produto em epígrafe do Exemplo 6 em 20 mL de THF anidro e 15 mL de trifluorometil-trimetilsiiano 1 M foram adicionados 194 mg de TBAF a 0°C sob atmosfera de nitrogênio durante 10 min. A mistura foi, em seguida, agitada à TA durante 3 h. Foram adicionados dois equivalentes de TBAF e agitou-se durante 1 h à TA. A mistura foi con- centrada e a purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utili- zando hexanos a 100% até acetato de etila a 20% em hexanos como elu- ente gradiente proporcionou 518 mg (93%) do produto em epígrafe, sob a forma de pó felpudo branco. EM m/z 375 (M-1)+.
Exemplo 800 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a<)ctahidro-4a-(fenil- metil)-2-(trifluorometil)-, (4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 799. EM: 377 (M+1)+.
Exemplo 801 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,43,9,10,10a-octahidro-2-metil-7-[(2- metil-3-piridinil)metóxi]-4a-(fenilmetil)-, (2R,4aS,10aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 76. EM: 429 (M+1)+.
Exemplo 802 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(etóxi-imino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-A/-(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7Z,8aR)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. EM: 483 (M+1)+.
Exemplo 803A Ácido metanossulfônico, triflúor, éster 4b,5,6,7,8,8a, 9,10-octahidro-7-hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifiuorometil)-2-fenantrenílico,
[(4ct,7aa, 8aP)]
Uma solução de 50 mg do composto do título do Exemplo 799,
55 mg de K2CO3, 43 mg de triflato de 4-nitrofenila em 5 mL de DMF anidra foi agitada sob N2 à resfriada ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (sat.), extraída com EtO- Ac1 seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. A purificação por meio de TLC preparativa utilizando EtOAc a 25% em hexanos como eluente produziu 45 mg (66%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 509 (M+1)+
Exemplo 803B Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,83,9,10-octa- hidro-7-hidróxi-4b-(feniÍmetil)-7-(trifluorometil)-, éster metílico, [4bS-(4a,7aa,
8aP)]
Partindo com o composto do título do Exemplo 803A e utilizando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 14, foi obtido o composto do título deste exemplo. EM: 419 ((M+1)+.
Exemplo 803C 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,1O-octahi-
dro-7-hidróxi-/V-[(2-meti!-3-piridi
(4bS, 7R, 8aR)-
A uma solução em agitação de 300 mg do composto do título do
Exemplo 803B em 12 mL de diclorometano foram adicionados 4 mL de solu- ção 0,5 M de amida de 2-metil-3-aminometilpiridina-alumínio preparada como no Exemplo 772. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até 0°C. À mistura reacional foi adicionado HCI 1 N, gota a gota, até a camada aquosa ficar aproximadamente a pH 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada até à secura. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre SiO2 utilizando acetona a 40% em hexanos até acetona a 50% em hexanos como eluente gradiente proporcionou 290 mg (80%) do produto em epígrafe deste exemplo, sob a forma de um sólido branco. EM: 509 (M+1)+. Exemplo 804 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10octahidro-7- hidróxi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-propil-, (4bR,7R,8aS)-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 244. EM: 408 (M+1)+.
Exemplo 805 2(3H)~Fenantrenona, 4a-(2-butenil)-4,4a,9,10-tetrahidro-7~ metóxi-, [S-(E)]- O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 1. EM: 283 (M+1)+.
