TWI272264B - Glucocorticoid receptor modulators - Google Patents

Glucocorticoid receptor modulators Download PDF

Info

Publication number
TWI272264B
TWI272264B TWGLUCOCORTA TW89107700A TWI272264B TW I272264 B TWI272264 B TW I272264B TW GLUCOCORT A TWGLUCOCORT A TW GLUCOCORTA TW 89107700 A TW89107700 A TW 89107700A TW I272264 B TWI272264 B TW I272264B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
isomer
Prior art date
Application number
TWGLUCOCORTA
Other languages
English (en)
Inventor
Robert L Dow
Kevin Kun-Chin Liu
Brandley Paul Morgan
Andrew Gordon Swick
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22452621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI272264(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Application granted granted Critical
Publication of TWI272264B publication Critical patent/TWI272264B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1272264 A7 B7 五、發明說明（1 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本發明係提供非類固醇性化合物，其爲類固醇受體， 尤其爲糖類皮質激素受體之選擇性調節劑（亦即激動劑及 拮抗劑）。本發明亦提供含有這些化合物之製藥學組成物 及使用這些化合物以治療需要糖類皮質激素受體激動劑或 拮抗劑療法之動物之方法，糖類皮質激素受體調節劑乃有 用以治療諸如肥胖症，糖尿病，炎症及其它下述等疾病。 本發明亦提供製備這些化合物之中間體及方法。 發明之背景 核受體傳統上乃定義爲配位體依賴性轉錄因子之一族 ，彼乃對配位體結合作用起反應而活化（R. M. Evans, 240 Science, 8 8 9 ( 1 9 8 8))，此族之成員包括下列之受體：糖類 皮質激素，礦物皮質激素，雄激素，黃體酮及雌激素。天 然存在之對應這些受體之配位體爲低分子量之分子，彼等 在健康及於許多疾病中扮演重要之角色。這些配位體之過 量或不足可產生深奧之生理學結果。例如，糖類皮質激素 過量導致庫欣氏症候群，而糖類皮質激素不足則導致愛廸 生病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 糖類皮質激素受體（G R )乃存在於糖類皮質激素反 應細胞中，其係以鈍化狀態存於細胞溶質內直至被激動劑 刺激爲止，刺激後，糖類皮質激素受體易位至細胞核內’ 其在此處特別地與D NA及/或蛋白質交互反應且以糖類 皮質激素反應之方式調節轉錄作用。與糖類皮質激素受體 交互反應之兩個蛋白質實例爲轉錄因子，AP I及NFk — -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 ------ -B7 五、發明說明（2 ) B ’此交互反應導致A P I -及N F κ - B -促成性轉錄作 用受到抑制且咸信爲造成內生性投服之糖類皮質激素之一 些消炎活性之原因，此外，糖類皮質激素亦可展現無關核 轉錄作用之生理學效應，生物學相關性糖類皮質激素受體 激動劑包括氫基可體松及皮質酮，許多合成性糖類皮質激 素受體激動劑存在，包括地基米松，潑尼松及潑尼松龍， 按定義而言，糖類皮質激素受體拮抗劑乃結合至受體上， 且避免糖類皮質受體激動劑結合及引發G R促成性事件。 R U 4 8 6爲非選擇性糖類皮質受體拮抗劑之一實例。 美國專利第3 ，6 8 3 ，0 9 1號揭示有用以作爲特 定抗痤瘡劑之菲化合物，尤其是某些二- 7 -羥基或甲基 —2 ，3 ，4，4a ，9 ，1〇一六氫基菲一2 —酮及其 4 a -烷基衍生物，氫化之衍生物，官能性衍生物及施光 異構體。 1 9 70年5月2 0日發布之日本專利申請書，公報 第4 5 0 1 4 0 5 6號揭示有用以作爲抗雄激素及抗同化 劑之1，2，3，4，9，1〇，11^，12—八氫基 -----^----訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生 報 I 中報齊 衍 公素些公制 些 ，白某書抑 某 書內其請成 其 請爲及申合 及 申其備利氮 醇 利，製專亞 I 專物之際化 本生等國氧 2 日衍彼之爲 I 之菲示布作 菲布些揭發示 基發某亦日揭 丁日示其、ο 號 | ο 揭 。 2 6 2 號劑月 6 2 月 8 制 4 2 1 9 8 抑年 ο | 年 6 } 5 1 基 4 3 19/ 氧 。 9 6 一 9 5 甲造 9 2 L 1 9 一製 1 一 I ，〇 7 之 6 C 體贾 I 物 第 1 間第 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 5 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（3 ) 之某些菲衍生物之製備及配方。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 9 7 0年1 1月2 ◦日發布之日本專利申請書，公 報第4 5 - 3 6 5 0 0號揭示有用以作爲抗雄激素劑之某 些旋光菲衍生物之製法。 1 9 8 6年7月2 3日發布之歐州專利申請書，公報 第〇 1 8 8 3 9 6揭示某些經取代類固醇化合物，供 製備彼之某些方法及中間體，彼之用途及含彼之製藥學組 成物，這些化合物經揭示具有抗糖類皮質激素活性，且其 中有一些具有糖類皮質激素活性。 C. F. Bigge et al., J. Med. Chem. 1 993, 36, 1 977- 1 995 ，揭示作爲N -甲基- D -天冬胺醯鹽受體錯合物之潛在 非競爭性拮抗劑之一系列八氫基菲胺及其某些雜環類似物 之合成及藥學估測。 P. R. Kanjilal et al., J. Org. Chem. 1 985, 50, 857-863, 揭示有關某些錯合性類二萜之製備方面之合成硏究。 G. Sinha et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1( 1 983), (10)，25 1 9-2528,揭示異構體橋連二酮類順式一 3，4， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4a ，9 ，10 ，l〇a —六氫基一1 ’ 4a —乙院菲一 2(1H) ，12 -二酮及反式—3，4，4a，9， 1〇，l〇a —六氫基一3 ，4a —乙院菲一2 (1H) - 1 2 —二酮之合成，其係藉經由立體化學定義之順式-及反式一2 ，2 —乙二氧基—1 ，2 ’ 3 ’ 4 ’ 4a ，9 ，10，10a -八氫基菲—4a —基乙醛進行特定選擇 性分子內醛醇縮合作用而成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) U. R. Ghatak, M. Sarkar and S. K. Patra, Tetrahedron Liters No. 32, pp. 2929-293 1, 1 978 ，揭示有用以製備一些 錯合性類二萜之某些多環性橋連環中間體之簡易立體特異 路徑。 P. N. Chakrabortty et al., Indian J. Chem. (1974), 12(9), 948-55 ，揭示 la —甲基一1/3 — 4a/3 —二羧基一1 ， 2，3，4，4a，9，l〇，10a；S —八氫基一菲（ 爲某些類二萜及二萜生物鹼合成中之中間體）及1 θ， 4a/3 —二羥基一l，2，3，4，4a，9，10， 1〇a—八氫基菲之合成。 E. Fujita et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1 974)， ⑴，165-77 ，揭示由5 —甲氧基一 2 -萘滿酮經由e n t —3 — /3，2 —環氧基—3 -甲氧基—17 —原貝殼松烷 —6 a，1 6 α —二醇以製備恩明（enmein )之方法。 H. S das si et al., Synthetic Communications 25(17), 2569-2573(1 995)揭示（R ) — ( + ) — 4 a —氰甲基 一 6 —甲氧基—3，4 ’ 9 ，10 —四氫基菲—2 —酮（其爲 嗎啡喃合成中之關鍵中間體）之對映有擇合成法。 T. Ibuka et al., Yakugaku Zasshi ( 1 967), 87(8), 1 0 1 4- 1 7 ，揭示防已科植物之某些生物鹼。 1997年2月25日之日本專利09052899 揭示某些二萜或三萜衍生物，其爲藉由醫療用之 Fripterygium wilfordii中萃取所得之白二烯捨抗劑。 美國專利5 ，6 9 6 ，1 2 7號揭示某些非類固醇性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------·_----訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁> 1272264 A7 B7 五、發明說明（5 ) 化合物，諸如5 Η -色烯並〔3，4 一 f〕喹啉，其爲類 固醇受體之選擇性調節劑。 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 美國專利5 ，7 6 7，1 1 3號揭示有用以供同時活 化糖類皮質激素反應及降低多重藥物抗性之某些合成類固 醇化合物。 1 9 9 5年1 1月1 1日發布之已發表之歐洲專利申 請書〇 6 8 3 1 7 2揭示具有抗糖類皮質激素活性之 某些1 1 ，2 1 -聯苯基一 1 9 一原娠烷衍生物，且彼等 可用以治療或預防糖類皮質激素依賴性疾病。 D. Bonnet- Delpon et al., Tetrahedron ( 1 996), 52(1 ), 59-70，揭示某些經C F 3取代之烯類，其係作爲於與丹尼斯凱 氏（Datnshefsky’s )二烯進行狄爾斯—阿爾德反應中及於 與某些硝酸靈及非安定性偶氮甲烷炔化物進行1 ，3 -偶 極之環加成作用中之良好搭擋。 1 9 9 8年6月2 5日發布之國際專利申請案公報第 W 0 98/26783號’揭示使用具有抗糖類皮質激 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 素活性之某些類固醇化合物（米夫普利史東（mifepristone )除外）以製備供預防或治療精神病或成癮行爲之藥物之 用途。 i 9 9 8年7月2日發布之國際專利申請書公報第 W 0 9 8 / 2 7 9 8 6號，揭示藉將顯現糖類皮質激素 受體第I型激動劑活性及糖類皮質激素受體第I I型拮抗 劑活性之治療劑之結合劑予以抗服以治療非胰島素依賴性 糖尿病（NIDDM)，或第II型糖尿病之方法，治療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8了 1272264 A7 ---~----B7__ 五、發明說明（6 ) 劑諸如具有糖類皮質激素受體第I型激動劑活性及糖類皮 質激素受體第I I型掊抗劑活性之某些類固醇化合物亦予 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 揭示。 1 9 9 8年7月2 3日發布之國際專利申請書公報第 W 0 9 8 / 3 1 7 0 2號’揭示有用以治療或預防糖類 皮質激素依賴性疾病或症狀之某些1 6 -羥基- 1 1 -（ 經取代苯基）—雌一 4，9 一二烯衍生物。 1 9 9 3年3月24日發布之已發表之歐州專利申請 書〇 903 146號揭示，類固醇21—羥基一6, 1 9 一氧撐黃體酮（2 1 0H - 6 0P)業已發現爲選擇 性抗糖類皮質激素劑且使用以治療與體內糖類皮質激素之 過量有關之疾病，諸如庫欣氏症候群或抑鬱症。 所有之上述專利及已發表之專利申請書均整體倂入本 文中以供參考。 J. A. Findlay et al. Tetrahedron Letters N. 19, pp. 869-872, 1 962揭示二萜生物鹼合成中之某些中間體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然技藝中已有糖類皮質激素受體療法，但仍在選擇 性糖類皮質激素受體療法之技術範圍方面持續需求及持續 硏究，故，對一或更多類固醇受體具專一性（但對其它類 固醇或細胞內受體具有降低或無交互反應力）之非類固醇 化合物之鑑定在此範圍中具有顯著重要性。 發明之略要說明 本發明特別提供： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- I272264
五、 發明說明（ 式1化合物
其異構體，上述化合物及異構體之前藥，及上述化合 % ’異構體及前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中m爲1或2 ; -一代表一任意鍵； A係由下列基團中所擇定
\\ KIL Μ 、ο dm 3 RA-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R，R及同 c c c Η 共 Ρ9爲爲爲，子 D E F G 原 碳 個
R 7 R C
Ν 或 6 R C -----^—訂------ !線_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 或 7 R Ν Ν
〇 或 5 R 4 R C 2 | 之 5 環之 Β 子 自原 來 S 或或 子 ο 原 ’ 碳 Ν 0 個 2 多 之更 環或 Α 一 自有 來含 與成 I形
IX 有 含 成 形 同 共 子 原 碳 個 2 之 - 環 有Β 多自 至來 環與 個 Μ 每及 惟 L 環 Κ 雜， 節 J S Ν (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 S 及 〇 個 釐 公 97 2 X 10 (2 格 規 1272264 A7 B7 五、發明説明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 更 多個N 原 子 之 6 -節雜環 o X爲a ) 不 存在 ，b )- — C H 2 —， c ) C H ( 〇 H ) — 或 d )- c ( 〇 ) ， R i爲 a : )- — H j b )- — z - C F 3 ， c ) -( c 1 — e 6〕 >烷基 ，d ) 1 — ( C 2 - C 6 ) 烯基 J € )— -(c 2 — C 6 . )炔基 f ) — C H〇 j g ) -C H = N -0 R 1 .2 > h ) —Z — C ( 〇 ) 〇R 1 2 j i ) -z — C ( 〇）— N R 1 2 R 1 3 ’ j ) -Z - C ( :〇） -N R 1 2 — Z - h e t ，k ) — Z — N R i 2 R 1 3 ， 1 ) — z — N R i 2 h e t y m ) 一 Z — h e t ? n ) — z h e t ，0 ) — Z — 芳基’ ， P ) -Z - -〇- -芳基’ ， Q ) -C H 〇 H — 芳 基’或 r )— c ( 〇 ) — 芳基 J J 其 中 取 代基〇 ) 至 r ) 中之芳 基 ’乃各自 被 0 ， 1或 2 個 下 列 者 所取代 二 — Z — 〇Η，- Z - N R i 2 . R 1 3 ，一 z — N R 1 2 — h l e t ， - C (〇 ) N R i 2 R i .3 -c ( 〇 ) 〇 ( Cl — C 6 ) 院 基 ，一 C ( 〇 ) 〇H — c (0 ) - h e t ，- N R 1 2 — C (〇 ) 一（ C i - -C :6 ) 烷基 ， — N R 1 2 — C ( 〇 ) — (C 2 - -1 C 6 ) 矯基 ， — N R 1 2 — C ( 〇）一 ( C 2 - -( 6 )炔 基 ， —— NR 1 2 — C (〇 ) — z — h e t ， — C N j 一 z - h e t ， —— 〇 — ( C 1 - c 3 ) 院 基 —C ( 〇 ) — N R 1 2 R 1 3 ， -0 — ( c ] .—c 3 ) 院 基 — C (〇 ) 〇 ( C 1 — C 6 ), 烷基 : ) — N R 1 2 一 z — c ( 〇 ) 〇(c 1 — C 6 ) I烷基， — _ N (Z - -C 1 (〇 丨）〇 ( c 1 — C 6 )烷基〕 丨2 5 — N R i 2 — Z - -c ( 〇 ) — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ( ] _ ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1272264 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N R 1 2 R 1 3，一 Z — N R 1 2 一 S 0 2 一 R 1 3，NRl2 — S 0 2 - h e t ，一 C (〇）H，一 Z — NR12— Z —〇 (Ci— c6)院基，—Z — NR12— Z — NR12R13， -Z - N R 1 2 - (C3— c6)環烷基，—Z— N (Z — 0 (Ci— C6)烷基）2，一 S〇2R12，一 S〇R"， 一 SR12 ， 一 SO2NR12R13 j — 0~C (〇）—( Cl— C4)院基，一〇一S〇2 — (Cl— C4)院基，一 鹵基或—C F 3 ; 每個存在之Z乃各自爲a) -（CQ - c6)烷基， b) — (C2 - C6)矯基或 C) — (C2 - C6)快基； R2 爲 a) — H，b)—鹵基，c)—〇H，d)經 0 或1個—〇H取代之一（Ci— C6)烷基，（e) — N R 1 2 R 1 3 ^ f) — Z — C (〇）〇（Ci — C’6)烷基 ，g ) 一 Z — C (〇）N R 1 2 R 1 3 ? h) — 〇 一 （Ci — C6)院基’ i) 一 Z —〇一C (〇）一（Ci— C6)院 基，j ) — Z —〇一（Ci — c3)烷基一c (〇）一 NR12R13，k ) — Z — 0 — (Ci— C3)院基一C ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇）一〇（Ci— c6)烷基，1)〇一 （C2— c6)烯基 ，m)—〇一（C2— C6)炔基，η) —〇一Z — he t ，0) — C〇〇H ，p) - C (〇H) R12R"或〇1)— Z - C N ； R3 爲 a) — H，b) — (Ci— Ch)烷基，其中 1 或2個碳原子（不爲連接性碳原子）可任被1或2個各自 由S，0及N中所擇定之雜原子所替代且其中每個碳原子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) _ 12- 1272264 A7 B7
經0 —(C 五、發明說明（1〇 ) 乃被0，1或2個R y所取代 代之一（C 2 - c i Q )烯基 ’ d ) 、L 2 一 c i。）炔基 ，其中1個碳原子（不爲連接性碳原子）可任被1個氧原 子所替代且其中每個碳原子乃被0，1或2個R y所取代， e) — CH=C = CH2，f ) — CN，g) — (c3 — C6)環烷基，h)— Z - 芳基，— het ，]·) 一 C(〇）〇（Ci— Ce)院基，n 、 烷基，1) — z — S — Ri2，m) — z 〜s (〇）—Ri2 ，n) — Z - S (〇）2 — R12，o ) — CF3，p) 一 NRl2〇一 （Ci— Ce)院基或 q)〜CH2〇R ， 惟當C環中之c R 2 R 3 ( 7位置）及F部分（8位置 )之間爲雙鍵時，則R 2及R 3中有一者不存在。 每一個存在之Ry乃各自爲a) —〇η，b)—歯基， c) — Z — CF3’ d) - Z — CF (Ci — c3 烷基）2， e ) 一 CN，f ) — NR12R13，g ) 一 （c3— c6) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 環院基，h ) -)烷基一芳基， C 3 一 c 環嫌基 —(c〇一 c —he t 或 k) — N3 ; 或者R2及R3共同形成a
C H R b 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 N〇Rii ， c)，d)二 N 二 NR12 ， e) = N — NR12— C (〇）一R12，f)環氧乙院基或g) 1 ，3 一二鸣茂烷—4 —基； 每一個存在之R4及115乃各自爲a ) — Η，b ) —C N，c )經0至3個鹵基取代之一（C : 一 C 6 )烷基 ，d)經0至3個鹵基取代之—（C2 - C6)矯基’ e) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^T3- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11 ) 經0至3個鹵基取代之—（C 2 - C 6 )炔基，f )經0至 3個鹵基取代之一〇一 （c i — C 6 )烷基，g )經0至3 個鹵基取代之—〇一（C2 — C6)嫌基，h)經0至3個 鹵基取代之一〇一（C 2 — C 6 )炔基，i )鹵基，j ) —〇H，k) (C3— Ce)環院基或 1) (C3— Ce)環 烯基； 或者R4及R5共同形成=〇； R6爲a) — Η，b) — CN，c)經0至3個鹵基取 代之一（C i 一 C 6 )烷基，d )經。至3個鹵基取代之一（ C 2 - C 6 )烯基，e )經〇至3個鹵基取代之炔基或f ) -OH； 每一個存在之R7及R16乃各自爲a) — Η，b) -鹵基，C) — CN，d)經〇至3個鹵基取代之一（Ci 一 C 6 )烷基，e )經0至3個鹵基取代之一（C 2 — C 6 ) 烯基，或f )經0至3個鹵基取代之一（C 2 - C 6 )炔基 ;惟當D爲NR7時，則R7不爲一 CN或—鹵基， 或者R7與Rl6共同形成=〇； 每一個存在之R8，R9，R14及Ri5乃各自爲a ) 一 H，b)—鹵基，c)經至3個鹵基取代之（Ci—C6 )烷基，d )經0至3個取代基取代之一（C 2 - C 6 )烯 基，e )經〇至3個鹵基取代之一（C 2 — C 6 )炔基， f) — CN，g) — (C3— C6)環院基，h) — (C3 —C6)環烯基，i )—〇H ， j ) 一 〇一（Ci— C6) 院基 ’ k)—〇一（Ci— Ce)烯基 ’ 1)—〇一（Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- I -----^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明説明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — C 6 ； )炔基， 1 m ) — N R 1 2 R 1 3 j n ) — C ( 〇 ) 〇 R 1 2 或 〇 ) -C (〇 )NR 1 2 R 13 » 或 者 R 8與R 9共同 於C環上 形成= 二〇 9 惟當m 爲 2 時 ， 則 僅 有 一 組 R 8 及 R 9 共同形成 =〇； 或 者 R 1 4 與R i 5共同形成= =〇； 惟當R i 4及] R 1 5 共 同 形 成 = 〇 時 ，則D不爲C R 7且 .E不爲C R 1 C )爲 r 8 )經0至 3個各自 由一鹵 基 —〇Η及 — N 3中所擇定之取代基 丨取代之- (C 1 — C 1 〇 )院: 基 b ) 經 0 至 3 個各自由- -鹵基，- -OH 及— -N 3中所 擇 定 之 取 代 基 取 代 之 -(C 2 - -C 1 0 ) 烯基， C ) 經0至 3 個 各 白 由 — 鹵 基 —〇Η及- -N 3中所 :擇定之取 代 基取代 之 — ( C 2 — C ] L 0 )炔基 ，d )— 歯基’ e ) —Ζ — C N f ) — 〇 Η > g ) — Ζ - —h e t ，h ) / Z - -N R 1 2 R 1 3 1 ) — Ζ — C ( 0 ) —h e t ，j ) — Z 一 C ( 〇 ) — ( C 1 — C 6 ) 烷基，k )-z- -C (丨 0 ) — -N R 1 2 R 1 3 1 ) — Ζ — C ( 0 ) —N R i 2 -Ζ - -C N ，m ) — Z — C ( 〇 ) — N R 1 2 一 Z -h e t ，η ) — Z 一 C ( 〇 ) — N R 1 : 2 — -Ζ 芳基，0 )-Z - C (〇 ) — N R 1 2 — Z — N R 1 2 R 1 3 ，p ) - Z — C (丨 3)- N : R 1 2 — Z — 〇 ( C 1 _ — C t .院 基，Q ) — (Co- -C 6 ) 院 基 — C ( 〇 ) 〇 Η，r ) 一 z - c (〇 ) 〇 ( C 1 - C 6 ) 院 基 S ) — Z -0-( Co — C 6 ) 院基一 h e t ， t ) — Z — 〇 — ( C 0 — C 6 ) 烷基-芳基， u ) 經0至2 個R X 取代 之 — Ζ — 0 - ( C ] .-C 6 ) 烷基， V ) —Z — 〇- - ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7B7 五、發明說明（13 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 1 - — C e -烷基 - -C H (〇) ，w )— Z — 〇 — (c 1 — C 6 ； )烷基- -NR 1 2 — h e t x ) - Z — 〇 — z h e t — z — h e t y ) — z -〇一 z — h e t — Z — N R 1 2 ：R 1 3 ’ z ) -Z - -〇— -z :—h e t — C ( 〇 ) — h e t a 1 )一 — z — 〇 — z — C (〇） — h e t ， b 1 ) — Z — 〇- - z — c ( 〇 ) —h e t — h e t 1 c 1 ) — Z — 〇- — z — c ( 〇 ) -(Ci — C 6 ) 院 基， d 1 ) — Z — 〇 — z — c ( s ) -N R i 2 R 1 3 j e i ) — Z — 〇 — Z — C ( 〇 ) — N R 1 2 R 1 3， f 1 ) — z 〇 — Z — ( C 1 - —( C 3 ) 烷基 — C ( 〇 )-N R i 2 R 13 ， g 1 ) — z — 〇 — z — c ( 〇 ) -0 ( C i — C 6 ) 院 基 h 1 ) — z — 〇 — z — c ( 〇 ) -OH 1 1 ) — Z — 〇 — z — c ( 〇 ) — N R 1 2 〇 ( Ci — c 6 ) 院 基 ， j 1 ) — z — 〇 — z — C ( 〇 ) — N R 1 2 —〇 H ， k 1 ) — z — 〇 — Z — c ( 〇 ) — N R 1 2 - -Z - N R 1 2 R 1 3 5 1 1 ) — z — 〇 — z — c ( 〇 ) — N R 1 2 — Z — h e t 5 m 1 ) — z — 〇 — z — c ( 〇 ) — N R 1 2 — S 〇 2 — — ( c 1 — c 6 ) 院 基 5 n 1 ) — z — 〇 — Z — C (二 N R 1 2 ) ( N R 1 2 R 1 3 ) ， 〇 1 ) — Z — 〇-z - -C (=N OR i 2 ) N R 1 2 R 1 3 y ) y P 1 ) — Z -N R i 2 — C ( 〇 ) — 〇 — Z — N R 1 : 2 R 1 3 ，Q : L ) — -z — s — c ( 〇 ) — N R 1 2 R 1 3 ，r 1 )- 1 Z - -S 〇 2 - - ( C 1 - C 6 ) 院 基 y S 1 ) — Z — 〇 — s 〇 2 - -芳基，t 1 ) — z — 〇 — S 〇 2 一 N R 1 2 R 1 3 ， u 1 ) — Z —〇- s 〇2 C F 3 y ^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 16 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) V 1 ) — Z 一 N R ： L 2 C ( 〇 ) 〇 R 1 3或W 1 ) 一 Z - Ν R 1 2 C ( 〇） R 13 ) 或 者 R 9與 R 1 〇共同 於 式 A — 5部分 上 形 成a )=〇 或 b ) = N 〇R 1 2 > R 1 1 爲 a ) — Η ，b ) — ( C 1 一 C 5 ) 烷 基，c ) 一 (C3—C6)環院基或d) -（C。— C3)院基一芳基； 每一個存在之Ri2及R"乃各自爲a ) - Η，b) -(c 1 — C 6 )烷基，其中1或2個碳原子（不爲連接性碳 原子）可任被1或2個各自由S，〇及N中所擇定之雜原 子所替代且其中每個碳原子乃被0至6個鹵基所取代， c)經0至6個鹵基取代之一（C2— C6)烯基，或d) 一（C i 一 C 6 )炔基，其中1個碳原子（不爲連接性碳原 子）可任被1個氧原子所替代且其中每個碳原子乃被0至 6個鹵基所取代； 或者Ri2及R13與N共同形成he t。 或者R6及R14或R15共同形成1 ，3 —二噚茂烷基 芳基爲a )經〇至3個R X取代之苯基，b )經〇至3 個R X取代之萘基或c )經0至3個R X取代之聯苯基； he t爲含有一（1)至三（3)個各自由氮，氧及 硫中所擇定之雜原子之飽和，部分飽和或不飽和環；且包 括任何二環基團，其中上述任何雜環乃稠合至苯環或其它 雜環上，且氮可爲氧化狀態而提供N -氧化物形式；且經 〇至3個R X取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I--I - 111 K--II β-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 五、發明說明（15 ) 每一個存在之Rx乃各自爲a) -鹵基，b) 一0 H ’ c)〜（C!— C6)烷基，d) — (C2 - C6)烯基’ e)〜（C2— C6)炔基，f)—〇（Ci 一 C6)院基’ S)〜〇（C2— C6)烯基，h)—〇（C2 — C6)炔基 ’丄）—（C。— C6)烷基—NR12Ri3，j) 一 C (〇）一NR12R13， k ) — Z~ SO2R12 ) z- S〇R12，m) — Z- SR"，n) - NR"- s 〇 2 R 1 3 ^ 0 ) - N R 1 2 - C (〇）一R13， p)— NR12 — 〇Ri3 ， q ) 一 S〇2 — NRi2Rl3 ) CN，s) — CF3，t) — C (〇）（Ci 一 C6)火兀基 ，u)=〇，v) — z — S〇2 —苯基或 w) —Z — S〇2 —h e t ’ ； 芳基’爲苯基，萘基或聯苯基； het’爲含有一（1)至三（3)個各自由氮’氧 及硫中所擇定之雜原子之5 -，6 -或7 一節飽和’部分 飽和或不飽和環；且包括任何二環基團，其中上述任何雜 環乃稠合至苯環或其它雜環上， 惟： 1) X — 1^不爲氫或甲基； 2 )當R 9及R i。爲A環上之取代基時，則彼等不爲 單一或二一甲氧基； 3)當R2及R3共同形成=CHRii或=〇且其中 R 1 1爲一〇（C 1 — C 6 )烷基時，則X — R 1不爲（C 1 一 C 4 )烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -T8- -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（16 ) 4)當R2及R3共同形成=〇且R9爲A環上之氫時 ，或當R2爲經基，R3爲氫且Rg爲A環上之氫時’則 Rxq不爲在A環2位置上之一〇一（Ci—Ce)烷基或 —〇一C Η 2 —苯基; 5 )當 X - Ri 爲（Ci — C4) {兀基’ （C2 — C 4 ) 烯基或（C 2 - C 4 )炔基時，則R 9及R 1 〇不爲單一羥基 或=〇，包括當其結合時之二醇形式； 6 )當X不存在時，則Ri不爲含有直接接合至Β環及 C環接合點上之由N，〇或S中所擇定之雜原子之部分， 尤其，本發明係提供： 式I化合物，其異構體，上述化合物或異構體之前樂 ，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中A環係由下列群中所擇定：
R
A.5a A-5b 〇RK A-5c
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
---丨 — 丨訂---I s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OR] A'5d D 爲 CR7，CR7RH 或〇； E 爲 C，C R 6 或 N ; F爲CR4，CR4R5或〇；且 X 爲—C Η 2 — 尤其，本發明係提供： - V 上 V C y 0 > \ I I- 、 >- 1272264
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 式I化合物，其異構體，上述化合物或異構體之前藥 ，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中 D 爲 CH2;E 爲（：11;^爲〇112;118爲_11 ，R9爲C環上之一 Η ’ m爲2 ; Ri4爲一Η ; Ri5爲 —Η;且A環爲式A— la之部分。 尤其，本發明係提供： 式I I化合物
其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中R2爲a)—〇H或b)—〇一CH2— he t ; R 3爲a )經0或1個下列基團取代之一（c i 一 C 6 )烷基·· — CF3，— CN，一（c3— c6)環烷基， 一苯基或一 N 3，b )經1個下列基團取代之一C三C 一 ： —(Cl〜C5)院基，—C 1 ，— CF3，—（C3— C6 )環烷基，一苯基或苄基；C) — CH2〇H，d)— C Η 2〇（c i — C 5 )烷基，其中1個碳原子可任被1個 氧原子所替代，e) — CH2〇（C2 — C5)烯基，f) —ch2〇（c2 — c5)炔基，其中1個碳原子可被1個 氧原子所替代，g) — CH2〇Ry，h) — CN或i ) 一 C F 3 ； K----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -20- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 )
Ry 爲 a) — (Ci— C3)烷基—CF3，b)—( C3— C6)環烷基，c) 一苯基，）d) -苄基； 或者R2及R3共同形成a) - 1 ，3 —二鸣茂烷—4 —基或b) =N〇Rh ;
Rh 爲 a) — H，b ) — (Ci— C5)烷基，c)— (C3— C6)環院基，d) -苯基或E) -〒基’ 此外，尤其，本發明係提供 式I I化合物
其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中 Ri 爲 a) — (Ci— C4)院基 ’ b) — (C2 — C 4 )烯基，c )經0或1個下列基團取代之一苯基： —〇Η ， 一 NR12R13 ， 一 NR12— C (〇）—(Ci — C4)烷基，一CN，一 Z — het ，一〇一（C!— C3 )院基一C ( 0 ) — NR12R13 ’ 一 NR12— Z — C ( 〇）一 NR12R13 ， 一 Z — NR12— S〇2 — Rl3 ’ 一 NRi2-S〇2-h e t ，一 〇一C (〇）一(C 1 - C 4 )烷基或一〇一 S〇2— (Ci—C4)烷基；d)經0或 1個下列基團取代之一〇一苯基：一 Z-NR12R13或 —C (〇）NR12R13，或 e) — CH=CH —苯基，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - ------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 中苯基乃經0或1個下列者所取代：一 z - N R i 2 R i 3或 —C (〇）N R 1 2 R 1 3 » 每一個存在之Z乃各自爲一（C ◦一 C2)烷基；
Rio 爲 a) — CH (OH) (Ci— Cs)院基’ b) —CN， c)— 〇H， d ) het， e ) - C (0)-(
Ci— C4)烷基，f) - C ( 0 ) - N R 1 2 R 1 3 ^ g ) -C (0) - NH-Z-he t ，h) —〇一（C〇— C2 )院基一he t ， i)—〇一Z — C (〇）一NR12R13 ，j )—〇一Z — C (〇）一NH— (Co— C3)院基一 he t 或一〇一Z — C (〇）一NH — (Co— C3)院基 —N R 1 2 R 1 3。 R"及R13乃各自爲a) — H或b) -（Ci— C4 )烷基； 或者Ri2及Ri3與N共同形成h e t。 本發明尤其更提供： 式I I化合物
其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中 Ri 爲 a) — (C2— C4)院基 ’ b) — CH2 — CH=CH2 或 c)—苯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2Z- -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) R 2爲一〇Η ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3爲a)經0或1個CF3取代之—（Ci — Cs)烷 基，b)— C = C — CH3，c)— C = C — Cl ，d) — C三C,— C F 3，e )經〇或1個C F 3取代之 —CH2〇（Ci— C3)烷基，或 f) 一 CF3; R i 〇爲一〇H ， 最特別地，本發明係提供： 式III化合物
其前藥，或上述化合物或前藥之製藥學上可接受性鹽 ;其中R3及R1Q乃如同方才上述所定義， 此外，本發明尤其提供： 式I I化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中 Ri 爲 a) — (C2— C4)院基 ’ b) — CH2 — CH=CH2 或 c)—苯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 23 _ 1272264 A7 B7 五、發明說明（21 ) R 2爲一〇Η ; R 3爲a )經〇 或 1個c F 3取代之一（Cl— C5) 基 1 b )-C]C- -C Η 3，c )—C Ξ C — C 1 ，d ) — C 三 C 一 C F 3， e )經0或 1個C F 3取代之 — C Η 2 〇(Cl — C 3 )烷基， 或 f ) — C F 3 ; R 1 0 爲—C N y 最 特別地，本發明 係提供： 式 I I I化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其前藥，或上述化合物或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中R3&R1Q乃如同方才上述所定義，其最好提供其中 R3爲一C = C — CH3且Rio爲一CN之式I I I化合物 ;其中R3爲一（CH2) 2— CH3且Riq爲一CN之式 I I I化合物；其中R3爲—CF3SRi。爲—CN之式 I I I化合物；及其中R3爲—CH2CH2CF3且Rio 爲一 C N之式I I I化合物；及其製藥學上可接受性鹽， 此外，本發明尤其提供： 式I I化合物 -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1272264 A7 ___B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 )
其異構體’上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中 Ri 爲 a) — (c2— C4)院基，b) — CH2 — CH=CH2 或 c)—苯基； R 2爲一〇Η ; R 3爲a )經〇或1個c F 3取代之一（c i 一 C 5 )院 基，b) — C = C — CH3， c) — C 三 C — Cl ，d) 一C三C一CF3，e)經0或l個CF3取代之 一 CH2〇（Ci— C3)烷基，或 f) — CF3; Rio 爲一C (〇）一NH— Z — he t ，其中 he t 係由a )經〇或1個甲基取代之吡啶基，b )嘧啶基， c )吡嗪基，d )嗎啉基及e )噚二唑基中所擇定； Z 爲—（C。— C2)烷基， 最特別地，本發明係提供： 式I I I化合物
III 其前藥，或上述化合物或前藥之製藥學上可接受性鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23) •，其中 R3 爲 a) — (CH2) 2— CF3，b)— (CH2) 2—CH3，c ) — C H 3 5 d ) — C 三 C — CH3 ，e) — C = C — C 1 或 f ) — CF3 ;
Rio乃如同方才上述所定義。其最好提供如下之式 III化合物或其製藥學上可接受性鹽：其中R3爲一 C — ◦爲一C (〇）一NH— CH2 — (4 —吡 口定基）之式I I I化合物；其中Rs爲一CeC — CH3且 R1〇爲一C (〇）一NH— CH2— (2 —吡啶基）之式 I I I化合物；其中R3爲一C:C — CH3且Ri ◦爲 一 C (〇）一NH— CH2— (3 —吡啶基）之式I I I化 合物；其中R3爲一CeC — CH3且Rio爲一C (〇）一 NH —（2 —吼嗦基）之式I I I化合物，其中Rs爲—C eC — CH3 且 R1〇 爲一C (〇）一NH— CH2 — (2 — 甲基一 3 —吼卩疋基）之式I I I化合物，其中R3爲一（ CH2) 2— CH3 且 Rio 爲一C (〇）一NH— CH2 — (2 —甲基一 3 -吡啶基）之式I I I化合物；其中R3爲 —(C Η 2 ) 2— CH3 且 Rio 爲一C (〇）一NH — CH2 —（2 —吼卩疋基）之式I I I化合物，其中R3爲— (CH2) 2— CF3 且 Rio 爲一C (〇）一NH— CH2
—(2 -甲基一 3 -吡啶基）之式I I I化合物；其中Rs 爲一CH3 且 R10 爲一C (〇）一NH— CH2 — (2 —甲 基一 3 -吼D定基）之式I I I化合物，其中R3爲一 CH3 且！^。爲一 C (〇）一 NH — (3 —吡啶基）之式I I I 化合物；及其中R3爲一 CF3且R1〇爲一 C (〇）一 NH -----^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 1272264 A7 B7 五、發明說明（24) —CH2 —（2 —甲基一 3 —口比D定基）之式I I I化合物。 此外，本發明尤其提供式I I化合物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中 Ri 爲 a) — (C2— C4)院基 ’ b) — CH2 — CH=CH2 或 c)—苯基； R 2爲一〇Η ; R 3爲a )經0或1個C F 3取代之一（C i 一 C 5 )烷 基，b) — C 三 C — CH3，c) — C;C — Cl ’ d) —C = C 一 CF3，e)經0或1個CF3取代之 —CH2〇 （Ci— C3)烷基，或 f) — CFs;
Ri ◦爲一〇一（Ci— C2)烷基 he t ，其中 he t 係由a )經0或1個甲基取代之吡啶基，b )嘧啶基， c )吡嗪基，d )嗎啉基及e )鸣二唑基中所擇定， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最特別地，本發明係提供： 式I I I化合物
III 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1272264 ____J7 五、發明說明（25 ) 其前藥，或上述化合物或前藥之製藥學上可接受性鹽 •，其中 R_3 爲 a) — ( C Η 2 ) 2 — C F 3 J b )— (CH2) 2— CH3 ’ c) — CH3，d) - C = C — CH3，e) — C = C — Cl 或 f) — CF3;
Rio爲一〇一（Ci— C2)院基一 he t ，其中 h e t係由a ) 2 —吡啶基，b ) 3 —吡啶基，c ) 4 一 吡啶基，d ) 2 —甲基一 3 —吡啶基及e )吡嗪基中所擇 定，其最好提供下列之式I I I化合物及其製藥學上可接 受性鹽：其中R3爲一C = C — CHsaRi。爲一〇一 CH2— (4 —吼D定基）之式I I I化合物；其中R3爲一 C = C — CH3且R1〇爲一〇一CH2 — （2 —吡啶基）之 式I I I化合物；其中R3爲一（CH2) 2— CF3且 Riq爲一〇一CH2— (3 — □比D定基）之式I I I化合物 ;其中 R3 爲一（CH2) 2— CF3SR1〇 爲一〇一CH2 一（2 —甲基一 3 —吡啶基）之式I I I化合物；其中R3 爲一（CH2) 2— CF3 且 Rio 爲 _〇一CH2 — (2 — 吡啶基）之式I I I化合物；及其中R3爲一 CF3且Rio ------------K—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η C I 〇 。 _ 物 爲合 基 甲 式 之 \)y 基 啶 吼 化 供 提 其 尤 明 發 本物 , 合 外化 此 I Ti 式 -28^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26 )
其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中尺1爲3) — (C2— C4)烷基，b) — CH2 — CH=CH2 或 c)—苯基； R 2爲一〇Η ; R 3爲a )經0或1個C F 3取代之—（C i — C 4 )烷 基，b) — C:C — CH3，c) — C;C — C 1 ’ d) —C^C — CFs，e)經0或1個CF3取代之 —CH2〇 （Ci—C3)烷基，或 f) — CF3;
Rio 爲 a)—〇一Z — C (〇）一NH — ( C o — C 3 )院基一N ( (Ci— C2)院基）2’ b)—〇一Z — C (〇）一NR12Ri3，或 c)—〇一Z — C (〇）一 NH — (C〇— C3)烷基—he t ，其中 he t 係由 1) 經◦或1個甲基取代之吡啶基，2 )嘧啶基，3 )吡嗪基 ，4 )嗎啉基，5 )吡咯啶基，6 )咪唑基及7 )噚二唑 基中所擇定； R12 及 R"各自爲 a) — Η 或 b) — (Ci — C2) 烷基；或者R 1 2及R : 3與N共同形成吡咯啶基； Z 爲—（Cq—Ci)院基’ 最特別地，本發明係提供： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 五、發明說明（27 ； 式I I I化合物
其刖楽’或上述化合物或前藥之製藥學上可接受性鹽
—C F 3 ’ b )— CH3，d ) — C = C (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 其中 R3 爲 a) — (CH2) (CH2)2— CH3，c) CH3，e)-C = C —(:丄或士）— CF3;
Rio 爲 a)-〇一c (〇）—nh — （C〇— c3)烷 基—N— ( (Ci— c2 —烷基）2，b)—〇—c (〇） —N (CH3) 2，c)—〇—c (〇）—（丄一吡咯啶基 )或 d)—〇一C (〇）—nh — (C〇— C3)烷基一 h e t ’其中h e t係由i ) 2 —吡啶基，2 ) 3 —吡啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，3 ) 4 —吡啶基，4 ) 2 —甲基一 3 —吡啶基，5 ) 吡嗉基，6 )嗎啉基，7 )吡咯啶基及8 )咪唑基中所擇 定，其最好提供其中R3爲一 C = C — CH3且Ri ◦爲一〇 —C (〇）一NH — (CH2) 2 — (1— 口比略D定基）之式 I I I化合物；其中R3爲一CEC — CH3aRi。爲一〇 —C (〇）一NH— (CH2) 2 — N (CH3) 2 之式 I I I化合物；其中R3爲一CeC — CH3且R1〇爲一〇 —C (〇）—NH— CH2— 2 —吡啶基之式I I I化合物 ;其中R_3爲一CeC — CH3且R! ◦爲一〇一C (〇）一 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264
A7 B7 五、發明說明（28) NH — CH2 — 4 -吡啶基之式；[I I化合物；及其中R3 爲一C 三 C — CH3aR!。爲一〇一C (〇）一NH — C Η 2 - 3 —吡啶基之式I I I化合物；及上述化合物之製 藥學上可接受性鹽。 本發明亦提供： 式I V化合物 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中變數乃如同上述式I所定義， 尤其，本發明係提供式V化合物，其異構體，上述化 合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製 藥學上可接受性鹽； 其中R8爲一 Η ; R9爲Ci哀上之一 Η，Γη爲2 ; R? 爲一Η ; Ri4 爲一Η ; Ri5 爲一Η ; Ri6 爲一Η ;且 A 爲式A — 1 a之部分， 其尤其，本發明係提供式V化合物 K—訂---------線 Γ%先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（29 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其 異構體 上述化合物或 異 :構體之前藥 y 或上述 化 合 物 異 構體或 一、八 刖 藥之製藥學上可 接受性 鹽； 其 中X爲 — C Η 2 -； R 1爲a )- - (C 1 — C 4 ) 烷基， b ) — (C 2 - -C :4 ) 烯 基 ，c ) 經 0或1個下列 者取代之-苯 基 :-〇 Η — N R 1 2 R 1 3 ，一N R 1 2 — C (〇） 一（ C ： 1 一 C 4 ) 烷 基 > — C N， — Ζ — h e t ，· — 〇一（ C i - C 3 ) 院基 — C ( 〇）一 N R 1 2 R 1 3 ， — N R 1 2 - Z — c (〇 ) — N R 1 \ ^ R 1 3 5 —Z — N R l 2 — S〇2 -R 1 3 ，一 Ν R ] :2 — S 〇 2 — h e t ，一 〇一c ( 〇）一 (c 1 — C 4 ) 垸 基 或 — 〇 -so 2 — (C 1 — C 4 ) 烷基 ;d ) 經 0或1 個 下 列 者 取 代之一 〇 一苯基：—乙- — N R η 2 R 1 3 或 — C ( 〇）N R 1 2 R 1 3 ; Θ ) -C Η =C H — 苯基， 其 中 苯 基 乃 被0或 1 個下列者所取代 :-Ζ —N R i 2 R 1 3 或 — C ( 〇）N R 1 2 R 1 3 ; 每 一個存在 之z乃各自爲- — (Co- -C 2 )烷基； R 4及R丨 5乃各爲氫或共同 形 成=〇； R 1 〇爲a -) -C Η (〇 Η ) (C 1 一 C 5 ) 烷基， b ) — C N ，c ) — 〇 Η，d )- h e t ，e ) — C (〇 ) — ( C 1 —C 4 ) 院基，f ) — c ( 〇）- NR 12 R 1 3 J g ) — C (〇 ) -Ν Η - Ζ - h e t ， h )- -0 - (Co — C 2 ): 烷基— h e t ，i ) — C )- -Z - - C (〇 ) — N R 1 2 R 1 3 或 j ) — 0 — Z - — C (〇 )-N H [-(Co — C 3 ) 院基一 h e t o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^32- -----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 每一個存在之Rl2及Ri3乃各自爲a) 一 η或b) -(C 1 — C 4 )院基， 最特別地，本發明係提供式v I化合物
或上述化合 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中R2爲a) — C (〇）〇H，b)— c (〇）〇CH3， c ) - c (〇）〇ch2ch3 或 d) -C H 2 0 H ； R3 爲 a) — (CH2)2-CF3，b)-(CH2) 2-CH3，c ) - CH3 或 d) - C F a ； R 4及R 5各爲氣或共同形成==〇， Ri〇 爲 a)—〇H，b)—〇一（C〇— C3)院基一 本基或c)—〇一（c〇— C3)院基一he t ，其中 h e t係由a ) 2 —吡啶基，b ) 3 —吡啶基，c ) 4 一 吡啶基，d ) 2 —甲基3 -吡啶基及e )吡嗪基中所擇定 本發明亦提供： 式V I I化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- -----^----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（31 )
體 構 異 一其中 及其 爲 鍵 意 任
X R R R Η C 一 爲 2 3 或 ο 經 〇 經 爲爲爲 Η 〇 基 苯 之 代 取 X R個 2 或 _a R個 R個 i—I 或 〇 經 N)/ b 或 基 烷 之 代 I 取之 y 代 ,取
C
C C /(\
C 基 炔 ------------------^—訂----- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 或 R R 〇 ， 1 (R C C Ν ( 者 9 1 F R ;C 及 Η C 〇
R C 6 〇 = 成 形同 共 CI \)/ b 基鹵 d 基 烷
N C 〇 \)/ /IVH o C ο Η 〇 〇I 或 s'.
c C 6 6
RN
R
C 基 烷 a 爲 \)y d 基 烷 RNI 基 烷
R CΗ 〇 - \)y b 基鹵
N C
R
C /IV
C 6 g RN I \)/ h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
F C C /(\
〇 /IV C
R 2 〇 S -34- A7 1272264 _B7_ 五、發明說明（32 ) i)— NR’ 1 2 - C ( 0 ) - R 1 13，j) 一 S 0 2 R ? 12 或 k)— S〇2 — NR 1 2 R 13; 每個存在之R’ 及R’ 13乃各自爲a)— Η，或 b ) -（ C i 一 C 6 )烷基，尤其，本發明係提供化合物， 2 (3H)—菲酮，4，4a ，9 ，10 —四氫基—7 — 溴基一 4a —（苯甲基一，（S) —， 本發明亦提供： 式V I I I化合物
及其異構體； 其中D ’爲C : X ’ 爲—C Η 2 —; R ’ ^爲經0至2個R ’ X取代之苯基； 每個存在之 R’ 5，R’ 7，R’ 8’R’ 9’R’ 15 及R’ i6乃各自爲a)— H，b)—〇一 （Ci— C6)院 基，c) 一（Ci 一 C6)院基或d)鹵基， R’ ι〇 爲 a) —鹵基，b)— CN’c) —〇H’ d) — C(〇）一 NR’ 12R’ i3，e)— C(〇）一 NR’ 12— Z’ 一 he t，其中he t係被◦或1個 R’ χ 所取代，f)— C(〇）一NR’ 12— Z，一芳基 ，其中芳基乃被0或1個R’ X所取代，g) — ◦一（Co -----------------：----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 1272264 A7 B7 五、發明說明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~ C 6 ； ) 院基— h e t ，其中h e t係被〇或] _個R ’ X所 取代， 或h ) - 〇 一（ C 〇 — C ( 3 ) 一院基一 芳 基， 其 中芳 基乃被 0或1個 R ’ x所取代； Z ’爲a ) — (c 〇 — -C 6 ) 烷基，b ) — (c 2 ~ -C 6 )烯基 ，或c ) — (c 2 — -C 6 ) 炔基； R X 3. ) 一鹵: 基 ，b ) -〇 Η，c ) (c 1 一 -C 6 )院基 ，d )— C N， e )-C F 3，f ) — (C 0 一 -C 6 )烷基 一 N R， 1 2 R , 1 ί 3，g ) -C (〇） — N R ’ 1 2 R f 1 3 ， h ) — NR， 1 2 — S 〇 2 R ’ 1 3 > i ) 一 NR’ ! ^ ?— C ( 〇 )~ R ’ ！ 3，j ) — S〇2 ] R ’ 1 2 或 k )一 S丨 〇 2 - N R , 1 2 R J 1 3 » 每 個存在之 R ’ 12 及 R ’ i 3乃各自爲8 ) 一 Η 或 b ) 一（C 1 — C 6 ) 院 基； 芳 基或苯基 y h e t爲含 .有 一（ 1 )至三 (3 )個各 白 由氮 氧及 硫中所 擇定之雜 :原 子之 5 —，6 —或7 -節 飽 和， 部 分飽 和或不 飽和環， 尤 其， 本 發明係 提供化合物 1 ( R )一 苄基一 6 -甲氧 ，基 一 1 — (S ) 一（3 —合 氧 基一 丁 基） —3 ， 4 一二氫 基 一 1 Η —萘一 2 —酮 此外，本發明係提供式I I化合物
及其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -36- -----------裝—K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34) 合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中R 1爲一苯基； R 2爲一〇Η ; R3爲a )經。或1個C F 3取代之一（Ci—C6)院 基，b)— CeC — CH3，c)— C = C — Cl ，d) — C = C — CF3，e)經〇或！個CF3取代之一CH2〇（ Cl—C3)院基，或 f ) — CF3 ;
Ri。爲一〇H ’ 一 CN ’ 一 C (〇）〇H或 —C (〇）〇（C!— c6)烷基， 尤其，本發明係提供式I I I化合物
其前藥，或上述化合物或前藥之製藥學上可接受性鹽； 其中 R3 爲 a) — (CH2) 2— CFs，b)— (CH2) 2— CH3，c) — CH3，d) — C = C — CHs，e) — CeC — Cl 或 f) — CF3;且 R i。乃如同方才上文所定義，最特別地，本發明係提 供其中R3爲一CeC — CH3且Rh爲一〇H之式I I I 化合物；或其製藥學上可接受性鹽；其中R 3爲一 C ξ C -CH3且R"爲一 CN之式I I I化合物；或其製藥學上 可接受性鹽；其中R3爲一 C^C — CHsaRi ◦爲 - C〇〇Η之式I I I化合物；或其製藥學上可接受性鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） K—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五N發明說明（35) ’其中r3爲一（CH2) 2— CH3且Ri。爲一〇H之式 1 1 I化合物；或其製藥學上可接受性鹽；其中R 3爲 〜（CH2) 2— CH3且Ri。爲一CN之式I I I化合物 ;或其製藥學上可接受性鹽；其中R3爲—（CH2) 2 一 CH3且Ri〇爲一C〇〇H之式I I I化合物；或其製藥 學上可接受性鹽；其中R3爲一（CH2) — CFs且Rio 爲〜Ο Η之式I I I化合物；或其製藥學上可接受性鹽； 其中R3爲—（CH2) 2— CF3且Riq爲一CN之式 1 1 I化合物；或其製藥學上可接受性鹽，其中R 3爲 —(CH2) 2— CF3aR10 爲一C〇〇H 之式 I I I 化 合物；或其製藥學上可接受性鹽，其中R3爲一 CH3且 Riq爲一〇Η之式I I I化合物；或其製藥學上可接受性 鹽；其中r3爲—CH3且Ri〇爲一 CN之式I I I化合物 ;或其製藥學上可接受性鹽；其中R3爲—CH3且Ri。爲 一 C〇〇Η之式I I I化合物；或其製藥學上可接受性鹽 ;其中r3爲—CF3aR1〇爲一〇Η之式I I I化合物； 或其製藥學上可接受性鹽；其中R3爲一 CF3aR1()爲 - CN之式I I I化合物；或其製藥學上可接受性鹽；及 其中R3爲一CF3且R1〇爲一C〇〇H之式I I I化合物 ;或其製藥學上可接受性鹽， 本發明係提供治療哺乳類肥胖症之方法，其包含將有 效醫療量之式1化合物，其異構體，上述化合物或異構體 之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受 性鹽投服予上述哺乳類，尤其，本發明係提供其中哺乳類 -----^—訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（36 ) 爲女或男性人類之此方法。 本發明亦提供製藥學組成物，其包含有效醫療量之@ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I化合物’其異構體’上述化合物或異構體之前藥，或上 述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽；以及製 藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑。 本發明亦提供供治療肥胖症之製藥學組成物，其@ # 治療肥胖症量之式I化合物，其異構體，上述化合物或異 構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可 接受性鹽；及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑。 本發明亦提供製藥學結合組合物，其包含：有效醫療 量之含有下列者之組成物： 第一種化合物，上述第一種化合物爲式I化合物，其 異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異 構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 第一種化合物’上述第二種化合物爲Θ 3激動劑，擬甲 狀腺劑，飮食行爲改良劑或N P Y拮抗劑；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製藥學載體，載劑或稀釋劑。尤其其係提供其中第二 種化合物爲歐里斯達將（orlistat )或西布胺（sibutramine )之此組成物。 此外’本發明係提供治療肥胖症之方法，其包含將下 列者投服予需此治療之哺乳類。 第一種化合物，上述第一種化合物爲式I化合物，其 異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異 構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； -39^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 -------—---2Z____ 五、發明說明（37) 第二種化合物，上述第二種化合物爲/3 3激動劑，擬甲 狀腺劑，飮食行爲改良劑或N P Y拮抗劑；及 其中第一及第二種化合物之量爲可產生療效者，尤其 其係提供其中第二種化合物爲歐里斯達特或西布胺之此方 法， 本發明亦提供組套，其包含： a )於第一單位劑型內之第一種化合物，上述第一種 化合物爲式I化合物，其異構體，上述化合物或異構體之 前藥，上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽 以及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑； b )於第二單位劑型內之第二種化合物，上述第二種 化合物爲/3 3激動劑，擬甲狀腺劑，飮食行爲改良劑或 N P Y拮抗劑；及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑 :及 c )供容納士述第一及第二劑型之容器；其中上述第 一及第二種化合物之量爲可產生療效者， 此外，本發明係提供誘使哺乳類減輕體重之方法，其 包含將有效醫療量之式I化合物，其異構體，上述化合物 或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學 上可接受性鹽投服予上述哺乳類。本發明亦提供供誘使體 重減輕之製藥學組成物，其包含有效處理體重減輕之量之 式I化合物，其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或 上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽；以及 製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑， -----------------K----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 ___ B7 五、發明說明（38) 本發明之另一觀點係提供治療哺乳類糖尿病之方法， 其包含將有效醫療量之式I化合物，其異構體，上述化合 物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製藥 學上可接受性鹽投服予上述哺乳類。 本發明亦提供供治療糖尿病之製藥學組成物，其包含 治療肥胖症量之式I化合物，其異構體，上述化合物或異 構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可 接受性鹽；及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑， 本發明亦提供製藥學結合組合物，其包含：有效醫療 量之含有下列者之組成物： 第一種化合物，上述第一種化合物爲式I化合物，其 異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異 構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 第二種化合物，上述第二種化合物爲醛糖還原酶抑制 劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇去氫酶抑制劑，胰島 素’卓格利特隆（troglitazone )，磺醯脲，吼擴環已脲， 優降糖，或氯磺丙脲；及 製藥學載體，載劑或稀釋劑。尤其，本發明係提供製 藥學結合組成物且其中醛糖還原酶抑制劑爲1 -酞嗉乙酸 ’ 3 ，4 一二氫基—4 —合氧基—3 —〔 〔5 —三氟甲基 〕- 2 -苯並噻唑基〕甲基〕一或其製藥學上可接受性鹽 〇 本發明亦提供治療糖尿病之方法，其包含將下列者投 服予需此治療之哺乳類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 一― ____B7 五、發明說明（39) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 第一種化合物，上述第一種化合物爲式I化合物，其 異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異 構體或前藥之製藥學上可接受性鹽； 第二種化合物，上述第二種化合物爲醛糖還原酶抑制 劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇去氫酶抑制劑，胰島 素，卓格利特隆，磺醯脲，吡磺環已脲，優降糖或氯磺丙 脲；及 其中第一及第二種化合物之量爲可產生療效者。 另一觀點中，本發明係提供製藥學結合組成物，其包 含： 有效醫療量之式I化合物，其異構體，上述化合物或 異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學上 可接受性鹽；及 由糖類皮質激素受體激動劑，擬膽鹼劑，抗巴金森氏 藥，抗焦慮藥，抗抑鬱藥及抗精神病藥中所擇定之化合物 :及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製藥學載體，載劑或稀釋劑，尤其，其係提供此組成 物，其中抗帕金森氏藥係由L -多巴，溴麥角環肽及西里 吉林（S e 1 e g i 1 i n e )中所擇定者。尤其’其係提供此組成物 ，其中抗焦慮藥係由苯並二氮雜卓，苯甲二氮雜罩及甲胺 二氮箪中所擇定者，尤其，其係提供此組成物，其中抗抑 鬱藥係由脫甲丙咪嗪，塞卓啉（sertraline )氫氯酸鹽及氟 西丁（ fluoxetine )氫氯酸鹽中所擇定者’尤其’其係提供 此組成物，其中抗精神病藥係由氟哌啶丁苯及苯及氯氮平 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（4〇 ) 中所擇定者。 本發明亦提供組套，其包含： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) a )於第一單位劑型內之第一種化合物，上述第一種 化合物爲式I化合物，其異構體，上述化合物或異構體之 前藥，上述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽 以及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑； b )於第二單位劑型內之第二種化合物，上述第二種 化合物係由糖類皮質激素受體激動劑；擬膽鹼藥；抗帕金 森氏藥；抗焦慮藥；抗抑鬱藥；及抗精神病藥中所擇定； 及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c )供容納上述第一及第二劑型之容器，其中上述第 一及第二種化合物之量爲可產生療效者。尤其，其係提供 此組套，其中抗帕金森氏藥係由L -多巴，溴麥角環肽及 西里吉林（Selegiline )中所擇定者。尤其，其係提供此組 成物，其中抗焦慮藥係由苯並二氮雜卓，苯甲二氮雜箪及 甲胺二氮罩中所擇定者，尤其，其係提供此組成物，其中 抗抑鬱藥係由脫甲丙咪嗉，塞卓啉（sertraline )氫氯酸鹽 及氟西丁（ fluoxetine )氫氯酸鹽中所擇定者，尤其，其係 提供此組成物，其中抗精神病藥係由氟哌啶丁苯及氯氮平 中所擇定者， 另一觀點中，本發明係提供治療哺乳類焦慮症之方法 ，其包含將有效醫療量之式I化合物，其異構體，上述化 合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製 藥學上可接受性鹽投服予上述哺乳類，其亦提供供治療焦 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 慮症之製藥學組成物，其包含治療焦慮症之量之式I化合 物，其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物’異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽；以及製藥學上 可接受性載體，載劑或稀釋劑。 另一觀點中，本發明係提供治療哺乳類抑鬱症之方法 ’其包含將有效醫療量之式I化合物，其異構體，上述化 合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製 藥學上可接受性鹽投服予上述哺乳類，其亦提供供治療抑 鬱症之製藥學組成物，其包含治療抑鬱症之量之式I化合 物，其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽；以及製藥學上 可接受性載體，載劑或稀釋劑。 另一觀點中，本發明係提供治療哺乳類神經變性之方 法，其包含將有效醫療量之式I化合物，其異構體，上述 化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之 製藥學上可接受性鹽投服予上述哺乳類，其亦提供供治療 神經變性之製藥學組成物，其包含治療神經變性之量之式 I化合物，其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上 述化合物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽；以及製 藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑。 另一觀點中，本發明係提供下列之方法：影響糖類皮 質激素受體活性之方法，其包含將有效醫療量之式I化合 物，其異構體，上述化合物或異構體之前藥，或上述化合 物，異構體或前藥之製藥學上可接受性鹽投服予有此需求 -----------------：----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 44- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42 ) 之哺乳類；調節因糖類皮質激素受體所促成之過程之方法 ’其包含將有效醫療量之式I化合物，其異構體，上述化 合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製 藥學上可接受性鹽投服予有此需求之哺乳類；治療需要糖 類皮質激素受體療法之哺乳類之方法，其包含將有效醫療 量之糖類皮質激素受體調節劑式I化合物，其異構體，上 述化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥 之製藥學上可接受性鹽投服予上述哺乳類。 另一觀點中，本發明係提供治療哺乳類炎性病症之方 法，其包含將有效醫療量之式1化合物，其異構體，上述 化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之 製藥學上可接受性鹽投服予上述哺乳類，尤其，本發明係 提供其中哺乳類爲女或男性人類之此方法， 本發明亦提供供治療炎性病症之製藥學組成物，其包 含治療肥胖症量之式I化合物，其異構體，上述化合物或 異構體之前藥，或上述化合物，異構體或前藥之製藥學上 可接受性鹽；及製藥學上可接受性載體， 另一觀點中，本發明係提供治療哺乳類炎性疾病之方 法，其包含：將有效醫療量之糖類皮質激素受體調節劑及 糖類皮質激素受體激動劑投服予上述哺乳類。尤其，其係 提供此方法，其更進一步包含降低上述治療之不期望副作 用，而且，其亦提供此方法，其中炎性疾病係由關節炎， 氣喘，鼻炎及免疫失調中所擇定。尤其，其係提供此方法 ，其中糖類皮質激素受體調節劑爲式I化合物，其異構體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45^ ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（43 ’上述化合物或異構體之前藥，或上述化合物，異構體或 即樂之製樂學上可接受性鹽。而且，其尤其提供此方法， 其中糖類皮質激素受體激動劑係由潑尼松，潑尼里登（ prednylidene )，潑尼松龍，可體松，地塞米松及氫基可體 松中所擇定。 本發明亦提供式I I I化合物之製法
其中 R3 爲 a) — ( C Η 2 ) 2 — C F 3 5 b )— (CH2) 2— CH3，c) — CH3，d) - C 三 C — CH3，e) — CeC — Cl 或 f) — CF3;且R1。爲 —0 — CH2— he t ，其中he t爲經〇或1個甲基取代 之吡啶基； 其包含令式I I I 一 A化合物
其中R 3乃如上所定義，與鹼於質子惰性溶劑中，於_ 溫至2。。°C下起反應；而後與式R 1 ◦- X 1 (其中R 1。乃 如上所定義且- X χ爲鹵基，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽）化$ 物起反應，尤其，其係提供此方法，其中鹼爲N a Η，_ 丁醇化物或三乙胺；且溶劑爲二甲基甲醯胺或四氫呋喃， 本發明亦提供式I I I化合物之製法 ----------------r---訂---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46^ 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44) A7 B7
其中 R3 爲 a) — (CH2) 2— CF3，b)— (C Η 2 ) 2 - C Η 3 ^ c) — CHs，d) -C 三 C — CH3，e) — C = C — C 1 或 f ) — CF3 ; Rio 爲 —C (〇）一Z — he t ，其中he t乃由a)經0或1 個甲基取代之吡啶基，b )嘧啶基，c )吡嗪基，d )嗎 啉基及e )噚二唑基中所擇定；且Z爲一（C 〇 — C 1 )院 基； 其包含令式I I I 一 B化合物
其中R3如上所定義，與偶合劑及式一NH2 — Z — h e t化合物或其鹽（其中一 Z及一 h e t乃如上所定義 )於質子惰性溶劑中，於〇 °C至1 0 0 °C下起反應，尤其 ，其係提供此方法，其中偶合劑係由1 一（ 3 —二甲胺基 丙基一 3 -乙基碳化二亞胺（EDC)，二環己基碳化二 亞胺（D C C )及羥基苯並三唑水合物（Η〇B t )中所 擇定。 此外，本發明亦提供式I I I化合物之製法 ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- 1272264 A7 B7 五、發明說明（45
R
其中 R3 爲 a) — (CH2) 2— CF3，b) —(CH2) 2— CH3，c) — CH3，d) — C 三 C 一 C H 3 ? 6 ) — C^C — C 1 或 f ) — CF3 ; Rio 爲 —C (〇）一NH— Z — he t ，其中 he t 係由 a)經 0或1個甲基取代之吡啶基，b )嘧啶基，c )吡嗪基， d )嗎啉基及e )噚二唑基中所擇定；且Z爲一（C 〇 — Ci) 院基 ； 其包含令式I I I 一 C化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基-鋁化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物及式一 NH2— Z — h e t化合物（其中—Z及一 h e t乃如上所定義）於溶劑中，於0 °C至4 0 °C下起反 應。尤其，其係提供此方法，其中三（C i 一 C 4 )烷基— 鋁化合物爲三甲基鋁且溶劑爲二氯甲烷， 此外，本發明亦提供式I I I化合物之製法
其中 R3 爲 a) — (CH2)2— CF3，b) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（46) -(C Η 2 ) 2 - C Η 3 ^ C) — CH3，d) — CeC — CH3，e) — C 三 C — Cl 或 f) — CF3;R1〇 爲 a) — 〇 一 C (〇）-N (CH3) 2， b) — 〇一C (〇 )—(1— D比咯D定基）或c)—〇一C (〇）一 NH —( C〇— C3)烷基一het ，其中het係由1) 2 —吡D定 基，2 ) 3 -吡啶基，3 ) 4 —吡啶基’ 4 ) 2 —甲基一 3 -吡啶基，5 )吡嗪基，6 )嗎啉基，7 )吡咯啶基及 8 )咪唑基中所擇定， 其包含令式I I I 一 A化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中R 3如上所定義，與光氣或三光氣於質子惰性溶劑 中起反應，而後與由NH (CH3) 2，1 一吡咯啶基及 NH2— (C。— C3)烷基he t (其中he t乃如上所 定義）中所擇定之化合物於0 °C至室溫下起反應’尤其’ 其係提供此方法，其中溶劑爲甲苯， 此外，本發明亦提供式I I I化合物之製法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3，b )— (CH2) 2 - CH3，c ) — C Η 3 d) CH3，e)— CeC — Cl 或 f)
C F 3 ;且 R 1 〇 爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（47 ) 〇一 （Ci — C2)烷基一he t 個甲基取代之吡啶基， 其中h e t爲經〇或1 其包含令式I I I 一 D化合物
L i ’ R 3 M g B 及RsMgCl (其中R3乃如上所定義）中所擇定之R -金屬於質子惰性溶劑中，於一 7 8 °C至室溫下起反應， 此外，本發明另提供式I I I化合物之製法
其中 R3 爲一CF3;且 Rio 爲一〇一）Cl — C2) 院基一 h e t ，其中h e t爲經〇或1個甲基取代之吡啶 基； 其包含a)令式I I I 一 D化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中Ri。乃如上所定義，與三甲基甲砂院基一 C F ^ 於特丁銨化氟或氟化鉋之存在下，於質子性溶劑中起反應 ，及b )將所得中間體以特丁銨化氟或氫氯酸水解， 本發明亦提供式I I I化合物之製法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 五、發明說明（48 )
’ b )— s C ^ C -3，R 1 0 爲 e t係由a )經 c、吼嗪基， 其中 爲 a) — (CH2) 2— CF3 (CH2)2-CH3，c)—CH3，d) CH3，e)〜C^C — CHf)—CF —C (〇）—NH— Z — he t ，其中 h 0或1個甲基取代之吡啶基，b )嘧啶基， d )嗎啉基及e )噚二唑中所擇定；且每_ 存在之Z乃 各自爲一（Co〜c2)烷基； 其包含令式I I I 一 D化合物 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
lll-D 其中R"乃如上所定義，與由r3L i ，R3MgB r 及RsMgC 1 (其中R3乃如上所定義）中所擇定之r3 -金屬於質子惰性溶劑中，於一 7 8 °C至室溫下起反應， 此外’本發明提供式I I I化合物之製法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R
其中 a) — (CH2) 2— CFs，b) — (CH2) 2 一 CHs，c) — CH3，d) — C 三 C — CHs，e)— CeC — C 1 或 f) - CF3 ; Ri〇 爲一C (〇）NH — -5T- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（49 ) Z — h e t ，其中h e t係由a )經〇或1個甲基取代之 吡啶基，b )嘧啶基，c )吡嗪基，d )嗎啉基及e ) 口f 二唑基中所擇定；且每一個存在之Z乃各自爲一（C〇 -C 2 ) 院基； 其包含a)令式III— D化合物
F
〇 其中Ri。乃如上所定義，與三甲基甲砂院基一C F 3 於特丁銨化氟或氟化絶之存在下，於質子性溶劑中起反應 ;再b )將所得中間體以特丁銨化氟或氫氯酸水解’ 發明之詳細說明 本發明化合物係根據I U P A C或C A S命名系統命 名， 本發明化合物之一種命令方式中，環中之碳原子可如 同下列簡化之結構所示予以編號： ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ri R9
Ri 3\4^4a"4b' r3 另外，本發明化合物之另一種命名方式 子可如同下列簡化之結構所示予以編號： 環中之碳原 -52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) p /3\ /
D f ?、R R9、,e、乂、 1 R3 4b (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
Ri 各種不同含烴部分之碳原子含量係以指派部分中碳原 子之最小及最大數之字首表示，亦即字首C i 一 c j意指整 數“ i ”至整數“ j ”個碳原子（內含）。故，例如，C i —C 3院基意指一至三個碳原子（內含）之院基，或甲基， 乙基，丙基及異丙基，及其所有異構體形式及直及支鏈形 式， 一至九個碳原子（內含）之實例爲甲基，乙基，丙基 ，丁基’戊基，己基，庚基，辛基及壬基，及其所有異構 體形式及直及支鏈， 二至五個碳原子（內含）之實例爲乙烯基，丙烯基， 丁烯基，戊烯基，及其所有異構體形式及直及支鏈形式， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二至五個碳原子（內含）之實例爲乙炔基，丙炔基， 丁炔基，戊炔基，及其所有異構體形式及直及支鏈形式， 所謂環烷基，環烯基及環炔基乃分別意指環狀形式之 烷基，烯基及炔基。（C 3 - C 8 )環烷基團之實例爲環丙 基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基及環辛基， 所謂鹵基乃包括氮基，溴基，碘基及氟基， 所謂芳基乃意指任經取代之六節芳族環，包括多芳族 環。芳基之實例包括苯基，萘基及聯苯基， 所謂h e t乃意指含有1至3個由氮，氧及硫中所擇 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（51 ) 定之雜原子之任經取代5 -，6 -或7 -節飽和，部分飽 和或不飽和雜環；且包括任何二環基團，其中上述任何雜 環乃稠合至苯環或其它雜環上；且氮原子可爲氧化狀態而 提供氧化物形式；且經0至3個獨立之取代基所取代； 下列段落說明供本文所含之一般性環說明所用之環實 例， 五節環之實例爲呋喃基，噻吩基，2 Η -吡咯基 3 Η — 吡 咯 基 吡 咯 基 ， 2 — 吡 咯 啉 基 > 3 — 吡 咯 啉 基 吡 咯 π定 基 1 3 — 二 口萼 茂 院 基 口咢 唑 基 5 噻 唑 基 咪 唑 基 5 2 Η — 咪 唑 基 ， 2 — 咪 唑 啉 基 咪 唑 陡 基 j 吡 唑 基 2 — 吡 唑 啉 基 5 吡 唑 D定 基 異 唑 基 異 噻 唑 基 j 1 J 2 — 二 噻 茂 基 ， 1 y 3 — 二 噻 茂 基 3 Η — 1 2 — Df 噻 茂 基 1 y 2 3 — 二 唑 基 ， 1 2 y 4 — ΰ^ 二 唑 基 ， 1 1 2 ， 5 — D萼 二 唑 基 ， 1 5 3 4 — 一 唑 基 1 ， 2 3 — 二 唑 基 5 1 2 4 — 三 唑 基 1 5 3 ， 4 — 噻 二 唑 基 > 1 y 2 J 3 ， 4 — 二 唑 基 > 1 ， 2 ? 3 5 5 — 口辱 三 唑 基 ? 3 Η — 1 y 2 J 3 — 二 口f 唑 基 1 1 5 2 5 4 — 二 口萼 唑 基 1 ， 3 ， 2 — 二 口咢 唑 基 5 1 3 4 — 二 口咢 唑 基 5 Η — 1 2 5 一口号[ 塞唑基及： L， >3 - -鸣噻茂基， —L 節 Ϊ四 之 實 例 爲 2 Η — 吡 喃 基 5 4 Η — 吡 喃 基 吡 啶 基 哌 D定 基 j 1 y 2 — 一 ΰ^ 英 基 1 3 — 一 Of 英 基 1 5 4 — 二 □咢 院 基 y 嗎 啉 基 ， 1 5 4 — 一 噻 院 基 5 硫 代 嗎 啉 基 噠 嗪 基 嘧 D定 基 吡 嗪 基 ? 哌 嗪 基 1 3 5 — —- 嗪 基 1 5 2 1 4 — 三 嗪 基 ， 1 1 2 ， 3 — 三 嗉 基 1 1 j 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- ------------— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--- s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 — B7 五、發明說明（52) ，5—三噻烷基，4H— 1 ，2 -噚嗪基，2H— 1 ，3 —nf嗪基，6 Η — 1 ，3 -鳄嗪基，6 Η — 1 ，2 —噚嗉 基，1 ，4 —鸣嗪基，2Η— 1 ，2 —噚嗪基，4Η— 1 ，4 一曙嗪基，1 ，2，5 —鸣噻嗪基，1 ，4 一噚嗉基 ，鄰位一異鸣嗪基，對位一異鸣嗪基，1 ，2，5 —鸣噻 嗪基，1 ，2，6 —噚噻嗉基，1 ，4 ’ 2 —噚二嗪基及 1，3，5，2— 鸣二嗪基， 七節環之實例爲氮雜卓基，氧雜箪基’硫雜罩基及1 ，2，4一二氮雜罩基， 八節環之實例爲環辛基，環辛烯基及環辛二烯基， 含有各自任具有一至四個由氮’硫及氧中所擇定之雜 原子之兩個稠合部分飽和，完全飽和或完全不飽和五或六 節環之結合之二環實例爲吲哚嗪基，吲哚基，異吲哚基’ 3 η -吲哚基，1 Η —異吲哚基，吲哚啉基，環戊（b ) 吡啶基，吡喃並（3，4 一 b )吡咯基，苯並呋喃基，異 苯並呋喃基，苯並（b )噻吩基，苯並（c )噻吩基， 1 Η -吲唑基，吲噚嗪基，苯並噚唑基，胺茴基，苯並咪 唑基，苯並噻唑基，嘌呤基，4 Η —喹嗉基，喹啉基，異 喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噚啉基，1 ，8 -萘啶基，蝶啶基，茚基，異茚基，萘基，萘滿基，萘院 基，2 Η — 1 _苯並吡喃基，批啶並（3 ，4 — b ) —口比 啶基，吡啶並（3，2 — b )吡啶基，吡啶並（4，3 ’ —b)—吡啶基，2H— 1 ，3 —苯並鸣嗉基，2H—1 ，4 —苯並噚嗪基，1H— 2，3 -苯並鸣嗪基，4H - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂—----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55- 1272264 A7
五、發明說明（53 ) d ’ 1 一苯並噚嗪基，2H - 1 ，2 -苯並噚嗪基及4H —1 ’ 4 一苯並噚嗪基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文所謂“哺乳類”乃意指所有哺乳類，包括靈長類 ’諸如人類及猴等，本文中所包括之其它哺乳類實例爲兔 ’狗，貓，牛，山羊，綿羊及馬。 本文所謂“治療”乃包括預防性及緩和性之治療， “製藥學上可接受性”乃意指載體，載劑，稀釋劑， 貝武形劑及/或鹽必需可與配方之其它成分相容，且不會對 其接受者有害。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂“前藥”乃意指爲藥物先質之化合物，其於投服 後，可於活體內經由一些化學或生理學過程（例如將引致 生理學p Η或經由酵素作用之前藥轉換成期望之藥物形式 )釋出藥物，在裂解後釋出相關游離酸之前藥實例，及式 I化合物之此形成可水解性酯之殘基包括（但不限定於） 具有羥基部分者且其中游離氫乃被（C : 一 C 4 )院基’（ C2 - C7)烷醯氧基甲基，具4至9個碳原子之1 一（院 醯氧基）乙基，具5至10個碳原子之1—甲基一 1 一（ 院醯氧基）-乙基，具3至6個碳原子之院氧羯氧基甲基 ，具4至7個碳原子之1 一（烷氧羰氧基）乙基’具5至 8個碳原子之1 一甲基一 1 一（烷氧羰氧基）乙基’具3 至9個碳原子之N -（烷氧羰基）胺甲基’具4至1 0個 碳原子之1 一（N -烷氧羰基）胺基）乙基’ 3 —駄基’ 4 —巴豆內酯基，7 — 丁內酯—4一基，一一 N，N —( C i 一 C 2 )烷胺基（C 2 - C 3 )烷基（諸如$ 一二甲胺基 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1272264 A7 五、發明說明（54 ) 乙基）’胺基甲醯—（Ci-Cs)烷基，N，N —二（ c 1 — C 2 )烷基胺基甲醯一（c ! 一 C 2 )烷基及哌啶並— ’吼咯啶並一，或嗎啉並（C 2 — C 3 )烷基， 本發明式I化合物係依下示反應圖，製備例及實例中所述 之法製得’或藉輕易已知且由熟知技藝者根據此揭示文所 得之類似方法製得，每一反應圖中，R基團（例如R 1， R 2等）相當於上示略要說明中所提及者，此外，變數η乃 定義爲0至6 ，然而，熟知技藝者當然已知，本文中所揭 示之位在式I化合物指定位置之其它官能基亦包含供於反 應圖內之結構上之類似位置所用之可能取代基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（55) 反應圖A — 1 H2N,
R1X-X1
Α·6 Η2Νγ^ + Α·7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
% ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58^ 1272264 Δ7 Α7 _Β7_ 五、發明說明（56 ) 反應圖A — 1 —糸買
4 5 R R 4 親電劑
------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 _B7_ 五、發明說明（57 ) 反應圖A — 2
-2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7 A- a 3 A- b -3 A- ------------------^—訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60- 1272264 A7 B7 五、發明說明（58 ) 反應圖A - 2 -續 A-3a
A-3b
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） · - ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（59 ) 反應圖A — 3 A-3a 或 A-3b A-3a 或 A-3b
〇、R Rs a
