PL207610B1 - Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny - Google Patents

Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL207610B1
PL207610B1 PL353438A PL35343800A PL207610B1 PL 207610 B1 PL207610 B1 PL 207610B1 PL 353438 A PL353438 A PL 353438A PL 35343800 A PL35343800 A PL 35343800A PL 207610 B1 PL207610 B1 PL 207610B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
phenylmethyl
octahydro
formula
Prior art date
Application number
PL353438A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353438A1 (pl
Inventor
Robert Lee Dow
Kevin Kun-Chin Liu
Bradley Paul Morgan
Andrew Gordon Swick
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22452621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207610(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL353438A1 publication Critical patent/PL353438A1/pl
Publication of PL207610B1 publication Critical patent/PL207610B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny. Dokładniej, wynalazek dotyczy związków niesteroidowych będących selektywnymi modulatorami (to jest agonistami i antagonistami) receptorów steroidów, zwłaszcza receptorów glukokortykoidowych. Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających te związki i sposobów stosowania tych związków do leczenia istot żywych potrzebujących takiej terapii z użyciem agonisty i/lub antagonisty receptorów glukokortykoidowych. Modulatory receptorów glukokortykoidowych są użyteczne w leczeniu chorób, takich jak otyłość, cukrzyca, zapalenie i inne opisane poniżej choroby.
Receptory jądrowe stanowią rodzinę czynników transkrypcji zależnych od ligandów, które są uaktywniane w odpowiedzi na wiązanie ligandu (R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Do przedstawicieli tej rodziny należą następujące receptory: glukokortykoidu, mineralokortykoidu, androgenu, progesteronu i estrogenu. Naturalnie występujące ligandy tych receptorów stanowią cząsteczki o małej masie cząsteczkowej, które odgrywają istotną rolę w stanie zdrowia i w wielu chorobach. Nadmiar lub niedobór tych ligandów może mieć znaczne konsekwencje fizjologiczne. Przykładowo nadmiar glukokortykoidu przyczynia się do zespołu Cushinga, podczas gdy jego niedomiar do choroby Addisona.
Receptor glukokortykoidu (GR) jest obecny w komórkach dających odpowiedź na glukokortykoid, gdzie pozostaje w cytosolu w stanie nieaktywnym, aż do momentu gdy zostanie pobudzony przez agonistę. W wyniku pobudzenia receptor glukokortykoidu przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie specyficznie oddziaływuje z DNA i/lub proteiną(-ami) i reguluje transkrypcję w odpowiedzi na glukokortykoid. Dwoma przykładowymi proteinami oddziaływującymi z receptorem glukokortykoidu są czynniki transkrypcji, API i NFK-B. Wynikiem takich oddziaływań jest hamowanie transkrypcji pośredniczonej przez API i NFK-B i sądzi się, że są one odpowiedzialne za niektóre działania przeciwzapalne endogennie podawanych glukokortykoidowych. Ponadto glukokortykoidy mogą także wywierać wpływ na fizjologiczne zjawiska niezależnie od transkrypcji jądra. Do biologicznie odpowiednich agonistów receptorów glukokortykoidowych należą kortyzol i kortykosteron. Istnieje wiele syntetycznych antagonistów receptorów glukokortykoidowych, w tym deksametazon, prednizon i prednizilon. Z definicji antagoniści receptorów glukokortykoidowych wiążą się z receptorem i uniemożliwiają wiązanie się agonistów receptorów glukokortykoidowych i powodowanie zdarzeń pośredniczonych przez GR, w tym transkrypcji. RU486 jest przykładowym nieselektywnym anatgonistą receptorów glukokortykoidowych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3683091 ujawniono związki fenantrenowe, a zwłaszcza pewne di-7-hydroksy- lub metylo-2,3,4,4a,9,10-heksahydrofenantren-2-ony i pochodne 4a-alkilowe, ich uwodornione pochodne, pochodne funkcyjne i optycznie czynne izomery użyteczne jako specyficzne środki przeciw trądzikowi.
W publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr 45014056, z 20 maja 1970 r., ujawniono wytwarzanie 1,2,3,4,9,10,11a,12-oktahydro-7-metoksy-123-butylofenantren-23-olu i pewnych jego pochodnych użytecznych jako leki antyandrogeniczne i antyanaboliczne.
W publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr 6-263688, z 20 września 1994 r., ujawniono pewne pochodne fenantrenu, które są inhibitorami interleukiny 1 (IL-1). Ujawniono również ich wytwarzanie i pewne związki pośrednie użyteczne w tym sposobie. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 95/10266, z 20 kwietnia 1995 r., ujawniono wytwarzanie i formułowanie pewnych pochodnych fenantrenu jako inhibitorów syntezy tlenku azotu.
W publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr 45-36500, z 20 listopada 1970 r., ujawniono sposób wytwarzania pewnych optycznie czynnych pochodnych fenantrenu użytecznych jako środki antyandrogeniczne.
W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0188396, z 23 lipca 1986 r., ujawniono pewne podstawione związki steroidowe, pewne sposoby i związki pośrednie użyteczne w tym wytwarzaniu, ich zastosowanie i środki farmaceutyczne zawierające te związki. Ujawnione tam związki wykazują działanie antyglukokortykoidów, a niektóre z nich wykazują działanie glukokortykoidów.
C. F. Bigge i inni w J. Med. Chem. 1993, 36, 1977-1995, ujawnili syntezę i ocenę farmakologiczną szeregu oktahydrofenantrenoamin i pewnych ich analogów heterocyklicznych jako silnych niekonkurencyjnych antagonistów kompleksu receptora N-metylo-D-asparaginianu.
P. R. Kanjilal i inni w J. Org. Chem. 1985, 50, 857-863, opisali prace nad syntezą prowadzącą do wytworzenia pewnych złożonych diterpenoidów.
PL 207 610 B1
G. Sinha i inni w J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1983), (10), 2519-2528, ujawnili syntezę izomerycznych diketonów mostkowych, cis-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-1,4a-etanofenantreno-2(1H),12-dionu i trans-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-3,4a-etanofenantreno-2(1H),12-dionu drogą wysoce regioselektywnych reakcji międzycząsteczkowej kondensacji aldolowej poprzez stereochemicznie zdefiniowane aldehydy cis- i trans-2,2-etylenodioksy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantren-4a-ylooctowe.
U. R. Ghatak, M. Sarkar i S. K. Patra w Tetrahedron Letters No. 32, str. 2929-2931, 1978, ujawnili prosty stereospecyficzny sposób wytwarzania pewnych policyklicznych pierścieniowych związków pośrednich z mostkiem, użytecznych do wytwarzania pewnych złożonych diterpenoidów.
P. N. Chakrabortty i inni w Indian J. Chem. (1974), 12(9), 948-55, ujawnili syntezę 1a-metylo-13,4a3-dikarboksy-1,2,3,4,4a,9,10,10a3-oktahydrofenantrenu, związku pośredniego w syntezie pewnych diterpenoidów i alkaloidów diterpenowych, oraz 13,4a3-dikarboksy-1,2,3,4,4a,9,10,10aa-oktahydrofenantrenu.
E. Fujita i inni w J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1974), (1), 165-77, ujawnili wytwarzanie enmeiny z 5-metoksy-2-tetralonu poprzez ent-3-3,2-epoksy-3-metoksy-17-norkaurano-6a,16a-diol.
H. Sdassi i inni w Synthetic Communications, 25(17), 2569-2573 (1995), ujawnili enancjoselektywną syntezę (R)-(+)-4a-cyjanometylo-6-metoksy-3,4,9,10-tetrahydrofenantren-2-onu, który jest kluczowym związkiem pośrednim w syntezie morfinanu.
T. Ibuka i inni w Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), 1014-17, ujawnili pewne alkaloidy roślin z rodzaju Menispermaceae.
W japońskim opisie patentowym nr 09052899 z 25 lutego 1997 r. ujawniono pewne pochodne diterpenowe lub triterpenowe będące antagonistami leukotrienów, otrzymane w wyniku ekstrakcji z Tripterygium wilfordii, użyteczne w leczeniu.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5696127 ujawniono pewne niesteroidowe związki, takie jak 5H-chromeno[3,4-f]chinoliny, będące selektywnymi modulatorami receptorów steroidowych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5767113 ujawniono pewne syntetyczne związki steroidowe użyteczne w jednoczesnym aktywowaniu odpowiedzi wywoływanej glukokortykoidem i zmniejszaniu oporności wielolekowej.
W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0683172, z 11 listopada 1995 r., ujawniono pewne pochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu wykazujące działanie antyglukokortykoidów, które można stosować w leczeniu lub profilaktyce chorób zależnych od glukokortykoidów.
D. Bonnet-Delpon i inni w Tetrahedron (1996), 52(1), 59-70 ujawnili, pewne alkeny podstawione CF3 jako odpowiednie związki w reakcjach Dielsa-Aldera z dienem Danishefsky'ego i w reakcjach cykloaddycji 1,3-dipolarnej z pewnymi nitronami i niestabilizowanymi ylidami azometynowymi.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/26783, z 25 czerwca 1998 r., ujawniono zastosowanie pewnych związków steroidowych wykazujących działanie antyglukokortykoidów, z wyjątkiem mifeprystonu, do wytwarzania leków do profilaktyki lub leczenia psychoz lub uzależnień.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/27986, z 2 lipca 1998 r., ujawniono sposoby leczenia cukrzycy insulinoniezależnej (NIDDM) lub cukrzycy typu II, polegające na podawaniu połączenia środków leczniczych o działaniu agonisty receptora glukokortykoidu typu I i działaniu antagonisty receptorów glukokortykoidowych typu II. Ujawniono tam również środki, takie jak pewne związki steroidowe wykazujące aktywność zarówno agonisty receptorów glukokortykoidowych typu I, jak i antagonisty receptorów glukokortykoidowych typu II.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/31702, z 23 lipca 1998 r., ujawniono pewne pochodne 16-hydroksy-11-(podstawionego fenylo)-estra-4,9-dienu użyteczne w leczeniu lub profilaktyce chorób lub objawów zależnych od glukokortykoidów.
W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0903146, z 24 marca 1999 r., stwierdzono, że steroid 21-hydroksy-6,19-oksydoprogesteron (21OH-6OP) jest selektywnym antyglukokortykoidem i jest użyteczny w leczeniu chorób związanych z nadmiarem glukokortykoidów w organizmie, takich jak zespół Cushinga lub depresja.
Wszystkie z wyżej przytoczonych opisów patentowych i publikacji zgłoszeń patentowych wprowadzono w całości do zgłoszenia jako źródła literaturowe.
J. A. Findlay i inni w Tetrahedron Letters No. 19, str. 869-872, 1962, ujawnili pewne związki pośrednie w syntezie alkaloidów diterpenowych.
PL 207 610 B1
Jakkolwiek istnieje wiele terapii z udziałem receptorów glukokortykoidowych, jednak nadal istnieje potrzeba kontynuowania badań w tej dziedzinie nad selektywnymi terapiami z udziałem receptorów glukokortykoidowych. Zatem istotna jest identyfikacja niesteroidowych związków specyficznych względem jednego lub większej liczby receptorów steroidowych, lecz odznaczających się zmniejszoną reaktywnością krzyżową z innymi receptorami steroidowymi lub receptorami wewnątrzkomórkowymi, względnie brakiem takiej reaktywności.
Zatem, wynalazek dotyczy związków modulujących receptory glukokortykoidowe o ogólnym wzorze I
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; gdzie m oznacza 2;
- - - oznacza ewentualnie występujące wiązanie; A oznacza grupę
D oznacza CR7 lub CR7R16;
E oznacza C lub CR6;
F oznacza CR4, CR4R5 lub O;
X oznacza -CH2-;
R1 oznacza a) -(C1-C6)alkil, b) -(C2-C6)alkenyl, c) -Z-het, d) -fenyl ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -OH, -NR12R13, -NR12(O)-(C1-C4)alkil, -CN, -Z-het, -O-(C1-C3)alkilo-C(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-C(O)-(C1-C4)alkil i -O-SO2-(C1-C4)alkil; e) -O-fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)NR12R13; lub f) -CH=CH-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)NR12R13;
Z oznacza -(C0-C6)alkil;
R2 oznacza a) -OH lub b) -O-Z-het;
R3 oznacza a) -H, b) - (C1-C10)aIkil, w którym 1 lub 2 atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione 1 lub 2 heteroatomami niezależnie wybranymi spośród atomów S, O i N, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Ry, c) - (C2-C10)alkenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Ry, d) - (C2-C10)alkinyl, w którym 1 atom węgla, inny niż łączący atom węgla, może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Ry, e) -CH=C=CH2, f) -CN, g) - (C3-C6)cykloalkil, h) -Z-aryl, i) -Z-het, j) -C(O)O(C1-C6)alkil, k) -O(C1-C6)alkil, l) -Z-S-R12, m) -Z-S(O)-R12, n) -Z-S(O)2-R12, o) -CF3, p) -NR12O-(C1-C6)alkil lub q) -CH2ORy;
z tym, że jeden z podstawników R2 i R3 jest nieobecny gdy pomiędzy grupą CR2R3 (w pozycji 7) i grupą F (w pozycji 8) pierścienia C znajduje się wiązanie podwójne;
Ry w każdym przypadku niezależnie oznacza a) -OH, b) atom chlorowca, c) -Z-CF3, d) -Z-CF(C1-C3 alkil)2, e) -CN, f) -NR12R13, g) -(C3-C6)cykloalkil, h) -(C3-C6)cykloalkenyl, i) -(C0-C3)alkiloaryl, j) -het lub k) -N3;
albo R2 i R3 razem wzięte tworzą a) 1,3-dioksolan-4-yl lub b) =NOR11;
PL 207 610 B1
R4 i R5 w każdym przypadku oznaczają niezależnie a) -H, b) -CN, c) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, f) -O-(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, g) -O-(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, h) -O-(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, i) atom chlorowca, j) -OH, k) (C3-C6)cykloalkil lub l) (C3-C6)cykloalkenyl;
albo R4 i R5 razem tworzą =O;
R6 oznacza a) -H, b) -CN, c) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca lub f) -OH;
R7 i R16 w każdym przypadku oznaczają niezależnie a) -H, b) atom chlorowca, c) -CN, d) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca lub f) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca; z tym, że R7 ma znaczenie inne niż -CN lub atom chlorowca gdy D oznacza NR7;
albo R7 i R16 razem wzięte tworzą =O;
R8, R9, R14 i R15 w każdym przypadku niezależnie oznaczają a) -H, b) atom chlorowca, c) (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, f) -CN, g) -(C3-C6)cykloalkil, h) -(C3-C6)cykloalkenyl, i) -OH, j) -O-(C1-C6)alkil, k) -O-(C1-C6)alkenyl, l) -O-(C1-C6)alkinyl, m) -NR12R13, n) -C(O)OR12 lub o) -C(O)NR12R13;
albo R8 i R9 razem wzięte przy pierścieniu C tworzą =O; z tym, że tylko w jednym przypadku R8 i R9 razem tworzą =O;
albo R14 i R15 razem tworzą =O; z tym, że gdy R14 i R15 razem wzięte tworzą =O, to wówczas D ma znaczenie inne niż CR7, a E ma inne znaczenie niż C;
R10 oznacza a) - (C1-C10)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N3, b) -(C2-C10)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N3, c) -(C2-C10)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N3, d) atom chlorowca, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(O)-het, j) -Z-C(O)-(C1-C6)alkil, k) -Z-C(O)-NR12R13, l) -Z-C(O)-NR12-Z-CN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het, n) -Z-C(O)-NR12-Z-aryl, o) -Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, p) -Z-C(O)-NR12-Z-O(C1-C6)alkil, q) -(C0-C6)alkilo-C(O)OH, r) -Z-C(O)O(C1-C6)alkil, s) -Z-O-(C0-C6)alkilo-het, t) -Z-O-(C0-C6)alkilo-aryl, u) -Z-O-(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Rx, v) -Z-O-(C1-C6)alkilo-CH(O), w) -Z-O-(C1-C6)alkilo-NR12-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-O-Z-het-Z-NR12R13, z) -Z-O-Z-het-C(O)-het, a1) -Z-O-Z-C(O)-het, b1) -Z-O-Z-C(O)-het-het, c1) -Z-O-Z-C(O)-(C1-C6)alkil, d1) -Z-O-Z-C(S)-NR12R13, e1) -Z-O-Z-C(O)-NR12R13, f1) -Z-O-Z-(C1-C3)alkilo-C(O)-NR12R13, g1) -Z-O-Z-C(O)-O(C1-C6)alkil, h1) -Z-O-Z-C(O)-OH, i1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1-C6)alkil, j1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-OH, k1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, l1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het, m1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1-C6)alkil, n1) -Z-O-Z-C(=NR12)(NR12R13), o1) -Z-O-Z-C-(=NOR12)(NR12R13), p1) -Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13, q1) -Z-S-C(O)-NR12R13, r1) -Z-O-SO2-(C1-C6)alkil, s1) -Z-O-SO2-aryl, t1) -Z-O-SO2-NR12R13, u1) -Z-O-SO2-CF3, v1) -Z-NR12C(O)OR13 lub w1) -Z-NR12C(O)R13;
R11 oznacza a) -H, b) -(C1-C5)alkil, c) -(C3-C6)cykloalkil lub d) -(C0-C3)alkilo-aryl;
R12 i R13 w każdym przypadku niezależnie oznaczają a) -H, b) -(C1-C6)alkil, w którym 1 lub 2 atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione 1 lub 2 heteroatomami niezależnie wybranymi spośród atomów S, O i N, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca, c) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca lub d) -(C1-C6)alkinyl, w którym 1 atom węgla, inny niż ten łączący atom węgla, może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, oraz każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca, albo R12 i R13 razem z N tworzą het;
aryl oznacza a) fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 Rx, b) naftyl ewentualnie podstawiony 1-3 Rx lub c) bifenyl ewentualnie podstawiony 1-3 Rx;
het oznacza 5-, 6- lub 7-członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień zawierający 1-3 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki; w tym dowolną grupę bicykliczną, w której dowolne z powyżej wymienionych pierścieni heterocyklicznych są skondensowane z pierścieniem benzenowym lub innym heterocyklilem; a atom azotu może być w stanie utlenionym z utworzeniem postaci N-tlenku; oraz ewentualnie podstawiony 1-3 Rx;
PL 207 610 B1
Rx w każdym przypadku niezależnie oznacza a) atom chlorowca, b) -OH, c) -(C1-C6)alkil, d) -(C2-C6)alkenyl, e) -(C2-C6)alkinyl, f) -O(C1-C6)alkil, g) -O-(C2-C6)alkenyl, h) -O(C2-C6)alkinyl, i) -(C0-C6)alkilo-NR12R13, j) -C(O)-NR12R13, k) -Z-SO2R12, l) -Z-SOR12, m) -Z-SR12, n) -NR12-SO2-R13, o) -NR12-C(O)-R13, p) -NR12-OR13, q) -SO2-NR12R13, r) -CN, s) -CF3, t) -C(O)(C1-C6)alkil, u) =O, v) -Z-SO2-fenyl lub w) -Z-SO2-het';
het' oznacza 5-, 6- lub 7-członowy, nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień zawierający 1-3 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki; w tym dowolną grupę bicykliczną, w której dowolny z powyżej wymienionych pierścieni heterocyklicznych jest skondensowany z pierścieniem benzenowym lub innym heterocyklilem;
z tym, że:
1) X-R1 ma znaczenie inne niż metyl;
2) gdy R9 i R10 są podstawnikami w pierścieniu A, to wówczas mają znaczenie inne niż monolub dimetoksyl;
3) gdy R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza atom wodoru w pierścieniu A, to wówczas R10 ma znaczenie inne niż -O-(C1-C6)alkil lub -O-CH2-fenyl w pozycji 2 pierścienia A; i
4) gdy X-R1 oznacza (C1-C4)alkil lub (C2-C4)alkenyl, to wówczas R9 i R10 mają znaczenie inne niż monohydroksyl.
Korzystne są związki o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie pierścień A oznacza grupę:
D oznacza CR7 lub CR7R16;
E oznacza C lub CR6; a
F oznacza CR4, CR4R5 lub O.
Korzystniejsze są związki o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie D oznacza CH2; E oznacza CH; F oznacza CH2; R8 oznacza -H; R9 oznacza -H w pierścieniu C; R14 oznacza -H; R15 oznacza -H; a pierścień A oznacza grupę o wzorze A-1a.
Jeszcze korzystniejsze są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
R2 oznacza a) -OH lub b) -O-CH2-het;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -CF3, -CN, -(C3-C6)cykloalkil, -fenyl i -N3, b) -ChC- podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -(C1-C5)alkil, -Cl, -CF3, -(C3-C6)cykloalkil, -fenyl i -benzyl; c) -CH2OH, d) -CH2O(C1-C5)alkil, gdzie 1 atom węgla może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, e) -CH2O(C2-C5)alkenyl, f) -CH2O(C2-C5)alkinyl, gdzie 1 atom węgla może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, g) -CH2ORy, h) -CN lub i) -CF3;
PL 207 610 B1
Ry oznacza a) -(C1-C3)alkilo-CF3, b) -(C3-C6)cykloalkil, c) -fenyl lub d) -benzyl;
albo R2 i R3 razem tworzą a) 1,3-dioksolan-4-yl lub b) =NOR11; a
R11 oznacza a) -H, b) -(C1-C5)alkil, c) -(C3-C6)cykloalkil, d) -fenyl lub e) -benzyl.
Jeszcze bardziej korzystne są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
R1 oznacza a) -(C1-C4)alkil, b) -(C2-C4)alkenyl, c) -fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -OH, -NR12R13, -NR12-C(O)-(C1-C4)alkil, -CN, -Z-het, -O-(C1-C3)alkilo-C(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-C(O)-(C1-C4)alkil lub -O-SO2-(C1-C4)alkil; d) -O-fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)NR12R13; lub e) -CH=CH-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)NR12R13;
Z w każdym przypadku niezależnie oznacza -(C0-C2)alkil;
R10 oznacza a) -CH(OH)(C1-C5)alkil, b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(O)-(C1-C4)alkil, f) -C(O)-NR12R13, g) -C(O)-NH-Z-het, h) -O-(C0-C2)alkilo-het, i) -O-Z-C(O)-NR12R13, j) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkilo-het lub k) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkilo-NR12R13; a
R12 i R13 niezależnie oznaczają a) -H lub b) -(C1-C4)alkil; albo R12 i R13 razem z N tworzą het.
Jeszcze bardziej korzystniejsze są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
R1 oznacza a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2 lub c) -fenyl;
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -ChC-C1, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3; a
R10 oznacza -OH.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze III oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -ChC-C1, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3; a R10 oznacza -OH.
Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami o wzorze III są związki wybrane z grupy obejmującej
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol,
PL 207 610 B1
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2,7-fenantrenodiol, [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-2,7-fenantrenodiol,
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoro-1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol,
[2S-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2,7-fenantrenodiol,
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol i (2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(trifluorometylo)-2,7-fenantrenodiol, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Innymi jeszcze bardziej korzystniejszymi związkami są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
R1 oznacza a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2 lub c) -fenyl;
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -CnC-Cl, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3; a
R10 oznacza -CN.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze III oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -CnC-Cl, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3; a R10 oznacza -CN.
Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami o wzorze III są związki wybrane z grupy obejmującej
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl; i
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarbonitryl lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto szczególnie korzystne są następujące związki o wzorze III: związki o wzorze III, w którym R3 oznacza -ChC-CH3, a R10 oznacza -CN; związki o wzorze III, w którym R3 oznacza -(CH2)2-CH3, a R10 oznacza -CN; związki o wzorze III, w którym R3 oznacza -CF3, a R10 oznacza -CN; i związki o wzorze III, w którym R3 oznacza -CH2CH2CF3, a R10 oznacza -CN; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Innymi jeszcze bardziej korzystniejszymi związkami są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
PL 207 610 B1
R1 oznacza a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2 lub c) -fenyl;
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -CsC-Cl, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3;
R10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej 1) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, 2) pirymidynyl, 3) pirazynyl, 4) morfolinyl i 5) oksadiazolil; a
Z oznacza -(C0-C2)alkil.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze III oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie
R3 oznacza a) -(CH^-CFs, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -CEC-CH3, e) -C=C-Cl lub f) -CF3; a R10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej 1) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, 2) pirymidynyl, 3) pirazynyl, 4) morfolinyl i 5) oksadiazolil.
Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami o wzorze III są związki wybrane z grupy obejmującej
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(2-pirydynylometylo)-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(4-pirydynylometylo)-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(3-pirydynylometylo)-fenantrenokarboksyamid;
PL 207 610 B1
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-4-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; i (4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(trifluorometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Pośród powyższych związków o wzorze III korzystne związki wybrane z grupy obejmującej
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; i (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(trifluorometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto szczególnie korzystnie są następujące związki o wzorze III oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole: związki o wzorze III, w którym R3 oznacza -ChC-CH3, a R10 oznacza -C(O)-NH-CH2-(4-pirydynyl); związek o wzorze III, w którym R3 oznacza -ChC-CH3, a R10 oznacza -C(O)-NH-CH2-(2-pirydynyl); oraz związek o wzorze III, w którym R3 oznacza -ChC-CH3, a R10 oznacza -C(O)-NH-CH2-(3-pirydynyl).
Wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej otyłość, cukrzycę, lęk, depresję, neurozwyrodnienie i chorobę zapalną u ssaka.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania stan stanowi otyłość lub cukrzyca.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do wywoływania ubytku wagi u ssaka.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL 207 610 B1
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -CnC-Cl lub f) -CF3; a R10 oznacza -O-CH2-het, gdzie het oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem; można wytwarzać zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-A
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zasadą w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 200°C; a następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze R10-X1, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, a -X1 oznacza atom chlorowca albo ugrupowanie mesylanu lub tosylanu. W szczególności w sposobie tym jako zasadę stosuje się NaH, t-butanolan lub Et3N; zaś jako rozpuszczalnik stosuje się DMF lub THF.
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -CnC-Cl lub f) -CF3; R10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z oznacza -(C0-C1)alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-B:
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem sprzęgającym i związkiem o wzorze NH2-Z-het lub jego solą, gdzie -Z i -het mają wyżej podane znaczenie, w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od 0°C do 100°C. W szczególności w sposobie tym stosuje się środek
PL 207 610 B1 sprzęgający wybrany z grupy obejmującej 1-(3-dimetyloamino)propylo-3-etylokarbodiimid (EDC), dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i hydrat hydroksybenzotriazolu (HOBt).
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -ChC-Cl lub f) -CF3;
R10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z oznacza -(C0-C1)alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-C
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem tri(C1-C4)alkiloglinowym i związkiem o wzorze NH2-Z-het, w którym -Z i -het mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku w temperaturze od 0°C do 40°C. W szczególności w tym sposobie jako związek tri(C1-C4)alkiloglinowy stosuje się Al(CH3)3, a jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu.
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -ChC-Cl lub f) -CF3; R10 oznacza a) -O-C(O)-N(CH3)2, b) -O-C(O)-(1-pirolidynyl) lub c) -O-C(O)-NH-(C0-C3)alkilo-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej 1) 2-pirydynyl, 2) 3-pirydynyl, 3) 4-pirydynyl, 4) 2-metylo-3-pirydynyl, 5) pirazynyl, 6) morfolinyl, 7) pirolidynyl i 8) imidazolil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-A
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z fosgenem lub trifosgenem w aprotonowym rozpuszczalniku, a następnie prowadzi się reakcję ze związkiem wybranym z grupy obejmującej NH(CH3)2, 1-pirolidynyl i NH2-(C0-C3)alkilo-het, gdzie het ma wyżej podane znaczenie, w temperaPL 207 610 B1 turze od 0°C do temperatury pokojowej. W szczególności w tym sposobie jako rozpuszczalnik stosuje się toluen.
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -CnC-Cl lub f) -CF3, a R10 oznacza -O-(C1-C2)alkilo-het, gdzie het oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem;
można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-D
w którym R10 wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem R3-metal, wybranym z grupy obejmującej R3Li, R3MgBr i R3MgCl, gdzie R3 ma wyżej podane znaczenie, w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza -CF3; a R10 oznacza -O-(C1-C2)alkilo-het, gdzie het oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że a) związek o wzorze III-D
PL 207 610 B1 w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z trimetylosililo-CF3 w obecności fluorku t-butyloamoniowego lub fluorku cezu w protonowym rozpuszczalniku; i b) otrzymany związek pośredni hydrolizuje się z użyciem fluorku t-butyloammoniowego lub kwasu chlorowodorowego.
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -ChC-Cl lub f) -CF3;
R10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z w każdym przypadku oznacza niezależnie -(C0-C2)alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-D
w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem R3-metal, wybranym z grupy obejmującej R3Li, R3MgBr i R3MgCl, gdzie R3 ma wyżej podane znaczenie, w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
Związki o wzorze III
w którym R3 oznacza a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -ChC-Cl lub f) -CF3;
R10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z w każdym przypadku niezależnie oznacza -(C0-C2)alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że a) związek o wzorze III-D:
PL 207 610 B1 w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z trimetylosililo-CF3 w obecności fluorku t-butyloamoniowego lub fluorku cezu w protonowym rozpuszczalniku; i b) otrzymany związek pośredni hydrolizuje się z użyciem fluorku t-butyloammoniowego lub kwasu chlorowodorowego.
Nazewnictwo związków według wynalazku jest oparte na systemie nomenklatury lUPAC lub CAS. W jednym sposobie nazywania związków według wynalazku atomy węgla w pierścieniu mogą być ponumerowane jak pokazano w poniższym uproszczonym wzorze
W alternatywnym innym sposobie nazywania związków według wynalazku atomy węgla w pierścieniu mogą być ponumerowane jak pokazano w poniższym uproszczonym wzorze
Atom węgla stanowiący człon różnych grup węglowodorowych jest wskazany poprzez prefiks określający minimalną i maksymalną liczbę atomów węgla w grupie, tak że prefiks Ci-Cj określa grupę o atomach węgla od liczby „i” do liczby „j”. Tak więc np. C1-C3 alkil dotyczy alkilu o 1-3 atomach węgla, czyli metylu, etylu, propylu i izopropylu i wszystkich ich postaci izomerycznych oraz ich postaci prostołańcuchowych i rozgałęzionych.
Do przykładowych alkili o 1-9 atomach węgla należą metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl i nonyl i wszystkie ich postacie izomeryczne oraz ich postacie prostołańcuchowe i rozgałęzione.
Do przykładowych alkenyli o 2-5 atomach węgla należą etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl i wszystkie ich postacie izomeryczne oraz ich postacie prostołańcuchowe i rozgałęzione.
Do przykładowych alkinyli o 2-5 atomach węgla należą etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl i wszystkie ich postacie izomeryczne oraz ich postacie prostołańcuchowe i rozgałęzione.
Określenia cykloalkil i cykloalkenyl dotyczą postaci cyklicznych odpowiednio alkilu i alkenylu. Przykładowymi grupami (C3-C8)cykloalkilowymi są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru.
Określenie „aryl” dotyczy ewentualnie podstawionego sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego, w tym pierścieni poliaromatycznych. Przykładowymi arylami są fenyl, naftyl i bifenyl.
Określenie „het” dotyczy ewentualnie podstawionego 5-, 6- lub 7-członowego, nasyconego, częściowo nasyconego lub nienasyconego pierścienia heterocyklicznego zawierającego 1-3 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki; i obejmuje dowolną grupę bicykliczną, w której dowolny z powyższych pierścieni heterocyklicznych jest skondensowany z pierścieniem benzenowym lub innym pierścieniem heterocyklicznym; a atom azotu może być w stanie utlenionym z utworzeniem postaci N-tlenku; oraz ewentualnie podstawiony 1-3 niezależnie wybranymi podstawnikami.
Poniżej wymieniono pierścienie stanowiące przykłady ogólnych określeń pierścieni stosowanych w opisie.
PL 207 610 B1
Przykładowymi pierścieniami pięcioczłonowymi są furyl, tienyl, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolanyl, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5-oksatriazolil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1,2,5-oksatiazolil i 1,3-oksatiolil.
Przykładowymi pierścieniami sześcioczłonowymi są 2H-piranyl, 4H-piranyl, pirydynyl, piperydynyl, 1,2-dioksynyl, 1,3-dioksynyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,2,4-triazynyl, 1,2,3-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-1,2-oksazynyl, 2H-1,3-oksazynyl, 6H-1,3-oksazynyl, 6H-1,2-oksazynyl, 1,4-oksazynyl, 2H-1,2-oksazynyl, 4H-1,4-oksazynyl, 1,2,5-oksatiazynyl, 1,4-oksazynyl, o-izoksazynyl, p-izoksazynyl, 1,2,5-oksatiazynyl, 1,2,6-oksatiazynyl, 1,4,2-oksadiazynyl i 1,3,5,2-oksadiazynyl.
Przykładowymi pierścieniami siedmioczłonowymi są azepinyl, oksepinyl, tiepinyl i 1,2,4-diazepinyl.
Przykładowymi pierścieniami ośmioczłonowymi są cyklooktyl, cyklooktenyl i cyklooktadienyl.
Przykładowymi pierścieniami bicyklicznymi stanowiącymi połączenie dwóch skondensowanych, częściowo nasyconych, całkowicie nasyconych lub całkowicie nienasyconych, pięcio- lub sześcioczłonowych pierścieni, rozpatrywanych niezależnie, ewentualnie zawierających 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, siarki i tlenu, są indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-izoindolil, indolinyl, cyklopenta(b)pirydynyl, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuryl, izobenzofuryl, benzo(b)tienyl, benzo(c)tienyl, 1H-indazolil, indoksazynyl, benzoksazolil, antranilil, benzimidazolil, benzotiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, indenyl, izoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-1-benzopiranyl, pirydo(3,4-b)-pirydynyl, pirydo(3,2-b)-pirydynyl, pirydo(4,3-b)-pirydynyl, 2H-1,3-benzoksazynyl, 2H-1,4-benzoksazynyl, 1H-2,3-benzoksazynyl, 4H-3,1-benzoksazynyl, 2H-1,2-benzoksazynyl i 4H-1,4-benzoksazynyl.
Stosowane tu określenie „ssak” oznacza wszystkie ssaki, w tym np. naczelne ssaki, takie jak ludzie i małpy. Do przykładowych innych ssaków należą króliki, psy, koty, bydło, kozy, owce i konie.
Stosowane tu określenie „leczy się”, „leczyć” lub „leczenie” obejmuje leczenie zapobiegawcze (np. profilaktykę) i leczenie objawowe.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, że nośnik, podłoże, rozcieńczalnik, zaróbka i/lub sól muszą być zgodne z innymi składnikami preparatu oraz są nieszkodliwe dla przyjmującego.
Określenie „prolek” dotyczy związków będących prekursorami leku, z których po podaniu następuje uwolnienie leku in vivo na drodze pewnego chemicznego lub fizjologicznego procesu (np. prolek po doprowadzeniu do fizjologicznego pH lub na skutek działania enzymu ulega przemianie w żądaną postać leku). Do przykładowych proleków, które po rozszczepieniu uwalniają odpowiedni wolny kwas, czyli do takich ulegających hydrolizie grup tworzących estry związków o wzorze I należą, lecz nie wyłącznie, związki mające grupę karboksylową, w której wolny atom wodoru jest zastąpiony (C1-C4)alkilem, (C2-C7)alkanoiloksymetylem, 1-(alkanoiloksy)etylem o 4-9 atomach węgla, 1-metylo-1-(alkanoiloksy)etylem o 5-10 atomach węgla, alkoksykarbonyloksymetylem o 3-6 atomach węgla, 1-(alkoksykarbonyloksy)etylem o 4-7 atomach węgla, 1-metylo-1-(alkoksykarbonyloksy)etylem o 5-8 atomach węgla, N-(alkoksykarbonylo)aminometylem o 3-9 atomach węgla, 1-(N-(alkoksykarbonylo)amino)etylem o 4-10 atomach węgla, 3-ftalidylem, 4-krotonolaktonylem, y-butyrolakton-4-ylem, di-N,N-(C1-C2)alkiloamino-(C2-C3)alkilem (takim jak β-dimetyloaminoetyl), karbamoilo-(C1-C2)alkilem, N,N-di(C1-C2)alkilokarbamoilo-(C1-C2)alkilem i piperydyno-, pirolidyno- lub morfolino(C2-C3)alkilem.
Związki o wzorze I według wynalazku wytwarza się zgodnie ze sposobami przedstawionymi poniżej na schematach, w przepisach i przykładach albo wytwarza się je zgodnie ze sposobami analogicznymi do opisanych sposobów, które są znane i dostępne fachowcom w świetle tego ujawnienia. Na każdym ze schematów grupy R (np. R1, R2 itp.) odpowiadają powyżej podanym grupom. Ponadto zmienna n oznacza 0-6. Jednak dla fachowców jest zrozumiałe, iż inne grupy funkcyjne ujawnione w opisie we wskazanych położeniach w związkach o wzorze I także obejmują potencjalne podstawniki w analogicznych położeniach we wzorach podanych na schematach.
PL 207 610 B1
PL 207 610 B1
PL 207 610 B1
PL 207 610 B1
Schematy A-1, A-2 i A-3
Związek o wzorze A-1 (wytworzony sposobem opisanym w Org. Syn. 1971, 51, 109-112) (w którym D oznacza metylen, podstawiony atom węgla, tlenu lub siarki albo ewentualnie zabezpieczony atom azotu, R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego albo ma powyżej podane znaczenie, zaś pozostałe zmienne mają powyżej podane znaczenie) poddaje się reakcji z zasadą zawierającą atom azotu, taką jak pirolidyna, piperydyna lub morfolina, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen, dichlorometan lub dioksan, po czym prowadzi się reakcję ze środkiem alkilującym o wzorze R1X-X1, w którym R1X- oznacza prostołańcuchowy (C2-C4)alkil albo izopropyl, t-butyl lub benzyl, albo ma powyżej podane znaczenie, a X1 oznacza grupę odszczepiającą się (patrz np. Francis A. Carey, w Advanced Organic Chemistry, część A, rozdział 5.6) w dioksanie, metanolu, etanolu, izopropanolu, DMF, DMSO lub THF, z wytworzeniem związku o wzorze A-2. Typowymi środkami alkilującymi są halogenki pierwszorzędowe, drugorzędowe, benzylowe lub allilowe, korzystnie bromki alkilu lub jodki alkilu.
Alternatywnie związek o wzorze A-1 przeprowadza się w jego anion z użyciem mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, metanolan sodu, diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, t-butanolan potasu lub inne, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub tetrahydrofuran (THF). Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, w zależności od charakteru użytej zasady. Powstały anion alkiluje
PL 207 610 B1 się odpowiednim środkiem alkilującym o wzorze R1X-X1 zdefiniowanym uprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze A-2.
Alternatywnie związek o wzorze A-1 poddaje się reakcji z R1X-CHO i zasadą, taką jak pirolidyna, albo z kwasem, takim jak kwas octowy lub kwas chlorowodorowy, w rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen, metanol lub etanol. Tak otrzymany związek pośredni następnie poddaje się uwodornianiu z użyciem palladu na węglu jako katalizatora lub z użyciem wielu innych katalizatorów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P.N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45; i John Fried i John A. Edwards, w Organic Reactions in Steroid Chemistry. rozdział 3, str. 111-145) z wytworzeniem związku o wzorze A-2. Alternatywnie związek pośredni poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w postaci metalu, takiego jak metal alkaliczny (grupa lA układu okresowego) lub metalem ziem alkalicznych (grupa IIA układu okresowego), w tym Li, Na lub Ca, i aminą, taką jak NH3 lub etylenodiamina, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub dioksan, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej z wytworzeniem związku o wzorze A-2.
Związek o wzorze A-2 poddaje się reakcji z (R)-(+)-a-metylobenzyloaminą (jak pokazano na schemacie A-2) lub (S)-(-)-a-metylobenzyloaminą (jak pokazano na schemacie A-1) i związkiem elektrofilowym o wzorze A-6 (z utworzeniem 6-członowego pierścienia), gdzie R5, R8 i R9 mają powyżej podane znaczenie, a X2 oznacza grupę odszczepiającą się, którą zwykle stanowi atom chlorowca, taki jak atom bromu (patrz np. Francis A. Carey, w Advanced Organic Chemistry. Part A, rozdział 5.6), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, z wytworzeniem podstawionych C2-S lub C2-R związków pośrednich o wzorze A-2a (które utworzą 6-członowy pierścień), jak pokazano na schematach A-1 i A-2. Te związki pośrednie o wzorze A-2a mogą mieć pierścień zamknięty lub otwarty, jak zilustrowano schematami.
Alternatywnie związek o wzorze A-2 poddaje się reakcji ze związkiem elektrofilowym o wzorze A-6 (z utworzeniem 6-członowego pierścienia) i z zasadą, taką jak metanolan sodu lub KOH, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, z wytworzeniem mieszaniny racemicznej związków pośrednich o wzorze A-2a ze schematów A-1 i A-2 (które utworzą 6-członowy pierścień). W wyniku tej reakcji można również otrzymać bezpośrednio mieszaninę racemiczną produktów A-3a ze schematów A-1 i A-2 (które mają 6-członowy pierścień), które to mieszaniny można rozdzielić drogą chiralnej HPLC lub innymi znanymi z literatury sposobami.
Otrzymany związek pośredni o wzorze A-2a poddaje się reakcji z zasadą, taką jak metanolan sodu lub KOH, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, albo poddaje się reakcji z kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, w rozpuszczalniku, takim jak toluen, z wytworzeniem związku o wzorze A-3a, gdzie podstawniki mają powyżej podane znaczenie, a R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru albo ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma powyżej podane znaczenie.
Alternatywnie związki o wzorze A-3a wytwarza się z użyciem związku o wzorze A-2a, zgodnie z innymi znanymi sposobami zamykania pierścienia, przy czym niektóre z tych sposobów zostały opisane przez M. E. Junga w Tetrahedron, 1976, 32, str. 3-31.
Związek o wzorze A-3a, gdzie R10 oznacza np. metoksyl, poddaje się reakcji z BBr3 lub BCI3 i jodkiem tetrabutyloamoniowym lub bromkiem dimetyloboru w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub toluen, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej z wytworzeniem związku o wzorze A-3a, gdzie R10 oznacza np. hydroksyl.
Alternatywnie związek o wzorze A-3a, gdzie R10 oznacza np. metoksyl, poddaje się reakcji z etanotiolanem sodu w DMF albo poddaje się reakcji z metioniną w kwasie metanosulfonowym, z wytworzeniem związku o wzorze A-3a, gdzie R10 oznacza np. hydroksyl.
Związek o wzorze A-3a, gdzie R10 oznacza np. hydroksyl, można także wytworzyć zgodnie z innymi znanymi z literatury sposobami opisanymi w Protecting Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), albo tak jak opisano w Comprehesive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 501-527.
Związek o wzorze A-3a, gdzie R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego lub hydroksyl, albo ma powyżej podane znaczenie, poddaje się uwodornianiu z użyciem palladu na węglu jako katalizatora albo z użyciem innych katalizatorów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P. N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House w Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45; oraz John Fried i John A. Edwards w Organic Reactions in Steroid Chemistry, rozdział 3, str. 111-145) w różnych roz22
PL 207 610 B1 puszczalnikach, w tym w metanolu, etanolu i THF, z wytworzeniem związku o wzorze A-4a albo A-5a, gdzie podstawniki mają powyżej podane znaczenie, przy czym główne produkty stanowią związki cis.
Związek o wzorze A-3a, gdzie R10 oznacza atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego, hydroksyl albo ma powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w postaci metalu, takiego jak metal alkaliczny (grupa lA układu okresowego) lub metal ziem alkalicznych (grupa IIA układu okresowego), w tym Li, Na lub Ca, i z aminą, taką jak NH3 lub etylenodiamina, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub dioksan, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze A-5a albo A-4a, gdzie podstawniki mają powyżej podane znaczenie, przy czym główne produkty stanowią związki trans.
Alternatywnie jak pokazano np. na schemacie A-3, związek o wzorze A-3a ze schematu A-1, gdzie R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego, hydroksyl, karboksyl albo ma powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu alkoholu lub diolu, takiego jak metanol lub glikol etylenowy, i mocnego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub benzen, z wytworzeniem związku pośredniego ketalu o wzorze A-6, w którym m oznacza 1 lub 2, Ra oznacza niższy alkil, albo Ra razem z dwoma atomami tlenu tworzą np. 1,3-dioksolan, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie ten związek pośredni, ketal można wytworzyć zgodnie z innymi znanymi z literatury sposobami, takimi jak te opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). Związek pośredni, ketal poddaje się uwodornianiu z użyciem Pd(OH)2 na węglu albo z użyciem innych katalizatorów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P.N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House w Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45; oraz John Fried i John A. Edwards w Organic Reactions in Steroid Chemistry, rozdział 3, str. 111-145) w rozpuszczalniku, takim jak toluen, pod ciśnieniem H2 wynoszącym 0,1-13,8 MPa (od około 1 do około 133 atm) w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 100°C. Otrzymany związek pośredni o wzorze A-7 następnie poddaje się reakcji z kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, w acetonie, albo poddaje się reakcji z zastosowaniem różnych znanych z literatury sposobów, takich jak opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, 2 wydanie, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), z wytworzeniem związku o wzorze A-5a ze schematu A-1, gdzie R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego, hydroksyl albo ma powyżej podane znaczenie, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Odpowiednie stereoizomery tych związków wytwarza się zgodnie ze sposobami analogicznymi do tych opisanych powyżej.