Exemplo 806 Ácido carbâmico, [4-[[1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidróxi- 2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, éster 1,1-dimetiletílico, [2R- (2a,4acc, 10ap)]-
O composto do título deste exemplo foi preparado por meio de procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9. EM: 463 (M+1)+
Os compostos desta invenção quer sozinhos quer em combina-
ção uns com os outros ou com outros compostos serão geralmente adminis- trados em uma formulação conveniente. Os exemplos de formulação que se seguem são apenas ilustrativos e não têm como finalidade limitar o âmbito da presente invenção. Nas formulações que se seguem, "ingrediente ativo" significa
um composto desta invenção. Formulação 1: Cápsulas de Gelatina
São preparadas cápsulas de gelatina duras utilizando o se-
guinte:_____
Ingrediente _Quantidade (mg/cápsula)
Ingrediente ativo 0,25-100
Amido, NF 0-650
Pó de amido fluíve! 0-50
Fluido de silicone de 350 centistokes_0-15_
A formulação para comprimidos é preparada utilizando os ingre-
dientes a seguir: Formulação 2: Comprimidos
Ingrediente_Quantidade (mg/comprimido)
Ingrediente ativo 0,25-100
Celulose, microcristalina 200-650
Dióxido de silício, micronizado 10-650
Ácido esteárico_5-15_
Os componentes são misturados e prensados de modo a formar comprimidos.
Alternativamente, comprimidos contendo cada um 0,25-100 mg de ingrediente ativos são feitos como se segue:
Formulação 3: Comprimidos_
Ingrediente_Quantidade (mg/comprimido)
Ingrediente ativo 0,25-100
Amido 45
Celulose, microcristalina 35
Polivinilpirrolidona (sob a forma de uma solução a 10% em água) 4 Carboximetilcelulose sódica 4,5
Estearato de magnésio 0,5
Talco_1_
O ingrediente ativo, amido, e celulose são feitos passar através
de um crivo de malha U.S. No. 45 e misturados completamente. A solução de poliviniípirrolidona é misturada com os pós resultantes que são, em se- guida, passada através de um crivo de malha U.S. No. 14. Os grânulos as- sim produzidos são secos a 50°-60°C e passados através de um crivo de malha U.S. No. 18. O carboximetilamído sódico, estearato de magnésio, e talco, previamente passados através de um crivo U.S. No. 60, são, em se- guida, adicionados aos grânulos os quais, após mistura, são comprimidos em uma máquina de comprimidos de modo a produzir comprimidos.
Suspensões contendo cada uma 0,25-100 mg de ingrediente ativo por dose de 5 mL são feitas como se segue: 20
TuiIllUlCTVaun' Inarediente Quantidade (mg/5 m!_) Ingrediente ativo 0,25-100 mg Carboximetilcelulose sódica 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aromatizante q.v. Corante q.v. Água purificada até 5 mL
O ingrediente ativo é passado através de um crivo de malha
U.S. No. 45 e misturado com a carboximetilcelulose sódica e o xarope de modo a formar uma pasta mole. A solução de ácido benzóico, o aromati- zante, e o corante são diluídos com alguma da água e adicionados, com agitação. É, em seguida, adicionada água suficiente a fim de produzir volu-
me requerido.
Uma solução para aerossol é preparada contendo os seguintes
ingredientes:
Formulaçao 5: Aerossol Ingrediente Quantidade (% em peso) Ingrediente ativo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (ClorodifIuorometano) 70,00
O ingrediente ativo é misturado com etanol e a mistura adicio- nada a uma porção do propulsor 22, arrefecida até 30°C, e transferida para um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida é, em seguida, forne- cida a um recipiente de aço inoxidável e diluída com o propulsor restante. As unidades de válvula são, em seguida, ajustadas ao recipiente. Supositórios são preparados como se segue: Formulação 6: Supositorios Ingrediente Quantidade (mg/supositório) Ingrediente ativo 250 Glicerídeos de ácidos graxos saturados 2,000
O ingrediente ativo é passado através de um crivo de malha
U.S. No. 60 e suspenso nos glicerídeos de ácidos graxos saturados previa- mente fundidos utilizando o mínimo de calor necessário. A mistura é, em seguida, vertida dentro de um molde para supositórios de capacidade nomi- nal de 2 g e deixada arrefecer. Uma formulação intravenosa é preparada como se segue:
Formulação 7: Solução intravenosa_____
Ingrediente____Quantidade-
Ingrediente ativo 20 m9
Salmoura isotõnica ___1,000 mL-
A solução dos ingredientes anteriormente referidos é adminis-
trada intravenosamente a um paciente em uma taxa de cerca de 1 mL por minuto.
