ES2298508T3 - Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula, en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, siendo cada grupo sustituyente de R1 independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, alcanoilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C1-C5)aminocarboniloxi, di(alquil C1-C5)aminocarboniloxi, (alcanoil C1-C5)amino, (alcoxi C1-C5)carbonilamino, (alquil C1-C5)sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-C5)aminosulfonilo, di(alquil C1-C5)aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo; o ureido, estando cualquier átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5; o (alquil C1-C5)tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, estando cada grupo sustituyente de R1 opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo espiro cicloalquilo C3-C8.
Description
Miméticos de glucocorticoides, métodos para
prepararlos, composiciones farmacéuticas y sus usos.
La presente invención se refiere a miméticos de
glucocorticoides o ligandos, a métodos para preparar dichos
compuestos, a su uso en composiciones farmacéuticas y a su uso para
preparar composiciones para modular la función de los receptores de
glucocorticoides, tratar estados de enfermedad y trastornos mediados
por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que
necesita dicho tratamiento y a otros usos.
Los glucocorticoides, una clase de
corticosteroides, son hormonas endógenas con profundos efectos sobre
el sistema inmunitario y varios sistemas de órganos. Éstos suprimen
una diversidad de funciones inmunitarias e inflamatorias mediante
inhibición de citoquinas inflamatorias tales como
IL-1, IL-2, IL-6 y
TNF, inhibición de metabolitos del ácido araquidónico incluyendo
prostaglandinas y leucotrienos, agotamiento de los linfocitos T y
reducción de la expresión de moléculas de adhesión en células
endoteliales (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, págs.
557-572; P.J. Barnes et al., Trends
Pharmacol. Sci., 1993, 14, págs. 436-441).
Además de estos efectos, los glucocorticoides estimulan la
producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de proteínas,
desempeñan una función en el equilibrio de electrolitos y agua,
reducen la absorción de calcio e inhiben la función de los
osteoblastos.
Las actividades de supresión antiinflamatorias e
inmunes de glucocorticoides endógenos ha estimulado el desarrollo
de derivados de glucocorticoides sintéticos que incluyen
dexametasona, prednisona y prednisolona (L. Parente,
Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.),
Boston: Birkhauser, 2001, págs. 35-54). Estos han
encontrado un uso extendido en el tratamiento de trastornos
inflamatorios, inmunes y alérgicos, incluyendo enfermedades
reumáticas tales como la artritis reumatoide, artritis juvenil y
espondilitis anquilosante, enfermedades dermatológicas incluyendo
psoriasis y pénfigo, trastornos alérgicos incluyendo rinitis
alérgica, dermatitis atópica y dermatitis por contacto, estados
pulmonares incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) y otras enfermedades inmunes e inflamatorias incluyendo
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico,
hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis, tendonitis y
bursitis (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and
R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, págs.
161-174). También se han usado para ayudar a
prevenir el rechazo en el trasplante de órganos.
Desafortunadamente, además de los efectos
terapéuticos deseados de los glucocorticoides, su uso se asocia con
una serie de efectos secundarios adversos, algunos de los cuales
pueden ser severos y amenazar la vida del paciente. Estos incluyen
alteraciones en el balance de fluidos y electrolitos, edema, aumento
de peso, hipertensión, debilidad muscular, desarrollo o
empeoramiento de diabetes mellitus y osteoporosis. Por tanto, un
compuesto que presente un perfil reducido de efectos secundarios
manteniendo los potentes efectos antiinflamatorios sería
particularmente deseable, en especial cuando se trate una enfermedad
crónica.
Los efectos de los glucocorticoides están
mediados a nivel celular por el receptor de glucocorticoides (R.H.
Oakley y J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J.
Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, págs.
55-80). El receptor de glucocorticoides es un
miembro de una clase de receptores intracelulares estructuralmente
relacionados que, cuando se acoplan a un ligando pueden funcionar
como un factor de transcripción que afecta a la expresión génica
(R.M. Evans, Science, 1988, 240, págs. 889-895).
Otros miembros de la familia de receptores de esteroides incluyen
los mineralocorticoides, progesterona, estrógenos y receptores de
estrógenos. Además de los efectos mencionados antes para los
glucocorticoides, las hormonas que actúan sobre esta familia de
receptores tiene una marcada influencia en la homeostasis corporal,
el metabolismo mineral, la respuesta al estrés y el desarrollo de
las características sexuales. Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J.
Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, se incorpora como
referencia en la presente memoria en su totalidad para describir
mejor el estado de la técnica.
Se ha propuesto un mecanismo molecular que apoya
los efectos beneficiosos antiinflamatorios y los efectos
secundarios indeseados (por ejemplo, S. Heck et al., EMBO J,
1994, 17, págs. 4087-4095; H.M. Reichardt
et al., Cell, 1998, 93, págs. 531-541;
F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998,
8, págs. 532-538). Muchos de los efectos
secundarios metabólicos y cardiovasculares se cree que son el
resultado de un proceso denominado transactivación. En la
transactivación, la translocación a los núcleos del receptor de
glucocorticoides unido a ligando va seguida por la unión a elementos
de respuesta a glucocorticoides (GRE) en la región del promotor de
los genes asociados a los efectos secundarios, por ejemplo,
fosfoenolpiruvato carboxi quinasa (PEPCK), en el caso de la
producción de glucosa. El resultado es una mayor velocidad de
transcripción de estos genes que se cree que origina finalmente los
efectos secundarios observados. Los efectos antiinflamatorios se
cree que son debidos a un proceso denominado transrrepresión. En
general, la transrrepresión es un proceso independiente de unión de
ADN que se origina por la inhibición de las vías mediadas por
NF-kB y AP-1, conduciendo a la
regulación a niveles inferiores de muchos mediadores inflamatorios e
inmunes. Además, se cree que una serie de los efectos secundarios
observados puede deberse a la reactividad cruzada de los
glucocorticoides disponibles normalmente con otros receptores de
esteroides, en particular, los receptores de mineralocorticoides y
progesterona.
Así, puede ser posible descubrir ligandos para
el receptor de glucocorticoides que son muy selectivos y, al
unirse, pueden disociar las vías de transactivación y
transrepresión, proporcionando agentes terapéuticos con un perfil
reducido de efectos secundarios. Se han descrito los sistemas de
ensayo para determinar los efectos sobre la transactivación y
transrepresión (por ejemplo, C.M. Bamberger y H.M. Schulte, Eur. J.
Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), págs.
6-9). La selectividad por el receptor de
glucocorticoides se puede determinar comparando la afinidad de
unión por este receptor con la de otros receptores de la familia de
los esteroides incluyendo los citados antes.
Los glucocorticoides también estimulan la
producción de glucosa en el hígado mediante un proceso denominado
glucogenolisis y se cree que este proceso está mediado por sucesos
de transactivación. Una mayor producción de glucosa puede exacerbar
la diabetes tipo II, por tanto, un compuesto que inhiba de forma
selectiva la producción de glucosa mediada por glucocorticoides
puede tener utilidad terapéutica en esta indicación (J.E. Freidman
et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, págs.
31475-31481).
Se han descrito en la bibliografía de patentes y
científica nuevos ligandos para el receptor de glucocorticoides.
Por ejemplo, la publicación internacional PCT nº WO 99/33786
describe compuestos de trifenilpropanamida con uso posible en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias. La publicación
internacional PCT nº WO 00/66522 describe compuestos no esteroideos
como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides,
potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas
e inflamatorias. La publicación internacional PCT nº WO 99/41256
describe moduladores tetracíclicos del receptor de glucocorticoides
potencialmente útiles para tratar enfermedades inmunes, autoinmunes
e inflamatorias. La patente de Estados Unidos nº 5.688.810 describe
diversos compuestos no esteroideos como moduladores de los
receptores de glucocorticoides y otros receptores de esteroides. La
publicación internacional PCT nº WO 99/63976 describe un antagonista
de glucocorticoides selectivo en el hígado potencialmente útil en
el tratamiento de diabetes. La publicación internacional PCT nº WO
00/32584 describe compuestos no esteroideos que tienen actividad
antiinflamatoria con disociación entre efectos antiinflamatorios y
metabólicos. La publicación internacional PCT nº WO 98/54159
describe acilanilidas no esteroideas cíclicamente sustituidas con
actividad mixta gestágeno y andrógeno. La patente de Estados Unidos
nº 4.880.839 describe acilanilidas que tienen actividad
progestacional y el documento EP 253503 describe acilanilidas con
propiedades antiandrógenos. La publicación internacional PCT nº WO
97/27852 describe amidas que son inhibidoras de la
farnesil-proteína transferasa.
Un compuesto que se encuentre que interaccione
con el receptor de glucocorticoides en un ensayo de unión podría
ser un agonista o un antagonista. Las propiedades como agonista del
compuesto se podrían evaluar en los ensayos de transactivación o
transrrepresión descritos antes. Dada la eficacia demostrada por los
fármacos glucocorticoides disponibles en enfermedades inflamatorias
e inmunes y sus efectos secundarios adversos, sigue existiendo la
necesidad de nuevos agonistas del receptor de glucocorticoides con
selectividad sobre otros miembros de la familia de receptores de
esteroides y una disociación de las actividades de transactivación y
transrrepresión. Como alternativa, se puede encontrar que el
compuesto tiene actividad antagonista. La mayor producción de
glucosa inducida por el exceso de glucocorticoides puede exacerbar
la diabetes existente o desencadenar una diabetes latente. Así, un
ligando para un receptor de glucocorticoides que se encuentre que
sea un antagonista puede ser útil, inter alia, para tratar o
prevenir la diabetes.
La presente invención se refiere a compuestos de
Fórmula (IA)
en la
que:
- R^{1}
- es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, estando cualquier átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo
espiro cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
- R^{4}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, amino u oxo; y
- R^{5}
- es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
Otro aspecto de la invención incluye compuestos
de Fórmula (IA), en la que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, cromanilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, dihidrobenzoxazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{3}, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un a sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}, o R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo
espiro- cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
- R^{4}
- es CH_{2}; y
- R^{5}
- es un grupo imidazolilo, piridilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, bencimidazolilo, imidazolopiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o alquil C_{1}-C_{3}tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, oxo o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
Otro aspecto más de la invención incluye
compuestos de Fórmula (IA), en la que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, naftilo, piridilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente metilo, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo
de carbono al que están unidos en común, forman un anillo
espirociclopropilo;
- R^{4}
- es CH_{2}; y
- R^{5}
- es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
Otro aspecto más de la invención incluye
compuestos de Fórmula (IA), en la que:
- R^{1}
- es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada no independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
Todavía en otros aspectos de la invención, uno a
tres grupos sustituyentes de R^{1} en los compuestos de la
fórmula (IA) es independientemente (alquil
C_{1}-C_{3})amino o di(alquil
C_{1}-C_{3})amino.
Los siguientes compuestos son representativos de
la Fórmula (IA) conforme a la invención:
Compuestos preferidos de Fórmula (IA) incluyen
los siguientes:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
6-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo;
2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Cloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-isoquinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Bencimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-clorobencimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
2-(7-Cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
y
Éster metílico del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carboxílico,
o uno de sus tautómeros,
profármacos, solvatos o
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de Fórmula (IA)
incluyen los siguientes:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
y
Ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe un método para preparar un
compuesto de Fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido antes,
comprendiendo el
método:
\newpage
- (a)
- hacer reaccionar un éster de Fórmula (II) con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado, formando un diol de Fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- hacer reaccionar el diol de Fórmula (III) en condiciones adecuadas de ruptura oxidativa, formando una cetona de Fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- hacer reaccionar la cetona de Fórmula (IV) con un compuesto organometálico adecuado R^{5}R^{4}M en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando el compuesto de Fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (a')
- hacer reaccionar la trifluoroacetamida de Fórmula (X) con un bromuro de vinil-magnesio que tenga R^{2} y R^{3} en un disolvente adecuado, proporcionando la trifluorometilenona de Fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (b')
- hacer reaccionar la trifluorometilenona de Fórmula (XI) con un reactivo de organocobre generado a partir de un reactivo organometálico R^{5}R^{4}M en el que M es Li o MgX y una sal de cobre CuX, en la que X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando una cetona de Fórmula (IV)
y llevar a cabo la etapa (c) como
se ha descrito
antes.
La presente invención también se refiere a
compuestos de Fórmula (IB)
en la
que:
- R^{1}
- es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{5};
- R^{4}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno u oxo;
- R^{5}
- es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquil C_{1}-C_{5}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo; y
- R^{6}
- es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-haloalquilo C_{1}-C_{8}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8}, carbociclo-alquenilo C_{2}-C_{8}, aril-alquenilo C_{2}-C_{8}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{8} o heteroaril-alquenilo C_{2}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, fenoxi, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5} en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
no pudiendo ser R^{6}
trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención incluye un
compuesto de Fórmula (IB), en la que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, cromanilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{4}
- es CH_{2};
- R^{5}
- es un grupo imidazolilo, piridilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, bencimidazolilo, imidazolopiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo o trifluorometilo; y
- R^{6}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquenilo C_{2}-C_{3}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{3}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio C_{1}-C_{3}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otro aspecto más de la invención incluye
compuestos de Fórmula (IB), en la que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, naftilo, piridilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo o ciano;
R^{2} y R^{3} son cada uno metilo;
- R^{4}
- es CH_{2};
- R^{5}
- es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminoaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, o trifluorometilo; y
- R^{6}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-metilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o hidroxi,
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
Otro aspecto más de la invención incluye
compuestos de Fórmula (IB), en la que:
- R^{1}
- es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio C_{1}-C_{3}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
Todavía en otros aspectos de la invención, uno a
tres grupos sustituyentes de R^{1} en los compuestos de la
fórmula (IB) es independientemente (alquil
C_{1}-C_{3})amino o di(alquil
C_{1}-C_{3})amino.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos son representativos de
la Fórmula (IB) conforme a la invención:
Compuestos preferidos de Fórmula (IB) incluyen
los siguientes:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
1-Ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(quinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-ciano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
y
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros,
profármacos, solvatos o
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de Fórmula (IB)
incluyen:
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
o uno de sus tautómeros, ésteres o
amidas, solvatos o
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen métodos para preparar un compuesto
de Fórmula (IB). Un método para preparar un compuesto Fórmula
(IB)
en la que R^{1} es un grupo
2-metoxifenilo opcionalmente sustituido y R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen antes,
comprendiendo el
método:
- (a)
- hacer reaccionar un fenol opcionalmente sustituido de Fórmula (XXII) con un cloruro de acriloilo de Fórmula (XIII) en presencia de una base adecuada, seguido por ciclación del éster intermedio por tratamiento con un ácido de Lewis adecuado, formando una lactona de Fórmula (XIV)
- (b)
- hacer reaccionar la lactona de Fórmula (XIV) con una amina adecuada HNR'R'', seguido por tratamiento del fenol intermedio con yoduro de metilo en presencia de una base adecuada formando una amida de Fórmula (XV)
- (c)
- hacer reaccionar la amida de Fórmula (XV) con un reactivo organometálico adecuado R^{6}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado formando una cetona de Fórmula (XVI)
- (d)
- hacer reaccionar la cetona de Fórmula (XVI) con un reactivo organometálico adecuado R^{5}R^{4}M en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado formando un compuesto de Fórmula (IB)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un segundo método para preparar un compuesto de
Fórmula (IB) comprende:
- (a')
- hacer reaccionar una amida de Fórmula (XVII) con un bromuro de vinil magnesio que tiene R^{2} y R^{3} de Fórmula (XVIII) en un disolvente adecuado, proporcionando una enona de Fórmula (XIX)
- (b')
- hacer reaccionar la enona de Fórmula (XIX) con un reactivo de organocobre adecuado generado a partir de un reactivo organometálico R^{1}M, en el que M es Li o MgX, y una sal de cobre CuX, en la que X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando una cetona de Fórmula (XX)
- (c')
- hacer reaccionar la cetona de Fórmula (XX) con un reactivo organometálico adecuado R^{5}R^{4}M, en el que M es Li o MgX, y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando el compuesto de Fórmula (IB)
En otro aspecto de la invención, los compuestos
conforme a la invención se formulan en composiciones farmacéuticas
que comprenden una cantidad eficaz, preferiblemente una cantidad
farmacéuticamente eficaz, de un compuesto conforme a la invención o
uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales, y un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La solicitud también describe un método para
modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente,
comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente una
cantidad eficaz de un compuesto conforme a la invención o uno de
sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
La solicitud describe, además, un método para
tratar un estado de enfermedad o afección mediado por la función
del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesite dicho
tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente
una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable
conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas,
solvatos o sales.
Además, la solicitud describe también un método
para tratar un estado de enfermedad o afección seleccionado de:
diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares,
hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores
suprarrenales y pituitarios y glaucoma, en un paciente que necesita
dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente
una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable
conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas,
solvatos o sales.
La solicitud describe un método para tratar una
enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o
proliferativos, en un paciente que necesita dicho tratamiento,
comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad
eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la
invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales.
En una realización preferida de la invención, la enfermedad
caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos
se selecciona de: (i) enfermedades del pulmón; (ii) enfermedades
reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades de las
articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades por
vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades
renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades
gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x)
enfermedades oculares; (xi) enfermedades del área del oído, nariz y
garganta (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii)
enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv)
enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de
órganos y tejidos y de injerto contra huésped; (xvii) estados
severos de choque; (xviii) tratamiento de sustitución; y (xix)
dolor de génesis inflamatoria. En otra realización preferida de la
invención, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios,
alérgicos o proliferativos se selecciona de: diabetes tipo I,
osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre,
restenosis después de angioplastia coronaria percutánea
transluminal, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico,
aterosclerosis, lesión por reperfusión, enfermedades de resorción
ósea, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio,
lesión por calor, lesión en varios órganos secundaria a un
traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante
y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión
de granulocitos.
La solicitud describe, además, métodos para
tratar los estados de enfermedad o trastornos citados antes, en un
paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo los métodos
administrar de forma secuencial o simultánea al paciente: (a) una
cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme
a la invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o
sales; y (b) un glucocorticoide farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un método de
ensayo de la función del receptor de glucocorticoides en una
muestra, que comprende: (a) poner en contacto la muestra con una
cantidad seleccionada de un compuesto conforme a la invención o uno
de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales; y (b)
detectar la cantidad de compuesto conforme a la invención o uno de
sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales unida a los receptores
de glucocorticoides en la muestra. En una realización preferida de
la invención, el compuesto conforme a la invención o uno de sus
tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales está marcado con un
marcador detectable seleccionado de: un marcador radiactivo, un
marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente, un cromóforo
y un marcador de espín.
La invención también proporciona un método para
visualizar la distribución del receptor de glucocorticoides en una
muestra o paciente, comprendiendo el método: (a) poner en contacto
la muestra o administrar al paciente un compuesto conforme a la
invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o
sales que tenga un marcador detectable; (b) detectar la
distribución espacial y la cantidad del compuesto conforme a la
invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales
que tenga un marcador detectable unido a los receptores de
glucocorticoides en la muestra o paciente usando un medio de
visualización para obtener una imagen; y (c) presentar una imagen
de la distribución espacial y la cantidad de compuesto conforme a la
invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales
que tienen un marcador detectable unido a receptores de
glucocorticoides en la muestra. En una realización preferida de la
invención, el medio de visualización se selecciona de:
radioescintigrafía, imagen por resonancia magnética nuclear (MRI),
tomografía computerizada (barrido por CT), o tomografía por emisión
de positrones (PET).