Alternatywnie jak pokazano np. na schemacie A-3, związek o wzorze A-3a ze schematu A-1, gdzie R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego, hydroksyl albo ma powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z ortomrówczanem trietylu i z kwasem p-toluenosulfonowym w etanolu lub toluenie, z wytworzeniem związku pośredniego w postaci eteru enolu o wzorze A-8, gdzie m oznacza 1 lub 2, Ra1 oznacza etyl lub inny acykliczny lub cykliczny niższy alkil lub acyl, w zależności od użytego reagenta, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie ten związek pośredni w postaci eteru enolu można wytworzyć zgodnie z innymi znanymi z literatury sposobami, takimi jak te opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, 2 wydanie, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). Ten związek pośredni w postaci eteru enolu następnie poddaje się uwodornianiu z użyciem Pd na CaCO3 lub z użyciem innych katalizatorów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P.N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985, Herbert O. House w Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45 oraz John Fried i John A. Edwards w „Organic Reactions in Steroid Chemistry” rozdział 3, str. 111145) w różnych rozpuszczalnikach, w tym w etanolu, metanolu i THF, pod ciśnieniem H2 wynoszącym 2
0,10-0,41 MPa (15-60 funtów/cal2). Otrzymany związek pośredni o wzorze A-9 następnie poddaje się reakcji z kwasem, takim jak wodny roztwór HCl, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak etanol, albo poddaje się reakcji w innych znanych warunkach prowadzenia reakcji, takich jak te opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, wydanie 2., T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), z wytworzeniem związku o wzorze A-5a ze schematu A-1 (mającego 6-członowy pierścień), gdzie R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego, hydroksyl albo ma powyżej podane znaczenie, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Odpowiednie stereoizomery tych związków wytwarza się zgodnie ze sposobami analogicznymi do tych opisanych powyżej.
Alternatywnie otrzymany związek pośredni o wzorze A-3a ze schematu A-1 poddaje się uwodornianiu z użyciem Pd/BaSO4 w rozpuszczalniku, takim jak etanol, pod ciśnieniem H2 wynoszącym
PL 207 610 B1 2
0,10-1,38 MPa (15-200 funtów/cal2), z wytworzeniem związku o wzorze A-5a ze schematu A-1 (mającego 6-członowy pierścień), gdzie R5 oznacza COORa2, a Ra2 oznacza np. C1-C6alkil. Inne reagenty, które można stosować w reakcji uwodorniania, opisał P.N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985.
Alternatywnie zgodnie ze schematami A-1 i A-2 związki o wzorze A-5a wytwarza się ze związków o wzorze A-3a, innymi znanymi sposobami redukcji, przy czym niektóre z nich zostały opisane przez P. Jankowski, S. Marczak, J. Wicha w Tetrahedron, 1998, 12071-12150.
PL 207 610 B1
Związek o wzorze B-1, otrzymany zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie A-1 i schemacie H, poddaje się reakcji z zasadą, taką jak NaH, t-butanolan lub Et3N, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF lub CH3CN, w temperaturze od temperatury pokojowej do 200°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, po czym prowadzi się reakcję ze środkiem alkilującym o wzorze Rb-X1 którym X1 oznacza grupę odszczepiającą się, z wytworzeniem związku o wzorze B-2, w którym Rb oznacza np. alkil lub alkiloheterocyklil i ponadto jest zilustrowany wieloma różnymi grupami podanymi powyżej w definicji R10. Dla otrzymania związków o wzorze B-2, stanowiących karbaminiany, gdzie Rb, oznacza np. -C(O)NR12R13, a R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie, związek o wzorze B-1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R12R13-NC(O)Cl. Alternatywnie dla otrzymania związków o wzorze B-2, stanowiących karbaminiany, gdzie Rb, oznacza np. C(O)NR12R13, związek o wzorze B-1 poddaje się reakcji z fosgenem lub trifosgenem, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, a następnie z aminą o wzorze R12R13NH. Dla otrzymania związków o wzorze B-2, stanoPL 207 610 B1 wiących tiokarbaminiany, gdzie Rb oznacza np. -C(S)NR12R13, a R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie, związek o wzorze B-1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R12R13NC(S)Cl. Na tym schemacie wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze B-3, w którym n oznacza np. 1-6 (wytworzony zgodnie z procedurami zastosowanymi dla związku o wzorze B-2) poddaje się reakcji z zasadą, taką jak Na2CO3, z dodatkiem jodku sodu lub bez niego, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF, w temperaturze od temperatury pokojowej do 200°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, po czym prowadzi się reakcję z aminą o wzorze R12R13NH z wytworzeniem związku o wzorze B-4, w którym n oznacza np.
1- 6, a R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze B-5, w którym n oznacza np. 1-6 (wytworzony zgodnie z procedurami zastosowanymi dla związku o wzorze B-2) poddaje się reakcji z OsO4, N-tlenkiem N-metylomorfoliny lub K2MnO4, z wytworzeniem odpowiedniego diolu. Diol ten sprzęga się w warunkach utleniania z NaIO4 lub Pb(OAc)4, z wytworzeniem związku o wzorze B-6, w którym n oznacza 1-6, np. Alternatywnie związek o wzorze B-5 poddaje się reakcji z ozonem i reakcję przerywa się siarczynem dimetylu, trifenylofosfiną lub innym znanym reagentem, z wytworzeniem związku o wzorze B-6. Alternatywnie związek o wzorze B-6 otrzymuje się ze związku o wzorze B-5 zgodnie ze sposobami opisanymi w Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) str. 595-596, str. 615-616.
Alternatywnie związek o wzorze B-4, w którym n oznacza np. 1-6, a R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie, otrzymuje się ze związku o wzorze B-6, w którym n oznacza 1-6, np. drogą aminowania redukcyjnego. Aminowanie redukcyjne zwykle prowadzi się z użyciem środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, korzystnie przy pH 6-8. Reakcję tę zwykle prowadzi się w protonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, albo w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak dichloroetan/metanol, w temperaturze od około -78°C do około 40°C. (patrz A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett, tom 34, nr 31, 5595-98, 1990). Inne warunki obejmują użycie izopropanolanu tytanu i cyjanoborowodorku sodu (R. J. Mattson i inni, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) albo wytworzenie iminy w warunkach odwadniających, a następnie prowadzenie redukcji (Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publisher. Ino (1989), str. 421-425).
Związek o wzorze B-7, w którym n oznacza np. 1-6 (wytworzony zgodnie z procedurami zastosowanymi dla związku o wzorze B-2) poddaje się reakcji z hydroksyloamina lub jej chlorowodorkiem, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub metanol, i zasadą, taką jak K2CO3, w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze B-8, w którym n oznacza np. 1-6.
Dla wytworzenia związków o wzorze B-9, w którym np. Rb1 oznacza alkil, a n oznacza 1-6, związek o wzorze B-8, w którym, n oznacza 1-6, np. poddaje się reakcji z zasadą, taką jak NaH i ze związkiem Rb1-CH2CO2Et w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF w temperaturze od temperatury pokojowej do 140°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika. Dla otrzymania związków o wzorze B-9, w którym Rb1 oznacza =O, a n oznacza np. 1-6, związek o wzorze B-8, w którym n oznacza 1-6, np. poddaje się reakcji z zasadą, taką jak pirydyna, i z chloromrówczanem
2- etyloheksylu, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF. Tak otrzymany związek pośredni ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ksylenie albo w innym rozpuszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia, z wytworzeniem związku o wzorze B-9, w którym Rb1 oznacza =O. Dla otrzymania związków o wzorze B-9, w którym Rb1 oznacza =S, a n oznacza np. 1-6, związek o wzorze B-8, w którym n oznacza 1-6, np. poddaje się reakcji z zasadą, taką jak DBU, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak CH3CN i TCDI (1,1-tiokarbonylodiimidazol).
Związek o wzorze B-7, w którym n oznacza np. 1-6, poddaje się reakcji z TMSN3 i AlMe3 w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze od 40°C do 200°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze B-10, w którym n oznacza np. 1-6. Alternatywnie związek o wzorze B-10 otrzymuje się drogą reakcji powyższego związku o wzorze B-7 z NaN3 i trietyloaminą albo chlorkiem amonu w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF, w podwyższonej temperaturze.
Związek o wzorze B-7, w którym n oznacza np. 1-6, poddaje się reakcji z aminą i Al(Me)3 w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze od temperatury pokojowej do 180°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze B-11, w którym n oznacza np. 1-6, a R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie ten związek o wzorze B-11 otrzymuje się drogą reakcji powyższego związku o wzorze B-7 z aminą w obecności
PL 207 610 B1 kwasu Lewisa, takiego jak AICI3 lub ZnCl2, w temperaturze od 150°C do 200°C, albo w obecności reagenta metaloorganicznego, takiego jak CuCl, CuBr lub trifluorometanosulfonian lantanowca(III). (patrz Tetrahedron Lett. 1993, tom 34, nr 40, 6395-6398).
Związek o wzorze B-12, w którym n oznacza np. 1-6 (wytworzony zgodnie z procedurami zastosowanymi dla związku o wzorze B-2), poddaje się reakcji z aminą lub jej solą i Al(Me)3 w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, z wytworzeniem związku o wzorze B-13, w którym n oznacza np. 1-6, a R12 i R13 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, hydroksyl lub metoksyl, np. albo mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze B-12 hydrolizuje się zgodnie ze sposobami opisanymi przez Greene i Wuts, w Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), z wytworzeniem odpowiedniego wolnego kwasu. Tak otrzymany wolny kwas poddaje się reakcji z aminą i środkiem sprzęgającym, takim jak DCC lub EDCl, z wytworzeniem powyższego związku o wzorze B-13 (jak opisano w Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) str. 972-976).
Dla wytworzenia związków o wzorze B-14, w którym np. n oznacza 1-6, Z oznacza O, a Rb2 oznacza alkil lub atom chlorowca, związek o wzorze B-12, w którym n oznacza 1-6, np. poddaje się reakcji z zasadą, taką jak NaH, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, i ze związkiem o wzorze NH2C(=N-OH)Rb2, w którym R1 oznacza alkil, w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dla otrzymania związków o wzorze B-14, w którym np. n oznacza 1-6, Z oznacza N, a Rb2 oznacza alkil lub atom chlorowca, związek o wzorze B-12, w którym n oznacza 1-6, np. poddaje się reakcji z zasadą, taką jak NaOMe, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak MeOH, i z azotanem aminoguanidyny.
Związek o wzorze B-15, w którym R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie (wytworzony zgodnie z procedurami zastosowanymi dla związku o wzorze B-2) rozpuszcza się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, i ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze B-16, w którym R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie.
PL 207 610 B1
Związek o wzorze C-1 (taki sam jak związek o wzorze B-1, patrz schemat B) poddaje się działaniu akceptora kwasu, takiego jak 2,6-lutydyna, diizopropyloetyloamina lub węglan potasu, działaniu środka trifluorometylosulfonylującego, takiego jak bezwodnik trifluorometylosulfonowy, N-fenyloamid kwasu trifluorometanosulfonowego lub trifluorometanosulfonian 4-nitrofenylu, w obecności lub bez katalizatora, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, DMF lub metylo-2-pirolidynon (NMP), w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wy28
PL 207 610 B1 tworzeniem związku o wzorze C-2, w którym R10 oznacza -OS(O)2CF3. Na tym schemacie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie powyższe związki o wzorze C-2 wytwarza się z użyciem związku o wzorze C-1 innymi znanymi sposobami fluoroalkilosulfonylowania, przy czym niektóre z nich zostały opisane przez K. Rittera w Synthesis, 1993, str. 735-762.
Związek o wzorze C-2, w którym grupa w pozycji R10 oznacza -OS(O)2CF3 lub atom chlorowca, poddaje się reakcji z cyjankiem metalu, korzystnie cyjankiem cynku(II) (Zn(CN)2), i ze źródłem palladu, takim jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (Pd(PPh3)4), octan palladu(II) lub tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0), w rozpuszczalniku, takim jak N-metylo-2-pirolidynon (NMP), DMF lub acetonitryl, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 120°C, z wytworzeniem cyjano-podstawionego związku o wzorze C-3.
Dla otrzymania związku o wzorze C-4, w którym Het oznacza np. tetrazolil, związek o wzorze C-3 poddaje się reakcji z tlenkiem dibutylocyny (Bu2SnO) i azydkiem trimetylosililu (TMSN3) w toluenie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Alternatywnie związki o wzorze C-4, w którym Het oznacza np. tetrazolil, wytwarza się ze związku o wzorze C-3 zgodnie z innymi znanymi sposobami, spośród których pewne zostały opisane przez S. J. Wittenbergera w Organic Preparations and Procedures Int. 1994, 26(5), str. 499-531. Alternatywnie związek o wzorze C-4, w którym Het oznacza np. 2-pirydyl lub 3-pirydyl, wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze C-2 z heterocyklilo-metalem, takim jak bromo-2-pirydylocynk lub dietylo-(3-pirydylo)boran, i katalizatorem, takim jak Pd(PPh3)2CI2, tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (Pd(PPh3)4) lub octan palladu, i 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocen, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, DMF lub NMP, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 150°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika.
Związek o wzorze C-2 poddaje się reakcji w atmosferze CO pod ciśnieniem 0,10-0,30 MPa (1-3 atm), z katalizatorem, takim jak octan palladu (Pd(OAc)2) i 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocen (DPPF) lub bis(difenylofosfina)propan (DPPP), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (Pd(PPh3)4) lub tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0), zasadą, taką jak trietyloamina lub węglan potasu, i z alkoholem, takim jak metanol, etanol lub alkohol benzylowy, w rozpuszczalniku, takim jak DMF, NMP lub DMSO, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 150°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem estru o wzorze C-5, w którym Rc oznacza np. alkil lub aryl.
Do tego roztworu związku o wzorze C-5 w rozpuszczalniku, takim jak THF, dodaje się wodnego roztworu zasady, takiej jak KOH, w rozpuszczalniku, takim jak THF. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem kwasu o wzorze C-6.
Roztwór związku o wzorze C-6, difenylofosforyloazydek (DPPA), trietyloaminę i alkohol o wzorze RcOH, taki jak t-butanol, miesza się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem karbaminianu o wzorze C-7, w którym np. Rc oznacza t-butyl.
Związek o wzorze C-6 poddaje się działaniu środka sprzęgającego, takiego jak 1,3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid (EDC) lub dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i hydratu hydroksybenzotriazolu (HOBt), z katalizatorem lub bez, takim jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), oraz aminy R12R13NH, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub DMF, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem amidu o wzorze C-8, w którym R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie. Związki o wzorze C-8 można również wytworzyć ze związku o wzorze C-6 zgodnie z innymi znanymi sposobami sprzęgania, takimi jak te opisane w Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 972-988.
Alternatywnie ester o wzorze C-5 dodaje się do mieszaniny trimetyloglinu (Al(CH3)3) i związku R12R13NH, takiego jak 1-(3-aminopropylo)imidazol, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dichloroetan (DCE) lub toluen, w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem amidu o wzorze C-8, w którym np. R12 oznacza atom wodoru, a R13 oznacza propyloimidazol-1-il, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Ester o wzorze C-5 poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, THF lub heksan, w zależności od charakteru środka redukującego, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem alkoholu o wzorze C-9, w którym Rc1 oznacza atom wodoru. Dla otrzymania innych związków o wzorze C-9, w którym np. Rc1 oznacza metyl, związek o wzorze C-5 poddaje się reakcji ze
PL 207 610 B1 związkiem o wzorze Rc1-metal, takim jak bromek metylomagnezu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub toluen, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
Karbaminian o wzorze C-7, w którym Rc oznacza np. t-butyl, poddaje się reakcji z kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy (TFA), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od
-78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem aminy o wzorze C-10. Związek o wzorze C-10 można również wytworzyć ze związku o wzorze C-7, w którym Rc oznacza t-butyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą, zgodnie z innymi znanymi sposobami, przy czym niektóre z nich zostały opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991).
Dla otrzymania związku o wzorze C-11, w którym Rc2 oznacza -OSO2-metyl, związek o wzorze C-9, w którym Rc1 oznacza atom wodoru lub alkil, poddaje się reakcji ze środkiem metylosulfon ującym, takim jak chlorek metanosulfonylu (MsCl), i z akceptorem kwasu, takim jak diizopropyloet yloamina, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub toluen, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej. W celu otrzymania związku o wzorze C-11, w którym Rc2 oznacza Cl, związek o wzorze C-9, w którym Rc1 oznacza atom wodoru lub alkil, poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym, takim jak chlorek tionylu, akceptorem kwasu, takim jak pirydyna, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
Aminę o wzorze C-10 poddaje się reakcji z środkiem acylującym, takim jak CH3COCI, i akceptorem kwasu, takim jak trietyloamina lub pirydyna, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub THF, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem amidu o wzorze C-12, w którym R12 ma powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze C-13 (otrzymany ze związku o wzorze C-6 drogą reakcji z chlorowodorkiem N,O-dimetylohydroksyloaminy, chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, HOBt i DMAP) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Rc3-metal, takim jak bromek etylomagnezu, w rozpuszczalniku, takim jak THF lub toluen, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze C-14, w którym Rc3 oznacza np. etyl.
Związek o wzorze C-11 i środek aminujący, taki jak azydek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak DMF, NMP lub DMSO, miesza się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 150°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze C-15, w którym Rc1 oznacza atom wodoru lub alkil, a Rc4 oznacza N3. Otrzymany azydek poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak trifenylofosfina (PPh3), w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak THF, metanol i woda, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze C-15, w którym Rc4 oznacza NH2.
Aldehyd o wzorze C-14, w którym Rc3 oznacza atom wodoru, albo keton o wzorze C-14, w którym Rc3 oznacza alkil, poddaje się działaniu środka redukującego , takiego jak borowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, THF lub heksan, w zależności od charakteru użytego środka redukującego, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem alkoholu o wzorze C-16, w którym Rc3 oznacza np. etyl.
Aminę o wzorze C-15, w którym Rc1 oznacza atom wodoru lub alkil, a Rc4 oznacza -NH2, poddaje się reakcji ze środkiem acylującym, takim jak CH3COCI, i akceptorem kwasu, takim jak trietyloamina lub pirydyna, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub THF, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem amidu o wzorze C-17, w którym R12 i R13 mają powyżej podane znaczenie.
PL 207 610 B1
PL 207 610 B1
Związek o wzorze F-1 (wytworzony zgodnie ze sposobami podanymi na schematach A, B, C i H), gdzie podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka utleniającego, takiego jak tetratlenek osmu w t-butanolu, z użyciem lub bez środka regenerującego środek utleniający, takiego jak N-tlenek N-metylomorfoliny, z użyciem lub bez katalizatora, takiego jak pirydyna, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem diolu, związku o wzorze F-2, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze F-2, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem karbonylującym, takim jak karbonylodiimidazol, difosgen lub fosgen, w rozpuszczalniku, takim jak THF lub chlorek metylenu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku (2-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)metylowego o wzorze F-3, w którym wszystkie podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Diol, związek o wzorze F-2, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, sprzęga się w warunkach utleniania z użyciem środka utleniającego, takiego jak nadjodan sodu (NaIO4), z użyciem lub bez akceptora kwasu, takiego jak wodorowęglan sodu, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem aldehydu o wzorze F-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Alternatywnie związek o wzorze F-1, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się równocześnie działaniu środka utleniającego, takiego jak tetratlenek osmu w t-butanolu, i utleniającego środka sprzęgającego, takiego jak nadjodan sodu (NaIO4), z użyciem lub bez środka regenerującego środek utleniający, takiego jak N-tlenek N-metylomorfoliny, z użyciem lub bez katalizatora, takiego jak pirydyna, w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak dioksan i woda, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem aldehydu o wzorze F-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Alternatywnie związek o wzorze F-1, w którym podstawniki mają znaczenie opisane powyżej, poddaje się działaniu ozonu w rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze od -78°C do 0°C, po czym działa się środkiem redukującym, takim jak sulfid dimetylu, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem aldehydu o wzorze F-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Aldehyd o wzorze F-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu aminy (NHR12R13, np. piperydyny), z użyciem lub bez środka suszącego, takiego jak sita molekularne lub siarczan magnezu, środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu (NaBH(OAc)3) lub cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH3), w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak kwas octowy i/lub dichorometan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze F-5, w którym, np. R12 i R13 razem tworzą piperydynyl, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze F-6 zawierający ugrupowanie oksymu, w którym R12 oznacza hydroksyl lub alkoksyl, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze F-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, z hydroksyloaminą lub alkoksyaminą albo solą HCl, z użyciem lub bez zasady, takiej jak KHCO3 lub pirydyna, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub pirydyna, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Środek olefinujący, taki jak PO(OR1)2CH2R1, poddaje się działaniu zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu (LDA) lub n-butylolit, i poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze F-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku, takim jak THF w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku alkenylowego o wzorze F-7, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Aldehyd o wzorze F-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak wodorek diizobutyloglinu (DiBAl) w heksanie lub borowodorku sodu (NaBH4), w rozpuszczalniku, takim jak THF lub metanol, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem alkoholu o wzorze F-8, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek alkenylowy o wzorze F-7, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się uwodornianiu z użyciem wodoru i palladu na węglu jako katalizatora, lub innych reagentów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P.N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House w Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45; oraz John Fried i John A. Edwards w Organic Reactions in Steroid Chemistry, rozdział 3,
PL 207 610 B1 str. 111-145) w różnych rozpuszczalnikach, w tym w metanolu, etanolu i THF, z wytworzeniem związku o wzorze F-9, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Alkohol o wzorze F-8 sprzęga się z Rf-Arylo-OH, z użyciem azokarboksylanu, takiego jak azodikarboksylanu dietylu (DEAD), trialkilofosfiny, takiej jak trifenylofosfina (PPh3) w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, z wytworzeniem związku o wzorze F-10, w którym Rf oznacza formyl, a inne podstawniki aromatyczne mają znaczenie opisane powyżej, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związki o wzorze F-10 wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze F-8 z chlorkiem p-toluenosulfonylu. Otrzymany związek pośredni w DMF poddaje się reakcji z solą metalu alkalicznego RfArylo-OH z wytworzeniem związku o wzorze F-10.
Ester o wzorze F-11 (wytworzony z aldehydu o wzorze F-4 zgodnie z opisanym powyżej sposobem olefinowania), gdzie Rf1 oznacza np. metyl, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak KOH, w rozpuszczalniku, takim jak THF, po czym otrzymany roztwór ogrzewa się i miesza się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem kwasu o wzorze F-11, w którym Rf1 oznacza atom wodoru, a wszystkie dodatkowe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze F-11, w którym Rf1 oznacza atom wodoru, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka sprzęgającego, takiego jak 1,3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid (EDC) lub dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i hydratu hydroksybenzotriazolu (HOBt), z użyciem lub bez katalizatora, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), i aminy (R12R13NH, taką jak pirolidyna), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub DMF, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze F-12, w którym np. R12 i R13 razem tworzą pirolidynyl, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Związki o wzorze F-12 wytwarza się także ze związków o wzorze F-11 zgodnie z innymi znanymi sposobami sprzęgania, przy czym niektóre z nich zostały opisane w Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 972-988.
Związek o wzorze F-13, w którym R12 oznacza COORf3, gdzie Rf3 oznacza np. metyl, a inne podstawniki mają znaczenie podane powyżej (wytworzony z aldehydu o wzorze F-4 z zastosowaniem opisanego powyżej sposobu olefinowania) hydrolizuje się z użyciem wodnego roztworu zasady, takiej jak KOH, w rozpuszczalniku, takim jak THF, a otrzymany roztwór miesza się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze F-13, w którym Rf2 oznacza COOH, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze F-13, w którym Rf2 oznacza COOH, poddaje się działaniu środka sprzęgającego, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (EDC) lub dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i hydratu hydroksybenzotriazolu (HOBt), w obecności katalizatora lub bez niego, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), i aminy (R12R13NH, takiej jak pirolidyna), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub DMF, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze F-14, w którym np. R12 i R13 razem oznaczają pirolidynyl, R' i R' razem tworzą =O, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Związki o wzorze F-14 wytwarza się również ze związków o wzorze F-13 zgodnie z innymi znanymi sposobami sprzęgania, przy czym niektóre z nich zostały opisane w Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 972-988.
Związek o wzorze F-13, w którym Rf2 oznacza CHO, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie (który wytworzono w sposób analogiczny jak związek o wzorze F-7) poddaje się działaniu aminy, (NHR12R13 np. piperydyny), z użyciem środka suszącego lub bez niego, takiego jak sita molekularne lub siarczan magnezu, i środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu (NaBH(OAc)3) lub cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH3), w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak kwas octowy i/lub dichorometan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze F-14, w którym np. R12 i R13 razem z atomem azotu oznaczają piperydynyl, każdy z R' oznacza H, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Zabezpieczony związek o wzorze F-13, w którym R12 oznacza np. -CH2OTBDMS, wytwarza się z aldehydu o wzorze F-4 drogą reakcji sprzęgania Wittiga jak opisano powyżej. Związek ten odbezpiecza się z uzyskaniem alkoholu poprzez użycie fluorku tetabutyloamoniowego, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Ten alkohol, w którym Rf2 oznacza CH2OH, poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, diizopropyloetyloaminą i pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, taką jak morfoPL 207 610 B1 lina, z wytworzeniem związku o wzorze F-14, w którym R12 i R13 razem oznaczają np. morfolinyl, każdy z R' oznacza H, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze F-10, w którym Rf oznacza CHO, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie (który wytworzono powyżej opisanym sposobem) poddaje się działaniu aminy (NHR12R13, np. piperydyny), z użyciem środka suszącego lub bez niego, takiego jak sita molekularne lub siarczan magnezu, i środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu (NaBH(OAc)3) lub cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH3), w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak kwas octowy i/lub dichorometan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze F-15, w którym, np. R12 i R13 razem z atomem N oznaczają piperydynyl, R' oznacza H, a inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Związki o wzorze F-15, w którym R' i R' razem tworzą =O, można wytworzyć zgodnie ze sposobami analogicznymi do tych opisanych powyżej.
Związek o wzorze G-1, w którym Z oznacza NH2, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane powyżej (który wytworzono zgodnie ze sposobami podanymi na schemacie A i H) poddaje się reakcji z aldehydem lub ketonem, takim jak R12C(O)R13, triacetoksyborowodorkiem sodu (Na(OAc)3-BH) lub cyjanoborowodorkiem sodu (NaCNBH3) jako środkami redukującymi, z wytworzeniem produktu aminowania redukcyjnego związku o wzorze G-2, w którym Z1 oznacza N, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze G-2 wytwarza się ze związku o wzorze G-1 zgodnie z innymi znanymi sposobami aminowania redukcyjnego, takimi jak te ujawnione dla wytwarzania związku o wzorze B-4 na powyżej podanym schemacie B.
Związek o wzorze G-1, w którym Z1 oznacza NH2 lub OH poddaje się reakcji ze środkiem sprzęgającym, takim jak 1,3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid (EDC) lub dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i hydratem hydroksybenzotriazolu (HOBt), i z zasadą, taką jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) lub trietyloamina, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, i z kwasem, z wytworzeniem związku o wzorze G-3, w którym Z1 oznacza O lub NR12, Rg oznacza np. alkil, a po34
PL 207 610 B1 zostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze G-3 wytwarza się ze związku o wzorze G-1 drogą typowego acylowania, np. poprzez podziałanie na związek o wzorze G-1 zasadą, taką jak pirydyna, i halogenkiem acylu lub bezwodnikiem kwasu w aprotonowym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze G-3.
Związek o wzorze G-4, w którym Z1 oznacza O lub NR12, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, otrzymuje się ze związku o wzorze G-1 zgodnie ze sposobami podanymi na schemacie B, takimi jak wytwarzanie karbaminianu o wzorze B-2, w którym Rb oznacza -C(O)NR12R13. Alternatywnie związek o wzorze G-4, w którym Z1 oznacza NHBoc, poddaje się reakcji z zasadą, taką jak n-BuLi, w aprotonowym rozpuszczalniku, i z aminą, z wytworzeniem związku o wzorze G-4, w którym Z1 oznacza NH.
Związek o wzorze G-1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Rg1SO2Cl i z zasadą, taką jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak THF, z wytworzeniem związku o wzorze G-5, w którym Z1 oznacza O lub NR12, Rg1 oznacza np. alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze G-1, w którym Z1 oznacza -NH2, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z (Me2NCH=N)2 w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, i z kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, z wytworzeniem związku o wzorze G-6,
Związek o wzorze H-1, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie (wytworzony zgodnie ze sposobami podanymi na schemacie A powyżej) poddaje się reakcji z reagentami, takimi jak P(Rh2)3CH2R12 lub PO(ORh2)2CH2R12, w którym Rh2 oznacza niższy alkil lub aryl, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, i z zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu (LDA) lub wodorek sodu (NaH) w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, z wytworzeniem związku o wzorze H-2, w którym Z oznacza CH, a R12 i inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
PL 207 610 B1
Związek o wzorze H-1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze H3NOR12 lub jego chlorowodorkiem, w etanolu lub metanolu, z użyciem octanu sodu lub bez niego (NaOAc), w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze H-2, w którym Z oznacza N, a R12 i inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze H-1 poddaje się reakcji z RhOH, w którym Rh oznacza np. niższy alkil lub ugrupowanie glikolu etylenowego, i z kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen we wrzeniu z użyciem nasadki Dean-Starka do usuwania wody, z wytworzeniem związku o wzorze H-3, w którym Rh oznacza np. niższy alkil lub Rh razem z dwoma atomami tlenu tworzą, np. 1,3-dioksolan, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze H-2, w którym Z oznacza CH, R12 oznacza np. alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z H2, i Pd/C lub innymi reagentami jak opisali P. N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985 w rozpuszczalniku, takim jak metanol, z wytworzeniem związku o wzorze H-4, w którym Z oznacza CH, R12 oznacza np. alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze H-2, w którym Z oznacza N, R12 oznacza np. alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, w metanolu i z kompleksem borowodór-trimetyloamina (Me3NBH3) lub innymi środkami redukującymi, z wytworzeniem związku o wzorze H-4, w którym Z oznacza NH, R12 oznacza alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Alternatywnie związek o wzorze H-4 otrzymuje się ze związku o wzorze H-2 zgodnie z innymi znanymi i dostępnymi sposobami uwodorniania.
Związek o wzorze H-1 poddaje się reakcji z jodkiem trimetylosulfoniowym ((CH3)3S+I-) lub jodkiem trimetylosulfoksoniowym ((CH3)3S' >OI) i z zasadą, taką jak t-butanolan potasu, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF, z wytworzeniem związku o wzorze H-5, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze H-5 otrzymuje się ze związku o wzorze H-1 zgodnie z analogicznym sposobem do sposobu zilustrowanego w Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 468-470.
Związek o wzorze H-1 poddaje się reakcji ze związkiem R3-metal, takim jak R3Li, R3MgBr lub R3MgCl, gdzie R3 oznacza np. alkinyl lub alkil, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, w niskiej temperaturze, z wytworzeniem związku o wzorze H-6, w którym R3 oznacza alkinyl lub alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze H-1 poddaje się reakcji z TMSCF3 i TBAF jak opisano w G. A. Olah i inni, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 393, z wytworzeniem związku o wzorze H-6, w którym R3 oznacza -CF3, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze H-1 poddaje się działaniu innych -CF3 nukleofili, znanych i dostępnych w chemii, w tym, lecz nie wyłącznie, tych ujawnionych przez J. Russella, N. Roquesa, Tetrahedron, 1998, 54, 13771-13782.
Alternatywnie związek o wzorze H-5, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem R3-metal, takim jak R3Li, R3MgBr lub R3MgCl, gdzie R3 oznacza np. alkil, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, w niskiej temperaturze, z wytworzeniem związku o wzorze H-6, w którym R3 oznacza np. -CH2-alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze H-5, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem R3-X-metal, takim jak R3ONa, R3SNa, R3OK, R3OLi lub R3SLi, gdzie R3 oznacza np. alkinyl, a X oznacza O lub S, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze H-6, w którym R3 oznacza np. -O-CH2-alkinyl lub -S-CH2alkinyl, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze H-5, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze H-6, w którym R3 oznacza -CH2-NR12R13, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze H-6, w którym R3 oznacza alkinyl, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z H2, Pd/C lub PtO2, z wytworzeniem odpowiedniego nasyconego produktu alkilowego. Związek o wzorze H-6, w którym R3 oznacza alkinyl, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z LiAlH4, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, z wytworzeniem odpowiedniego produktu trans-alkenylowego. Związek o wzorze H-6, w którym R3 oznacza alkinyl, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane powyżej, poddaje się
PL 207 610 B1 reakcji z H2 i katalizatorem Lindlara, z wytworzeniem odpowiedniego produktu cis-alkenylowego. Alternatywnie te związki wytwarza się z zastosowaniem innych warunków takich jak te opisane w Modern Synthetic Reactions, Herbert O. House, Ed., rozdziały 1 i 2.
Związek o wzorze H-6, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zasadą, taką jak Et3N lub NaH, a Rh1X, w którym np. Rh1 oznacza metyl, a X oznacza atom chlorowca lub inną grupę odszczepiającą się, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub chlorek metylenu, z wytworzeniem związku o wzorze H-8, w którym np. Rh1 oznacza metyl, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze H-6, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z N2CHRh1, w którym, np. Rh1 oznacza metyl, i Rh(OAc)3, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, z wytworzeniem związku o wzorze H-8, w którym np. Rh1 oznacza metyl, a pozostałe podstawniki mają powyżej poda-
(patrz schemat A w celu ich wytworzenia) poddaje się reakcji z zasadą, taką jak metanolan sodu, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, i akrylanem metylu, z wytworzeniem związku o wzorze J-2, w którym podstawniki odpowiadają podstawnikom podanym powyżej. Alternatywnie związek o wzorze J-1 wytwarza się z zastosowaniem warunków prowadzenia reakcji opisanych dla schematu A wytwarzania związku o wzorze A-2 ze związku o wzorze A-1.
Związek o wzorze J-2, w którym podstawniki odpowiadają podstawnikom podanym powyżej, poddaje się reakcji z zasadą, taką jak węglan sodu, w protonowym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak metanol/woda, w temperaturze 90°C, z wytworzeniem związku o wzorze J-3, w którym podstawniki odpowiadają podstawnikom podanym powyżej. Alternatywnie związek o wzorze J-2 hydrolizuje się z zastosowaniem sposobów opisanych w Protecting Groups in Organic Synthesis, drugie wydanie, T. W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), z wytworzeniem odpowiedniego wolnego kwasu o wzorze J-3, w którym podstawniki odpowiadają podstawnikom podanym powyżej.
Związek o wzorze J-3, w którym podstawniki odpowiadają podstawnikom podanym powyżej, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodu, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak etanol, z wytworzeniem związku o wzorze J-4, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związek o wzorze J-4 wytwarza się ze związku o wzorze J-3 zgodnie z innymi sposobami redukowania opisanymi w Modern Synthetic Reactions, rozdziały 2-3, str. 45-227, Herbert O. House, red., Academic Press, New York (1985).
Związek o wzorze J-5, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie, wytwarza się ze związku o wzorze J-4 z użyciem BBr3 lub BCI3 i jodku tetrabutyloamoniowym lub bromku dimetyloboru, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub toluen, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
PL 207 610 B1
Związek o wzorze J-6 wytwarza się ze związku o wzorze J-5 z zastosowaniem warunków opi-
PL 207 610 B1
Wszystkie związki podane na tym schemacie mogą służyć jako związki pośrednie do wytwarzania związków ze schematów A-3, B, C, F, G lub H.
Związek o wzorze K-1 (wytworzony sposobem opisanym na schemacie A-3), w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil, albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka borowodorującego, takiego jak BH3 w THF, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub dioksan, w temperaturze od 0°C do 60°C, po czym działa się środkiem utleniającym, takim jak nadtlenek wodoru i wodny roztwór wodorotlenku sodu, w temperaturze od 0°C do 60°C, z wytworzeniem związku o wzorze K-2. Alternatywnie związek o wzorze K-2 wytwarza się ze związku o wzorze K-1 zgodnie z innymi znanymi sposobami, np. tymi opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 497-498.
Związek o wzorze K-2, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka fluorującego, takiego jak trifluorek dietyloaminosiarki (DAST), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak diglim, w temperaturze od 0°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-5. Alternatywnie związek o wzorze K-5 wytwarza się ze związku o wzorze K-2 zgodnie z innymi znanymi sposobami chlorowcowania, np. tymi opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock. VCH Publishers Inc. (1989), str. 353-363.
Związek o wzorze K-2, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka utleniającego, takiego jak (nPr)3NRuO4 i N-tlenek N-metylomorfoliny, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od 0°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku
PL 207 610 B1 o wzorze K-3. Alternatywnie związek o wzorze K-3 wytwarza się ze związku o wzorze K-2 zgodnie z innymi znanymi sposobami utleniania, np. tymi opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 604-614.
Związek o wzorze K-3, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka fluorującego, takiego jak trifluorek dietyloaminosiarki (DAST), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak diglim, w temperaturze od 0°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-6. Alternatywnie związek o wzorze K-6 wytwarza się ze związku o wzorze K-3 zgodnie z innymi znanymi sposobami chlorowcowania, np. tymi opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock. VCH Publishers Inc. (1989), str. 353-363.
Związek o wzorze K-1, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka utleniającego zdolnego do utleniania ugrupowania allilowego, takiego jak ditlenek selenu (SeO2) i/lub wodoronadtlenek t-butylu lub tritlenek chromu, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od 0°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-4. Alternatywnie związek o wzorze K-4 wytwarza się ze związku o wzorze K-2 zgodnie z innymi znanymi sposobami utleniania, np. tymi opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 592-593.
Związek o wzorze K-4, w którym Rk oznacza np. niższy alkil, albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji z użyciem Pd(OH)2 na węglu lub innych reagentów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P. N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House w Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45; oraz John Fried i John A. Edwards, w Organic Reactions in Steroid Chemistry, rozdział 3, str. 111-145) pod ciśnieniem H2 od 0,10 do 6,89 MPa (od około 1 do około 133 atm), w rozpuszczalniku, takim jak toluen, eter t-butylowo-metylowy lub etanol, w temperaturze od 0°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-7.
Związek o wzorze K-7, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy, w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub THF, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego środka redukującego i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-9, w którym R7 oznacza atom wodoru. Alternatywnie związek o wzorze K-9 wytwarza się ze związku o wzorze K-4 zgodnie ze znanymi innymi sposobami redukcji, np. tymi opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 527-547. Alternatywnie związek o wzorze K-7, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu związku R7-metal, takiego jak R7Li, R7MgBr lub R7MgCl, gdzie R7 oznacza np. alkil, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub eter dietylowy, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego związku R7-metal i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-9, w którym R7 oznacza np. alkil.
Związek o wzorze K-3, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy, w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub THF, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego środka redukującego i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-8, w którym R15 oznacza atom wodoru. Alternatywnie związek o wzorze K-8 wytwarza się ze związku o wzorze K-3 zgodnie z innymi znanymi sposobami
PL 207 610 B1 redukowania, np. tymi opisanymi w Comprehensive Organic Tranformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 527-547. Alternatywnie związek o wzorze K-3, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu związku o wzorze R15-metal, takiego jak R15Li, R15MgBr lub R15MgCl, gdzie R15 oznacza np. alkil, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub eter dietylowy, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego związku R15-metal i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-8, w którym R15 oznacza np. alkil.
Związek o wzorze K-7, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, przeprowadza się w jego anion z użyciem zasady, takiej jak wodorek sodu, metanolan sodu lub diizopropyloamidek litu, w rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytej zasady i rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu środka alkilującego o wzorze R14-X, w którym R14 oznacza np. alkil, a X oznacza grupę odszczepiającą się (patrz np. Francis A. Carey, w Advanced Organic Chemistry, część A, rozdział 5.6) z wytworzeniem związku o wzorze K-10, w którym R14 i R15 oznaczają np. alkil lub atom wodoru albo ich mieszaniny.
Związek o wzorze K-3, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, przeprowadza się w jego anion z użyciem zasady, takiej jak wodorek sodu, metanolan sodu lub diizopropyloamidek litu, w rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytej zasady i rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu środka alkilującego o wzorze R7-X, w którym R7 oznacza np. alkil, a X oznacza grupę odszczepiającą się (patrz np. Francis A. Carey, w Advanced Organic Chemistry, część A, rozdział 5.6) z wytworzeniem związku o wzorze K-11, w którym R7 i R6 oznaczają np. alkil lub atom wodoru albo ich mieszaniny.
Związek o wzorze K-10, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy, w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub THF, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego środka redukującego i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-12, w którym R7 oznacza atom wodoru. Alternatywnie związek o wzorze K-12 wytwarza się ze związku o wzorze K-10 zgodnie z innymi znanymi sposobami redukcji, np. opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 527-547. Alternatywnie związek o wzorze K-10, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu związku R7-metal, takim jak R7Li, R7MgBr lub R7MgCl, w którym R7 oznacza np. alkil, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub eter dietylowy, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego związku R7-metal i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-12, w którym R7 oznacza np. alkil.
Związek o wzorze K-11, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy, w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub THF, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego środka redukującego i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-13, w którym R15 oznacza atom wodoru. Alternatywnie związek o wzorze K-13 wytwarza się ze związku o wzorze K-11 zgodnie z innymi znanymi sposobami redukcji, np. opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 527-547. Alternatywnie związek o wzorze K-11, w którym R10 oznacza atom chlorowca,
PL 207 610 B1 atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu związku R15-metal, takiego jak R15Li, R15MgBr lub R15MgCl, gdzie R15 oznacza np. alkil, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub eter dietylowy, w temperaturze od -78°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego związku R15-metal i/lub rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-13, w którym R15 oznacza np. alkil.
Związek o wzorze K-7, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka fluorującego, takiego jak trifluorek dietyloaminosiarki (DAST), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak diglim, w temperaturze od 0°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-14. Alternatywnie związek o wzorze K-14 wytwarza się ze związku o wzorze K-7 zgodnie z innymi znanymi sposobami chlorowcowania, np. opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 353-363.
Związek o wzorze K-9, w którym R10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie karboksylanu, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma znaczenie opisane powyżej, Rk oznacza np. niższy alkil albo Rk razem oznaczają cykliczny niższy alkil, a wszystkie inne podstawniki mają powyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu środka fluorującego, takiego jak trifluorek dietyloaminosiarki (DAST), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak diglim, w temperaturze od 0°C do 60°C, w zależności od charakteru użytego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze K-15. Alternatywnie związek o wzorze K-15 wytwarza się ze związku o wzorze K-9 zgodnie z innymi znanymi sposobami chlorowcowania, np. opisanymi w Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str. 353-363.
W przypadku niektórych sposobów wytwarzania użytecznych do wytwarzania opisanych związków będzie wymagane zabezpieczanie grup funkcyjnych (np. pierwszorzędowej grupy aminowej, drugorzędowej grupy aminowej, grupy karboksylowej w prekursorach związków o wzorze I). Konieczność takiego zabezpieczania będzie zmieniać się w zależności od charakteru grupy funkcyjnej i warunków prowadzenia sposobów syntezy. Fachowcy są w stanie określić konieczność takiego zabezpieczania. Fachowcy będą również w stanie przeprowadzić takie reakcje zabezpieczania/odbezpieczania. W celu ogólnego opisu grup zabezpieczających i ich użycia, patrz, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Przedmiot wynalazku stanowią również związki izotopowo-znaczone będące identyczne z tymi związkami o wzorze I, lecz w których jeden lub większa liczba atomów została zastąpiona przez atom(y) mające masę atomową lub liczbę masową różniącą się od masy atomowej lub liczby masowej zwykle występującej w naturze. Do przykładowych izotopów, które można wprowadzać do związków według wynalazku należą izotopy wodoru, węgla, azotu, tlenu, fosforu, fluoru i chloru, takie jak odpowiednio 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl. Wynalazek ten swoim zakresem obejmuje związki według wynalazku, ich proleki i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków i tych proleków zawierające wspomniane powyżej izotopy i/lub inne izotopy innych atomów. Pewne związki według wynalazku znaczone izotopowo, np. te związki, do których wprowadzono radioaktywne izoto3 14 py, takie jak 3H i 14C, są użyteczne w próbach rozkładu leku i/lub substratu w tkance. Szczególnie 3 korzystne z uwagi na łatwość ich otrzymywania i wykrywalność są izotopy trytu, czyli 3H i węgla-14,
2 czyli 14C. Ponadto podstawienie cięższymi izotopami, takimi jak deuter, czyli 2H, może prowadzić do korzyści terapeutycznych, takich jak większą trwałość metaboliczna, np. zwiększenie okresu półtrwania in vivo lub zmniejszenie wymaganych dawek, a zatem mogą być korzystne w niektórych warunkach. Izotopowo-znaczone związki o wzorze I według wynalazku i ich proleki można zazwyczaj wytworzyć z zastosowaniem sposobów ujawnionych na powyżej podanych schematach i/lub w przykładach, w wyniku zastąpienia reagentów nie znaczonych izotopowo łatwo dostępnymi reagentami znaczonymi izotopowo.