O ingrediente ativo em qualquer das formulações anteriormente referidas pode ser também uma combinação de agentes.

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 287</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que m é 2; — representa uma ligação opcional; A representa <formula>formula see original document page 287</formula> D representa CR7 ou CR7R16; E representa C ou CR6; F representa CR4 ou CR4R5; X representa -CH2-; R1 representa -Z-het; Z representa -(CrC6) alquila; R2 representa -OH; R3 representa a) -H, b) -(Ci-Cio)alquila, em que 1 ou 2 átomos de car- bono, diferentes do átomo de carbono de ligação, podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 heteroátomos selecionados, independentemente, de S, O e N e em que cada átomo de carbono é substituído por O, 1 ou 2 Ry c) -(C2-Cio)alquenila substituído por O, 1 ou 2 Ry, d) -(C2-C10)alquinila, em que 1 átomo de carbono, diferente do átomo de carbono de ligação, pode ser opcionalmente substituído por 1 átomo de oxigênio e em que cada átomo de carbono é substituído por O, 1 ou 2 Ry, e) -CH=C=CH2, f) -CN, g) -(C3-C6) cicloalquila, h) -Z-arila, i) -Z-het, j) -C(0)0(Ci-C6)alquila, k) -O(C1-C6)aIquiIa, A-1 I) -Z-S-R12, m) -Z-S(O)-Ri2, η) -Z-S(O)2-Ri2, ο) -CF3, ρ) -NRi20-(CrC6)alquila ou q) -CH2ORy. desde que um dentre R2 e R3 esteja ausente quando existe uma liga- ção dupla entre CR2R3 (a posição 7) e a porção F (a posição 8) do anel C; Ry para cada ocorrência representa, independentemente, a) -OH, b) -halo, c) -Z-CF3, d) -Z-CF(CrC3alquila)2, e) -CN1 f) -NRi2Ri3, g) -(C3-C6)CicIoaIquiIa, h) -(C3-C6)cicloalquenila, i) -(C0-C3)alquil-ariia, j) -het ou k) -N3; R4 e R5 para cada ocorrência representam, independentemente, a) - H, b) -CN, c) -(CrC6)alquila substituído por O a 3 halo, d) -(C2-C6)alquenila substituído por O a 3 halo, e) -(C2-C6)alquinila substituído por O a 3 halo, f) -0-(Ci-C6)alquila substituído por O a 3 halo, g) -0-(C2-C6)alquenila substi- tuído por O a 3 halo, h) -O-(C2-C6) alquinila substituído por O a 3 halo, i) halo, j) -OH, k) (C3-C6)CicIoalquila ou I) (C3-C6)cicloalquenila; ou R4 e R5 são considerados em conjunto para formar =0; R6 representa a) -H, b) -CN, C) -(CrC6)alquila substituído por O a 3 halo, d) -(C2-C6)alquenila substituído por O a 3 halo, e) -(C2-C6)alquinila substituído por O a 3 halo ou f) -OH; R7 e Ri6 para cada ocorrência representam, independentemente, a) - H, b) -halo, c) -CN1 d) -(CrC6)alquila substituído por O a 3 halo, e) -(C2-C6) alquenila substituído por O a 3 halo ou f) -(C2-C6)aIquiniIa substi- tuído por O a 3 halo; desde que R7 seja diferente de -CN ou -halo quando D representa NR7; ou R7 e Ri6 são considerados em conjunto para formar =O; R8, R9, Ru e R15 para cada ocorrência representam, independente- mente, a) -H, b) -halo, c) (C1-C6)aIquiIa substituído por O a 3 halo, d) -(C2- C6)alquenila substituído por O a 3 halo, e) -(C2-C6)alquinila substituído por O a 3 halo, f) -CN, g) -(C3-C6)cicloalquila, h) -(C3-C6)cicloalquenila, i) -OH, j) -O-(C1-C6)aIquila, k) -O-(C1-C6)aIqueniIa, I) -O-(C1-C6)aIquinila, m) - NR12R13l n) -C(O)ORi2 ou o) -C(O)NR12R13; ou R8 e R9 são considerados em conjunto no anel C para formar =O; desde que apenas uma série de R8 e R9 sejam considerados em conjunto de para formar =0; ou R14 e Ri5 são considerados em conjunto para formar =0; desde que quando Ri4 e Ri5 forem considerados em conjunto para formar =0, D seja diferente de CR7 e E seja