La invención también proporciona un kit para la
determinación diagnóstica in vitro de la función del receptor
de glucocorticoides en una muestra, que comprende: (a) una cantidad
eficaz para el diagnóstico de un compuesto conforme a la invención
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales; y (b)
instrucciones para usar el kit de diagnóstico.
Los términos no definidos de forma específica en
la presente memoria tendrán los significados que les daría un
experto en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. No
obstante, tal y como se usa en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas, a no ser que se indique de otro modo, los
siguientes términos tienen los significados indicados y se rigen
por los siguientes convenios.
En los grupos, radicales o restos definidos a
continuación, el número de átomos de carbono se especifica con
frecuencia después del grupo, por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{10} se refiere a un grupo alquilo o un
radical que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El término
"inferior" aplicado a cualquier grupo que contenga carbonos se
refiere a un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, según
sea lo apropiado para el grupo (es decir, un grupo cíclico deberá
tener al menos 3 átomos para formar un anillo). En general, para
grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado
es el punto de unión del radical, por ejemplo, "alquilarilo"
se refiere a un radical monovalente de fórmula
Alk-Ar-, mientras que "arilalquilo" se refiere
a un radical monovalente de fórmula Ar-Alk- (siendo
Alk un grupo alquilo y Ar un grupo Arilo). Por otro lado, el uso de
un término que designe un radical monovalente en el que un radical
divalente es apropiado se considerará que designa el radical
divalente respectivo y vice versa. A no ser que se
especifique de otro modo, se presuponen las definiciones
convencionales de términos y valencias de átomos estables y se
consiguen en todas las fórmulas y grupos.
Los términos "alquilo" o "grupo
alquilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado
alifático saturado de cadena ramificada o lineal. Este término se
ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo (isopropilo), n-butilo,
n-pentilo, 1,1-dimetiletilo
(terc-butilo) y similares. Puede abreviarse como
"Alk".
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los términos "alquenilo" o "grupo
alquenilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado
alifático de cadena ramificada o lineal que contiene al menos un
doble enlace carbono-carbono. Este término se
ejemplifica por grupos tales como etenilo, propenilo,
n-butenilo, isobutenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo y similares.
Los términos "alquinilo" o "grupo
alquinilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado
alifático de cadena ramificada o lineal que contiene al menos un
triple enlace carbono-carbono. Este término se
ejemplifica por grupos tales como etinilo, propinilo,
n-butinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo,
octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alquileno" o "grupo
alquileno" se refieren a un radical divalente hidrocarbonado
alifático saturado de cadena ramificada o lineal que tiene el
número especificado de átomos de carbono. Este término se
ejemplifica por grupos tales como metileno, etileno, propileno,
n-butileno y similares y puede representarse alternativamente
en la presente memoria como -(alquil)-.
Los términos "alquenileno" o "grupo
alquenileno" se refieren a un radical divalente hidrocarbonado
alifático de cadena ramificada o lineal que tiene el número
especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Este término se ejemplifica por
grupos tales como etenileno, propenileno, n-butenileno y
similares, y se puede representar de forma alternativa y equivalente
como -(alquilenil)-.
Los términos "alquinileno" o "grupo
alquinileno" se refieren a un radical divalente hidrocarbonado
alifático de cadena ramificada o lineal que tiene el número
especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Este término se ejemplifica por
grupos tales como etinileno, propinileno, n-butinileno,
2-butinileno, 3-metilbutinileno,
n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno y
similares, y puede representarse de forma alternativa y equivalente
como -(alquinil)-.
Los términos "alcoxi" o "grupo alcoxi"
se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkO-, en la que Alk
es un grupo alquilo. Este término se ejemplifica por grupos tales
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentoxi y similares.
Los términos "ariloxi", "grupo
ariloxi", se refieren a un radical monovalente de fórmula ArO-,
en la que Ar es arilo. Este término se ejemplifica por grupos
tales como fenoxi, naftoxi y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "grupos
alquilcarbonilo", "alcanoilo" o "grupos alcanoilo" se
refieren a un radical monovalente de fórmula AlkC(O)-, en la
que Alk es alquilo o hidrógeno.
Los términos "arilcarbonilo", "grupo
arilcarbonilo", "aroilo" o "grupo aroilo" se refieren a
un radical monovalente de fórmula ArC(O)-, en la que Ar es
arilo.
Los términos "acilo" o "grupo acilo"
se refieren a un radical monovalente de fórmula RC(O)-, en la
que R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno o un
sustituyente orgánico. Sustituyentes ejemplo incluyen alquilo,
arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo y similares. Como tales, los términos comprenden
grupos alquilcarbonilo y grupos arilcarbonilo.
Los términos "acilamino" o "grupo
acilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
RC(O)N(R)-, en la que cada R es un
sustituyente seleccionado de hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "alcoxicarbonilo" o "grupo
alcoxicarbonilo" se refieren a un radical monovalente de
fórmula
AlkO-C(O)-, en la que Alk es alquilo. Grupos alcoxicarbonilo ejemplo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y similares.
AlkO-C(O)-, en la que Alk es alquilo. Grupos alcoxicarbonilo ejemplo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y similares.
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o
"grupo alquilaminocarboniloxi" se refieren a un radical
monovalente de fórmula R_{2}NC(O)O-, en la que cada
R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
El término "alcoxicarbonilamino" o "grupo
alcoxicarbonilamino" se refiere a un radical monovalente de
fórmula ROC(O)NH-, en la que R es alquilo
inferior.
Los términos "alquilcarbonilamino" o
"grupo alquilcarbonilamino" o "alcanoilamino" o "grupos
alcanoilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
AlkC(O)NH-, en la que Alk es alquilo. Grupos
alquilcarbonilamino ejemplo incluyen acetamido
(CH_{3}C(O)NH-).
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o
"grupo alquilaminocarboniloxi" se refieren a un radical
monovalente de fórmula AlkNHC(O)O-, en la que Alk es
alquilo.
Los términos "amino" o "grupo amino"
se refieren a un grupo -NH_{2}.
Los términos "alquilamino" o "grupo
alquilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
(Alk)NH-, en la que Alk es alquilo. Grupos alquilamino
ejemplo incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino,
terc-butilamino y similares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los términos "dialquilamino" o "grupo
dialquilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
(Alk)(Alk)N-, en la que cada es independientemente alquilo.
Grupos dialquilamino ejemplo incluyen dimetilamino, metiletilamino,
dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y similares.
Los términos "amino sustituido" o "grupo
amino sustituido" se refieren a un radical monovalente de fórmula
-NR_{2}, en la que cada R independientemente es un sustituyente
seleccionado de hidrógeno o los sustituyentes especificados (pero
ambos R no pueden ser hidrógeno). Sustituyentes ejemplo incluyen
alquilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o
"grupo alcoxicarbonilamino" se refieren a un radical
monovalente de fórmula AlkOC(O)NH-, en la que Alk es
alquilo.
Los términos "ureido" o "grupo ureido"
se refieren a un radical monovalente de fórmula
R_{2}NC(O)NH-, en la que cada R es
independientemente hidrógeno o alquilo.
Los términos "halógeno" o "grupo
halógeno" se refieren a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "halo" se refiere a que uno o
más átomos de hidrógeno del grupo están reemplazados con grupos
halógeno.
Los términos "haloalquilo" o "grupo
haloalquilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado
alifático saturado de cadena ramificada o lineal, en el que uno o
más átomos de hidrógeno del mismo están cada uno independientemente
reemplazados con átomos de halógeno. Este término se ejemplifica por
grupos tales como clorometilo, 1,2-dibromoetilo,
1,1,1-trifluoropropilo,
2-yodobutilo,
1-cloro-2-bromo-3-fluoropentilo
y similares.
Los términos "sulfanilo", "grupo
sulfanilo", "tioéter" o "grupo tioéter" se refieren a
un radical divalente de fórmula -S-.
Los términos "alquiltio" o "grupo
alquiltio" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkS-,
en la que Alk es alquilo. Grupos ejemplo incluyen metiltio,
etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y
similares.
Los términos "sulfonilo" o "grupo
sulfonilo" se refieren a un radical divalente de fórmula
-SO_{2}-.
Los términos "sulfonilamino" o "grupo
sulfonilamino" se refieren a un radical divalente de fórmula
-SO_{2}NR-, en la que R es un hidrógeno o un grupo
sustituyente.
Los términos "aminosulfonilo" o "grupo
aminosulfonilo" se refieren a un radical monovalente de
fórmula
NR_{2}SO_{2}-, en la que cada R es independientemente hidrógeno o un grupo sustituyente.
NR_{2}SO_{2}-, en la que cada R es independientemente hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "carbociclo" o "grupo
carbocíclico" se refieren a un radical monovalente o divalente
monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros alifático estable
formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno que puede
comprender uno o más anillos condensados o con puente,
preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico
de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el
carbociclo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que
origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar
sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que origine una
estructura estable. El término comprende cicloalquilo (incluyendo
espirocicloalquilo), cicloalquileno, cicloalquenilo,
cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno y
similares.
Los términos "cicloalquilo" o grupo
"cicloalquilo" se refieren a un radical monovalente monocíclico
o policíclico de 3 a 15 miembros alifático saturado estable formado
únicamente por átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender
uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un
anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros. A no ser que se indique de otro modo, el anillo
cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que
origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar
sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que origine una
estructura estable. Grupos cicloalquilo ejemplo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo,
tetrahidronaftilo (tetralina), 1-decalinilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
1-metilciclopropilo,
2-metilciclopentilo,
2-metilciclooctilo y similares.
Los términos "cicloalquenilo" o "grupo
cicloalquenilo" se refieren a un radical monovalente monocíclico
o policíclico de 3 a 15 miembros alifático estable que tiene al
menos un doble enlace carbono-carbono y está
formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede
comprender uno o más anillos condensados o con puente,
preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico
de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el anillo
cicloalquenilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que
origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar
sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura
estable. Grupos cicloalquenilo estables incluyen ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo,
ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo,
2-metilciclooctenilo y similares.
Los términos "cicloalquinilo" o "grupo
cicloalquinilo" se refieren a un radical monovalente monocíclico
o policíclico de 8 a 15 miembros alifático estable que tiene al
menos un triple enlace carbono-carbono y está
formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede
comprender uno o más anillos condensados o con puente,
preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico
de 12 a 15 miembros. A no ser que se indique lo contrario, el
anillo cicloalquinilo puede estar sustituido en cualquier átomo de
carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido,
puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine
una estructura estable. Grupos cicloalquinilo ejemplo incluyen
ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo,
2-metilciclooctinilo y similares.
Los términos "cicloalquileno" o "grupo
cicloalquileno" se refieren a un radical divalente monocíclico o
policíclico de 3 a 15 miembros alifático saturado estable formado
únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender
uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un
anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros. A no ser que se indique lo contrario, el anillo
cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que
origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar
sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura
estable. Grupos cicloalquileno estables incluyen ciclopentileno y
similares.
Los términos "cicloalquenileno" o "grupo
cicloalquenileno" se refieren a un radical divalente monocíclico
o policíclico de 5 a 15 miembros alifático estable que tiene al
menos un doble enlace carbono-carbono y está
formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede
comprender uno o más anillos condensados o con puente,
preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico
de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el
anillo cicloalquenileno puede estar unido en cualquier átomo de
carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido,
puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine
una estructura estable. Grupos cicloalquenileno ejemplo incluyen
ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno,
ciclooctenileno, ciclononenileno, ciclodecenileno, norbornenileno,
2-metilciclopentenileno,
2-metilciclooctenileno y similares.
Los términos "cicloalquinileno" o "grupo
cicloalquinileno" se refiere a un radical divalente monocíclico o
policíclico de 8 a 15 miembros alifático estable que tiene al menos
un triple enlace carbono-carbono y está formado
únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno
o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un anillo
monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A no
ser que se indique de otro modo, el anillo cicloalquinileno puede
estar unido en cualquier átomo de carbono que origine una
estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en
cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable.
Grupos cicloalquinileno estables incluyen ciclooctinileno,
ciclononinileno, ciclodecinileno,
2-metilciclooctinileno y similares.
Los términos "arilo" o "grupo arilo"
se refieren a un radical monovalente o divalente carbocíclico
aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo
(por ejemplo, fenilo o fenileno) o varios anillos condensados (por
ejemplo, naftilo o antranilo). A no ser que se indique de otro modo,
el anillo arilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono
adecuado que origine una estructura estable y, si está sustituido,
puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una
estructura estable. Grupos arilo ejemplo incluyen fenilo, naftilo,
antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo y similares.
Puede abreviarse como "Ar".
Los términos "heteroarilo" o "grupo
heteroarilo" se refieren a un radical monovalente o divalente
monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros aromático estable que
puede comprender uno o más anillos condensados o con puente,
preferiblemente un radical monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico
de 7 a 10 miembros, que tiene de uno a cuatro heteroátomos en el
anillo o anillos, seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre, pudiendo estar cualquier heteroátomo azufre
opcionalmente oxidado y pudiendo estar cualquier heteroátomo
nitrógeno opcionalmente oxidado o cuaternarizado. A no ser que se
indique de otro modo, el anillo heteroarilo puede estar unido en
cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que origine una
estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en
cualquier heteroátomo o átomo de carbono que origine una estructura
estable. Heteroarilos ejemplo y preferidos furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo,
diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindolilo, isoindolilo,
azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo,
furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo,
dihidrofuranopirimidinilo, benzodioxolanilo, benzotienilo,
tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo,
tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo,
dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo,
diazaindazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo,
benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo,
benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo,
benzoisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo,
quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
cinolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo,
quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo,
naftiridinilo, dihidronafti-
ridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo y similares.
ridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo y similares.
Los términos "heterociclo", "grupo
heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterociclilo"
se refieren a un anillo monovalente o divalente, monocíclico o
policíclico de 5 a 14 miembros no aromático estable, que puede
comprender uno o más anillos condenados o con puente,
preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o
bicíclico de 7 a 10 miembros, que tiene de uno a tres heteroátomos
en el anillo, seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre, pudiendo estar cualquier heteroátomo azufre
opcionalmente oxidado y pudiendo estar cualquier heteroátomo
nitrógeno opcionalmente oxidado o cuaternarizado. A no ser que se
indique de otro modo, el anillo heterociclilo puede estar unido en
cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que origine una
estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en
cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que origine una
estructura estable. Heterociclos ejemplo y preferidos incluyen
pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo,
hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo y similares.
La expresión "compuestos de fórmula (I)" y
las expresiones equivalentes incluirán cualquiera o ambos compuestos
de Fórmula (IA) y compuestos de Fórmula (IB) cuando el contexto lo
permita.
La expresión "compuestos de la invención" y
expresiones equivalentes incluirán compuestos de Fórmula (I) como
se ha descrito en la presente memoria, incluyendo los tautómeros,
los ésteres o amidas, las sales, en particular las sales
farmacéuticamente aceptables y los solvatos e hidratos de los
mismos, cuando el contexto así lo permita. En general y de forma
preferida, se sobreentiende que los compuestos de la invención y las
fórmulas que designan los compuestos de la invención incluyen solo
compuestos estables de los mismos y excluyen compuestos inestables,
incluso si pudiera considerarse un compuesto inestable que está
literalmente incluido por la fórmula del compuesto. De igual forma,
las referencias a intermedios se refieren a la inclusión de sus
sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. Por motivos de
claridad, algunas veces se indican en este texto ejemplos
particulares cuando el contexto así lo permita, pero estos casos son
meramente ilustrativos y no se deben excluir otros casos cuando el
contexto lo permita.
Los términos "opcional" u
"opcionalmente" se refieren a que el suceso o circunstancias
descritas seguidamente pueden ocurrir o no, y que la descripción
incluye casos en los que el suceso ocurre y casos en los que no
ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa
que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la
descripción incluye tanto los radicales arilo sustituidos como los
radicales arilo que no están sustituidos.
Los términos "compuesto estable" o
"estructura estable" se refieren a un compuesto que es
suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un grado
útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación
en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un
compuesto que tenga una "valencia libre" o es un carbanión no
es un compuesto contemplado por la invención.
El término "sustituido" se refiere a que
uno o más hidrógenos cualesquiera en un átomo de un grupo o resto,
esté o no designado de forma específica, está reemplazado con una
selección del grupo indicado de sustituyentes, con la condición de
que no se supere la valencia normal del átomo y que la sustitución
origine un compuesto estable. Si un enlace a un sustituyente se
muestra cruzando el enlace que conecta dos átomos en un anillo,
entonces dicho sustituyente puede estar unido en cualquier átomo del
anillo. Cuando un sustituyente se presenta sin indicar el átomo
mediante el cual dicho sustituyente está unido al resto del
compuesto, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través
de cualquier átomo de dicho sustituyente. Por ejemplo, cuando un
sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, a no ser
que se indique de otro modo, dicho grupo piperazinilo, piperidinilo
o tetrazolilo puede estar unido al resto del compuesto de la
invención a través de cualquier átomo en dicho grupo piperazinilo,
piperidinilo o tetrazolilo. Por lo general, cuando cualquier
sustituyente o grupo aparece más de una vez en cualquier
sustituyente o compuesto, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Así,
por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0 a 2
R^{5}, entonces dicho grupo está opcionalmente sustituido con
hasta dos grupos R^{5} y R^{5} en cada caso se selecciona
independientemente de la lista definida de posibles R^{5}. No
obstante, dichas combinaciones de sustituyentes y/o variables, son
posibles solo si dichas combinaciones originan compuestos
estables.
En una realización específica, el término
"aproximadamente" significa en torno al 20%, preferiblemente
10% y más preferiblemente 5% de un valor o intervalo dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones
descritas en la presente memoria está expresado como porcentaje del
rendimiento teórico.
Los términos "profármaco" o "derivado
profármaco" se refieren a un derivado o vehículo unido
covalentemente del compuesto principal o sustancia farmacológica
activa que sufre al menos una biotransformación antes de mostrar
sus efectos farmacológicos. En general, tales profármacos tienen
grupos metabólicamente lábiles y se transforman rápidamente in
vivo proporcionando el compuesto principal, por ejemplo, por
hidrólisis en la sangre y, por lo general, incluyen análogos
ésteres y amida de los compuestos principales. Los profármacos se
formulan con el objeto de mejorar la estabilidad química, mejorar la
aceptación y cumplimiento terapéutico del paciente, mejorar la
biodisponibilidad, duración prolongada de la acción, mejorar la
selectividad por un órgano, mejorar la formulación (por ejemplo,
mayor solubilidad en agua) y/o reducir los efectos secundarios
(por ejemplo, toxicidad). En general, los propios profármacos tienen
una actividad biológica débil o nula y son estables en condiciones
normales. Los profármacos se pueden preparar fácilmente a partir de
los compuestos principales usando procedimientos conocidos en la
técnica, tales como los descritos en A Textbook of Drug Design
and Development, Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, en particular, el
capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of
Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs:
Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel
Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et
al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, en particular, las
páginas 309-396; Burger's Medicinal Chemistry
and Drug Discovery, 5ª Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley &
Sons, 1995, en particular el Vol. 1 y las páginas
172-178 y las páginas 949-982;
Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T.
Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible
Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada
una de las cuales se incorpora en la presente memoria como
referencia en su totalidad.