Dowolny ze związków lub proleków według wynalazku można wytworzyć w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli w celu wprowadzania ich do różnych środków farmaceutycznych. Stosowane farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz nie wyłącznie, sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fluorowodorowego, siarkowego, sulfonowego, cytrynowego, kamforowego, maleinowego, octowego, mlekowego, nikotynowego, azotowego, bursztynowego, fosfo42
PL 207 610 B1 rowego, malonowego, jabłkowego, salicylowego, fenylooctowego, stearynowego, palmitynowego, sole pirydyny, sole amonowe i amoniowe, sole piperazyny, dietyloaminy, nikotynoamidu, kwasu mrówkowego, fumarowego, mocznika, sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, cynkowe, litowe, kwasu cynamonowego, sole metyloaminy, kwasu metanosulfenowego, kwasu pikrynowego, kwasu ptoluenosulfonowego, kwasu naftalenosulfenowego, kwasu winowego, sole trietyloaminy, dimetyloaminy i tris(hydroksymetylo)aminometanu. Fachowcom są znane również inne farmaceutycznie dopuszczalne sole. W przypadku gdy istnieje więcej niż jedna grupa zasadowa, określenie to obejmuje sole wielkorotne (np. di-sole).
Niektóre ze związków według wynalazku mają charakter kwasowy i tworzą sole z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem. Niektóre ze związków według wynalazku mają charakter zasad i tworzą sole z farmaceutycznie dopuszczalnym anionem. Wszystkie takie sole, w tym również di-sole, są objęte zakresem tego wynalazku i można je wytworzyć zgodnie ze znanymi sposobami. Można je wytworzyć poprzez proste kontaktowanie związków kwasowych i zasadowych w wodnych, niewodnych lub częściowo wodnych ośrodkach. Przykładowo mesylan otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze I w postaci wolnej zasady z kwasem metanosulfonowym w standardowych warunkach. Ponadto chlorowodorek otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze I w postaci wolnej zasady z kwasem chlorowodorowym w standardowych warunkach. Sole te uzyskuje się poprzez odsączenie, wytrącenie z użyciem nierozpuszczalnika, a następnie odsączenie, poprzez odparowanie rozpuszczalnika, a w przypadku wodnych roztworów poprzez liofilizację.
Ponadto gdy związki i proleki według wynalazku tworzą hydraty lub solwaty, to również są one objęte zakresem wynalazku.
Związki i proleki według wynalazku obejmują także racematy, stereoizomery i mieszaniny tych związków, w tym związki izotopowo-znaczone i związki znaczone promieniotwórczo. Takie izomery można wyodrębnić z zastosowaniem standardowych sposobów rozdzielania, w tym krystalizacji frakcjonowanej i chiralnej chromatografii kolumnowej.
Tak np. związki według wynalazku mają asymetryczne atomy węgla, a zatem mogą występować jako enancjomery lub diastereoizomery. Mieszaniny diasteroizomeryczne można rozdzielić na ich poszczególne diastereoizomery w oparciu o ich różnice we właściwościach fizycznych/chemicznych, zgodnie ze znanymi sposobami, np. drogą chromatografii i/lub krystalizacji frakcjonowanej. Enancjomery można rozdzielić drogą przeprowadzenia mieszaniny enancjomerycznej w mieszaninę diastereoizometryczną drogą reakcji z odpowiednim optycznie czynnym związkiem (np. alkoholem), rozdzielenia diastereoizomerów i przeprowadzenia (np. drogą hydrolizy) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Wszystkie takie izomery, w tym diastereoizomery, enancjomery i ich mieszaniny należy uważać za część tego wynalazku.
Poniżej podano korzystne konfiguracje związków według wynalazku (przedstawionych uproszczonymi wzorami), przy czym korzystniejsza jest pierwsza konfiguracja:
Związki i proleki według wynalazku mogą również istnieć w kilku postaciach tautomerycznych, w tym w postaci enolowej, ketonowej i ich mieszaninach. Wszystkie takie postacie tautomeryczne są objęte zakresem wynalazku.
Agonistów GR, częściowych agonistów i antagonistów według wynalazku można stosować do wpływania na podstawowy system podtrzymywania życia organizmu, w tym na metabolizm węglowodanów, białek i lipidów oraz równowagę wodną i elektrolitów, a także na działanie układu sercowonaczyniowego, nerek, ośrodkowego układu nerwowego, układu immunologicznego, układu mięśni szkieletowych i innych narządów i układów tkankowych. Zatem modulatory GR stosuje się w leczeniu chorób związanych z nadmiarem lub niedoborem glukokortykoidów w organizmie. Można je stosować
PL 207 610 B1 jako takie do leczenia poniższych chorób: otyłość, cukrzyce, choroby układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie, zespół X, depresja, lęk, jaskra, zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS), neurozwyrodnienie (np. choroba Alzheimera i choroba Parkinsona), w celu wzmocnienia funkcji poznawczych, zespół Cushinga, choroba Addisona, osteoporoza, słabość, choroby zapalne (takie jak zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, astma i zapalenie śluzówki nosa), w testach działania nadnercza, infekcje wirusowe, niedobór odporności, immunomodulacja, choroby autoagresyjne, alergia, zapewnienie gojenia się ran, natręctwa, oporność wielolekowa, uzależnienia, psychoza, brak łaknienia, kacheksja, zespół stresu pourazowego, kruchość kości po zabiegu chirurgicznym, katabolizm medyczny i zapobieganie słabości mięśni.
Związki według wynalazku, izomery, proleki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne we wzmaganiu ubytku wagi u ssaków potrzebujących lub wymagających takiego ubytku wagi.
Bez ograniczania wynalazku do konkretnego mechanizmu działania uważa się, że związki według wynalazku, izomery, proleki i ich sole są zdolne do wzmagania ubytku wagi w wyniku różnorodnych mechanizmów, takich jak tłumienie apetytu, zmniejszanie przyjmowania pokarmu i stymulowanie przemiany metabolicznej w tkance obwodowej, zwiększając zużycie energii. Ponadto związki według wynalazku, izomery, proleki i ich sole są użyteczne w indukowaniu korzystniejszego rozkładu środków odżywczych z tkanki tłuszczowej do tkanki mięśniowej u ssaków. Tym samym zwiększenie masy mięśni, choć nie musi prowadzić do spadku wagi, może być użyteczne w profilaktyce lub leczeniu chorób, takich jak otyłość i słabość.
Ponadto związki według wynalazku, izomery, proleki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być również użyteczne w zwiększaniu odkładania się mięsa chudego, w polepszaniu stosunku mięsa chudego do tłuszczu, oraz w pozbawianiu istot żywych, innych niż ludzie, niepożądanego tłuszczu, jak to opisano poniżej.
Jest zrozumiałe dla fachowców, że jakkolwiek związki, izomery, proleki i ich farmaceutyczne dopuszczalne sole według wynalazku będzie można na ogół stosować jako selektywnych agonistów, częściowych agonistów lub antagonistów, to mogą zaistnieć przypadki, w których korzystny jest związek o profilu działania mieszanego receptora steroidu.
Ponadto jest zrozumiałe dla fachowców, że związki, izomery, proleki i ich farmaceutyczne dopuszczalne sole według wynalazku, w tym środki farmaceutyczne i preparaty zawierające te związki, izomery, proleki i sole można stosować w różnorodnych terapiach skojarzonych przeznaczonych do leczenia powyżej opisanych stanów i chorób. Zatem związki, izomery, proleki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznymi do leczenia opisanych tu chorób/stanów. Przykładowo można je stosować w połączeniu ze środkami farmaceutycznymi do leczenia otyłości, cukrzycy i chorób zapalnych, niedoboru odpornościowego, nadciśnienia, chorób układu sercowo-naczyniowego, infekcji wirusowej, HIV, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, lęku, depresji lub psychozy. W terapii skojarzonej związki, izomery, proleki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku i inne środki lecznicze można podawać ssakom (np. ludziom, mężczyznom lub kobietom) zgodnie ze znanymi sposobami.
Przykładowo agoniści receptorów glukokortykoidowych są skutecznymi środkami do leczenia różnych chorób zapalnych; jednak leczeniu temu często towarzyszą niepożądane działania uboczne. Do tych działań ubocznych należą, lecz nie wyłącznie: skutki metaboliczne, przybranie na wadze, zanik mięśni, odwapnienie kośćca, osteoporoza, ścieńczenie skóry i ścieńczenie kośćca. Zgodnie z wynalazkiem modulatory receptorów glukokortykoidowych mogą być użyteczne w połączeniu z agonistami receptorów glukokortykoidowych w celu blokowania niektórych z tych działań ubocznych, nie zmniejszając skuteczności leczenia. Zatem dowolny z agonistów receptorów glukokortykoidowych może być stosowany jako drugi związek w połączeniu ze związkiem według wynalazku. To połączenie obejmuje leczenie rożnych chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów (zapalenie stawów i kości oraz reumatoidalne zapalenie stawów), astmę, zapalenie śluzówki nosa lub immunomodulację. Do przykładowych modulatorów receptorów glukokortykoidowych należą znane modulatory (wiele z nich opisano powyżej) jak również nowe związki o wzorze I według wynalazku. Do przykładowych znanych modulatorów receptorów glukokortykoidowych należą zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, pewne związki niesteroidowe, takie jak 5H-chromeno[3,4-f]chinoliny, będące selektywnymi modulatorami receptorów steroidowych, ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5696127; oraz pewne związki steroidowe podstawione w pozycji 10, które posiadają aktywność antyglukokortykoidu, zaś niektóre z nich mają aktywność glukokortykoidu, które ujawniono w publikacji europejskiego zgło44
PL 207 610 B1 szenia patentowego nr 0188396, z 23 lipca 1986 r. Do przykładowych agonistów receptorów glukokortykoidowych należą znani agoniści, jak prednizon (17,21-dihydroksypregnano-1,4-dieno-3,11,20-trion), prednoliden ((11|)-11,17,21-trihydroksy-16-metylenopregna-1,4-dieno-3,20-dion), prednisolon ((11 β)-11,17,21-trihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dion), kortyzon (17a,21-dihydroksy-4-pregneno-3,11,20trion), deksametazon ((11 |,16a)-9-fluoro-11,17,21-trihydroksy-16-metylopregna-1,4-dieno-3,20-dion) i hydrokortyzon (11|U7a,21-trihydroksypregn-4-eno-3,20-dion). Związki, które są agonistami receptorów glukokortykoidowych, zwykle podaje się w postaci jednostki dawkowanej w terapeutycznie skutecznej ilości tego związku. Przykładowo prednizon lub jego równoważnik można podawać w ilości około 5-80 mg, w zależności od stanu; hydrokortyzon można podawać w ilości około 100-400 mg w zależności od stanu; zaś deksametazon można podawać w ilości około 4-16 mg w zależności od stanu. Dawki te zwykle podaje się raz lub dwa razy dziennie, a w celu podtrzymania, czasami można je podawać na przemian, co drugi dzień.
W leczeniu choroby Alzheimera w połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można stosować dowolny lek cholinomimetyczny, taki jak donepizyl.
W leczeniu choroby Parkinsona w połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny lek przeciwparkinsonowski, taki jak L-dopa, bromokryptyna lub selegilina.
W leczeniu lęku w połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny lek antyanksjolityczny, taki jak benzodiazepina, walium lub librium.
W leczeniu depresji w połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny tricykliczny środek przeciwdepresyjny, taki jak dezypramina albo dowolny selektywny inhibitor wychwytu wtórnego serotoniny (SSRI), taki jak chlorowodorek sertraliny i chlorowodorek fluoksetyny.
W leczeniu psychozy w połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny typowy lub nietypowy lek antypsychotyczny, taki jak haloperidol lub klozapina.
W połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny inhibitor reduktazy aldozy. Określenie inhibitor reduktazy aldozy odnosi się do związku hamującego biokonwersję glukozy do sorbitolu, katalizowaną enzymem reduktazą aldozową. Fachowcy z łatwością określą takie hamowanie z zastosowaniem standardowych prób (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864, 1980, „Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control”). Różne inhibitory reduktazy aldozy zostały poniżej opisane i wspomniane, z tym że fachowcom znane są inne inhibitory reduktazy aldozy. Do przykładowych inhibitorów reduktazy aldozy użytecznych w środkach i sposobach według wynalazku należą, np. zopolrestat i inne takie związki ujawnione i opisane zgłoszeniu PCT/IB99/00206 z 5 lutego 1999 r. (którego ujawnienie dostarczono jako źródło literaturowe), które zostało zgłoszone w imieniu tego samego zgłaszającego.
W połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny inhibitor fosforylazy glikogenu. Określenie inhibitor fosforylazy glikogenu odnosi się do dowolnej substancji lub środka albo dowolnej kombinacji substancji i/lub środków, które osłabiają, opóźniają lub eliminują czynność enzymatyczną fosforylazy glikogenu. Obecnie znane działanie enzymatyczne fosforylazy glikogenu stanowi rozkład glikogenu w wyniku katalizy odwracalnej reakcji makrocząsteczki glikogenu i nieorganicznego fosforanu na fosforan glukozy-1 i makrocząsteczkę glikogenu, która jest o jedną resztę glukozylową krótsza niż oryginalna makrocząsteczka glikogenu (kierunek glikogenolizy). Fachowcy z łatwością są w stanie określić takie działania z zastosowaniem standardowych prób (np. opisanych w zgłoszeniu PCT/IB99/00206 z 5 lutego 1999 r.). Wiele z tych związków opisano w następujących publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych: WO 96/39384 z 12 grudnia 1996 r. i WO 96/39385 z 12 grudnia 1996 r. oraz w następującym zgłoszonym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym: PCT/IB99/00206 z 5 lutego 1999 r., których ujawnienia wprowadzono tu jako źródła literaturowe.
W połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny inhibitor dehydrogenazy sorbitolu. Określenie inhibitor dehydrogenazy sorbitolu odnosi się do związku hamującego enzym dehydrogenazę sorbitolu, który katalizuje utlenianie sorbitolu do fruktozy. Fachowcy z łatwością określą takie hamowanie z zastosowaniem standardowych prób (opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5728704 i w cytowanych tam źródłach). Chociaż poniżej opisano i wspomniano wiele takich związków, to jednak fachowcom znane są inne inhibitory dehydrogenazy sorbitolu. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5728704 (którego ujawnienie wprowadzono tu jako źródło literaturowe) ujawniono podstawione pirymidyny, które hamują dehydrogenazę sorbitolu, obniżają poziom fruktozy i/lub leczą lub zapobiegają powikłaniom
PL 207 610 B1 cukrzycowym, takim jak nieuropatia cukrzycowa, retynopatia cukrzycowa, nefropatia cukrzycowa, mikroangiopatia cukrzycowa i makroangiopatia cukrzycowa.
W połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny znany dostępny w handlu związek przeciwcukrzycowy. Chociaż poniżej opisano i wspomniano wiele takich związków, to jednak fachowcom znane są inne takie związki. Do przykładowych takich związków użytecznych w środkach i sposobach według wynalazku należą, np. insulina, metformina, troglitazon (REZULIN®) i sulfonylomoczniki, takie jak glipizyd (GLUCOTROL®), gliburyd (GLYNASE®, MICRONASE®) i chlorpropamid (DIABINASE®).
W połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolnego agonistę β-adrenergicznego. Środki β-adrenergiczne podzielono na podtypy β1, β2 i β3. Agoniści β-receptorów wzmagają aktywację cyklazy adenylowej. Aktywacja βι-receptorów powoduje zwiększenie częstości akcji serca. Aktywacja β2-receptorów wzmaga relaksację tkanki mięśni gładkich, czego wynikiem jest skok ciśnienia krwi i atak drżenia mięśni szkieletowych. Wiadomo, że aktywacja β3-receptorów powoduje stymulowanie lipolizy, rozkład triglicerydów tkanki tłuszczowej na glicerynę i kwasy tłuszczowe. Aktywacja β3-receptorów także stymuluje przemianę metaboliczną, zwiększając zużycie energii. Tak więc aktywacja β3-receptorów wzmaga ubytek masy tłuszczowej. Związki stymulujące β3-receptory są zatem użyteczne jako środki przeciw otyłości. Związki będące agonistami β3-receptorów mają czynność hipoglikemiczną i/lub przeciwcukrzycową. Fachowcy z łatwością są w stanie określić taką czynność z zastosowaniem standardowych prób (publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/35671). Chociaż poniżej opisano i wymieniono kilka związków, to jednak fachowcom znani są inni agoniści β-adrenergiczni. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/35671 (ujawnienie którego wprowadzono jako źródło literaturowe) ujawniono związki, takie jak podstawione aminopirydyny, będące agonistami β-adrenergicznymi. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr 93/16189 (ujawnienie którego wprowadzono jako źródło literaturowe) ujawniono zastosowanie selektywnych agonistów β3-receptora w połączeniu ze związkami modyfikującymi tryb odżywiania się do leczenia otyłości.
W połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolny tyromimetyczny środek przeciw otyłości. Związki te są selektywnymi względem tkanki agonistami hormonu tarczycy. Związki te są zdolne do indukowania ubytku wagi w wyniku mechanizmów innych niż tłumienie apetytu, np. poprzez stymulowanie przemiany metabolicznej w tkankach obwodowych, co z kolei przyczynia się do ubytku wagi. Fachowiec z łatwością będzie w stanie określić takie działanie metaboliczne z zastosowaniem standardowych prób. Chociaż poniżej opisano i wymieniono szereg takich związków, to jednak fachowcom znane są inne tyromimetyczne środki przeciw otyłości. Fachowcom dobrze wiadomo, iż selektywność efektu termogenicznego stanowi ważny wymóg, jaki powinien być spełniony przez użyteczny środek terapeutyczny w leczeniu, np. otyłości i stanów z nią związanych.
Jako drugi związek według wynalazku można zastosować dowolny związek modyfikujący tryb odżywiania się. Do związków modyfikujących tryb odżywiania się należą środki anorektyczne, które stanowią związki zmniejszające apetyt. Fachowcom dobrze są znane takie klasy środków anorektycznych. Chociaż poniżej opisano i wymieniono szereg takich związków, to jednak fachowcom znane są inne środki anorektyczne. Poniżej podano środki będące również środkami przeciw otyłości: fenylopropanoloamina, efedryna, pseudoefedryna, fentermina, anatgonista neuropeptydu Y (określany dalej jako „NPY”), agonista cholecystokininy-A (określany dalej jako CCK-A), inhibitor wychwytu wtórnego monoaminy (taki jak sibutramina), środek sympatykomimetyczny, środek serotoninoergiczny (taki jak deksfenfluramina lub fenfluramina), agonista dopaminy (taki jak bromokryptyna), agonista receptora hormonu stymulującego melanocyt lub jego mimetyk, analog hormonu stymulującego melanocyt, antagonista receptora kanabinoidu, antagonista hormonu skupiającego melaninę, białko OB (określane dalej jako „leptyna”), analog leptyny, antagonista galaniny lub inhibitor lipazy GI lub środek zmniejszający apetyt (taki jak orlistat). Do innych środków przeciw otyłości należą inhibitory fosfatazy 1B, agoniści bombesyny, dehydroepiandrosteron lub jego analogi, modulatory receptora glukokortykoidowego, antagoniści receptora oreksyny, antagoniści białka wiążącego urokortynę lub agoniści glukagonopodobnego peptydu 1 (insulinotropina). Szczególnie korzystnym inhibitorem wychwytu wtórnego monoaminy jest sibutramina, którą można wytworzyć zgodnie ze sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4929629, którego ujawnienie wprowadzono jako źródło literaturowe. Do korzystnych środków serotoninoergicznych należą fenfluramina i deksfenfluramina, które można wytworzyć zgodnie ze sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3198834, którego ujawnienie wprowadzono jako źródło literaturowe. Szczególnie
PL 207 610 B1 korzystnym agonistą dopaminy jest bromokryptyna, którą można wytworzyć zgodnie ze sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3752814 i 3752888, których ujawnienie wprowadzono jako źródło literaturowe. Innym korzystnym środkiem anorektycznym jest fentermina, którą można wytworzyć zgodnie ze sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2408345, którego ujawnienie wprowadzono jako źródło literaturowe.
W połączeniu ze związkiem według wynalazku jako drugi związek można zastosować dowolnego antagonistę receptora NPY. Określenie antagonista receptora NPY dotyczy związków oddziaływujących z receptorami NPY i hamujących czynność neuropeptydu Y przy tych receptorach, a zatem są one użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z neuropeptydem Y, takich jak zaburzenia odżywiania się, w tym otyłości. Fachowcy z łatwością będą w stanie określić takie hamowanie z zastosowaniem standardowych prób (takich jak te opisane w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 99/07703). Ponadto, chociaż poniżej opisano i wymieniono antagonistów receptora NPY to jednak fachowcom są znane również inni antagoniści receptora NPY. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 99/07703 (ujawnienie którego wprowadzono jako źródło literaturowe) ujawniono pewne 4-aminopirolo-(3,2-d)-pirymidyny jako antagonistów receptora neuropeptydu Y. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/14307, z 17 maja 1996 r., publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/40660, z 19 grudnia 1996 r., publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/03492; publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/03494; publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/03493; publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/14307, z 17 maja 1996 r.; publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/40660, z 19 grudnia 1996 r.; (ujawnienia których wprowadzono jako źródła literaturowe) ujawniono dodatkowe związki, takie jak podstawione pochodne benzyloaminy, użyteczne jako ligandy specyficzne względem neuropeptydu Y.
W leczeniu skojarzonym ssakom (np. ludziom, mężczyznom lub kobietom) podaje się związki według wynalazku wraz z innymi środkami leczniczymi z zastosowaniem znanych sposobów. Jak wiadomo fachowcom, podawane pacjentowi w leczeniu skojarzonym terapeutycznie skuteczne ilości związków według wynalazku i innych środków leczniczych będą zależeć od wielu czynników, w tym, lecz nie wyłącznie, od żądanej czynności biologicznej, stanu pacjenta i tolerancji lekowej.
Przykładowo drugi związek według wynalazku podaje się ssakowi w ilości od około 0,01 do około 50 mg dziennie/kg masy ciała, korzystnie około 0,1-10 dziennie/kg masy ciała, w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej. W przypadku gdy ten drugi związek według wynalazku stanowi (1) sibutramina, to podaje się ją w ilości około 0,01-30 mg dziennie/kg masy ciała, korzystnie około 0,1-1 mg dziennie/kg masy ciała; zaś gdy ten drugi związek stanowi (2) deksfenfluramina, to podaje się ją w ilości około 0,01-30 mg dziennie/kg masy ciała, korzystnie około 0,1-1 mg dziennie/kg masy ciała; gdy zaś z kolei tę drugą substancję stanowi (3) bromokryptyna to podaje się ją w ilości około 0,01-10 mg dziennie/kg masy ciała, korzystnie około 0,1-10 mg dziennie/kg masy ciała; gdy ten drugi związek stanowi (4) fentermina to podaje się ją w ilości około 0,01-10 mg dziennie/kg, korzystnie około 0,1-1 mg dziennie/kg masy ciała. Jak stwierdzono powyżej przykładowo inhibitor reduktazy aldozy w ilości skutecznej do osiągnięcia działania według wynalazku można stosować jako drugi związek według wynalazku. Zazwyczaj podawana w wynalazku skuteczna ilość inhibitorów reduktazy aldozy wynosi około 0,1-100 mg/kg/dziennie w dawkach pojedynczych lub podzielonych, korzystnie około 0,1-20 mg//kg/dziennie w dawkach pojedynczych lub podzielonych.
Jak stwierdzono powyżej związki, izomery, proleki i farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku można łączyć z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem, z wytworzeniem środków farmaceutycznych użytecznych w leczeniu podanych tu stanów biologicznych lub zaburzeń u ssaka, korzystniej u pacjentów, ludzi. Poszczególny nośnik, zaróbka lub rozcieńczalnik zastosowany w tych środkach farmaceutycznych może mieć różną postać w zależności od żądanego sposobu podawania, np. dożylnie, doustnie, miejscowo, w postaci czopków lub pozajelitowo. Można także podawać same związki, izomery, proleki i ich sole według wynalazku albo razem w dowolnej z typowych postaci dawkowania, takich jak postać dawkowania do podawania doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub przezskórnie.
Dla podawania doustnie środki farmaceutyczne mogą mieć postać roztworów, suspensji, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków itp. Tabletki zawierające różne substancje pomocnicze, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia stosuje się razem z różnymi środkami ułatwiającymi rozpad, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia ziemniaczana i tapiokowa, oraz pewne złożone krzemiany, razem ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabPL 207 610 B1 ska. Ponadto często stosuje się w celu tabletkowania środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe środki podobnego typu stosuje się również jako napełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych; korzystnymi związkami do tego celu są laktoza czyli cukier mlekowy jak również wielocząsteczkowe poli(glikole etylenowe). W przypadku gdy wymagane są wodne suspensje i/lub eliksiry do podawania doustnego związki, proleki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku można łączyć z różnymi środkami słodzącymi, środkami smakowo-zapachowymi, środkami barwiącymi, środkami emulgującymi i/lub środkami suspendującymi jak również takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne inne podobne ich kombinacje.
Ze względu na łatwość podawania tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze doustne postacie dawkowania środków farmaceutycznych według wynalazku.
W celu podawania pozajelitowo można zastosować roztwory w oleju sezamowym lub oleju arachidowym albo w wodnym roztworze poli(glikolu propylenowego) jak również sterylne wodne roztwory odpowiednich rozpuszczalnych w wodzie soli. Takie wodne roztwory można w razie potrzeby odpowiednio buforować, a ciekłemu rozpuszczalnikowi najpierw nadać izotoniczność z użyciem roztworu soli fizjologicznej lub glukozy w wystarczającej ilości. Te wodne roztwory są szczególnie użyteczne do podawania dożylnie, domięśniowo, podskórnie i drogą iniekcji dootrzewnowo. Wszystkie użyte do tego celu sterylne wodne media są łatwe de otrzymania zgodnie ze standardowymi technikami dobrze znanymi fachowcom.
W celu podawania przezskórnego (np. miejscowo) sporządza się rozcieńczone, sterylne, wodne lub częściowe wodne roztwory (zwykle o stężeniu około 0,1%-5%), poza tymi podobnymi powyżej opisanymi roztworami do podawania pozajelitowego.
W celu podawania domiejscowo związki według wynalazku można formułować z użyciem łagodnych, wilgotnych podłoży, tak jak maści i kremy. Do przykładowych odpowiednich podłoży do maści należą wazelina, wazelina z lotnymi silikonami, lanolina i emulsje woda w oleju.
Sposoby wytwarzania różnych środków farmaceutycznych zawierających pewne ilości substancji czynnej są znane albo będą oczywiste dla fachowców w świetle tego ujawnienia. W celu przeglądu przykładowych sposobów wytwarzania środków farmaceutycznych, patrz Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., wydanie 15, (1975).
Środki farmaceutyczne i związki, izomery, proleki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku będzie podawać się zwykle w postaci jednostki dawkowanej (np. tabletki, kapsułki itp.) zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość tego związku, proleku lub ich soli od około 0,1 μg/kg masy ciała do około 500 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 1 μg/kg do około 250 mg/kg, najkorzystniej od około 2 μg/kg do około 100 mg/kg. Korzystniej związek według wynalazku będzie podawany w ilości około 0,1-500 mg/kg masy ciała, najkorzystniej około 0,1-50 mg/kg masy ciała. Jak wiadomo fachowcom podawane pacjentowi poszczególne ilości środka farmaceutycznego według wynalazku będą zależeć od wielu czynników, w tym, lecz nie wyłącznie, od żądanej czynności biologicznej, stanu pacjenta i tolerancji lekowej.
W związku z tym, że wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu wyżej opisanych chorób/stanów poprzez zastosowanie kombinacji substancji czynnych, które można podawać osobno, wynalazek dotyczy także połączenia odrębnych środków farmaceutycznych w postaci zestawu. Zestaw zawiera dwa odrębne środki farmaceutyczne: związek o wzorze I, jego izomer, prolek tego związku lub izomeru lub sól tego związku, izomeru lub proleku i wyżej opisany drugi związek. Zestaw stanowi pojemnik na odrębne środki, taki jak podzielona butelka lub podzielony pakiecik foliowy. Zazwyczaj zestaw zawiera wskazówki odnośnie podawania odrębnych składników. Postać zestawu jest szczególnie dogodna, gdy odrębne składniki korzystnie podaje się w różnych postaciach dawkowanych (np. do podawania doustnego i pozajelitowego), gdy podaje się je w różnych odstępach czasu, lub gdy pożądane jest dopasowywanie poszczególnych składników kompozycji przez lekarza.
Przykład takiego zestawu stanowi tak zwane opakowanie listkowe. Opakowania listkowe są znane w przemyśle opakowań i są powszechnie stosowane do pakowania farmaceutycznych jednostkowych postaci dawkowanych (tabletek, kapsułek itp.). Opakowanie listkowe zazwyczaj składa się z arkusika stosunkowo sztywnego materiału przykrytego folią, korzystnie z przezroczystego tworzywa. W czasie pakowania w folii z tworzywa sztucznego formuje się zagłębienia. Zagłębienia mają kształt i wielkość pakowanych tabletek lub kapsułek. Następnie w zagłębieniach umieszcza się tabletki lub kapsułki i arkusz stosunkowo sztywnego materiału szczelnie łączy się z folią po stronie folii przeciwnej do kierunku, w którym wykonane zostały zagłębienia. W efekcie tabletki lub kapsułki są szczelnie za48
PL 207 610 B1 mknięte w zagłębieniach pomiędzy folią z tworzywa i arkuszem. Korzystnie wytrzymałość arkusza jest taka, że tabletki lub kapsułki można wyjąć z listka naciskając ręcznie na zagłębienie, na skutek czego w arkuszu tworzy się otwór w miejscu zagłębienia. Tabletkę lub kapsułkę można następnie wyjąć przez ten otwór.
Pożądane jest umieszczenie instrukcji na karcie, np. w postaci liczb w sąsiedztwie tabletek lub kapsułek, które to liczby odpowiadają dniom cyklu, w których zaznaczone tabletki lub kapsułki powinny zostać połknięte. Inny przykład takiej instrukcji stanowi nadrukowany na karcie następujący kalendarz „pierwszy tydzień, poniedziałek, wtorek, itd. ... drugi tydzień, poniedziałek, wtorek ...” itp. Łatwo można sobie wyobrazić inne warianty instrukcji. „Dzienną dawkę” może stanowić pojedyncza tabletka lub kapsułka albo szereg pigułek lub kapsułek przeznaczonych na dany dzień. Ponadto dzienną dawkę związku o wzorze I (lub jego izomeru, proleku albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli) może stanowić jedna tabletka lub kapsułka, a dzienna dawka drugiego związku może składać się z szeregu tabletek lub kapsułek. Powinno to być odzwierciedlone na instrukcji.
W innym konkretnym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest dozownik przeznaczony do dozowania dziennych dawek, po jednej na raz, w kolejności ich przewidywanego stosowania. Korzystnie dozownik wyposażony jest w instrukcję, tak aby jeszcze bardziej ułatwić postępowanie zgodnie z trybem leczenia. Przykład takiej instrukcji stanowi mechaniczny licznik wskazujący liczbę wydozowanych dziennych dawek. Inny przykład takiej instrukcji stanowi zasilana z baterii pamięć mikroprocesorowa sprzężona z odczytem ciekłokrystalicznym, albo układ przypominający z sygnałem dźwiękowym, który np. odczytuje dane, że ostatnia dzienna dawka została pobrana i/lub przypomina pacjentowi, że należy wziąć następną dawkę.
W poniższych rozdziałach opisano przykładowe środki, dawki itp. użyteczne w przypadku zwierząt. Związki według tego wynalazku można podawać doustnie lub inną drogą, np. drogą iniekcji. Związek o wzorze I, izomer, prolek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się w takiej ilości by stanowiła ona terapeutycznie skuteczną ilość, na ogół dzienna dawka, po podaniu doustnie zwierzęciu, wynosi 0,01-500 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,1-50 mg/kg masy ciała. Dogodnie lek można podawać w wodzie pitnej, tak że terapeutyczna ilość środka jest podawana wraz z dziennym zapotrzebowaniem na wodę. Środek ten można bezpośrednio dozować do wody pitnej, korzystnie w postaci ciekłego, rozpuszczalnego w wodzie koncentratu (takiego jak wodny roztwór rozpuszczalnej w wodzie soli). Substancję czynną można również dogodnie dodawać bezpośrednio do pokarmu, jako taką lub w postaci dodatku do paszy zwierząt, określanego także jako przedmieszka lub koncentrat. W celu wprowadzenia tego środka do paszy stosuje się zazwyczaj przedmieszkę lub koncentrat środka terapeutycznego w nośniku. Odpowiednimi nośnikami, stosowanymi w razie potrzeby są ciekłe lub stałe nośniki, takie jak woda, różne mączki, takie jak mączka z lucerny, mączka z soi, mączka z wytłoków oleju bawełnianego, mączka z wytłoków oleju z nasion lnu, mączka z kolb kukurydzianych i mączka kukurydziana, melasa, mocznik, mączka z kości i mieszanki mineralne, takie jak te powszechnie stosowane w karmach dla drobiu. Szczególnie skutecznym nośnikiem jest sama odpowiednia pasza dla zwierząt; w szczególności niewielka część takiej paszy. Nośnik umożliwia równomierne rozprowadzenie substancji czynnych w gotowej paszy, z którą miesza się przedmieszkę. Ważne jest by związek był dokładnie wymieszany w przedmieszce, a tym samym w paszy. W tym celu środek można zdyspergować lub rozpuścić w odpowiednim nośniku olejowym, takim jak olej sojowy, olej kukurydziany, olej bawełniany itp. lub w lotnym rozpuszczalniku organicznym, po czym zmieszać z nośnikiem. Należy zdawać sobie sprawę, że udziały substancji czynnej w koncentracie mogą zmieniać się w szerokich granicach, gdyż ilość środka w gotowej paszy można dopasowywać przez zmieszanie w odpowiedniej proporcji przedmieszki z paszą, w celu otrzymania żądanego poziomu środka terapeutycznego.
Wysokostężone koncentraty mogą być mieszane przez producenta pasz z nośnikami białkowymi, takimi jak mączka z wytłoków oleju sojowego i inne powyżej opisane mączki, z wytworzeniem stężonych dodatków, które są odpowiednie do bezpośredniego podawania zwierzętom. W takich przypadkach pozwala się, by zwierzęta przyjmowały zwykłą dietę. Alternatywnie takie stężone dodatki można dodawać bezpośrednio do paszy, z otrzymaniem gotowych pasz o zrównoważonej zawartości składników odżywczych, które zawierają związek według wynalazku w terapeutycznie skutecznej ilości. Mieszaniny dokładnie miesza się z zastosowaniem standardowych sposobów, takich jak z użyciem mieszarki dwupłaszczowej, w celu zapewnienia homogeniczności.
W przypadku gdy dodatek stosuje się jako posypkę do paszy, to ponadto zapewnia on równomierność dystrybucji substancji czynnej w całej warstwie górnej posypanej paszy.
PL 207 610 B1
Wynalazek wykazuje szereg korzystnych cech w odniesieniu do weterynarii. W przypadku właściciela zwierzęcia domowego lub weterynarza, którzy chcą zwiększyć masę mięsa chudego i zrzucić niepożądany tłuszcz od zwierząt domowych, wynalazek dostarcza sposobu, za pomocą którego można te cele osiągnąć. Hodowcy drobiu i trzody stosując sposób według wynalazku uzyskują chudsze zwierzęta, za które można żądać wyższych cen w przemyśle mięsnym.
Wodę pitną i paszę skuteczną dla zwiększania odkładania się chudego mięsa i dla polepszania stosunku mięsa chudego do tłuszczu zwykle przygotowuje się poprzez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią ilością paszy dla zwierząt, z uzyskaniem stężenia związku w paszy lub wodzie około 10-3-500 ppm.
Korzystna pasza medyczna dla trzody, bydła, owiec i kóz zwykle zawiera od 1-400 gramów substancji czynnej na tonę paszy, przy czym optymalna ilość dla tych zwierząt zwykle wynosi około 50-300 g/tonę paszy.
Korzystna pasza dla zwierząt domowych, takich jak psy i koty, zwykle zawiera około 1-400 gramów, korzystnie zaś 10-400 gramów substancji czynnej na tonę paszy.
W przypadku podawania pozajelitowego zwierzętom związki według wynalazku można wytworzyć w postaci pasty lub granulki i podawać jako implant, zwykle pod skórę głowy lub ucha zwierzęcia, u którego pożądane jest zwiększenie odkładania się mięsa chudego i polepszenie stosunku mięsa chudego do tłuszczu.
Ogólnie podawanie pozajelitowe obejmuje iniekcję odpowiedniej ilości związku według wynalazku, tak by zwierzęta otrzymywały 0,01-500 mg substancji czynnej dziennie/kg masy ciała. Korzystne dawki dla drobiu, trzody, bydła, owiec, kóz i zwierząt domowych wynoszą 0,1-50 mg substancji czynnej dziennie/kg masy ciała.
Preparaty w postaci pasty można wytworzyć poprzez dyspergowanie związku czynnego w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju, takim jak olej arachidowy, olej sezamowy, olej kukurydziany itp.
Granulki zawierające skuteczną ilość związku według wynalazku można wytworzyć poprzez zmieszanie związku według wynalazku z rozcieńczalnikiem, takim jak carbowax, wosk karnauba itp., i w celu polepszenia procesu granulowania można dodać środka poślizgowego, takiego jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia.
Należy również wziąć pod uwagę, iż można podawać zwierzęciu więcej niż jedną granulkę dla osiągnięcia żądanego poziomu dawki, który zapewni wzrost odkładania się mięsa chudego i polepszenie żądanego stosunku mięsa chudego do tłuszczu. Ponadto stwierdzono, że dla utrzymania właściwego poziomu leku w organizmie zwierzęcia można również okresowo podczas leczenia zwierząt stosować implanty.
Czynność związków według wynalazku wykazano w jednej lub większej liczbie poniżej opisanych prób.
Poniżej opisano próbę identyfikacji antagonistów/agonistów receptorów glukokortykoidowych: Komórki HeLa zawierające endogenne ludzkie receptory glukokortykoidowe transfekowano plazmidem 3xGRE-lucyferazy wytworzonym zgodnie ze standardowymi sposobami i plazmidem nadającym oporność na neomycynę. Wytworzono i zidentyfikowano nowe linie komórek reagujących z glukokortykoidem. Jedną z takich linii komórek określoną jako HeLa-GRE9 użyto w celu określenia aktywności związków względem receptorów glukokortykoidowych. Komórki te utrzymywano w surowicy przepuszczonej przez węgiel drzewny i przeniesiono na 96-studzienkowe płytki do mikromiareczkowania na
-12 -5 dzień przed podziałaniem badanymi związkami w różnym stężeniu (10-12-10-5) w obecności lub bez znanego agonisty receptorów glukokortykoidowych (np. deksametazonu, hydrokortyzonu) na okres czasu do 24 godzin. Związki dodawano w trzech powtórzeniach. Wytworzono lizaty komórek i czynność lucyferazy określono z użyciem luminometru. Aktywność agonisty zmierzono poprzez porównanie aktywności lucyferazy w przypadku komórek, na które podziałano badanym związkiem i komórek, na które podziałano deksametazonem jako agonista. Aktywność antagonisty zmierzono poprzez porównanie aktywności lucyferazy przy stężeniu EC50 deksametazonu bez badanego związku oraz w jego obecności. Wartość EC50 (stężenie, przy którym uzyskuje się 50% maksymalnej odpowiedzi) dla deksametazonu obliczono z krzywych odpowiedzi na dawkę.
Poniżej opisano próbę określającą hamowanie konkurencyjne wiązania ludzkiego receptora glukokortykoidowego typu II, eksprymowanego w komórkach Sf9.
Protokół wiązania: W celu przebadania związków wykorzystano próbę z podstawianiem wiąza3 nia z użyciem ludzkiego receptora glukokortykoidowego, eksprymowanego w komórkach Sf9 i 3H-deksametazonu jako ligandu. Ludzki receptor glukokortykoidowy jest eksprymowany w komórkach Sf9
PL 207 610 B1 jak opisano w Mol. Endocrinology 4:209, 1990. Osad zawierający komórki Sf9 eksprymujące ludzki receptor GR z 1 litrowych zbiorników lizowano 40 μl 20 mM podstawowego roztworu AEBSF (Calbiochem, La Jolla, CA) zawierającego 50 mg/ml leupeptyny i dodano 40 ml buforu homogenizacji. Próbę tę prowadzono na 96-studzienkowych płytkach z polipropylenu w końcowej objętości 130 μ!, z 200 μg lizatu białka Sf9, 6,9 nM 3H-deksametazonu (Amersham, Arlington Heights, IL) w obecności badanych związków, nośnika badanego związku (w przypadku całkowitych zliczeń) lub nadmiaru deksametazonu (7 μΜ nie-radioaktywnego, w celu określenia niespecyficznego wiązania) w odpowiedniej objętości buforu testowego. Wszystkie związki przebadano w 6 stężeniach z dwukrotnym powtórzeniem (zakres stężenia 0,1-30 nM lub 3-1000 nM). Badane związki rozcieńczono z użyciem 25 mM roztworu podstawowego w 100% DMSO za pomocą 70% EtOH i dodano w objętości 2 μ!. Po zakończeniu dodawania płytki wytrząsano, zamknięto z użyciem taśmy uszczelniającej i inkubowano w temperaturze 4°C przez noc.
Po całonocnej inkubacji usunięto niezwiązane składniki wysyłające impulsy z użyciem węgla drzewnego pokrytego dekstranem w następujący sposób: dodano 75 μ! węgla drzewnego pokrytego dekstranem (5,0 g aktywnego węgla drzewnego, 0,5 g dekstranu, doprowadzono do objętości 100 ml dodano buforem testowym), płytki wytrząsano i inkubowano przez 5 minut w temperaturze 4°C. Płytki następnie odwirowano w ochłodzonej wirówce laboratoryjnej przy maksymalnej prędkości przez 15 minut. Porcję 100 μ! supernatantu z każdej studzienki przeniesiono do 96-studzienkowej płytki z PET z 200 μ! koktajlu scyntylacyjnego i zliczano impulsy z użyciem licznika beta (1450 MicroBetaTrilux, z Wallac, Turku, Finlandia).
Analiza danych: Po odjęciu niespecyficznego wiązania impulsy od składników związanych wyrażono jako % całkowitych impulsów. W celu określenia wartości IC50 (stężenie związku, które wypiera w 50% związane składniki wysyłające impulsy).
Odczynniki: bufor testowy: 2,0 ml 1M Tris, 0,2 ml 0,5 mM EDTA, 77,1 mg DTT, 0,243 g molibdenianu sodu w objętości 100 ml wody; bufor homogenizacji: 2,0 ml 0,5 M K2HPO4 (pH 7,6), 20 μ! 0,5 M EDTA (pH 8,0), 77,1 mg DTT, 0,486 g molibdenianu sodu w objętości 100 ml wody.
Poniżej opisano próbę określającą selektywność względem receptora.
Komórki T47D z ATCC zawierające endogenne ludzkie receptory progesteronu i mineralokortykoidu szybko transfekowano 3xGRE-lucyferazą z użyciem Lipofectamine Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD). W 24 godziny po transfekowaniu komórki utrzymywano w surowicy przepuszczonej przez węgiel drzewny i przeniesiono do 96-studzienkowych płytek do mikromiareczkowania. Następnego
-12 -5 dnia komórki poddano działaniu różnych stężeń badanych związków (10-12 - 10-5) w obecności lub bez znanego agonisty receptora progesteronu (progesteron) i znanego agonisty receptora minera!okortykoidu (a!dosteronu), przez okres czasu do 24 godzin. Dodawanie związków przeprowadzono w trzech powtórzeniach. Otrzymano lizaty komórek i aktywność lucyferazy określono z użyciem luminometru. Aktywność agonisty określono poprzez porównanie aktywności lucyferazy dla komórek, które poddano działaniu samego związku i dla komórek, które poddano działaniu albo agonisty progesteronu albo a!dosteronu. Aktywność antagonisty określono poprzez porównanie aktywności lucyferazy przy stężeniu EC50 progesteronu lub aldosteronu, w obecności związku i jego braku. Wartość EC50 (stężenie, przy którym uzyskuje się 50% maksymalnej odpowiedzi) dla progesteronu i aldosteronu ob!iczono z krzywych odpowiedzi na dawkę.