diferente de C; R10 representa a) -(Ci-Ci0)alquila substituído por O a 3 substituintes selecionados, independentemente, a partir de -halo, -OH e -N3, b) -(C2-Cio)alquenila -halo, -OH e -N3, c) -(C2-C10) alquinila substituído por O a 3 substituintes selecionados, independentemente, a partir de -halo, -OH e - N3, d) -halo, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NRi2Ri3, I) -Z-C(0)-het, j) -Z-C(0)-(Ci-C6)alquila, k) -Z-C(O)-NRi2Ri3, O -Z-C(O)-NRi2-Z-CN1 m) -Z-C(O)-NRi2-Z-Iiet1 n) -Z-C(0)-NR12-Z-arila, o) -Z-C(O)-NRi2-Z-NRi2Ri3, p) -Z-C(0)-NRi2-Z-0(CrC6)alquila, q) -(C0-C6)alquil-C(O)OH, r) -Z-C(0)0(Ci-C6)alquila, s) -Z-O-(C0-C6)alquil-het, t) -Z-O-(C0-C6)alquil- arila, u) -Z-0-(Ci-C6)alquila substituído por O a 2 Rxi v) -Z-0-(Ci-C6)-alquil- CH(O), w) -Z-0-(Ci-C6)-alquil NRi2-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-O-Z-het-Z- NR12Ri3, z) -Z-0-Z-het-C(0)-het, a1) -Z-0-Z-C(0)-het, b1) -Z-0-Z-C(0)-het- het, c1) -Z-0-Z-C(0)-(Ci-Ce)alquila, d1) -Z-O-Z-C(S)-NR12R13, e1) -Z-O-Z-C(O)-NRi2Ri3, f1) -Z-O-Z-(C1-C3)aIquiI-C(O)-NRi2R13, g1) -Z-0-Z-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, h1) -Z-O-Z-C(O)-OH, M) -Z-0-Z-C(0)-NR12-0(CrC6)alquila, j1) -Z-O-Z-C(O)-NRi2-OH, k1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NRi2Ri3, M) -Z-0-Z-C(0)-NRi2-Z-het, m1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(Ci-C6)aIquiIa, n1) -Z-0-Z-C(=NR12)(NR12Ri3), o1) -Z-0-Z-C(=N0RI2)(NR12R13), PD -Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13, q1) -Z-S-C(O)-NR12R13, Π) -Z-O-SO2-(C1-C6)aIquila, s1) -Z-0-S02-arila, t1) -Z-O-SO2-NR12Ri3, u1) -Z-O-SO2-CF3l v1) -Z-NR12C(O)OR13 ou w1)-Z-NR12C(O)Ri3; R11 representa a) -H, b) -(C1-C6)aIquiIa, c) -(C3-C6)cicloalquila ou d) -(C0-C3)alquil-arila; R12 e Ri3 para cada ocorrência representam cada um, independente- mente, a) -H, b) -(Ci-Ce)alquila, em que 1 ou 2 átomos de carbono, diferen- tes do átomo de carbono de ligação, podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 heteroátomos selecionados, independentemente, a partir de S, O e N e em que cada átomo de carbono é substituído por O a 6 halo, c) -(C2- C6)alquenila substituído por O a 6 halo, ou d) -(Ci-C6)alquinila em que 1 áto- mo de carbono, diferente do átomo de carbono de ligação, pode ser opcio- nalmente substituído por 1 átomo de oxigênio e em que cada átomo de car- bono é substituído por 0 a 6 halo; ou Ri2 e Ri3 são considerados em conjunto com N para formar het; arila representa a) fenila substituída por O a 3 Rx, b) naftila substituída por O a 3 Rx ou c) bifenila substituída por O a 3 Rx; het representa um anel de 5, 6 ou 7 membros, parcialmente saturado ou insaturado contendo desde um (1) a três (3) heteroátomos selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer dos anéis he- terocíclicas anteriormente referidos está condensado com um anel benzeno ou outro heterociclo; e o nitrogênio pode estar no estado oxidado dando ori- gem à forma N-óxido; e substituído por 0 a 3 Rx; Rx para cada ocorrência representa, independentemente, a) -halo, b) -OH, c) -(CrCe)alquila, d) -(C2-C6)alquenila, e) -(C2-C6)alquinila, f) -0(Ci-C6)alquila, g) -0(C2-C6)alquenila, h) -0(C2-C6)alquinila, i) -(C0-C6)alquil-NR12Ri3, D -C(O)-NRi2Ri3, k) -Z-SO2R12, l)-Z-SORi2, m) -Z-SRi2, n) -NRi2-SO2Ri3, o) -NRi2-C(O)-Ri3, p) -NRi2-ORi3, q) -SO2-NRi2Ri3, r) -CN, s) -CF3, t) -C(0)(Ci-C6)alquila, u) =O, v) -Z-SO2- fenila ou w) -Z-S02-het'; hef representa um anel de 5, 6 ou 7 