------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A-5a 或 A-5b A-5a 或 A-5b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 1272264 A7 __B7 五、發明說明（6〇 ) 令式 A — 1 化合物（依〇rg. Syn. 1971, 51，109-112 所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 述之法製備）（其中D爲甲撐，經取代之碳，氧，硫或任 經保護之氮，R1Q爲鹵素，氫，甲基醚或苄基醚或如同上 文略要說明中所述，且其它變數乃如同上文略要說明中所 定義）與含氮之鹼，諸如吼略D定，哌D定或嗎啉，於迴流濫 度下，於質子惰性溶劑諸如甲苯，苯，二氯甲烷或二鳴院 中起反應，而後與RiX - Χι之烷基化劑，其中RiX爲 (C2 - C4)烷基直鏈或異丙基，特丁基或苄基團或乃如 同上文略要說明中所述’且Χι爲雑基團（參見Francis A. Carey,方令 Advanced Organic Chemistry，A 咅[5 分，5，6 章有 關實例方面）於二曙烷，甲醇，乙醇，異丙醇，二甲基甲 醯胺，二甲亞砸或四氫咲喃中起反應以得式A - 2化合物 ，典型之烷基化劑爲一級，二級，苄基性或烯丙基性鹵化 物且最好爲烷基溴或烷基碘， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 另外，可使用強鹼諸如氫化鈉，甲醇鈉，二異丙基胺 化鋰，雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰，雙（三甲基甲矽烷 基）胺化鉀，特丁醇鉀或其它，於質子惰性溶劑諸如二甲 基甲醯胺或四氫呋喃中以將式A - 1化合物轉換成其陰離 子。此反應乃依所用鹼之特性而於- 7 8 °C至室溫下進行 ，再將所得陰離子以如前所定義之式R 1 X - X i之適當烷 基化劑予以烷基化以得式A - 2化合物。 另外，可令式A — 1化合物與1^乂 一 CH〇及鹼諸如 吡咯啶，或酸諸如乙酸或氫氣酸，於溶劑諸如甲苯，苯， 甲醇或乙醇中起反應，而後將所得之中間體使用鈀/碳催 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61 ) 化劑或諸多其它試劑諸如氧化鉑或铑/氧化鋁予以氫化（ 參見 P. N. Rylander 之 Hydrogenation Methods, Academic Press，New York，1 985; Herbert 0· House 之 Modern Synthetic Reactions, Chapter 1, pp. 1-45;及 John Fried 及 John A. Edwards 之 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Chapter 3, pp. 111-145 )以得式A — 2化合物，另外，可令中間體 與還原性金屬試劑諸如鹼（週期表之I A族）或鹼土金屬 (週期表之I I A族），包括鋰，鈉或鈣，及胺，諸如氨 或乙二胺，於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃或二噚烷中，於 一 7 8 °C至室溫下起反應以得式A - 2化合物。 令式A — 2化合物與（R) —- α -甲基苄胺 (如同反應圖2所示）或（S) — （一）一 α —甲基苄胺 (如同反應圖Α — 1中所示）及式Α — 6之親電劑（以形 成6節環）或式A - 7之親電劑（以形成5節環），其中 R5，R8及R9乃如同上文略要說明中所定義且X2爲離基 團且通常爲鹵素諸如溴化物（參見Francis A. Carey於 Advanced Organin Chemistry A 部分，5 ，6 章中有關實例 方面）於質子惰性溶劑諸如甲苯中起反應以得如同反應圖 A— 1及A — 2中所示之A - 2 a (其將形成六節環）及 式A - 2b (其將形成五節環）之（2 — S或C2 - R經 取代中間體，式A — 2 a及A — 2 b中間體可依反應圖中 所述予以閉環或開環， 另外，可令式A - 2化合物與式A - 6之親電劑（以 形成6節環）或以式A - 7之親電劑（以形成5節環）及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64 - 裝-----^—訂---------^_vi (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62) 鹼諸如甲醇鈉或氫氧化鉀，於溶劑諸如甲醇中起反應以得 反應圖A — 1及A — 2之式A — 2 a中間體之消旋混合物 (其將形成六節環）或以得反應圖A — 1及A — 2之式A - 2 b中間體之消旋混合物（其將形成五節環）。此反應 亦可直接獲得反應圖A - 1及A - 2之產物A — 3 a之消 旋混合物（其具有六節環）或直接獲得反應圖A - 1及A 一 2之產物A — 3 b之消旋混合物（其具有五節環），這 些混合物可藉手性高效能液體色層分離或藉其它文獻方法 予以解析， 令所得式A — 2 a或A — 2 b中間體與鹼，諸如甲醇 鈉，或氫氧化鉀，於溶劑諸如甲醇中起反應，或與酸諸如 對位-甲苯磺酸，於溶劑諸如甲苯中起反應以分別獲得式 A - 3 a或A — 3 b化合物，其中之變數乃如同上文略要 說明中所定義且其中Ri。爲鹵素，氣，甲基醚或；基醚， 或如同上文略要說明中所述。 另外，式A - 3 a或A - 3 b化合物乃藉其它已報告 ’ ί哀形成之方法（有一些乃述於Μ. E. Jung，Tetrahedron, 1976，32，pp. 3-319 )分別由式 A— 2 a 或 A— 2b 化合物 中製得。 令其中RiQ爲（例如）甲氧基之式A 一 3 a或A — 3 b化合物與三溴化硼或三氯化硼及四丁銨化銚或二甲硼 化溴，於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷或甲苯中，於一 7 8 °C至室溫下起反應以得其中R i 〇爲（例如）羥基之式A — 3 a或A - 3b化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 - ------------ I I I r--I I ^ — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 另外，令其中Ri ◦爲（例如）甲氧基之式A 一 3 3或 A — 3 b化合物與乙烷硫赶鈉於二甲基甲醯胺中起反應或 與蛋胺酸於甲磺酸中起反應以得其中R i Q爲（例如）羥基 之式A - 3 a或A - 3 b化合物。 此外，其中Riq爲（例如）羥基之式A— 3 a或A — 3 b化合物亦可藉其它文獻方法如同於Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991)所述或如同於 Comprehesi ve Organic Transtormation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. ( 1 9 89)，pp. 50 1 -527 所述之方法製得。 令其中R1Q爲鹵素，氫，甲基醚，或羥基或如同上文 略要說明中所述之式A - 3 a或A - 3 b化合物以鈀/碳 催化劑或其它試劑諸如氧化鈾或铑/氧化鋁（參見P.N. Rylander Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1 9 8 5; Herbert 〇· House 之 Modern Synthetic Reactions, Chapter 1，pp. 1-45;及 John Fried and John A. Edwards 之 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Chapter 3，pp. 111-1 45 )於各種不同溶劑包括甲醇，乙醇或四氫呋喃中氫化， 以得其中變數乃如同上文略要說明中所述且其中順式化合 物爲主要產物之式A — 4 a或A — 4 b或A — 5 a或A — 5 b化合物。 令其中Rio爲氫，甲基醚，羥基或乃如同上文略要說 明中所述之式A - 3 a或A - 3 b化合物與還原性金屬試 劑，諸如鹼（週期表之I A族）或鹼土金屬（週期表之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66 - 裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（64 ) I I A族），包括鋰，鈉，或鈣，及胺，諸如氨或乙二胺 ，於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃或二噚烷中，於一 7 8。(3 至室溫下起反應，以得其中變數乃如同上文略要說明中所 述且其中反式化合物爲主要產物之式A - 5 a或A - 5 b 或A — 4 a或A - 4b化合物。 另外，如同反應圖A — 3中所示，例如，將其中R 1 〇 爲鹵素，氫，甲基醚，羥基，羧基或乃如同上文略要說明 中所述之反應圖A — 1中之式A — 3 a或A — 3 b化合物 以醇或二醇諸如甲醇或乙二醇，及酸諸如對位-甲苯磺酸 ，於質子惰性溶劑諸如甲苯或苯中處理以形成其中m爲一 或二，Ra爲低級烷基或其中Ra’ S與兩個氧原子共同形 成（例如）1 ，3 —二鳄茂烷且其中其它變數乃如同上文 略要說明中所定義之式A - b之縮酮中間體，另外，縮酮 中間體可藉其它文獻之方法諸如於Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts，John Wiley and Sons, Inc. (1991)中所述者製得，再將 縮酮中間體使用氫氧化鈀/碳或其它試劑，諸如氧化鉑或 铑 / 氧化銘（參見 Ρ· N. Rylander 之 Hy drogenation Methods, Academic Press, New York， 1 9 8 5; Herbert 0. House 之 Modern Synthetic Reactions, Chapter 1，pp. 1-45;及 John Fried 及 John A. Edward 之 Organic Reactions in Steroid Chemistry， Chapter 3, pp. 11 1-145)於溶劑諸如甲苯中，於 1 5 - 2 0 0 0 p s i (其約爲 1 至約 133atm)氫 下，於室溫至1 0 0 °C下氫化。而後令所得式A — 7中間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — ----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65) 體與酸諸如對位-甲苯磺酸，於丙酮中起反應，或使用各 種不同之文獻方法諸如於Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons，Inc· (1991)中所述者起反應，以得其中 Ri。爲鹵素，氫，甲基醚，羥基或乃如同上文略要說明中 所述且其已變數乃如同上文略要說明中所定義之反應圖A 一 1中式A— 5 a化合物或反應圖A — 1中式A5 — b化 合物，這些化合物之相關立體異構體乃藉類似於上述之步 驟製得。 另外，如同反應圖A — 3所示，例如，令其中R 1 ◦爲 鹵素，氫，甲基醚，羥基或乃如同上文略要說明中所述之 反應圖A - 1之式A - 3 a或A — 3 b化合物與原甲酸三 乙酯及對位-曱苯磺酸於乙醇或甲苯中起反應以形成其中 m爲一或二，R a i爲乙基或其它非環狀或環狀低級烷基或 醯基（依所用之試劑而定），且其它變數乃如同上文略要 說明中所定義之式A - 8烯醇醚中間體。另外，此烯醇醚 中間體可藉其它文獻方法諸如於Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc· (1991)中所述者製得，而後 將烯醇醚中間體使用鈀/碳酸或其它試劑，諸如氧化鉑或 鍺 / 氧化銘（參見 P. N. Rylander 之 Hydrogenation Methods, Academic Press，New York, 1 985; Herbert 〇· House 之 Modern Synthetic Reactions, Chapter 1，pp. 1-45;及 John Fried 及 John A. Edward 之 ” Organic Reactions in Steroid Chemistry, ” 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68- -----------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 7 A7 B7 五、發明說明（66) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Chapter 3，pp. 11 1-145)於各種不同之溶劑包括乙醇，甲醇 ，及四氫呋喃中，於15 — 60ps i氫壓下氫化，而後 令所得式A - 9中間體與酸諸如水性氫氯酸，於質子性溶 劑諸如乙醇中起反應，或於其它文獻狀況，諸如於 Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991)中所述之狀況下反應，以得其中R i。爲鹵素，氫， 甲基醚，羥基或乃如同上文略要說明中所述，且其它變數 乃如同上文略要說明中所定義之反應圖A—1中式A-5 a化合物（其具有六節環）或反應圖A — 1中式A — 5 b化合物（其具有五節環）。這些化合物之相關立體異 構體係藉類似於上文所述之步驟製得。 另外，將所得之反應圖A — 1中式A — 3 a或A — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 b中間體使用鈀/硫酸鋇於溶劑諸如乙醇中，於1 5至 200ps i氫壓下氫化，以得其中R5爲C〇〇Ra2S 其中Ra2爲（例如）C 1— C6院基之反應圖A — 1中式A 一 5 a化合物（其具有六節環）或反應圖A - 1中式A -5 b化合物（其具有五節環）。可用於上示氫化反應中之 其它試劑乃述於 P. N . Rylander 之 Hydrogenation Methods Academic Press，New York，1 985 中。 另外，於反應圖A— 1及A— 2中，式A — 5 a或A - 5 b化合物乃藉其它已報告之還原法（其中有一些乃述 於 P. Jankowski，S. Marczak，J. Wicha，Tetrahedron，1998, 1 207 1-12150中）分別由式A — 3 a或A - 3 b中製得。 -69· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（67 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-7(Γ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（68 ) 反應圖B — 1 —糸賈
Rb2
r'N
R 12\
B-16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 一 B7 五、發明說明（69)
反應圖B 令式B — 1化合物（依反應圖A — 1及反應圖Η所述 之法製得）與鹼，諸如氫化鈉，將丁醇化物或三乙胺，於 質子惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺或乙腈中，依所用之溶劑 特性而於室溫至2 0 0 °C間之溫度下起反應，而後與式R b 一 X:之烷基化劑（其中又：爲離基團）起反應以得其Rb 爲（例如）烷或或烷基-雜環且更進一步以上文略要說明 中Ri。定義內之各種不同基團所說明之式B — 2化合物， 欲得其中R b爲（例如）—C (〇）N R ! 2 R i 3且其中 R12及R13乃如同上文略要說明中所定義之爲胺基甲酸鹽 之式B - 2化合物，乃令式B - 1化合物與式R12R13 -N C (〇）C 1化合物起反應，另外，欲得式B — 2化合 物，其爲其中Rb爲（例如）C (〇）NR12R13之胺基 甲酸鹽，乃令式B - 1化合物與光氣或三光氣於質子惰性 溶劑諸如甲苯中起反應，而後與式R i 2 R i 3 N Η之胺起反 應，欲得式Β - 2化合物，其爲其中R b爲（例如） C (S) NR12R13且R12及R13乃如同上文略要說明 中所定義之硫代胺基甲酸鹽，乃令式B - 1化合物與式 R 1 2 R 1 a N C (S) C1化合物起反應，整個此反應圖中 ，其它變數均如同上文略要說明中所定義。 令其中η爲（例如）一至六之式B — 3化合物（藉供 式Β - 2化合物所用之步驟製得）與鹼諸如碳酸鈉，含或 不含碘化鈉，於質子惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺中，依所 用之溶劑特性而於室溫至2 0 0 °C間之溫度下起反應，而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7〇 ) 後與式R i 2 R 3 N Η之胺起反應以得其中η爲（例如）一 至六且Ri2及Rl3及如同上文略要說明中所定義之式Β — 4化合物。 令其中η爲（例如）一至六之式式B — 5化合物（藉 供式式Β - 2化合物所用之步驟製得）與四氫化餓，Ν -甲基嗎啉- Ν -氧化物或錳酸鉀起反應以得相關之二醇。 再使用高碘酸鈉或乙酸高鉛將二醇予以氧化性裂解以得其 中η爲一至六（例如）之式Β - 6化合物，另外，可令式 式Β - 5化合物與臭氧起反應，再以亞硫酸二甲酯，三苯 膦或其它已知之試劑令反應中止以得式式Β - 6化合物， 另外，式 Β — 6 化合物可藉 Comprehensive Organic
Transformation, R. C. Larock, VCH Publisher, Inc. ( 1 989) PP.5 95 -5 96，pp. 615-616中所述之方法由式式B — 5化合物 中製得。 另外，其中11爲（例如）一至六，且尺12及1113乃如 同上文略要說明中所定義之式B - 4化合物係藉還原性胺 化作用的其中η爲一至六（例如）之式B — 6化合物中製 得，還原性胺化作用通常係使用還原劑，諸如氫基氫硼化 鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉，最好於ρ Η 6至8間進行，反 應一般係於質子性溶劑諸如甲醇或乙醇中，或於溶劑混合 液，諸如二氯乙烷/甲醇中，於約一 7 8 °C至約4 0 t：之 溫度下進行（參見 A. Abdel-Magid，C. Maryanoff，K· Carson, Tetrahedron Lett. Vol. 34，Issue 31，5595-98，1990)，其它狀 包含異丙醇酞及氰基硼化鈉之使用（R. h Mattson et al.，J. ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73- 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（71 ) 〇rg. Chem. 1 990, 55, 2552-4)或包含於脫水狀況下之亞胺之 形成，其後還原(Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock，VCH Publisher，Inc( 1 989) ρρ· 42 1 -425) 0 令其中n爲（例如）一至六之式B - 7化合物（藉供 式式B - 2化合物所用之步驟製得）與羥胺或其氫氯酸鹽 ，於質子性溶劑諸如乙醇或甲醇中，及鹼諸如碳酸鉀，依 所用之溶劑特生而於室溫至1 5 0 t間之溫度下起反應， 以得其中η爲一至六（例如）之式式B 一 8化合物。 欲得其中（例如）r b 1爲烷基，且η爲一至六之式式 Β - 9化合物，乃令其中η爲一至六（例如）之式Β — 8 化合物與鹼，諸如氫化鈉及R b i - C Η 2 C〇2 E t於質子 惰性溶劑諸如四氫呋喃中，依所用之溶劑特性而於室溫至 1 4 0°C間之溫度下起反應，欲得其中Rbl爲=〇且η爲 (例如）一至六之式式Β - 9化合物，乃令其中η爲一至 六（例如）之式Β - 8化合物與鹼諸如吡啶及2 —乙基己 基氯基-甲酸酯於質子惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺中起反 應，再將所得中間體於二甲苯或其它高沸點芳族溶劑中迴 流以得其中R b :爲=〇之式Β — 9化合物，欲得其中R b i 爲=S且η爲（例如）一至六之式B - 9化合物，乃令其 中η爲一至六（例如）之式Β — 8化合物與鹼諸如DBU ，於質子惰性溶劑諸如乙腈及T C D I ( 1 ，1 一硫代羰 基二咪唑）中起反應。 令其中η爲（例如）一至六之式Β 一 7化合物與 T M S Ν 3及三甲基鋁於質子惰性溶劑諸如甲苯中，依所用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 74- 裝----Κ----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 ) 溶劑之特性而於4 0 °C至2 0 0 °C間起反應以得其中η爲 一至六（例如）之式Β - 1 ◦化合物，另外，式Β - 1 〇 化合物可藉令上示式Β - 7化合物與疊氮化鈉及三乙胺或 氯化銨，於質子惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺中，於增溫下 起反應而得。 令其中η爲（例如）一至六之式Β - 7化合物與胺及 三甲鋁，於質子惰性溶劑諸如甲苯中，依所用溶劑之特性 而於室溫至1 8 0 °C間之溫度下起反應，以得其中η爲（ 例如）一至六且R 1 2及R 1 3乃如同上述略要說明中所定義 之式Β - 1 1化合物。另外，此式Β — 1 1化合物可藉令 上示式Β - 7化合物與胺於路易斯酸諸如三氯化鋁或氯化 鋅，於1 5 0 °C至2 0 0 °C下，或於有機金屬試劑諸如氯 化亞銅，溴化亞銅或三氟甲磺酸鑭（I I I )之存在下起 反應而得，（參見 Tetrahedron Lett. 1993，Vol. 34，Issue40, 6395-6398)。 其中n爲（例如）一至六之式B — 1 2化合物（藉供 式Β - 2化合物所用之步驟製得與胺或其鹽及三甲基鋁， 於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷中起反應，以得其中η爲（ 例如）一至六且R i 2及R i 3分別爲氫，烷基，羥基或甲氧 基（例如）或如同上述略要說明中所定義之式B - 1 3化 合物。另外，式B — 1 2化合物可藉Greene and Wuts，
Protecting Groups in Organic Synthesis , Wiley, New Y〇rk( 1981)中所述之方法予以水解以得相關游離酸。再令所 得游離酸與胺及偶合劑，諸如D C C或E D C I起反應， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75- -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1272264 A7 _____ B7 五、發明說明（73) 以得式 B — 1 3 化合物（如同 Comprehensive Organic
Transformation, R. C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1 989) pp. 972-976)。 欲得其中（例如）n爲一至六，Z爲〇且Rb2爲烷基 或鹵基之式B — 1 4化合物，乃令其中η爲一至六（例如 )之式Β - 1 2化合物與鹼諸如氫化鈉，於質子惰性溶劑 諸如四氫呋喃中，及NH2C ( = N — 〇H) Rb2，其中 R i爲烷基，於迴流溫度下起反應，欲得其中（例如）η爲 一至六，Ζ爲Ν且Rb2爲烷基或鹵基之式Β — 14化合物 ，乃令其中η爲一至六（例如）之式B — 1 2化合物與鹼 諸如甲醇鈉，於質子性溶劑諸如甲醇中，及硝酸胺基胍起 反應。 令其中R12及R13乃如同上述略要說明中所定義之式 B - 1 5化合物（藉供式B - 2化合物所用之步驟製得） 溶於質子惰性溶劑諸如甲苯中，再予迴流，以得其中R i 2 及R13乃如同上述略要說明中所定義之式B — 1 6化合物 ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（74 反應圖c
RcOOC
rSCxR8R9^
R- R12Rl3NOC-^p^ (CReR9)m R2 ¥ /4R3
h2n〆 ^ c-10 I R/e r7 (CReR9)m (¾ ¥ / 味 r3
HO(Rc1)2C-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 j Rie r7 (CReRg)m J^2 RrX / 4r3
Rc2(Rcl)2C c-11 |Rl (CRfi RrX R1 丫1之
-----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（75 )
反應圖C 將式C 一 1化合物（其與式B - 1化合物相同，參見 反應圖B )以酸淨化劑諸如2，6 -二甲基吡啶，二異丙 基乙胺，或碳酸鉀，與三氟甲磺醯化試劑諸如三氟甲磺酸 酐，N -苯基三氟甲磺醯胺，或4 -硝苯基三氟甲磺酸酯 ’與或不與催化劑，諸如4 一二甲胺基吡啶（D M A P ) ’於溶劑諸如二氯甲烷，二甲基甲醯胺或甲基一 2 —吡略 啶酮（Ν Μ P )中，於一 7 8 °C至室溫下處理以得其中 Ri〇爲一〇S (〇）2CF3之式C — 2化合物，整個此反 應圖中，其它變數乃如同上文略要說明中所定義，另外， 上示式C - 2化合物係藉由其它已報告之氟烷基磺醯化法 (有一些乃述於 K. Ritter，Synthesis 1993，ρρ· 735-762 中） 由式C 一 1化合物中製得。 令其中位在R10位置之基團爲〇S (〇）2CF3或 鹵素之式C - 2化合物以金屬氰化物，最好氰化鋅（I I )(Z n ( C N ) 2 )，及與鈀源諸如肆（三苯膦）鈀（〇 )(P d ( P P h 3 ))，乙酸鈀（I I)，或參（二苄叉 丙酮）二鈀（0 )，於溶劑諸如N -甲基一 2 —吡咯啶酮 (NMP)，二甲基甲醯胺或乙腈中，於室溫至12 0°C 下起反應，以得式C - 3之經氰基取代之化合物。 欲得其中（例如）H e t爲四唑基之式C 一 4化合物 ’乃令式C 一 3化合物與二丁錫化氧（B u2S n〇）及三 甲基甲矽烷基疊氮（T M S N 3 )於甲苯中，於室溫至迴流 下起反應，另外，其中（例如）He t爲四唑基之式C 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78- ------------11^装-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（76) 4化合物可藉其它已報告之方法（有一些乃述於S. j. Wittenberger, Organic Preparations and Procedures Int. 1 994， 36(5)，pp. 49 9-5 3 1中）製得，另外，其中H e t爲（例如） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 2 -吡啶基或3 -吡啶基之式C 一 4化合物係藉令式C 一 2化合物與雜環-金屬諸如溴基- 2 -吡啶基鋅或二乙基 一（3 -吡啶基）硼烷，及催化劑諸如
Pd(PPh3)2C12，肆（三苯膦）鈀（〇）（Pd( P P h 3 ) 4 )，或乙酸鈀，及1，1’ 一雙（二苯膦基） 二茂鐵，於有機溶劑諸如四氫呋喃，二甲基甲醯胺，或N -甲基- 2 -吡略啶酮中，依所用之溶劑特性而於室溫至 1 5 0°C下起反應而得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令式C 一 2化合物於1 一 3 a t m —^氧化碳下，與催 化劑諸如乙酸鈀（P d (〇A c ) 2 )及1 ，1 ’ 一雙（二 苯膦基）二茂鐵（DPPF)或雙（二苯膦基）丙烷（ DPPP)，肆（三苯膦）鈀（〇）（Pd(PPh3)4 )，或三（二苄叉丙酮）二鈀（〇），及鹼諸如三乙胺或 碳酸鉀，與醇諸如甲醇，乙醇或苄醇，於溶劑諸如二甲基 甲醯胺，N —甲基—2 —吡咯啶酮，或二甲亞碾中，依所 用溶劑特性而於室溫至1 5 0 t下起反應，以得其中R c爲 (例如）烷基或芳基之式C 一 5之酯。 將溶於溶劑諸如四氫呋喃中之水性鹼諸如氫氧化鉀加 至溶於溶劑諸如四氫呋喃中之式C 一 5化合物中，再將所 得溶液於室溫至迴流下攪拌，以得式C - 6之酸。 將式C 一 6化合物，二苯基磷醯疊氮（DPPA)， -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（77 ) 三乙胺，及式R c〇Η之醇諸如特丁醇，於室溫至迴流下攪 拌，以得其中（例如）R c爲特丁基之式C 一 7之胺基甲酸 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 酯。 將式C 一 6化合物以偶合劑諸如1 ，3 -二曱胺基丙 基一 3 —乙基碳化二亞胺（ED C )或二環己基碳化二亞 胺（DCC)及一水合羥基苯並三唑（HOB t)，與或 不與催化劑諸如4 —二甲胺基吡啶（D M A P )，及胺， R i 2 R i 3 N Η，於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷或二甲基甲 醯胺中，於0 °C至室溫下處理以得其中R : 2及R i 3乃如同 上文略要說明中所定義之式C- 8之醯胺，此外，式C-8化合物亦可藉其它已報告之偶合方法（諸如於 Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH publishers Inc· (1989), p. 972-988 中所述者）由式 C — 6 化 合物中製得。 另外，可將式C - 5之酯加至於0 °C至室溫下之於溶 劑諸如二氯甲烷，二氯乙烷（D C E )，或甲苯內之三甲 基鋁（A1 (〇113)3)及尺12尺131^：«，諸如 1—( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -胺丙基）咪唑，之混合物中，再將所得混合物於室溫 至迴流下攪拌以得其中（例如）R i 2爲氫且R i 3爲丙基一 咪唑- 1 -基，且乃更進一步定義於上述略要說明中之式 C — 8之酿胺。 令式C - 5酯與還原劑諸如氫硼化鈉或二異丁基鋁化 氫，依所用還原劑之特性而於有機溶劑諸如甲醇，四氫呋 喃，或己烷中，於一 7 8 °C至室溫下起反應，以得其中 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（78 ) R c i爲Η之式C 一 9之醇，欲得其中（例如）R c i爲甲基 之其它式C — 9化合物，乃令式C 一 5化合物與Rci -金 屬諸如甲基鎂化溴，於有機溶劑諸如四氫呋喃或甲苯中， 於一 7 8 °C至室溫下起反應。 令其中Rc爲（例如）特丁基之式C 一 7胺基甲酸酯與 酸諸如三氟乙酸（T F A )，於溶劑諸如二氯甲烷中，於 一 7 8 t至室溫下起反應以得式C 一 1 〇之胺，此外，式 C - 1 〇化合物亦可藉其它之文獻方法（有一些乃述於 Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991)中）由其中Re爲特丁基，苄基，或其它保護基團之 式C 一 7化合物中製得。 欲得其中RC2爲一〇S〇2 —甲基之式C—1 1化合 物，乃令其中尺。1爲氫或烷基之式C 一 9化合物與甲磺化 試劑諸如甲磺醯氯（M S C 1 )，及酸淨化劑諸如二異丙 基乙胺，於有機溶劑諸如四氫呋喃或甲苯中，於一 7 8 °C 至室溫下起反應，欲得其中RC2爲C 1式C 一 1 1化合物 ，乃令其中Rci爲氫或烷基之式C - 9化合物與氯化試劑 諸如亞硫醯氯，酸淨化劑諸如吡啶，於有機溶劑諸如二氯 甲烷中，於一 7 8 t至室溫下起反應。 令式C - 1 0之胺與醯化劑諸如乙醯氯，及酸淨化劑 諸如三乙胺或吡啶，於溶劑諸如二氯甲烷或四氫呋喃中， 於一 7 8 t至室溫下起反應，以得其中Ri2乃如同上述略 要說明中所定義之式C一12之醯胺。 ----------------^------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79 ) 令式C 一 1 3化合物（其係由式C 一 6化合物中藉令 其與N ’〇一二甲基羥胺氫氯酸鹽，1 一 （3 —二甲胺基 丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽，一水合經基苯並 三唑及4 一二甲胺基吡啶起反應而得）與r c 3 -金屬諸如 乙基鎂化溴，於溶劑諸如四氫呋喃或甲苯中，於一 7 8 °C 至室溫下起反應以得其中Rc3爲（例如）乙基之式C -1 4化合物。 將式C - 1 1化合物及胺化試劑諸如疊氮化鈉，於溶 劑諸如二甲基甲醯胺，N —甲基一 2 —吡咯啶酮，或二甲 亞砸中，依所用溶劑之特性而於室溫至1 5 0 °C下攪拌以 得其中RCi爲氫或烷基且rC4爲N3之式一 1 5化合物， 再將所得疊氮化物以還原試劑諸如三苯膦（P P h 3 )，於 溶劑或溶劑混合液諸如四氫呋喃，甲醇及水中，於- 2 0 °C至迴流下處理，以得其中R c 4爲N Η 2之式C 一 1 5化 合物。 將其中RC3爲氫之式C 一 1 4之醛或其中RC3爲烷基 之式C - 1 4之酮以還原劑諸如氫硼化鈉或二異丁基鋁化 氫，依所用還原劑之特性而於有機溶劑，諸如甲醇，四氫 呋喃或己烷中，於一 7 8 °C至室溫下處理，以得其中R c 3 爲（例如）乙基之式C 一 16之醇， 令其中RC1爲氫或烷基且RC4爲—NH2之式C — 1 5之胺與醯化劑諸如乙醯氯，及酸淨化劑諸如三乙胺或 吡啶，於溶劑諸如二氯甲烷或四氫呋喃中，於一 7 8 °C至 室溫下起反應，以得其中R i 2及R i 3乃如同上述略要說明 -----------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（80) 中所定義之式C一17之醯胺。
反應圖D Η
3 1 D- D- ----------------^----訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -βΤ- 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（81 )
反應圖D 式D — 1化合物係由市售之環己烷一 1 ，3 —二酮中 ’藉於 Chem. Ber·, 85，1061(1952); 〇rg. Syn·，Coll. Vol. V, p. 4 8 6;及 S. Ramachandran and M. S. Newman, 〇rg. Syn. 41， 3 8( 1 96 1 )中所述之文獻步驟製得，令其與原甲酸三乙酯，對 位-甲苯磺酸及乙醇於甲苯中起反應以得式D — 2之二烯 醇醚，整個此反應圖中，其已變數乃如同上文略要說明中 所定義。 將式D — 2化合物之乙醇或甲醇液使用1 a t m氫， 於鈀/碳酸鈣或碳酸緦上氫化，以得式D - 3化合物，令 式D - 3化合物與二異丙基胺化鋰（由二異丙胺及正丁基 鋰中製得）及η -溴基-琥珀醯亞胺於四氫呋喃中起反應 以得式D - 4之溴化化合物，令式D - 3化合物與甲酸乙 酯於四氫呋喃及特丁醇鉀中起反應，可得式D - 5之羧醛 〇 將式D - 4化合物以水性酸諸如醯酸水解，以得式D 一 6化合物，同樣地，一旦得到如下所述之式D - 8及D - 9化合物，則將彼等以水性酸處理以分別獲得式D -1〇及D — 1 1化合物。 令式D - 6化合物與硫脲於乙腈中起反應，而後加熱 至迴流以得式D - 7之經胺取代之噻唑化合物，令式D -5之羧醛與肼於乙醇/水中起反應以得式D - 8之吡唑化 合物，令式D - 5之羧醛化合物與正迴流之鈉金屬及硫酸 胍之異丙醇溶液起反應，以得式D - 9之經胺基取代之嘧 -----------裝------：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- 1272264 A7 _B7 五、發明說明（82 ) 啶化合物。 令式D - 7化合物與有機金屬化合物，R 3 -金屬諸如 R 3 - L i ，R3MgBr 或 R3MgCl ，（例如，鋰基 - 2 -氯基乙炔），於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃中，於 一 7 8 °C至室溫下起反應，以得其中R 2及R 3分別爲（例 如）羥基及氯乙炔基，且乃更進一步定義於上述略要說明 中之式D— 1 2化合物，同樣地，式D-1 3及D— 1 4 化合物係藉類同之步驟，分別由式D - 1 0及D - 1 1化 合物中製得。 -----------裝-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（83 )
反應圖E
-----------裝-----^----訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86- 1272264 A7 五、發明說明（84 ) 將式E — 1化合物（其與其中r 1 〇爲甲氧基且其它 變數乃如同上述略要說明中所定義之式A 一 3 a化合物（ 爹見反應圖A )相同）以還原性金屬試劑諸如鹼金屬（週 期表中之I A族）或鹼土金屬（週期表中之I I a族）包 括鍾’納或躬’胺諸如氨或乙二胺，及質子源諸如特丁醇 或乙醇’於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃或二噚烷中，於 一 7 8 °C至室溢下處理，以得其中變數乃如同上述略要說 明中所述之式E — 2化合物。 令其中變數乃如同上述略要說明中所述之式E - 2化 合物與R3 —金屬諸如r3— L i ，R3MgB r或 R 3 M g C 1 ，其中r 3爲（例如）炔基，於質子惰性溶劑 諸如四氫呋喃中’於低溫下起反應，以得其中變數乃如同 上述略要說明中所述之式E - 3化合物。 將式E - 3化合物以水性酸諸如氫氯酸，乙酸，或草 酸，於溶劑諸如四氫呋喃或二鸣烷中，於- 2 °C至迴流下 處理以得依所用水性酸及溶劑而爲各種不同比率之其中變 曹----l· — — —訂--------- ΜΛΦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 數乃如同上述略要說明中所定義之式Ε - 4及Ε 物，而且，式Ε - 4及Ε - 5化合物可藉其它文獻方法諸 如於 Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc, (1991)中所述之方法製得。 5化八 η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 1272264 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（85)
反應圖F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------—r—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88- 1272264 A7 B7 五、發明說明（86) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 將其中變數乃如同上文略要說明中所述之式；p 一 1化 合物（依反應圖A，B，C及Η中所述之法製得）以氧化 劑諸如四氫化餓之正丁醇液，含或不含使氧化劑再生之製 劑諸如Ν -甲基嗎啉- Ν -氧化物，含或不含催化劑諸如 吡啶，於溶劑諸如二氯甲烷中，於0 °C至室溫下處理，以 得其中變數乃如同上述略要說明中所述之式F — 2之二醇 化合物。 令其中變數乃如同上文略要說明中所述之式F - 2化 合物與羰基化試劑諸羰基二咪唑，二光氣或光氣，於溶劑 諸如四氫呋喃或二氯甲烷中，於0 °C至迴流下起反應，以 得其中所有變數均如同上文略要說明中所述之式F - 3之 (2 -合氧基一 1 ’ 3 -一聘茂院一 4 一基）甲基化合物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係其中變數乃如同上文略要說明中所述之式F - 2之 二醇化合物以氧化劑諸如高碘酸鈉（N a I 〇 4 )，含或不 含酸淨化劑諸如碳酸氫鈉，於溶劑諸如二氯甲烷中，於〇 °C至室溫下予以氧化性裂解，以得其中變數乃如同上述略 要說明中所述之式F — 4之醛。 另外，可將其中變數乃如同上文略要說明中所述之式 F - 1化合物共存地以氧化劑諸如四氫化餓之特丁醇液， 及氧化性裂解劑諸如高碘酸鈉（N a I〇4 )，含或不含可 使氧化劑再生之製劑諸如N -甲基嗎啉- N -氧化物，含 或不含催化劑諸如吡啶，於溶劑混合液諸如二噚烷及水中 ’於0 °C至室溫下處理，以得其中變數乃如同上文略要說 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1272264 五、發明說明（87 ) 明中所述之式F — 4之醛。 另外，可將其中變數乃如同上述略要說明中所述之式 F - 1化合物以臭氧，於溶劑諸如四氫咲喃中，於—了 8 °C至〇 °C下處理，繼而以還原劑諸如二甲基硫，於—了 8 °C至室溫下處理以得其中變數乃如同上文略要說明中所述 之式F — 4之醛。 將其中變數乃如同上文略要說明中所述之式F — 4之 醛以胺，（N H R 1 2 R 1 3，例如，哌D定），含或不含乾燥 劑，諸如分子篩或硫酸鎂，以還原劑諸如三乙醯氧基氬硼 化鈉（N a Β Η (〇A c ) 3 )，或氰基氫硼化鈉（ N a C N B Η 3 )，於溶劑或溶劑混合液諸如乙酸及/或二 氯甲烷中，於0 °C至室溫下處理以得其中（例如）R i 2及 R i 3共同形成哌啶基且其中其它變數乃如同上述略要說明 中所述之式F — 5化合物。 其中R i 2爲羥基或烷氧基且其中其它變數乃如同上述 略要說明中所述之式F - 6之含肟化合物係藉令其中變數 乃如同上述略要說明中所述之式F - 4化合物與羥胺或烷 氧基胺或氫氯酸鹽，與或不與鹼諸如碳酸氫鉀或吡啶，於 溶劑諸如甲醇，乙醇或吡啶中，於0 °C至迴流下起反應而 製得。 將烯烴試劑諸如P〇（〇R i ) 2 C H 2 R i，以鹼諸如 二異丙基胺鋰（LDA)或正丁基鋰處理，再與其中變數 乃如同上述略要說明中所述之式F - 4之醛，於溶劑諸如 四氫呋喃中，於- 7 8 °C至室溫下起反應，以得其中變數 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --1---^----訂--------* 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- 1272264 A7 B7 五、發明說明（88) 乃如同上述略要說明中所定義之式F - 7之烯基化合物。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 將其中變數乃如同上述略要說明中所述之式F - 4之 醛以還原劑如二異丁基鋁化氫（D i B A 1 )之己烷液或 氫硼化鈉（N a B Η 4 )中，於溶劑諸如四氫呋喃或甲醇中 ，於- 7 8 °C至室溫下處理，以得其中變數乃如同上述略 要說明中所述之式F — 8之醇。 其中變數乃如同上述略要說明中所述之式F — 7之烯 基化合物使用氫，以鈀/碳催化劑或其它試劑諸如氧化鉑 或錢 / 氧化錫（參見 P. N. Rylander Hydrogenation Methods, Academic Press, New York， 1 985; Herbert 〇· House 之 Modern Synthetic Reactions, Chapter 1，pp. 1-45; John Fried John A. Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry, Chapter 3，pp. 1 1 1-145 )於各種不同之溶劑諸如甲醇，乙醇 及四氫呋喃中氫化，以得其中變數乃如同上述略要說明中 所述之式F — 9化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將式F - 8之醇與R f -芳基〇Η，使用偶氮羧酯諸如 偶氮二羧酸二乙酯（D E A D )，三烷膦諸如三苯膦，於 溶劑諸如二氯曱烷中偶合，以得其中R f爲甲醯基及如同上 文略要說明中所述之其它芳族取代基且其它變數乃如同上 述略要說明中所定義之式F — 1 0化合物，另外，式F — 1〇化合物可藉令式F - 8化合物與對位-甲苯磺醯氯起 反應而製得，再令所得中間體之二甲基甲醯胺液與R f —芳 基〇Η之鹼金屬鹽起反應，以得式F - 1 〇化合物。 令其中R f i爲（例如）甲基且其它變數乃如同上述略 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（89) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 要說明中所述之式F — 1 1之酯（由式F — 4之醛中，藉 上述烯烴化步驟製得）與水性鹼諸如氫氧化鉀，於溶劑諸 如四氫呋喃中起反應，再將所得溶液加熱，及於室溫至迴 流下攪拌，以得其中R f 1爲氫且所有其它變數乃如同上述 略要說明中所述之式F - 1 1之酸。 將其中R f 1爲氫且其它變數乃如且上述略要說明中所 述之式F — 1 1化合物以偶合劑諸如1 ，3 -二甲胺基丙 基一 3 -乙基碳化二亞胺（E D C )或二環己基碳化二亞 胺（DCC)及一水合羥基苯並三唑（HOB t )，含或 不含催化劑諸如4 一二甲胺基吡啶（D M A P )，及胺（ R : 2 R i 3 N Η，諸如吡咯啶）於質子惰性溶劑諸如二氯甲 烷或二甲基甲醯胺中，於〇 °C至室溫下處理，以得其中（ 例如）R 1 2及R 1 3共同爲吡咯啶基，且其它變數乃如同上 述略要說明中所述之式F - 1 2化合物，此外，式F — 1 2化合物亦可藉其它已報告之偶合方法（有一些乃述於 Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. ( 1 989) pp· 972-988 )製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將其中Rf2爲C〇〇Rf3，其中Rf3爲（例如）甲 基且其中其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式F — 1 3化合物（由式F - 4之醛中，藉上述之烯烴化步驟製 得）以水性鹼諸如氫氧化鉀，於溶劑諸如四氫呋喃中水解 ，再將所得溶液於室溫至迴流下攪拌以得其中R f 2爲 C〇0H且其它變數乃如同上述略要說明中所述之式F — 1 3化合物。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9〇 ) 將其中R"爲C〇〇H之式F—13化合物以偶合劑 諸如1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺（ EDC)或二環己基碳化二亞胺（DCC)及一水合羥基 苯並三唑（Η〇B t )，含或不含催化劑諸如4 —二甲胺 基吡啶（D M A P )，及胺（R 1 2 R i 3 Ν Η，諸如吡咯啶 )’於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷或二甲基甲醯胺中，於 〇 t至室溫下處理以得其中（例如）r 1 2及r 1 3共同爲吡 略啶基，R’及R’共同形成=〇，且其它變數乃如同上 文略要說明中所述之式F - 1 4化合物。另外，式F -1 4化合物亦可由式F - 1 3化合物中，藉其它已報告之 偶合方法（其中有一些乃述於Comprehensive Organic Transformation，R. C. Larock，VCH Publishers Inc.(1 989)，ρρ· 972-988中）製得。 將其中R f 2爲C Η〇且其它變數乃如同上文略要說明 中所述之式F - 1 3化合物（其係依類似於式F - 7化合 物之方法製得）以胺，（N H R 1 2 R 1 3，例如哌Π定），含 或不含乾燥劑諸如分子篩或硫酸鎂，及以還原劑諸如三乙 醯氧基氫硼化鈉（N a BH (〇A c ) 3)或氰基氫硼化鈉 (N a C Ν Β Η 3 )，於溶劑或溶劑混合液諸如乙酸及/或 二氯甲烷中，於0 °C至室溫下處理以得其中（例如）R工2 及Rl3與氮原子共同形成哌啶基，每個R，爲Η，且其中 其它變數乃如同上述略要說明中所述之式F一14化合物 0 其中Ri2爲（例如）CH2〇TBDMS之式F — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------^----訂-------—線· 1272264 A7 ____B7___ 五、發明說明（91 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1 3之經保護化合物係由式F - 4之醛中，藉上述威提格 (W i 11 i g )偶合作用製得，再將此化合物藉使用四丁鏡化 氟於溶劑諸如四氫呋喃中予以去保護成醇，而後令其中 Rf2爲CH2OH之此醇與甲磺醯氯，二異丙基乙胺及一 級或二級胺諸如嗎啉起反應，以得其中R 1 2及R i 3共同爲 (例如）嗎啉基，每個R ’爲Η且其它變數乃如同上述略 要說明中所述之式F — 1 4化合物。 將其中R f爲C Η 0且其它變數乃如同上文略要說明中 所述之式F - 1 〇化合物（其係依上述法製得）以胺，（ N H R : 2 R : 3，例如哌啶），含或不含乾燥劑諸如分子篩 或硫酸鎂，及以還原劑諸如三乙醯氧基氫硼化鈉（
NaBH (〇Ac) 3)或氰基氫硼化鈉（NaCNBH3 )，於溶劑或溶劑混合液諸如乙酸及/或二氯甲烷中，於 0 t：至室溫下處理以得其中（例如）R 1 2及R i 3與N共同 爲哌啶基，R ’爲Η，且其它變數乃如同上述略要說明中 所述之式F—15化合物，其中R’及R，共同形成=〇 之式F - 1 5化合物可藉類似於上述之步驟製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（92)
反應圖G
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
反應圖G 將其中Z爲NH2且其它變數乃如同上文略要說明中所 述之式G - 1化合物（其係根據反應圖A及Η中之步驟製 得）與醛或酮諸如R i 2 C ( 0 ) R i 3及與作爲還原劑之三 乙醯氧基氫硼化鈉（N a (〇A c ) 3BH)或氰基氫硼化 鈉（N a CNBH3)起反應以得其中Ζι爲N且其它變數 乃如同上文略要說明中所述之式G - 2之還原性胺化產物 ，另外’式G - 2化合物可由式G — 1化合物中，藉技藝 中已知之其它還原性胺化法，諸如於上示反應圖B中所揭 示之供製備式B - 4化合物之方法製得。 將其中Ζι爲NH2或0H之式G- 1化合物與偶合劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -95- 1272264 A7 B7 五、發明說明（93) 諸如1 ，3 —二甲胺基丙基一 3 -乙基碳化二亞胺（ E D C )或二環己基碳化二亞胺（D C C )及一水合羥基 苯並三唑（Η〇B t )，及鹼諸如4 一二甲胺基吡啶（ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) D M A P )或三乙胺，於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷，及 酸中起反應，以得其中R i爲〇或N R i 2，R g爲（例如） 烷基且其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式G — 3 化合物，另外，式G - 3化合物係由式G — 1化合物中， 藉標準醯化作用，諸如將式G - 1化合物以鹼諸如Π定， 及醯基鹵或酸酐於質子惰性溶劑中處理，以得式G - 3化 合物。 其中Z 1爲〇或N R 1 2且其它變數乃如同上文略要說 明中所定義之式G — 4化合物係由式G — 1化合物中，根 據反應圖B中所述之步驟諸如供製備其中r b爲 —C (〇）NR12R13之式B — 2胺基甲酸酯者而得，另 外，可令其中Z1爲NHB 〇 c之式G — 4化合物與鹼諸如 正丁基鋰，於質子惰性溶劑及胺中起反應，以得其中Z :爲 NH之式G—4化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令式G-1化合物與式RgiS〇2-C1化合物及鹼 諸如三乙胺，於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃中起反應，以 得其中21爲〇或NR"，Rgl爲（例如）烷基且其它變 數乃如同上述略要說明中所定義之式G - 5化合物。 令其中Z 1爲一 NH2且其它變數乃如同上文略要說明 中所定義之式G—1化合物與（Me2NCH = N) 2於質 子惰性溶劑諸如甲苯及與酸諸如對位-曱苯磺酸起反應， -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（94) 以得其中變數乃如同上述略要說明中所定義之式G 一 6化 合物。 反應圖Η
K—訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖Η 令其中變數乃如同上述略要說明中所述之式Η — 1化 合物（其係藉上示反應圖Α中製得）與試劑諸如其中r h 2 爲低級烷基或芳基且其它變數乃如同上述略要說明中所定 義之 P ( P h 2 ) 3CH2R12 或 P〇（〇Rh2) 2CH2R12，及鹼諸如二異丙基胺化鋰 (L D A )或氫化鈉（N a Η )，於質子惰性溶劑諸如四 氫呋喃或二甲基甲醯胺起反應，以得其中Ζ爲CH，且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 )
Ri2及其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式Η 一 2 化合物。 令式Η-1化合物與式H2NOR12t合物或其氫氯 酸鹽於乙醇或甲醇中’含或不含乙酸鈉（N a〇A c ) ’ 於室溫或於溶劑之迴流溫度下起反應，以得其中z爲N， 且！^^2及其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式Η — 2化合物。 令式Η - 1化合物與其中R h爲（例如）低級烷基或乙 二醇之R h〇Η，及酸諸如對位一甲苯磺酸，於質子惰性溶 劑諸如甲苯中，於迴流溫度下，於用以移除水之丁 一斯達 克讲下起反應，以得其中R h爲（例如）低級烷基或其中 Rh’ S與兩個氧原子共同形成（例如）1，3 一二噚茂烷 ，且其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式Η - 3化 合物。 令其中Ζ爲CH，R12爲（例如）烷基且其它變數乃 如同上述略要說明中所定義之式Η - 2化合物與氫，及鈀 /fe 或其匕如问 P. N. Rylander 於 Hydrogenation Methods, Academic Press，New York, 1 985中所述之試劑，於溶劑諸如 甲醇中起反應，以得其中Z爲C Η，R i 2爲（例如）烷基 ’且其它變數乃如同上文略要說明中所定義之式Η — 4化 合物。 令其中Ζ爲Ν，R12爲（例如）烷基且其它變數乃如 同上述略要說明中所定義之式Η - 2化合物與氫氯酸之甲 醇溶液硼烷一三甲基一胺錯合物（M e 3 Ν Β Η 3 )或其它 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -98- ----------------l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 Δ7 Α7 _______ Β7 五、發明說明（96 ) 還原劑起反應以得其中Z爲N Η，R i 2爲烷基且其它變數 乃如同上文略要說明中所定義之式Η - 4化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，式Η - 4化合物可由式Η - 2化合物中，藉技 藝中已知且可得之其它氫化步驟製得。 令式Η - 1化合物與三甲基銃化碘（（ CH3)3S+I—)或三甲基亞公f風化碘（c Η 3 ) 3 S + — 〇I —)及鹼諸如特丁醇鉀，於質子惰性溶劑諸如二甲基甲 醯胺中起反應，以得其中變數乃如同上文略要說明中所定 義之式Η - 5化合物，另外，式Η - 5化合物可由式Η -1 化合物中’藉類似於 Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1 989)， pp. 468-470中所述方法製得。 令式Η — 1化合物與R 3 -金屬諸如R 3 L i ， RsMgB r或R3MgC 1 ，其中R3爲（例如）炔基或 烷基，於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃中，於低溫下起反應 ，以得其中R 3爲炔基或烷基且其它變數乃如同上文略要說 明中所定義之式Η — 6化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令式Η— 1化合物與TMSCF3及TBAF (如同G. A 〇lah et al.，J. Am. Chem. Soc. ( 1 989) 1 1 1,393 中所述）起 反應以得其中R3爲- C F 3且其它變數乃如同上述略要說 明中所定義之式Η - 6化合物。另外，可將式Η — 1化合 物以文獻中已知且可得之其它- C F 3親核劑包括（但不限 定於）J. Russell, N. Rogues, Tetrahedron, 1 988, 54, 1 377 1 -1 37 82中所揭示者處理。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 A7 B7 五、發明説明（97 ) 另外，令其中變數乃如同上述略要說明中所定義之式 H — 5化合物與R3 —金屬諸如R3L i ，RsMgB r或 R 3 M g C 1 ，其中R 3爲（例如）烷基，於質子惰性溶劑 諸如四氫呋喃中，於低溫下起反應，以得其中R 3爲（例如 )——CH2 —烷基，且其它變數乃如同上述略要說明中所定 義之式Η - 6化合物，另外，可令其中變數乃如同上述Η 一 5化合物與R 3 - X -金屬諸如 R 3 0 N a ，R3SNa ，R3〇K，R3〇Li — R3SL i ，其中r3爲（例如）炔基且χ爲〇或S，於質 子惰性溶劑諸如四氫呋喃中，於室溫至所用溶劑之迴流溫 度下起反應，以得其中R 3爲（例如）一〇一 C Η 2 —炔基 或-S - C Η2 -炔基且其它變數乃如同上文略要說明中所 定義之式Η - 6化合物，另外，可令其中變數乃如同上述 略要說明中所定義之式Η - 5化合物與胺於質子惰性溶劑 諸如四氫呋喃中，於室溫至所用溶劑之迴流溫度下起反應 ，以得其中R3爲—CH2 — NR12Ri3且其它變數乃如 同上文略要說明中所定義之式Η — 6化合物。 令其中R 3爲炔基且其它變數乃如同上述略要說明中所 定義之式Η - 6化合物與氫，鈀/碳或氧化鈾起反應以得 相關之飽和烷基產物，令其中R 3爲炔基且其它變數乃如同 上述略要說明中所定義之式Η - 6化合物與氫化鋰鋁於質 子惰性溶劑諸如四氫呋喃中起反應，以得相關之反式一烯 基產物，令其中R3爲炔基且其它變數乃如同上述略要說明 中所定義之式Η - 6化合物與氫及林德勒（Lindlar )催化 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 χ297公釐）-1 〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1272264 ____B7___ 五、發明說明（98 ) 劑起反應，以得相關之順式-烯基產物，另外，這些化合 物可使用如同 Modern Synthetic Reactions, Herbert 0. House, Ed.，Chapters 1 & 2中所述之其它狀況製得。 令其中R3爲羥烷基且其它變數乃如同上文略要說明中 所定義之式Η - 6化合物與酸諸如對位-甲苯磺酸，於質 子惰性溶劑諸如甲苯中，於迴流溫度下起反應以得其中η 爲1或2具其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式Η - 7化合物，另外，可令其中R3含有離基團諸如鹵素，甲 磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽且其它變數乃如同上 文略要說明中所定義之式Η - 6化合物與鹼諸如氫化鈉， 於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃中起反應，以得其中η爲1 或2且其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式Η — 7 化合物。 令其中變數乃如同上文略要說明中所定義之式Η — 6 化合物與鹼諸如三乙胺或氫化鈉及R h i X，其中（例如） R h i爲甲基且X爲鹵素或其它離基團，於質子惰性溶劑諸 如四氫呋喃或二氯甲烷中起反應以得其中（例如）R h 1爲 甲基且其它變數乃如同上文略要說明中所定義之式Η — 8 化合物，另外，可令其中變數乃如同上文略要說明中所定 義之式Η— 6化合物與N2CHRhl，其中（例如）Rhl 爲甲基，及R h (〇A c ) 3於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷 中起反應以得其中（例如）R h i爲甲基且其它變數乃如同 上述略要說明中所定義之式Η - 8化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)「1〇1 - β -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 五、發明說明（99)
反應圖I A7 B7
先 閱 讀 背 面 之 注
I .1 I - ϋ I 音？事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中1^爲（例如）苄基，且其中m爲1之式I 一 1化 合物係依1-]\/[.?1161^8，0.1^1^$〇]1，丁61：1*&]16(1]：0111^1：1：· 1 9 82, 23(3)，pp. 27 1 -274中所述之法製得，其中R i爲（例 如）苄基，且其中m爲2之式I — 1化合物係依A. Ihma， K. Takashi，Chem Pharm. Bull. 1 973，21(1)，pp. 215-219 中所 述之法製得，令式I — 1化合物及式I 一 2化合物（其爲 市售）（或式I - 2化合物之鹽’諸如氫溴酸鹽或氫氯酸 鹽）於溶劑諸如異丙醇中，於2 0 0 °C至3 0 〇 °C間起反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -102- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇〇) 應’以得其中R i 0爲羥基且其它變數乃如同上述略要說明 中所定義之式I 一 3化合物。 令其中R i。爲羥基且其它變數乃如同上文略要說明中 所述之式I - 3化合物，（其係於溶劑諸如二甲基甲醯胺 中）與鹼諸如特丁醇鉀之特丁醇液，及親電劑諸如苄基溴 ’於0 °C至1 0 0 °C下起反應，以得其中R i。爲（例如） 一〇〜苄基之式I 一 3化合物。 將其中R1Q爲（例如）一 ◦一苄基且其它變數乃如同 上述略要說明中所述之式I 一 3化合物（其係於溶劑諸如 四氫呋喃中）以2當量強鹼諸如二異丙基胺化鋰之四氫咲 喃液，於一 7 8 °C至0 °C下處理，而後以親電劑諸如氯甲 酸甲酯（C 1 C〇〇M e )，於一7 8 至0 °C下處理， 繼而將第二種親電劑諸如丙基碘加入，再將所得混合物力口 熱至0 t：至5 5 t間，以得其中（例如）R i。爲一〇一苄 基，R3爲丙基，Rii爲甲氧基且其它變數乃如同上述略 要說明中所定義之式I - 4化合物。 將其中（例如）Ri〇爲一〇一苄基，R3爲丙基， R ^ i爲甲氧基且其它變數乃如同上述略要說明中所定義之 式I 一 4化合物使用甲酸銨（N Η 4 + H C〇〇—）之甲醇 液及鈀/碳催化劑，於迴流溫度下予以氫化以得其中（例 如）Rl ◦爲經基’ R_3爲丙基’ Ril爲甲氧基且其它變數 乃如同上述略要說明中所定義之式I 一 4化合物，將其中 (例如）R1〇爲一〇一C苄基或一〇一甲基，r3爲丙基 且其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式I 一 5化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -103- —--------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明説明（101) 物（其乃製備如下）以三溴化硼（B B r 3 )於二氯甲烷中 ，於一 7 8 °C至室溫下處理，以得其中R i。爲羥基之相關 化合物，同樣地，可將其中（例如）R i ◦爲一〇一苄基， R3爲丙基且其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式I - 6化合物（其乃製備如下）於類同狀況下裂解，有各種 不同之其它氫化劑及狀況係於技藝中已知且可得，藉如使 用氫，於鈀/碳催化劑上，於甲醇中。 令其中（例如）Ri〇爲一〇一苄基，R3爲丙基， R i i爲甲氧基其它變數乃如同上述略要說明中所定義之式 I 一 4化合物與還原劑諸如氫化鋰鋁（L i A 1 Η 4 )，於 溶劑諸如四氫呋喃中，於〇 °C至迴流溫度下起反應，以得 其中（例如）R1〇爲一〇一 C苄基，R3爲丙基且其它變 數乃如同上述略要說明中所定義之式I - 5化合物’。 令其中（例如）Rio爲一〇一卡基，R3爲丙基， R i i爲甲氧基且其它變數乃如同上述略要說明中所定義之 式I 一 4化合物與還原劑諸如氫硼化鋰（L i B Η 4 )，於 溶劑諸如四氫呋喃中，於〇 °C至室溫下起反應，以得其中 (例如）R1Q爲一〇—苄基，R3爲丙基且其它變數乃如 同上述略要說明中所定義之式I 一 6化合物，有各種不同 之其它酯化狀況可於技藝中已知及獲得。 令式I - 7化合物（其係藉反應圖A中所述之步驟製 得）與三水合三亞硝酸鉈，於溶劑諸如二氯甲烷中起反應 ’以得其中r i 2爲Η且其中（例如）R i — X爲苄基且 Riq爲CH3 — C (〇）一〇一，且其中這些變數乃更進 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210'X297公釐） _ 104 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 一步於上述略要說明中所定義之式I - 8之酸。 令其中R"爲Η且其中（例如）Ri — χ爲苄基且 Rio爲CH3 — C (〇）一〇一，且其中這些變數乃更進 一步於上述略要說明中所定義之式I - 8之酸與醇諸如甲 醇，及催化性酸諸如硫酸，於〇 °C至迴流下起反應，以得 其中Ri2爲甲基且其中（例如）R：L-X爲；基且Rl。爲 經基，且其中這些變數乃更進一步於上述略要說明中所定 義之式I 一 8之酯。
反應圖J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH
r3 令其中變數相當於上述略要說明中者之式j _ 1化合 物（參見反應圖A中有關其製備方面）與鹼諸如甲醇鈉， 於質子性溶劑諸如甲醇鈉，於質子性溶劑諸如甲醇中，及 丙烯酸甲酯起反應，以得其中變數相當於上述略要說明中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105 - 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇3) 者之式J 一 2化合物。另外，式J 一 1化合物可使用反應 圖A中供由式A — 1化合物中製備式A — 2化合物所述之 狀況製得。 令其中變數相當於上述略要說明中者之式j 一 2化合 物與鹼諸如碳酸鈉，於質子性溶劑或混合溶劑諸如甲醇/ 水中，於9 0 °C下起反應，以得其中變數乃如同上述略要 說明中者之式J 一 3化合物，另外，式J 一 2化合物可藉 Lretecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991)中所述之步驟予以水解，以得其中變數相當於上述略 要說明中者之式J 一 3之相關游離酸。 令其中變數相當於上述略要說明中者之式J 一 3化合 物與還原劑諸如氫硼化鈉，於質子惰性溶劑諸如乙醇中起 反應，以得其中變數乃如同上述略要說明中者之式j 一 4 化合物，另外，式J 一 4化合物可由式J 一 3化合物中， 根據 Modern Synthetic Reactions, Chapters 2-3, pp. 45-227, Herbert 〇· House, ed·，Academic Press, New York( 1 985)中所 述之其它還原法製得。 其中變數乃如同上述略要說明中所定義之式j 一 5化 合物係由式J - 4化合物中，使用三溴化硼或三氯化硼及 四丁銨化碘或二甲硼化溴，於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷 或甲苯中，於一 78 °C至室溫下製得。 式J 一 6化合物係由J 一 5化合物中，使用反應圖Η 中供由式Η - 1化合物中製備式η - 6化合物所述之狀況 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106- —r----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇4)製得。 ϋ ·ϋ ϋ II ϋ n B^i ϋ -ϋ J,J —ϋ a^i n ϋ I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（1〇5)
反應圖K
Rl」CXR8?Ok
rACxR8/9^：A
K-5
K-6 (CR8R9)m 々ΜΑ
K-8
(CR8R9), R1〜X
-----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K-7-
K-12 〇一 Rk (CR8R9)r Ri、x〈y、 〇一 Rk 入R4 Rl6 r7 入r4 产OH Ris K-13 Κ·9_ D (cr8r9)H R1、X / *^T\^Rk
K-15 F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1〇S _ 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 此反應圖中之所有化合物均可充作反應圖A 一 3，B ’ C，F，G或Η用之中間體。 將其中R1Q爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級烷基，或 者其中諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變數乃如同 上述略要說明中所述之式Κ 一 1化合物（依反應圖a - 3 所述之法製得），以氫硼化試劑諸如曱硼烷之四氫呋喃液 ’於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃或二鸣烷中，於〇它至 6 0 °C下處理，而後以氧化劑諸如過氧化氫及水性氫氧化 鈉’於0 °C至6 0 °C下處理，以得式K 一 2化合物，另外 ’式K 一 2化合物可由式K 一 1化合物中，藉技藝中已知 之其匕方法，g者如 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock，VCH Publishers Inc.(1989)，ρρ· 497-498 中所例 示之方法製得。 將其中R 1。爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級烷基或者 諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變數乃如同上述略 要說明中所述之式K - 2化合物以氟化劑諸如二乙胺基硫 化三氟（D A S T )，於質子惰性溶劑諸如雙（2 -甲氧 基乙基）醚中，依所有溶劑之特性而於〇 °C至6 0。(：下處 理，以得式K 一 5化合物，另外，式K 一 5化合物可由式 K - 2化合物中、，藉技藝中已知之其它鹵化法諸如於 Comprehensive Organic Transformations， R. C. Larock, VCH Publishers Inc.(1 989)，pp. 3 5 3-3 63 中所例示之方法製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇7) 將其中R1Q爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 或如问上述略要說明中所述’ R κ爲（例如）低級院基或者 諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變數乃如同上述略 要說明中所述之式K - 2化合物以氟化劑諸如 (nRr) 3NRu〇4及N —甲基嗎啉一 N —氧化物，於 溶劑諸如二氯甲烷中，依所有溶劑之特性而於〇 °C至6 0 °C下處理’以得式K — 3化合物，另外，式K 一 3化合物 可由式K 一 2化合物中，藉技藝中已知之其它鹵化法諸如 於 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc.( 1 989)，pp. 604-614 中所例示之方法製得 ο 將其中R1Q爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 或如同上述略要說明中所述，R K爲（例如）低級烷基或者 諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變數乃如同上述略 要說明中所述之式K - 3化合物以氟化劑諸如二乙胺基硫 化三氟（D A S T )，於質子惰性溶劑諸如雙（2 -甲氧 基乙基）醚中，依所有溶劑之特性而於0 °C至6 0 °C下處 理，以得式K 一 6化合物，另外，式K 一 6化合物可由式 K - 3化合物中，藉技藝中已知之其它鹵化法諸如於 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. ( 1 989)，pp. 35 3 -363 中所例示之方法製得。 將其中R :。爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級烷基或者 諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變數乃如同上述略 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -110- ------------K----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（108) 要說明中所述之式K - 1化合物以可進行烯丙基性氧化作 用之氧化劑諸如二氧化硒（S e 0 2 )及/或特丁基氫化過 氧或三氧化鉻，於溶劑諸如二氯甲烷中，依所有溶劑之特 性而於0 °C至6 0 °C下處理，以得式K 一 4化合物，另外 ，式K 一 4化合物可由式K 一 2化合物中，藉技藝中已知 之其它 氧化法 諸如於 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc.(1 989), pp. 592-5 93中所例示之方法製得。 其中R κ爲（例如）低級烷基或者其中諸R κ共同爲環 狀低級烷基，且其它變數乃如同上述略要說明中之述之式 Κ - 4化合物使用氫氧化鈀/碳或其它試劑諸如氧化鉑或 鍺 / 氧化錦（參見 Ρ· N. Rylander Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1 985; Herbert 0. House Modern Synthetic Reactions, Chapter 1，pp. 1-45; John Fried John A. Edwards Organic Reactions In Steroid Chemistry, Chapter 3, pp. 111-145 )，於 1 5 至 1 〇 〇 〇 p · s · i (其爲約 1 至約1 3 3 a t m )氫壓下，於溶劑諸如甲苯，特丁基甲 基醚或乙醇中，依所用溶劑之特性而於〇它至6 〇 t：下還 原，以得式K 一 7化合物。 將其中RiQ爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 ’或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級院基或 者其中g者如R κ共同爲環狀低級院基，且所有變數乃如同上 述略要說明中所述之式K - 7化合物以還原劑諸如氫硼化 鈉或氫化鋰鋁，於溶劑諸如甲醇或四氫呋喃中，依所有還 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 111 ----------------l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇9) 原劑及/或溶劑之特性而於一 7 8 〇C至6 0 °C下處理，以 得其中R7爲氫之式κ 一 9化合物，另外，式K 一 9化合物 可由式Κ - 4化合物中，藉技藝中已知之其它還原法，諸 如於 S-Ogiprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc· ( 1 989)，ρρ· 527-547 中所例示之方法製 得’另外，可將其中Riq爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚， 或苄基醚，或如同上述略要說明中所述，Ρ κ爲（例如）低 級烷基或者其中諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變 數均如同上述略要說明中所述之式K - 7化合物以R 7 -金 屬’諸如 R7Li ，R7MgBr ，或 R_7MgCl ，其中 R 7爲（例如）烷基，於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃或乙醚 中’依所用R 7 -金屬及/或溶劑之特性而於一 7 8 °C至 6 0 °C下處理，以得其中r 7爲（例如）烷基之式κ 一 9化 合物。 將其中Ri。爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 ，或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級烷基或 者其中諸如R κ共同爲環狀低級烷基，且所有變數乃如同上 述略要說明中所述之式K - 3化合物以還原劑諸如氫硼化. 鈉或氫化鋰鋁，於溶劑諸如甲醇或四氫呋喃中，依所有還 原劑及/或溶劑之特性而於一 7 8 °C至6 0 °C下處理，以 得其中Ri5爲氫之式K 一 8化合物，另外，式K 一 8化合 物可由式K 一 3化合物中，藉技藝中已知之其它還原法， I者女口 方令 Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc· ( 1 989), pp. 527-547 中所例示之方法製 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 112- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11°) 得’另外，可將其中Ri。爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚， 或苄基醚，或如同上述略要說明中所述，Ρ κ爲（例如）低 級烷基或者其中諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變 數均如同上述略要說明中所述之式K - 3化合物以R 1 5 -金屬 ’ g者如 R15L i ，RisMgB r ，或 Ri5Mg C 1 ，其中R i 5爲（例如）烷基，於質子惰性溶劑諸如四氫呋 喃或乙醚中，依所用R i 5 -金屬及/或溶劑之特性而於 一 7 8 °C至6 0 °C下處理，以得其中r 1 5爲（例如）烷基 之式K — 8化合物。 將其中R 爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 ’或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級院基或 者諸R κ共同爲環狀低基烷基，且所有其它變數均如同上述 略要說明中所述之式K - 7化合物以鹼諸如氫化鈉，甲醇 鈉’或二異丙基胺化鋰，於溶劑諸如四氫呋喃或二甲基甲 醯胺中，依所用鹼及溶劑之特性而於-7 8 t：至6 0。(：下 予以轉換成其陰離子，將反應混合物以式；R 1 4 一 X之烷基 化劑，其中r 1 4爲（例如）烷基且X爲離基團（Francis A. Carey 之 Advanced Organic Chemistry, A 部分，5 · 6 章有 關實例方面）處理以得其中R 1 4及R 1 5爲（例如）院基或 氫或其混合體之式K 一 1 〇化合物。 將其中R1Q爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 ’或如问上述略要說明中所述’ R κ爲（例如）低級院基或 者諸R κ共同爲環狀低基烷基，且所有其它變數均如同上述 略要說明中所述之式K 一 3化合物以鹼諸如氫<化鈉，甲醇 I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 113- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（111) 鈉，或二異丙基胺化鋰，於溶劑諸如四氫呋喃或二甲基甲 醯胺中，依所用鹼及溶劑之特性而於—7 8 °C至6 0 °C下 予以轉換成其陰離子，將反應混合物以式R 7 - X之烷基化 劑，其中R 7爲（例如）烷基且X爲離基團（參見Francis A· Carey 之 Advanced Organic Chemistry, A 部分，5 · 6 章 有關實例方面）處理以得其中R 7及R i 6爲（例如）烷基 或氫或其混合體之式K-11化合物。 將其中R1Q爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 ，或如同上述略要說明中所述，R K爲（例如）低級烷基或 者其中諸如R κ共同爲環狀低級烷基，且所有變數乃如同上 述略要說明中所述之式K - 1 〇化合物以還原劑諸如氫硼 化鈉或氫化鋰鋁，於溶劑諸如甲醇或四氫呋喃中，依所有 還原劑及/或溶劑之特性而於一 7 8 °C至6 0 °C下處理， 以得其中R?爲氫之式K 一 1 2化合物，另外，式Κ— 1 2 化合物可由式K - 1 〇化合物中，藉技藝中已知之其它還 原法，諸如於 Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock，VCH Publishers Inc. (1989)，pp. 527-547 中所例示之 方法製得，另外，可將其中R 1 q爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲. 基醚，或苄基醚，或如同上述略要說明中所述，Ρ κ爲（例 如）低級院基或者其中諸R κ共同爲環狀低級院基，且所有 其它變數均如同上述略要說明中所述之式K - 1 〇化合物 以R7 —金屬，諸如RisLi ，R7MgBr ，或 R 7 M g C 1 ，其中R 7爲（例如）烷基，於質子惰性溶劑 諸如四氫呋喃或乙醚中，依所用R 7 -金屬及/.或溶劑之特 >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -114- " --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 ____B7 ___ 五、發明說明（112) 性而於一 7 8 °C至6 0 °C下處理，以得其中r 7爲（例如） 烷基之式K 一 1 2化合物。 將其中R1Q爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 ，或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級烷基或 者其中諸如R κ共同爲環狀低級烷基，且所有變數乃如同上 述略要說明中所述之式κ - 1 1化合物以還原劑諸如氫硼 化鈉或氫化鋰鋁，於溶劑諸如甲醇或四氫呋喃中，依所有 還原劑及/或溶劑之特性而於- 7 8 °C至6 0 °C下處理， 以得其中R 1 5爲氫之式K 一 1 3化合物，另外，式K 一 1 3化合物可由式K - 1 1化合物中，藉技藝中已知之其 它還原法，諸如於 Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock，VCH Publishers Inc. ( 1 989)，ρρ· 527-547 中所 例不之方法製得’另外’可將其中R 1。爲鹵素，氫，竣酸 鹽，甲基醚，或苄基醚，或如同上述略要說明中所述，Ρκ 爲（例如）低級烷基或者其中諸R Κ共同爲環狀低級烷基， 且所有其它變數均如同上述略要說明中所述之式Κ - 1 1 化合物以R 1 5 —金屬，諸如R i 5 L i ，R i 5 M g B r ， 或R i 5 M g C 1 ，其中R i 5爲（例如）烷基，於質子惰性 溶劑諸如四氫呋喃或乙醚中，依所用R 1 5 -金屬及/或溶 劑之特性而於一 7 8 t至6 0 °C下處理，以得其中R i 5爲 (例如）烷基之式K 一 1 3化合物。 將其中Ri。爲鹵素，氫，羧酸鹽，甲基醚，或苄基醚 或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級烷基或者 諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變數乃如同上述略 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- I-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（113) 要說明中所述之式K - 7化合物以氟化劑諸如二乙胺基硫 化三氟（D A S T )，於質子惰性溶劑諸如雙（2 -甲氧 基乙基）醚中，依所有溶劑之特性而於〇 T：至6 0 °C下處 理，以得式K — 1 4化合物，另外，式K — 1 4化合物可 由式K 一 7化合物中，藉技藝中已知之其它鹵化法諸如於 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. ( 1 989)，pp. 35 3-363 中所例示之方法製得。 將其中Ri。爲鹵素，氣，竣酸鹽，甲基醚，或；基醚 或如同上述略要說明中所述，R κ爲（例如）低級院基或者 諸R κ共同爲環狀低級烷基，且所有其它變數乃如同上述略 要說明中所述之式K - 9化合物以氟化劑諸如二乙胺基硫 化三氟（D A S T )，於質子惰性溶劑諸如雙（2 -甲氧 基乙基）醚中，依所有溶劑之特性而於0 t至6 0 t下處 理，以得式K 一 1 5化合物，另外，式K 一 1 5化合物可 由式K - 9化合物中，藉技藝中已知之其它鹵化法諸如於 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc.(1989)，pp. 353-363 中所例示之方法製得。 有用以供製備本文所述化合物之一些製法可能需要將. 遠距官能基（例如式I先質中之一級胺，二級胺，羧基） 予以保護，對此保護作用之需求乃依遠距官能基之特性及 製法之狀況而變對此保護作用之需求可由熟知技藝者輕易 決定，此保護/去保護法之使用亦在技藝範圍內，保護基 團及其使用之一般說明乃爹見T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nwe York, I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（114) 1991。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦包括同位素標記化合物’其與式I中所述者 相同，但實際上有一或更多原子被所具有之原子量或量數 異於自然界中一般所存在之原子量或量數之原子所替代， 可置入本發明化合物中之同位素實例包括氫’酸，氮，氧 ，磷，氟及氯之同位素，諸如分別爲2 Η，3 Η，1 3 C， 1 4 C，15N，18q，17〇，31p，32p , 3 5 g , 1 8 p ，及3 6 C 1 ，含有一述同位素及/或其它原子之其它同位 素之本發明化合物，其前藥，及上述化合物及上述前藥之 製藥學上可接受性鹽乃在本發明之範圍內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之某些同位素標記化合物，例如有放射活性同 位素諸如3 Η及1 4 C置入者，乃有用於藥物及/或基質組 織分佈分析法中，氚化，亦即3 Η，及碳一 1 4，亦即 1 4 C，同位素因易於製備及可檢測法，故特別理想，此外 ，以較重之同位素取代諸如氚，亦即2 Η，則可由於具較大 代謝安定性而得到某些醫療優勢，例如於活體內增加半生 期或降低劑量需求量，因而於一些狀況下可能較爲理想’ 本發明式I及其前藥之同位素標記化合物通常可藉進行下· 列反應圖及/或實例中所揭示之步驟，藉以輕易可得之同 位素標記試劑取代非同位素標記性試劑而製得。 本發明之任何化合物及前藥可合成製藥學上可接受性 鹽形式以供置入各種不同之製藥學組成物中，本文中’製 藥學上可接受性鹽包括（但不限定於）氫氯酸’氫溴酸’ 氫碘酸，氫氟酸，硫酸，擴酸，檸檬酸，樟腦'酸’馬來酉文 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -117- 1272264 A7
五、發明說明（115) 乙酸，乳酸，菸鹼酸，硝酸，琥珀酸，磷酸，丙二酸， 藏果酸’水楊酸’苯乙酸，硬脂酸，棕櫚酸，吡啶’銨， 可氏ΰ奉西矣，一》^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’ 一乙胺，菸鹼醯胺，甲酸，富馬酸，脲，鈉，鉀 ’銘’鎂’鋅，鋰，肉桂酸，甲胺基，甲磺酸，苦味酸， 對位-甲苯磺酸，萘磺酸，酒石酸，三乙胺基，二甲胺基 ’及參（羥甲基）胺基甲烷，其它製藥學上可接受性鹽亦 爲熟知技藝者所知，當有大於一個之鹼性部分存在時，則 表示包括多鹽（例如二鹽）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之一些化合物爲酸性且彼等與製藥學上可接受 性陽離子形成鹽，本發明之一些化合物爲鹼性且彼等與製 藥學上可接受性陰離子形成鹽，所有之此些鹽，包括二鹽 ’均在本發明範圍內，且彼等可藉慣用方法製得，彼等可 簡單地藉令酸性及鹼性實體，於水性，非水性或部分水性 介質中接合而製得，例如，甲磺酸鹽係藉令游離鹼形式之 式I化合物與甲磺酸鹽於標準狀況下起反應而製得，同樣 地，氫氯酸鹽係藉令游離鹼形式之式I化合物與氫氯酸於 標準狀況下製得，此些鹽乃藉過濾法，藉以非溶劑沈澱繼 而過濾，藉將溶劑蒸發，或者，如爲水性溶液，藉低壓凍. 乾法復收。 此外，當本發明化合物及前藥形成水合物或溶劑化物 時，彼等亦在本發明之範圍內。 本發明之化合物及前藥亦包括這些化合物之消旋物， 立體異構體及混合物’包括同位素標記及放射標記化合物 此異構體可藉標準解析技術，包括分步結晶法及手性柱色 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱）-118_ 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（116) 層分離法予以離析。 例如，本發明之化合物具有非對稱碳原子，因此爲對 映體或非對映異構體，非對稱異構體混合物可藉技藝中已 知之方法，例如，藉色層分離法及/或分步結晶法以其物 理/化學差異爲基準而分離成其個別之非對映異構體，對 映體之分離則可藉令其與適當旋光化合物（例如醇）起反 應以將對映體混合物分離成非對映異構體混合物，再將非 對映異構體分離，而後將個別之非對映異構體轉換（水解 )成相關之純對映體，所有之此異構體，包括非對映異構 體，對映體及其混合物均視爲本發明之一部分。 下列構型之本發明化合物（以簡化之結構表示）較爲 理想，又以第一種構型更理想：