Poniżej opisano próbę określającą działanie przeciwcukrzycowe i przeciw otyłości: Otyłe myszy ob/ob z cukrzycą użyto w celu określenia działania przeciwcukrzycowego i przeciw otyłości związków. Samcom myszy ob/ob mającym po 6-10 tygodni (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine) podawano badany związek przez 2-10 dni. Poziomy glukozy w osoczu określono poprzez zmierzenie glukozy w próbkach pobranych z krwi z okolic oczodołowych. Ilość glukozy określono z użyciem Abbott Autoana!yzer (Abbott, Inc., Abbott Park, IL). Przyjmowanie pokarmu monitorowano codziennie w oparciu o różnice w wadze.
Poniżej opisano próbę określającą zdolność związku do hamowania indukowanej przez glukokortykoidowego agonistę aktywności wątrobowej aminotransferazy tyrozynowej (TAT) u świadomych szczurów:
Zwierzęta: Użyto samców szczurów Sprague Dawley (z Charles River, Wilimington MA) (z nienaruszonym nadnerczem lub z nadnerczem wyciętym co najmniej na tydzień przed selekcją) o masie ciała 90 g. Szczury trzymano w standardowych warunkach przez 7-10 dni przed użyciem w skriningu.
Protokół doświadczenia: Szczurom (zwykle po 3 w grupie poddanej badaniu) podawano badany związek, nośnik lub dodatnią kontrolę (Ru486) albo śródotrzewnowo, doustnie, podskórnie lub doży!nie (do żyły ogonowej). W przypadku badanych związków podaje się je w jednym z podanych poniżej
PL 207 610 B1 nośników: 100% PEG 400, 0,25% metyloceluloza w wodzie, 70% etanol lub 0,1 N roztwór HCl, związki zaś podaje się w stężeniu 10-125 mg/kg. Związki podaje się w objętości 1,0 ml/100 g masy ciała (doustnie.) lub 0,1 ml/100 g masy ciała w przypadku innych dróg podawania. W 10 minut po podaniu badanego związku szczurom podaje się drogą iniekcji deksametazon (0,03 mg/kg śródotrzewnowo, w objętości 0,1 ml/100 g) lub nośnik. W celu sporządzenia roztworu deksametazonu do podawania deksametazon (z Sigma, St. Louis, MO) rozpuszcza się w 100% etanolu i rozcieńcza wodą (stężenie końcowe: 10% etanolu: 90% wody, obj./obj.). W każdej z prób przesiewowych stosuje się grupy zwierząt poddane działaniu nośnika-nośnika, nośnika-deksametazonu i Ru486-deksametazon. Związki bada się tylko względem deksametazonu. W trzy godziny po iniekcji deksametazonu szczury uśmierca się poprzez dekapitację. Pobiera się próbkę z wątroby (0,3 g) i umieszcza w 2,7 ml lodowatego buforu i homogenizuje z użyciem aparatu polytron. W celu otrzymania cytosolu homogenat wątroby odwirowuje się przy 105 000 g przez 60 min. i supernatant przechowuje się w temperaturze -80°C, aż do momentu analizy. TAT bada się w 100 ul 105000 g supernatantu w rozcieńczeniu 1:20, metodą Grannera i Tomkina (Methods in Enzymology 17A: 633-637,1970), czas reakcji wynosi 8-10 minut. Aktywność TAT wyrażono jako ąmol produktu/min/g wątroby.
Interpretacja: Dane z badań analizowano z użyciem analizy wariancji (ANOVA) z analizą posthoc chronionej najmniej znaczącej różnicy (PLSD). Związki uważa się za czynne w tej próbie, gdy czynność TAT w grupie, której podawano związek przed podaniem deksametazonu jest znacząco (P < 0,05) obniżona w stosunku do czynności TAT uzyskanej w grupie, której podawano nośnikdeksametazon.
Poniżej opisano próbę określającą działanie związku na 2 typowe geny, które są regulowane w górę podczas odpowiedzi zapalnej. Próbę, hamowanie przez glukokortykoid indukowanego przez IL-1 (interleukinę-1) wytwarzania MMP-1 (metaloproteinazy macierzy 1) i IL-8 (lnterleukiny-8) w ludzkich komórkach chrzęstniakomięsaka, prowadzono w następujący sposób: W próbie 96-studzienkowej użyto ludzkich komórek SW1353 chrzęstniakomięsaka (z ATCC) z pasaży od 12 do 19. Komórki wysiano w stanie zlania w 96-studzienkowych płytkach w DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) z 10% płodowej surowicy bydlęcej i inkubowano w temperaturze 37°C, w atmosferze z 5% CO2. Po 24 godzinach usunięto pożywkę zawierającą surowicę i dodano 200 ąl/studzienkę DMEM zawierającego 1 mg/l insuliny, 2 g/l hydrolizatu albuminy z mleka i 0,5 mg/l kwasu askorbinowego i ponownie inkubowano w temperaturze 37°C, w atmosferze z 5% CO2. Następnego ranka usunięto pożywkę wolną od surowicy i dodano 150 ąl/studzienkę świeżej pożywki wolnej od surowicy, zawierającej +/- 20 ng/ml IL-1 beta, +/- 5 nM deksametazonu, +/- związek. Wszystkie próby prowadzono w trzykrotnych powtórzeniach z użyciem tylko wewnętrznych 60 studzienek z 96-studzienek płytek. Studzienki na zewnątrz płytki zawierały 200 ąl DMEM wolnego od surowicy. Płytki inkubowano w temperaturze 37°C, w atmosferze z 5% CO2. Po 24 godzinach od dodania IL-1 25 ąl próbki z każdej studzienki usunięto w warunkach aseptycznych w celu analizy produkcji IL-8. Próbki przechowywano w temperaturze -20°C, aż do czasu analizy. Otrzymywanie IL-8 określono z użyciem zestawu Quantikine human IL-8 ELISA z R&D Systems (D8050) na próbkach rozcieńczonych 60-krotnie w RD5P Calibrator Diluent, zgodnie z instrukcją producenta. Procentową średnią kontrolę IL-1 określono dla wartości średniej każdej z próbek w trzykrotnym powtórzeniu, po czym odjęto średni sygnał z komórek, które nie poddano działaniu. Wartości IC50 określono z wykresu logarytmicznego % kontroli względem stężenia inhibitora. W 72 godziny po dodaniu IL-1 pozostałą pożywkę usunięto i przechowywano w temperaturze -20°C, aż do momentu analizy wytwarzania MMP-1. Wytwarzanie MMP-1 określono z użyciem zestawu Bio-Trak MMP-1 ELISA z Amersham (RPN2610) i 100 ąl czystej próbki zgodnie z protokołem producenta.
Procentową średnią kontrolę IL-1 określono dla wartości średniej każdej z próbek w trzykrotnym powtórzeniu, po czym odjęto średni sygnał z komórek, które nie poddano działaniu. Wartości IC50 określono z wykresu logarytmicznego % kontroli względem stężenia inhibitora. Potwierdziło się, że deksametazon jest dobrym dodatnim inhibitorem kontrolnym zarówno w przypadku ekspresji IL-8, jak i MMP1 (IC50 = 5 nM).
Ponadto korzystne są poniżej podane związki według niniejszego wynalazku:
ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(dimetyloamino)etylo]karbaminowego;
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(4-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol;
PL 207 610 B1
[2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol;
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl;
[2S-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenol;
[2S-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenol i (2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(trifluorometylo)-2-fenantrenol.
P r z y k ł a d y
Przepis 1
1-Benzylo-6-metoksy-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-on
Roztwór 51 g (0,289 mola) 6-metoksy-2-tetralonu o wzorze A-1, w którym D oznacza C, R10 oznacza metoksyl; R14, R15 i R16 oznaczają atom wodoru, i 24,2 ml (0,289 mola) pirolidyny w 1,5 litra toluenu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z użyciem nasadki DeanaStarka przez noc. Po usunięciu wody azeotropowo mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT, zatężono, w wyniku czego otrzymano olej, który rozpuszczono w 725 ml dioksanu. Do tego roztworu dodano 52 ml (0,434 mola) bromku benzylu i otrzymany roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Do tego roztworu dodano wody (100 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dodatkowe godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 1N roztworu HCl i wyekstrahowano 3-krotnie EtOAc. Warstwy organiczne przemyto H2O i nasyconym roztworem NaHCO3, po czym wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 10% EtOAc - 15% EtOAc w heksanach jako eluenta i otrzymano 65,2 g produktu tytułowego z tego przepisu w postaci żółtego oleju (85%). IR (czysty) 2937, 1712, 1500 cm-1.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,41-2,59 (m, 3H), 2,76 (dt, 1H, J = 5,4, 15,5), 3,15-3,70 (m, 2H), 3,67 (t, 1H, J = 6,3), 3,77 (s, 3H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 27,44, 38,19, 39,19, 54,13, 55,14, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 129,53, 138,05, 138,20, 158,30, 212,41; MS m/z 267 (M+H)+.
Przepis 2
1(R)-Benzylo-6-metoksy-1(S)-(3-oksobutylo)-3,4-dihydro-1H-naftelen-2-on
Roztwór 62 g (0,23 mola) produktu tytułowego z przepisu 1 i 28 ml (0,23 mola) świeżo przedestylowanej (S)-(-)-a-metylo-benzyloaminy w 100 ml toluenu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z użyciem nasadki Deana-Starka przez noc. Po usunięciu wody azeotropowo roztwór iminy ochłodzono do 0°C i do roztworu wkroplono 21 ml (0,26 mola) świeżo przedestylowanego ketonu metylowo-winylowego. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym ogrzewano do 40°C przez noc. Roztwór reakcyjny ochłodzono do 0°C i dodano 17 ml kwasu octowego i 14 ml H2O i otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania się do RT przez 2 godziny. Roztwór wylano do H2O i wyekstrahowano 3-krotnie EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto 1N roztworem HCl, H2O, nasyconym roztworem NaHCO3, po czym wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na SiO2 z użyciem gradientu 15% EtOAc - 35% EtOAc w heksanach jako eluenta i otrzymano 48 g produktu tytułowego z tego przepisu w postaci żółtej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (szeroki s, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J = 6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS m/z 337 (M+H)+, 319 (M-OH)+.
Przepis 3
1(S)-Benzylo-6-metoksy-1(R)-(3-oksobutylo)-3,4-dihydro-1H-naftelen-2-on
Produkt tytułowy z tego przepisu wytworzono zgodnie ze sposobem analogicznym do tego z przepisu 2 z użyciem (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy dla wytworzenia początkowego iminy. Z użyPL 207 610 B1 ciem jako związku wyjściowego 1-benzylo-6-metoksy-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-onu (4,64 g) otrzymano 3,58 g produktu tytułowego z tego przepisu w postaci żółtej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (szeroki s, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J = 6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS m/z 337 (M+H)+ 319 (M-OH)+.
Przepis 4 (S)-4a-[(4-Izopropyloaminofenylo)metylo]-4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroksy-2(3H)-fenantrenon
W trakcie mieszania do roztworu 200 mg produktu tytułowego z przepisu 18 w 0,216 ml AcOH, 3 ml acetonu i 3 ml dichloroetanu w atmosferze N2 dodano 373 mg NaBH(OAc)3 w RT. Mieszaninę reakcyjną mieszano w RT przez 2 godziny, po czym reakcję przerwano NaHCO3 (nasycony roztwór). Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 30% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 108 mg produktu tytułowego z tego przepisu w postaci białego proszku (47%). MS m/z 362 (M+H)+.
Przepis 5 (4aS-cis)-4a-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenon
Roztwór 255 mg produktu tytułowego z przepisu 19 w 0,11 ml formaldehydu (37% wag./wag.), 255 mg 5% Pd(OH)2/C i 10 ml EtOH wytrząsano pod ciśnieniem H2 0,34 MPa (około 3,3 atm) przez dni. Mieszaninę przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 2% EtOAc w heksanach - 40% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 133 mg (48%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 450 (M+H)+.
Przepis 6
Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-okso-1-(fenylometylo)-1-naftalenopropanowego
Do roztworu 3,18 g związku tytułowego z przepisu 1 w 30 ml bezwodnego MeOH dodano 31 ml 0,5M NaOMe/MeOH w temperaturze -15°C w atmosferze azotu. Roztwór ten mieszano intensywnie w trakcie wkraplania 1,5 ml świeżo przedestylowanego akrylanu metylu w temperaturze -15°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym pozostawiono w celu opadnięcia osadu przez 5 minut. Osad odsączono i placek filtracyjny przemyto MeOH, w wyniku czego otrzymano 2 g (52%) produktu tytułowego z tego przepisu w postaci białej substancji stałej. MS m/z 353 (M+H)+.
Przepis 7
Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-okso-1-(fenylometylo)-1-naftalenopropanowy
Roztwór 200 mg produktu tytułowego z przepisu 6 i 92 mg Na2CO3 w 8 ml MeOH i 10 ml wody ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i odczyn doprowadzono do pH około 5 z użyciem 1N roztworu HCl. W celu nasycenia roztworu dodano NaCl. Roztwór wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. Produkt tytułowy z tego przepisu otrzymano z wydajnością 98% w postaci białej substancji stałej. MS m/z 339 (M+H)+.
Przepis 8
1,2,4a,5,6,10b-Heksahydro-8-metoksy-10b-(fenylometylo)-3H-nafto[2,1-b]piran-3-on
Do roztworu 199 mg produktu tytułowego z przepisu 7 w 5 ml etanolu dodano 67 mg borowodorku sodu w temperaturze 0°C w atmosferze N2. Mieszaninę następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie zakwaszono do pH 1 z użyciem 1N roztworu HCl i wyekstrahowano EtOAc (x 3), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 35% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 73 mg (37%) produktu tytułowego z tego przepisu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 323 (M+H)+.
Przepis 9
[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(t-butylodimetylosiloksymetylo)fenylo]-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 35.
PL 207 610 B1
Przepis 9a
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b-[2-acetaldehydro]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu dimetylokarbaminowego
W trakcie mieszania do roztworu [2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(1-propynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenoacetaldehyd (1,5 g) w THF dodano kolejno 4-dimetyloaminopirydyny (0,12 g), trietyloaminy (1,8 g) i chlorku dimetylokarbamylu (1,6 g). Po 18 godzinach mieszaninę heterogeniczną zadano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wyekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (30-50% octan etylu/heksany) i otrzymano związek tytułowy z tego przepisu w postaci bezbarwnej substancji stałej, 2,3 g.
Przepis 10
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b-[2-hydroksyetylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu dimetylokarbaminowego
W trakcie mieszania do ochłodzonego do -78°C roztworu produktu tytułowego z przepisu 9a (2,3 g) w tetrahydrofuranie (60 ml) dodano 1M roztworu wodorku diizobutyloglinu w cykloheksanie (8 ml). Po 2,5 godzinie reakcję przerwano 0,5 M roztworem winianu sodowo-potasowego i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dwufazową mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (x 3), połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano bezbarwną pianę. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50-75% octan etylu/heksany) otrzymano produkt tytułowy z tego przepisu w postaci bezbarwnej piany, 1,9 g.
Przepis 11
8-R,Sa-Benzylo-6-etoksy-3,7,8,8a-tetrahydro-2H-naftalen-1-on
Roztwór 8-R,Sa-benzylo-3,4,8,8a-tetrahydro-2H,7H-naftaleno-1,6-dionu (5,0 g), ortomrówczan trietylu (13 ml), kwas p-toluenosulfonowy (200 mg), etanol (1,5 ml) w toluenie (100 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny ochłodzono, rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto 1N roztworem NaOH, wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano czerwony olej. Po przesączeniu (mieszanina 20% eter etylo® wy/heksany) przez wkład z Florisil® otrzymano produkt tytułowy z tego przepisu w postaci czerwonej substancji stałej, 5,7 g.
Przepis 12 (cis/trans)-8-R,Sa-Benzylo-6-etoksy-3,4,4a,5,8,8a-heksahydro-2H-naftalen-1-on
Roztwór produktu tytułowego z przepisu 11 (2 g) w etanolu (56 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,10 MPa (1 atm) nad 2% węglanem strontu (0,2 g) przez 4,5 godziny. Po usunięciu katalizatora drogą odsączenia, przesącz zatężono pod próżnią, izomery trans i cis produktu tytułowego z tego przepisu rozdzielono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (0-2% octan etylu/heksany). Izomer cis (0,1 g) został wymyty jako pierwszy przy przewadze izomeru trans (1,2 g).
Przepis 13 (trans)-8-R,Sa-Benzylo-2-bromo-6-etoksy-3,4,4a,5,8,8a-heksahydro-2H-naftalen-1-on
W trakcie mieszania do ochłodzonego do 0°C roztworu diizopropyloamidku litu (wytworzonego z diizopropyloaminy (0,17 ml) i n-butylolitu (0,42 ml, 2,5M roztwór w heksanach)) w tetrahydrofuranie (9 ml) dodano roztworu (trans)-8-R,Sa-benzylo-6-etoksy-3,4,4a,5,8,8a-heksahydro-2H-naftalen-1-onu (0,25 g) w tetrahydrofuranie (4 ml). Po 30 minutach roztwór ochłodzono do -78°C i dodano roztworu n-bromosukcynimidu (0,2 g) w tetrahydrofuranie (9 ml). Po 1 godzinie reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano eterem etylowym, warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (0-1% octan etylu/heksany) i otrzymano związek tytułowy z tego przepisu w postaci oleju (200 mg). Ten izomer cis produktu tytułowego z przepisu 12 można poddać reakcji zgodnie z analogicznym sposobem.
Przepis 14 (trans)-8a-Benzylo-2-bromoheksahydronaftaleno-1,6-dion
Roztwór produktu tytułowego z przepisu 13 (0,15 g) w roztworze etanolu (8 ml) zawierającym 2,5% zatężonego kwasu siarkowego i 1% wody mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (15% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytuPL 207 610 B1 łowy z tego przepisu w postaci bezbarwnej substancji stałej, 53 mg. Ten izomer cis można poddać reakcji zgodnie z podobnym sposobem.
Przepis 15 (trans)-8-R,Sa-Benzylo-6-etoksy-1-okso-1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahydronaftaleno-2-karbaldehyd W trakcie mieszania do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu izomeru trans, produktu tytułowego z przepisu 12 (2,1 g) i mrówczanu etylu (2,2 g) w tetrahydrofuranie (8 ml) dodano t-butanolanu potasu (15,6 ml, 1M roztwór w THF). Roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy z tego przepisu w postaci czerwonego oleju, 2,3 g.
Przepis 16
4-[4-(Chloroetynylo)-4-hydroksy-1-(fenylometylo)cykloheksylo]fenol
Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 8. MS: 342 (M+1)+.
Przepis 17 (4aS-cis)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 7. MS: 323 (M+1)+.
Przepis 18 (S)-4a-[(4-Aminofenylo)metylo]-4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroksy-2(3H)-fenantrenon Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 3. MS: 321 (M+1)+.
Przepis 19 (4aS-cis)-4a-[(3-Aminofenylo)metylo]-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenon Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przepisie 5. MS: 322 (M+1)+.
Przepis 20
3-[[[(2R,4'aS,10'aR)-3',4',4'a,9',10',10'a-Heksahydro-4'a-(fenylometylo)spiro[oksirano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ylo]oksy]metylo]pirydyna
Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 76. MS: 413 (M+1)+.
Przepis 21
3-[[[(2R,4'aS,10'aR)-3',4',4'a,9',10'a-Heksahydro-4'a-(fenylometylo)spiro[oksirano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ylo]oksy]metylo]-2-metylopirydyna
Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 76. MS: 427 (M+1)+.
Przepis 22
2-[[[(2R,4'aS,10'aR)-3',4',4'a,9',10',10'a-Heksahydro-4'a-(fenylometylo)spiro[oksirano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ylo]oksy]metylo]pirydyna
Związek tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 76. MS: 413 (M+1)+.
P r z y k ł a d 1 (S)-4,4a,9,10-Tetrahydro-7-metoksy-4a-(fenylometylo)-2(3H)-fenantrenon
Roztwór 48 g (143 mmole) produktu tytułowego z przepisu 2 i 71 ml 1M roztworu metanolanu sodu w 100 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym ogrzewano do 75°C przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono do 0°C, wkroplono 8,2 ml kwasu octowego i roztwór zatężono z uzyskaniem oleju. Olej ten rozpuszczono w EtOAc, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na SiO2 z użyciem gradientu 15% EtOAc - 35% EtOAc w heksanach jako eluenta i otrzymano 44 g (S)-4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoksy-4a-(fenylometylo)-2(3H)-fenantrenonu w postaci białawego proszku (60% z 1-benzylo-6-metoksy-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-onu). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny EtOAc/heksan otrzymano 35 g produktu tytułowego z tego przykładu -1 w postaci białej krystalicznej substancji stałej, t.t.: 101-102°C; IR (czysty) 1667, 1500 cm-1;
PL 207 610 B1 1H-NMR (CDCI3): 1,83-1,90 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H, J = 5,5, 14), 2,27 (dt, 1H, J = 4,3, 14), 2,442,51 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13), 3,21 (d, 1H, J = 13), 3,78 (s, 3H), 5,96 (S, 1H),
6,54 (d, 1H, J = 2,6), 6,71 (d, 2H, J = 7,1), 6,77 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7), 7,06-7,23 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 30,71,32,10, 34,62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169,16, 198,81; MS m/z 319 (M+H)+.
Anal. dla C22H22O2 obliczono: C, 82,99; H, 6,96; N, 0. Stwierdzono: C, 83,21; H, 7,08; N, <0,10.
P r z y k ł a d 2 (R) -4,4a,9,10-Tetrahydro-7-metoksy-4a-(fenylometylo)-2(3H)-fenantrenon
Produkt tytułowy z tego przepisu otrzymano zgodnie ze sposobem analogicznym do tego opisanego w przykładzie 1. Z użyciem jako związku wyjściowego produktu tytułowego z przepisu 3 (3,53 g) otrzymano 2,78 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białawego proszku (51% z 1-benzylo-6-metoksy-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-onu). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny EtOAc/heksan otrzymano 2,15 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. Wszystkie stałe fizyczne są takie same jak dla produktu tytułowego z przykładu 1.
Anal. dla C22H22O2 obliczono: C, 82,99; H, 6,96; N, 0. stwierdzono: C, 83,17; H, 7,13; N, <0,10.
P r z y k ł a d 3 (S) -4,4a,9,10-Tetrahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(3H)-fenantrenon
W trakcie mieszania do roztworu 40 g (0,126 mola) produktu tytułowego z przykładu 1 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1) i 46,5 g (0,126 mola) jodku tetrabutyloamoniowego w 630 ml dichlorometanu w -78°C i w atmosferze N2 dodano 300 ml 1M roztworu trichlorku boru w chlorku metylenu. Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania się do RT przez 1,5 godziny, po czym wylano na nadmiar lodu i mieszano intensywnie przez noc. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 20% EtOAc - 60% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 33,3 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białawego proszku (87%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,81-2,00 (m, 2H), 2,26 (dt, 1H, J = 4,2, 13), 2,40 (dd, 1H, J = 4,5, 18), 2,53 (ddd, 1H, J = 1,7, 5,6, 14), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,20 (d, 1H, J = 13), 3,26 (d, 1H, J = 13), 5,92 (S, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,76 (d, 2H, J = 6,6), 7,05-7,14 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,0, 137,71, 155,34, 171,73, 200,33; MS m/z 305 (M+H)+.
P r z y k ł a d 4 (R)-4,4a,9,10-Tetrahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(3H)-fenantrenon
Produkt tytułowy z tego przykładu otrzymano zgodnie ze sposobem analogicznym do tego opisanego w przykładzie 3. Z użyciem jako związku wyjściowego produktu tytułowego z przykładu 2 (1,8 g) otrzymano 1,3 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej (75%). Wszystkie stałe fizyczne są takie same jak dla produktu tytułowego z przykładu 3.
P r z y k ł a d 5 (2R-cis)-2,3,4,4a,9,10-Heksahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol i (2S-trans)-2,3,4,4a,9,10-heksahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol
W trakcie mieszania do roztworu 5 ml THF nasyconego gazowym propynem w temperaturze
0°C dodano 4 ml 0,5M roztworu diizopropyloamidku litu w THF i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 20 minut. Wkroplono roztwór 50 mg (0,16 mmola) produktu tytułowego z przykładu 3 w 2 ml THF i mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT i mieszano przez 16 godzin. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 2% acetonu w dichlorometanie - 4% acetonu w dichlorometanie i 0,5% trietyloaminy jako eluenta otrzymano 25 mg (45%) produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w tym przykładzie (większy czas Rf) i 5 mg (9%) produktu tytułowego wymienionego jako drugi w tym przykładzie.
Poniżej podano właściwości fizyczne produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w tym przykładzie:
1H-NMR (400 MHz, d6aceton): δ 1,67 (s, 3H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,00-2,22 (m, 2H + d6aceton), 2,26 (ddd, 1H, J = 2,9, 4,2, 7,0), 2,60-2,78 (m, 3H), 3,01, (d, 1H, J = 13), 3,05 (d, 1H, J =13), 4,30 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,49, (d, 1H, J = 2,6), 6,55 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 6,67 (d, 1H, J = 8,5), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 3H), 8,06, (s, 1H).
PL 207 610 B1 13C NMR (100 MHz, d6aceton) δ 2,5, 31,4, 33,3, 35,6, 41,8, 46,8, 54,8, 65,8, 77,8, 83,9, 113,1, 114,4, 126,0, 127,4, 127,7, 128,4, 130,6, 134,0, 137,2, 138,7, 141,1, 155,1; MS m/z 327 (M-OH)+.
Poniżej podano właściwości fizyczne produktu tytułowego wymienionego jako drugi w tym przykładzie:
1H-NMR (400 MHz, dgaceton): δ 1,77 (s, 3H), 1,77-2,30 (m, 5H + d6aceton), 2,58-2,78 (m, 3H), 2,96, (d, 1H, J = 13), 3,02 (d, 1H, J = 13), 4,06 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 2,3), 6,56 (dd, 1H, J = 2,3, 8,3), 6,78-6,82 (m, 3H), 7,10-7,14 (m, 3H), 8,03 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, d6aceton) δ 2,5, 30,9, 31,6, 35,3, 41,9, 46,3, 54,6, 63,1, 76,8, 84,7, 113,1,
114.3, 126,0, 126,7, 127,4, 128,4, 130,5, 134,0, 137,3, 138,7, 142,3, 155,1; MS m/z 327 (M-OH)+.
P r z y k ł a d 6 (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenon
W temperaturze -78°C amoniak (1,5 litra) skondensowano do okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę zwrotną z suchym lodem w temperaturze -78°C i mieszadło mechaniczne. Do kolby tej dodano 0,7 g (99 mmoli) opiłków litu i roztwór przybrał ciemno niebieski kolor. Do tej mieszaniny powoli dodano roztworu 10 g (32,8 mmola) produktu tytułowego z przykładu 3 w 400 ml mieszaniny 1:1 dioksan:eter w celu utrzymania ciemno niebieskiego koloru roztworu. Po rozproszeniu się koloru niebieskiego do mieszaniny dodano niewielką ilość opiłków litu dla przywrócenia niebieskiego koloru. Całkowita ilość litu dodanego do mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 3,5 g (495 mmoli). Po dodaniu 10 g produktu tytułowego z przykładu 3, mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut, po czym dodano 14 g stałego chlorku amonu i zaobserwowano natychmiastowe rozproszenie się niebieskiego koloru. Do tej mieszaniny dodano H2O i wyekstrahowano ją EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 15% EtOAc - 20% EtOAc w heksanach jako eluenta i otrzymano 8,16 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej (81%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,52 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,27 (ddd, 1H, J = 2,5, 3,7, 15), 2,39 (dm, 1H, J = 15), 2,48 (ddd, 1H, J =2,0, 6,5, 13), 2,72 (t, 1H, J = 14), 2,84 (d, 1H, J = 13), 2,89-3,01 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 13), 6,17 (d, 1H, J = 8,5), 6,24 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,53 (d, 1H, J = 2,5), 6,65-6,68 (m, 1H), 7,04-7,13, (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ; 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4, 43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0, 127,9, 130,5, 133,4, 136,8, 138,0, 155,1, 212,7; MS m/z 307 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7 (4aS-cis)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenon
Do roztworu 1 g (3,6 mmola) produktu tytułowego z przykładu 3 w 75 ml etanolu i 0,27 ml 2M roztworu KOH dodano 0,15 g 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano pod ciśnieniem gazu H2 0,31 MPa (około 3 atm) przez 4 godziny. Dodano kwasu octowego (0,035 ml), po czym mieszaninę przesączono przez Celite®, przemyto Celite® etanolem, po czym etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony roztwór NaHCO3, wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 25% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 947 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej (86%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,52-1,60 (m, 1H), 1,87 (ddd, 1H, J = 4,8, 11,14), 2,00-2,35 (m, 6H), 2,39 (dt, 1H, J = 5,2, 14), 2,69-2,92 (m, 2H), 2,96 (d, 1H, J = 13), 3,00 (d, 1H, J = 13), 6,56-6,58 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 3H), 7,13-7,15, (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ; 23,7, 25,3, 34,7, 37,2, 39,6, 40,3, 42,8, 47,7, 113,1, 115,1,
127.3, 128,0, 130,5, 137,2, 137,8, 155,2, 213,9; MS m/z 307 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol i [2S-(2a,4a3,10aa)]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
W trakcie mieszania do roztworu 95 mg cis-dichloroetylenu (0,98 mM) w 5 ml THF w temperaturze 0°C dodano 2,5 ml 0,5M roztworu diizopropyloamidku litu w THF i otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do RT przez 30 min w atmosferze azotu. Roztwór 30 mg (0,098 mmola) produktu tytułowego z przykładu 6 w 0,65 ml THF wkroplono i mieszaninę reakcyjną mieszano dalsze godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 30 mg jasnobrą58
PL 207 610 B1 zowej substancji stałej. W wyniku dalszego oczyszczania drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 2% acetonu w dichlorometanie - 4% acetonu w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 20 mg (56%) produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w tym przykładzie (większy czas Rf) i 7,0 mg (19%) produktu tytułowego wymienionego jako drugi w tym przykładzie (mniejszy czas Rf) w postaci białych substancji stałych. Poniżej podano właściwości fizyczne produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w tym przykładzie: t.t.: 230-232°C (rozkł.).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,40 (mt, 1H, J = 14), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,80-2,13 (m, 7H), 2,59 (d, 1H, J = 13), 2,93-2,97 (m, 3H), 6,13 (d, 1H, J = 8,5), 6,25 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 6,54-6,57 (m, 3H), 7,00-7,07 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ; 25,5, 28,7, 31,8, 37,2, 40,52, 41,71, 43,43, 63,1, 70,7, 74,1, 112,4, 116,1, 126,8, 128,3, 138,9, 132,1, 136,2, 138,3, 139,5, 156,3; MS m/z 366 (M+H)+ 349 (M-OH)+.
Poniżej podano właściwości fizyczne produktu tytułowego wymienionego jako drugi w tym przykładzie: t.t.: 216-219°C (rozkł.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,47 (mt, 1H, J = 14), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 5H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,23 (dt, 1H, J = 3,8, 14), 2,59 (d, 1H, J = 13), 2,82-2,93 (m) i 2,95 (d, 1H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,6), 6,20 (dd, 1H, J = 2,2, 8,6), 6,50 (d, 1H, J = 2,2), 6,54-6,56 (m, 2H), 7,03-7,06 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ; 25,4, 28,8, 28,9, 36,0, 36,7, 40,4, 42,5, 65,1, 67,3, 75,9, 112,3, 116,1, 126,8, 128,2, 128,8, 132,2, 136,3, 138,3, 139,7, 156,2; MS m/z 366 (M+H)+ 349 (M-OH)+.
P r z y k ł a d 9
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol i [2S-(2a,4a3,10aa)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol
W trakcie mieszania do roztworu 183 ml THF nasyconego gazowym propynem w temperaturze 0°C dodano 143 ml 1M roztworu diizopropyloamidku litu w THF i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 20 minut. Wkroplono roztwór 7,3 g (23,8 mmola) produktu tytułowego z przykładu 6 w 250 ml THF i mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT i mieszano przez noc. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 2% acetonu w dichlorometanie - 4% acetonu jako eluenta otrzymano 4,0 g (49%) produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w tym przykładzie (większy czas Rf) i 2,4 g (29%) produktu tytułowego wymienionego jako drugi w tym przykładzie w postaci białych substancji stałych.
Poniżej podano właściwości fizyczne produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w tym przykładzie: t.t.: 227-229°C (rozkł.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,42 (mt, 1H, J = 14), 1,61 (ddd, 1H, J = 3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,84-2,10 (m, 5H), 2,55 (d, 1H, J = 13), 2,83-2,93 (m) i 2,94 (d, 3H, J = 13), 6,10 (d, 1H, J = 8,3), 6,23 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4), 6,52-6,55 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 3H).
13C NMR (62 MHz, CD3OD) δ; 2,5, 24,1, 27,3, 30,5, 35,8, 36,1, 39,1, 40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9, 114,7, 125,4, 126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; MS m/z 346 (M+H)+, 329 (M-OH)+.
Poniżej podano właściwości fizyczne produktu tytułowego wymienionego jako drugi w tym przykładzie: t.t.: 222-223°C (rozkł.);
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,46 (mt, 1H, J = 14), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,83 (s) nakładanie się z 1,75-1,94 (m, 8H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,20 (dt, 1H, J = 4, 14), 2,57 (d, 1H, J = 13), 2,88 (t, 2H, J = 8,7), 2,94 (d, 1H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,3), 6,20 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,53-6,56 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H) .
13C NMR (62 MHz, CD3OD) δ; 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0, 41,6, 65,5, 76,9, 84,5, 110,8, 114,6, 125,3, 126,8, 127,4, 130,7, 135,0, 136,9, 138,4, 154,7; MS m/z 346 (M+H)+ 329 (M-OH)+.
P r z y k ł a d 10
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2,7-fenantrenodiol
Mieszaninę 975 mg produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w przykładzie 9, 195 mg
10% Pd/C i 100 mg K2CO3 w MeOH wytrząsano pod ciśnieniem gazu H2 0,27 MPa (około 2,6 atm) ® przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono, w wyniku czego otrzymano 945 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 368 (M+18)+.
P r z y k ł a d 11
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-5-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]pentanal
PL 207 610 B1
W trakcie mieszania do roztworu 157 mg związku tytułowego z poniżej podanego przykładu 314, w 4,8 m! dioksanu i 1,2 m! H2O dodano 72 mg N-t!enku 4-mety!omorfo!iny, 0,003 m! pirydyny i 0,18 m! 2,5% wag. OsO4 w t-butanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Do tej mieszaniny dodano 776 mg NaIO4 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wy!ano do H2O i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 25% EtOAc w heksanach do 10% EtOAc w heksanach jako e!uenta otrzymano 141 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci bezbarwnego o!eju. MS: 417 (M-17)+.
P r z y k ł a d 12
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[[5-(4-morfo!iny!o)penty!o]oksy]-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!
W trakcie mieszania do roztworu 34,6 mg produktu tytułowego z przykładu 11 w 1 ml AcOH dodano 0,014 m! morfo!iny i 109 mg Na2SO4 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Do tej mieszaniny dodano 24 mg NaHB(OAc)3 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano nasyconego roztworu Na2CO3, aż do uzyskania przez mieszaninę odczynu pH około 8-9. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 5% MeOH w dich!orometanie - MeOH jako e!uenta otrzymano 26,6 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 506 (M+1)+.
P r z y k ł a d 13
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu trif!uorometanosu!fonowego
W trakcie mieszania do roztworu 4,14 g związku tytułowego wymienionego jako pierwszy w przykładzie 9 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 9), 1,95 ml 2,6-!utydyny, i 292 mg 4-dimety!oaminopirydyny w 150 m! dich!orometanu w temperaturze -40°C w atmosferze azotu dodano 2,6 ml bezwodnika trifluorometylosulfonowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze -40°C, 0,5 godziny w temperaturze 0°C, a następnie 1,5 godziny w RT. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1N roztworu HC! i wyekstrahowano dich!orometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 15% EtOAc w heksanach - 20% EtOAc w heksanie jako e!uenta otrzymano 4,4 g (77%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ 6,07 (d, 1H, J = 8,4), 6,63 (d, 1H, J = 2,5).
P r z y k ł a d 14
Ester mety!owy kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-2-fenantrenokarboksy!owego
Mieszaninę 1,18 g produktu tytułowego z przykładu 13, 0,27 g 1,3-bis(difeny!ofosfino)propano!u, 2,54 ml trietyloaminy i 0,1 g octanu palladu w 40 ml mieszaniny 1:1 DMF/MeOH wytrząsano pod ciśnieniem monotlenku węgla 0,41 MPa (około 4 atm) w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i usunięto MeOH. Mieszaninę wylano do mieszaniny 1:1 heksan/EtOAc, przemyto 50% solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 23% EtOAc w heksanach - 28% EtOAc w heksanie jako eluenta otrzymano 0,79 g (82%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 371 (M-17)+.
P r z y k ł a d 15
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-2-fenantrenokarbonitry!
W trakcie mieszania mieszaninę 1,0 g produktu tytułowego z przykładu 13, 0,4 g tetrakis(trifeny!ofosfina)pa!!adu(0) i 0,17 g cyjanku cynku(II) w 9,5 m! 1-mety!o-2-piro!idynonu (NMP) w atmosferze azotu ogrzewano do 90°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasy® conego roztworu NaHCO3, przesączono przez Celite® i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 20% EtOAc w heksanach - 30% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 0,64 g (86%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 338 (M-17)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 16
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(2-pirydynylo)-2-fenantrenol
Gazowy azot przepuszczono przez roztwór 300 mg produktu tytułowego z przykładu 13,70 mg 1,1'-bis(difenylofosfina)-ferrocenu i 28 mg octanu palladu w THF przez 5 minut. W atmosferze azotu roztwór ochłodzono do -78°C i dodano 3,78 ml 0,5 M roztworu bromo-2-pirydylocynku w THF. Roztwór ogrzano do RT, po czym ogrzewano go do 70°C przez noc. Po ochłodzeniu do RT dodano nasyconego roztworu NH4CI i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 173 mg (67%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 17
Kwas [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksylowy
W trakcie mieszania do roztworu 170 mg produktu tytułowego z przykładu 14 w 4 ml THF dodano 0,26 ml 2N roztworu KOH i otrzymany roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni. Dodano dodatkowe 0,75 ml 2N roztworu KOH i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT, rozcieńczono niewielką ilością wody i przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zakwaszono z użyciem 2N roztworu HCl i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 155 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białawej substancji stałej. MS: 357 (M-17)+.
P r z y k ł a d 18
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[3-(1 H-imidazol-1-ilo)propylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 1-(3-aminopropylo)imidazolu w 1 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C i w atmosferze N2 dodano 0,1 ml 2,0M roztwór trimetyloglinu w heksanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, po czym w RT przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano 20 mg związku tytułowego z przykładu 14 w 1 ml dichlorometanu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, po czym usunięto źródło ciepła i całość mieszano w RT przez 3 dni. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie - 10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 22 mg (88%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 19
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-a,a-dimetylo-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenometanol
W trakcie mieszania do roztworu 100 mg związku tytułowego z przykładu 14 w 2 ml THF w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 0,77 ml 1M roztworu bromku metylomagnezu w eterze butylowym. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny, ogrzano do RT i mieszano przez dodatkową 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,2 ml 1M roztworu bromku metylomagnezu w eterze butylowym i otrzymaną mieszaninę mieszano w RT przez 1 godzinę. Dodano nasyconego roztworu NH4CI i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 20% EtOAc w heksanach - 30% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 80,5 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 371 (M-17)+.
P r z y k ł a d 20
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenometanol
W trakcie mieszania do roztworu 50 mg związku tytułowego z przykładu 14 w 2 ml dichorometanu w -78°C w atmosferze N2 dodano 0,39 ml 1M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w heksanie i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 35 minut. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono metanol (10 kropli), a następnie 2 ml stężonego roztworu soli Rochelle'a. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono
PL 207 610 B1 i zatężono do sucha. Otrzymaną substancję stałą przemyto niewielką ilością EtOAc i otrzymano 18 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 343 (M-17)+.
P r z y k ł a d 21 α-Metanosulfonian [4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenometanol
W trakcie mieszania do roztworu 20 mg produktu tytułowego z przykładu 20 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 20) w 0,5 ml THF w 0°C w atmosferze N2 dodano 0,017 ml chlorku metanosulfonylu i 0,02 ml diizopropyloetyloaminy. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 18 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci żółtej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ 4,79 (s, 2H).
P r z y k ł a d 22
[2R-(2a,4aa,10a|)]-7-(Azydometylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Produkt tytułowy z przykładu 21 (18 mg) i 20 mg azydku sodu w 0,5 ml DMF ogrzewano do 100°C w atmosferze N2 przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT, rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzyma-1 no 18 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. IR (czysty) 2098 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ 4,24 (s, 2H).
P r z y k ł a d 23
[2R-(2a,4aa,10a|)]-7-(Aminometylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
W trakcie mieszania do roztworu 18 mg produktu tytułowego z przykładu 22 w 1 ml mieszaniny 2:1:1 THF:MeOH:H2O dodano 25 mg trifenylofosfiny i otrzymaną mieszaninę mieszano w RT przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do białej pozostałości. Do tej pozostałości dodano eteru dietylowego i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano 1N roztworem HCl. Odczyn warstwy wodnej doprowadzono do pH > 10 poprzez dodanie 15% NaOH, wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie - 50% MeOH w dichlorometanie i 1% trietyloaminy jako eluenta otrzymano 10 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 360 (M+1)+.
P r z y k ł a d 24
[2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(1H-tetrazol-5-ilo)-2-fenantrenol
W trakcie mieszania do roztworu 42 mg związku tytułowego z przykładu 15 w 1 ml toluenu w atmosferze N2 dodano 4,7 g tlenku dibutylocyny i 0,032 ml trimetylosililoazydku. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 90°C przez 7 dni, po czym w RT przez 7 następnych dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, rozpuszczono w MeOH i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 4 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 399 (M+1)+.
P r z y k ł a d 25 (4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-metoksy-N-metylo-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 168 mg związku tytułowego z przykładu 17 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 17) w dichlorometanie dodano kolejno 53 mg chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy, 172 mg chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, 121 mg hydratu hydroksybenzotriazolu i 110 mg 4-dimetyloaminopirydyny w RT w atmosferze N2. Otrzymaną mieszaninę mieszano w RT przez noc, wylano do 2N roztworu HCl i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto kolejno 2N roztworem HCl, H2O i nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 3% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 134 mg (71%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci bezbarwnego oleju. MS: 418 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 26
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-1-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]-1-propanon
W trakcie mieszania do roztworu 119 mg produktu tytułowego z przykładu 25 w 1,5 ml THF w -78°C w atmosferze N2 dodano 0,86 ml 1M roztworu bromku etylomagnezu w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, w 0°C przez 2 godziny, po czym w RT przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 5% HCl w EtOH i mieszano przez 5 minut. Otrzymaną mieszaninę wylano do solanki i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 15% EtOAc w heksanach - 20% EtOAc w heksanie jako eluenta otrzymano 49,5 mg (48%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 387 (M+1)+.
P r z y k ł a d 27
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-a-Etylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenometanol
W trakcie mieszania do roztworu 32,3 mg produktu tytułowego z przykładu 26 w 0,8 ml MeOH dodano 3,2 mg NaBH4 i otrzymaną mieszaninę mieszano w RT przez 2 dni. Dodano dodatkową ilość 2 mg NaBH4 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT dodano H2O i mieszaninę zatężono pod próżnią z usunięciem MeOH. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 15% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 24 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci bezbarwnego oleju. MS: 371 (M-17)+.
P r z y k ł a d 28
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]karbaminowego
Roztwór 124 mg związku tytułowego z przykładu 17,91 mg azydku difenylofosforylu i 0,046 ml trietyloaminy w 1 ml t-butanolu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto 5% kwasem cytrynowym, H2O, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 30% EtOAc w heksanach - 50% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 34,1 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 328 (M-17)+.
P r z y k ł a d 29
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-Amino-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-2-fenantrenol
W trakcie mieszania do roztworu 20 mg produktu tytułowego z przykładu 28 w 0,5 ml dichlorometanu dodano 0,07 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór mieszano w RT przez około 1,5 godziny. Do tego roztworu dodano nasyconego roztworu NaHCO3. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 7,5 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 328 (M+1)+.
P r z y k ł a d 30
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b-(2,3-Dihydroksypropylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do suspensji 303 mg [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(2-propenylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid w 13,5 ml dioksanu i 3,3 ml H2O dodano 186 mg N-tlenku 4-metylomorfoliny, 0,008 ml pirydyny i 0,47 ml 2,5% wag. OsO4 w t-butanolu i mieszaninę mieszano w RT przez noc. Do tej mieszaniny dodano 1:1 nasyconego roztworu NaHCO3 i nasyconego roztworu NaHSO3. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 292 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 358 (M+1)+.
P r z y k ł a d 31
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-[(2-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)metylo]-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
PL 207 610 B1
W trakcie mieszania do roztworu 90 mg produktu tytułowego z przykładu 30 w dichlorometanie w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 45 mg karbonylodiimidazolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono do sucha i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 3% MeOH w dichlorometanie - 5% MeOH w dichlorometanie jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 46 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 384 (M+1)+.