La expresión "profármaco farmacéuticamente
aceptable" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere
a un profármaco de un compuesto de la invención que, dentro del
alcance del criterio médico, es adecuado para usar en contacto con
los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una
toxicidad, irradiación, respuesta alérgica y respuestas similares
indeseadas, proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable
y es eficaz para su uso deseado, así como las formas híbridas,
cuando son posibles.
El término "sal" se refiere a una forma
iónica del compuesto principal o el producto de la reacción entre
el compuesto principal con un ácido o base adecuado para preparar la
sal de ácido o sal de base del compuesto principal. Las sales de
los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a
partir de los compuestos principales que contienen un resto básico
o ácido por métodos químicos convencionales. Por lo general, las
sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto principal base
libre o ácido libre con cantidades estequiométricas o con un exceso
del ácido o base inorgánico u orgánico formador de la sal deseado,
en un disolvente adecuado o en diversas combinaciones de
disolventes.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención
que, dentro del alcance del criterio médico habitual, es adecuada
para usar en contacto con tejidos de seres humanos y animales
inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica o
respuesta indeseada similar, proporcional a una relación
beneficio/riesgo razonable, por lo general soluble o dispersable en
agua o aceite, y eficaz para su uso deseado. El término incluye
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de
adición de bases farmacéuticamente aceptables. Como los compuestos
de la presente invención son útiles tanto en forma de base libre
como de sal, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale al
uso de la forma de base. Por ejemplo, en S.M. Birge et al.,
J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19, que se
incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad,
se encuentran listas de sales adecuadas.
La expresión "sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen
la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres y que no
son biológicamente o de cualquier otro modo indeseables, formadas
con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales
como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido tribromoacético,
ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico,
ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico,
ácido canfosulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido
diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido
glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido
heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido
láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido
malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico,
ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico,
ácido propanoico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido
esteárico, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido tartárico, ácido
p-toluensulfónico, ácido undecanoico y similares.
La expresión "sal de adición de bases
farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen
la eficacia y propiedades biológicas de los ácidos libres y que no
son biológicamente o de cualquier otro modo indeseables, formadas
con bases inorgánicas tales como amoníaco o hidróxido, carbonato, o
bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio,
litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y
similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio,
potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no
tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina
cuaternarios, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas
naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas
tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,
dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina,
tributilamina, etanolamina, dietanolamina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína,
etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de
tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina,
N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina,
N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina,
N,N-dibencilfenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de
poliaminas y similares. Las bases no tóxicas orgánicas
particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina,
etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y
cafeína.
El término "solvato" se refiere a una
asociación física de un compuesto con una o más moléculas de
disolvente o un complejo de estequiometría variable formado por un
soluto (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) y un disolvente,
por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta asociación física
puede implicar diversos grados de unión iónica o covalente,
incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato
podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de
disolvente estén incorporadas en la red cristalina del sólido
cristalino. En general, los disolventes seleccionados no interfieren
con la actividad biológica del soluto. Los solvatos incluyen tanto
solvatos en fase en solución como los aislables. Solvatos
representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y
similares.
El término "hidrato" se refiere a un
solvato en el que la(s) molécula(s) de disolvente
es/son H_{2}O.
Los compuestos de la presente invención tal y
como se describen a continuación incluyen la base libre o su ácido,
sus sales, solvatos y ésteres o amidas y pueden incluir átomos de
azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternarizados en su
estructura, aunque no se exponga o muestra de forma explícita, en
particular las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se desea que tales formas, en particular, las formas
farmacéuticamente aceptables, estén incluidas en las
reivindicaciones adjuntas.
El término "isómeros" se refiere a
compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por ello,
el mismo peso molecular, pero se diferencian con respecto a la
disposición o configuración de los átomos en el espacio. El término
incluye estereoisómeros e isómeros geométricos.
Los términos "estereoisómero" o "isómero
óptico" se refieren a un isómero estable que tiene al menos un
átomo quiral o rotación restringida que da lugar a planos de
asimetría perpendiculares (por ejemplo, ciertos bifenilos, alenos y
espirocompuestos) y pueden rotar la luz polarizada en el plano.
Debido a que existen centros asimétricos y otras estructuras
químicas en los compuestos de la invención que pueden dar lugar a
estereoisomería, la invención contempla los estereoisómeros y sus
mezclas. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos
de carbono asimétricos y por tanto, pueden existir como
estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de enantiómeros y
diastereoisómeros. De forma típica, tales compuestos se prepararán
como una mezcla racémica. No obstante, si se desea, tales
compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros,
es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros individuales o como
mezclas enriquecidas en un estereoisómero. Como se describe más
adelante con más detalle, los estereoisómeros individuales de
compuestos se preparan por síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos que contienen los centros quirales
deseados o preparando mezclas de productos enantioméricos seguido
por separación o resolución, tal como conversión en una mezcla de
diastereoisómeros seguida por separación o recristalización,
técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolución quirales o
separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas
quirales. Los materiales de partida de estereoquímica particular
están disponibles de forma comercial o se preparan por
procedimientos descritos a continuación y se resuelven por
procedimientos bien conocidos en la técnica.
El término "enantiómeros" se refiere a una
pareja de estereoisómeros que son imágenes especulares no
superponibles entre sí.
Los términos "diastereoisómeros" o
"diastereómeros" se refieren a isómeros ópticos que no son
imágenes especulares entre sí.
Los términos "mezcla racémica" o
"racemato" se refieren a una mezcla que contiene partes iguales
de los enantiómeros individuales.
La expresión "mezcla no racémica" se
refiere a una mezcla que contiene partes desiguales de los
enantiómeros individuales.
La expresión "isómero geométrico" se
refiere a un isómero estable que se origina de una libertad
restringida de rotación alrededor de dobles enlaces (por ejemplo,
cis-2-buteno y
trans-2-buteno) o en una estructura cíclica
(por ejemplo, cis-1,3-diclorociclobutano y
trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que
en los compuestos de la invención pueden estar presentes dobles
enlaces carbono-carbono (olefínicos), dobles
enlaces C=N, estructuras cíclicas y similares, la invención
contempla cada una de los diversos isómeros geométricos estables y
sus mezclas resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor
de estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los
sustituyentes y los isómeros se designan usando el convenio
cis/trans o usando el sistema E o Z, en
el que el término "E" se refiere a sustituyentes de
orden mayor en lados opuestos del doble enlace y el término
"Z" se refiere a sustituyentes de orden mayor en el
mismo lado del doble enlace. En J. March, Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John
Wiley & Sons, 1992, que se incorpora en la presente memoria como
referencia en su totalidad, se puede encontrar una descripción
detallada de la isomería E y Z. Algunos de los
siguientes ejemplos representan isómeros E individuales,
isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La
determinación de los isómeros E y Z se puede realizar
por procedimientos analíticos tales como cristalografía de rayos x,
RMN de ^{1}H y RMN de ^{13}C.
Algunos de los compuestos de la invención pueden
existir en más de un forma tautómera. Como se ha citado antes, los
compuestos de la invención incluyen también todos los citados
tautómeros.
Es bien conocido en la técnica que la actividad
biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la
estereoquímica del compuesto. Así, por ejemplo, los enantiómeros
presentan con frecuencia una actividad biológica marcadamente
diferente que incluye diferencias en las propiedades
farmacocinéticas, incluyendo el metabolismo, unión a proteínas y
similares, y en las propiedades farmacológicas, incluyendo el tipo
de actividad mostrada, el grado de actividad, toxicidad y
similares. Así, un experto en la técnica apreciará que un
enantiómero puede ser más activo o puede mostrar efectos
beneficiosos cuando esté enriquecido con respecto al otro
enantiómero o cuando esté separado del otro enantiómero. Además, a
partir de esta descripción y de los conocimientos de la técnica
anterior, un experto en la técnica conocerá la forma de separar,
enriquecer o preparar de forma selectiva los enantiómeros de los
compuestos de la invención.
Así, aunque puede usarse la forma racémica del
fármaco, con frecuencia es menos eficaz que administrar una
cantidad igual del fármaco enantioméricamente puro; de hecho, en
algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo
y simplemente serviría como mero diluyente. Por ejemplo, aunque el
ibuprofeno se ha administrado anteriormente como racemato, se ha
demostrado que solo el isómero S del ibuprofeno es eficaz
como agente antiinflamatorio (en el caso del ibuprofeno, no
obstante, aunque el isómero R es inactivo, se convierte
in vivo en el isómero S, así, la rapidez de la acción
de la forma racémica del fármaco es menor que la del isómero
S puro). Por otro lado, las actividades farmacológicas de
enantiómeros pueden tener actividad biológica diferenciada. Por
ejemplo, la S-penicilamina es un agente terapéutico para la
artritis crónica, mientras que la R-penicilamina es tóxica.
De hecho, algunos enantiómeros purificados tienen ventajas sobre
los racematos, ya que se ha descrito que isómeros individuales
purificados tienen velocidades de penetración transdérmica más
rápidas comparadas con las de la mezcla racémica. Véanse las
patentes de Estados Unidos números 5.114.946 y 4.818.541.
Así, si un enantiómero es farmacológicamente más
activo, menos tóxico o tiene una disposición preferida en el cuerpo
que el otro enantiómero, será terapéuticamente más beneficioso
administrar dicho enantiómero preferentemente. De este modo, el
paciente sometido a tratamiento estaría expuesto a una menor dosis
total del fármaco y a una menor dosis de un enantiómero que es
posiblemente tóxico o un inhibidor del otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o mezclas
de excesos enantioméricos (ee) o pureza enantiomérica deseados se
lleva a cabo por uno o más de los muchos procedimientos de (a)
separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis
enantioselectiva conocida por los expertos en la técnica, o una
combinación de los mismos. Estos procedimientos de resolución se
basan por lo general en el reconocimiento quiral e incluyen, por
ejemplo, cromatografía usando fases estacionarias quirales,
complejación hospedador-huésped enantioselectiva,
resolución o síntesis usando compuestos auxiliares quirales,
síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no
enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos
procedimientos se describen generalmente en Chiral Separation
Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian
(ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W.
Scott, Chiral Cromatography, John Wiley & Sons, 1999; y
Satinder Ahuja, Chiral Separations by Cromatography, Am.
Chem. Soc., 2000. Por otro lado, existen igualmente procedimientos
conocidos para la cuantificación del exceso o pureza enantiomérica,
por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y para la asignación de la
configuración absoluta y conformación, por ejemplo, CD ORD,
cristalografía por rayos x o RMN.
En general, se incluyen todas las formas
tautómeras y formas isoméricas y mezclas, ya sean isómeros
geométricos individuales o estereoisómeros o mezclas racémicas o no
racémicas, de una estructura o compuesto químico, a no ser que se
indique de forma específica en el nombre del compuesto o estructura
la estereoquímica o forma isomérica específica.
El término "paciente" incluye a los seres
humanos y a los animales no humanos.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a
una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, en el
contexto que se está administrando o usando, es suficiente para
conseguir el efecto o resultado deseado. Dependiendo del contexto,
el término cantidad eficaz puede incluir sinónimos con una cantidad
farmacéuticamente eficaz o una cantidad eficaz para el
diagnóstico.
Las expresiones "cantidad farmacéuticamente
eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a
una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, cuando se
administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para
efectuar el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos o
afecciones para los cuales tienen utilidad los compuestos. Dicha
cantidad será suficiente para obtener una respuesta biológica o
médica de un tejido, sistema o paciente que se esté buscando por el
médico o investigador. La cantidad de compuesto conforme a la
invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz
variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su
actividad biológica, la composición usada para administración, el
tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de
excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de
estado de enfermedad o trastorno que se esté tratando y su
intensidad, los fármacos usados en combinación con o
coincidentemente con los compuestos de la invención y la edad, peso
corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha
cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar de forma
rutinaria por un experto en la técnica con ayuda de su
conocimiento, la técnica anterior y esta descripción.
La expresión "cantidad eficaz para el
diagnóstico" se refiere a una cantidad de un compuesto conforme a
la invención que, cuando se usa en un procedimiento, aparato o
ensayo de diagnóstico, es suficiente para conseguir el efecto de
diagnóstico deseado o la actividad biológica deseada necesaria para
el procedimiento, aparato o ensayo de diagnóstico. Dicha cantidad
será suficiente para producir la respuesta médica o biológica en un
procedimiento, aparato o ensayo de diagnóstico, que puede incluir
una respuesta biológica o médica en un paciente o en un tejido o
sistema in vitro o in vivo, que se pretenda por el
médico o investigador. La cantidad de un compuesto conforme a la
invención que constituye una cantidad eficaz para el diagnóstico
variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su
actividad biológica, el procedimiento, aparato o ensayo de
diagnóstico, la composición usada para administración, el tiempo de
administración, la vía de administración, la velocidad de excreción
del compuesto, la duración del tratamiento, los fármacos y otros
compuestos usados en combinación con o coincidentemente con los
compuestos de la invención y, si el paciente es el sujeto de la
administración para el diagnóstico, la edad, peso corporal, estado
de salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad eficaz
para el diagnóstico se puede determinar de forma rutinaria por un
experto en la técnica con ayuda de su conocimiento, la técnica
anterior y esta descripción.
El término "modular" se refiere a la
capacidad de un compuesto de alterar la función del receptor de
glucocorticoides, por ejemplo, uniéndose a, y estimulando o
inhibiendo las respuestas funcionales del receptor de
glucocorticoides.
El término "modulador" en el contexto de
describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un
compuesto que modula la función del receptor de glucocorticoides.
Como tales, dichos moduladores incluyen, aunque no quedan limitados
a los mismos, agonistas, agonistas parciales, antagonistas, y
antagonistas parciales.
El término "agonista" en el contexto de los
compuestos descritos conforme a la invención se refiere a un
compuesto que, cuando se une al receptor de glucocorticoides,
mejora o aumenta la función del receptor de glucocorticoides. Como
tales, los agonistas incluyen agonistas parciales y agonistas
totales.
El término "agonista total" en el contexto
de describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un
compuesto que obtiene la respuesta estimuladora máxima del receptor
de glucocorticoides, incluso cuando están presentes receptores de
glucocorticoides libres (no ocupados).
El término "agonista parcial" en el
contexto de describir los compuestos conforme a la invención se
refiere a un compuesto que no puede obtener la respuesta
estimuladora máxima del receptor de glucocorticoides, incluso en
concentraciones suficientes para saturar los receptores de
glucocorticoides presentes.
El término "antagonista" en el contexto de
describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un
compuesto que inhibe directa o indirectamente la función del
receptor de glucocorticoides. Como tales, los antagonistas incluyen
antagonistas parciales y antagonistas totales.
El término "antagonista total" en el
contexto de describir los compuestos conforme a la invención se
refiere a un compuesto que obtiene la respuesta inhibidora máxima
del receptor de glucocorticoides, incluso cuando están presentes
receptores de glucocorticoides libres (no ocupados).
El término "antagonista parcial" en el
contexto de describir los compuestos conforme a la invención se
refiere a un compuesto que no puede obtener la respuesta inhibidora
máxima del receptor de glucocorticoides, incluso en concentraciones
suficientes para saturar los receptores de glucocorticoides
presentes
Los términos "tratar" o "tratamiento"
se refieren al tratamiento de un estado de enfermedad en un
paciente, e incluyen:
- (i)
- prevenir la aparición del estado de enfermedad en un paciente, en particular, cuando dicho paciente está predispuesto genéticamente o por cualquier otro motivo al estado de enfermedad aunque todavía no se le haya diagnosticado;
- (ii)
- inhibir o mejorar el estado de enfermedad en un paciente, es decir, detener o ralentizar su desarrollo; o
- (iii)
- aliviar el estado de enfermedad en un paciente, es decir, provocar la regresión o curación del estado de enfermedad.
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La invención también proporciona procedimientos
para preparar compuestos de Fórmula (IA) y Fórmula (IB). En todos
los esquemas, a no ser que se indique de otro modo, R^{1} a
R^{5} en las fórmulas siguientes tendrán el significado de
R^{1} a R^{5} en la Fórmula (IA) de la invención descrita antes
en la presente memoria; y cuando sea apropiado, R^{1} a R^{6}
en las fórmulas siguientes tendrán el significado usado en la
Fórmula (IB) de la invención descrita antes en la presente memoria.
Los intermedios usados en la preparación de compuestos de la
invención están disponibles de forma comercial o se preparan
fácilmente por procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica.
Las condiciones óptimas de reacción y los
tiempos de reacción pueden variar dependiendo de los reaccionantes
particulares usados. A no ser que se indique de otro modo,
disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones
específicas de la reacción se pueden seleccionar fácilmente por un
experto en la técnica. En la sección de Ejemplos experimentales se
proporcionan procedimientos específicos. De forma típica, el
progreso de la reacción se puede controlar por cromatografía en
capa fina (TLC), si se desea, y los intermedios y productos se
pueden purificar por cromatografía sobre gel de sílice y/o
recristalización.
Los compuestos de Fórmula (I) se puede preparar
por el método representado en el Esquema I.
\newpage
Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Esquema I, se reduce un
intermedio éster de Fórmula (II) en el que R' es Me o Et, con un
agente reductor adecuado, como hidruro de litio y aluminio, en un
disolvente adecuado, como THF o éter dietílico, produciendo el
1,2-diol de Fórmula (III). La ruptura oxidativa de
los 1,2-dioles es bien conocida en la técnica y se
puede conseguir con ácido peryódico o tetraacetato de plomo, por
ejemplo, en un disolvente adecuado como metanol, proporcionando la
cetona (IV). La reacción de la cetona (IV) con un reactivo
organometálico adecuado R^{5}R^{4}M, tal como un reactivo de
Grignard (M es MgBr o MgCl) o un reactivo de organolitio (M es Li)
en un disolvente adecuado como THF o éter dietílico proporciona el
compuesto deseado de Fórmula (I). Dichos reactivos de organolitio y
haluros de alquilmagnesio o reactivos de Grignard son bien conocidos
en la técnica, por ejemplo, los reactivos de Grignard se preparan
fácilmente haciendo reaccionar el haluro de alquilo correspondiente
con magnesio metálico en un disolvente adecuado, como éter o THF en
condiciones anhidras.
El Esquema II representa otra técnica que se
puede usar para obtener compuestos de Fórmula (I).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
II
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En el Esquema II, se protege la función
hidroxilo en el intermedio (II) proporcionando un éster (V). Grupos
protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica, un
ejemplo de un grupo protector de hidroxilo es un éter
metoximetílico. La reducción del éster (V) con un agente reductor
adecuado tal como hidruro de litio y aluminio proporciona el
alcohol (VI). La oxidación del alcohol (VI) con un agente oxidante
como clorocromato de piridinio (PCC) proporciona el aldehído (VII).
El tratamiento del aldehído (VII) con un reactivo organometálico
adecuado R^{5}M en el que M es Li o MgX, y X es Cl, Br o I, es
decir, un reactivo de organolitio o reactivo de Grignard o haluro
de alquilmagnesio que tiene R^{5}, proporciona el alcohol (VIII).
La desprotección por procedimientos convencionales que dependerán
del grupo protector usado, da el compuesto deseado de Fórmula (I)
en la que R^{4} es -CH(OH)-. La oxidación del alcohol
(VIII) a (IX) con un agente oxidante tal como PCC o
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona,
seguida por desprotección proporciona el compuesto deseado de
Fórmula (I) en la que R^{4} es -C(O)-.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden
preparar por el método representado en el Esquema III.