而且，本發明之化合物及前藥可以數種互變異構體形 式存在，包括烯醇形式，酮基形式及其混合物，所有此些. 互變異構體形式均涵蓋在本發明之範圍內。 本發明之糖類皮質激素受體（G R )激動劑，部分激 動劑及拮抗劑可用以影響身體之基礎維生系統，包括醣類 ，蛋白質及脂肪之代謝，電解質及水之均衡，及心血管， 腎，中樞神經，免疫，骨骼肌及其它器官及組織系統之功 能，就此而言，G R調節劑乃用以供治療與體'內糖類皮質 ------1-------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（117) 激素之過量或不足有關之疾病，故而彼等可用以治療下列 者：肥胖症，糖尿病，心血管疾病，高血壓，X症候群， 抑鬱症，焦慮症，青光眼，人類免疫缺乏病毒（Η I V ) 或後天免疫缺乏症候群（A I D S )，神經變性（例如阿 滋海默氏及帕金森氏症），認知增強，庫欣氏症候群，愛 廸生氏病，骨質疏鬆症，脆弱，炎性疾病（諸如骨關節炎 ，類風濕關節炎，氣喘及鼻炎），腎上腺功能試驗，病毒 感染，免疫缺乏症，免疫失調，自體免疫疾病，過敏，傷 口癒合，強迫行爲，多重藥物抗性，成癮，精神病，厭食 病，惡病質，外傷後壓力症候群，手術後骨折，醫藥分解 代謝及肌脆弱之預防。 本發明化合物，其異構體，前藥及製藥學上可接受性 鹽乃有用以誘使需要或期望減輕體重之哺乳類之體重減輕 ，既然不欲將本發明限制在特定之作用機轉內，故本發明 化合物，其異構體，前藥及鹽可藉由各種不同之機構，諸 如抑制食慾，降低食物攝取，及刺激周邊組織代謝速率因 而增加能量消耗而誘使體重減輕，此外，本發明化合物， 其異構體，前藥及鹽亦有用以誘使哺乳類更適於將營養物. 由脂肪分配至肌肉組織中，故，雖然不一定導致體重減輕 ，但此肌肉量之增加則可有用以預防或治療疾病諸如肥胖 症及脆弱。 此外，本發明化合物，其異構體，前藥及製藥學上可 接受性鹽亦有用以如下文更進一步所述地增加痩肉之沈積 ，增加瘦肉與脂肪之比例，及縮減非人類之動物之不期望 I-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -120- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（11δ) 脂肪。 熟知技藝者當然已知，既然本發明化合物，其異構體 ’前藥及製藥學上可接受性鹽一般係以選擇性激動劑，部 分激動劑或拮抗劑形式使用，故以具有混合型類固醇受體 輪廓之化合物之狀況較爲理想。 此外，熟知技藝者當然已知，本發明化合物，其異構 體，前藥及製藥學上可接受性鹽，包含含這些化合物，其 異構體，前藥及鹽之製藥學組成物及配方可用於廣泛之各 種不同結合療法中以治療上述之病況及疾病。故，本發明 化合物，其異構體，前藥及製藥學上可接受性鹽可與其它 供治療本文中所述疾病及病況之製藥劑共同使用。例如， 彼等可與治療肥胖症，糖尿病，炎性疾病，免疫缺乏症， 高血壓，心血管疾病，病毒感染，人類免疫缺乏病毒，阿 滋海默氏症，帕金森氏症，焦慮症，抑鬱症，或精神病之 製藥劑結合使用，結合療法之治療中，本發明化合物，其 異構體，前藥及製藥學上可接受性鹽及其它藥物療法均藉 由慣用方法投服予哺乳類（例如人類，男或女性）。 例如，糖類皮質激素受體激動劑爲供治療各種不同炎 性疾病之有效製劑；然而，治療通常伴隨不期望之副作用 ，這些副作用包括（但不限定於）下列之實例：代謝效應 ，體重增加，肌肉消耗，骨骼脫鈣，骨質疏鬆，皮膚變薄 及骨骼變薄。然而，根據本發明，糖類皮質激素受體調節 劑可用糖類皮質激素受體激動劑結合使用以阻斷一些副作 用，而不會抑制治療之效力，故，任何糖類皮質激素受體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - —-------------------訂---------線11^ Γ请先閱磧背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（119) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 激動劑可用以作爲本發明結合觀點中之第二種化合物。此 結合包括各種不同炎性疾病，諸如關節炎（骨及類風濕性 )，氣喘，鼻炎，或免疫失調之治療，糖類皮質激素受體 調節劑之實例包括技藝中已知者（有許多乃如上所述）以 及本發明之式I新穎化合物。尤其，技藝中已知之糖類皮 質激素受體調節劑之實例包括（但不限定於）某些非類固 醇性化合物，諸如5 Η -色烯並〔3，4 一 f〕喹啉，彼 爲類固醇受體之選擇性調節劑，如同美國專利 5，6 9 6，1 2 7中所揭；不及於1 〇位置經取代之某 些類固醇化合物，其具有抗糖類皮質激素之效力，且有一 些具有糖類皮質激素之效力，如同1 9 8 6年7月2 3日 發布之已發布之歐州專利申請書0 1 8 8 3 9 6中所 揭示，糖類皮質激素受體激動劑之實例包括技藝中已知者 ，諸如潑尼松（1 7，2 1 —二羥基娠梳—1，4 —二烯 一 3，11，20 —三酮），潑尼登（（11/3)— 11 ，17，2 1—三羥基—16 —甲撐娠一1 ，4 —二烯一 3 ，2 0 —二酮），潑尼松龍（（1 1 石）一1 1 ，1 7 ，2 1 - 三羥基娠—1 ，4 —二烯一 3，20 -二酮）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可體松（1 7 α，2 1 —二羥基—4 —娠烯—3，1 1， 20 —三酮），地塞米松（（11冷，16α)〜9 —氟 基—11 ，17，21—三羥基—16 —甲基娠一1 ，4 一二烯一3，20 —二酮），及氫基可體松（1 1冷， 17α，21—三羥基娠—4 —烯—3，20 —二酮）， 這些爲糖類皮質激素受體激動劑之化合物.係以'含有有效醫 -122· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（120) 療量此化合物之劑量單位形式投服。例如，潑尼松或同等 藥物可依病況而以約5至約8 0毫克之量投服；氫基可體 松可依病況而以約1 0 0至約4 0 0毫克之量投服；地塞 米松可依病況而以約4至約1 6毫克之量投服，這些劑量 通常每日投服一至二次，如爲保養之目的，則有時隔曰投 月艮。 供治療阿滋海默氏症方面，任何類膽鹼作用藥諸如多 尼皮西（donepizil )，可用作爲本發明結合觀點中之第二 種化合物。 供治療帕金森氏症方面，任何抗帕金森氏藥諸如L〜 多巴，溴麥角環肽及西里吉林（selegiline )等，可用以作 爲本發明結合觀點中之第二種化合物。 供治療焦慮症方面，任何抗焦慮藥，諸如苯並二氮雜 罩，苯甲二氮雜罩，或甲胺二氮罩等，可用以作爲本發明 結合觀點中之第二種化合物。 供治療抑鬱症方面，任何三環抗抑鬱劑，諸如脫甲丙 咪嗪，或任何選擇性血淸素再吸收抑制劑（S S R I ’ S )諸如塞卓啉（sertraline )氫氯酸鹽及氟西丁（ fluoxetine. )氫氯酸鹽等，可用以作爲本發明結合觀點中之第二種化 合物。 供治療精神病方面，任何典型或非典型抗精神病藥， 諸如氟哌丁苯及氯氮平等，均可用以作爲本發明結合觀點 中之第二種化合物。 任何醛糖還原酶抑制劑均可用以作爲本發明結合觀點 I--------------------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（121) 中之第二種化合物，所謂醛糖還原酶抑制劑乃意指可抑制 葡萄糖藉由醛糖還原酶之催化而生物轉換成山梨糖醇之化 合物，此抑制作用可由熟知技藝者根據標準分析法（J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, HRed Cell Sorbitol, an indicator of Diabetic Control”）輕易測定。有各種不同之醛 糖還原酶抑制劑乃說明及參照如下，然而其它醛糖還原酶 抑制劑亦爲熟知技藝者已知，有用於本發明組成物及方法 中之醛糖還原抑制劑實例包括（例如）羅波里斯達特（ zopolrestat )，其它此化合物乃揭示及述於1 9 9 9年2月 5日提出且分配予其讓受人之P C T / I B 9 9/ 〇〇2 0 6中（其揭示文乃倂入本文中以供參考）。 任何糖原磷酸化酶抑制劑均可作爲本發明結合觀點中 之第二種化合物，所謂糖原磷酸化酶抑制劑乃意指可降低 ，阻礙或消除糖原磷酸化酶之酵素作用之任何物質或製劑 或物質及/或製劑之任何結合物，現今已知之糖原磷酸化 酶之酵素作用爲藉由糖原大分子與無機磷酸鹽之可逆反應 之催化以將糖原降解成葡萄糖- 1 -磷酸鹽及比原始糖原 大分子短少一個糖基殘基之糖原大分子（往前方向之糖原. 分解作用），此作用可由熟知技藝者根據標準分析法（例 如如同1999年2月5日提出之PCT/IB99/ 0 0 2 0 6中所述）輕易測知，有各種不同之這些化合物 述於下列已發布之國際專利申請書中：1 9 9 6年1 2月 12曰發布之W〇 96/39384，及1996年 12月12日發布之W〇 96/39385;及於下列 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)-124 - 一 I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（122) 已提出之國際專利申請書中：1 9 9 9年2月5日提出之 PCT/IB99/002026;所有這些申請書之揭 示文均倂入本文中以供參考。 任何山梨糖醇脫氫酶抑制劑均可作爲本發明結合觀點 中之第二種化合物，所謂山梨糖醇脫氫酶抑制劑乃意指可 抑制山梨糖醇脫氫酶將山梨糖醇催化地氧化成果糖之化合 物，此抑制作用可由熟知技藝者根據標準分析法（如同於 美國專利5 ，728，704號及本文中所引用之參考資 料中所述者）輕易測知，有各種不同之這些化合物乃說明 及參照如下；然而其它山梨糖醇脫氫酶抑制劑亦爲熟知技 藝者已知，美國專利5，728，704號（其揭示文乃 倂入本文中以供參考）揭示經取代之喃11定’其可抑制山梨 糖醇脫氫酶，降低果糖濃度’及/或治療或預防糖尿病倂 發症諸如糖尿病性神經病，糖尿病性視網膜病’糖尿病性 腎病，糖尿病性毛細管病及糖尿病性大血管病。 任何已知，市售之抗糖尿病化合物可用以作爲本發明 結合觀點中之第二種化合物’有各種不同之此化合物乃說 明及參照如下，然而其它之此化合物亦爲熟知技藝者已知. ，有用於本發明組成物及方法中之此化合物實例包括（例 如）胰島素，二甲雙胍，卓格利特隆（REZULIN® )及磺醯 脲，諸如批磺環己脲（GLUCOTROL® ) ’優降糖（ GLYNASE®，MICRONASE® )及氯磺丙脲（DIABINASE® ) 〇 任何卢-腎上腺素能激動劑可作爲本發明結合觀點中 I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 1272264 A7 B7 五、發明說明（123) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之第二種化合物，A -腎上腺素能劑業已分類成/3 i，冷2 ，及/3 3亞型，/3 -受體之激動劑可助長腺苷酸環化酶之活 化。/3 i受體之活化作用引致心跳速率增加，^ 2受體之活 化則誘使平滑肌組織鬆弛，其使血壓下降及使骨骼肌開始 震顫。/3 3受體之活化已知可刺激脂肪分解，其使脂肪組織 三酸甘油酯破解成甘油及脂肪酸/3 3受體之活化亦刺激代謝 速率，因而增加能量之耗損，因此，/3 3受體之活化可促進 脂肪塊之喪失，故而可刺激/3受體之化合物乃有用以作爲 抗肥胖劑，Θ 3受體激動劑化合物具有降血糖及/.或抗肥胖 之效力，此效力可由熟知技藝者根據標準分析法（國際專 申請書，公報W〇 9 6 / 3 5 6 7 1號）輕易測定，一 些化合物乃說明及參照如下，然而，其它腎上腺素能激動 劑亦爲熟知技藝者已知。國際專利申請書，公報 W 0 9 6/3 5 6 7 1號（其揭示文乃倂入本文中以供 經濟部智慧財產知員工消費合作社印製 參考）揭示化合物，諸如經取代胺基吼Π定，其爲/3 -腎上 腺素能激動劑。國際專利申請書，公報9 3 / 1 6 1 8 9 號（其揭示本文倂入本文中以供參考）揭示將選擇性β 3受 體激動劑與可改良飮食行爲之化合物結合使用以治療肥胖. 症之用途。 任何擬甲狀腺抗肥胖劑均可用以作爲本發明結合觀點 中之第二種化合物，這些化合物爲組織選擇性甲狀腺激素 激動劑，這些化合物可藉由非抑制食慾之機轉而誘使體重 減輕，例如，經由刺激周邊組織中之代謝速率’繼而使體 重減輕，此代謝效應可由熟知技藝者根據標準分析法輕易 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（124) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測量，有各種不同之這些化合物乃說明及參照如下；然而 其它擬甲狀腺抗肥胖劑亦爲熟知技藝者已知，熟知技藝者 充分已知，產熱效應之選擇性爲供治療（例如）肥胖症及 相關病況之有用醫療劑所用之重要條件。 飮食行爲改良化合物可用以作爲本發明之第二種化合 物，可改良飮良行爲之化合物包括減食慾劑，彼爲可減少 食慾之化合物，此類減食慾劑爲熟知技藝者所詳知，有各 種不同之這些化合物乃說明及參照如下，然而，其它減食 慾劑亦爲熟知技藝者已知，另外，下列者爲抗肥胖劑：苯 丙醇胺，麻黃素，假麻黃素，苯丁胺，神經肽Y (其後亦 稱之爲“ N P Y ” ）拮抗劑，縮膽囊肽一 A (其後稱之爲 C C K 一 A )激動劑，單胺再吸收抑制劑（諸如西布胺（ sibutramine ))，擬交感神經劑，血淸素能劑（諸如右旋 氟苯丙胺或氟苯丙胺），多巴胺激動劑（諸如溴麥角環肽 )，黑色素細胞刺激性激素受體激動劑或模擬劑，黑色素 細胞刺激性激素類似物，類大麻受體拮抗劑，黑色素濃縮 性激素拮抗劑，〇B蛋白質（其後稱之爲“拉普丁 ” ）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 拉普丁類似物，高良寧（galarnii )拮抗劑或G I脂肪酶抑. 制劑或降低劑（諸如歐里斯達特（od1Stat )。其它抗肥胖 劑包括磷酸酶1 B抑制劑，邦貝辛（bombesin )激動劑， 脫氫表雄固酮或其類以物，糖類皮質激素受體調節劑，阿 立新（orexm )受體拮抗劑，尿皮質素結合性蛋白質拮抗 劑或類胰高血糖激素之肽- 1之激動劑。特別理想之單胺 再吸收抑制劑爲西布胺，其可依美國專利 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（125) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4，9 2 9 ，6 2 9號中所揭示之法製得，其揭示文乃倂 入本文中以供參考，理想之血淸素能劑包括氟苯丙胺及右 旋氟苯丙胺，其可依美國專利3，1 9 8，8 3 4號中所 揭示之法製得。其揭示文乃倂入本文中以供參考，特別理 想之多巴胺激動劑爲溴麥角環肽，其可依美國專利 3 ’ 752 ’ 814及3 ’ 752 ’ 888中所揭示之法 製得，其揭示文乃倂入本文中以供參考，其它理想之減食 慾劑爲苯丁胺，其可依美國專利2，4 0 8，3 4 5中所 揭示之法製得，其揭示文乃倂入本文中以供參考。 任何N P Y受體拮抗均可用以作爲本發明結合觀點中 之第二種組份，所謂N P Y受體拮抗劑乃意指可與N P Y 受體交互反應且可抑制神經肽Y於彼些受體處之活性，故 有用以治療與神經肽Y有關之病症諸如飮食病症，包括肥 胖症之化合物。此抑制作用可由熟知技藝者根據標準分析 法（諸如於國際專利申請書，公報W〇 99/ 0 7 7 0 3號中所述者）輕易測定。此外’說明及參照如 下之化合物爲NPY受體拮抗劑；然而，其它.NPY受體 拮抗劑亦爲熟知技藝者已知，國際專利申請案’公報 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W 0 99/07703 (其揭示文乃倂入本文中以供參 考）揭示作爲神經肽Y受體拮抗劑之某些4 一胺基哦略（ 3 ，2 — d)嘧啶，1996年5月17日發布之國際專 利申請書，公報W〇 96/143 0 7號·’ 1996年 1 2月1 9日發布之國際專利申請書’公報 W〇 9 6 / 4 0 6 6 0號；國際專利申請書，’公報 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（126) w 0 9 8 / 0 3 4 9 2號；國際專利申請書，公報 w 〇 9 8 / 0 3 4 9 4號；國際專利申請書，公報 w〇 98/03493號；1996年5月17日發布 之國際專利申請書，公報W〇 9 6 / 1 4 3 0 7號； 1 9 9 6年1 2月1 9日發布之國際專利申請書，公報 W 0 96/40660號；（彼等之揭示文乃倂入本文 中以供參考）揭示其它化合物，諸如經取代之苄胺衍生物 ，彼等乃有用以作爲神經肽Y專一性配位體。 於結合療法之治療中，本發明化合物及其它藥物療法 均藉由慣用之方法投服予哺乳類（例如人類，男性或女性 )如同熟知技藝者所知，以結合療法之治療方式投服予病 患之本發明化合物及其它藥物療法之有效醫療量乃依許多 因素包括（但不限定於）所期望之生物學活性，病患之病 況及對藥物之耐受性而定。 例如，本發明化合物，當投服予哺乳類時，係以約 0 · 0 1至約5 0毫克/公斤體重/天，最好約0 · 1 / 至約1 0毫克/公斤體重/天之範圍內給藥，且係以單一 或以分劑量投服。尤其，當本發明第二種化合物（1 )爲. 西布胺時，西布胺之劑量爲約0 . 0 1毫克/公斤體重/ 天戋約30毫克/公斤體重/天，最好約0.1毫克/公 斤體重/天至約1毫克/公斤體重/天；（2)爲右旋氟 苯丙胺時，右旋氟苯丙胺之劑量爲約0 · 0 1毫克/公斤 體重/天至約3 0毫克/公斤體重/天，最好約0 · 1毫 克/公斤體重/天至約1毫克/公斤體重/天；（3 )爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -129- I--------------------訂---------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（127) 溴麥角環肽時，溴麥角環肽之劑量爲約〇 · 〇 1至約1 〇 毫克/公斤體重/天，最好0 · 1毫克/公斤體重/天至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約Γ 〇毫克//公斤體重/天；（4 )爲苯丁胺時，苯丁胺 之劑量爲約0 · 0 1毫克/公斤/天至約1 〇毫克/公斤 /天’最好約0 · 1毫克/公斤/天至約1毫克/公斤體 重/天’而且，例如，如上所提，對本發明活性有效之量 之醛糖還原酶抑制劑可用以作爲本發明之第二種化合物。 通常，供本發明用之醛糖還原酶抑制劑之有效劑量在約 0 · 1毫克/公斤/天至約10 0毫克/公斤/天之範圍 內（單一或分劑量），最好在0 · 1毫克/公斤/天至約 2 0毫克/公斤/天之範圍內（單一或分劑量）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上所提，本發明之化合物，異構體，前藥及製藥學 上可接受性鹽可與製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑 以混合形式結合以提供有用以供治療哺乳類，最好人類病 患之本文所提生物學病況或病症之製藥學組成物，這些組 成物中所用之特定載體，載劑或稀釋劑可依所期望之投服 型式例如靜脈內，經口，局部，坐藥或非經腸部而採用廣 泛之各種不同之形式，而且，本發明化合物，其異構體， 前藥及鹽可個別地或與任何慣用之劑型諸如經口，非經腸 部，直腸部，或經皮劑型共同地投服。 供經口投服方面，製藥學組成物可採用溶液，懸浮液 ，片劑，九劑’膠囊，粉末等形成，含有各種不同賦形劑 諸如檸檬酸鈉，磺酸鈣及磷酸鈣等之片劑係與各種不同之 崩解劑諸如澱粉，最好馬鈴薯或木薯澱粉，及，某些錯合砂 130 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（128) 酸鹽，一起，並與結合劑諸如聚乙烯基吡咯酮，蔗糖，凝 膠及金合歡膠共同使用。此外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂，月 桂基硫酸鈉及滑石等通常極有用以供壓片之目的。類同型 式之固懸組成物亦用以作爲較及硬塡充式凝膠膠囊中之塡 料。與此有關之理想物料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子 量聚乙二醇，當期望以水性懸浮液及/或酏劑經口投服時 ，本發明化合物，其前藥及製藥學上可接受性鹽可與各種 不同之甜化劑，增香劑，著色劑，乳化劑及/或懸浮劑， 以及稀釋劑諸如水，乙醇，丙二醇，甘油及各種不同之其 結合物結合。 由於易於投服，故片劑及膠囊代表供本發明製藥學組 成物所用之最有利之口服劑型。 供非經腸部投服之目的，可使用於芝麻或花生油中或 於水性丙二醇中之溶液形式，以及相關水溶性鹽之無菌水 性溶液形式，此水性溶液如有需要可予緩衝化，且先使用 足量鹽水或葡萄糖使液態稀釋劑成等張，這些水性溶液尤 其適於供靜脈內，肌內，皮下及腹膜內注射之目的，就此 而言，所用之所有無菌水性介質均可藉熟知技藝者熟知之. 標準技術製得。 供經皮（例如局部）投服之目的方面，以稀無菌，水 性或部分水性溶液（通常約0 · 1 %至5 %濃度），亦或 以類似於上述之非經腸部溶液較理想。 供局部投服方面，本發明化合物可使用溫和，濕化之 藥基，諸如軟膏或乳油等予以調配，適當軟膏，藥基之實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -131 - I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（129) 爲凡士林，凡士林加上揮發性砂酮，羊毛脂，及油包水乳 膠。 含有某量有效成分之各種不同之製藥學組成物之製法 係已知，或由熟知技藝者根據此揭示文而得知，製藥學組 成物之製法實例參見 Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company，Easter，Pa·, 15th Edition( 1 975)。 本發明之製藥學組成物及化合物，其異構體，前藥及 製藥學上可接受性鹽通常係以劑量單位形式（例如片劑， 膠囊等），以由約0 . 1微克/公斤體重至約5.0 0微克 /公斤體重，最好約1微克/公斤至2 5 0毫克/公斤， 尤其約2微克/公斤至約1 0 0毫克/公斤之有效醫療量 之此化合物，其前藥或鹽投服，尤其，本發明化合物係以 約0·1毫克/公斤至約500毫克/公斤體重之量，最 好約0 · 1毫克/公斤至約5 0毫克/公斤體重之量投服 ，如同熟知技術者所知，投服予病患之本發明製藥學組成 物之特定量乃依許多因素，包括（但不限定於）所期望之 生物學活性，病患之病況，及對藥物之耐受性而定。 既然本發明具有使用可分別投服之有效成分之結合以. 治療本文所述疾病/病況之觀點，故本發明亦關於在組套 形式內之結合性之個別製藥學組成物，組套包含兩種個別 之製藥學組成物：式I化合物，其異構體，其前藥或此化 合物，異構體或前藥之鹽以及上述第二種化合物，組套包 含一個容器，諸如分離瓶或分離箔包，組套通常，包含供 投服個別組份之指引，當個別組份最好以不同劑型（例如 I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（130) 經口及非經腸部）投服，以不同劑量間隔投服時，或當結 合劑之個別組份之滴定係由處方醫師所要求時，則以組套 形式特別理想。 此組套之實例爲所謂之發泡包，發泡包乃包裝工業中 所熟知且廣泛用於製藥學單位劑型（片劑，膠囊等）之包 裝中，發泡包通常由一個具較硬材質之薄片並覆蓋上一片 最好具透明塑膠材質之箔所組成，包裝過程期間，凹槽乃 於塑膠箔中形成，凹槽乃具有待包裝之片劑或膠囊之尺寸 及形狀，其後，將片劑或膠囊置於凹槽內，再將具硬材質 之薄片對著塑膠箔，於與所形成凹槽方向相反之箔面密封 。結果，片劑及膠囊及密封在塑膠箔與薄片間所形成之凹 槽內，薄片之強度最好爲可藉由手施壓於凹槽，因而於凹 槽處之薄片中形成開口而使片劑或膠囊由發泡包中移出者 ，片劑或膠囊可繼而經由上述開口移出。 最好可在組套上提供助憶文，例如爲聚鄰片劑或膠囊 之數字形式，且此數字相當於所必需攝取之所特定片劑或 膠囊之攝服天數。此助憶文之另一實例爲印在卡上之行事 曆，例如，如下“第一個星期，星期一，星期二，…等…. 第二個星期，星期一，星期二，…”等。助憶文之其它變 化乃輕易已知，“每日劑量”可爲單一片劑及膠囊或數粒 片劑及膠囊而於既定之日攝服。此外，式I化合物（或其 異構體，前藥或製藥學上可接受性鹽）可含有一粒片劑及 膠囊，而第二種化合物可含有數粒片劑及膠囊，反之亦然 。助憶文必需反應此。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -133 - I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（131) 本發明之另一特殊具體實施例中，乃提供設計以供以 其所欲用途之次序一次地分配每日劑量之分配器，分配器 最好備有助億器以更進一步有助攝服之順從性，此助憶器 之實例爲機械計數器，其可指示已分配之每日劑量數，此 助憶器之另一實例爲連接上液晶讀數裝置，或可（例如） 讀出已攝取之最後每日劑量之日期及/或當待攝取下一劑 量時加以提醒之可聽式提醒信號之電池動力微晶記憶器。 下列段落乃說明有用以供非人類之動物用之實例配方 ，劑量等，本發明化合物之投服可經口或非經口，例如藉 注射法投服，所投服之式I化合物，其異構體，前藥或製 藥學上可接受性鹽之量爲可得到有效醫療劑量者，當經口 投服予動物時，每日劑量通常介於0 · 0 1至5 0 0毫克 /公斤體重間，最好0 . 0 1至5 0毫克/公斤體重間， 藥物最好以飮水帶入，故醫療劑量之製劑乃隨著每日之供 水而攝入，製劑可直接計量至飮水中，最好爲液態，水溶 性濃縮液形式（諸如水溶性鹽之水性溶液形式），爲求便 利，有效成分亦可直接本身加至飼料中，或爲動物飼料補 充品之形式，亦稱之爲預混物或濃縮物，於載體中之醫療. 劑預混物或濃縮物較常用以供將製劑涵蓋於飼料中，適當 載體乃依所需而爲液態或固態，諸如水，各種不同之餐食 諸如紫花苜蓿餐，大豆餐，棉花子油餐，亞麻子油餐，玉 米穗軸餐及玉米餐，糖蜜，脲，骨頭餐，及礦質混合物諸 如常用於家禽飼料中者，特別有效之載體爲個別之動物飼 料本身；亦即，一小部分之此飼料，載體有助'於有效材料 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -134 - I--------------------訂 --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1272264 五、發明說明（彳32) 於與預混物混合之最終飼料中之均勻分佈，化合物重要的 是需徹底混合至預混合’繼而至飼料中，就此而言，製劑 可分散或溶於適當油性載劑諸如大豆油，玉米油，棉花子 油中’或於揮發性有機溶劑中，而後與載體混合，既然製 劑於最終飼料中之量可藉將適當比例之預混物與飼料混合 而調整以得期望程度之醫療劑，故有效材料於濃縮物中之 比例可予廣泛變化。 高效濃縮物可藉飼料製造器而與蛋白質載體諸如大豆 油餐及上述其它餐食混合，以製得適合直接餵食予動物之 濃縮補充品，此狀況下，動物乃允許消耗一般之飮食。另 外，此濃縮補充品可直接加至飼料中以製得含有有效醫療 量本發明化合物之營養均衡之最終飼料混合物係藉標準步 驟，諸如於雙殻混合器中徹底混合以確保均勻。 如果補充品係用作飼料之頂部調味料，則其同樣地有 助於有效物料均勻分佈於調味飼料之頂端。 本發明具有一些有利之獸醫學特色，當寵物之主人或 獸醫期望增加寵物之痩肉度及減除不期望之脂肪時，本發 明能提供達成此目的之方法，對家禽及豬之飼養者而言，. 使用本發明之方法可得較無脂肪之動物，而能在肉品工業 中要求較高之價格。 有效以增加瘦肉沈積及改善瘦肉與脂肪比之飮水及飼 料通常係藉將本發明化合物與足量之動物飼料混合而製得 以於飼料或水中得到約1 〇 — 3至5 0 0 P P m之化合物。 理想之加藥之豬，牛，綿羊及山羊飼料通常爲每公噸 I--------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -135- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（133) 飼料含有1至4 0 〇克有效成分，這些動物之最理想量通 常爲每公噸飼料約5 0至3 0 0克。 家庭寵物諸如貓及狗之理想飼料通常爲每公噸飼料含 有約1至4 0 0克，最好1 0至4 0 0克之有效成分。 供動物之非經腸部投服方面，本發明化合物可製成糊 或九劑之形式’且以植入物之方式投服至動物（意欲增加 痩肉沈積及改善痩肉與脂肪之比之動物）之（通常）頭部 或耳部之部之下。 通常，非經腸部之投服包括足量本發明化合物之注射 以提供動物〇 · 〇 1至5 0 0毫克/公斤體重/天之有效 成分，供家禽，豬，牛，綿羊，山羊，及家庭寵物用之理 想劑量乃在0 · 1至5 0毫克/公斤體重/天之有效成分 之範圍內。 糊配方可藉將有效化合物分散於製藥學上可接受性油 諸如花生油，芝麻油，玉米油中而製得。 含有有效量本發明化合物之九劑可藉將本發明化合物 與稀釋劑諸如碳鱲，卡努巴（carnuba )鱲等混合而製得， 而潤滑劑諸如硬脂酸鎂或鈣等可予加入以改進九化之過程. 〇 吾人當然已知，大於一個以上之九劑可予投服以達到 期望之劑量値而增加痩肉之沈積及改善所期望之瘦肉與脂 肪比，而且，亦已發現可在動物之治療期間定期植入植入 物以保持動物體內之適當藥物値。 本發明化合物之效力乃藉由一或更多下述'之分析法證 I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -136- 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（134) 實： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列者爲供鑑定糖類皮質激素受體拮抗劑/激動劑之 分析法之說明：將含有內生性人類糖類皮質激素受體之 H e L a細胞以藉標準步驟所產生之3 X G R E -蟲螢光 素酶質體以及提供新黴素抗性之質體轉染，新穎之糖類皮 質激素反應細胞系乃予產生及特徵化，命名爲H e L a -G R E 9之一個此細胞系乃用以供測定化合物於糖類皮質 激素受體處之活性，將細胞保持於已以炭汽提之血淸中， 再於以各種不同濃度（1 0 — 1 2至1 0 — 5 )測試北合物於 已知糖類皮質激素受體激動劑（亦即地基米松，氫基可體 松）之存在或缺乏下處理最高達2 4，小時之前一天轉移至 9 6孔或微滴定盤中。處理乃進行三份，繼而製備細胞溶 胞產物，再使用發光測定計測定蟲螢光素酶之活性，激動 劑之活性係藉將以測試化合物處理之細胞與以激動劑地基 米松處理之細胞之蟲螢光素酶活性相比較而估測，拮抗劑 活性係藉將E C 5 Q濃度之地塞米松於測試化合物之缺乏及 存在下之蟲螢光素酶活性相比較而估測。地基米松之 E C 5 Q (產生最大反應之5 0 %所需之濃度）係由劑量反. 應曲線中計算出。 下列者爲供測定於S f 9細胞中表現之人類第I I型 糖類皮質激素受體之競爭性抑制結合力之分析法之說明： 結合力擬案：化合物係於使用於S f 9細胞中表現之 人類糖類皮質激素受體並以3 Η -地塞米松作爲配位體之結 合力置換分析法中測試，人類糖類皮質激素受體乃如同 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（135)
Mol. Endocrinology 4:209，1990 中所述地於 S f 9 細胞中表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 現，將在1升桶內之含有表現G R受體之S f 9細胞之九 劑以4 0毫升含有5 0毫克/毫升亮肽素之2 0 m Μ A E B S F 儲液（Calbiochem，LaJolla，CA )溶解，再將 4 0毫升均化緩衝液加入，分析係於9 6孔或聚丙烯鹽內 ，於最終量爲1 3 0毫升之含有2 0 0毫克S f 9溶胞產 物蛋白質’ 6 · 9 nM 3H —地塞米松（Amersham,
Arlington Heights, IL )，於測試化合物，測試化合物載劑 (供總計數）或過量地塞米松（7 // Μ非放射活性，以測 量非專一性結合）之存在下，於適量分析緩衝液中進行， 所有化合物均測試6種濃度，每種濃度進行雙份（濃度範 圍0 · 1 — 3〇ηΜ或3 — ΙΟΟΟηΜ)，將測試化合 物由2 5 nM儲液中以含7 0%乙醇之1 〇 〇%二甲亞砸 稀釋，再以2微升之量加入，一旦全加入後，將盤攪動， 以密封膠帶密封，而後於4 °C下保溫過夜。 保溫過夜後，未結合之計數乃以下列之法使用以聚葡 萄糖包覆之炭移除：將7 5微升經聚葡萄糖包覆之炭（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 . 0克活性炭，〇 · 5克聚葡萄糖以分析緩衝液調整至. 1 0 0毫升）加入，將盤搖動，再於4 t下保溫5分鐘， 而後將盤於冷凍之實驗桌上型離心器上以最高速率離心 1 5分鐘，繼而將每一孔中之1 〇 〇微升上層液置於含 2 0 0微升閃爍雞尾液之9 6孔式P E T盤中，再於/3計 數器（1 450 MicroBeta Trilux，得自 Wallac，Turku，Finland )上計數。 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（136) 資料分析：減掉非專一性結合後，將結合之計數以佔 總計數之％表示，測試化合物之濃度反應乃塡入s型曲線 中以測定I C 5 ◦値（可置換5 0 %結合計數之化合物濃度 )° 試劑：分析緩衝液：2 · 0毫升1 Μ T r i s， 〇 · 2毫升〇 · 5mM乙底酸，77 . 1毫克二硫蘇糖醇 ’〇· 2 4 3克鉬酸鈉於1 〇 〇毫升量之水中；均化緩衝 液：2 . ◦毫升〇 · 5M磷酸氫鉀（pH7 · 6)， 2 ·〇微升Ο ·5Μ乙底酸（pH8 · 0) ，7.7 · 1毫 克二硫蘇糖醇，〇 · 4 8 6克鉬酸鈉於1 0 0毫升量之水 中〇 下列者爲供測定受體選擇性之分析法之說明：將含有 內生性人類黃體酮及礦物皮質激素之來自A T C C之 T 4 7 D 細胞使用 Lipofectamine Plus(GIBCO-DRL，
Gaithersburg ，MD)以3 x G R E -蟲螢光素酶短暫轉染。 再於轉染後之二十四小時，將細胞保持於已以炭汽提之血 淸中，再轉移至9 6孔式微滴定盤中隔天將細胞以各種不 同濃度（1 0 — 1 2至1 〇 — 5 )之測試化合物，於已知黃體. 酮受體激動劑（黃體酮）及已知磺物皮質激素受體激動劑 (醛固酮）之缺乏及存在下處理最高達2 4小時，處理乃 進行三份，而後製備細胞溶胞產物，再使用發光劑定計測 定蟲螢光素酶之活性。激動劑之活性係藉將單獨以化合物 處理之細胞與以激動劑黃體酮或醛固酮處理之細胞之蟲螢 光素酶活性相比較而估測。拮抗劑之活性係藉將E C 5 ◦濃 I-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（印 度之黃體酮或醛固酮於化合物之缺乏或存在下之蟲螢光素 酶之活性相比較而估測，黃體酮及醛固酮之E C 5 Q値（產 生最大反應之5 0 %所需之濃度）係由劑量反應曲線中計 算出。 下列者爲供測定抗糖尿病及抗肥胖症活性之分析法之 說明：肥胖，糖尿病之〇 b / 0 b鼷鼠係用以估測化合物 之抗糖尿病及抗肥胖症效力，將六至1 0星期大之〇 b/ 〇 b 鼷鼠（Jackson Labs，Bar Harbor, Maine )給予測試化 合物2至1 0天，血漿葡萄糖値係藉測量由眼眶採血所得 之樣品之葡萄糖而得知，葡萄糖乃使用Abbott自動分析儀 (Abbott, Inc.，Abbott Park，IL )定量，食物之攝取則以每 曰爲基準藉微分稱重法監測。 下列者爲供測定化合物於有意識之鼠體內抑制肝酪胺 酸胺基轉移酶（T A T )活性之糖類皮質激素激動劑誘導 作用之能力之分析法之說明： 動物：使用體重9 0克之雄史培格達利鼠（得自 Charles River, Wilimington ΜΑ )(篩選前腎上腺乃未受損 或切除至少一星期）篩選使用前令鼠隻在標準狀況下居住 7 - 1 0 天。 實驗擬案：將測試化合物，載劑或陽性對照組（ R U 4 8 6 )由腹膜內，經口，皮下或靜脈內（尾靜脈 )投服予鼠隻（每個處理群通常爲3隻），供測試化合物 用之載劑通常爲下列之一者·· 100%聚乙二醇400， 0 · 25%甲基纖維素之水，70%乙醇或〇 · 1N氫氯 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（138) 酸液，且化合物係於1 0至1 2 5毫克/公斤範圍之劑量 下測試，化合物亦以1 · 0毫升/ 1 〇 〇克體重（供口服 )或0 . 1毫升/ 1 0 0克體重（供其它投服路徑）之量 給藥，投服測試化合物之十分鐘後，將鼠隻注射地塞米松 (0 · 0 3毫克/公斤，腹服內，以〇 · 1毫升/ 1〇〇 克之量）或載劑，欲製備地塞米松投服溶液，乃令地塞米 松（得自Sigma, St. Louis, M〇）溶於1 0 0 %乙醇中，再 以水稀釋（最終：1 〇 %乙醇：9 0 %水，體積：體積） 。每一節選中均涵蓋以載劑-載劑，載劑-地塞米松，及 R U 4 8 6 -地塞米松處理之鼠群。化合物則僅對地塞 米松測試，注射地塞米松後之三小時，將鼠隻斬首宰殺。 再將肝樣品（3克）切除，置於2 . 7毫升冰冷緩衝液中 ，而後以polytr〇n均化。欲得細胞溶質，乃將肝均漿以 1 0 5，0 0 0 g之速離心6 0分鐘，再將上層液於 —8 0°C下貯存直至分析爲止，TAT係以1 0 〇微升1 :20稀釋度之105，OOOg上層液使用 Granner及 Tomkins ( Methods in Enzymology 17A: 633-637，1970 )之 方法及8 — 1 0分鐘之反應時間分析，T A T之活性則以. 微莫耳產物/分鐘/克肝表示。 說明：處理資料係藉使用變異分析（A Ν〇V A )與 經保護之最小顯著差異（P L S D ) ρ 〇 s t - h 〇 c分 析法分析，如果在投服地塞米松之前事先以化合物處理之 鼠群之T A T活性顯著（ρ < 0 · 0 5 )低於以載劑一地 塞米松處理之鼠群之T A T活性，則化合物乃視爲有效。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 「141 - I--------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7_____ 五、發明説明（139) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列者爲供側定化合物於兩種在炎性反應期間調節之 典型基因上之效應之分析法之說明，此分析，人類軟骨肉 瘤細胞中I L 一 1 (間白素一1 )誘導性Μ Μ P — 1 (基 質金屬蛋白酶一 1)及IL — 8 (間白素一 8)製造之糖 類皮質激素抑制作用，乃進行如下：使用由通路1 2至通 路1 9之SW 1 3 5 3人類軟骨肉瘤細胞（得自 A T C C )於9 6孔格式分析中，將細胞合流地塗佈至 9 6孔式盤中含1 0%胎牛血淸之DMEM (達貝可氏改 良式伊格培養基）內，再於3 7 °C，5 %二氧化碳下保溫 ，2 4小時後，將含血淸之培養基移除，並以含1毫克/ 升胰島素，2克/升乳白蛋白水合物及0 . 5毫克/升抗 壞血酸之2 0 0微升/孔DMEM置換，而後再回到3 7 °C，5 %二氧化碳下保溫。隔天早上，將不含血淸之培養 基移除，以含+ / — 20亮微克/毫升IL 一 1/3， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 + /— 5nM地塞米松，+ / -化合物之1 50毫升/ 孔新鮮不含血淸之培養基置換，所有狀況均進行三份而僅 使用9 6孔盤之內部6 0個孔完成。再將盤於3 7 °C，5 %二氧化碳下保溫，加入I L 一 1後之2 4小時，於無菌 狀況下將2 5微升樣品由每一孔中移出以供I L 一 8產量 之分析，樣品乃貯存於- 2 0 °C下直至分析時間爲止， I L — 8之產量係使用得自R&D Systems之I L — 8酵素 連結性免疫吸附分析組套，對於R D 5 P校正稀釋劑中稀 釋6 0倍之樣品，遵循製造商之擬案估測，平均I L 一 1 對照組之百分比係由三份樣品中每一份之平均値經扣除未 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ιΔη_ " ' 1272264 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 處理細胞之平均信號後測知，I C 5 Q値則由對照組百分比 對抑制劑濃度之對數（1 〇 g )線型標繪圖中測知，I L - 1加入後之7 2小時，將餘留之培養基移除，再於 一 2 0°C下貯存直至MMP - 1產量分析時間爲止， MM P — 1之產量係經由得自Amersham之Bio-Trak MMP-1 酵素連結性免疫吸附分析組套（R P N 2 6 1 0 )，於 1 0 0微升純樣品上，遵循製造商之擬案估測。 平均I L 一 1對照組之百分比係由三份樣品中每一份 之平均値經扣除未處理細胞之平均信號後測知，I C 5 ◦値 則由對照組百分比對抑制劑濃度之對數（1 〇 g )線型標 繪圖中測知，地塞米松經證實爲I L 一 8及Μ Μ P — 1表 現之良好陽性對照抑制劑。 下列者爲本發明之理想化合物： 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9, 10 -八氫基—7 —羥基—4b—(苯甲基）一 7— (1 —丙炔基）一 N— (4 —吡啶基甲基）一，〔4bS —（ 4ba，7a，8a/3)〕-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9, 10 -八氫基—7 —經基—4b—(苯甲基）—7 —（1 一丙炔基）—N — (2 —吡啶基甲基）一，〔4bS —（ 4ba，7a，8a/3)〕一； 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9, 10 -八氫基一 7 —經基—4b —（苯甲基）一 7 —（1 —丙炔基）—N— (3 —吡啶基甲基）一，〔4bS—( -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（141) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 b a 7 a ， 8 a β ) 〕一； 胺 基 甲酸 ， C 2 — ( 二甲胺 基） 乙: 基 ] — 4 b 5 6 7 8， 8 a 9 — 1 0 - 八氫 基 — 7 經 基 — 4 b — ( 苯 甲 基） — 7 — ( 1 - -丙炔基）- -2 — 菲 :酯 C 4 b S — (4 b a 7 a ，8 a , β )： 〕— 2 — 菲甲 醯 胺 4 b ，5， 6， 7 8 8 a 9 1 〇 — 八 氫基 — 7 — 羥 基 -4b -( 苯 甲 基 ) — 7 — ( 1 — 丙 炔 基 )- N — 吡 嗓 基 -，〔 4 b S — ( 4 b a 7 a 8 a β )] — 2 — 菲酚 1 ， 2 3，4 ，4 i a ， 9 1 0 1 〇 a — 八氫 基 — 4 a — (苯甲 基） — 2 — ( 1 — 丙 炔 基 ) — 7 — (4 — 吡 口定 基 甲氧基）· — ， 〔2 R ( 2 a 5 4 a a 1〇 a β ) ] — > 2 — 菲酚 1 y 2 3，4 ，4 a ， 9 1 〇 1 〇 a — 八氫 基 — 4 a — (苯甲 基） — 2 — ( 1 — 丙 炔 基 ) — 7 — (2 — 吡 口定 基 甲氧基）· — ， C 2 R .( 2 a ， 4 a a 1〇 a β ) ] — > 2 — 菲腈 y 4 b ， 5 ，6 ， 7， 8 8 a 9 1 〇 — 八 氫 基 -7 — 羥 基 — 4 b -( 苯甲 基 ) — 7 — ( 1 — 丙 炔 基 ) — ，[ 4 b S — ( 4 b α ，7 a j 8 丨a β ) ] — j 2 — 菲甲 醯 胺 4 b ，5， 6， 7 8 8 a 9 ， 1 〇 — 八 氨基 — 7 — 經 ;基 -Ν - C ( 2 — 甲 基 — 3 — 吡 D定 基 ) 甲 基 〕一 4 b — ( 苯 甲基） 一 7 — ( 1 — 丙 炔 基 ) — ，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕一； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（142) 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9， 10 —八氫基一7 —羥基一 N —〔 （2 —甲基一3 —吡啶 基）甲基〕一 4b — （苯甲基）—7 —丙基一，〔4bS —(4ba，7a，8ay5)〕一； 2 —菲甲醯胺，4b ，5 ，6，7 ，8 ，8a ，9 ， 10 —八氫基一 7 —羥基一 4b —（苯甲基）一 7 —丙基 —N — (2 —吡啶基甲基）一，〔4bS — (4ba， 7a，8a/3)〕—； 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10， 10a —八氫基一 4a —（苯甲基）—7 — (3 —吡啶基 甲氧基）—2 — (3 ，3 ，3 —三氟丙基）一，〔23 — (2a，4aa，l〇a/3)〕一； 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，l〇， 10 a —八氨基一 7 — 〔 （2 —甲基一3 —口比D定基）甲氧 基〕—4 a —(苯甲基）一2 —（ 3 ，3 ，3 —三氟丙基 )—，〔2S— (2a，4aa，l〇a/S)〕—； 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9， 1 0 —八氫基一7 —羥基—N —〔（ 2 —甲基一3 —吡陡· 基）甲基〕一4b —(苯甲基）一7 — ( 3 ，3 ，3 —三 氟丙基）—，（4S，7S，8aR); 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9， 10 —八氫基一7 —羥基一 7 —甲基一N — 〔 （2 —甲基 一 3 —吡啶基）甲基〕一 4b — （苯甲基）一，（4S ， 7 R ，8 a R )； ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145- A7 1272264 B7 _____ 五、發明說明（143) 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9， 10 —八氫基一7 —經基一 7 —甲基一 4b — （本甲基） —N — 3 —吡啶基—，.（4 b S，7 R，8 a R ); 2-菲酚，l，2，3，4，4a，9，l〇，
10 a —八氫基一 7 —〔 （2 —甲基一 3 —吡啶基）甲氧 基〕一 4a —（苯甲基）一2 —（三氟甲基）一’ （2R ，4aS，l〇aR) —;及 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a，9， 1 〇 —八氫基—7 —經基一 N —〔（ 2 —甲基一 3 — 口比口疋 基）甲基〕一4b —(苯甲基）一7 — （三氟甲基）—， (4bS，7R，8aR)—。 實例 製備例1 1 一节基一 6 —甲氧基一 3，4 一一氫基一 1H —萘—2 —酮 將51克（〇 · 289莫耳）式A —1之6 —甲氧基 —2 —萘滿酮，其中D爲C，R1(D爲甲氧基；Ri4 ’ R15及R16各爲Η，及2 4 · 2毫升（0 · 289莫耳） 吡咯酮之1 · 5升甲苯溶液於丁-斯達克阱上加熱至迴流 過夜。將共沸之水移除後，將反應混合物冷卻至室溫’濃 縮成油狀物，令其溶於7 2 5毫升二鳄烷中’繼而將5 2 毫升（0 · 4 3 4莫耳）苄基溴加至此溶液中，再將所得 溶液加熱至迴流過夜。而後將水（1 〇 〇毫升）加至溶液 中，將所得混合物加熱至迴流另2小時，繼而'將混合物冷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H -146: 〜 -1--------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 ____Β7_ 五、發明說明（144) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卻至室溫，再倒至1 Ν氫氯酸溶液中並以乙酸乙酯萃取3 次，而後將有機層以水及飽和碳酸氫鈉淸洗，於硫酸鈉上 乾燥，過濾，及蒸發至乾。再將粗製產物藉於二氧化矽上 使用1 0 %乙酸乙酯至1 5 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度 洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得6 5 . 2克黃 色油狀之此製備例之標題產物（8 5 % )。 1 R (純試料）2 9 3 7，1 7 1 2，1 5 0 c m — 1 ; 1 Η NMR (40〇ΜΗζ ， CDCls) ά 2.41 — 2.59(m，3H)， 2.76(dt，lH，J = 5.4，15.5)， 3.15-3.7〇（m，2H)， 3.67(t，lH，J = 6.3)， 3 · 7 7 ( s，3 H )， 6.67 — 6.7 0 (m，2H)， 6.8 1(d，lH，J = 8.1)， 6.87- 6.89 (m，2H)， 7 · 1 3 — 7 · 1 7 ( m，3 H ); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 C NMR(1〇〇MHz，CDC13) (5 27.44，38.19，39.19，54.13 ，55.14，112.11，112.96， 126.3 0，128.07，128.26， 129.35，129.53，138.05， 138.20，158.3 0，212.41; MS m/z 267 (M + H)+〇 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（145) 製備例2 1 (R)—苄基—6 —甲氧基一 1 (S)—( 3 -合氧基—丁基）一 3 ’ 4 —二氫 基一 1H —萘—2 一酮 將6 2克（〇 · 2 3莫耳）製備例1標題產物及2 8 毫升（0 · 23莫耳）新鮮蒸餾（S) —（一）一 α —曱 基苄胺之1 0 0毫升甲苯溶液於丁-斯達克阱上加熱至迴 流過夜。將共沸之水移除後，將亞胺溶液冷卻至〇 °C，再 將2 1毫升（〇 · 2 6莫耳）新鮮蒸餾之甲基乙烯基酮逐 滴加至溶液中，繼而將溶液於0 °C下攪拌3 0分鐘，而後 加熱至4 0 過夜。再將反應溶液冷卻至〇 °c，將1 7毫 升乙酸及1 4毫升水加入，令所得溶液加溫至室溫2小時 ，而後將溶液倒至水中並以乙酸乙酯萃取三次’繼而將結 合之有機層以1 N氫氯酸，水，飽和碳酸氫鈉淸洗’於硫 酸鈉上乾燥，過濾，及蒸發至乾。再將粗製產物藉於二氧 化矽上使用1 5 %乙酸乙酯至3 5 %乙酸乙酯之己烷液作 爲梯度洗提液進行色層分離而予以純化，即得.4 8克黃色 固狀之此製備例之標題產物。 1 H NMR(400MHz，CDCl3) (5 1 · 3 8 ( s，3 Η )， 1·40 — 1.51(m，2H)， 1.64(ddd，lH，J = 2.1，4.5， 1 3 ) ， 1 · 9 7 ( broad s ， 1 H ) ’ 2.2〇（dt，lH，J=4.5，13) ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -148 - I--------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（146) 2.59(d，lH，J = 6.6)， 3.〇8(d，lH，J = 18)， 3 · 1 6 ( d，1 Η，J = 1 6 )， 3.33(dd，lH，J=6.6，18)， 3.62(d，lH，J = 16)， 3 · 7 2 ( s，3 H )， 6.57(d，lH，J = 2.5)， 6.67 (dd，lH，J = 2.5，8.8)， 7·0〇 — 7.23(m，6H); 1 3 C NMR(l〇〇MHz ，CDC13) ά 27.9 0， 32.79， 34.4 0， 38.43 ，41.49，53.51，55.12，58.47, 79·47，79·〇6， 112.05， 113.09 ，125.37，127.63，127.69， 13 0.27，132.21，135.45， 138.65，157.88，213.49; MS m/z 337(M + H) +， 319(M — 〇H)+〇 製備例3 1 (S)—苄基—6 —甲氧基一 1 (R) — （ 3 -合氧基一丁基）—3，4 一一氫基一 1H -萘—2 -酮 此製備例之標題產物係使用類似於製備例2之方法， 於初始之亞胺形成中使用（R ) — ( + ) — α甲基苄胺而 I-----------ΦΜ,--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -149- 1272264 A7 _B7__五、發明說明（147) 製得，以4 · 64克1 一苄基—6 -甲氧基一 3 ，4，一 二氫基一1H-蔡一2-酮開始，即製得3·58克黃色 固狀之此製備例標題產物。 1 H NMR(400MHz，CDC13) δ 1 · 3 8 ( s，3 Η )， 1·4〇- 1.51(m，2H)， 1.64(ddd，lH，J = 2.1，4.5， 1 3 ) ，1 · 9 7 ( broad s，1 Η )， 2.20(dt，lH，J=4.5，13) ， 2.59(d，lH，J=6.6)， 3 · 0 8 ( d，1 H，J = 1 8 )， 3.16(d，lH，J = 16)， 3.33(dd，lH，J = 6.6，18)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 3 3 6 6 7 6 IX - J H IX d 2 6 s d d 7 .' /(\ Γ\ I 2 7 7 0 7 5 6 0 RM N c d 8 8 ) 5 ， 5 · Λίχ .2 H 2 || 6 II J ， ， J m } ， H c 00 , 2 oo 1—_ c D c z HM 〇 o 3 4 8 3 〇 4 4 3 9 7 2 3 〇 9 7 2 5 5 5 3 5 9 4 7 4 8 5 2 I-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 〇 · . • 5 〇 9 2 3 7 11 7 3 7 2
， 9 6 0 · . 7 3 2 r—I r—I 1 ， ， 3 5 6 〇 · • 7 2 2 r—H t—H 2 2 3 5 4 5 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -150- 1272264 A7 _____B7___ 五、發明說明（148) 138.65，157.88，213.49; MS m/z337 (M + H) +， 3 19 ( Μ -〇 Η ) +。 製備例4 2 (3H) -菲酮，4a —〔 （4 —異丙胺基 苯基）甲基〕一 4，4 a ，9 ，1 0 —四氫基—7 —羥基 ，（S )— 將於室溫下之3 7 3毫克三乙醯氧基氫硼化鈉加至於 氮氣層下之正攪拌2 0 0毫克製備1 8標題產物之 0 . 2 1 6毫升乙酸，3毫升丙酮及3毫升二氯乙烷之溶 液中。再將反應混合物於室溫下攪拌2小時，而後以飽和 碳酸氫鈉令反應中止，繼而將混合物以乙酸乙酯萃取（ X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’ 過濾，及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用3 0 %乙酸乙 酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化’即 得1 0 8毫克白色粉末狀之此製備例標題產物（4 7 % ) I---------- 裝---I I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m s Μ 製基 2 6 3 ζ (基 2 甲 \)/ 5 基 例苯 Η Η + Μ β β ( 1 胺一 甲 a 二 ο ( 1 οα
1液 4例溶 C 備 } ， 製量 基克重 羥毫/ | 5 量 7 5 重 | 2% 基將 7 氫 3 六 C 式 順 - s 醛\ 甲钯 升化 毫氧 1—•氯 1 % • 5 ο 克 物毫 產 5 題 標 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 x 297公爱） '151 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（149) 碳及10毫升乙醇於50ps 1 (約爲3 · 3大氣壓）氫 壓下搖動2天。再將混合物過濾及濃縮至乾。而後藉於二 氧化矽上使用2 %乙酸乙酯之己烷液至4 0 %乙酸乙酯之 己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即 得1 3 3毫克（4 8 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物 ，MS m/z450 (M + H)+。 製備例6 1—萘丙酸，1 ，2 ，3，4 —四氫基—6 — 甲氧基一 2 —合氧基一 1 一（苯甲基）一甲酯 將3 1毫升0 · 5 Μ甲醇鈉/甲醇於一 1 5 °C下，於 氮氣層下加至3 · 1 8克製備例1標題產物之30毫升無 水甲醇溶液中。再將溶液強烈攪拌，同時將1 . 5毫升新 鮮蒸餾之丙烯酸甲酯於- 1 5 °C下逐滴加入，而後將混合 物於0 °C下攪拌1小時，令之靜置5分鐘。再將沈澱物藉 過濾法收集，繼而將濾塊以甲醇淸洗，即得2克（5 2 % )白色固狀之此製備例標題產物，M S m / z 3 5 3 ( Μ + Η ) +。 製備例7 1 —萘丙酸，1 ，2，3，4 一四氫基一 6 - 甲氧基一2 —合氧基一 1 一（苯甲基） 將2 0 0毫克製備例6標題產物及9 2毫克碳酸鈉之 8毫升甲醇及1 0毫升水溶液加熱至迴流3 0分鐘，再將 混合物冷卻，而後以1 N氫氯酸溶液調整ρ η至約5，繼 而將氯化鈉加入使成飽和溶液。再將溶液以乙酸乙酯萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -152- I----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______ 五、發明說明（150) (x 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥 ，過濾，及蒸發至乾。即得9 8 %產率白色固狀之此製備 例標題產物，M S m / z 3 3 9 ( Μ + Η ) +。 製備例8 3 Η —萘並〔2 ’ 1 — b〕吡喃一 3 —酮，1 ，2 ，4a ’ 5 ，6 ，l〇b—六氯基一8 —甲氧基一 l〇b —(苯甲基）一 將6 7毫克氫硼化鈉於0 °C下，於氮氣層下加至 1 9 9毫克製備例7標題產物之5毫升乙醇溶液.中。而後 令混合物於室溫下攪拌過夜。繼而以1 N氫氯酸溶液將溶 液酸化至Ρ Η 1 ，再以乙酸乙酯萃取（X 3 )，於硫酸鈉 上乾燥，過濾，及蒸發至乾，而後藉於二氧化矽上使用 3 5 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行製備薄層色層分 離而予以純化，即得7 3毫克（3 7 % )白色絨毛粉狀之 此製備例標題產物，M S m / z 3 2 3 ( Μ + Η ) +。 製備例9 2 ，7 —菲二醇，2 -（氯乙炔基）—1 ，2 ，3 ，4，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a —〔. 3 —〔 4 一（特丁基二甲基甲矽烷氧基甲基）苯基〕一 2 —丙烯基一，〔2R — 〔2a，4aa(E) ，10a/3 〕〕- 此製備例之標題化合物係藉類似於下述實例3 5之步 驟製得。 I---------- 裝 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 153· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 ___ B7__ 五、發明說明（ 製備例10 胺基甲酸，二甲基一 4b —〔2 —乙醛基〕 —4b，5，6，7，8，8a，9，10—八氫基—7 一經基—7 -（1—丙炔基）—2 -菲酯，〔4bS -（ 4ba，7a，8a^)〕一 將4 —二甲胺基吡啶（〇 · 1 2克），三乙胺（ 1 · 8克）及二甲基胺基甲醯氯（1 · 6克）接續加至已 攪拌之4 a ( 2 Η )—菲乙醛，2 -（ 1 —丙炔基）—1 ，3 ，4，9，1 0，1 〇 a —六氫基—2，7 —二羥基 ，〔2R—(2a，4aa，l〇a/3)〕一 （1·5 克 )之四氫呋喃溶液中。1 8小時後，將不均勻混合物以飽 和水性氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取，將有機層於 硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮。再將所得油狀物藉於矽膠（ 3 0 — 5 0 %乙酸乙酯/己烷）進行急驟色層分離而予以純 化，即得無色固狀之此製備例標題化合物，2 · 3克。 製備例10 胺基甲酸，二甲基一 4b —〔2 —羥乙基〕 —4b ’ 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 ’ 8a ’ 9 ’ 10 —八氣基—7 一羥基—7— (1-丙炔基）—2 -菲酯，〔4bS —( 4ba，7a，8a^)〕一 將1 Μ二異丁鋁化氫之環己烷（8毫升）溶液加至已 冷卻（一 7 8 °C )，已攪拌之製備例9 a標題產物（ 2 · 3克）之四氫呋喃（6 〇毫升）溶液中。2 · 5小時 後，以0 . 5 Μ酒石酸鉀鈉令反應中止，將所得混合物於 室溫下攪拌過夜。繼而將二相混合物以乙酸乙酯萃取（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- — — — — — — — — —--— — — — — — I— ^-1------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（152) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 X )，將結合之萃取液以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於 硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮成無色泡沬狀物，再於矽膠 上（5 0 — 7 5%乙酸乙酯/己烷）進行急驟色層分離， 即得無色泡沬狀之標題產物，1 . 9克。 製備例11 8 — R，Sa —苄基—6 —乙氧基—3 ，7 ，8，8a —四氫基—2H —萘—1—酮 將8 — R，Sa —苄基—3 ，4，8 ，8a —四氫基 一 2H，7H —蔡—1 ，6 —二丽（5 · 〇 克），原甲酸 三乙酯（1 3毫升），對位一甲苯磺酸（2 〇 〇毫克）， 乙醇（1 · 5毫升）之甲苯（1 0 〇毫升）溶液於8 0 °C 下加熱1 . 5小時，再將反應溶液冷卻’稀釋至乙醚中， 以1 N氫氧化鈉，水，飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸 鈉上乾燥及於真空中濃縮以得紅色油狀物，再通過 Flonsil®中過濾（2 0 %乙酸乙酯/己烷），即得紅色固 狀之此製備例標題產物，5 · 7克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例1 2 (順式/反式）一 8 - R ’ S a —苄基一 6 —乙氧基—3 ，4，4 a ，5 ，8 ，8 a —六氫基—2h —萘—1 —酮 將製備例1 1標題產物（2克）之乙醇（5 〇毫升） 溶液於1氣壓氫壓下於2 %碳酸緦（0 · 2克）上氫化 4 . 5小時，藉過濾法移除催化劑及將灑、液於真空中濃縮 後，將此製備例標題產物之反式及順式i異構體，藉於矽膠（ -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（153) 〇- 2 %乙酸乙酯/己烷）上進行色層分離予以分離’即 先洗提出順式異構體（0 · 1克），而後主要之反式異構 體（1 · 2克）。
製備例1 3 反式—8 - R，Sa -苄基—2 —溴基—6 —乙氧基一3 ，4，4a ，5，8 ，8 a —六氫基—2H —萘—1 一酮 將（反式）一8 — R，Sa —苄基一6 —乙氧基—3 ，4，4a ，5，8 ，8a —六氫基—2H —萘—1—酮 (〇· 2 5克）之四氫呋喃（4毫升）溶液加至已冷卻（ 〇°C )，己攪拌之二異丙基胺化鋰（由二異丙胺（ 〇· 17毫升）及正丁基鋰（0 · 42毫升，2 · 5M之 己烷液）中製得）之四氫呋喃（9毫升）溶液中。3 0分 鐘後，將溶液冷卻至一 7 8 °C ’再將η -溴基琥珀醯亞胺 (〇· 2克）之四氫呋喃（9毫升）溶液加入，1小時後 ，以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止’以乙醚萃取，將有機 層結合，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮。再將所得油狀 物藉於矽膠上（〇 - 1 %乙酸乙酯/己烷）進行急驟色層· 分離而予以純化，即得油狀之此製備例標題化合物（ 2 0 0毫克），製備例1 2標題產物之順式異構體可以類 同方式反應。 製備例1 4 (反式）一 8 a -苄基一 2 -溴基一六氫基 一萘—1，6 _ 二酮 本紙張尺度·_巾_家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·!--· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -156- 1272264 A7 B7 五、發明說明（154) 將溶於含2 · 5 %濃硫酸及1 %水之乙醇（8毫升） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液中之製備例1 3標題產物（0 · 1 5克）溶液攪拌2 小時，再將反應以乙醚稀釋，以飽和碳酸氫鈉，飽和水性 氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮以得油 狀物，再於矽膠上（1 5 %乙酸乙酯/己烷）進行急驟色 層分離，即得無色固狀之此製備例標題化合物，5 3毫克 ，順式異構體可予類同地反應。 製備例15 (反式）一8 — R，Sa —苄基—6 —乙 氧基一 1—合氧基—l，2，3，4，4a，5，8， 8 a —八氫基一萘—2 -醛 將特丁醇鉀（1 5 · 6毫升，1 Μ之四氫呋喃液）加 至已冷卻（0 °C )，已攪拌之製備例1 2標題產物之反式 異構體（2 · 1克）及甲酸乙酯（2 . 2克）之四氫呋喃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (8毫升）溶液中，再將反應溶液保持於〇 t下，0 . 5 小時，於室溫下6小時，以飽和水性氯化銨令反應中止並 以乙酸乙酯萃取，繼而將結合之有機萃取液以飽和水性氯 化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得紅. 色油狀物之此製備例標題化合物，2 · 3克。 製備例1 6 酚，〔4 —(氯乙炔基）一 4 一羥基一 1 一 (苯甲基）環己基〕一 此製備例之標題化合物係藉類似於下述實例8之步驟 製得，MS:342 (M+l)+。 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 「157 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（155) 製備例 1 7 2 ( 1 Η )—菲酮，3，4，4 a，9， 10，10a -六氫基一 7 -羥基—4a 〔 （4 一羥苯基 )甲基〕一，（4 a S —順式） 此製備例之標題化合物係藉類似於下述實例7之步驟 製得，MS : 323 (M+l)+。 製備例18 2 (3H) -菲酮，4a —〔 （4 一胺苯基 )甲基〕一4 ，4 a ，9 ，1〇一四氫基一7 —羥基一， (S ) - 此製備例之標題化合物係藉類似於下述實例3中之步 驟製得，M S : 3 2 1 ( Μ + 1 ) +。 製備例19 2 (1Η) -菲酮，4a -〔 （3 -胺苯基 )甲基〕一3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，10a —六氫基一 7 -羥基，（4 a S —順式）— 此製備例之標題化合物係藉類似於下述製備例5中之 步驟製得，M S : 3 2 2 ( Μ + 1 ) +。 製備例2〇 吡啶，3 — 〔 〔 〔 （ 2 R，4 ’ a S ， 1〇，aR)— 3， ，4， ，4， a， 9， ，1〇，， 10’ a —六氫基一 4’ a —（苯甲基）螺〔環氧乙烷一 2，2’ （l’H) —菲〕一7’一基〕氧基〕甲基〕— 此製備例之標題化合物係藉類似於下述實例7 6中之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--- 者· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -158- A7 1272264 _B7____ 五、發明說明（156) 步驟製得，MS : 413 (Μ+1)+° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例 2 1 吡啶，3 —〔〔〔（ 2 R，4 ’ a S， 1〇，a R ) — 3 ， ，4， ，4, a，9 ，10,， 1〇，a —六氫基一4’ a—(苯甲基）螺〔環氧乙院一 2，2， （l’H) — 菲〕一7’ 一基〕氧基〕甲基〕一 2 —甲基一 此製備例之標題化合物係藉類似於下述實例7 6中之 步驟製得，MS:427(M+1)+。 製備例 2 2 吡啶，2 —〔 〔 〔 （ 2 R，4 ’ a S， 1〇，aR)— 3， ，4， ，4，a，9， ，10,， 1〇’ a —六氫基一 4’ a—(苯甲基）螺〔環氧乙烷一 2，2’ （l’H) —菲〕一 7’—基〕氧基〕甲基〕一 此製備例之標題化合物係藉類似於下述實例7 6中之 步驟製得。 實例 1 2 (3H) —菲酮，4，4a ，9 ，10 —四氫. 經濟部智慧財產局員Μ消費合作杜印製 基一7 —甲氧基一4a—(苯甲基）一，（S)— 將4 8克（1 4 3毫莫耳）製備例2標題產物及7 1 毫升1 Μ甲醇鈉1 0 0毫升甲醇溶液於室溫下攪拌1 5分 鐘，而後加熱至7 5 °C 3小時，繼而將溶液冷卻至0 °C， 將8 · 2毫升乙酸逐滴加入，再將溶液濃縮成油狀物，令 油狀物溶於乙酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉及飽和水性氯化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -159 - 1272264 A7 _______B7 _ 五、發明說明（157) 鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及蒸發至乾，再將 粗製產物藉於二氧化矽上使用1 5 %乙酸乙酯至3 5 %乙 酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以 純化，即得4 4克灰白色粉末狀之2 ( 3 Η ) —菲，4， 4a ，9 ，10 —四氫基一 7 —甲氧基一4a —(苯甲基 )—，（S) —(由 1—苄基一6 —甲氧基一3，4 —二 氧基一1H—萘一2—酮中之產率爲60%)，由乙酸乙 酯/己烷中再結晶後，即得3 5克白色結晶固狀之此實例 標題產物，熔點1 0 1 — 1 0 2 °C ; 1 R (純試料）1 6 6 7 ，1 5 0 0 c m — 1 ; 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 8 m /^V o 9 \)y Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53， ， ， ( ) • · \iy \)/ Λ—/ N)y no no 5 4 Η H 3 3 9 · —- • 2 H II -- 2 3 11 .27-14 J J ， ， II || 5 || II J ， ， ，mmTJ TJ ， XJ TJ ，m Η H ( ( , ) H ( lx r-η IX ΗΗΗΗHoo ， ， L〇 7— IX IX oo IX CV3 ， C\I j ^ j ^ * » y y y y cu· d d 2 2 d d s d d d 7 Γν I I Γ\ Γ\ Γν Γν /(\ I 27444184176 02461275770 ······**·*· 22223336667
S 4 4 Η \Jy 7 8 6 RM Nc c. Dc z HM 〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -160- 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（15δ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 30.71，32·1〇，34.62，36.09 ’43.62，46.36，55.2 0，112.78 ’112.84，1 25.53，126.68， ^7.96^128.12^130.08^ ^3.01^137.24^137.28^ 157.75，169.16，198.81; M S m/z319 (Μ + Η)+。 C 2 2 Η 2 2〇2之計算分析値：C，8 2 · 9 9 ; Η， 6 · 9 6 ; Ν，〇。 實測値：C，8 3 · 2 1 ; Η，7 ·〇 8 ; Ν， <0.10° 實例2 2 (3Η) —菲酮，4，4a ，9 ，10 —四氫 基一 7 —甲氧基一4a —（苯甲基）一，（R) — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此製備例標題產物係使用類似於實例1之方法製得， 以3 . 5 3克製備例3標題產物開始，以得2 · 7 8克灰 白色粉末狀之此實例標題產物（由1 —苄基一 6 —甲氧基 —3，4 —二氧基—1H —萘—2 —醒中可得5 1%產率. )，由乙酸乙酯/己烷中再結晶後，可得2 · 1 5克白色 結晶固狀之此實例標題產物，所有物理常數均與實例1標 題產物所述者相同，C 2 2 Η 2 2〇2之計算分析値： C，8 2 · 9 9 ; Η，6 · 9 6 ; Ν，〇，實測値：〇， 83·17;Η，7·13;Ν，<〇·ΐ〇。 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（159) 實例3 2 (3H) —菲酮，4，4a ，9，10 —四氫 基一 7 —羥基一 4a —(苯甲基）一，（S) — 將3 0 〇毫升1 μ三氯化硼之二氯甲烷液加至於 一 7 8°C下，於氮氣層下之正攪拌之40克（〇 . 126 莫耳）實例1標題產物（其係藉實例1中所述之步驟製得 )及46 · 5克（〇· 126莫耳）四丁銨化碘之630 毫升二氯甲烷溶液中，再令所得溶液加溫至室溫1 · 5小 時，而後倒至過量冰水中，再快速攪拌過夜。繼而將混合 物以二氯甲烷萃取，於硫酸鈉上乾燥，過瀘，及蒸發至乾 。再藉於二氧化矽上使用2 0%乙酸乙酯至6 0%乙酸乙 酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化 ，即得3 3 · 3克灰白色粉末狀之此實例標題產物（8 7 % )。 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) δ 1·81 — 2.〇〇（m，2H)， 2.26(dt，lH，J=4.2，13)， 2.40(dd，lH，J = 4.5，18)， 2.53 (ddd，lH，J = 1.7，5.6， 14)，2·58 — 2.80(m，3H) ’ 3 · 2 0 ( d，1 Η，J = 1 3 )， 3.26(d，lH，J = 13) ’ 5 · 9 2 ( s，1 H )， 6.45(d，lH，J = 2.5) ’ 6.67(dd，lH，J = 2.5，8.5)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -162 - I-----------•裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（160) 6.76(d，2H，J=6.6)， 7.05 — 7· 14(m，4H); 1 3 C NMR (100MHz ， CD3〇D) 5 30.22，32.03 ’34.08，36.04 ，43.73，45.97，113.76， 113.91，124.50，126.25， 127.49，127.94，129.8 4， 13 1.86，137.0，137.71， 155.34，171.73，200.33; MS m/z305 (M + H)+。 實例4 2 (3H) —菲酮，4，4a ，9 ，10 —四氫 基一 7 —羥基—4a—(苯甲基）一，（R) — 此實例之標題產物係藉類似於實例3之方法製得，以 1·8克實例2之標題產物開始，可得1.3克白色固狀 之此實例標題產物（7 5 % )，所有物理常數均與實例3 標題產物所述者相同。 實例 5 2，7 —菲二醇，2，3，4，4a，9，l〇 —六氫基一 4a —(苯甲基）一2 —（1 一丙炔基）—， (2R —順式）—及 2，7 —菲二醇，2，3，4，4a ，9 ，10 —六氫基—4a —(苯甲基）—2 —（1—丙 炔基）一，（2 -反式）一 將4毫升0 · 5 Μ二異丙基胺化鋰之四氫.呋喃液加至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | 裝 ----訂 i! # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -163- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7___ 五、發明說明（161) 於0 °C下之正攪拌之已以丙炔氣飽和之5毫升四氫呋喃溶 液中，再將所得混合物於氮氣層下攪拌2 0分鐘，而後將 5 0毫克（〇 · 1 6毫莫耳）實例3標題產物之2毫升四 氫呋喃溶液逐滴加入，將反應混合物加溫至室溫並攪拌 1 6小時，而後將飽和，水牲氯化銨加入，將混合物以乙 酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及蒸發至乾。再藉 於二氧化砂上使用2 %丙酮之二氯曱院液至4 %丙酮之二 氯甲烷液（含0 · 5 %三乙胺）作爲梯度洗提液進行急驟 色層分離而予以純化，即得2 5毫克（4 5 % )先列出之 此實例標題產物（較高R f )及5毫克（9 % )第二份列 出之此實例標題產物。 首先列出之此實例標題產物之物理性質如下： 1 H NMR (40〇MHz ， d6 丙酮）5 1 · 6 7 ( s，3 Η )， 1.67 — 1.80(m，2H)， 2·0〇一 2.22(m，2H+d6丙酮）， 2.26(ddd，lH，J = 2.9，4.2， 7.0)，2.60-2.78(m，3H)， 3.01(d，lH，J 二 13)， 3.05(d，lH，J = 13)， 4.03(s，lH) ，5.52(s，lH)， 6.49(d，lH，J=2.6)， 6.55(dd，lH，J = 2.6，8.5)， 6.67(d，lH，J=8.5)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -164- -----—-----裝 ---I--—訂 ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 _B7__ 五、發明說明（162) 6.76 — 6.80(m，2H)， 7.08- 7.13(m，3H)， 8 ·〇 6 ( s，1 Η ); 1 3 C NMR (1〇〇ΜΗζ ， d6 丙酮）δ 2.5，31.4，33.3，35 .6，41.8， 46·8，54.8，65·8，77·8，83·9, 113.1，114.4，126.0，127.4， 12 7.7，128.4，130.6，134.〇， 137.2，138. 7，141.1，155 ·1; MS m/z327 (M — 〇Η)+。 其次列出之此實例標題產物之物理性質如下： 1 H NMR (4〇〇MHz ， d6 丙酮）5 1.77 — 2.3 〇（m，5H+d6 丙酮）， 2.58 — 2.78(m，3H)， 2.96(d，lH，J = 13)， 3.〇2(d，lH，J = 13)， 4.06(s，lH) ，5.6 0(s，lH)， 6.47 (d，lH，J 二 2.3)， 6.56(dd，lH，J = 2.3，8.3)， 6.78 — 6.82(m，3H)， 7.1〇- 7.14(m，3H)， 8 ·〇 3 ( s，1 H )； 1 3 C NMR (100MHz ，d6 丙酮）5 2.5 ，30.9，31.6，35.3’ 4 1·9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I I I ---訂- - ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -165- 1272264 A7 B7 五、發明說明（163) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’46.3，54.6，63.1，76.8，84.7 ’ilS.l，114.3，126.0，126.7, 12了.4，128.4，13 〇·5，134.0， 137·3，138·7，142·3，155·1;
Ms m/z327 (Μ - 〇Η)+。 實例 6 2(1Η) —菲酮，3，4，4a，9，10， 1〇 a—六氫基一 7 -經基一 4a —(苯甲基）一，（ 4 a S —反式）一 將氨（1 · 5升）冷凝至於一 7 8 °C下之製備有於 一 7 8 t下之乾冰迴流冷凝器及機械攪拌器之圓底燒瓶中 ’再將0 · 7克（9 9毫莫耳）鋰絲加至此燒瓶中，溶液 乃轉爲暗藍色，將10克（32 · 8毫莫耳）實例3標題 產物之4 0 0毫升1 : 1二噚烷：乙醚溶液徐緩加至混合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物中以保持反應爲暗藍色。當藍色消失之時，將小量鋰加 至混合物中以使藍色再生，加至反應混合物中之鋰總量不 超過3 .5克（495毫莫耳），待10克實例3標題產 物完全加入後，將反應攪拌另3 0分鐘，而後將1 4克固. 態氯化銨加入，此時觀察到藍色立即消失，再將水加至混 合物中，將其以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾， 及濃縮至乾，而後將粗製產物藉於二氧化矽上使用1 5 % 乙酸乙酯至2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行 急驟色層分離而予以純化，即得8 · 1 6克白色固狀之此 實例標題產物（8 1 % )。 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -166 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 _B7_ 五、發明說明（164) 1 H NMR (4〇0MHz ， CD3〇D) 5 1.52(dt，lH，J=4.5，13)， 1 · 6 4 — 1 · 7 1 ( m，1 Η )， 1.90 — 2.15 (m，2H)， 2.27(ddd，lH，J = 2.5，3.7， 15)，2.39(dm，lH，J = 15)， 2.48 (ddd，1H，J = 2.0，6 .5， 1 3 )，2 · 7 2 ( t，1 H，J = 1 4 )， 2.84(d，lH，J = 13)， 2.89- 3.01 (m，3H)， 3.2 2 (d，lH，J = 13)， 6.17(d，lH，J=8.5)， 6.24(dd，lH，J = 2.5，8.5)， 6.53(d，lH，J = 2.5)， 6.65 — 6.68(m，lH)， 7·〇4 — 7.13(m，3H); 1 3 C NMR (100MHz- CDsOD) 5 27 .9，33 .7，34.8，36.0，37.6, 39.4，43.6，44.0，111.3， 114.6，125.7，127.0，127.9，
13 0.5，133.4，13 6.8，138.0， 155.1，212.7; MS m/z307 (M + H -----— — — — — — - 11----- 訂------I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -167- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 實例 7 2(1Η) —菲酮，3，4，4a，9，10, 1 〇 a —六氫基一 7 —羥基一 4a —（苯甲基）一，（ 4 a S —順式）一 將0 · 15克10%鈀/碳加至1克（3 · 6毫莫耳 )實例3標題產物之7 5毫升乙醇及〇 · 2 7毫升2M氫 氧化鉀溶液中，再將反應混合物於4 5 P · s · i ·(莫 爲約3大氣壓）氫氣下搖動4小時，而後將乙酸（ 〇 · 0 3 5毫升）加入，令混合物通過賽力特矽藻土（ Celite®)中過濾，將Celite®以乙醇淸洗，繼而將乙醇於減 壓下移除，令所得餘留物分界於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉 間，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾’及蒸發至 乾，再將粗製產物藉於二氧化砂上使用2 5 %乙酸乙酯之 己烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化’即得 9 4 7毫克白色固狀之此實例標題產物（8 6%) ° 1 H NMR (400MHz ， CDsOD) 5 1.52 — 1.60(m，lH)， 1.87(ddd，lH，J=4.8，11.14 )，2·00 — 2.35(m，6H)， 2.39(dt，lH，J = 5.2，14)， 2.69- 2.92(m，2H)， 2.96(d，lH，J = 13)， 3.00(d，lH，J = 13)， 6.56 — 6.58(m，2H)， 6.88 — 6.92(m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -168- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（166) 7.13 — 7.15(m，3H); 1 3 C NMR(l〇〇MHz ，CD3〇D) 5 23.7，25.3，34.7，37·2， 39.6，40.3，42.8，47.7，113.1 ，115.1，127.3，128·〇，130.5, 137.2，137.8，155.2，213·9; MS m/z307 (M + H)+。 實例8 2 ，7 -菲 二醇， 2 - (氯乙炔基） ― 1，2， 3，4，4 a ，9 ， 1〇， 10 a -八氫基一 4 a ―(苯 甲基）一， 〔2 R — (2 α (，4 a α ， 1 0 a β )〕一及 2，7 -菲二醇，2 —(氯乙炔基）—1 ，2 ，3，4， 4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一 ，〔2S— (2a，4a/3，l〇aa)〕一 將2 · 5毫升0 . 5 Μ二異丙基胺化鋰之四氫呋喃液 加至於0 °C下之正攪拌之9 5毫克順式一二氯乙烯（ 0 . 9 8mM)之5毫升四氫呋喃溶液中，再令所得混合 物於氮氣層下加溫至室溫3 0分鐘，而後將3 0毫克（ 〇.098毫莫耳）實例6標題產物之0 · 65毫升四氫 呋喃溶液逐滴加入，再將反應混合物攪拌另2小時，繼而 將飽和水性氯化銨加入，將混合物以乙酸乙酯萃取，於硫 酸鈉上乾燥，過濾，及蒸發至乾。藉於二氧化矽上使用 2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而 予以初步純化以得3 0毫克淡棕色固狀物，再'藉於二氧化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -169- --------裝! — ！_訂.—_1_|--^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（167) 砂上使用2 %丙酮之二氯甲烷液至4%丙酮之二氯甲烷液 作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以更進一步純化， 即得2 0毫克（5 6 % )首先列出之此實例標題產物（較 高R f )及7 · 0克（1 9 % )其次列出之此實例標題產 物（較低R f )(白色固狀），首先列出之此實例標題產 物之物理特性如下：熔點2 3 0 - 2 3 2 °C (分解）； 1 H NMR (300MHz ， CD3〇D) δ 1.4〇（mt，lH，J = l4)， 1.64— 1.7〇（m，lH)， 1.80- 2.13(m，7H)， 2.5 9(d，lH，卜 13)， 2.93 — 2.97(m，3H)， 6.13(d，lH，J=8.5)， 6.25(dd，lH，J = 2.6，8.5)， 6.5 4 — 6.57(m，3H)， 7.00 — 7.07(m，3H); 1 3 C NMR (75MHz ， CD3〇D) (5 25 .5，28 .7，31. 8，37.2，40.52· ，41.71，43.43，63.1，70.7， 74.1，112·4，116.1，126.8， 128.3，138.9，13 2 ·1，136.2， 138·3，139·5，156·3; MS m/z366 (M + H) +，349 (Μ — 〇H) + I----------裝 -------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -170- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（168) 其次列出之此實例標題產物之物理特性如下：熔點 2 1 6 — 2 1 9 °C (分解） 1 H NMR (400MHz ， CDsOD) δ 1.47(mt，lH，J = 14)， 1.56 — 1.62(m，lH)， 1·80 — 2.〇〇（m，5H)， 2.〇8(mt，lH，J = 13)， 2.23(dt，lH，J = 3.8，14)， 2.59(d，lH，J = 13)， 2.82- 2.93 (m)及 2.9 5(d，lH，J = 13)， 6.〇8(d，lH，J = 8.6)， 6.2〇（dd，lH，J = 2.2，8.6)， 6.50(d，lH，J = 2.2)， 6.54 — 6.56(m，2H)， 7.0 3 — 7.0 6 (m，3H)； 1 3 C NMR (75MHz ， CD3〇D) 5 25.4，28.8，28.9，36.0, 36.7，40.4，42.5，65.1，67.3, 75.9，112.3，116.1，126.8， 128.2，128.8，13 2.2，136.3， 138.3，139.7，156.2; MS m/z366 (M+H) +，349 (M —〇H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -171 _ I----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（169) 實例 9 2，7 - 菲二醇，l，2，3，4，4a，9, 10 ’ l〇a —八氯基一 4a—(苯甲基）一2— (1 — 丙炔基）一’ 〔2R — (2a，4aa，10ay8)〕一 及 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a，9，10, l〇a —八氫基—4a —(苯甲基）一 2 —（1 一丙炔基 )—，〔2S—(2a，4a^，l〇aa)〕— 將1 4 3毫升1 Μ二異丙基胺化鋰之四氫呋喃液加至 於0 °C下之正攪拌之已以丙炔氣飽和之1 8 3毫升四氫呋 喃溶液中，再將所得混合物於氮氣層下攪拌2 0分鐘，而 後將7 · 3克（2 3 · 8毫莫耳）實例6標題產物之 2 5 0毫升四氫呋喃溶液逐滴加入，將反應混合物加溫至 室溫並攪拌過夜。而後將飽和，水性氯化銨加入，將混合 物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾 。再藉於二氧化矽上使用2%丙酮之二氯甲烷液至4%丙 酮之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化 ，即得4 · 0克（4 9 % )首先列出之此實例標題產物（ 較高R f )及2 · 4克（2 9 % )其次列出之此實例標題 產物（白色固狀）。 首先列出之此實例標題產物之物理特性如下： 1 H NMR(400MHz，CD3〇D)(5 1.42(mt，lH，J = 14)， 1.61(ddd，lH，J = 3.4，4.1， 8.8) ，1.72(s，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 172- ----------------— I — 訂--------- 4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17〇) 1.73 — 1.82 (m’2H) ’ 1.84 — 2.10(m，5H)， 2.55(d，lH，J = 13)， 2.83 — 2.93 (m)及 2 . .9 4 ( d ，3 Η， J =1 3 )， 6 . .1 〇 ( d ，1 Η， J =8 • 3 )， 6 , 、2 3 ( d d ， 1 Η ， J = 2 · 5 ，8 · 4 )， 6.52 — 6.55(m，3H)， 7.00 — 7.〇5(m，3H)； 1 3 C 1 H NMR(62MHz，CD3〇D)5 2.5，24.1，27.3，30.5，35.8 ，36.1，39·1，4〇.2，42.4，68.9 ，79·5，82·3，110.9，114.7， 125.4，126.8，127.5，130.7， 135.1，136.9，138.3，154.8; MS m/z346 (M+H) + ； 329 (M-OH) +
O 其次列出之此實例標題產物之物理特性如下： 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 1.46(mt，lH，J = 14)， 1.54— 1.6〇（m，lH)， 1.83(s)與 1.75 — 1.94 重疊 (m，8H) ，2.〇8(mt，lH，J = 13) ，2.2〇（dt，lH，J=4，14)， ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -173- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（ 2.57(d，lH，J = 13)， 2.88(t，2H，J=8.7)， 2.94(d，lH，J = 13)， 6.08(d，lH，J=8.3)， 6.20(dd，lH，J = 2.4，8.3)， 6.50(d，！H，J=2.4)， 6.53 — 6.56 (m，2H)， 7·01 — 7·〇6(πι，3Η)； 1 3 C NMR(62MHz，CD3〇D)5 1.7，24.1 ,27.4，27.6，35.0 ，35.2，36.4，39.0，41.6，65.5 ，76·9，84·5，110.8，114.6， 125.3，126.8，127.4，130.7， 135.0，136.9，138.4，154.7; MS m/z346 (M + H) + ；329 (M-OH) +
O 實例 10 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a，9 ，10，10a —八氫基一4a —(苯甲基）—2 —丙基 一〔2R— (2a，4aa，10a/3)〕— 將9 7 5毫克首先列出之實例9標題產物，1 9 5毫 克1 0 %鈀/碳及1 0 0毫克碳酸鉀之甲醇混合液於4 0 p . s · i ·(其約爲2 . 6大氣壓）氫氣下搖動1 6小 時，令混合物通過賽力特矽藻土（ Celhe®)中過濾，並予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 174 - ------------^— 訂--------- S (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（172) 濃縮，即得9 4 5毫克白色固狀之此實例標題產物， MS m/z368 (M+18)+。 實例 1 1 戊醛，5 —〔 〔 4 b，5，6，7，8，8 a ，9 ，10 ，一八氫基—7 —羥基—4b —（苯甲基）一 7 —丙基—2 —菲基〕氧基〕—，〔4bS — (4ba， 7 α，8 a /3 )〕一 將72毫克4 一甲基嗎啉一 N —氧化物，〇 · 003 毫升吡啶，及0·18毫升2·5重量％四氧化餓之特丁 醇液加至正攪拌之下列實例3 1 4標題化合物之4 · 8毫 升二噚烷及1 . 2毫升水溶液中，再將反應混合物攪拌4 小時，而後將7 7 6毫克高碘酸鈉加至此混合物中，將所 得混合物攪拌過夜，繼而將反應混合物倒至水中並以乙酸 乙酯萃取，再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至 乾，而後藉於二氧化矽上使用2 5 %乙酸乙酯之己烷液至 1 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得1 4 1毫克無色油狀之此實例標題產 物，MS:417(M— 17)+。 實例 12 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10 ，10a —八氧基一 7 -〔 〔5— (4 —嗎琳基）戊基〕 氧基〕一 4a —（苯甲基）一2 —丙基一，〔2R —( 2a，4aa，l〇ayS)〕— 將0 · 0 1 4毫升嗎啉及1 0 9毫克硫酸鈉加至正攪 ------------r—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -175- A7 1272264 B7__ 五、發明說明（173) 拌之3 4 · 6毫克實例1標題產物之1毫升乙酸溶液中， 再將所得混合物攪拌1 5分鐘，而後將2 4毫克三乙醯氧 基氫硼化鈉加至此溶液中，再將所得混合物攪拌1 · 5小 時，繼而將混合物冷卻至0 °C，將飽和碳酸鈉加入直至混 合物之P Η約爲8至9爲止，而後將反應混合物以乙酸乙 酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧 化矽上使用5 %甲醇之二氯甲烷液至甲醇作爲洗提液進行 急驟色層分離而予以純化，即得2 6 . 6毫克白色固狀之 此實例標題產物，M S : 5 0 6 ( Μ + Η ) +。 實例13 甲磺酸，三氟基，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一 7 —羥基—4b —(苯甲基） —7— (1- 丙炔基）一 2 —菲酯，〔4bS— (4ba ，7 α，8 a /3 )〕— 將2 · 6毫升三氟甲磺酸酐加至於一 4 0 °C下，於氮 下之正攪拌之4 . 1 4克首先列出之實例9標題化合物（ 其係藉實例9中所述之步驟製得），1 . 95毫升2，6 一二甲基吡啶，及2 9 2毫克4 —二甲胺基吡啶之1 5〇 毫升二氯甲烷溶液中。再將所得混合物於- 4 0 °C下攪拌 0 · 5小時，於〇 °C下攪拌0 · 5小時，而後於室溫下攪 拌1 · 5小時，繼而將反應混合物倒至1 N氫氯酸中並以 二氯甲烷萃取，再將有機層以水，飽和碳酸氫鈉，及飽和 水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至 乾，而後藉於二氧化矽上使用1 5 %乙酸乙酯之己烷液至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -176- ------------„—訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得4 · 4克（7 7 % )白色固狀之此實 例標題產物，iH NMR(400MHz ，C6D6) 5 6.07(d，lH，J = 8.4)， 6.63(d，lH，J = 2.5)。 實例 14 2 —菲羧酸，4b，5，6，7，8，8a， 9，10_八氫基一 7 -羥基—4b—(苯甲基）_7 — (1—丙快基）一，甲酯，〔4bS— (4ba，7a， 8 a /5 )]— 將1 · 18克實例13標題產物，Ο · 27克1，3 一雙（二苯膦基）—丙醇，2 . 54毫升三乙胺，及 0·1克乙酸鈀之40毫升1:1二甲基甲醯胺/甲醇混 合液於60ρ · s · i ·(其約爲4大氣壓）一氧化碳下 ，於7 0 °C下搖動4小時，再將反應混合物濃縮以移除甲 醇，而後將混合物倒至1 : 1己烷/乙酸乙酯中，以5 0 %飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用2 3%乙酸乙酯之己院 液至2 8 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色 層分離而予以純化，即得0 · 7 9克（8 2 % )白色固狀 之此實例標題產物，M S ·· 3 7 1 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 15 2 —菲酚，4b，5，6，7，8，8a，9 ，10 -八氫基一7 —羥基一 4b —(苯甲基）一 7 —（ --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -177- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（17$ 1—丙炔基）一〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕 將正攪拌之1 · 〇克實例1 3標題產物’ 〇 · 4克肆 (二苯鱗）銷（〇）’及0 · 17克截化鲜（I I)之 9 · 5毫升1 一甲基一 2 —吡咯啶酮（Ν Μ P )混合液於 氮下加熱至9 0 °C 4小時’再將反應混合物倒至飽和碳酸 氫鈉中，通過賽力特矽藻土（ Celite®)中過濾，及以乙酸 乙酯萃取，而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及蒸發 至乾，再藉於二氧化矽上使用2 0 %乙酸乙酯之己烷液至 3 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得〇 · 6 4克（8 6 % )白色固狀之此 實例標題產物。MS:338 (M—17)+。 實例 16 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10 ，10a —八氫基一4a—(苯甲基）一2 —（1 一丙炔 基）—7— (2 —吼陡基）—’ 〔2R — (2a，4aa ，1 0 a /3 )〕— 將氮氣成泡吹入3 Ο 0毫克實例1 3標題產物，7 Ο 毫克1，1’ 一雙（二苯膦基）二茂鐵，及28毫克乙酸 鈀之四氫呋喃溶液中5分鐘，於氮氣層下，將溶液冷卻至 一 78°C，再將3 · 78毫升0 · 5Μ溴基—2 —吡啶基 鋅之四氫呋喃液加入，而後將溶液加溫至室溫，繼而加熱 至7 0 °C過夜，冷卻至室溫後，將飽和氯化銨加入，再將 所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -178- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 ___Β7 五、發明說明（176) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濃縮至乾。而後藉於二氧化矽上使用2 Ο %乙酸乙酯之己 烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得 1 7 3毫克（6 7%)白色固狀之此實例標題產物， MS:408 (M+1)+。 實例 17 2 —菲羧酸，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —（苯甲基）一 7 -(1—丙炔基）一〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3) 〕一 將0 · 2 6毫升2N氫氧化鉀加至正攪拌之1 7 0毫 克實例1 4標題產物之4毫升四氫呋喃溶液中，再將所得 溶液加熱至迴流3天。而後將另外之0 · 7 5毫升2 N氫 氧化鉀加入，將混合物加熱至迴流過夜。繼而將反應混合 物冷卻至室溫，以小量水稀釋，再以乙醚淸洗。而後將水 性層以2 N氫氯酸酸化並以乙酸乙酯萃取，再將有機層於 硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，即得1 5 5毫克灰白 色固狀之此實例標題產物，MS:357 (M-17)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a | 8 3 > >—- 8 一 ,N 7 I ,基 6 羥 ， I 5 7 J I b 基 4 羥 Ϊ I 胺 7 醯 I 甲基 菲氫 - 八 2 | ο 8 1 IX ， 例 9 基 s 丙 b ) 4 基ί I I 1 \)/ I 基 唑炔 咪丙 I I H 1 _ α b b 4 4 7 θ. I a ) 8 基， 甲α 苯 7 P o 於 至 加 液 溶 烷 己 之 錦 甲 三 Μ ο 2 升 毫 〇 將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -179- 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（177) 下，於氮下之正攪拌之1 一（ 3 -胺丙基）咪唑之1毫升 二氯甲烷溶液中。再將混合物於0 °C下攪拌2 0分鐘，而 後於室溫下攪拌1小時，繼而將2 0毫克實例1 4標題化 合物之1毫升二氯甲烷加至此混合物，再將混合物加熱至 迴流，而後由熱中移出，並於室溫下攪拌3天，繼而將 1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水性層之p Η約4 爲止，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥 ，過濾，及濃縮至乾。而後藉於二氧化矽上使用5 %甲醇 之二氯甲烷至1 〇 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液進行急 驟色層分離而予以純化，即得2 2毫克（8 8 % )白色固 狀之此實例標題產物，M S : 4 8 3 ( Μ + 1 ) +。 實例 19 2 —菲甲醇，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 α，α —二甲基一4b — (苯甲基）一 7— (1—丙炔基）一〔4bS— (4ba ，7 α，8 a /3 )〕— 將0 . 7 7毫升1 M甲基鎂化溴之丁醚液加至於0 °C 下，於氮下之正攪拌之1 0 0毫克實例1 4標題化合物之 2毫升四氫呋喃溶液中。再將混合物於0 °C下攪拌2小時 ，加溫至室溫，並攪拌另1小時，繼而將1 · 2毫升1 Μ 甲基鎂化溴之丁醚液加至反應混合物中，再將所得混合物 於室溫下攪拌1小時，而後將飽和氯化銨加入，將所得混 合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至 乾，再藉於二氧化矽上使用2 0 %乙酸乙酯之己烷液至 ------------—K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -180- A7 1272264 B7 五、發明說明（ 3 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得8 0 · 5毫克白色固狀之此實例標題 產物，MS: 371 (M— 17)+。 實例 20 2 —菲甲醇，4b，5，6，7，8，8a，