membros, parcialmente saturado ou insaturado contendo de um (1) a três (3) heteroátomos selecionados, in- dependentemente, a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer dos anéis he- terocíclicos anteriormente referidos está condensado com um anel benzeno ou outro heterociclo; desde que1) quando R9 e R10 representam substituintes no anel A, eles são diferentes de mono- ou di-metóxi;2) quando R2 e R3 são considerados em conjunto de modo a formar =CHRn ou =O, R11 representa -0(CrC6)alquila, então -X-R1 é diferente de (CrC4)alquila;3) quando R2 e R3 são considerados em conjunto para formar =O e R9 representa hidrogênio no anel A; ou quando R2 representa hidróxi, R3 representa hidrogênio e R9 representa hidrogênio no anel A, então R10 é diferente de -O-ÍC^CeJalquila ou -0-CH2-fenila na posição 2 do anel A.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A representa: D representa CR7 ou CR16R7; E representa C ou CR6; F representa CR4 ou CR4R5.
3.
Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que D representa CH2; E representa CH; F representa CH2; R8 representa -H; R9 representa -H; R14 representa -H; R15 representa -H.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
EP1305329B2 (en) 2000-08-05 2015-03-18 Glaxo Group Limited 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
IL180679A0 (en) * 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
ATE327974T1 (de) * 2000-10-28 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors
EP1201660B1 (en) * 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
US8193172B2 (en) 2001-11-23 2012-06-05 Pop Test Cortisol Llc Methods for the treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
US20030148987A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-07 Morris David J. Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
PT1521733E (pt) * 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) * 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
JP2006506366A (ja) * 2002-10-18 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法
US8450379B2 (en) * 2002-11-05 2013-05-28 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
US20060052354A1 (en) * 2002-11-05 2006-03-09 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1624876A2 (en) * 2003-04-29 2006-02-15 The Miriam Hospital Selective testicular 11beta-hsd inhibitors and methods of use thereof
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2545020A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
DE602004031356D1 (de) 2003-11-21 2011-03-24 Zalicus Inc Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US7253283B2 (en) * 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
US20090156565A1 (en) * 2004-12-03 2009-06-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and use thereof in enhancing a therapeutic effect of an antiepileptic drug
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7640389B2 (en) * 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
US20080045475A1 (en) * 2006-08-20 2008-02-21 Phillip Edward Littmann Elemental cellular therapy is a genetic, cellular and disease-modifying therapy which enhances the systemic conduct of genetic and cellular transmethylation activity resulting in enhancement of concerted genetic and cellular metabolic, physiologic and homeostatic processes
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
MX2009008286A (es) * 2007-02-02 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticosteroides.