\newpage
Esquema
III
En esta técnica, se acoplan anhídrido
trifluoroacético e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina
en condiciones básicas proporcionando trifluoroacetamida (X)
(amida de Weinreb). La amida de Weinreb (X) se hace reaccionar con
un bromuro de vinil-magnesio que tiene R^{2} y
R^{3} proporcionando el intermedio (XI) de trifluorometilenona.
El intermedio (XI) de trifluorometilenona se trata con un reactivo
de organocobre derivado de un reactivo de Grignard u organolitio
tratando con una sal de cobre, proporcionando el producto de adición
1,4 (IV). Este intermedio de trifluorocetona (IV) se hace
reaccionar con un reactivo organometálico R^{4}R^{5}M (como se
describe en el Esquema I) proporcionando el compuesto deseado de
Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) en la que
R^{4}-R^{5} es un grupo
bencimidazol-2-ilmetilo
opcionalmente sustituido también se pueden preparar por el
procedimiento representado en el Esquema IV.
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Esquema
IV
Como se ilustra en el Esquema IV, se hace
reaccionar trifluorometilcetona (IV) con acetato de etilo en
presencia de una base fuerte como diisopropilamida de litio (LDA)
en un disolvente adecuado como THF. El éster intermedio se
hidroliza, por ejemplo, por tratamiento con base acuosa,
proporcionando el intermedio de ácido carboxílico (XII). Este
intermedio de ácido carboxílico (XII) se acopla a continuación con
una o-fenilendiamina opcionalmente sustituida en condiciones
convencionales de acoplamiento conocidas en la técnica, por ejemplo,
por tratamiento con
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol en un
disolvente adecuado como DMF, proporcionando el compuesto (XIII).
El cierre del anillo por procedimientos conocidos en la técnica,
por ejemplo, cierre del anillo catalizado por ácido mediante
tratamiento con ácido polifosfórico, proporciona el compuesto
deseado de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (IB) se pueden
preparar por el procedimiento ilustrado en el Esquema V
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Esquema
V
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema V, se hace reaccionar el fenol
sustituido (XIV) con un cloruro de acriloilo que tiene R^{2} y
R^{3} (XV) en presencia de una base adecuada, como trietilamina,
proporcionando un éster intermedio que se cicla por tratamiento con
un ácido de Lewis, como tricloruro de aluminio, en un disolvente
adecuado, como disulfuro de carbono, proporcionando la lactona
(XVI). La lactona (XVI) se trata con una amina adecuada HNR''R''',
tal como morfolina, de modo que en la amida resultante (XVII),
-NR''R''' funcionará como un grupo lábil en la siguiente reacción.
El fenol intermedio que se forma se protege, por ejemplo, por
reacción con yoduro de metilo en presencia de una base adecuada
como hidróxido potásico formando el fenol protegido (XVII), en este
caso con un grupo metoxi. La amida se hace reaccionar entonces con
un reactivo organometálico (R^{6}M), tal como un reactivo de
Grignard (M es MgBr o MgCl) o un reactivo de organolitio (M es Li)
en un disolvente adecuado, como THF o éter dietílico,
proporcionando la cetona (XVIII). La reacción de la cetona (XVIII)
con R^{5}R^{4}M como se describe en la última etapa del Esquema
I proporciona el compuesto deseado de Fórmula (IB) en la que
R^{1} es un grupo metoxifenilo opcionalmente sustituido.
En un proceso más general, adecuado para una
diversidad de R^{1}, se puede usar un método análogo al descrito
en el Esquema II. Como se ilustra en el Esquema VI, usando una amida
de Weinreb que tiene R^{6} se puede emplear el procedimiento
descrito en el Esquema III para preparar el compuesto deseado de
Fórmula (IB).
\newpage
Esquema
VI
En el Esquema VII se ilustra un método
alternativo para preparar el intermedio (IV), usado en los métodos
ilustrados en los Esquemas I-IV.
Esquema
VII
En el Esquema VII, se hace reaccionar una cetona
que tiene R^{1} y R^{2} (XIX) con un éster de ácido
cianoacético, tal como éster metílico (XX) en condiciones de
condensación conocidas en la técnica proporcionando la olefina
(XXI). La reacción de la olefina (XXI) con R^{3}Li en presencia de
una sal de cobre como CuI proporciona el compuesto (XXII). La
hidrólisis y descarboxilación del compuesto (XXII) produce el
nitrilo (XXIII). La reducción del nitrilo (XXIII), por ejemplo, por
tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) proporciona
el aldehído (XXIV). El tratamiento del aldehído (XXIV) con
trimetil(trifluorometil)silano en presencia de una
sal de amonio como fluoruro de tetrabutilamonio proporciona el
alcohol (XXV). La oxidación del alcohol (XXV) por procedimientos
conocidos en la técnica, tal como por tratamiento con peryodinano de
Dess-Martin, proporciona el compuesto (IV).
Con el fin de que pueda comprenderse mejor esta
invención, se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos
tienen el objeto de ser ilustraciones de realizaciones de esta
invención, y no se considerará que limitan el alcance de la
invención en modo alguno, como se reconocerá por un experto en la
técnica, los reaccionantes o condiciones particulares se podrán
modificar según sea necesario para los compuestos particulares. Los
materiales de partida usados están disponibles de forma comercial o
se preparan fácilmente por los expertos en la técnica a partir de
materiales disponibles comercialmente.
Se añadieron 200 \mul (2 mmol) de
1-bromo-2-metilpropeno
a una mezcla de 8,5 g (49,9 mmol) de trifluorometilpiruvato de
etilo, 6,6 g (120 mmol) de manganeso y 0,65 g (4,8 mmol) de cloruro
de cinc en 40 ml de THF calentado hasta reflujo. Después de 30
minutos, se añadieron, gota a gota durante un período de 1 hora 9,13
ml (90,5 mmol) de
1-bromo-2-metilpropeno
en 30 ml de THF. La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora después
de la adición y a continuación se enfrió hasta 0ºC y se diluyó con
150 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 100 ml de EtOAc. La
fase orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa con tres
porciones de 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con dos porciones de 50 ml de cloruro amónico acuoso
saturado, seguido por dos porciones de 50 ml de salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos
(5:95) proporcionando 5,9 g (52%) de éster etílico del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enoico.
Se añadieron en varias porciones 5,2 g (39,4
mmol) de cloruro de aluminio a una mezcla de 5,9 g (26,1 mmol) del
anterior éster etílico del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enoico
en 30 ml de 4-fluoroanisol. La mezcla se hizo
exotérmica y viró a color negro con la primera adición y se enfrió
con un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó
durante 3 días y luego se vertió en 200 ml de HCl acuoso 1N enfriado
en hielo y se extrajo con tres porciones de 150 ml de EtOAc. Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de ácido clorhídrico
acuoso 1N, tres porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc-hexanos (1:9, luego 2:8,
luego 3:7, luego 4:6) proporcionando 6,6 g (71%) del éster etílico
del ácido
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico.
Se añadieron 2,4 g (61,5 mmol) de hidruro de
litio y aluminio en porciones a una solución enfriada (baño de
hielo-agua) de 6 g (17,0 mmol) del anterior éster
etílico del ácido
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico
en 60 ml de THF seco. Después de la adición, se retiró el baño de
enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
toda la noche. La mezcla se calentó a continuación a reflujo durante
3 horas y luego se inactivó cuidadosamente mediante la adición
lenta de 100 ml de THF que contenía 2 ml de agua. Se añadió
cuidadosamente agua adicional hasta un total de 15 ml y la mezcla
resultante se agitó durante 2 horas. El agua en exceso se secó
sobre sulfato de magnesio y se añadieron 300 ml de EtOAc. Después de
1 hora, se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se
concentró a vacío proporcionando 4,9 g (92%) de
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentano-1,2-diol
como un aceite.
Se añadieron 10 g (45,9 mmol) de peryodato
sódico a una solución de 4,9 g (15,8 mmol) del anterior
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentano-1,2-diol
en 100 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante 4 horas y luego se
diluyó con 100 ml de éter y 100 ml de hexanos, se filtró a través
de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. El residuo bruto se
disolvió en hexanos y se hizo pasar a través de un lecho de gel de
sílice eluyendo primero con hexanos y luego con
EtOAc-hexanos (2:98, luego 4:96) proporcionando
3,85 g (87%) de
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
como un aceite transparente.
Se añadió n-butil-litio
(0,246 ml, 1,6 M en hexanos) a una solución de diisopropil amina
(0,055 ml, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se enfrió hasta -78ºC y se agitó durante 15 minutos. Se
añadió a esta mezcla, gota a gota,
2-metil-5-fenil
benzoxazol (75 mg, 0,4 mmol) disuelto en THF anhidro (2 ml).
Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 a
30 minutos. Se añadió
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(100 mg, 0,4 mmol) en forma de una solución en THF anhidro (2 ml),
se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se evaporó el THF a presión
reducida. Se añadió agua (2 ml) al residuo y la mezcla se extrajo
con tres porciones de 5 ml de EtOAc. El extracto se secó sobre
sulfato de magnesio. Después de evaporar, se sometió el residuo a
cromatografía sobre una columna de gel de sílice proporcionando 150
mg del compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.
103ºC-104ºC.
Se añadió n-butil-litio
(0,246 ml, 1,6 M en hexanos) a una solución de diisopropil amina
(0,055 ml, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se enfrió hasta -78ºC y se agitó durante 15 minutos. Se
añadió, gota a gota a esta mezcla una solución de
2-metilbenzofurano (48 mg, 0,4 mmol) en 2 ml de THF
anhidro. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 15 a 30 minutos. Se añadió como una solución en THF anhidro
(2 ml)
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(100 mg, 0,4 mmol) (Ejemplo 1) en una porción, se retiró el baño de
enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
12 horas. Se evaporó el THF a presión reducida. Se añadió agua (2
ml) al residuo y la mezcla se extrajo con tres porciones de 5 ml de
EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. Después de
evaporar, el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna
de gel de sílice, proporcionando 86 mg del compuesto del epígrafe
como un aceite.
Se añadió n-butil-litio
(0,246 ml, 1,6 M en hexanos) a una solución de diisopropil amina
(0,055 ml, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se enfrió hasta -78ºC y se agitó durante 15 minutos. Se
añadió, gota a gota a esta mezcla, una solución de
2,3-dimetilbenzofurano (48 mg, 0,4 mmol) en 2 ml de
THF anhidro. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 15 a 30 minutos. Se añadió como una solución en THF anhidro
(2 ml)
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(100 mg, 0,4 mmol) (Ejemplo 1) en una porción, se retiró el baño de
enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
12 horas. Se evaporó el THF a presión reducida. Se añadió agua (2
ml) al residuo y la mezcla se extrajo con tres porciones de 5 ml de
EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. Después de
evaporar, el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de
gel de sílice proporcionando 80 mg del compuesto del epígrafe como
un aceite.
Se añadió n-butil-litio
(0,673 ml, 1,6 M en hexanos) seguido de terc-butóxido
potásico (81 mg, 0,718 mmol) a una solución de
2-metil indol (47 mg, 0,359 mmol) en éter dietílico
anhidro (5 ml) a temperatura ambiente. En 5 a 10 minutos, la mezcla
de reacción viró a color naranja brillante. Se añadió gota a gota
como una solución en éter dietílico anhidro (2 ml)
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(100 mg, 0,4 mmol) (Ejemplo 1). La reacción se inactivó con agua
después de 1 hora, se extrajo con tres porciones de 5 ml de EtOAc,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice proporcionando 45 mg del compuesto del epígrafe como un
aceite.
Se añadió, gota a gota
terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 0,5 ml) a
una solución de 2-metilpiridina (0,050 g) en THF
(0,5 ml) enfriado hasta -70ºC en argón La mezcla se agitó a -70ºC
durante 10 minutos y se añadió durante 1 minuto
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(0,080 g) (Ejemplo 1) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 5 minutos y luego se inactivó con MeOH. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se fraccionó
directamente por cromatografía en capa de preparación sobre gel de
sílice (cloruro de metileno-hexanos) (1:1),
proporcionando 57 mg del compuesto del epígrafe, p.f.
94ºC-96ºC.
Se añadió
terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 0,5 ml) a
una solución de 2,4,6-trimetilpiridina (0,12 g) en
THF (0,5 ml) enfriada hasta -70ºC en argón La mezcla se agitó a
-70ºC durante 15 minutos y se añadió
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(0,10 g) (Ejemplo 1) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 20 minutos y luego se inactivó con ácido acético. La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y
se concentró a vacío. El fraccionamiento por cromatografía en capa
de preparación sobre gel de sílice (cloruro de
metileno-hexanos) seguido por cristalización
proporcionó 43 mg del compuesto del epígrafe, p.f.
95ºC-98ºC.
Se añadieron 73 mg (3,0 mmol) de polvo de
magnesio, un par de cristales de I_{2} y 5 ml de éter dietílico
seco a un matraz de fondo redondo seco de 100 ml y la mezcla se dejó
agitar en argón Se añadió gota a gota a través de un embudo de
adición
4-bromometil-2,6-dicloropiridina
(723 mg, 3,0 mmol) en 10 ml de éter dietílico y la mezcla
resultante se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Se añadió
cuidadosamente gota a gota a través de un embudo de adición
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(278 mg, 1,0 mmol) (Ejemplo 1) en éter dietílico (5 ml) y la mezcla
se dejó agitar hasta temperatura de reflujo durante 4 horas y luego
durante toda la noche (16 horas) a temperatura ambiente. La reacción
se inactivó con la adición de 3 ml de solución acuosa de NH_{4}Cl
y la mezcla resultante se extrajo con tres porciones de 30 ml de
EtOAc, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y la fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice usando un gradiente de EtOAc-hexanos.
Las fracciones de productos reunidas se concentraron a vacío
proporcionando el producto deseado que se purificó luego por HPLC
de preparación usando un gradiente de 80%-100%
(CH_{3}CN-agua) en 15 minutos y un caudal de 20
ml/min, proporcionando 76 mg del compuesto del epígrafe (17,2% de
rendimiento) como un líquido amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió sobre hielo una suspensión agitada de
polvo de cinc (0,656 g) y cloruro mercúrico (25 mg) en 5 ml de THF
anhidro. Se añadió una solución de bromuro de
trimetilsilil-propargilo (0,96 g, 5 mmol) en THF
anhidro (1 ml), se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una
solución de
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(0,2 g, 0,72 mmol) (Ejemplo 1) en THF anhidro (1 ml) a una solución
del reaccionante de organocinc resultante y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La TLC
(hexanos-EtOAc (95:5)) indicó el consumo del
material de partida con una mancha más polar única. La mezcla de
reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico.
La mezcla resultante se extrajo con tres porciones de 30 ml de
diclorometano, los extractos reunidos se lavaron con dos porciones
de 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se
concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
hexanos-EtOAc (95:5) proporcionando el alcohol
intermedio deseado como un aceite incoloro.
Se añadieron 0,5 ml de una solución 1M de
fluoruro de tetrabutilamonio en THF a una solución agitada del
alcohol anterior (200 mg, 0,51 mmol) en THF anhidro (2 ml) enfriado
en hielo. Después de 30 minutos, la TLC en
hexanos-EtOAc (95:5) indicó el consumo del material
de partida. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada
de cloruro amónico (5 ml), se extrajo con éter (100 ml), se lavó con
dos porciones de 25 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a vacío proporcionando el intermedio de
acetileno terminal deseado (160 mg, 98%).
Se agitó y se calentó en un baño de aceite
mantenido a 80ºC durante 20 horas una mezcla del intermedio de
acetileno anterior (85 mg, 0,27 mmol),
4-cloro-2-fluoro-6-yodoacetanilida
(90 mg, 0,29 mmol), catalizador de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (20 mg, 0,028
mmol), yoduro de cobre (I) (8 mg, 0,042 mmol) y tetrametilguanidina
(0,2 ml) en dioxano anhidro (0,5 ml). Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (25 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas,
que se aclararon seguidamente con diclorometano. El filtrado y las
aguas de lavado se recogieron, se lavaron con tres porciones de 20
ml de H_{2}SO_{4}1N, tres porciones de 20 ml de agua, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío
proporcionando un aceite pardusco. El producto bruto se purificó por
TLC de preparación eluyendo con hexanos-EtOAc
(90:10). Se recogió la banda correspondiente a R_{f} 0,26,
proporcionando el compuesto como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente
n-butil-litio (1,6 M en pentanos, 3 ml, 4,8
mmol) a una solución de 2-metilbencimidazol (300
mg, 2,3 mmol) en 20 ml de THF anhidro a -30ºC. La mezcla heterogénea
de color rojo resultante se agitó durante 2 horas a esta
temperatura y luego se añadió gota a gota una solución de
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(700 mg, 2,55 mmol) (véase el Ejemplo 1) en THF anhidro (1 ml).Se
dejó que la temperatura de reacción se enfriara lentamente durante
un período de 2 horas, momento en el que se trató la reacción con
solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se extrajo
con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío
proporcionando un aceite que se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice proporcionando 200 mg de
2-metilbencimidazol no modificado y 60 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco, p.f.
80ºC-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 21,7 ml de anhídrido
trifluoroacético, gota a gota a 0ºC, a una mezcla de 15,8 g de
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 400 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió entonces piridina (37 ml) a la mezcla
anterior gota a gota a 0ºC. La mezcla resultante se dejó agitando a
0ºC durante 30 minutos y luego se inactivó con agua. La capa
orgánica se lavó con agua, HCl acuoso 1N, agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se bombeó a vacío durante 5 minutos proporcionando
2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida
como un aceite incoloro.
Se enfrió hasta 0ºC una mezcla de 3 g de
2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida
y 30 ml de éter anhidro y se trató con 42 ml de una solución 0,5M
de bromuro de 2-metil propenilmagnesio en THF. La
reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 minutos y luego se calentó
hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La
reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con
éter tres veces. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con
agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
filtraron. La solución resultante en éter/THF de
1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona
se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se añadieron 3,8 g de yoduro de cobre (I) y 10
ml de una solución 2M en éter de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio a 0ºC a una solución 2M en
éter/THF de
1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona.
La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante
2 horas. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y
se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida proporcionando 460 mg de
1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ona.
Se añadieron 3 equivalentes de
n-butil-litio, seguidos de 90 mg de
terc-butóxido potásico (t-BuOK) (sólido) a
temperatura ambiente a una solución en éter dietílico de 53 mg de
2-metilindol. La mezcla se dejó agitando durante 30
minutos. Se añadió entonces a la mezcla anterior
1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ona
(100 mg) en éter dietílico. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. La reacción se inactivó con cloruro
amónico acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna proporcionando 40
mg del compuesto del epígrafe como una espuma. La resolución de los
enantiómeros (+) y (-) se llevó a cabo por HPLC quiral en una
columna CHIRALCEL® OD^{TM}, eluyendo con isopropanol al
10%-hexanos.
Los siguientes ejemplos se prepararon por
procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 10.
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
y
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió hasta -78ºC una mezcla de
2-picolina en 1 ml de THF. Se añadió, gota a gota
durante 5 minutos terc-butil litio (1,7 M en pentanos, 0,2
ml (0,34 mmol)). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos y
luego se añadió una solución de 40 mg de
4-(4-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona
en 0,5 ml de THF. Se continuó agitando a
-78ºC durante 20 minutos. La reacción se inactivó con HCl 0,5N y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna proporcionando 9,6 mg del compuesto del epígrafe como un aceite amarillento claro.
-78ºC durante 20 minutos. La reacción se inactivó con HCl 0,5N y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna proporcionando 9,6 mg del compuesto del epígrafe como un aceite amarillento claro.
Se diluyó en diclorometano una solución de 4,5
ml (9 mmol, 1,2 eq.) de cloruro de oxalilo (solución 2,0 M en
diclorometano). A esta solución se añadió una solución de 1,2 ml
(17,5 mmol, 2,4 eq.) de DMSO en 3 ml de diclorometano a -60ºC y la
mezcla se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. A esta mezcla
se añadió una solución de 1 g (7,3 mmol) de
4-piridinapropanol en 7 ml de diclorometano a -60ºC.
La mezcla resultante se agitó a -60ºC durante 15 minutos y luego se
añadieron 5,0 ml (36,5 mmol, 5,0 eq.) de trietilamina. Se retiró el
baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se inactivó con agua. La capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las
capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida proporcionando
3-piridin-2-ilpropionaldehído
como un aceite pardo. Rendimiento: 769 mg (78%).
Se trató una solución de 760 mg (5,6 mmol) de
3-piridin-2-ilpropionaldehído
en 3 ml de THF con 13,6 ml (6,8 mmol, 1,2 eq.) de
trimetil(trifluorometil)silano (solución 0,5 M en THF)
y 0,06 ml (0,06 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0
M en THF) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10
minutos y se inactivó con solución 1N de HCl. Después de agitar
durante 5 minutos, se ajustó el pH de la mezcla de reacción hasta 9
con solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo el producto en
éter. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida proporcionando 706 mg (61%) de
1,1,1-trifluoro-4-piridin-2-ilbutan-2-ol
como un aceite incoloro.
Se trató una solución de 700 mg (3,4 mmol) de
1,1,1-trifluoro-4-piridin-2-ilbutan-2-ol
en 10 ml de diclorometano con 616 mg (4,1 mmol, 1,2 eq.) de cloruro
de terc-butildimetilsililo, 697 mg (10,2 mmol, 3,0 eq.) de
imidazol y 415 ng (3,4 mmol) de
4-dimetilaminopiridina a 0ºC. La mezcla resultante
se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 36
horas. A continuación se concentró la mezcla y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 970 mg (89%)
de
2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluorobutil]piridina
como un aceite incoloro.
Se trató con 2,54 ml (3,81 mmol, 1,5 eq.) de LDA
(solución 1,5M en ciclohexano) a -75ºC una solución de 810 mg (2,54
mmol) de
2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluorobutil]piridina
en 8 ml de THF. Después de agitar a -75ºC durante 45 minutos, se
añadieron 474 \mul (7,61 mmol, 3,0 eq.) de yoduro de metilo a
-75ºC. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 10
minutos y se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl. El
producto se extrajo en éter. La capa de éter se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío proporcionando 750 mg (89%) de
2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1-metilbutil]piridina
(una mezcla de dos diastereoisómeros) como un aceite pardo.
Se añadieron gota a gota a -75ºC 1,55 ml (3,87
mmol, 1,5 eq.) de n-butil litio (solución 2,5M en hexanos) a
una solución de 3,87 ml (3,87 mmol, 1,5 eq.) de terc-butóxido
potásico (solución 1,0 M en THF) y 542 \mul (3,87 mmol, 1,5 eq.)
de diisopropilamina. La mezcla resultante se dejó calentando hasta
-50ºC durante 15 minutos. A continuación se trató la mezcla de
reacción con 860 mg (2,58 mmol) de
2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1-metilbutil]piridina
a -50ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
-50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta -75ºC y se trató con
482 \mul (7,74 mmol) de yoduro de metilo y se agitó durante 1
minuto. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de
NH_{4}Cl y el producto se extrajo en éter. La capa de éter se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida proporcionando 555 mg (62%) de
2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]piridina
como un aceite incoloro.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una mezcla de 550 mg (1,58 mmol) de
2-[3-(terc-butildimetil
silaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]piridina en 4,5 ml (4,5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF). La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 367 mg (99%) de 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol como un aceite amarillo claro.
silaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]piridina en 4,5 ml (4,5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF). La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 367 mg (99%) de 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol como un aceite amarillo claro.
Se diluyó con 2 ml de diclorometano una solución
de 516 \mul (1,03 mmol, 1,2 eq) de cloruro de oxalilo (solución
2,0 M en diclorometano). A esta solución se añadió una solución de
146 \mul (2,06 mmol, 2,4 eq.) de DMSO en 0,2 ml de diclorometano
a -60ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos a esta temperatura.
A continuación se añadió a esta mezcla una solución de 200 mg (0,86
mmol) de
1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol
en 2 ml de diclorometano a -60ºC. La mezcla resultante se agitó a
-60ºC durante 15 minutos y luego se añadieron 600 \mul (4,3 mmol,
5,0 eq.) de trietilamina. Se retiró el baño de enfriamiento y se
dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se
inactivó con agua. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se
extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida proporcionando 172 mg (86%) de
1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ona
como un aceite pardo.
Se añadieron gota a gota a -75ºC a una solución
de 42,4 mg (0,324 mmol, 1,5 eq.) de 2-metilindol en
2 ml de THF, 389 \mul (0,972 mmol, 4,5 eq.) de n-butil
litio (solución 2,5 M en hexanos) y 648 \mul (0,648 mmol, 3,0
eq.) de terc-butóxido potásico (solución 1,0 M en THF). La
mezcla resultante se dejó calentar hasta -20ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se enfrió hasta -75ºC y se añadió a esta
temperatura una solución de 50 mg (0,216 mmol) de
1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ona
en 1 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura
durante 30 minutos y luego se inactivó con solución saturada de
NH_{4}Cl. El producto se extrajo en éter y la capa de éter se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida proporcionando 22 mg (28%) del compuesto del epígrafe
como una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (14 ml) gota a gota
durante 20 minutos a una solución de 4-fluorofenol
(11,2 g) y cloruro de dimetilacriloilo (11,9 g) en éter dietílico
(200 ml) enfriado en hielo. Después de otros 30 minutos más la
mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas para
eliminar el hidrocloruro de trietilamina precipitado. La solución
de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó proporcionando el éster intermedio bruto (19 g). El
éster se disolvió en disulfuro de carbono (50 ml) y se añadió
tricloruro de aluminio (19 g) lentamente como un sólido durante 1
hora (reacción exotérmica). La mezcla se dejó agitar a temperatura
ambiente a continuación durante toda la noche. El disulfuro de
carbono se eliminó en una corriente de nitrógeno. El residuo se
inactivó vertiendo sobre hielo y se neutralizó con bicarbonato
sódico acuoso. La mezcla se extrajo con éter, y la fase orgánica se
secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre
una columna de gel de sílice rellena en la parte superior con
silicato magnésico activado con FLORISIL® (eluyente:
éter-hexanos (95:5) proporcionó la lactona deseada
como un aceite que solidificó al triturar con hexanos (rendimiento:
10,5 g).
Se calentaron la lactona y morfolina a 80ºC
(temperatura del baño) durante 30 minutos. Apareció un producto
cristalino. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se
trituró con agua. El producto cristalino se recogió por filtración.
El producto se suspendió en DMSO (20 ml) y se añadió yoduro de
metilo (2 ml). Se añadió una solución de hidróxido potásico (1,2 g)
en agua (10 ml) durante 20 minutos (exotermia moderada). Se añadió
más yoduro de metilo (0,5 ml) seguido por hidróxido potásico (0,25
g) en agua (5 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos. El
producto cristalino se recogió por filtración, se lavó con agua y se
secó a vacío a 40ºC proporcionando
3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona
(5,1 g).
Se añadió gota a gota durante 5 minutos
n-butil litio (2M en pentano, 1 ml) a una solución de la
anterior
3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona
(0,29 g) en THF (2 ml) enfriada hasta -70ºC en argón La mezcla se
agitó a -70ºC durante 15 minutos y luego se inactivó con EtOH (0,2
ml). Se añadieron agua (1 ml) y EtOAc (2 ml) y la mezcla se calentó
hasta temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y se lavó
con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó proporcionando
el producto como un aceite (0,26 g).
Se añadió n-butil-litio
(2,5 M en hexano, 1,3 ml) gota a gota a una solución de
2-metilindol (0,13 g) en THF (1 ml) enfriada hasta
-70ºC en argón Después de 5 minutos, se añadió terc-butóxido
potásico (1M en THF, 2 ml) y se retiró el baño de enfriamiento.
Después de aproximadamente 5 minutos, apareció un precipitado
sólido y la mezcla se volvió a enfriar en un baño de hielo
seco/acetona. La cetona anterior (0,24 g) en THF (1 ml) se añadió
de una vez y la mezcla se agitó calentando hasta temperatura
ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con EtOH (0,3 ml)
y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua, se secó se filtró
y se evaporó. La cromatografía en capa de preparación del residuo
(cloruro de metileno como revelador), seguida por una segunda
cromatografía en capa de preparación
(revelador:EtOAc-hexanos 5:95)) proporcionó el
compuesto del epígrafe como un aceite (24 mg).
Los Ejemplos 14-17 ilustran la
síntesis de otras cetonas que se pueden usar como intermedios para
preparar los compuestos de Fórmula (IB) en procedimientos análogos
a los descritos en el Ejemplo 13.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota durante 5 minutos a una
solución de bromuro de ciclopropilo (0,120 g) en THF (0,8 ml)
enfriada hasta -70ºC, una solución de terc-butil litio (1,7 M
en pentano, 0,8 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos.
Se añadió entonces de una vez una solución de
3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona
(0,29 g) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La
mezcla se inactivó con EtOH (0,3 ml) y se calentó hasta temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó proporcionando el
compuesto del epígrafe como un aceite (0,23 g).
Se añadió gota a gota durante 5 minutos a una
solución de bromuro de ciclohexilmetilo (0,26 g) en THF (1 ml)
enfriada hasta -70ºC en argón, terc-butil litio (1,7 M en
pentano, 1,8 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se
añadió de una vez una solución de
3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona
(0,33 g) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
temperatura de reacción se elevó hasta aproximadamente -20ºC. La
reacción se inactivó con EtOH (0,3 ml) y se calentó hasta
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con
agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo
sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de
hexanos-cloruro de metileno) proporcionó el
compuesto del epígrafe como un aceite (0,2 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió isopropil-litio (0,7 M
en pentano, 3 ml) durante 10 minutos a una solución de
3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona
(0,45 g) en THF (2 ml) agitada en argón y enfriada en hielo
seco/acetona. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se inactivó
con EtOH (0,3 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y
se añadió 1 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó, se
secó, se filtró y se evaporó. El residuo se fraccionó en una columna
corta de gel de sílice (eluyente: hexanos-cloruro
de metileno (1:1)) proporcionando el producto como un aceite (0,40
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metil-litio (1,4M en
pentano, 2 ml) durante 2 minutos a una solución de
3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona
(0,59 g) en THF (1 ml) agitada en argón y enfriada en hielo
seco/acetona. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se inactivó
con EtOH (0,3 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y
se añadió 1 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó, se
secó, se filtró y se evaporó. El residuo se fraccionó en una columna
corta de gel de sílice (eluyente: hexanos-cloruro
de metileno (1:1)), proporcionando el compuesto del epígrafe como
un aceite (0,36 g).
Se añadió n-butil-litio
(2M en pentano, 1,6 ml) a una solución de
2-metilindol (130 mg) en THF (2 ml) agitada en
argón y enfriada en hielo seco/acetona. Después de 2 minutos, se
añadió terc-butóxido potásico (1M en THF, 2 ml) y la mezcla
se dejó calentar hasta aproximadamente -20ºC. Después de 5 minutos
se observó un precipitado y la mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se
añadió de una vez
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(Ejemplo 17) (440 mg) en THF (1,5 ml). Se retiró el baño de
enfriamiento y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se
inactivó con EtOH (0,5 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó
con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre
gel de sílice (EtOAc-hexanos (1:9)) proporcionó un
producto que solidificó al triturar con hexanos-éter. El sólido se
recristalizó en éter-hexanos, se recogió por
filtración y se secó a vacío proporcionando 0,11 g del compuesto
del epígrafe, p.f. 118ºC-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota durante 2 minutos a una
solución de 2,4,6-trimetilpiridina (0,14 g) en THF
(1 ml) agitada en argón y enfriada hasta -70ºC, terc-butil
litio (1,7M en pentano, 0,75 ml). Después de agitar durante otros 2
minutos más, se añadió de una vez
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(Ejemplo 17) (0,22 g) en THF (0,8 ml). Después de 5 minutos, se
inactivó la reacción con EtOH (0,2 ml) y se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con
agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo
sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc-cloruro de
metileno (gradiente de 2:98 a 8:92)) proporcionó el producto como
un aceite (0,19 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió n-butil-litio
(2M en pentano, 0,8 ml) a una solución del
2-metilindol (65 mg) en THF (1 ml) agitado en argón
y enfriado en hielo seco/acetona. Después de 2 minutos, se añadió
terc-butóxido potásico (1M en THF, 1 ml) y la mezcla se dejó
calentar hasta aproximadamente -20ºC. Después de 5 minutos, se
observó un precipitado y la mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió
gota a gota
1-ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(Ejemplo 15) (100 mg) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 20
minutos a -70ºC. La reacción se inactivó con EtOH (0,5 ml). La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y
se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno-hexanos (1:2)) proporcionó el compuesto del
epígrafe como un aceite (0,095 g).
Se añadió gota a gota una solución de
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(0,44 g) en THF (1 ml) a una solución de diisopropilamida de litio
(2 M en THF-hexanos-etilbenceno, 1,0
ml) en 1 ml de THF en argón enfriada hasta -70ºC. La mezcla se
agitó durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota una solución
de yoduro de metilo (0,28 g) en THF (0,5 ml) y la mezcla se agitó
alcanzando la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla
se diluyó en hexanos, se lavó con agua, se secó, se filtró y se
evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice
(hexanos-cloruro de metileno
1:4-1:1) proporcionó la
hexan-3-ona deseada como un aceite
(0,20 g).
Se añadió n-butil-litio
(2 M en pentano, 0,8 ml) a una solución de
2-metilindol (64 mg) en THF (1 ml) agitada en argón
enfriada sobre hielo seco/acetona. Después de 2 minutos, se añadió
terc-butóxido potásico (1M en THF, 1 ml) y la mezcla se dejó
calentar hasta aproximadamente -20ºC. Después de aproximadamente 5
minutos, se observó un precipitado y la mezcla se enfrió hasta
-70ºC. La hexan-3-ona (100 mg) en
THF (1 ml) se añadió gota a gota y se agitó la mezcla durante 20
minutos a -70ºC. La reacción se inactivó con EtOH (0,5 ml). La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y
se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno-hexanos (1:2)) proporcionó el compuesto del
epígrafe como un aceite (0,062 g).
Se añadió gota a gota durante 3 minutos
terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 0,55 ml)
a una solución de colidina (0,113 g) en THF (1 ml) enfriada hasta
-70ºC. La mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se añadió gota
a gota
1-ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(Ejemplo 15) (0,095 g) en THF (0,5 ml). Después de 10 minutos a
-70ºC, la reacción se inactivó mediante adición de EtOH (0,2 ml) y
se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con
EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se evaporó. El residuo se fraccionó por cromatografía en capa de
preparación (revelador: cloruro de metileno-EtOAc
(99:1)) seguida por cromatografía en capa de preparación (revelador:
hexanos-cloruro de metileno-EtOH
(1:1:0,01)) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite
(73 mg).
Los Ejemplos 23 y 24 ilustran la síntesis de
dihidrobenzofuranos sustituidos. Estos se pueden convertir en
intermedios de trifluorometilcetona por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1 para 4-fluoroanisol.
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Se añadieron gota a gota durante un período de
10 minutos 4 ml (78 mmol) de bromo en 6 ml de ácido acético a una
solución enfriada (10ºC) de 10 g (83 mmol) de
2,3-dihidrobenzofurano en 50 ml de ácido acético.
Después de 1 hora, la mezcla se basificó mediante el vertido
cuidadoso de la mezcla de reacción en solución de bicarbonato
sódico acuosa saturada/sólida y agitando durante toda la noche. La
mezcla se extrajo entonces con tres porciones de 100 ml de EtOAc.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 50 ml
de bicarbonato sódico acuoso saturado, tres porciones de 50 ml de
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron proporcionando un aceite amarillo. El aceite se diluyó
con hexanos y se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice
en un embudo de 600 ml eluyendo con hexanos, proporcionando un
sólido blanco que se diluyó con hexanos fríos (hielo
seco-acetona) y se recogió por filtración
proporcionando 4,7 g (28%) de
5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano
como un sólido blanco, p.f. 45ºC-48ºC. El filtrado
se concentró proporcionando 5,1 g de
5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano
que tenía una pureza del 70%.
Se añadieron 13,4 ml (26,8 mmol) de una solución
2,0 M de n-butil litio en pentano a una solución fría
(-78ºC) de 5,2 g (26,12 mmol) de
5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano
en THF anhidro. Después de 10 minutos, se añadieron gota a gota 4
ml (64,25 mmol) de yodometano. Después de la adición, se retiró el
baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente.
Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con 40 ml de cloruro de
amonio acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 30 ml de
EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones
de 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron proporcionando 3,7 g de un aceite
amarillo. El aceite se destiló a vacío (Kugelrohr) a
70ºC-80ºC proporcionando 1,6 g (45%) del compuesto
del epígrafe que se usó sin purificación adicional.
La siguiente cetona se preparó usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1:
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ona.
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Se añadió una cuarta parte de 4,5 ml (0,227 mol)
de ácido nítrico acuoso al 70% gota a gota a una solución de 25,5 g
(0,212 mol) de 2,3-dihidrobenzofurano en 175 ml de
ácido acético. La reacción se controló por TLC
(EtOAc-hexanos, 15:85). La mezcla se calentó hasta
70ºC, momento en el que comenzó la reacción. Se añadió entonces el
resto del ácido nítrico mientras se mantenía la reacción a 70ºC.
Después de 30 minutos, se enfrió la reacción y se vertió en 1,5 l
de agua helada. Se recogió el sólido negro por filtración lavando
con agua. El sólido se repartió entre 500 ml de bicarbonato sódico
acuoso saturado y 150 ml de EtOAc. Se separó la capa acuosa y se
extrajo con tres porciones de 150 ml de EtOAc. Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con tres porciones de 100 ml de bicarbonato
sódico acuoso saturado, 100 ml de cloruro amónico acuoso saturado,
100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron proporcionando un aceite/sólido rojo.
La mezcla se disolvió en diclorometano y se hizo pasar a través de
un lecho de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y se
concentró. La mezcla roja resultante se trituró con
éter-hexanos (1:1) y se filtró proporcionando 10,5
g (29%) de
5-nitro-2,3-dihidrobenzofurano
como un sólido color castaño.
Se añadieron 350 mg de paladio al 10% sobre
carbón a una suspensión de 10,3 g (62,37 mmol) de
5-nitro-2,3-dihidrobenzofurano
en 50 ml de MeOH y 10 ml de diclorometano y la mezcla se colocó en
gas hidrógeno a 370 kPa. La absorción de gas fue evidente durante
los primeros treinta minutos. Después de 18 horas, se filtró la
mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentró
proporcionando 8,2 g de
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamina
como un sólido gris que se usó sin purificación adicional.
Se añadieron 6 ml de HCl acuoso concentrado en
varias porciones a una solución de 8,2 g (60,66 mmol) de
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamina
en 250 ml de THF. Se añadieron al precipitado blanco resultante 11
ml de ácido tetrafluorobórico gota a gota. La mezcla se enfrió
entonces (-15ºC) y se añadieron gota a gota 4,7 g (68,12 mmol) de
nitrito sódico en 20 ml de agua. La suspensión viró a gris intenso,
se hizo homogénea y luego se formó un precipitado. La mezcla se
agitó durante 30 minutos a -15ºC y luego se recogió el sólido por
filtración lavando con agua fría, etanol frío y éter frío. El
sólido se secó haciendo vacío a través de la torta del filtro
proporcionando 9,7 g (68%) de sal tetrafluoroborato de
5-diazonio-2,3-dihidrobenzofurano,
que se usó sin purificación adicional.
Se calentó a reflujo durante 1 hora una
suspensión de 9,7 g (41,46 mmol) del la sal de diazonio
tetrafluoroborato anterior en xilenos. La mezcla se enfrió entonces
y se diluyó con 200 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado. Se
separó la capa acuosa y se extrajo con tres porciones de 50 ml de
bicarbonato sódico acuoso, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró proporcionando un aceite. El
aceite bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando
EtOAc-hexanos (0:100, luego 0,5:99,5) proporcionando
2,6 g (45%) del compuesto del epígrafe.
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 1, se
preparó la siguiente cetona:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ona.
Se añadieron 30 ml (30 mmol) de una solución 1M
de tetracloruro de titanio en diclorometano durante un período de
10 minutos a una solución fría (-78ºC) de 5,2 ml (30,18 mmol) de
2-bromoaliltrimetilsilano y 5,3 g (31,16 mmol) de
trifluoropiruvato de etilo en 75 ml de diclorometano. Se retiró a
continuación el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se añadió
cuidadosamente a 100 ml de cloruro amónico acuoso saturado y se
filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con diclorometano.
El diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo con tres
porciones de 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas
se lavaron con dos porciones de 50 ml de bicarbonato sódico acuoso
saturado, 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron proporcionando 6,7 g (76%) de éster
etílico del ácido
4-bromo-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico
como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
Se calentó a reflujo una mezcla de 500 mg (1,71
mmol) de éster etílico del ácido
4-bromo-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico,
509 mg (3 mmol) de ácido
3-fluoro-5-metoxifenilborónico
y 25 mg (0,022 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en 4 ml de
tolueno, 2 ml de etanol y 1 ml de carbonato sódico acuoso 2 M.
Después de 24 horas, la mezcla se enfrió y se diluyó con cloruro
amónico acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 10 ml de
EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones
de 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se concentraron. El producto bruto solidificó en reposo
y se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice usando EtOAc-hexanos (0:100,
luego 0,5:99,5, luego 1:99, luego 2:98) proporcionando el producto
parcialmente purificado. La trituración con
éter-hexanos separó un subproducto insoluble. El
filtrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando
diclorometano-hexanos (5:95, luego 1:9, luego
15:85, luego 2:8, luego 3:7, luego 4:6) proporcionando 280 mg (48%)
de éster etílico del ácido
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico
como un aceite que solidificó en reposo.
Se añadieron, gota a gota, 500 \mul (6,20
mmol) de diyodometano a una solución de 620 mg (1,84 mmol) de éster
etílico del ácido
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico,
475 mg de par de cinc cobre y un cristal de yodo en éter anhidro en
un tubo herméticamente cerrado calentado hasta 55ºC. La reacción se
controló por TLC en diclorometano-hexanos (1:1) o
éter-hexanos (2:8). Después de 18 horas, la mezcla
se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de tierra de
diatomeas. El filtrado se lavó con tres porciones de 10 ml de
bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El material bruto se adsorbió
sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice usando éter-hexanos (0:100, luego 1:99, luego
2:98) proporcionando 494 mg (76%) de éster etílico del ácido
3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]-2-hidroxipropionico.
Se añadieron 98 mg (2,58 mmol) de hidruro de
litio y aluminio en varias porciones a una solución enfriada (0ºC)
de 400 mg (1,14 mmol) de éster etílico del ácido
3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]-2-hidroxipropionico
en 5 ml de THF anhidro. Se retiró a continuación el baño de
enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después
de 4,5 horas, la mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se
inactivó cuidadosamente con agua, se secó sobre sulfato de magnesio
y se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con EtOAc
proporcionando 278 mg (78%) del compuesto del epígrafe que se usó
sin purificación adicional. La torta del filtro se repartió entre
15 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo con tres porciones
de 10 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos
porciones de 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N, 10 ml de
salmuera y dos porciones de 10 ml de bicarbonato sódico acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron proporcionando además 32 mg (8,9%) de
3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]propano-1,2-diol.
Se añadieron 1,5 g (7,01 mmol) de peryodato
sódico a una solución de 310 mg (1,01 mmol) de
3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]propano-1,2-diol
en 15 ml de MeOH. Después de 7 horas, se concentró la mezcla y el
residuo se diluyó con hexanos y se filtró a través de tierra de
diatomeas. El residuo bruto se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos para cargar la muestra y luego eluyendo con
EtOAc-hexanos (0:100, luego 0,25:99,75, luego
0,5:99,5, luego 1:99) proporcionando 200 mg del compuesto del
epígrafe como un aceite transparente.
Las siguientes trifluorometil cetonas también se
prepararon por el procedimiento del Ejemplo 25:
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(2-trifluorometoxifenil)ciclopropil]propan-2-ona;
3-[1-(2,5-Difluorofenil)ciclopropil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ona;
y
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]propan-2-ona.
Se añadió una mezcla de 19,54 g (116 mmol) de
4-fluoro-2-metoxiacetofenona,
15,29 ml (174 mmol) de cianoacetato de metilo, 1,42 ml (13 mmol) de
bencilamina y 6,6 ml de ácido acético en 170 ml de tolueno a un
matraz de fondo de redondo dotado de una trampa de
Dean-Stark y la mezcla se calentó hasta reflujo. La
reacción se controló por TLC (EtOAc-hexanos, 2:8).
Después de 18 horas, la reacción se enfrió y se concentró a vacío
proporcionando un aceite naranja oscuro. El aceite bruto se destiló
a 130ºC a vacío (Kugelrohr) para eliminar la
4-fluoro-2-metoxiacetofenona
sin reaccionar. El producto bruto se hizo pasar entonces a través
de un lecho de gel de sílice usando EtOAc al 10% en una mezcla 1:1
de diclorometano en hexanos, proporcionando 27,64 g (95%) de éster
metílico del ácido
2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)but-2-enoico
como un aceite naranja claro que era una mezcla de isómeros
geométricos.
Se añadieron 26 ml (41,60 mmol) de una solución
1,6 M de metil litio en éter durante un período de 15 minutos a una
suspensión enfriada (0ºC) de 4,3 g (22,58 mmol) de yoduro de cobre
(I) (purificado por extracción de Soxhlet con THF) en 100 ml de
éter dietílico. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 10
minutos y luego se enfrió hasta -25ºC y se añadió durante un
período de 20 minutos una solución de 4,0 g (15,19 mmol) de éster
metílico del ácido
2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)but-2-enoico
en 50 ml de éter dietílico. La mezcla se agitó a -25ºC durante 30
minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La
reacción se controló por RMN de protón. Después de 1,5 horas, se
repartió una parte alícuota entre EtOAc y HCl acuoso 1N indicando
que el material de partida había desaparecido y estaba presente el
producto deseado. La reacción se vertió cuidadosamente en salmuera
y luego se añadió cloruro amónico acuoso saturado, seguido por HCl
acuoso 1N y EtOAc. La mezcla se filtró a través de tierra de
diatomeas y se separó la capa acuosa y se extrajo con tres
porciones de 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con 30 ml de HCl acuoso 1N, 30 ml de salmuera y tres porciones de
25 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando
4,2 g (99%) de éster metílico del ácido
2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutírico.
Se calentó hasta reflujo una mezcla de 4,2 g
(15,03 mmol) de éster metílico del ácido
2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutírico
y 2,5 g (42,77 mmol) de cloruro sódico en 40 ml de DMSO con 2 ml de
agua. La formación de gas fue claramente evidente al comienzo de la
reacción. Después de 4 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con
100 ml de salmuera y se extrajo con cuatro porciones de 75 ml de
EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con seis porciones
de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron proporcionando un aceite que solidificó
a vacío. El sólido color castaño se trituró con hexanos y se recogió
por filtración proporcionando 2,52 g (81%) de
3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutironitrilo,
p.f. 80ºC-83ºC.
Se añadieron 20 ml (20 mmol) de una solución 1M
de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano durante un
período de 10 minutos a una solución enfriada (-40ºC) de 2 g (9,65
mmol) de
3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutironitrilo
en 20 ml de diclorometano. La mezcla se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente a continuación. Después de 4 horas, la mezcla
se añadió cuidadosamente a HCl acuoso 1N y se concentró a vacío para
eliminar el diclorometano. El residuo se extrajo con tres porciones
de 40 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 30
ml de HCl acuoso 1N, dos porciones de 30 ml de salmuera, 30 ml de
bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando 1,89 g (93%)
de
3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutiraldehído
como un aceite que se usó sin purificación adicional.
Se añadieron 25 ml (12,5 mmol) de una solución
0,5 M de trimetil(trifluorometil)silano en
tetrahidrofurano y 2 ml de una solución 1M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano durante un período de 2 minutos
a 1,89 g (8,99 mmol) de
3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutiraldehído.
La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se añadieron 8 ml más
(8 mmol) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio. La
mezcla se diluyó a continuación con agua y se extrajo con tres
porciones de 25 ml de HCl acuoso 1N, tres porciones de 20 ml de
salmuera y tres porciones de 20 ml de bicarbonato sódico acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron proporcionando 2,78 g de
1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol
como un aceite. El aceite se secó a alto vacío hasta peso constante
2,36 g (93%) y se usó sin purificación adicional.
Se añadieron 4,96 (11,70 mmol) de peryodinano de
Dess-Martin a una solución de 2,3 g (8,42 mmol) de
1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol
en 40 ml de diclorometano. Después de 1 hora, la mezcla se
concentró y se diluyó con éter-hexanos (1:9) y se
filtró a través de un lecho de gel de sílice, lavando con
éter-hexanos (1:1). El uso de un segundo lecho de
gel de sílice lavando con EtOAc-hexanos (1:9)
proporcionó el compuesto del epígrafe como un aceite. El producto
se secó a vacío hasta peso constante de 2 g (85%).
Las siguientes trifluorometil cetonas también se
prepararon por el procedimiento del Ejemplo 26:
4-(3,5-Dimetoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ona;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ona;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona;
y
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 70 \mul (1,35 mmol) de bromo a
una solución de 300 mg (1,078 mmol) de
1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(Ejemplo 26) en 0,5 ml de ácido acético. La reacción se controló
por TLC (EtOAc-hexanos (1:9)) repartiendo una
alícuota entre bicarbonato sódico acuoso saturado y EtOAc. Se
observó un producto nuevo ligeramente más polar. La reacción se
basificó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con
tres porciones de 15 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con dos porciones de 10 ml de bicarbonato sódico acuoso
saturado y 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en hexanos y
se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc-hexanos (0,5:99,5) proporcionando 375 mg
(97%) del compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Ejemplo 27.
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona;
y
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó amalgama de aluminio a partir de una
hoja de aluminio (1,16 g, 14,4 mmol) y cloruro mercúrico (12 mg,
cantidad catalítica) en THF seco (20 ml) agitando intensamente la
mezcla a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de
argón Se añadió lentamente una solución de bromuro de propargilo
(4,80 ml, 80% en peso en tolueno, 43,1 mmol) en THF seco (25 ml) a
una suspensión agitada mantenida a una temperatura de
30ºC-40ºC y, después de la adición, se continuó
agitando a 40ºC hasta que se obtuvo una solución color gris oscuro
(aproximadamente 1 hora). La solución de sesquibromuro de propargil
aluminio se añadió a una solución de trifluorometilcetona (4,0 g,
14,4 mmol) en éter seco (150 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se
agitó a esta temperatura durante 3 horas y luego se dejó calentar
hasta temperatura ambiente, momento en el que se agitó durante 12
horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación en 20 ml de
agua helada y se extrajo con cuatro porciones de 30 ml de éter. Los
extractos reunidos se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El aceite residual se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
proporcionando el compuesto propargilado puro como un aceite.
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas
una mezcla del intermedio de acetileno anterior (656 mg, 2,06
mmol), éster terc-butílico del ácido
(4-yodopiridin-3-il)-carbámico
(600 mg, 1,87 mmol) (véase T.A. Kelly et al., J. Org. Chem.,
1995, 60, 1877), catalizador de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (72 mg, 0,1
mmol) y yoduro de cobre (I) (39 mg, 0,2 mmol) en trietilamina
anhidra (6 ml) y DMF seco (1 ml). La mezcla de reacción se diluyó a
continuación con 50 ml de éter y se lavó con 20 ml de solución de
cloruro amónico acuoso saturado y 20 ml de salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.
La cromatografía en columna sobre gel de sílice con
hexanos-EtOAc (5:1 a 1:1) proporcionó el éster
terc-butílico del ácido
{4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxi-6-metil-4-trifluorometilhept-1-inil]piridin-3-il}carbámico
como una espuma.
Se trató el éster terc-butílico anterior
(480 mg, 0,94 mmol) con una solución de cloruro de hidrógeno (2M en
éter, 15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A
continuación, se concentró la solución a vacío proporcionando la
amina bruta como un aceite, que se trituró con hexanos
proporcionando la amina como un sólido amarillo.
Se añadió t-BuOK (449 mg, 112 mmol) a la
amina bruta producto anterior (742 mg, 1,81 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra (NMP) (7 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con 30
ml de éter y se lavó con cuatro porciones de 10 ml de agua y las
capas acuosas reunidas se volvieron a extraer con 20 ml de éter,
mientras que las capas orgánicas reunidas se lavaron con 10 ml de
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
vacío. El aceite residual se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice (cloruro de metileno-MeOH del 1%
al 10%), proporcionando
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol
en forma de cristales amarillentos.
Se llevó a cabo la resolución a los enantiómeros
(+) y (-) por HPLC quiral en una columna CHIRALCEL^{TM} OD
eluyendo con isopropanol del 15% al 25% -hexanos.
Se evaluaron los compuestos de la invención para
determinar la unión al receptor de esteroides por un ensayo de
unión competitiva con polarización de fluorescencia. Las
descripciones detalladas para la preparación del complejo receptor
de glucocorticoides recombinante (GR) usado en el ensayo se
describen en la solicitud provisional de Estados Unidos nº
60/291,877, presentada el 18 de mayo de 2001 e incorporada en la
presente memoria como referencia en su totalidad. La preparación de
la sonda de dexametasona marcada con tetrametil rodamina (TAMRA) se
llevó a cabo usando un procedimiento convencional de la bibliografía
(M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, págs.
267-273).
Etapa
1
Se miden en primer lugar las longitudes de onda
para la máxima excitación y emisión de la sonda fluorescente. Un
ejemplo de dicha sonda es dexametasona marcada con rodamina
(TAMRA).
Se determinó a continuación la afinidad de la
sonda por el receptor de esteroides en un experimento de valoración.
Se midió el valor de polarización de fluorescencia de la sonda en
un tampón de ensayo en un fluorómetro SLM-8100
usando valores máximos de excitación y emisión descritos antes. Se
añadieron alícuotas del lisado del vector de expresión y se midió
la fluorescencia después de cada adición hasta que no se observó
cambio en el valor de la polarización. Se usó análisis de regresión
por mínimos cuadrados no lineal para calcular la constante de
disociación de la sonda a partir de los valores de polarización
obtenidos para la unión del lisado a la sonda.
Etapa
2
Este ensayo usa polarización por fluorescencia
(FP) para cuantificar la capacidad de los compuestos de ensayo para
competir con dexametasona marcada con tetrametil rodamina (TAMRA)
para la unión al complejo receptor de glucocorticoides humano (GR)
preparado a partir del sistema de expresión de un insecto. El tampón
de ensayo comprendía: TES 10 mM, KCl 50 mM,
Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O 20 mM, EDTA 1,5 mM, CHAPS al 0,04%
p/v, glicerol al 10% v/v, ditiotreitol 1 mM, pH 7,4. Los compuestos
de ensayo se disolvieron hasta 1 mM en DMSO puro y luego se
diluyeron adicionalmente hasta 10x la concentración de ensayo en
tampón de ensayo suplementado con DMSO al 10% v/v. Los compuestos
de ensayo se diluyeron en serie a concentraciones de ensayo 10x en
tampón que contenía DMSO al 10% en placas de polipropileno de 96
pocillos. Las mezclas para la reacción de unión se prepararon en
placas de microvaloración de 96 pocillos negras Dynex mediante
adición secuencial de los siguientes componentes de ensayo a cada
pocillo: 15 \mul de solución de compuesto de ensayo 10x, 85 \mul
de lisado de baculovirus que contenía GR diluido 1:170 en tampón de
ensayo y 50 \mul de dexametasona marcada con TAMRA 15 nM. Los
controles positivos eran mezclas de reacción que no contenían
compuesto de ensayo; los controles negativos (blancos) eran mezclas
de reacción que contenían dexametasona 0,7 \muM a 2 \muM. Las
reacciones de unión se incubaron durante 1 hora a temperatura
ambiente y luego se leyó la polarización por fluorescencia en el
equipo LJL Analyst ajustado a 550 nm en excitación y 580 nm en
emisión, con el espejo dicroico Rodamina 561 instalado. Se
determinaron los valores de CI_{50} por ajuste no lineal a una
curva de los datos de señal FP a una ecuación logística de 4
variables.
Los compuestos que se encontró se unían al
receptor de glucocorticoides se pueden evaluar para determinar la
unión al receptor de progesterona (PR), receptor de estrógenos (ER)
y receptores de mineralocorticoides (MR) para evaluar la
selectividad del compuesto por el GR. Los protocolos para PR y MR
son idénticos al procedimiento anterior de GR con las siguientes
salvedades: se diluye el lisado de células de insecto PR 1:7,1 y el
lisado MR se diluye 1:9,4. La sonda para PR es mifepristona marcada
con TAMRA, usada a una concentración final de 5 nM en el ensayo, y
los controles negativos (blancos) eran reacciones que contenían
mifepristona a 0,7 \muM a 2 \muM.
El protocolo para ER es similar a los protocolos
anteriores pero usa un receptor en el kit Pan Vera, sonda marcada
con fluoresceína. Los componentes del ensayo se preparan en los
mismos volúmenes que antes, para producir concentraciones finales
de ensayo para ER de 15 nM y sonda ES2 de 1 nM. Además, el orden de
adición de los componentes se modifica con respecto a los ensayos
anteriores: se añade la sonda en primer lugar, seguida por el
receptor y el compuesto de ensayo. Las placas se leen en el equipo
LJL Analyst ajustado a 485 en excitación y a 530 nm en emisión, con
el espejo dicroico de Fluoresceína 505 instalado.
Los compuestos que se encuentra se unen al
receptor de glucocorticoides se pueden evaluar para determinar la
disociación de la transactivación y transrrepresión por ensayos
citados en los Antecedentes de la invención (C.M. Bamberger and
H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3)
6-9) o por los ensayos descritos a
continuación.