9 ，1 0 —八氣基—7 —經基—4b—(苯甲基）一 7-(1—丙炔基）—，〔4bS— (4ba，7a，8aP )〕- 將0 · 3 9毫升1 Μ二異丁鋁化氫之己烷液加至於 一 7 8°C下，於氮下之正攪拌之5 0毫克實例1 4標題化 合物之2毫升二氯甲烷溶液中，再將所得混合物攪拌3 5 分鐘，而後將甲醇（1 0滴）逐滴加至反應混合物中，其 後將2毫升飽和羅謝爾氏（Rochelle’s )鹽加入，再將混合 物以二氯甲烷萃取，繼而將有機層以水及飽和和水性氯化 鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再將 所得固狀物以小量乙酸乙酯淸洗，即得1 8毫克白色固狀 之此實例標題產物，MS : 343 (M— 17)+。 實例 21 2 —菲甲醇，4b，5，6，7，8，8a， 9，10 —八氫基—7 —羥基—4b -（苯甲基）—7 — (1—丙炔基）—，α —甲磺酸鹽，〔4bS —（4ba ，7 a，8 a /3 )〕— 將0·017毫升甲磺醯氮及〇·02毫升二異丙基 乙胺加至於0 °C下，於氮下之正攬拌之2 0毫克實例2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------K----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -181 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（179) 標題產物（其係藉實例2 0中所述之步驟製得）之〇 . 5 毫升四氫呋喃溶液中，3小時後，將反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水及飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾 燥，過瀘及濃縮，即得1 8毫克黃色固狀之此實例標題產 物。1 H NMR (400MHz ，C6D6) 5 4 · 7 9 ( s，2 Η )。 實例22 2 -菲酚，7—(疊氮基甲基）一1 ，2，3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氬基一4a —(苯甲 基）—2— (1—丙炔基）—，〔2R — (2a，4aa ，1 〇 a /3 )〕一 將實例2 1標題產物（1 8毫克）及2 0毫克疊氮化 鈉之0 . 5毫升二甲基甲醯胺液於氮下加熱至1 〇 〇 °C 3 小時，再將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋’以 水及飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾’ 及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用2 0 %乙酸乙酯之己 烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得1 8 毫克白色固狀之此實例標題產物，I R (純試料） 2 0 9 8 c m ~ 1 ； 1 H NMR (40〇MHz，C6D6 )δ 4 · 2 4 ( s，2 Η )。 實例2 3 2 —菲酚，7 —(胺甲基）一1 ，2 ，3 ’ 4 ，4a ，9 ，10，l〇a —八氬基—4a —(苯甲基） —2— (1—丙炔基）—，〔2R— (2a，4aa， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -182- -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 B7____ 五、發明說明（18〇) 1 0 a /3 )〕— 將2 5毫克三苯膦加至正攪拌之1 8毫克實例2 2標 題產物之1毫升2 : 1 : 1四氫呋喃：甲醇：水溶液中， 再將所得混合物於室溫下攪拌1 · 5小時’而後將反應混 合物濃縮成白色餘留物，繼而將乙醚加至此餘留物中，將 所得混合物以1 N氫氯酸萃取，再藉加入1 5 %氫氧化鈉 使水性層之P Η大於1 0，而後以乙酸乙酯萃取，於硫酸 鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲烷液至5 0%甲醇之二氯甲烷液（含1% 三乙胺）作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化， 即得1 0毫克白色固狀之此實例標題產物，M S : 3 6 0 (Μ + 1 ) +。 實例 24 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10 ，10a —八氫基—4a—(苯甲基）一 2 — (1—丙炔 基）—7— (1H —四唑—5 —基）—，〔2R — (2α ，4aa，l〇a/3)〕一 將4 · 7克二丁錫化氧及0 · 032毫升三甲基甲矽 烷基疊氮加至於氮下之正攪拌之4 2毫克實例1 5標題化 合物之1毫升甲苯溶液中，再將所得混合物9 0 °C下攪拌 7天，而後於室溫下攪拌另7天，繼而將反應混合物於真 空中濃縮，溶於甲醇中，及於真空中濃縮。令餘留物溶於 乙酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過 濾’及濃縮至乾再藉於二氧化矽上使用1 0 %甲醇之二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -183 - ----------—-----^—丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（181) 甲烷作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化’即得4毫 克白色固狀之標題產物，MS:399 (M+l)+。 實例25 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一N —甲氧基一N —甲基 —4b—(苯甲基）一 7 — (1—丙快基）一’ 〔4bS —(4ba，7a，8a/3)〕— 將53毫克N，〇一二甲基羥胺氫氯酸鹽，172毫 克1 一（3 —二甲胺基丙基）—3 —乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽，121毫克羥基苯並三唑水合物，及11〇毫克4 -二甲胺基吡啶於室溫下，於氮下連續加至正攪拌之 1 6 8毫克實例1 7標題化合物（其係藉實例1 7中所述 之步驟製得）之二氯甲烷溶液中，再將所得混合物於室溫 下攪拌過夜，倒至2 N氫氯酸中，並以乙酸乙酯萃取’而 後將有機層連續以2 N氫氯酸，以及飽和碳酸氫鈉連續淸 洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化 矽上使用3 %甲醇之二氯甲烷作爲洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得1 3 4毫克（7 1 % )無色油狀之此 實例標題產物，MS:418 (M=l)+。 實例 26 1—丙酮，1—〔4b’5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一 7 —羥基—4b —(苯甲基） —7— (1 -丙炔基）一菲基〕，〔4bS — (4ba， 7 α，8 a /3 )〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -184 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（182) 將0 · 8 6毫升1 Μ乙基鎂化溴之四氫呋喃加至於 一 7 8t：下，於氮下之正攪拌之1 1 9毫克實例2 5標題 產物之1 · 5毫升四氫呋喃溶液中’再將反應混合物於 一 7 8 °C下攪拌1小時’於〇 °C下攪拌2小時’而後於室 溫下攪拌2小時，繼而將反應混合物倒至5 %氫氯酸之乙 醇液中，並攪拌5分鐘，再將所得混合物倒至飽和水性氯 化鈉溶液中，並以乙酸乙酯萃取’而後將有機層於硫酸鈉 上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用1 5 %乙酸乙酯之己烷液至2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度 洗提液進行急驟色層分離而予以純化’即得4 9 · 5毫克 (48%)白色固狀之標題產物，MS:387 (M+1 )+ ° 實例27 2 —菲甲醇，α —乙基一4b ，5 ，6 ，7 ， 8 ，8a ，9 ，10 —八氣基—7 —經基一4b —(苯甲 基）—7 — (1—丙炔基）—，〔4bS — (4ba， 7a，8a；S)〕— 將3 · 2毫克氫硼化鈉加至正攪拌之3 2 · 3毫克實 例2 6標題產物之0 . 8毫升甲醇溶液中，再將所得混合 物於室溫下攪拌2天，繼而將另2毫克之氫硼化鈉加入， 將反應混合物加熱至迴流2小時，冷卻至室溫後，將水加 入，將混合物於真空中濃縮以移除甲醇，而後將所得混合 物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾 ，再藉於二氧化矽上使用1 5 %乙酸乙酯己烷液作爲洗提 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 185- -----:----訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（183) 液進行急驟色層分離而予以純化，即得2 4毫克無色油狀 之此實例標題產物，MS:371(M-17)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 2 8 胺基甲酸，.〔4 b ，5 ，6 ，7，8 ，8 a ， 9 ，1 〇 —八氫基—7 —經基一 4b —（苯甲基）—7 — (1—丙炔基）一2 —菲基〕一’ 1 ，1 一二甲基乙酯’ 〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一 將1 2 4毫克實例1 7標題化合物，9 1毫克二苯基 磷醯疊氮，及0 · 0 4 6毫升三乙胺之1毫升特丁醇溶液 加熱至迴流1 6小時，再將溶液於真空中濃縮，令所得餘 留物溶於乙酸乙酯中，而後將乙酸乙酯溶液以5 %檸檬酸 ，水，飽和碳酸氫鈉，及飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫 酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用 3〇％乙酸乙酯之己烷液至5 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲 梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得3 4 · 1 毫克白色固狀之此實例標題產物，MS : 328 (M — 17)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例29 2 —菲酚，7 —胺基—1 ，2，3，4，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1—丙炔基），〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷） 〕一 將0 · 0 7毫升三氟乙酸加至正攪拌之實例2 8標題 產物之0 · 5毫升二氯甲烷溶液中，再將溶液於室溫下攪 -186 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（184) 拌約1 . 5小時，而後將飽和碳酸氫鈉加至溶液中，繼而 將所得混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和水性氯化鈉溶液淸 洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化 矽上使用2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色 層分離而予以純化，即得7 · 5毫克白色固狀之此實例標 題產物，MS : 328 (M+l)+。 實例30 2 —菲甲醯胺，4b —（2 ，3 —二羥基丙基 )—4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基— 7 -羥基—7 — (1—丙炔基）—，〔4bS — (4ba ，7 α，8 a /3 )〕— 將1 8 6毫克4 一甲基嗎啉一 N —氧化物， 〇·008毫升吡啶，及〇·47毫升2·5重量％四氧 化餓之特丁醇液加至正攪拌之3 0 3毫克2 -菲甲醯胺， 413，5，6，7，8，83，9，1〇一八氫基一7 — 羥基一 4b— (2 —丙炔基）一 7 — (1 -丙炔基）—， 〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一之 13.5 毫 克二鳄烷及3 . 3毫升水懸浮液中，再將混合物於室溫下 攪拌過夜。而後將1 : 1飽和碳酸氫鈉及飽和亞硫酸氫鈉 加至此混合物中，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫 酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，即得2 9 2毫克白色固狀之此 實例標題產物，M S : 3 5 8 ( Μ + 1 ) +。 實例31 2 —菲甲醯胺，4b，5 ，6，7，8，8a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -187- ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（185) ，9 ，10 —八氯基一 7 一經基—4b —〔 （2 —合氧基 一 1 ，3 —二1:1署茂院—4 —基）甲基〕—7 —（1—丙炔 基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一 將4 5毫克羰基二咪唑加至於〇 °C下’於氮下之正攪 拌之9 0毫克實例3 0標題產物之二氯甲烷溶液中’再將 反應混合物加溫至室溫，並攪拌3小時’而後將混合物濃 縮至乾，再藉於二氧化矽上使用3 %甲醇之二氯甲烷液至 5 %甲醇之二氯甲烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離 而予以純化，即得白色固狀之此實例標題產物’ M s : 3 8 4 ( Μ + 1 ) +。 實例32 4a (2Η) -菲乙醛，2—(氯乙炔基）— 1 ，3，4，9 ，10，l〇a —六氫基—2 ’7 —二羥 基，〔2R—(2a，4aa，l〇a^)〕一 將1 · 1 1克4 一甲基嗎啉一 N —氧化物’ 0 · 045毫升吼π定，及2 · 8毫升2 · 5重量％四氧化 餓之正丁醇液加至正攪拌之1 · 7 7克下列實例1 7 2標 題化合物之1 0 0毫升二鸣烷及2 5毫升水溶液中，再將 反應混合物攪拌6小時，而後將1 2克高碘酸鈉加至此混 合物中，將所得混合物攪拌過夜，繼而將反應混合物倒至 水中並以乙酸乙酯萃取，而後將有機層於硫酸鈉上乾燥， 過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用3 0 %乙酸乙 酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即 得1 · 0 4克白色固狀之此實例標題產物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -188 - -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（186) 1 H NMR (4〇〇MHz ，De —丙酮）5 4 · 8 ( s，2 Η )。 實例33 2，7 -菲二醇，2 —（氯乙炔基）一1 ，2 ，3，4，4a，9，10，l〇a —八氫基—4a —〔 2— (1—哌啶基）乙基〕一，〔2R— (2a，4aa ，10a；S)〕- 將0 · 0 6 2毫升哌啶及4 4 6毫克硫酸鈉加至正攪 拌之1 0 0毫克實例3 2標題產物之1 · 5毫升乙酸溶液 中，再將所得混合物攪拌1 5分鐘，而後將1 0 0毫克三 乙醯氧基氫硼化鈉分兩份加至此混合物中，再將所得混合 物攪拌1 . 5小時，繼而將混合物冷卻至0 °C，將飽和碳 酸鈉加入直至混合物之P Η約爲8至9爲止，而後將反應 混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮 至乾，再藉於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲烷液至甲 醇作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得 95毫克白色固狀之此實例標題產物，MS : 388 (Μ + 1 ) +。 實例34 4a (2H) —菲乙醛，2—(氯乙炔基）一 1，3，4，9，10，l〇a —六氫基—2，7 -二羥 基，月弓，〔2R— (2a，4aa，10a/3)〕一 將1 4 7毫克碳酸氫鉀及1 4 1毫克氫氯酸羥胺加至 正攪拌之1 5 0毫克實例3 2標題產物之6毫升甲醇溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -189- ----------------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 _____B7 五、發明說明（187) 中。再將反應混合物加熱至迴流3小時，而後冷卻至室溫 並濃縮至乾再於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲院至8 %曱醇之二氯甲烷作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予 以純化，即得6 4毫克白色固狀之此實例標題產物，M S :316 (Μ— 17)+。 實例35 2，7 —菲二醇，2 —（氯乙炔基）一1 ，2 ，3，4，4a ，9，10，10a —八氫基—4a—( 3 —苯基—2 —丙烯基）—，〔2R -（2a，4aa( E )，1 0 a 冷）〕- 將0 · 6 5毫升2 · 5 Μ 丁基鋰之己烷液加至於 一 7 下，於氮下之正攪拌之4 1 0毫克苄基膦酸二乙 酯之5毫升四氫呋喃溶液中，再將反應混合物加溫至〇 °C 並攪拌1小時，而後將1 0 4毫克實例3 2標題產物之2 毫升四氫呋喃液加至反應混合物中，再將混合物攪拌另 3 · 5小時，繼而將反應混合物倒至飽和氯化銨中，以乙 酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸純 乙以 %予 ο 而 2 離 至分 液層 烷色 己驟 之急 酯行 乙進 酸液 乙提 %洗 ο 度 1 梯 用爲 使作 上液 矽烷 化己 氧之 二酯 於乙 此 之 狀 固。 色 + 白 NJ 克 7 毫 1 ο I 6 Μ 得 C 即 5 ， Τ 化 3 S Μ 物 產 題 標 例 例 - 基 2 氫 [六- - 4 a ， ο 酸1 烯， 基 炔 乙 氯 基 羥 V3/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -190- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（188) 4a (2H) —菲基〕—，〔2R —〔2a，4aa(E )，1 0 a /3〕〕- 將1 1毫升2 N氫氧化鉀加至正攪拌之2 · 2克下列 實例1 8 3標題化合物之4 0毫升四氫呋喃溶液中，再將 所得溶液加熱至迴流4小時，而後將反應混合物冷卻至室 溫，以小量水稀釋及以乙醚淸洗，繼而將水性層以2 N氫 氯酸酸化，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃 縮至乾，即得1 · 5 5克灰白色固狀之此實例標題產物，1 H NMR (400MHz ^ CDaOD) 5 5.66(dl，lH，J 二 15)， 6.67 — 6.80(m，lH)。 實例3 7 吡咯啶，1 —〔 4 —〔 2 —(氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，1 〇，1 〇 a —六氫基一2 ，7 —二羥基 一 4a (2H) -菲基〕一 1 一合氧基一 2 -丁烯基〕一 ，〔2R — 〔2a，4aa(E) ，10a/3)〕一（式
F— 1 2 : R2爲〇H，R3爲氯乙炔基，R5爲Η，R8爲 Η，R9 爲 Η，R1〇 爲〇Η，R7，R14，R15，R16 各 爲H，m爲2，R12及R13與N共同爲吡咯啶基）參照反 應圖F 將0 · 6 7毫升吡咯啶，1 4 0毫克二環己基碳化二 亞胺，9 1毫克羥基苯並三唑水合物，及1 0毫克4 一二 甲胺基吡啶於室溫下，於氮下接續加至正攪拌之1 6 8毫 克實例3 6標題產物之二氯甲烷溶液中，再將所得混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -191 - ------------------：—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（189) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 室溫下攪拌過夜。而後將混合物以甲醇稀釋，通過賽力特 矽藻土（ Celite® )中過濾，並濃縮至乾。再藉於二氧化矽 上使用90%乙腈及10%二氯甲烷（含0·5%至1% 水）作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得 90毫克白色固狀之此實例標題產物，MS : 414 (M + 1 ) +。 實例38 4H —苯並〔a〕喹嗪—4 —酮，1 ，2，3 ，6 ，7，1 lb —六氫基—9 —經基一1 lb —(苯甲 基）— 將9 7 3毫克2 -（ 3 -羥苯基）乙胺氫溴酸鹽及 9 2 0毫克5 —合氧基—6 —苯基一己酸之3毫升異丙醇 溶液與空氣相連地加熱至2 1 0 °C 5小時，再將所得餘留 物藉於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲烷液至2 0 %甲 醇之二氯甲烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以 純化，即得7 7 4毫克（5 6 % )灰白色固狀之此實例標 題產物，MS:307(M+1)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例39 4H —苯並〔a〕喹嗪—4 —酮，1 ，2，3 ，6，7，lib —六氫基—9 —(苯基甲氧基）一 1 1 b —（苯甲基）一 將3毫升1M特丁醇鉀之特丁醇液其後將〇 . 3 5毫 升苄基溴接續加至正攪拌之7 7 0毫克實例3 8標題產物 之二甲基甲醯胺溶液中。再將反應混合物加熱至6 0 t 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -192 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（190) 小時，而後將混合物冷卻至室溫，再將1 N氫氯酸加入， 繼而將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過 濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用6 0 %乙酸乙酯 之己烷液至1 0 0 %乙酸乙酯作爲梯度洗提液進行急驟色 層分離而予以純化，即得7 9 7毫克（8 0 % )灰白色固 狀之實例標題產物，M S : 3 9 8 ( Μ + 1 ) +。 實例40 2Η -苯並〔a〕喹嗪—3 —羧酸，1 ，3， 4，6，7，1 lb —六氫基—4 一合氧基—9 —(苯基 甲氧基）一 lib — （苯甲基）一3 —丙基一，甲酯，（ 3 —順式）一 將1 · 7 5毫升2 · 5 Μ正丁基鋰之己烷液加至於〇 它下，於氮下之正攪拌之〇 . 6 1毫升二異丙胺之9毫升 四氫呋喃溶液中，再將所得溶液於0 °C下攪拌1 0分鐘， 而後冷卻至一 7 8 °C，繼而將7 9 0毫克實例3 9標題產 物之1 0毫克四氫呋喃於3 0分鐘期間逐滴加至此溶液中 ，再將所得溶液於一 7 8 °C下攪拌3 0分鐘，加溫至0 °C 2小時，而後冷卻至一 7 8 °C，繼而將0 · 1 7毫升氯甲 酸甲酯加至此溶液中，再將所得混合物於- 7 8 °C下攪拌 3 0分鐘，而後加溫至室溫並攪拌1小時，將〇 · 4 2毫 升丙基碘加至反應混合物中，再將所得混合物於0 °C下攪 拌1小時，而後加溫至室溫1 4小時，繼而將另外之 0 · 5毫升丙基碘加至反應混合物中，將所得混合物加熱 至5 5 °C 4小時，再將混合物倒至乙酸乙酯中並以1 N氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 193· ------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（191) 氯酸，水，飽和碳酸氫鈉，及飽和水性氯化鈉溶液淸洗’ 而後將有機溶液於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再 藉於二氧化矽上使用4 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液 進行急驟色層分離而予以純化，即得7 6 8毫克（7 8 % )灰白色固狀之此實例標題產物，MS:498 (M+1 )+ ° 實例41 2H —苯並〔a〕t^奎嗪一3 —甲醇，1 ’ 3， 4，6，7，1 lb —六氫基—4 一（苯基甲氧基）一 1 lb —（苯甲基）—3 —丙基一，（3 —順式）一 將3毫升1 · Ο Μ氫化鋰鋁之四氫呋喃液加至正攪拌 之5 0毫克實例4 0標題產物之1毫升四氫呋喃溶液中， 再將反應混合物於氮下加熱至迴流過夜。而後將混合物冷 卻至0°C，邊攪拌邊將0 · 1 2毫升水，0 · 1 2毫升 1 5 %氫氧化鈉，及0 · 3 6毫升水徐緩且接續加至反應 混合物中，快速攪拌5分鐘後，令混合物通過賽力特矽藻 土（ CeUte®)中過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使 用3%甲醇之二氯甲烷液至10%甲醇之二氯甲烷液作爲 梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得3 6毫克 (79%)白色固狀之此實例標題產物，MS : 456 ( Μ + 1 ) +。 實例42 2Η —苯並〔a〕喹嗪—3 —甲醇，1 ，3 ， 4，6，7，lib —六氫基 一 9 一羥基一lib—(苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -194- ~ -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（192) 甲基）一 3 —丙基一，（3 —順式）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0 . 0 5毫升三溴化硼加至於一 7 8 °C下，於氮下 之正攪拌之3 1毫克實例4 1標題產物之二氯甲烷溶液中 ’再令反應混合物加溫至室溫，而後將反應混合物冷卻至 - 7 8 °C，將甲醇逐滴加入以令反應中止，繼而將混合物 濃縮至乾，溶於甲醇中，並濃縮至乾，再藉於二氧化矽上 使用5%甲醇之二氯甲烷液（含0·1%三乙胺）至10 %甲醇之二氯甲烷液（含0 · 1%三乙胺）作爲梯度洗提 液進行急驟色層分離而予以純化以得白色固狀物，令此固 狀物分界於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉間，再將乙酸乙酯層 於硫酸鈉上乾燥，過瀘，及濃縮至乾，即得1 0毫克白色 固狀之此實例標題產物， 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) δ 2.45(d，lH，J = 12)， 2.66(d，lH，J = 12)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例43 2H —苯並〔a〕喹嗪一 3 —羧酸，1 ，3， 4，6，7，1 lb —六氫基—9 一羥基—4 —合氧基— lib —（苯甲基）一3 —丙基―，甲酯，（3 —順式） 將50毫克實例40標題產物，63毫克甲酸銨，及 2 0毫克2 0%氫氧化鈀/碳之5毫升甲醇混合液加熱至 迴流3小時，再將混合物冷卻至室溫，通過賽力特矽藻土 (Celite®)中過濾，而後濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（193) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用5 〇 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色層分離 而予以純化，即得4 1毫克白色固狀之此實例標題產物， MS:408 (M+1)+。 實例44 4H —苯並〔a〕D奎嗉—4 —酮，1 ，2，3 ’ 4，6 ，7，lib —六氣基一3 —(經甲基）一9 — (苯基甲氧基）一 lib —（苯甲基）一 3 —丙基一，（ 3 -順式）一 將1 0毫克氫硼化鋰加至於氮下之正攪拌之5 0毫克 實例4 0標題產物之5毫升四氫呋喃溶液中，再將所得混 合物於室溫下攪拌2小時，而後加溫至4 0 t，並攪拌另 2小時，冷卻至室溫後，將飽和氯化銨加入，再將混合物 以乙酸乙酯萃取，而後將乙酸乙酯溶液於硫酸鈉上乾燥， 過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用4 0 %乙酸乙 酯之己烷液至8 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進 行急驟色層分離而予以純化，即得1 7毫克白色固狀之此 實例標題產物，MS : 470 (M+l)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例45 2 (1H) -菲酮，7 —（乙醯氧基）—3 ， 4，4a ，9 ，10 ，10a —六氫基一4a —(苯甲基 )，（4 a S —反式）— 將0 · 037毫升三乙胺及0 · 015毫升乙醯氯力口 至正攪拌之5 4毫克實例6標題化合物之2毫升二氯甲院 溶液中，再將所得混合物攬拌過夜。而後將混合物倒至 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（194) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1 N氫氯酸中並以二氯甲烷萃取，繼而將二氯甲烷溶液於 硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使 用2 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而 予以純化，即得5 5毫克此實例標題產物， 1 H NMR(400MHz，CDCl3)5 2 · 2 7 ( s，3 Η )。 實例46 1H -苯並〔e〕茚一 2 —羧酸，7 —(乙醯 氧基）—2，3，3a ，4，5，9b —六氫基一9b — (苯甲基）一，〔2R— (2a，3a，9b/3)〕一 將7 5毫克三硝酸鉈•三水合物於氮下加至正攪拌之 5 0毫克實例4 5標題產物之1毫升二氯甲烷溶液中’再 將混合物攪拌過夜。而後將另7 5毫克三硝酸鉈•三水合 物加至反應混合物中，並將混合物再度攪拌過夜，令混合 物通過賽力特矽藻土（ Celite®)中過濾，並予濃縮，即得 灰白色固狀之此實例標題產物，M S ·· 3 6 3 ( Μ — 1 ) + ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例47 1Η -苯並〔e〕茚一 2 -羧酸，2，3， 3a ，4，5 ，9b —六氫基一 7 —羥基—9b —(苯甲 基）一，甲酯，〔2R— (2a，3a，9b 泠）〕一 持續始於實例4 6之攪拌，將實例4 6標題產物之甲 醇溶液及催化性硫酸於塡滿3埃分子篩之索格斯利特萃取 器下加熱至迴流4小時，冷卻至室溫後’將小量固態碳酸 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（19句 氫鈉加至溶液中，繼而濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用 2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而 予以純化，即得2 8毫克此實例標題產物，M S : 3 3 5 (Μ - 1 ) +。 實例48 2，7-菲二醇，1，2，3，4，43，9 ，10，10a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —( 1H— 1 ，2 ，4 —三嗤—1—苯甲基）一，〔2R —( 2a，4aa，l〇a/3)〕一 將5 0毫克下列實例7 9標題化合物（其係藉實例 79中所述之步驟製得），54毫克1 ，2，4 —三唑， 及1 0 8毫克碳酸鉀之4毫升二甲基甲醯胺溶液加熱至 9 0 °C 2小時，冷卻至室溫後，將飽和氯化銨加入，再將 所得混合物以乙酸乙酯萃取，而後將乙酸乙酯溶液於硫酸 鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化砂上使用5 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以 純化，即得5 0毫克白色固狀之此實例標題產物，M S : 3 9 1 ( Μ + 1 ) +。 實例49 2 (1Η)—菲酮，4a -（2 — 丁烯基）一 3 ，4 ，4a ，5 ，8 ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一7 -甲氧基一，〔4aS — 〔4aa(E) ，l〇a 冷〕〕 將氨（2 0 0毫升）冷凝至於一 7 8 °C下備有於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -198- ----------------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（196) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 7 8 °C下之乾冰迴流冷凝器及機械攪拌器之圓底燒瓶中 。再將8 0毫升特丁醇其後鋰絲加至此燒瓶中直至溶液轉 爲暗藍色爲止，而後將5克2 (H) -菲酮’ 4a -（2 —丁烯基）一4，4a ，9 ，10 —四氫基一 7 —甲氧基 —，〔S -（ E )〕一之8 0毫升四氫呋喃溶液徐緩至混 合物中以保持反應爲暗藍色。當藍色消失時，將小量鋰絲 加至混合物中以使藍色再生，加至反應混合物中之鋰總量 不超過4克，待初始化合物完全加入後，將反應攪拌另 4 0分鐘，繼而將1 0 0毫升飽和氯化銨加入，此時觀察 到藍色立即消失。將水加至混合物中，再以乙酸乙酯萃取 ，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再將粗製產物藉 於二氧化矽上使用1 0%乙酸乙酯至2 5%乙酸乙酯之己 烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得 2 · 0克白色固狀之此實例標題產物，MS : 287 (M + 1 ) +。 實例50 2 —菲酚，4a -（2 - 丁烯基）—1 ，23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，4，4a，5，8，9，l〇，10a —十氫基一 7 — 甲氧基一 2 —（1一丙炔基）一，〔2R—〔2a， 4 a α ( Ε ) ，l〇a/3〕〕一 將1 6 . 4毫升2 . 5 Μ正丁基鋰之己烷液加至於0 °C下之正攪拌之已以丙炔氣飽和之2 0 0毫升四氫呋喃溶 液中，再將所得混合物於氮氣層下攪拌2 0分鐘，繼而將 1 · 9 6克實例4 9標題產物之5 0毫升四氫呋喃溶液逐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -199 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19乃 滴加入，將反應混合物加溫至室溫並攪拌4 0分鐘，而後 將飽和，水性氯化銨加入，將混合物以乙酸乙酯萃取，於 硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉於二氯甲烷上使 用1 0 %乙酸乙酯之己烷液至1 5 %乙酸乙酯之己烷液作 爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得8 7 9毫克 白色固狀之此實例標題產物，M S : 3 2 7 ( Μ + 1 ) +。 實例51 2 (3Η) —菲酮，4b -（2 — 丁烯基）一 4，4a，5，6，7，8，8a，9，10 —十氫基— 7 -羥基—7— (1—丙炔基）—，〔4aR —〔4aa ，4b/3(E) ，7/3，8aa〕〕一及 2(1H) —菲 酮，4b— (2 — 丁烯基）—3，4，4b，5，6，7 ，8，8a ，9，10 —十氫基—7 —羥基—7 -（1 — 丙炔基）一，〔4bS — 〔4aa(E) ，7a，8a 石 〕〕一 持續始於實例5 0之步驟，將1毫升2 N氫氯酸加至 正攪拌之實例5 0標題產物之2 0毫升四氫呋喃溶液中。 於室溫下3小時後，將飽和碳酸氫鈉加入，再將混合物以 乙酸乙酯萃取，而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用2 0 %乙酸乙酯之己烷 液至3 5 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色 層分離而予以純化，以得1 5 4毫克白色固狀之第二份列 出之此實例標題產物，M S : 3 1 3 ( Μ + 1 ) +，將較低 R f之物料藉於二氧化砂上使用3 %丙酮之二氯甲院液至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -200 - ' / ------------i.— I l·---訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 ______B7__ 五、發明說明（198) 4 %丙酮之二氯甲烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離 而予以更進一步純化，即得2 1 5毫克白色固狀之首先列 出之此實例標題產物，MS:313 (M+l)+。 實例 52 2 ，7 -菲二醇，1 ，2，3，4，4a ’9 ’ 10 ’ l〇a —八氫基一 4a — 〔 〔4 —〔（甲磺醯） 氧基〕苯基〕甲基〕一 2 —丙基一，7 —甲磺酸鹽，（ 4aS，l〇aS);及2，7—菲二醇，1，2，3, 4 ，4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a 〔 〔4 —〔 (甲磺醯）氧基〕苯基〕甲基〕一2—丙基一，（4aS ，1 〇 a S ) - 將0 . 1 1毫升甲磺醯氯於0 °C下，於氮氣層下徐緩 加至正攪拌之50毫克2，7 -菲二醇，1 ，2，3，4 ，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — 〔 （4 —羥 苯基）甲基〕一2 —丙基—，（4aS ’ 10aS)—之 〇· 0 3 9毫升三乙胺及3毫升無水四氫呋喃溶液中。再 令反應加溫至室溫2小時，而後以水令反應中止，繼而將 混合物以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液 淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧化 矽上使用2 5 %乙酸乙酯之己烷液至4 5 %乙酸乙酯之己 烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得 1 8毫克第二份列出之此實例標題產物及3 5毫克首先列 出之此實例標題產物（白色粉末），M S m / ζ 5 4〇 (Μ + Ν Η 4 ) +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -201 - ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（199) 實例5 3 1 —哌嗪甲醯胺，N —〔 4 一〔 〔 1 ，3 ，4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ，9 ，10，10a —六氫基—2，7 —二羥基一2—( 1 一丙炔基）一 4a (2H) -菲基〕甲基〕苯基〕—4 —甲基一，（4aS，l〇aR) — 將0.56毫升2·5M正丁基鋰加至於氮氣層下之 正攪拌之97毫克胺基甲酸，〔4 —〔〔1，3 ，4，9 ，10，10a —六氫基—2，7 —二羥基—2— (1 — 丙炔基）一 4a (2H)—菲基〕甲基〕苯基〕_1 ，1 一二甲基乙酯，（2R— 2a ，4aa ，l〇a/3)〕一 之0 · 0 7 8毫升1 一甲基哌嗪及5毫升無水四氫呋喃溶 液中，再將混合物加熱至6 5 °C，2小時後，使用飽和氯 化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性 氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾，及濃縮至乾， 再藉於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液 進行急驟色層分離而予以純化，即得4 0毫克（4 0 % ) 白色絨毛粉狀之此實例標題產物，M S m / ζ 4 7 2 ( Μ — M e ) + 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 54 乙酸，〔4 —〔〔1，3，4，9，10， l〇a -六氫基一 2 —羥基一 7 —（2 —甲氧基—2 —合 氧基乙氧基）一2 — (1 —丙快基）一 4 a (2H) —菲 基〕甲基〕苯氧基〕一，甲酯，〔2R—(2a，4aa ’ 1 0 a /3 )〕— >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公ΐΐ :202 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（200) 將 50 毫克 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a — 〔 （4 一羥苯基） 甲基〕一2 — (1—丙炔基’ 〔2R — (2a， 4aa ，l〇ab) —之5毫升無水乙腈溶液’ 1〇9 · 5毫克碳酸鉋及0 · 〇 6 7毫升溴乙酸甲酯於室 溫下，於氮氣層下攪拌過夜，再使用飽和氯化銨令反應中 止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸 洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾’再藉使用4 5 % 乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行二氧化矽製備薄層色層 分離而予以純化，即得2 0毫克（2 8 % )白色絨毛粉狀 之此實例標題產物，MS m/z489 (Μ — 17) +。 實例55 乙醯胺，2 —〔4 —〔 〔7 — (2 —胺基—2 一合氧基乙氧基）一1 ，3 ，4，9 ，1 0，1 〇 a —六 氫基一 2 -羥基—2 -（1—丙炔基）—4a (2H) - 菲基〕甲基〕苯氧基〕一，〔2R — (2a，4aa， 1 〇 a /3 )〕一 將1 7毫克實例5 4標題產物之2毫升氫氧化銨（水 性），〇 · 5毫升甲苯及1 〇滴甲醇之溶液於6 〇 °c下加 熱過夜，再使用飽和氯化銨令反應中止’以乙酸乙酯萃取 (X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗’於硫酸鈉上乾燥 ，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用2 %甲醇之二 氯甲烷液至4 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟色 層分離而予以純化，即得5毫克（3 0 % )白色絨毛粉狀 -------------K—訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -203 - 1272264 A7 -------B7 _ 五、發明說明（2〇1) 之此實例標題產物，MS m/z478 (M+H)+。 實例56 2 (1H) —菲酮，4a —〔 〔3—(二甲胺 基）苯基〕甲基〕—3 ，4，4a ，9 ，10，l〇a — 六氫基—7 -羥基一，（4a S —順式）—，亦參見上示 製備例5 實例 57 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a，9 ，10，10a —八氫基—2 — (1—丙炔基）—4a — 〔〔4— (4H — 1 ，2，4 —三唑一4 —基）苯基〕甲 基〕一，〔2R— (2a，4aa，l〇a^)〕一 將5 0毫克下示實例7 7 6標題產物，2 0毫克二甲 基甲醯胺吖嗪及3毫克對位一甲苯磺酸之5毫升甲苯溶液 迴流過夜。再使用飽和碳酸氫鈉令反應中止，以乙酸乙酯 萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上 乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用1 %甲醇 之二氯曱烷至5 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟 色層分離而予以純化，即得1 8毫克（3 1 % )白色絨毛 -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m s M 物 產 題 標 例 實 此 之 狀 粉 9 3 ζ 6 Μ I Μ 酸 羧 啉 嗎 - 4 8 5 例 基 炔 乙 氯 b 4 b 將 適 度 尺 張 紙 本 基 甲 苯 2 菲 酯 基 氫 b 八 4
S 胺 乙三 升 毫 9 釐 公 97 2 X 10 2 /V 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 基 羥 I 7
R 啶 吼 基 胺 甲二 克 毫 04 1272264 A7 B7 五、發明說明（2〇2) 加至5 0毫克2 7 - 2 4 ， 4 a 醇 〇 2 (氯乙炔基）一 1 ， 0 a -八氨基一 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (本甲基）一，〔2S — (2a’4aa，l〇a^)〕 一之3毫升無水四氫呋喃溶液中，其後將〇 · 〇 2 〇毫升 4 -嗎啉羰基氯於〇 °C下，於氮氣層下徐緩加入，再將反 應加溫至室溫4小時，使用飽和氯化銨令反應中止，以乙 酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫 酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用2 %乙酸乙酯之己烷液至3 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度 洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得5 7毫克（ 8 5%)，白色絨毛粉狀之標題化合物，M S m / z 4 8 0 ( Μ )—。 實例59 胺基甲酸，〔2—(二甲胺基）乙基〕一 4b 〔〔3—(二甲胺基）苯基〕甲基〕一 4b ，5 ’ 6 ’ 7 ，8 ，8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一7 一 一 丙炔基）—2— 菲酯，〔4bS — (4ba，7a， 8 a /3 )]- 將68毫克2 ，7 —菲二醇，4a —〔 〔3 — （二甲 胺基）苯胺〕甲基〕—l，2，3，4，4a，9’l〇 ，10a —八氫基—2 — (1—丙炔基），（4aS， l〇aR) -之64毫克三光氣，0 · 03毫升三乙胺及 2毫升無水二氯甲烷溶液於室溫下，於氮氣層下攪拌 1 · 5小時，再將0 · 099毫升N，N —二甲基乙二胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -205- K—^訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（203) 逐滴加至混合物中，並於氮氣層下攪拌過夜’而後使用飽 和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（x 3 ) ’以飽和 氯化鈉溶液淸洗’於硫酸鈉上乾燥’過濾及濃縮至乾’再 藉於二氧化矽上使用100%三氯甲烷及〇·1%三乙胺 至2 %乙醇之三氯甲烷液及〇 · 1 %三乙胺作爲梯度洗提 液進行急驟色層分離而予以純化’即得2 0毫克（2 3 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物’ M s m / z 5 0 4 (Μ + Η ) +。 實例60 2 -菲酚，4a —〔 〔3 —(二甲胺基）.苯基 〕甲基〕一1 ，2 ，3 ，4’4a ’9 ’ 10 ’ l〇a — 八氫基一 7— (2 —經乙氧基）一 2 -（1 一丙炔基）— ，〔2R—(2a，4aa，l〇a/3)〕— 將1 · 4毫克TBAI及17毫克碳酸乙二醇加至 76毫克2 ，7 —菲二醇，4a —〔 〔3 —(二甲胺基） 苯胺〕甲基〕一l，2，3，4，4a，9，10， 10a —八氫基—2 — (1—丙炔基）’ （4aS， 1 0 a R) —之3毫升無水二甲基甲醯胺溶液中，再將混 合物加熱至1 0 0 °C 2小時，而後使用水令反應中止’以 乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗’於 硫酸鈉上乾燥，過濾，及蒸發至乾，再藉於二氧化矽上使 用5%乙酸乙酯之己烷液及〇·1%三乙胺至40%乙酸 乙酯之己烷液及0 · 1 %三乙胺作爲梯度洗提液進行急驟 色層分離而予以純化，即得3 0毫克（3 6 % )白色絨毛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 206 - -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（2〇4) 粉狀之此實例標題產物，MS m/z435(M+H)+ ο 實例 61 2 —菲酉分，l，2，3，4，4a，9，l〇 ，l〇a —八氫基—4a —（苯甲基）一 2 —（1 一丙炔 基）—7 —〔 （3 — 口比嘻基—1 ’ 2，4 —啤一哩—5 — 基）甲氧基〕一，〔2R— (2a，4aa，10a/3) 〕一 將2 4毫克氫化鈉（6 0 % )加至2 9毫克乙酸，〔 〔4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 一羥基一 4b -（苯甲基）—7 -（1 一丙炔基）一2 — 菲基〕氧基〕―，甲酯，〔4bS(4ba，7a， 8 a石）〕一及19 · 5毫克吡嗉一 2 —甲醯胺肟之3毫 升無水四氫呋喃溶液中，再迴流過夜。而後將反應冷卻至 室溫，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用5 %甲醇 之二氯甲烷液作爲冼提液進行製備薄層色層分離而予以純 化，即得7毫克（2 0 % )此實例標題產物， MS m/z507 (M + H)+。 實例 62 2 —菲酚，7—·〔 （5 —胺基—1H— 1 ，2 ，4 —三唑—3 —基）甲氧基〕—1 ，2 ，3 ，4，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氧基一4a —(苯甲基）一2 — (1—丙炔基）—，（4aS，10aR) — 將4 0毫克胺基胍硝酸鹽加至已冷卻（〇 °C )之由7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -207 - -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（2〇句 毫克鈉及1毫升無水甲醇所製之甲醇鈉溶液中。而後將 30毫克乙酸，〔〔4b，5，6，7，8，8a，9, 1〇一八氫基一7 —羥基一 4b—(苯甲基）_7_ (1 一丙炔基）一2 -菲基〕氧基〕—，甲酯，〔4bs —( 4ba，7α，8a/3)〕一之1毫升無水甲醇液逐滴加 至所得混合物中’再於氮氣層下迴流過夜。繼而將混合物 濃縮至乾，再藉使用1 0 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液 進行急驟色層分離而予以純化，即得1 1毫克白色絨毛粉 狀之此實例標題產物（3 3 % )，M S m / z 4 4 3 ( Μ + Η ) +。 實例63 乙酸，〔〔4b，5，6，7，8，8a，9 ，10 —八氫基一 7 —羥基一4b —(苯甲基）一7 —（ 1 一丙炔基）一 2 -菲基〕氧基〕—，〔4bS -（ 4ba，7a，8ay5)〕一 將2〇毫克乙酸，〔〔4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —(苯甲基）—7 一（1一丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕一，甲酯，〔 4bS— (4ba，7a，8a5)〕—及 5 · 36 毫克 氫氧化鉀之3毫升甲醇及0 . 5毫升水溶液於8 0 °C下加 熱4小時，再將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取（X 3 ，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾， 及濃縮至乾，再藉二氧化矽塞使用5 %甲醇之二氯甲烷液 作爲洗提液予以純化，即得1 8毫克（9 3 % )白色絨毛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 208- -----^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇Φ 粉狀之此實例標題產物，M S m / z 3 8 7 ( Μ — 1 7 )+。 實例64 乙腈，〔〔4b，5，6，7，8，8a，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —（苯甲基）一 7—( 1 一丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕一，〔4bS -（ 4ba，7a，8a/3)〕一 將0 · 0 5 6毫升溴基乙腈於氮氣層下加至5 4毫克 首先列出之實例8標題產物（其係藉類似於實例8中所述 之步驟製得）及8毫克6 0%氫化鈉之5毫升無水乙腈溶 液中。再將反應加熱至8 5 °C過夜。而後使用飽和氯化銨 令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化 鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉 於二氧化矽上使用〇 . 5%丙酮之二氯甲烷液至1%丙酮 之二氯甲烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純 化，即得4 6毫克（7 6 % )白色絨毛粉狀之此實例標題 產物，MS m/z (Μ— 17)+。 實例65 2 -菲酚，7— (2 —溴基乙氧基）一 1 ，2 ，3 ，4，4a ，9 ，10，l〇a — ，1—氫基一4a 一（苯甲基）—2 —（1—丙炔基）一，〔2R — (2α ，4aa， l〇a/3)〕 一 將0 · 1 2 5毫升1 ，2 -二溴基乙烷於氮氣層下加 至5毫克首先列出之實例8化合物及7毫克6 0%氫化鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -209 - ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（2〇7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之5毫升無水乙腈溶液中。再將反應加熱至8 5 °C過夜。 而後使用飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾 ，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用2 %乙酸乙酯之己 烷液至2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟 色層分離而予以純化，即得2 9毫克（4 4 % )白色絨毛 粉狀之此實例標題產物，M S m/z453 (M + H) + 實例 66 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，l〇 ，l〇a —八氫基—4a —(苯甲基）一 2 — (1—丙炔 基）一7 — (1H —四唑—5 —基甲氧基）一，〔2R — (2a ，4aa ，l〇a 冷）〕一（參照反應圖 B : B — 7 — B — 1 〇） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0 · 019毫升TMSNs及〇· 067毫升三甲基 鋁之5毫升無水甲苯溶液於〇 °C下’於氮氣層下攪拌’再 將4 3毫克實例6 4標題產物之1毫升甲苯液徐緩加至所 得溶液中以保持溫度低於5 °C，而後令反應加溫至室溫’ 再加熱至8 0 °C過夜，繼而將反應冷卻至0 °C，並使用5 毫升1 0%氫氯酸及5毫升乙酸乙酯令反應中止。而後將 水性相以1 N氫氯酸酸化成p Η約3 ’再以乙酸乙酯萃取 (X 3 )，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，繼而藉 於二氧化矽上使用1 %甲醇之二氯甲烷液及數滴乙酸至 1 0 %甲醇之二氯甲烷液及數滴乙酸作爲梯度洗提液進行 、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -210- 1272264 A7 B7 五、發明說明（2〇8) 急驟色層分離而予以純化，即得1 7毫克（3 6 % )白色 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 絨毛粉狀之此實例標題產物，M S m / z 4 2 7 ( Μ -Η ) +。 實例 67 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10 ’ l〇a —八氯基—7 —〔2 — (4 —甲基一1—哌嗪基 )乙氧基〕—4 a—(苯甲基）—2 —（1—丙快基）— ，〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕- 將0 . 0 1 5毫升1 一甲基哌嗪於氮氣層下加至3 0 毫克實例6 5標題產物（其係藉實例6 5中所述之步驟製 得），8毫克無水碳酸鈉及1 2毫克碘化鈉之2毫升無水 二甲基甲醯胺溶液中，再將反應加熱至6 0 °C過夜。而後 使用飽和碳酸氫鈉令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 ) ，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾， 及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲烷 液作爲洗提液進行製備薄層色層分離而予以純化，即得1 9毫克（6 0 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物， MS m/z473 (M + H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例68 乙亞胺醯胺，N —羥基—2 —〔 〔4b ，5， 6 ，7 ，8 ，8a ，9 ，10 —八氣基一7 —經基一4b 一（苯甲基）一 7 — (1—丙炔基）一 2 —非基〕氧基〕 一，[4bS — (4ba 5 Ία j 8a^)]— 將8毫克氫氯酸羥胺加至3 0毫克實例6 4標題產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 -211 - 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2〇9) 及2 2毫克碳酸鉀之2毫升無水乙醇溶液中，再加熱至迴 流6小時，而後將反應濃縮至乾，再藉使用5 %甲醇之二 氯甲烷作爲洗提液進行製備薄層色層分離而予以純化，即 得1 1毫克白色絨毛粉狀之此實例標題產物（3 4 % )， MS m/z419 (M + H)+。 實例69 菲酚，7—〔〔5—（二甲胺基）甲基〕一1 ，2 ，4 —鳄二唑一3 —基〕甲氧基〕一1 ，2 ，3 ，4 ，4a ，9 ，10，10a —八氫基一4a —(苯甲基） —2 — (1—丙炔基）—，〔2R — (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕— 將3 0毫克實例6 8標題產物（其係藉實例6 8中所 述之步驟製得）及3毫克6 0%氫化鈉之3毫升無水四氫 呋喃溶液加熱至6 0 °C 2 0分鐘，再將溶液冷卻至室溫， 而後將0 · 0 2毫升乙基一 N，N -二甲基甘胺酸加至溶 液中，再將所得混合物加熱至迴流1小時，而後冷卻至室 溫，過濾及濃縮至乾，再藉使用1 0 %丙酮之二氯甲烷液 及0 · 0 5%氫氧化銨作爲洗提液進行製備薄層色層分離 而予以純化，即得4毫克此實例標題產物（1 1 % )， MS m/z486 (M + H)+。 實例7〇 1 ，2 ，4 —鸣二唑一5 (2H)—酮，3 — 〔〔〔4b，5，6 ，7，8，8a ，9 ，10 —八氣基 一 7_經基—4b—(苯甲基）—7 -（1 一丙炔基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -212- -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21〇) 2 —菲基〕氧基〕甲基〕—，〔4bS— (4ba，7a ，8 a /3 )〕— 將Ο · Ο 1 4毫升氯甲酸2 —乙基己酯於0 °C下，於 氮氣層下加至3 0毫克實例6 8標題產物（其係藉實例 6 8中所述之步驟製得），0 · 0 0 6毫升吡啶及1毫升 無水二甲基甲醯胺之無水二甲苯溶液中。將反應攪拌3 0 分鐘後，將其以水稀釋，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽 和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮 發至乾，令餘留物溶於二甲苯中，並予再迴流2天，而後 將混合物濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用5 %甲醇之二 氯甲烷液作爲洗提液進行製備薄層色層分離而予以純化， 即得6毫克（1 9 % )此實例標題產物， MS m/z443 (M + H)+。 實例7 1 1 ，2，4 —噚二唑—5 ( 2 Η )—硫酮，3 —〔〔〔4b，5，6，7，8，8a，9，10_ 八氫 基一 7 —經基一 4b -（苯甲基）一 7 —（1 一丙快基） 一 2 —菲基〕氧基〕甲基〕—，〔4bS —（4ba， 7 a，8 a 冷）〕一 將1 4毫克1，1，一硫羰基二咪唑於室溫下加至 2 0毫克實例6 8標題產物（其係藉實例6 8中所述之步 驟製得），及0 · 029毫升，1，8 -重氮二環〔 5 · 4 · 0〕一 7 -十一碳烯（DBU)之2毫升無水乙 腈溶液中，再攪拌1 · 5小時，而後將溶液以水稀釋’使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -213 - ----------------K----訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（211) 用1 0 %氫氯酸調整P Η至約4，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾 ，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲 烷液作爲洗提液進行製備薄層色層分離予以純化’即得 1 2毫克（5 4 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物， MS m/z459 (Μ— H)+。 實例 72 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10 ，l〇a —八氫基—7 —〔 〔5 -〔2— (4 —嗎啉基） 乙基〕一1 ，2，4 —噚二唑一3 —基〕甲氧基〕一 4a —(苯甲基）一 2—（1 一 丙炔基）一，〔2R — (2α ，4aa，l〇ay5)〕_ 將0 · 0 2 3毫升4 —嗎啉丙酸甲酯加至3 0毫克實 例6 8標題產物（其係藉實例6 8中所述之步驟製得）及 3毫克6 0%氫化鈉之3毫升無水四氫呋喃溶液中，再加 熱至迴流2小時，而後將溶液冷卻，過濾，濃縮至乾，再 藉使用2 0 %丙酮之二氯甲烷液及數滴氫氧化錢作爲洗提 液進行製備薄層色層分離而予以純化，即得1 4毫克白色 絨毛粉狀之此實例標題產物，M S m / z 5 4 2 ( Μ + Η ) +。 實例7 3 胺甲醯硫代酸，二甲基一，S —〔 4 b ，5， 6，7，8，8a ，9，10 —八氣基—7 -羥基—4b 一（苯甲基）一 7— (1 -丙炔基）—2 —菲基〕酯，〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -214 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（212) 4bS— (4ba，7a，8a/3)〕- 將55毫克胺甲醯硫代酸，二甲基—〇一〔4b ，5 ，6 ，7 ，8 ，8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一 4b—(苯甲基）—7 一（1 一丙炔基）一 2 —菲基〕酯 ，〔4bS— (4ba ，7a ，8 a 冷）〕一之 2 毫升酚 溶液於氮氣層下迴流過夜，而後將溶液濃縮至乾，再藉使 用2 %甲醇之二氯甲院液作爲洗提液進行製備薄層色層分 離而予以純化，即得5毫克此實例標題產物’ MS m/z434 (M + H)+。 實例 74 菲酚，1，2，3，4，4a ，9，10 ，l〇a —八氫基—4a —(苯甲基）—2 — (1—丙炔 基）—7 —(吡嗪氧基）一，〔2R — (2a，4aa， 1 0 a /3 )]- 將0 . 0 1毫升氯吡嗪於0 °C下，於氮氣層下加至 3 0毫克首先列出之實例8標題產物（其係藉實例8中所 述之步驟製得）及4毫克6 0%氫化鈉之2毫升無水二甲 基甲醯胺溶液中，再將反應加熱至6 0 °C 2小時，而後使 用飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以 飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮 至乾，再藉於二氧化矽上使用2 %乙酸乙酯之己烷液至 2 5 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得2 0毫克（5 4 % )白色絨毛粉狀之 此實例標題產物，M S m / z 4 2 6 ( Μ + 2 ) +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -215 - -----------------^——訂--------- (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（213) 實例 75 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10 ，l〇a —八氫基—7 -〔 〔2 —〔4 一 嗎啉基）—4 — 嘧陡基〕氧基〕—4 a -（苯甲基）—2 — (1—丙炔基 )一，〔2R—(2a，4aa，l〇a/3)〕一 將12毫克2 -菲酣’ 7 -〔 （4 —氯基一 2 -嘧D定 基）氧基〕—1 ，2，3，4，4a ，9，10，10a 一八氫基—4 a —(苯甲基）—2— (1—丙炔基）—’ 〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕—及 0 .011 毫升嗎啉之2毫升無水四氫咲喃溶液於6 5 °C下，於氮氣 層下加熱過夜。而後使用飽和氯化銨令反應中止’以乙酸 乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸 鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾’再藉於二氧化矽上使用5 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行製備薄層色層分離而 予以純化，即得1 0毫克（7 5 % )白色絨毛粉狀之此實 例標題產物，MS m/z510 (M+H)+。 實例 76 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10 ，l〇a -八氫基一 4a —(苯甲基）一2 — (1—丙炔 基）—7 — (3 — 口比陡基甲氧基）一，〔2R — (2α ’ 4aa，l〇a；8)〕— 將1 8毫克3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽於室溫下’於氮 氣層下加至3 0毫克首先列出之實例8標題產物（其係藉 實例8中所述之步驟製得）及8毫克6 0%氫化鈉之2毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -216· ---------------j----訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1272264 __B7 五、發明說明（214) 升無水二甲基甲醯胺溶液中過夜。而後使用飽和氯化銨令 反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉 溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉於二 氧化矽上使用4 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液進行製備 薄層色層分離而予以純化，即得3 2毫克（8 0 % )白色 絨毛粉狀之此實例標題產物，M S m / z 4 3 8 ( Μ + H ) +。 實例 77 2 (1H) —菲酮，3，4，4a ，9，10 ，10a —六氫基一 7 —羥基一4a—(苯甲基），◦— 乙基肟 將9 6毫克〇 -乙基羰胺氫氯酸鹽加至1 5 0毫克首 先列出之實例8標題產物（其係藉實例8中所述之步驟製 得）及8 0毫克乙酸鈉之5毫升乙醇溶液中，再加熱至 7 0 °C 3 0分鐘，而後將溶液濃縮至乾，再藉於二氧化砂 上使用5 %乙酸乙酯之己烷液（含〇 · 1 %三乙胺）至7 %乙酸乙酯之己烷液（含0 · 1 %三乙胺）作爲梯度洗提 液進行急驟色層分離而予以純化，即得1 4 8毫克（8 6 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物， MS m/z350 (M + H)+。 實例 78 2 —菲酚，4b，5，6，7，8，8a，9 ，10 -八氫基一4b —〔 （4 —羥苯基）甲基〕一 7 — 丙叉—，〔4bS— (4ba，7Z，8aa)〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 217 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（21句 將0 · 4 4毫升1 Μ雙（三甲矽烷）胺化鈉之乙醚液 於室溫下，於氮氣層下逐滴加至1 7 0毫克丙基三苯基鱗 化溴之3毫升無水二曱亞·溶液中1 0分鐘，再將3 5毫 克製備例1 7標題產物之1 . 5毫升二甲亞硕液逐滴加至 所得溶液中，而後將混合物加熱至7 0 °C過夜。繼而使用 飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽 和水性氯化銨溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至 乾，再藉於二氧化矽上使用1 0 %乙酸乙酯之己烷液至 2 5 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得3 4毫克（8 9 % )白色絨毛粉狀之 此實例標題產物，M S m / z 3 4 9 ( Μ + Η ) +。 實例7 9 螺〔環氧乙烷—2，2 ’ （ 1 ’ Η ) —菲〕一 7，—醇，3， ，4, ，4，a，9， ，10,， 10’ a-六氫基一4’ a—(苯甲基）一，〔2’ R — (2 a，4’ aa，l〇’ a /3 )]— 將5 5毫克特丁醇鉀於0 °C下，於氮氣層下加至9 1 毫克三甲銃化碘之1毫升無水二甲基甲醯胺溶液中，再將 混合物攪拌5分鐘。而後將2 0毫克實例6標題產物之1 毫升二甲基甲醯胺液徐緩加至所得溶液中並於〇 °C下攪拌 另1小時，繼而使用飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯 萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上 乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用1 0 0 % 二氯甲烷至2 %丙酮之二氯甲烷液作爲梯度洗提液進行急 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -218 - _ -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（216) 驟色層分離而予以純化，即得1 3毫克白色絨毛粉狀之此 實例標題產物，MS m/z303 (Μ— 17) +。 實例 80 2 —菲乙腈，l，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基—2，7 —二羥基一4a (苯甲基 )-，（4aS，l〇aR)-，2R — 將9毫克實例7 9標題產物及2 2毫克氰化鉀之1毫 升乙二醇溶液於1 0 0 °C加熱2小時，再將反應冷卻，以 水稀釋，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶 液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾’及濃縮至乾’再藉於二 氧化矽上使用3 5 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行製 備薄層色層分離而予以純化，即得5毫克（5 1 % )白色 絨毛粉狀之此實例標題產物，M S m / ζ 3 3 0 ( Μ -17) +。 實例 81 2.，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4a ，9 ，1〇，l〇a—八氫基一2 —(甲氧基甲基）一4a — (苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa，10a；8)〕 將2 0毫克實例7 9標題產物（其係藉實例7 9中所 述之步驟製得）及0 · 071毫升25% (重量/重量） 甲醇鈉之5毫升無水甲醇溶液加熱至迴流3小時，再將反 應冷卻，而後使用飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃 取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -219- -------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1272264 B7___ 五、發明說明（217) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 燥，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用3 0 %乙酸 乙酯之己烷液作爲洗提液進行製備薄層色層分離而予以純 化，即得1 5毫克（6 9 % )白色絨毛粉狀之此實例標題 產物，M S m / z 3 3 5 ( Μ — 1 7 ) +。 實例82 2，7 —菲二醇，2 -（疊氮基甲基）一 1 ， 2，3，4，4a，9，10，l〇a —八氨基一4a — (苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕 將2 0毫克實例7 9標題產物（其係藉實例7 9中所 述之步驟製得），2 0毫克疊氮化鈉及1 7毫克氯化銨之 〇.8毫升甲醇及0 · 1毫升水溶液加熱至迴流3小時， 再將反應冷卻，而後以飽和氯化銨稀擇，以乙酸乙酯萃取 (X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥 ，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用2 7 %乙酸乙 酯之己烷液作爲洗提液進行製備薄層色層分離而予以純化 ，即得1 5毫克（6 6 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產 物，MS m/z348 (M-17)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 83 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a，9 ，10，10a —八氫基—2 — (4 —嗎啉基甲基）— 4a —（苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， 1 〇 a /3 )〕— 將2 0毫克實例7 9標題產物（其係藉實例7 9中所 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（218) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 述之步驟製得）及〇 · 0 5 5毫升嗎啉及1毫升無水甲醇 溶液加熱至迴流2小時，再將反應冷卻，而後以飽和氯化 銨稀釋，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶 液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧 化矽上使用5 %甲醇之己烷液作爲洗提液進行製備薄層色 層分離而予以純化，即得1 4毫克（5 5 )白色絨毛粉狀 之此實例標題產物，MS m/z408 (M+H)+。 下列化合物係藉使用類似於上示實例8中所述之方法 製得。
實例8 4 哌啶，4 —〔 〔 2 —(氯乙炔基）一1 ，3， 4，9，1 0，1 0 a —六氫基—2，7 —二羥基—4 a (2H) —菲基〕甲基〕一 1一（甲磺醯）一 〔2R —（ 2a ，4aa ，l〇a；8)〕一，熔點 124— 127°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例8 5 哌啶，4 —〔〔 2 —(氯乙炔基）一 1 ’ 3， 4，9，10，l〇a —六氫基—2，7 — —羥基—4a (2H)—菲基〕甲基〕一1—(乙磺醯）一〔2R—( 2a ，4aa ，l〇a/3)〕一，熔點 174— 176°C 實例8 6 卩低D定，4 一 [ ( 2 一（氯乙快基）—1 ’ 3 ’ 4 ，9 ，1〇，l〇a —六氫基一2 ，7 —二經基一4a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 221 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（219) (2H)—非基〕甲基〕—1 一（2 —嚷吩基礦釀）一， 〔2R — (2a ，4aa ，l〇a/?)〕一，熔點= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 4 5 — 1 4 8。。。 實例8 7 — 9 Ο 下列化合物係藉類似於上文實例3 5中所述之方法製 得。 實例87 苯甲酸，4 一〔3 —〔2 —（氯乙炔基）一1 ，3 ，4 ，9 ，1 Ο ，1 〇 a —六氫基一2 ，7 —二羥基 一4a (2H)—菲基〕一1一丙烯基〕一，甲酯，〔 2R— (2a，4aa(E) ，l〇a/3)〕一，熔點= 199 — 2〇8t (分解）。 實例88 苯甲酸，3 —〔3 —〔2—(氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，1 〇，1 0 a —六氫基一2 ，7 —二羥基 一 4a (2H) —菲基〕—1—丙烯基〕一，甲酯，〔 2R— (2a，4aa(E) ，l〇ay8)〕一，熔點= 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 3 - 9 5。。。 實例8 9 4 -噻唑羧酸，2 —〔 3 —〔 2 —(氯乙炔基 )-l，3，4，9，l〇，l〇a—六氫基一2，7 — 二羥基—4a (2H) —菲基〕—1—丙烯基〕一，乙酯 ，〔2R —〔2a，4aa(E) ，l〇a/3〕〕-， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）_ - 222 - A7 1272264 B7___ 五、發明說明（22〇) M S : 4 7 2。 實例90 2 ，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）一1 ，2 ，3 ， 4 ， 4a ， 9 ’ 1〇 ’ l〇a —八氫基—4a —〔
3 —〔4 —(羥甲基）苯基〕—2 —丙烯基〕一，〔2R —〔2a，4aa，l〇a/3〕〕—，MS:405 (M 18)+°。 實例9 1 苯甲酸，4 一〔 3 —〔 2 —(氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，1 〇 ，1 〇 a —六氫基一 2 ，7 —二羥基 —4a (2H)—菲基〕—1—丙_基〕—，〔2R —〔 2a，4aa(E) ，l〇aA〕〕—， 將氣氧化狎（2 50笔克）之水（〇 · 6毫升）溶液 加至已攪拌之實例8 7標題化合物之甲醇（9毫升）溶液 中，再將所得溶液迴流3小時，而後令反應冷卻至室溫， 將飽和水性氯化銨加入，將混合物以乙酸乙酯萃取（3次 )，再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮， 即得灰白色固狀之此實例標題化合物，3 8 1毫克，熔點 1 4 5 — 1 4 6 °C (分解）。 實例9 2 嗎啉，4 一〔 4 —〔 3 — ( 2 —氯乙炔基）— 1 ，3，4，9，10，l〇a —六氫基一 2，7 —二經 基一 4a (2H)——菲基〕一 1—丙烯基〕苯醯〕一，〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -223 ------------0^----l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（221) 2R —〔2a，4aa(E) ，l〇a/3〕〕—， 將1 ，3 -二環己基碳化二亞胺（4 7毫克）加至於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0°C下之已攪拌之實例9 1標題產物（1 0 0毫克）及N 一羥基琥珀醯亞胺（2 6毫克）之二噚烷（2 · 3毫升） 溶液中，再令所得溶液加溫至室溫並攪拌3小時，而後將 乙腈（1 0毫升）加入，再令所得漿液通過賽力特矽藻土 (Celite®)中過濾。繼而將濾液濃縮以得油狀物（1 7 0 毫克），其於靜置後乃徐緩結晶，令固狀餘留物及嗎啉（ 0 · 0 8毫升）懸浮於乙腈（3 . 5毫升）中，於5 0 t： 下加熱3小時，再將飽和水性氯化銨加入，以乙酸乙酯萃 取（3次），將有機層結合，於硫酸鈉上乾燥及於真空中 濃縮以得泡沬狀物，而後於矽膠上（1 : 1至3 : 1乙酸 乙酯：己烷）進行急驟色層分離，即得灰白色泡沬狀之此 實例標題化合物，6 0毫克，熔點1 2 9 - 1 3 6 °C，熔 點：5 0 6。 實例9 3 — 1 0 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列苯乙烯醯胺化合物係使用類似於上示實例9 1及 9 2中所述之步驟製得。 實例9 3 哌嗪，1 —〔 4 —〔 3 —〔 2 -氯乙炔基〕— 1 ，3，4，9，10，10a —六氫基—2，7 —二羥 基一 4a (2H) -菲基〕—1 一丙烯基〕苯醯〕—4一 甲基，〔2R—〔2a，4aa(E) ，l〇a/3〕〕_ -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1272264 B7 _ 五、發明說明（222) ，M S : 5 1 9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 4 4 —哌啶醇，1 —〔 4 一〔 3 -〔 2 —氯乙炔 基〕一1 ，3 ，4，9 ，1〇，10a —六氫基一2 ，7 一二羥基—4a (2H) -菲基〕一 1 一丙烯基〕苯醯〕 —，[2R - (2a ? 4 a a (E) ，l〇a；8〕〕—， M S : 5 2 〇。 實例95 苯醯胺，4 一〔3 -〔2 -氯乙炔基〕一 1 ， 3，4，9 ，10，10a —六氫基—2 ，7 —二羥基— 4a (2H) —菲基〕—1—丙烯基〕—，〔2R —〔2 a，4aa(E) ，l〇ay5〕〕—，MS:436。 實例96 苯甲酸，3 —〔3 —〔2 —氯乙炔基〕一1 ， 3 ，4 ，9 ，1〇，l〇a —六氫基一2 ，7 —二經基一 4a(2H)—菲基〕—1—丙烯基〕一，〔2R—〔 2a，4aa(E) ，1〇8冷〕〕一，熔點：1〇1— 1 〇 5 〇C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例9 7 嗎啉，4 一〔 3 -〔 3 —〔 2 —氯乙炔基〕— l，3，4，9，10，10a —六氫基—2，7 —二羥 基—4a (2H) - 菲基〕一 1 一丙烯基〕—，〔2R — [2 a ? 4 a a ( E ) ，l〇ayS〕〕一，熔點：135 一 1 4 1 °C 。 -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（223) 實例9 8 哌嗪，1 一〔 3 -〔 3 —〔 2 -氯乙炔基〕— 1 ，3 ，4，9 ，10，10a —六氫基—2 ，7 —二羥 基一 4a (2H) -菲基〕一 1—丙烯基〕苯醯〕一，4 —甲基一，〔2R — 〔2a，4aa(E) ，l〇a 冷〕 〕—，熔點：5 1 9。 實例9 9 4 —哌啶醇，1 一〔 3 -〔 3 —〔 2 —氯乙炔 基〕一1 ，3 ，4，9 ，1〇，10a —六氫基一2 ，7 一二羥基一 4a (2H)—菲基〕一 1 一丙烯基〕苯醯〕 —，〔2R —〔2a，4aa(E) ，l〇a/3〕〕—， M S : 5 2 0。 實例1〇〇 嗎啉，4 — 〔〔 2 — 〔 3 — 〔 2 —氯乙炔基 〕—1 ，3 ，4，9 ，10，l〇a —六氫基一2，7 — 二經基一 4a (2H)—菲基〕—1—丙燒基〕一 4 一噻 唑基〕羰基〕—，〔2R —〔2a’4aa(E) ，1〇 a；5〕〕一 ，MS:513。 -----------------：----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實 例1 〇 1 2 7 — 菲 二 醇， 2 — ( 氯 乙 炔 基 ) -1 2 ，3 4 ，4 a 9 1 0， 1 0 a — 八 氫 基 — 4 a [ 3 - [ 4 -( 羥 甲 基 ) 苯 基〕 — 2 — 丙 烯 基 ] — ，7 乙 酸鹽 C 2 R — [ 2 R — 〔2 a 5 4 a a ( E ) ，1 a β ] ] — ，Μ S 5 2 〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -226 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（224) 將乙醯氯（5 7毫升）之二噚烷（1毫升）溶液逐滴 加至於5 °C之已攪拌之2，7 -菲二醇，2 —（氯乙炔基 )—l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基 一 4 a —〔3 —〔4 一（特丁基二甲基甲矽烷氧基甲基） 苯基〕—2 —丙烯基〕—，〔2R —〔2a，4aa(E )，l〇aA〕〕一（322毫克），四丁銨化氫氧（ 0 · 7毫克）及氫氧化鈉（60毫克）之二nf院（1毫升 )溶液中，再令反應加溫至室溫並攪拌2小時，而後將另 一份乙醯氯（5 7毫克）加入，並連續攪拌另2小時，繼 而使用水性氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取，將有機 相於硫酸鈉上乾燥及將濾液於真空中濃縮。再於矽膠上（ 1 0至2 0 %乙酸乙酯/己烷）進行急驟色層分離以得 9 1毫克油狀物，將1 Μ四丁銨化氟之四氫呋喃（ 0 · 2 3毫升）溶液加至已冷卻（0 °C )，己攪拌之此油 狀物之四氫呋喃（1 · 6毫升）溶液中。2小時後，使用 飽和水性氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取，將有機層 於硫酸鈉上乾燥，濃縮，再於矽膠上（1 0 - 5 0 %乙酸 乙酯/己烷）進行急驟色層分離，即得此實例標題化合物 ，2 2毫克，熔點7 3 — 7 7 °C。 實例1 0 2 2，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）一1 ， 2，3，4，4a，9，l〇，10a —八氫基一4a — 〔3 -〔4 一（4 一嗎啉基甲基）苯基〕一 2 —丙烯基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 227 - -----------------l·---訂---------線 Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（22句 —，7 —乙酸鹽，〔2R —〔2a，4aa(E)， 1 0 a /3〕〕- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 將甲磺醯氯（3 9毫克）及二異丙基乙胺（3 3毫克 )連續加至冷卻（0 °C )，已攪拌之實例1 0 1標題產物 (4 0毫克）（其係藉實例1 0 1中所述步驟製得）之四 氫呋喃（0 · 9毫升）溶液中。2小時後，將反應冷卻至 一 7 8 °C，將嗎啉（0 · 1 2毫升）加入，再令反應溶液 加溫至0 °C，4小時後，使用飽和氯化銨令反應中止，以 乙醚萃取，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮以得膠狀物， 再於矽膠上（4 0 - 7 5 %乙酸乙酯/己烷）進行急驟色 層分離，即得無色膠狀之此實例標題產物，3 5毫克： M S : 5 3 4。 實例103 2，7 -菲二醇，2 -（氯乙炔基）一 1 ， 2，3，4，4a ，9，10，10a —八氫基一 4a-〔3 -〔4— (4 一嗎琳基甲基）苯基〕一 2 -丙儲基〕 一，〔2R —〔2a，4aa(E) ，10a；8〕〕- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將飽和水性碳酸氫鈉（0 · 2 5毫升）加至實例 102標題產物（25毫克）之甲醇（0 · 5毫升）及水 (0 · 2 5毫升）懸浮液中，再令反應混合物於室溫下攪 拌2小時，而後使用飽和水性氯化銨令反應中止，以乙酸 乙酯萃取，將有機相於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮以得 無色固狀物。再於矽膠上（5 0 — 1 0 0%乙酸乙酯/己 烷）進行急驟色層分離而予以純化，即得無色固狀之此實 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（226) 例標題產物，15毫克：MS : 492。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1〇4 — 1 0 6 下列胺甲基經取代之苯乙烯基化合物係使用類似於上 示實例1 0 1 - 1 0 3中所述之步驟製得。 實例104 2，7 -菲二醇，2—(氯乙炔基）一 1 ， 2 ，3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4^ — 〔3 —〔 4 一〔（ 4 一羥基一 1 一哌啶基）甲基〕苯基〕 —2 —丙烯基〕—，7 —乙酸鹽，〔2R —〔2α， 4 a α ( Ε ) ，l〇a/3〕〕—，MS:548 實例105 2，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）一 1 ， 2，3，4，4a，9，l〇，l〇a—八氫基一4a — 〔3 —〔 4 一〔（ 4 一羥基—1 一哌啶基）甲基〕苯基〕 —2 —丙烯基〕—，〔2R —〔2a，4aa(E)， l〇a/3〕〕—，MS:506 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例106 2，7 —菲二醇，2 —（氯乙炔基）一 4a 一〔3 —〔4 —〔（二甲胺基）甲基〕苯基〕一 2 —丙烯 基〕—l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫 基一，〔2R — 〔2a，4aa(E) ，10ay8〕〕一 ，M S : 4 5 0 -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（227) 實例107 胺基甲酸，二甲基一，4b —〔2— (4 — 甲醯苯氧基）乙基〕一4b，5，6，7，8，8a，9 ’ 1Q —八氫基—7 —羥基—7 -（1 一丙炔基）—2 — 菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8ayS〕〕一 將對位一甲苯磺醯氯（2 · 0克）加至已攪拌之製備 例1 0標題產物（1 · 9克）之吡啶（5 0毫升）溶液中 ’於室溫下1 8小時後，令反應溶液分界於乙醚與〇 · 5 N水性硫酸氫鈉間，將水性相以另外之乙醚萃取（2次） ，將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮，再藉 於矽膠上（5 0 — 6 0 %乙酸乙酯/己烷）進行急驟色層 分離以得無色泡沬狀物，1 · 5克，將對位-羥基苯甲醛 (0 · 44克）及特丁醇鉀（1M之四氫呋喃液，3 · 3 毫升）之二甲基甲醯胺（5毫升，已於室溫下攪拌0·5 小時）溶液加至此油狀物之二甲基甲醯胺（9毫升）溶液 中，再將所得溶液於8 0 °C下加熱4小時，而後將反應冷 卻，稀釋至乙醚中，以水，飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於 硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮。再將所得油狀物進行急驟 色層分離，即得無色泡沬狀之此實例標題化合物，1 · 3 克，MS:476 (M+1)+。 實例1 08 胺基甲酸，二甲基一，4b ，5 ，6 ，7 ， 8，8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —〔2 — 〔4 一（4 一嗎啉基甲基）苯氧基〕乙基〕一7 —（1 — 丙炔基）—2 - 菲酯，〔4bS — (4ba，7a， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -230 - ----K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（228) 8ae〕〕一，氫氯酸鹽 將實例1 0 7標題產物（5 0毫克），乙酸（7毫克 )，嗎啉（1 8毫克）及三乙醯氧基氫硼化鈉（3 3毫克 )之1 ，2 -二氯乙烷（2毫升）溶液於室溫下攪拌3小 時，而後使用飽和水性碳酸氫鈉令反應中止，以二氯甲烷 萃取，將有機相於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮以得油狀 物，再於矽膠上（乙酸乙酯）上進行急驟色層分離，即得 無色泡沬狀之此實例標題產物，5 0毫克，μ S : 5 4 7 〇 .實例1〇9 — 1 2 9 下列實例係使用類似於上示實例1 0 7及1 〇 8中所 述之步驟製得。 實例109 胺基甲酸，二甲基一，4b — 〔2 — （4 一 〔（二甲胺基）甲基〕苯氧基）乙基〕一4b ，5 ，6 ， 7，8，8a ，9 ，10—八氫基—7 —經基—7 — (1 —丙炔基）—2 —菲酯，〔4bS — (4ba，7a， 8a/3〕〕一，氫氯酸鹽，MS:505 實例1 1 0 胺基甲酸，二甲基一，4 b — 〔 2 — ( 4 — 〔（乙胺基）甲基〕苯氧基）乙基〕一4b ，5 ，6 ，7 ，8，8a ，9，10 —八氫基—7 -羥基—7 -（1 — 丙炔基）一 2 —菲酯，〔4bS — (4ba，7a， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -231 - ------------看----II —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明說明（229) 8a/3〕〕—，氫氯酸鹽，MS : 505 實例111 胺基甲酸，二甲基—，4b，5，6，7, 8 ，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b -〔2 — (4 一 〔（二甲胺基）甲基〕苯氧基）乙基〕一 7 — （1 —丙炔基）—2 —菲酯，〔4bS— (4ba，7a， 8a/3〕〕一，氫氯酸鹽，MS:491 實例1 1 2 胺基甲酸，二甲基—，4 b ，5 ，6 ，7 ， 8，8a ，9 ，10 —八氣基一 7 —經基—4b —〔2 — (4 一〔〔甲基（甲磺醯）胺基〕甲基〕苯氧基）乙基〕 —7— (1 - 丙炔基）—2 —菲酯，〔4bS— (4ba
，7a，8a/3〕〕一，熔點 82 — 85°C 實例1 1 3 胺基甲酸，二甲基一，4 b ，5 ，6 ，7 ， 8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基—7— (1—丙 快基）—4b —〔21 -（4 — (1 一批D定基甲基）苯氧基 )乙基〕—2 —菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8a /3〕〕一，氫氯酸鹽，MS :531 實例114 胺基甲酸，二甲基一，4b，5，6，7, 8，8a ，9 ，10 - 八氫基—7 —羥基—4b —〔2 — 〔4 —甲基一1 一哌嗪基〕甲基〕苯氧基〕乙基〕一 7 — (1—丙炔基）—2 —菲酯，〔4bS — (4ba，7a -----------------：----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -232- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23〇) ，83/3〕〕一，氫氯酸鹽，以3:560 實例115 胺基甲酸，二甲基一，4b，5，6，7, 8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —〔2 - (4 一 〔〔甲基（1 一甲基一 4 一哌啶基）胺基〕甲基〕 苯氧基）乙基〕—7 -（1 一丙炔基）一 2 —菲酯，〔 4bS — (4ba，7a，8a/3〕〕—，氫氯酸鹽， M S ·· 5 8 8 實例116 胺基甲酸，二甲基一，4b，5，6，7, 8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基—4b —〔2 — 〔4 一 〔〔 （2 —甲氧基乙基）胺基〕甲基〕苯氧基〕乙 基〕—7 -（1 一丙快基）一2 —非醋’ 〔4bS —( 4ba ，7α ，8a/?〕〕一，氫氯酸鹽，MS : 535 實例1 17 胺基甲酸，二甲基一，4b —〔2 —〔4 — 〔〔〔2 — ( 一*甲胺基）乙基〕胺基）甲基〕苯氧基〕乙 基〕—4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基 一 7 —羥基—7 -（1 一丙炔基）一 2 —菲酯，〔4bS —(4ba ，7α ，8 a/5〕〕一，氫氯酸鹽，MS : 5 4 8 實例118 胺基甲酸，二甲基一，4b —〔2 —〔4 — 〔〔〔2 — （^甲胺基）乙基〕甲胺基）甲基〕苯氧基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 233 - ----------------r----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 _B7_五、發明說明（231)乙基〕一4b ，5 ，6 ，7 ，8 ，8a ，9 ，10 —八氣基一 7 —羥基一 7 -（1—丙炔基）一 2 -菲酯，〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I—\ θ* 3 8 α 7 α b 4 2 ( 6 I 5 s : b s 4 M 鹽 酸 11^ 氫
4 6 N—f ， 1 5 2 ， ( b I 4 b I 4 ) ，基 I 乙 基 J 甲基 二氧 ’ 苯 酸 3 甲基 基甲 胺 } 基 9 胺 1 乙 1 二 例C 0 ，鹽 1 酯酸 ， 菲氯 9 | 氫 ， 2 ， a | -8)] ， 基 J 8 炔 Θ ， 丙 a 7 | 8 7- 基 羥 I 7 I 基 氫 八
α 7 α b 4 3 ( 3 I 5 s : b s 4 M 甲基八 二氧 I ， 苯 ο 酸 3 1 甲基 ， 基甲 9 胺 }， 基 a ο 胺 8 2 丙， 1 環 8 例.C ， 寶 [ 7 基 J 炔 θ 丙 a I 8 例 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 氬 4 6( c ， I 1 5 7 2 ， I c b 基 I 4 羥 b - _ 4 ] 7 ， 基 I I 乙基 α 7 α b 4 7 ( 1 15 s : b s 4 M N—f ， , 鹽 酯酸 菲氯 I 氫 2 ， I J 7 4 基 I 1 乙基 I >—^氯 2 基八 t 氧 - 一 苯 ο 1D /—^ 1± 4 基， ， 甲 9 1 ] ， 基基 a 甲胺 8 二}， ， 基 8 酸乙， 甲基 7 基氧 ， 胺甲 6 I 5 i-Η CXI LO 2 ( ， 1 雙 b 7 α 7
訂---------線I 基 炔 丙 a 8 2 菲 匕曰 S b 4 3 9 5 S Μ 鹽 酸 氯 氫 2 醇 二 菲- 7 2 2 2 IX 例 基 炔 乙 氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -234- A7 1272264 B7 _ 五、發明說明（232) 2，3 ，4，4a ，9，10，10a —八氫基—4a — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2 — 〔4— (4 —嗎啉基甲基）苯氧基〕乙基〕一，〔 2R— (2a，4aa，l〇a^〕〕—，MS:496 實例1 2 3 胺基甲酸，二甲基一，7 — （氯乙炔基）— 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 — 羥基一 4b —〔2 -〔4 一〔4一嗎啉基甲基〕苯氧基〕 乙基〕一2 —菲酯，〔4bS — (4ba，7a，8a/3 )〕—，氫氯酸鹽，滅3:567 實例124 2，7 -菲二醇，2 —（氯乙炔基）—4a 一〔2 —〔4 一 〔（二甲胺基）甲基〕苯氧基〕乙基〕— l，2，3，4，4a，9，l〇，10a —八氫基一， 〔2R— (2a，4aa，l〇a/3〕〕—，MS: 4 5 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例125 胺基甲酸，二甲基一，7 —（氯乙炔基）一 4b —〔2 —〔4 —〔（二甲胺基）甲基〕苯氧基〕乙基 〕4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —羥基一2 —菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷 )〕—，氫氯酸鹽，MS:525 實例1 2 6 胺基磺酸，二甲基—，7 —(氯乙炔基）一 4b —〔2 — 〔4 —〔（二甲胺基）甲基〕苯氧基〕乙基 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（233) 〕—4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基— 7 —羥基—2 —菲酯，〔4bS— (4ba，7a， 8a/3)〕一，氫氯酸鹽，MS:561 實例1 2 7 2，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）—1 ， 2，3 ，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—4a — 〔2—〔 4 一 （羥甲基）苯氧基〕乙基〕一，〔2R—( 2a ，4aa ，l〇a^〕〕一，熔點：179 — 186