CN101616925B (zh) * 2007-02-02 2012-05-23 辉瑞产品公司 三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途
SI2300472T1 (sl) * 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
PT2307375E (pt) 2008-07-28 2015-01-14 Pfizer Compostos da fenantrenona, composições e métodos
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN101338200B (zh) * 2008-08-20 2011-08-17 石家庄国大工业有限公司 一种tn型液晶材料的混合物
US9216221B2 (en) * 2008-11-07 2015-12-22 University Of Sheffield Medicament and method of diagnosis for treating subclinical Cushing's syndrome
AU2010280323A1 (en) 2009-07-31 2012-03-08 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
CA2770480C (en) * 2009-08-31 2014-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
PL2632892T3 (pl) * 2010-10-27 2014-12-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Pochodne diterpenoidowe obdarzone właściwościami biologicznymi
MX2013010576A (es) * 2011-03-15 2014-03-12 Abbvie Inc Moduladores de receptores de hormonas nucleares.
IN2014CN02036A (pt) * 2011-09-21 2015-05-29 Givaudan Sa
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
EA201591795A1 (ru) * 2013-03-14 2015-12-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бицикло[2.2.1]-кислоты в качестве модуляторов рецептора gpr120
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky
SK592017A3 (sk) * 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
CA3123490A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
WO2020190351A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Nieman Lynnette K Method for improving insulin sensitivity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4514056Y1 (pt) 1965-09-09 1970-06-15
US3516993A (en) * 1967-03-15 1970-06-23 Sandoz Ag Benzylidene-substituted nitrogenous heterocyclic compounds
US3683091A (en) 1967-11-13 1972-08-08 Wataru Nagata Certain phenanthrene compounds for treatment of acne
JPS50111098A (pt) * 1974-02-18 1975-09-01
JPS6183138A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Harima Kasei Kogyo Kk ３−デオキシアフィディコリンの製造方法
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS61271216A (ja) 1985-05-27 1986-12-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
JPS6256422A (ja) 1985-09-04 1987-03-12 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗菌剤
JPH07100357B2 (ja) 1986-03-11 1995-11-01 三菱化学株式会社 繊維補強セメントモルタル成形体
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5116865A (en) * 1990-09-05 1992-05-26 Peters Richard H 15,16-seco-19-nor progestins
JPH06263688A (ja) 1991-09-04 1994-09-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc フェナンスレン誘導体
US5654343A (en) 1993-10-13 1997-08-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating a nitric oxide-associated disease with phenanthrene derivatives
DE69500542T2 (de) 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
JPH0952899A (ja) 1994-09-30 1997-02-25 Tsumura & Co ロイコトリエン拮抗剤
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5767113A (en) 1995-05-10 1998-06-16 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance
US5725694A (en) * 1996-11-25 1998-03-10 Reynolds Metals Company Free-machining aluminum alloy and method of use
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
WO1998027986A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators

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Publication number Publication date
US20020147336A1 (en) 2002-10-10
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IL180603A (en) 2013-11-28
EA200400337A1 (ru) 2004-08-26
TW200611688A (en) 2006-04-16
YU76001A (sh) 2005-07-19
PE20010112A1 (es) 2001-02-15
RS52134B (sr) 2012-08-31
IS2743B (is) 2011-06-15
JP3901945B2 (ja) 2007-04-04

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