P r z y k ł a d 32
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenoacetaldehyd
W trakcie mieszania do roztworu 1,77 g związku tytułowego z poniższego przykładu 172, w 100 ml dioksanu i 25 ml H2O dodano 1,11 g N-tlenku 4-metylomorfoliny, 0,045 ml pirydyny i 2,8 ml 2,5% wag. OsO4 w t-butanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin. Do tej mieszaniny dodano 12 g NaIO4 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do H2O i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 30% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 1,04 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, D6aceton): δ 4,8 (s, 2H).
P r z y k ł a d 33
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(1-piperydynylo)etylo]-2,7-fenantrenodiol
W trakcie mieszania do roztworu 100 mg produktu tytułowego z przykładu 32 w 1,5 ml AcOH dodano 0,062 ml piperydyny i 446 mg Na2SO4 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Do tej mieszaniny dodano 100 mg NaHB(OAc)3 w 2 porcjach i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano nasyconego roztworu Na2CO3, aż do uzyskania przez mieszaninę odczynu pH około 8-9. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie - MeOH jako eluenta otrzymano 95 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 388 (M+1)+.
P r z y k ł a d 34
Oksym [2R-[2α,4aα,10aβ]]-2-(chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenoacetaldehydu
W trakcie mieszania do roztworu 150 mg produktu tytułowego z przykładu 32 w 6 ml MeOH dodano 147 mg KHCO3 i 141 mg chlorowodorku hydroksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym ochłodzono do RT i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie - 8% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 64 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 316 (M-17)+.
P r z y k ł a d 35
[2R-[2α,4aα,10aβ]]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(3-fenylo-2-propenylo)-2,7-fenantrenodiol
W trakcie mieszania do roztworu 410 mg benzylofosfonianu dietylu w 5 ml THF w temperaturze -78°C i w atmosferze N2 dodano 0,65 ml 2,5M roztworu butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 104 mg produktu tytułowego z przykładu 32 w 2 ml THF i mieszaninę mieszano przez dalsze 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu. NH4CI, wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 10% EtOAc w heksanach - 20% EtOAc w heksanie jako eluenta otrzymano 60 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 375 (M-17)+.
P r z y k ł a d 36
Kwas [2R-[2α,4aα,10aβ]]-4-[2-(chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-2-butenowy
W trakcie mieszania do roztworu 2,2 g związku tytułowego z poniższego przykładu 183 w 40 ml THF dodano 11 ml 2N roztworu KOH i otrzymany roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT, rozcieńczono niewielką ilością wody i przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zakwaszono z użyciem 2N
PL 207 610 B1 roztworu HCl i wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4 przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 1,55 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białawej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5,66 (d, 1H, J = 15), 6,67-6,80 (m, 1H).
P r z y k ł a d 37
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-1-[4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a-(2H)-fenantrenylo]-1-okso-2-butenylo]pirolidyna (związek o wzorze F-12: R2 oznacza OH, R3 oznacza chloroetynyl, R5 oznacza H, R8 oznacza H, R9 oznacza H, R10 oznacza OH, R7, R14, R15, R16 oznaczają H, oznacza 2, R12 i R13 razem z atomem azotu tworzą pirolidynyl) Odniesienie do schematu F.
W trakcie mieszania do roztworu 168 mg produktu tytułowego z przykładu 36 w dichlorometanie dodano kolejno 0,67 ml pirolidyny, 140 mg dicykloheksylokarbodiimidu, 91 mg hydratu hydroksybenzotriazolu i 10 mg 4-dimetyloaminopirydyny w RT w atmosferze N2. Otrzymaną mieszaninę mieszano ® w RT przez noc. Mieszaninę rozcieńczono MeOH, przesączono przez Celite® i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 90% acetonitrylu i 10% dichlorometanu i 0,5%-1% H2O jako eluenta otrzymano 90 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 414 (M+1)+.
P r z y k ł a d 38
1,2,3,6,7,11b-Heksahydro-9-hydroksy-11b-(fenylometylo)-4H-benzo[a]chinolizyn-4-on
Roztwór 973 mg bromowodorku 2-(3-hydroksyfenylo)etyloaminy i 920 mg kwasu 5-okso-6-fenyloheksanowego w 3 ml izopropanolu ogrzewano do 210°C z dostępem powietrza przez 5 godzin. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 5%
MeOH w dichlorometanie - 20% MeOH w dichlorometanie jako eluenta i otrzymano 774 mg (56%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białawej substancji stałej. MS: 307 (M+1)+.
P r z y k ł a d 39
1,2,3,6,7,11b-Heksahydro-9-(fenylometoksy)-11b-(fenylometylo)-4H-benzo[a]chinolizyn-4-on
W trakcie mieszania do roztworu 770 mg produktu tytułowego z przykładu 38 w DMF dodano kolejno 3 ml 1M roztworu t-butanolanu potasu w t-butanolu, a następnie 0,35 ml bromku benzylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 1N roztwór HCl. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 60% EtOAc w heksanach - 100% EtOAc jako eluenta otrzymano 797 mg (80%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białawej substancji stałej. MS: 398 (M+1)+.
P r z y k ł a d 40
Ester metylowy kwasu (3-cis)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-4-okso-9-(fenylometoksy)-11b-(fenylometylo)-3-propylo-2H-benzo[a]chinolizyno-3-karboksylowego
W trakcie mieszania do roztworu 0,61 ml diizopropyloaminy w 9 ml THF w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 1,75 ml 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymany roztwór mieszano przez 10 minut, w temperaturze 0°C, po czym ochłodzono do -78°C. Do tego roztworu wkroplono 790 mg produktu tytułowego z przykładu 39 w 10 ml THF w ciągu 30 minut. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, ogrzano do 0°C przez 2 godziny, po czym ochłodzono do temperatury -78°C. Do tego roztworu dodano 0,17 ml chloromrówczanu metylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, po czym ogrzano do RT i mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,42 ml jodku propylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym ogrzewano w RT przez 14 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową ilość 0,5 ml jodku propylu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 55°C przez 4 godziny. Mieszaninę wylano do EtOAc i przemyto 1N roztworem HCl, H2O, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 40% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 768 mg (78%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białawej substancji stałej. MS: 498 (M+1)+.
P r z y k ł a d 41 (3-cis)-1,3,4,6,7,11b-Heksahydro-9-(fenylometoksy)-11b-(fenylometylo)-3-propylo-2H-benzo[a]chinolizyno-3-metanol
W trakcie mieszania do roztworu 50 mg produktu tytułowego z przykładu 40 w 1 ml THF dodano 3 ml 1,0M roztworu wodorku litowo-glinowego w THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze N2 przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temPL 207 610 B1 peratury 0°C i w trakcie mieszania powoli dodano 0,12 ml H2O, 0,12 ml 15% NaOH i 0,36 ml H2O ®
Po 5 minutach intensywnego mieszania mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 3% MeOH w dichlorometanie - 10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 36 mg (79%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 42 (3-cis)-1,3,4,6,7,11b-Heksahydro-9-hydroksy-11b-(fenylometylo)-3-propylo-2H-benzo[a]chinolizyno-3-metanol
W trakcie mieszania do roztworu 31 mg produktu tytułowego z przykładu 41 w dichlorometanie w -78°C w atmosferze N2 dodano 0,05 ml BBr3 i pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania się w RT. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i wkroplono MeOH w celu przerwania reakcji. Mieszaninę zatężono do sucha, rozpuszczono w MeOH i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie i 0,1% trietyloaminy - 10% MeOH w dichlorometanie i 0,1% trietyloaminy jako eluenta otrzymano białą substancję stałą. Tę substancję rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę EtOAc wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 10 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,45 (d, 1H, J = 12), 2,66 (d, 1H, J = 12).
P r z y k ł a d 43
Ester metylowy kwasu (3-cis)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-9-hydroksy-4-okso-11b-(fenylometylo)-3-propylo-2H-benzo[a]chinolizyno-3-karboksylowego
Mieszaninę 50 mg produktu tytułowego z przykładu 40, 63 mg mrówczanu amonu i 20 mg 20% wodorotlenku palladu na węglu w 5 ml MeOH ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach po® wrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do RT, przesączono przez Celite®, i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 50% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 41 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 44 (3-cis)-1,2,3,6,7,11b-Heksahydro-3-(hydroksymetylo)-9-(fenylometoksy)-11b-(fenylometylo)-3-propylo-4H-benzo[a]chinolizyn-4-on
W trakcie mieszania do roztworu 50 mg produktu tytułowego z przykładu 40 w 5 ml THF w atmosferze N2 dodano 10 mg borowodorku litu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w RT, po czym ogrzano ją do 40°C i mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT dodano nasyconego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 40% EtOAc w heksanach - 80% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 17 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 470 (M+1)+.
P r z y k ł a d 45 (4aS-trans)-7-(Acetyloksy)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenon
W trakcie mieszania do roztworu 54 mg związku tytułowego z przykładu 6 w 2 ml dichlorometanu dodano 0,037 ml trietyloaminy i 0,015 ml chlorku acetylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę wylano do 1N roztworu HCl i wyekstrahowano dichlorometanem. Roztwór w dichlorometanie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha, W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 55 mg produktu tytułowego z tego przykładu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,27 (s, 3H)
P r z y k ł a d 46
Kwas [2R-(2a,3aa,9b3)]-7-(acetyloksy)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-9b-(fenylometylo)-1H-benz[e]indeno-2-karboksylowy
W trakcie mieszania do roztworu 50 mg produktu tytułowego z przykładu 45 w 1 ml dichlorometanu dodano 75 mg triazotanu talu^3H2O w atmosferze N2 i mieszaninę mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową ilość 75 mg triazotanu talu^3H2O i mieszaninę ponownie mie® szano przez noc. Mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy z tego przykładu w postaci białawej substancji stałej. MS: 363 (M-1)+.
P r z y k ł a d 47
PL 207 610 B1
Ester metylowy kwasu [2R-(2a,3aa,9b3)]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-7-hydroksy-9b-(fenylometylo)-1H-benz[e]indeno-2-karboksylowego
Kontynuując procedurę rozpoczętą w przykładzie 46, roztwór produktu tytułowego z przykładu 46 w metanolu i katalizator, kwas siarkowy ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ekstraktorze soxlet napełnionym sitami molekularnymi 3A przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do RT do tego roztworu dodano niewielką ilość stałego NaHCO3 i zatężono go do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 28 mg produktu tytułowego z tego przykładu. MS: 335 (M-1)+.
P r z y k ł a d 48
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-2,7-fenantrenodiol
Roztwór 50 mg związku tytułowego z poniższego przykładu 79 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 79), 54 mg 1,2,4-triazolu i 108 mg węglanu potasu w 4 ml DMF ogrzewano do 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT dodano nasyconego roztworu chlorku amonu i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 5% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 50 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 391 (M+1)+.
P r z y k ł a d 49
[4aS-[4aa,(E),10a3]]-4a-(2-Butenylo)-3,4,4a,5,8,9,10,10a-oktahydro-7-metoksy-2(1 H)-fenantrenon
Amoniak (200 ml) skondensowano w temperaturze -78°C do kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę zwrotną z suchym lodem w -78°C i mieszadło mechaniczne. Do kolby tej dodano 80 ml t-butanolu, a następnie opiłków litu, aż do zmiany koloru roztworu na ciemno niebieski. Do mieszaniny powoli dodano roztworu 5 g [S-(E)]-4a-(2-butenylo)-4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoksy-2(3H)-fenantrenonu w 80 ml THF w celu utrzymania ciemno niebieskiego koloru mieszaniny reakcyjnej. Po tym jak ten ciemno niebieski kolor rozproszył się do mieszaniny dodano niewielką ilość opiłków litu dla przywrócenia niebieskiego koloru. Całkowita ilość litu dodanego do mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 4 g. Po dodaniu związku wyjściowego mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 40 minut, po czym dodano 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i obserwowano natychmiastowe rozproszenie się koloru niebieskiego. Do mieszaniny dodano H2O, po czym wyekstrahowano ją EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 10% EtOAc - 25% EtOAc w heksanach jako eluenta i otrzymano 2,0 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 287 (M+1)+.
P r z y k ł a d 50
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4a-(2-Butenylo)-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-dekahydro-7-metoksy-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
W trakcie mieszania do roztworu 200 ml THF nasyconego gazowym propynem w temperaturze 0°C dodano 16,4 ml 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanie i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 20 minut. Wkroplono roztwór 1,96 g produktu tytułowego z przykładu 49 w 50 ml THF i mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT i mieszano przez 40 minut. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 10% EtOAc w heksanach - 15% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 879 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 327 (M+1)+.
P r z y k ł a d 51
[4aR-[4aa,4b3(E),73,8aa]]-4b-(2-Butenylo)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2(3H)-fenantrenon i [4bS-(4ba(E),7a,8a3)]-4b-(2-butenylo)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2(1H)-fenantrenon
Kontynuując procedury rozpoczęte w przykładzie 50 w trakcie mieszania do roztworu produktu tytułowego z przykładu 50 w 20 ml THF dodano 1 ml 2N roztworu HCl. Po 3 godzinach w RT dodano nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 20% EtOAc w heksanach - 35% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 154 mg wymienionego jako drugi produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 313 (M+1)+. W wyniku dalszego oczyszczania materiału o niższym czasie Rf drogą
PL 207 610 B1 chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 3% acetonu w dich!orometanie - 4% acetonu w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 215 mg wymienionego jako pierwszy produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 313 (M+1)+.
P r z y k ł a d 52
7-Metanosu!fonian (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(mety!osu!fony!o)oksy]feny!o]mety!o]-2-propy!o-2,7-fenantrenodio!u i (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[4-[(mety!osu!fony!o)oksy]feny!o]mety!o]-2-propy!o-2,7-fenantrenodio!
W trakcie mieszania do roztworu 50 mg, (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroksyfeny!o)mety!o]-2-propy!o-2,7-fenantrenodio!u w 0,039 m! triety!oaminy i 3 m! bezwodnego THF w temperaturze 0°C i w atmosferze N2 powo!i dodano 0,011 m! MeSO2C!. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do RT przez 2 godziny, po czym reakcję przerwano wodą. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 25% EtOAc w heksanach - 45% EtOAc w heksanach jako e!uenta otrzymano 18 mg wymienionego jako drugi produktu tytułowego i 35 mg wymienionego jako pierwszy w tym przykładzie produktu tytułowego w postaci białego proszku. MS m/z 540 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 53 (4aS,10aR)-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propyny!o)-4a(2H)-fenantreny!o]mety!o]feny!o]-4-mety!o-1-piperazynokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 97 mg estru 1,1-dimety!oety!owego kwasu [2R-(2a,4aa,10a3)]-[4-[[1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propyny!o)-4a(2H)-fenantreny!o]mety!o]feny!o]karbaminowego w 0,078 m! 1-mety!opiperazyny i 5 m! bezwodnego THF w atmosferze N2 dodano 0,56 m! 2,5M roztworu n-BuLi i mieszaninę ogrzewano do 65°C. Po 2 godzinach reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 5% MeOH w CH2C!2 jako eluenta otrzymano 40 mg (40%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 472 (M-Me)+.
P r z y k ł a d 54
Ester mety!owy kwasu [2R-(2a,4aa,10a3)]-[4-[[1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2-hydroksy-7-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-2-(1-propyny!o)-4a(2H)-fenantreny!o]mety!o]fenoksy]octowego
Roztwór 50 mg [2R-(2a,4aa,10ab)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroksyfeny!o)mety!o]-2-(1-propyny!o)-2,7-fenantrenodio!u w 5 m! bezwodnego CH3CN, 109,5 mg Cs2CO3 i 0,067 m! bromooctanu mety!u mieszano w RT w atmosferze N2 przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 45% EtOAc w heksanach jako e!uenta otrzymano 20 mg (28%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 489 (M-17)+.
P r z y k ł a d 55
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[4-[[7-(2-Amino-2-oksoetoksy)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2-hydroksy-2-(1-propyny!o)-4a(2H)-fenantreny!o]mety!o]fenoksy]acetamid
Roztwór 17 mg produktu tytułowego z przykładu 54 w 2 ml NH4OH (wodny roztwór), 0,5 ml to!uenu i 10 krope! MeOH ogrzewano w temperaturze 60°C przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 2% MeOH w CH2CI2 - 4% MeOH w CH2C!2 jako eluenta otrzymano 5 mg (30%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 478 (M+H)+.
P r z y k ł a d 56 (4aS-cis)-4a-[[3-(Dimety!oamino)feny!o]mety!o]-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenon, patrz również powyższy przepis 5.
P r z y k ł a d 57
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(1-propyny!o)-4a-[[4-(4H-1,2,4-triazo!-4-i!o)feny!o]mety!o]-2,7-fenantrenodio!
Roztwór 50 mg produktu tytułowego z poniższego przykładu 776, 20 mg dimetyloformamidoazyny i 3 mg kwasu p-to!uenosu!fenowego w 5 m! to!uenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop!in przez noc. Reakcję przerwano NaHCO3 (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha.
PL 207 610 B1
W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 1% MeOH w CH2CI2 - 5% MeOH w CH2CI2 jako eluenta otrzymano 18 mg (31%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 398 (M-Me)+.
P r z y k ł a d 58
Ester (4bS,8aR)-7-(chloroetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenylowy kwasu 4-morfolinokarboksylowego
Do roztworu 50 mg [2S-(2α,4aα,10aβ)]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiolu, w 3 ml bezwodnego THF w temperaturze 0°C i w atmosferze N2 dodano 0,019 ml trietyloaminy, 1,7 mg DMAP, po czym powoli 0,020 ml chlorku 4-morfolinokarbonylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do RT przez 4 godziny i reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 2% EtOAc w heksanach -30% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 57 mg (85%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 480 (M)+.
P r z y k ł a d 59
Ester [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(dimetyloamino)etylo]karbaminowego,
Roztwór 68 mg (4aS,10aR)-4a-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiolu w 64 mg trifosgenu, 0,03 ml trietyloaminy i 2 ml bezwodnego dichlorometanu mieszano w RT przez 1,5 godziny w atmosferze N2. Do mieszaniny wkroplono 0,099 ml N,N-dimetyloetylenodiaminy i całość mieszano przez noc w atmosferze N2. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej SiO2 z użyciem gradientu 100% CHCI3 i 0,1% trietyloaminy - 2% EtOH w CHCl3 i 0,1% trietyloaminy jako eluenta otrzymano 20 mg (23%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 504 (M+H)+.
P r z y k ł a d 60
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-4a-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Do roztworu 76 mg (4aS,10aR)-4a-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiolu w 3 ml bezwodnego DMF dodano 1,4 mg TBAI i 17 mg węglanu etylenu i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano wodą, wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej SiO2 z użyciem gradientu 5% EtOAc w heksanach i 0,1% trietyloaminy - 40% EtOAc w heksanach i 0,1% trietyloaminy jako eluenta otrzymano 30 mg (36%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 435 (M+H)+.
P r z y k ł a d 61
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[(3-pirazynylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)metoksy]-2-fenantrenol
Do roztworu 29 mg estru metylowego kwasu [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]octowego i 19,5 mg oksymu pirazyno-2-karboksyamidu w 3 ml bezwodnego THF dodano 24 mg NaH (60%) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 5% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 7 mg (20%) produktu tytułowego z tego przykładu. MS m/z 507 (M+H)+.
P r z y k ł a d 62 (4aS,10aR)-7-[(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-ilo)metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu NaOMe wytworzonego z 7 mg sodu i 1 ml bezwodnego MeOH dodano 40 mg azotanu aminoguanidyny. Do otrzymanej mieszaniny następnie wkroplono 30 mg estru metylowego kwasu [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]octowego w 1 ml bezwodnego MeOH i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze N2 przez noc. Mieszaninę zatężono do sucha i oczyszczono drogą preparatywnej TLC z użyciem
PL 207 610 B1
10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 11 mg produktu tytułowego z tego przykładu (33%) w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 443 (M+H) +.
P r z y k ł a d 63
Kwas [4bS-(4ba,7a,8a|)H[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]octowy
Roztwór 20 mg estru metylowego kwasu [4bS-(4ba,7a,8a|)]-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]octowego i 5,36 mg KOH w 3 ml MeOH i 0,5 ml H2O ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT, wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia na SiO2 z użyciem 5% MeOH w CH2CI2 jako eluenta otrzymano 18 mg (93%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 387 (M-17)+.
P r z y k ł a d 64
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetonitryl
Do roztworu 54 mg produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w przykładzie 8 (który wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych w przykładzie 8) i 8 mg 60% roztworu NaH w 5 ml bezwodnego CH3CN dodano 0,056 ml bromoacetonitrylu w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 85°C przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej SiO2 z użyciem gradientu 0,5% acetonu w CH2CI2 - 1% acetonu w CH2CI2 jako eluenta otrzymano 46 mg (76%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z (M-17)+.
P r z y k ł a d 65
[2R-(2a,4aa,10a|)]-7-(2-Bromoetoksy)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Do roztworu 5 mg produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w przykładzie 8 i 7 mg 60% roztworu NaH w 5 ml bezwodnego CH3CN dodano 0,125 ml 1,2-dibromoetanie w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 85°C przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 2% EtOAc w heksanach - 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 29 mg (44%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 453 (M+H)+.
P r z y k ł a d 66
[2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(1H-tetrazol-5-ilometoksy)-2-fenantrenol (odniesienie do schematu B: B-7 B-10)
Roztwór 0,019 ml TMSN3 i 0,067 ml Me3Al w 5 ml bezwodnego toluenu mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze N2. Do tego otrzymanego roztworu dodano powoli 43 mg produktu tytułowego z przykładu 64 w 1 ml toluenu w celu utrzymania temperatury poniżej 5°C. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do ogrzania się do RT i ogrzewano do 80°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i reakcję przerwano 5 ml 10% HCl i 5 ml EtOAc. Fazę wodną zakwaszono z użyciem 1N roztworu HCl do pH około 3 i wyekstrahowano EtOAc (x 3), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej SiO2 z użyciem gradientu 1% MeOH w CH2CI2 i kilku kropel AcOH - 10% MeOH w CH2CI2 i kilku kropel AcOH jako eluenta otrzymano 17 mg (36%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 427 (M-H)+.
P r z y k ł a d 67
[2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[2-(4-metylo-1-piperazynylo)etoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Do roztworu 30 mg produktu tytułowego z przykładu 65 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 65), 8 mg bezwodnego Na2CO3 i 12 mg Nal w 2 ml bezwodnego DMF dodano 0,015 ml 1-metylopiperazyny w atmosferze N2. Roztwór reakcyjny ogrzewano do 60°C przez noc. Reakcję przerwano NaHCO3 (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą prepa70
PL 207 610 B1 ratywnej TLC na SiO2 z użyciem 5% MeOH w chlorku metylenu jako eluenta otrzymano 19 mg (60%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 473 (M+H)+.
P r z y k ł a d 68
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-Hydroksy-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]etanoimidoamid
Do roztworu 30 mg produktu tytułowego z przykładu 64 i 22 mg K2CO3 w 2 ml bezwodnego EtOH dodano 8 mg NH2OH.HCI i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono do sucha i oczyszczono drogą preparatywnej TLC z użyciem 5% MeOH w CH2CI2 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 11 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego proszku (34%). MS m/z 419 (M+H)+.
P r z y k ł a d 69
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[[5-[(Dimetyloamino)metylo]-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-1,2,3,4,4a,9,-10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Roztwór 30 mg produktu tytułowego z przykładu 68 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 68) i 3 mg 60% roztworu NaH w 3 ml bezwodnego THF ogrzewano do 60°C przez 20 minut. Roztwór ochłodzono do RT i do tego roztworu dodano 0,02 ml etylo-N,N-dimetyloglicyny. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do RT, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC z użyciem 10% acetonu w CH2CI2 i 0,05% NH4OH jako eluenta otrzymano 4 mg produktu tytułowego z tego przykładu (11%). MS m/z 486 (M+H)+.
P r z y k ł a d 70
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]metylo]-1,2,4-oksadiazol-5(2H)-on
Do roztworu 30 mg produktu tytułowego z przykładu 68 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 68), 0,006 ml pirydyny i 1 ml bezwodnego DMF w 2 ml ksylenu powoli dodano 0,014 ml chloromrówczanu 2-etyloheksylu w temperaturze 0°C w atmosferze N2. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 minut rozcieńczono ją wodą, wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w ksylenie i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni. Mieszaninę następnie zatężono do sucha i oczyszczono drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 5% MeOH w chlorku metylenu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 6 mg (19%) produktu tytułowego z tego przykładu. MS m/z 443 (M-H)+.
P r z y k ł a d 71
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]metylo]-1,2,4-oksadiazolo-5(2H)-tion
Do roztworu 20 mg produktu tytułowego z przykładu 68 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 68) i 0,029 ml DBU w 2 ml bezwodnego CH3CN dodano 14 mg 1,1-tiokarbonylodiimidazolu w RT i całość mieszano przez 1,5 godziny. Roztwór rozcieńczono wodą, jego odczyn doprowadzono do pH około 4 z użyciem 10% HCl, wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 5% MeOH w chlorku metylenu jako eluenta otrzymano 12 mg (54%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 459 (M-H)+.
P r z y k ł a d 72
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[[5-[2-(4-morfolinylo)etylo]-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Do roztworu 30 mg produktu tytułowego z przykładu 68 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 68) i 3 mg 60% roztworu NaH w 3 ml bezwodnego THF dodano 0,023 ml 4-morfolinopropionianu metylu i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono, przesączono, zatężono do sucha i oczyszczono drogą preparatywnej TLC z użyciem 20% acetonu w CH2CI2 i kilku kropel NH4OH jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 14 mg produktu tytułowego z tego przykładu (36%) w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 542 (M+H)+.
P r z y k ł a d 73
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-S-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy] kwasu dimetylotiokarbaminowego
PL 207 610 B1
Roztwór 55 mg estru [4bS-(4ba,7a,8a3)]-O-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego] kwasu dimetylotiokarbaminowego w 2 ml eteru fenolowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc w atmosferze N2. Roztwór zatężono do sucha i oczyszczono drogą preparatywnej TLC z użyciem 2% MeOH w CH2CI2 jako eluenta i otrzymano 5 mg produktu tytułowego z tego przykładu. MS m/z 434 (M+H)+.
P r z y k ł a d 74
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(pirazynyloksy)-2-fenantrenol
W temperaturze 0°C i w atmosferze N2 do roztworu 30 mg produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w przykładzie 8 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 8) i 4 mg 60% roztworu NaH w 2 ml bezwodnego DMF dodano 0,01 ml chloropirazyny. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano do temperatury 60°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 2% EtOAc w heksanach do 25% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 20 mg (54%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 426 (M+2)+.
P r z y k ł a d 75
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[[2-(4-morfolinylo)-4-pirymidynylo]oksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Roztwór 12 mg [2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(4-chloro-2-pirymidynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenolu i 0,011 ml morfoliny w 2 ml bezwodnego THF ogrzewano w temperaturze 65°C przez noc w atmosferze N2. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 50% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 10 mg (75%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 510 (M+H)+.
P r z y k ł a d 76
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Do roztworu 30 mg produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w przykładzie 8 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 8) i 8 mg 60% roztworu NaH w 2 ml bezwodnego DMF dodano 18 mg chlorowodorku chlorku 3-pikolilu w RT w atmosferze N2 przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 4% MeOH w CH2Cl2 jako eluenta otrzymano 32 mg (80%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 438 (M+H)+.
P r z y k ł a d 77
O-Etylooksym 3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenonu
Do roztworu 150 mg produktu tytułowego wymienionego jako pierwszy w przykładzie 8 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 8) i 80 mg octanu sodu w 5 ml EtOH dodano 96 mg chlorowodorku O-etylohydroksyloaminy i całość ogrzewano do 70°C przez 30 minut. Roztwór zatężono do sucha i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 5% EtOAc w heksanach i 0,1% Et3N - 7% EtOAc w heksanach i 0,1% Et3N jako eluenta otrzymano 148 mg (86%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 350 (M+H)+.
P r z y k ł a d 78
[4bS-(4ba,7Z,8aa)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-4b-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-propylideno2-fenantrenol
Do roztworu 170 mg bromku propylotrifenylofosfoniowego w 3 ml bezwodnego DMSO wkroplono 0,44 ml 1M roztworu bis-(trimetylosilano)amidku sodu w eterze w RT w atmosferze N2 przez 10 minut. Do tego otrzymanego roztworu wkroplono 35 mg produktu tytułowego z przepisu 17 w 1,5 ml DMSO i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej SiO2 z użyciem gradientu
PL 207 610 B1
10% EtOAc w heksanach - 25% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 34 mg (89%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 349 (M+H)+.
P r z y k ł a d 79
[2'R-(2'a,4'aa,10'a3)]-3',4',4'a,9',10',10'a-Heksahydro-4'a-(fenylometylo)-spiro[oksiran-2,2'(1'H)fenantren]-7'-ol
Do roztworu 91 mg jodku trimetylosulfoniowego w 1 ml bezwodnego DMF dodano 55 mg t-BuOK w temperaturze 0°C i w atmosferze N2 i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Do tego otrzymanego roztworu powoli dodano 20 mg produktu tytułowego z przykładu 6 w 1 ml DMF i całość mieszano przez dalszą 1 godzinę w temperaturze 0°C. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej SiO2 z użyciem gradientu 100% CH2Cl2 - 2% acetonu w CH2CI2 jako eluenta otrzymano 13 mg (70%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 303 (M-17)+.
P r z y k ł a d 80 (4aS,10aR)-2R-,1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,7-dihydroksy-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenoacetonitryl
Roztwór 9 mg produktu tytułowego z przykładu 79 i 22 mg cyjanku potasu w 1 ml glikolu etylenowego ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono wodą, wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 35% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 5 mg (51%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 330 (M-17)+.
P r z y k ł a d 81
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(metoksymetylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Roztwór 20 mg produktu tytułowego z przykładu 79 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 79) i 0,071 ml 25% (wag./wag.) metanolanu sodu w 5 ml bezwodnego MeOH ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 30% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 15 mg (69%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 335 (M-17)+.
P r z y k ł a d 82
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Azydometylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Roztwór 20 mg produktu tytułowego z przykładu 79 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 79), 20 mg azydku sodu i 17 mg NH4CI w 0,8 ml MeOH i 0,1 ml wody ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywn ej TLC na SiO2 z użyciem 27% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 15 mg (66%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 348 (M-17)+.
P r z y k ł a d 83
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(4-morfolinylometylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Roztwór 20 mg produktu tytułowego z przykładu 79 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 79) i 0,055 ml morfoliny w 1 ml bezwodnego MeOH ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 5% MeOH w chlorku metylenu jako eluenta otrzymano 14 mg (55%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 408 (M+H)+.
Poniżej podane związki wytworzono zgodnie ze sposobami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 84
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4-[[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]-1-(metylosulfonylo)piperydyna, t.t.: = 124-127°C.
P r z y k ł a d 85
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4-[[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]-1-(etylosulfonylo)piperydyna, t.t.: = 174-176°C.
P r z y k ł a d 86
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4-[[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]-1-(2-tienylosulfonylo)piperydyna, t.t.: = 145-148°C.
P r z y k ł a d y 87-90
Poniżej podane związki wytworzono zgodnie ze sposobami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 35.
P r z y k ł a d 87
Ester metylowy kwasu [2R-(2a,4aa(E),10a3)]-4-[3-[2-(chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoesowego, t.t.: = 199-208°C (rozkł.).
P r z y k ł a d 88
Ester metylowy kwasu [2R-(2a,4aa(E),10a3)]-3-[3-[2-(chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoesowego, t.t.: = 93-95°C.
P r z y k ł a d 89
Ester etylowy kwasu [2R-(2a,4aa(E),10a3)]-2-[3-[2-(chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]-4-tiazolokarboksylowego, MS: 472.
P r z y k ł a d 90
[2R-(2a,4aa(E),10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiol, MS: 405 (M-18)+.
P r z y k ł a d 91
Kwas [2R-(2a,4aa(E),10a3)]-4-[3-[2-(chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoesowy
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przykładu 87 w metanolu (9 ml) dodano roztworu wodorotlenku potasu (250 mg) w wodzie (0,6 ml) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (x 3). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci białawej substancji stałej, 381 mg. t.t.: 145-146°C (rozkł.).
P r z y k ł a d 92
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[4-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoilo]morfolina
W trakcie mieszania do roztworu produktu tytułowego z przykładu 91 (100 mg) i N-hydroksysukcynoimidu (26 mg) w dioksanie (2,3 ml) w temperaturze 0°C dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (47 mg) i otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Dodano acetonitrylu (10 ml) i otrzymaną zawiesinę przesączono przez ®
Celite®. W wyniku zatężenia przesączu otrzymano olej (170 mg), który powoli wykrystalizował po odstaniu. Stałą pozostałość i morfolinę (0,08 ml) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (3,5 ml) i ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, wyekstrahowano octanem etylu (x 3), warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pianę. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina 1:1-3:1 octan etylu:heksany) otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci białawej piany, 60 mg. t.t.: = 129-136°C, MS: 506.
P r z y k ł a d y 93-100
Poniżej podane związki styryloamidu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładach 91 i 92.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 93
[2R-[2a,4aa(E),10ap]]-1-[4-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoilo]-4-metylopiperazyna, MS: 519.
P r z y k ł a d 94
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-1-[4-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoilo]-4-piperydynol, MS: 520.
P r z y k ł a d 95
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)fenantrenylo]-1-propenylo]benzamid, MS: 436.
P r z y k ł a d 96
Kwas [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-3-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoesowy, t.t.: = 101-105°C.
P r z y k ł a d 97
[2R-[2a,4aa(E),10ap]]-4-[3-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoilo]morfolina, t.t.: = 135-141°C.
P r z y k ł a d 98
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-1-[3-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]benzoilo]-4-metylopiperazyna, MS: 519.
P r z y k ł a d 99
[2R-[2a,4aa(E),10ap]]-1-[3-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)fenantrenylo]-1-propenylo]benzoilo]-4-piperydynol, MS: 520.
P r z y k ł a d 100
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[[2-[3-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]-4-tiazolilo]karbonylo]morfolina, MS: 513.
P r z y k ł a d 101
7-Octan [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiolu
W trakcie mieszania do roztworu [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(t-butylodimetylosiloksymetylo)fenylo]-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiolu (322 mg), wodorotlenku tetrabutyloamoniowego (0,7 mg) i wodorotlenku sodu (60 mg) w dioksanie (1 ml) w 5°C wkroplono roztwór chlorku acetylu (57 mg) w dioksanie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Dodano dodatkową porcję chlorku acetylu (57 mg) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 2 godziny. Reakcję przerwano wodnym roztworem chlorku amonu, wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i przesącz zatężono pod próżnią. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10-20% octan etylu/heksany) otrzymano olej, 91 mg. W trakcie mieszania do ochłodzonego do 0°C roztworu tego oleju w tetrahydrofuranie (1,6 ml) dodano 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (0,23 ml). Po 2 godzinach reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10-50% octan etylu/heksany), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy z tego przykładu, 22 mg. t.t.: 73-77°C.
P r z y k ł a d 102
7-Octan [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(4-morfolinylometylo)fenylo]-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiolu
W trakcie mieszania do ochłodzonego do 0°C roztworu produktu tytułowego z przykładu 101 (40 mg) (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 101) w tetrahydrofuranie (0,9 ml) dodano kolejno chlorku metanosulfonylu (39 mg) i diizopropyloetyloaminy (33 mg). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury-78°C, dodano morfolinę (0,12 ml) i roztwór reakcyjny pozostawiono do ogrzania się do 0°C. Po 4 godzinach reakcję przerwano wodnym roztworem chlorku amonu, wyekstrahowano eterem etylowym, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żywicę. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40-75% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci bezbarwnej żywicy, 35 mg: MS: 534.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 103
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-(4-morfo!iny!omety!o)feny!o]-2-propeny!o]-2,7-fenantrenodio!
Do suspensji produktu tytułowego z przykładu 102 (25 mg) w metano!u (0,5 m!) i wody (0,25 m!) dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (0,25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem ch!orku amonu, wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano bezbarwną substancję stałą. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50-100% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci bezbarwnej substancji stałej, 15 mg: MS: 492.
P r z y k ł a d y 104-106
Poniżej podane aminometylo-podstawione związki styrylowe wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w Przykładach 101-103.
P r z y k ł a d 104
7-Octan[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-[(4-hydroksy-1-piperydyny!o)mety!o]feny!o]-2-propeny!o]-2,7-fenantrenodio!u, MS: 548.
P r z y k ł a d 105
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-[4-[(4-hydroksy-1-piperydyny!o)mety!o]feny!o]-2-propeny!o]-2,7-fenantrenodio!, MS: 506.
P r z y k ł a d 106
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(Ch!oroetyny!o)-4a-[3-[4-[(dimety!oamino)mety!o]feny!o]-2-propeny!o]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-fenantrenodio!, MS: 450.
P r z y k ł a d 107
Ester [4bS-(4ba,7a,10a3)]-4b-[2-(4-formy!ofenoksy)ety!o]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu dimety!okarbaminowego
W trakcie mieszania do roztworu produktu tytułowego z przepisu 10 (1,9 g) w pirydynie (50 m!) dodano ch!orku p-to!uenosu!fony!u (2,0 g). Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny rozdzielono pomiędzy eter etylowy i 0,5N wodny roztwór wodorosiarczanu sodu, fazę wodną wyekstrahowano dodatkową ilością eteru etylowego (2 x). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod próżnią i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50-60% octan etylu/heksany), w wyniku czego otrzymano bezbarwną pianę 1,5 g. Do roztworu tego o!eju w dimety!oformamidzie (9 m!) dodano roztworu p-hydroksybenza!dehydu (0,44 g) i t-butano!anu potasu (1M roztwór w tetrahydrofuranie, 3,3 m!) w dimety!oformamidzie (5 m!, mieszano w temperaturze otoczenia przez 0,5 godziny) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto wodą, so!anką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Otrzymany olej poddano chromatografii rzutowej i otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci bezbarwnej piany, 1,3 g. MS: 476 (M+1)+.
P r z y k ł a d 108
Ch!orowodorek estru [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[2-[4-(4-morfo!iny!omety!o)fenoksy]ety!o]-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owego kwasu dimety!okarbaminowego
Roztwór produktu tytułowego z przykładu 107 (50 mg), kwas octowy (7 mg), morfolinę (18 mg) i triacetoksyborowodorek sodu (33 mg) w 1,2-dich!oroetanie (2 m!) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci bezbarwnej piany, 50 mg. MS: 547.
P r z y k ł a d y 109-129
Poniżej podane przykłady wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 107 i 108.
P r z y k ł a d 109
Ch!orowodorek estru [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b-[2-[4-[(dimety!oamino)mety!o]fenoksy]ety!o]-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owego kwasu dimety!okarbaminowego, MS: 505.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 110
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[2-[4-[(etyloamino)metylo]fenoksy]etylo]-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 505.
P r z y k ł a d 111
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[2-[4-[(metyloamino)metylo]fenoksy]etylo]-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 491.
P r z y k ł a d 112
Ester [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[2-[4-[[metylo(metylosulfonylo)amino]metylofenoksy]etylo]-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu dimetylokarbaminowego, t.t.: 82-85°C.
P r z y k ł a d 113
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1 -propynylo)-4b-[2-[4-(1-pirolidynylometylo)fenoksy]etylo]-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego MS: 531.
P r z y k ł a d 114
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[2-[4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]fenoksy]etylo]-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 560.
P r z y k ł a d 115
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[2-[4-[[metylo(1-metylo-4-piperydynylo)amino]metylo]fenoksy]etylo]-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 588.
P r z y k ł a d 116
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[2-[4-[[(2-metoksyetylo)amino]metylo]fenoksy]etylo]-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 535.
P r z y k ł a d 117
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[2-[4-[[[2-(dimetyloamino)etylo]amino]metylo]fenoksy]etylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 548.
P r z y k ł a d 118
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[2-[4-[[[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino]metylo]fenoksy]etylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 562.
P r z y k ł a d 119
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[2-[4-[(dietyloamino)metylo]fenoksy]etylo]-4b,5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 533.
P r z y k ł a d 120
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[2-[4-[(cyklopropyloamino)metylo]fenoksy]etylo]4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 517.
P r z y k ł a d 121
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[2-[4-[[bis(2-metoksyetylo)amino]metylo]fenoksy]etylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 593.
P r z y k ł a d 122
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-[4-(4-morfolinylometylo)fenoksy]etylo]-2,7-fenantrenodiol, MS: 496.
P r z y k ł a d 123
Chlorowodorek estru [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-7-(chloroetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[2-[4-(4-morfolinylometylo)fenoksy]etylo]-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 567.
P r z y k ł a d 124
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-2-(Chloroetynylo)-4a-[2-[4-[(dimetyloamino)metylo]fenoksy]etylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-fenantrenodiol, MS: 454.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 125
Chlorowodorek estru [4bS-(4ba,7a,10a3)]-7-(chloroetynylo)-4b-[2-[4-[(dimetyloamino)metylo]fenoksy]etylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-2-fenantrenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 525.
P r z y k ł a d 126
Chlorowodorek estru [4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(chloroetynylo)-4b-[2-[4-[(dimetyloaminometylo]fenoksy]etylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-2-fenantrenylowego kwasu dimetyloamidosulfenowego, MS: 561.
P r z y k ł a d 127
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-[4-(hydroksymetylo)fenoksy]etylo]-2,7-fenantrenodiol, t.t.: = 179-186°C.
P r z y k ł a d 128
[2R(2a,4aa,10a3)]-4-[2-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]etoksy]benzaldehyd, MS: 407 (M-18)+.
P r z y k ł a d 129
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-fenoksyetylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 379 (M-18)+.
P r z y k ł a d 130
[5aR,S-(5aa,73,9a3)]-2-Amino-7-(chloroetynylo)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahydro-9a-(fenylometylo)nafto[1,2-d]tiazol-7-ol
Roztwór produktu tytułowego z przepisu 14 (46 mg) i tiomocznik (22 mg) w acetonitrylu (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod próżnią i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksany), w wyniku czego otrzymano bezbarwną substancję stałą, 25 mg. 2-Chloroetylolit dodawano zgodnie z ogólną procedurą opisaną powyżej w przykładzie 8 i otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci brunatnej substancji stałej, 7 mg. MS: 373.
P r z y k ł a d 131
[5aR,S-(5aa,73,9a3)]-N-[7-(Chloroetynylo)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahydro-7-hydroksy-9a-(fenylometylo)nafto[1,2-d]tiazol-2-ilo]formamid
Produkt tytułowy wytworzono z zastosowaniem procedur analogicznych do tych opisanych w Przepisach 11-14 i powyższym przykładzie 130, z tym, że dimetyloformamid został zastąpiony reakcją cyklizacji tiomocznika, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej N-formylowej, stanowiącej produkt tytułowy. MS: 401.
P r z y k ł a d 132
[5aR,S-(5aa,73,9a3)]-7-(Chloroetynylo)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahydro-9a-(fenylometylo)-2H-benz[g]indazol-7-ol
Roztwór produktu tytułowego z przepisu 15 (244 mg) i hydrazyny (75 mg) w etanolu (7 ml)/wody (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i poddano chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano bezbarwną pianę, 190 mg. Do tej piany dodano roztworu etanolu (10 ml), mieszaniny 20% kwas siarkowy/woda (obj./obj.) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej w kolorze złota. 2-Chloroetylolit dodawano zgodnie z ogólną procedurą opisaną powyżej w przykładzie 8 i otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci brunatnej piany, 129 mg. MS: 341.
P r z y k ł a d 133
[5aR,S-(5aa,73,9a3)]-7-(Chloroetynylo)-4,5,5a,6,7,7,9,9a-oktahydro-9a-(fenylometylo)-2H-benz[g]-indazol-7-ol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 132. MS: 341.
P r z y k ł a d 134
[6aR,S-(6aa,83,10a3)]-2-Amino-8-(chloroetynylo)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-10a-(fenylometylo)benzo[h]chinazolin-8-ol
PL 207 610 B1
Roztwór metalicznego sodu (25 mg) w alkoholu izopropylowym (1,5 ml) i siarczanu guanidyny (107 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym dodano produktu tytułowego z przepisu 15 (154 mg) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 24 godziny. W wyniku obróbki i kolejnych operacji prowadzonych zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych w przykładzie 132 otrzymano związek tytułowy z tego przykładu w postaci bezbarwnej piany, 43 mg. MS: 368.
P r z y k ł a d 135 (2R-cis)-2-(Chloroetynylo)-2,3,4,4a,9,10-heksahydro-7-metoksy-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8. MS: 361 (M-17)+.