°C 實例128 苯甲醛，4 一〔2 —〔2—(氯乙炔基）一 1 ，3 ，4，9 ，10，10a —六氫基—2，7 —二羥 基一 4a(2H)—菲基〕乙氧基〕—，〔2R— (2α ，4aa，lOayS〕〕—，MS:407 (Μ— 18) + ο 實例129 2 ，7 —菲二醇，2 —（氯乙炔基）—1 ， 2 ，3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a — (2 —苯氧基乙基）—，〔2R — (2a，4aa， 10a/3〕〕—，MS:379 (M— 18) + 實例1 3 0 萘並〔1 ，2 — d〕噻唑—7 —醇，2 —胺 基—7—(氯乙炔基）—4，5 ，5a ，6 ，7，8 ，9 ，9a —八氫基一9a—(苯甲基）—，〔5aR，S — ------------Κ----訂---------線01^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -236- !272264
a a 五、發明說明（234) 7 /5 ， 9 a /3 )〕一 將製備例1 4標題產物（4 6毫克）及硫脲（2 2毫 % )之乙腈（2毫升）溶液於迴流下加熱8小時，再將反 應、於真空中濃縮，令之分界於飽和水性碳酸氫鈉及氯仿間 ’將有機層於硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮，再於矽膠上 (4 0 %乙酸乙酯/己烷）上進行急驟色層分離以得無色 固狀物，2 5毫克，鋰基- 2 -氯乙炔之添加係使用上示 實例8所述之一般步驟進行，即得黃褐色固狀之實例標題 化合物，7毫克，MS : 373。 實例1 3 1 甲醯胺，N —〔 7 —(氯乙炔基）一4， ’ 5a，6，7，8，9，9a —八氫基一 7 —經基― 9a—(苯甲基）萘並〔1 ，2 — d〕噻唑一 2 —基〕 ，〔5aR，S— (5aa，7 冷，9ay5)〕一 ο 所， 中代 取 3 經 1 中 例應 實反 及化 4 環 1 脲 一 硫 1 於 1 乃 例胺 備醯 製甲 示基 上甲 於二 似 惟 類 ， 用驟 使步 之 述 -----------------:----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ 物 產 題 標 例 實 此 爲 其 物 生 衍 醯 甲 I Ν 之 關 1—_ 相 ο 得 4 即 ： 4 c 例 2 _ | a 備 3 8 9 制衣 1 基 9 ，將 例炔 I Θ 實乙基 7 並 苯 I Η 基 甲 苯 唑 醇 a a 物 產 題 標 5 4 4 肼 及 \)y 克 οα α 氯氫 Γ\ 八 毫 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 237- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23句 克）之乙醇（7毫升）/水（1毫升）溶液於室溫下攪拌 1 6小時，再將反應稀釋至乙酸乙酯中，以水’飽和水性 氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，及進行急驟色層分離 以得無色泡沬狀物，1 9 0毫克，而後將乙醇（1 〇毫升 )，2 0 %硫酸/水（體積/體積）加至此泡沬狀物中’ 並將所有溶液迴流5小時，再將反應稀釋至乙醚中’以飽 和水性碳酸氫鈉，飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上 乾燥及於真空中濃縮以得金色油狀物，鋰基- 2 -氯乙炔 之添加係使用上示實例8中所述之一般步驟進行，即得黃 褐色泡沬狀之此實例標題化合物，1 2 9毫克，M S : 3 4 1。 實例133 2Η -苯並〔g〕吲唑一 7 —醇，7—(氯 乙炔基）一4，5 ，5a ，6 ，7，8 ，9 ，9a —八氫 基一9a —(苯甲基）一，〔5aR，S — (5a<2’ 7 /3 ， 9 a /3 )〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 2中所述 之步驟製得。 實例1 3 4 苯並〔h〕喹唑啉一 8 -醇，2 —胺基一 8 —(氯乙炔基）—5，6，6a，7，8，9，10， l〇a —八氫基一l〇a—(苯甲基）一，〔6aR，S —(6aa，8/3，10ae)〕— 將鈉金屬（2 5毫克）之異丙醇（1 · 5毫升）溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 238- ------------餐——l·— — 丨訂--------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264
五、發明說明（2岣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
及硫酸奎尼定（1 0 7毫克）迴流1小時，而後將製備例 1 5標題產物（1 5 4毫克）加入，再連續迴流2 4小時 ’繼而根據類似於實例1 3 2中所述之步驟逐步且細心完 成，即得無色泡沬狀之此實例標題產物，4 3毫克，M S :3 6 8 ° 實例1 3 5 2 —菲酚，2 —(氯乙炔基）一 2 ，3，4 ，4a ，9 ，10 —六氫基一7 —甲氧基一4a —(苯甲 基）一，（2 R -順式）— 此實例之標題化合物係藉類似於上示實例8中所述之 步驟製得，M S : 3 6 1 ( Μ - 1 7 ) +。 貫例 136 2 —菲酚，2，3，4，4a，9，10 — /、氣基一7 —甲氧基—2 —苯基一4 a —(苯甲基）一， (2 R —順式）— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5毫升四氫呋喃及1·3毫升苯基鎂化氯加至以火 焰乾燥之燒瓶中。再將實例3標題產物（2 0 0毫克）之 5毫升四氫呋喃逐滴加至於〇 °c下之飽和溶液中。而後將 反應於0 °C下攪拌1小時，使用氯化銨令反應中止，以乙 酸乙_萃取，於硫酸鈉上乾燥並予過濾。再將混合物於砂 膠上進行急驟色層分離（2 5 %乙酸乙酯之己烷液），即 得淡黃色固狀之實例標題產物，2 4 5毫克，產率9 8 % ，MS:379 (M—17)+。 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23乃 實例 137 2，7 —菲二醇，2，3，4，4a，9, 10 —六氫基一 2 ，4a —雙（苯甲基）一，（2S -順 式）一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，MS:379 (M—17)+。 實例 138 2，7 - 菲二醇，2，3，4，4a，9, 10 —六氫基一 4 a—(苯甲基）一2 — （2 —吼D定基） —，（2 R -順式）— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得。 實例 139 2 (3H) —菲酮，4，4a ，9 ，10 — 四氫基一 7— (4 —硝基苯氧基）一 4a —（苯甲基）一 ，（R )- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，M S : 4 2 6 ( Μ + 1 ) +。 實例1 4 0 - 1 4 3標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 實例 14〇 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —( 1，2 —丙二烯基）一，（4aS，l〇aR)-，MS :3 2 9 ( Μ - 1 7 ) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -240 - ----K----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 _B7 _ 五、發明說明（238) 實例 141 2，7 —菲二醇，2，3，4，4a，9, 10 —六氫基一 2 — （2 —萘甲基）一4 a —(苯甲基） —，（4aS) —，MS:429(M— 17) + 實例 142 2，7 —菲二醇，2，3，4，4a，9, 10 —六氫基一 2 - （2 —萘甲基）一4 a —(苯甲基） —，（4aS) —，MS:429 (M— 17) + 實例 143 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 ，4a —雙（苯甲基）一 ，（4aS) —，MS:416(M+18) + 實例144 2，7 -菲二醇，2 —（氯乙炔基）—2 ， 3 ，4 ，4a ，9 ，10 —六氫基一4a —(苯甲基）一 ，（2 R —順式）—， 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8中所述之步 驟製得，MS: 347 (M— 17)+。 實例145 2，7 —菲二醇，2 —乙炔基一2 ，3 ，4 ，4a，9，l〇一六氫基一4a—(苯甲基）一，（ 2 R —順式）一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5中所述之步 驟製得，M S : 3 1 3 ( Μ — 1 7 ) +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -241 - -----^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 _B7__ 五、發明說明（239) 實例 1 4 6 - 1 4 7 實例1 4 6 - 1 4 7標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 實例1 4 6 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a，9，l〇 ，l〇a —八氫基—2 -苯基一4a—(苯甲基）一 ’（ 4aS，10aR) ，MS:367(M— 17) + 實例1 4 7 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a，9，10 ，10a —八氫基一2 —苯基一 4a —（苯甲基）一，（ 4aS，l〇aR) ，MS:367(M— 17) + 實例148 2，7 —菲二醇，2 —乙炔基—1 ，2，3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，10a —八氫基一4a —(苯甲 基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 3 5 〇（Μ + 1 8 ) +。 實例1 49 2，7 —菲二醇，2 -環丙基—1 ，2，3 ，4，4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲 基）一，〔2R— (2a，4aa，10a/3) — ----κ----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -242- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24〇) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，MS: 331(M—17)+。 實例1 5 0 2，7 -菲二醇，2 —(環丙基乙炔基）一 l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基— 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a yS )— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 3 5 5 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 1 5 1 2 ，7 —菲二醇，2 — 丁基—1 ，2，3， 4 ，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氨基一4a —(苯甲基 )—，（4aS，l〇aR) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，M S : 3 8 2 ( Μ + 1 8 )十。 實例 1 5 2 — 1 5 3 實例1 5 2 - 1 5 3標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 152 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一 2 —( 2 —噻吩基）一，（4aS ，l〇aR) —，MS : 3 7 3 ( Μ - 1 7 ) +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -243 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（241) 實例 153 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —( 2 —吡啶基）一，〔2R— (2α，4δα，1〇3^) 〕—，MS:386 (M+1)+。 實例 154 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10，l〇a —八氫基—4a —(苯甲基）一，〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6中所述之步 驟製得，M S : 3 0 9 ( Μ + 1 ) +。 實例1 5 5 2，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）一 1 ， 2 ，3 ，4 ，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — (苯甲基）一，〔2S— (2a，4aa，l〇a 冷）〕 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8中所述之步 驟製得，MS:349(M—17)+。 實例 156 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一2—( 2，3，3 —三氟基—1—丙炔基）—，〔2R — (2α ，4aa，l〇a/3)〕— 將5升三頸式圓底燒瓶內裝備乾冰冷凝器及滴液漏斗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -244 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 -------B7__ 五、發明說明（242) 。在燒瓶內裝入1000毫升無水四氫呋喃，再將3，3 ’ 3 -三氟丙炔氣體成泡吹入1 〇分鐘，此期間約有 1 〇 0克（約1 5當量）氣體冷凝。而後將溶液冷卻至 —78 °C，將200毫升正丁基鋰（2 · 5M之己烷溶液 ’約8當量）經由滴液漏斗徐緩加入，繼而將所得混合物 於一 7 8 °C下攪拌1小時，而後將3 0 0毫升無水四氫咲 喃加至反應燒瓶中將2 0克初始化合物，2 ( 1 Η ) -菲 酮，4a—(苄基）—3，4，4a，5，8，9，10 ，10a —八氫基—7 —羥基—，〔4aS —〔4aa ( E ) ’ 10a/3〕〕一之200毫升四氫呋喃溶液逐滴加 入，其後將另外之5 0 0毫升四氫呋喃加入，將反應混合 物於- 7 8 °C下攪拌另一小時，將飽和水性氯化銨溶液加 入，將混合物以乙酸乙酯萃取三次，乾燥及濃縮。再藉於 二氧化矽上使用2 %乙酸乙酯之二氯甲烷液至5 %乙酸乙 酯之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化 ，即得2 0 · 8克黃白色固狀之此實例標題產物，M S : 3 9 9 ( Μ — 1 ) +。 -----^^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a 4 I 基 羥 V3/ I 7 - 基 1 氫 (六 2 -a 7 0 5 1 1—- 例 ο 酮 - \)/ Η 4 a 基 甲 苯 此得 製 步 之 述 所 中 7 例 實 示 上 於 似 類 藉 係 I 物 }合 式化3 順 題 ： | 標 S R 例 Μ Μ /(\ 7 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -245 - A7
實例 158 — 159 1272264 五、發明說明（243) 實例1 5 8 - 1 5 9標題化合物係藉類似於上示實例 8中所述之步驟製得。 實例1 5 8 2 ，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）一 1 ， 2 ，3 ，4，4a ，9 ，IQ，l〇a —八氫基—4a — (苯甲基）一，〔2S— (2a，4aa，l〇a 冷）〕 一，MS: 349 (M— 17)+。 實例159 2 ’ 7 一菲二醇，2—（氯乙炔基）—1 ， 2，3，4，4a ’ 9，1〇，1 〇a —八氫基—4a — (苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/5)〕 一，MS :349 (M— 17) +。 實例 1 6 0 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4 a ， 9 ，10，l〇a —八氫基—4a —(苯甲基）一2 —( 噻唑基）—，（4aS，l〇aR) — K—訂—------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步 之 述 所 中 9 例 實 示 上 於 似 類 藉 係 物 合 9 化 3 0 : 標 S 例M 實’ 此得 製 驟 2 Μ 例 3 醇 ο二 1 菲， 基 甲 苯
R 1 β一 4 α Νί/ 1 3 基基 ο 快ml 乙八， 氯 I Θ (88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -246- A7 1272264 _B7 _ 五、發明說明（244) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8中所述之步 驟製得，MS:349 (M—17)+。 實例 162 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，10a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —( 1—丙炔基）一，〔2S— (2a，4a^，10a/3) 〕一 ， 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 3 4 9 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 1 6 3 — 1 6 4 實例1 6 3 - 1 6 4標題化合物係藉類似於上示實例 8中所述之步驟製得。 實例1 6 3 2，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）—1 ， 2 ，3 ，4，4a ，9 ， 1〇，10a —八氫基一4a — (苯甲基）一，〔2R — (2a ，4aa ，10aa)〕 —，MS: 349 (M— 17) + 實例164 2，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）一1 ， 2 ，3 ，4，4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a — (苯甲基）一，〔2S— (2a，4aa，10aA)〕 -，MS:349 (M— 17) + ---------------j----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -247- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（245) 實例 165 2 —菲腈，l，2，3，4，4a，9， 10，l〇a —八氫基一2 ，7 —二經基一 4 a —(苯甲 基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕一 於室溫下及於氮氣層下，將1 5 9毫克氰化鉀加至 7 5毫克實例6標題產物之甲醇（4毫升）液中，其後將 0 . 0 7 0毫升乙酸加入，再將混合物於室溫下攪拌過夜 ，使用飽和碳酸氫鈉令反應中止，以乙酸乙酯萃取，於硫 酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再將粗製產物使用0 · 5 %丙酮之二氯甲烷液非爲洗提液進行柱色層分離而予以純 化，即得2 0 · 4毫克白色固狀之此實例標題產物。 MS：322 (M+1)+13 1 3 C NMR (100MHz ， CDs〇D) (5 ； 24.8，27.8，33.6，36.0， 37·6，39.3，43.6，44.0，74·6, 111.3，114.6，125.6，126.8， 127.0，127.9，130.7，133.8， 136.8，138.0，155.1° 實例 166 2 —菲腈，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基一2 ，7—二羥基—4a—(苯甲 基）—，（4aS，l〇aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 6 5中所述 之步驟製得。 ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -248- 1272264
五、發明說明（2祁） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) c NMR(10〇MHz，CD3〇D)5 26·2，29.3，35.1，37.4， 9·1，41.6，45.1，45. 5，71 ΐ2·7，116·0，127·1，128.3 28·4，129.4，132· 1，134·9 38·6，139.5，156·5° 實例 167 2 —菲腈，1，2，3，4，4a，9， 1〇’ l〇a —八氫基一7 —〔 〔 （4一甲苯基）磺酿〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基〕一4a—(苯甲基）一，（4aS，l〇aR) — 將甲磺醯氯（0 · 1 3毫升）徐緩加至於〇 °C下，於 氮氣層下之正攪拌之106毫克相關酚之0·1毫升三乙 胺及1毫升無水二氯甲烷溶液中，再令反應加溫至室溫4 小時，而後至4 0 °C過夜，而後使用水令反應中止，繼而 將混合物以二氯甲烷萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶 液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再於二氧化 矽上使用2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗提液進行急驟色 層分離而予以純化，即得6 3毫克白色結晶固狀之此實例 標題產物，MS:489(M+18)+。 實例168 2，7-菲二醇，4a — (2，3 —二羥基 丙基）一1 ，2，3，4，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八 氫基一，〔2R— (2a，4aa， l〇a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6中所述之步 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -249"- 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（247) 驟製得。I R (純試料）3 3 8 0，2 9 2 9，1 6 1 2 c m ~ 1 〇 貫例 169 乙酸月女 ’N —〔5 —〔3 — (3 ，4，9，
10 —四氫基一 7 —甲氧基一2 —合氧基一4 a (2H) 一菲基）—1 一丙烯基〕一 2 —吼d定基〕一，〔S—(E )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 5中所述之 步驟製得。MS:403(M+1)+。 實例 170 2 —菲腈，1，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—7 —羥基—4a —(苯甲基）— ，（4 a S，1 〇 a S ) 將實例1 6 7標題產物（2 0毫克）及氫氧化鉀（ 38毫克）於乙醇（0 · 7毫升）及水（0 · 7毫升）混 合，再將混合物迴流過夜，而後以乙酸中和，以乙酸乙酯 萃取，乾燥及濃縮至乾，再將粗製混合物藉使用5 %異丙 醇之己烷液作爲洗提液進行柱色層分離而予以純化，即得 1 · 2毫克白色固狀之此實例純標題產物，M S : 3 1 8 (Μ + 1 ) +。 實例1 7 1 - 1 7 4標題化合物係藉類似於上示實例 8中所述之步驟製得。 實例171 乙醯胺，Ν —〔5 —〔3 —〔2 —氯乙炔基 .—Κ—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -250- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（248) 〕一3 ，4 ，9 ，10 —四氫基一2 ，7 —二羥基一4a (2H) -菲基〕—1 一丙烯基〕—2 -吡啶基〕一，〔 2R，4a (E)〕，MS:449 (M+l)+。 實例172 2，7 -菲二醇，2—(氯乙炔基）—1 ， 2，3 ，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基一 4a — (2 —丙烯基）一，〔2R— (2a ，4aa ，l〇a 冷 )〕一 1 H NMR (40 0 MHz ， CDs 〇D) (5 4.90- 4.97 (m，2H)， 5.45-5.61 (m，lH)， 6.51 — 6.53(m，2H)， 6.95(d，lH，J 二 9)。 實例1 7 3 2，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）一 1 ， 2，3，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—4a — (2 —丙烯基）一，〔2S — (2α ，4a 冷，l〇aa )〕一 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) δ 4·90 — 4.96 (m，2H)， 5.53 — 5.6〇（m，lH)， 6.48 — 6.51(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -251 - K----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（249) 實例174 2，7 -菲二醇，2 —(氯乙炔基）—1 ， 2 ，3 ，4 ，4a ，9 ，10 ， l〇a —八氫基一4a — (2 —丙烯基）一，〔2S— (2a，4a/3，l〇a 冷 )〕一 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) δ 4·87 — 5.46 (m，2H)， 5·70 — 5.8〇（m，lH)， 6.50(d，lH，J = 2.7)， 6.57(dd，lH，J = 2.7，8.5)， 7.04(d，lH，J = 8.5)。 實例 175 2 (3H) —菲酮，4，4a ，9 ，10 — 四氫基一 7 —羥基—4a— (2 —丙烯基）一，（S) — 1 H NMR (400MHz ， CDsOD) 5 4·95 — 5.〇l(m，2H)， 5.60 — 5.75(m，2H)， 5 · 9 5 ( s，1 H )， 6.58(d，lH，J = 2.6)， 6.73(dd，lH，J = 2.6，8.5)， 7.12(d，lH，J=8.5)。 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3中所述之步 驟製得。 實例 1 76 2 (1H) —菲酮，3，4，4a ，9， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -252 - ----l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 __B7_五、發明說明（25〇) 1〇，l〇a —六氫基一 7 —羥基一4a — （2 —丙烯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 示 下 或 示 上 於 似 類 | 藉 }係3 式物： 反合 S I 化Μ 題， 標 得 4 例製 { 實驟 ， 此步 I 之 } 述 _a s 所 中 6 例 + Μ 7 5
， - ) a I 4 a ) _ o 基基 1 炔氫， 乙八 s 氯 I a ca4 1 o ( CX1 Γ-Η ， 醇 o J 二 1 基 菲，乙 一 9 ) 7 ， 基 ， a 琳 2 4 嗎 5 I 7 4 4 7 ， ( IX 0〇 | 例 ， 2 竇 2 C 示 。 上+ \ly 於1 似+ 類M 藉 C 係 物 合 3 化： 題 S 標Μ 例， 實 得 此 製 驟 步 2 4} , 基 8 4 烯 7 ， 丙 1± CO I 例 ， 2 竇 2 c 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之 述 所 中 3 3 例 9 9 ο 基基 ， 炔氫 α 乙八 a 氯 I 4 /IVa， 1 ο a 2 12 醇 o I 二 1 R 菲 ，2 a 4
α a ο IX 物 合 化 題 標 8 例 實 備 製 供 示 上 藉 係 物 合 化。 題得 標製 例驟 實步 此之 述 所 \1/ D 〇 3 D C Ζ Η Μ ο ο 4 κ(ν R Μ Ν Η 9 9 4 I 5 9 4 ο 8 5 I 〇 6 5 d ο 5 6 Η Η IX d d /(V 7 5 6 Η IX d /IV 3 ο 7 訂---- Η Η 2 2m m \)/ 4 2 2 4 8 5 8 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -253- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（251) 實例179 2 ，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）—1 ， 2，3，4，4a，9，l〇，10a —八氫基一4a — 〔2— (4 —羥基—1 一哌啶基）乙基〕一，〔2R—( 2 a，4 a α，1 0 a /3 )〕—，MS : 4 0 4 ( Μ + 1 )+ 實例180 2，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）一 1 ， 2 ，3 ，4，4a ，9 ，1〇，10a —八氫基一4a — 〔2— (4 —甲基一 1—哌嗪基）乙基〕一，〔2R—( 2 a，4a α，1 0 a /3 )〕—，MS : 4 0 3 (M+l )+ 實例181 2，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）—1 ， 2，3，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—4a — 〔2 — 〔4 —〔2— (2 —羥基乙氧基）乙基〕一1—哌 嗪基〕乙基〕一，〔2R— (2a，4aa，l〇a；8) 〕—，MS:477 (M) 實例1 8 2 2，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）—1 ， 2，3 ，4，4a ，9 ，1〇，10a —八氫基一4a — (2 —羥基—2 —苯乙基）—，〔2R — (2a，4aa ，1 〇 a 0 )〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -254- -----------------:----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（252) 之步驟製得，M S : 3 9 6 ( Μ )。 實例183 2 — 丁烯酸，4 —〔2—(氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，1 〇，1 0 a —六氫基一2 ，7 —二羥基 —4a (2H) —菲基〕一，乙酯，〔2R —〔2α， 4 a α ( Ε ) ，l〇a/3〕〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 5中所述之 步驟製得，MS:406 (M+18)+。 實例184 4a (2H)—菲乙醛，2 —（氯乙炔基） —1 ， 3 ，4，9 ， 1〇，l〇a —六氫基一2 ，7 —二 羥基一，〇一甲基肟，〔2R — 〔2a，4aa， 1 〇 a /3 〕〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 4中所述之 步驟製得，1 H NMR (400MHz ，CD3〇D) 5 3.7〇（s)&3.74(s，3H)。 實例 185 2 (1H) —菲酮，3，4，4a ，9， 10，10a —六氫基—7 —羥基—4a —丙基—，（ 4 a R —順式）— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7中所述之步 驟製得，1 H NMR (400MHz ，CD3〇D) 5 〇.826(t，3H，J = 7)， MS:276 (M+18)+。 ------------—r—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -255- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（253) 實例 186 2 —菲酚，4b ，5，6，7，8，8a ， 9 ，10 —八氫基—4b —丙基一 7 —丙叉—，〔4bR —(4ba，7Z，8aa)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 8中所述之 步驟製得，M S : 2 8 5 ( Μ + 1 ) +。 實例 187 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4a ， 9，10，l〇a —八氫基—4a — (2 —丙烯基）—2 —(1—丙炔基）—，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 2 7 9 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 1 8 8 — 1 8 9 實例1 8 8 - 1 8 9標題化合物係藉類似於上示實例 7中所述之步驟製得。 實例 188 2 (1Η) —菲酮，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —六氫基一7 —經基一4a—丙基一 ’（ 4aR —反式）—，MS:259 (M+l) + 實例 1 8 9 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4 ’ 4 a ， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一2 ，4a — 一丙基一’〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -256- -----------------ί----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（254” 2R—(2a，4aa，l〇a/S)〕—，MS:285 (Μ - 1 7 ) + 實例1 9 Ο 哌嗪，1 —〔 4 —〔 2 —(氯乙炔基）—1 ，3 ，4 ，9 ，1〇，1〇a —六氫基一2 ，7 —二羥基 —4a (2H) -菲基〕—1—合氧基—2 — 丁嫌基〕— 4 一〔2— (2 —羥基乙氧基）乙基〕一，〔2R—〔 2a，4aa(E) ，l〇ayS〕〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 7中所述之 步驟製得，M S : 5 1 7 ( Μ )。 實例 191 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，10a —八氫基一4a —丙基一，〔2S—( 2a，4aa，l〇a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7中所述之步 驟製得，M S : 2 4 3 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 1 9 2 — 1 9 3 實例1 9 2 - 1 9 3標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 實例 192 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 ，4a —二丙基一，〔 2R— (2a，4aa，1 0 a α )〕—，MS:285 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -257 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -----··----訂---------*^秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（255) (Μ — 1 7 ) +。 實例 193 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 ，4a —二丙基一，〔 2 S — (2α ’ 4a/3 ’ 10aA)〕— ’MS . 285 (M — 1 7 ) +。 實例1 9 4 哌嗪，1 一〔 4 —〔 2 —（氯乙炔基）—1 ，3 ，4，9 ，10，l〇a —六氫基—2，7 — 一經基 —4a (2H) -菲基〕一 1 一合氧基一 2 -丁烯基〕— 4 —甲基一，〔2R — 〔2a，4aa(E) ，10α〕 〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 7中所述之 步驟製得，M S : 4 4 3 ( Μ + 1 ) +。 實例1 9 5 2，7 —菲二醇，2 —(氯乙炔基）—1 ， 2 ，3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a —
〔3— (2 - 噻吩基）一 2 -丙烯基〕—，〔4aS (E )〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 5中所述之 步驟製得，M S ·· 3 8 2 ( Μ — 1 8 ) +。 實例 196 2 —菲酚，4b，5，6，7，8，8a， 9，10 —八氫基—4b ’ 7 —二丙基—’ （4bR ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -258- -----;----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（256) 8 a S )— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 0中所述之 步驟製得，M S : 2 8 7 ( Μ + 1 ) +。 實例 1 9 7 — 2 0 2 實例1 9 7 - 2 0 2標題化合物係藉類似於上示實例 3 7中所述之步驟製得。 實例1 9 7 4 —哌啶醇，1 一〔 4 一〔 2 —(氯乙炔基 )—1 ，3 ，4，9 ，10，l〇a —六氯基一 2，7 — 二經基一 4a (2H) -菲基〕一 1 一合氧基一 2 — 丁烯 基〕一，〔2R — 〔2a ，4aa (E) ， 10a 冷〕〕 —，MS:426 (M— 17) + 實例1 9 8 2 — 丁烯醯胺，4 一〔 2 -（氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，1 〇，1 〇a —六氫基一2 ，7 —二羥 基一 4a (2H)—菲基〕一 N —〔3 —（一甲胺基）丙 基〕一，〔2R—〔2a，4aa(E) ，l〇a/3〕〕 -，MS:446 (M+1) + 實例1 9 9 2 — 丁烯醯胺，4 一〔 2 —(氯乙炔基）一 l，3，4，9，l〇，l〇a—六氫基一2，7 —二羥 基一4a (2H) —菲基〕一N，N —二乙基一，〔2R —〔2a，4aa(E) ，l〇a 冷〕〕―，MS: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -259- ------------------^----訂---------線* (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1272264 _B7___ 五、發明說明（257) 4 1 6 ( Μ + 1 ) + 實例2 0 0 2 -丁烯醯胺，4 一〔 2 -（氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，10 ，l〇a —六氫基一2 ，7 —二羥 基—4 a (2H) - 非基〕—N —〔3 — (4 —嗎琳基） 丙基〕一，〔2R — 〔2a，4aa(E) ，l〇a/3〕 〕—，MS:487 (M) 實例201 2 -丁烯醯胺，4 一〔2 -（氯乙炔基）一 1 ，3 ，4，9 ，1〇，10a —六氫基一2 ，7 —二羥 基—4 a (2H) -菲基〕一 N —（2 — 口比D定基甲基）— ，〔2R —〔2a，4aa(E) ，l〇ay8〕〕—， MS : 452 (M+l) + 實例202 2 — 丁烯醯胺，4 一〔2 —（氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，1 〇，10a —六氫基一2 ，7 —二羥 基—4a (2H)—菲基〕—N — (4 —吡啶基甲基）一 ，[2R - [2α 5 4 a a (E) ， l〇a/3〕〕一， MS:451(M+1) + 實例2〇3 2 ，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）一1 ， 2 ， 3 ， 4 ， 4a ， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a- 〔3 — (2 —吼 D定基）一2 -丙烯基〕—，〔2R —〔 2a，4aa(E) ，l〇a/3〕〕一 ----κ----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -260- A7 1272264 B7__ 五、發明說明（258) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 5中所述之 步驟製得，MS:394(M+1)+。 實例2 0 4 2 — 丁烯醯胺，4 —〔 2 —(氯乙炔基）— 1 ，3 ，4，9 ，1 0，1 0 a —六氫基—2，7 —二羥 基—4a (2H)—菲基〕一 N -〔2 — (4 —吡啶基） 乙基〕一，〔2R — 〔2a，4aa(E) ，l〇a/S〕 〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 7中所述之 步驟製得，MS:465(M+1)+。 實例2〇5 2，7 —菲 二醇 ，2 —（氯乙快基）— 1， 2，3，4 ，4 a ，9 ， 10 ，l〇a —八氫基一4 a — 〔3 — （ 5 一異鸣唑基） 一 2 一丙烯基〕一，〔4a S ( E ) ， 1 〇 a 冷〕〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 5中所述之 步驟製得，M S : 3 6 6 ( Μ — 1 7 ) +。 實例2 0 6 2 -丁烯醯胺，4 一〔 2 -（氯乙炔基）一 1 ，3 ，4 ，9 ，1〇，l〇a —六氫基一2 ，7 — —經 基—4a (2H) —菲基〕一N —乙基—，〔2R —〔 2a，4aa(E) ，l〇a/3〕〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 7中所述之 步驟製得，MS: 370 (M - 17)+。 -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -261 - A7 1272264 B7__ 五、發明說明（259) 實例2〇7 2 —菲羧酸，4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b -（2 —丙烯基） —7— (1—丙炔基）—，〔4bS— (4ba，7a， 8 a /3 )〕—， 1 3 C NMR(1〇〇MHz，CDC13)(5 116.6，168.5° 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得。 實例2〇8 — 1 0 9 實例2 0 8 - 2 0 9標題化合物係藉類似於上示實例 8中所述之步驟製得。 實例208 2，7 -菲二醇，2—(氯乙炔基）—1 ， 2，3，4，4a，9，10，l〇a —八氫基一4a — (3 —苯丙基）—，〔4aR〕—，MS:377 (M — 17) + 實例209 2，7 —菲二醇，2—(氯乙炔基）—1 ， 2，3，4，4a，9，10，l〇a —八氫基一4a — (3 —苯丙基）一，〔2S— (a，4a 冷，10aa) 〕一，MS:377 (M— 17) + -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 262- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26〇) 實例 2 1 0 — 2 1 2 實例2 1 0 - 2 1 2標題化合物係藉類似於上示實例 1 8中所述之步驟製彳辱。 實例210 2—菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—4b — (2 —丙烯 基）—7— (1—两炔基）—，〔4bS_(4ba， 7α，8a/3)〕〜，MS: 324 (M+1) + 貫例21 1 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—N，N —二甲基— 4b -（2 -丙烯基）一 γ 一（1 一丙炔基）一，〔 4bS- (4ba，7a，8a；S)〕-，MS:353 (Μ + 1 ) + 實例212 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 -八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） 一 7— (1—丙烯基）—，〔4bS— (4ba，7a， 8a/3)〕—，MS:374(M+1) + 實例 2 1 3 — 2 1 4 實例2 1 3 - 2 1 4標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -263- ----------------J----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（261) 實例 213 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯丙基）一2— (1 — 丙炔基）一，〔2尺一（2<^，43(^，1〇8/5)〕一 ，MS : 313 (M— 17) + 實例 214 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯丙基）一 2— (1 — 丙炔基）一，〔23—(26^，43/?，1〇3^)〕一 ，MS:313(M— 17) + 實例 2 1 5 — 2 1 6 實例2 1 5 - 2 1 6標題化合物係藉類似於上示實例 1〇中所述之步驟製得。 實例215 2 —菲酚，7 —氟基—1，2，3，4， 4a ，9 ，10，l〇a —八氨基—4a —(苯甲基）— 2 —丙基一，（4aS，l〇aS) — ，MS:352( Μ ) 實例216 2 —菲酚，7 —氟基—1，2，3，4， 4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一 2 —丙基—，（4aS，l〇aS) — ，MS:352( Μ ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -264- -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（262) 實例217 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8 a ，9 ，1〇一八氯基一7 —經基一N —甲基一4b — (苯甲基）一7—（1一丙烯基）一，〔4bS—( 4ba，7a，8ay8)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 8中所述之 步驟製得，M S : 3 8 8 ( Μ + 1 ) +。 實例 2 1 8 — 2 1 9 實例2 1 8 - 2 1 9標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例218 2 —菲酚，7 —氟基—1，2，3，4， 4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一 2—(1—丙炔基）一，〔23—(20，43冷， lQaa)〕—，MS:331(M— 17) + 實例2 19 2 —菲酚，7 —氟基—1，2，3，4， 4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一 2— (1—丙炔基）一，〔2R— (2a，4aa， l〇a/3)〕-，MS:331(M— 17) + 實例220 2 —菲甲醯胺，4b — 〔 （2 ，2 —二甲基 —1 ，3 —二鸣茂烷—4 —基）甲基〕—4b ，5，6 ， 7，8，8 a ，9 ，1 0 —八氫基一 7 —羥基—7 — ( 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -265- -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（263) —丙炔基）一，〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 8中所述之 步驟製得，M S : 3 9 8 ( Μ + 1 ) +。 實例 221 2 —菲羧酸，4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b—(苯甲基）—7 —(1—丙烯基）一，甲酯，〔4bS— (4ba，7/3 ，8 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 4中所述之 步驟製得，M S : 3 7 1 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 222 2 —菲甲醇，4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基—a ，a —二甲基一4b —(苯甲基）一7 — (1 —丙烯基）一，〔4bS —( 4ba，7a，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 9中所述之 步驟製得，M S : 3 7 1 ( Μ — 1 7 ) +。 實例223 胺基甲酸，〔4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —(苯甲基）—7 一（1—丙嫌基）一 2 —非基〕一 ’ 2 —（一甲胺基）乙 酯，〔4bS— (4ba，7a，8a^)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 8中所述之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -266 - -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1272264 _B7___ 五、發明說明（264) 步驟製得，MS:461(M+1)+。 實例224 2—菲酚，7—（氯甲基）—1 ，2 ，3 ， 4 ，4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基 )—2— (1—丙炔基）—，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 3 6 1 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 225 — 231 實例2 2 5 - 2 3 1標題化合物係藉類似於上示實例 1 8中所述之步驟製得。 實例225 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —（3 —苯基 —2 —丙烯基）一 7 — (1—丙烯基）一，〔4bS—( 4ba，7a，8a/3) 〕一 ，MS:4〇0 (M+l) + 實例226 2 —菲曱醯胺，N —〔2 — （二甲胺基）乙 基〕一4b，5，6，7，8，8a，9，l〇一八氫基 一 7 —羥基一4b—(苯甲基）—7— (1 —丙烯基）一 ，〔4bS—(4ba，7a，8ay8)〕—，MS·· 4 4 5 ( Μ + 1 ) + ----------------κ----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 267- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（265) 實例227 2 —菲甲醯胺，N —〔6 —(二甲胺基）己 基〕—4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基 一 7 —羥基一 4b —(苯甲基）一 7 —（1一丙烯基）一 ，〔4bS— (4ba，7a，8ay8) 〕一，MS: 5 〇 1 ( Μ + 1 ) + 實例228 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —（苯甲基） 一 7 —（ 1 —丙炔基）—N —〔 2 — ( 1 —吡咯啶基）乙 基〕一，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一， MS:471(M+1) + 實例229 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔3 — (4 — 甲基一 1 一哌嗪基）丙基〕一 4b —（苯甲基）一 7 —（ 1—丙炔基）一，〔4bS — (4ba，7a，8a/3) 〕—，MS:514(M+1) + 實例230 2 —菲甲醯胺，N —〔3 — （二甲胺基）丙 基〕—4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基 一 7 —羥基—4b —（苯甲基）一 7 —（1 一丙烯基）一 ’ 〔4bS— (4ba，7a，8a/3) 〕—，MS: 4 5 9 ( Μ + 1 ) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -268- ----------------l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 B7_ 五、發明說明（266) 實例231 2 —菲甲醯胺，4b’5，6，7’8， 8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔2 — (4 — 嗎啉基）乙基〕一 4b—(苯甲基）一7 — (1—丙炔基 )—，〔4bS—(4ba，7a，8a/3)〕—，MS ·· 4 8 7 ( Μ + 1 ) + 實例232 2 —菲甲醯胺，4b，5 ’ 6，7，8， 8a ，9，10 —八氫基—7 -經基—N —〔2 — (4 — 嗎啉基）乙基〕一 4b —（苯甲基）一 7 — (1—丙炔基 )_， 〔4bS— (4ba，7a，8a^)〕一氫氯酸 鹽 此實例標題化合物爲實例2 3 1標題化合物之氫氯酸 鹽，MS : 487 (M+l)+。 實例 233 — 237 實例2 3 3 - 2 3 7標題化合物係藉類似於上示實例 1 8中所述之步驟製得。 實例233 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基一 4b —(苯甲基） —7— (1—丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7/3, 8a/3)〕—，MS:374(M+1) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公^69- ' ' -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（267) 實例234 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔3— (1H —味d坐一 1—基）丙基〕—4b—(苯甲基）—7 —（1 —丙炔基）一，〔4bS— (4ba ，7a ，8a 卢）〕 —氫氯酸鹽，MS:483(M+1)+ 實例235 2 —菲甲醯胺，N —〔4—(二甲胺基）丁 基〕—4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基 一7—經基一4b—(苯甲基）一7—(1—丙炔基）一 ，〔4bS— (4ba，7a，8a/3) 〕一，MS: 4 7 3 ( Μ + 1 ) + 實例236 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —經基一N — 〔3— (4 — 嗎啉基）丙基〕一 4b -（苯甲基）一 7 —（1 一丙快基 )—，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一，MS :501 ( Μ + 1 ) + 實例237 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一N — 〔3— (4 — 嗎啉基）丙基〕—4b -（苯甲基）一 7 —（1 一丙炔基 )—，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕一氫氯酸 鹽，MS:501(M+1) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -270 - -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（268) 實例 238 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10，10a —八氫基—4a —丙基—2— (1—丙 炔基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 2 8 1 ( Μ — 1 7 ) +。 實例239 — 24〇 實例2 3 9 - 2 4 0標題化合物係藉類似於上示實例 1 8中所述之步驟製得。 實例239 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—N — (3 —甲氧基 丙基）一 4b —（苯甲基）—7 —（1 一丙炔基）一’〔 4bS— (4ba，7a，8a/3) 〕—，MS:446 (Μ + 1 ) + 實例24〇 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔3 — (2 — 甲氧基乙氧基）丙基〕一 4b — （苯甲基）一 7 — （1 一 丙炔基）一，〔4乜8—(413^，76^，83冷）〕一 ，MS : 490 (M+l) + 實例241 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一4b —(苯甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 271 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（269) 一 7 —（1 一丙炔基）—N— (4 —吼D定基甲基）一，〔 4bS— (4ba，7a，8a/3)〕— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 · 0毫升2 · 0M三甲基鋁之甲苯液加至於〇 °c 下，於氮下之正攪拌之7 7 9毫克4 一胺甲基吡啶之1 0 毫升二氯甲烷溶液中，再將混合物於〇 °C下攪拌2 0分鐘 ，而後於室溫下攪拌1小時，繼而將3 5 0毫克實例1 4 標題化合物之5毫升二氯甲烷液加至此混合物中，再將混 合物加熱至迴流過夜。而後將1 N氫氯酸逐滴加至反應混 合物中直至水性層之P Η約4爲止，繼而將所得混合物以 乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉 於二氧化矽上使用5 %甲醇之二氯甲烷液至1 0 %甲醇之 二氯甲烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化 ，即得3 6 2毫克（8 7 % )白色固狀之此實例標題產物 ，MS:465 (M+1) + 實例242 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一 7 —羥基一N— 4b —(苯甲 基）一7-（1一丙炔基）一N—（4一吡啶基甲基）— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一，氫氯酸鹽 此實例標題化合物爲實例2 4 1標題化合物之氫氯酸 鹽，MS:465 (M+1)+。 實例243 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9，10_八氯基—7 —經基—4b —(苯甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H 272 - 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（27〇) 一 7— (1—丙炔基）—N -〔2— (4 -吡啶基）乙基 〕—，〔4bS- (4ba，7a，8a；S)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 1中所述 之步驟製得，MS:479 (M+l)+。 實例244 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一4b —（苯甲基） 一 7 —（1 一丙炔基）—N —（2 —吡啶基甲基）一，〔 4bS— (4ba，7a，8a/S)〕- 將2 6毫升2 · 〇 Μ三甲基鋁之甲苯液加至於〇 °C下 ，於氮下之正攪拌之6·2克2-胺甲基吡啶之80毫升 二氯甲烷溶液中。再將混合物於〇 °C下攪拌2 0分鐘，而 後於室溫下攪拌1小時，繼而將2 · 2克實例1 4標題化 合物（其係藉實例1 4中所述之步驟製得）之5 0毫升二 氯甲烷加至此混合物中，再將混合物加熱至迴流過夜。而 後將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水性層之p Η 約4爲止，繼而將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉 上乾燥’過濾，及濃縮至乾，再藉於二氧化矽上使用5 % 甲醇之二氯甲烷液至1 〇 %甲醇之二氯甲烷作爲梯度洗提 液進行急驟色層分離而予以純化，即得1 · 4克（5 3 % )白色固狀之此實例標題產物，M S : 4 6 5 ( Μ + 1 ) + 實例 245 — 247 實例2 4 5 - 2 4 了化合物係藉類似於上示實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -273- I----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) A7 1272264 ___B7 _ 五、發明說明（271) 2 4 4中所述之步驟製得。 實例245 2 —菲甲醯胺’ 4b ’ 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8， 8a ，9，10 -八氣基—7 —經基—4 b—(苯甲基） —7— (1 —丙炔基）—N —〔2— (2 —吡啶基）乙基 〕—，〔4bS—(4ba，7a，8a^)〕一，MS ·· 4 7 9 ( Μ + 1 ) + 實例247 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲基） 一 7 -（1 一丙炔基）一 N —〔（四氫基一 2 —呋喃基） 甲基〕一，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一， MS:458 (M+1) + 實例248 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一 4b —(苯甲基） —7 —（1 一丙炔基）—N— (3 —吡啶基甲基）_，〔 4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕— 將0 · 1毫升2 · 0 Μ三甲基鋁之己烷液加至於〇 t 下，於氮下之正攪拌之0 · 2 1毫升3 -胺甲基吡啶之1 毫升二氯甲烷溶液中。再將混合物於0 °C下攪拌2 0分鐘 ，而後於室溫下攬拌1小時，繼而將2 0毫克實例1 4標 題化合物之1毫升二氯甲烷加至此混合物中，再將混合物 加熱至迴流過夜。而後將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) - 274- ----------------l·---訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（272) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 中直至水性層之p Η約4爲止，繼而將所得混合物以乙酸 乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥’過濾’及濃縮至乾’再藉於 二氧化矽上使用5%甲醇之二氯甲烷液至1〇%甲醇之二 氯甲院作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化’即 得1 8毫克（7 5%)白色固狀之此實例標題產物’ MS ：4 6 5 ( Μ + 1 ) + 實例249 2 —菲甲醯胺，4b，5，6 ’7’ 8’ 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） —7— (1—丙快基）—N —（3 —批D定基甲基）一’〔 4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕一氫氯酸鹽 此實例標題化合物爲實例2 4 8標題化合物之氫氯酸 鹽，MS:465 (M+1)+。 實例250 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔2— (1 - 甲基一2 —吡咯啶基）乙基〕一4b—(苯甲基）—7 — (1—丙炔基）一，〔4bS — (4ba，7a，8a/3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，MS:485 (M+l)+。 實例251 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ’ 9，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔2 — (1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -275- Α272264
五、發明說明（273) 甲基〜2 —吡咯啶基）乙基〕—4b —（苯甲基）一7 — (1—丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) > 〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例2 5 1標題產物之氫氯酸鹽， MS : 485 (M+l)+。 實例 252 — 253 貫例2 5 2 - 2 5 3標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 252 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a —戊基一2 — (1—丙 炔基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一， MS: 3 〇9 (Μ- 17) + 實例 253 2，7 —菲二醇，4a — 丁基—1 ，2，3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—2 — (1—丙 炔基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a々）〕一， MS: 295 (M- 17) + 實例254 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 一羥基_4b —(苯甲基） 一 7 -（1 一丙炔基）—N〔3 -（1 一吡略D定基）丙基 〕一，〔4bS— (4ba，7a’8a0)〕— 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公β _ 276 _ '" 1272264 A7 B7 五、發明說明（274) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，MS:485 (M+l)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例255 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） 一 7 -（ 1 一丙炔基）一 N -〔 3 -（ 1 一吡咯啶基）丙 基〕一，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕一氫氯 酸鹽 此實例標題產物爲實例2 5 4標題產物之氫氯酸鹽， MS : 485 (M+l)+。 實例256 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲基） —7— (1—丙炔基）—N —〔3— (1H，1 ，2，4 —二口坐—1 一基）—丙基〕—，〔4bS — (4ba， 7 α，8 a ^ )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，MS:483(M+1)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例257 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲基） —7 — (1—丙炔基）—N —〔3 — (1H，1 ，2，4 —二哩—1 —基）—丙基〕—’ 〔4bS — ( 4 b 6K ? 7α，8a/3)〕—氫氯酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -277 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（275) 此實例標題產物爲實例2 5 6標題產物之氫氯酸鹽， MS:483 (M+1)+。 實例258 2，7 -菲二醇，4a -（3 -丁烯基）一 —1 ，2，3，4，4a ，9，10，10a —八氫基一 2— (1—丙炔基）—，〔2R— (2a，4aa，l〇 a 冷）〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，MS: 293 (M— 17)+。 實例259 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9，10 —八氫基—7 —經基—N —〔5 — (4 - 嗎啉基）戊基〕一 4b —（苯甲基）一7 —（1 一丙炔基 )—，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，MS : 529 (M+l)+。 實例260 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一 7 —羥基一N — 〔5— (4 — 嗎啉基）戊基〕一 4b—(苯甲基）—7 —（1 一丙炔基 )—，〔4bS— (4ba，7a，8a^)〕一氬氯酸 鹽 此實例標題化合物爲實例2 5 9標題化合物之氫氯酸 鹽，MS:529 (M+1)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -278 - ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（276) 實例261 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 8a ，9，10 —八氫基一 7 —羥基—4b —戊基—7 — (1—丙炔基）—N —〔3 — (1H— 1 ，2，4 —三口坐 —1—基）丙基〕一，〔4bR— (4ba，7a， 8 a θ )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，MS:463 (M+l)+。 實例262 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一 7 —羥基一4b —戊基一7 — (1—丙炔基）一 N —〔3— (1H— 1 ，2，4 —三嗤 —1—基）丙基〕—，〔4bR— (4ba，7a， 8a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例2 6 1標題產物之氫氯酸鹽， MS:463 (M+1)+。 實例 263 — 265 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 6 3 - 2 6 5標題化合物係藉上述供製備實例 5 9標題化合物所用之步驟製得。 實例2 6 3 胺基甲酸，二甲基一，7 — （氯乙炔基）— 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7- 甲氧基一4b— (2 —甲氧基乙基）一 2 —菲酯，〔 279· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（277) 4bS— (4ba，7a，8a/3)〕—，MS:420 (Μ + 1 ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 6 4 胺基甲酸，二甲基一，7 —（氯乙炔基）一 4匕，5，6，7，8，83，9，10-八氫基—7— 甲氧基一4b —（2 —甲氧基乙基）一2 —菲酯，〔 4bS — (4ba，7a，8a/3) 〕—，MS : 406 (M + 1 ) + 實例2 6 5 胺基甲酸，二甲基一，7 —（氯乙炔基）一 4b —〔2 —〔2 —(二甲胺基）一 2 —合氧基乙氧基〕 乙基〕一4b，5，6，7，8，8a，9，l〇一八氫 基—7 —羥基—2 —菲酯，〔4bS — (4ba，7a， 8 a /3 ) ] - ^ 1 H NMR(40〇MHz，CDC13 )52.94(s，3H) ，2.96(s，3H)， 3.〇6(s，3H) ，3.09(s，3H)， 4 · 3 4 ( s，2 H )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 266 — 267 實例2 6 6 - 2 6 7標題化合物係藉類似於上示實例 2 4 8中所述之步驟製得。 實例266 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —經基一4b —(苯甲基） -280- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（278) —7 — ( 1—丙快基）—N— 2 —吼 D定基—，〔4b S — (4ba，7α，8a；5) 〕—，MS : 451 ( Μ + 1 )+ 實例267 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氯基一7 —經基一4b —(苯甲基） —7— (1—丙快基）—N— 2 —吼 D定基—’ 〔4bS — (4ba ，7α ，8a/3)〕一氫氯酸鹽，MS : 451 (Μ + 1 ) + 實例268 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲基） —7 -（1 一丙炔基）—N —吡嗪基—，〔4bS —( 4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，M S : 4 5 2 ( Μ + 1 ) +。 實例 269 — 270 實例2 6 9 - 2 7 0標題產物分別爲實例2 6 8標題 產物之氫氯酸鹽及對位-甲磺酸鹽。 實例269 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一 7 —羥基一 4b —（苯甲基） —7 — (1—丙炔基）—N —吡嗉基—，〔4bS —( ----------------l·---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -281 - 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（279) 4 b α ，7 α Μ + 1 ) + 8ayS)〕一氣氯酸鹽 ，M S : 4 實例270 2 —菲甲醯胺’ 4b，5，Θ : 8a ，9，10 —八氫基一 7 一羥基—4b —7 -（1—丙炔基）—N— 2 —哦嗪基一 7 ，8 苯甲基） 4 b S —
(4ba，7a，8aA 對位 一甲磺酸鹽，M S · 4 5 2 ( Μ + 1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例271 2 —菲甲醯胺，4b，5，6 ’ 7 ’ 8 ’ 8a ，9 ，10 —八氫基一7一羥基—4b —（苯甲基） _7_ (1一 丙炔基）—N— 3 —吡啶基一，〔4bS — (4ba，7a，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，M S ·· 4 5 0 ( Μ )。 實例272 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7’8’ 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲基） —7-（1 一丙炔基）—N— 3 —吡啶基—，〔4bS — (4ba，7α ，8a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例2 7 1標題產物之氫氯酸鹽’ MS: 451 (M+l)+。 實例 273 — 274 ------------—Κ—訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -282 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28〇) 實例2 7 3 - 2 7 4標題化合物係藉類似於上示實例 2 4 8中所述之步驟製得。 實例273 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基一4b —(苯甲基） —7— (1—丙炔基）一 N — 4 —嘧啶基—，〔4bS — (4ba，7a，8a/3) 〕—，MS:452 (M+l )+ 實例274 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基一4b—丙基一7 — (1 一丙炔基）—N— (4 —吡啶基甲基）一，〔4bR —(4ba，7a，8a^)〕—，MS:417(M + 1 ) + 實例275 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —經基一 4b —丙基一7 — (1 一丙炔基）—N —（4 —吡啶基甲基）一，〔4bR —(4ba ，7α ，8a冷）〕一氫氯酸鹽 此實例標題化合物爲實例2 7 4標題化合物之氫氯酸 鹽，MS : 417 (M+l)+。 實例2 7 6 2 —菲甲醯胺，4 b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氧基一7 —經基一4b —(丙甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -283- -----------裝-----：—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（281) —7 — (1—丙炔基）—N— 1 ，3，4 —噻二唑一 2 - 基一〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，MS:458(M+l)+。 實例277 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲基） —7— (1 -丙炔基）—N - 1 ，3，4 —噻二唑—2 — 基一，〔4bS— (4ba，7a，8a^)〕一氫氯酸 此實例標題產物爲實例2 7 6標題產物之標題產物之 氫氯酸鹽，MS:458(M+1)+。 實例278 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一4b —(苯甲基） —7— (1—丙炔基）—N— 2 —嘧啶基—，〔4bS — (4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 8中所述 之步驟製得，MS : 452 (M+l)+。 實例279 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基—4b —（苯甲基） —7— (1—丙炔基）一 N— 2- 嘧啶基—，〔4bS — (4ba，7a，8a/3)〕一氫氯酸鹽 -----------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -284- A7 B7 1272264 五、發明說明（282) 此實例標題產物爲實例2 7 8標題產物之氫氯酸鹽， ，MS :452 (M+l)+° 實例 280 — 283 實例2 8 0 - 2 8 3標題化合物係藉類似於上示實例 2 4 8中所述之步驟製得。 實例280 2 —菲甲醯胺，N —（氰甲基）一4b ，5 ，6，7，8，8a，9，10 —八氫基一 7 —經基― 4b—(苯甲基）—7 — (1 — 丙炔基）—，〔4bS — (4 b a 5 Ία » 8a；S) ] — jMS · 413 ( Μ + 1 實例281 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，
8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —(苯甲基） 一 7 —（1 一丙炔基）一N —（1H —四哩一 5 —基甲基 )一，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕—，MS -----------裝----K----訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Μ Γν 4 5 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 7 6 5 b 4 胺 醯 甲 菲 I 2 2 8 2 例 9 a 8 7 4 3 5 4 )基： 基 Is 甲 3 Μ 苯 I ， C 嗪 I I 三 J b I ) 4 4 np 一 ， a 基 2 8 羥 ， ， 一 1α 7 一 7 一 Ν 基 I α 氯 } b 八基 4 + -炔C } ο 丙 -1 1 I S + ，1 b Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -285- 1272264 A7 B7 五、發明説明（283) 3 ， 8 9 2 ， 例 a 竇 8 2
ο IX 胺-醯基 甲 氯 菲八 8 7 6 5 b 4 b 4 I 基 氧 甲 I 7 基 甲 苯 7 b 4 基.A 炔a 丙 00 I , 1 α (7
基 嗪 吼- N S b 4 + Μ 6 6 4 5 Μ 4 ， 8 9 2 ， 例 a 2
ο r—H 胺-醯基 甲 氯 菲八 8 7 6 5 b 4 b 4 I 基 氧 甲- 7 基 甲 苯
r-H /V