La dexametasona, un ligando sintético para el
receptor de glucocorticoides (GR) induce la expresión de aromatasa
en células de fibroblastos de prepucio humanos. La actividad
aromatasa se mide por la conversión de testosterona en estradiol en
medios de cultivo. Los compuestos que presentan unión a GR se
evalúan para determinar su capacidad para inducir actividad
aromatasa en fibroblastos de prepucio humanos.
Se cultivan células de fibroblastos de prepucio
humanos (ATCC Nº de catálogo CRL-2429,
designación
CCD112SK) en placas de 96 pocillos a 50.000 células por pocillo 5 días antes de usar, en medio de Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 12440-053) suplementado con FBS filtrada en carbón al 10% (Clonetech Nº de catálogo SH30068) y gemtamicina (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 15710-064). El día del experimento, se reemplaza el medio en los pocillos con medio nuevo. Se tratan las células con compuestos de ensayo hasta concentraciones finales de 10^{-5} M a 10^{-8} M, y testosterona hasta una concentración final de 300 ng/ml. Cada pocillo tiene un volumen total de 100 \mul. Las muestras se preparan por duplicado. Los pocillos control incluyen: (a) pocillos que reciben solo testosterona, y (b) pocillos que reciben testosterona más 2 \muM de dexametasona para proporcionar una inducción máxima de aromatasa. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (15 a 18 horas) y se recogen los sobrenadantes al finalizar la incubación. Se mide el estradiol en el sobrenadante usando kits ELISA para estradiol (preparados por ALPCO, obtenido de American Laboratory Products Nº de catálogo 020-DR-2693) según las instrucciones del fabricante. La cantidad de estradiol es inversamente proporcional a las señales de ELISA en cada pocillo. El grado de inducción de aromatasa por los compuestos de ensayo se expresa como porcentaje con respecto a dexametasona. Los valores de CE_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal de la curva.
CCD112SK) en placas de 96 pocillos a 50.000 células por pocillo 5 días antes de usar, en medio de Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 12440-053) suplementado con FBS filtrada en carbón al 10% (Clonetech Nº de catálogo SH30068) y gemtamicina (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 15710-064). El día del experimento, se reemplaza el medio en los pocillos con medio nuevo. Se tratan las células con compuestos de ensayo hasta concentraciones finales de 10^{-5} M a 10^{-8} M, y testosterona hasta una concentración final de 300 ng/ml. Cada pocillo tiene un volumen total de 100 \mul. Las muestras se preparan por duplicado. Los pocillos control incluyen: (a) pocillos que reciben solo testosterona, y (b) pocillos que reciben testosterona más 2 \muM de dexametasona para proporcionar una inducción máxima de aromatasa. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (15 a 18 horas) y se recogen los sobrenadantes al finalizar la incubación. Se mide el estradiol en el sobrenadante usando kits ELISA para estradiol (preparados por ALPCO, obtenido de American Laboratory Products Nº de catálogo 020-DR-2693) según las instrucciones del fabricante. La cantidad de estradiol es inversamente proporcional a las señales de ELISA en cada pocillo. El grado de inducción de aromatasa por los compuestos de ensayo se expresa como porcentaje con respecto a dexametasona. Los valores de CE_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal de la curva.
Las células de fibroblastos de prepucio humanos
producen IL-6 como respuesta a la estimulación por
citoquina IL-1 proinflamatoria. Esta respuesta
inflamatoria, medida por la producción de IL-6, se
puede inhibir de forma eficaz por dexametasona, un ligando
sintético para el receptor de glucocorticoides (GR). Los compuestos
que presentan unión a GR se evalúan para determinar su capacidad
para inhibir la producción de IL-6 en fibroblastos
de prepucio humanos.
Se cultivan células de fibroblasto de prepucio
humanos (ATCC Nº de catálogo CRL-2429) en placas de
96 pocillos a 5.000 células por pocillo el día antes de su uso en
medio de Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies
Nº de catálogo 12440-053) suplementado con FBS
filtrada en carbón al 10% (Clonetech Nº de catálogo SH30068) y
Gentamicina (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo
15710-064). Al día siguiente, se reemplaza el medio
de los pocillos por medio nuevo. Las células se tratan con
IL-1 (rhIL-1\alpha, R&D
Systems Nº de catálogo 200-LA) hasta una
concentración final de 1 ng/ml, y con compuestos de ensayo hasta
concentraciones finales de 10^{-5} M a 10^{-8} M, en un volumen
total de 200 \mul por pocillo. Las muestras se preparan por
duplicado. Los pocillos control basales no reciben compuestos de
ensayo o IL-1. Los pocillos control positivos
reciben solo IL-1 y representan la cantidad máxima
(o 100%) de producción de IL-6. Las placas se
incuban a 37ºC durante la noche (15 a 18 horas) y se recogen los
sobrenadantes al final de la incubación. Se determinan los niveles
de IL-6 mediante un kit ELISA para
IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH, Viena, Austria,
Nº de catálogo BMS213TEN) de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. El grado de inhibición de IL-6 por los
compuestos de ensayo se expresa como porcentaje con respecto a los
controles positivos. Los valores de CI_{50} de los compuestos de
ensayo se obtienen por ajuste no lineal a una curva.
La evaluación de la actividad agonista o
antagonista de la unión de los compuestos al receptor de
glucocorticoides se puede determinar por cualquiera de los
ensayos.
Se ensayan los compuestos para determinar la
actividad agonista o antagonista en la inducción de tirosina
aminotransferasa (TAT) en células de hepatoma de rata.
Se incubaron células
H4-II-E-C3 durante
la noche en placas de 96 pocillos (20.000 células/100
\mul/pocillo) en medio MEM que contenía FBS inactivado por calor
al 10% y aminoácidos no esenciales al 1%. El día siguiente, se
estimularon las células con las concentraciones indicadas de
dexametasona o compuesto de ensayo (disueltos en DMSO,
concentración final de DMSO 0,2%) durante 18 horas. Las células
control se trataron con DMSO al 0,2%. Después de 18 horas, las
células se lisaron en un tampón que contenía Triton
X-100 al 0,1% y se midió la actividad TAT en un
ensayo fotométrico usando como sustratos tirosina y
alfa-cetoglutarato.
Para medir la actividad antagonista, se
preestimularon células de hepatoma mediante adición de dexametasona
(intervalos de concentración de 3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M)
poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como
control se usó mifepristona como antagonista de esteroides no
selectivo de GR/PR.
Se ensayan los compuestos para determinar la
actividad agonista o antagonista en la estimulación del promotor
del MMTV (virus del tumor de mama en el ratón) en células HeLa.
Se transfectaron de forma estable células HeLa
con el plásmido pHHLuc que contenía un fragmento de
MMTV-LTR (-200 a +100 con respecto al sitio de
inicio de la transcripción) clonado delante del gen de la luciferasa
(Norden, 1988) y plásmido pcDNA3,1 (Invitrogen) que expresa
constitutivamente la resistencia para el antibiótico selectivo
GENETICIN®. Se seleccionaron los clones con mejor inducción por el
promotor del MMTV y se usaron para los posteriores
experimentos.
Se cultivaron las células durante la noche en
medio DMEM sin rojo fenol, se suplementaron con CCS (suero de
ternero tratado con carbón) al 3% y luego se transfirieron a placas
de 96 pocillos (15.000 células/100 \mul/pocillo). El día
siguiente, se estimuló la activación del promotor del MMTV mediante
la adición de compuesto de ensayo o dexametasona disueltos en DMSO
(concentración final 0,2%). Las células control se trataron solo con
DMSO. Después de 18 horas, se lisaron las células con reactivo de
lisis celular (Promega, Nº de catálogo E1531), se añadió reactivo
de ensayo de luciferasa (Promega, Nº de catálogo E1501) y se midió
la luminiscencia usando un luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista, se
preestimuló el promotor del MMTV añadiendo dexametasona (3 x
10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto
de ensayo a las células. Como control se usó mifepristona como
antagonista esteroide no selectivo de GR/PR.
Se ensayan los compuestos para determinar la
actividad agonista y antagonista en la inhibición mediada por GR de
la secreción de IL-8 inducida por LPS en células
U-937.
Se incubaron células U-937
durante 2 a 4 días en medio RPMI1640 que contenía CCS (suero de
ternero tratado con carbón) al 10%. Las células se transfectaron a
placas de 96 pocillos (40.000 células/100 \mul/pocillo) y se
estimularon con 1 \mug/ml de LPS (disuelto en PBS) en presencia o
ausencia de dexametasona o compuesto de ensayo (disuelto en DMSO,
concentración final 0,2%). Los pocillos control se trataron con DMSO
al 0,2%. Después de 18 horas, se midió por ELISA la concentración
de IL-8 en el sobrenadante celular usando el equipo
"OptEIA para IL-8 humana" (Pharmingen, Nº de
catálogo 2654KI).
Para medir la actividad antagonista, se inhibió
la secreción de IL-8 inducida por LPS añadiendo
dexametasona (3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de
aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se usó
mifepristona como antagonista esteroide no selectiva de GR/PR.
Se ensayan los compuestos para determinar la
actividad agonista o antagonista de la activación del promotor de
ICAM inducida por TNF-alfa en células HeLa.
Se cotransfectaron de forma estable células HeLa
con un plásmido que contenía un fragmento de 1,3 kb del promotor de
ICAM humano (-1353 a -9 con respecto al sitio de inicio de la
transcripción, Ledebur and Parks, 1995) clonado delante del gen de
la luciferasa y plásmido pcDNA3,1 (Invitrogen) que expresó
constitutivamente el gen de la resistencia al antibiótico
GENETICIN®. Se seleccionaron los clones con mejor inducción del
promotor de ICAM y se usaron para los posteriores experimentos. Las
células se transfectaron a placas de 96 pocillos (15,000
células/100 \mul/pocillo) en medio DMEM suplementado con CCS al
3%. El día siguiente se indujo la activación del promotor de ICAM
mediante adición de 10 ng/ml de TNF-alfa
recombinante (R&D System, Nº de catálogo
210-TA). De forma simultánea, se trataron las
células con el compuesto de ensayo o dexametasona (disueltos en
DMSO, concentración final 0,2%). Las células control se trataron
solo con DMSO. Después de 18 horas, se lisaron las células con
reactivo de lisis celular (Promega, Nº de catálogo E1531), se añadió
reactivo de ensayo de liciferasa (Promega, Nº de catálogo E1501) y
se midió la luminiscencia por incandescencia usando un luminómetro
(BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista, se inhibió
la activación del promotor de ICAM inducida por
TNF-alfa añadiendo dexametasona (3 x 10^{-9} M a
3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las
células. Como control se usó mifepristona como antagonista
esteroide no selectivo de GR/PR.
En general, el intervalo de potencia preferido
en los anteriores ensayos varía de 0,1 nM a 10 \muM, el intervalo
de potencia más preferido es 0,1 nM a 1 \muM, y el intervalo de
potencia más preferido es 0,1 nM a 100 nM.
\newpage
Los compuestos representativos de la invención
se han ensayado y han mostrado actividad como moduladores de la
función del receptor de glucocorticoides en uno o más de los
anteriores ensayos. Por ejemplo, los siguientes compuestos de la
invención de Fórmula (IA) han demostrado una potente actividad en el
ensayo de unión a GR:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
y
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la invención de
Fórmula (IB) han demostrado una potente actividad en el ensayo de
unión a GR:
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-fluoro-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-3-ol;
1-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se han ensayado los siguientes
compuestos de la invención de Fórmula (IA) y han mostrado actividad
como potentes agonistas de la función del receptor de
glucocorticoides en uno o más de los ensayos anteriores:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
y
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han ensayado los siguientes compuestos de
Fórmula (IB) y han mostrado actividad como agonistas de la función
del receptor de glucocorticoides en uno o más de los ensayos
anteriores:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud también describe métodos para
modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente
que comprende administrar al paciente un compuesto conforme a la
invención. Si el propósito de modular la función del receptor de
glucocorticoides en un paciente es tratar un estado de enfermedad o
trastorno, la administración comprende preferiblemente una cantidad
terapéutica o farmacéuticamente eficaz de un compuesto
farmacéuticamente aceptable conforme a la invención. Si el propósito
de modular la función del receptor de glucocorticoides en un
paciente es para fines de diagnóstico u otros fines (por ejemplo,
determinar la idoneidad del paciente para la terapia o la
sensibilidad a diversas subdosis terapéuticas de los compuestos
conforme a la invención), la administración comprende
preferiblemente una cantidad eficaz de un compuesto conforme a la
invención, es decir, la cantidad necesaria para obtener el efecto o
grado de modulación deseado.
Como se ha expuesto antes, los compuestos de la
invención son útiles para modular la función del receptor de
glucocorticoides. Al hacerlo, estos compuestos tienen uso
terapéutico en el tratamiento de estados de enfermedad y trastornos
mediados por la función del receptor de glucocorticoides o que se
beneficiarían de modulación de la función del receptor de
glucocorticoides.
Puesto que los compuestos de la invención
modulan la función del receptor de glucocorticoides, tienen
actividad antiinflamatoria y antialérgica, inmunosupresora y
antiproliferativa muy útil y pueden usarse en pacientes como
fármacos, en particular en forma de composiciones farmacéuticas como
las mostradas a continuación, para el tratamiento de estados de
enfermedad y trastornos.
Los compuestos agonistas conforme a la invención
se pueden usar en pacientes como fármacos para el tratamiento de
los siguientes estados de enfermedad o indicaciones que se llevan a
cabo por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- (i)
- Enfermedades pulmonares: enfermedades pulmonares obstructivas, crónicas de cualquier génesis, en particular asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA); bronquiectasias; bronquitis de diversas génesis; todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, en particular alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, en particular edema pulmonar tóxico; todas las formas de enfermedades pulmonares intersticiales de cualquier génesis, por ejemplo, pneumonitis por radiación; y sarcoidosis y granulomatosis, en particular, enfermedad de Boeck;
- (ii)
- Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades de las articulaciones: todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda y polimialgia reumática; artritis reactiva; enfermedades reumáticas de los tejidos blandos; enfermedades inflamatorias de los tejidos blandos de otra génesis; síntomas artríticos en enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis); artritis traumática; colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, enfermedad de Still y síndrome de Felty;
- (iii)
- Enfermedades alérgicas: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema angioneurótico, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, derivados de la sangre, agentes de contraste y similares, shock anafiláctico (anafilaxis), urticaria, edema angioneurótico y dermatitis por contacto;
- (iv)
- Enfermedades por vasculitis: panarteritis nudosa, poliarteritis nudosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegner, artritis de células gigantes y eritema nudoso;
- (v)
- Enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, en particular en niños; psoriasis; pitiriasis rubra pilaris; enfermedades eritematosas desencadenadas por diversos agentes nocivos, por ejemplo, radiación, agentes químicos, quemaduras y similares; dermatosis ampollosa; enfermedades del complejo liquenoide; prurito (por ejemplo, de génesis alérgica); dermatosis seborreica; rosácea; pénfingo vulgar; eritema multiforme exudativo; balanitis; vulvitis; pérdida de cabello tal como la encontrada en alopecia aereata; y linfomas cutáneos por linfocitos T;
- (vi)
- Enfermedades renales; síndrome nefrótico; y todos los tipos de nefritis, por ejemplo, glomerulonefritis;
- (vii)
- Enfermedades hepáticas: disgregación aguda de células del hígado; hepatitis aguda de diversas génesis, por ejemplo, viral, tóxica, inducida por fármacos; y hepatitis agresiva y/o crónicamente intermitente;
- (viii)
- Enfermedades gastrointestinales: enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo, enteritis regional (enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis péptica (esofagitis por reflujo); y gastroenteritis de otra génesis, por ejemplo, esprué no tropical;
- (ix)
- Enfermedades proctológicas: eccema anal; fisuras; hemorroides; y proctitis idiopática;
- (x)
- Enfermedades de los ojos: queratitis alérgica, uveitis o iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis del nervio óptico; coroiditis; y oftalmia simpática;
- (xi)
- Enfermedades del área del oído, nariz y garganta (ORL): rinitis alérgica o fiebre del heno; otitis externa, por ejemplo, causada por eccema por contacto, infección o similar; y otitis media;
- (xii)
- Enfermedades neurológicas: edema cerebral; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; lesión aguda de la médula espinal; apoplejía; y diversas formas de convulsiones, por ejemplo, espasmos con movimientos oscilatorios de cabeza;
- (xiii)
- Enfermedades de la sangre: anemia hemolítica adquirida; y trombocitopenia idiopática;
- (xiv)
- Enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda; linfoma maligno; linfogranulomatosis; linfosarcoma; metástasis extensiva, en particular en carcinoma de mama, bronquial y de próstata;
- (xv)
- Enfermedades endocrinas; oftalmopatía endocrina; orbitopatía endocrina; crisis tirotóxica; tiroiditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; Morbus Basedow; tiroiditis granulomatosa; estruma linfomatosa; y enfermedad de Grave;
- (xvi)
- Enfermedades de trasplantes de órganos y tejidos y del injerto frente al huésped;
- (xvii)
- Estados severos de shock, por ejemplo, shock séptico, shock anafiláctico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS);
- (xviii)
- Terapia de sustitución en: insuficiencia suprarrenal primaria congénita, por ejemplo, síndrome adrenogenital; insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, posinfección, tumores, metástasis, etc.; insuficiencia suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo, hipopituitarismo congénito; e insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo, posinfección, tumores, metástasis, etc.;
- (xix)
- Dolor de génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbalgia; y
- (xx)
- Otros estados de enfermedad o trastornos diversos incluyendo diabetes tipo I diabetes dependiente de insulina), osteoartritis, síndrome de Guillian-Barre, restenosis después de una angioplastia coronaria percutánea transluminal, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico y agudo, aterosclerosis, lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión en varios órganos secundaria a traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos.
Además, los compuestos conforme a la invención
se pueden usar para el tratamiento de cualquier otro estado de
enfermedad o trastorno no citado antes que se haya tratado, se trate
o se vaya a tratar con glucocorticoides sintéticos (véase por
ejemplo, H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen,
Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids:
Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic
Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, que se
incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad).
La mayoría o todas las indicaciones (i) a (xx) citadas antes se
describen con detalle en H.J. Hatz, Glucocorticoide:
Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und
Therapierichtlinien. Por otro lado, los compuestos de la
invención también se pueden usar para tratar trastornos distintos a
los listados antes o citados o descritos en la presente memoria,
incluyendo los Antecedentes de la Invención.
Los compuestos antagonistas conforme a la
invención, ya sean antagonistas totales o antagonistas parciales,
se pueden usar en pacientes como fármacos para el tratamiento de los
siguientes estados de enfermedad o indicaciones sin quedar
limitados a los mismos: diabetes tipo II (diabetes no dependiente de
insulina); obesidad; enfermedades cardiovasculares; hipertensión;
arteriosclerosis; enfermedades neurológicas, tales como psicosis y
depresión; tumores suprarrenales y pituitarios; glaucoma; y
síndrome de Cushing basado en un tumor que segregue ACTH como
adenoma pituitario. En particular, los compuestos de la invención
son útiles para tratar obesidad y todos los estados de enfermedad e
indicaciones relacionadas con el metabolismo mal regulado de los
ácidos grasos como hipertensión, aterosclerosis y otras
enfermedades cardiovasculares. Usando los compuestos de la invención
que son antagonistas del GR será posible obtener un efecto
antagónico del metabolismo de los hidratos de carbono y del
metabolismo de los ácidos grasos. Así, los compuestos antagonistas
de la invención son útiles en el tratamiento de todos los estados
de enfermedad y trastornos que implican un metabolismo aumentado de
los hidratos de carbono, proteínas y lípidos e incluirán estados de
enfermedad y trastornos que conducen a catabolismo como debilidad
muscular (como un ejemplo de metabolismo de las proteínas).
Los compuestos de la invención se pueden usar
también en aplicaciones de diagnóstico y para fines comerciales y
de otro tipo como patrones en ensayos de unión competitiva. En tales
usos, los compuestos de la invención se pueden usar en forma de los
propios compuestos o pueden modificarse uniéndolos a radioisótopos,
marcadores luminiscentes o fluorescentes o similares, con el fin de
obtener una sonda con radioisótopos, luminiscente o fluorescente,
como será bien conocido por los expertos en la técnica y se describe
en Handbook de Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6ª
Edición, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996;
Fluorescence and Luminescence Probes for Biological
Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993;
Receptor-Ligand Interaction, A Practical
Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992, cada una de
las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en
su totalidad.
Cuando se usan como medicamentos, los compuestos
de la invención se administran típicamente en forma de una
composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar
usando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y
comprenden al menos un compuesto de la invención. Los compuestos de
la invención se pueden administrar también solos o combinados con
adyuvantes que mejoran la estabilidad de los compuestos de la
invención, facilitan la administración de composiciones
farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones,
proporcionan una mayor disolución o dispersión, una mayor actividad
inhibidora, proporcionan terapias auxiliares y similares. Los
compuestos conforme a la invención se pueden usar por si solos o
combinados con otras sustancias activas conforme a la invención,
opcionalmente también combinados con otras sustancias
farmacológicamente activas. En general, los compuestos de esta
invención se administran en una cantidad terapéutica o
farmacéuticamente eficaz, aunque se pueden administrar en menores
cantidades con fines de diagnóstico o de otro tipo.
\newpage
En particular, los compuestos de la invención
son útiles en combinación con glucocorticoides o corticosteroides.
Como se ha explicado antes, la terapia convencional para una
diversidad de trastornos inmunes e inflamatorios incluye la
administración de corticosteroides, que tienen la capacidad de
suprimir las respuestas inmunológicas e inflamatorias. (A.P.
Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, páginas
375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992,
27, páginas 111-134; R.P. Kimberly, Curr.
Opin. Rheumatol., 1992, 4, páginas 325-331;
M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, páginas
183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992,
284 (Suppl.), páginas S27-S29). Sin
embargo, aunque terapéuticamente beneficioso, el uso de
corticosteroides se asocia con una serie de efectos secundarios,
que varían de leves a posiblemente mortales, en especial con uso de
esteroides prolongado y/o en altas dosis. Por consiguiente, serían
muy deseables para evitar efectos secundarios indeseados
procedimientos y composiciones que permitan el uso de una dosis
eficaz menor de corticosteroides (denominado "efecto ahorrador de
esteroides"). Los compuestos de la invención proporcionan dicho
efecto ahorrador de esteroides alcanzando el efecto terapéutico
deseado y permitiendo al mismo tiempo el uso de menores dosis y
administración menos frecuente de glucocorticoides y
corticosteroides.
corticosteroides.
La administración de los compuestos de la
invención, en forma pura o en una composición farmacéutica
apropiada, se puede llevar a cabo usando cualquiera de los modos
aceptados de administración de composiciones farmacéuticas. Así, la
administración puede realizarse, por ejemplo, por vía oral, bucal
(por ejemplo sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica,
vaginal o rectal en formas de dosificación sólidas, semisólidas, en
polvo liofilizado o líquidas, tales como por ejemplo comprimidos,
supositorios, pastillas, cápsulas de gelatina dura y blanda
elásticas, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o
similares, con preferencia en formas de dosis unitaria adecuadas
para la administración sencilla de dosis precisas. Las composiciones
farmacéuticas incluirán por lo general un vehículo o excipiente
farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un
agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales,
agentes farmacéuticos, excipientes, adyuvantes, diluyentes,
vehículos o combinaciones de los mismos. Tales excipientes,
vehículos o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los
métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas para
diversos modos de administración son bien conocidos por los
expertos en la técnica. El estado de la técnica se presenta, por
ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
20ª Edición, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins,
2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael &
Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical
Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n,
2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms
and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea and Febiger, 1990; cada
uno de los cuales se incorpora en la presente memoria como
referencia en su totalidad para describir mejor el estado de la
técnica.
Como esperará un experto en la técnica, las
formas de los compuestos de la invención usadas en una formulación
farmacéutica particular se seleccionarán (por ejemplo, sales) de
modo que posean características físicas adecuadas (por ejemplo
solubilidad en agua), que sean requeridas para que la formulación
sea eficaz.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración bucal (sublingual) incluyen tabletas que comprenden
un compuesto de la presente invención en una base aromatizada,
normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina
o sacarosa o goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles
de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se
administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque también se
puede efectuar la administración por medio de inyección subcutánea,
intramuscular o intradérmica. Se usan corrientemente formulaciones
farmacéuticas inyectables basadas en solución salina estéril
inyectable, solución salina tamponada con fosfato, suspensiones
oleaginosas u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica y
que generalmente proporcionan una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no
tóxico, incluyendo 1,3-butanodiol, agua, solución de
Ringer, solución de cloruro sódico isotónica, aceites fijos como
mono o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos como ácido oleico y
similares. Tales formulaciones farmacéuticas inyectables se formulan
conforme a la técnica conocida usando agentes de dispersión o de
sedimentación adecuados y agentes de suspensión. Las composiciones
inyectables contendrán por lo general 0,1 a 5% p/p de un compuesto
de la invención.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral de los compuestos incluyen cápsulas,
comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. Para dicha administración
oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable que
contiene un compuesto(s) de la invención mediante la
incorporación de cualquiera de los excipientes empleados
normalmente, tales como por ejemplo, calidades farmacéuticas de
manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de
magnesio, sacarina sódica, talco, derivados éter de la celulosa,
glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, propilgalato y similares.
Tales formulaciones farmacéuticas sólidas pueden incluir
formulaciones, como son bien conocidas en la técnica, para
proporcionar una liberación prolongada o sostenida del fármaco al
tracto gastrointestinal por una serie de mecanismos, que incluyen,
aunque no quedan limitados a los mismos, liberación sensible al pH
desde la forma de dosificación basada en un pH cambiante del
intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula,
retención en el estómago en base a propiedades físicas de la
formulación, bioadhesión de la forma de dosificación a la capa
superficial de la membrana mucosa del tracto intestinal, o
liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de
dosificación.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral de los compuestos incluyen emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires,
conteniendo opcionalmente adyuvantes farmacéuticos en un vehículo,
tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa,
glicerol, etanol y similares. Estas composiciones también pueden
contener otros adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes,
de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación tópica de los
compuestos incluyen pomadas, pomadas espesas, cremas, lociones,
geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores, pomadas
oculares, gotas para ojos y oídos, apósitos impregnados y
aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados
tales como conservantes, disolventes para ayudar a penetrar al
fármaco y emolientes en pomadas y cremas. La aplicación tópica puede
realizarse una vez o más de una vez al día dependiendo de las
consideraciones médicas habituales. Además, los compuestos
preferidos para la presente invención se pueden administrar en
forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales
adecuados. Las formulaciones también pueden contener vehículos
compatibles convencionales, tales como bases de cremas o pomadas y
etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden
estar presentes de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de
la formulación, más normalmente constituirán hasta aproximadamente
80% de la formulación.
También es posible la administración
transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración transdérmica pueden presentarse como parches
discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Para
administrase en forma de sistema de liberación transdérmico, la
administración de la dosis será naturalmente continua y no
intermitente durante la pauta de dosificación. Tales parches
contienen adecuadamente un compuesto de la invención en una solución
acuosa opcionalmente tamponada, disuelto y/o dispersado en un
adhesivo, o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada
del compuesto activo varía de aproximadamente 1% a 25%,
preferiblemente aproximadamente 3% a 15%.
Para administración por inhalación, los
compuestos de la invención se liberan convenientemente en forma de
un pulverizador de aerosol desde un dispositivo de pulverización
dotado de una bomba que no requiere un gas propulsor o desde un
envase a presión o un nebulizador con el uso de un propulsor
adecuado, por ejemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano,
diclorotetrafluoretano, tetrafluoretano, heptafluoretano, dióxido de
carbono u otro gas adecuado. En cualquier caso, la unidad de dosis
del pulverizador de aerosol se puede determinar disponiendo una
válvula para liberar una cantidad medida de modo que el inhalador de
dosis medida resultante (IDM) se usa para administrar los
compuestos de la invención de una forma reproducible y controlada.
Dichos dispositivos inhaladores, nebulizadores o atomizadores se
conocen en la técnica anterior, por ejemplo, en las publicaciones
internacionales PCT números WO 97/12687 (en particular su Figura 6,
que es la base del nebulizador comercial RESPIMAT®); WO 94/07607;
WO 97/12683; y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la
presente memoria y cada una de las cuales se incorpora en la
presente memoria como referencia en su totalidad.
La administración rectal se puede efectuar
usando supositorios de dosis unitaria en los que el compuesto se
mezcla con sólidos de bajo punto de fusión solubles en agua o
insolubles en agua tales como grasas, manteca de cacao, gelatina
glicerada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de
polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, o ésteres de
ácidos grasos de polietilenglicoles, o similares. Normalmente el
compuesto activo es el componente minoritario, con frecuencia de
aproximadamente 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el componente
base.
En todas las composiciones farmacéuticas
anteriores, los compuestos de la invención se formulan con un
vehículo o excipiente aceptable. Naturalmente, los vehículos o
excipientes usados deberán ser aceptables en el sentido de que sean
compatibles con el resto de ingredientes de la composición y no
serán perjudiciales para el paciente. El vehículo o excipiente
puede ser un sólido o líquido o ambos, y preferiblemente se formula
con el compuesto de la invención como una composición de dosis
unitaria, por ejemplo, como un comprimido, que puede contener de
0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Tales vehículo o
excipientes incluyen cargas inertes o diluyentes, ligantes,
lubricantes, agentes disgregantes, retardadores de la solución,
aceleradores de resorción, agentes absorbentes y agentes
colorantes. Los ligantes adecuados incluyen almidón, gelatina,
azúcares naturales como glucosa o
\beta-galactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas como goma arábiga, tragacanto o alginato
sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares.
Los lubricantes incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato
de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar,
bentonita, goma xantana y similares.
Por lo general, una dosis diaria
terapéuticamente eficaz varía de aproximadamente 0,001 mg a
aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto
de la invención; con preferencia, de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; y, lo más
preferible, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg/kg
de peso corporal por día. Por ejemplo, para administración a una
persona de 70 kg, el intervalo de dosis variará de aproximadamente
0,07 mg a aproximadamente 1050 mg por día de un compuesto de la
invención, preferiblemente, de aproximadamente 7,0 mg a
aproximadamente 700 mg por día y, lo más preferible, de
aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 105 mg por día. Para
determinar un nivel y pauta de dosificación óptima puede ser
necesario cierto grado de optimización de dosis rutinaria.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente
aceptables incluyen todos los aditivos anteriores y similares.
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Se mezclan la sustancia activa finamente molida,
lactosa y parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla, luego se
humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa,
se granula húmeda y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz
restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre
sí. Se comprime la mezcla produciendo comprimidos de forma y tamaño
adecuado.
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Se mezclan la sustancia activa finamente molida,
parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y
polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla y se procesa con el resto
del almidón de maíz y agua formando un granulado que se seca y
tamiza. El carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio se
añaden y se combinan y la mezcla se comprime formando comprimidos
de tamaño adecuado.
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Se mezclan meticulosamente la sustancia activa,
el almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se
humedecen con agua. La masa húmeda se hace pasar a través de un
tamiz de tamaño de malla 1 mm, se seca a aproximadamente 45ºC y se
hacen pasar a continuación los gránulos a través del mismo tamiz.
Después de haber mezclado el estearato de magnesio, se comprimen
núcleos de comprimidos convexos con un diámetro de 6 mm en una
máquina de preparación de comprimidos. Los núcleos de los
comprimidos así producidos se revisten de forma conocida con un
revestimiento formado esencialmente de azúcar y talco. Los
comprimidos revestidos finales se barnizan con cera.
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Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y
se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y seca. Los
gránulos secos se tamizan y mezclan con estearato de magnesio. La
mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura tamaño 1.
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Se disuelve la sustancia activa en agua a su
propio pH u opcionalmente a pH 5,5 a 6,5 y se añade cloruro sódico
para hacerla isotónica. La solución obtenida se filtra para que
quede exenta de pirógenos y se transfiere el filtrado en
condiciones asépticas a ampollas que se esterilizan seguidamente y
se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg
de sustancia activa.
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Se funde la grasa sólida. A 40ºC, la sustancia
activa molida se dispersa de forma homogénea en la misma. La mezcla
se enfría hasta 38ºC y se vierte en moldes de supositorios
ligeramente enfriados.
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Se transfiere la suspensión a un recipiente
convencional de aerosol con una válvula de dosificación. Con
preferencia, se liberan por aplicación 50 \mul de suspensión. La
sustancia activa también se puede dosificar en mayores dosis si se
desea (por ejemplo, 0,02% en peso).
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En los Ejemplos H, I, J y K, el polvo para
inhalación se produce de la forma habitual mezclando los
ingredientes individuales.
Claims (30)
1. Un compuesto de Fórmula (IA)
en la
que:
- R^{1}
- es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, estando cualquier átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo
espiro cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
- R^{4}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, amino u oxo; y
- R^{5}
- es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
2. El compuesto de Fórmula (IA) según la
reivindicación 1, en el que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, cromanilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, dihidrobenzoxazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{3}, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un a sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}, o R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo
espiro cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
- R^{4}
- es CH_{2}; y
- R^{5}
- es un grupo imidazolilo, piridilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, bencimidazolilo, imidazolopiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, oxo, ciano, trifluorometilo o alquil C_{1}-C_{3}tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, oxo o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
3. El compuesto de Fórmula (IA) según la
reivindicación 1, en el que:
- R^{1}
- es fenilo, naftilo, piridilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente metilo, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
carbono al que están unidos en común forman un anillo
espirociclopropilo;
- R^{4}
- es CH_{2}; y
- R^{5}
- es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
4. El compuesto de Fórmula (IA) según la
reivindicación 1, en el que:
- R^{1}
- es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
5. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-piridin-2-ilmetilbutil)fenol;
2-(4,5-Dimetiltiazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,5-Dimetiloxazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzotiazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tiofen-2-ilmetilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-piridin-2-il-3-trifluorometilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-piridin-2-il-3-trifluorometilhexan-3-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilbenzooxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilbenzotiazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-metilbenzooxazol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-metilbenzotiazol-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirimidin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metilquinolin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-fenil-1H-pirazol-3-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Metilamida del ácido
5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-fenilisoxazol-4-carboxílico;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2-Aliloxi-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzooxazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridazin-3-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4-(4-Clorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
6-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo;
2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Cloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-isoquinolin-1-ilmetil-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-isoquinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-5-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-oxipiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Bencimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-oxipiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-clorobencimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-quinolin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-quinolin-4-ilmetil-3-[1-(2-trifluorometoxifenil)ciclopropil]propan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[1-(2,5-Difluorofenil)ciclopropil]-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
2-(7-Cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-4-metilquinolin-8-il)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carboxílico;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
y
Ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
6. Un compuesto según la reivindicación 5,
estando el compuesto seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
6-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo;
2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Cloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-isoquinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Bencimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-clorobencimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
2-(7-Cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
y
Éster metílico del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
7. Un compuesto según la reivindicación 6,
estando el compuesto seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
y
Ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
y
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
9. Un compuesto según la reivindicación 8.,
estando el compuesto seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
10. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 9, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para modular la función del receptor de
glucocorticoides en un paciente.
12. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la
función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita
dicho tratamiento.
13. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno
seleccionado de : diabetes tipo II, obesidad, enfermedades
cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades
neurológicas, tumores suprarrenales y pituitarios y glaucoma en un
paciente que necesita dicho tratamiento.
14. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar una enfermedad caracterizada por
procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente
que necesita dicho tratamiento.
15. El uso según la reivindicación 14, en el
que la enfermedad se selecciona de: (i) enfermedades del pulmón;
(ii) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades
de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv)
enfermedades por vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi)
enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii)
enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas;
(x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades del área del oído,
nariz y garganta (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii)
enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv)
enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de
órganos y tejidos y de injerto contra huésped; (xvii) estados
severos de choque; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de
génesis inflamatoria.
16. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno
mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un
paciente que necesita dicho tratamiento.
\newpage
17. Un compuesto de Fórmula (IB)
en la
que:
- R^{1}
- es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{5};
- R^{4}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, amino u oxo;
- R^{5}
- es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquil C_{1}-C_{5}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo; y
- R^{6}
- es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-haloalquilo C_{1}-C_{8}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8}, carbociclo-alquenilo C_{2}-C_{8}, aril-alquenilo C_{2}-C_{8}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{8} o heteroaril-alquenilo C_{2}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, fenoxi, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5} en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
no pudiendo ser R^{6}
trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
18. El compuesto de Fórmula (IB) según la
reivindicación 17, en el que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{4}
- es CH_{2};
- R^{5}
- es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanilpiridinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo o trifluorometilo; y
- R^{6}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquenilo C_{2}-C_{3}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{3}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio C_{1}-C_{3}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
19. El compuesto de Fórmula (IB) según la
reivindicación 17, en el que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, piridilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo o ciano;
R^{2} y R^{3} son cada uno metilo;
- R^{4}
- es CH_{2};
- R^{5}
- es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, ciano o trifluorometilo; y
- R^{6}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-metil- o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o hidroxi,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
20. El compuesto de Fórmula (IB) según la
reivindicación 17, en el que:
- R^{1}
- es tienilo, fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
21. Un compuesto según la reivindicación 17,
seleccionado de:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(1H-indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(1H-indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
2-Ciclohexilmetil-1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol;
2-Ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metil-pentan-2-ol;
7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-(indol-2-ilmetil)-7-metiloctan-5-ol;
2-(Bencimidazol-2-ilmetil)-4-metil-4-(pirrol-1-il)pentan-2-ol;
1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(quinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-ciano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
22. Un compuesto según la reivindicación 21,
estando el compuesto seleccionado de:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
2-Ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(quinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-ciano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
y
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
23. Un compuesto según la reivindicación 22,
estando el compuesto seleccionado de:
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros, solvatos,
sales, ésteres o
amidas.
24. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según una de las
reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
25. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para modular la función del receptor de
glucocorticoides en un paciente.
26. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno
mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un
paciente que necesita dicho tratamiento.
27. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno
seleccionado de: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades
cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades
neurológicas, tumores suprarrenales y pituitarios y glaucoma en un
paciente que necesita dicho tratamiento.
28. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar una enfermedad caracterizada por
procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente
que necesita dicho tratamiento.
29. El uso según la reivindicación 28, en el
que la enfermedad se selecciona de: (i) enfermedades del pulmón;
(ii) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades
de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv)
enfermedades por vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi)
enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii)
enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas;
(x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades del área del oído,
nariz y garganta (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii)
enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv)
enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de
órganos y tejidos y de injerto contra huésped; (xvii) estados
severos de choque; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de
génesis inflamatoria.
30. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales,
ésteres o amidas, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno
mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un
paciente que necesita dicho tratamiento.
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