P r z y k ł a d 136 (2R-cis)-2,3,4,4a,9,10-Heksahydro-7-metoksy-2-fenylo-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Do kolby osuszonej nad płomieniem dodano 5 ml THF i 1,3 ml chlorku fenylomagnezu. Do tego roztworu w temperaturze 0°C wkroplono produkt tytułowy z przykładu 3 (200 mg) w 5 ml THF (nasycony roztwór). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę i reakcję przerwano NH4CI, wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Mieszaninę oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (25% EtOAc w heksanie) na żelu krzemionkowym i otrzymano produkt tytułowy z tego przykładu w postaci jasno-żółtej substancji stałej, 245 mg, wydajność 98%, MS: 379 (M-17)+.
P r z y k ł a d 137 (2S-cis)-2,3,4,4a,9,10-Heksahydro-2,4a-bis(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. MS: 379 (M-17)+.
P r z y k ł a d 138 (2R-cis)-2,3,4,4a,9,10-Heksahydro-4a-(fenylometylo)-2-(2-pirydynylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS; 383 (M+1)+.
P r z y k ł a d 139 (R)-4,4a,9,10-Tetrahydro-7-(4-nitrofenoksy)-4a-(fenylometylo)-2(3H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. MS: 426 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 140-143
Związki tytułowe z przykładów 140-143 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 140 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1,2-propadienylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 329 (M-17)+.
P r z y k ł a d 141 (4aS)-2,3,4,4a,9,10-Heksahydro-2-(2-naftalenylometylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 429 (M-17)+.
P r z y k ł a d 142 (4aS)-2,3,4,4a,9,10-Heksahydro-2-(2-naftalenylometylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 429 (M-17)+.
P r z y k ł a d 143 (4aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,4a-bis(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 416 (M+18)+.
P r z y k ł a d 144 (2R-cis)-2-(Chloroetynylo)-2,3,4,4a,9,10-heksahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8. MS: 347 (M-17)+.
P r z y k ł a d 145 (2R-cis)-2-Etynylo-2,3,4,4a,9,10-heksahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 5. MS: 313 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 146-147
Związki tytułowe z przykładów 146-147 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 146 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-fenylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 367 (M-17)+.
P r z y k ł a d 147 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-fenylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 367 (M-17)+.
P r z y k ł a d 148
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-Etynylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 350 (M+18)+.
P r z y k ł a d 149
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-Cyklopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. MS: 331 (M-17)+.
P r z y k ł a d 150
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Cyklopropyloetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 355 (M-17)+.
P r z y k ł a d 151 (4aS,10aR)-2-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. MS: 382 (M+18)+.
P r z y k ł a d y 152-153
Związki tytułowe z przykładów 152-153 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 152 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(2-tienylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 373 (M-17)+.
P r z y k ł a d 153
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(2-pirydynylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 386 (M+1)+.
P r z y k ł a d 154
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 6. MS: 309 (M+1)+.
P r z y k ł a d 155
[2S-(2a,4aa,10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8. MS: 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d 156
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoro-1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol
Trójszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 5 litrów wyposażono w chłodnicę z suchym lodem i wkraplacz. Kolbę tę napełniono 1000 ml bezwodnego THF i gaz 3,3,3-trifluoropropyn, przepuszczono przez tę kolbę przez 10 minut. W trakcie tego okresu skondensowano około 100 g (~15 równ.) tego gazu. Roztwór następnie ochłodzono do-78°C i powoli dodano 200 ml n-BuLi (2,5 M roztwór w heksanach, ~8 równ.) z użyciem wkraplacza. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Do kolby reakcyjnej następnie dodano 300 ml bezwodnego THF. Wkroplono roztwór 20 g związku wyjściowego, [4aS-[4aa(E),10a3]]-4a-(benzylo)-3,4,4a,5,8,9,10,10a-oktahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenonu w 200 ml THF wkroplono, po czym dodano jeszcze jedną porcję 500 ml bezwodnego THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez następną godzinę. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (x 3), wysuszono i zatężono. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 2% octanu etylu w chlorku
PL 207 610 B1 metylenu - 5% octanu etylu w chlorku metylenu jako eluenta otrzymano 20,8 g produktu tytułowego z tego przykładu w postaci żółtobiałej substancji stałej. MS: 399 (M+1)+.
P r z y k ł a d 157 (4aR-cis)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 7. MS: 307 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 158-159
Związki tytułowe z przykładów 158-159 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8.
P r z y k ł a d 158
[2S-(2a,4a3,10aa)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS; 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d 159
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d 160 (4aR,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(2-tiazolilo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 392 (M+1)+.
P r z y k ł a d 161
[2R-(2a,4aa,10aa)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8. MS: 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d 162
[2S-(2a,4a3,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 163-164
Związki tytułowe z przykładów 163-164 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8.
P r z y k ł a d 163
[2R-(2a,4aa,10aa)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d 164
[2S-(2a,4a3,10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d 165
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,7-dihydroksy-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenokarbonitryl
W temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu 159 mg KCN dodano do 75 mg produktu tytułowego z przykładu 6 w metanolu (4 ml), po czym 0,070 ml HOAc. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, reakcję przerwano NaHCO3 (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z użyciem 0,5% acetonu w CH2CI2 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 20,4 mg produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 322 (M+1)+.
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ; 24,8, 27,8, 33,6, 36,0, 37,6, 39,3, 43,6, 44,0, 74,6, 111,3, 114,6, 125,6, 126,8, 127,0, 127,9, 130,7, 133,8, 136,8, 138,0, 155,1.
P r z y k ł a d 166 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,7-dihydroksy-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenokarbonitryl Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 165.
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ; 26,2, 29,3, 35,1, 37,4, 39,1, 41,6, 45,1, 45,5, 71,5, 112,7, 116,0, 127,1, 128,3, 128,4, 129,4, 132,1, 134,9, 138,6, 139,5, 156,5.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 167 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenokarbonitryl
W temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, w trakcie mieszania do roztworu 106 mg odpowiedniego fenolu w 0,1 ml trietyloaminy i 1 ml bezwodnego CH2CI2 dodano powoli chlorku tosylu (0,13 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej przez 4 godziny, po czym do 40°C przez noc. Reakcję przerwano wodą. Mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2, (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 20% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 63 mg czystego produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. MS: 489 (M+18)+.
P r z y k ł a d 168
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4a-(2,3-Dihydroksypropylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 6. IR (czysty) 3380, 2929, 1612 cm-1.
P r z y k ł a d 169
[S-(E)]-N-[5-[3-(3,4,9,10-Tetrahydro-7-metoksy-2-okso-4a(2H)-fenantrenylo)-1-propenylo]-2-pirydynylo]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 35. MS: 403 (M+1)+.
P r z y k ł a d 170 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenokarbonitryl
Zmieszano produkt tytułowy z przykładu 167 (20 mg) i KOH (38 mg) w EtOH (0,7 ml) i wodę (0,7 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, po czym zobojętniono HOAc, wyekstrahowano EtOAc, wysuszono i zatężono do sucha. Surową mieszaninę oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z użyciem 5% izopropanolu w heksanie jako eluenta i otrzymano 1,2 mg czystego produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 318 (M+1)+.
Związki tytułowe z przykładów 171-174 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8.
P r z y k ł a d 171
[2R,4a(E)]-N-[5-[3-[2-(Chloroetynylo)-3,4,9,10-tetrahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-propenylo]-2-pirydynylo]acetamid, MS: 449 (M+1)+.
P r z y k ł a d 172
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenylo)-2,7-fenantrenodiol, 1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ 4,90-4,97 (m, 2H), 5,45-5,61 (m, 1H), 6,51-6,53 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 9).
P r z y k ł a d 173
[2S-(2a,4a3,10aa)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenylo)-2,7-fenantrenodiol, 1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ 4,90-4,96 (m, 2H), 5,53-5,60 (m, 1H), 6,48-6,51 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 9)
P r z y k ł a d 174
[2S-(2a,4a3,10aa)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propenylo)-2,7-fenantrenodiol, 1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ 4,87-5,46 (m, 2H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 2,7), 6,57 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5), 7,04 (d, 1H, J = 8,5).
P r z y k ł a d 175 (S)-4,4a,9,10-Tetrahydro-7-hydroksy-4a-(2-propenylo)-2(3H)-fenantrenon, 1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ 4,95-5,01 (m, 2H), 5,60-5,75 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 2,6), 6,73 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 7,12 (d, 1H, J = 8,5).
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 176 (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-(2-propenylo)-2(1H)-fenantrenon
PL 207 610 B1
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 6. MS: 357 (M+1)+.
P r z y k ł a d 177 (4aS,10aR)-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(4-morfo!iny!o)ety!o]-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 33. MS: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 178
[2R-(2a,4aa10aa)]-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-propeny!o)-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej, zgodnie z którymi wytworzono związek tytułowy z przykładu 8.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,95-4,99 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5), 7,03 (d, 1H, J = 8,5).
P r z y k ł a d y 179-181
Związki tytułowe z przykładów 179-181 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 33.
P r z y k ł a d 179
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(4-hydroksy-1-piperydyny!o)ety!o]-2,7-fenantrenodio!, MS: 404 (M+1)+.
P r z y k ł a d 180
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-(4-mety!o-1-piperazyny!o)ety!o]-2,7-fenantrenodio!, MS: 403 (M+1)+.
P r z y k ł a d 181
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[2-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)ety!o]-1-piperazyny!o]ety!o]-2,7-fenantrenodio!, MS: 477 (M).
P r z y k ł a d 182
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Ch!oroetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(2-hydroksy-2-feny!oety!o)-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. MS: 396 (M).
P r z y k ł a d 183
Ester ety!owy kwasu [2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(ch!oroetyny!o)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(H)-fenantreny!o]-2-butenowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 35. MS: 406 (M+18)+.
P r z y k ł a d 184
O-Mety!ooksym [2R-[2a,4aa,10a3]]-2-(ch!oroetyny!o)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenoaceta!dehydu
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 34.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ 3,70 (s) i 3,74 (s, 3H).
P r z y k ł a d 185 (4aR-cis)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-propy!o-2(1H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 7.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ 0,826 (t, 3H, J = 7). MS: 276 (M+18)+.
P r z y k ł a d 186
[4bR-(4ba,7Z,8aa)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-4b-propy!o-7-propy!ideno-2-fenantreno! Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 78. MS: 285 (M+1)+.
P r z y k ł a d 187
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(2-propeny!o)-2-(1-propyny!o)-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 279 (M-17)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d y 188-189
Związki tytułowe z przykładów 188-189 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 7.
P r z y k ł a d 188 (4aR-trans)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-propylo-2(1H)-fenantrenon, MS: 259 (M+1)+.
P r z y k ł a d 189
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2,4a-dipropylo-2,7-fenantrenodiol, MS: 285 (M-17)+. P r z y k ł a d 190
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-1-[4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-okso-2-butenylo]-4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]piperazyna
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 37. MS: 517 (M).
P r z y k ł a d 191
[2S-(2a,4a3,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-propylo-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 7. MS: 243 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 192-193
Związki tytułowe z przykładów 192-193 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 192
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,4a-dipropylo-2,7-fenantrenodiol, MS: 285 (M-17)+.
P r z y k ł a d 193
[2S-(2a,4a3,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,4a-dipropylo-2,7-fenantrenodiol, MS: 285 (M-17)+.
P r z y k ł a d 194
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-1-[4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-okso-2-butenylo]-4-metylopiperazyna
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 37. MS: 443 (M+1)+.
P r z y k ł a d 195
[4aS(E)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-(2-tienylo)-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 35. MS: 382 (M-18)+.
P r z y k ł a d 196 (4bR,8aS)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-4b,7-dipropylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 287 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 197-202
Związki tytułowe z przykładów 197-202 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 37.
P r z y k ł a d 197
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-1-[4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-1-okso-2-butenylo]-4-piperydynol, MS: 426 (M-17)+.
P r z y k ł a d 198
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-N-[3-(dimetyloamino) propylo]-2-butenoamid, MS: 446 (M+1)+.
P r z y k ł a d 199
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-N,N-dietylo-2-butenoamid, MS: 416 (M+1)+.
P r z y k ł a d 200
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-2-butenoamid, MS: 487 (M).
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 201
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-N-(2-pirydynylometylo)-2-butenoamid, MS: 452 (M+1)+.
P r z y k ł a d 202
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-N-(4-pirydynylometylo)-2-butenoamid, MS: 451 (M+1)+.
P r z y k ł a d 203
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-(2-pirydynylo)-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 35. MS: 394 (M+1)+.
P r z y k ł a d 204
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-2-butenoamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 37. MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 205
[4aS(E),10aR]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[3-(5-izoksazolilo)-2-propenylo]-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 35. MS: 366 (M-17)+.
P r z y k ł a d 206
[2R-[2a,4aa(E),10a3]]-4-[2-(Chloroetynylo)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-4a(2H)-fenantrenylo]-N-etylo-2-butenoamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 37. MS: 370 (M-17)+.
P r z y k ł a d 207
Kwas [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(2-propenylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksylowy
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 116,6, 168,5.
P r z y k ł a d y 208-209
Związki tytułowe z przykładów 208-209 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8.
P r z y k ł a d 208 (4aR)-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(3-fenylopropylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 377 (M-17)+.
P r z y k ł a d 209
[2S-(2a,4a3,10aa)]-2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(3-fenylopropylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 377 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 210-212
Związki tytułowe z przykładów 210-212 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 18.
P r z y k ł a d 210
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(2-propenylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS:324 (M+1)+.
P r z y k ł a d 211
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N,N-dimetylo-4b-(2-propenylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 353 (M+1)+.
P r z y k ł a d 212
[4bS-(4ba,7a,8a3]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 374 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 213-214
Związki tytułowe z przykładów 213-214 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 213
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol, MS: 313 (M-17)+.
P r z y k ł a d 214
[2S-(2α,4aβ,10aα)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol, MS: 313 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 215-216
Związki tytułowe z przykładów 215-216 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10.
P r z y k ł a d 215 (4aS,10aS)-7-Fluoro-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol, MS: 352 (M).
P r z y k ł a d 216 (4aS,10aS)-7-Fluoro-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol, MS: 352 (M).
P r z y k ł a d 217
[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-metylo-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 18. MS: 388 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 218-219
Związki tytułowe z przykładów 218-219 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 218
[2S-(2α,4aβ,10aα)]-7-Fluoro-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-2-fenantrenol, MS: 331 (M-17)+.
P r z y k ł a d 219
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-7-Fluoro-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol, MS: 331 (M-17)+.
P r z y k ł a d 220
[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b-[(2,2-Dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych w powyższym przykładzie 18. MS: 398 (M+1)+.
P r z y k ł a d 221
Ester metylowy kwasu [4bS-(4ba,7|k8aa)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksylowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 14. MS: 371 (M-17)+.
P r z y k ł a d 222
[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-a,a,-dimetylo-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenometanol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 19. MS: 371 (M-17)+.
P r z y k ł a d 223
Ester 2-(dimetyloamino)etylowy kwasu [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 28. MS: 461 (M+1)+.
P r z y k ł a d 224
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-7-(Chlorometylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 361 (M-17)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d y 225-231
Związki tytułowe z przykładów 225-231 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 18.
P r z y k ł a d 225
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(3-fenylo-2-propenylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 400 (M+1)+.
P r z y k ł a d 226
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-N-[2-(Dimetyloamino)etylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 445 (M+1)+.
P r z y k ł a d 227
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-N-[6-(Dimetyloamino)heksylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 501 (M+1)+.
P r z y k ł a d 228
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 471 (M+1)+.
P r z y k ł a d 229
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 514 (M+1)+.
P r z y k ł a d 230
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-N-[3-(Dimetyloamino)propylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 459 (M+1)+.
P r z y k ł a d 231
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 487 (M+1)+.
P r z y k ł a d 232
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamidu
Związek tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek związku tytułowego z przykładu 231. MS: 487 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 233-237
Związki tytułowe z przykładów 233-237 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 18.
P r z y k ł a d 233
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 374 (M+1)+.
P r z y k ł a d 234
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a|]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamidu, MS: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 235
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-N-[4-(Dimetyloamino)butylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 473 (M+1)+.
P r z y k ł a d 236
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 501 (M+1)+.
P r z y k ł a d 237
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamidu, MS: 501 (M+1)+.
P r z y k ł a d 238
[2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-propylo-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 281 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 239-240
Związki tytułowe z przykładów 239-240 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 18.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 239
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-(3-metoksypropylo)-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 446 (M+1)+.
P r z y k ł a d 240
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[3-(2-metoksyetoksy)propylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 490 (M+1)+.
P r z y k ł a d 241
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 779 mg 4-aminometylopirydyny w 10 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 3,6 ml 2,0M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut, po czym w RT przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano 350 mg związku tytułowego z przykładu 14 w 5 ml dichlorometanu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie - 10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 362 mg (87%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 242
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamidu
Związek tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek związku tytułowego z przykładu 241.
MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 243
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 241. MS: 479 (M+1)+.
P r z y k ł a d 244
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 6,2 g 2-aminometylopirydyny w 80 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 26 ml 2,0M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut, po czym w RT przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano 2,2 g związku tytułowego z przykładu 14 (który wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 14) w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie - 10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 1,4 g (53%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 245-247
Związki z przykładów 245-247 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244.
P r z y k ł a d 245
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 244.
MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 246
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 479 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 247
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 248
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 0,21 ml 3-aminometylopirydyny w 1 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 0,1 ml 2,0 M roztworu trimetyloglinu w heksanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, po czym w RT przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano 20 mg związku tytułowego z przykładu 14 w 1 ml dichlorometanu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 5% MeOH w dichlorometanie - 10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 18 mg (75%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 249
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid.
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 248. MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 250
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[2-(1-metylo-2-pirolidynylo)etylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248. MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d 251
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[2-(1-metylo-2-pirolidynylo)etylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 251. MS: 485 (M+1)+.
Przykłady 252-253
Związki tytułowe z przykładów 252-253 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 252
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 309 (M-17)+.
P r z y k ł a d 253
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4a-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 295 (M-17)+.
P r z y k ł a d 254
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248. MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d 255
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 254. MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d 256
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248. MS: 483 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 257
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 256. MS: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 258
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4a-(3-Butenylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 293 (M-17)+.
P r z y k ł a d 259
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[5-(4-morfolinylo)pentylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248, MS: 529 (M+1)+.
P r z y k ł a d 260
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[5-(4-morfolinylo)pentylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamidu
Związek tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek związku tytułowego z przykładu 259. MS: 529 (M+1)+.
P r z y k ł a d 261
[4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1-propynylo)-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248. MS: 463 (M+1)+.
P r z y k ł a d 262
Chlorowodorek [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1-propynylo)-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 261. MS: 463 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 263-265
Związki tytułowe z przykładów 263-265 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej zgodnie z którymi wytworzono związek tytułowy z przykładu 59.
P r z y k ł a d 263
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(chloroetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-metoksy-4b-(2-metoksyetylo)-2-fenantrenylowy kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 420 (M+1)+.
P r z y k ł a d 264
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(chloroetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(2-metoksyetylo)-2-fenantrenylowy kwasu dimetylokarbaminowego, MS: 406 (M+1)+.
P r z y k ł a d 265
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(chloroetynylo)-4b-[2-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetoksy]etylo]-4b,5,6,7, 8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-2-fenantrenylowy kwasu dimetylokarbaminowego 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 2,94 (s 3H), 2,96 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,34 (s, 2H).
P r z y k ł a d 266-267
Związki tytułowe z przykładów 266-267 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248.
P r z y k ł a d 266
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 451 (M+1)+.
P r z y k ł a d 267
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamidu, MS: 451 (M+1)+.
P r z y k ł a d 268
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. MS: 452 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d y 269-270
Produkty tytułowe z przykładów 269-270 stanowią odpowiednio chlorowodorek i p-metanosu!fonian produktu tytułowego z przykładu 268.
P r z y k ł a d 269
Ch!orowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-pirazyny!o-2-fenantrenokarboksyamidu, MS: 452 (M+1)+.
P r z y k ł a d 270 p-Metanosu!fonian [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-pirazyny!o-2-fenantrenokarboksyamidu, MS: 452 (M+1)+.
P r z y k ł a d 271
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-3-pirydyny!o-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248. MS: 450 (M).
P r z y k ł a d 272
Ch!orowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-3-pirydyny!o-2-fenantrenokarboksyamidu.
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 271. MS: 451 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 273-274
Związki tytułowe z przykładów 273-274 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248.
P r z y k ł a d 273
[4bS-(4ba,7a,8a3]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-4-pirymidyny!o-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 452 (M+1)+.
P r z y k ł a d 274
[4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-propy!o-7-(1-propyny!o)-N-(4-pirydyny!omety!o)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 417 (M+1)+.
P r z y k ł a d 275
Ch!orowodorek [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-propy!o-7-(1-propyny!o)-N-(4-pirydyny!omety!o)-2-fenantrenokarboksyamidu
Związek tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek związku tytułowego z przykładu 274. MS: 417 (M+1)+.
P r z y k ł a d 276
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-1,3,4- tiadiazo!-2-i!o-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248. MS: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 277
Ch!orowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-1,3,4-tiadiazo!-2-i!o-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 276. MS: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 278
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-2-pirymidyny!o-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248. MS: 452 (M+1)+.
P r z y k ł a d 279
Ch!orowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-N-2-pirymidyny!o-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 278. MS: 452 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 280-283
Związki tytułowe z przykładów 280-283 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 280
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-(Cyjanometylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 413 (M+1)+.
P r z y k ł a d 281
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(1H-tetrazol-5-ilometylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 454 (M-1)+.
P r z y k ł a d 282
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-1,2,4-triazyn-3-ylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 453 (M+1)+.
P r z y k ł a d 283
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-metoksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 466 (M+1)+.
P r z y k ł a d 284
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-metoksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 283. MS: 466 (M+1)+.
P r z y k ł a d 285
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-propylo-2-(1 -propynylo)-7-(2-tiazolilo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 16. MS: 366 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 286-287
Związki tytułowe z przykładów 286-287 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 248.
P r z y k ł a d 286
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-(5-metylo-1H-pirazol-3-ilo)-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 454 (M+1)+.
P r z y k ł a d 287
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-5-Metylo-1-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]karbonylo]-1H-pirazolo-3-amina, MS: 454 (M+1)+.
P r z y k ł a d 288
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-propylo-2-(1 -propynylo)-7-(3-pirydynylo)-2-fenantrenol.
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 16. MS: 360 (M+1)+.
P r z y k ł a d 289
Chlorowodorek [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propylo-2-(1-propynylo)-7-(3-pirydynylo)-2-fenantrenolu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 288. MS: 360 (M+1)+.
P r z y k ł a d 290
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b-butylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(4-morfolinylo)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d 291
Chlorowodorek estru [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b-butylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu [2-(4-morfolinylo)etylo]karbaminowego
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 290. MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d 292
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b-butylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(1-pirolidynylo)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. MS: 453 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 293 (S)-7-Fluoro-4,4a,9,10-tetrahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3H)-fenantrenon 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 5,99 (s, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H).
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 294
Ester [4bR-(4bα,7α,8aβ)]-4b-butylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(dimetyloamino)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. MS: 427 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 295-296
Związki tytułowe z przykładów 295-296 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 16.
P r z y k ł a d 295
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-(5-metylo-1H-1,2,4-triazol-3-ilo)-4a-(fenylo-metylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol i [2R-(2α,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-(5-metylo-1H-1,2,4-triazol-3-ilo)-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol, MS: 413 (M+2)+.
P r z y k ł a d 296
[4bR-(4bα,7α,8aβ)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-propylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl, MS: 290 (M-17)+.
P r z y k ł a d 297
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-4a-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1 -propynylo)-7-(pirazynyloksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. MS: 391 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 298-299
Związki tytułowe z przykładów 298-299 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 16.
P r z y k ł a d 298
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-4a-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-7-(2-tiazolilo)-2-fena-ntrenol, MS: 380 (M+1)+.
P r z y k ł a d 299
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-4a-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1 -propynylo)-7-(2-pirydynylo)-2-fenantrenol, MS: 3374 (M+1)+.
P r z y k ł a d 300
Chlorowodorek [2R-(2α,4aα,10aβ]-4a-butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-7-(2-pirydynylo)-2-fenantrenolu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 299. MS: 3374 (M+1)+.
P r z y k ł a d 301
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-4a-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-7-(2-pirymidynyloksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. MS: 391 (M+1)+.
P r z y k ł a d 302
[2R-(2α,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(2-tiazolilo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 16. MS: 414 (M+1)+.
P r z y k ł a d 303
Chlorowodorek [2R-(2α,4aα10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(2-pirydynylo)-2-fenantrenolu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 16. MS: 408 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 304
[2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-7-(3-pirydynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 16. MS: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 305
Chlorowodorek [2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(3-pirydynylo)-2-fenantrenolu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 304. MS: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 306
[2R-(2a,4aa,10a|)]-4a-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-7-(pirazynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 405 (M+1)+.
P r z y k ł a d 307
Chlorowodorek [2R-(2a,4aa,10a|)]-4a-butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-7-(pirazynylometoksy)-2-fenantrenolu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 306. MS: 405 (M+1)+.
P r z y k ł a d 308
1,2,3,6,7,11b-Heksahydro-9-hydroksy-11b-(fenylometylo)-3-propylo-4H-benzo[a]chinolizyn-4-on
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 40. MS: 350 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 309-311
Związki tytułowe z przykładów 309-311 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 15.
P r z y k ł a d 309
[4bR-(4ba,7a,8a|]-4b-Butylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl, MS: 322 (M+1)+.
P r z y k ł a d 310
[4bR-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-(2-propenyloksy)-4b-propylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 5,88-5,97 (m, 1H).
P r z y k ł a d 311
Ester etylowy kwasu [2R-(2a,4aa,10a|)]-[[7-cyjano-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propylo-2-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]octowego.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,25 (s, 1H).
P r z y k ł a d 312
[2R-(2a,4aa,10a|)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-(4-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym poniżej w przykładzie 627, z tym, że chlorowodorek chlorku 4-pikolilu użyto zamiast chlorowodorku chlorku 2-pikolilu. Widmo masowe: 442 (M+1)+.
P r z y k ł a d 313
[4bS-(4ba,7a,8a|)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fena-ntrenokarbonitryl.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 0,88 (t, 3H, J =7,3), 6,43 (d, 1H, J=8,3).
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 15.
P r z y k ł a d 314
[2R-(2a,4aa,10a|)]-7-(5-Heksenyloksy)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 63. MS: 415 (M-17)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 315 (4aS,10aR)-7-[(4-Etenylofenylo)metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 39. MS: 449 (M-17)+.
P r z y k ł a d 316
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-(6-metylo-2-pirydynylo)-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d 317
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-(6-metylo-2-pirydynylo)-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 316.
MS: 534 (M+1)+.
P r z y k ł a d 318
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[[5-(2,6-Dimetylo-4-morfolinylo)pentylo]oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 12. MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 319-320
Związki tytułowe z przykładów 319-320 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 319 (4aS,10aR)-2-(4-Fluorofenylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 385 (M-17)+.
P r z y k ł a d 320 (4aS,10aR)-2-(4-Fluorofenylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 385 (M-17)+.
P r z y k ł a d 321 (4bS,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-fenylo-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenol, 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 6,58-6,63 (m 2H)
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10.
P r z y k ł a d y 322-323
Związki tytułowe z przykładów 322-323 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 12.
P r z y k ł a d 322
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-[[5-(1-piperydynylo)pentylo]oksy]-2-propylo-2-fenantrenol, MS: 504 (M+1)+.
P r z y k ł a d 323
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-[[5-(1-pirolidynylo)pentylo]oksy]-2-fenantrenol, MS: 490 (M+1)+.
P r z y k ł a d 324
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 332. MS: 483 (M-17)+.
P r z y k ł a d 325
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamidu
Związek tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek związku tytułowego z przykładu 324.
MS: 483 (M-17)+.
P r z y k ł a d 326
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(4,6-Dimetylo-2-pirydynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid
PL 207 610 B1
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 332. MS: 483 (M-17)+.
P r z y k ł a d 327
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-(4,6-dimetylo-2-pirydynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamidu
Związek tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek związku tytułowego z przykładu 326. MS: 483 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 328-331
Związki tytułowe z przykładów 328-331 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych poniżej w przykładzie 332.
P r z y k ł a d 328
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(4,6-Dimetylo-2-pirydynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 479 (M+1)+.
P r z y k ł a d 329
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-(6-metylo-2-pirydynylo)-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 330
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 479 (M+1)+.
P r z y k ł a d 331
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(6-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 479 (M+1)+.
P r z y k ł a d 332
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 250 mg 2-metylo-3-aminometylopirydyny w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 1,02 ml 2,0M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, po czym w RT przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano 100 mg związku tytułowego z przykładu 14 w 5 ml dichlorometanu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem 90% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 99 mg (80 %) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 479 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 333-336
Związki z przykładów 333-336 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244.
P r z y k ł a d 333
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-(4,6-Dimetylo-2-pirymidynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 480 (M+1)+.
P r z y k ł a d 334
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-(4-metylo-2-pirymidynylo)-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 466 (M+1)+.
P r z y k ł a d 335
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-(2,6-Dimetylo-4-pirymidynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 480 (M+1)+.
P r z y k ł a d 336
[2R-[2a,2(E)4aa,10a3]]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propenylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 347 (M-1)+.
P r z y k ł a d 337
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 332. MS: 479 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 338
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 232 mg 2-metylo-3-aminometylopirydyny w 10 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano 0,95 ml 2,0M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut, po czym w RT przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano 300 mg estru metylowego kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propylo)-2-fenantrenokarboksylowego w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 10% izopropanolu i 1% acetonu w heksanach - 30% izopropanolu i 5% acetonu w heksanach jako eluenta otrzymano 303 mg (80%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 2,56 (s, 2H), MS: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 339
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 338.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 2,56 (s, 2H), MS: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 340-342
Związki tytułowe z przykładów 340-342 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 338.
P r z y k ł a d 340
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-[(2-Chloro-6-metylo-4-pirydynylo)metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 517 (M).
P r z y k ł a d 341
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-4-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 342
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d 343
Chlorowodorek [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamidu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 342. MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 344-345
Związki tytułowe z przykładów 344-345 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 338.
P r z y k ł a d 344
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d 345
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 346-347
Związki tytułowe z przykładów 346-347 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 346
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(4-metylo-1 -pentynylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 371 (M-17)+.
P r z y k ł a d 347
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metylo-1-butynylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 357 (M-17)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 348
[2S-(2a,4a3,10aa)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 487 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 349-350
Związki tytułowe z przykładów 349-350 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 338.
P r z y k ł a d 349
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-pira-zynylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 350
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,22 (d, 1H, J = 1).
P r z y k ł a d y 351-353
Związki tytułowe z przykładów 351-353 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10.
P r z y k ł a d 351
[2R-(2a,4a3,10aa)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(2-metylopropylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 347 (M-17)+.
P r z y k ł a d 352
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(2-metylopropylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 347 (M-17)+.
P r z y k ł a d 353
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metylobutylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 361 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 354-355
Związki tytułowe z przykładów 354-355 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74.
P r z y k ł a d 354
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metylo-1 -butynylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 448 (M-17)+.
P r z y k ł a d 355
[2S-(2a,4a3,10aa)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenol, MS: 496 (M+1)+.
P r z y k ł a d 356 (3S-cis)-1,2,3,6,7,11b-Heksahydro-9-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-11b-(fenylometylo)-3-propylo-4H-benzo[a]chinolizyn-4-on.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ 4,53 (dm, 1H, J = 13).
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 42.
P r z y k ł a d y 357-358
Związki tytułowe z przykładów 357-358 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 357 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,7-dihydroksy-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenoacetonitryl, MS: 346 (M+1)+.
P r z y k ł a d 358 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2,7-dihydroksy-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenoacetonitryl, MS: 346 (M-1)+.
P r z y k ł a d y 359-360
Związki tytułowe z przykładów 359-360 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 359 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-cyklopentylo-2,7-fenantrenodiol, MS: 359 (M-17)+.
P r z y k ł a d 360 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-cykloheksylo-2,7-fenantrenodiol, MS: 389 (M-1)+.
P r z y k ł a d y 361-363
Związki tytułowe z przykładów 361-363 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 332.
P r z y k ł a d 361
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-4-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 455 (M+1)+.
P r z y k ł a d 362
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-(2,6-Dichloro-4-pirydynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 523 (M).
P r z y k ł a d 363
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 455 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 364-365
Związki tytułowe z przykładów 364-365 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 364
[2S-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(2-metylopropylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 365
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metylobutylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 370 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 366-368
Związki tytułowe z przykładów 366-368 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10.
P r z y k ł a d 366
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(4-metylopentylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 391 (M-1)+.
P r z y k ł a d 367
[2S-(2a,4a3,10aa)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(4-metylopentylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 391 (M-1)+.
P r z y k ł a d 368
[2S-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 393 (M-1)+.
P r z y k ł a d y 369-370
Związki tytułowe z przykładów 369-370 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 369
[2S-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-hydroksy-a,a-dimetylo-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenopropanol, MS: 486 (M+1)+.
P r z y k ł a d 370
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(4-metylopentylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 484 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 371-372
Związki tytułowe z przykładów 371-372 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 371
[2S-(2a,4aa,10a3)]-2-(Cyklopropylometylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 363 (M+1)+.
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 372
[2R-(2a,4a3,10a3)]-2-(Cyk!opropy!omety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!, MS: 363 (M+1)+.
P r z y k ł a d 373 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-hydroksypropy!o)-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 365 (M-1)+.
P r z y k ł a d y 374-375
Związki tytułowe z przykładów 374-375 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 374
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(3,3-Dimety!o-1-butyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!, MS: 387 (M-1)+.
P r z y k ł a d 375
[2S-(2a,4a3,10aa)]-2-(3,3-Dimety!o-1-butyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!, MS: 387 (M-1)+.
P r z y k ł a d 376
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Cyk!opropy!oetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-7-(3-pirydyny!ometoksy)-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 464 (M+1)+.
P r z y k ł a d 377
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(2-Cyk!opropy!oety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 361 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 378-379
Związki tytułowe z przykładów 378-379 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 378
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(3,3-Dimety!o-1-butyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-7-(3-pirydyny!ometoksy)-2-fenantreno!.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,61 (s, 1H).
P r z y k ł a d 379
[2S-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-hydroksy-4a-(feny!omety!o)-7-(3-pirydyny!ometoksy)-2-fenantrenopropano!, MS: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 380-381
Związki tytułowe z przykładów 380-381 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 380
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(feny!oetyny!o)-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!, MS: 407 (M-1)+.
P r z y k ł a d 381
[2S-(2a,4a3,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(feny!oetyny!o)-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!, MS: 407 (M-1)+.
P r z y k ł a d 382
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(3,3-Dimety!obuty!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 391 (M-1)+.
P r z y k ł a d 383
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(2-Cyk!opropy!oety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-7-(3-pirydyny!ometoksy)-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 450 (M-17)+.
100
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 384 (S)-4,4a,9,10-Tetrahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(3H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 3. Widmo masowe: 321 (M+1)+.
P r z y k ł a d 385 (S)-4,4a,9,10-Tetrahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-metoksy-(3H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 1. Widmo masowe: 335 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 386-387
Związki tytułowe z przykładów 386-387 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 6.
P r z y k ł a d 386 (4aS)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenon. Widmo masowe: 321 (M-1)+.
P r z y k ł a d 387 (4aS)-3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-metoksy-2(1H)-fenantrenon. Widmo masowe: 335 (M-1)+.
P r z y k ł a d 388 (2R-cis)-2-(Chloroetynylo)-2,3,4,4a,9,10-heksahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2,7-fenantrenodiol Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8. Widmo masowe: 363 (M-17)+.
P r z y k ł a d 389 (4aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 6. Widmo masowe: 325 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 390-391
Związki tytułowe z przykładów 390-391 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 8.
P r z y k ł a d 390
2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-metoksy-2-fenantrenol. Widmo masowe: 397 (M+1)+.
P r z y k ł a d 391
2-(Chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-metoksy-2-fenantrenol . Widmo masowe: 397 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 392-393
Związki tytułowe z przykładów 392-393 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10.
P r z y k ł a d 392 (4aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 366 (M), 384 (M+18)+.
P r z y k ł a d 393 (4aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 366 (M), 384 (M+18)+.
P r z y k ł a d y 394-406
Związki tytułowe z przykładów 394-406 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77.
P r z y k ł a d 394
Oksym (4aS)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 322 (M+1)+.
P r z y k ł a d 395
O-(Fenylometylo)oksym (4aS)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 412 (M+1)+.
P r z y k ł a d 396
O-[(4-Nitrofenylo)metylo]oksym (4aS)-3,4,4a,9,1 0,1 0a-heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 457 (M+1)+.
PL 207 610 B1
101
P r z y k ł a d 397
O-Etylooksym (S)-4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(3H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 364 (M+1)+.
P r z y k ł a d 398
O-Etylooksym 3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-1,7,10a-trihydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 398 (M+1)+.
P r z y k ł a d 399
O-Etylooksym 3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-1,7,10a-trihydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 398 (M+1)+.
P r z y k ł a d 400 (4aS-trans)-[3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenylideno]hydrazyd kwasu benzoesowego. Widmo masowe: 441 (M+1)+.
P r z y k ł a d 401
O-2-Propenylooksym (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 378 (M+1)+.
P r z y k ł a d 402
Kwas (4aS-trans)-[[[3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)fenantrenylideno]amino]oksy]octowy. Widmo masowe: 396 (M+1)+.
P r z y k ł a d 403
Ester etylowy kwasu (4aS-trans)-[3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenylideno]hydrazynokarboksylowego. Widmo masowe: 409 (M+1)+.
P r z y k ł a d 404
Ester etylowy kwasu (4aS-trans)-[[[3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-(1H)-fenantrenylideno]amino]oksy]octowego. Widmo masowe: 410 (M+1)+.
P r z y k ł a d 405
O-Metylooksym 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(3H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 350 (M+1)+.
P r z y k ł a d 406 (4aS-trans)-[3,4,4a,9,1 0,1 0a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1 H)-fenantrenylideno]hydrazyd kwasu 3-pirydynokarboksylowego. Widmo masowe: 442 (M+1)+.
P r z y k ł a d 407
Ester etylowy kwasu [S-(E)]-[4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(3H)-fenantrenylideno]octowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 78. Widmo masowe: 391 (M+1)+.
P r z y k ł a d 408 (4aS-trans)-[3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenylideno]hydrazyd kwasu cyjanooctowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77. Widmo masowe: 404 (M+1)+.
P r z y k ł a d 409
4a-[(4-Aminofenylo)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-[2R-(2a,4aa,10a3)]-2,7-fenantrenodiol Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 6. Widmo masowe: 322 (M-1)+.
P r z y k ł a d y 410-411
Związki tytułowe z przykładów 410-411 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77.
P r z y k ł a d 410
Ester etylowy kwasu (S)-[4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(3H)-fenantrenylideno]hydrazynokarboksylowego. Widmo masowe: 407 (M+1)+.
P r z y k ł a d 411
O-Etylooksym 4a-[(4-aminofenylo)metylo]-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 365 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 412-413
Związki tytułowe z przykładów 412-413 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10.
102
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 412 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 413 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 414-415
Związki tytułowe z przykładów 414-415 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77.
P r z y k ł a d 414
O-Etylooksym (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[[4-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 407 (M+1)+.
P r z y k ł a d 415
O-Metylooksym (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[[4-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2(1H)-fenantrenonu: Widmo masowe: 393 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 416-418
Związki tytułowe z przykładów 416-418 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 78.
P r z y k ł a d 416 (4bS,7Z)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-4b-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-propylideno-2-fenantrenol. Widmo masowe: 349 (M+1)+.
P r z y k ł a d 417 (4bS,7Z)-7-Butylideno-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 363 (M+1)+.
P r z y k ł a d 418
[4aS-(2Z,4aa,10a3)]-[3,4,4a,9,10,10a-Heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1 H)-fenantrenylideno]acetonitryl. Widmo masowe: 363 (M+18)+.
P r z y k ł a d y 419-421
Związki tytułowe z przykładów 419-421 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 419 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 450 (M+1)+.
P r z y k ł a d 420 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 450 (M+1)+.
P r z y k ł a d 421 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7fenantrenodiol. Widmo masowe: 409 (M+1)+.
P r z y k ł a d 422 (4aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-(1-hydroksypropylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 30. Widmo masowe: 400 (M+18)+.
P r z y k ł a d y 423-426
Związki tytułowe z przykładów 423-426 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 423 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 349 (M+17)+.
P r z y k ł a d 424 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 349 (M+17)+.
P r z y k ł a d 425 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[[1-(1-metyloetylo)-4-piperydynylo]amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 491 (M+1)+.
PL 207 610 B1
103
P r z y k ł a d 426 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[3-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 427 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-(1-hydroksypropylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 30. Widmo masowe: 382 (M).
P r z y k ł a d y 428-429
Związki tytułowe z przykładów 428-429 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 78.
P r z y k ł a d 428
[4bS-(4ba,7Z,8aa)]-7-Butylideno-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-fenantrenol. Widmo m. sowe: 363 (M+1)+.
P r z y k ł a d 429
[4bS-(4ba,7Z,8aa)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-4b-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-pentylideno-2-fenantrenol. Widmo masowe: 377 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 430-432
Związki tytułowe z przykładów 430-432 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77.
P r z y k ł a d 430
O-(Fenylometylo)oksym (4aS-cis)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 428 (M+1)+.
P r z y k ł a d 431
O-2-Propenylooksym (4aS-cis)-3,4,4a,9,1 0,1 0a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 378 (M+1)+.
P r z y k ł a d 432
O-Etylooksym (4aS-cis)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2(1H)fenantrenon. Widmo masowe: 366 (M+1)+.
P r z y k ł a d 433 (4aS,10aS)-4a-[(3-Aminofenylo)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propylo-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. Widmo masowe: 366 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 434-435
Związki tytułowe z przykładów 434-435 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej przykładzie 9.
P r z y k ł a d 434 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-[3-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]-1-propynylo]-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 481 (M+18)+.
P r z y k ł a d 435 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-[3-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]-1-propynylo]-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 481 (M+18)+.
P r z y k ł a d y 436-438
Związki tytułowe z przykładów 436-438 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej przykładzie 136.
P r z y k ł a d 436 (4aS,10aS)-2-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe 380 (M).
P r z y k ł a d 437 (4aS,10aS)-2-Butylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe 381 (M+1)+.
P r z y k ł a d 438 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[3-[(1-metylo-4-piperydynylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 463 (M+1)+.
104
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 439 (4aS,10aR)-4a-[(3-Aminofenylo)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 362 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 440-442
Związki tytułowe z przykładów 440-442 wytworzono zgodnie z procedurami anałogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 440 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[3-(metyloamino)fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 380 (M+1)+.
P r z y k ł a d 441 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[3-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 442 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[3-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 443-444
Związki tytułowe z przykładów 443-444 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 443 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[3-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 404 (M+1)+.
P r z y k ł a d 444 (4aS,10aS)-2-Etynylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-[[3-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 445 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(metylosulfonylo)oksy]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. Widmo masowe: 462 (M+14)+.
P r z y k ł a d y 446-447
Związki tytułowe z przykładów 446-447 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77.
P r z y k ł a d 446
O-Etylooksym (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 350 (M+1)+.
P r z y k ł a d 447
O-Etylooksym (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-4a-(fenylometylo)-2(1H)-fenantrenonu. Widmo masowe: 350 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 448-449
Związki tytułowe z przykładów 448-449 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 448 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(2-pirydynyloetynylo)-2,7-fenantrenodiolu. Widmo masowe: 410 (M+1)+.
P r z y k ł a d 449 (4aS,10aR)-4a-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 450 (4bS-trans)-4b-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-7,7-dietoksy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przepisie 5. Widmo masowe: 424 (M+1)+.
P r z y k ł a d 451 (4bS-trans)-7,7-Dietoksy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenol
PL 207 610 B1
105
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77. Widmo masowe: 335 (M-45)+.
P r z y k ł a d 452 (4aS,10aR)-2-[3-(Dimetyloamino)-1-propynylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol.
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 453
O-Etylooksym (4aS-trans)-4a-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77. Widmo masowe: 393 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 454-456
Związki tytułowe z przykładów 454-456 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 454 (4aS,10aS)-4a-[(4-Aminofenylo)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propylo-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 348 (M-17)+.
P r z y k ł a d 455 (4aS,10aS)-N-[4-[(1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-propylo-4a(2H)-fenantrenylo)metylo]fenylo]acetamid. Widmo masowe: 407 (M).
P r z y k ł a d 456 (4aS,10aS)-N-[3-[[2-(Acetyloksy)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2-propylo-4a(2H)fenantrenylo)metylo]fenylo]acetamid . Widmo masowe: 450 (M+1)+.
P r z y k ł a d 457 (4aS,10aR)-4a-[[4-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 458 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(1-metyloetylo)amino]fenylo]metylo]-2-propylo-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. Widmo masowe: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 459
Ester (4bS,8aR)-7-(chloroetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenylowy kwasu dimetylokarbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58. Widmo masowe: 438 (M+1)+.
P r z y k ł a d 460
[2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[3-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 386 (M-17)+.