基 嗉- N S b 4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) α 7 鹽 酸 氯 氫 鹽 酸 氯 氫 之 物 產 題 標 3 8 2 例； 實)+ 爲1 物 + 產 Μ 題C 標 6 例 6 實 4 此： S Μ 實例 285 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基—4a —丙基—2 — (1—丙炔基 )一 7 — (2 —噻 1:1 坐基）—，〔2R — (2a，4aa， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之 述 所 中 6 1± 例 實 示 上 於 似 類 藉 係6 物 6 合3 化： | 題 S 3 標M } 伊， A |貝得 a 此製 ο 驟 1 步 Μ 例 實 示 上 於 似 類 藉 係 物 合 化 題 標。 7得 8製 7 2 驟 8 _ 步 2 6 之 I 8 述 6 2 所 8 例中 2 實 8 例 4 竇 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -286- 1272264 A7 B7 五、發明說明（284) 實例286 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一N — (5 —甲基一 1H —吼口坐—3 —基）—4b —(苯甲基）一7 — (1 — 丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a/S)〕一 ，MS:454 (M+1) + 實例287 1H —吡唑一3 —胺，5 —甲基—1—〔〔 4b，5，6，7，8，8a ，9，10 —八氣基—7 — 羥基一 4b —(苯甲基）—7 —（1 一丙炔基）一 2 -菲 基〕羰基〕一，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕 —，MS:454(M+1) + 實例 288 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a—八氫基一4a —丙基一2 — (1 —丙炔基 )—7 — (3 —吼 D定基’ 〔2R — (2a’4a(2’ 1 0 a /3 )]- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 6中所述之 步驟製得，MS:360(M+1)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 289 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a —丙基一2 — (1—丙炔基 )—7 — (3 —吡啶基）—，〔2R — (2a，4aa， l〇a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例2 8 8標題產物之氫氯酸鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -287 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（285) MS ·· 360 (M+l)+。 實例2 9 0 胺基甲酸，〔2 —（ 4 一嗎啉基）乙基〕一 4b — 丁基—4b ，5，6，7，8，8a ，9 ，10 — 八氫基一 7 -羥基—7—(丄―丙炔基）一2一菲酯，〔 4bR -（4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得’ M S ·· 4 6 9 ( Μ + 1 ) +。 實例2 9 1 胺基甲酸，〔2 —（ 4 一嗎啉基）乙基〕一 ，4b — 丁基—4b，5，$，7，8，8a，9，10 一八氫基一 7 -羥基—7 -（1 一丙炔基）一 2 —菲酯， 〔4bR — (4ba，7a，8a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例2 9 0標題產物之氫氯酸鹽， MS:469 (M+1)+。 實例2 9 2 胺基甲酸，〔2 — ( 1 —吡略啶基）乙基〕 一，4b — 丁基—4b，5，6，7，8，8a，9， 10-八氫基—7 —羥基一 7 — (1 -丙炔基）—2 —菲 酯，〔4bR— (4ba，7a，8a；S)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，MS:453(M+1)+。 實例293 2 (3H)—菲醒’ 7 —氟基—4 ’ 4a ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -288 _ -----------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（286) 9，1〇一四氫基一4a—(苯甲基）一，（S) —， 1 H NMR(40 〇 MHz ，CDC13) 55.99 ( s，lH)，6.88 — 6.93(m，lH)。 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1中所述之步 驟製得。 實例294 胺基甲酸，〔2 — （二甲胺基）乙基〕一， 4b — 丁基—4b ，5，6 ，7，8，8a ，9 ，10 — 八氫基一 7 -羥基—7— (1—丙炔基）一 2 -菲酯，〔 4bR— (4ba，7a，8a；8)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，M S : 4 2 7 ( Μ + 1 ) +。 實例 295 — 296 實例2 9 5 - 2 9 6標題化合物係藉類似於上示實例 1 6中所述之步驟製得。 實例 295 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一7— (5 —甲基一1H— 1 ，2 ，4 一三唑—3 —基）—4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一 及 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基一 7 — (5 —甲基一1H— 1 ，2 ，4 —三唑— 3 —基）—4a -（苯甲基）—2 —丙基一，〔2R —（ ----------------^—訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -289- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（287) 2a，4aa， 1 0 a /3 ) 〕一 ，MS:413 ( Μ + 2 )+ 實例 296 2 —菲腈，413，5，6，7，8，88, 9，10 -八氫基—7 —經基—4b —丙基一 7 -（1 — 丙炔基）—，〔4bR— (4ba，7a，8a/3)〕— MS : 290 (M— 17) + 實例 297 2 —菲酚，4a — 丁基—1 ，2 ，3，4, 4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 — (1 —丙炔基） —7—(吡嗪基氧基）—，〔2R— (2a，4aa， 1〇a冷）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，M S : 3 9 1 ( Μ + 1 ) +。 實例 298 — 299 實例2 9 8 - 2 9 9標題化合物係藉類似於上示實例 1 6中所述之步驟製得。 實例 298 2 —菲酚，4a — 丁基—1 ，2，3，4， 4a ，9 ，1〇，l〇a—八氫基一2 — (1—丙炔基） —7 — (2 —噻 口坐基）—，〔2R — (2a，4aa， l〇ayS)〕一 ，MS:38〇（M+1) + -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 290- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（288) 實例 299 2 —菲酚，4a — 丁基—1 ，2，3 ，4, 4a ，9 ，1〇，10a —八氫基一2— (1—丙炔基） —7— (2 —吡啶基）—，〔2R — (2a，4aa， l〇a/3)〕一 ，MS:3374 (M+1) + 實例3〇0 2 —菲酚，4a — 丁基一1 ，2 ，3 ，4, 4a ，9 ，10，10a —八氫基—2— (1—丙炔基） —7— (2 —吡啶基）—，〔2R — (2a，4aa， 1 0 a A )〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例2 9 9標題產物之氫氯酸鹽， MS ·· 3374 (M+l)+。 實例 301 2 —菲酚，4a — 丁基—1 ，2 ，3，4, 4a ，9，10，10a —八氫基—2 -（1—丙炔基） —7— (2 —嘧啶基氧基）—，〔2R — (2a，4aa ，1 〇 a /3 )〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，M S : 3 9 1 ( Μ + 1 ) +。 實例 3〇2 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一2— (1 — 丙炔基）一 7 — ( 2 —噻唑基）一，〔2 R -（ 2 α， 4aa，l〇a^)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 6中所述之 ----------------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -291 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（289) 步驟製得，M S : 4 1 4 ( Μ + 1 ) +。 實例 303 2 —菲酉分，1，2，3，4，4a，9， 1 0 ，1 0 a —八氣基—4 a —(苯甲基）—2 — (1 — 丙炔基）一7 — （2 — 口比 D定基）—，〔2R — (2α， 4aa ，l〇a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例1 6標題產物之氫氯酸鹽， MS : 408 (M+l)+。 實例 304 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一2— (1 — 丙炔基）—7 — (3 —吡啶基）—，〔2R -（2α， 4aa，lOa^S)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 6中所述之 步驟製得，MS:408 (M+l)+。 實例 305 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ’ l〇a —八氫基一 4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一 7 -（ 3 —吡啶基）—，〔2 R — ( 2 α， 4aa ，l〇a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例3 0 4標題產物之氫氯酸鹽， MS:408 (M+1)+。 實例 306 2 —菲酚，4a — 丁基—1 ，2，3，4， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -292- ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29〇) 4a ，9，10，10a -八氫基一 2 —(工―丙炔基） 一 7— （吼嗪基甲氧基）一，〔2R— (2a ，4aa ， 1 0 s /3 )]— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，MS:405 (M+l)+。 實例 307 2 —菲酚，4a — 丁基—1 ，2，3，4， 4a ，9，10，10a—八氫基—2 — (1—丙炔基） —7—(吡嗪基甲氧基）一，〔2R—(2a，4aa， l〇a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例3 0 6標題產物之氫氯酸鹽， MS : 405 (M+l)+。 實例308 4H —苯並〔a〕喹嗉一 4 一酮，1 ，2 ， 3，6 ，7，lib - 六氫基—9 —羥基—lib—(苯 甲基）一3—丙基一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例4 0中所述之 步驟製得，M S : 3 5 0 ( Μ + 1 ) +。 實例 3 0 9 — 3 1 1 實例3 0 9 - 3 1 1標題化合物係藉類似於上示實例 1 5中所述之步驟製得。 實例 309 2 —菲腈，4b -丁基—4b，5，6，7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -293 - ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（291) ，8，8a ，9，10 —八氫基—7 —經基—7— (1 — 丙炔基）一，〔4bR— (4ba，7a，8a/3)〕一 MS : 322 (M+l) + 實例 310 2 —菲腈，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，10 —八氫基—7— (2 —丙烯氧基）一 4b -丙基 —7— (1—丙炔基）—，〔4bR — (4ba，7a， 8 a /3 ) 〕一 ，1H NMR(400MHz ，CD3〇D )55.88 — 5.97(m，lH)。 實例311 乙酸，〔〔7 —氰基一1，2，3，4， 4a ，9 ， 1〇，l〇a—八氣基一4a —丙基一2 —( 1—丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕一，乙酯，〔2R —（ 2a，4aa，l〇a/3)〕—， 1 H NMR(400MHz ，CD3〇D) 5 4 · 2 5 ( s，1 H )。 實例 312 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一2 —丙基一 7— (4 —吡啶基甲氧基）—，〔2R— (2a，4aa ，1 〇 a /3 )〕 一 標題化合物係如同下列實例6 2 7所述之法製得，惟 係使用4 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽取代2 -吡啶甲基氯氫氯 酸鹽。MS:442 (M+l)+。 ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -294- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（292) 實例 313 2 —菲腈，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，1 0 —八氫基—7 -經基一 4b -（苯甲基）一 7 — 丙基一，〔4bR— (4ba，7a，8a^)〕一， 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) ά 〇.88(t，3H，J=7.3)， 6.43(d，lH，二 8.3) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 5中所述之 步驟製得。 實例314 2 —菲酚，7—（5 —己烯氧基）一1 ，2 ，3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a—( 苯甲基）一2 —丙基一，〔2R— (2a，4aa，l〇 a /3 )〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 3中所述之 步驟製得，M S : 4 1 5 ( Μ — 1 7 ) +。 實例315 2 —菲酚，7 —〔 （4 一乙烯基苯基）甲氧 基〕—1 ，2，3，4，4a ，9 ，10，10a —八氫 基—4a —（苯甲基）一2 —丙基一，（4aS， 1 0 a R )- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 9中所述之 步驟製得，MS : 449 (M— 17)+。 -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -295- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（293) 實例316 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8，8 a ，9 ，10 —八氫基一 7 —羥基一 N— (6 —甲基一2 —吡啶基）—4b —（苯甲基）一7 —丙基一，〔4bS —(4ba，7a，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，MS:469 (M+l)+。 實例317 2 —菲甲醯胺，4b ，5 ，6 ，7，8，8 a ，9 ，10 —八氫基—7 -羥基N — (6 —甲基-2 一吡啶基）—4b—(苯甲基）—7 —丙基—，〔4bS —(4ba，7α，8aA)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例3 1 6標題產物之氫氯酸鹽， MS : 534 (M+l)+。 實例318 2 —菲酚，7 —〔 〔5— (2，6 —二甲基 —4 —嗎啉基）戊基〕氧基〕—1 ，2，3，4，4a ， 9 ，10，l〇a —八氫基_4a —(苯甲基）一2 —丙 基—，〔2R— (2a，4aa，l〇a/S)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 2中所述之 步驟製得，MS:469(M+1)+。 實例 3 1 9 — 3 2 0 實例3 1 9 - 3 2 0標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -296 - ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（294) 實例319 2 —菲二醇，2— (4 —氟苯基）—1 ，2 ，3 ，4，4a ，9 ，1〇，10a —八氫基一4a—( 苯甲基）一，（4aS，10aR) —，MS:385 ( Μ — 1 7 ) +。 實例320 2 —菲二醇，2— (4 -氟苯基）—1 ，2 ，3 ，4 ，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a—( 苯甲基）一，（4aS，l〇aR) —，MS:385 ( Μ - 1 7 ) +。 實例 321 2 —菲酚，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，10 —八氫基—7 —苯基—4b—(苯甲基）一，（ 4bS^8aR)-^1H NMR(400MHz， C D C 1 3 ) 56 · 58 — 6 · 63 (m’ 2H)。 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 〇中所述之 步驟製得。 實例 322 — 323 實例3 2 2 - 3 2 3標題化合物係藉類似於上示實例 1 2中所述之步驟製得。 實例 322 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一7 — 〔 〔5 -----------—l·—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -297- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（295) 一（1 一哌陡基）戊基〕氧基〕一 2 —丙基一，（2R -(2a，4aa，l〇a 冷））一，MS:504( Μ + 1 ) +。 實例 323 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—4a—(苯甲基）一2 —丙基一 7 -〔 〔5 — (1 -吡咯啶基）戊基〕氧基〕—，（2R —(2a，4aa，10a 冷））—，MS:490( Μ + 1 ) +。 實例324 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 N —〔 （6 —甲基 一 2 —吡啶基）甲基〕—4b —（苯甲基）一 7 —丙基一 ，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 2 2中所述 之步驟製得，MS : 483 (M— 17) +。 實例325 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔 （6 —甲基 —2 —吡啶基）甲基〕一 4b —（苯甲基）一 7 —丙基— ，〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題化合物爲實例3 2 4標題化合物之氫氯酸 鹽，MS:483 (M-17)+。 -----------—l·—訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -298- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（296) 實例326 2 —菲甲醯胺，7 — (4，6 —二甲基—2 —比 π定基）—4b ，5，6，7，8，8a ，9 ，10 — 八氫基—7 —羥基一 4b —（苯甲基）一 7 —丙基一，〔 4bS— (4ba，7a，8a/S)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 2 2中所述 之步驟製得，MS:483 (M—17)+。 實例327 2 —菲甲醯胺，7—（4，6 —二甲基一2 —吡啶基）一4b，5，6，7，8，8a，9 ，10 — 八氫基—7 —羥基一 4b—(苯甲基）—7 —丙基一，〔 4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題化合物爲實例3 2 6標題化合物之氫氯酸 鹽，MS : 483 (M— 17)+。 實例 328 — 331 實例3 2 8 - 3 3 1標題化合物係藉類似於下示實例 3 2 2中所述之步驟製得。 實例328 2 -菲甲醯胺，7— (4，6 —二甲基一2 —口比 D定基）—4b ，5 ，6 ，7，8，8a ，9 ，10 — 八氫基—7 —羥基—4b —（苯甲基）一 7 —（1 一丙炔 基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一， MS:479 (M+1) + -----------—l·—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -299- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（297) 實例329 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —經基—N — (6 —甲基— 2 —吡啶基）一 4b—(苯甲基）一 7 — (1 —丙炔基） —，〔4bS — (4ba，7a，8a/3)〕一， MS ： 465 (M+l) + 實例330 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —經基一N — 〔 （6 —甲基 —2 —吡啶基）甲基〕—4b—(苯甲基）一7— (1 — 丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a^)〕一 ，MS:479 (M+1) + 實例331 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —經基一N — 〔 （6 —甲基 —3 —吡啶基）甲基〕一4b —(苯甲基）一 7 — (1 — 丙炔基）—，〔4bS — (4ba，7a，8a/3)〕— ，MS:479 (M+1) + 實例332 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一N —〔 （2 —甲基 —3 —吡啶基）甲基〕一4b — （苯甲基）一7 —（1 一 丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一 將1 . 0 2毫升2 · 0M三甲基鋁之甲苯液加至於0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -300· -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（298) °0下，於氮下之正攪拌之2 5 0毫克2 -甲基一 3 —胺甲 基吡啶之5毫升二氯甲烷溶液中，再將混合物於0 °C下攪 拌2 〇分鐘，而後於室溫下攪拌1小時，繼而將1 〇 〇毫 克實例1 4標題化合物之5毫升二氯甲烷液加至此混合液 中，再將混合物加熱至迴流過夜。而後將1 N氫氯酸逐滴 加至反應混合物中直至水性層之P Η約4爲止，繼而將所 得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃 縮至乾，再藉於二氧化矽上使用9 0 %乙酸乙酯之己烷液 作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得9 9毫克 (8 0 % )白色固狀之此實例標題產物，M S : 4 7 9 ( Μ + 1 )—。 實例333—336 實例3 3 3 - 3 3 6化合物係藉類似於上示實例 2 4 4中所述之步驟製得。 實例333 2 —菲甲醯胺，Ν— (4，6 —二甲基一2 —嚼 n定基）—4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 — 八氫基一 7 —羥基一 4b —（苯甲基）一 7 —（1 一丙炔 基）-，〔4bS-(4ba，7a，8a；S)〕—， MS:480 (M+1) + 實例334 2 —菲甲醯胺，4b，5，6 ，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—N — (4 —甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -301 ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（299) 2 -喷D定基）一 4b —（苯甲基）一 7— (1 —丙快基） —，〔4bS— (4ba，7a，8a^)〕—， MS : 466 (M+l) + 實例335 2 —菲甲醯胺，N— (4，6 —二甲基一4 —嘧啶基）—4b，5，6，7，8，8a，9，10 — 八氫基—7-羥基一4b-（苯甲基）一7—（l一丙炔 基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕一， MS ·· 480 (M+l) + 實例 336 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一 2 —( 1—丙烯基）—，〔2R —〔2a，2(E) ，4aa， l〇a0〕〕—，MS:347(M+1) + 實例337 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —翔基一N — 〔 （2 —甲基 一 3 —吡啶基）甲基〕一4b —(苯甲基）一7 —（1 — 丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 3 2中所述 之步驟製得，MS:479(M+1)+。 實例338 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基—N —〔 （2 —甲基 -----------—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -302- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇〇) 一 3 —吡d定基）甲基〕一 4b —（苯甲基）一 7 —丙基一 ’ 〔4bS — (4ba，7a，8a /3)〕一 將Ο · 9 5毫升2 · OM三甲基鋁之甲苯液加至於〇 °〇下’於氮下之正攪拌之2 3 2毫克2 -甲基一 3 —胺甲 基吡啶之1 0毫升二氯甲烷溶液中。再將混合物於〇 °C下 攪拌2 〇分鐘，而後於室溫下攪拌1小時，繼而將3 0 0 毫克2-菲羧酸，4b，5，6，7，8，8a，9， 10 —八氫基—7 —羥基一 4b —（苯甲基）—7 — (1 —丙基）一甲酯，〔4bS—(4ba，7a，8a冷） 〕-之1 0毫升二氯甲烷液加至此混合物中，再將混合物 加熱至迴流過夜，而後將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物 中直至水性層之p Η約爲4爲止。繼而將所得混合物以乙 酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮至乾，再藉 於二氧化矽上使用1 0 %異丙醇及1 %丙酮之己烷液至 3 〇 %異丙醇及5 %丙酮之己烷液作爲梯度洗提液進行急 驟色層分離而予以純化，即得3 0 3毫克（8 0 % )白色 固狀之此實例標題產物， 1 H NMR (400MHz，CDC13) 5 2.56 (s，2H)，MS:483 (M+1)+。 實例339 2 —菲甲醯胺，4b，5 ’6，7，8， 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基—N — 〔 （2 —甲基 一 3 — D比11定基）甲基〕—4b — （苯甲基）一 7 —丙基一 ，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一氫氯酸鹽 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -303- -------------1 —^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 __ B7 五、發明說明（3〇) 此實例標題產物爲實例3 3 8標題產物之氫氯酸鹽， 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) ά 2.56(s，2H)，MS:483 (M+1)+。 實例 340 — 342 實例3 4 0 - 3 4 2標題化合物係藉類似於上示實例 3 3 8中所述之步驟製得。 實例340 2 —菲甲醯胺，N —〔 （2 —氯基一 6 —甲 基一 4 —吡啶基）甲基〕一4b，5，6，7，8，8a ，9 ’ 1 0 —八氫基—7 -經基—4b—(苯甲基）—7 一丙基一，〔4bS — (4ba，7a，8a^〕一， M S ·· 5 1 7 ( Μ )。 實例341 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一N —〔 （2 —甲基 一 4 一吡陡基）甲基〕一4b—(苯甲基）一 7 —丙基一 ，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕—，MS: 4 8 3 ( Μ + 1 ) + 實例342 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基一 4b —(苯甲基） 一 7 —丙基一 N — (2 —吼π疋基甲基）—，〔4bS —( 4ba，7a，8a^) 〕一，MS:469 (M+l) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -304 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（3〇2) 實例343 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8 ’ (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 8a ，9 ，10 —八氣基一7 —經基一4b —（苯甲基） —7 —丙基一N — (2 — 口比陡基甲基）一’ 〔4bS —( 4ba，7a，8aA)〕—氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例3 4 2標題產物之氫氯酸鹽’ MS:469 (M+1)+。 實例 344 — 345 實例3 4 4 - 3 4 5標題化合物係藉類似於上示實例 3 3 8所述之步驟製得。 實例344 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7 ’ 8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基一 4b —(苯甲基） —7 —丙基一N — (4 —吡啶基甲基）一，〔4bS —( 4“，7a，8a^S)〕—，MS:469 (M+l) + 實例345 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基一 4b —（苯甲基） 一 7 —丙基一N — (3 —吼D定基甲基）一’ 〔4bS —（ 4ba，7a，8a/3)〕—，MS:469 (M+l) + 實例346-347 實例3 4 6 - 3 4 7標題化合物係藉類似於上示實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ^305- ' A7 1272264 B7___ 五、發明說明（3〇3) 9中所述之步驟製得。 實例 346 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一2— (4 —甲基一1—戊炔 基）一4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， l〇a；8)〕—，MS:371(M-17)+。 實例 347 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一2— (3 —甲基一1— 丁快 基）一4a—(苯甲基）—，〔2R— (2a，4aa， l〇a/3)〕—，MS:357(M— 17)+。 實例 348 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一 2 —( 3，3，3 —三氟丙基）—，〔2S— (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 0中所述之 步驟製得，MS: 487 (Μ— 17)+。 實例 349 — 350 實例3 4 9 - 3 5 0標題化合物係藉類似於上示實例 3 3 8中所述之步驟製得。 實例349 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -306- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇4) 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b —(苯甲基） —7 —丙基—N — 口比嗓基—’ 〔4bS — (4b<2 ’ 7(2 ，8a/?)〕—，MS:456 (M+1) + 實例35 0 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） —7 —丙基一N —吼11定基—’ 〔4bS — (4ba ’ 7(2 ，8 a 冷）〕—， 1 H NMR (400MHz ， CDsOD) 5 7.22(d，lH，J = l)。 實例 351 — 353 實例3 5 1 - 3 5 3標題化合物係藉類似於上示實例 1 0中所述之步驟製得。 實例 351 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10，10 a —八氫基一2 — (2 —甲基丙基）一 43—(苯甲基）一，〔2尺一（26^，43冷，1〇3 a)〕—，MS:347(M— 17) + 實例 352 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4a ， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2— (2 —甲基丙基）一 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， 10aA)〕-，MS:347 (M— 17) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -307 - -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 B7___ 五、發明說明（3〇5) 實例 353 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一2— (3 —甲基丁基）一 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， l〇a/3)〕—，MS:361(M— 17) + 實例 354 — 355 實例3 5 4 - 3 5 5標題化合物係藉類似於上示實例 7 4中所述之步驟製得。 實例 354 2 —菲酚，l，2，3，4，4a ，9， 1 0 ，1〇a —八氫基一2— ( 3 —甲基一1 — 丁快基） —4 a — （苯甲基）一 7— (3 —吼π定基甲氧基）一’〔 2R— (2a，4aa，1 0 a /3 )〕—，MS:448 (Μ — 1 7 ) + 實例 355 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一7 — (3 — 吡啶基甲氧基）一2—（3，3，3—三氟丙基）一，〔 2S— (2a，4aa， 1 0 a /3 ) 〕一 ，MS:496 (Μ + 1 ) + 實例356 4Η -苯並〔a〕喹嗪—4 —酮，1 ，2， 3，6 ，1 lb —六氫基—9 —經基—3 —(經甲基）— -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -308- 1272264
五、發明說明（306) 1；Lb —（苯甲基）—3 —丙基—，（3s —順式）一 1 H NMR (400MHz J C D 3 0 D ) (5 4.53(dm，lH，j = i3)。 此實例標題化合物係藉類似於上示實例4 2中所述之 步驟製得。 實例357—358 實例3 5 7 - 3 5 8標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 357 2—菲乙腈，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一2 ，7 —二經基一4a —(苯甲 基）一，（4aS，l〇aR) —，MS:346(M — Ί Λ + 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I a a 4 8 o ( 5 1， 3 ， I 例 o } 實 1 基 青 -z,§基 1 菲氫， I 八 s 2 7 9 a 4 4 3 2 ----------------1----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R a o 甲一 苯Μ /ι\ /ι\ 一 6 a4 4 3 一 : 基 s 羥 Μ 例 實 示 上 於 似 類 藉 係 物 合 化 題 標。 ο得 6製 ο 3 驟 6 - 步 3 9 之 I 5 述 9 3 所 5 例中 3 實 6 例 3 •Μ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -309- 1272264 A7 B7 五、發明說明（3〇7) 實例359 2，7 —菲二醇，2 —環戊基—1 ，2，3 ，4 ，4a ，9 ，1 〇，1 Oa —八氫基一4a—(苯甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）一，（4aS，l〇aR) — ，MS:359 (M — 1 7 ) + 實例36〇 2 —菲二醇，2 —環己基一1 ，2 ，3 ，4 ，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氯基一4a —(苯甲基） —，（4aS，l〇aR) —，MS:389(M— 1) + 實例 361 — 363 實例3 6 1 - 3 6 3標題化合物係藉類似於上示實例 3 2 2中所述之步驟製得。 實例361 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） —7 —丙基—N— 4 —吡啶基—，〔4bS — (4ba， 7a，8a/3)〕—，MS:455 (M+1) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例362 2 -菲甲醯胺，N —（2，6 —二氯基—4 —吼 D定基）—4b ，5，6，7，8，8a ，9 ，10 — 八氫基—7 —羥基一 4b —（苯甲基）一 7 —丙基一，〔 4bS - (4ba，7a，8a/3)〕—，MS ·· 523 (M ) -310- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 ^——五、發明說明（308) A7 B7 賨 例363 2—菲甲醯胺，4b，5 7 ，8 8 a ， 〇 —八氫基一 7 —羥基—4b —（苯甲基） 一 7 一丙基—N - 3 — D 比陡基—’ 〔4bS — (4b γα，8^^)〕-，MS:455 (M+l) + a 實例 364 — 365 實例3 6 4 - 3 6 5標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例 364 2 - 菲酉分，l，2，3，4，4a，9， ，l〇a —八氫基一2— (2 —甲基丙基）一4a — (苯甲基）—7 — （3 — 口比D定基甲氧基）一，〔2S —（ 2a，4aa，l〇ay8)〕—， λλ .ς ： 4 5 6 ( Μ + 1 ) + 12 , I 酚基 菲氫 一八2 一 8 5 ο 6 1 3 ， 例 ο 2 3 4 4 a 9 -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲- 3 .^\ 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 甲 苯 7
基 氧 甲 基 啶 吼- 3 /TV a ο 1—Η α a 4 α 2 Μ /(V ο 7 3 SΜ 得 8 G 製 6 _ 驟 3 6 步 I 6 之 6 3 述 6 例所 3 實中 例 ο 6 3 a I 4 R I 2 示 上 於 似 類 藉 係 物 合 化 題 標 8 例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -311 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（309) 實例 366 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10，l〇a —八氯基—2 — (4 —甲基戊基）— 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， l〇a/3)〕一 ，MS:391(M— 1) + 實例 367 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10，l〇a —八氫基—2— (4 —甲基戊基）一 4a—(苯甲基）一，〔2S— (2a，4a/3， l〇aa)〕-，MS:391(M- 1) + 實例368 2，7-菲二醇，1，2，3，4，43, 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2— (3 —經基一3 —甲基 丁基）—4a —(苯甲基）一，〔2S — (2a，4aa ，l〇a/5)〕一 ，MS:393 (M— 1) + 實例 369 — 370 實例3 6 9 - 3 7 0標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例 369 2 —菲丙醇，l，2，3，4，4a，9, 1〇，l〇a —八氫基一2 —經基一a ’ a — 一甲基一 4a —(苯甲基）一7 — (3 —吡啶基甲氧基）一，〔 2S— (2a，4aa， l〇a 冷）〕一，MS:486 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -312- A7 1272264 _ B7 _ 五、發明說明（31〇) (Μ + 1 ) + 實例 370 2 —菲丙酚，l，2，3，4，4a，9, 1〇，10a —八氫基一2 — (4 —甲基戊基）一4a — (苯甲基）一 7— (3 —吡啶基甲氧基）一，〔2R —（ 2a，4aa，lOa^S) 〕—，MS : 484 (M+1 )+ 實例 371 — 372 實例3 7 1 - 3 7 2標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例371 2，7 —菲二醇，2 —（環丙基甲基）一 1 ，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基—4a —(苯甲基）一，〔2S — (2a’4aa’l〇a/3) 〕—，MS:363 (M+1) + 實例372 2，7 —菲二醇，2 —（環丙基甲基）一 1 ，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基—4a —(苯甲基）一，〔2R— (2a，4a/3，l〇aa) 〕-，MS:363 (M+l) + 實例 3 7 3 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10，l〇a —八氫基—2 — (3 —經丙基）—4a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -313 - -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（311) —(苯甲基）一，（4aS，l〇aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 0中所述之 步驟製得，M S : 3 6 5 ( Μ — 1 ) +。 實例 374 — 375 實例3 7 4 - 3 7 5標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例374 2 ，7 —菲二醇，2— (3 ，3 —二甲基— 1— 丁快基）—1 ’ 2 ’ 3 ’4’4a ’ 9 ’ 10 ’ l〇a —八氯基—4a—(苯甲基’ 〔2R— (2α ，4aa， l〇a 冷）〕一，MS: 387 (M— 1) + 實例375 2 ，7 —菲二醇，2— (3 ，3 —二甲基— 1 — 丁炔基）—1，2，3，4，4 a，9，1 0， l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一，〔2S— (2α ，4a5，l〇aa)〕—，MS: 387 (M— 1) + 實例376 2 -菲酚，2 -（環丙基乙炔基）一 1 ，2 ，3，4，4a ，9，10，10a —八氫基—4a—( 苯甲基）一 7 —（3 —吡啶基甲氧基）一，〔2R —（ 2a，4aa，l〇a^)〕_ 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，M S : 4 6 4 ( Μ + 1 ) +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -314 - ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264
$、發明說明（312) 實例377 2，7 —菲二醇，2— (2 —環丙基乙基） 一1，2，3，4，43，9，10，1〇3—八氫基一 4a —（本甲基）—’ 〔2R — (2a，4aa， 1 0 a /5 )]- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 〇中所述之 步驟製得’MS.361(Μ—17)+。 實例 378 — 379 實例3 7 8 - 3 7 9標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁八 I I 1±a 1 ο 基 1 甲， 二 ο _ 1 3 ， ， 9 3 ， ( a 一 4 2 ， ， 4 酚， 菲 3 _ ， 2 2 8 1 7 一 3 ) 例基 實炔 a 4 基 氫 基 甲 苯 基 氧 甲 基 啶 吼 I 3 I 7 α 2 I R 2 α 3 4 5 \)/ D 〇 3 D C ζ Η Μ ο ο 4 R Μ Ν Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η τ—I 5 Γν τ-Η 6 8 2 _ οα 9 ο τ τ—_ 3 ， 例 ο 啶J 吡} I op 3 β (ο I 1_ τ ， \ly , 基 a 甲 4苯 ， ( 4 I , 3 3 4 > I 2 基 , 羥 1 一 ， 2 醇一 丙基 菲氫 基 氧 甲 八基 s 2 α οα 4 α 2 + Μ Γχ 8 5 4 s Μ -315- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1272264 五、發明說明（313) 實例 3 8 0 — 3 8 1 貫例3 8 0 - 3 8 1標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 380 2，7 —菲二醇，i，2，3，4，4a， 9 ，10，l〇a -八氫基一 2 —(苯基乙炔基）-4a 一（苯甲基）—，〔2R — (2a，4aa，l〇a/3) 〕-，MS:407 (M-1) + 實例 381 2’7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10 ’ l〇a —八氫基—2—(苯基乙炔基）—4a —(苯甲基）一，〔2S — (2a，4a^，l〇aa) 〕—，MS:407(M-1) + 實例382 2 ，7 —菲二醇，2 —（3 ，3 —二甲基丁 基）—1 ，2，3，4，4a ，9，10，l〇a -八氫 基—4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之 述 所 中 ο 1-1 例 實 示 。 上+ X)/ 於1 似I 類M 藉C 係1 物 9 合 3 化·· I 題 S 3 標M } 例， 0 0 a 此製 ο 驟 1± a _ 1 4 R ) I 2 基基一 乙氫， 基八一 一 ) 環 a 基 -ο 氧 2 1 甲 (， 基 | ο 啶 2 1¾ 酚 9 3 菲 ，C I a | 2 4 7 > I 3 4) 8 ， 基 3 3 甲 例，苯 實 CX1 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -316- 1272264 A7 B7 五、發明說明（314) 2a，4a’a，l〇ay8)〕一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，M S : 4 5 0 ( Μ — 1 7 ) +。 實例 384 2 (3Η) —菲酮，4，4a ，9 ，10 — 四氫基一 7 —羥基一 4a —〔 （4 一羥苯基）甲基〕一， (S )- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3中所述之步 驟製得，質量：3 2 1 ( Μ + 1 ) +。 實例 385 (3Η) —菲酮，4，4a ，9 ，10 —四 氫基一 4a —〔 （4 —羥苯基）甲基〕—7 —甲氧基一， (s ) - 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1中所述之步 驟製得，質量：3 3 5 ( Μ + 1 ) +。 實例 386 — 387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 8 6 - 3 8 7標題化合物係藉類似於上示實例 6中所述之步驟製得。 實例 386 2 (1Η) —菲酮，3，4，4a ，9， 10，10a -六氫基—7 —羥基—4a —〔 （4 —羥苯 基）甲基〕—，（4aS) —，質量：321(M— 1) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 317 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（315) 實例 387 2(1H) —菲酮，3，4，4a，9， 10 ，10a —六氫基—4a —〔 （4 一羥苯基）甲基〕 —7 —甲氧基一，（4aS) —，質量：335 (M— 1 )+ 實例388 2 ，7 —菲二醇，2 —（氯乙炔基）—2 ， ，3，4，4a ，9，10 —六氫基—4a —〔 （4 —經 苯基）甲基〕一，（2 R —順式）一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8中所述之步 驟製得，質量：363 (M—17)+。 實例 389 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10，l〇a —八氣基—4a —〔 （4 —經苯基）甲 基〕—，（4 a S )— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6中所述之步 驟製得，質量：3 2 5 ( Μ + 1 ) +。 實例390—391 實例3 9 0 - 3 9 1標題化合物係藉類似於上示實例 8中所述之步驟製得。 實例39〇 2—菲酚，2—(氯乙炔基）一1 ，2，3 ，4，4a ，9，10，10a —八氫基—4a-〔 （4 一經苯基）甲基〕—7 —甲氧基―，質量：3 9 7 (M + ---------------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -318- 1272264 Δ7 Α7 _Β7五、發明說明（316) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ， I T 1 a 9 1 4 3 } 一 ： 基基量 炔氫質 乙八， 氯 I I c a 基 I ο 氧 2 1—'甲 酚 ο · 7 菲1 -I ， >—/ 2 9 基 ， 甲 1 β 9 4 基 3 ， 苯 例 4 羥 2 \—^ /1\
3 4 + ，CM 3 9 3 得 製 - 驟 2 步 I 9 之 2 3 述 9 例所 3 實中 例 ο 9 0 2 4 3 1—- _ 8 ’ I—^ ηύ 實 9 基 ， 2 3 9 3 例 實 示 上 於 似 類 藉 係 物 合 化 題 標 ， 甲 a ) Μ 4 基 c ， 苯 6 4 羥 6 ， _ 3 3 4 : ， C 量 2 C 質 1±aI ， 4 ) 醇 一 S 二基 a 菲氫 4 I 八 C T I ， ， οα | 2 ο 8 I 1 基 + 丙Μ ’ 甲 a ) Μ 4 基 c ， 苯 6 4 羥 6 ， | 3 3 4 : ， C 量 2 ί 質 r—I β | ， 4 ) 醇 I S 二基 a 菲氣 4 + -A ( +) 7 I ， 8 ， a | 1 2 ο 基 +1丙Μ 3 - ( 9 ο 2 4 3 118 ， I~~\ 實 9 基 ， 得 6 製 ο 一 驟 4 4 步 I 9 之 4 3 述 9 例所 3 實 中 例 7 竇 7 〇 4 例 實 示 上 於 似 類 藉 係 物 合 化 題 標 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 319- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Αψ 訂— 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（317) 實例 394 2(1H) —菲酮，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —六氫基一7 —經基一4a—(苯甲基）一 ，月弓，（4aS) —，質量：322 (M+1) + 實例 395 2 (1H) —菲酮，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —六氫基—7 —經基—4 a—(苯甲基）一
，〇—（苯甲基）月弓，（4aS)—，質量：412 (M + 1 ) + 實例 396 2(1H) —菲酮，3，4，4a，9， 1〇，10a —六氫基一7 —羥基一4a—(苯甲基）一 ，◦一〔（4—硝苯基）甲基〕特，（4aS)—，質量 :4 5 7 ( Μ + 1 ) + 實例 397 2 (3Η) —菲酮，4，4a ，9 ，10 — 四氫基一 7 —羥基一 4a —〔 （4 —羥苯基）甲基〕一， 〇一乙基肟，（S)—，質量：364 (M+l) + 實例 3 9 8 2 ( 1 )—菲酮，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —六氫基一1 ，7 ，10a —三羥基一4a —〔（4 —經苯基）甲基〕一’〇一乙基月亏’質量·· 3 9 8 ( Μ 十 1 ) + I----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -320 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（318) 實例 399 2(1H) —菲酮，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —六氫基一1 ，7 ，10a —三羥基一4a 一〔（4 一羥苯基）甲基〕一，〇一乙基肟，質量： 3 9 8 ( Μ + 1 ) + 實例40〇 苯甲酸，〔3，4，4a，9，10， 10a —六氫基一 7 —羥基—4a —〔 （4 —羥苯基）甲 基〕一 2 (1H) —菲叉〕醯肼，（4aS —反式）一， 質量：441(M+l)+ 實例 401 2 (1H) —菲酮，3，4，4a ，9， 10，10a -六氫基—7 —羥基—4a —〔 （4 —羥苯 基）甲基〕一，0—2 —丙烯基肟，（4aS —反式）一 ，質量·· 378 (M+l) + 實例4〇2 乙酸，〔〔〔3，4，4a ，9， 10， 10a —六氫基一 7 —羥基—4a —〔 （4 —羥苯基）甲 基〕—2(1H) -菲叉〕胺基〕氧基〕—，（4aS — 反式）—，質量：396 (M+1) + 實例 4 0 3 肼羧酸，〔3，4，4 a，9，1 0， 10 a —六氫基一 7 —羥基一4a —〔 （4 —羥苯基）甲 基〕—2 (1H) —菲叉〕一，乙酯，（4aS —反式） —，質量：409 (M+1) + -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 321 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（319) 實例404 乙酸，〔〔〔3，4，4a，9，10， 10a —六氫基—7 —羥基—4a -〔 （4 —羥苯基）甲 基〕一 2 (1H) —菲叉〕胺基〕氧基〕一，甲酯，（ 4aS —反式）—，質量：410 (M+l) + 實例 4,05 2 (3H) —菲酮，4，4a ，9 ，10 — 四氫基一 7 —羥基—4a —〔 （4 —羥苯基）甲基〕一， 〇一甲基肟，質量：350 (M+1) + 實例4〇6 3 —吡啶羧酸，〔3 ，4 ，4 a ，9 ，1 0 ，l〇a —六氣基—7 —經基—4 a —〔 （4 —經苯基） 甲基〕一 2 (1H) —菲叉〕醯肼，（4aS —反式）一 ，質量：442(M+1)+ 實例4〇7 乙酸，〔4 ，4a ，9，10 —四氫基一 7 —羥基—4a —〔 （4 一羥苯基）甲基〕一 2 (3H)— 菲叉〕―，乙酯，〔S—(E)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 8中所述之 步驟製得，質量：3 9 1 ( Μ + 1 ) +。 實例408 乙酸，氰基一，〔3，4，4a，9，10 ，l〇a —六氨基—7 —經基—4 a -〔 （4 一經苯基） 甲基〕—2 (1H) —菲叉〕醯肼，（4aS -反式）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -322- -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264
、發明說明（32〇) 此貫例標題化合物係藉類似於上示實例7 7中所述之 步驟製得，質量：4 〇 4 ( Μ + 1 ) +。 實例4 〇 甲基〕〜l，2，3，4，4a 氫基〜〔2R — (2α，4aa 7 -菲二醇，4a -〔 （4 —胺苯基） 9，10，l〇a -八 -〇a冷）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例 驟製得，質量：3 2 2 ( Μ - 1 ) +。 中所述之步 實例 4 1 〇 一 4 1 1 貫例4 1 0 - 4 1 1標題化合物係藉類似於上示實例 7 7中所述之步驟製得。 實例4 1 〇 肼羧酸 4 4 a 1 0 —四氯基一 7 —羥基一4a —〔 （4 —羥苯基）甲基〕—2 (3H) 一菲叉〕—，乙醋’ （S) —，質量：407 (M+1) + ---------------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例411 2 (1H)—菲酮，4a -〔 （4 —胺苯基 )甲基〕一3 ，4，4a ，9 ，10，l〇a —六氫基— 7 —經基一，〇一乙基月亏，質量：3 6 5 (M+l) + 實例 4 1 2 — 4 1 3 實例4 1 2 - 4 1 3標題化合物係藉類似於上示實例 1〇中所述之步驟製得。 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公餐):323 -"""""" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（321) 實例 412 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — 〔 〔4 — 〔 （1—甲 基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一 2 —丙基一，（4aS， l〇aR) —，質量：4〇8(M+1) + 實例 413 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — 〔 〔4 — 〔 （1—甲 基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一 2 —丙基一，（4aS， 10aR) —，質量：408 (M+1) + 實例 4 1 4 — 4 1 5 實例4 1 4 一 4 1 5標題化合物係藉類似於上示實例 7 7中所述之步驟製得。 實例 414 2(1H) —菲酮，3，4，4a，9， 10，l〇a —六氫基—7 —經基—4a —〔 （4— (1 一甲基乙基）胺基）苯基〕甲基〕一，〇—乙基肟，（ 4aS —反式）一，質量·· 4〇7 (M+l) + 實例 415 2 (1H) —菲酮，3，4，4a ，9， 10，l〇a —六氫基—7 —經基—4a —〔 （4— (1 一甲基乙基）胺基）苯基〕甲基〕一，〇—甲基肟，（ 4aS —反式）一，質量：393 (M+1) + -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -324- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（322) 實例 4 1 6 — 4 1 8 實例4 1 6 - 4 1 8標題化合物係藉類似於上示實例 7 8中所述之步驟製得。 實例 416 2 —菲酚，4b，5，6，7，8，8a， 9 ’ 10 -八氫基—7 —經基—4b -〔 〔4 —經苯基〕 甲基〕—7 —丙叉—，（4bS，7Z) —，質量： 3 4 9 ( Μ + 1 ) + 實例 417 2 —菲酚，7- 丁叉一 4b，5，6，7, 8 ，8a ，9 ，1〇一八氫基一4b — 〔 〔4 一經苯基〕 甲基〕一，（4bS，7Z) —，質量：363(M+1 )+ 實例418 乙腈，〔3，4，4a，9，l〇，l〇a 一六氫基一 7 -經基一 4a —〔 （4 一經苯基）甲基〕— 2(1H) —菲叉〕—〔4aS-(2Z，4aa， l〇a/3)〕一，質量：363 (M+18) + 實例 4 1 9 — 4 2 1 實例4 1 9 - 4 2 1標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -325 - -----------—l·—訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 五、發明說明（323) 實例419 2，7-菲二醇，1，2，3，4，43, 9 ’ 1 0 ’ ！ 0 a - A氫基-4 a —〔〔 4 —〔（四氮基 一 2H -吡喃—4 一基）胺基〕苯基〕甲基〕一2 一丙其 —，（4aS，l〇aR) —，質量：45〇(m + 實例4 2 0 2，7 醇 2 4 4 a 9 ’ 10 ’ 10a —八氫基—4a —〔〔4 —〔（四氫基 一 2H -吡喃一 4 一基）胺基〕苯基〕甲基〕一 2 一丙基 —，（4aS，l〇aR) -，質量：45〇(m+i 實例 4 2 1 2，7 - 菲二醇，1 ，2，3 9 ， 1〇，l〇a —八氫基—4a — 〔 〔4 基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一 2 —两基— 10aR)—，質量：4〇9 (M+l) + 4，4 a， 〔（1 一甲 (4 a S ， 實例4 2 2 2 ’ 7 —菲二醇 2 4 4 a ----r----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9，10，l〇a—八氫基—4a —〔 〔4一經苯基 基〕—2— (1—羥丙基）—（4aS)— 此貫例標題化合物係藉類似於上示實例3 〇中所述之 步驟製得，質量：400 (M+18)+。 實例 423 — 426 貫例4 2 3 - 4 2 6標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 〕甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -326 A7 1272264 B7_ 五、發明說明（324) 實例 423 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 ，10，10a —八氫基—4a —〔 （4 —羥苯基）甲 基〕—2 —丙基—，（4aS，10aR) —，質量： 3 4 9 ( Μ + 1 7 ) + 實例 424 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10，l〇a —八氯基—4a —〔 （4 —經苯基）甲 基〕—2 —丙基—’ （4aS ’ l〇aR)— ’ 質重· 3 4 9 ( Μ + 1 7 ) + 實例 425 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — 〔 〔4 一 〔 〔1—甲 基乙基〕一 4 一哌啶基〕胺基〕苯基）甲基〕一 2 —丙基 —，（4aS，l〇aR) —，質量：491(M+1) + 實例 426 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a — 〔 〔3 — 〔 〔1—甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基乙基〕胺基〕苯基）甲基〕一 2 -丙基一’ （4 a S ’ l〇aR) —，質量：4〇8(M+1) + 實例 427 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a — 〔 （4 —羥苯基）甲 基〕—2— (1—羥丙基）—，（4aS，l〇aS) - -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（32多 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3 0中所述之 步驟製得，質量 8 2 ( Μ ) 實例 428 — 429 實例4 2 8 - 4 2 9標題化合物係藉類似於上示實例 7 8中所述之步驟製得。 實例 428 2 - 菲酚，7 — 丁叉一 4b，5，6，7， 8，8a ，9，10 —八氫基—4b —〔 （4 —羥苯基） 甲基〕一，（4bS— (4ba，7Z，8aa)) —， 質量：363 (M+l)+ 實例 429 2 —菲酚，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，10 —八氫基—4b —〔 （4 一經苯基）甲基〕—7 —戊叉—，（4bS — (4ba，7Z，8aa)) —， 質量：377 (M+l)+ 請 先 閱 讀 背 之 注 意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 430 — 432 實例4 3 0 - 4 3 2標題化合物係藉類似於上示實例 7 7中所述之步驟製得。 實例 430 2 (1H) —菲酮，3，4，4a，9， 10，10a —六氫基—7 —經基一 4a —〔 （4 —羥苯 基）甲基〕一，◦一 （苯甲基）肟，（4aS —順式）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -328- 1272264
五、發明說明（326) ，質量：428(M+l)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 431 2(1H)〜菲酮，3,4,4a，9， 10 ，10a —六氫基一 7 —羥基—4a -〔 （4 一羥苯 基）甲基〕一，〇一2 —丙烯基肟，（4aS 一順式）一 ，質量：378 (M+l)+ 貫例 432 2 (1H)—菲酮，3，4，4a，9， 10 ’ l〇a —六氫基一 7 —羥基—4a —〔 （4 —經苯 基）甲基〕一’〇一乙基肟，（4aS—順式）一，質量 :3 6 6 ( Μ + 1 ) + 貫例433 2 ’ 7 —非一醇’ 4a —〔 （3 -胺苯基） 甲基〕一l，2，3，4，4a，9，l〇，i〇a —八 氫基—2 —丙基—，（4aS，l〇aS) — 此貫例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，質量：366(M+1)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 434 — 435 貫例4 3 4 - 4 3 5標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 434 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10，10a —八氫基一4a —〔 （4 —經苯基）甲 -329- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（327) 基〕—2 —〔3 —〔（四氫基一 2H —吡喃一 2 —基）氧 基〕—1—丙炔基〕—，（4aS，l〇aS) —，質量 :4 8 1 ( Μ + 1 8 ) + 實例 435 2，7 —菲二醇，l ，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a — 〔 （4 —羥苯基）甲 基〕—2 —〔3 —〔（四氫基一2H — D比喃—2 —基）氧 基〕—1—丙炔基〕—，（4aS，10aS) —，質量 :4 8 1 ( Μ + 1 8 ) + 實例 436 — 348 實例4 3 6 - 4 3 8標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 實例 436 2，7 —菲二醇，2 — 丁基—1 ，2，3， 4，4a ，9 ，10，l〇a —八氯基—4a —〔 （4 — 羥苯基）甲基〕—，（4aS，10aS) —，質量： 3 8 〇（Μ ) 實例 437 2，7 —菲二醇，2 — 丁基—1 ，2，3， 4，4a ，9 ，10，l〇a —八氫基—4a —〔 （4 — 羥苯基）甲基〕—，（4aS，10aS) —，質量： 3 8 1 ( Μ + 1 ) + ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -330- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 _B7 _ 五、發明說明（328) 實例 438 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — 〔 〔3 — 〔 （1—甲 基一 4 一哌D定基）胺基〕苯基〕—2 -丙基一，（4 a S ，l〇aR) —，質量：463 (M+1) + 實例439 2，7 —菲二醇，4a -〔 （3 -胺苯基） 甲基〕一l，2，3，4，4a，9，10，10a —八 氫基—2— (1—丙炔基）—，（4aS，l〇aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：3 6 2 ( Μ + 1 ) +。 實例 44 0 — 442 實例4 4 0 - 4 4 2標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 實例 44〇 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a — 〔 （3 —甲胺基）苯 基〕甲基〕一2 —丙基一，（4aS，l〇aS) —，質 量：3 8 0 ( Μ + 1 ) + 實例 441 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4a ， 9，10，10a —八氫基一4a — 〔 （3 — 〔 （1—甲 基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一2—丙基―，（4aS， 10aS) —，質量：408 (M+1) + ----------------K----訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -331 - 1272264 A7 B7____ 五、發明說明（329) 實例 442 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 ，10 ，lQa —八氫基一4a — 〔 （3 — 〔 （1—甲 基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一2—丙基一，（4aS， 10aS) —，質量：408 (M+1) + 實例443-444 實例4 4 3 - 4 4 4標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 443 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — 〔 （3 — 〔 （1—甲 基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一 2 -（1 一丙炔基）一， (4aS，l〇aS)—，質量：404 (M+l) + 實例444 2 ，7 —菲二醇，2 —乙炔基—1 ，2 ，3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—4a -〔 （3 一〔（1 一甲基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一，（4aS ，10aS) —，質量：39〇（M+1) + 實例 445 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a — 〔 （4 —〔（甲磺醯 )氧基〕苯基）甲基〕一 2 —丙基一，（4aS， 1 〇 a S )— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -332 · A7 1272264 __ B7_ 五、發明說明（33〇) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，質量：462(M+14)+。 實例 446 — 447 實例4 4 6 - 4 4 7標題化合物係藉類似於上示實例 7 7中所述之步驟製得。 實例 446 2(1H) —菲酮，3，4，4a，9,
10，l〇a —六氫基—7 —經基—4 a—(苯甲基）— ，〇一乙基@弓，（4aS —反式）一，質量·· 350 (M + 1 ) + 實例 447 2(1H) —菲酮，3，4，4a，9， 10，l〇a —六氣基一 7 —經基—4a—(苯甲基）—
，〇一乙基肟，（4aS —反式）一，質量：350 (M + 1 ) + 實例 448 — 449 實例4 4 8 - 4 4 9標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 448 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10，l〇a —八氫基一 4a —(苯甲基）—2 —( 2 —吡啶基乙炔基）一，（4aS ，l〇as) —，質量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^333- -- -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（331) :4 1 0 ( Μ + 1 ) + 實例449 2 ，7 —菲二醇，4a —〔 〔3—(二甲胺 基）苯基〕甲基〕—l，2，3，4，4a，9，10, l〇a —八氫基一2 —（1—丙炔基）一，（4aS， 10aR) —，質量：390 (M+1) + 實例450 2 —菲酚，4b —〔 〔3 —（二甲胺基）苯 基〕甲基〕一7，7 —二乙氧基一4b，5，6 ，7，8 ，8a ，9，10 —八氫基—，（4bS —反式）— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5中所述之步 驟製得，質量：4 2 4 ( Μ + 1 ) +。 實例451 2 —菲酚，7，7 —二乙氧基—4b，5 ， 6 ，7 ，8 ，8a ，9 ，10 —八氯基一4b —(苯甲基 )—，（4bS -反式）— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 7中所述之 步驟製得，質量：335 (M — 45)+。 實例452 2 ，7 —菲二醇，2 —〔3 —（二甲胺基） —1—丙炔基〕—1，2，3，4，4a，9，10， 10a —八氫基—4a —(苯甲基）一，（4aS， 1 0 a R )- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -334- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（332) 驟製得，質量：3 9 0 ( Μ + 1 ) +。 實例 453 2 (1Η) —菲酮，4a — 〔 〔3—(二甲 胺基）苯基〕曱基〕—3 ，4，4a ，9 ，10 ，10a —六氫基一7 —羥基―，◦—乙基肟，（4a S —反式） 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 7中所述之 步驟製得，質量：3 9 3 ( Μ + 1 ) +。 實例 454 — 456 實例4 5 4 - 4 5 6標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 實例454 2，7 —菲二醇，4a —〔 （4 —胺苯基） 甲基〕一1 ，2 ，3 ，4，4a ，9 ，10 ，l〇a —八 氫基—2 —丙基—，（4aS，10aR) —，質量： 3 4 8 ( Μ — 1 7 ) + 實例 455 乙醯胺，Ν —〔4 —〔 （1 ，3，4，9, 1〇，10a —六氫基一 2，7 —二羥基一2 —丙基一 4a (2H)—菲基）甲基〕苯基〕—，（4aS， 1〇38)—，質量：407(“） 實例456 乙醯胺，N —〔4 —〔 （2 —(乙醯氧基） -----------—l·—訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -335- 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（333) —1 ，3 ，4 ，9 ，1〇，l〇a —六氫基一7 —經基一 2 —丙基—4a (2H) —菲基）甲基〕苯基〕一，（ 4aS，10aS) —，質量：450 (M+l) + 實例457 2 ，7 —菲二醇，4a —〔 〔4—(二甲胺 基）苯基〕甲基〕—l，2，3，4，4a，9，10, l〇a —八氫基一2 — (1—丙快基）一’ （4a S， 1 0 a R ) - 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：3 9 0 ( Μ + 1 ) +。 實例 458 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —〔 〔4 — (1—甲基 乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一2—丙基一，（4aS， 1 〇 a S )— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，質量：408 (M+1)—。 實例459 胺基甲酸，二甲基一，7 —（氯乙炔基）一 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 — 羥基—4b—(苯甲基）—2 —菲酯，（4bS — 8aR )- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 8中所述之 步驟製得，質量：4 3 8 ( Μ + 1 ) +。 -----------—l·—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -336- 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（334) 實例 460 乙醯胺，N —〔3 —〔〔1，3，4，9, 10，10a - 六氫基—2，7 —二羥基—2 — (1 - 丙 炔基）一4a (2H)-菲基〕甲基〕苯基〕一，〔2R —(2a，4aa，l〇a/5)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：386 (M—17)+。 實例4 6 1 1 -吡咯啶羧酸，7 -（氯乙炔基）一 4 b ，5，6，7，8，8a ，9，10 —八氫基—7 -經基 —4b—(苯甲基）一2 —菲醋，（4bS — 8aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 8中所述之 步驟製得，質量：464(M)。 實例 462 — 465 實例4 6 2 - 4 6 5標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。 實例 462 氰醯胺，〔3 —〔（1，3 ，4，9，10 ，10a —六氫基—2，7 —二羥基—2 —丙基一 4a ( 2H) —菲基〕甲基〕苯基〕—，（4aS，l〇aS) —，質量：389 (Μ— 1) + 實例463 氰醯胺，〔3-〔（1，3，4，9， 10 -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 337· 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（335) ，1〇8-六氫基—2，7—二羥基—2-丙基—43( 2H) —菲基〕甲基〕苯基〕—，（4aS，l〇aS) —，質量：389 (M— 1) + 實例 464 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 —丙基一4a — 〔 〔3 — 〔（四氫基一 2H-吡喃一 4 一基）胺基〕苯基〕甲基〕 —，（4aS，l〇aS) —，質量：450 (M+1) + 實例 465 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10，l〇a —八氫基—2 —丙基—4a —〔 〔3 — 〔（四氫基一 2H —吡喃一 4 一基）胺基〕苯基〕甲基〕 —，（4aS，l〇aS) —，質量：450 (M+1) + 實例4 6 6 胺基甲酸，二甲基一，4 一 〔 〔 7 —〔〔（ 二甲胺基）羰基〕氧基〕—1，3，4，9，10， 10a —六氫基—2 —丙基—4a (2H) —菲基〕甲基 〕苯酯，（4aS，l〇aS)— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 8中所述之 步驟製得，質量：526 (M+18)+。 實例 467 2，7 — 菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a — 〔 〔4 — 〔 （1—甲 基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一2—丙基一，（4aS， ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -338- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（336) 1 0 a S )- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，質量：408 (M+l)+ 實例468 2 (1H) -菲酮，4a -〔 〔3 -胺苯基 〕甲基〕—3 ，4，4a ，9 ，10，10a —六氫基一 7 —羥基一，〇一乙基肟，（4aS —反式）一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 7中所述之 步驟製得，質量：365 (M+l)+。 實例469 胺基甲酸，二甲基—4b ，5 ，6 ，7，8 ，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —〔 〔4 — 〔（1 一甲基乙基）胺基〕苯基〕甲基〕一 7 —丙基一 2 一菲酯，（4aS-反式）一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 8中所述之 步驟製得，質量：4 7 9 ( Μ + 1 ) +。 實例470 2 -菲酚，4b —〔 （3 -胺苯基）甲基〕 —7—(乙氧基胺基）—4b ，5 ，6 ，7，8 ，8a ， 9，10 —八氫基—，（4aS，8aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 0中所述之 步驟製得，質量：3 6 7 ( Μ + 1 ) +。 實例 471 — 472 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -339 - -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（337) 實例4 7 1 - 4 7 2標題化合物係藉類似於上示實例 5 8中所述之步驟製得。 實例471 胺基甲酸，二甲基一 4b —〔 （3 —胺苯基 )甲基〕一7—(乙氧基亞胺基）一4b ，5 ，6 ，7 ， 8，8a ，9 ，10 —八氫基—2 —菲酯，（4aS—反 式）—，質量：436 (M+1) + 實例472 胺基甲酸，二甲基一 4b — 〔 〔3 —〔〔（ 二甲胺基 )羰基〕胺基） 苯基〕 甲基〕 一 7 — (乙氧基亞 胺基）一 4 b ， 5 ， 6 ， 7 ，8 ，8 a ，9 ， 1 0 —八氣
基—2 -菲酯，（4aS —反式）—，質量：407 (M 實例473 2 ，7 —菲二醇，4a —〔 〔4 一（二甲胺 基）苯基〕甲基〕—l，2，3，4，4a，9，10, 10a —八氫基—2 -（1—丙炔基）—，（4aS， 1 0 a S )— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：3 9 0 ( Μ + 1 ) +。 實例474 胺基甲酸，二甲基一，4b — 〔〔4—(二 甲胺基）苯基〕甲基〕一4b ，5 ，6 ，7 ，8 ，8a ， 9，10 -八氫基一 7 -羥基—7 — (1—丙炔基）一 2 -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -340- 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（338) —菲酯，（4aS，8aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 8中所述之 步驟製得，質量：4 6 1 ( Μ + 1 ) +。 實例475 2 —菲酚，4b —〔 〔3—(二甲胺基）苯 基〕甲基〕一7—(乙胺基）一4b，5，6，7，8, 8a，9，l〇一八氫基一，（4bS，8aS) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例4中所述之步 驟製得，質量：379 (M+l)+。 實例476 乙醯胺，N —〔4a —〔 〔3 —（二甲胺基 )苯基〕甲基〕一l，2，3，4，4a，9，10， 1 0 a —八氫基—7 —經基一3 —菲基〕一N —乙基一， (4aR，l〇aS) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例4 7中所述之 步驟製得，質量：4 2 1 ( Μ + 1 ) +。 實例 477 乙醯胺，Ν —〔4 —〔〔1，3，4，9, 10，10a —六氫基—2，7 —二羥基—2 —（1 一丙 炔基）-4a(2H) —菲基〕甲基〕苯基〕—，（ 4aS，l〇aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：4 0 4 ( Μ + 1 ) +。 -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 341 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（339) 實例 478 — 479 實例4 7 8 - 4 7 9標題化合物係藉類似於上示實例 5 8中所述之步驟製得。 實例4 7 8 1 —哌嗪羧酸，4 —甲基一，4 b —〔〔 3 —(二甲胺基）苯基〕甲基〕一 4b，5，6，7，8, 8a ，9，10 —八氫基一 7 —羥基一 7 -（1 一丙炔基 )—2 —菲酯，（4bS，8aR) —，質量：516( Μ + 1 ) + 實例479 2 ，7 —菲二醇，4a —〔〔3—(二甲胺 基）苯基〕甲基〕一l，2，3，4，4a，9，10， 10a —八氫基—2 —（1—丙炔基）一，7 —胺基甲酸 鹽，（4aS，10aR) —，質量：433 (M+1) + 實例4 8 0 4 —嗎啉甲醯胺，N —〔 4 —〔 〔 1 ，3 ， 4，9 ，10，l〇a - 六氫基—2，7 - 一經基—2 — (1—丙炔基）一 4a (2H) -菲基〕甲基〕苯基〕一 ，〔2R— (2a，4aa， l〇a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：476 (M+2)+。 實例4 8 1 胺基甲酸，〔3 —（二甲胺基）丙基〕一， 4b —〔 〔3 —(二甲胺基）苯基〕甲基〕一 4b ，5 ， -----------—l·—訂---------^9— (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -342- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34〇) 6，7，8，8 a ，9，1 0 - 八氫基—7 —羥基一 7 — (1—丙炔基）—2 —菲酯，（4bS，8aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：5 1 8 ( Μ + 1 ) +。 實例482 乙醯胺，Ν -〔4 一〔 〔7 -〔（胺羰基） 氧基〕一1 ，3 ，4，9 ，1〇，l〇a —六氫基一2 — 羥基一 2 —（1 一丙炔基）一 4a (2H) -菲基〕甲基 〕苯基〕—，（4aS，10aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 5中所述之 步驟製得，質量：4 4 7 ( Μ + 1 ) +。 實例 483 苄腈，4 —〔〔1，3，4，9，10， 10a -六氫基一 2，7 —二羥基一 2 —丙基—4a ( 2H) —菲基〕甲基〕一，（4aS，l〇aS) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，質量：3 7 5 ( Μ )。 實例 484 — 487 實例4 8 4 - 4 8 7標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例4 8 4 胺基甲酸，〔2 —（ 1 一吡咯啶基）乙基〕 一，4b — 〔 〔3 — （二甲胺基）苯基〕甲基〕一4b ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -343 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（341) 5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —經基— 7 — (1—丙炔基）—2 —菲酯，〔4bS — (4ba， 7α，83^)〕一，質量：530(M+1) + 實例4 8 5 1 -哌啶羧酸，4 —(二甲胺基）一，4 b 一 〔〔3 — （二甲胺基）苯基〕甲基〕一4b ，5 ，6 ， 7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—7-（1 一丙炔基）—2 —菲酯，〔4bS -（4ba，7a， 8a 冷）〕一，質量：544 (M+1) + 實例4 8 6 1 —哌嗉羧酸，4 —乙醯一，4 b —〔〔 3 —(二甲胺基）苯基〕甲基〕一4b，5，6，7，8, 8a ，9，10 —八氫基一 7 -經基一 7— (1—丙快基 )—2 —菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕 —，質量：544 (M+l) + 實例487 2 ，7 —菲二醇，4a —〔 〔3—(二甲胺 基）苯基〕甲基〕一l，2，3，4，4a，9，10， 1〇a —八氫基一 2 — (1—丙炔基）一，7 — （甲基胺 基甲酸鹽），〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一 ，質量：447 (M+l) + 實例 488 — 489 實例4 8 8 - 4 8 9標題化合物係藉類似於上示實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -344 - -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（342) 6中所述之步驟製得。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 實例 488 2 (1H) —菲酮，4a — 〔 〔3—(二甲 胺基）苯基〕甲基〕—3，4，4a ，9 ，10 ，10a 一六氫基一 7 —羥基一，（4a S -反式）一，質量： 3 5 〇（Μ + 1 ) + 實例489 胺基甲酸，4 —〔〔1，3 ，4，9，10 ，l〇a -六氫基一 7 -經基一 2 —合氧基—4 a (2Η )一菲基〕甲基〕苯基〕—，1，1 一二甲基乙酯，（ 4aS —反式）—，質量：423 (M+2) + 實例490 胺基甲酸，1H—1 ，2 ，4 —三唑—3 — 基―，4b —〔 〔3 —(二甲胺基）苯基〕甲基〕一4b ，5，6，7，8，8a，9，l〇一八氫基一7 —羥基 —7 — (1—丙炔基）—2 —菲酯，〔4bS，8aR〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：500 (M+l)+ 實例4 9 1 2，7 —菲二醇，4 a —〔 〔 3 —（二甲胺 基）苯基〕甲基〕—1，2，3，4，4a ，9，10， l〇a —八氯基一2 —丙基一’ 〔2R — (2a ’ 4aa ，1 0 a 卢）〕一 -345- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（343) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 之步驟製得，質量：3 9 5 ( Μ + 2 ) +。 實例492-495 實例4 9 2 - 4 9 5標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 492 2，7 - 菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，10a —八氫基一4a —〔 （4 —羥苯基）甲 基〕—2— (1—丙炔基）—，〔2R— (2a，4aa ，10a/3)〕一，質量：362(M) 實例 493 甘胺酸，N —〔3 —〔〔1，3，4，9,
1〇，l〇a —六氫基一 2 —經基一7 — (2 —甲氧基一 2 —合氧基乙氧基）一 2 —（1—丙炔基）一 4a (2H )一菲基〕甲基〕苯基〕一N—甲基一，甲酯，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量：521 (M + 2 ) + 實例 494 甘胺酸，N —〔3 —〔〔1，3，4，9, 10 ，l〇a —六氫基一2 —羥基一7— （2 —甲氧基一
2 —合氧基乙氧基）一 2 — (1—丙炔基）—4a (2H )—菲基〕甲基〕苯基〕—N — (2 —甲氧基一 2 —合氧 基乙基）一甲酯，〔2R— (2a，4a a，l〇a 冷） -----------^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 346- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（344) 〕—，質量：579 (M+2) + 實例 495 脲，N —〔4 —〔〔1，3，4，9，10 ，l〇a —六氫基一 2 ’ 7 - 一經基—2 -（1—丙快基 )—4a (2H) —菲基〕甲基〕苯基〕一N，N —二甲 基一，〔2R— (2a，4aa，l〇a；5)〕一，質量 :4 3 5 ( Μ + 2 ) + 實例496 乙醯胺，2 —〔 〔3 —〔 〔7— (2 —胺基 —2 —合氧基乙氧基）—1 ，3 ，4，9 ，10 ，10a 一六氫基—2 -經基—2 -（1 一丙快基）—4a (2H )—菲基〕甲基〕苯基〕甲胺基〕一，〔2R —（2α， 4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 5中所述之 步驟製得，質量：4 9 1 ( Μ + 2 ) +。 實例 497 — 499 實例4 9 7 - 4 9 9標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例497 甲磺醯胺，Ν —〔4 —〔 〔1 ，3 ，4，9 ，10，l〇a —六氫基—2 ’ 7 — 一經基—2— (1 — 丙炔基）一 4a (2H) —菲基〕甲基〕苯基〕一，〔 2R — (2a ，4aa ，10a；8)〕一，質量：442 ------------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -347- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（345) (Μ + 3 ) + 實例 498 乙醯胺，Ν —〔4 —〔〔1，3，4，9,
10 ，l〇a —六氫基一2 ，7 —二經基一2 — (1—丙 炔基）一4a (2H)—菲基〕甲基〕苯基〕一，〔2R —(2a，4aa，l〇a/3)〕一 ，質量：404(M + 1) + 實例 499 乙醯胺，N —〔4 —〔〔1，3，4，9, 10，l〇a —六氫基—2，7 —二經基—2 — (1 - 丙 炔基）一 4a (2H) —菲基〕甲基〕苯基〕一，〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量：404 (Μ + 1 ) + 實例5 0 0 胺基甲酸，〔2 — ( 1 —吡咯啶基）乙基〕 —，4b，5，6，7，8，8a ，9，10 —八氫基— 7 -羥基—4 一（苯甲基）—7 —（1 一丙炔基）一 2 — 菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8aA)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：470 (M - 16)+。 實例5 0 1 2 —吡啶甲醯胺，N —〔 4 —〔 〔 1 ，3 ， 4，9 ，10，10a —六氫基—2，7 —二羥基—2 — (1—丙炔基）一 4a (2H) -菲基〕甲基〕苯基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -348 - ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（346) ，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：4 3 4 ( Μ — 3 2 ) +。 實例5 0 2 胺基甲酸，〔2 —（ 1 一吡咯啶基）乙基〕 —，4b，5 ，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基— 7 -羥基—4b -（苯甲基）一 7 -（1—丙炔基）一 2 一菲酯，單氫氯酸鹽，〔4bS — (4ba，7a， 8 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：5 0 6 ( Μ - 1 7 ) +。 實例503 5 —異鸣唑甲醯胺，Ν —〔4 一 〔 〔1 ，3 ，4 ，9 ，10 ，l〇a —六氣基一 2 ，7 — —經基一 2 一（1—丙炔基）一 4a (2H) -菲基〕甲基〕苯基〕 —，〔2R— (Sa’daa’lOa^)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：459 (M+3)+。 實例5〇4 乙醯胺，2 — 〔〔4b，5，6，7，8, 8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲基） —7 — (1 -丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕一，〔4bS —(4ba，7a，8ae)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 5中所述之 -------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -349- 1272264 A7 B7 五、發明說明（347) 步驟製得，質量：4 0 4 ( Μ + 1 ) +。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5 0 5 Γ( 2 Η ) -嘧啶乙醯胺，Ν —〔 4 一〔〔 1 ，3 ，4，9 ，10，l〇a —六氣基—2，7 — 一經 基一 2 —（1 一丙炔基）一 4a (2H) —菲基〕甲基〕 苯基〕—3 ，4 —二氫基—5 —甲基一 2，4 —二合氧基 一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量·· 5 4 6 ( Μ + 1 8 ) +。 實例506 胺基甲酸，二甲基一 2 —〔 〔7 — 〔〔（二 甲胺基）羰基〕氧基〕一 4b —〔 〔3 —（二甲胺基）苯 基〕甲基〕一4b，5，6，7，8，8a，9，10 — 八氫基—7 -（ 1 一丙炔基）一2 -菲基〕氧基〕乙酯— ，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：576(M+1)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例507 乙醯胺，N —〔2 — （二甲胺基）乙基〕一 2 —〔〔4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫 基一 7 —羥基一 4b —(苯甲基）一 7 —（1 一丙炔基） —2 —菲基〕氧基〕—，〔4bS — (4ba，7α， 8 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 -350 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1272264 B7 _ 五、發明說明（348) 之步驟製得，質量·· 476 (M+2)+。 實例 5 0 8 — 5 1 1 實例5 0 8 - 5 1 1標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例508 胺基甲酸，〔3 -（二甲胺基）丙基〕一， 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 — 羥基—4b—(苯甲基）一 7 -（1 一丙炔基）一 2 —菲 酯，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一，質量： 4 5 7 ( Μ — 1 7 ) + 實例509 胺基甲酸，二甲基一 l，2，3，4，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1—丙炔基）一2，7 —菲二酯，〔2R — (2α， 4aa ，l〇a/3)〕一，質量：489 (M+l) + 實例5 1 0 胺基甲酸，〔2 —（ 4 —嗎啉基）乙基〕一 ，4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 一經基一 4b —(苯甲基）一 7 -（1 一丙快基）—2 — 菲酯，〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕一，質量 ：4 8 7 ( Μ - 1 7 ) + 實例511 胺基甲酸，〔3 -（1H —咪唑一 1 一基） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 351 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（349) 丙基〕—，4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八 氫基一 7 -羥基—4b -（苯甲基）—7 -（1 一丙炔基 )—2 —菲酯，〔4bS — (4ba，7a，8a/3)〕 —，質量：498 (M+1) + 實例512 乙酸，4b，5，6，7，8，8a，9, 10 —八氫基一 7 —經基一 4b—(苯甲基）一7 —（1 一丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕一，甲酯，〔4bS —( 4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 4中所述之 步驟製得，質量：4 1 8 ( Μ )。 實例5 1 3 1 Η -咪唑—4 —磺醯胺，Ν -〔 4 一〔〔 1 ，3 ，4 ，9 ， 1 〇，1 〇a —八氫基一2 ，7 —二羥 基一 2 —（1 一丙炔基）一 4a (2H)—菲基〕甲基〕 苯基〕一1—甲基—，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：5 2 3 ( Μ + 1 8 ) +。 實例5 1 4 乙醯胺，Ν —〔 2 — ( 4 -嗎啉基）乙基〕 —2 — C 〔4b，5，6，7，8，8a ，9，10 —八 氫基一 7 -經基一 4b —（苯甲基）一 7 — (1 —丙快基 )—2 —菲基〕氧基〕—，〔4bS— (4ba，7a， --------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -352- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35〇) 8 a /3 )]— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，質量：5 1 7 ( Μ + 1 ) +。 實例 515 乙醯胺，2，2’ —〔〔1，2，3，4, 4a ，9 ，10 ，l〇a —八氣基一4a —(苯甲基）一 2 -（1 一丙炔基）一 2，7 -菲二酯〕雙（氧基）雙一 ，〔2R—(2a，4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 5中所述之 步驟製得，質量：4 5 9 ( Μ - 1 ) +。 實例516 乙醯胺，Ν —〔3— (1Η —咪唑一1—基 )丙基〕—2 —〔〔4b，5，6，7，8，8a，9, 10 —八氫基一 7 —羥基一 4b—(苯甲基）一 7— (1 —丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕—，〔4bS -（4ba ，7 a，8 a /3 )〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，質量：5 1 2 ( Μ + 1 ) +。 實例517 胺基甲酸，〔2—(二甲胺基）乙基〕一， 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 — 羥基—4b—(苯甲基）—7— (1 -丙炔基）一2_菲 酯，〔4bS— (4ba，7a，8a；5)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -353- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（351) 步驟製得，質量：4 6 1 ( Μ + 1 ) +。 實例518 胺基甲酸，〔2 — （二甲胺基）乙基〕一’ 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 — 羥基一 4b —(苯甲基）—7 -（1 一丙炔基）一 2 —菲 酯，〔4bS— (4ba，7a，8a0)〕—氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例5 1 7標題產物之氫氯酸鹽， 質量：498(M+1)+。 實例 5 1 9 — 5 2 3 實例5 1 9 - 5 2 3標題化合物係藉類似於上示實例 2 4 4中所述之步驟製得。 實例 519 乙醯胺，2 —〔〔4b，5，6，7，8, 8a ，9 ，10 —八氣基—7 —經基一4b —(本甲基） 一 7— (1—丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕一 N —〔2 — (3 —吡啶基）乙基〕一，〔4bS— (4ba，7α， 8a 石）〕一，質量：5〇9(Μ+1) + 實例5 2 0 哌嗪，1 —甲基—4 —〔 〔 〔 4 b ，5 ，6 ，7，8，8a ，9，10 —八氫基—7 —經基—4b — (苯甲基）一 7 —（ 1 一丙炔基）一 2 -菲基〕氧基〕乙 醯〕一，〔4bS— (4ba，7a’8a/3)〕一，質 量：4 8 7 ( Μ 十 1 ) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 -354- ϋ 11 ·ϋ n ϋ ϋ ϋ ^1 —·1 1 I 1 .1 ϋ I i^i ϋ 1 I 11 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 _B7五、發明說明（352) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例521 乙醯胺，N —〔3— (4 —甲基一 1 一哌嗪 基
IX 9 ( , I a 7 8 | ， \)y 8 基 , 甲 7 苯 ) /|\ 6 | ， b 5 4 ， I b 基 4 羥 [ -C 7 _一 2 基 I 氫 J 八 基 I 丙 ο i—^ ~\ 基 } 菲 Θ _ a 2 8 一 , ) α 基 7 炔， 丙 α I b 1 4
^—- _ 2 ， t—_ 2 9( 5 ， _ 例 a 7 實 8 I 基量 陡質 咯， 基 氧 量 質 一 Μ S ( b 4 4 4 [ 5 8 基 4 ， 甲 一 7 苯 /-λ ，C醯 6 1 乙 ， ID I-S 5 4 基 ， I 氧 b 基 J 4 羥基 [I 菲 ( 7 | [ | 2 I 基 -1 氯 } ，八基 啶 I 炔 哌 s b 4
Qa a 8 α 7 α b 4 4 5
+ M ， b 5 4 > I b 基 4 羥 [ -[ 7 1 I 2 基 _ 氫 基 < 氧 一 甲 ο I 1 N ’， 胺， 醯 03 乙 8 3 8 2 ， 5 7 例， 竇 6 基 ， 炔 α 丙 7 I , 1—ια ( b _ 4 + /ίν \)/一 1 \)/ S 一 基 b Μ 甲 4 c 苯 ί 2 c ， 3 I I 4 7 2 \)/ ^p a 8 基量 氧質 I—- 匕曰 I 酉 -W ] ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ /~\ , 基 酣氧 菲甲 I ) 2 基 - 4 2 2 | 5¾ 例咪 a ο r—Η ο 基 炔 丙 基 I 氫 R 八 2 a 4 4 2 苯 οα 4 α 2 5 3 甲 α 基 H 91± ， I a 基 4 氫， 二 4 2 op a ο Ίχ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -355- 1272264 A7 B7 五、發明說明（353) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：429 (M+l)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 525 — 526 實例5 2 5 - 5 2 6標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例5 2 5 胺基甲酸’〔3 -（ 1 —吡咯啶基）丙基〕 —，4b，5，6，7，8，8a，g，i〇 —八氫基— 7 —羥基一 4b —（苯甲基）—7— (1 —丙炔基）一 2 —菲酯，〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕一，質 量：5 Ο 1 ( Μ + 1 ” 實例526 乙醯胺，N -羥基—2 —〔 〔.4b ，5，6 ，7 ，8 ，8 a ，9 ，1 〇一八氫基一 7 —羥基一4b — (苯甲基）一 7 -（1 一丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕— ，〔4bS — (4ba，7a，8ae)〕—，質量： 4 1 8 ( Μ - 1 ) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 527 — 528 實例5 2 7 - 5 2 8標題化合物係藉類似於上示實例 6 7中所述之步驟製得。 實例 527 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， -356- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
，l〇a —八氨基一4a —(苯甲基）一2 — (1 — 汚炔基）一 7 一〔 2 -（ 1 —吼略卩定基）乙氧基〕—’質 I : 4 4 4 ( Μ + 1 ) + ;實例5 2 8標題化合物之異構體 1272264 玉、發明說明（354) 〇 實例 528 2 - 菲酚，1，2，3，4，4a，9， 1〇 ，10a —八氫基—4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一 7 -〔 2 -（ 1 —吡咯啶基）乙氧基〕—，質 A: 444 (M+l) + ;實例527標題化合物之異構體 〇 實例 529 — 535 實例5 2 9 - 5 3 5標題化合物係藉類似於上示實例 2 4 4中所述之步驟製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b 基 4 羥 [ I ( 7 - - 2 基 1 氫 } 八 醯一 磺 ο 甲 ^—_ XC ， I 9 N ,， β 胺 8 醯， 乙 8 9 7 2 ， 5 6 例， 實 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 b 甲 4 苯 ί Μ /(\ ο 8 4 7 2 菲 基 α b 4 /(\ I 5 \)/ a 8 氧質 2 基 I ， 氫 } 胺八基 醯一炔 乙 ο 丙 1—- _ ο ， 1 3 9 ( 5 ， I 例 a 7竇 8 一 7 2 8 基 2 ， 甲 C 7 苯 -， (Ν 6 | - ， 1D I-\ 5 4 基 ，I 氧 b 基 3 4 羥基 (I 菲 •357- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（355) 吡啶基甲基）一，〔4bS — (4ba，7a，8a/3) 〕—，質量：495 (M+1) + 實例 531 乙醯胺，2 —〔 〔4b，5 ，6，7，8, 8a ，9 ，10 —八氯基—7 —經基—4b -（苯甲基） —7— (1—丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕—N — (3 -吡啶基甲基）一，〔4bS — (4ba，7a，8a/3) 〕—，質量：495 (M+1) + 實例 532 乙醯胺，2 —〔〔4b，5，6，7，8, 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基一4b — （苯甲基） 一 7— (1 -丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕一 N— 3 —吡 口定基一〔4bS — (4ba ，7a ，8a；5)〕一，質量 :4 8 1 ( Μ + 1 ) + 實例 533 乙醯胺，2 —〔〔4b，5，6，7，8, 8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） 一 7 -（1 一丙炔基）—2 -菲基〕氧基〕一 N —吡嗪基 —，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一，質量： 4 8 2 ( Μ + 1 ) + 實例534 乙烷亞胺醯胺，2 —〔 〔4b，5 ，6 ，7 ，8，8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯 甲基）一 7— (1 -丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕一，〔 -------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 358- 1272264 A7 B7 五、發明說明（356) 4bS— (4ba，7a，8a/3)〕—，質量：403 (Μ + 1 ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5 3 5 胺基甲酸，〔2 —（ 1 一吡咯啶基）乙基〕 一，4b —〔 〔4一（乙醯胺基）苯基〕甲基〕一4b ， 5 ，6 ，7 ’ 8 ’ 8a ，9 ’ 1〇一八氨基一7—翔基一 7 -（1—丙炔基）一 2 —菲酯，〔4bS -（4ba， 7a ，8a；8)〕一，質量：544 (M+l) + 實例5 36 胺基甲醯硫代酸’ 一甲基一，〇一〔4b ， 5，6，7，8，8 a ，9 ，1 〇 —八氫基—7 —羥基一 4b—（苯甲基）一7—(1—丙炔基）一2—菲基〕酯 ，〔4bS-(4ba，7a，8a；5)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：4 3 4 ( Μ + 1 ) +。 實例537-538 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例5 3 7 - 5 3 8標題化合物係藉類似於上示實例 7 4中所述之步驟製得。 實例 537 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—4a —（苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一 7 -（2 —嘧啶基氧基）—，〔2R —（2α 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 :359- ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（357) ，4aa ， l〇a；5)〕一，質量：425 (M+l) + 實例538 菲酚，7 -〔 （2 —胺基一6 —甲基― 4 —嘧啶基）氧基〕—1 ，2，3，4，4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基—4 a—(苯甲基）一 2 — (1—丙炔 基）一，〔2R— (2a，4aa，10a 冷）〕一，質 量：4 5 4 ( Μ + 1 ) + 實例539 乙醯胺，Ν —〔2 — （1 一甲基一2 —吡略 口定基）乙基〕一2 —〔 〔4b ’ 5 ，6 ’ 7 ’ 8 ’ 8a ’ 9 ，10 —八氫基一 7 —羥基一4b —(苯甲基）一7 — (1 一丙快基）一 2 —菲基〕氧基〕—’ 〔4b S —（ 4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，質量：5 1 5 ( Μ + 1 ) +。 實例5 4 0 胺基甲酸，〔2 — ( 1 —甲基一 2 —吡略陡 基）乙基〕一4b，5，6，7，8，8a，9，10 — 八氫基一 7 —羥基—4b -（苯甲基）—7 —（1 一丙炔 基）一2 —菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8a/3) 〕一 •此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量·· 5 0 1 ( Μ + 1 ) +。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -360- 1272264 A7 Β7 五、發明說明（358) 實例541 3 —吡啶甲醯胺，6 —〔 〔4b ，5，6， 7，8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —( (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 苯甲基）一 7 — ( 1 -丙炔基）一2一菲基〕氧基〕_， 〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：467(M+l)+。 實例5 4 2 胺基甲酸，〔2 -（ 1 一吡咯啶基）乙基〕 —，4b，5，6，7，8，8a，g，l〇 —八氫基— 7 -羥基一 4b -（2 -丙烯基）一 7 — (1—丙炔基） —2 —菲基，〔4bS— (4ba，7a ，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：437 (M+l)+。 實例 543 — 544 貫例5 4 3 - 5 4 4標題化合物係藉類似於上示實例 6 9中所述之步驟製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例543 2 —非酣，7 —〔 〔5 —〔2 —（二甲胺基 )乙基〕一 1 ，2 ，4 —噚二唑一 3 —基〕甲氧基〕—1 ，2，3，4，4a，9，10，l〇a —八氫基—4a 一（苯甲基）一2 — (1—丙炔基）一，〔2R — (2α ，4aa，l〇a；8)〕一，質量：500 (M+l) + 361 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（359) 實例 544 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇，10a —八氫基一4a —(苯甲基）一7 — 〔 〔 5 一（1 一哌啶基甲基）—1 ，2 ，4 —鸣二唑一 3 —基〕 甲氧基〕—2— (1—丙炔基）一，〔2R— (2α， 4aa ，lOa^S)〕一，質量：526 (M+l) + 實例545 2 —菲酚，7 —〔 （4，6 —二甲氧基一 1 ，3，5 —二嚷—2 —基）氧基〕—1，2 ’ 3 ’ 4 ’ 4a ，9 ，1〇，10a —八氫基一4a—(苯甲基）一 2— (1—丙炔基），〔2R— (2a，4aa， 1 〇 a /3 )]— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：4 8 6 ( Μ + 1 ) +。 實例 546 — 547 實例5 4 6 - 5 4 7標題化合物係藉類似於上示實例 7 2中所述之步驟製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 546 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基—4a —(苯甲基）一7 —〔 〔3 —(1 —哌啶基甲基）—1 ，2，4 一噚二唑一 5 —基〕 甲氧基〕—2 — (1—丙炔基）—，〔2R — (2α， 4aa ， l〇a/3)〕一，質量：526 (M+l) + -362- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !272264 A7 B7 五、 發明說明（36〇) 實例 4 7 2 —菲酚 3 ，4 ，4 a 9 1〇 ，l〇a —八氫基—4a —(苯甲基）一2 —(工一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 两炔基）一 7 — ·〔 〔 3 — ( 2 —吡啶基）—1 ，2，4 — 喂二唑—5 —基〕甲氧基〕—，〔2R —（2a，4aa l〇a/3)〕一，質量：506 (M+l) + 實例548 — 55〇 實例5 4 8 - 5 5 0標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例5 4 8 胺基甲酸，〔2 —（ 3 —吡啶基）乙基〕一 ’ 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 一羥基—4b -（苯甲基）一7 -（1 一丙炔基）—2 -菲酯，〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕一，質量 :4 9 5 ( Μ + 1 ) + 實例5 4 9 胺基甲酸，（2 —吡啶基甲基）一，4 b ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 ’ 8a ’ 9，10 - 八氨基—7 —經基一 4b —（苯甲基）一 7 —（1 一丙炔基）一 2 —菲酯，〔 4bS—(4ba，7a，8a/3)〕一，質量：481 (Μ + 1 ) + 實例5 5 0 胺基甲酸，〔2 -（ 2 —吡啶基）乙基〕一 ，4b，5，6 ，7，8，8a ，9，10 —八氫基—7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -363 - 1272264
、發明說明（泥1)
〜羥基 菲酯， :4 Q 〜4 b — （苯甲基） [4 b S — ( 4 b α 5 ( Μ + 1 ) + 7 — (1-丙炔基）一 2 — 7“，83冷）〕一，質量 實例5 5 9，1 〇 ’ 8 a R ) 一
8，8 a， ，（4 b R 2 —菲酚，4b，5，6，7 八氫基一 4 b -戊基一 7 -丙基 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 〇中所述之 步驟製得，質量：313 (M+l)+。 貫例 552 — 553 實例5 5 2 - 5 5 3標題化合物係藉類似於上示實例 5 5中所述之步驟製得。 貫例5 5 2 胺基甲酸，〔2 -（ 1 一吡略d定基）乙基〕 —，4b，5，6，7，8，8a，9，l〇 —八氫基— 7 —經基一 4b -丙基一 7 —（1 一丙炔基）一 2 —菲酯 ，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一，質量： 4 3 9 ( Μ + 1 ) + 實例553 胺基甲酸，〔2 —（二甲胺基）乙基〕一， 4b ，5 ，6 ，7 ，8 ，8a ，9 ，1〇一八氧基一7 — 羥基—4b -丙基—7— (1—丙炔基）—2 -菲酯，〔 4bR — (4ba ，7a ，〕一，質量：413 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 ^364- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（362) (Μ + 1 ) + 實例 554 21·菲酚，l，2，3，4，4a’9， 1〇，10a —八氫基一4a —丙基一（1—丙炔基 )—7—(吡嗪基氧基）—，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a /3 ))- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：3 7 7 ( Μ + 1 ) + 實例555 胺基甲酸，（1Η —四唑一 5 —基甲基）一 ，4b ，5，6，7，8，8a ，9，10 —八氬基—7 一羥基—4b —(苯甲基）一 7 -（1一丙炔基）—2 — 菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：4 7 0 ( Μ + 1 ) +。 實例556 2 -菲酚，7 —〔 （4 一氯基一 2 -嘧啶基 )氧基〕—l，2，3，4，4a，9，10，10a— 八氫基一 4a —（苯甲基）—2 —（1—丙炔基）一，〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：4 6 0 ( Μ + 1 ) +。 實例 557 — 558 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 365 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 ___B7_ 五、發明說明（363) 實例5 5 7 - 5 5 8標題化合物係藉類似於上示實例 7 2中所述之步驟製得。 實例 557 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一7 — 〔 〔3— (1—哌π定基甲基 )—1 ，2 ，4 —鸣二唑一5 —基〕甲氧基〕一 4a —丙 基—2— (1—丙炔基）—，〔2R — (2a，4aa， 10a/3)〕一，質量：478 (M+1) + 實例 558 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，1〇a —八氫基一4 a —丙基一2 — ( 1—丙炔基 )—7 —〔 〔 3 — ( 2 - 吡啶基）—1 ，2，4 —噚二唑 —5 —基〕甲氧基〕一，〔2R— (2a，4aa， 10a/3)〕—，質量：458 (M+1) + 實例 5 5 9 — 5 6 1 實例5 5 9 - 5 6 1標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例5 5 9 胺基甲酸，（4 —吡啶基甲酸）一，4 b ， 5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —羥基― 4b -（苯甲基）一 7 -（1 一丙炔基）—2 —菲酯，〔 4bS — (4ba ，7a ，8a；8)〕一，質量：481 (Μ + 1 ) + --------------------訂-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 366- 1272264 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（364) 實例5 6 0 胺基甲酸，（3 —吡啶基甲酸）一，4 b ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 ，6 ，7 ，8 ，8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —經基一 4b -（苯甲基）—7 -（1 一丙炔基）一 2 —菲酯，〔 4bS — (4ba ，7a ，8ayS)〕一，質量：481 (Μ + 1 ) + 實例5 6 1 胺基甲酸，（3 —吡啶基甲酸）一，4 b ， 5，6，7，8，8a ，9，10 —八氫基—7 —經基— 4b -丙基—7— (1 -丙炔基）一2-菲酯，〔4bR —(4ba，7a，8a/3)〕一，質量：433 (M + 實例 562 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一7 — 〔 （5 —甲氧基一2 —嘧啶 基）氧基〕一 4a—(苯甲基）一 2— (1 —丙炔基）一 ，〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：4 5 5 ( Μ + 1 ) +。 實例 5 6 3 嗎啉，4 —〔 〔 6 —〔 〔 4 b ，5 ，6 ，7 ，8，8 a ，9 ，1 0 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯 甲基）一 7 —（1 一丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕一 3 — 吡啶基〕羰基〕一，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷 367- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（365) )〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，質量：5 3 7 ( Μ + 1 ) +。 實例 564 — 56 5 實例5 6 4 - 5 6 5標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例5 6 4 胺基甲酸，（2 —吡啶基甲基）一 4 b ，5 ，6，7，8，8a，9，10—八氫基—7 —羥基― 4b -丙基—7 -（1—丙炔基）—2—菲酯，〔4bS —(4ba，7a，8a；5)〕—，質量：433 (M + 1) + 實例5 6 5 胺基甲酸，（4 —吡啶基甲基）一 4 b ，5 ，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —經基一 4b —丙基—7 -（1—丙炔基）—2 —菲酯，〔4bR —(4ba ，7α ，8a/?)〕一，質量：433 (M + 1) + 實例566 2 —菲酚，7 —〔 （5 —胺基—1H— 1 ’ 2·，4 —三唑一3 —基）甲氧基〕—1 ，2，3，4， 4a ，9，10，l〇a —八氫基—4a—丙基—2 —( 1—丙炔基）一，〔2R— (2a，4aa，10a/3) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -368- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（366) 〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 2中所述之 步驟製得。 ’ 實例 567 — 568 實例5 6 7 - 5 6 8標題化合物係藉類似於上示實例 76中所述之步驟製得，質量：395 (M+l)+。 、 實例 5 6 7 吡啶，3，3 ’ —〔 〔 1，2，3，4， 4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一 2— (1 -丙炔基）一 2，7 -菲二基〕雙（氧基甲撐） 雙一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量 ：5 2 9 ( Μ + 1 ) + 實例 5 6 8 口比 口定，4 ，4 ’ 一 〔 〔 1 ，2 ，3 ，4 ， 4a ，9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一 2— (1—丙炔基）—2，7 -菲二基〕雙（氧基甲撐） 雙一，〔2R — (2a ，4aa ，l〇a/3)〕一，質量 ：5 2 9 ( Μ + 1 ) + 實例 569 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一 7 — (4 —吡啶基甲氧基）一，〔2R —（ 2a，4aa，l〇a^)〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -369 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 Α7
五、發明說明（367) 標題化合物係依實例7 6中所述之法，惟係使用4 _ 吼陡甲基氯m關取代3 — Dtt㈣基氯氫_鹽而製得，MS m/z438〇 (m+H)+。 實例5 7 0 4 4 a 0 a —八氫基—4 a —戊基—2 —丙基 〔2R — (2a ，4 a a 0 a /3 )〕 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 〇中所述之步驟製得’質重· 313 (M— 17)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 571 2 —菲酚，i，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—4a —戊基—2 — (1—丙炔基 )一 7—(吡嗪基氧基）一，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a 冷）〕— 此貫例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：405 (M+l)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例5 7 2 胺基甲酸，〔2 —（ 1 一吡咯啶基）乙基〕 一，4b ，5 ，6 ’7 ，8 ，8a ，9 ， 1〇一八氫基一 7 -羥基一 4b —戊基—7 -（1—丙炔基）—2 -菲酯 ，〔4bR—(4ba，7a，8ay8)〕— •此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：4 6 7 ( Μ + 1 ) +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -370 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 _ B7 五、發明說明（3的 實例 573 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a -八氫基—4a —丙基—2— (1—丙炔基 )—7— (4 —吡啶基甲氧基）—，〔2R— (2α， 4 a a 9 l〇a/3)]- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：390(M+l)+。 實例5 7 4 胺基甲酸，〔2 —（ 4 一吡咯啶基）乙基〕 一，413，5，6，7，8，83，9，10—八氫基一 7 —羥基—4b -（苯甲基）—7 -（1_丙炔基）一 2 一菲酯，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 9中所述之 步驟製得，質量：495 (M+l)+。 實例 575 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，l〇a —八氣基一 4 a —戊基—2— (1 —丙快基 )一 7 — (2 —吡啶基甲氧基）—，〔2R—(2a， 4aa，l〇a/S)〕— 將3 0毫克2 -吡啶甲基氯氫酸鹽於室溫下，於氮下 加至實例2 5 2標題化合物及9 · 2毫克6 0 %氫化鈉之 2毫升無水二甲基甲醯胺溶液中過夜。再使用飽和氯化錢 令反應中止，以乙酸乙酯萃取，以飽和水性氯化鈉溶液淸 洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾’而後藉於二氧化 矽上使用4 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟色層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -371 - --------------------訂---------^__9| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 __B7__ 五、發明說明（3的 分離而予以純化’即得4 0毫克（6 5 % )白色絨毛粉狀 之此實例標題產物，質量·· 4 1 9 ( Μ + 1 ) +。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 576 — 577 實例5 7 6 - 5 7 7標題化合物係藉類似於上示實例 2 4 4中所述之步驟製得。 實例 576 乙醯胺，2 —〔〔4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） —7 -（1—丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕一 n— 2 -（ 4 —卩比 π定基）乙基〕—，〔4bR — (4ba，7a， 8a/3)〕一，質量：509 (M+l) + 實例 577 乙醯胺，2 —〔〔4b，5，6，7，8， 8a ，9 ’ 10 —八氫基—7 —經基—4b —(苯甲基） 一 7 — (1—丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕一 n —〔2 — 吡啶基）乙基〕一，〔4bR — (4ba，7a，8a/3 )〕—，質量：509 (M+1) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 578 2 —菲酣，1，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一4a —(苯甲基）—2 — (1 — 丙炔基）一 7— (2 — D比π定基甲氧基）一，〔2R —（ 2a，4aa，l〇a/3)〕一 標題化合物係實例7 6中所述之法，惟係使用2 -吼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^372- ' 1272264 A7 B7 五、發明說明（370) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶甲基氯氫氯酸鹽取代3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽而製得。 實例579-580 實例5 7 9 - 5 8 0標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例5 7 9 胺基甲酸，〔2 — ( 2 —吡啶基）乙基〕一 ，4^，5，6，7，8，83，9，10-八氫基—7 一羥基—4b —戊基一 γ— (1—丙炔基）一 2 —菲酯， 〔4bR— (4ba，7a，8ayS)〕一，質量： 4 7 6 ( Μ + 2 ) + 實例5 8 0 胺基甲酸，〔2 —（ 4 —嗎啉基）乙基〕一 ，4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 一羥基—4b —戊基一 7 -（1 一丙炔基）—2 —菲酯， 〔4bR — (4ba，7a，8a/3)〕—，質量： 4 8 3 ( Μ + 1 ) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 581 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—7 —〔2 — (4 —嗎啉基）乙氧 基〕一 4a —（本甲基）一 2 — (1 —丙快基）—，〔 2R -（2a，4aa，l〇a/3)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 7中所述之 步驟製得，質量：460(M+1)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -373- " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（371) 實例582 2 —菲酚，7 —〔 （2，6 —二甲氧基—4 —嘧啶基）氧基〕—l，2，3，4，4a，9，10, l〇a —八氫基一4 a — （苯甲基）一2— (1 —丙炔基 )一，〔2R— (2a，4aa，10a^)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：485(M+1)+。 實例 583 — 584 實例5 8 3 - 5 8 4標題化合物係藉類似於上示實例 5 9中所述之步驟製得。 實例5 8 3 胺基甲酸，（4 一吡啶基甲基）一4 b ，5 ，6，7，8，8 a，9，1 0 - 八氫基—7 —羥基一 4b —戊基—7— (1 -丙炔基）—2 —菲酯，〔4bR —(4ba，7a，8a^)〕一，質量：461 (M + 1) + 實例5 8 4 胺基甲酸，（3 —吡啶基甲基）一 4 b ，5 ，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —經基— 4b -戊基—7— (1—丙炔基）—2 —菲酯，〔4bR —X4ba ，7α ，8a/3)〕一，質量：461 (M + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 374- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（372) 實例 585 — 588 實例5 8 5 - 5 8 6標題化合物係藉類似於上示實例 7 5中所述之步驟製得。 實例 585 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一2— (1 — 丙炔基）一 7 -〔〔 3 -（ 1 一吡咯啶基）吡嗪基〕氧基 〕一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量 :4 9 4 ( Μ + 1 ) + 實例 586 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一 7 -〔〔 6 -（ 1 一吡咯啶基）一 4 一嘧啶基 〕氧基〕一，〔2R— (2a’4aa’l〇a/3)〕一 ，質量：494(M+1)+ 實例 587 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一 7 -〔〔 6 -（ 1 一吡咯啶基）一 2 —吡啶基 〕氧基〕一，〔2R— (2a’4aa’l〇a/3)〕一 ，質量：493 (M+l)+ 實例 588 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氧基一4a—(苯甲基）一2— (1 — ------------ΜΎ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -375- 1272264 A7 B7 五、發明說明（373) 丙炔基）一 7 -〔〔 6 -（ 1 一吡咯啶基）吡嗪基〕氧基 〕一· 〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :4 9 4 ( Μ + 1 ) + -itr 實例 589 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一2 —（1 — 丙炔基）一 7 —（1 一吡嗉基甲氧基），〔2R— (2α ，4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：4 3 9 ( Μ + 1 ) +。 實例 590 — 591 實例5 9 0 - 5 9 1標題化合物係藉類似於上示實例 6 7中所述之步驟製得。 實例 590 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一7 — 〔2 — (1 一哌嗪基）乙氧基〕—2 —（ 1 一丙炔基）一，〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量：459 (Μ + 1 ) + 實例591 哌嗪’ 1—乙酸一4 —〔2 —〔 〔4b ’ 5 ，6，7，8，8 a，9，1 0 —八氫基—7 —羥基— 4b—(苯甲基）—7— (1—丙炔基）—2_菲基〕氧 -376- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（374) 基〕乙基〕一，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕 —，質量：501 (M+l) + 實例 592 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，1 0 a —八氫基一4 a —戊基一2 — ( 1—丙快基 )—7 —（2 —嘧啶基氧基）—，〔2R— (2α， 4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：405 (M+l)+。 實例 593 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1 0 ，1〇a —八氫基一4 a —戊基一2— ( 1—丙炔基 )—7—(吡嗪基甲氧基）一，〔2R— (2a，4aa ，1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：4 1 9 ( Μ + 1 ) +。 實例 594 2 —菲酚，l，2’3’4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4 a —戊基一2— (1—丙炔基 )—7 — (3 —吡啶基甲氧基）一，〔2R — (2α， 4aa， l〇a/3)〕一 ^標題化合物係依實例5 7 5中所述之法，惟係使用3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽取代2 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽而製 得，質量：418(M+l)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） - 377 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（375) 實例595 2 —菲酚 2 4 ，4 a 八氫基—4a—戊基一 2— (1 一丙炔g 1 0，1 0 a )—7 — ( 4 —吡啶基甲氧基）—，〔2 R — ( 2 “ ， 4aa^l〇a^)]- 標題化合物係依實例5 7 5中所述之法，惟係使用4 -«甲基氯氫氯關取代2 — _㈣基氯氫氯酸鹽而製 得，質量：418 (Μ+ι) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 596 — 599 貫例5 9 6 - 5 9 9標題化合物係藉類似於上示實例 6 7中所述之步驟製得。 實例 596 2 —菲酚，1 ，2，3，4，4a ，9， 10 ，10a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）—7 —〔 2 —〔 4 — ( 2 -嘧啶基）一 1 —哌嗪 基〕乙氧基〕一，〔2R— (2a，4aa，l〇a^) 〕—，質量：537 (M +1) + 實例 597 2 —菲酉分，l，2，3，4，4a，9， 1〇’ l〇a —八氨基一4a—(苯甲基）一2— (1 — 丙炔基）一 7 -〔 2 —（ 4 一吡啶基胺基）乙氧基〕一， 質量：4 6 7 ( Μ + 1 ) + ;實例5 9 8標題化合物之異構 體。 -----—^---------^ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 378- A7 B7 1272264 _______ 五、發明說明（376) 實例 8 2 —菲酚 2 4 ， 4 a 1〇 ，10a —八氫基—4a—(苯甲基）一 2— (1 — 丙炔基）—7 —〔 2 — ( 4 -吡啶基胺基）乙氧基〕一’ 質量 體。 467 (M+l) + ;實例598標題化合物之異構 實例 1 〇 基〕 2 ^ 98 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1 0 a —八氫基—7 —〔 2 —（4 一嗎啉基）乙氧 4a —戊基一 2 — (1—丙炔基）一，〔2R—( 4aa ，10a/5)〕一，質量：441 (M+2 實例 600 — 601 實例6 0 0 - 6 0 1標題化合物係藉類似於上示實例 了 6中所述之步驟製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 600 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一 4a —戊基一2 — (1—丙炔基 )一7 — (5 —嘧啶基甲氧基）—，〔2R — (2α, 4aa， l〇a/3)〕一，質量：419 (M+l) + 實例601 2—菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—4a—(苯甲基）一2— (1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -379-
丙块基）一7— (4 —嘧啶基甲氧基）—，〔2R—( Ϊ272264 五、發明說明（377) °^’43“，1〇8冷）〕一，質量：439 (1^+1 )+ · 實例6〇2 — 6〇3 實例6 0 2 - 6 0 3標題化合物係藉類似於上示實例 7 5中所述之步驟製得。 貫例 6〇2 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 丄〇 ’ l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）—7 —〔〔 2 -（ 1 一吡咯啶基）一 4 一吡啶基 〕甲氧基〕一，〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕 一’質量：5〇7 (M+l)+ 實例 603 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1 〇 ’ 1〇a —八氣基一 4 a —戊基一 2 — ( 1 —丙快基 )一 7 一〔〔 6 — ( 1 —吡咯啶基）一 3 —吡啶基〕甲氧 基〕—’ 〔2R— (2a，4aa，l〇ayS)〕一，質 量：4 8 7 ( Μ + 1 ) + 實例 6 0 4 2 —菲腈，4b，5，6，7，8，8a， 9 ·’ 10 —八氫基_7 -羥基—4b —茂基—7 —（1一 丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7a，8ayS)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 5中所述之 --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 380 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（378) 步驟製得，質量：335(M)。 實例6〇5 2二菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基—7 —〔2 — (4 —嗎啉基）乙氧 基〕一4a —(苯甲基）—2 —丙基一’ 〔2R— (2α ，4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 7中所述之 步驟製得，質量：4 6 4 ( Μ + 1 ) +。 實例 606 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1 0，1 0 a —八氨基一 7 —〔 2— (4 —嗎琳基）乙氧 基〕一4a —(苯甲基）一2 —丙基一’ 〔2R — (2α ，4aa ，l〇a/3)〕一氫氯酸鹽 此實例標題產物爲實例6 0 5標題產物之氫氯酸鹽， 質量：464 (M+1— HC1) + 實例 6〇7 2 —菲酚，1 ，2，3 ，4，4a ，9 ， 10 ，l〇a —八氨基一7 — 〔2— (4 —嗎琳基）乙氧 基〕—2，4a —二丙基—，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 7中所述之 步驟製得，質量：4 1 6 ( Μ + 1 ) +。 實例 6 0 8 — 609 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -381 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（379) 實例6 0 8 - 6 0 9標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例 608 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—4a —戊基—7 — (2 —哌啶基 甲氧基）—2 —丙基一，〔2R— (2a，4aa， lOayS)〕一，質量：428 (M+1) + 實例 6〇9 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，l〇a —八氫基—4 a —(苯甲基）一2 —丙基— 7 —〔 1— (4 —卩比π定基）乙氧基〕—’ 〔2R — ( 2 (2 ，4aa ，l〇a/3)〕一，質量：456 (M+l) + 實例 6 1 0 2 —菲酚，1，2，3，4，4 a，9， 10，l〇a —八氫基—7 —〔2 — (4 —嗎琳基）乙氧 基〕—4a —戊基—2 -丙基—，〔2R— (2α， 4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 7中所述之 步驟製得，質量：4 4 4 ( Μ + 1 ) +。 實例6 1 1 乙醯胺，Ν —〔 2 -（ 4 一嗎啉基）乙基〕 —2 —〔〔4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八 氫基—7 —經基一 4b—(苯甲基）一 7 —丙基一 2 —菲 基〕氧基〕一，〔4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -382- 1272264 ΚΙ Β7 五、發明說明（38〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，質量：5 2 1 ( Μ + 1 ) +。 實例 612 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1 0，1 0 a —八氫基—4 a —戊基—2 —丙基一 7—( 4 —吡啶基甲氧基）一，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：422(M+1)+。 實例 6 1 3 — 6 1 4 實例6 1 3 - 6 1 4標題化合物係藉類似於上示實例 1 5中所述之步驟製得。 實例 613 2 —菲腈，4b，5，6，7，8，8a， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 ，10 —八氫基一 7 —甲氧基一4b —戊基一 7 —（1 —丙炔基）一，〔4bS— (4ba，7a，8a；5)〕 —，質量：367 (M+18) + 實例 614 2 —菲腈，4b，5，6，7，8，8a， 9·，10 —八氫基一 7 —甲氧基一 4b —戊基一 7 —丙基 —，〔4bS — (4ba，7a，8a/3)〕一 ’ 質量： 3 7 1 ( Μ + 1 8 ) + -383- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 _ B7五、發明說明（381) 實例 6 1 5 - 6 1 9 實例6 1 5 L 6 1 9標題化合物係藉類似於上示實例 7 4中所述之步驟製得。 實例 615 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —丙基一 7—(吡嗪基氧基）—，〔2R— (2a，4aa， l〇a 冷）〕一，質量：429 (M+1) + 實例 616 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，l〇a —八氫基—4 a —(苯甲基）一2 —丙基— 7 — ( 2 —嘧啶基氧基）—，〔2 R — ( 2 a，4 a α， 10a/3)〕—，質量：429(Μ+1) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 7 c 1 1 a 7 2 a ， - - ο 酚基 } 1 菲氫基， I 八甲 α 2 一苯 a a ( 4 a 基 ， 嗪 | 4 LL 基基量 甲炔質 I 丙 ， 3 9 基RM 氧 2 c --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，I 基 L 7 甲 ，_ 苯 酚基{ μιι.氯 I I 八 a 2 - 4 a I 8 0] 1 1 基 6 ， 氧 例 ο -~/ 實 1 基 基 1 甲 C - I 3 2 οα 啉 i 鸣 ) 喹基 _ 炔 2 丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -384- 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（382) ，〔2尺一(2^，430，1〇8冷）〕一，質量： 4 8 9 ( Μ + 1 ) + 實例619 2 —菲酚，7 一〔 （3，6 一二甲基吡嗪基 )氧基〕—1 ，2，3，4，4a ，9 ，1〇，l〇a — 八氫基一 4a -（苯甲基）一 2-（1 一丙炔基）一，〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一 ，質量：453 (Μ + 1 ) + 實例 620 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ’ 10a —八氫基一7 —〔 〔2 —甲基一 3 —吡啶基 〕甲氧基〕一 4a —(苯甲基）一 2— (1 —丙炔基）一 ’〔2R- (2a’4aa，l〇a 冷）〕- 此貫例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：4 5 2 ( Μ + 1 ) +。 實例 621 2 —菲酉分，1，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一7 — 〔 〔2 一甲基〜3_吡啶基 〕甲氧基〕—4a—(苯甲基）一 2 —丙基一，〔2R — (2a，4aa，l〇a^)〕— 貫例標題化合物係依實例6 2 7之法，惟係使用2 - 甲基- 3 -吡啶甲氯氫氯酸鹽取代2 一吡啶甲基氯氫氯酸 鹽製得。質量：456(M+1)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -385- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 Α7 _____Β7 五、發明說明（383) 實例β22 2 —非酚，7 —〔 （2 —胺基—6 —甲基— 4一 嘧啶基）氧基〕—1，2，3，4，4a，9， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丄〇 ，iQa -八氫基一 4a—(苯甲基）〜2 —丙基一 ，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕〜 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得’質量：458(M+1)+。 實例 623 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇 ，l〇a —八氫基一7 — 〔 〔6 —甲基一2 —吡啶基 〕甲氧基〕一4a—（苯甲基）一2—丙基，〔2R—（ ，4：aa ’ l〇a0)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：456 (M+l)+。 實例624 2-菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基一7 —〔 （6 —甲基一2-吡啶基 )甲氧基〕—4a—(苯甲基）—2 —（1〜丙炔基）一 ，〔2R—(2a，4aa，l〇a^)〕— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係依實例7 6所述之法，惟係使用3 -甲 基- 2 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽取代3 -吡啶甲基氯氫氯酸 鹽而製得，產率 90%，MS m/z452 (M + H) + ο 實例625-626 -386- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264
五、發明說明（3料) 貫例6 2 5 - 6 2 6標題化合物係藉類似於上示實例 7 4中所述之步驟製得。 酣 菲- 2 5 2 6 例 實 9 a 4 4 3 2
ο IX I 7 RM 2 (
I -基’ 基甲 J 氫氟a 八三4 I ( ， a -α 1(( 基 丙 I 2- 基 甲 苯 2 基 氧 i—V 基 啶 嘧
a ο IX 9 7 4 量 質
7 r—I 菲 I 2 6 2 6 例 9 a 4 4 3 2 c基 - 啶 2 喃 I I ) 2 基 I 甲 苯基 C 甲 - 氟 a 三 4 ( -I 基 4 0 ( - I a7 o I τ—- \JX ， 基 0 炔 1 丙 基量 2 3 9 4 R Μ θ· a ο τ-Η α β 4 α 2 氧質 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 627 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—4a —(苯甲基）-2 —丙基― 7 — (2 —吡啶基甲氧基）一，2R— (2α，4aa， 1 0 b /3 )]— 將1 7毫克2 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽於室溫下，於氮 氣層下加至3 0毫克實例1 0標題化合物及8毫克6 0% 氫化鈉之2毫升無水二甲基甲醯胺溶液中過夜。而後使用 飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽 和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾，及濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -387- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 厂__B7_____ 五、發明說明（385) 至乾，再藉於二氧化矽上使用3 0 %乙酸乙酯之己烷液作 爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得3 2毫克（ 8 4 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物，質量：4 4 2 (Μ + 1 ) +。 實例 628 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —丙基一 7— (3 —吼 D定基甲氧基）一，2R — (2a ，4aa， 1 〇 a /3 )〕一 標題化合物係依實例6 2 7所述之法，惟係使用3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽取代2 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽而製得 ，質量：442(M+1)+。 實例 629 — 633 實例6 2 9 - 6 3 3標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例629 2—菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，10 a —八氫基一 7 — (6 —甲基一 3 —口比n定基） 甲氧基〕一 4a —(苯甲基）一 2 —丙基―，2R —( 2a，4aa， l〇a/S)〕一 ，質量：456 (M+1 )+· 實例 630 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -388 - --------------------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1272264 _B7 五、發明說明（386) 1〇，10a —八氫基一7 — 〔 （6 —甲基一3 —吡啶基 )甲氧基〕一 4 a —（苯甲基）—2 —（1—丙快基）— ，2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量： 4 5 2 ( Μ + 1 ) + 實例 6 3 1 吡啶—3，3 ’ —〔 〔 1，2，3，4， 4a ，9 ，10，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一 2 -（1 一丙炔基）一 2，7 -菲二基〕雙（氧基甲撐） 雙（6 —甲基一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3) 〕—，質量：557 (M+1) + 實例 6 3 2 2 —吡啶腈，6 —〔 〔 〔 4 b，5 ，6，7 ，8，8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基一 4b—(苯 甲基）—7 —丙基一 2 —菲基〕氧基〕甲基〕一，〔 4bS — (4ba ，7a ，8a/9)〕一，質量：467 (Μ + 1 ) + ------------------丨訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 苯 6 1 ， b 5 4 ) I b 基 4 羥 [ -c 7 1 I I 基 6 氫 ’ 八 腈 I 啶 ο 吡 1 I 5 2 9 3 a 3 8 6 ， 例 8 基 甲 7 S b 4 8 IX + Μ IX 8 4 基量 甲質 /—- 基 - 氧 3 /—- 基 Θ 菲 a | 8 2 ，一 α )7 基 ， 炔 ^ 丙 b I 4 6 4 6 I 4 3 6 例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 389- 1272264 A7 B7 五、發明說明（387) 實例6 3 4 - 6 4 6標題化合物係藉類似於上示實例 7 4中所述之步驟製得。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實例6 34 2 —菲酚，7 -〔 （3 —胺基—4 一甲基一 2 —哦陡基）氧基〕—1 ，2，3 ，4，4a ，9 ，10 ，1〇3—八氣基—4 3—（苯甲基）—2—丙基—’〔 2R — (2a ，4aa ，l〇a/3)〕一，質量：457 (Μ + 1 ) + 實例635 2 -菲酚，7 -〔 （3 -胺基一 2 -吡啶基 )氧基〕—l，2，3，4，4a，9，10，10a — 八氯基一 4 a —（苯甲基）一 2 —丙基一’ 〔2R—( 2a ， 4aa ， l〇a/3)〕一，質量：443 (M+1 )+ 實例6 3 6 3 —吡啶腈，6 —甲基一2 —〔〔 4 b ，5 ，6，7，8，8 a，9，1 0 —八氫基—7 —羥基— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4b -（苯甲基）—7 — ( 1 -丙炔基）一 2 —菲基〕氧 基〕一，〔4bS— (4ΐ3α，7α，8Η^)〕一，質 量：4 6 3 ( Μ + 1 ) + 實例6 3 7 3 —吡啶腈，6 —甲基—2 —〔 〔 4 b ，5 ，6，了，8，8a，9，10 —八氬基—7 —經基— 4b —(苯甲基）—7 —丙基一2 —菲基〕氧基〕一，〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -390- A7 1272264 B7 _ 五、發明說明（ 388) 4bS — (4ba，7a，8ay8)〕—，質量：467 (Μ + 1 ) + 實例 6 3 8 3 —吡啶腈，2 —〔 〔 4 b ，5 ，6，7， 8 ，8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基一4b —(苯甲 基）—7 -丙基一 2 -菲基〕氧基〕一，〔4bS—( 4ba ，7α ，8ay5)〕一，質量：453 (M+l) + 實例 639 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 10，10 a —八氫基—4 a —(苯甲基）—2 —丙基一 7 —〔2 —(三氟甲基）苯氧基〕—，〔2R — (2α， 4aa ，l〇ae)〕一，質量：496 (M+l) + 實例 6 4 〇 2 — 口比 π定腈 ’ 6 — 〔 〔 4 b ’ 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 ，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一4b —(苯甲 基）—7 -（ 1 一丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕一，質量 :4 4 9 ( Μ + 1 ) + 實例 641 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 — (1 — 丙炔基）一 7 -〔 〔6 —（三氟甲基）一 2 —吡啶基〕氧 基〕—，質量：496 (M+1) + 實例 6 4 2 2 —吼陡腈 ’ 6 —〔 〔 4 b ’ 5 ’ 6 ’ 7 ’ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -391 1272264 A7 B7 五、發明說明（ 389) 8 ，8a ，9 ，10 —八氫基一7 —經基一4b —(苯甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）一 7 -丙基—2 —菲基〕氧基〕一，〔4bS -（ 4ba ，7a ，8a/3)〕一，質量：471 (M+18 )+ 實例6 4 3 3 —吼陡腈，4，6 —二甲基一 2 —〔〔 4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 — 羥基一 4b —(苯甲基）—7 —（1—丙炔基）一 2 —菲 基〕氧基〕一，〔4bS— (4ba ，7a ，8a 冷）〕 —，質量：477 (M+1) + 實例 6 4 4 3 —吼 D定腈，6 —〔 〔 4 b ，5 ，6 ，7， 8 ，8a ，9 ，1〇一八氫基一7 —羥基一4b—(苯甲 基）—7 — (1—丙炔基）—2 —菲基〕氧基〕一，〔 4bS — (4ba ，7a ，8a/3)〕一，質量：449 (Μ + 1 ) + 實例 6 4 5 3 —吡啶腈，6 —〔 〔 4 b ，5 ，6 ，7， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 ，8a ，9 ，10 —八氫基一7 —經基一 4b — （苯甲 基）一 7 —丙基—2 —菲基〕氧基〕—，〔4bS -（ 4ba，7a，8a/3)〕—，質量：453 (M+l) + 實例6 4 6 3 —吡啶腈，4，6 —二甲基一 2 —〔〔 4b，5，6，7，8，8a ，9，10 —八氫基—7 — -392- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39〇) 羥基一 4b —（苯甲基）一 7 -丙基一 2 -菲基〕氧基〕 —，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕—，質量： 4 8 1 ( Μ + 1 ) + 實例 647 — 649 實例6 4 7 - 6 4 9標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例647 2 —菲酚，7 —〔 （2，6-二氯基—4 — 嘧啶基）甲氧基〕一l，2，3，4，4a，9，10, 10a —八氫基一4a 苯甲基）一2 —丙基一，〔 2R — (2 a ，4aa ，l〇a/3)〕一，質量：511 (Μ ) 實例648 2 —菲酚，7 —〔 （2，6 —二氯基—4 — 嘧啶基）甲氧基〕—1 ，2’ 3 ，4，4a ，9 ，10, 1 0 a —八氫基一 4 a —（苯甲基）一 2 —丙基一 ’〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一，質量：503 (Μ + 1 ) + 實例649 2 —菲酚，7 —〔 （2 —氯基一6 —甲基一 4丄吡啶基）甲氧基〕一1 ，2 ，3 ，4，4 a ，9 ， 10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —丙基一 ，〔2R — (2a ，4aa ，l〇a々）〕一，質量： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -393 - --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1272264 五、發明說明（391) 4 9 0 ( Μ ) 貫例650 2 -菲酚，7 -〔 （6 -氯基—2 —吡啶基 )氧基〕—l，2，3，4，4a，9，l〇，l〇a— 八氫基一4a —（苯甲基）—2 —丙基一，〔2r 一（ 2a，4aa，l〇a/3)〕〜 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：444(M—i8)+。 貫例 6 5 1 2 -吡啶腈，3 —〔 〔 〔 4 b，5，6，7 ，8，8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—4b—(苯 甲基）一 7 一（1 一丙炔基）一 2 —菲基〕氧基〕甲基〕 -’〔4bS-(4ba，7a，8a/3)〕— 標題化合物係依實例7 6所述之法，惟係使用2 一氰 基- 3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽取代3 一吡啶甲基氯氫氯酸 鹽而製得。產率90%，MS m/z463 (M+H)+ ο 實例 6 5 2 2 —吡啶腈，3 —〔 〔 〔 4 b，5，6，7 ，8，8 a ，9，1 0 -八氫基〜7 一羥基—4b—(苯 甲基）一 7 —丙基一 2 —菲基〕〕氧基〕甲基〕一，〔 4bS— (4ba，7a，8a；8)〕— 標題化合物係依實例6 2 7所述之法，惟係使用2 一 氰基- 3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽取代2 —吡啶甲基氯氫氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂—-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -394- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 392) 酸鹽而製得。質量：449 (M—17)+。 實例 653 — 660 實例6 5 3 - 6 6 0標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例 653 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基一7 —〔 （2 —甲氧基一6—甲基 一 4 一吡啶基）甲氧基〕一 4a —（苯甲基）一 2 —丙基 —，〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕一，質量： 4 8 6 ( Μ + 1 ) + 實例 654 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，1〇8—八氫基一7—〔（2—甲基一4—吼陡基 )甲氧基〕一4 a — （苯甲基）一2 —丙基一’ 〔2R — (2a ，4aa ， l〇a/3)〕一，質量：456 (M + 1 ) + 實例 655 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，
10，10a —八氫基—4a—(苯甲基）一 2 —丙基一 (1—丙炔基）一 7 —（2 —喹啉基甲氧基）一，〔2R —(2a，4aa，l〇a/3)〕—，質量：488 (M --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -395- A7 1272264 B7_ 五、發明說明（ 393) 實例 656 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —丙基一 7— (2 —喹啉基甲氧基）一，〔2R— (2a ，4aa ，l〇a/3)〕一，質量：492 (M+1) + 實例 657 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基—7 —〔 （2 —甲氧基一3 —吼陡
基）甲氧基〕—4a —（苯甲基）一 2 —丙基一，〔2R —(2a，4aa，lOa^S)〕一，質量：472 (M + 1 ) + 實例 658 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10 a —八氫基—4 a—(苯甲基）一2 —丙基一 7 —(吡嗪基甲氧基）一，〔2R — (2a，4aa， 1〇8/3)〕—，質量：443 (¥+1) + 實例 6 5 9 2 ( 1 Η )—吡啶酮，3 —〔 〔 〔 4 b ，5 ，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —羥基― 4b —(苯甲基）—7 —丙基一 2 —菲基〕〕氧基〕甲基 〕—，〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕一，質量 :4 5 8 ( Μ + 1 ) + 實例 66〇 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一2 —丙基一 --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -396- 1272264 A7 B7 五、發明說明（ 394) 7— (4 —嘧啶基甲氧基）一，〔2R— (2a，4aa ，10a；S)〕一，質量：443 (M+1) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 661 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 — (3 —甲氧基一1—丙 炔基）—4a —(苯甲基）—，〔2R — (2a，4aa ，1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：3 5 9 ( Μ - 1 7 ) +。 實例662 3 —吡啶甲醯胺，6 —甲基—2 —〔 〔4b ，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —羥基 —4b —（苯甲基）一 7 —丙基一 2 —菲基〕氧基〕—， 〔4bS— (4ba，7a，8a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：4 8 5 ( Μ + 1 ) +。 實例 663 — 665 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 6 3 - 6 6 5標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例663 2 —菲酚，7 —〔 （4，6 —二甲基一2 — 嘧啶基）甲氧基〕一l，2，3，4，4a，9，10, l〇a —八氣基一4 a —（苯甲基）一2 —丙基_，〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 397- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 395) 2R— (2a，4aa， l〇a^)〕一，質量：471 (Μ + 1 ) + 實例 664 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，10 a —八氣基—4 a —(苯甲基）一2 —丙基一 7 — (3 —喹啉基甲氧基）—，〔2R— (2a ，4aa ，10a 冷）〕一，質量：492 (M+1) + 實例 665 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—4a —(苯甲基）一 2 —丙基― 7— (4 —喹啉基甲氧基）—，〔2R— (2a，4aa ，l〇a 冷）〕一，質量：492 (M+1) + 實例 666 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一7 — 〔 （3 —甲基一2 —喹口等啉 基）氧基〕—4a —（苯甲基）一2 —丙基一，〔2R — (2a，4aa，l〇a/5)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，質量：493(M+1)+。 實例 667 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9，
10 ，l〇a —八氫基一7 — 〔 （5 —甲基一3 -異鸣哗 基）甲氧基〕一4a —(苯甲基）一 2 —丙基一’ 〔2R —(2a，4aa，l〇a/3)〕一 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 398· 1272264 A7 ___ B7 五、發明說明（396) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：428 (M-17)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 668 2 —菲二醇，1，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一2 — （3 —甲氧基丙基）一4a —(苯甲基）一，〔2S — (2a ，4aa ，l〇a/3) 〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 〇中所述之 步驟製得，質量·· 363 (M - 17) +。 實例669 2 ’ 7 —菲二醇，2 —（乙氧基乙炔基）一 l，2，3，4，4a，9，10，l〇a -八氫基一 4a —(苯甲基）一’ 〔2R — (2a，4aa， 1 0 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，質量：359 (M— 17) +。 實例 670 — 671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 7 0 - 6 7 1標題化合物係藉類似於上示實例 1 0中所述之步驟製得。 實例 670 2 —菲一醇，1，2，3，4，4a ，9， 10，l〇a —八氫基—4a —(苯曱基）一2 — (3 — 苯基—2 —丙炔基）—，〔2R — (2a，4aa， -399- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 397) l〇a/3)〕一，質量：4 0 5 (M— 17) + 實例671 2 ，7 —菲二醇，2— (2一乙氧基乙基） —1，2，3，4，4a，g，i〇，1〇a —八氫基— 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， l〇a/5)〕一，質量：363 (Μ— 17) + 實例 6 7 2 3 —吡啶腈，6 —〔 〔 〔 4 b，5，6，7 ，8，8a ，9，10—八氫基—7 —羥基—4b—(苯 甲基）一7—丙基一2—菲基〕氧基〕甲基〕一，〔 4bS— (4ba，7a，8a 卢）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：467 (M+l)+。 實例 673 2 —菲酉分，1，2，3，4，43，9， 10，10a —八氫基一 2 —（3 —甲氧基丙基）一4a 一（苯甲基）一7 — （3 —吡啶基甲氧基）一，〔2S — (2a，4aa，10a^)〕- 將1 5毫克3 -吡啶甲氧氫氯酸鹽於室溫下，於氮氣 層下加至2 8毫克實例6 6 8標題化合物及7毫克6 0% 氫化鈉之2毫升無水二甲基甲醯胺溶液中過夜。而後使用 飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（x 3 ) ’以飽 和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾及濃縮至 乾，再藉於二氧化矽上使用3 5 %乙酸乙酯之己院作爲洗 ------------- I I I I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -400- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 398) 提液進行製備薄層分離而予以純化，即得3 0毫克（8 7 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物，質量：4 7 2 ( Μ + 1 ) +。 · 實例674 2-菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基一 7 —〔 （6 —甲氧基一 2 —吡啶 基）甲氧基〕一4a—(苯甲基）一2—丙基一，〔2R —(2a，4aa，10a/?)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：472(M+l)+。 實例 675 — 677 實例6 7 5 - 6 7 7標題化合物係藉類似於上示實例 8 1中所述之步驟製得。 實例675 2，7 —菲二醇，2 —〔（環丙基甲氧基） 甲基〕一l，2，3，4，4a，9，10，10a—A 氫基—4a —（苯甲基）—，〔2R — (2a，4aa， 10aA)〕—，質量：375(M-17)+ 實例676 2 ，7 —菲二醇，2 —（乙氧基甲基）一 1 ，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基—4a —(苯甲基）一，〔2R — (2a，4aa，l〇ay3) 〕一，質量：349 (^1—17) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -401 - ---------------------訂---------線* (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1272264 A7 _B7_ 五、發明說明（ 399) 實例 677 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —〔 (2，2，2 —三氟乙氧基）甲基〕一，〔2R— (2α ，4aa， l〇a/3)〕一，質量：403 (Μ— 17) + 實例 678 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，10a —八氫基一2 — (1 —哌啶基甲基）— 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， 1 0 a 冷）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8 3中所述之 步驟製得，質量：4 0 6 ( Μ + 1 ) +。 實例 679 — 682 實例6 7 9 - 6 8 2標題化合物係藉類似於上示實例 8 1中所述之步驟製得。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 2 9 7 6 例
a 〇 r—I 〇 IX 甲 一—\ 基 氧 乙 \)/ ， 基 9 氧 α οα 4 α 2 ， 2 醇 I 二基 菲氫 一 八 2 2 ’ 乙 a 基 4 甲 > I 4 1 J ( 3 1 aXMy 4 θ. I a I—- ow 基 1 R Μ 2 ( [ 3 ， 2 I 4 ) · · 基量 甲質 苯 ， 醇 二 菲 I 7 2 〇 8 6 例 3 4 4 3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -402- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（4〇〇) 9 ， 1〇，l〇a —八氨基一2—(甲氧基甲基）一4a —(苯甲基）—7 — (3 —吡啶基甲氧基）一，〔2R — (2a ， 4aa ， l〇a/3)〕一，質量：444 (M + 1) + 實例 681 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一7— (3 — 吡啶基甲氧基）一，〔2R — (2a，4aa，l〇a/3 )〕—，質量：458 (M+1) + 實例 682 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a—八氫基一2 — 〔 （2 —甲氧基乙基） 甲基〕一4a—(苯甲基）一，〔4aS，l〇aR〕一 ，質量：397 (M+l)+ 實例 683 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一7 — 〔 （2 —甲基一5 —噻唑基 )甲氧基〕一4a —（苯甲基）一 2 —丙基一，〔2R — (2a，4aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，質量：4 6 2 ( Μ + 1 ) +。 實例 684 — 685 實例6 8 4 - 6 8 5標題化合物係藉類似於上示實例 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -403- 1272264 A7 B7 五、發明說明（4〇1) 7 2中所述之步驟製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例684 21菲酚，7 —〔 〔5— (1 ，1一二甲基 乙基）一1 ，2 ，4 —噚二唑—3 —基〕甲氧基〕一1 ’ 2 ，3 ，4 ，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氫基一4a — (苯甲基）一2 —丙基—，〔2R— (2a，4aa， lOayS)〕一，質量：489 (M+1) + 實例685 2 —菲酚，7 —〔 〔5— (3，5 —二甲基 一 4 —異噚唑基）—1 ，2，4 一鸣二唑一 3 —基〕甲氧 基〕—l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫 基一 4a —(苯甲基）一2 —丙基一，〔2R— (2α， 4aa ，10a/3)〕一，質量：51〇（Μ—17) + 實例 686 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10，10 a —八氫基一 2— (3 —甲氧基一1一丙炔基 )—4a —（苯甲基）一 7— (2 —吡啶基甲氧基）一， 〔2R— (2a，4aa， 10a^)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示供製備實例7 6標 題化合物所述之步驟製得，質量：468 (M+l)+。 實例687 2 —菲酚，4b，5 ，6 ，10 —四氫基— 7 -苯基—4b —(苯甲基）—，（s)— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 3 6中所述 -404- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 402) 之步驟製得，MS:364(M+l)+。 實例688—691 實例6 8 8 - 6 9 1標題化合物係藉類似於上示實例 5 1中所述之步驟製得。 實例688 2 (1H)—菲酮，4b— (2 — 丁烯基） —3，4，4b，5，6，7，8，8a，9，10 —十 氫基一 7 —羥基—7 -（1—丙炔基）—，〔4bS —〔 4 b α ( Ε ) ，7α，8ay8〕〕一；亦參見實例 51。 實例689 2 (3H)—菲酮，4b — (2 — 丁烯基） —4，4a，4b，5，6，7，8，8a，9，10 — 十氫基一 7 -羥基一 7— (1 -丙炔基）一，(4 b S ( E ) ，7S，8a/5〕〕— ；MS:312(M+1) + 實例690 2 (3H)—菲酮，4b — (2 —丁烯基） —4，4a，4b，5，6，7，8，8a，9，10 — 十氫基—7 —羥基—7 -（1—丙炔基）一’ 〔4aR -〔4aa，4byS(E) ，7/3，8aa〕〕一；亦參見 實例5 1。 實例691 2 (1H)—菲酮，4b — (2 — 丁烯基） —3，4，4b，5，6，，7，8，8a，9，10 —十 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -405- A7 B7 1272264 五、發明說明（4〇3) 氫基一 7 —羥基—7— (1 一丙炔基）一，〔4bS ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 b a ( E )，7/3，8a/3〕〕— ；MS:313(M + 1 ) + 實例Θ92 2 (3H)—菲酮，4b— (2 — 丁烯基） -4^4ai4b,5>6j7>8>8a>9>10- 十氫基一7-羥基一7一（1一丙炔基）一，肟，〔 4 b S ( E )，7R’8ay8〕〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 7中所述之 步驟製得，MS:328(M+1)+。 實例 693 — 695 實例6 9 3 - 6 9 5標題化合物係藉類似於上示實例 1 3 6中所述之步驟製得。
實例 693 2 - 菲酚，4b，5，6，8a ，9，1Q 一六氣基—4b —〔 （4 —經本基）甲基〕一 7 —丙基— ，〔4bS，順式〕，MS:349(M+1)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例694 2，7 —菲二醇，4a —〔 〔4 一（二甲胺 基）苯基〕甲基〕一 l，2，3，4，4a，9，10, l〇a —八氫基一 2 —丙基—，（4aS，l〇aS) — ，MS: 370 (M+l) + ;實例695標題產物之異構 體。 -406- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（404) 實例695 2，7 —菲二醇，4a—〔 〔4一（二甲胺 基）苯基〕甲基〕—l，2，3，4，4a，9，10, l〇a —八氫基一2 —丙基一，（4aS，l〇aS) — ，MS : 370 (M+l) + ;實例694標題產物之異構 體。 實例696 2 —菲酚，4a —〔 〔3 —（二甲胺基）苯 基〕曱基〕一l，2，3，4，4a，9，10，10a 一八氫基一 7 —（2 —羥基乙氧基）一 2 —（1—丙炔基 )—，〔2R— (2α，43α，1〇3^)〕一；亦參 見實例6 0。 實例 697 — 699 實例6 9 7 - 6 9 9標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 697 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ， 1〇，l〇a —八氫基一1 ， 1 ，4a —三甲基一2 —(1—丙炔基）—，MS : 299 (M+l) + 實例698 2，7 —菲二醇，2 — (3 —氟基一3 —甲 基—1— 丁炔基）—l，2，3，4，4a，9，10, 10a —八氫基一4a —(苯甲基）一，〔2R — (2α --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -407· 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 405) ，4aa ， l〇a/3) 〕一 ；MS: 394 (M+l) + 實例699 2L菲二醇，3 — (3 —氟基—3 —甲基— 1— 丁炔基）—l，2，3，4，4a，9，10， l〇a —八氣基—4a —(苯甲基）一，〔2S— (2α ，4a/3，l〇aa)〕— ；MS: 394 (M+l) + 實例700 2 -菲酚，2 —（3 ，3 —二甲基丁基）一 l，2，3，4，4a，9，10，l〇a —八氫基一 4a —（苯甲基）一7 —（3 —吡啶基甲氧基）一，〔 2R—(2a，4aa，l〇ay8)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，M S : 4 8 5 ( Μ + 1 )十。 實例 7〇1 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2— (2 —苯乙基）一4a —(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3) 〕一； 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 0中所述之 步驟製得，MS:414(M+1)+。 實例 7〇2 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 —〔（甲硫基）甲基〕— 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -408- 1272264 A7 _ B7 五、發明說明（4〇6) 1 0 a /3 )]-； 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8 1中所述之 步驟製得，M S : 3 7〇（Μ + 1 ) +。 實例70 3 — 7〇5 實例7 0 3 - 7 0 5標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例 703 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a —八氫基一2 — (2 —苯乙基）一4a —( 苯甲基）一7 —（3 —吡啶基甲氧基）一，〔2R —（ 2a，4aa，l〇a/3)〕— ；MS : 505 (M+l )+ 實例 7〇4 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基一7 —〔 （2 —甲基一5 —噻唑基 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R Μ 2 ( [ 3 ， 6 1 4 基： 丙 s 一 Μ 2 ; I 一 \)/ I~^ 基} 甲 Θ 苯 a ( ο I 1 3 ， 4 α 一 a J 4 基 ’ 氧 α 甲 2 基， 甲 1—_ 二-I J 1 基 ， 氧 1 甲 ( ] I 基 5 _ [ 3 ( I I 哗 7 二 ， §亏 口 酚-菲 4 一 5 2 2 LO 1 ο I T \)y 例基 實乙 a α 4 a i 4 基 ， 氫 α A2 1 ( a I 0 R 1 2 ， y—< 0 ， 1 _ ’ 基 9 丙 ， I οα 2 4 _ ， N)/ 4 基 , 甲 3 苯 ， ( 2 | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -409- 1272264 A7 B7 五、發明說明（4〇7) l〇a/3)〕一 ；MS:490 (M+1) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例706 2—菲酚’7—〔 〔5—（3，5—二甲基 —4 —異噚唑基）—1 ，2，4 —噚二唑一3 —基〕甲氧 基〕—l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫 基—4a—(苯甲基）—2 —丙基—，〔2R— (2α， 4ad，l〇a^)〕~~ 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 9中所述之 步驟製得，MS:529(M+1)+。 實例 707 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基—2 — (3 —甲氧基一 1—丙炔基 )—4a —（苯甲基）一 7 —（2 — D比D定基甲氧基）一， 〔2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，M S : 4 6 9 ( Μ + 1 ) +。 實例 7 0 8 - 7 1 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 0 8 - 7 1 0標題化合物係藉類似於上示實例 8 1中所述之步驟製得。 實例708 2 —菲酚，2 —〔（環丙基甲氧基）甲基〕 一1，2，3，4，43，9，10，1〇3—八氫基一 4 a —(苯甲基）一7 -（3 —卩比Β疋基甲氧基）一，〔 -410- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 ___B7_ _ 五、發明說明（4〇8) 2R— (2a，4aa，l〇a 冷）〕—；mS:485 (Μ + 1 ) + 實例 709 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基 一 4a —（苯甲基）一7 — (3 — 吡啶基甲氧基）一2 —〔 （2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）甲 基〕一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一; MS:513(M+1) + 實例 710 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基一2 —〔 （1 一甲基乙氧基）甲基 〕—4a — （苯甲基）一 ？一（2一吡啶基甲氧基）_， 〔2R—(2a，4aa，l〇a 冷）〕—；MS: 4 5 8 ( Μ + 1 ) + ϋ 1 ϋ n ϋ I ϋ ^1 ^1 ^1 ϋ ^1 ^1 I ^1 I ·ϋ ^1 ^1 ϋ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 苯 2 ( ， I IX a I 4 N)/ _ 基基 甲氨 基八 氮一 疊 a ( ο I 1 2 ， ， ο 酣 1 菲 ’ I 9 2 ， a 1 4 IX ， 7 4 例， 竇 3 •線#_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 甲 7
基 氧 甲 基 啶 吼 I 2 /(V α 2 /1\ I R 2 a ο 示 上 於 似 類 藉 係 物 7 合 4 化·· 題 S 標 Μ 例， 實得 此製 驟 步 3 Μ 之 述 所 中 2 8 例 例 實 示 上 於 似 類 藉 係 物 合 化 題 標 7 Τ-1 7 7 1 -7 2 I 1 2 7 1 例 7 實 例 -411 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（4〇9) 8 1中所述之步驟製得。 實例712 2二菲酚，1，2，3，4，43，9， 1〇，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一7— (3 — 吡啶基甲氧基）一 2 —〔（ 2 —吡啶基甲氧基）甲基〕— ，〔2R— (2a，4aa，10a 冷）〕—；MS: 5 2 2 ( Μ + 1 ) + 實例 713 丙腈，3 —〔〔l，2，3，4，4a，9 ，10 ，l〇a —八氯基—2 —經基—4 a—(苯甲基） —7 — (3 —吡啶基甲氧基）—2 —菲基〕甲氧基〕—， 〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕— ；MS: 4 8 4 ( Μ + 1 ) + 實例714 2 —菲酚，2 —〔（環戊氧基）甲基〕一 1 ，2，3，4，4a ，9，10，l〇a —八氨基—4a 一（苯甲基）一 7 — （3 —吡啶基甲氧基）一，〔2R — (2a，4aa，1 0 a /3 ) ] - ； M S ： 4 9 9 ( Μ + 1) + 實例 7 1 5 2 —菲酚，1，2，3，4，4 a，9， 10，10a —八氫基—2 —〔〔 （3 —甲基一3 —丙撐 氧基）甲氧基〕甲基〕一4 a —(苯甲基）一 7 — （3 — 口比D定基甲氧基）一’ 〔2R — (2a ’ 4aa ’ l〇a冷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 412- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 B7_ 五、發明說明（410) )〕—；MS:515(M+1) 實例716 21菲酚，2 —〔 （1 ，1 一二甲基乙氧基 )甲基〕一l，2，3，4，4a，9，10，10a — 八氨基一 4 a — （苯甲基）一 7 — （3 —吼D定基甲氧基） —，[2 R — (2a’4a(2，l〇a/?)〕一，MS· 4 8 7 ( Μ + 1 ) + 實例 717 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一2 — （苯氧基甲基）一4a —( 苯甲基）一7 —（3 —吼陡基甲氧基）一’ 〔2R —（ 2a，4aa，l〇a/3)〕一 ；MS:5〇7 (M+1 )+ 實例718 1H —苯並〔e〕茚—2 —羧酸，2，3， 3a ，4，5 ，9b —六氫基—9b —(苯甲基）一7 — (3 —吡啶基甲氧基）一甲酯，〔2R — (2a ’3aa ，9 b /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，MS:429(M+1)+。 實例719 螺〔1，3 —二鸣茂烷—2，2’ （l’H )—菲〕—7，—醇，3， ，4, ，4， a，9，， 10’ ，10’ a —六氫基—4’ a—(苯甲基）一，（ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -413- 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（411) 4 ’ a S —反式） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7中所述之步 驟製得，M S : 3 5 1 ( Μ + 1 ) +。 實例 720 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9，10，10a —八氫基—2— (1H —咪唑 一1一 基 甲基）一4a —(苯甲基）一，〔2R — (2a，4aa ，1 0 a /3 )〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例4 8中所述之 步驟製得，MS:390(M+1)+。 實例 721 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基—4a—(苯甲基）一2—( 1H— 1 ，2，4 —三唑一1—基甲基）一，〔2R —( 2α，4aa，10a冷）〕一；亦參見實例48。 實例 722 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4a ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —( 2— (2 —吡啶基）乙基）—，〔2S — (2a，4aa ，1 〇 a /3 )〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 0中所述之 步驟製得，M S : 4 1 5 ( Μ + 1 ) +。 實例 723 — 724 414· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（412) 實例7 2 3 - 7 2 4標題化合物係藉類似於上示實例 76中所述之步驟製得，MS:506 (M+l)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 723 2—_酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氯基一4 a —(本甲基）一2 — ( 2 — (2 —吡啶基）乙基〕一 7 一（ 3 —吡啶基甲氧基）一， 〔2S— (2a，4aa， 10a 冷）〕一 實例 724 2 —菲酚 ’ 1，2，3，4，4a，9， 丄〇，l〇a —八氫基一2 —〔（甲硫基）甲基〕一 4a —(苯甲基）一7 — (3 —吡啶基甲氧基）一，〔2R — (2^,4aa, l〇a/3) ] — j MS-461 (M + 1) + 實例725 2 —菲酚’ 2 —〔（環丁氧基）甲基〕一 1 ，2，3，4，4a ’ 9 ’ 10 ’ 10a —八氯基—4a 一（苯甲基）一7 — (3 — 口比π定基甲氧基）一，〔211 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2a，4aa，l〇a/S)〕— 將0 · 0 1 9毫升環丁醇於8 5 °C下，於氮氣層下加 至2 0毫克製備例2 0標題化合物及6毫克鈉之1毫升無 水二甲基甲醯胺溶液中過夜。而後使用飽和氯化銨反應中 止；以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸 洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化砂 上使用8 %丙酮之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟色層分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -415- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（413) 離而予以純化’即得1 8毫克（7 6 % )白色絨毛粉狀之 此實例標題產物，質量：484(M+l)+。 實例 726 — 734 實例7 2 6 - 7 3 4標題化合物係藉類似於上示實例 7 2 5中所述之步驟製得。 實例726 2 —菲酚，2 —〔 （2 —氟乙氧基）甲基〕 —l，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫基-4a—(苯甲基）一7—（3—tl比π定基甲氧基）一， 〔 2R — (2a，4a a，l〇a 冷）〕—，MS : 477 (Μ + 1 ) + 實例 727 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1 Ο ，1 0 a —八氫基—2 —〔〔 2 —（甲硫基）乙氧基 〕甲基〕一 4a—(苯甲基）一 7 — （3 —吡啶基甲氧基 )一，〔2R— (2a，4aa，10a 冷）〕一，MS :5 0 5 ( Μ + 1 ) + 實例728 2 —菲酚，2 —〔 （2，2 —二甲基丙氧基 )甲基〕一1，2，3，4，43，9，10，1〇8 — 八氫基一 4a —（苯甲基）—7 —（3 —吡啶基甲氧基） 一，〔2R—(2a，4aa，l〇a/3)〕—，MS: 5 0 1 ( Μ + 1 ) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公爱^ :416- "" ---------------------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#_ A7 1272264 B7_ 五、發明說明（414) 實例729 2 —菲酚，2 —〔 （2 —乙基丁氧基）甲基 〕—l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基 一 4a—(苯甲基）一 7— (3 —吡啶基甲氧基）一，〔 2 R — (2a，4aa，1 0 a /3 )〕—，MS·· 515 (M + 1 ) + 實例730 2—菲酚，2-〔 （2，2—丁炔氧基）甲 基〕—1 ，2，3，4，4a ，9 ，10，l〇a —八氫 基一4a —(苯甲基）—7 —（3 —吡啶基甲氧基）—， 〔2R— (2a，4aa， l〇a 冷）〕一， MS : 483 (M+l) + 實例731 2 —菲酚，2 —〔（環己基甲氧基）甲基〕 —1 ，2，3，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基— 4a —（苯甲基）一 7 —（3 —吡啶基甲氧基）一，〔 2R— (2a，4aa， l〇a/3) 〕一 ，MS :527 (Μ + 1 ) + 實例732 2 —菲酚，2 —〔（環戊基甲氧基）甲基〕 —l，2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基— 4ό—(苯甲基）一7—(3—吡啶基甲氧基）一，〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕—，MS: 513 (Μ + 1 ) + --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -417- 1272264