P r z y k ł a d 461
Ester (4bS,8aR)-7-(chloroetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenylowy kwasu 1-pirolidynokarboksylowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58. Widmo masowe: 464 (M).
P r z y k ł a d y 462-465
Związki tytułowe z przykładów 462-465 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 462 (4aS,10aS)-[3-[(1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-propylo-4a(2H)-fenantrenylo)metylo]fenylo]cyjanoamid. Widmo masowe: 389 (M-1)+.
106
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 463 (4aS,10aS)-[3-[(1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-propy!o-4a(2H)-fenantreny!o)mety!o]feny!o]cyjanoamid. Widmo masowe: 389 (M-1)+.
P r z y k ł a d 464 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-propy!o-4a-[[3-[(tetrahydro-2H-piran-4-y!o)amino]feny!o]mety!o]-2,7-fenantrenodio!. Widmo masowe: 450 (M+1)+.
P r z y k ł a d 465 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-propy!o-4a-[[3-[(tetrahydro-2H-piran-4-y!o)amino]feny!o]mety!o]-2,7-fenantrenodio!. Widmo masowe: 450 (M+1)+.
P r z y k ł a d 466
Ester (4aS,10aS)-4-[[7-[[(dimety!oamino)karbony!o]oksy]-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2-hydroksy-2-propy!o-4a(2H)-fenantreny!o]mety!o]feny!owy kwasu dimety!okarbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58. Widmo masowe: 526 (M+18)+.
P r z y k ł a d 467 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[[4-[(1-mety!oety!o)amino]feny!o]mety!o]-2-propy!o-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. Widmo masowe: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 468
O-Ety!ooksym (4aS-trans)-4a-[(3-aminofeny!o)mety!o]-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenonu
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77. Widmo masowe: 365 (M+1)+.
P r z y k ł a d 469
Ester (4bS,8aS)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-[[4-[(1-mety!oety!o)amino]feny!o]mety!o]-7-propy!o-2-fenantreny!owy kwasu dimety!okarbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58. Widmo masowe: 479 (M+1)+.
P r z y k ł a d 470 (4bS,8aR)-4b-[(3-Aminofeny!o)mety!o]-7-(etoksyamino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. Widmo masowe: 367 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 471-472
Związki tytułowe z przykładów 471-472 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58.
P r z y k ł a d 471
Ester (4aS-trans)-4b-[(3-aminofeny!o)mety!o]-7-(etoksyimino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-2-fenantreny!owy kwasu dimety!okarbaminowego. Widmo masowe: 436 (M+1)+.
P r z y k ł a d 472
Ester (4aS-trans)-4b-[[3-[[(dimety!oamino)karbony!o]amino]feny!o]mety!o]-7-(etoksyimino)-4b,5,6,7, 8,8a,9,10-oktahydro-2-fenantreny!owy kwasu dimety!okarbaminowego. Widmo masowe: 407 (M+1)+.
P r z y k ł a d 473 (4aS,10aS)-4a-[[4-(Dimety!oamino)feny!o]mety!o]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propyny!o)-2,7-fenantrenodio!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 474
Ester (4bS,8aR)-4b-[[4-(dimety!oamino)feny!o]mety!o]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu dimety!okarbaminowego.
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58. Widmo masowe: 461 (M+1)+.
P r z y k ł a d 475 (4bS,8aS)-4b-[[3-(Dimety!oamino)feny!o]mety!o]-7-(ety!oamino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-2-fenantreno!
PL 207 610 B1
107
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przepisie 4. Widmo masowe: 379 (M+1)+.
P r z y k ł a d 476 (4aR,10aS)-N-[4a-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-hydroksy-3-fenantrenylo]-N-etyloacetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 47. Widmo masowe: 421 (M+1)+.
P r z y k ł a d 477 (4aS,10aR)-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 404 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 478-479
Związki tytułowe z przykładów 478-479 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58.
P r z y k ł a d 478
Ester (4bS,8aR)-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu 4-metylo-1-piperazynokarboksylowego. Widmo masowe: 516 (M+1)+.
P r z y k ł a d 479
7-Karbaminian (4aS,10aR)-4a-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiolu. Widmo masowe: 433 (M+1)+.
P r z y k ł a d 480
[2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]-4-morfolinokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 476 (M+2)+.
P r z y k ł a d 481
Ester (4bS,8aR)-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [3-(dimetyloamino)propylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 518 (M+1)+.
P r z y k ł a d 482 (4aS,10aR)-N-[4-[[7-[(Aminokarbonylo)oksy]-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2-hydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 55. Widmo masowe: 447 (M+1)+.
P r z y k ł a d 483 (4aS,10aS)-4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-propylo-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]benzonitryl
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do opisanych powyżej lub poniżej w przykładzie 136. Widmo masowe: 375 (M).
P r z y k ł a d y 484-487
Związki tytułowe z przykładów 484-487 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 484
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(1-pirolidynylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 530 (M+1)+.
P r z y k ł a d 485
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu 4-(dimetyloamino)-1-piperydynokarboksylowego. Widmo masowe: 544 (M+1)+.
108
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 486
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu 4-acetylo-1-piperazynokarboksylowego. Widmo masowe: 544 (M+1)+.
P r z y k ł a d 487
7-(Metylokarbaminian) [2R-(2a,4aa,10a3)]-4a-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiolu. Widmo masowe: 447 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 488-489
Związki tytułowe z przykładów 488-489 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 6.
P r z y k ł a d 488 (4aS-trans)-4a-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2(1H)-fenantrenon. Widmo masowe: 350 (M+1)+.
P r z y k ł a d 489
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (4aS-trans)-[4-[(1,3,4,9,10,10a-heksahydro-7-hydroksy-2-okso-4a(2H)-fenantrenylo)metylo]fenylo]karbaminowego. Widmo masowe: 423 (M+2)+.
P r z y k ł a d 490
Ester (4bS,8aR)-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu 1H-1,2,4-triazol-3-ilokarbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 500 M+1)+.
P r z y k ł a d 491
[2R-(2a,4aa,10a)]-4a-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propylo-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. Widmo masowe: 395 (M+2)+.
P r z y k ł a d y 492-495
Związki tytułowe z przykładów 492-495 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 492
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 362 (M).
P r z y k ł a d 493
Ester metylowy [2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[3-[[1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2-hydroksy-7-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]-N-metyloglicyny. Widmo masowe: 521 (M+2)+.
P r z y k ł a d 494
Ester metylowy [2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[3-[[1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2-hydroksy-7-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]-N-(2-metoksy-2-oksoetylo)glicyny. Widmo masowe: 579 (M+2)+.
P r z y k ł a d 495
2R-(2a,4aa,10a3)]-N'-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]-N,N-dimetylomocznik. Widmo masowe: 435 (M+2)+.
P r z y k ł a d 496
2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[[3-[[7-(2-Amino-2-oksoetoksy)-1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2-hydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]metyloamino]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 55. Widmo masowe: 491 (M+2)+.
P r z y k ł a d y 497-499
Związki tytułowe z przykładów 497-499 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 497
2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]metanosulfonoamid. Widmo masowe: 442 (M+3)+.
PL 207 610 B1
109
P r z y k ł a d 498
2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]acetamid. Widmo masowe: 404 (M+1)+.
P r z y k ł a d 499
2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]acetamid . Widmo masowe: 404 (M+1)+.
P r z y k ł a d 500
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(1-pirolidynylo)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 470 (M-16)+.
P r z y k ł a d 501
2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo] fenylo]pirydynokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 434 (M-32)+.
P r z y k ł a d 502
Monochlorowodorek estru [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu [2-(1-pirolidynylo)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 506 (M-17)+.
P r z y k ł a d 503
2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]-5-izoksazolokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 459 (M+3)+.
P r z y k ł a d 504
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 55. Widmo masowe: 404 (M+1)+.
P r z y k ł a d 505
2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]fenylo]-3,4-dihydro-5-metylo-2,4-diokso-1(2H)-pirymidynoacetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 546 (M+18)+.
P r z y k ł a d 506
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[7-[[(dimetyloamino)karbonylo]oksy]-4b-[[3-(dimetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]etylowy kwasu dimetylokarbaminowego.
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 576 (M+1)+.
P r z y k ł a d 507
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-[2-(Dimetyloamino)etylo]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. Widmo masowe: 476 (M+2)+.
P r z y k ł a d y 508-511
Związki tytułowe z przykładów 508-511 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 508
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenyIowy kwasu [3 -(dimetyloamino)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: 457 (M-17)+.
P r z y k ł a d 509
Ester [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiylowy kwasu dimetylokarbaminowego. Widmo masowe: 489 (M+1)+.
110
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 510
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(4-morfolinylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 485 (M-17)+.
P r z y k ł a d 511
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenyIowy kwasu [3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: 498 (M+1)+.
P r z y k ł a d 512
Ester metylowy kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]octowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 54. Widmo masowe: 418 (M).
P r z y k ł a d 513
2R-(2a,4aa,10a3)]-N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-Heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)fenantrenylo]metylo]fenylo]-1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonoamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 523 (M+18)+.
P r z y k ł a d 514
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-[2-(4-Morfolinylo)etylo]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. Widmo masowe: 517 (M+1)+.
P r z y k ł a d 515
2R-(2a,4aa,10a3)]-2,2'-[[1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiylo]bis(oksy)]-bis-acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 55. Widmo masowe: 459 (M-1)+.
P r z y k ł a d 516
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-[3-(1H-Imidazol-1-ilo)propylo]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. Widmo masowe: 512 (M+1)+.
P r z y k ł a d 517
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(dimetyloamino)etylo]karbamidowego.
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 461 (M+1)+.
P r z y k ł a d 518
Chlorowodorek estru [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowego kwasu [2-(dimetyloamino)etylo]karbaminowego
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 517. Widmo masowe: 498 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 519-523
Związki tytułowe z przykładów 519-523 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244.
P r z y k ł a d 519
[4bS-(4ba,7a,8a3]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]acetamid. Widmo masowe: 509 (M+1)+.
P r z y k ł a d 520
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-1-Metylo-4-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetylo]piperazyna. Widmo masowe: 487 (M+1)+.
P r z y k ł a d 521
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-[3-(4-Metylo-1-piperazynylo)propylo]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid. Widmo masowe: 544 (M+1)+.
PL 207 610 B1
111
P r z y k ł a d 522
[4bS-(4ba,7a,8a3]-1-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetylo]-4-(1-pirolidynylo)piperydyna. Widmo masowe: 541 (M+1)+.
P r z y k ł a d 523
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-Metoksy-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid. Widmo masowe: 432 (M-1)+.
P r z y k ł a d 524
2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ilo)metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 429 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 525-526
Związki tytułowe z przykładów 525-526 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 525
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [3-(1-pirolidynylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: 501 (M+1)+.
P r z y k ł a d 526
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-Hydroksy-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid. Widmo masowe: 418 (M-1)+.
P r z y k ł a d y 527-528
Związki tytułowe z przykładów 527-528 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67.
P r z y k ł a d 527
1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[2-(1-pirolidynylo)etoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 444 (M+1)+; izomer związku tytułowego z przykładu 528.
P r z y k ł a d 528
1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[2-(1-pirolidynylo)etoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 444 (M+1)+; izomer związku tytułowego z przykładu 527.
P r z y k ł a d y 529-535
Związki tytułowe z przykładów 529-535 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244.
P r z y k ł a d 529
[4bS-(4ba,7a,8a3]-N-(Metylosulfonylo)-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy] acetamid. Widmo masowe: 480 (M-1)+.
P r z y k ł a d 530
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]-oksy]-N-(2-pirydynylometylo)acetamid. Widmo masowe: 495 (M+1)+.
P r z y k ł a d 531
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]-oksy]-N-(3-pirydynylometylo)acetamid. Widmo masowe: 495 (M+1)+.
P r z y k ł a d 532
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-N-3-pirydynyloacetamid. Widmo masowe: 481 (M+1)+.
P r z y k ł a d 533
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[(4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-N-pirazynyloacetamid. Widmo masowe: 482 (M+1)+.
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]etanoimidoamid. Widmo masowe: 403 (M+1)+.
P r z y k ł a d 534
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]etanoimidoamid. Widmo masowe: 403 (M+1)+.
P r z y k ł a d 535
Ester [[4bS-(4ba,7a,8a3)-4b-[[4-(acetyloamino)fenylo]metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(1-pirolidynylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 544 (M+1)+.
112
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 536
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3))]-O-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy] kwasu dimetylotiokarbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 434 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 537-538
Związki tytułowe z przykładów 537-538 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych w przykładzie 74.
P r z y k ł a d 537
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(2-pirymidynyloksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 425 (M+1)+.
P r z y k ł a d 538
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2-Amino-6-metylo-4-pirymidynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 454 (M+1)+.
P r z y k ł a d 539
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-[2-(1-Metylo-2-pirolidynylo)etylo]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. Widmo masowe: 515 (M+1)+.
P r z y k ł a d 540
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(1-metylo-2-pirolidynylo)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 501 (M+1)+.
P r z y k ł a d 541
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 467 (M+1)+.
P r z y k ł a d 542
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro7-hydroksy-4b-(2-propenylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(1-pirolidynylo)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 437 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 543-544
Związki tytułowe z przykładów 543-544 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 69.
P r z y k ł a d 543
[2R-(2a,4aa,8a3)]-7-[5-[2-(Dimetyloamino)etylo]-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10aoktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 500 (M+1)+.
P r z y k ł ad 544
[2R-(2a,4aa,8a3]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-[[5-(1-piperydynylometylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 526 (M+1)+.
P r z y k ł a d 545
[2R-(2a,4aa,8a3)]-7-[(4,6-Dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 486 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 546-547
Związki tytułowe z przykładów 546-547 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 72.
P r z y k ł a d 546
[2R-(2a,4aa,8a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-[[3-(1-piperydynylometylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]metoksy]-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 526 (M+1)+.
P r z y k ł a d 547
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[[3-(2-pirydynylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]metoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 506 (M+1)+.
PL 207 610 B1
113
P r z y k ł a d y 548-550
Związki tytułowe z przykładów 548-550 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 548
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propy nylo)-2-fenantrenyIowy kwasu [2-(3-pirydynylo)etylo]karbaminowyego. Widmo masowe: 495 (M+1)+.
P r z y k ł a d 549
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo Iowy kwasu (2-pirydynylometylo)karbaminowego. Widmo masowe: 481 (M+1)+.
P r z y k ł a d 550
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 495 (M+1)+.
P r z y k ł a d 551 (4bR,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-4b-pentylo-7-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. Widmo masowe: 313 (M-1)+.
P r z y k ł a d y 552-553
Związki tytułowe z przykładów 552-553 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 552
Ester [[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-propylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(1-pirolidynylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 439 (M+1)+.
P r z y k ł a d 553
Ester [[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-propylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(dimetyloamino)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 413 (M+1)+.
P r z y k ł a d 554
[2R-(2a,4aa,10a3]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-propylo-2-(1-propynylo)-7-(pirazynyloksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 377 (M+1)+.
P r z y k ł a d 555
Ester [[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenyIowy kwasu (1H-tetrazol-5-ilometylo)karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 470 (M-1)+.
P r z y k ł a d 556
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(4-chloro-2-pirymidynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 460 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 557-558
Związki tytułowe z przykładów 557-558 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 72.
P r z y k ł a d 557
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[[3-(1-piperydynylometylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]metoksy]-4a-propylo-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 478 (M+1)+.
P r z y k ł a d 558
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-propylo-2-(1-propynylo)-7-[[3-(2-pirydynylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]metoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 559-561
Związki tytułowe z przykładów 559-561 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 559
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1 -propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu (4-pirydynylometylo)karbaminowego. Widmo masowe: 481 (M+1)+.
114
PL 207 610 B1
P r z y kł a d 560
Ester [[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu (3-pirydyny!omety!o)karbaminowego. Widmo masowe: 481 (M+1)+.
P r z y k ł a d 561
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-propy!o-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu (3-pirydyny!omety!o)karbaminowego. Widmo masowe: 433 (M+1)+.
P r z y k ł a d 562
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(5-metoksy-2-pirymidyny!o)oksy]-4a-(feny!omety!o)-2-(1-propyny!o)-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 455 (M+1)+.
P r z y k ł a d 563
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4-[[6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!o]oksy-3-pirydyny!o]karbony!o]morfo!ina
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. Widmo masowe: 537 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 564-565
Związki tytułowe z przykładów 564-565 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 564
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-propy!o-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu (2-pirydyny!omety!o)karbaminowego. Widmo masowe: 433 (M+1)+.
P r z y k ł a d 565
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-propy!o-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu (4-pirydyny!omety!o)karbaminowego. Widmo masowe: 433 (M+1)+.
P r z y k ł a d 566
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(5-Amino-1H-1,2,4-triazo!-3-i!o)-metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propy!o-2-(1-propyny!o)-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 62.
P r z y k ł a d y 567-568
Związki tytułowe z przykładów 567-568 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 395 (M+1)+.
P r z y k ł a d 567
[2R-(2a,4aa,10a3)]-3,3'-[[1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-(1 -propyny!o)-2,7-fenantrenodiy!o]bis(oksymety!eno)]bis-pirydyna. Widmo masowe: 529 (M+1)+.
P r z y k ł a d 568
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4,4'-[[1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-(1 -propyny!o)-2,7-fenantrenodiy!o]bis(oksymety!eno)]bis-pirydyna. Widmo masowe: 529 (M+1)+.
P r z y k ł a d 569
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-(1-propyny!o)-7-(4-pirydyny!ometoksy)-2-fenantreno!
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w w przykładzie 76, z tym, że zamiast ch!orowodorku ch!orku 3-pikolilu użyto chlorku 4-piko!i!u. MS m/z 438 (M+H)+.
P r z y k ł a d 570
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-penty!o-2-propy!o-2,7-fenantrenodio! Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. Widmo masowe: 313 (M-17)+.
P r z y k ł a d 571
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-penty!o-2-(1-propyny!o)-7-(pirazyny!oksy)-2fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 405 (M+1)+.
P r z y k ł a d 572
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-penty!o-7-(1 -propyny!o)-2-fenantreny!owy kwasu [2-(1-piro!idyny!o)ety!o]karbaminowego
PL 207 610 B1
115
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 467 (M+1)+.
P r z y k ł a d 573
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-propylo-2-(1 -propynylo)-7-(4-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 574
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(4-pirydynylo)etylo]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59. Widmo masowe: 495 (M+1)+.
P r z y k ł a d 575
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Do roztworu 50 mg związku tytułowego z przykładu 252 i 9,2 mg 60% roztworu NaH w 2 ml bezwodnego DMF dodano 30 mg chlorowodorku chlorku 2-pikolilu w RT w atmosferze N2 przez noc.
Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 4% MeOH w CH2CI2 jako eluenta otrzymano 40 mg (65%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. Widmo masowe: 419 (M+2)+.
P r z y k ł a d y 516-517
Związki tytułowe z przykładów 576-577 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244.
P r z y k ł a d 576
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-N-(2-(4-pirydynylo)etylo]acetamid. Widmo masowe: 509 (M+1)+.
P r z y k ł a d 577
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]acetamid. Widmo masowe: 509 (M+1)+.
P r z y k ł a d 578
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 76, z tym, że zamiast chlorowodorku chlorku 3-pikolilu użyto chlorowodorku chlorku 2-pikolilu. MS m/z 438 (M+H)+.
P r z y k ł a d y 579-580
Związki tytułowe z przykładów 579-580 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 579
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 476 (M+2)+.
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu [2-(4-morfolinylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 580
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1 -propynylo)2-fenantrenylowy kwasu [2-(4-morfolinylo)etylo]karbaminowego. Widmo masowe: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 581
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67. Widmo masowe: 460 (M+1)+.
P r z y k ł a d 582
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2,6-Dimetoksy-4-pirymidynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 485 (M+1)+.
116
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d y 583-584
Związki tytułowe z przykładów 583-584 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 583
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu (4-pirydynylometylo)karbaminowego. Widmo masowe: 461 (M+1)+.
P r z y k ł a d 584
Ester [4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1 -propynylo)-2-fenantrenylowy kwasu (3-pirydynylometylo)karbaminowego. Widmo masowe: 461 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 585-588
Związki tytułowe z przykładów 585-586 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 75.
P r z y k ł a d 585
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[[3-(1pirolidynylo)pirazynylo] oksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 494 (M+1)+.
P r z y k ł a d 586
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[[6-(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]oksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 494 (M+1)+.
P r z y k ł a d 587
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[[6-(1-pirolidynylo)-2-pirydynylo]oksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 493 (M+1)+.
P r z y k ł a d 588
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[[6-(1-pirolidynylo)pirazynylo]oksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 494 (M+1)+.
P r z y k ł a d 589
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(pirazynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 439 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 590-591
Związki tytułowe z przykładów 590-591 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67.
P r z y k ł a d 590
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-[2-(1-piperazynylo)etoksy]-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 459 (M+1)+.
P r z y k ł a d 591
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-1-Acetylo-4-[2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]etylo]piperazyna. Widmo masowe: 501 (M+1)+.
P r z y k ł a d 592
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-7-(2-pirymidynyloksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 405 (M+1)+.
P r z y k ł a d 593
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-7-(pirazynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 419 (M+1)+.
P r z y k ł a d 594
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 575, z tym, że zamiast chlorowodorku chlorku 2-pikolilu użyto chlorku 3-pikolilu. Widmo masowe: 418 (M+1)+.
P r z y k ł a d 595
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-7-(4-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
PL 207 610 B1
117
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 575, z tym, że zamiast chlorowodorku chlorku 2-pikolilu użyto chlorowodorku chlorku 4-pikolilu. Widmo masowe: 418 (M+1)+.
P r z yk ł a d y 596-599
Związki tytułowe z przykładów 596-599 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67.
P r z y k ł a d 596
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[2-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]etoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 537 (M+1)+ .
P r z y k ł a d 597
1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[2-(4-pirydynyloamino)etoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 467 (M+1)+, izomer związku tytułowego z przykładu 598.
P r z y k ł a d 598
1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[2-(4-pirydynyloamino)etoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 467 (M+1)+; izomer związku tytułowego z przykładu 597.
P r z y k ł a d 599
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-4a-pentylo-2-(1-propy-nylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 441 (M+2)+.
P r z y k ł a d y 600-601
Związki tytułowe z przykładów 600-601 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 600
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-7-(5-pirymidynylometoksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 419 (M+1)+.
P r z y k ł a d 601
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-(4-pirymidynylometoksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 439 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 602-603
Związki tytułowe z przykładów 602-603 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 75.
P r z y k ł a d 602
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[[2-(1-pirolidynylo)-4-pirydynylo]metoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 507 (M+1)+.
P r z y k ł a d 603
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-(1-propynylo)-7-[[6-(1-pirolidynylo)-3-pirydynylo]metoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 487 (M+1)+.
P r z y k ł a d 604
[4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-pentylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 15. Widmo masowe: 335 (M).
P r z y k ł a d 605
[2R-(2a,4aa,10a3)]-[1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67. Widmo masowe: 464 (M+1)+.
P r z y k ł a d 606
Chlorowodorek [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-4a(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenolu
Produkt tytułowy z tego przykładu stanowi chlorowodorek produktu tytułowego z przykładu 605.
Widmo masowe: 464 (M+1-HCl)+.
P r z y k ł a d 607
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-2,4a-dipropylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67. Widmo masowe: 416 (M+1)+.
118
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d y 608-609
Związki tytułowe z przykładów 608-609 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 608
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-7-(2-piperydynylometoksy)-2-propylo-2-fenantrenol. Widmo masowe: 428 ((M+1)+.
P r z y k ł a d 609
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-[1-(4-pirydynylo)etoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 610
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-4a-pentylo-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67. Widmo masowe: 444 (M+1)+.
P r z y k ł a d 611
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-N-[2-(4-Morfolinylo)etylo]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]acetamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. Widmo masowe: 521 (M+1)+.
P r z y k ł a d 612
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-pentylo-2-propylo-7-(4-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 422 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 613-614
Związki tytułowe z przykładów 613-614 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 15.
P r z y k ł a d 613
[4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-metoksy-4b-pentylo-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl. Widmo masowe: 367 ((M+18)+.
P r z y k ł a d 614
[4bR-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-metoksy-4b-pentylo-7-propylo-2-fenantrenokarbonitryl. Widmo masowe: 371 (M+18)+.
P r z y k ł a d y 615-619
Związki tytułowe z przykładów 615-619 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74.
P r z y k ł a d 615
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-(pirazynyloksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 429 (M+1)+.
P r z y k ł a d 616
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-(2-pirymidynyloksy)-2-fenantrenol . Widmo masowe: 429 (M+1)+.
P r z y k ł a d 617
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(3-metylopirazynylo)oksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 439 (M+1)+.
P r z y k ł a d 618
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(3-metylo-2-chinoksalinylo)oksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 489 (M+1)+.
P r z y k ł a d 619
[2R-(2a,4aa10a3)]-7-[(3,6-Dimetylopirazynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol . Widmo masowe: 453 (M+1)+.
P r z y k ł a d 620
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 452 (M+1)+.
PL 207 610 B1
119
P r z y k ł a d 621
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w poniższym przykładzie 627, z tym, że zamiast chlorowodorku chlorku 2-pikolilu użyto chlorowodorek chlorku 2-metylo-3-pikolilu. Widmo masowe: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 622
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2-Amino-6-metylo-4-pirymidynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 623
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(6-metylo-2-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 624
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(6-metylo-2-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 76, z tym, że zamiast chlorowodorku chlorku 3-pikolilu użyto chlorowodorek chlorku 3-metylo-2-pikolilu, z wydajnością 90%. MS: m/z 452 (M+H)+.
P r z y k ł a d y 625-626
Związki tytułowe z przykładów 625-626 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74.
P r z y k ł a d 625
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-[[4-(trifluorometylo)-2-pirymidynylo]oksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 479 (M-17)+.
P r z y k ł a d 626
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-7-[[4-(trifluorometylo)-2-pirymidynylo]oksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 493 (M+1)+.
P r z y k ł a d 627
[2R-(2a,4aa10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
W temperaturze pokojowej i w atmosferze N2 do roztworu 30 mg związku tytułowego z przykładu 10 i 8 mg 60% roztworu NaH w 2 ml bezwodnego DMF dodano 17 mg chlorowodorku chlorku 2-pikolilu przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 30% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 32 mg (84%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. Widmo masowe: 442 (M+1)+.
P r z y k ł a d 628
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 627, z tym, że zamiast chlorowodorku chlorku 2-pikolilu użyto chlorowodorek chlorku 3-pikolilu. Widmo masowe: 442 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 629-633
Związki tytułowe z przykładów 629-633 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 629
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(6-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol. Widmo masowe: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 630
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(6-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 452 (M+1)+.
120
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 631
[2R-(2a,4aa,10a3)]-3,3'-[[1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-2,7-fenantrenodiylo]bis(oksymetyleno)]bis[6-metylopirydyna. Widmo masowe: 557 (M+1)+.
P r z y k ł a d 632
[4bS-(4ba,7a,8a3]-6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]metylo]-2-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 467 (M+1)+.
P r z y k ł a d 633
[4bS-(4ba,7a,8a3)]]-6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]-oksy]metylo]-2-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 481 (M+18)+.
P r z y k ł a d y 634-646
Związki tytułowe z przykładów 634-646 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74.
P r z y k ł a d 634
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(3-Amino-4-metylo-2-pirydynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol. Widmo masowe: 457 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 635
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(3-Amino-2-pirydynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo -2-fenantrenol. Widmo masowe: 443 (M+1)+.
P r z y k ł a d 636
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-Metylo-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7- (1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 463 (M+1)+.
P r z y k ł a d 637
4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-Metylo-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 467 (M+1)+.
P r z y k ł a d 638
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-2-[(4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 453 (M+1)+.
P r z y k ł a d 639
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-[2-(trifluorometylo)fenoksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 496 (M+1)+.
P r z y k ł a d 640
6-[(4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-2-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 449 ((M+1)+.
P r z y k ł a d 641
1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-7-[[6-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]oksy]-2-fenantrenol. Widmo masowe: 492 (M+1)+.
P r z y k ł a d 642
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]-2-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 471 (M+18)+.
P r z y k ł a d 643
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4,6-Dimetylo-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 477 (M+1)+.
P r z y k ł a d 644
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 449 (M+1)+.
P r z y k ł a d 645
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 453 (M+1)+.
P r z y k ł a d 646
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4,6-Dimetylo-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarbonitryl. Widmo masowe: 481 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 647-649
Związki tytułowe z przykładów 647-649 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
PL 207 610 B1
121
P r z y k ł a d 647
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2,6-Dich!oro-4-pirymidyny!o)metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!. Widmo masowe: 511 (M).
P r z y k ł a d 648
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2,6-Dimetoksy-4-pirymidyny!o)metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!. Widmo masowe: 503 ((M+1)+.
P r z y k ł a d 649
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2-Ch!oro-6-mety!o-4-pirydyny!o)metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!. Widmo masowe: 490 (M).
P r z y k ł a d 650
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(6-Ch!oro-2-pirydyny!o)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 444 (M-18)+.
P r z y k ł a d 651
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(1-propyny!o)-2-fenantreny!o]oksy]mety!o]-2-pirydynokarbonitry!
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 76, z tym, że zamiast ch!orowodorku ch!orku 3-pikolilu użyto chlorowodorek chlorku 2-cyjano-3-pikolilu, z wydajnością 90%. MS m/z 463 ((M+H)+.
P r z y k ł a d 652
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-propy!o-2-fenantreny!o]oksy]mety!o]-2-pirydynokarbonitry!
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 627, z tym, że zamiast ch!orowodorku ch!orku 2-pikolilu użyto chlorowodorek chlorku 2-cyjano-3-piko!i!u. Widmo masowe: 449 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 653-660
Związki tytułowe z przykładów 653-660 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 653
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metoksy-6-mety!o-4-pirydyny!o)metoksy]-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!. Widmo masowe: 486 (M+1)+.
P r z y k ł a d 654
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-mety!o-4-pirydyny!o)metoksy]-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!. Widmo masowe: 456 (M+1)+.
P r z y k ł a d 655
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-(1-propyny!o)-7-(2-chino!iny!ometoksy)-2-fenantreno!. Widmo masowe: 488 ((M+1)+.
P r z y k ł a d 656
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-7-(2-chino!iny!ometoksy)-2-fenantreno!. Widmo masowe: 492 (M+1)+.
P r z y k ł a d 657
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metoksy-3-pirydyny!o)metoksy]-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-2-fenantreno!. Widmo masowe: 472 (M+1)+.
P r z y k ł a d 658
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-7-(pirazyny!ometoksy)-2-fenantreno!. Widmo masowe: 443 (M+1)+.
P r z y k ł a d 659
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-propy!o-2-fenantreny!o]oksy]mety!o]-2(1H)-pirydynon. Widmo masowe: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 660
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(feny!omety!o)-2-propy!o-7-(4-pirymidyny!ometoksy)-2-fenantreno!. Widmo masowe: 443 (M+1)+.
P r z y k ł a d 661
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metoksy-1-propyny!o)-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!
122
PL 207 610 B1
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 359 (M-17)+.
P r z y k ł a d 662
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-Metylo-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]-3-pirydynokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 663-665
Związki tytułowe z przykładów 663-665 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 663
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(4,6-Dimetylo-2-pirymidynylo)metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol. Widmo masowe: 471 (M+1)+.
P r z y k ł a d 664
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-(3-chinolinylometoksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 492 (M+1)+.
P r z y k ł a d 665
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-7-(4-chinolinylometoksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 492 (M+1)+.
P r z y k ł a d 666
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(3-metylo-2-chinoksalinylo)oksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. Widmo masowe: 493 (M+1)+.
P r z y k ł a d 667
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(5-metylo-3-izoksazolilo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 428 (M-17)+.
P r z y k ł a d 668
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metoksypropylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. Widmo masowe: 363 (M-17)+.
P r z y k ł a d 669
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksyetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. Widmo masowe: 359 (M-17)+.
P r z y k ł a d y 670-671
Związki tytułowe z przykładów 670-671 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10.
P r z y k ł a d 670
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3-fenylo-2-propynylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 405 (M-17)+.
P r z y k ł a d 671
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(2-Etoksyetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 363 (M-17)+.
P r z y k ł a d 672
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenylo]oksy]metylo]-3-pirydynokarbonitryl
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 467 (M+1)+.
P r z y k ł a d 673
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metoksypropylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
PL 207 610 B1
123
Do roztworu 28 mg związku tytułowego z przykładu 668 i 7 mg 60% NaH w 2 ml bezwodnego DMF dodano 15 mg chlorowodorku chlorku 3-pikolilu w RT w atmosferze N2 przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 35% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 30 mg (87%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. Widmo masowe: 472 (M+1)+.
P r z y k ł a d 674
[[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(6-metoksy-2-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 472 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 675-677
Związki tytułowe z przykładów 675-677 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81.
P r z y k ł a d 675
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 375 (M-17)+.
P r z y k ł a d 676
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 349 (M-17)+.
P r z y k ł a d 677
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-[(2,2,2-trifluoroetoksy)metylo]-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 403 (M-17)+.
P r z y k ł a d 678
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(1-piperydynylometylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 83. Widmo masowe: 406 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 679-682
Związki tytułowe z przykładów 679-682 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81.
P r z y k ł a d 679
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[[2-(1-metyloetoksy)etoksy]metylo]-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 423 (M+1)+.
P r z y k ł a d 680
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(metoksymetylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 444 (M+1)+.
P r z y k ł a d 681
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol. Widmo masowe: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 682 (4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol. Widmo masowe: 397 (M+1)+.
P r z y k ł a d 683
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metylo-5-tiazolilo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2 propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. Widmo masowe: 462 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 684-685
Związki tytułowe z przykładów 684-685 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 72.
P r z y k ł a d 684
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[[5-(1,1-Dimetyloetylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol. Widmo masowe: 489 (M+1)+.
124
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 685
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[[5-(3,5-Dimetylo-4-izoksazolilo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol. Widmo masowe: 510 (M-17)+.
P r z y k ł a d 686
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metoksy-1-propynylo)-4a-(fenylometylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej, zgodnie z którymi wytworzono związek tytułowy z przykładu 76. Widmo masowe:
468 (M+1)+.
P r z y k ł a d 687 (S)-4b,5,6,10-Tetrahydro-7-fenylo-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136. MS: 364 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 688-691
Związki tytułowe z przykładów 688-691 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 51.
P r z y k ł a d 688
[4bS-[4ba(E),7a,8a3]]-4b-(2-Butenylo)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2(1H)-fenantrenon; patrz również przykład 51.
P r z y k ł a d 689
[4bS(E),7S,8aR]-4b-(2-Butenylo)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2(3H)-fenantrenon, MS: 312 (M+1)+.
P r z y k ł a d 690
[4aR-[4aa,4b3(E),73,8aa]]-4b-(2-Butenylo)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2(3H)-fenantrenon, patrz również przykład 51.
P r z y k ł a d 691
[4bS-[4ba(E),73,8a3]]-4b-(2-Butenylo)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2(1H)fenantrenon, MS: 313 (M+1)+.
P r z y k ł a d 692
Oksym [4bS(E),7R,8aR]-4b-(2-butenylo)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2(3H)-fenantrenonu
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77. MS: 328 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 693-695
Związki tytułowe z przykładów 693-695 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 136.
P r z y k ł a d 693 (4bS-cis)-4b,5,6,8a,9,10-Heksahydro-4b-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-7-propylo-2-fenantrenol, MS: 349 (M+1)+.
P r z y k ł a d 694 (4aS,10aS)-4a-[[4-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propylo-2,7-fenantrenodiol, MS 370 (M+1)+, izomer produktu tytułowego z przykładu 695.
P r z y k ł a d 695 (4aS,10aS)-4a-[[4-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-propylo-2,7-fenantrenodiol, MS 370 (M+1)+; izomer produktu tytułowego z przykładu 694.
P r z y k ł a d 696
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4a-[[3-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-(2hydroksyetoksy)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol, patrz również przykład 60.
P r z y k ł a d y 697-699
Związki tytułowe z przykładów 697-699 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 697
1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-1,1,4a-trimetylo-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 299 (M+1)+. P r z y k ł a d 698
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(3-Fluoro-3-metylo-1-butynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 394 (M+1)+.
PL 207 610 B1
125
P r z y k ł a d 699
[2S-(2a,4a3,10aa)]-2-(3-Fluoro-3-metylo-1-butynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, MS: 394 (M+1)+.
P r z y k ł a d 700
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(3,3-Dimetylobutylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d 701
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(2-fenyloetylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 414 (M+1)+.
P r z y k ł a d 702
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[(metylotio)metylo]-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81. MS: 370 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 703-705
Związki tytułowe z przykładów 703-705 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 703
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(2-fenyloetylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 505 (M+1)+.
P r z y k ł a d 704
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-5-tiazolilo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol, MS: 463 (M+1)+.
P r z y k ł a d 705
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[[5-(1,1-Dimetyloetylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol, MS: 490 (M+1)+.
P r z y k ł a d 706
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[[5-(3,5-Dimetylo-4-izoksazolilo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy]-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 69. MS: 529 ((M+1)+.
P r z y k ł a d 707
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(3-metoksy-1-propynylo)-4a-(fenylometylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 469 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 708-710
Związki tytułowe z przykładów 708-710 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81.
P r z y k ł a d 708
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d 709
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-[(2,2,2-trifluoroetoksy)metylo]-2-fenantrenol, MS: 513 ((M+1)+.
P r z y k ł a d 710
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[(1-metyloetoksy)metylo]-4a-(fenylometylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 711
[[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Azydometylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
126
PL 207 610 B1
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 82. MS: 473 ((M+1)+.
P r z y k ł a d y 712-717
Związki tytułowe z przykładów 712-717 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81.
P r z y k ł a d 712
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-[(2-pirydynylometoksy)metylo]-2-fenantrenol, MS: 522 (M+1)+.
P r z y k ł a d 713
[2R-(2a,4aa,10a3)]-3-[[1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-hydroksy-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenylo]metoksy]propanonitryl, MS: 484 (M+1)+.
P r z y k ł a d 714
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopentyloksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol , MS: 499 (M+1)+.
P r z y k ł a d 715
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[[(3-metylo-3-oksetanylo)metoksy]metylo]-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 515 (M+1)+.
P r z y k ł a d 716
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(1,1-Dimetyloetoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol , MS: 487 (M+1)+.
P r z y k ł a d 717
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(fenoksymetylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 507 (M+1)+.
P r z y k ł a d 718
Ester metylowy kwasu [2R-(2a,3aa,9b3)]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-9b-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-1H-benz[e]indeno-2-karboksylowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 429 (M+1)+.
P r z y k ł a d 719 (4'aS-trans)-3',4',4'a,10',10'a-Heksahydro-4'a-(fenylometylo)-spiro[1,3-dioksolano-2,2'(1'H)fenantren]-7'-ol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 7. MS: 351 (M+1)+.
P r z y k ł a d 720
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(1H-imidazol-1-ilometylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 48. MS: 390 (M+1)+.
P r z y k ł a d 721
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)
-2,7-fenantrenodiol; patrz również przykład 48.
P r z y k ł a d 722
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-[2-(2-pirydynylo)etylo]-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 415 ((M+1)+.
P r z y k ł a d y 723-724
Związki tytułowe z przykładów 723-724 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 506 (M+1)+.
P r z y k ł a d 723
[2S-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-[2-(2-pirydynylo)etylo]-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
P r z y k ł a d 724
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[(metylotio)metylo]-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 461 (M+1)+.
PL 207 610 B1
127
P r z y k ł a d 725
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklobutyloksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Do roztworu 20 mg związku tytułowego z przepisu 20 i 6 mg Na w 1 ml bezwodnego DMF dodano 0,019 ml cyklobutanolu w 85°C w atmosferze N2 przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 8% acetonu w chlorku metylenu jako eluenta otrzymano 18 mg (76%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. Widmo masowe: 484 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 726-734
Związki tytułowe z przykładów 726-734 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 725.
P r z y k ł a d 726
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(2-Fluoroetoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol , MS: 477 (M+1)+.
P r z y k ł a d 727
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[[2(metylotio)etoksy]metylo]-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 505 (M+1)+.
P r z y k ł a d 728
[[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(2,2-Dimetylopropoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 501 (M+1)+.
P r z y k ł a d 729
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(2-Etylobutoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 515 (M+1)+.
P r z y k ł a d 730
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(2-Butynyloksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 483 (M+1)+.
P r z y k ł a d 731
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cykloheksylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 527 (M+1)+.
P r z y k ł a d 732
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopentylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 513 (M+1)+.
P r z y k ł a d 733
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklobutylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 499 (M+1)+.
P r z y k ł a d 734
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-[[(3-fenylo-1-propynylo)oksy]metylo]-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 545 (M+1)+.
P r z y k ł a d 735
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(3-Fluoro-3-metylo-1-butynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 736-738
Związki tytułowe z przykładów 736-738 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 736
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(1 H-imidazol-1-ilometylo)-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol, MS: 481 (M+1)+.
P r z y k ł a d 737
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylometoksy)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-2-fenantrenol, MS: 482 (M+1)+.
P r z y k ł a d 738 (4'aS-trans)-3-[[[3',4',4'a,9',10',10'a-Heksahydro-4'a-(fenylometylo)spiro[1,3-dioksolano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ylo]oksy]metylo]pirydyna, MS: 443 (M+1)+.
128
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 739
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-7-(2-pirydyny!ometoksy)-2-fenantreno!
Do roztworu 20 mg związku tytułowego z przykładu 676 i 5 mg 60% NaH w 2 m! bezwodnego DMF dodano 11 mg ch!orowodorku ch!orku 2-piko!i!u w RT w atmosferze N2 przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 45% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 24 mg (96%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. Widmo masowe: 458 (M+1)+.
P r z y k ł a d 740
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(5-mety!o-3-izoksazo!i!o)metoksy]-4a-(feny!omety!o)-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81. MS: 463 (M+1)+.
P r z y k ł a d 741
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[2-(4-morfo!iny!o)etoksy]-4a-(feny!omety!o)-2-fenantreno!
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 67. MS: 481 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 742-744
Związki tytułowe z przykładów 742-744 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74.
P r z y k ł a d 742
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-7-(pirazyny!oksy)-2- fenantreno!, MS: 446 (M+1)+.
P r z y k ł a d 743
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2-Amino-6-mety!o-4-pirymidyny!o)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a(feny!omety!o)-2-fenantreno!, MS: 475 (M+1)+.
P r z y k ł a d 744
[[4bS-(4ba,7a,8a3)]-6-[[7-(Etoksymety!o)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-2-fenantreny!o]oksy]-3-pirydynokarboksyamid, MS: 488 (M+1)+.
P r z y k ł a d 745
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[(mety!osu!fony!o)mety!o]-4a-(feny!omety!o)-2,7-fenantrenodio!
W temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu do produktu tytułowego z przykładu 702 (20 mg) w CH2CI2 dodano kwasu meta-chloronadbenzoesowego (58 mg) i przebieg reakcji śledzono drogą TLC. Po przereagowaniu całości związku wyjściowego reakcję przerwano z użyciem 10% roztworu wodorosiarczynu sodu i wyekstrahowano CH2CI2 (x 3). Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej z użyciem 10% MeOH w CH2CI2 otrzymano 15 mg białej substancji stałej. Widmo masowe: 402 (M+1)+.
P r z y k ł a d 746
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Cyk!opropy!oetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-mety!o-3-pirydyny!o)metoksy]-4a-(feny!omety!o)-2-fenantreno!
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 764, z tym, że jako związek wyjściowy użyto związek tytułowy z przykładu 150. Widmo masowe: 478 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 747-748
Związki tytułowe z przykładów 747-748 wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76.
P r z y k ł a d 747
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Cyk!opropy!oetyny!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-7-(2-pirydyny!ometoksy)-2-fenantreno!, MS: 465 (M+1)+.
P r z y k ł a d 748
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(2-Cyk!opropy!oety!o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(feny!omety!o)-7-(2-pirydyny!ometoksy)-2-fenantreno!, MS: 469 (M+1)+.
PL 207 610 B1
129
P r z y k ł a d 749
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(2-Cyklopropyloetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 764, z tym, że jako związek wyjściowy użyto produkt tytułowy z przykładu 377. MS: 482 (M+1)+.
P r z y k ł a d 749a
[2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(trifluorometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 764, z tym, że jako związek wyjściowy użyto produkt tytułowy z przykładu 799. MS: 482 (M+1)+.
P r z y k ł a d 749b
3-[[[(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenylo]oksy]metylo]-2-pirydynokarbonitryl
Do roztworu 222 mg związku tytułowego z przykładu 750 i 55 mg 60% roztworu NaH w 5 ml bezwodnego DMF dodano 400 mg chlorowodorku chlorku 2-cyjanol-3-pikolilu w RT w atmosferze
N2 przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii kolumnowej z użyciem 35% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 220 mg (74%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku.
MS: 439 (M+1)+.
P r z y k ł a d 750
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-metylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 323 (M+1)+.
P r z y k ł a d 751
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklobutyloksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(1-oksydo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 503 (M+1)+.
P r z y k ł a d 752
Ester [4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(etoksymetylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenyIowy kwasu dimetylokarbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 58. MS: 439 (M+1)+.
P r z y k ł a d 753
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-(1-metyloetoksy)-4a-(fenylometylo)-2-[(2-pirydynylometoksy)metylo]-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81. MS: 473 (M+1)+.
P r z y k ł a d 754
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-[[2-(1 H-pirazol-1-ilo)etoksy]metylo]-7-(3-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 725. MS: 525 (M+1)+.
P r z y k ł a d 755
Ester metylowy kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(cyklopropyloetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksylowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 14. MS: 416 (M+1)+.
P r z y k ł a d 756
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 764, z tym, że jako związek wyjściowy użyto produkt tytułowy z przykładu 348. MS: 510 (M+1)+.
130
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 757
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 497 (M+1)+.
P r z y k ł a d 758
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(Cyklopropyloetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-a,a-dimetylo-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenometanol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 19. MS: 415 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 759-760
Związki tytułowe z przykładów 759-760 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 725.
P r z y k ł a d 759
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-4-tiazolilo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol, MS: 505 (M+1)+.
P r z y k ł a d 760
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(5-metylo-3-izoksazolilo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol, MS: 489 (M+1)+.
P r z y k ł a d 761
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-4-tiazolilo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81. MS: 479 (M+1)+.
P r z y k ł a d 762
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-7-(2-pirydynylometoksy)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 725. MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d 763
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 764, z tym, że jako związek wyjściowy użyto produkt tytułowy z przykładu 675. MS: 498 (M+1)+.
P r z y k ł a d 764
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(Etoksymetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo) -2-fenantrenol
W trakcie mieszania do roztworu 20 mg związku tytułowego z przykładu 676 i 3 mg 60% NaH w 2 ml bezwodnego DMF w RT i w atmosferze N2 dodano 9 mg chlorowodorku chlorku 2-metylo-3-pikolilu przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha.
W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 55% EtOAc w heksanach jako eluenta otrzymano 21 mg (81%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS: 472 (M+1)+.
P r z y k ł a d 765
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(Etoksymetylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. MS: 472 (M+1)+.
P r z y k ł a d 766
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(2-Cyklopropyloetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylofenylo)metoksy]-4a-(fenylometylo) -2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 482 (M+1)+.
PL 207 610 B1
131
P r z y k ł a d 767
[2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(2-Cyklopropyloetylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-(fenylometoksy)-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 10. MS: 468 (M+1)+.
P r z y k ł a d 768
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(Etoksymetylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarbonitryl
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81. MS: 377 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 769-770β
Związki tytułowe z przykładów 769-770 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 725.
P r z y k ł a d 769
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-[(2,2,2-trifluoroetoksy)metylo]-2-fenantrenokarbonitryl, MS: 430 (M+1)+.
P r z y k ł a d 770
[[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarbonitryl, MS: 403 (M+1)+.
P r z y k ł a d 771
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(2-Pentylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 150 mg estru metylowego kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(pentylo)-2-fenantrenokarboksylowego w 7 ml dichlorometanu dodano 2 ml 0,5M roztworu amidku 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 772. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano dodatkową ilość 1 ml 0,5M roztworu amidku 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dodatkowe godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem 10% MeOH w dichlorometanie jako eluenta otrzymano 172 mg (94%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 511 (M+1)+.
P r z y k ł a d 771 A-1
Ester metylowy kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(butylo)-2-fenantrenokarboksylowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 14. MS: 421 (M+1)+.
P r z y k ł a d 771 A-2 (4bS,7R,8aR)-7-Butylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 210 mg związku tytułowego z przykładu 771 A-1 w 10 ml dichlorometanu dodano 3 ml 0,5M roztworu azydku 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 772. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 40% acetonu w heksanach - 50% acetonu w heksanach jako eluenta otrzymano 163 mg (63%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 497 (M+1)+.
P r z y k ł a d 771 B (4bS,7R,8aR)-7-(Cyklopropyloetynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid (odniesienie do schematu C: C-5 >C-8)
W trakcie mieszania do roztworu 200 mg estru metylowego kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(cyklopropyloetynylo)-2-fenantrenokarbo132
PL 207 610 B1 oksylowego w 10 ml dichlorometanu dodano 3 ml 0,5M roztworu amidku 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 772. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej nad SiO2 z użyciem gradientu 40% acetonu w heksanach - 50% acetonu w heksanach jako eluenta otrzymano 196 mg (81%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 505 (M+1)+.
P r z y k ł a d 771 C-1
Ester [4bS,7S,8aR]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej, zgodnie z którymi wytworzono związek tytułowy z przykładu 13. MS: 537 (M+1)+;
1H-NMR (400MHz, d6-aceton): δ 7,18 (d, 1H, J = 2,9) 6,83 (dd, 1H, J = 2,9, 8,7), 6,43 (d, 1H, J = 8,7).
P r z y k ł a d 771 C-2
Ester metylowy kwasu [4bS,7S,8aR]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksylowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej, zgodnie z którymi wytworzono związek tytułowy z przykładu 14. MS: 447 (M+1)+.
1H-NMR (400MHz, CDOD3): δ 7,75 (d, 1H, J = 1,7), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7, 8,2), 6,39 (d, 1H, J = 8,2).
P r z y k ł a d 771 C-3 (4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 286 mg związku tytułowego z przykładu 771 C-2 w 12 ml dichlorometanu dodano 4 ml 0,5M roztworu amidku 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 772.
Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4 przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 40% acetonu w heksanach - 50% acetonu w heksanach jako eluenta otrzymano 272 mg (79%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 537 (M+1)+.
P r z y k ł a d 771 D (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(propoksymetylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 50 mg estru metylowego kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(propoksymetylo)-2-fenantrenokarboksylowego w 5 ml dichlorometanu dodano 4 ml 0,5M roztworu amidku 3-aminopirydynoglinu wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 772. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC na SiO2 z użyciem 3% MeOH w dichlorometanie otrzymano 9 mg (16%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 485 (M+1)+.
P r z y k ł a d 771 E-1 (Ester metylowy kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(metylo)-2-fenantrenokarboksylowego)
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 14. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,81 (s,1H), 3,90 (s, 1H), 1,29 (s, 1H); MS: 365 (M+1)+.
PL 207 610 B1
133
P r z y k ł a d 771 E-2 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2 -fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 300 mg związku tytułowego z przykładu 771 E-1 w 16 ml dichlorometanu dodano 8,2 ml 0,5M roztworu amidu 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 772. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 40% acetonu w heksanach - 50% acetonu w heksanach jako eluenta otrzymano 344 mg (92%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 455 (M+1)+.
P r z y k ł a d 772
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-7-(Etoksymetylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-8a-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 31 ml 2,0M roztworu trimetyloglinu w toluenie i 24 ml dichlorometanu dodano 8,25 g 2-metylo-3-aminometylopirydyny w 80 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze N2. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, po czym w RT przez 1 godzinę, w wyniku czego otrzymano roztwór amidku 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu. Do odrębnej kolby dodano 1,68 g estru metylowego kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(etoksymetylo)-2-fenantrenokarboksylowego w 80 ml dichlorometanu. Do tego roztworu dodano 32 ml roztworu amidku 2-metylo-3-aminometylopirydynoglinu wytworzonego jak powyżej. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 40% acetonu w heksanach - 50% acetonu w heksanach jako eluenta otrzymano 1,9 g (96%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 499 (M+1)+.
P r z y k ł a d 773
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-[(1-metyloetoksy)metylo]-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Do roztworu 500 mg produktu tytułowego z przepisu 21 i 135 mg Na w 5 ml bezwodnego DMF dodano 10 ml izopropanolu w temperaturze 85°C w atmosferze N2 przez noc. Reakcję przerwano NH4CI (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc (x 3), przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii kolumnowej z użyciem 1,5% metanolu w chlorku metylenu jako eluenta otrzymano 528 mg (93%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białego puszystego proszku. MS: 486 (M+1)+.
P r z y k ł a d 774
[2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-[(2,2,2-trifluoroetoksy)metylo]-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 773. MS: 525,6 (M+1)+.
P r z y k ł a d 775 (S)-4a-[(4-Izopropyloaminofenylo)metylo]-4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroksy-2(3H)-fenantrenon; MS: 362 (M+H)+; patrz także przepis 4.
P r z y k ł a d 776
[2R-(2a,4aa,10a3)]-4a-[(4-Aminofenylo)metylo]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 462 (M+1)+.
P r z y k ł a d 777
[2R-(2a,4aa,10a3)]-7-[(2-Chloro-4-pirymidynylo)oksy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 74. MS: 460 (M+1)+.
134
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 778
1,2,4a,5,6,10b-Heksahydro-8-hydroksy-10b-(fenylometylo)-3H-nafto[2,1-b]piran-3-on Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 3. MS: 309 (M+1)+.
P r z y k ł a d 779
2,3,4a,5,6,10b-Heksahydro-10b-(fenylometylo)-3-(1-propynylo)-1H-nafto[2,1-b]pirano-3,8-diol Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 349 (M+1)+.
P r z y k ł a d 780 (4aS,10bR)-2,3,4a,5,6,10b-Heksahydro-10b-(fenylometylo)-3-[(fenylometylo)imino]-1H-nafto[2,1-b]piran-8-ol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 77. MS: 397 (M+1)+.
P r z y k ł a d 781 (2S,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-(metoksymetylo)-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81. MS: 353 (M+1)+.
P r z y k ł a d 782
4-[[(2R,4aS)-3,4,9,10-Tetrahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propynylo)-4a(2H)-fenantrenylo]metylo]benzonitryl
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 5. MS: 370 (M+1)+.
P r z y k ł a d 783 (4bS,7R,8aR)-4b-[(4-Cyjanofenylo)metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 381 (M+1)+.
P r z y k ł a d 784 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(propoksymetylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. MS: 514 (M+1)+.
P r z y k ł a d 785 (2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-2-(1-pentynylo)-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 481 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 786-793
Związki tytułowe z przykładów 786-793 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244.
P r z y k ł a d 786 (4bS,7R,8aR)-7-(1-Butynylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; MS: 494 (M+1)+.
P r z y k ł a d 787 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-[(2,2,2-trifluoroetoksy)metylo]-2-fenantrenokarboksyamid; MS: 554 (M+1)+.
P r z y k ł a d 788 (4bS,7R,8aR)-7-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; MS: 526 (M+1)+.
P r z y k ł a d 789 (4bS,7R,8aR)-7-[(Cyklopropylometoksy)metylo]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; MS: 498 (M+1)+.
P r z y k ł a d 790 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-[(1-metyloetoksy)metylo]-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo] -4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 514 (M+1)+
PL 207 610 B1
135
P r z y k ł a d 791 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 428 (M+1)+.
P r z y k ł a d 792 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-(3-metylobutylo)-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 512 (M+1)+.
P r z y k ł a d 793 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-(3-metylo-1-butynylo)-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid, MS: 508 (M+1)+.
P r z y k ł a d 794 (2R,4aS,10aR)-2-(1-Butynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 467 (M+1)+.
P r z y k ła d 795 (4bS,7R,8aS)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-[(2-metylopropoksy)metylo]-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 81. MS: 528 (M+1)+.
P r z y k ł a d y 796-798
Związki tytułowe z przykładów 796-798 wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 796 (2R,4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-metylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol,
MS: 323 (M+1)+.
P r z y k ł a d 797 (2S,4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-metylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol;
MS: 323 (M+1)+.
P r z y k ł a d 798 (2R,4aR,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-metylo-4a-propylo-2,7-fenantrenodiol, MS: 275 (M+1)+.
P r z y k ł a d 799 (2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(trifluorometylo)-2,7-fenantrenodiol
Do roztworu 455 mg produktu tytułowego z przykładu 6 w 20 ml bezwodnego THF i 15 ml 1M roztworu trifluorometylotrimetylosilanu dodano 194 mg TBAF w temperaturze 0°C w atmosferze azotu przez 10 minut. Mieszaninę następnie mieszano w RT przez 3 godziny. Dodano 3 równ. TBAF i całość mieszano przez 1 godzinę w RT. Mieszaninę zatężono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 100% heksanów - 20% octanu etylu w heksanach jako eluenta otrzymano 518 mg (93%) produktu tytułowego w postaci białego puszystego proszku. MS m/z 375 (M-1)+.
P r z y k ł a d 800 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(trifluorometylo)-2,7-fenantrenodiol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 799. MS: 377 (M+1)+.
P r z y k ł a d 801 (2R,4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-2-metylo-7-[(2-metylo-3-pirydynylo)metoksy]-4a-(fenylometylo)-2-fenantrenol
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 76. MS: 429 (M+1)+.
P r z y k ł a d 802 (4bS,7Z,8aR)-7-(Etoksyimino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. MS: 483 (M+1)+.
136
PL 207 610 B1
P r z y k ł a d 803 A
Ester [(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(feny!omety!o)-7-(trifluoromety!o)-2-fenatreny!owy kwasu trif!uorometanosu!fonowego
Roztwór 50 mg związku tytułowego z przykładu 799, 55 mg K2CO3, 43 mg trif!uorometanosu!fonianu 4-nitrofeny!u w 5 m! bezwodnego DMF mieszano w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano NaHCO3 (nasycony roztwór), wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad MgSO4, przesączeno i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą preparatywnej TLC z użyciem 25% EtOAc w heksanach jako e!uenta otrzymano 45 mg (66%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 509 (M+1)+.
P r z y k ł a d 803 B
Ester mety!owy kwasu [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b(feny!omety!o)-7-(trif!uoromety!o)-2-fenantrenokarboksy!owego
Produkt tytułowy z tego przykładu otrzymano z użyciem jako związku wyjściowego produktu tytułowego z przykładu 803A i zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych w przykładzie 14.
MS: 419 ((M+1)+.
P r z y k ł a d 803 C (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-mety!o-3-pirydyny!o)mety!o]-4b-(feny!omety!o)-7-(trif!uoromety!o)-2-fenantrenokarboksyamid
W trakcie mieszania do roztworu 300 mg związku tytułowego z przykładu 803B w 12 m! dich!orometanu dodano 4 m! 0,5M roztworu amidu 2-mety!o-3-aminomety!opirydynog!inu wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 772. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1N roztwór HCl, aż do uzyskania wartości pH odczynu warstwy wodnej około 4. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do sucha. W wyniku oczyszczenia drogą chromatografii rzutowej na SiO2 z użyciem gradientu 40% acetonu w heksanach - 50% acetonu w heksanach jako e!uenta otrzymano 290 mg (80%) produktu tytułowego z tego przykładu w postaci białej substancji stałej. MS: 509 (M+1)+.
P r z y k ł a d 804 (4bR,7R,8aS)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-Oktahydro-7-hydroksy-7-mety!o-N-[(2-mety!o-3-pirydyny!o)mety!o]-4b-propy!o-2-fenantrenokarboksyamid
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 244. MS: 408 (M+1)+.
P r z y k ł a d 805
[S-(E)]-4a-(2-Buteny!o)-4,4a,9,10-tetrahydro-7-metoksy-2 (3H)-fenantrenon
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami analogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 1. MS: 283 (M+1)+.
P r z y k ł a d 806
Ester 1,1-dimety!oety!owy kwasu [2R-(2a,4aa,10a3)]-[4-[[1,3,4,9,10,10a-heksahydro-2,7-dihydroksy-2-(1-propyny!o)-4a(2H)-fenantreny!o]mety!o]feny!o]karbaminowego
Związek tytułowy z tego przykładu wytworzono zgodnie z procedurami ana!ogicznymi do tych opisanych powyżej w przykładzie 9. MS: 463 (M+1)+.
Związki według wynalazku podaje się na ogół same, ewentualnie razem z innymi związkami według wynalazku, albo w połączeniu z innymi związkami w postaci dogodnego preparatu. Poniżej podane przykłady preparatów stanowią jedynie ilustrację i nie należy ich uważać za ograniczenie zakresu ochrony niniejszego wyna!azku.
W poniższych preparatach „substancja czynna oznacza związek według wynalazku.
Preparat 1. Kapsułki żelatynowe
Twarde kapsułki żelatynowe sporządzono z następujących składników:
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna 0,25-100
Skrobia, NF 0-650
Sproszkowana skrobia 0-50
Ciekły silikon, lepkość 0,00035 m2/s (350 cSt) 0-15
Preparat w postaci tabletki wytworzono z następujących składników:
PL 207 610 B1
137
Preparat 2. Tabletki
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna 0,25-100
Mikrokrystaliczna celuloza 200-650
Ditlenek krzemu koloidalny 10-650
Kwas stearynowy 5-15
Składniki wymieszano i sprasowano w tabletki. Alternatywnie tabletki zawierające po 0,25-100 mg substancji czynnej sporządzono z następujących składników.
Preparat 3. Tabletki
Składnik
Substancja czynna
Skrobia
Celuloza mikrokrystaliczna
Poliwinylopirolidon (10% wodny roztwór) Sól sodowa karboksymetylocelulozy
Stearynian magnezu
Talk
Ilość (mg/tabletkę)
0,25-100
4,5
0,5
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito o wielkości oczek 0,354 mm (sito nr 45 U.S. mesh) i dokładnie wymieszano. Roztwór poliwinylopirolidonu zmieszano z pozostałymi proszkami, po czym przesiano przez sito o wielkości oczek 1,41 mm (sito nr 14 U.S. mesh). Tak otrzymany granulat wysuszono w temperaturze 50°C - 60°C i przesiano przez sito o wielkości oczek 1,00 mm (sito nr 18 U.S. mesh). Następnie do granulatu dodano sól sodową karboksymetyloskrobi, stearynian magnezu i talk uprzednio przesiane przez sito o wielkości oczek 0,250 mm (sito nr 60 U.S. mesh), po czym całość wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce.
Zawiesiny zawierające po 0,25-100 mg substancji czynnej w 5 ml dawki sporządzono z następujących składników:
Preparat 4. Zawiesiny
Składnik
Substancja czynna
Sól sodowa karboksymetylocelulozy
Syrop
Roztwór kwasu benzoesowego
Substancja smakowo-zapachowa Barwnik
Woda oczyszczona
Ilość (mg/5 ml)
0,25-100 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml tyle ile potrzeba tyle ile potrzeba do 5 ml
Substancję czynną przesiano przez sito o wielkości oczek 0,354 (sito nr 45 U.S. mesh) i zmieszano z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem z wytworzeniem jednorodnej pasty. Roztwór kwasu benzoesowego, substancję smakowo-zapachową i barwnik rozcieńczono wodą i dodano w trakcie mieszania, a następnie dodano resztę wody do żądanej objętości .
Roztwór aerozolu sporządzono z następujących składników:
Preparat 5. Aerozol
Składnik Ilość (% wag.)
Substancja czynna 0,25
Etanol 25,75
Propelent 22 (chlorodifluorometan) 70,00
Substancję czynną zmieszano z etanolem i mieszaninę dodano do części propelenta 22, ochłodzono do 30°C i umieszczono w urządzeniu do napełniania. Następnie żądaną ilość wprowadzono do nierdzewnego stalowego pojemnika i rozcieńczono pozostałą ilością propelenta. Następnie pojemnik zaopatrzono w zawór.
Czopki sporządzono z następujących składników:
Preparat 6. Czopki
Składnik
Substancja czynna
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych
Ilość (mg/czopek)
250
2000
138
PL 207 610 B1
Substancję czynną przesiano przez sito o wielkości oczek 0,250 mm (sito nr 60 U.S. mesh) i przeprowadzono w stan zawiesiny w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych uprzednio stopionych z użyciem minimalnej ilości ciepła. Mieszaninę następnie wprowadzono do 2 g form czopków i pozostawiono do ochłodzenia.
Preparat do podawania dożylnego sporządzono z następujących składników.
Preparat 7. Roztwór do podawania dożylnego
Składnik Ilość
Substancja czynna 20 mg
Izotoniczny roztwór soli fizjologicznej 1000 ml
Roztwór sporządzony z powyższych składników podano dożylnie pacjentowi z szybkością około 1 ml/minutę.
Substancję czynną w dowolnym z powyżej opisanych preparatów może stanowić także kombinacja środków.

Claims (27)

1) X-R1 ma znaczenie inne niż metyl;
1. Związki modulujące receptory glukokortykoidowe o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; gdzie m oznacza 2;
- - - oznacza ewentualnie występujące wiązanie; A oznacza grupę
D oznacza CR7 lub CR7R16;
E oznacza C lub CR6;
F oznacza CR4, CR4R5 lub O;
X oznacza -CH2-;
R1 oznacza a) -(C1-C6)alkil, b) -(C2-C6)alkenyl, c) -Z-het, d) -fenyl ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -OH, -NR12R13, -NR12-C(O)-(C1-C4)alkil, -CN, -Z-het, -O-(C1-C3)alkilo-C(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-C(O)-(C1-C4)alkil i -O-SO2-(C1-C4)alkil; e) -O-fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)-NR12R13; lub f) -CH=CH-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)-NR12R13;
Z oznacza -(C0-C6)alkil;
R2 oznacza a) -OH lub b) -O-Z-het;
PL 207 610 B1
139
R3 oznacza a) -H, b) -(C1-C10)aIkil, w którym 1 lub 2 atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione 1 lub 2 heteroatomami niezależnie wybranymi spośród atomów S, O i N, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Ry, c) -(C2-C10)alkenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Ry, d) -(C2-C10)alkinyl, w którym 1 atom węgla, inny niż łączący atom węgla, może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Ry, e) -CH=C=CH2, f) -CN, g) -(C3-C6)cykloalkil, h) -Z-aryl, i) -Z-het, j) -C(O)O(C1-C6)alkil, k) -O(C1-C6)alkil, l) -Z-S-R12, m) -Z-S(O)-R12, n) -Z-S(O)2-R12, o) -CF3, p) -NR12O-(C1-C6)alkil lub q) -CH2ORy;
z tym, że jeden z podstawników R2 i R3 jest nieobecny gdy pomiędzy grupą CR2R3 (w pozycji 7) i grupą F (w pozycji 8) pierścienia C znajduje się wiązanie podwójne;
Ry w każdym przypadku niezależnie oznacza a) -OH, b) atom chlorowca, c) -Z-CF3, d) -Z-CF(C1-C3 alkil)2, e) -CN, f) -NR12R13, g) -(C3-C6)cykloalkil, h) -(C3-C6)cykloalkenyl, i) -(C0-C3)alkilo-aryl, j) -het lub k) -N3;
albo R2 i R3 razem wzięte tworzą a) 1,3-dioksolan-4-yl lub b) =NOR11;
R4 i R5 w każdym przypadku oznaczają niezależnie a) -H, b) -CN, c) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, f) -O-(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, g) -O-(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, h) -O-(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, i) atom chlorowca, j) -OH, k) (C3-C6)cykloalkil lub l) (C3-C6)cykloalkenyl;
albo R4 i R5 razem tworzą =O;
R6 oznacza a) -H, b) -CN, c) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca lub f) -OH;
R7 i R16 w każdym przypadku oznaczają niezależnie a) -H, b) atom chlorowca, c) -CN, d) - (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca lub f) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca; z tym, że R7 ma znaczenie inne niż -CN lub atom chlorowca gdy D oznacza NR7;
albo R7 i R16 razem wzięte tworzą =O;
R8, R9, R14 i R15 w każdym przypadku niezależnie oznaczają a) -H, b) atom chlorowca, c) (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C2-C6)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, f) -CN, g) -(C3-C6)cykloalkil, h) -(C3-C6)cykloalkenyl, i) -OH, j) -O-(C1-C6)alkil, k) -O-(C1-C6)alkenyl,
l) -O-(C1-C6)alkinyl, m) -NR12R13, n) -C(O)OR12 lub o) -C(O)NR12R13;
albo R8 i R9 razem wzięte przy pierścieniu C tworzą =O; z tym, że tylko w jednym przypadku R8 i R9 razem tworzą =O;
albo R14 i R15 razem tworzą =O; z tym, że gdy R14 i R15 razem wzięte tworzą =O, to wówczas D ma znaczenie inne niż CR7, a E ma inne znaczenie niż C;
R10 oznacza a) -(C1-C10)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N3, b) -(C2-C10)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N3, c) -(C2-C10)alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N3, d) atom chlorowca, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(O)-het, j) -Z-C(O)-(C1-C6)alkil, k) -Z-C(O)-NR12R13, l) -Z-C(O)-NR12-Z-CN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het, n) -Z-C(O)-NR12-Z-aryl, o) -Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, p) -Z-C(O)-NR12-Z-O(C1-C6)alkil, q) -(C0-C6)alkilo-C(O)OH, r) -Z-C(O)O(C1-C6)alkil, s) -Z-O-(C0-C6)alkilo-het, t) -Z-O-(C0-C6) alkilo-aryl, u) -Z-O-(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 Rx, v) -Z-O-(C1-C6)alkilo-CH(O), w) -Z-O-(C1-C6)alkilo-NR12-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-O-Z-het-Z-NR12R13, z) -Z-O-Z-het-C(O)-het, a1) -Z-O-Z-C(O)-het, b1) -Z-O-Z-C(O)-het-het, c1) -Z-O-Z-C(O)-(C1-C6)alkil, d1) -Z-O-Z-C(S)-NR12R13, e1) -Z-O-Z-C(O)-NR12R13, f1) -Z-O-Z-(C1-C3)alkilo-C(O)-NR12R13, g1) -Z-O-Z-C(O)-O(C1-C6)alkil, h1) -Z-O-Z-C(O)-OH, i1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1-C6)alkil, j1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-OH, k1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, l1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het, m1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1-C6)alkil, n1) -Z-O-Z-C(=NR12)(NR12R13), o1) -Z-O-Z-C(=NOR12)(NR12R13), p1) -Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13, q1) -Z-S-C(O)-NR12R13, r1) -Z-O-SO2-(C1-C6)alkil, s1) -Z-O-SO2-aryl, t1) -Z-O-SO2-NR12R13, u1) -Z-O-SO2-CF3, v1) -Z-NR12C(O)OR13 lub w1) -Z-NR12C(O)R13;
140
PL 207 610 B1
R11 oznacza a) -H, b) -(C1-C5)alkil, c) -(C3-C6)cykloalkil lub d) -(C0-C3)alkilo-aryl;
R12 i R13 w każdym przypadku niezależnie oznaczają a) -H, b) -(C1-C6)alkil, w którym 1 lub 2 atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione 1 lub 2 heteroatomami niezależnie wybranymi spośród atomów S, O i N, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca, c) -(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca lub d) -(C1-C6)alkinyl, w którym 1 atom węgla, inny niż ten łączący atom węgla, może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, oraz każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca, albo R12 i R13 razem z N tworzą het;
aryl oznacza a) fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 Rx, b) naftyl ewentualnie podstawiony 1-3 Rx lub c) bifenyl ewentualnie podstawiony 1-3 Rx;
het oznacza 5-, 6- lub 7-członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień zawierający 1-3 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki; w tym dowolną grupę bicykliczną, w której dowolne z powyżej wymienionych pierścieni heterocyklicznych są skondensowane z pierścieniem benzenowym lub innym heterocyklilem; a atom azotu może być w stanie utlenionym z utworzeniem postaci N-tlenku; oraz ewentualnie podstawiony 1-3 Rx;
Rx w każdym przypadku niezależnie oznacza a) atom chlorowca, b) -OH, c) -(C1-C6)alkil, d) -(C2-C6)alkenyl, e) -(C2-C6)alkinyl, f) -O(C1-C6)alkil, g) -O-(C2-C6)alkenyl, h) -O(C2-C6)alkinyl, i) -(C0-C6)alkilo-NR12R13, j) -C(O)-NR12R13, k) -Z-SO2R12, l) -Z-SOR12, m) -Z-SR12, n) -NR12-SO2-R13, o) -NR12-C(O)-R13, p) -NR12-OR13, q) -SO2-NR12R13, r) -CN, s) -CF3, t) -C(O)(C1-C6)alkil, u) =O, v) -Z-SO2-fenyl lub w) -Z-SO2-het';
het' oznacza 5-, 6- lub 7-członowy, nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień zawierający 1-3 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki; w tym dowolną grupę bicykliczną, w której dowolny z powyżej wymienionych pierścieni heterocyklicznych jest skondensowany z pierścieniem benzenowym lub innym heterocyklilem;
z tym, że:
2. Związek według zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie pierścień A stanowi
D oznacza CR7 lub CR7R16;
E oznacza C lub CR6; a F oznacza CR4, CR4R5 lub O.
2) gdy R9 i R10 są podstawnikami w pierścieniu A, to wówczas mają znaczenie inne niż monolub dimetoksyl;
3 10
3 10
3 10
3 10
3. Związek według zastrz. 2, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie D oznacza CH2; E oznacza CH; F oznacza CH2; R8 oznacza -H; R9 oznacza -H; R14 oznacza -H; a R15 oznacza -H;
PL 207 610 B1
141
3) gdy R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza atom wodoru w pierścieniu A, to wówczas R10 ma znaczenie inne niż -O-(C1-C6)alkil lub -O-CH2-fenyl w pozycji 2 pierścienia A; i
4. Związek według zastrz. 3 o wzorze II lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie
R2 oznacza a) -OH lub b) -O-CH2-het;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -CF3, -CN, -(C3-C6)cykloalkil, -fenyl i -N3, b) -ChC- podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -(C1-C5)alkil, -Cl, -CF3, -(C3-C6)cykloalkil, -fenyl i -benzyl; c) -CH2OH, d) -CH2O(C1-C5)alkil, gdzie 1 atom węgla może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, e) -CH2O(C2-C5)alkenyl,
f) -CH2O(C2-C5)alkinyl, gdzie 1 atom węgla może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu,
g) -CH2ORy, h) -CN lub i) -CF3;
Ry oznacza a) -(C1-C3)alkilo-CF3, b) -(C3-C6)cykloalkil, c) -fenyl lub d) -benzyl;
albo R2 i R3 razem tworzą a) 1,3-dioksolan-4-yl lub b) =NOR11; a
R11 oznacza a) -H, b) -(C1-C5)alkil, c) -(C3-C6)cykloalkil, d) -fenyl lub e) -benzyl.
4) gdy X-R1 oznacza (C1-C4)alkil lub (C2-C4)alkenyl, to wówczas R9 i R10 mają znaczenie inne niż monohydroksyl.
5. Związek według zastrz. 4 o wzorze II lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie
R1 oznacza a) -(C1-C4)alkil, b) -(C2-C4)alkenyl, c) -fenyl ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -OH, -NR12R13, -NR12-C(O)-(C1-C4)alkil, -CN, -Z-het, -O-(C1-C3)alkilo-C(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-C(O)-(C1-C4)alkil i -O-SO2-(C1-C4)alkil; d) -O-fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)NR12R13; lub e) -CH=CH-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR12R13 lub -C(O)NR12R13;
Z w każdym przypadku niezależnie oznacza -(C0-C2)alkil;
R10 oznacza a) -CH(OH)(C1-C5)alkil, b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(O)-(C1-C4)alkil, f) -C(O)-NR12R13, g) -C(O)-NH-Z-het, h) -O-(C0-C2)alkilo-het, i) -O-Z-C(O)-NR12R13, j) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkilo-het lub k) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkilo-NR12R13; a
R12 i R13 niezależnie oznaczają a) -H lub b) -(C1-C4)alkil; albo R12 i R13 razem z N tworzą het.
6. Związek według zastrz. 5 o wzorze II lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku;
gdzie R1 oznacza a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2 lub c) -fenyl;
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -ChC-Cl, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3; a
142
PL 207 610 B1
R10 oznacza -OH.
7. Związek według zastrz. 6 o wzorze III lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku;
gdzie R3 i R10 mają znaczenie podane w zastrz. 6.
8. Związek według zastrz. 7 wybrany z grupy obejmującej [2R-(2a,4aa,10a3)]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol, [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2,7-fenantrenodiol, [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1 -propynylo)-2,7-fenantrenodiol, [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoro-1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol, [2S-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2,7-fenantrenodiol, [2R-(2a,4aa,10a3)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol i (2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(trifluorometylo)-2,7-fenantrenodiol, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
9. Związek według zastrz. 5 o wzorze II lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku;
gdzie R1 oznacza a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2 lub c) -fenyl;
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -CsC-Cl, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3; a
R10 oznacza -CN.
10. Związek według zastrz. 9 o wzorze III oraz
PL 207 610 B1
143 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku;
gdzie R3 i R10 mają znaczenie podane w zastrz. 9.
11. Związek według zastrz. 10 wybrany z grupy obejmującej [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarbonitryl; i [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarbonitryl lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Związek według zastrz. 10, w którym R oznacza -ChC-CH3, a R oznacza -CN; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
13. Związek według zastrz. 10, w którym R3 oznacza -(CH2)2-CH3, a R10 oznacza -CN; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
14. Związek według zastrz. 10, w którym R3 oznacza -CF3, a R10 oznacza -CN; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
15. Związek według zastrz. 10, w którym R3 oznacza -CH2CH2CF3, a R10 oznacza -CN; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
16. Związek według zastrz. 5 o wzorze II lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
gdzie R1 oznacza a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2 lub c) -fenyl;
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza a) -(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3, b) -ChC-CH3, c) -ChC-CI, d) -ChC-CF3, e) -CH2O-(C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF3 lub f) -CF3;
R10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej 1) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, 2) pirymidynyl, 3) pirazynyl, 4) morfolinyl i 5) oksadiazolil; a
Z oznacza -(C0-C2)alkil.
17. Związek według zastrz. 16 o wzorze III lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
gdzie R3 oznacza a) -(CH2)-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -ChC-CH3, e) -ChC-Cl lub f) -CF3; a R10 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 16.
18. Związek według zastrz. 17 wybrany z grupy obejmującej [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
144
PL 207 610 B1 [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-4-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; i (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(trifluorometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
19. Związek według zastrz. 18 wybrany z grupy obejmującej [4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-propylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
[4bS-(4ba,7a,8a3)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-[(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; i (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(trifluorometylo)-2-fenantrenokarboksyamid;
PL 207 610 B1
145 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
20. Związek według zastrz. 17, w którym R3 oznacza -ChC-CH3, a R10 oznacza -C(O)-NH-CH2-(4-pirydynyl); lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
21. Związek według zastrz. 17, w którym R3 oznacza -ChC-CH3, a R10 oznacza -C(O)-NH-CH2-(2-pirydynyl); lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
22. Związek według zastrz. 17, w którym R3 oznacza -ChC-CH3, a R10 oznacza -C(O)-NH-CH2-(3-pirydyny!); !ub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
23. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej otyłość, cukrzycę, lęk, depresję, neurozwyrodnienie i chorobę zapalną u ssaka.
24. Zastosowanie według zastrz. 23, w którym stan stanowi otyłość.
25. Zastosowanie według zastrz. 23, w którym stan stanowi cukrzyca.
26. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej so!i do wytwarzania leku przeznaczonego do wywoływania ubytku wagi u ssaka.
27. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku zdefiniowanego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL353438A 1999-04-30 2000-03-27 Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny PL207610B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13213099P 1999-04-30 1999-04-30
PCT/IB2000/000366 WO2000066522A1 (en) 1999-04-30 2000-03-27 Glucocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353438A1 PL353438A1 (pl) 2003-11-17
PL207610B1 true PL207610B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=22452621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353438A PL207610B1 (pl) 1999-04-30 2000-03-27 Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6380223B1 (pl)
EP (1) EP1175383B1 (pl)
JP (2) JP3901945B2 (pl)
KR (1) KR100511585B1 (pl)
CN (2) CN1275917C (pl)
AP (1) AP1542A (pl)
AR (1) AR032128A1 (pl)
AU (1) AU776608B2 (pl)
BG (3) BG65642B1 (pl)
BR (1) BR0010138B1 (pl)
CA (2) CA2372173A1 (pl)
CO (1) CO5280071A1 (pl)
CR (2) CR6478A (pl)
CU (1) CU23111A3 (pl)
CZ (1) CZ304203B6 (pl)
DZ (1) DZ3038A1 (pl)
EA (2) EA007483B1 (pl)
EE (1) EE05584B1 (pl)
EG (1) EG25606A (pl)
GE (1) GEP20053474B (pl)
GT (1) GT200000053A (pl)
HK (2) HK1089428A1 (pl)
HR (1) HRP20010804B1 (pl)
HU (1) HUP0201243A3 (pl)
IL (3) IL145450A0 (pl)
IS (1) IS2743B (pl)
MA (1) MA26729A1 (pl)
MX (1) MXPA01011018A (pl)
MY (1) MY133378A (pl)
NO (1) NO327612B1 (pl)
NZ (1) NZ514465A (pl)
OA (1) OA11877A (pl)
PA (1) PA8493801A1 (pl)
PE (1) PE20010112A1 (pl)
PL (1) PL207610B1 (pl)
RS (1) RS52134B (pl)
SK (1) SK287535B6 (pl)
SV (1) SV2004000061A (pl)
TN (1) TNSN00093A1 (pl)
TR (1) TR200103104T2 (pl)
TW (2) TWI309566B (pl)
UA (1) UA74145C2 (pl)
UY (1) UY26129A1 (pl)
WO (1) WO2000066522A1 (pl)
ZA (1) ZA200108846B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
EP1305329B2 (en) 2000-08-05 2015-03-18 Glaxo Group Limited 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
IL180679A0 (en) * 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
ATE327974T1 (de) * 2000-10-28 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors
EP1201660B1 (en) * 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
US8193172B2 (en) 2001-11-23 2012-06-05 Pop Test Cortisol Llc Methods for the treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
US20030148987A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-07 Morris David J. Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
PT1521733E (pt) * 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) * 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
JP2006506366A (ja) * 2002-10-18 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法
US8450379B2 (en) * 2002-11-05 2013-05-28 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
US20060052354A1 (en) * 2002-11-05 2006-03-09 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1624876A2 (en) * 2003-04-29 2006-02-15 The Miriam Hospital Selective testicular 11beta-hsd inhibitors and methods of use thereof
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2545020A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
DE602004031356D1 (de) 2003-11-21 2011-03-24 Zalicus Inc Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US7253283B2 (en) * 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
US20090156565A1 (en) * 2004-12-03 2009-06-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and use thereof in enhancing a therapeutic effect of an antiepileptic drug
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7640389B2 (en) * 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
US20080045475A1 (en) * 2006-08-20 2008-02-21 Phillip Edward Littmann Elemental cellular therapy is a genetic, cellular and disease-modifying therapy which enhances the systemic conduct of genetic and cellular transmethylation activity resulting in enhancement of concerted genetic and cellular metabolic, physiologic and homeostatic processes
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
MX2009008286A (es) * 2007-02-02 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticosteroides.
CN101616925B (zh) * 2007-02-02 2012-05-23 辉瑞产品公司 三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途
SI2300472T1 (sl) * 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
PT2307375E (pt) 2008-07-28 2015-01-14 Pfizer Compostos da fenantrenona, composições e métodos
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN101338200B (zh) * 2008-08-20 2011-08-17 石家庄国大工业有限公司 一种tn型液晶材料的混合物
US9216221B2 (en) * 2008-11-07 2015-12-22 University Of Sheffield Medicament and method of diagnosis for treating subclinical Cushing's syndrome
AU2010280323A1 (en) 2009-07-31 2012-03-08 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
CA2770480C (en) * 2009-08-31 2014-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
PL2632892T3 (pl) * 2010-10-27 2014-12-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Pochodne diterpenoidowe obdarzone właściwościami biologicznymi
MX2013010576A (es) * 2011-03-15 2014-03-12 Abbvie Inc Moduladores de receptores de hormonas nucleares.
IN2014CN02036A (pl) * 2011-09-21 2015-05-29 Givaudan Sa
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
EA201591795A1 (ru) * 2013-03-14 2015-12-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бицикло[2.2.1]-кислоты в качестве модуляторов рецептора gpr120
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky
SK592017A3 (sk) * 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
CA3123490A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
WO2020190351A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Nieman Lynnette K Method for improving insulin sensitivity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4514056Y1 (pl) 1965-09-09 1970-06-15
US3516993A (en) * 1967-03-15 1970-06-23 Sandoz Ag Benzylidene-substituted nitrogenous heterocyclic compounds
US3683091A (en) 1967-11-13 1972-08-08 Wataru Nagata Certain phenanthrene compounds for treatment of acne
JPS50111098A (pl) * 1974-02-18 1975-09-01
JPS6183138A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Harima Kasei Kogyo Kk ３−デオキシアフィディコリンの製造方法
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS61271216A (ja) 1985-05-27 1986-12-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
JPS6256422A (ja) 1985-09-04 1987-03-12 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗菌剤
JPH07100357B2 (ja) 1986-03-11 1995-11-01 三菱化学株式会社 繊維補強セメントモルタル成形体
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5116865A (en) * 1990-09-05 1992-05-26 Peters Richard H 15,16-seco-19-nor progestins
JPH06263688A (ja) 1991-09-04 1994-09-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc フェナンスレン誘導体
US5654343A (en) 1993-10-13 1997-08-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating a nitric oxide-associated disease with phenanthrene derivatives
DE69500542T2 (de) 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
JPH0952899A (ja) 1994-09-30 1997-02-25 Tsumura & Co ロイコトリエン拮抗剤
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5767113A (en) 1995-05-10 1998-06-16 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance
US5725694A (en) * 1996-11-25 1998-03-10 Reynolds Metals Company Free-machining aluminum alloy and method of use
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
WO1998027986A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20020147336A1 (en) 2002-10-10
EP1175383A1 (en) 2002-01-30
HRP20010804B1 (en) 2006-05-31
NZ514465A (en) 2003-11-28
EE200100567A (et) 2003-02-17
MXPA01011018A (es) 2002-05-06
IL145450A0 (en) 2002-06-30
NO20015272L (no) 2001-12-28
CA2635196C (en) 2011-06-28
TNSN00093A1 (fr) 2005-11-10
CO5280071A1 (es) 2003-05-30
EA007483B1 (ru) 2006-10-27
ZA200108846B (en) 2002-12-24
HK1089428A1 (en) 2006-12-01
MY133378A (en) 2007-11-30
JP2006328073A (ja) 2006-12-07
IL145450A (en) 2008-04-13
EE05584B1 (et) 2012-10-15
BG110227A (en) 2009-01-30
TWI309566B (en) 2009-05-11
HUP0201243A3 (en) 2002-11-28
UA74145C2 (uk) 2005-11-15
HUP0201243A2 (en) 2002-08-28
HK1042889A1 (en) 2002-08-30
BG106142A (en) 2002-05-31
TR200103104T2 (tr) 2002-05-21
US7166593B2 (en) 2007-01-23
NO327612B1 (no) 2009-08-31
CN100400487C (zh) 2008-07-09
MA26729A1 (fr) 2004-12-20
CA2635196A1 (en) 2000-11-09
US6380223B1 (en) 2002-04-30
TWI272264B (en) 2007-02-01
HK1042889B (zh) 2006-12-29
CR6478A (es) 2004-02-02
EP1175383B1 (en) 2018-03-14
SK15442001A3 (sk) 2003-03-04
BR0010138B1 (pt) 2012-12-11
US20040176595A1 (en) 2004-09-09
CA2372173A1 (en) 2000-11-09
CN1781890A (zh) 2006-06-07
AU776608B2 (en) 2004-09-16
CN1275917C (zh) 2006-09-20
JP2002543169A (ja) 2002-12-17
OA11877A (en) 2006-03-29
DZ3038A1 (fr) 2004-03-27
GEP20053474B (en) 2005-03-25
CN1349485A (zh) 2002-05-15
EG25606A (en) 2012-03-20
KR100511585B1 (ko) 2005-09-02
CR20120119A (es) 2012-06-12
JP4815566B2 (ja) 2011-11-16
EA004886B1 (ru) 2004-08-26
BR0010138A (pt) 2002-01-22
BG65642B1 (bg) 2009-04-30
SK287535B6 (sk) 2011-01-04
IS6082A (is) 2001-09-25
NO20015272D0 (no) 2001-10-29
HRP20010804A2 (en) 2002-12-31
CU23111A3 (es) 2006-02-27
PL353438A1 (pl) 2003-11-17
WO2000066522A1 (en) 2000-11-09
GT200000053A (es) 2001-10-18
AU3316500A (en) 2000-11-17
EA200101019A1 (ru) 2002-04-25
AP1542A (en) 2006-01-31
KR20020031332A (ko) 2002-05-01
UY26129A1 (es) 2000-12-29
PA8493801A1 (es) 2001-12-14
AP2001002308A0 (en) 2001-12-31
BG66055B1 (bg) 2010-12-30
AR032128A1 (es) 2003-10-29
US6699893B2 (en) 2004-03-02
SV2004000061A (es) 2004-05-07
CZ304203B6 (cs) 2014-01-02
IL180603A (en) 2013-11-28
EA200400337A1 (ru) 2004-08-26
TW200611688A (en) 2006-04-16
YU76001A (sh) 2005-07-19
PE20010112A1 (es) 2001-02-15
RS52134B (sr) 2012-08-31
IS2743B (is) 2011-06-15
JP3901945B2 (ja) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6380223B1 (en) Glucocorticoid receptor modulators
US7713989B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
CA2360313C (en) Glucocorticoid receptor modulators
EP1201649B1 (en) Glucocorticoid receptor modulators