五、發明說明（415) 貫例733 2 —菲酚，2 —〔（環丁基甲氧基）曱基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 ’ 3 ’4’4a ’9，10，10a —八氣基— 4a〜（苯甲基）一7 —（3 —吡啶基甲氧基）一，〔 ，4aa，l〇ayg)〕—，MS:499 (Μ + 1 ) + 貫例 734 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 1〇 ，l〇a —八氫基一 4a —(苯甲基）一2 —〔〔（ 3 —苯基一 1 一丙炔基）氧基〕甲基〕一 7 一（3 一吡啶 基甲氧基）一，〔2R— (26K，4aa，l〇a^)〕 —，MS : 545 (M+l) + 實例735 2 —菲酚，2— (3 —氟基—3 —甲基—1 一 丁炔基）—1 ，2，3，4，4a ，9 ，10，l〇a 一八氫基一 4 a —（苯甲基）_7 —（3 —吡啶基甲氧基 )—’〔2R—(2a，4aa，l〇ay5)〕— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，MS:485(M+1)+。 實例 736 — 738 •實例7 3 6 - 7 3 8標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) -418: " ~ 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（416) 實例 736 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 10 ，l〇a —八氫基一2 — (1H —咪唑一1—基甲基 )一 4a — （苯甲基）一 7 — (3 —吡啶基甲氧基）一， 〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕—，MS: 4 8 1 ( Μ + 1 ) + 實例 737 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一4a —(苯甲基）一7 — (3 — 吡啶基甲氧基）一2 — (1H—1 ’ 2 ，4 —三唑—1 — 基甲基）一，〔2尺一（26^，43“，1〇3/5)〕一 ，MS : 482 (M+l) + 實例 7 3 8 吡啶，3 —〔 〔 〔 3 ’ ，4 ’ ，4 ’ a， 9 ，10’ ，1〇’ a —六氫基一4’ a —(苯甲基） 螺〔1，3—二噚茂烷—2，2’（1’ Η )—菲〕— 7 —基〕氧基〕甲基〕一，（4a’ S —反式）一， MS:443 (M+1) + 實例739 2 —菲酚，2 —(乙氧基甲基）一1 ，2 ， 3，4，4a ，9 ，10，l〇a —八氣基—4a —(苯 甲基）一7 — （2 —吡啶基甲氧基）一，〔2R — (2α ，4aa，l〇a/3)〕— 將1 1毫克2 -吡啶甲氧氯氫氯酸鹽於室溫下，於氮 氣層下加至2 0毫克實例6 7 6標題化合物及5毫克6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 419 - --------------------訂---------線Ι^Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 ___B7 五、發明說明（417) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %氫化鈉之2毫升無水二甲基甲醯胺溶液中過夜。而後使 用飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以 飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮 至乾，再藉於二氧化矽上使用4 5 %乙酸乙酯之己烷液作 爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得2 4毫克（ 9 6 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物，質量：4 5 8 (Μ + 1 ) +。 實例740 2 —菲酚，2—(乙氧基甲基）一 1 ，2 ， 3，4，4a，9，10，10a —八氫基—7 —〔 （5 一甲基一 5 —異噚唑基）甲氧基〕一 4a — （苯甲基）一 ，〔2R—(2a，l〇aa，l〇a/3)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8 1中所述之 步驟製得，M S : 4 6 3 ( Μ + 1 ) +。 實例7 41 2 —菲酉分，2 —(乙氧基甲基）一 1 ，2 ， 3，4，4a，9，10，10a —八氫基—7 —〔2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4 一嗎琳基）乙氧基〕一4 a —（苯甲基）一，〔2R 一（2a，4aa，l〇a 冷）〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例6 7中所述之 步驟製得，MS:481(M+1)+。 實例 7 42 — 7 44 實例7 4 2 - 7 4 4標題化合物係藉類似於上示實例 -420- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（418) 7 4中所述之步驟製得。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實例742 2二菲酚，2—(乙氧基甲基）一1 ，2 ， 3，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—7 — 4a — (苯甲基）一 7 — ( 口比嗓基氧基）一’ 〔2R — （2<^ ’ 4aa，l〇a/3)〕—，MS : 446 (M+l) + 實例743 2 —菲酚，7 —〔 （2 —胺基—6 —甲基一 4 —嘧啶基）氧基〕—1 ，2，3，4，4a ，9 ，1 0 ，l〇a —八氫基一4a—(苯甲基）一，〔2R — （ 2 α 5 4 a a j 1 0 a /3 )〕—，MS : 475 (M+l )+ 實例7 4 4 3 —吡啶甲醯胺，6 —〔〔 7 — （乙氧基甲 基）—4b，5，6 ，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基 —7 -經基—4b -（苯甲基）—2 —菲基〕氧基〕一’ 〔4bS，4ba，7a，8a/3〕〕— ；MS :488 (Μ + 1 ) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 745 2，7 —菲二醇，1 ，2，3，4，4a ， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 —〔（甲磺醯）甲基〕一 4a—(苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa， 1 〇 a /3 )〕 一 於室溫下，於氮下，將間位-氯基過苯甲酸（5 8毫 421 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（419) 克）加至貫例7 〇 2標題產物（2 0毫克）之二氯甲院液 中，再藉薄層色層分離法監測。當無原材料留下時，使用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 〇 %亞硫酸氫鈉令反應中止，以乙酸乙酯萃取（3次） ，繼而將有機相結合’以硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再 藉以1 0 %甲醇之二氯甲烷液進行急驟色層分離法而予以 純化，即得1 5毫克白色固狀物，質量：4 〇 2 ( Μ + 1 )+ ° 實例746 2-菲酚，2 —（環丙基乙炔基）—1 ，2 ，3，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—7 —〔（ 2 —甲基一3 —吼π定基）甲氧基〕一 4 a —(苯甲基）一 ，〔2R— (2a，4aa，l〇ay8)〕— 標題化合物係藉實例7 6 4所述之法，惟係使用實例 1 5 0標題化合物作爲原材料而得，質量：4 7 8 ( Μ + 1 ) + ° 實例747-748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 4 7 - 7 4 8標題化合物係藉類似於上示實例 7 6中所述之步驟製得。 實例7 4 7 2 -菲酚，2 —（環丙基乙炔基）一 1 ，2 ，3，4，4a ，9，10，l〇a —八氫基—4a—( 苯甲基）一 7 —（2_口比陡基甲氧基）—，〔2R —( 2a’4aa’ l〇a/3) 〕一，MS:465 (M+1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -422 - 1272264
a 2 一菲酚，2 —(環丙基乙炔基）—i , 一例748 2 —菲酚，2—(環丙基乙炔基）—i，2 〜 4，4a ，9 ’ 1〇，1C)a 一八氫基一 4a—( :甲基）-7 - (2〜吡啶基甲氧基）—，〔2R-( 4aa， l〇a/3) 〕 — ，ms:469 (M+1 實例7 4 9 ，3，4，4 a ，y ，1 〇，1 〇 a —八氫基一 7 —〔 2 -甲基一 3 -吡啶基）甲氧基〕一 4a—(苯甲基） ，〔2R— (2a’4aa，1〇a/S)〕— 標題化合物係藉實例7 6 4所述之法，惟係使用實 3 7 7標題產物作爲原材料而得，M s ·· 4 8 2 ( M + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酚 I 2 3 9 4 7 例 9 a 4 4 3 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 基 7 甲 I 苯 基C 氫 I 八 a I 4 a 一 nu /—\ 1 基 ， 氧 〇 甲 1 ΝΪ/ 2 R 標 9 9 7
Niy op β ο IX s β 4 基 ’ 啶| 吡> I 基 3 甲 I 氟 基三 甲 CI - 2 2 用Μ 使 c 係 2 惟 8 ， 4 法·· 之 S 述 Μ 所， 4 得 6 而 7料 例材 實原 藉爲 係作 物物 合產 化題 題標 例 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 12 X ίο 121 規 423 1272264 A7 B7 五、發明說明（421) 實例 749b 2 —吡啶腈，3 —〔 〔 〔4bS，7R， 8aR〕— 4b，5，6，7，8，8a，9，l〇 —八 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫基一7 —羥基—7 —甲基一 4b—(苯甲基）—2 —菲 基〕氧基〕甲基〕一 將4 0 0毫克2 -氰基一 3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽於 室溫下，於氮氣層下加至2 2 2毫克實例7 5 0標題化合 物及5 5毫克6 0%氫化鈉之5毫升無水二甲基甲醯胺溶 液中過夜。而後使用飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯 萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上 乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉使用3 5 %乙酸乙酯之己烷 液作爲洗提液進行柱色層分離而予以純化，即得2 2 0毫 克（7 4 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物，M S : 4 3 9 ( Μ + 1 ) + 實例750 2，7-菲二醇，1，2，3，4，43, 9，10，10a —八氫基一2 —甲基一4a —（苯甲基 )—，〔2R—(2a，4aa，l〇a/3)〕- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 3 2 3 ( Μ + 1 ) +。 實例751 2 —菲酚，2 —〔（環丁氧基）甲基〕—1 ，2，3，4，4a，9，l〇，l〇a —八氫基一7 — 〔（1—氧撐一 3 —吡啶基）甲氧基〕一 4a —(苯甲基 )-，〔2R— (2a，4aa，10ay3)〕- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) -424- "~ 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（422) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，MS:5〇3 (M+l)+。 實例752 胺基甲酸，二甲基一，7—(乙氧基甲基） —4乜，5，6，7，8，83，9，1〇-八氫基—7 一羥基一 4b —(苯甲基）一2 —菲酯，〔4bS —（ 4ba，7a，8a^〕〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5 8中所述之 步驟製得，MS:439(M+1)+。 實例 753 2 —菲酉分，1，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一 7— (1 —甲基乙氧基）一4a 一（苯甲基）一，〔（2—吡啶基甲氧基）甲基〕一，〔 2R -（2a，4aa，l〇a 冷）〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8 1中所述之 步驟製得，MS:473(M+1)+。 實例 754 2—菲酚，1，2，3，4，4a，9， 10 ，10a —八氫基—4a —(苯甲基）—2 —〔 〔2
一（1H — Q比口坐一1—基）乙氧基〕甲基〕—7 —（3 — 吡 D定基甲氧基）一，〔2R — (2a ，4aa ，lOa^S ))- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 2 5中所述 之步驟製得，MS:525 (M+l)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -425- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（423) 貫例7 5 5 2 -菲羧酸，了―（環丙基乙炔基）_4b，5，6，7，8，8a，g，工 〇 一八氫基一 羥基 —4b —(苯甲基）一，甲酯，〔4bS —（4b a 7 α ，8 a /3〕〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 4中所述之 步驟製得，MS:416(m+1、+。 實例7 2 -菲酚 4 ，4 a 10，10a-八氫基一7〜〔（2 -甲基—3 —吡啶基 )甲氧基〕—4a —(苯甲基）—2 一（3，3，3 —三 氟丙基） C 2 S -( a 4 a α 〇 a /3 )] 標題化合物係依實例7 6 4所述之法，惟係使用實例 4 8標題產物作爲原材料而得，μ S : 5 1 〇 ( Μ + 1 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 757 2 —菲酉分，]_，2，3，4，4a，9， 1〇，l〇a—八氫基—4a —(苯甲基）—7 — (2 — 吡啶基甲氧基）一 2 —（3，3 ，3 —三氟丙基）一，〔 2S— (2a，4aa，l〇a/3)〕— 標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之步驟製 得；M S ·· 4 9 7 ( Μ + 1 ) +。 實例758 2 —菲甲醇，7 —(環丙基乙炔基）—4b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -426- 1272264 A7 B7 五、發明說明（ 424) ，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —羥基 —α，α —二甲基一4b—(苯甲基）一，〔4bS—( 4ba，7a，8a/3〕〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 9中所述之 步驟製得，MS:415(M+1)+。 實例759—760 實例7 5 9 - 7 6 0標題化合物係藉類似於上示實例 7 2 5中所述之步驟製得。 實例759 2 —菲酚，2 —〔（環丙基甲氧基）甲基〕 —1 ，2，3 ，4，4a ，9，10，10a —八氫基— 7 — 〔 （2 —甲基一 4 —噻唑基）甲氧基〕一4a —(苯 甲基）一，〔2R—(2a，4aa，l〇a/3)〕一， MS : 505 (M+l) + 實例760 2 —菲酚，2 —〔（環丙基甲氧基）甲基〕 —1 ，2 ，3 ，4，4a ，9 ，1〇，l〇a —八氫基一 7 —〔 （5 —甲基一 3 —異鸣唑基）甲氧基〕一 4a —（ 苯甲基）一，〔2R— (2a，4aa，10a/3)〕一 ，MS:489 (M+1) + 實例761 2—菲酚，2—(乙氧基甲基）一1 ，2 ， 3 ，4 ，4a ，9 ， 1〇，l〇a —八氫基一7 — 〔 （2 -------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線#_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -427- 1272264 A7 B7 五、發明說明（425) 一甲基一 4 D卷唑基）甲氧基〕一 4a —（苯甲基）一， 〔2R-(2a，4aa，i〇a/3)〕— 此貫例彳示逼化口物係藉類似於上示實例8丨中所述之 步驟製得，MS:479 (Μ+ι)+。
4 a 2 R 例7 6 21，2， (苯 2 —菲酉分 4 4 a 〔（環丙基甲氧基）甲基 9 ’ 10 ’ 10a —八氫基一 )一 7 一（2 —吡啶基甲氧基）一，〔 (2 a ，4 a α ， 〇 a /3 此貫例標題化合物係藉類似於上示實例7 2 5中所述 之步驟製得’MS:485 (m+1)+。 I 9 2 ， ， 3 酚 4 _ ， I 4 2 3 3 6 2 7 ， 例 ^~< 實 一 一 基 7 甲 基 氧 甲 基 啶 吼 I 3 I 基 甲 I 2 基基 甲氫 } 八 基 I 氧 a 甲 ο 基 1 丙， 環 ο a 4 R 2 α 2 /ι\ 苯 α a 4 \ny a ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 Μ 使 C 係 8 惟 9 ， 4 法： 之 S 述 Μ 所， 4 得 6 而 7料 例材 實原 依爲 係作 物物 合產 化題 題標 標 5 7 6 2 酹 1 痄 , - 9 2 ， οα 4 4 6 ， 7 4 例 ； 實 3 基 啶 ， 吡 α I 2 3 ( I I 基R 甲 2 4 --------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 基 ， 氧 ο 甲 α β I 7 \)y I 基基 甲氫 基八 氧| 乙 a ( ο 4 a 基 甲 苯 a ο 釐 公 297 一 X一 II格 一| NS 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 一紙 本 428 例 2 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 ____B7 五、發明說明（426) 將9毫克2 -甲基- 3 -吡啶甲基氯氫氯酸鹽於室溫 下，於氮氣層下邊攪拌邊加至2 0毫克實例6 7 6標題化 合物及3毫克6 0 %氫化鈉之2毫升無水二甲基甲醯胺溶 液中過夜。而後使用飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯 萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗’於硫酸鈉上 乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉使用5 5 %乙酸乙酯之己院 液作爲洗提液進行製備薄層色層分離（二氧化矽）而予以 純化，即得2 1毫克（8 1 % )白色絨毛粉狀之此實例標 題產物ms:472(m+l)+。 實例765 2 —菲甲醯胺，7—(乙氧基甲基）_4b ，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —羥基 —4b —(苯甲基）—N— 3 —吡啶基一，〔4bS —( 8 a /3〕〕 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，M S : 4 7 2 ( Μ + 1 ) +。 實例766 2 —菲酚，2— (2 —環丙基乙基）—1 ， 2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基—7 —〔 (2 —甲苯基）甲氧基〕一 4a—(苯甲基）一，〔2R 一（2a，4aa，l〇a/3)〕- ‘此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，MS:482(M+1)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 429 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I 訂 1272264 A7 B7 五、發明說明（ 427) 實例767 2 -菲酚，2— (2 -環丙基乙基）一 1 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，3，4，4a，9，10，10a —八氫基—7 —〔 (苯基甲氧苯基）一 4a—(苯甲基）一，〔2R—( 2a，4aa，l〇a^)〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 0中所述之 步驟製得，MS:468(M+1)+。 實例768 2 —菲腈，7—(乙氧基甲基）一4b ，5 ，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —羥基― 4b—(苯甲基）一，〔4bS— (4ba，7a， 8 a 冷〕〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8 1中所述之 步驟製得，M S : 3 7 7 ( Μ + 1 ) +。 實例769 — 77〇 實例7 6 9 - 7 7 0標題化合物係藉類似於上示實例 7 2 5中所述之步驟製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 769 2 —菲腈，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，10 —八氫基一7 —羥基一 4b —（苯甲基）一7 — 〔（2，2，2 —三氟乙氧基）甲基〕一，〔4bS—( 4ba，7a，8a/3〕〕-，MS:430 (M+l) + 實例770 2 —菲腈，7 —〔（環丙基甲氧基）甲基〕 -430- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（ 428) —4b，5，6，7，8，8a，g，l〇一八氫基一7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一羥基一4b—(苯甲基）—，〔4bS 一（4ba， 7a，8a/3〕〕—，MS:403 (M+l) + 實例771 2 —菲甲醯胺，7— (2 —戊基）一4b ， 5，6 ，7，8，8a ，g ，iq —八氮基 一 7 —經基— N — 〔 （2 —甲基一 3 — d比η定基）甲基〕一 4b — （苯甲 基）一，〔4bS—（4bα，7α，8a冷〕〕一 將如同實例772所製之2毫升0·5M 2 —甲基 - 3 -胺甲基吡啶鋁醯胺溶液加至正攪拌之1 5 0毫克2 —菲竣酸，4b，5，6，7，8，8a ，9，10 —八 氫基一 7 -羥基—4b —(苯甲基）一 7—(戊基）一， 甲酯，〔4bS — (4ba，7a，8a/3〕〕一之 7 毫 升二氯甲烷溶液中，再將混合物加熱至迴流3小時，而後 將另1毫升0 · 5 Μ 2 —甲基3 -胺甲基吡啶鋁醯胺溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液加入，將混合物加熱至迴流另2小時，繼而將混合物冷 卻至0 °C，再將1 Ν氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水 性層之P Η約4爲止，而後將所得混合物以乙酸乙酯萃取 ，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾，再藉於二氧化砂上 使用1 0 %甲醇之二氯甲烷液作爲洗提液進行急驟色層分 離而予以純化，即得1 7 2毫克（9 4 % )白色絨毛粉狀 之此實例標題產物，M S : 5 1 1 ( Μ + 1 ) +。 實例 771Α— 1 2 (2 —菲羧酸，4b，5，6，7 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 -431 - 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（ 429) ，8，8a ，9 ，10 —八氫基一 7 —羥基—4b —(苯 甲基）一 7— ( 丁基）一，甲酯，〔4bS — （4ba， 7 a，8 a 冷〕〕— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此貫例標遠化合物係藉類似於上示實例1 4中所述之 步驟製得，M S : 4 2 1 ( Μ + 1 ) +。 實例771Α— 2 2 —菲甲醯胺，7 — 丁基一 4b，5
，6 ，7 ，8 ，8 a ，9 ，1 〇一八氫基—7 —羥基 _N 一 〔（2 —甲基一3 —吡啶基）甲基〕一4b —(苯甲基 )一，（4bS，7R，8aR)- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3毫升依實例7 7 2所製得之〇 · 5 Μ 2 -甲基 - 3 -胺甲基吼陡錦醯胺溶液加至正攪拌之2 1 0毫克實 例7 7 1 Α - 1標題化合物之1 〇毫升二氯甲烷溶液中。 再將混合物加熱至迴流過夜。而後將混合物冷卻至0 °C， 繼而將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水性層之 p Η約4爲止，而後將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫 酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用 4 0 %丙酮之己烷液至5 0 %丙酮之己烷液作爲梯度洗提 液進行急驟色層分離而予以純化，即得1 6 3毫克（6 3 % )白色固狀之此實例標題產物，M S : 4 9 7 ( Μ + 1 )+ ° 實例7 7 1 Β 將3毫升依實例772所製得之〇 · 5Μ2甲基—3 -432- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 五、發明說明（ 430) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -胺甲基吡啶鋁醯胺溶液加至正攪拌之2 0 0毫克2 -菲 羧酸，4b，5，6，7，8，8a ，9，10 —八氫基 一 7 —羥基一 4b —（苯甲基）—7 —（環丙基一乙炔基 )—，甲酯，〔4bS— (4ba，7a，8a 冷〕〕一 之1 〇毫升二氯甲烷溶液中。再將混合物加熱至迴流過夜 。而後將混合物冷卻至0 °C，繼而將1 N氫氯酸逐滴加至 反應混合物中直至水性層之P Η約4爲止，而後將所得混 合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾 。再藉於二氧化矽上使用4 0%丙酮之己烷液至5 0%丙 酮之己烷液作爲梯度洗提液進行急驟色層分離而予以純化 ，即得1 9 6毫克（8 1 % )白色固狀之此實例標題產物 ，MS : 5〇5 (M+l)+。 實例77 1 C— 1 甲磺酸，三氟基，4b，5 ，6，7 ，8，8a ，9，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯 甲基）一 7 —（3 ’ 3 ’ 3 —二氣丙基）一 2 —菲酯’〔 4bS，7S，8aR〕— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例標題化合物係藉類似於上示供製備實例1 3標 題化合物所述之步驟製得，M S : 5 3 7 ( Μ + 1 ) + ; 1 H NMR (400MHz ，d6 —丙酮）5 7.18(d，lH，J = 2.9)， 6:83(dd，lH，J = 2.9，8.7)， 6.43(d，lH，J=8.7) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -433 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 Α7 Β7 五、發明說明（431) 實例 771C — 2 2 —菲羧酸，4b，5，6，7，8 ，8a ，9 ，1〇 一八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基 )—7— (3，3，3 —二氟丙基）一，甲酯’ （4bS ，7 S，8 a R ) - 此實例標題化合物係藉類似於上示供製備實例1 4標 題化合物所述之步驟製得’MS·447(M+1) ’ 1 H NMR (40〇ΜΗζ 5 CDsOD) δ 7.75(d，lH，J = 1.7)， 7.40(dd，lH，=l*7，8.2)， 6.39(d’lH’J=8-2)。 實例771C — 3 2 —菲甲醯胺，4b ，5 ，6 ，7 ’ 8，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔 （2 — 甲基一3 —吡啶基）甲基〕一4b—(苯甲基）一7 —（ 3，3，3—三氟丙基）—，（4bS，7R，8aR) 將4毫升依實例772所製得之0·5M 2—甲基 - 3 -胺甲基吡啶鋁醯胺溶液加至正攪拌之2 8 6毫克實 例7 7 1 C - 2標題化合物之1 2毫升二氯甲烷溶液中。 再將混合物加熱至迴流過夜。而後將混合物冷卻至0 °C ’ 繼而將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水性層之 P Η約4爲止，而後將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫 酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用 4 0%丙酮之己烷液至5 0%丙酮之己烷液作爲梯度洗提 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 434· --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 432) 液進行急驟色層分離而予以純化，即得2 7 2毫克（7 9 %)白色固狀之此實例標題產物，MS:537 (M+1 )+。 * 實例771D 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8, 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—4b —(苯甲基） —7 —（丙氧基甲基）一 N — 3 —吡啶基一，（4bS， 7 R，8 a R )- 將4毫升依實例7 7 2所製得之〇 . 5 Μ 3 -胺基 吡啶鋁醯胺溶液加至正攪拌之5 0毫克2 -菲羧酸，4 b ，5，6，7，8，8a ，9，l〇一八氫基一7 -羥基 一 4b — （苯甲基）一 7 —（丙氧基甲基）一，甲酯，〔 4bS —（4ba ，7a ，8a冷）之5毫升二氯甲烷溶 液中。再將混合物加熱至迴流過夜。而後將混合物冷卻至 0 °C，繼而將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水性 層之P Η約4爲止，而後將所得混合物以乙酸乙酯萃取， 於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉使用3 %甲醇之 二氯甲烷液進行製備薄層色層分離（二氧化矽）而予以純 化，即得9毫克（1 6 % )白色固狀之此實例標題產物， MS:485 (M+1)+。 實例 7 7 1 E — 1 ( 2 —菲羧酸，4 b ，5，6，7， 8，8a ，9 ，10 —八氫基一7-羥基一 4b —(苯甲 基）一7—(甲基）_，甲酯，〔4bS— (4ba， --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -435- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 433) 7 a，8 a 冷）〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1 4中所述之 步驟製得，1 H NMR (400MHz » CDaOD) δ 7.81(s，lH) ，3.90(s，lH)， 1.29(s，lH) ;MS:365 (M+1)+。 實例771E — 2 2 —菲甲醯胺，4b ，5 ，6 ，7， 8，8a ，9 ，10 —八氫基一 7 —羥基一7 —甲基—N 一 〔（2 —甲基一3 —吡啶基）甲基〕一 4b — （苯甲基 )—，（4bS，7R，8aR) — 將8 · 2毫升依實例7 7 2所製得之0 · 5 Μ 2 -甲基- 3 -胺甲基吡啶鋁醯胺溶液加至正攪拌之3 0 0毫 克實例7 7 1 Ε - 1標題化合物之1 6毫升二氯甲烷溶液 中。再將混合物加熱至迴流過夜。而後將混合物冷卻至0 t，繼而將1 Ν氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水性層 之p Η約4爲止，而後將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於 硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用 4 0%丙酮之己烷液至5 0%丙酮之己烷液作爲梯度洗提 液進行急驟色層分離而予以純化，即得3 4 4毫克（9 2 % )白色固狀之此實例標題產物，M S : 4 5 5 ( Μ + 1 )+。 實例772 2 —菲甲醯胺，7 —(乙氧基甲基）一4b ，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基—7 —經基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公釐） _ 436 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（434) —8 a —甲基一 N — 〔 （2 —甲基一 3 —吡啶基）甲基〕 —4b —(苯甲基）一，〔4bS — (4ba，7a， 8 a /5 )〕— 將8 · 2 5克2 —甲基一 3 —胺甲基吡啶之80毫升 二氯甲烷液於0 °C下，於氮下加至正攪拌之3 1毫升 2·0M三甲基鋁之甲苯液及24毫升二氯甲烷之溶液中 。再將混合物於0 °C下攪拌2 0分鐘，而後將混合物於〇 °C下攪拌2 0分鐘，繼而於室溫下攪拌1小時以得2 -甲 基- 3 -胺甲基吡啶鋁醯胺溶液。在另一燒瓶內裝入 1.68 克 2 —菲羧酸，4b，5，6，7，8，8a， 9 ，10 —八氫基一 7 —羥基—4b —(苯甲基）一7 — (乙氧基甲基）一，甲酯，〔4bS—(4ba，7a， 8aA)〕一之80毫升二氯甲烷液。將32毫升依上述 法所製之2 -甲基- 3 -胺甲基吡啶鋁醯胺溶液加至此溶 液中，再將混合物加熱至加熱至迴流。而後將混合物冷卻 至0 °C，繼而將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水 性層之P Η約4爲止，而後將所得混合物以二氯甲烷萃取 ，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上 使用4 0%丙酮之己烷液至5 0%丙酮之己烷液作爲梯度 洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得1 · 9克（ 96%)白色固狀之此實例標題產物，MS : 499 (Μ + 1 ) +。 實例 773 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， ------------—l·—訂---------^#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -437- 1272264 A7 B7 五、發明說明（435) 10 ’ 10a —八氫基一2 — 〔 （1—甲基乙氧基）甲基 〕〜7 —〔 （2 —甲基—3 —吡啶基）甲氧基〕一4a — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (本甲基）一，〔2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕 將1 〇毫升異丙醇於8 5 t：下，於氮氣層下加至 5 〇 0毫克製備例2 1標題產物及1 3 5毫克鈉之5毫升 無水二甲基甲醯胺溶液中過夜。而後使用飽和氯化銨令反 應中止，以乙酸乙酯萃取（X 3 )，以飽和水性氯化鈉溶 液淸洗，過濾及濃縮至乾，再藉使用1 · 5 %甲醇之二氯 甲烷液作爲洗提液進行柱層分離而予以純化，即得5 2 8 毫克（9 3 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物，M S : 4 8 6 ( Μ + 1 ) +。 實例 774 2 —菲酚，1，2，3，4，4a，9， 10，10a —八氫基—7 —〔 （2 —甲基一3 —吡啶基 )甲氧基〕一4 a —(苯甲基）一2 — 〔 （2 ，2 ，2 — 三氟乙氧基）甲基〕一，〔2R — (2a，4aa， 1 0 a 0 )〕- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 7 3中所述 之步驟製得，MS : 525 · 6 (M+l)+。 實例775 2 (3H) -菲酮，4a —〔 （4 —異丙胺 基苯基）甲基〕一4，4a ，9 ，10 —四氫基一7 —經 基一，（S) —，MS:36(M + H) + ;亦參見製備例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -438 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（436) 4 實例776 2，7 —菲二醇，4a —〔 （4 —胺苯基） 甲基〕一1 ’ 2 ’ 3 ’4’4a ’ 9 ，10 ’ l〇a —八 氫基—2— (1—丙炔基）—，〔2R— (2a，4aa ，1 0 a 冷）〕— 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 4 6 2 ( Μ + 1 ) +。 實例777 2 -菲酚，7 —〔 （2 -氯基—4 —嘧啶基 )氧基〕—1 ，2，3 ’4’4a ’9 ’ 10 ’ l〇a — 八氫基一 4 a —(苯甲基）一 2 —（1 一丙快基）’〔 2R— (2a，4aa，l〇a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 4中所述之 步驟製得，M S : 4 6 0 ( Μ + 1 ) /。 實例778 3Η —萘並〔2，1 — b〕吡喃—3 —酮， 1，2，4a，5，6，l〇b —六氧基—8 —經基— 10b —(苯甲基）一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例3中所述之步 驟製得，M S : 3 0 9 ( Μ + 1 ) +。 實例779 1Η —萘並〔2，1 — b〕吡喃—3 ，8 — 二醇，2，3，4a，5，6，10b —六氫基—10b -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 439- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43Ό —(苯甲基）一 3 —（1 一丙炔基）一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 3 4 9 ( Μ + 1 ) +。 實例780 1Η —萘並〔2，1— b〕吡喃—8 —醇， 2 ，3 ，4a ，5 ，6 ，l〇b —六氫基一l〇b —(苯 甲基）—3 —〔（苯甲基）亞胺基〕—，（4aS， 1 0 b R )- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 7中所述之 步驟製得，MS:397(M+1)+。 實例 781 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，10a —八氫基一2 —(甲氧基甲基）一4a —(苯甲基）一，（2S，4aS，l〇aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8 1中所述之 步驟製得，M S : 3 5 3 ( Μ + 1 ) +。 實例 782 苄腈，4 —〔〔（2R，4aS)— 3，4 ，9 ，10 —四氫基—2，7 —二羥基—2 — (1—丙炔 基）—4a(2H) —菲基〕甲基〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例5中所述之步 驟製得，MS:370(M+1)+。 實例783 2 -菲腈，4b —〔 （4 一氰苯基）甲基〕 -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -440- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（438) —4b，5，6，7，8，8a，9，10—八氫基—7 —羥基—7— (1—丙炔基）—，（4bS，7R， 8 a R ) - 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，M S : 3 8 1 ( Μ + 1 ) +。 實例784 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一N —〔 （2 —甲基 一 3 -吡啶基）甲基〕—4b —（苯甲基）—7 —（丙氧 基甲基）一，（4bS，7R，8aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，M S : 5 1 4 ( Μ + 1 ) +。 實例 785 2 —菲酚，l，2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一7 — 〔 （2 —甲基一3—吡啶基 )甲氧基〕一 2 — (1 —戊炔基）一 4a —（苯甲基）一 ，（2R，4aS，10aR) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，MS:481(M+1)+。 實例786—793 實例7 8 6 - 7 9 3標題化合物係藉類似於上示實例 2 4 4中所述之步驟製得。 ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -441 - 1272264 A7 B7 五、發明說明（43令 '實例7 8 6 2 —菲甲醯胺，7 -（ 1 — 丁炔基）一 4 b ，5 ，6 ，7 ，8 ，8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 N — 〔 （2 —甲基一3 —吡啶基）甲基〕一4b —(苯 甲基）—，（4bS，7R，8aR) —， MS : 494 (M+l) + 實例787 2—菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基—N —〔 （2 —甲基 一 3 —吡啶基）甲基〕一4b —（苯甲基）一7 —〔 （2 ，2，2 —三氟乙氧基）甲基〕一，（4bS，7R，8 aR) — ;MS:554(M+1)+。 實例788 2 —菲甲醯胺，7 —〔（環丙基甲氧基）甲 基〕—4b，5，6，7，8，8a ，9 ，10 —八氫基 —7 —羥基一N —〔 （2 —甲基一 3 —吡啶基）甲基〕一 4b—(苯甲基）一，（4bS，7R，8aR) —; MS：526 (M+1) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例789 2 —菲甲醯胺，7 —〔（環丙基甲氧基）甲 基〕—4b，5，6，7，8，8a，9，10 —八氫基 —7 —經基—4b —（苯甲基）一 N— 3 —吼卩定基一，（ 4bS，7R，8aR) — ;MS:498 (M+1) + 實例790 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， -442- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44〇) 8a ，9 ，10 —八氯基—7 —經基一7 —〔 （1—甲基 乙氧基）甲基〕一N —〔 （2 —甲基一3 —吼卩定基）甲基 〕一4b—(苯甲基）一，（4bS，7R，8aR) — ;MS : 514 (M+l) + 實例791 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —經基一7 —甲基一4b — (苯甲基）一N— 3 —吡啶基一，（4bS，7R， 8aR)-；MS：428 (M+l) + 實例792 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基一7 —羥基—7 — (3 —甲基丁 基）一N — 〔 （2 —甲基一3 —哦D定基）甲基〕一 4b — (苯甲基）一，（4bS，7R，8aR) — ;MS: 5 1 2 ( Μ + 1 ) + 實例793 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一7 — (3 —甲基一 1— 丁炔基）一 N —〔 （2 —甲基一 3 —吡啶基）甲基〕 —4b—(苯甲基）一，（4bS，7R，8aR) —; MS:5〇8(M+1) + 實例7 9 4 2 —菲酚，2 -（ 1 — 丁炔基）—1 ，2， 3，4，4a ，9 ，10，10a —八氫基—7 —〔 （2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -443 · ----------------l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1272264 B7__ 五、發明說明（441) 一甲基一 3 —吡啶基）甲氧基〕一4a — （苯甲基）一， (2R，4aS，10aR) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，M S : 4 6 7 ( Μ + 1 ) +。 實例795 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一7 —〔 （2—甲基 丙氧基）甲基〕—N —〔 （2 —甲基一 3 —吡啶基）甲基 〕一4b—(苯甲基）一，（4bS，7R，8aS) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例8 1中所述之 步驟製得，MS:528(M+1)+。 實例 796 — 798 實例7 9 6 - 6 9 8標題化合物係藉類似於上示實例 9中所述之步驟製得。 實例 796 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，1〇，l〇a —八氯基一2 —甲基一4a —(苯甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )—，（2R，4aS，10aS) — ;MS:323( Μ + 1 ) + 實例 797 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一2 —甲基一4a —(苯甲基 )—，（2S，4aS，10aS) — ;MS:323( -444- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272264五、發明説明（442) A7 B7 Μ 實例7 8 2 7 醇 2 4 4 a 9 0 0 a —八氫基一2 —甲基一 4 a —丙基 2R，4aR，10aS) — ;MS: 275 ( Μ + 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 賨例 799 2，7 —菲二醇，l，2，3，4，4a， 9 ，10 ，l〇a —八氫基一4a —(苯甲基）一2 —（ 三氟甲基）一’ （2R’4aS’l〇aR) — 將1 9 4毫克TBAF於0°C下，於氮氣層下加至 4 5 5毫克實例6標題產物之2 0毫升無水四氫呋喃及 1 5毫升1 Μ三氟甲基三甲矽烷溶液中1 0分鐘。而後將 混合物於室溫下3小時’繼而將二當量T B A F加入並於 室溫下攪拌1小時。再將混合物濃縮，而後藉於二氧化石夕 上使用1 0 0 %己烷至2 0 %乙酸乙酯之己烷液作爲梯度 洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得5 1 8毫克^ 9 3 % )白色絨毛粉狀之此實例標題產物， MS m/z375 (M— 1)+。。實例8〇0 2，7—菲二醇，1，2，3，4，4^’ 9 ’ 10 ，l〇a—八氫基一4a—(苯甲基）一2 —（ 三氟甲基）一（4aR，l〇aS) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 9 9中所述 -------------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -445- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272264 A7 B7 五、發明說明（443) 之步驟製得’MS:377(M+l)+。 實例 8〇1 2 —菲酚，1 ’2，3，4，4a，9， 1〇，10a —八氫基一2 —甲基一7 — 〔 （2 —甲基一 3 —吡啶基）甲氧基〕一 4a —（苯甲基）一，（2R， 4aS，l〇aS) — 此實例標題化合物係藉類似於上示實例7 6中所述之 步驟製得，MS:429(M+1)+。 實例802 2 —菲甲醯胺’ 7 -（乙氧基亞胺基）一 413，5，6，7，8，88，9，10-八氫基—1\[一 〔（2 —甲基一 3 —吼陡基）甲基〕一 4b —(苯甲基） 一，（4bS，7Z，8aR)- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，M S : 4 8 3 ( Μ + 1 ) +。 實例803Α 甲磺酸，三氟基，4b，5，6，7，8 ，8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一 4b (苯甲基） —7—(三氟甲基）一 2 —菲酯，〔（4ba，7a， 8 a )]— 將5 0毫克實例7 9 9標題化合物，5 5毫克碳酸鉀 ，4 3毫克三氟甲磺酸4 一硝苯酯之5毫升無水二甲基甲 醯胺溶液於氮下，於室溫下攪拌過夜。而後使用飽和碳酸 氫鈉令反應中止，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過 -------------------訂---------線φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -446- 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（444)
濾及濃縮至乾，再藉使用2 5 %乙酸乙酯之己烷液作爲洗 提液進行製備薄層色層分離而予以純化，即得4 5毫克（ 66%)白色固狀之此實例標題產物，MS : 509 (M + 1 ) + 〇 實例 803B 2 —菲羧酸，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 -八氫基—7 —羥基—4b (苯甲基）— 7—(三氟甲基）一，甲酯，〔4bS— (4ba，7a ，8 a /3 )〕 以實例8 0 3 A標題產物開始並使用類似於上示實例 1 4中所述之步驟，即得此實例標題產物，M S : 4 1 9 (Μ + 1 ) +。 實例803C 2 —菲甲醯胺，4b，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一N —〔 （2 —甲基 一 3 —吡啶基）甲基〕一 4b (苯甲基）一7 — （三氟甲 基）-，（4bS，7R，8aR)〕- 將4毫升依實例772所製得之0 · 5M 2 —甲基 - 3 -胺甲基吡啶鋁醯胺溶液加至正攪拌之3 0 0毫克實 例8 0 3 B標題化合物之1 2毫升二氯甲烷溶液中。再將 混合物加熱至迴流過夜。而後將混合物冷卻至0 °C，繼而 將1 N氫氯酸逐滴加至反應混合物中直至水性層之p Η約 4爲止，而後將所得混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上 乾燥，過濾及濃縮至乾。再藉於二氧化矽上使用4 0 %丙 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -447- -----------------l·---訂--------線, (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（445) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 酮之己烷液至5 0 %丙酮之己烷液作爲梯度洗提液進行急 驟色層分離而予以純化，即得2 9 0毫克（8 0 % )白色 固狀之此實例標題產物，M S : 5 0 9 ( Μ + 1 ) +。 實例8〇4 2—菲甲醯胺，41)，5，6，7，8， 8a ，9 ，10 —八氫基—7 —羥基一7 —甲基一Ν —〔 (2 —甲基一 3 —吡啶基）甲基〕一4b —丙基一，（ 4bR，7R，8aR)〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例2 4 4中所述 之步驟製得，MS : 408 (M+l)+。 實例8〇5 2 (3H)—菲酮，4a- (2 — 丁烯基） —4，4a ，9 ，10 —四氫基一7 — 甲氧基一，〔S — (E )-〕- 此實例標題化合物係藉類似於上示實例1中所述之步 驟製得，MS:283(M+1)+。 貫例8 0 6 月女基甲酸’ 〔4 —〔〔1，3，4，9， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 ，l〇a —六氫基一2 ，7二羥基一2 — （1 一丙炔 基）—4a (2H) -菲基〕甲基〕苯基〕—，1 ，1 — 二甲基乙酯，〔2R— (2a ，4aa ，l〇a/3)〕一 此實例標題化合物係藉類似於上示實例9中所述之步 驟製得，MS:463(M+1)+。 單獨使用或彼此結合或與其它化合物結合之本發明化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)-448 - 1272264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（446) 合物通常以慣用之配方投服，下列之配方實例僅供說明而 非欲限制本發明之範圍。 下列配方中，“有效成分”乃意指本發明化合物， 配方1 :凝膠膠囊 硬凝膠膠囊係使用下列成分製備 成分 量（毫克/膠囊） 有效成分 0.25-100 澱粉，NF 0-650 澱粉流動粉末 0-50 矽酮流體3 5 0厘沲 0-15 片劑配方係使用下列成分製得： 配方2 :片劑 成分 量（毫克/片劑） 有效成分 0.25-100 纖維素，微晶 200-650 二氧化矽，發烟 10-650 硬脂酸 5-15 將組份混合，再予壓縮以形成片劑。 此外，各含有0 · 2 5 - 1 〇 0毫克有效成分之片劑 乃製備如下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 449 -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1272264 A7 B7 五、發明說明（447) 配 方 3 : 片 劑 成 分 量（毫克/片劑） 有 效 成分 0.25-100 澱 粉 45 纖 維 素， 微 晶 35 聚 乙 烯基 吡 咯 酮（以10%之水溶液形式） 4 羧 甲 基纖 維 素 納 4.5 硬 脂 酸鎂 0.5 滑 石 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令有效成分，澱粉，及纖維素通過4 5號篩目之美國 篩中並徹底混合。而後將聚乙烯基吡咯酮溶液與所得粉末 混合，繼而通過1 4號篩目之美國篩中，再將所製之顆粒 於5 0° - 6 0°C下乾燥，令其通過18號篩目之美國篩 中，而後將事先已通過6 0號美國篩中之羧甲基澱粉鈉， 硬脂酸鎂及滑石加至顆粒中，混合後，於壓片機上壓縮以 得片劑。 每5毫升劑量各含有0·25-100毫克有效成分 之懸浮液乃製備如下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -450- 1272264 A7 B7 五、發明說明（448) 懸浮液 成分 量（毫克/ 5毫升） 有效成分 0.25-100 毫克 羊爱甲基纖維素納 50毫克 糖漿 1.25毫克 苯甲酸溶液 0-10毫升 香料 定量 著色劑 定量 純水至 5毫升 令有效成分通過4 5號篩目 之美國篩中，再與羧甲基 纖維素納及糖漿混合以形成平滑 之糊狀物。而後將苯甲酸 溶液，香料’及著色劑以一些水稀釋，再邊攪拌邊加入， 繼而將足量之水加入以得所需之 量，氣溶膠溶液係以下列 成分製備。 配方5 :氣溶膠 K—訂---------^9« (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成分 量（重量％ ) 有效成分 0.25 乙醇 25.75 推進劑22(氯: 基一*親基甲院） 70.00 將有效成分與乙醇混合，再將混合物加至一部分推進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Θ ' 451 _ " "
1272264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（449) 劑2 2中，冷卻至3 〇 〇c，再轉移至裝塡裝置中，而後將 所需之量送至不銹鋼容器中，並以餘留之推進劑稀釋。繼 而將閥裝置安裝至容器上。 坐藥乃製備如下： 配方6 :坐藥 成分 量（毫克/坐藥） 有效成分 250 飽和脂肪酸甘油酯 2,000 令有效成分通過6 0號篩目之美國篩中，再懸浮於已 事先使用最小量必要之熱予以熔化之飽和脂肪酸甘油酯中 ，而後將混合物倒至名義上爲2 克容量之坐藥模中，再令 其冷卻。 靜脈內配方乃製備如下： 配方7 :靜脈內溶液 成分 量 有效成分 20毫克 等張鹽水 1,000毫升 將上示成分之溶液以每分鐘約1毫升之速率由靜脈內 投服予病患。 上示任何配方中之有效成分亦可爲結合之製劑。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :452「 "" ----------------K----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

Claims (1)

1272264 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2A : j '3· 4^ 丨補充 89 1 07700號專利申請案 中文申請專利範圍替換本丨 民國95年9月19日修正 1 。一種式I化合物、其異構體或藥學上可接受性鹽 或該異構體之藥學上可接受性鹽；
Ra (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) Rd~~%Xj Rm ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中m爲2 ; -…代表一任意鍵； A係由下列基團中所擇定 10 A-1 D 爲 C Η 2 ; Ε 爲 C Η ; F 爲 C Η 2 ; X 爲 a ) — C Η 2 —; R 1 爲 a) — (Ci — C 6 ) ijt 基 ’ b) — ( C 2 — C 6 )烯基，c) — (C2 — C6)炔基，d) — CH〇，或 e )苯基； R 2爲一〇H ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1272264 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 爲 a) — (Ci— C6)院基，b) — ( C 2 - C 6 )烯基，或c ) 一（ C 2 — C 6 )炔基（可任被1個鹵素取 代）；或尺2和1^3與相鄰之（：一起形成=〇； 惟當C環中之CR2R3 (7位置）及F部分（8位置 )之間爲雙鍵時，則R 2及R 3中有一者不存在； R8，R9，Rl4 及 Rl5 均爲一Η ; Rio 爲 a)—〇H，b) — (Ci— C4)院氧基， c) — CN ，d)—〇一C (〇）一（Ci-Cd)烷基或 6 ) 一 〇 一 C (〇）一 N ( C Η 3 ) 2 » •惟： 1)X—尺：不爲氫或甲基； 2 )當R 9及R : q爲A環上之取代基時，則彼等不爲 單一或二一甲氧基；且 5)當又一尺1爲（〇1— C4)烷基，（C2— C4) 烯基或（C2 - C4)炔基時，則R9及R1Q不爲單一羥基 或=〇，包括當其結合時之二醇形式。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其異構體或藥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η A 一 且 爲 .， ·， 8 Η 鹽 R - 性·，爲 受 2 5 接 Η 1 可 CR 上爲； 學 F Η 藥；-之Η 爲 體 C14 構爲R 異 Ε ; 該；2 分 或 2爲部 、Hm之 鹽 C ·， a 性爲 4 1 受二-接中爲 A 可其9,式 上 R 爲 學 ·，環
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2- 1272264 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 ·如申請專利範圍第2項所請之化合物、其異構體 或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽， 其如式II所示，
其中R2爲a) —〇H; R3 爲 a) — (Ci — C6)院基。 4 .如申請專利範圍第3項之式I I化合物、其異構 體或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽
其中 Ri 爲 a) —（Ci— C4)院基，b) —（C C4)烯基，或c)一苯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Rio 爲 a)— CN，b)—〇H ，或 c)—〇一 C (〇）一（Cl — C4)院基。 5 .如申請專利範圍第4項之式I I化合物、其異構 體或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3 _ 1272264 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 1^爲3) — (c2— C4)烷基，b) — CH2 — CH=CH2 或 c)—苯基； R 2爲一〇Η ; R 3 爲 a) — (Ci 一 C6)院基 ’ b ) — C 三 C — CH3，或 c)— C 三 C — Cl ; Ri ◦爲一〇H或一CN。 6 ·如申請專利範圍第5項所請之化合物或其藥學上 可接受性鹽，其如式I I I所示，
其中R 3及R :。乃如同上述申請專利範圍第5項中所 定義。 7 ·如申請專利範圍第4項之式I I化合物、其異構 體或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4 _ 1272264 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 ·如申請專利範圍第7項所請之化合物或其藥學上 可接受性鹽，其如式I I I所示， 0H
111 其中 R3 爲 a) — (CH2) 2— CH3，b) — CH3， c)— C 三 C — CH3，或 d)— C 三 C — Cl ; R i Q乃如同申請專利範圍第7項中所定義。 9 ·如申請專利範圍第4項之式I I化合物、其異構 體或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 1^爲3) — (C2 — C4)烷基，b) — CH2 CH=CH2 或 c)—苯基； R 2爲一〇Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 爲 a) — (Ci — C 4 ) 基 ’ b ) — C e C — CHs，或 c)— CeC — Cl。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項所請之化合物或其藥學 上可接受性鹽，其如式I I I所示， 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 1272264 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
Hi 其中 R 3 爲 a) — ( C Η 2 ) 2 — C Η 3 ? b ) — C Η 3 ，c) 一 C = C — CH3，或 d) — C 三 C — Cl 。 1 1 ·如申請專利範圍第4項之式I I化合物、其異 構體或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性 其中R 1爲a
烷基，b ) - C Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2爲一〇Η ; R 3 爲 a) -（Ci — C4)火完基 ’ b ) — C = C — CHs，或 c)— CeC — Cl ; R1〇 爲 a) — 〇一C (〇）一N ( C H 3 ) 2。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物或其藥學上 可接受性鹽，其如式I I I所示；
III 其中 R3 爲 a) — (CH2) 2— CH3，b) — CH c) — CeC — CH3 ，或 d) — CeC — Cl; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 6 - 1272264 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R"爲 a)—〇一C (〇）一 N (CH3) 2。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物，其係爲胺 基甲酸，二甲基一，7 —（氯乙炔基）一 4b ，5，6 ， 7，8，8 a ，9，1 0 —八氫基—7 -羥基—4b —( 苯甲基）—2 —菲酯，（4bS，8aR) —， 或其藥學上可接受性鹽。 1 4 . 一種式V I I之化合物或其異構體； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中一 ——爲一任意鍵 X 爲 一 C Η 2 一 ； R ’ i爲苯基； R 2爲一〇Η ; R 3 爲 a) — (Ci — C 6)院基或b) —（C2 — C 6 )快基； 或 R ’ 2與R ’ 3共同形成 =0 ; R ’ 9 爲—Η ; R ’ i 0 爲 a ) — C Ν 或 b )一〇 Η。 1 5 .如申請專利範圍第 2項所請之化合物、其異構 體或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽 ，其如式I I所示，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 7 _ 1272264 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
其中Ri爲一苯基； R 2爲一〇Η ; R 3 爲 a) — (Ci — C6)院基 ’ b ) — C e C — CH3，或 c)— C 三 C — Cl ; R1〇爲一〇H或一CN。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項所請之化合物或其藥 學上可接受性鹽，其如式I I I所示， (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R3 爲 a ) — (CH2) 2— CH3，b) — CH3， c)— C = C — CH3，或 d)— CeC — Cl ; R χ Q乃如同申請專利範圍第1 5項中所定義。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係由下 列化合物群中所擇定： 其中R3爲一 C = C — CH3且Rio爲一〇H之式 I I I化合物；或其藥學上可接受性鹽； 其中R3爲一C = C — CHsSRi。爲一 CN之式 I I I化合物；或其藥學上可接受性鹽； 其中 Rs 爲一（CH2) 2— CHsaRi ◦爲一〇H 之 式I I I化合物；或其藥學上可接受性鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 _ 1272264 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R3 爲—（CH2) 2— CHsSRi ◦爲一CN 之 式I I I化合物；或其藥學上可接受性鹽； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3爲一CH3且R1〇爲一〇H之式I I I化合物 ;或其藥學上可接受性鹽；及 其中R3爲一 CH3且Rio爲一 CN之式I I I化合物 ;或其藥學上可接受性鹽。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其異構體或 藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽，其 係用於製造供治療哺乳類由肥胖症，糖尿病，焦慮症，抑 鬱症，神經變性或炎性疾病中所擇定之病況用之藥劑。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之化合物、其異構體 或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽， 其中病況爲肥胖症。 2 〇 .如申請專利範圍第1 8項之化合物、其異構體 或藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽， 其中病況爲糖尿病。 2 1 . —種用於治療哺乳動物之肥胖症、糖尿病、焦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 慮症、抑鬱症、神經變性或炎性疾病之藥學組成物，其包 含有效醫療量之申請專利範圍第1項化合物、其異構體或 藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽；以 及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑。 2 2 .如申請專利範圍第1項之化合物、其異構體或 藥學上可接受性鹽、或該異構體之藥學上可接受性鹽，其 係用於製造供誘使哺乳類體重減輕用之藥劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1272264 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 2 3 . —種供治療哺乳類炎性疾病及供降低上述治療 之不期望副作用之藥學組成物，其包含糖類皮質激素受體 調節劑，其中該糖類皮質激素受體調節劑爲申請專利範圍 第1項化合物、其異構體或藥學上可接受性鹽、或該異構 體之藥學上可接受性鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
TWGLUCOCORTA 1999-04-30 2000-04-24 Glucocorticoid receptor modulators TWI272264B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13213099P 1999-04-30 1999-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI272264B true TWI272264B (en) 2007-02-01

Family

ID=22452621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094138885A TWI309566B (en) 1999-04-30 2000-04-24 Glucocorticoid receptor modulators
TWGLUCOCORTA TWI272264B (en) 1999-04-30 2000-04-24 Glucocorticoid receptor modulators

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094138885A TWI309566B (en) 1999-04-30 2000-04-24 Glucocorticoid receptor modulators

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6380223B1 (zh)
EP (1) EP1175383B1 (zh)
JP (2) JP3901945B2 (zh)
KR (1) KR100511585B1 (zh)
CN (2) CN1275917C (zh)
AP (1) AP1542A (zh)
AR (1) AR032128A1 (zh)
AU (1) AU776608B2 (zh)
BG (3) BG65642B1 (zh)
BR (1) BR0010138B1 (zh)
CA (2) CA2372173A1 (zh)
CO (1) CO5280071A1 (zh)
CR (2) CR6478A (zh)
CU (1) CU23111A3 (zh)
CZ (1) CZ304203B6 (zh)
DZ (1) DZ3038A1 (zh)
EA (2) EA007483B1 (zh)
EE (1) EE05584B1 (zh)
EG (1) EG25606A (zh)
GE (1) GEP20053474B (zh)
GT (1) GT200000053A (zh)
HK (2) HK1089428A1 (zh)
HR (1) HRP20010804B1 (zh)
HU (1) HUP0201243A3 (zh)
IL (3) IL145450A0 (zh)
IS (1) IS2743B (zh)
MA (1) MA26729A1 (zh)
MX (1) MXPA01011018A (zh)
MY (1) MY133378A (zh)
NO (1) NO327612B1 (zh)
NZ (1) NZ514465A (zh)
OA (1) OA11877A (zh)
PA (1) PA8493801A1 (zh)
PE (1) PE20010112A1 (zh)
PL (1) PL207610B1 (zh)
RS (1) RS52134B (zh)
SK (1) SK287535B6 (zh)
SV (1) SV2004000061A (zh)
TN (1) TNSN00093A1 (zh)
TR (1) TR200103104T2 (zh)
TW (2) TWI309566B (zh)
UA (1) UA74145C2 (zh)
UY (1) UY26129A1 (zh)
WO (1) WO2000066522A1 (zh)
ZA (1) ZA200108846B (zh)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
EP1305329B2 (en) 2000-08-05 2015-03-18 Glaxo Group Limited 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
IL180679A0 (en) * 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
ATE327974T1 (de) * 2000-10-28 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors
EP1201660B1 (en) * 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
US8193172B2 (en) 2001-11-23 2012-06-05 Pop Test Cortisol Llc Methods for the treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
US20030148987A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-07 Morris David J. Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
PT1521733E (pt) * 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) * 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
JP2006506366A (ja) * 2002-10-18 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法
US8450379B2 (en) * 2002-11-05 2013-05-28 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
US20060052354A1 (en) * 2002-11-05 2006-03-09 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1624876A2 (en) * 2003-04-29 2006-02-15 The Miriam Hospital Selective testicular 11beta-hsd inhibitors and methods of use thereof
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2545020A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
DE602004031356D1 (de) 2003-11-21 2011-03-24 Zalicus Inc Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US7253283B2 (en) * 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
US20090156565A1 (en) * 2004-12-03 2009-06-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and use thereof in enhancing a therapeutic effect of an antiepileptic drug
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7640389B2 (en) * 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
US20080045475A1 (en) * 2006-08-20 2008-02-21 Phillip Edward Littmann Elemental cellular therapy is a genetic, cellular and disease-modifying therapy which enhances the systemic conduct of genetic and cellular transmethylation activity resulting in enhancement of concerted genetic and cellular metabolic, physiologic and homeostatic processes
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
MX2009008286A (es) * 2007-02-02 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticosteroides.
CN101616925B (zh) * 2007-02-02 2012-05-23 辉瑞产品公司 三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途
SI2300472T1 (sl) * 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
PT2307375E (pt) 2008-07-28 2015-01-14 Pfizer Compostos da fenantrenona, composições e métodos
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN101338200B (zh) * 2008-08-20 2011-08-17 石家庄国大工业有限公司 一种tn型液晶材料的混合物
US9216221B2 (en) * 2008-11-07 2015-12-22 University Of Sheffield Medicament and method of diagnosis for treating subclinical Cushing's syndrome
AU2010280323A1 (en) 2009-07-31 2012-03-08 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
CA2770480C (en) * 2009-08-31 2014-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
PL2632892T3 (pl) * 2010-10-27 2014-12-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Pochodne diterpenoidowe obdarzone właściwościami biologicznymi
MX2013010576A (es) * 2011-03-15 2014-03-12 Abbvie Inc Moduladores de receptores de hormonas nucleares.
IN2014CN02036A (zh) * 2011-09-21 2015-05-29 Givaudan Sa
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
EA201591795A1 (ru) * 2013-03-14 2015-12-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бицикло[2.2.1]-кислоты в качестве модуляторов рецептора gpr120
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky
SK592017A3 (sk) * 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
CA3123490A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
WO2020190351A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Nieman Lynnette K Method for improving insulin sensitivity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4514056Y1 (zh) 1965-09-09 1970-06-15
US3516993A (en) * 1967-03-15 1970-06-23 Sandoz Ag Benzylidene-substituted nitrogenous heterocyclic compounds
US3683091A (en) 1967-11-13 1972-08-08 Wataru Nagata Certain phenanthrene compounds for treatment of acne
JPS50111098A (zh) * 1974-02-18 1975-09-01
JPS6183138A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Harima Kasei Kogyo Kk ３−デオキシアフィディコリンの製造方法
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS61271216A (ja) 1985-05-27 1986-12-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
JPS6256422A (ja) 1985-09-04 1987-03-12 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗菌剤
JPH07100357B2 (ja) 1986-03-11 1995-11-01 三菱化学株式会社 繊維補強セメントモルタル成形体
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5116865A (en) * 1990-09-05 1992-05-26 Peters Richard H 15,16-seco-19-nor progestins
JPH06263688A (ja) 1991-09-04 1994-09-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc フェナンスレン誘導体
US5654343A (en) 1993-10-13 1997-08-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating a nitric oxide-associated disease with phenanthrene derivatives
DE69500542T2 (de) 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
JPH0952899A (ja) 1994-09-30 1997-02-25 Tsumura & Co ロイコトリエン拮抗剤
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5767113A (en) 1995-05-10 1998-06-16 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance
US5725694A (en) * 1996-11-25 1998-03-10 Reynolds Metals Company Free-machining aluminum alloy and method of use
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
WO1998027986A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
WO2000066522A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20020147336A1 (en) 2002-10-10
EP1175383A1 (en) 2002-01-30
HRP20010804B1 (en) 2006-05-31
NZ514465A (en) 2003-11-28
EE200100567A (et) 2003-02-17
MXPA01011018A (es) 2002-05-06
IL145450A0 (en) 2002-06-30
NO20015272L (no) 2001-12-28
CA2635196C (en) 2011-06-28
TNSN00093A1 (fr) 2005-11-10
CO5280071A1 (es) 2003-05-30
EA007483B1 (ru) 2006-10-27
ZA200108846B (en) 2002-12-24
HK1089428A1 (en) 2006-12-01
MY133378A (en) 2007-11-30
JP2006328073A (ja) 2006-12-07
IL145450A (en) 2008-04-13
EE05584B1 (et) 2012-10-15
BG110227A (en) 2009-01-30
TWI309566B (en) 2009-05-11
HUP0201243A3 (en) 2002-11-28
UA74145C2 (uk) 2005-11-15
HUP0201243A2 (en) 2002-08-28
HK1042889A1 (en) 2002-08-30
BG106142A (en) 2002-05-31
TR200103104T2 (tr) 2002-05-21
US7166593B2 (en) 2007-01-23
NO327612B1 (no) 2009-08-31
CN100400487C (zh) 2008-07-09
MA26729A1 (fr) 2004-12-20
CA2635196A1 (en) 2000-11-09
US6380223B1 (en) 2002-04-30
HK1042889B (zh) 2006-12-29
CR6478A (es) 2004-02-02
EP1175383B1 (en) 2018-03-14
SK15442001A3 (sk) 2003-03-04
BR0010138B1 (pt) 2012-12-11
US20040176595A1 (en) 2004-09-09
CA2372173A1 (en) 2000-11-09
CN1781890A (zh) 2006-06-07
AU776608B2 (en) 2004-09-16
CN1275917C (zh) 2006-09-20
JP2002543169A (ja) 2002-12-17
OA11877A (en) 2006-03-29
DZ3038A1 (fr) 2004-03-27
GEP20053474B (en) 2005-03-25
CN1349485A (zh) 2002-05-15
EG25606A (en) 2012-03-20
KR100511585B1 (ko) 2005-09-02
CR20120119A (es) 2012-06-12
JP4815566B2 (ja) 2011-11-16
EA004886B1 (ru) 2004-08-26
BR0010138A (pt) 2002-01-22
BG65642B1 (bg) 2009-04-30
SK287535B6 (sk) 2011-01-04
IS6082A (is) 2001-09-25
NO20015272D0 (no) 2001-10-29
HRP20010804A2 (en) 2002-12-31
CU23111A3 (es) 2006-02-27
PL353438A1 (en) 2003-11-17
PL207610B1 (pl) 2011-01-31
WO2000066522A1 (en) 2000-11-09
GT200000053A (es) 2001-10-18
AU3316500A (en) 2000-11-17
EA200101019A1 (ru) 2002-04-25
AP1542A (en) 2006-01-31
KR20020031332A (ko) 2002-05-01
UY26129A1 (es) 2000-12-29
PA8493801A1 (es) 2001-12-14
AP2001002308A0 (en) 2001-12-31
BG66055B1 (bg) 2010-12-30
AR032128A1 (es) 2003-10-29
US6699893B2 (en) 2004-03-02
SV2004000061A (es) 2004-05-07
CZ304203B6 (cs) 2014-01-02
IL180603A (en) 2013-11-28
EA200400337A1 (ru) 2004-08-26
TW200611688A (en) 2006-04-16
YU76001A (sh) 2005-07-19
PE20010112A1 (es) 2001-02-15
RS52134B (sr) 2012-08-31
IS2743B (is) 2011-06-15
JP3901945B2 (ja) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI272264B (en) Glucocorticoid receptor modulators
US7713989B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
CA2491994C (en) Modulators of the glucocorticoid receptor
US6852719B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
EP1201649B1 (en) Glucocorticoid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees