TWI326213B - Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof - Google Patents

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Hanke Justus Joachim Harcken Christian
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Kuzmich Daniel
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Riether Doris
Takahashi Hidenori
S Thomson David
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Zindell Renee
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1326213 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於葡萄糖皮質素擬似物或配位體製造此種化 合物之方法，其在醫藥组合物中之料，及其在需要治療 之：患中’調制葡萄糖皮質素受體功能 '治療藉由葡萄糖 皮質素受體功能所媒介之疾病狀態或症狀上之用途及其 他用途。 【先前技術】 葡萄糖皮質素為一種皮質類_ ’其係為肖於免疫系統與 多重器官系統具有深遠作用之内源激素。其會抑制多種免 疫與炎性功能，其方式是抑制炎性細胞活素譬如IL_i、il· 2、IL-6及TNF ’抑制花生四烯酸新陳代謝產物，包括前列 腺素與白三晞素，耗乏Τ_淋巴細胞，及降低黏連分子在内 皮細胞上之表現（1>丄3咖5，（^11.如，1998,24，第557_572頁； P.J.Banes 等人，Trends Pharmacol. Sci·，1993,14,第 436-441 頁）。除了 乓等作用之外，葡萄糖皮質素會刺激葡萄糖在肝臟中產生 ，及蛋白質之分解代謝，於電解質與水平衡中扮演一項角 色，減少鈣吸收及抑制骨胚細胞功能。 内源葡萄糖皮質素之消炎與免疫抑制活性，已刺激合成葡 萄糖皮質素衍生物之發展，包括地塞米松、潑尼松及氫化 潑尼松（L. Parent，1 氣盤皮質素,NJ. Goulding 與 RJ. Flowers (編著）， Boston : Birkhaiiser，2001，第35-54頁）。已發現其可廣泛使用於治 療炎性、免疫及過敏性病症上，包括風濕疾病，譬如風濕 性關節炎、幼年關節炎及關節黏連脊椎炎，皮膚病，包括 84161 1326213 牛皮癖與天疱瘡，過敏性病症，包括過敏性鼻炎、異位性 皮炎及接觸性皮炎，肺症狀，包括氣喘與慢性阻塞肺病（COPD) ，及其他免疫與炎性疾病，包括克隆氏病、潰瘍性結腸炎 、全身性紅斑狼瘡、自身免疫慢性活性肝炎、骨關節炎、 腱炎及黏液囊炎（J. Toogood,葡萄糖皮質棄，N.J. Goulding與 R.J. Flowers (編著），Boston : Birkhauser，2001，第 161-174 頁）。其亦已 被用以幫助防止器官移植上之排斥。 很不幸地，除了葡萄糖皮質素之所要治療作用以外，其使 用係伴隨著許多不利副作用，其中一些可為嚴重且威脅生 命的。其包括流體與電解質平衡上之改變、水腫、體重增 加、高血壓、肌肉虛弱、糖尿病之發展或惡化及骨質疏鬆 症。因此，一種顯示減少副作用分佈形態，同時保持有效 消炎作用之化合物，是特別期望的，尤其是當治療慢性疾 病時。 葡萄糖皮質素之作用係在細胞級次下，藉由葡萄糖皮質素 受體所媒介(R.H. Oakley與J. Cidlowski,葡萄糖皮質素，N.J. Goulding 與 RJ. Flowers (編著）,Boston : Birkhauser，2001，第 55-80 頁）。葡萄 糖皮質素受體為結構上相關胞内受體種類之一員，當與配 位體偶合時，其可充作影嚮基因表現之轉錄因子（R.M. Evans， Science, 1988, 240,第889-895頁）。類固醇受體族群之其他成員， 包括礦物皮質素、黃體酮、雌激素及雄激素受體。除了上 文所提及關於葡萄糖皮質素之作用以外，對此受體族群發 生作用之激素，對身體等穩性、礦物代謝作用、壓力回應 及性特徵之發育，均具有深遠影嚮。葡萄糖皮質素，N.J. 84161 -10- 1326213
Goulding 與 R.J. Flowers (編著），Boston : Birkhauser，2001 .，係據此以 其全文併於本文供參考，以更良好地說明此項技藝之目前 狀態。 負貴有利消炎作用與不想要副作用之分子機制已被提出（ 例如 S. Heck 等人，EMBO J, 1994, IZ，第 4087-4095 頁；H.M. Reichardt 等人，Cell, 1998,沿，第 531-541 頁；F. Tronche 等人，Curr. Opin. in Genetics and Dev.，1998, S，第532-538頁）。許多代謝及心與血管副 作用係被認為是一種被稱為轉移活化作用之過程之結果。 在轉移活化作用中，配位體結合之葡萄糖皮質素受體對核 之移位作用，係接著為結合至葡萄糖皮質素回應元素（GRE) ，在副作用有關聯基因之啟動子區域中，例如，在增加葡 萄糖生產之情況中，為丙酮酸磷酸晞醇酯羧激酶（PEPCK)。 其結果是增加此等基因之轉錄速率，咸信其最後會造成所 發現之副作用。消炎作用被認為是由於一種被稱為轉移壓 制作用之過程所致。一般而言，轉移壓制作用為一種與DNA 結合無關之過程，其係由於抑制NF-kB與AP-1所媒介途徑所 造成，導致向下調節許多炎性與免疫介體。此外，咸信許 多已發現之副作用可能是由於目前可取得之葡萄糖皮質素 與其他類固醇受體之交叉反應性所致，特別是礦物皮質素 與黃體酮受體。 因此，發現葡萄糖皮質素受體之配位體，其係為高度選擇 性，且在結合時，可離解轉移活化與轉移壓制途徑’而提 供具有減少副作用分佈形態之治療劑’是有可能的。用以 測定對於轉移活化與轉移壓制之作用之檢測系統已被描述（ 84161 -11 - 1326213 例如 C.M· Bamberger 與 Η·Μ· Schulte, Eur. J_ Clin. Invest·，2000,補充 3)，第6-9頁）。對於葡萄糖皮質素受體之選擇性，可經由將對 於此受體之結合親和力與其他類固醇族群受體包括上文所 提及者之結合親和力作比較而測得。 葡萄糖皮質素亦會刺激葡萄糖在肝臟中藉由被稱為糖生成 作用之過程之生產，且咸信此過程係藉由轉移活化事件所 媒介。增加葡萄糖生產可使第II型糖尿病更為惡化，因此， 選擇性抑制葡萄糖皮質素所媒介之葡萄糖生產之化合物， 在此適應徵中可具有治療利用性（J.E. Freidman等人，J. Biol. Chem·，1997, 272,第 31475-31481 頁）。 對葡萄糖皮質素受體之新穎配位體，已被描述於科學與專 利文獻中。例如，PCT國際公報WO 99/33786係揭示三苯.基丙 醯胺化合物，在治療炎性疾病上具有潛在用途。pCT國際公 報WO 00/66522係描述非類固醇化合物，作為葡萄糖皮質素受 體之選擇性調節劑’潛在地可用於治療代謝與炎性疾病。pCT 國際公報WO 99/41256係描述葡萄糖皮質素受體之四環狀調節 劑，潛在地可用於治療免疫、自身免疫及炎性疾病°美國 專利5,688,810係描述各種非類固醇化合物’作為葡萄糖皮質 素及其他類固醇受體之調節劑。PCT國際公報WO 99/63976係 描述非類固醇、肝臟選擇性葡萄糖皮質素结抗劑’潛在地 可用於治療糖尿病。PCT國際公報WO 00/32584係揭示非類固 醇化合物，具有消炎活性’及在消炎與代謝作用間之解離 作用。PCT國際公報WO 98/54159係描述具有混合助孕素與雄 激素活性之非類固醇循環地經取代之驢基醯基苯胺類。美 84161 -12· 1326213 國專利4,880,839係描述具有妊娠前活性之醯基醯基苯胺類， 及EP 253503係揭示具有抗雄激素性質之酿基酿基苯胺類。ρ。丁 國際公報WO 97/27852係描述醯胺類，其係為法呢基蛋白質轉 移酶之抑制劑。 一種已發現在結合檢測中會與葡萄糖皮質素受體交互作用 之化合物’可為催動劑或拮抗劑。此化合物之催動劑性質 可於上述轉移活化作用或轉移壓制作用檢測中進行評估。 在藉由可取得葡萄糖皮質素藥物於炎性與免疫疾病中所首正 貫之功效及其不利副作用下，仍然需要具有勝過此類固醇 文體族群之其他成員之選擇性，及轉移活化與轉移壓制活 性之解離作用之新穎葡萄糖皮質素受體催動劑。或者，可 發現此化合物具有拮抗劑活性。如上文所述，葡萄糖皮質 素會刺激肝臟中之葡萄糖生產β因葡萄糖皮質素過量所引 致<增加葡萄糖生產，可加重現有之糖尿病，或觸發潛在 糖尿病。因此，葡萄糖皮質素受體之配位體，已發現其係 為一種拮抗劑，可用於尤其是治療或預防糖尿病。 【發明内容】 本發明係針對式（ΙΑ)化合物
其中： R為芳基或雜芳基，各視情況獨立被—至三個取代基取代， 84161 -13· 1326213 其中R1之各取代基係獨立為Ci-Q烷基、C2-C5烯基、C2-C5 块基、C3 -Cg環燒基、雜環基、芳基、雜芳基、q -C5燒氧 基、C2-C5浠氧基、C2-C5決氧基、芳氧基、酿基、C^-C^境 氧羰基、c! -c5烷醯氧基、q -c5烷醯基、芳醯基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、q -c5 烷胺基羰基氧基、q -c5二烷胺基羰基氧基、q -C5烷醯胺 基、Ci -C5烷氧羰基胺基、q -C5烷基磺醯基胺基、胺基磺 酿基、Ci -C：5烷胺基磺醯基、Ci -C：5二烷胺基磺醯基、鹵素 、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基， 或胺基，其中氮原子係視情況獨立被心-心烷基或芳基單_ 或二取代；或脲基，其中任一個氮原子係視情況獨立被 Ci -C：5烷基取代；或Ci -C：5烷硫基，其中硫原子係視情況被 氧化成亞颯或颯， 其中R1之各取代基係視情況獨立被一至三個選自曱基 、甲氧基、鹵素、羥基、酮基'氰基或胺基之取代基 取代， R與R各獨互為氫或Ci_C5烷基，或化與心和其共同連接之 碳原子一起形成c3-c8螺環烷基環； 汉4叫-(：5燒基、c2-c5稀基或c2_c5块基，各視情況獨立被一 至三個取代基取代， 其中R4之各取代基係獨立為Cl_c3燒基、經基、由素、胺 基或嗣基；及 R5為雜芳基，視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Ci_C5燒基、C2_C5稀基、 84161 • 14- 1326213 炔基' C3 -C8環烷基 '雜環基、芳基、雜芳基、c! -c5烷氧 基、C〗-C5晞氧基、0丨-C5炔氧基、芳氧基、酿基、-C5燒 氧羰基、Ci-Cs烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基談基、胺基談基氧基、q -C5炫•胺基談基氧基、q -C5 二烷胺基羰基氧基、Q -c5烷醯胺基、c! -c5烷氧羰基胺基 、Q -C；5燒基續gS基胺基、胺基績醯基、q -C5垸胺基續酿 基、Q -C5二貌胺基績醯基、鹵素、經基、幾基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基，或胺基 ’其中氮原子係視情況獨立被Ci -C5烷基單-或二取代；或 脱基，其中任一個氮原子係視情況獨立被Cl _c5烷基取代 ;或q -C5烷硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或 石風， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個選自Ci _c3 烷基、-C：3烷氧基、画素、羥基、酮基、氰基、胺基 或三氟甲基之取代基取代， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之另一方面係包括式（IA)化合物，其中： R1為嘧吩基、苯基、莕基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基 、咣基、二氫吲哚基、吲哚基、二氫苯并嘍吩基、苯并 P塞吩基、私并一氧伍圜基、二氫苯并，号嗅基、苯并α号峻 基、苯并異4哇基、苯并峨♦基、苯并咪吐基”奎淋基 、吡哫基 '嘧啶基或吡畊基，各視情況獨立被一至三個 取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Ci_C3燒基、C2_C3缔基、C2_C3 84161 •15- 1326213 炔基、Ci -C3烷氧基、C2-C3烯氧基、q -c3烷醯基、q -c3 烷氧羰基、Ci -c3烷醯氧基、鹵素、羥基、羧基、氰基、 三氟甲基、三氟曱氧基、硝基，或Ci -c3烷硫基，其中硫 原予係視情況被氧化成亞颯或砜， 其中R1之各取代基係視情況獨立被選自〒基、〒氧基 、鹵素、羥基、酮基、氰基或胺基之取代基取代； R2與R3各獨立為氫或c! -c3烷基，或R2與R3和其共同連接之 碳原子一起形成C3-C6螺環烷基環； R4為CH2 ;及 R5為咪吨基、吡啶基、吲哚基、氮吲哚基、二氮吲哚基、 苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、苯并嘍吩 基、嘧吩并吡啶基、嘍吩并嘧啶基、苯并P号唑基、β号唑 并ρ比啶基、苯并ρ塞峻基、〃塞岐并吡啶基、苯并咪唑基、 咪唾并吡啶基、喹啉基或異喹啉基，各視情況獨立被一 至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Cl-C3烷基、C2-C3埽基、苯基 、q -C3燒氧基、甲氧羰基、胺基羰基、Cl _c3烷胺基羰基 、q -C：3二烷胺基羰基、雜環基羰基、氟基、氯基、溴基 、氛基 '三氟甲基，或Cl -c3烷硫基，其中硫原子係視情 況被氧化成亞颯或颯， 其中R5之各取代基係視情況獨立被選自甲基' 甲氧基 、敗基、氯基、溴基、酮基或三氟甲基之取代基取代， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明疋又另一方面係包括式（IA)化合物，其中： 84161 1326213 R為噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、吭基、二氫苯并呋喃 基或苯幷呋喃基，各視情況獨立被一或兩個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基 '鼠基、氯基、溴基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基 或氰基； R與R3各獨立為f基，或r2^r3和其共同連接之碳原子一起 形成螺環丙基環； R4為CH2 ;及 為比啶基、吲C木基、氮吲哚基、苯并吱喃基、呋喃并吡 走基11塞吩并p比咬基、苯并11号也基、苯并咪咏基、ρ奎淋 基或異喳琳基，各視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為甲基、苯基、甲氧羰基、胺 基羰基、曱胺基羰基、二甲胺基羰基、嗎福啉基羰基、 氟基、氯基、溴基、氰基或三氟〒基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之又另一方面係包括式（ΙΑ)化合物，其中：
Rl為苯基、二氫苯并呋喃基或苯并呋喃基，各視情況獨立 被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Ci_c3烷基、C2_C3晞基、C2_C3 炔基' Cl-C3烷氧基、Q-c：3烯氧基、c「c3烷醯基、Ci_c3 烷氧羰基、Ci-q烷醯氧基、鹵素、羥基、羧基、氰基、 三氟曱基、硝基，或Cl_C3烷硫基，其中硫原子係視情況 被氧化成亞颯或砜；及 R2與R3各獨立為氫或Ci_c3烷基， 84161 -17- 1326213 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 下列係為根據本發明之代表性式（IA)化合物： 化合物名稱 化合物結構 1，1，1 -三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-2-(4,6-二甲基p比咬-2-基甲 基）-4-甲基戊燒-2-Sf·
1，1，1·二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-2-(吡啶-2-基甲基）-4-甲基 戊燒-2-醇
三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基 甲基）戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基 甲基）戊烷-2-醇
4-氣基-2-(4,4,4-二氣-3-經基-1，1-二甲基-3-吡啶-2-基甲基丁基）酚
2-(4,5-二甲基嘍唑-2-基曱基）-三氟-4·(5·氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇
84161 -18- 1326213 2-(4,5-二甲基哼唑-2-基甲基）-二氣-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇
三敦-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-曱基-2-(3-甲基吡啶-2-基 甲基）戊烷-2-醇
二氟-4-(5-氣基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(5-甲基p比淀-2-基 甲基）戊烷-2-醇
2-苯并p塞唑-2-基甲基 三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇
1，1，1-三fL -4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(5-苯基苯并吟唑 2-基曱基）戊烷-2-醇
2-参并咬喃-2-基甲基-1，1,1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4_ 甲基戊烷-2-醇
84161 -19- 1326213
84161 -20- 1326213 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1，1· 二甲基-3-(5-曱基苯并哼唑-2- 基曱基）丁基]酚
0H
4-氣基-2-[4,4,4-三氟1 -3-輕基-1，1-二甲基-3-(5-甲基苯并嘧唑-2-基甲基）丁基]齡
0H
1，1,1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-吡 咬-2-基甲基戊炫1 -2-if·
2-(4,6-二甲基吡啶-2-基曱基）-1,1,1-二氣-4-曱基-4-冬基戊燒· 2-醇
1,1,1-三氟1 -4-(5-敦基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-π密淀-4-基甲基戊 烷-2-醇
U，l-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(4-甲基喳啉-2-基 甲基）戊烷-2-醇
84161 -21 - 1326213 1，1，1-三氟1 -4-(5-氣基-2-曱乳苯 基）-4-甲基-2-(卜苯基-lH-p比唑. 3-基曱基）戊烷-2-醇
1，1，1-三氟< -4-(5-氟!基-2-甲氧苯 基）-4-曱基-2-(1-甲基-ΙΗ-咪唑-2-基甲基）戊烷-2-醇
5-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-苯基異哼唑-4-羧酸曱基醯胺
1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱乳；^ 基）-4-甲基-2-吡畊-2-基甲基戊 烷-2-醇
4-(2-烯丙氧基-5-氟苯基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡啶-2-基甲基 戊烷-2-醇
1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-2-(1 H-啕哚-2-基甲基）-4-甲 基戊烷-2-醇
84161 -22- 1326213 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯 基）_4_甲基-2-(3-曱基-1H-4哚-2-基甲基）戊烷-2-醇 V F OH 2-苯并哼唑-2-基曱基-1，1，1-三 氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱 基戊烷-2-醇 \〇 V F OH 1,1，1-三氣-4-(5-敦基-2-甲乳苯 基）-4-甲基-2-嗒畊-3-基曱基戊 烷-2-醇 \〇 (V y F CF3 / 3 II OH 1，1，1-三氣-4-(5-亂基-2-曱乳麥 基）-4-曱基-2-吡啶-3-基曱基戊 烷-2-醇 F OH 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）冰甲基-2-(5-曱基吡啶-3-基 曱基）戊烷-2-醇 ί F OH 1，1，1-三氣-4-(5-氣基-2-甲乳琴 cp3 r〇 基）-4-甲基-2-(1-甲基-1H-4哚-2-基甲基）戊烷-2-醇 F OH \ 84161 -23- 1326213 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-喹啉-2-基甲基戊 烷-2-醇
4-(4-氯苯基）-1，1，1-三氟-4-曱基 2-吡啶-2-基甲基戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氣基-2-甲乳冬 基）-2-(6-氟基吡啶-2-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇
6-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]菸 鹼腈
2-(1Η-4 哚-2-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-曱基戊烷 2-醇
2-(6-氣基-4-三氟曱基p比咬-2-基 曱基）-l，U-三氟-4-(5-氟基-2-甲 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇
84161 -24- 1326213 2-(5-氣基-7-氟基-1H-4哚-2-基 曱基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲 氧苯基）-4-曱基戊炫< -2-醇
4-(3,4-二氯苯基）-1,1,1-三氟-2-(lH-β哚-2-基曱基）-4-甲基戊 烷-2-醇
2-(2,6-二氯吡啶-4-基曱基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧1苯 基）-2-異喳啉-1-基甲基-4-甲基 戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯 基）-2-(1Η-蚓哚-2-基曱基）-4-曱 基戊烷-2-醇
2-[3-(2,6-二氣吡啶-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-經基-1,1-二甲基丁 基]-4-氟基盼
84161 -25 - 1326213
4-氟基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-異4啉-1-基甲基-1,1-二甲基丁 基）酿 F 4-(5->臭基-2,3-二氮苯并p夫喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(1Η-4 哚-2-基 甲基）-4-甲基戊烷-2-醇 Br \uP cf3 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基 )-4-甲基-4-吡啶-2-基戊烷-2-醇 uP H 'H 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(6-甲基-ΙΗ-啕哚-2-基曱基）戊烷-2-醇 F 2-(1Η-苯并咪唑-2-基甲基）-1,1,1-三氟1 -4-(5-氣基-2-甲氧私 基）-4-曱基戊烷-2-醇 \〇 C F f3 /) h山 1，1，1-二氣基-1Η·Ή丨嗓-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇 F 84161 -26- 1326213 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-2-(lH-W 哚-2·基〒基）-4-甲基戊烷-2-醇
1,1，1-三氟-4-(5-氣基-2-曱乳苯 基）-4-甲基-2-(喳啉-4-基曱基） 戊烷-2-醇
4-(2,3-二氫-5-氣基苯并咬喃基-7-基）-1,1，1-三氟-2-(出-4丨哚-2-基 甲基）-4-甲基戊烷-2-醇
二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(2-氯基吡啶-4-基 甲基）戊烷-2-醇
4-(3,4-二氟苯基）-1，1，1_三氟-2-(1H-喇哚-2-基甲基）-4-甲基戊 烷-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-經苯基）-4-甲基-2-(2-氯基p比淀-4-基甲基 )戊烷-2-醇
0H A
84161 -27- 1326213 1,1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(2-氣基吡啶-5-基 甲基）戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(2-氯基喳啉-4-基 曱基）戊烷-2-醇
三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯 基）-4-甲基-2-(1-氧基吡啶-4-基 甲基）戊烷-2-醇
1,1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）_ 4-曱基-2-(2-氯基0奎啉-4-基甲基 )戊燒_2-醇
0H
1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基 )-4-(4-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2- 醇
84161 28- 1326213 4-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-啕哚 2-基甲基）-1,1-二甲基丁基]酚
1，1，1-二氣-2-(5-氣基p朵-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )_4_甲基戊烷-2-醇
1,1，1-三氟-2-(5-曱基-1H-蜊哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇
1，1，1-二氣-2-(7-氣基p朵-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇
4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基 )-4-甲基戊烷-2-醇
2-苯并咪唑-1-基甲基三 氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱 基戊烷-2-醇
84161 -29- 1326213 1，1，1-二氟1 -4-(5-氟基-2-曱氧苯 基）-4-甲基-2-(1-氧基吡啶-2-基 甲基）戊烷-2-醇
1，1，1-三敦-4-(4-氟基-2-甲基苯 基）-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲 基戊烷-2-醇
二氟 -4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(6-氯基苯并咪吃 2-基T基）戊烷-2-醇
1，1，1-三乳-4-(5-乳基-2-甲氧苯 基）-4-曱基-2-(2-氣基p比症-4-基 曱基）戊烷-2-醇
三氣-4-(5-氟基-2-甲乳苯 基）-4-曱基-2-(2->臭基p比咬-4-基 甲基）戊烷-2-醇
1,1，1-三 It -4-(5-ft 基-2-曱氧苯 基）-4-曱基-2-(7-甲基-ΙΗ-啕哚-2-基甲基）戊烷-2-醇
84161 -30- 1326213 1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚. 2-基甲基）戊烷-2-醇
CF,KOH
NIH 1，1，1-三氟-4-甲基-4-喳啉-4-基 2-σ奎林-4-基甲基戊炫-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氣基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(5-三氟曱基-1H-4哚-2-基甲基）戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(7-三氟曱基-1H-4哚-2-基曱基）戊烷-2-醇
三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基甲基）戊烷-2-醇
二氣-4-(5-^ 基-2-甲氧苯 基）-4-T基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基）戊烷-2-醇
84161 -31 - 1326213 1,1,1-三氟-2-喳啉_4·基甲基_3-[1-(2-三氟甲氧苯基）環丙基]丙 -2-醇 1,1,1-三氣-4-(5-1基-2-甲氧苯 基）-4-曱基-2-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基）戊烷-2-醇 2-(5-氯基-6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基甲基）-1,1,1-三鼠-4-(5-鼠基-2-曱氧苯基）-4-曱基戊烷-2-醇 1，1，1-三氟-3-[l-(5-氟基-2-甲氧 苯基）環丙基]-2-(1Η-吲哚-2-基 甲基）丙-2-醇 4-氟基-2-[4,4,4-三氣-3-务基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吲哚-2-基 甲基）丁基]酚 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-^ 基-1H-啕哚-2-基曱基）-3-羥基-1，1-二甲基丁基]酚
84161 -32- 1326213
三氟-2-(6-氟基-1H-苯并咪 唑-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧 苯基）-4-甲基戊燒-2-醇 〇/ C F )H Λ 2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基 甲基）-1，1，1-二氣_4-(5-孰基-2-甲 氧苯基）-4-甲基戊烧-2-醇 F 4-(2,3-二氮私并咬喃-7_基）_ 1，1，1-二氣-4-甲基-2-峻p林-4-基 曱基戊烷-2-醇 4-(5->臭基-2,3-二氫苯并p夫喃-7-基三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇 Br 4-(3-乙基-2-甲氧苯基）-1，1，1-三 氟-4-甲基-2-喳啉-4-基甲基戊 烷-2-醇 OH r^N 3-[1-(2,5-二氟苯基）環丙基]-二氣-2-(111-4丨嗓-2-基甲基 )丙-2-醇 F OH ^ 1，1，1-三氟-3-[l-(4-氟苯基）環丙 基]-2-(1 H-吲哚-2-基甲基）丙-2- 醇 V ? fXjH vcP H H 84161 •33- 1326213
2-乙基-6-(4,4,4-三氣-3-經基-1，1_ 二甲基-3·喳啉-4-基甲基丁基）酚 音 OH 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯 基）-2-(6-氟基-4-甲基-1H-M卜朵-2-基甲基）-4-甲基戊燒-2-醇 F 2-(4,6-二甲基-1H-4 哚-2-基甲 基）-1,1,1-三獻-4-(5-氟基-2-甲氧 苯基>4-甲基戊烷-2-醇 F 4-(3-乙基-2-甲氧苯基）-1，1，1_三 氟-2-(1Η-蚓哚-2-基甲基）-4-甲 基戊燒-2-醇 op 2-乙基-6-[4,4,4-三氣-3-經基-3-(1H-啕哚-2-基甲基）-1,1-二甲基 丁基]酚 ：p3 ^ 2-[3-(6,7-二氣-1H-苯并味吐-2· 基甲基）-4,4,4-二氣-3-髮基-1，1· 二甲基丁基]-4-氟基龄 F
84161 34- 1326213 2-(7-氯基-5-三氟甲基-1H-苯并 咪唑-2-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇
2-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基）-1,1,1 -三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇
1,1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲基苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-4 哚-2-基甲基）-4-(4-氟苯基）-4-曱基戊 烷-2-醇.
基甲基）·4-(3-乳苯基）-4-甲基戊 烷-2-醇
2-[3-(5,7-二曱基-1H-苯并咪唑-2·基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-U-二甲基丁基]-4-氟基酚
84161 -35- 1326213 三氟-4-(3-甲氧苯基）-4-甲 基-2-喳啉-4-基甲基戊烷-2-醇 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基 )-4-(3-甲氧苯基)-4- T基戊烷-2- 醇 !ΙζΡ. 二氟-4-(5-鼠基-2-甲氧苯 基）-4-曱基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇 F ιχΡ —\Η 1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯 基M-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基曱基）戊烷-2-醇 F 1，1，1-三 It -4-(4-氣苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-啕哚-2-基甲基）戊 烷-2-醇 1，1,1-三氟-4-(3-敗苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-啕哚-2-基甲基）戊 烷-2-醇 1,1,1-三氟-4-曱基-2-喳啉-4-基 甲基-4-(3-三氟甲基苯基）戊烷· 2-醇 84161 -36- 1326213 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯 基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基）戊烷-2-醇 F K^CF1 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲 基）戊烷-2-醇 1，1,1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-啕哚-2-基甲 基）戊烷-2-醇 h^cfi 1，1,1-二氟-4-(5-乳基-2-甲基苯 基）-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并 咪吐-2-基甲基）戊炫《 -2-醇 F 3H Λ 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥 基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-3H-苯并咪唑-5-曱腈 \ / CF F 1，1，1-三氟-4-(4-^基-2-曱氧苯 基）-2-(1Η-啕哚-2-基曱基）-4-甲 基戊烷-2-醇 OH ^ 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基 )-4-甲基-4-(3-三氟甲基苯基）戊 烷-2-醇 * 84161 -37- 1326213
1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇 5¾ 5-氟基-2·(4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-喹淋-4-基甲基丁基)酚 OH C 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1Η-叫丨哚 -2-基甲基）丁基]@分 F .CF3 Η 4-(5-溴基-4-氟基-2-甲氧苯基 1，1，丨_二氟-4-曱基-2-ϊ>套琳-4-基 甲基戊烷-2-醇 Br Η 2-(6-氣基-4-甲基-1H-4哚-2-基 曱基）-1，1，1_三氟-4-(5-氟基-2-曱 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇 F 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟J甲基戊基]-4-甲基-1H-峭哚-6-甲月耷 F 84161 -38- 1326213 2-(2-苯基-4-曱基味岭-1-基曱基 三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇
二氟-4-(5-氣基-2,3-二氫苯 并咬喃_7_基甲基-2-ρ奎p林-4_ 基甲基戊烷-2-醇
2-(2-苯基咪唑-1-基甲基）-1，1，1_ 三氟-4-(5-氣基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇
三氟-4-(5-氟基-2,3-二氬苯 并呋喃-7-基）-2-(1Η-啕哚-2-基 甲基）-4-甲基戊烷-2-醇
1,1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二鼠表并p夫喃-7-基）-2-|»查p林-4-基甲基戊烷-2-醇
1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲 )_4_甲基-4-苯基戊烷-2-醇 基
84161 39- 1326213
U，l-三氟-2-(1Η-β哚-2-基甲基 )_4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基）戊烷-2-醇 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯 基）-2-(7-^基-4-甲基丨嗓-2-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇 F 1，1,1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基 )-4-甲基-4-間-甲苯基戊烷-2-醇 3Η Η 1,1,1-三氟-2-(1Η-峭哚-2-基甲基 )_4-曱基-4-莕-2-基戊烷-2-醇 CO^ μΡ CF3 ^ 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基 )_4_曱基-4-鄰-曱苯基戊烷-2-醇 ιχΡ 三氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基 )-4-甲基-4-對-甲苯基戊烷-2-醇 'pcP 〕Η 'Η 4-(2,3-二氫苯并p夫喃-5-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喳啉-4-基 甲基戊烷-2-醇 OH
84161 -40- 1326213
4-(7-漠基-2,3-二氫苯并吱喃-5-基）-l，l,l-三氟-4-甲基-2-II奎I^|木-4-基甲基戊烷-2-醇 Β:^Χ^ )H广N 4-(2,3-二氫苯并咬喃-5-基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基 )-4-甲基戊烷-2-醇 H 1，1，1-三氟-4-(1-甲氧基莕-2-基）-4-甲基-2-喳啉-4-基甲基戊烷-2-醇 A 2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基 -3-喳啉-4-基甲基丁基）萘-1-醇 OH C C0^ 三氟-4-甲基-4-莕-2-基-2-喳啉-4-基甲基戊烷-2-醇 CO^ )H r^N 二氟-4-(5-^ 基-2-甲氧基 苯基）-4-甲基-2-(1 H-吡咯并[3,2-c]说啶-2-基甲基）戊烷-2-醇 F Up 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-4哚-5-曱腈 CN F 84161 -41 - 1326213 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 出-叻卜朵-7-曱月|· F H CN 1，1，1-三氟-2-(1Η-4哚-2-基甲基 )-4-(1-甲氧基茶-2-基）-4-甲基戊 垸-2-醇 txP Cp3 Η 2-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-峭哚-2-基甲基）-1，1-二曱基丁基]莕-1-醇 〇5^ CF3 ^ 1，1，1-三氟1 -4-甲基-2-峻?林-4-基 甲基-4-對-甲苯基戊烷-2-醇 4-口克-8-基-1，1，1-二亂-4-甲基-2_ 喹啉斗基曱基戊烷-2-醇 1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喳 啉-4-基曱基戊烷-2-醇 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡 咬-2-基甲基）丁基]盼 F UCp 'Η 84161 -42- 1326213 4-(6-溴基咣-8-基）-l，l，l-三氟-4-甲基-2-0奎·»林-4-基甲基戊燒-2-醇
4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡 咬-2-基甲基）丁基]酉分
二氣-4-(5-氣基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(1Η-ρ比洛并[3,2_b] 吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇
4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1,1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-b]吡 咬-2-基甲基）丁基]@分
OH
1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇
4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡 咬-2-基甲基）丁基]酿
84161 -43 - 1326213 二氟-4-(3-敦苯基）-4-曱基· 2-(1Η-外匕洛并p，3-c]口比淀-2-基甲 基）戊烷-2-醇 OH \H 1，1，1-三敦-4-(4-氟苯基）-4-甲基-: 2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）戊烷-2-醇 OH \H 4-(2,3-二氮苯并咬喃-7-基）-1，1，1·三氟-4-甲基-2-(1Η-吡咯并 [2,3-(：>比咬-2-基甲基）戊燒-2-醇 /=\ 3H 'H 1，1，1-三氟1 -4-甲基-4-苯基-2-p奎 啉-4-基甲基戊烷-2-醇 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-2-(7-氟基喳啉-4-基甲基）-4-曱基戊烷-2-醇 CF F 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-2-(7-氟 基4啉-4-基甲基）-4-甲基戊烷· 2-醇. 1,1,1-三氟-4-(4-氟苯基）-2-(5-說 基喹啉-4-基甲基）-4-曱基戊烷-2-醇 8d1 -44 - 1326213 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-4-甲基喹 p株-8-基）-4-(4-氣冬基）-4-甲基戊 烷-2-醇 2-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-4哚-3-曱腈 F Dcf> F3 H 2-[4-(2,3-二氮苯并咬喃-7-基）-2· 羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-叫丨嗓-3-甲月貪 /—-0 CxP CF3 'H 2-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·4_ 甲基-1H-4哚-6-甲腈 F 1，U-三氟-4-(2-甲氧苯基）-4-曱 基-2-喳啉-4-基甲基戊烷-2-醇 三氟-2-(1Η-β哚-2-基甲基 )-4-(2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2- 醇 U 01 ixP 2-[4-(5-|t基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-1H-4哚-3-甲月青 F fxP ：F3山
.4S - 1326213 4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-l，l，l-三 氣-4-甲基-2-^ 0林-4-基甲基戊 烷-2-醇 ΐ Br iiXI =h X) 4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-1,1,1-三 氟-2-(1 H-β哚-2-基曱基）-4-曱 基戊烷-2-醇 Br ΐζΡ H ^ 2-(4,4,4-三乳-3-技基-1，1-二甲基 -3-p查淋-4-基甲基丁基）酉分 U，l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊 烷-2-醇 D >C4 0 up 2-[4-(5->臭基-2,3-二氮苯并'7夫喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-1H-啕哚-3-甲腈 Br ϊ!ϊΡ CF3山 4-溴基-2-(4,4,4-三氟-3-起基-1，1· 二甲基-3-4啉-4-基甲基丁基）酚 Br
-^6- 1326213 2-[4-(4·氟基-2-甲氧苯基）-2-藉 基-4-甲基-2-二氟曱基戊基]_ 1H-啕哚-3-甲腈
2-(2-輕基-4-甲基-4-苯基-2-三氟 曱基戊基）-4-甲基-1H-呻哚-6- 甲腈
ΝΙΗ 2-[4-(3-氟苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4-曱基-1H-吲 哚-6-甲腈
ΝΙΗ 2-[4-(4-氣苯基）-2-超基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-曱基-1H-吲 哚-6-甲腈
ΝΙΗ 2-[4-(2,3-二氫苯并咬喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-啕哚-6-甲腈
ΝΙΗ 二氟-4-(4-氣基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(1Η-σ比嘻并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇
三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶·2-基甲基）戊 炫-2-醇
-47 - 1326213
1，1，1 -二象^ -4-(4-敗苯基）-4-甲基· 2-(1Η-ρ比p各并[3,2-c]峨咬-2-基甲 基）戊烷-2-醇 FJ〇^ [Up 4-(2,3-二氫苯并咬喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1Η-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇 /=N 3H \H 2-(2-經基-4-甲基-4-私基-2-二氣 曱基戊基哚-5-甲腈 V ?h CN ixfl 3 H 2-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-峭哚-3-甲腈 3F3 ^ 2-[4-(4-亂苯基）-2-舍基-4-甲基· 2-三氟甲基戊基]-1H-啕哚-3-甲腈 Fi^ £xP 'h 1，1，1-三氣-4-(4-氟!基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(5,6,7,8-四氯峻?林 4-基曱基）戊烷-2-醇 1¾ l-[4-(5-^基-2-曱氧苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-ΙΗ-峭哚-3-甲腈 F CN
-4&- 1326213 1，1，1·三氟-4-(4-氟基-2-f氧苯 基）-4呷基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c] 吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇 /=Ν cf3 ^ 2-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟 曱基戊基）-1Η-吲哚-3-甲腈 F3 H 5-默基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-l，i-二曱基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡 咬-2-基甲基）丁基]酚· CF3 VH 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三敗甲基戊基]· 1H-4哚-5-甲月旁 CN VCp ：F3 ^ 2-[4-(2,3-二鼠丰并咬喃-7-基）-2_ 羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈 CN ZJp ，P3 ^ 2-[4-(3-氣苯基）-2-喪基-4-甲基_ 2_三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 甲腈 CN ：xP ：F3 ^
49 1326213 2-[4-(4-氟苯基）-2-#空基-4-甲基_ 2-三氟甲基戊基]-1H-啕哚-5-甲腈 CN CF3 ^ 2-[4-(5-氣基-2-甲基苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟(甲基戊基]· 1H-吲哚-5-甲腈 F CN ：jfi F3 Η 4-(2,3-二氫苯并咬喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-吲哚-2-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇 CF3 Η 三氟-2-(7-氟基- ΙΗ-Θ丨嗓-2-基甲基）-4-(4-氟基-2-曱氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇 CF3 H 二氣-2-(7-鼠基-111-41 3朵-2-基甲基）-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇 zxfl F3 H 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-2·羥 基4-甲基-2-二氣甲基戊基]_ 1H-吲哚-5-羧酸甲酯 :3 “
50 1326213 l-[4-(2,3-二氮苯并咬喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 1H-啕哚-3-甲腈 CN 〇H ri trNX) 1，1，1-二氟-4-(5-^ 基-2-曱基苯 基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇 T υ^Ν F3 ^ 二氟基-2-甲氧苯 基）-4-〒基-2-(3-甲基-1H-吡咯 并[2,3-cH啶-2-基甲基）戊烷-2-醇 F Ocp F3 ^ 1，1，1-三氟-4-(4-氣基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-4哚-2-基曱基）戊烷-2-醇 0〆 C cf3 txp )H ^ 4-(2,3-二氫苯并咳喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲 基-1H-4哚_2·基甲基）戊烷-2-醇 /一·〇 C CF, txp H \H 二氣-4-(3-甲氧苯基）_4_甲 基-2-(5-三說甲基-1H-4卜朵-2-基 甲基）戊烷-2-醇 w OH ^ -51 - 1326213 2-[2-經基-4-(3-甲氧苯基）-4-甲 基-2-三氟甲基戊基]-1H-啕哚-5-甲腈 CN OH 'H 5-氟基-2-[4,4,4-二氣-3-(7-敦基_ 1H-叫丨哚-2-基甲基）-3-羥基-1，1-二甲基丁基]酚 ?txPF OH 'H 2-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4-甲 基呆-6-甲月青· OH w CF, F 4-乳基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1,1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并 [2,3-c]!7比咬-2-基曱基）丁基]齡 F ϋζΡ H 'H 三氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基 )-4-曱基-4-邊吩-3-基戊烷-2-醇 y 1 1，1，卜二狀基-2·口奎p林-4-基 甲基-4-α塞吩-3-基戊燒-2-醇 5-說基-2-[4,4,4-三象-3-沒基-1,1-二曱基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡 啶-2-基甲基）丁基]酚
-5^-- 1326213
1，1，1-三氣-4-(3-敦苯基）-4-甲基-2-(1Η-ρ比洛并[3,2-c]p比症-2-基甲 基）戊烷-2-醇 9^ F 2-[4-(4-氣基-2-甲氧苯基）-2·超 基-4-曱基-2·二氣甲基戊基]-4-甲基-1H·⑸哚-6-曱月青 3-(4,4,4-三乳-3-經基-1,1-二甲基 -3-P奎p林·4-基甲基丁基）紛 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-(4-三氟甲基-1H-啕哚-2-基甲基）戊烷-2-醇 AV F cf3 OH 4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-1，1，1_三 氟-4-曱基-2-(5-三氟甲基-1H-4哚-2-基甲基）戊烷-2-醇 CF Br ：rCCr" 2-[4-(5-漠基-2-甲氧苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-啕哚-5-甲腈 Br =^rfCrCN
-5V 1326213 2-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-4哚-5-羧酸曱酯 \〇、/ CF ,9 Br 2-[4-(5-|t基-2-甲氧苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三敦甲基戊基]-丨p朵-5-羧酸甲酉旨 . . CF, 9 。- F 4-(2,6-二曱基苯基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喳啉-4-基甲基戊烷-2- 醇 c Uk c F3 h X) 3-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-啕哚-2-基曱基）-1，1-二曱基丁基]酚 iuP OH \H 1，1，1-三敦-4-(5-氟基-2,3-二氮苯 并呋喃-7·基）-4-甲基-2-(1Η·吡 •Up Η 1 -2-醇 拳 l-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-羥 基_4_甲基-2-三氟曱基戊基]_ 1H-吲哚-3-羧酸甲酯
-54- 1326213
4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]-[2-三氟甲基吡啶]-2-基甲基）丁基 ]酿 OH C F H 'H 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基）丁基]酚 0H ( F \H 4-說基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1，1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]-[2-氟基17比咬]-2-基甲基）丁基]酌· OH C F )H 'H 2-[2-幾基-4-(3-甲氧苯基）-4-甲 基-2-三氟曱基戊基]-4-甲基_ 1H-吲哚-6-甲腈 2-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4-甲基-1H-啕哚-6-曱月f Br 2-[4-(4-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-啕 哚-5-甲腈 CN ίΐζΡ dh \H
-55 - 1326213 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）·4-甲基-2-(5-硝基-ΙΗ-Μ丨嗓. 2-基甲基）戊燒-2-醇
2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-4丨哚-5-羧酸醯胺
2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-4丨哚-5-羧酸二甲基醯胺
{2-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-.1H-4哚-5-基}嗎福淋-4-基曱酮
2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-啕哚-6-幾酸甲酯
2-[4-(5-氟基-2-經苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基 哚-6-幾酸曱酯
0H
-56- 1326213 2_[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2·輕 基甲基-2·三氟甲基戊基]_ ΙΗ-啕哚-6-羧酸 F 2·[4·(5-氟基-2-經苯基)-2-經基-4-甲基-2·三氟甲基戊基]·1H_吲 p朵-6-¾酸 F _或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 較佳式（ΙΑ)化合物包括下列： 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(吡啶-2-基甲基）-4-甲基戊 烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(5-苯基苯并呤唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 2-苯并呋喃-2-基甲基-ΐ，ι，ι·三氟_4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-曱基 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2·曱氧苯基）斗甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-2- φ 基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟·4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）-4-甲基 戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-4·(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(3-甲基-1H-啕哚-2- 基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(1-曱基-1H-吲哚-2- 基甲基）戊烷-2-醇； 6-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2·羥基_4_f基·2_三氟甲基戊基]菸鹼 -57- 1326213 腈； 2-(1Η-响哚-2-基甲基）-ΐ，ι，ΐ-三氟冬(4·氟苯基）_4_甲基戊烷_2_醇； 2-(6-氯基-4-三氟甲基吡啶_2·基甲基）-ΐ，ι，ι·三氟-4-(5-氟基-2-甲 氧苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(5-氣基-7-氟基-1H-啕哚-2·基甲基）·ΐ，ι，ι·三氟-4-(5-氟基-2-甲 氧笨基）-4-甲基戊烷_2_醇； 4-(3,4-二氣苯基）-l,i，i_三氟_2·(ιη-4哚-2-基曱基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基）-ΐ，ι，ι_三氟·4-(5·氟基-2-曱氧苯基）-4- 曱基戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基 戊烷-2-醇； 2-[3-(2,6-二氣吡啶-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基 M-敦基盼； 4-氟基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-異喳啉-1-基甲基-1，1-二甲基丁基） 酚； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-吲嗓-2-基甲 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）-4-甲基-4-吡啶-2-基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-2- 基甲基）戊烷-2-醇； 2-(1Η-苯并咪嗅-2-基甲基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4· 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(6-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(5-氟基·2-甲氧苯基）· -58- 1326213 4-甲基戊烷·2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-2-(1Ηβ丨哚·2-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基-2-0奎啉-4-基曱基）戊 烷-2-醇； 4·(2,3_二氫氰基苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲 基）-4-曱基戊燒-2-醇； 三氟_4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4-曱基-2-(2-氣基吡啶-4-基甲 基）戊烷-2-醇； 4-(3,4-二氟苯基^丨上三氟·2_(1Η·吲哚·2_基甲基户μ甲基戊烷_ 2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基)-4-甲基-2-(2-氯基吡啶-4-基甲基） 戊烷-2-醇； 1，1’1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(2-氯基喹啉-4-基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）-4-曱基-2-(2-氯基嗤啉-4-基甲基） 戊烷-2-醇； 1，U·三氟-2-(1Η-哬哚-2-基甲基）-4-(4-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4-[4,4,4-三氟·3-羥基-3-(1H_啕哚·2_基甲基）_u_二曱基丁基]紛； 1，1，1-三氟-2-(5-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-曱基戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(5-甲基-1H-峭哚-2-基曱基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_ 4-甲基戊烷-2-醇； 二氟-2-(7-氟基-ΙΗ-Μ卜朵-2-基甲基）-4-(5-說基-2-甲氧苯基）_ «4161 -59- 1326213 4-甲基戊院-2-醇； 4·(2’3_二氫苯并呋喃-7-基）-U，l-三氟-2-(1Η-4|哚_2_基甲基）-4_ 甲基戊烷-2-醇； 2-苯并咪吐·ι_基甲基_1Λ1_三氟·4_(5_氟基_2_甲氧苯基）-4·甲基 戊烷-2-醇； 三氟-4-(4-氟基-2-甲基苯基）-2·(1Η-啕哚-2-基曱基）-4-曱基 戊烷-2-醇； 1丄1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(6-氯基苯并咪唑-2-基甲基）戊烷-2·醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基·2·甲氧苯基）_4_甲基冬(2-氟基吡啶-4-基甲 基）戊烷：醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_4_甲基-2-(2-溴基吡啶-4-基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(7-甲基-1H-峭哚-2· 基甲基）戊垸> -2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5·氟基·2_曱氧苯基）甲基-2-(4-曱基-ΙΗ-啕哚-2- 基甲基）戊烷-2-醇； l’l’l-三氟-4-(5-氟基·2·甲氧苯基）·4·甲基·2-(5-三氟甲基-1H-吲 哚-2-基甲基）戊烷_2_醇； l’l’l-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(7-三氟曱基-1Η-吲 嗓-2-基曱基）戊燒-2-醇； U，l-三氟-4-(5-氟基_2-甲氧苯基）·4-甲基-2·(7-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 三氟-4-(5-氟基·2·甲氧笨基）_4_曱基-2-(6-三氟曱基-1Η-吲 84161 •60· 1326213 哚-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_4·甲基_2_(6_三氟曱基丨沁苯 并咪唑-2·基甲基）戊烷_2_醇； 2-(5-氯基-6-氟基-1H-苯并咪唑_2·基甲基卜丨丄丨三氟_4 (5氟基· 2-甲氧苯基）·4-甲基戊燒-2-醇； 1，1，1-二氣-3-〇(5·氟基-2-甲氧苯基）環丙基]·2_(1Η•吲哚_2_基甲 基）丙-2-醇； 4-氣基-2-[4,4,4·三氟-3-幾基甲基·3_(4·曱基-1Η_吲哚·2_基 曱基）丁基]酚； 4-氣基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟基_1Η•吲哚_2_基甲基）冬幾基义丨-二 曱基丁基]酚； 1，1,1-三氟-2-(6-氟基-1沁苯并咪唑_2_基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧 苯基)-4-甲基戊垸-2-醇； 2_(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基曱基）-1,^三氟_4-(5-氟基-2-甲氧 苯基）-4-甲基戊烷：醇； 4_(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-喳啉-4-基曱基 戊烷-2-醇； 4-(5->臭基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）七丨山三氟_4_曱基_2_喳啉_4_ 基甲基戊提-2-醇； 4-(3-乙基-2-甲氧苯基卜丨丄丨，三氟·4_甲基·2_喹啉_4_基曱基戊烷_ 2-醇； 二氟-3-[1-(4-氟苯基）環丙基]_2_(ιη-4丨哚_2-基曱基）丙_2-醇； 2-乙基-6-(4,4,4-三氟-3_羥基二甲基_3_喳啉_4•基甲基丁基） 酚； 84161 -61 · 1326213 1，1，1-三氣-4-(5-氟基：甲氧苯基）_2_(6•氟基冬甲基·1H_吲哚·2· 基甲基）-4-甲基戊烷·2-醇； 2-(4,6-二甲基-1Η-啕哚_2_基曱基M，u•三氟_4_(5氟基_2_甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4-(3-乙基-2-甲氧苯基三氟·2·(1Η吲哚_2基甲基）4甲基 戊烷-2-醇； 2-乙基-6-[4,4,4-三氟-3-幾基_3_(1Η_啕哚_2_基甲基甲基丁 基]酚； 2-[3-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑_2-基曱基）_4,4,4_三氟_3_羥基^山二 曱基丁基]-4-氟基酚； 2-(7-氣基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑_2_基甲基卜丨丄丨-三氟·4_(5_ 象基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊燒_2_醇； 2-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基）-ΐ，ι，ι_三氟_4-(5-氟基-2-甲 氧尽基）-4-甲基戊燒·2-δ|·; 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1Η-吲哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-曱基苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-吲哚-2-基甲基）-4-(4-氟苯基）-4-曱基戊 烷-2-醇； 三氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(3-氟苯基）-4-甲基戊 烷-2-醇； 2-[3-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基）-4,4,4•三氟-3-羥基·1，1· 二甲基丁基]-4-氟基酚； 三氟-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 1，1，1_三氟-2-(1Η-β哚-2-基甲基）-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2- 84161 -62- 1326213 醇； 1，1，1-二氣-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2·(1Η-ρ比p各并[^-小比 啶-2-基甲基）戊燒-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(4-曱基卜朵_2_ 基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚、2-基甲基）戊 烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(4-f基-1H-啕哚-2-基甲基）戊 烷-2-醇； 1，1，1-二鼠-4-〒基-2-ρ奎琳-4-基〒基-4-(3-三氟甲基苯基）戊貌_2_ 醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1Η·4 嗓-2-基甲基）戊燒·2-醇； 二氣_4-(4-亂笨基）-4-甲基-2-(5-三氣甲基-1Η-4丨嗓-2-基甲 基）戊烷-2-醇； 1’1，1_二氟-4-(3-^苯基）-4-甲基-2-(5-三氟曱基-1Η·4丨嗓-2-基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(7-甲基-1Η-苯并咪 啥-2-基甲基）戊燒_2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基;)_2-(ih-吲哚-2-基甲基）-4-甲基 戊燒< -2-醇； 1，1，1-三氟-2·(1Η-吲哚：基曱基）-4·甲基-4-(3-三氟甲基苯基）戊 84161 -63 - 1326213 烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基！甲氧苯基）·4·甲 2-醇； 5-氟基-2-(4,4,4·三氟幾基妙工甲 酚； 基-2·喳啉-4-基甲基戊烷 基-3-喹啉-4-基T基丁基） 4-氟基·2·[4,4,4_三氣_3淹基·u二甲基邻-三 2-基甲基）丁基]盼； 4-(5-溴基-4-氟基-2_甲氧苯基•三氟_4_ 基戊烷-2-醇； 甲基-2-4琳-4-基甲 2-(6-氯基-4-甲基_ιΗ_叫丨哚·2-基 氧苯基)-4-甲基戊燒_2-醇； 甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲 2·[4-(5·氟基-2-甲氧笨基）领基_4•曱基丨三氟甲基戊基]_4_甲 基-1Η-啕嗓-6-曱腈； 2-(2-苯基-4-甲基咪吐+基甲基）]山μ三氣停氣基·2_甲氧苯 基M-曱基戊烷-2-醇； 1’1，1-二氟-4-(5-氟基-2,3·二氫苯并呋喃·7_基）_4_甲基_2-喹啉-4- 基甲基戊烷-2-醇； 2-(2-苯基咪唑_ι·基甲基”丄丨-三氟_4_(5_氟基_2甲氧苯基)_4-甲 基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(1Η-啕哚-2-基甲 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-喳啉-4-基甲基戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基)-4-曱基-4-苯基戊烷-2·醇； 84161 • 64· 1326213 1，1，卜三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(7-氟基-4-甲基-1H-4嗓_2_ 基甲基）-4-甲基戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-曱基-4-間-甲苯基戊烷_2•醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基)-4-甲基-4-莕-2-基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-，?丨哚-2-基甲基）-4-甲基-4-鄰-甲苯基戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-2-(111-4丨嗓-2-基甲基)-4-甲基-4-對-甲苯基戊燒_2_酵； 4-(2,3-一虱本并咬喃-5-基）-1,1,1-三氟1 -4-甲基-2-u奎u林-4·基甲基 戊烷-2-醇； 4-(7-’/臭基-2,3-一風尽并咬喃-5-基）-1，1，1-三氟-4-甲基_2_峻b林 基甲基戊烷-2-醇； 4-(2,3-一風麥并吱喃-5-基）-1，1，1-三氟-2-(1Η->»5丨嗓-2-基甲基）_4_ 甲基戊烷-2-醇； 1,1,1-二氟-4-(1-甲氧基莕_2_基）-4-曱基-2-p奎b林-4-基甲基戊燒_2_ 醇； 2-(4,4,4-二氟-3-起基-1，1_二甲基-3-4:淋-4-基甲基丁基）茶·μ醇； 1，1,1-二氟-4-甲基-4-1 -2-基-2-ρ奎》林-4-基甲基戊燒_2-醇；
1，1，1-三氟-4·(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2_C；K 啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]1H_ 啕哚-5-甲腈； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2•三氟甲基戊基]_ih_ 啕哚-7-甲腈； 84161 -65- 1326213 1，1’1-三氟-2-(1Η-吲哚·2_基甲基）-4-(1-甲氧基萘_2_基）_4_甲基戊 烷-2-醇； i 2-[4,4,4-三氟-3-羥基_3_(1Η_σ?丨哚_2_基曱基）_u•二甲基丁基]茶- 1- 醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-2-喳啉-4-基甲基-4-對-甲苯基戊烷_2_醇； 4·咬-8-基-l，l，l-三氟斗甲基_2_喳啉斗基曱基戊烷·2_醇； 1，1，1-二氟-4-曱基-4-苯基-2-喳-林-4-基曱基戊烷-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟·3_羥基-u_二甲基_3_(1h_吡咯并[2,3_c怵啶_ 2- 基甲基）丁基]酴； 4-(6-溴基咣-8-基）-1山1_三氟斗曱基_2·,奎啉斗基甲基戊烷冬醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-輕基-1，1-二甲基·3·(1Η_吡咯并[3,2 c]吡啶_ 2-基甲基）丁基]酚； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-b]吡 症-2_基甲基）戊紀-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-獲基_1，1_二曱基_3_(1H•吡咯并[3,2七风啶 -2-基甲基）丁基]酚； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1H-p比哈并[2,3-b]叶匕 啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟·3-羥基·ι，ι__^甲基_3·(1Η-吡咯并[2,3七]吡啶 -2-基甲基）丁基]酚； 1,1,1-二氣-4-(3-氟私基）-4-甲基-2-(ΐΗ-ι»比嘻并[2,3-c]p比咬-2-基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟笨基）-4-甲基-2_(ih-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）戊烷-2-醇； 84161 -66- 1326213 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基H，Uj氟·4曱基·2(1Η峨咯并〇c] 吡啶-2-基甲基）戊烷_2-醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基·2·喳啉_4_基甲基戊烷·2·醇； l’U-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_(7_氟基喳啉_4_基甲基）_4_甲 基戊燒-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）-2-(7·氟基喹啉_4-基甲基）-4-甲基戊烷_2· 醇； i，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）_2_(5-氟基喹啉-4-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基甲基-2-三氟曱基戊基]_1H_ Θ丨嗓-3-甲腈； 2-[4-(2’3-二氫苯并呋喃_7_基）-2•羥基·4•甲基_2三氟甲基戊基]_ 1Η-吲哚-3-甲腈； 2-[4-(5-氟基-2_甲基苯基）_2_羥基冬甲基_2三氟甲基戊基]冬甲 基-1Η-啕哚-6-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(2-甲氧苯基>4•甲基_2·喹啉斗基甲基戊烷·2_醇； 三氟-2-(1Η·钊哚-2-基甲基）·4_(2_甲氧苯基）_4_甲基戊烷·2· 醇； 2-[4-(5_氟基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基>2-經基甲基心三氟甲基 戊基]-1Η-啕哚-3-甲腈； (5 /臭基2甲氧苯基）一山卜三氟_4_〒基_2_啥林-木基甲基戊燒· 2-醇； 4_(5-漠基甲氧苯基卜1，1，1-三氟-2-(1Η-十果-2-基甲基>4·甲基 戊烷-2-醇； 84161 -67· 1326213 2-(4,4,4-三氟-3-羥基_U_二甲基·3·喳啉_4_基甲基丁基）盼； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊 烷-2-醇； 2-[4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃·7_基>2_羥基冬曱基_2_三氟甲基 戊基]-1Η-啕哚-3-甲腈； 4-溴基-2-(4,4,4-三氟_3_羥基·甲基：喹啉斗基甲基丁基） 酚； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基·4_甲基_2_三氟甲基_戊基]_ιη· 吲哚-3-曱腈； 2-(2·經基-4-甲基斗苯基·2_三氟甲基戊基）_4•甲基· m_啕哚各甲 腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2_羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基]_4•曱基_ιη-吲 嗓-6-曱月耷； 2-[4-(4-氟苯基）_2_羥基_4•甲基_2•三氟甲基戊基]_4_甲基_ιη-啕 嗓-6·甲腈； 2-[4-(2’3-一氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_甲基-2三氟甲基戊基]_ 4-甲基-1Η·吲嗓·6·曱腈； U，1_三I -4-(4_氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基·2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基）戊燒_2_醇； 1Λ1·三氟·4·甲基斗苯基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊 炫;-2-醇； U，1_三氣斗(4_氟苯基M-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c；K啶-2-基甲 基）戊烷-2-g| ; 4_(2’3·一氫苯并呋喃-7-基）-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c] 84161 1326213 吡啶-2-基甲基）戊烷·2·醇； 2-(2-喪基-4-曱基-4-苯基_2-三ι〒基戊基，朵_5·甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）-2-羥基_4-甲基_2_三氟甲基戊基哚·3甲 腈； 2-[4-(4-氟苯基）_2·羥基_4_甲基·2_三氟曱基戊基]_lH-吲哚冬甲 腈； 1，1，1-三氟斗(4-氟基·2·甲氧苯基）_4甲基·2_(5,6,7〆·四氫喳啉_4_ 基甲基）戊烷·2-醇； Η4-(5-氟基-2-甲氧笨基）·2•經基_4-甲基三氣甲基戊基]·ιη_ 4哚-3-甲腈； 1，1，1-三氟邻-氟基_2·甲氧苯基基_2_(1如比略并㈨_小比 啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 2-(2-殘基-4-曱基_4-苯基·2·三氟曱基戊基）·1Η_吲哚_3_甲腈； 5氟基2 [4,4,4 —敗·3每基二甲基_3_(1H_p比咯并[2 3·印比峻_ 2-基甲基）丁基]酚； 2-[4-(4-乳基-2-甲氧苯基）·2_經基_4_τ基_2_三氟甲基戊基]. Θ丨哚-5-甲腈； 氟甲基戊基]- 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2-羥基_4甲基_2-1Η-吲哚-5-甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）錢基冬甲基_2·三氟甲基戊基卿㈤嗓_5·甲 腈； 1Η-吲嗓-5-曱 2-[4_(4_敦苯基）-2-經基I甲基冬王氟甲基戊基]. 腈； 2-[4-(5-敗基-2-甲基笨基峰經基_4_甲基_2三氣甲基戊基邮 84161 -69- 丄⑽213 叫哚-5-甲腈； 4-(2’3-二氫苯并咬喃-7_基）]#三氟_2_(7乳基_m_吲哚_2_基甲 基M-甲基戊燒_2-醇； U，l-三氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(4-氟基-2-甲氧苯基)· 4·曱基戊烷-2-醇； 1’1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-吲哚·2_基甲基）·4_甲基·4·笨基戊烷·2_ 醇； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基] ιη· 吲哚-5-羧酸甲酯； 1- [4-(2,3-二氫苯并呋喃_7•基）_2羝基_4_甲基·2·三氟曱基戊基]_ 1Η-4哚-3-甲腈； 三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_4_甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3_φ比 咬-2-基曱基）戊炫1 -2-醇； 1’1，1-三氟-4-(5-氟基冬曱氧苯基）_4_甲基-2-(3-甲基-1Η-吡咯并 [2,3-c]p比淀-2-基甲基）戊姨^ _2_醇； 1，U-三氟-4-(4-氟基_2_曱氧苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基_1H_,弓丨 嗓-2-基曱基）戊燒-2-醇； 4- (2,3-二氫苯并吱喃_7_基）心丄丨·三氟_4·甲基·2_(5_三氟甲基_lH_ 吲嗓-2-基曱基）戊燒-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(3-甲氧苯基）_4·甲基-2-(5-三氟曱基-1H-吲嗓-2-基 甲基）戊烷-2-醇； 2- [2-羥基-4-(3-甲氧笨基）_4_甲基·2-三氟甲基戊基]_1H_吲哚-5_ 甲腈； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟·3_(7-氟基-1H-M丨哚-2-基甲基）-3-經基_ι卜二 84161 -70- 1326213 甲基丁基]酚； 2-[4-(5-氟基-2-羥苯基>2_羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]_4_甲基_ 1H·»?丨哚-6,甲腈； 4- 氟基-2-[4,4,4-二氟-3-羥基-ΐ，ι_二甲基_3·(3•甲基·1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 1，1’1-二氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲基_4-噻吩-3-基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-2-喳啉_4·基甲基斗嘍吩·3_基戊烷_2_醇； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-U_二甲基_3_(1η_吡咯并[3,2_c]吡啶_ 2-基甲基）丁基]粉； 1，1，1-二氟-4-(3-氟苯基）_4_曱基·2_(1Η-吡咯并[3,2-c]p比啶-2-基甲 基）戊烷-2-醇； 2- [4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_2•經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]斗甲 基-ΙΗ-Μ丨嗓-6-甲猜； 3- (4,4,4-三氟-3-羥基二甲基_3_喳啉斗基曱基丁基）酚； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基_2_曱氧苯基）_4_甲基_2_(4_三氟曱基_1H-吲 哚-2-基甲基）戊烷-2-醇； 4- (5-溴基-2-曱氧笨基三氟斗曱基·2·(5•三氟曱基 哚-2-基甲基）戊烷-2-醇； 2-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基）·2_羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基]·ιη· 啕嗓-5-甲腈； 2-[4-(5-溴基-2·甲氧笨基）：羥基冬甲基_2•三氟甲基戊基]-ιη· Μ丨哚-5-羧酸曱酯； 2-[4-(5-敦基·2-甲氧苯基）趣基_4甲基_2·三氣曱基戊基]_ΐΗ· 叫丨哚-5-羧酸甲酯； 84161 •71 - 1326213 4-(2,6-二甲基苯基）-1,1,1-三氟_4_甲基·2-喳啉冬基甲基戊烷-2_ 醇； 3- [4,4,4-三氟-3-羧基-3-(1Η-吲哚-2-基甲基）-1，1_二曱基丁基]盼； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯 并[2,3-c]p比淀-2-基甲基）戊燒·2-醇；及 1- [4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4·甲基-2-三氟甲基戊基;]_1Η· 吲哚-3-叛酸曱酯 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 更佳式（ΙΑ)化合物包括下列： 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(1Η-峋哚-2-基曱基）-4-曱基 戊烷< -2-醇； 2- (2,6-二氯吡啶-4-基曱基）-ΐ，ι，ι·三氟-4-(5-氟基_2·甲氧苯基）_4· 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱基苯基）-2-(1Η-Μ丨嗓-2-基甲基）-4-曱基 戊燒-2-醇； 2-[3-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基）·4,4,4-三氟-3-幾基-11-二甲基丁基；μ 4-氟基酚； 4- (5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-l，l，l-三氟_2-(ιη-啕哚-2-基甲 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-(1Η·笨并咪唑-2-基甲基）-1，1，1_三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-0奎啉_4_基甲基）戊 烷-2-醇； 84161 -72- 1326213 4-(2,3-二氫_5_氰基苯并呋喃_7·基）-ΐ，ι，ι_三氟_2_(ih-啕哚-2-基曱 基）-4-甲基戊燒-2-醇； 1，1，1·三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(2-氯基吡啶-4-基曱 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）-4-曱基-2-(2-氯基吡啶-4-基甲基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(2-氣基喳啉-4-基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）-4-甲基-2-(2-氯基喹啉-4-基甲基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-(4-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4-[4,4,4-三氟-3-羥基·3_(ιη·吲哚-2-基曱基）-1，1-二甲基丁基]鼢； 1，1’1-三氟-2-(5-氟基-1Η-吲哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2·甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃·7_基）-丨丄丨-三氟_2_(1H_峭哚_2_基甲基）·4_ 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氣-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·4-甲基-2-(2-溴基吡啶-4-基甲 基）戊烷-2·醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基·2-甲氧苯基）_4-甲基-2-(7-甲基-1H·苯并咪 唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 4-敦基·2-[4,4,4-三氟·3-羥基二甲基·3_(4·曱基_1H_^哚_2•基 84161 1326213 甲基）丁基]鼢； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟_3_(7·氟基_1H_^哚_2•基甲基）3•幾基〖 I·二 甲基丁基]酚； 1，1，1-三氟-2-(6-氟基_1Η-苯并咪唑·2_基甲基）斗(5氟基·2甲氧 笨基）-4-甲基戊虎_2_醇； 2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑·2_基曱基）_〗，〗，〖_三氟斗(5_氟基_2曱氧 笨基>4-甲基戊垸_2·醇； 4_(2,3-二氫苯并咦喃-7-基三氟-4-甲基-2-喳啉-4-基甲基 戊燒-2-醇； 4-(5-漠基-2,3-二氫苯并咬喃_7_基H，u_三氟斗甲基_2_喹啉-4· 基甲基戊烷-2-醇； 4-(3-乙基-2-甲氧笨基山μ三氟斗甲基_2_喳啉·4•基甲基戊烷_ 2-醇； 2-乙基-6-(4,4,4-三氟_3·羥基二曱基_3_喹啉_4基甲基丁基） 酚； 2-乙基-6-[4,4,4-三氟_3·羥基_3_(1H_啕哚·2_基甲基•二甲基丁 基]酚； 2-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑_2_基曱基卜丨丄丨·三氟斗(5•氟基·2甲 氧苯基）-4-甲基戊燒_2-醇； 2-[3-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑_2_基甲基）_4,4,4_三氟_3_羥基 二甲基丁基]-4-氟基酚； 二氣-4-(3-甲氧苯基>4_甲基_2喹啉斗基〒基戊烷_2醇， U，l·三氣-2-(1Η-十呆_2·基甲基）邻-甲氧苯基）·4·甲基戊烷_2· 醇； 84161 •74- 1326213 三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-ρ比p各并[2,3-c]p比 啶-2-基甲基）戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基曱基）戊烷-2-醇； 1，U-三氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-嘀哚-2-基甲基）戊 燒-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲p朵-2-基T基）戊 烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-2-喳淋-4-基甲基-4-(3-三氟甲基苯基）戊烷_2_ 醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2·(7-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1’1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_2_(1Η-吲嗓-2-基甲基）_4•曱基 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚_2_基甲基）_4_甲基冰(3_三氟甲基苯基）戊 烷-2-醇； 基-2-喳啉_4_基甲基戊烷_ 1，1，1-三氟-4-(4-氟基_2·甲氧苯基）_4_甲 2-醇； ρ奎啉-4-基甲基丁基） 5-氟基-2-(4,4,4-三氟·3_羥基·〖，丨二甲基_3· 酚； 4-(5_漠基领基·2.甲氧苯基H，u•三氟啊基基甲 基戊烷-2-醇； 基-2-三氟甲基戊基]·4甲 2-[4_(5-氟基_2_甲氧苯基）_2·羥綦4•甲 基-1H-吲哚-6-甲腈； 84161 -75- 1326213 2-(2-苯基-4-甲基咪唑_ι_基甲基三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-。奎啉斗 基甲基戊燒-2-醇； 2-(2-苯基咪唑小基曱基)义丨上三氟_4_(5_氟基_2_曱氧苯基曱 基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(1Η-啕哚-2-基甲 基M-甲基戊垸-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基·4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-4啉·4· 基甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫笨并 咬喃-7-基）戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚·2·基甲基）-4-甲基-4-間-甲苯基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-吲嗓-2-基甲基）-4-甲基-4-莕-2-基戊炫^ -2-醇； 二氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基-4-鄰-甲苯基戊烷·2·醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基·4-對·甲苯基戊烷·2_醇； 4-(2,3-一氫表并吱喃_5_基）_ι，ι，ι_三氟_4_曱基_2_峻„林_4_基甲基 戊烷-2-醇； 4-(7-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_5·基）_i，u•三氟_4甲基·2喹啉·4· 基甲基戊烷-2-醇； 4-(2,3-一氫笨并呋喃_5_基—三氟_2_(1η•啕哚·2·基曱基X 甲基戊烷-2-醇； U，l-三乳-4-⑴甲氧基萘_2•基）·4_甲基_2•喳啉_4•基甲基戊烷_2_ 84161 •76- 1326213 醇； 2-(4,4,4-二氟-3-幾基-1，1_二甲基_3-喹啉·4_基甲基丁基）茶小醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯-2-基-2-s查淋-4-基甲基戊垸_2_醇； 1，U-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2_(1Η_吡咯并[3,2_C；K 淀-2·基甲基）戊燒-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_ 朵-5-甲腈； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-(1-甲氧基莕_2-基）_4_曱基戊 烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-2-喳啉-4-基甲基-4-對-甲苯基戊烷醇； 4-咣-8-基-1，1，1-三氟_4_甲基奎啉斗基曱基戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-P奎淋-4-基曱基戊燒-2-醇； 4-(6-溴基咣-8-基）-1，1，1-三氟_4_曱基_2_喳啉·4_基甲基戊烷·2·醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-b]吡 咬-2-基甲基）戊燒-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2·甲氧苯基）-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡 咬-2-基甲基）戊燒_2_醇； 1，1，1-二氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶·2·基曱 基）戊燒-2-醇； l’l’l-二氟-4-甲基-4-苯基-2-喳啉-4-基甲基戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-(7-氟基喹啉-4-基甲基）-4-甲 基戊垸-2-醇·; 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）-2-(7-氟基喹啉-4-基甲基）_4_甲基戊烷_2_ 醇； 84161 -77- 1326213 1，1，1-一氟-4-(4-氟苯基）-2-(5-氟基喳啉基甲基）_4,甲基戊烷_2_ 醇； 2-[4-(5·氟基-2-曱氧苯基>2•羥基冬甲基_2三氟甲基戊基] ih_ 吲哚-3-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃·7_基）_2_羥基_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-啕哚-3-甲腈； 2-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）·2·羥基斗甲基三氟甲基戊基]斗〒 基-1Η·Μ丨哚-6-甲腈； 1，1，1-二氟-4-(2-曱氧苯基甲基-2-喹啉·4-基甲基戊烷·2_醇； U，l-三氟啕哚·2_基甲基）_4_(2_甲氧苯基）_4甲基戊烷-2_ 醇； 2-[4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4甲基·2_三氟甲基 戊基]-1Η-吲哚-3-甲腈； 4-(5-溴基-2·甲氧苯基H，U_三氟_4_甲基_2喹啉_4_基甲基戊烷_ 2-醇； 4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-ΐ，ι，ι·三氟吲哚_2基甲基）_4_甲基 戊烷-2-醇； 2-(4,4,4-三氟_3_羥基_u_二甲基_3·ρ奎啉斗基甲基丁基）酚： 1，1，1-二氟-4-甲基斗苯基-2-(1Η-吡咯并[2,3_φ比啶_2_基甲基）戊 烷-2-醇； 2-[4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃·7_基）_2•羥基_4_曱基_2•三氟甲基 戊基]-1Η-啕哚-3-甲腈； 4-溴基-2-(4,4,4·三氟_3·羥基·丨，丨·二甲基_3·4啉_4·基甲基丁基） 酚； 84161 •78· 1326213 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃·7·基-三氟_4_甲基·2_(1H_吡咯并[2,3-c] 外匕淀-2-基甲基）戊燒_2-醇； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基羥基斗曱基_2三氟甲基戊基] ih_ 啕哚-3-甲腈； 2-(2-起基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基）_4•甲基411_吲哚_6-甲 腈； 2-[4-(3-氟苯基）-2-羥基-4-甲基：三氟甲基戊基]_4_甲基丨 哚-6-甲腈； 2-[4-(4-氟苯基）_2-羥基_4·甲基·2·三氟甲基戊基]·4_甲基·m_吲 哚-6-曱腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃·7·基）·2·經基_4_甲基_2三氟甲基戊基> 4-甲基-1Η-吲嗓-6-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基_2·甲氧苯基）冬甲基_2_(1Η_吡咯并[2,3小比 淀-2-基甲基）戊垸·2·醇； 1,1,1 一氟4甲基-4-苯基·2-(ΐΗ-ρ比哈并[3,2-c]p比咬-2-基甲基）戊 烷-2-醇； 4-(2,3·一氫苯并呋喃基H，U-三氟-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c] p比淀-2-基甲基）戊燒_2-醇； 2-(2-#主基-4-甲基-4-苯基_2·三氟甲基戊基哚·5_甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2_羥基_4•甲基_2•三氟甲基戊基]_ih-吲哚·3·甲 腈； 2-[4-(4-氟笨基）_2·羥基_4_甲基_2•三氟甲基戊基吲哚_3_甲 84161 -79- 1326213 腈； 三氟斗(4_氟基冬甲氧苯基）_4_甲基_2(5,6,7,8四氫喹啉斗 基甲基）戊烷-2-醇； 1-[4-(5-氟基-2·甲氧苯基）·2_羥基冬甲基·2_三氟甲基戊基]_ιΗ_ 峭哚-3-甲腈； 1，1’1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4·甲基_2_(1H_吡咯并卩，2 c]吡 咬-2-基甲基）戊燒-2-醇； 基-4·曱基·4·苯基·2_三氟甲基戊基腊； 5-氣基-2-[4,4,4-三氣_3_幾基·甲基_3供心各并[2,3♦啶· 2-基甲基）丁基]酚； 2縣氟基·2·甲氧笨基）趣基_4_甲基·2·三氟甲基戊基卿 Θ丨51 朵-5-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_輕基 1Η-吲哚-5-甲腈； -4-f基-2-三氟甲基戊基]， 2-[4-(3-敦苯基）-2-經基·4·甲 腈； 基2-二氣甲基戊基]_ΐΗ-π5丨嗓_5-甲 2-[4-(4-氟苯基）-2-經基_4_甲 腈； 基2-二氟甲基戊基朵-5-甲 2-[4-(5-氟基-2-〒基苯基）_2_幾基 ^哚-5-甲腈； -4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_ 4-(2,3-一風各并咬喃_7_基）·ι，η 基）-4-甲基戊燒-2-醇； 二氟-2-(7-氟基·1Η-吲哚-2-基甲 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-幾基·u· 2-基甲基）丁基]酴； 甲基-3_(1Η_吡咯并[3,2-c]吡咬- 84161 -80- 1326213 1，1，1-三氟-2-(7-氟基·1Η-吲哚-2-基甲基）-4·甲基-4-苯基戊烷-2-醇； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧笨基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基；|_ιη· 啕哚-5-羧酸曱酯； 1- [4-(2,3-二氫苯并呋喃·7-基）_2_羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]· 1Η-吲哚-3-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱基苯基）-4-曱基-2-(1Η-ρ比洛并[2,3-c>比 啶-2-基甲基）戊烷-2·醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧笨基）_4-曱基-2-(3-甲基-1H·吡咯并 [2,3-c]p比唉-2-基甲基）戊炫ι -2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-甲氧苯基）_4_甲基-2-(5-三氟甲基-1H-啕哚-2-基 甲基）戊烷-2-醇； 2- [2-經基-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η·吲哚_5_ 甲腈； 4- 氟基·2-[4,4,4-三氟-3-經基·ι，ι_二甲基·3_(1Η·吡咯并[2,3·φ比啶· 2-基甲基）丁基]盼； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟基-1Η-吲嗓-2-基甲基）-3-經基-1,1-二 甲基丁基]酚； 2-[4-(5-氟基-2-經苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4_甲基_ 1H-啕哚-6-甲腈； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-i，i-二甲基_3·(3_甲基_1H_吡咯并 P，3-c]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 1，1，1-三氟·2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲基斗,塞吩_3_基戊烷_2_醇； 1，1，1·三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基斗噻吩-3-基戊烷-2-醇； 84161 -81 · 1326213 5氟基2-[4,4,4-二氟·3·為基二甲基_3_(1Η^ p各并[3 2_印比啶· 2-基甲基）丁基]鼢； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）_4_甲基_2_(1H_吡咯并[3,2 c]吡啶_2_基甲 基）戊烷-2-醇； 3- (4,4,4-三轨-3-經基]，丨_二甲基·3_峻啉·4·基甲基丁基）紛； 2-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基）_2·羥基·4_甲基·2_三氟甲基戊基]·1Η· 啕哚-5-羧酸甲酯； 2- [4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2·羥基_4_甲基_2-三氟甲基戊基]_1Η_ Η丨哚-5-幾酸甲酯； 4- (2,6-一甲基表基）-ΐ，ι，ι_三氟曱基·2_Ρ奎淋_4_基曱基戊燒_2_ 醇； 3- [4,4,4-三氟-3-¾基-3-(1Η，哚-2-基甲基）-1,1-二甲基丁基]酴； 三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯 并[2,3-cH啶-2-基甲基）戊烷醇； 2-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-M卜朵-6-甲腈； 2-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基）·2_幾基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲 基-1Η-峭哚-6-甲腈； 2-[4-(4-氟基-2-羥苯基）_2·羥基-4-甲基-2·三氟甲基戊基>1Η-吲 哚-5-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(5-硝基-1Η-吲哚·2-基甲基）戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η_ »弓丨哚-5-叛酸醯胺； 84161 -82· 1326213 2-[4-(5-氟基-2-甲氧笨基）·2•羥基·4_f基·2_三氟甲基戊基] ih_ 啕哚-5-羧酸二甲基醯胺； {2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基_4-f基_2·三氟甲基戊基]_1Η· 啕哚-5-基}嗎福啉-4-基甲酮； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基Hh_ 吲哚-6-羧酸甲酯； 2-[4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_羥基冰甲基·2_三氟甲基戊基]·m•吲 哚-6-幾酸曱酯； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_經基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_ 吲11朵-6-叛酸；及 2-[4-(5-氟基-2-羥苯基）·2_幾基_4_甲基-2-三氟甲基戊基；|·1Η-吲 哚-6-羧酸， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明亦提供一種製造式（ΙΑ)化合物之方法
其中R1、R2、R3、R4及R5均如上文定義，此方法包括：
(a)使式（II)酯與適當還原劑，在適當溶劑中反應，以形成式（m) 二醇
III 84161 -83 - 1326213 下反應，以形成式（IV) ⑼使式(m)二醇於適當氧化性分裂條件 酮
III 氧化性 分裂 R1 ;及 R\ HO CF,
R IA (c)使式（IV)酮與適當有機金屬試劑R5R4M，在適當溶劑中反 應，其中M為Li或MgX，且X為Cl、Br或I，以形成式（IA) 化合物
R5R4M R4 一
IV ;或 (a)使式（X)二氟乙醯胺與帶有r2和r3之乙烯基溴化錢，在適 當溶劑中反應，以提供式（XI)三氟甲基烯酮
(b’)使式（XI)三氟甲基烯酮，與從有機金屬試劑R5R4M，其中 Μ為Li或MgX，及銅鹽CuX，其中X為Cl、Br或I，所產生 之適當有機銅試劑，在適當溶劑中反應，以形成式（IV)酮 R1—Μ R2 R3 0ΑΛ CF,
CuX
IV
XI 84161 -84- °^2i3 及進行如上文所述之步驟（c)。 本發明亦針對式（IB)化合物
其中： R為方基或雜芳基，各視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為q-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-C5 炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧 基、C2_C5晞氧基、C2-C5炔;氧基、芳氧基、酿基、Ci_C5：fe 氧羰基、q -C5烷醯氧基、Ci -C5烷醯基、芳醯基、胺基羰 基、Q-Cs垸胺基羰基、Q-Cs二烷胺基羰基、胺基羰基氧 基、烷胺基羰基氧基、q-Cs二烷胺基羰基氧基、q-CI5健醯胺基、q -C5奴氧談基胺基' Q -C5燒基續酿基胺基 、胺基磺醯基' Ci -c5烷胺基磺醯基、q -c5二烷胺基磺醯 基、#素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基 、硝基’或胺基’其中氮原子係視情況獨立被q -C5统基 或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子係視情 況獨立被q -C；5技基取代；或C! -C5燒硫基，其中硫原子係 視情況被氧化成亞颯或戚， 其中R之各取代基係視情況獨立被一至三個選自曱基 、甲氧基、i素、羥基、酮基 '氰基或胺基之取代基 取代， 84161 -85- 1326213 R2與R3各獨立為Ci _C5烷基； 為l Cs、丨元基 -C；5稀基或C2 -C5決基’各視情況獨立被一 至三個取代基取代， 其中R4之各取代基係獨立為Ci _C3烷基 '羥基、画素或酮 基； R5為雜芳基，視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Q-c5烷基、c2-c5稀基、c2-c5 炔基、q-c：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_c5烷氧 基、CyC5烯氧基' (：2·(：5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci C# 氧羰基、C! -C5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基 '二燒 胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl_C5烷胺基羰基氧基、Ci_c5 二烷胺基羰基氧基、c! -C：5烷醯胺基、Ci -C5烷氧羰基胺基 ' C! -〇5燒基績醯基胺基、q -C5燒胺基續酿基、q -C5二燒 胺基磺醯基、画素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基'三 氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基，或胺基，其中氮原子 係視情況獨立被^-心烷基單-或二取代；或脲基，其中任 一個氮原子係視情況獨立被q -C：5烷基取代；或Cl _c5燒硫 基’其中硫原子係視情況被氧化成亞戚或艰， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個選自^ c 燒基、Ci -〇3燒氧基、自素 '經基、g同基、氰基、胺基 或三氟甲基之取代基取代；及 R6為C〖-C8燒基、C2-C8晞基、C2-C8块基、碳環、雜環基、芳 基、雜芳基、碳環-Q -Cs炫《基 '芳基-C^ -Cs燒基、芳基 cs鹵烷基、雜環基-c! -Cs烷基、雜芳基-C：8烷基、碳環_ 84161 •86- 1326213 C2-Cs烯基、芳基-(：2-(：8烯基、雜環基_C2_C8烯基或雜芳基_ C：2 -Cs烯基，各視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R6之各取代基係獨立為c! -C5烷基、c2-C5晞基、C2-C5 炔基、（VC8環烷基、苯基、q-Cs烷氧基、苯氧基、Ci_c5 烷醯基、芳醯基、q-C5烷氧羰基、（^-(^烷醯氧基、胺基 羰基氧基、Ci-C：5烷胺基羰基氧基、Ci_C5:烷胺基羰基氧 基、胺基羰基、q-C5烷胺基羰基、（：1<：5二烷胺基羰基、 q-Cs烷醯胺基、CrC5烷氧羰基胺基、Ci_c5烷基磺醯基胺 基' Ci-Cs烷胺基磺醯基、Cl_C5二烷胺基磺醯基、自素、 羚基、幾基、氰基、酮基、三氟甲基、硝基，胺基，其 中氮原子係視情況獨立被q -c5烷基單·或二取代；或脲基 ，其中任一個氮原子係視情況獨立被Ci -c5烷基取代；或 Q-C：5燒硫基’其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或砜， 其中R6不能為三氟甲基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之另一方面係包括式（IB)化合物，其中： R1為喧吩基、苯基、萘基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基 、咬基、二氫4哚基、蜊哚基、二氫苯并嘧吩基 '苯并 喧吩基、苯并二氧伍圜基、苯并哼唑基、苯并異哼唑基 、苯并17比嗅基、苯幷咪唑基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基 或吡畊基，各視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中Rl之各取代基係獨立為CVC3烷基、c2-c3烯基、c2-c3 块:基' CrQ燒氧基' c2_c3烯氧基、Ci_c3烷醯基、Ci_c3 烷氧羰基、Ci-C：3烷醯氧基、卣素、羥基、羧基、氰基、 84161 1326213 二氣甲基、硝基或G -C3燒硫基，其中硫原子係視..情況被 氧化成亞颯或颯， 其中R1之各取代基係視情況獨立被選自甲基、f氧基 、鹵素、羥基、酮基、氰基或胺基之取代基取代； R2與R3各獨立gCl-C3烷基； R4 為 ch2 ; R5為咪唑基、吡啶基、峭哚基、氮峭哚基、二氮峭哚基、 笨并呋喃基、呋喃并吡啶基' 呋喃并嘧啶基、苯并噻吩 基、違吩并P比咬基 '遠吩并。密喊基、苯并β号吐基、吟峻 并吡啶基、苯并，塞吐基、Ρ塞唾并峨淀基、苯并咪唆基、 米吃并峨咬基、Ρ奎淋基或異Ρ奎淋基，各視情況獨立被一 至三個取代基取代， . 其中R5之各取代基係獨立為Cl_C3烷基、C2_C3烯基、苯基 、q-c：3烷氧基、曱氧羰基、胺基羰基、Cl_c3烷胺基羰基 、Ci -C：3二烷胺基羰基、雜環基羰基、氟基、氣基、溴基 、氰基 '二氟甲基，或Cl _C3烷硫基，其中硫原子係視情 況被氧化成亞砜或砜， 其中R5之各取代基係視情況獨立被選自甲基甲氧基 、氟基、氣基、溴基或三氟曱基之取代基取代；及 R gCVCs烷基、C2_C5烯基、c3_c6環烷基、苯基、環 烷基-Cl-C3烷基、苯基-Ci_C3烷基、苯基卣燒.基、c3· 6裒·充基C2 C3烯基、苯基（2 -C3烯基，各視情況獨立被 ~至三個取代基取代， 其中R6之各取代基係獨立為Ci_C3烷基' C2_C3缔基' 84161 -88· 1326213 炔基、（VC3烷氧基、胺基羰基、Ci_C3烷胺基羰基、 二烷胺基羰基、齒素、羥基、I基、氰基、三氟甲基、 硝基，或q-Qj垸硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞 諷或戚， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明乙又另一方面係包括式(IB)化合物，其中： R1為嘍吩基、苯基、萘基、吡啶基、咣基、二氫苯并呋喃 基或苯并吱喃基，各視情況獨立被一或兩個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為甲基、乙I、曱氧基、乙 氧基、氟基、氣基、溴基、羥基、三氟曱基或氰基； R2與R3各為甲基； R4 為 CH2 ; 為比咬基Μ卜木基、氮㈤嗓基、苯并啥喃基、咬喃并口比 哫基、噻吩并吡啶基、苯并噚唑基、苯并咪唑基、喹啉 基或異喹啉基，各視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R5(各取代基係獨立為曱基、苯基、曱氧羰基、胺 基羰基、甲胺基羰基、二曱胺基胺基羰基、嗎福啉基羰 基、氟基、氣基、溴基、氰基或三氟甲基；及 Μ為C「C5燒基、C3-C6環院基、C3-C6環燒基-曱基-或辛基， 各視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R6之各取代基係獨立為甲基、甲氧基、氣基、氯 基、溴基 '氰基、三氟甲基或羥基， 或其互變異構物、前體藥物 '溶劑合物或鹽。 本發明之又另一方面係包括式（IB)化合物，其中： 84161 -89- 1326213 R1為苯基、二氫笨并吱喃基或苯并吱喃基，各视情況獨立 被一至三個取代基取代’ 其中R1〈各取代基係獨立為Cl_C3烷基、C2_C3烯基、 炔基、Cl-C3烷氧基、CrQ烯氧基、Cl-C3烷醯基、Ci_c3 烷氧羰基、Ci -C3烷醯氧基、_素、羥基、羧基、氰基、 三氟甲基、硝基，或Ci_c3烷硫基，其中硫原子係視情況 被乳化成亞職或諷；及 R2與R3各獨立為Ci_Cyj^基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 下列為根據本發明之代表性式（IB)化合物： -- 也^稱 化合物結構' 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-1-(1Η-啕哚-2-基）-4-甲基戊 燒1 -2-Sf·
5-(5-敗基-2-曱氧苯基）-3-(1Η-叫丨 嗓-2-基甲基）-2,5-二曱基己-3-醇 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）·3-(1Η-4哚-2-基甲基）-5-甲基己-3-醇 2-環己基甲基]-(4,6-二甲基吡 啶-2-基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇
84161 -90- 1326213 2-環己基甲基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-1-(1Η-吲哚-2-基）-4-曱基戊烷-2-醇 7-(5-氟基-2-曱氧苯基）-5-(1Η-峭哚-2·基曱基）-7-甲基辛-5-醇 2-(苯并咪唑-2-基曱基）-4-甲基 -4-0比哈-1-基）戊燒-2-醇 苯并咪唑-2-基）-2-環己基 甲基-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）-3-(苯并 咪唑-2-基甲基）-2,2,5·三甲基 己-3-醇
84161 -91 - 1326213 4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-氟基 甲基啕哚-2-基）-4-曱基 戊烷-2-醇 F UP H 山 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并呋喃 -7-基丨味-2-基）-4-甲基 戊烷-2-醇 pcP i H 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并呋喃 -7-基）-1-〇奎淋-4-基）-4-曱基戊 烷-2-醇 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）小(6-氰基-4-曱基叫丨哚-2-基 )-4-甲基戊烷-2-醇 Χ>φ^〇Ν 〇Η Η F 2·環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基吡咯并[2,3-c] 叶匕淀-2-基）戊燒-2-§f· OMe、, "V F Up Η H 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-環丙基-4-曱基吡 咯并[2,3-c]吡啶-2-基）戊烷-2-醇 Br μρ DH H 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 84161 -92- 1326213 較佳式（IB)化合物包括下列： 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧基苯基）小(1H_啕哚_2_基）_4_甲基戊 燒-2-酵， 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）-3-(吲哚_2-基甲基）-2,5-二甲基己-3-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）_3_(吲哚_2_基甲基)_5-曱基己_3-醇； 卜環己基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_(啕哚_2-基甲基)-4-甲基戊烷 -2-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）_3_(苯并咪唑_2-基甲基）·2,2,5-三甲基己- 3-醇； 4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_氟基甲基小(1Η_啕哚_2_基）_4_甲基戊 烷-2-醇； 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）小卵―吲哚_2_基）_4_曱基戊 烷-2-醇； 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）]七奎啉_4_基）4_曱基戊燒_ 2-醇； 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）小氰基_4_甲基钊哚_2_基）4_ 甲基戊烷-2-醇； 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基_丨_(111_吡咯并[2>c]吡 淀-2-基）戍院-2-Sf*，及 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃·7·基）_2·環丙基_4_甲基小(1H•吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基）戊烷-2-醇 或其互變異構物、釗體藥物 '溶劑合物或鹽。 更佳式（IB)化合物包括： 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）小(1H_吲哚·2_基）·4·甲基戍 84161 -93- 1326213 烷-2-醇；與 2_環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-1-(1Η-ι»比p各并[2,3-c]p比 咬-2-基）戊挽-2-醇； 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明進一步提供製造式（IB)化合物之方法，一種製造式（IB) 化合物之方法
R3 0H
(IB) 其中R1為視情況經取代之2·甲氧苯基，且R2、R3、R4、R5及 R6均如上文定義，此方法包括： (a)使式（XXII)視情況經取代之酚與式（χιπ)氯化丙烯醯，於適 當驗存在下反應，接著經由以適當路易士酸處理，進行 中間物酯之環化作用’以形成式（χιν)内酯
(b)使式（XIV)内酯與適當胺hnrr"反應，接著於適當鹼存在 下’以碘化甲烷處理中間物酚，以形成式（χν)醯胺 84161 -94- 1326213
(C)使式（XV)醯胺與適當有機金屬試劑R0M，在適當溶劑中反 應，其中Μ為Li或Mgx ,且X為C1、Br或！，以形成式(χνι)酮
⑷使式（XVI)酮與適當有機金屬試劑r5r4m，在適當溶劑中 反應’其中Μ為Li或MgX ’且X為Cl、Br或I，以形成式（IB) 化合物
第二種製造式（IB)化合物之方法係包括： (a')使式（XVII)醯胺，與帶有R2和R3之式（χνΐπ)乙烯基漠化鎮 ，在適當溶劑中反應，以提供式（XIX)烯酮 84161 •95· ,0、 CH,
R3 ^2^^^-MgBr XVIII ch3 Χ\χ xvii (b')使式（XIX)_ ’與從有機金屬試·Μ，t巾MU或 離’及銅鹽⑽’其中⑽〜卜所產生之適當 有機銅試劑’在適當溶劑中反應，以形成式㈣酮 R2
Re
CuX
Rs
XIX
XX ;及 (C)使式(XX)銅與適當有機金屬試_r4m，在適當溶劑中 反應，其中Μ為Li或MgX，且X4C1、出或】，以形成 化合物
R5R4M
XX
IB 二面’係將根據本發明之化合物 於明：：、效量，較佳為藥學上有效量之根據本 化5物或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或睡， 及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 —風 發月亦提供-種在病患中調制葡萄糖皮質素受體功能之 84161 -96· 1326213 方法，此方法包括對該病患投予有效量之根據本發明化合 物，或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明進一步提供一種在需要治療之病患中治療藉由葡萄 糖皮質素受體功能所媒介之疾病狀態或症狀之方法，此方 法包括對該病患投予有效量之藥學上可接受之根據本發明 化合物，或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 此外，本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療選自以 下疾病狀態或症狀之方法：第π型糖尿病、肥胖、心與血管 疾病、高血壓、動脈硬化、神經疾病、腎上腺與垂體腫瘤 及音光眼，此方法包括對該病患投予有效量之藥學上可接 受之根據本發明化合物，或其互變異構物、前體藥物、溶 劑合物或鹽。 本發明係提供一種在需要治療之病患中治療其特徵為炎性 、過敏性或增生性過程之疾病之方法，此方法包括對該病 患投予有效量之藥學上可接受之根據本發明之化合物，或 其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。在本發明之一 項較佳具體實施例中，其特徵為炎性、過敏性或增生性過 程之疾病，係選自：（i)肺臟疾病；（ii)風濕疾病或自身免疫 疾病或關節疾病；（iii)過敏性疾病；（iv)脈管炎疾病；（v)皮膚 病；（vi)腎病；（vii)肝病；（viii)胃腸疾病：（ix)直腸病學疾病 ;(X)眼睛疾病；（xi)耳朵、鼻子及咽喉（ENT)區域之疾病；（xii) 神經病學疾病；（xiii)血液疾病；（xiv)腫瘤疾病；（xv)内分泌 疾病；（xvi)器官與組織移植及移植物-對-宿主疾病；（xvii)嚴 重休克狀態；（xviii)取代療法；及（xix)炎性起源之疼痛。在 84161 -97- 1326213 本發明之另一項較佳具體實施例中’其特徵為炎性、過敏 性或增生性過程之疾病係選自：第j型糖尿病、骨關節炎、 Guillain-Baire徵候簇、經皮經管腔冠狀血管造形術後之再狹窄 、阿耳滋海默氏疾病 '急性與慢性疼痛、動脈粥瘤硬化、 再灌注傷荅、骨質耗損疾病' 鬱血性心衰竭、心肌梗塞、 熱傷害、創傷續發之多重器官傷害、急性含膿腦膜炎壞 死性小腸結腸炎’及與血液透析、白血球電泳及粒性細胞 輸血有關聯之徵候簇。 發明進-步提供在需要治療之病患中治療上文所提及疾 錢態或症狀之方法’該方法包括相繼或同時對該病患投 予⑻有效量之藥學上可接受之根據本發明化合物，或其 互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽；與⑼藥學上可接 受之葡萄糖皮質素。 处本發明進—步提供—種在試樣中檢測葡萄糖皮質素受體功 其包括：⑻使試樣與經選擇量之根據本發明化 :物或，、互變異構物、前體藥物、凉劑合物或鹽接觸 =據本發明化合物或其互變異構物、前體藥 :物或：結合至試樣中之葡萄糖皮質素·受體之量。在本發 = 中’係將根據本發明之化合物或 構物 '前體藥物、溶劑合物或鹽以選自以 偵測標記物標識：放射性標識、 、發色圓及旋轉標識。 ㈣-、化學勞光標藏 佈IT 供—種在試樣或病患中使葡萄糖皮質辛受f八 佈成像之方法’此方法包括:⑷使試樣接觸或 84161 •98· 1326213 具有可偵測標記物之根據本發 >轉以仏 月化合物或其互變異構物、 刖體樂物、溶劑合物或鹽；（ ^ „ y. )在試樣或病患中，使用成像 裝置’偵測具有可偵測標記物之 根據本發明化合物或其互 變異構物、前體藥物、溶劑a . 物或鹽結合至葡萄糖皮質素 艾sa之空間分佈與量，以獲得. ☆像’及（c)顯示具有可偵測 標記物之根據本發明化合物或且 Λ其互變異構物、前體藥物、 么劑合物或鹽，結合至在試样由站— 杜Α樣中葡匈糖皮質素受體之空間 分佈與量之影像。在本發明之— 贫』< 項較佳具體實施例中，成 像裝置係選自：放射性賴攝影法、核磁共振成像陳）、 經計算之局部線檢法（CT掃描）或陽電子發射局部X射線 檢法（PET)。 ，本發明亦提供-種在活體外診斷測定試樣中葡萄糖皮質素 焚體功能之套件，纟包含：⑻診斷上有效量之根據本發明 化合物或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽 診斷套件之使用說明書。 發明詳诚 ^ΛΛΜΜ與慣用法夕宕盖 藝者在明白 但是，除非 隨文所附之 意義，且堅 未在本文中詳細定義之術語，應具有由熟諳此 揭示内容與本文之後，對彼等所賦予之意義。 有相反之指定，否則當使用於本專利說明書與 申請專利範圍中時，下列術語係具有所指示之 守下列慣用法。 Α.化學命名法、術語及慣用法 在下文所定義之基團、原子團或部份基團中，碳原子數經 84161 -99- 1326213 常被指定在緊接於基團之前，例如Ci_Ci。燒基係意謂具有i 至10個碳原子之燒基或基團。應用至任何含碳基團之"低碳 ”-詞，係意謂含有！至8個碳原子之基團，按對該基團之適 當方意即環狀基團必須具有至少3個原子以構成環卜一 般而言包含兩個或多個亞基團之基團而言，最後指稱 (基團係為基團連接點，例如"垸基芳η意謂式之 單價基團’而"芳@基"係意謂式心_尬_之單價基團（其中尬 為燒基，而Ar為芳基）。㈣，指稱單價基團之術語之使用 ，在一價基團為適當之情況中，將被解釋為指稱個別二價 基團，而反之亦然。除非另有指日月，否則術語控制與習用 安足原子價之習用定義’係在所有化學式與基團中假設且 達成。 "烷基，'或”烷基團，，之術語係意謂分枝狀或直鏈飽和脂族 烴單彳貝基團。此術語係以下列基團為例’譬如甲基、乙基 、正-丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正-丁基、正-戊基、u· 二甲基乙基（第三-丁基）等。其可縮寫成"Alk，，。 烯基"或''烯基團”之術語係意謂分枝狀或直鏈脂族烴單 4貝基團，含有至少一個碳-碳雙鍵。此術語係以下列基團為 例’譬如乙烯基' 丙烯基、正-丁烯基、異丁燁基、3_甲基 丁 -2-烯基、正-戊晞基、庚稀基、辛稀基、癸婦基等。 炔基或炔基團’之術語係意謂分枝狀或直鏈脂族煙單 價基團，含有至少一個碳-碳參鍵。此術語係以下列基團為 例，譬如乙炔基、丙炔基、正-丁炔基、2_ 丁炔基、3_甲基 丁炔基、正-戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。 84161 -100· 1326213 次；^基，或"次烷基團”之術語係意謂分枝狀或直鏈飽和 月曰秩烴一價基團，具有所指定之碳原子數。此術語係以下 列基團為例’譬如亞甲基、次乙基、次丙基、正·次丁基等 ，且可替代地且相當地於本文中表示為（烷基）_。 "次晞基"或"次埽基團"之術語係意謂分枝狀或直鏈脂族 烴二價基團，具有所指定之碳原子數及至少一個碳-碳雙鍵 。此術語係以下列基團為例，譬如次乙烯基、次丙烯基、 正-次丁晞基等，且可替代地且相當地於本文中表示為·（缔 基)-〇 次炔基"或"次炔基團"之術語係意謂分枝狀或直鏈脂族 —饧基團，含有至少一個碳-碳參鍵。此術語係以下列基 團為例，譬如次乙炔基、次丙炔基、正_次丁炔基、2_次丁 炔基、3-甲基次丁炔基、正-次戊炔基、次庚炔基、次辛炔 基、次癸炔基等，且可替代地且相當地於本文中表示為_(炔 基)-。 统氣基或燒乳基團”之術語係意謂式Aik〇-之單價基團 ’其中Aik為烷基。此術語係以下列基團為例，譬如甲氧基 、乙乳基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二-丁氧基 '第 三-丁氧基、戊氧基等。 ^'乳基' 芳氧基图"之術語係意謂式ArO-之單價基團， 其中Ar為务基。此街#吾係以下列基團為例，譬如苯氧基、 莕氧基等。 "烷羰基"、"烷羰基團"、"烷醯基"或"烷醯基團"之術語 係意謂式AlkC(O)·之單價基團，其中Aik為烷基或氫。 84161 -101 - 1326213 "芳基羰基”、"芳基羰基團”、”芳醯基”或"芳醯基團”之 術語係意謂式ArC(O)-之單價基團，其中Ar為芳基。 ”醯基"或''醯基團”之術語係意謂式RC(O)-之單價基團，其 中R為取代基，選自氫或有機取代基。舉例之取代基包括烷 基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基 等。因此，此等術語係包括烷羰基與芳基羰基。 •'醯基胺基π或"醯基胺基團"之術語係意謂式RC(0)N(R)-之 單價基團，其中各R為取代基，選自氫或取代基。 ”烷氧羰基”或"烷氧羰基團"之術語係意謂式AlkO-C(O)-之 單價基團，其中Aik為烷基。舉例之烷氧羰基包括甲氧羰基 、乙氧羰基、第三-丁氧羰基等。 ”烷胺基羰基氧基”或”烷胺基羰基氧基團”之術語係意謂 式R2NC(0)0-之單價基團，其中各R係獨立為氫或低碳烷基。 ”烷氧羰基胺基”或"烷氧羰基胺基團”之術語係意謂式 R0C(0)NH-之單價基團，其中R為低碳烷基。 ”烷羰基胺基"或”烷羰基胺基團"或”烷醯胺基”或”烷醯胺 基團”之術語係意謂式AlkC(0)NH-之單價基團，其中Aik為烷 基。舉例之烷羰基胺基包括乙醯胺基（CH3C(0)NH-)。 ”烷胺基羰基氧基"或"烷胺基羰基氧基團”之術語係意謂 式AlkNHC(0)0-之單價基團，其中Aik為烷基。 ”胺基”或”胺基團"之術語係意謂-NH2基團。 "烷胺基”或”烷胺基團"之術語係意謂式（Alk)NH-之單價基 團，其中Aik為烷基。舉例之烷胺基包括甲胺基、乙胺基、 丙胺基、丁胺基、第三-丁胺基等。 84161 -102· 1326213 ••二烷胺基或"二烷胺基團"之術語係意謂式（Alk)(Alk)N_之 單價基團，其中各Aik係獨立為烷基。舉例之二烷胺基包括 二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、二丙胺基'乙基丙胺 基等。 "經取代之胺基"或"經取代之胺基團"之術語係意謂式-NR2 4單價基團，其中各R係獨立為取代基，選自氫或特定取代 基（但其中兩個R不能為氫）。舉例之取代基包括烷基、烷醯 基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基 等。 "烷氧羰基胺基"或"烷氧羰基胺基團"之術語係意謂式 Alk0C(0)NH-之單價基團，其中八设為烷基。 脲基或脲基團之術語係意謂式•之單價基團 ，其中各R係獨立為氫或烷基。 ”鹵素”或”鹵素基團"之施_上五w A ^ 術語係意謂氟基、氣基、溴基或 琪基。 "鹵基"一詞係意謂基團之一 > 戍夕個虱原子，係被自素置換。 "鹵烷基"或"鹵烷基图"之 成' ^係思、#胃分枝狀或直鍵飽和 脂族烴單價基團，其中—或 4多個虱原子各獨立被齒原子置 換〇此術語係以下列基團 θ列’譬如氣基甲基、1，2_二溴基 乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碑其 # " 、暴丁基、1-氣基-2-溴基-3-氟基戊 基寺。 "硫基"、"硫基團”. 式-S-之二價基團。 "烷硫基"或”烷硫基團"凌化上 衡晤係意謂式AlkS-之單價基 石足趣"或 硫醚基團"之術語係意謂 團 84161 ' 103, 1326213 ’其中Aik為烷1基。舉例之基團包括甲硫基、乙硫基、正丙 硫基、異丙硫基、正-丁硫基等。 ”磺醯基"或”磺醯基團，，之術語係意謂式_s〇2 _之二價基團。 •'續酿基胺基”或”磺醯基胺基團"之術語係意謂式_s〇2NR_ 之二價基團’其中R為氫或取代基。 ’’胺基磺醯基”或"胺基磺醯基图"之術語係意謂式 之單價基團，其中R各獨立為氫或取代基。 "碳環"或”碳環族基團”之術語係意謂安定脂族3_至15_員 單環狀或多環狀單價或二價基團，僅由碳與氫原子組成， 其可包含一或多個經稠合或橋接之環，較佳為5_至7_員單環 狀或7-至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則碳環可在會 造成安定結構之任何碳原子處連接，且若被取代，則可在 會造成安定結構之任何適當碳原子處被取代◊此術語包括 稼烷基（包括螺環烷基）、次環烷基、環烯基、次環烯基、 環炔基及次環炔基等。 ••環烷基"或”環烷基團"之術語係意謂安定脂族飽和3至 15-員單％狀或多環狀單價基團，僅由碳與氫原子組成，其 可包含一或多個經稠合或橋接之環，較佳為5_至7_員單環狀 或7-至10-員雙環狀環》除非另有指明，否則環烷基環可在 會造成安定結構之任何碳原子處連接，且若被取代，則可 在會造成安定結構之任何適當碳原予處被取代。舉例之環 烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基' 環庚基、環 辛基' 年壬基、環癸基、正宿烷基、金鋼烷基、四氫萘基（ 四氯茶）、1-十氫茶基、雙環并[2.2_2]辛烷基、丨_甲基環丙基 84161 -104- 1326213 、2-甲基環戊基、2·甲基環辛基等。 "環缔基”或，'環埽基團”之術語係意謂 :環狀或多環狀單價基團，具有至少-個碳 由碳與虱原子組成，其可包含一或多個經 ’較佳為5-至7-員單環狀或7_至}。·員雙環狀環。除二： :’否則環晞基環可在會造成安定結構之任 ‘ 接，且若被取代，料在會造以定結構之任何適 子處被取代。舉例之環埽基包括環戊婦基、環己埽：、環 庚^基、環辛烯基、環壬稀基 '環癸«、正@缔基、2-甲 基環戊稀基、2- T基環辛烯基等。 j炔基"或"環炔基『之術語係意謂安^族m員 早環狀或多環狀單價基團，具有至少―個碳.碳參鍵，並僅 由碳與氫原子組成，其可包含—或多個經網合或橋接之環 ’較佳為8_至1〇·員單環狀或12_至15_員雙環狀環。除非另有 指明’否則環块基環可在會造成安定結構之任何碳原子處 連接，且若被取代，則可在會造成钱結構之任何適當碳 原子處被取代。舉例之環炔基包㈣辛炔基、環壬块基、 環癸炔基、2-甲基環辛炔基等。 ”次環燒m我基團”之術語係意謂安定飽和脂族3_ 至15-員單環狀或多環狀二價基固’僅由碳與氫原子組成， 其可包含一或多個經稍合或橋接之環，較佳為5_至7_員單環 狀或7-至10-員雙環狀;哀。除非另有指明，否則環烷基環可 在會造成安定結構之任何碳原子處連接，且若被取代，則 可在會造成安定結構之任何適當碳原子處被取代。舉例之 84161 -105- 1326213 次環烷基包括次環戊基等。 "次環烯基"或"次環烯基團"之術語係意謂安定脂族5_至 15-貝單環狀或多環狀二價基團，具有至少一個碳_碳雙鍵 並僅由碳與氫原子組成，其可包含一或多個經稠合或橋接 之環，較佳為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀環。除非另 有指明’否則次環烯基環可在會造成安定結構之任何碳原 子處連接，且若被取代，則可在會造成安定結構之任何適 當碳原子處被取代。舉例之次環埽基包括次環戊晞基、次 環己烯基、次環庚婦基 '次環辛晞基、次環壬烯基、次環 癸烯基、次正葙烯基、2-甲基次環戊烯基、2_甲基次環辛烯 基等。 "次環块基"或"次環块基團"之術語係意謂安定脂族心至 15-員單環狀或多環狀二價基團，具有至少一個碳-碳參鍵， 且僅由竣$4虱原子組成，其可包含一或多個經稠合或橋接 之環，較佳為8-至10-員單環狀或12_至15•員雙環狀環。除非 另有指明，否則次環炔基環可在會造成安定結構之任何碳 原子處連接，且若被取代，則可在會造成安定結構之任何 適當碳原子處被取代。舉例之次環炔基包括次環辛炔基、 次環壬炔基、次環癸炔基、2_甲基次環辛炔基等。 "方基”或’’芳基團"之術語係意謂6至14個碳原子之芳族碳 環狀單價或二價基團，具有單環（例如苯基或次苯基）或多 重縮合锿（例如萘基或蒽基）。除非另有指明，否則芳基環 可在會造成安定結構之任何適當碳原子處連接，且若被取 代，則可在會造成安定結構之任何適當碳原子處被取代。 84161 -106- 以 υζι j 舉例之芳基包括苯基、苯其 ^ 奈基、蕙'基、菲基、氫印基、印基 、聯苯基等。其可縮寫成"“”。 "雜芳基π或”雜芳基團”之術注 ^ — „ P〇係意明t疋方族5-至14-員 早環狀或多環狀單價或二價基 , 、卷團其可包含一或.多個經稠 &或橋接之環，較佳為5_至7_員 男早％狀或7-至10-貝雙環基團 /有一至四個雜原子在環中，獨立選自1、氧及硫，其 中任何硫雜原子可視情況被氧化，且任何氮雜原子可視情 況被氧化或四級化°除非另有指日月’否則雜芳基環可在會 造成技結構之任何適當雜原予或碳原子處連接，且若被 取代，則可在會造成安定結構之任何適當雜原子或碳原子 處被取代。舉例且較佳雜芳基包括吱喃基、4吩基”比嘻 基、$峻基、噻嗅基、咪吐基、吡吐基、異号吐基、異噻 唑基、呤二唑基、三唑基、四唑基”塞二唑基 '吡啶基、 嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、吲畊基、氮吲呻基、 十朵基、氮十呆基、三氮，㈣基、二氫，㈣基、二氫氮吲 哚基、異吲哚基、氮異吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶 基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡畊基、呋喃并嗒畊基、二氫 苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯 并二氧伍圜基、苯并嘍吩基、嘍吩并吡啶基、嘍吩并嘧啶 基、噻吩并吡畊基、嘍吩并嗒畊基、二氫苯并嘍吩基、二 氫11塞吩并p比淀基、二氫p塞吩并响淀基、^丨吐基、氮^丨峻基 、二氮吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并遠唑基 、塞峻并比咬基、tt塞吐并P密淀基、笨并α号嗤基、巧峻并叫匕 淀基、噚唑并嘧啶基、苯并異哼唑基、嘌呤基、咣基、氮 84161 -107-
1J202U 喳:井基、喳啉基、二氩喳啉基、四氫喳啉基、異喹 、吹=^如林基、四氫異如林基' 和林基、氮心林基 、虱呔畊基、喹唑啉基、氮喹唑啉基 林基、“基、二歲W基、四氣W基、^ 土基K基、料基、啡㈣基及啡十井基等。 音—V ”雖環基團"、”雜環基"或"雜環基團”之術語係 二二非芳族5•至14_員單環狀或多環狀、單價或二價環 σ °或^個&稠合或橋接之環，較佳為5-至7-員單 環員雙環狀環，具有—至三個雜原子在環中， 獨立選自，、氧及硫’其中任何硫雜原子可視情況被氧化 ’且任付氮雜原子可視情況被氧化或四級化。除非另有指 月否則雜％基環可在會造成安定結構之任何適當雜原子 或碳原予處連接’且若被取代，可在會造成安定結構之任 何適當㈣予W原子處被取代1例且較佳雜環包括二 氫㈣基、四氫。比洛基、二氫咐峻基、四氫❹基、六氫 ㈣、嗎福啉基、硫代嗎福琳基、六氫咕呼基、四氫略 喃基、四氫硫代喊喃基、四氫吱喃基、六氫喊淀基、六氫 塔ρ井基等。 "式(I)化合物”一詞與相當措辭，當本文允許日争，係意謂包 含式（ΙΑ)化合&與式⑽化合物之任一個或兩者。 本發月化口 4匆，司與相當措辭，係意謂包含如本文中所 id之式（）化。物’包括其互變異構物、前體藥物 '鹽，特 別是藥學上可接受之鹽’與落劑合物及水合物，在本文如 此允許之處。一般且較佳情％ θ Μ /兄疋，本發明化合物及指稱本 84161 -108- 1326213 :明化合物之化學式，應、明瞭僅包括其安定化合物，而排 除不安定化合即使不安^化合物可能被認為於字面上 被化合物化聲+ % h &、 >二 / 匕0亦然β同樣地，對中間物之指稱， :論其本身是否被請求專利#，係意欲包含其鹽與溶劑合 丄在本文如此允許之處。為清楚m内文允許時， 疋例证有時係指示於本文中’但此等例註純粹是說明性 並非意欲排除其他靠，當内文如此允許時。 選用或視情況"之術語係意謂隨後所述之事件或狀兄 可以或可以不發生，且該描述係包括其中發生該事件或狀 況（情況，及其中未發生之情況。例如，”視情況經取代之 ♦基:係意謂芳基可以或可以不經取代，且該描述係包括經 取代之方基與未具有取代之芳基兩者。 "安定化合物"或"安定結構"之術語係意謂一種化合物， 其係足夠強健而自反應混合物中留存著，#離至有用純度 ’且調配成有效治療或診斷劑。例如，具有"懸垂價鍵"或 為碳陰離子之化合物，不為本發明意欲涵蓋之化合物。 經取代"一詞係意謂在基團或部份基團之一個原子上之任 一個或多個氫，無論是經特別指定與否，係被選自所指示 疋取代基取代，其條件是不超過原子之正常價鍵，且此取 代會造成安定化合物。若一個對取代基之鍵結經顯示係越 過連接環中兩個原子之鍵結，則此種取代基可結合至環上 之任何原子。當列示一個取代基，而未顯示此種取代基結 合至化合物之其餘部份所經由之原子時，則此種取代基可 經由此種取代基中之任何原子結合。例如，當取代基為六 84161 -109- 1326213 氫峨σ井基、六氫吡啶基或四唑基時，除非另有指定，否則 此種六氫吡畊基、六氫吡啶基或四唑基可經由此種六氫吡 °井基、六氫〃比啶基或四唑基中之任何原予，結合至本發明 化合物之其餘部份。一般而言，當任何取代基或基團在任 何組成或化合物中出現超過一次時，其在各存在處之定義 係與其在每一個其他存在處之定義無關。因此，例如，若 顯示一個基團被〇至2個R5取代，則此種基團係視情況被至 高兩個R5基團取代，且R5在每一存在處係獨立選自可能尺5之 已定義清單。但是，取代基及/或變數之此種組合，只有在 此種組合會造成安定化合物下才可允許。 在一項特殊具體實施例中，"約"或"大約"術語係意謂在 特定數值或範圍之20%内，較佳係在1〇%内，而更佳係在5 %内》 於本文中所述各反應物之產率，係以理論產率之百分比表 7JT 〇 Β•鹽、前體藥物、衍生物及溶劑合物術語與慣用法 前體藥物”或"前體藥物衍生物"之術語係意謂母體化合 物或活性藥物之共價結合衍生物或載體，其係在顯示其藥 理學作用之前’進行至少一些生物轉化。一般而言，此種 月1J體藥物具有代謝上可分裂之基團，並在活體内，藉由例 如血液中之水解作用，迅速轉變而產生母體化合物，且通 $包括母體化合物之酯與醯胺類似物。前體藥物係經調配 而具有經改良化學安定性、經改良病患接納性與順應性、 '.·二改良生物利用率、延長作用期間、經改良器官選擇性、 84161 1326213 經改良調配作用（例如增加之氫溶解度）及/或減少副作用（ 例如毒性）之目的。一般而言，前體藥物本身具有弱或無生 物學活性，且在一般條件下是安定的。前體藥物可使用此 項技藝中已知之方法，容易地製自母體化合物，譬如在皇_ 物設計與發展之教科書，Krogsgaard-Larsen與H. Bundgaard (編著）， Gordon & Breach，1991，特別是第5章：”前體藥物之設計與應用” ;前體藥物之設計，H. Bundgaard (編著），Elsevier，1985 ;前體藥物 :局部與眼用藥物傳輸，K.B· Sloan (編著），Marcel Dekker，1998 ; 酶學方法，K. Widder等人（編著），第42卷，大學出版社，1985,特別 是第309-396頁；Burger氏醫藥化學輿藥物發現,第5版，M. Wolff ( 編著），John Wiley & Sons, 1995,特別是第1卷與第172-178頁及第 949-982頁；前體藥物作為新穎傳輸系統,T. Higuchi與V. Stella ( 編著），Am. Chem· Soc.，1975 ;藥物設計中之生物可逆載體， E.B. Roche (編著），Elsevier, 1987中所述者，其每一件均以其全文 併於本文供參考。 於本文中使用之”藥學上可接受之前體藥物” 一詞，係意謂 本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠醫學判斷之範 圍内，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒 性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著合理利益/風險比，及 對於其所意欲之用途有效，以及在可能之情況下為兩性離 子形式。 ”鹽"一詞係意謂母體化合物之離子形式，或母體化合物與 適當酸或鹼間之反應產物，以製造母體化合物之酸性鹽或 鹼鹽。本發明化合物之鹽可藉習用化學方法，自含有鹼性 84161 -111 - 1326213 或酸性部份之母體化合物合成 由態鹼或酸母體化合物，與化 成鹽之無機或有機酸或鹼，在 中反應而製成。 。一般而言，鹽係經由使自 學計量或與過量所要之可形 適當溶劑或溶劑之各種組合 "藥學上可接受之鹽"一詞係意謂本發明化合物之鹽，立係 在安全可靠醫學判斷之範心，適用於與人類及低等動物 之：織接觸’而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴 隨著合理利益/風險比，—般為水或油溶性或可分散性，及 對於其所意欲之用途有效。此術語包括藥學上可接受之酸 加成鹽與藥學上可接受之鹼加成鹽。t本發明化合物可以 自由態鹼與鹽形式使用時，於實用上，此鹽形式之使用係 相當於此驗形式之使用。適當鹽之清單可參閱例如s M Birge 等人，J.Pharm.Sci.，1977，紙第卜19頁，其係據此以其全文併於 本文供參考。 "藥學上可接受之酸加成鹽，，一詞，係意謂保持自由態鹼之 生物有效性與性質之鹽類，且其在生物學上或在其他方面 不會是不期望的，以無機酸類及有機酸類形成，該無機酸 類譬如鹽酸、氫溴酸、氫琪酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、 磷酸等，該有機酸類，譬如醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、 己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲 酸、2-乙醯氧基苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、桂皮酸 、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘 油鱗酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、反丁烯二酸' 2-經基 乙垸績酸（經乙續酸）、乳酸、順丁蹄二酸、輕基順丁晞二 84161 • 112· 1326213 酸、韻果酸、丙二酸、苯乙醇酸、三甲苯磺酸、甲烷磺酸 、茶續酸、於鹼酸、2_莕磺酸、草酸、雙羥莕酸、果膠酯酸 '苯基醋酸、3·苯基丙酸、苦味酸、三甲基醋酸、丙酸 '丙 嗣酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對-甲苯 績酸、十一燒酸等。 "藥學上可接受之鹼加成鹽"一詞，係意謂保持自由態酸之 生物有效性與性質之鹽類，且其在生物學上或在其他方面 不會是不期望的，以無機鹼形成，譬如氨，或銨或金屬陽 離子譬如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳'鋁等之 虱氧化物、碳酸鹽或重破酸鹽。特佳者為錄、鉀、鋼、#5 及鎂鹽。衍生自藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽類，包括 以下物質之鹽，一級、二級及三級胺類，四級胺化合物， 經取代之胺類’包括夭然生成之經取代胺類，環狀胺類及 驗性離子交換樹脂，譬如甲胺、二曱胺、三曱胺、乙胺、 二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二 乙醇胺' 2-二曱胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、 離胺酸 '精胺酸、組胺酸、咖啡驗、海巴胺、膽驗、甜菜 鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、 7T虱卩比唯、六氫P比淀、N-乙基六氫P比淀、四甲基铵化合物、 四乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基六氫吡啶、 N-甲基嗎福啉、二環己基胺、二苄胺、N，N-二芊基苯乙胺、 1-麻黃胺、Ν，Ν·-二芊基乙二胺、聚胺樹脂等。特佳有機無毒 鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽 驗及咖啡驗。 84161 • 113· 1326213 "溶劑合物”一詞係音增 缔合作用，或藉由溶V(例ΓΓ 一或多個溶劑分子之物理 乙醇或醋_成之可變：二(1)=^ 作用可涉及不同程度之離子：複““此物理缔合 某此度《離予性與共價鍵結，包括氫鍵。在 .^ 此夠隔離，例如當—或多個溶劑分 子被併入結晶性固體之晶格一 劑不會干擾溶質之生物學活…:5 ’所選擇之溶 β /合剑&物係涵蓋溶液相與 可早離之溶劑合物兩者。代表性錢合物包括水合物、乙 醇化物、甲醇化物等。 ”水合物"-詞係意謂其中溶劑分子為Η20之溶劑合物。 如下文所討論之本發明化合物，係包括其自由態鹼或酸、 其鹽、溶劑合物及前體藥物，五可包含經氧化之硫原子或 四級化氮原子在其結構中，惟並未明確地 別是其藥學上可㈣之形式。此„4,特収藥學上5 接文 < 形式，係意欲被隨文所附之_請專利範圍所包含。 C.異構物術語與慣用法 異構物"一詞係意謂具有相同數目與種類之原子之化合物 ，且因此具有相同分子量，但關於原子在空間中之排列或 組態則不同。此術語包括立體異構物與幾何異構物。 互體異構物”或"光學異構物"之術語係意謂安定異構物 ，其具有至少一個對掌性原子或限制旋轉而導致垂直不對 稱平面（例如某些聯苯類、丙二埽類及螺化合物），並可使 平面偏極光旋轉。由於不對稱中心及其他化學結構存在於 本發明化合物中，其可導致立體異構現象，故本發明意欲 84161 -114· 1326213 涵蓋互體異構物及其混合物。本發明化合物及其鹽係包含 不對稱碳原子，且因此可以單一立體異構物、外消旋物: 及以對掌異構物與非對晚異構物之混合物存在。典型上， 此種化合物係被製成外消旋混合物。但是若需要：此種 化合物可被製備或單離成純立體異構物，意即成為個別對 掌異構物或非對映異構物，或成為富含立體異構物之混人 物。正如在下文中所更詳_者，化合物之個別立體昱 構物係下述方式製成，從含有所要對掌中心之光學活性起 始物質合成，或製備對掌異構性產物之混合物，接著為分 離或解析，譬如轉化成非對映異構物之混合物，接著為八 ==亩Γ技術，使用對掌性解析劑，或在對掌： 層析管柱上直接分離對掌異構物。具有特定立體化學之起 =化合物’係為無論是市講可得，或藉由下文所述之方法 氣成’及藉由此項技藝中所習知之技術解析。 ”對掌異構物”一詞係音智一料分 異構物。 ]係“冑彼此為不可重錢像之立體 "非對映立體異構物"或"非對映 學異構物，其不為彼此之鏡像β U意明光 外仏昆合物.·或”外消旋物"之術語係意謂 份〈個別對掌異構物之混合物。 寺邵 "非外消旋混合物詞係意謂含有 異構物之混合物。 伪疋個別對掌 幾何異構物”一詞係意謂安里 、 雙鍵（例#順式-2-丁埽盘式. ”係由於限制環繞 、反式^埽），或在環狀結構中㈧ 84161 -115- 1326213 如:式·1，3·二氣環丁垸與反式]，3_二氣環丁燒）之旋轉自由度 斤L成由於碳-碳雙（烯烴）鍵、C=N雙鍵、環狀結構等可 存在於本發明化合物中，故本發明意欲涵蓋每—種由於環 繞此等雙鍵及此等環狀結構中之取代基排列所形成之不同 安定幾何異構物及其混合物。取代基與異構物係使用順式/ 反式慣用法或使用WZ系統指稱，其中”E" —詞係意謂在雙 鍵相反側上之較高序取代基，而"z，，_詞係意謂在雙鍵同— 側上之較高序取代基。以2異構現象之充分討論純供於 J. Μ-，第 4 版，John Wiley & S〇nS，1992中，其係據此以其全文併於本文供參考。一些下述 實例係表示單一 E異構物、單一2異構物及E/z異構物之混合 物。E與Z異構物之測定，可藉由分析方法達成，譬如χ射 線結晶學、1 H NMR及13 C NMR。 一些本發明化合物可以一種以上之互變異構物形式存在。 如上文所述，本發明化合物係包括所有此種互變異構物。 此項技藝中習知化合物之生物學與藥理學活性，對化合物 之互體化學係為敏感的。因此’例如’對掌異構物經常顯 示顯著不同之生物學活性’包括在藥物動力學性質上包 括新陳代謝作用、蛋白質結合等’及在藥理學性質上，勺 括所顯示之活性類型，活性、毒性之程度等之差異心 ，熟諳此藝者將明瞭，一種對掌異構物當相對於另一種對 掌異構物為富含’或當與另一種對掌異構物分離時，可較 具活性或可顯示有利作用。此外’熟諳此藝者將知道如何 自此揭示内容與先前技藝之知識，分離、濃化或選擇性地 84161 -116· 1326213 製備本發明化合物之對掌異構物。 因此’雖然可使用藥物之外消旋形式，但其經常比投予等 量對掌異構上純之藥物較不有效；事實上，在一些情況中 ’一種對掌異構物可為藥理學上不活性，且僅只是充作單 純稀釋劑《例如，雖然異丁苯丙酸（ibuprofen)已在先前以外消 旋物投予，但已証實只有異丁苯丙酸之s異構物係有效作為 消炎劑（但是’在異丁苯丙酸之情況中，雖然R_異構物為不 活性’但其會在活體内轉化成s_異構物，因此，藥物之外消 旋形式之作用速度係低於純s-異構物）。再者，對掌異構物 之藥理學活性可具有不同生物學活性。例如，s•青黴胺為一 種用於慢性關節炎之治療劑，然而R_青黴胺卻是有毒的。 事實上，一些經純化之對掌異構物具有勝過外消旋物之優 點，因已報告經純化之個別異構物，與外消旋混合物比較 ，係具有較快速之經皮穿透速率。參閱美國專利5，114,946與 4,818,541。
可能有毒之對掌異構物或另一 一種對掌異構物之抑制劑下。 因此，若一種對掌異構物與另一種對掌異構物比較
84161 純對掌異構物或具有所要對掌異構物過量（ee)或對掌 物純度之混合物，其製備係藉由許多方法之— -117- 1326213 性辨識而定，且包括例如使用對掌固定相之層析，對掌選 擇性主體-客體錯合，使用對掌性輔助劑之解析或合成，對 掌選擇性合成，酵素與非酵素動力學解析，或自發性對掌 選擇性結晶化作用。此種方法係一般性地揭示於對掌性分 離技術：實用處理方式（第2版），G. Subramanian (編著），Wiley-VCH， 2000 ; Τ_Ε· Beesley 與 R.P.W. Scott，對掌性層析，John Wiley & Sons, 1999 ;及 Satinder Ahuja，藉層析之對掌性分離，Am. Chem. Soc., 2000 ° 再者，有同樣地習知之方法，用於對掌異構物過量或純度 之定量，例如GC、HPLC、CE或NMR，及用於絕對組態與構 形之指定，例如CD 0RD、X-射線結晶學或NMR。 一般而言，化學結構或化合物之所有互變異構形式與異構 物形式及混合物，無論是個別幾何異構物或立體異構物或 外消旋或非外消旋混合物，均為所意欲的，除非特定立體 化學或異構物形式係明確地指示於化合物名稱或結構中。 D.醫藥投藥與診斷及治療術語與慣用法 "病患”一詞包括人類與非人類之哺乳動物。 "有效量"一詞係意謂根據本發明化合物之量，就其被投藥 或使用而論，其係足以達成所要之作用或結果。依内文而 定，有效量一詞可包括或與藥學上有效量或診斷上有效量 同義。 "藥學上有效量"或”治療上有效量"之術語，係意謂根據 本發明化合物之量，當其被投予有需要之病患時，係足以 達成該化合物對其具有利用性之疾病狀態、症狀或病症之 治療。此種量係足以引出研究人員或臨床家所尋求之組織 84161 -118- 丄J丄 、系統或病患之生物璺洸M風 土奶子或醫學回應。構成治療上有效量之 據本發明化°物量’係依-些因素而改變，譬如化合物 ^其生物學活性、用於投藥之組合物、投藥時間、投藥途 化D物排泄速率、治療延續時間、被治療疾病狀態或 病症之類型及其嚴重性、與本發明化合物合併或同時使用 4物，及病患之年齡、體重、—般健康狀態、性別及飲 食此種也療上有效量可例行性地由一般熟諸此藝者關於
其自知識 '先前技藝及本揭示内容做決定。
/斷上有效量一同係意謂根據本發明化合物之量，當其 用於v斷方法、裝置或檢測時，係足以達成該診斷方法 、裝置或檢測所必須之所要診斷效果或所要生物學活性。 ^種量係足以在診斷方法、裝置或檢測中引出生物學或醫 子回應纟可包括在病患或在活體外或活體内組織或系統 中（生物學或醫學回應，其係為研究人員或臨床家所尋求 的。構成診斷上有效量之根據本發明化合物量，係依-些 因素而改夂’譬如化合物及其生物學活性，所使用之診斷 方法裝置或檢測’用於投藥之組合物、投藥時間、投藥 化口物排泄速率、投藥延續時間、與本發明化合物 二併或同時使用〈藥物及其他化合物，而若病人為診斷投 藥之對象’則為病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別 食此種0斷上有效量可例行性地由一般熟諳此藝者 關於其自有知識、先前技藝及本揭示内容做決定。 "調制"一詞係意謂化合物藉由例如結合及刺激或抑制葡萄 糖皮質素受體功能回應，以改變葡萄糖皮質素受體功能之 84161 •119· 1326213 能力。 在描述根據本發明化合物之内文中，"調制劑"一詞係意謂 調制葡萄糖皮質素受體功能之化合物。因此，調制劑包括 但不限於催動劑、部份催動劑、拮抗劑及部份拮抗劑。 在描述根據本發明化合物之内文中，"催動劑” _詞係意謂 田結合至葡萄糖皮質素受體時，會加強或増加葡萄糖皮質 素受體功说之化合物。因此，催動劑包括部份催動劑與完 全催動劑。 在描述根據本發明化合物之内文中，”完全催動劑"一詞係 意謂會從葡萄糖皮質素受體引起最大刺激回應之化合物， 即使當有多餘（未被佔用）之葡萄糖皮質素受體存在時亦然。 在描述根據本發明化合物之内文中，II部份催動劑” 一詞係 意謂不能夠從葡萄糖皮質素受體引起最大刺激回應之化合 物，即使在足以使存在之葡萄糖皮質素受體飽和之濃度下 亦然。 在描述根據本發明化合物之内文中，”拮抗劑”一詞係意謂 直接或間接抑制或壓抑葡萄糖皮質素受體功能之化合:: 因此，拮抗劑包括部份拮抗劑與完全拮抗劑。 在描述根據本發明化合物之内文中，"完全拮抗劑"—詞係 意謂會從葡萄糖皮質素受體引起最大抑制回應之化合物， 即使當有多餘（未被佔用）之葡萄糖皮質素受體存在時亦炊。 在描述根據本發明化合物之内文中，„部份拮抗劑,t—詞係 意謂不能夠從葡萄糖皮質素受體引起最大抑制回應之化合 物’即使在m吏存在之葡萄糖皮質素受體飽和之濃度下 84161 •120· 1326213 亦然。 進行治療"或"治療作業"之術語係意謂病患中疾病狀態 之治療’且包括： (1)預防疾病狀態在病患中發生，特定言之，當此種病患 係於遺傳上或其他方面易罹患此疾病狀態，但尚未被 診斷為具有該疾病時； 抑制或改善病患中之疾病狀態，意即遏制或減慢其發 展；或 (出)減輕病患中之疾病狀態，意即造成疾病狀態之復原或 治癒。 式0B)之一般合成方法 本發明亦提供製造式（ΙΑ)化合物與式（ΙΒ)之方法。在所有 圖式中，除非另有指定，否則於下文化學式中之Rl至Μ， 將具有上述本發明之式（IA)中R1至R5之意義；且在適當情況 下，於下文化學式中之…至！^，將具有上述本發明之式即) 中R1至R6之意義。用於製備本發明化合物之中間物係為市 講可得’或容易藉熟諳此藝者已知之方法製成。 最適宜反應條件與反應時間可依所使用之特定反應物而改 變。除非另有指明，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條 件’可容易地由-般熟諳此藝者選定。特定程序係提供於 實驗實例段落中m，若需要則反應進展可藉薄層層 析法(TLC)監控’而中間物與產物可於々膠上藉層析及/或 藉再結晶作用純化。 式⑴化合物可藉由圖式Ϊ中所概述之方法製成。 84,61 -121- 1326213
囷式i 如圖式I中所示，式（π)酯中間物，其中R·為Me或Et，係以 適當還原劑，譬如氫化鋰鋁，在適當溶劑譬如THF或乙瞇中 還原’以產生式（III) 1，2-二醇。1，2-二醇類之氧化性分裂係為 此項技藝中所習知，且可以例如過碘酸或四醋酸鉛，在適 當溶劑譬如甲醇中達成，以提供酮（IV)。酮（IV)與適當有機 金屬試劑R5 R4 Μ，譬如Grignard試劑（M為MgBr或MgCl)或有機 鐘試劑（M為Li) ’在適當溶劑譬如THF或乙醚中反應，提供 所要之式（I)化合物。此種有機鋰試劑與烷基鎂画化物或 Gngnard試劑係為此項技藝中所習知，例如Grignard試劑係易 於經由使其相應之烷基画化物與鎂金屬，在適當溶劑中， 譬如醚或THF，於無水條件下反應而製成。 圖式II係概述可用以獲得式（1)化合物之另一種途徑。
84161 -122· 1326213 R\ PO^/CF 去除保護 R\ HO CF3 e r2^°V —
〇H K OH
Vm I (R4 = -CH(OH)·) 氧化 R3\ P0VCF3 s 去除保護 R\ HO、CF3 , R2i°v ——r2>^Vr 0 o IX I (R« = -C(O)-)
囷式II 在圖式11中’於中間物（π)上之羥官能基係經保護以提供酯 (V) °輕基保護基係為此項技藝中所習知，適當保護基之實 例為甲氧基甲基醚。以適當還原劑譬如氫化鋰鋁，使酯（v) 达原，提供醇(VI)。以氧化劑譬如氯基鉻酸吡錠peg，使醇 (VI) 氧化’提供駿(YJZ)。以適當有機金屬試劑r5m其中Μ為Li 或MgX，且X為α、Br或j，意#帶有尺5之有機链試劑或況㈣ 試劑或烷基鎂卣化物，處理醛，提供醇。藉由標 準方法去除保護，其係依所使用之保護基而定，獲得所要 之式(I)化合物’其中R4為.CH(叫。以氧化劑，譬如pcc或（山卜 三乙酿氧基-1，1-二氫-❻苯并琪氧伍圜部H>酉同使醇⑺職 化成（IX)，接著去除保護，提供所要之式（I)化合物，其中r4 為-C(0)-。 ’、 式（I)化合物亦可藉由圖式冚中所概述之方法製成。 84161 -123· 1326213 f3c
又 Η Η3(Λ0，Η3
HCI F3C f、CH3 CH, X 3
MgBr I Π R1—M R\/R II R5R4M R\ HOwCF3 ——- r1^^cf3 —- R2>-^X.R4.R5 3 CuX 3 Kr' XI IV ,
圖式III 於此途徑中，係使三氟醋酸衧與N，0_二曱基羥基胺鹽酸鹽 ’在驗性條件下偶合，而得三氟乙醯胺（x)(Weinreb醯胺）^使 Weinreb醯胺（X)與帶有r2和r3之乙烯基溴化鎂反應，而得三 敷甲基烯酮中間物（XI)。將三氟甲基缔酮中間物（χι)以有機 銅試劑處理，獲得1，4-加成產物（IV)，該有機銅試劑係辞由 以銅鹽處理，衍生自Gngnard或有機鋰試劑。使此三氣嗣中 間物（IV)與有機金屬試劑R4R5M(如在圖式I中所述者）反鹿， 而得所要之式（I)化合物。 式（I)化合物，其中r4-R5為視情況經取代之苯并咪唆^基 甲基’亦可藉由圖式VI中所概述之程序製成。
1. 鹼 EtOAc
cf3 ~^ 2. 水解 IV
(其中 R5-R4 為 84161 •124-
XII ^26213
圖式IV 4圖式IV中所示’係使二氟甲基酮(IV)與醋酸乙酯，於強 驗存在T 链一異丙基胺（LDA)，在適當溶劍譬如丁册 中反應。使此中間物醋水解’例如經由以含水鹼處理，以 提供樹間物然後’使此謝間物(XII)與視情況 經取代之鄰 •苯二胺，於此Jg # # + 3 Λ π此頁技藝中已知之標準偶合條件下 偶合’例如經由以1-(3-二甲胺其岛龙 V 妝基丙基）_3_乙基碳化二亞胺（EDC) ，於1-羥基苯并=唑存名下 .. 幵一上存在下，在適當溶劑譬如DMF中處理， 以提供化合物（XIII)。藉此項技蓺 议《〒已知又万法進行閉環作 用，例如經由以多礙龄虑？田、Μ ^ 夕拜I處理<酸催化閉環作用， 之式（I)化合物。 奴供所要 式(ΙΒ)化合物可藉由圖式V中所示之程序製成。
围式V 84161 -125- 1326213 在圖式V中，係使經取代之酚（XlV)與帶有R2和R3之氣化丙 烯醯（XV)，於適當鹼譬如三乙胺存在下反應，以提供中間物 醋’其係經由以路易士酸’譬如三氣化鋁，在適當溶劑嬖 如二硫化碳中處理而被環化，提供内酯（XYJ)。將内酯（χνι) 以適當胺HNR"R"，（譬如嗎福啉）處理，以致在所形成之酿胺 (XVII)中，-nr"R"·將在後續反應中充作脫離基。所形成之中 間物酚係經保護，例如經由與琪化甲燒，於適當鹼譬如氫 氧化鉀存在下反應，以形成經保護之酚（ΧΥΠ)，於此情況中 係具有甲氧基。然後，使醯胺與有機金屬試劑（R6 M)，譬如 Grignard試劑（Μ為MgBr或MgCl)或有機鋰試劑（μ為Li)，在適 當溶劑譬如THF或乙醚中反應，以提供酮（χνιπ)。如圖式I最 後步驟中所述，酮（XVIII)與R5R4M之反應，係提供所要之式（ΙΒ) 化合物’其中R1為視情況經取代之甲氧苯基。 在適合多種R1之更一般程序中，吾人可使用類似圖式ΙΠ中 所述之方法。如圖式VI中所示，使用帶有r6之weinreb醯胺， 吾人可採用圖式III中所述之方法，製備所要之式（IB)化合物。
IB
圓式VI 84161 -126· 1326213 製備圖式Ι-IV所示方法中所使用之中間物（IV)之一種替代 方法，係示於圖式VII中。
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圖式VII 在圖式VII中，係使帶有R1和R2之酮（XIX)與氰醋酸酯，譬 如曱醋（XX)，於此項技藝中已知之縮合條件下反應，以提供 烯烴（XXI)。烯烴（XXI)與R3 Li，於銅鹽譬如Cul存在下反應， 係提供化合物（XXII)。化合物（XXII)之水解作用與脫羧作用， 會造成腈（XXIII)。腈（XXIII)之還原作用，例如經由以氫化二 異丁基鋁（DIBAL)處理，係提供醛（XXIV)。以三甲基（三氟甲 基）矽烷，於銨鹽譬如氟化四丁基銨存在下，處理醛（XXIV) ，係提供醇（XXV)。醇（XXV)藉此項技藝中已知方法之氧化 作用，譬如經由以Dess-Martin過琪燒處理，係提供化合物（IV)。 為使本發明更充分被瞭解，故提出下述實例。此等實例係 為達說明本發明具體實施例之目的，而非欲被解釋為以任 何方式限制本發明之範圍，因為，正如熟諳此藝者所明瞭 ，特定試劑或條件可按需要針對個別化合物做修正。所使 用之起始物質係為市購可得，或容易地由熟諳此藝者製自 市購可得之物質。 【實施方式】 實驗實例 實例1 : 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-f氧苯基)-4-曱基-2-(5-苯基苯并 哼唑-2-基甲基）戊烷-2-醇之合成 84161 •127- 1326213
CF
OEt
AICI3
O
於8.5克（49.9毫莫耳）三氟甲基丙酮酸乙酯、6 6克（12〇毫莫 耳）錳及0.65克（4.8毫莫耳）氣化鋅在4〇毫升Tffi7中，經溫熱至 回流之混合物内，添加200微升（2毫莫耳}1_溴基冬甲基丙埽 。30为鐘後，於1小時期間内，逐滴添加3〇毫升中之9 Η 毫升（90.5毫莫耳）1·溴基_2_甲基丙烯。於添加後，使混合物 回流1小時，然後冷卻至此，並以15G毫升飽和氯化按水溶 液與100笔升EtOAc稀釋。分離有機相，並以三份1〇〇毫升Et〇Ac 萃取水層。將合併之有機層以兩份5〇毫升飽和氯化銨水溶 液，接著以兩份50毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂（MgS〇4)脫水乾 燥，過濾，及在真S中濃縮^使粗製殘留物藉矽膠層析純 化，以EtOAc-己烷（5 : 95)溶離，而得5.9克（52% )2·羥基-4-甲 基-2-三氟甲基戊斗締酸乙酯。 於5.9克（26.1毫莫耳）上文2-羥基-4·甲基·2·三氟甲基戊·4_婦酸 乙酯在30毫升4-氟基甲苯醚中之混合物内，添加數份5 2克 84161 -128- 1326213 (39.4毫莫耳）氣化鋁。隨著第一次添加，混合物變成放熱， 並轉變成黑色，且以冰水浴冷卻。將混合物攪拌3天然後 倒入200毫升冰冷1NHCbjc溶液中，並以三份15〇毫升扮〇& 萃取。將合併之有機層以5〇毫升1N鹽酸水溶液，三份5〇毫 升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮 。使粗製殘留物藉矽膠層析純化，以Et〇Ac•己烷（1 : 9，然 後2 : 8，接著3 : 7，然後4 : 6)溶離，而得6.6克（71% )4-(5-氟 基-2-曱氧苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。 於6克（17.0毫莫耳）上文4_(5_氟基_2•甲氧苯基）·2_羥基_4_曱基_ 2-二氟甲基戊紅乙醋在6〇毫升無水THF中之經冷卻溶液（冰水 浴）内，分次添加2.4克（61.5毫莫耳）氬化鋰鋁。於添加後， 移除冷浴，並將混合物於室溫下攪拌過夜。然後使混合物 /so·熱至回流，歷經3小時，接著藉由緩慢添加至含有2毫升 水之100毫升THF中，小心地使反應淬滅。然後，小心地添 加另外之水，總共15毫升，並將所形成之混合物攪拌2小時 。以硫酸鎂使過量水脫水乾燥，並添加3〇〇毫升EtOAc。1小 時後，使混合物經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮，而得49 克（92% ) 4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊烷·ΐ,2_二醇 ，為油狀物。 於4.9克（15.8毫莫耳）上文4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-三 氟曱基戊烷-1,2-二醇在1〇〇毫升MeOH中之溶液内，添加10克 (45_9毫莫耳）過碘酸鈉。將混合物攪拌4小時，然後以100毫 升謎與100愛升己稀釋，經過碎蕩土過滤，及在真空中濃 縮。使粗製殘留物溶於己烷中，並通過矽膠墊，首先以己 84161 • 129- 1326213 垸，然後以EtOAc-己烷（2 : 98，接著4 : 96)溶離，而得3.85克（87 % ) 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2·甲氧笨基）-4-甲基戊燒-2-酮，為透明 油。 將正-丁基鐘（0.246毫升，1.6 Μ，在己烷中）添加至二異丙 基胺（0_055毫升’ 0.45毫莫耳）在無水Thf (5毫升）中之〇°C溶液 内。使反應混合物冷卻至_78t;，並攪拌15分鐘。將已溶於 無水THF (2毫升）中之2-甲基-5-苯基苯并嘮唑（75毫克，0.4毫 莫耳），逐滴添加至此混合物中。於添加後，將反應混合物 攪拌15至30分鐘。將ι，ι，ι_三氟斗(5_氟基冬甲氧苯基）_4_甲基戊 烷-2-酮（100毫克，〇·4毫莫耳）在無水THF (2毫升）中之溶液， 以一份添加’移除冷浴’並將反應物於室溫下攪拌12小時 。在減壓下蒸發THF。將水（2毫升）添加至殘留物中，並將 混合物以三份5毫升EtOAc萃取。以硫酸鎂使萃液脫水乾燥 。在备發後，使殘留物於梦膠管柱上層析，提供15〇毫克標 題化合物，為白色結晶，熔點1〇3。(： -1〇4。(：。 實例2 · 2-苯并噚唑-2-基甲基_ι，ι，ι_三氟_4<5-氟基_2_甲氧苯基)_4_ 甲基戊烷-2-醇之合成
將正-丁基鋰（〇_246毫升，1.6 Μ，在己烷中），於〇〇C下，添 加至二異丙基胺（0.055毫升’ 0.45毫莫耳）在無水tHf (5毫升） 84161 -130- 1326213 中〈合成内。使反應混合物冷卻至_78<t，並攪拌Μ分鐘。 將2_m并咬喃（48毫克’ 0·4毫莫耳）在2毫升無水THF中 《冷液逐滴添加至此混合物中。於添加《，將反應混合 物攪拌15至3G分鐘1咖三a邻·氟基·2_甲氧苯基)·4-甲基 戊烷-2-酮（100毫克，0.4毫莫耳）（實例1}在無水花^2毫升）中 〈溶液，以一份添加，移除冷浴，並將反應物於室溫下攪 拌12小時。在減恩下蒸發THF。將水（2毫升）添加至殘留物 中，並將混合物以三份5毫升Et〇Ac萃取。以硫酸鎂使萃液 脫水乾燥。在蒸發後，使殘留物於矽膠管柱上層析提供86 毫克標題化合物，為油狀物。 實例3 : 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_4·甲基_2_(3·甲基苯并 呋喃-2-基甲基）戊烷_2_醇之合成
將正-丁基Ιϊ (0.246毫升，1·6 Μ ’在己燒中），於〇它下，添 加至二異丙基胺（0.055毫升’ 0.45毫莫耳）在無水(5毫升） 中之溶液内。使反應混合物冷卻至-78°C，並攪拌15分鐘》 將2,3-二甲基苯并呋喃（48毫克’ 0.4毫莫耳）在2毫升無水THF 中之溶液，逐滴添加至此混合物中。於添加後，將反應混 合物攪拌15至30分鐘。將1,U-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲 基戊烷-2-酮（1〇〇毫克，0.4毫莫耳）（實例1)在無水thf (2毫升） 84161 -131 - 1326213 中：洛液，以一份添加，移除冷浴，並將反應物於室溫下 揽拌12小時。在減壓下蒸發ΤΗρ。將水（2毫升）添加至殘留 物中，並將混合物以三份5毫升Et〇Ac萃取。以硫酸鎂使萃 液脫水乾燥。在蒸發後，使殘留物於矽膠管柱上層析，提 供80笔克標題化合物，為油狀物。 實例4 · 1，1，1_三氟_4_(5_氟基士甲氧苯基，嗓2基甲基η 甲基戊烷·2-醇之合成
將正.丁基鋰（0.673毫升，1.6 Μ，在己烷中），接著是第三· 丁醇鉀（81耄克，〇 718毫莫耳），在室溫下，添加至2_甲基啕 哚（47耄克，0.359毫莫耳）在無水乙醚（5毫升）中之經攪拌溶 欣内。於5至1〇分鐘内，反應混合物轉變成鮮明橘色◊然後 ，將l’U-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基戊烷-2-酮（100毫克 ，〇·4毫莫耳）（實例1)以在無水乙醚（2毫升）中之溶液逐滴添 加。1小時後，以水使反應淬滅，以三份5毫升Et0Ac萃取， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃缩。使殘留物於矽膠上 藉管柱層析純化，獲得45毫克標題化合物，為油狀物。 實例5 : 1，1，1_三氟_4_(5_氟基_2_甲氧苯基)_2_(吡啶_2_基曱基甲 基戊烷-2-醇之合成 84161 •132· 1326213
將第三-丁基鋰（1.7 Μ，在戊烷中，Ο.5毫升）於氬氣下，逐 滴添加至2-甲基吡啶（0.050克）在THF (0.5毫升）中，經冷卻至-70 °C之溶液内。將混合物在-70°C下攪拌1〇分鐘，並於1分鐘内 ，添加THF (0.5毫升）中之三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲 基戊烷-2-酮（0.080克）（實例1)。將反應混合物攪拌5分鐘，然 後以MeOH使反應淬滅。使反應混合物在真空中濃縮，並使 殘留物於矽膠上藉製備層析法直接分級分離（二氯甲烷-己 烷（1 : 1))，而得57毫克標題化合物’熔點94°C -%°C。 實例6 : 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2_甲氧苯基)-2-(4,6-二甲基吡啶-2-基 甲基)-4-甲基戊烷-2-醇之合成
將第三-丁基鋰（1.7 Μ，在戊烷中，0.5毫升）於氬氣下，逐 滴添加至2,4,6-三甲基吡啶（〇_12克）在THF (0.5毫升）中，經冷 卻至-70°C之溶液内。將混合物於-70°C下攪拌15分鐘，並添 加THF (0.5毫升）中之1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·4·甲基戊 烷-2-酮（0.10克）（實例1)。將反應混合物攪拌20分鐘，然後以 84161 •133- 1326213 醋酸使反應淬滅。將混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，脫水 乾燥’過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上藉製備層析法分 級分離（二氣甲烷-己烷），接著結晶化，獲得43毫克標題化 合物，熔點95°C -98°C。 實例7 . 2-(2,6-—氯ι»比淀-4-基甲基)·1，1，1·三氟_4·(5>氟基-2·甲氧苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇之合成
Cl ci
Cl 於100毫升乾燥圓底燒瓶中，添加73毫克（3 0毫莫耳）錢粉 、2粒I2晶體及5毫升無水乙醚，並將混合物在氬氣下攪拌。 經過滴液漏斗逐滴添加10毫升乙謎中之4_溴基甲基_2 6-二氯 咐啶（723毫克’ 3.0毫莫耳）’並將所形成之混合物加熱至回 流’歷經1小時。經過滴液漏斗小心逐滴添加乙醚（5毫升） 中之1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基戊烷_2_酮（278毫克 ’ 1·〇毫莫耳）（貫例1) ’並將混合物授拌至回流溫度，歷經4 小時’然後於室溫下過夜（16小時）。藉由添加3毫升NH4C1a 溶液使反應淬滅，並將所形成之混合物以三份3〇毫升Et〇Ac 萃取，以Ηζ Ο (10毫升）及鹽水（10毫升）洗條，並以施2 s〇4使 有機相脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於碎 膠上藉急驟式層析純化，使用EtOAc·己烷梯度液《在真空中 k縮合併之產物溶離份’而得所要之產物，於15分鐘内， 流率20毫升/分鐘，使其進一步藉預備之純化，使用 84161 -134- 1326213 详度液80%-100%(CH3CN-水）’而得76毫克標題化合物（17.2% 產率），為帶黃色液體。 實例8 : 2-(5-氯基-7-氟基-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟基 -2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇之合成
(Ph3P)2PdCI2 Cul 四甲基胍 使鋅粉（0.656克）與氯化乘（25毫克）在5毫升無水THF中之經 授拌懸浮液，於冰上冷卻。添加溴化三甲基矽烷基块丙烷（〇 96 克’ 5毫莫耳）在無水THF (1毫升）中之溶液，移除冰浴，並 游反應混合物於室溫下攪拌20小時。於所形成之有機鋅試 穿i溶液中，添加1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基戊烷_2_ 钥（0.2克，0.72毫莫耳）（實例1)在無水THF (丨毫升）中之溶液， !將反應混合物於室溫下攪拌4小時^ TLC (己烷_Et〇Ac (95 : 5))顯示起始物質消耗’具有單一較具極性點。以飽和氯化
Ϊ-1161 -135 - !326213 中間物，為無色油。 於上文醇（200毫克，〇·51毫莫耳）在無水胃（2毫升）中於 冰中冷卻之經攪拌溶液内，添加〇5毫升戦化四丁基銨在 THF中之洛液。3〇分鐘後，在己烷_Et〇Ac (95 : 5)中之τα顯 =始物質消耗。以飽和氣㈣溶液（5毫升）使反應混合物 坪滅，以醚（100毫升）萃取，以兩份25毫升水洗滌以無水 硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供所要之最終乙炔 中間物（160毫克，98% )。 將上又乙炔中間物（85毫克，0.27毫莫耳）、4_氯基_2_氟基-6_ 碘基乙醯苯胺（90毫克，〇.29毫莫耳）、氯化雙（三苯膦）把仰 觸媒（20毫克，0.028毫莫耳）、碘化銅（1)(8毫克，〇 〇42毫莫耳） 及四曱基胍(0.2毫升）在無水二氧陸圜（〇5毫升）中之混合物， 於被保持在80°C下之油浴中攪拌，並加熱2〇小時。於冷卻至 室溫後，將反應混合物以二氯甲烷（25毫升）稀釋，並經過矽 澡土過滤’然後將其以二氯甲烷沖洗。收集濾液與洗液， 以一伤20笔升1 N H2 SO4、三份20毫升水洗條，以無水硫酸鋼 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得褐色油。使粗產物藉預 備之TLC純化，以己烷-EtOAc(90: 10)溶離。收集相應於Rf〇.26 之區帶，提供標題化合物，為油狀物。 實例9 : 2-(m-苯并咪唑-2-基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基>4-甲基戊烷-2-醇之合成
84161 -136· 1326213 於2-甲基苯并咪却00毫克，2.3毫莫耳）在2〇毫升無水警 中之溶液内，於-30C下，慢慢添加正_ 丁基鋰（16m，在戊烷 中，3毫升，4_8毫莫耳）。將所形成帶紅色之不均勻混合物 於此溫度下攪拌2小時，然後逐滴添加丨上丨·三氟斗氟基_2 曱氧苯基）-4·甲基戊烷-2-酮（700毫克，2.55毫莫耳）（參閱實例^ 在無水THF(1毫升）中之溶液。使反應溫度慢慢溫熱至室溫 ，歷經2小時期間，此時將反應物以飽和溶液處理。 以乙醚萃取所形成之混合物。使合併之有機萃液以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮，而得油，使其在麥膠 上藉層析純化，提供200毫克未改變之2_甲基苯并咪唑，與6〇 毫克標題化合物，為白色固體，熔點8(TC -82°C。 實例10 : 2-(1Η-4哚-2-基甲基H，U_三氟·4_(冬氟苯基）_4_甲基戊 烷-2-醇之合成
於15.8克Ν，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽在400毫升CH2C12中之混 合物内，於0°C下，逐滴添加21.7毫升三氟醋酸酐。然後，將 吡啶（37毫升）於〇°C下逐滴添加至上文混合物中。將所形成 之混合物於0°C下攪拌30分鐘，接著以水使反應淬滅。將有 機層以水、1 N HC1水溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 84161 •137- 1326213 燥’過濾’及在真空中濃縮。使殘留物在真空下泵抽5分鐘 ，提供2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺，為無色油。 使3克2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺與30毫升無水謎之 混合物冷卻至〇°C，並以42毫升2-甲基丙烯基溴化鎂在THF中 之0.5M溶液處理。將反應物於〇。(：下攪拌〇.5分鐘，接著溫熱 至室溫，並攪拌過夜。以飽和NI^Cl水溶液使反應淬滅，並 以醚萃取三次。將有機層合併’並以水及鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥’及過濾。將所形成i，U_三氟斗甲基戊_3_晞_2· 酮之醚/ THF溶液使用於下一反應，無需進一步純化。 於1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-網之2 Μ醚/ THF溶液中，在〇°c 下’添加3.8克蛾化銅（I)與4-氟苯基溴化鎂之1〇毫升2m醚溶 液。使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。以飽和nh4 ci水 溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取三次。將合併之有機層以 水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮》使殘留物藉急驟式層析純化，而得46〇毫克丨丄丨―三氟_4_(4_ 氟私基）-4-甲基戊燒-2-嗣。 於53毫克2-甲基峭哚之乙醚溶液中，在室溫下，添加3當 量正-丁基鋰，接著是90毫克第三· 丁醇鉀（t_Bu〇K)(固體）。 將混合物攪拌30分鐘。然後，將乙醚中之丨丄卜三氟斗(4_氟苯 基）·4-甲基戊烷-2-酮（100毫克）添加至上文混合物中。將反應 物於室溫下攪拌1小時。以飽和氣化銨水溶液使反應淬滅， 並以EtOAc萃取三次》將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管 柱層析純化，產生40毫克標題化合物，為泡沫物。解析成（+)_ 84161 •138- 1326213 與（-)對掌異構物係於chiralcel®〇dtm管柱上，藉對掌性 ’以10%異丙醇-己烷溶離而達成。 下列化合物係藉由類似實例10中所述之程序製成。 三氟-4-(3-氟苯基啕哚-2-基f基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4_(3,4-二氣苯基M，U-三氟-2-(1Η-<哚-2-基曱基）-4-曱基戊烷-2-醇； U，l-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲基 戊娱* -2-醇；及 4-(3,4_二氟苯基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4·甲基戊燒· 2-S^· 〇 實例11 : 4-(4-氣苯基三氟-4-甲基-2-吡啶-2-基甲基戊烷-2-醇之合成
使2-甲基吡啶在1毫升THF中之混合物冷卻至_78<>c。於5分 鐘内’逐滴添加第三-丁基鋰（1.7 μ，在戊烷中，0.2毫升（0.34 宅莫耳））。將混合物於_78。(：下攪拌15分鐘，然後添加40毫克 4-(4-氯苯基）-1，1，卜三氟-4-甲基戊燒-2-酮在0.5毫升THF中之溶液 。於-78°C下持續攪拌20分鐘。以〇.5 N HC1使反應淬滅，並以 EtOAc萃取三次。將有機層合併，並以水、鹽水洗滌，以硫 酸錢脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱 層析純化’產生9.6毫克標題化合物，為帶淡黃色油。 84161 -139- 1326213 實例12 : 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2_基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊 烷-2-醇之合成
將4.5毫升（9毫莫耳，1.2當量）氯化草醯溶液（在二氯甲烷 中之2.0M溶液），以15毫升二氯甲烷稀釋。於此溶液中，在-60°C下，添加1.2毫升（17.5毫莫耳，2.4當量）DMSO在3毫升二 氯甲烷中之溶液，並將混合物於此溫度下攪拌10分鐘。於 此混合物中，在-60°C下，添加1克（7.3毫莫耳）4-吡啶丙醇在 7毫升二氯甲烷中之溶液。將所形成之混合物在-60°C下攪拌 15分鐘，然後於此溫度下，添加5.0毫升（36.5毫莫耳，5.0當 量）三乙胺。移除冷卻浴，並使反應混合物溫熱至室溫，並 以水使反應淬滅。分離有機層，並將水層以二氣甲烷萃取 三次。以硫酸鎂使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使殘留物藉急騾式層析純化，提供3-吡啶-2-基丙 越，為褐色油。產量：769毫克（78% )。 84161 •140- 1326213 將760毫克（5.6毫莫耳）3,吡啶·2·基丙醛在3毫升THF中之溶 液’於0°C下，以13.6毫升（6‘8毫莫耳，1.2當量）三甲基（三氟 甲基）碎烷（在THF中之0.5M溶液）與〇.〇6毫升（0.06毫莫耳）氟化 四丁基铵（在THF中之1.0M溶液）處理。將所形成之混合物於 〇 C下攪拌1〇分鐘’並以1 n HC1溶液使反應淬滅。於攪拌5分 鐘後’以飽和NaHC〇3溶液使反應混合物之pH值調整至9，並 於酸中萃取此產物。將含醚層以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層 析純化’獲得706毫克（61% ) 1，1，1-三氟-4-吡啶-2-基丁 -2-醇，為 無色油。 將700毫克（3.4毫莫耳）l，i，i-三氟_4_吡啶-2-基丁 -2-醇在1〇毫升 二氯甲烷中之溶液，於〇。〇下，以616毫克（4.1毫莫耳，1.2當 量）氣化第三-丁基二甲基矽烷、697毫克（10.2毫莫耳，3.0當 量）咪吐及415毫微克（3.4毫莫耳）4-二甲胺基吡啶處理。使所 形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌36小時。然後濃縮混合 物，並使殘留物藉急驟式層析純化，而得970毫克（89% ) 2-[3-( 第三·丁基二甲基矽烷基氧基）_4,4,4_三氟丁基]吡啶，為無色 油0 將810毫克（2.54毫莫耳）2-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-4,4,4-三氟丁基]峨啶在8毫升THF中之溶液，於-75。(：下，以2.54 毫升（3.81毫莫耳，1·5當量）LDA (在環己烷中之1.5M溶液）處 理。於-75°C下攪拌45分鐘後，在-75°C下，添加474微升（7.61 毫莫耳，3.0當量）碘化甲烷。將所形成之混合物於此溫度下 攪拌10分鐘’並以飽和NH4 C1溶液使反應淬滅。於醚中萃取 84161 • 141 - 1326213 此產物。將含醚層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮，獲得750毫克（89% ) 2-[3-(第三-丁基 二甲基矽烷基氧基）-4,4,4-三氟-1-甲基丁基]吡啶（兩種非對映 異構物之混合物），為褐色油。 於3.87毫升（3.87毫莫耳，1·5當量）第三-丁醇鉀（在THF中之 1.0Μ溶液）與542微升（3.87毫莫耳，1.5當量）二異丙基胺之溶 液中，在-75。(：下，逐滴添加1.55毫升（3.87毫莫耳，ι·5當量） 正-丁基鋰（在己烷中之2.5 Μ溶液）。使所形成之混合物於15 分鐘内’溫熱至-5(TC。然後，將反應混合物於-5(Tc下，以860 毫克（2.58當莫耳）2-[3-(第三-丁基二甲基碎燒基氧基）·4,4,4_三氟 -1-甲基丁基]峨咬處理，並將所形成之混合物在下檀拌3〇 分鐘。使反應混合物冷卻至-75°C，並以482微升（7_74毫莫耳） 碘化甲烷處理，及攪拌丨分鐘。以飽和nh4C1溶液使反應混 合物淬減，並於醚中萃取此產物◊將含醚層以水及鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留 物藉急驟式層析純化，而得555毫克（62% ) 2-[3-(第三-丁基-二 甲基珍燒基氧基K4,4-三氟二甲基丁基]吡啶，為無色油。 將550毫克（1.58毫莫耳）2_[3_(第三_丁基二甲基矽烷基氧基）· 4,4,4-三氟-1，1-二甲基丁基]ρ比啶在4 5毫升（4 5毫莫耳）氟化四丁 基銨（在THF中之U)M溶液）中之混合物，於室溫下攪拌2小 時。於真空中濃縮混合物，並使殘留物藉急驟式層析純化 ，獲得367毫克（99% )咖三氟_4_甲基领 < 絲戊燒2醇， 為淡黃色油。 將516微升（L03毫莫耳，u當量）氣化草酿溶液（在二氣甲 84161 -142- 1326213 燒中之2,0M溶液）以2毫升二氯甲烷稀釋。於此溶液中，在_6〇 C下’添加146微升（2_〇6毫莫耳，2.4當量）DMSO在〇·2毫升二 氣曱燒中之溶液，並將混合物於此溫度下攪拌1〇分鐘。然 後’於此混合物中，在-6(TC下，添加200毫克（0.86毫莫耳）丨丄卜 三氟-4-曱基-4-吡啶-2-基戊烷-2-醇在2毫升二氣甲烷中之溶液 。將所形成之混合物於-60°C下攪拌15分鐘，然後添加6〇〇微 升（4_3毫莫耳’ 5.0當量）三乙胺。移除冷卻浴，並使反應混 合物溫熱至室溫’且以水使反應淬滅◊分離有機層。將水 層以二氯曱燒萃取三次。以硫酸鎂使合併之有機層脫水乾 燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 ，提供172毫克（86% ) 1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-2-基戊烷-2-酮， 為褐色油。 於42.4毫克（0.324毫莫耳，1·5當量）2-甲基吲嗓在2毫升THF 中之溶液内，於-75°C下，逐滴添加389微升（0.972毫莫耳，4.5 當量）正-丁基鋰（在己烷中之2.5 Μ溶液）與648微升（0.648毫莫 耳，3.0當量）第三· 丁醇鉀（在THF中之1.0 Μ溶液）。使所形成 之混合物溫熱至-20°C，歷經30分鐘。使反應混合物冷卻至-75 °C，並於此溫度下，添加50毫克（0.216毫莫耳）1，1，1·三氣-4-甲 基-4-p比咬-2-基戊垸-2-自同在1毫升THF中之溶液。將所形成之 混合物在此溫度下攪拌30分鐘，然後以飽和NH4C1溶液使反 應淬滅。於醚中萃取此產物，並將含醚層以水及鹽水洗滌 ，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤’及在真空中濃縮。使殘留物 藉急驟式層析純化，而得22毫克（28% )標題化合物，為白色 泡沫物。 84161 -143- 噪么基甲基)-7-甲基辛-5-醇
實例13 : 7-(5-氟基-2-甲氧苯基)_s_H 之合成
於4·氟基酚（11 一 q砰蜓（11.9克）在乙 (200毫升）中，於冰上冷卻之溶液 分饮鬥’在2〇分鐘内，逐滴 加三乙胺（14毫升）。於又30分鐘後，祛R， … a 使反應混合物經過碎 土過/慮’以移除’/儿殿之二乙胺鹽酸蹄。脱*_]_、、· . 叹理。將醚溶液以水及 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及芪菸 ，吞贫’而得粗製中間物酯( 克）。使此醋溶於二硫化碳(50毫升）中，並在丨小時内，以 體慢慢添加三氯化鋁（19克）（放熱反應）^然後將混合物於 溫下攪拌過夜。在氮氣流中移除二硫化碳。經由傾倒在冰 上使殘留物淬滅，並以碳酸氫鈉水溶液中和。將混合物以 醚萃取，並使有機相乾燥，過濾，及蒸發。於頂部加有 FLORISIL®活化矽酸鎂填充物之矽膠管柱上層析殘留物（溶離 劑·趟-己烷（95 : 5))，獲得所要之内酯，為油狀物，其係在 以少量己烷研製時固化（產量：10.5克）。 84161 -144· 1326213 將内酯與嗎福琳於8(TC (浴溫）下加熱3〇分鐘。出現結晶性 產物。使混合物冷卻至室溫，並以水研製。藉過濾收集結 晶性產物。使此產物溶kdmso(20毫升）中並添加碘化甲 烷（2毫升）^於20分鐘内，添加氫氧化鉀（丨2克）在水（1〇亳升） 中之，谷液（中等放熱）。添加另外之碘化甲烷（〇 5毫升），接著 為水（5笔升）中之氫氧化鉀（〇 25克）。將混合物攪拌2〇分鐘。 藉過濾收集結晶性產物，以水洗滌，及在真空及4〇充下乾燥 ’獲得3-(5-氟基-2-甲氧笨基）_3_曱基_丨_嗎福啉_4_基丁 _丨_酮（5 j 克）。 於上又3-(5-氟基-2-甲氧苯基）_3-甲基_丨_嗎福啉斗基丁小酮 (0.29克）在THF(2毫升）中，經冷卻至_7〇勺之溶液内，於氬氣 下，在5分鐘内，逐滴添加正_丁基鋰（2M，在戊烷中，1毫 升）。將混合物於-70°C下攪拌15分鐘，然後以Et〇H (0 2毫升） 使反應淬滅。添加水（1耄升）與Et〇Ac (2毫升），並使混合物 溫熱至室溫。分離有機相，並以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及瘵發，而得產物，為油狀物（〇 26克）。 於2-甲基啕哚（0.13克）在THF (1毫升）中，經冷卻至_7〇。〇之 洛液内’於氬氣下，逐滴添加正· 丁基鋰（25 M，在己烷中， 13笔升）。5分鐘後，添加第三· 丁醇钾（ιΜ，在THF中，2毫 升），並移除冰浴。約5分鐘後，出現固體沉澱物，並使混 合物於乾冰/丙酮浴中再冷卻。全部立即添加THF (丨毫升） 中之得自上文之酮（0.24克），並於丨小時内，將混合物攪拌 ，溫熱至室溫。以EtOH (0.3毫升）使反應淬滅，並以a〇Ac稀 釋。將混合物以水洗滌，乾燥，過濾，及蒸發。殘留物之 84161 -145- 1326213 製備層析法（展開劑為二氯甲烷），接著為第二次製備層析 法（展開劑：EtOAc-己烷（5 : 95))，獲得標題化合物’為油狀 物（24毫克）。 實例14-17係說明以類似實例13中所述之方法，合成可作為 製備式（IB)化合物之中間物使用之其他酮類。 實例14 : 1_環丙基-3-(5-氟基-2-甲氧苯基)·3-甲基丁小酮之合成
F 於邊化環丙炫> (0.120克）在THF (0.8毫升）中，經冷卻至_7〇。匚 之溶液内，於5分鐘内，逐滴添加第三-丁基鋰溶液（17 M， 在戊烷中’ 0.8毫升）^將混合物於-70°C下攪拌30分鐘《然後 全部立即添加3-(5-氟基-2-f氧苯基）-3-甲基-1-嗎福啉_4-基丁-酮（0.29克）在THF (1毫升）中之溶液，並將混合物攪掉3〇分鐘 。以EtOH (0.3毫升）使混合物反應淬滅，並溫熱至室溫。將 混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾 ’及蒸發，而得標題化合物，為油狀物（〇 23克）。 實例15 : 1-環己基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_4_甲基戊烷_2-酮之合成
6^0 * cr
F 於溴化環己基甲烷（0.26克）在ΤΗρ(1毫升）中，經冷卻至_7〇 84161 -146· 之溶液内，於氬氣下，在5分鐘内，逐滴添加第三·丁基 鋰（1.7 M，在戊烷中，丨.8毫升）。將混合物於-70°C下攪拌30 分鐘。全部立即添加3_(5_氟基_2•甲氧苯基Θ甲基丨_嗎福啉斗 基丁小酮（0_33克）在THF(1毫升）中之溶液，並將混合物攪拌 小時。使反應溫度上升至大約回復到_2〇(>C ^以Et〇H (〇 3毫 升）使反應淬滅，並溫熱至室溫。將混合物以EtOAc稀釋，以 水洗滌，乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上層析（溶 離劑.己烷-二氣甲烷梯度液），獲得標題化合物，為油狀 物（0.2克）。 實例16 : 5-(S-氟基_2_甲氧苯基)_2,5_二甲基己_3酮之合成
於3-(5-氟基-2-甲氧苯基）_3·甲基_丨_嗎福啉_4•基丁 _丨_酮（〇 45克） 在THF (2¾升）中，於氬氣下攪拌，及在乾冰/丙銅上冷卻 之溶液内，在10分鐘内，添加異丙基鋰（〇7 M，在戊烷中， 3毫升）。將混合物攪拌20分鐘，並以EtOH (0.3毫升）使反應 泮滅。使奶合物溫熱至室溫，並添加水1毫升。分離有機相 ，洗蘇，脫水乾燥，過滤，及蒸發。使殘留物於短碎膠管 柱上分級分離（溶離劑：己烷-二氯曱烷（1 : 1))，而得產物， 為油狀物（0.40克）。 實例17 : 4-(5-氟基·2-甲氧苯基)_4_甲基戊烷-2-酮之合成 84161 -147· 1326213
於3-(5-氟基-2-甲氧苯基）_3•甲其】.s # z # >> τ基-1-馬細琳-4-基丁小酮（〇 59克） 在THF (1毫升）中，於氬氣下揭, 軋轧卜搜拌，及在乾冰/丙酮上冷卻 之溶液内，在2分鐘内，添加甲基鋰（14M，在戊烷中，2毫 升）。將混合物麟3G分鐘’並以顧，亳升）使反應泮滅 。使混合物溫熱至室溫’並添加1毫升水 分離有機相，洗 滌，脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於短矽膠管柱上 分級分離（溶離劑：己烷-二氯甲烷（1: D)，而得標題化合物 ，為油狀物（0.36克）。 實例18 ·· 4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_2_(吲哚：基甲基)_4•甲基戊烷-2_ 醇之合成
於2-甲基吲〃朵（130 φ克）在THF (2毫升）中，於氬氣下搅拌， 在乾冰/丙酮上冷卻之溶液内，添加正-丁基鋰（2 M，在戊 垸•中’ 1.6毫升）。2分鐘後’添加第三-丁醇钾（1 μ，在THF 中，2毫升）’並使混合物溫熱至大約-2〇°c。5分鐘後，發現 沉殿物’並使混合物冷卻至-70°C。全部立即添加THF (1.5毫 升）中之4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基戊烷-2-酮（實例17)(440毫 克）。移除冷卻浴’並將混合物授拌10分鐘，然後以EtOH (0.5 84161 -148- 1326213 毫升）使反應淬滅。將混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，脫水 乾燥，過濾，及蒸發。於矽膠上層析（Et〇Ac-己烷9))，獲 得產物，將其以己垸·謎研製而固化。使固體自酸-己燒再 結晶，藉過濾收集’及在真空下乾燥，獲得〇 11克標題化合 物，熔點 118°C-120°C。 實例19 : 4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2-(4,6-二甲基吡啶·2_基甲基）·4- 曱基戊烷-2-醇之合成
於2,4,6-三曱基吡啶（0.14克）在THF(1毫升）中，於氬氣下揽 拌及冷卻至-70 C之么液内’在2分鐘内，逐滴添加第三-丁 基鋰（1.7M，在戊燒中’ 0.75毫升）。再攪拌2分鐘後，全部 立即添加THF (0.8 ^:升）中之4-(5-氣基-2-甲氧苯基）甲基戊燒· 2-酮（實例17)(0.22克）。5分鐘後，以EtOH (0.2毫升）使反應泮 滅，並使其溫熱至室溫。將混合物以EtOAc稀釋，以水洗條 ，脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於珍膠上層析（溶離 劑：EtOAc-二氯甲烷（2 : 98至8 : 92梯度液)），獲得產物，為 油狀物（0.19克）。 實例2〇 : 1-環己基冬(5-氟基_2_甲氧苯基)-2-(吲哚_2-基甲基)_4_甲 基戊烷-2-醇之合成 84161 -149- 1326213
P
If 於2-曱基吲哚（65毫克）在THF (1毫升）中，於氬氣下攪拌， 在乾冰/丙嗣上冷卻之溶液内’添加正-丁基鐘（2 μ，在戊 燒中，0_8毫升）。2分鐘後’添加第三-丁醇钾（1 μ，在丁hf 中，1毫升），並使混合物溫熱至大約-2(TC。5分鐘後，發現 沉澱物’並使混合物冷卻至-70°C。逐滴添加THF (1毫升）中 之1-環己基-4-(5-氟基-2-甲乳苯基）-4-甲基戊燒-2-酮（實例ΐ5)(ι〇〇 毫克），並將混合物於-7〇°C下揽拌20分鐘《以EtOH (0.5毫升） 使反應淬滅。將混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，脫水乾燥 ，過濾，及蒸發。於梦膠上層析（二氣甲燒-己燒（1 : 2))，獲 得標題化合物，為油狀物（0.〇95克）。 實例21 : 5-(5-氟基-2-甲氧苯基)-3-H哚-2-基甲基)-5·甲基己·3_醇 之合成
84161 • 150- 1326213 ’ 1Ό毫升）在1毫 逐滴添加4-(5-氟 於鋰二異丙基胺（2M，在THF-己烷-乙苯中 升THF中，於氬氣下冷卻至_7(Tc之溶液内， 基·2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-酮（0.44克）在THF.(1毫升）中之溶 液。將混合物攪拌30分鐘，然後逐滴添加碘化甲烷（〇 28克） 在THF(0.5毫升）中之溶液，並將混合物攪拌回復至室溫過夜 。將混合物以己烷稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，過據，及 蒸發。使殘留物於碎膠上層析（己燒-二氣甲燒（梯度液1 : 4_ 1 :1))，獲得所要之己-3-酮，為油狀物（0.20克）。 於2-曱基吲哚（64毫克）在THF (1毫升）中，於氬氣下攪拌， 在乾冰/丙酮上冷卻之溶液内，添加正-丁基鋰（2 μ，在戊 烷中，〇_8毫升）。2分鐘後，.添加第三-丁醇鉀（1 Μ，在THF 中，1毫升），並使混合物溫熱至大約-20°C。大約5分鐘後， 發現沉澱物，並使混合物冷卻至_7〇。(：。逐滴添加THF (1毫升） 中之己-3-酮（100毫克），並將混合物於-70°C下攪拌20分鐘。 以EtOH (0.5毫升）使反應淬滅。將混合物以EtOAc稀釋，以水 洗滌，脫水乾燥，過濾，及蒸發。於矽膠上層析（二氯甲烷 -己烷（1 : 2))，獲得標題化合物，為油狀物（〇·〇62克）。 實例22 : 1-環己基-2-(4,6-二甲基吡啶-2-基甲基)-4-(5-氟基-2-甲 氧苯基)-4-甲基戊燒-2-酵之合成
84161 -151 - 1326213 於三甲基P比咬（0.113克）在THF (1毫升）中，經冷卻至_7〇〇c之 溶液内，於3分鐘内，逐滴添加第三-丁基链（ι·7 μ，在戊燒 中，0.55毫升）。將混合物攪拌5分鐘，然後逐滴添加THF (〇 5 宅升）中之1-環己基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊垸_2_酮（實 例15)(0.095克）。於-70°C下10分鐘後，藉由添加EtOH (0_2毫升） 使反應泮滅’並溫熱至室溫。將混合物以EtO Ac稀釋，以水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉製 備層析法分級分離（展開劑：二氯甲燒-EtOAc (99 : 1))，接著 為製備層析法（展開劑：己烷二氯曱烷_EtOH (1 : 1 : 〇.〇1》， 而得標題化合物，為油狀物（73毫克）。 實例23與24係說明經取代二氫苯并呋.，南之合成。其可藉由 實例1中關於4-氟基曱苯醚所述之程序，轉化成三氟甲基酮 中間物。 實例23 : 5-曱基·2,3-二氫苯并呋喃之合成
於1〇克（83毫莫耳）2,3-二氫苯并呋喃在50毫升醋酸中之經 冷卻（l〇°C )溶液内，於1〇分鐘期間内，逐滴添加6毫升醋酸 中之4耄升（78毫莫耳）漠。1小時後，經由小心地將反應混 合物傾倒在飽和/固體碳酸氫鈉水溶液中，並攪拌過夜’使 混合物呈鹼性。然後以三份100毫升EtOAc萃取混合物。將合 併之有機層以兩份5〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、三份50毫 84161 -152· 1326213 升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得黃 色油。將此油以己烷稀釋，並通過600毫升漏斗中之矽膠墊 ,以己烷溶離’而得白色固體，將其以冷（乾冰丙酮）己烷 稀釋，並藉過濾收集，而得4 7克（28% ) 5_溴基_2 3_二氫苯并 呋喃，為白色固體，熔點45。〇_48。〇。使濾液濃縮，而得5丨克 5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃，其係為7〇%純。 於5.2克（26.12愛莫耳）5-溴基_2,3-二氫苯并吱喃在無水THF中 之經冷卻（-78°C )溶液内，添加正·丁基鋰在戊烷中之13 4毫升 (26.8毫莫耳）2.0 Μ溶液。1〇分鐘後，逐滴添加4毫升（64 25毫 莫耳）碘甲烷。於添加後，移除冷浴，並將混合物於室溫下 攪拌。2小時後，將混合物以4〇毫升飽和氯化銨水溶液稀釋 ’並以三份30毫升EtOAc萃取《將合併之有機層以三份3〇毫 升鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得37 克黃色油。使此油在真空（矽藻土）及7〇°C -80〇C下蒸餾，而得 1.6克（45% )標題化合物，使用之而無需進一步純化。 使用實例1中所述之程序’製備下列酮：1，1，1_三氟_4·曱基_ 4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7_基）戊烷_2_酮》 實例24 : 5-氟基_2,3_二風苯并吱喃之合成
於25.5克（0.212莫耳）2,3-二氫苯并呋喃在175毫升醋酸中之溶 液内，逐滴添加4.5毫升（0.227莫耳）硝酸70%水溶液之約四分 之一。藉TLC (EtOAc-己烷，15 : 85)監控反應。使混合物溫熱 84161 -153- 1326213 至70°C，此時反應開始，然後添加硝酸之其餘部份，同時將 反應保持在70°C。30分鐘後，使反應物冷卻，並倒入丨5升冰 水中。藉由過濾收集黑色固體，以水洗滌。使固體於5〇〇毫 升飽和碳酸氫鈉水溶液與15〇毫升Et〇Ac之間作分液處理。分 離水層，並以三份150毫升Et0Ac萃取。將合併之有機層以三 份100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、1〇〇毫升飽和氯化銨水溶液 、100毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得紅色油/固體《使混合物溶於二氯〒烷中，並通過矽膠 墊，以二氯曱烷溶離，及濃縮。將所形成之紅色混合物以 醚-己烷（1 : 1)研製，並過濾，而得1〇 5克（29% ) 5-硝基_2,3_二 氫苯并呋喃，為黃褐色固體。 於10_3克（62_37耄莫耳）5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃—在5〇毫升 MeOH與10毫升二氯甲烷中之懸浮液内，添加35〇毫克1〇%鈀 /碳，並將混合物置於55 psi氫氣下。在最初3〇分鐘期間， 風氣吸收很明顯。18小時後，接著使混合物經過硬蕩土過 濾’及濃縮，而得8.2克2,3-二氫苯并呋喃_5_基胺，為灰色固 體，使用之而無需進一步純化。 於8.2克（60.66 t莫耳）2,3-二虱苯并味喃_5_基胺在250毫升 THF中之溶液内’以數份添加6毫升濃hci水溶液。於所形成 之白色沉澱物中，逐滴添加11毫升四款硼酸。然後使混合 物冷卻（15 C )’並逐滴添加20毫升水中之4.7克（68.12毫莫耳） 亞硝酸鈉。此懸浮液轉變成深灰色，變成均勻，接著形成 沉澱物。將混合物於-15°C下攪拌30分鐘，然後藉過滤收集 固體，以冷水、冷乙醇及冷趟洗滌。經過濾餅，藉由抽取 84161 -154- 1326213 真空，使固體乾燥，而得9·7克（68% ) 5-重氮-2,3-二氫苯并呋 喃四氟硼酸鹽鹽’使用之而無需進一步純化。 使9.7克（41.46毫莫耳）上文重氮四氟硼酸鹽在二甲苯中之懸 浮液於回流下溫熱1小時。然後使混合物冷卻，並以2〇〇毫 升飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離水溶液，並以三份50毫 升EtO Ac萃取。將合併之有機層以5〇毫升碳酸氫鈉水溶液、50 毫升鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 油。使粗製油於矽膠上層析，使用Et0Ac-己烷（〇 : 1〇〇，然後 0.5 : 99.5) ’而得2·6克（45% )標題化合物。 使用實例1中所述之程序，製備下列酮：1，1，丨_三氟_4-(5-氟 基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基戊烷-2-酮。 實例25 : 1，1，1-三氟-3-[l-(5-氟基_2_甲氧苯基)環丙基】丙-2-酮之合成
於5.2笔升（30.18毫莫耳）2-溴基晞丙基三曱基碎燒與5.3克 (31.16毫莫耳）三氟丙酮酸乙酯在75毫升二氣曱烷中之經冷卻 84161 -155- 1326213 (-78°C)溶液内，於10分鐘期間内，添加四氣化鈦在二氣甲烷 中之30毫升（30毫莫耳）1 μ溶液。然後移除冷浴，並使混合 物溫熱至室溫。3小時後，將混合物小心地添加至1〇〇毫升 飽和氯化銨水溶液中，並經過矽藻土過濾，以二氣甲烷洗 滌。分離二氯曱烷，並以三份5〇毫升二氣甲烷萃取水層。 將合併C有機層以兩份50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、5〇毫 升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得67 克（76% )4-溴基-2-羥基-2-三氟曱基戊斗烯酸乙酯，為黃色油 ’使用之而無需進一步純化。 使500毫克（1.71 φ莫耳）4-溴基_2_羥基-2-三氟甲基戊_4-埽酸 乙酯、509耄克（3毫莫耳）3-氟基_5_甲氧苯基二羥基硼烷及25 毫克（0.022毫莫耳）肆（三苯膦）免⑼，在4毫升甲苯、2毫升乙 醇及1毫升2Μ碳酸鈉水溶液中之混合物，於回流下溫熱。％ 小時後，使混合物冷卻，並以飽和氯化銨水溶液稀釋，及 以三份10毫升EtOAc萃取。將合併之有機層以三份5毫升鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及濃縮。粗製物係2 靜置時固化，並使其被吸附至矽膠上，且於矽膠上層析， 使用EtOAc-己烷（0: 100，然後〇5: 995，接著丨：99，曰然後2 :98)，而得已部份純化之產物”項.己垸研製，移除不溶 性副產物。使濾液於矽膠上層析，使用二氣〒烷_己烷（5:= ’然後1 : 9，接著15 : 85，然後2 : 8，接著3 : 7，然後4 : 6) ，而得280毫克（48% ) 4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_2•羥基_2•三氟甲基 戊-4-烯酸乙酯，為油狀物，其係於靜置時固化。 於620笔克（1_84宅莫耳）4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_2·羥基·2三氟 84161 -156- 1326213 甲基戊-4-烯酸乙酯、475毫克鋅鋼偶合物及一粒碘晶體在無 水链中’於密封管中溫熱至55<t之溶液内，逐滴添加5〇〇微 升（6·20毫莫耳）二碘甲烷。在二氯甲烷己烷（1:丨）或醚·己烷 (2 : 8)中藉TLC監控反應。18小時後，使混合物冷卻，以EtOAc 稀釋’並經過矽藻土過濾。將濾液以三份1〇毫升1 N HC1水溶 液、10毫升鹽水、三份1〇毫升飽和碳酸氩鈉水溶液洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質被吸附至 矽膠上’並於矽膠上層析’使用醚·己烷（〇 : 1〇〇，然後丨：99 ，接著2 : 98)，而得494毫克（76% ) 3,3,3-三氟-2-[l-(5-氟基-2-甲 氧苯基）環丙基曱基]-2-羥基丙酸乙酯。 於400毫克（1_14毫莫耳）3,3,3-三氟-2-[l-(5-氟基-2-甲氧苯基）環 丙基甲基]-2-羥基丙酸乙酯在5毫升無水THF中之經冷卻（0°C ) 溶液内，以數份添加98毫克（2.58毫莫耳）氫化鋰鋁。然後移 除冷浴，並將混合物於室溫下攪拌。4.5小時後，使混合物 於冰水浴中冷卻，並以水小心地使反應淬滅，以硫酸鎂脫 水乾燥，且經過矽藻土過濾，以EtOAc洗滌，而得278毫克（78 % )標題化合物，使用之而無需進一步純化《使滤餅於15毫 升1 N鹽酸水溶液之間作分液處理，並以三份1〇毫升之EtOAc 萃取。將合併之有機層以兩份10毫升1 N鹽酸水溶液、1〇毫 升鹽水及兩份10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎮 脫水乾燥，過濾’及濃縮，而得另外32毫克（8.9% ) 3,3,3-三氟· 2-[1-(5-氣基-2-甲乳本基）壤丙基曱基]丙燒-1,2-二醇。於310毫 克（1.01毫莫耳）3,3,3-三氟-2-[l-(5-氟基-2-曱氧苯基）環丙基甲基] 丙燒-1，2-二醇在15毫升MeOH中之溶液内，添加1.5克（7.01毫 84161 -157- 1326213 莫耳）過碘酸鈉。7小時後，使混合物濃縮，並將殘留物以 己烷稀釋，並經過矽藻土過濾。使粗製殘留物於矽膠上層 析，使用己烷裝填試樣，然後以Et〇Ac_己烷（〇 : 1〇〇，然後〇乃 .99.75，接著〇.5 : 99.5，然後1 : 99)溶離，而得2〇〇毫克標題 化合物，為透明油。 下列三氟甲基酮類亦藉由實例25之方法製成： 1，1，卜二氟-3-[1-(2-二氟甲氣苯基）環丙基]丙_2_g同； 3-[1-(2,5-二氟苯基）環丙基]·ι，ι，ι_三氟丙_2_酮；及 1，1，1-三氟-3-〇(4-氟苯基）環丙基]丙-2-酮。 實例26 : 1，1，1-三氟-4-(4_氟基_2-甲氧苯基)_4_甲基戊烷·2_嗣之合成
Fehler.'Es ist nicht moglich, durch die Bearbeitung v〇n Feldfunktionen Objekte zu erstellen. (錯誤：不可能經過實務處理提出此等事項） 於裝有Dean-Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，添加19 54克（116毫 莫耳）4-氟基-2-甲氧基苯乙酮' 15.29毫升（174毫莫耳）氰基醋 甲醋、1_42笔升（13毫莫耳）爷胺及6.6毫升醋酸在170毫升 甲苯中之混合物，並使混合物溫熱至回流。藉TLC監控（Et〇Ac_ 己烷，2 : 8)反應。18小時後，接著使反應物冷卻，及在真 空中濃縮，而得暗橘色油。使粗製油於13〇°c及真空（碎漢土） 下备館’移除未反應之4-乳基-2-甲氧基苯乙銅。然後，使粗 產物通過矽膠塾，使用二氯曱燒與己炫之1 : 1混合物中之1〇 % EtOAc，而得27.64克（95% ) 2-氰基-3-(4-氟基-2-甲氧笨基）丁 -2- 烯酸甲酯，為淡橘色油，其係為幾何異構物之混合物。 於4·3克（22.58毫莫耳）碘化銅（ιχ以THF藉由Soxhlet萃取而被 純化）在1〇〇毫升乙醚中之經冷卻（0eC)懸浮液内，在15分鐘期 84161 -158- 1326213 間内，添加甲基鋰在醚中之26毫升（41.60毫莫耳）1.6 Μ溶液。 於添加後’將混合物攪拌1〇分鐘，然後冷卻至_25。(：，並在20 分鐘期間内，添加4.0克（15.19毫莫耳）2-氰基-3-(4·氟基-2-甲氧 苯基）丁 -2-烯酸曱酯在50毫升乙醚中之溶液。將混合物於_25 °C下攪拌30分鐘’接著使其溫熱至室溫。藉質子nmR監控 反應。1.5小時後，於EtOAc與1 NHC1水溶液之間作分液處理 之液份’顯示起始物質已消失，且所要之產物存在。將反 應物小心地倒入鹽水中’接著添加飽和氯化銨水溶液，然 後是1 N HC1水溶液及EtOAc❶使混合物經過矽藻土過濾，並 分離水層，且以三份50毫升EtOAc萃取。將合併之有機層以3〇 毫升1 NHC1水溶液、30毫升鹽水及三份25毫升飽和碳酸氫鈉 水溶液洗務’以硫酸鎂脫水乾燥’過滤，及漠縮，而得4 2 克（99% ) 2-氰基-3-(4-孰基-2-甲氧苯基）-3-甲基丁酸甲g旨。 使4.2克（15.03毫莫耳）2-氰基-3-(4-氟基-2-甲氧苯基）-3-甲基丁 酸甲酯與2·5克（42.77毫莫耳）氯化鈉在4〇毫升DMSO與2毫升 水中之混合物溫熱至回流。在反應早期，氣體釋出清楚可 見。4小時後，使反應物冷卻’並以毫升鹽水稀釋，及 以四份75毫升EtOAc萃取》將合併之有機層以六份5〇毫升鹽 水洗;條’以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油，其 係在真空下固化。將黃褐色固體以己烷研製，並藉過滤收 集’而付2.52克（81% ) 3-(4-氟基-2-甲氧苯基）_3·甲基丁腈，熔點 80°C-83°C。 於2克（9.65毫莫耳）3-(4-氟基-2-甲氧苯基）_3_甲基丁腈在2〇毫 升二氣甲烷中之經冷卻（-40。〇溶液内，在10分鐘期間内，添 84161 • 159- 1326213 加虱化二異丁基I呂在二氣甲斤由士 ^丨，μ > 虱T心中i 20 *升（20毫莫耳）1 μ溶 液。然後使混合物溫熱至室溫。4小時後，將混合物小心地 添加至1ΝΗα水溶液中，及在真空中濃縮，以移除二氣甲燒 。以三份40毫升謹c萃取殘留物。將合併之有機層以3〇毫 升1NHC1水溶液、兩份30毫升鹽水、30毫升飽和碳酸氩納水 溶液洗滕，以硫酸鎂脫水乾燥，過;慮，及1缩，而得189克（93 %)3-(4-氟基-2-甲氧苯基）_3_甲基丁酸，為油狀物，使用之而 無需進一步純化。 於1.89克（8.99毫莫耳）3_(4-氣基·2_甲氧苯基>3•甲基丁越中， 添加一甲基（二氟甲基）硬燒在四氫吱喃中之25毫升（1U毫莫 耳）0‘5M溶液，並於2分鐘期間内，添加氟化四丁基銨在四 氫呋喃中< 2毫升（2毫莫耳μ M溶液。將混合物攪拌3〇分鐘 ，然後添加另外之氟化四丁基銨在四氫呋喃中之8毫升（8毫 莫耳）1 Μ溶液。接著，將混合物以水稀釋，並以三份25毫 升Et〇Ac萃取。將合併之有機層以三份20毫升1 NiiCl水溶液 、三份20毫升鹽水及三份2〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 ’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4_曱基戊烷_2_醇，為油狀物。使此油在 高真2下乾燥至恒重2 36克（93% )，並使用之而無需進一步 純化。 於2.3克（8.42毫莫耳）丨丄丨·三氟_4-(4-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基 戊炫1 醇在4〇毫升二氯曱烷中之溶液内，添加4·96 (11.70毫莫 耳）Dess-Martin過碘烷》i小時後，使混合物濃縮，並以醚-己 炫·（1 : 9)稀釋，及經過矽膠墊片過濾，以1 : 1醚-己烷洗滌 84161 • 160- 1326213 。使用第二個矽膠墊，以EtOAc-己烷（1 : 9)洗滌，獲得標題 化合物，為油狀物。使此產物在真空下乾燥至恒重2克（85% )。 下列三氟曱基酮類亦藉由實例26之方法製成： 4-(3,5-—甲氧基苯基）-1，1，1-三氟-4-甲基戊'Jt充-2-酮； 1，1，1-三氟-4-(1-甲氧基萘-2-基）-4-甲基戊烷-2-酮； 1，1，1-三氟-4-曱基-4-莕-2-基戊烷-2-酮； 1,1，1-三氟-4-(3-曱氧苯基）-4-甲基戊烷-2-酮；及 1，1，1-三氟-4-曱基-4-(3-三氟曱基苯基）戊虎_2_銅。 實例27 : 4-(5-漠基-4-氟基-2-甲氧苯基)·ι，ι，ι_三氟_4_甲基戊烷-2- 酮之合成
於300毫克（1.078毫莫耳）ι，ι，ι_三氟_4-(4_氟基_2_甲氧苯基)-4_甲 基戊烷-2-酮（實例26)在0.5毫升醋酸中之溶液内’添加7〇微升 (1.35毫莫耳）溴。反應係藉TLC (Et〇Ac_己烷（丨：9))監控，其方 式是使液份於飽和碳酸氫鈉水溶液與Et〇Ac之間作分液處理 。發現新的稍微較具極性產物。以飽和碳酸氫鈉水溶液， 使反應物呈鹼性，並以三份15毫升Et〇Ac萃取β將合併之有 機層以兩份10耄升飽和碳酸氫鈉水溶液與1〇毫升鹽水洗滌 ，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於己烷 中，並通過矽膠墊，以Et〇Ac_己烷（〇5:995)溶離，而得375 毫克（97% )標題化合物。 84161 -161 - 1326213 下列化合物係藉由實例27之方法製成： 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-l，l，i_三氟-4-甲基戊烷-2-酮 :與 4-(7-溴基-2,3-二氫笨并呋喃-5-基三氟-4-甲基戊烷-2-酮。 實例28 : 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基-2-(1Η-吡咯并 【2,3-c】吡啶-2-基甲基）戊烷一2-酵之合成
鋁汞齊係製自無水THF(20毫升）中之鋁箔（1_16克，144毫莫 耳）與氯化汞（12毫克，催化量），其方式是將混合物在室溫 及氬大氣下激烈攪拌1小時。將溴化決丙烷（4 8〇毫升，8〇重 量％，在甲苯中，43.1毫莫耳）在無水thf (25毫升）中之溶液 ，慢慢添加至保持溫度為扣艽-恥它之經攪拌懸浮液内’並於 添加後，在40°C下持續攪拌，直到獲得暗灰色溶液為止（約^ 小時）。將倍半溴化块丙基鋁溶液於_7yc下，添加至三氟曱 基酮(4.0克，M.4毫莫耳）在無水醚〇5〇毫升）中之溶液内。將 84161 -162- 1326213 反應混合物於此溫度下攪拌3小時，然後使其溫熱至室溫， 此時將其攪拌12小時。接著將反應混合物倒入2〇毫升冰水 中，並以四份30毫升醚萃取。將合併之萃液以20毫升鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使殘留油於矽膠上接 受管柱層析，而得純炔丙基化之化合物，為油狀物β 將上文之乙炔中間物（656毫克，2〇6毫莫耳）、（4_琪基吡啶_ ^基)胺〒基酸第二-丁酯（6〇〇毫克，丨87毫莫耳）（參閱『 A 等人，J. 〇rg_ Chem” 1995, 60, 1877)、氯化雙（三苯膦）鈀（II)觸媒（72 毫克，0.1毫莫耳）及碘化銅⑺(39毫克，〇2毫莫耳）在無水三 乙胺(6毫升）與無水DMF (丨毫升） 中之混合物，於室溫下攪拌20小時。然後，將反應混合物 以50毫升醚稀釋，並以20毫升飽和氯化銨水溶液及2〇毫升 鹽水洗滌。以硫酸鎂使有機層脫水乾燥，及在真空中濃縮 。於矽膠上管柱層析，使用己烷_Et〇Ac (5 : 1至i :丨），提供 {4-[6-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-經基-6-甲基_4-三氟甲基庚·!-炔基] 叶匕咬-3-基}胺甲基酸第三-丁酯，為泡沫物。 將上文之第三-丁酯（480毫克，0.94毫莫耳）以氣化氫溶液 (2Μ，在醚中，15毫升）處理，並於室溫下攪拌6小時。接著 使此溶液在真空中濃縮，而得粗製胺，為油狀物，以己烷 使其破碎，獲得胺黃色固體β 於上文粗製胺產物（742毫克，1·81毫莫耳）在無水卜甲基_2_ 四氫比洛嗣（ΝΜΡ)(7毫升）中’添加t-BuOK (449毫克，112毫莫 耳）’並將反應混合物於氬大氣及室溫下攪拌24小時。將混 合物以30毫升醚稀釋，並以四份1〇毫升水洗滌，且將合併 84161 -163- 1326213 之水層以20毫升醚再萃取，同時將合併之有機層以10毫升 鹽水洗條，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留 油於矽膠上接受管柱層析（二氯甲烷-1%至10% MeOH)，而得 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇，為帶黃色結晶。 解析成（+)-與（-)-對掌異構物，係於CHIRALCELTMOD管柱上 ，藉對掌性HPLC，以15%至25%異丙醇-己烷溶離而達成。 生物皋性質之評估 藉由螢光極化競爭性結合檢測，評估本發明化合物對於類 固醇受體之結合。關於製備使用在檢測中之重組葡萄糖皮 質素受體（GR)複合物之詳細說明，係描述於2001年5月18日 提出申請之美國臨時申請案60/291,877中，並以其全文併於本 文供參考。四曱基羅達胺（TAMRA)-標記之地塞米松探測物之 製備，係使用標準文獻程序（M. Pons等人，J. Steroid Biochem., 1985, 22,第267-273頁）達成。 A.葡萄糖皮質素受體競爭性結合檢測 步驟1.螢光探測物之特徵鑒定 首先應度量螢光探測物之最大激發與發射之波長。此種探 測物之實例為羅達胺（TAMRA)-標記之地塞米松。 然後，在滴定實驗中，測定探測物對類固醇受體之親和力 。探測物在檢測緩衝液中之螢光極化值，係在SLM-8100螢光 計上，使用上述激發與發射最大值進行度量。添加表現載 體溶胞產物之液份，並於每次添加後度量螢光極化作用， 直到在極化值上未發現進一步改變為止。使用非線性最小 84161 -164- 1326213 平方回歸分析，從對於溶胞產物結合至探測物所獲得之極 化值，計算探測物之解離常數。 步驟2.探測物結合抑制劑之篩檢 此項檢測係使用螢光極化（FP)，以將待測化合物與四甲基 羅達胺（TAMRA)-標記之地塞米松競爭對於結合至製自昆蟲表 現系統之人類葡萄糖皮質素受體（GR)複合物之能力進行定量 。檢測緩衝液為：10mMTES,50mMKCl,20mMNa2MoO4.2H2O, 1.5 mM EDTA，0.04% w/v CHAPS，10% v/v 甘油，1 mM 二硫基蘇糖醇， pH 7.4。使待測化合物在純DMSO中溶解至1 mM，然後在補 充10% v/v DMSO之檢測緩衝液中，進一步稀釋至10x檢測濃 度。將待測化合物在含10% DMSO之緩衝劑中，於96-井聚丙 烯板上，於10x檢測濃度下連續性地稀釋。結合反應混合物 係在96-井黑色Dynex微滴定板中，藉由相繼添加下列檢測成 份至各井中而製成：15微升10x待測化合物溶液，85微升含 GR之桿狀病毒溶胞產物，在檢測緩衝液中以1 : 170稀釋， 及50微升15 nM TAMRA-標記之地塞米松。正對照組為未含有 待測化合物之反應混合物；負對照組（空白試驗）為含有0.7 μ Μ至2 yM地塞米松之反應混合物。使結合反應物在室溫下 培養1小時，然後在被設定為550毫微米激發與580毫微米發 射下，而其中安裝羅達胺561分色鏡之LJL分析器中，讀取螢 光極化。IC5〇值係藉由FP信號數據之迭代非線性曲線配合至 4-參數計算方程式而測得。 可評估經發現結合至葡萄糖皮質素受體之化合物，對於黃 體酮受體（PR)、雌激素受體（ER)及礦物皮質素受體（MR)之結 84161 -165 - 1326213 合，以評估化合物對GR之選擇性。對PR與MR之擬案，係 與上述GR方法相同，具有下列例外：PR昆蟲細胞溶胞產物 係以1 : 7.1稀釋，而MR溶胞產物係以1 : 9.4稀釋。PR探測物 為TAMRA-標記之米非普利史東（mifepristone)，在5 nM之最後濃 度下使用於檢測中，及負對照組（空白試驗）為含有0.7 至 2 下之米非普利史東之反應物。 ER擬案係類似上述擬案，但使用PanVera套件受體，螢光素 標記之探測物。檢測成份係以如上述之相同體積製成，以 產生最後檢測濃度，對ER為15 nM，而對ES2探測物為1 nM 。此外，添加之成份順序係從上述檢測做修正：首先將探 測物添加至板，接著為受體與待測化合物。板係在其中安 裝螢光素505分色鏡，而被設定為485毫微米激發與530毫微 米發射之LJL分析器中讀取。 經發現結合至葡萄糖皮質素受體之化合物，可藉由先前技 術中引述之檢測（C.M. Bamberger 與 H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest·, 2000,(補充3) 6-9)或藉由下文所述之檢測，評估轉移活化作 用與轉移壓制作用之解離。 Β.葡萄糖皮質素受體細胞檢測 1.芳香酶在纖維母細胞中之誘發（轉移活化作用之細胞檢測) 地塞米松，一種對葡萄糖皮質素受體（GR)之合成配位體， 會誘發芳香酶在人類包皮纖維母細胞中之表現。芳香酶之 活性係在培養基中，藉由睪酮轉化成雌二醇進行度量。將 會顯示結合至GR之化合物，評估其在人類包皮纖維母細胞 中誘發芳香酶活性之能力。 84161 -166 - 1326213 將人類包皮纖維母細胞（ATCC目錄編號CRL-2429,名稱為 CCD112SK)於使用之前5天，在每井50,000個細胞下，覆蓋於96 井板上，在Iscove氏變性Dulbecco培養基（GibcoBRL生命技術目 錄編號12440-053)中，經補充10%炭過濾之FBS (Clonetech目錄 編號SH30068)與健大黴素（GibcoBRL生命技術目錄編號15710-064)。於實驗當天，將井中之培養基以新培養基置換。將細 胞以待測化合物處理至最後濃度為HT5M至10·8Μ，及以睪 酮處理至最後濃度為300毫微克/毫升。各井具有總體積為 100微升。試樣係重複製成。對照井包括：⑷僅接受睪酮之 井，與（b)接受睪酮加上2 地塞米松以提供芳香酶之最大 誘發之井。將板在37°C下培養過夜（15至18小時），並於培養 結束時採集上層清液。於上層清液中之雌二醇，係使用ELISA 套件對雌二醇進行度量（由ALPCO製造，得自美國實驗室產 物目錄編號020-DR-2693)，根據製造說明書進行。雌二醇之量 係與各井中之ELISA信號成反比。芳香酶藉由待測化合物誘 發之程度，係以對於地塞米松之相對百分比表示。待測化 合物之EC5〇值係藉由非線性曲線配合導出。 2.抑制IL-6在纖維母細胞中產生（轉移壓制作用之細胞檢測) 人類包皮纖維母細胞會產生IL-6，以回應被預發炎細胞活 素IL-1之刺激。此炎性回應，當藉由IL-6之產生度量時，可 有效地被地塞米松抑制，其為一種對葡萄糖皮質素受體（GR) 之合成配位體。會顯示對GR結合之化合物，係評估其在人 類包皮纖維母細胞中抑制IL-6生產之能力。 在使用前一天，將人類包皮纖維母細胞（ATCC目錄編號 84161 -167- 1326213 CRL-2429)在每井5,000個細胞下，覆蓋在96井板上，於Iscove 氏變性Dulbecco培養基（GibcoBRL生命技術目錄編號12440-053) 中，經補充10%炭過濾之FBS (Clonetech目錄編號SH30068)與健 大黴素（GibcoBRL生命技術目錄編號15710-064)。在隔天，將井 中之培養基以新培養基置換。將細胞以IL-1 (rhIL-1 〇:，R&D系 統目錄編號200-LA)處理至每井最後濃度為1毫微克/毫升， 及以待測化合物處理至最後濃度為10_5M至10_8M，總體積 為200微升。試樣係重複進行。背景對照井並未接受待測化 合物或IL-1。正對照井係僅接受IL-1，且代表最大（或100% ) 量之IL-6生產。將板在37°C下培養過夜（15至18小時），並於 培養結束時採集上層清液。於上層清液中之IL-6含量，係藉 由對 IL-6 之 ELISA 套件（MedSystems 診斷劑 GmbH, Vienna，Austria,目 錄編號BMS213TEN)，根據製造說明書測定。IL-6被待測化合 物抑制之程度，係以相對於正對照組之百分比表示。待測 化合物之IC5〇值係藉由非線性曲線配合導出。 化合物結合至葡萄糖皮質素受體之催動劑或拮抗劑活性之 評估，可藉由任何檢測進行測定。 3.在大白鼠肝細胞瘤細胞中調制酪胺酸轉胺基酶(TAT)誘發 測試化合物在大白鼠肝細胞瘤細胞中誘發酷胺酸轉胺基酶 (TAT)之催動劑或拮抗劑活性。 將H4-II-E-C3細胞在96井板（20,000個細胞/ 100微升/井）中 ，於含有10%熱失活FBS與1%非必須胺基酸之MEM培養基 中培養過夜。於隔天，將細胞以所指示濃度之地塞米松或 待測化合物（已溶於DMSO中，最後DMSO濃度為0.2% )刺激18 84161 -168· 1326213 小時。對照細胞係以0.2% DMSO處理。18小時後，使細胞溶 解於含有0.1% Triton X-100之緩衝劑中，並在光度計檢測中， 使用酪胺酸與α-酮戊二酸酯作為受質，度量TAT活性。 為度量拮抗劑活性，在將待測化合物施用至細胞之前不久 ，藉由添加地塞米松（濃度範圍3 X 10_9Μ至3 X 10_8Μ)將肝細 胞瘤細胞預刺激。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非普 利史東O^ifepristone)作為對照組。 4.在HeLa細胞中調制MMTV-Luc誘發 在HeLa細胞中測試化合物在刺激MMTV-(老鼠乳房腫瘤病 毒）啟動子上之催動劑或拮抗劑活性。 使HeLa細胞安定地與pHHLuc-質粒，其含有MMTV-LTR片段 (-200至+100，相對於轉錄起始點），在蟲螢光素酶基因 (Norden, 1988)之前方無性繁殖，及於構成上對選擇性抗生素 GENETICIN®表現抗藥性之pcDNA3.1質粒（Invitrogen)共轉染。選 擇具有MMTV-啟動子之最良好誘發之無性繁殖系，並使用於 進一步實驗。 將細胞在未使用酚紅而補充3% CCS (經炭處理之小牛血清） 之DMEM培養基中培養過夜，然後轉移至96井板（15,000個細 胞/ 100微升/井）。於隔天，MMTV-啟動子之活化作用，係 藉由添加已溶於DMSO中之待測化合物或地塞米松（最後濃 度0.2% )進行刺激。對照細胞僅以DMSO處理。18小時後， 將細胞以細胞溶解試劑（Promega，目錄編號E1531)溶解，添加 蟲螢光素酶檢測試劍（Promega,目錄編號E1501)，及使用發光 計（BMG，Offenburg)度量發出之輝光。 84161 -169- 1326213 為度量拮抗劑活性，在將待測化合物施用至細胞之前不久 ，藉由添加地塞米松（3 X 10_9M至3 X 10_8M)使MMTV-啟動子預 刺激。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非普利史東作為 對照組。 5.在U937細胞中調制IL-8生產 在U-937細胞中’測試化合物於GR所媒介之抑制LPS-所誘 發之IL-8分泌上之催動劑或拮抗劑活性。 將U-937細胞在含有10% CCS (經炭處理之小牛血清）之 RPMI1640培養基中培養2至4天。將細胞轉移至96井板（4〇,〇〇〇 個細胞/ 100微升/井）’並於地塞米松或待測化合物（已溶 於DMSO中，最後濃度0.2% )存在或不存在下，以1微克/毫 升LPS (已溶於PBS中）刺激》將對照細胞以0.2% DMS〇處理。 18小時後，在細胞上層清液中之IL-8濃度，係藉由ELISA度 f ’ 使用"OptEIA 人類 IL-8 組合"（pharmingen,目錄編號 2654KI)。 為度量拮抗劑活性’在待測化合物施用至細胞之前不久， 藉由添加地塞米松（3 X 1〇·9Μ至3 X 1〇·8Μ)，抑制LPS-所誘發之 IL-8分泌。使用類固醇非選擇性gr/Pr拮抗劑米非普利史柬 作為對照組。 6·調制ICAM-Luc在HeLa細胞中之表現 在HeLa細胞中測試化合物於抑制ICAM_&動子之所誘 發活化作用上之催動劑或结抗劑活性β 使HeLa細胞安足地與含有人類ICAM•啟動子之丨3 kb片段（· 1353至-9，相對於轉錄起始點，1^此证與1>她8，1995),在蟲螢 光素酶基因之前方無性繁殖之質粒，及於構成上對抗生素 84161 •170- 1326213 GENETICIN®表現抗藥性之PCDNA3.1質粒（Invitrogen)共轉染。選 擇具有ICAM-啟動子之最良好誘發之無性繁殖系，並使用於 進一步實驗中。將細胞轉移至96井板（15,000個細胞/ 100微 升/井），在補充3% CCS之DMEM培養基中》在隔天，藉由 添加10毫微克/毫升重組TNF-ίζ (R&D系統，目錄編號210-TA) ，誘發ICAM-啟動子之活化作用。同時，將細胞以待測化合 物或地塞米松（已溶於DMSO中，最後濃度0.2% )處理《對照 細胞僅以DMSO處理。18小時後，以細胞溶解試劑（promega， 目錄編號E1531)使細胞溶解，添加蟲螢光素酶檢測試劑 (Promega，目錄編號E1501)，並使用發光計（BMG，〇ffenburg)度量 發出之輝光》 為度量拮抗劑活性’在將待測化合物施用至細胞之前不久 ，藉由添加地塞米松（3以〇-9]^至3}^〇-8岣，抑制ICAM•啟動 子之TNF- α-所誘發之活化作用。使用類固醇非選擇性 结抗劑米非普利史東作為對照組。 一般而言，於上述檢測中之較佳功效範圍，係在㈦^與⑴ 11之門更佳功效範圍為Ο·1 ηΜ至1 # Μ，而最佳功效範圍 為 0.1 ηΜ 至 loog。 本發月〈代表性化合物已在一或多個上述檢測中測試，且 已顯丁活〖生為葡萄糖皮質素受體功能之調制劑。例如 ’下列本發明之式(IA)化合物已在GR結合檢測中証實有效活 •2-基甲基）-4-〒基 U’l-三氟+(5-氟基-2-甲氧苯基）_2·(1Η_吲哚 戊烷-2-醇； 84161 • 171 - 1326213 2-(2,6_二氣吡啶-4-基甲基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）·4-甲基 戊烷-2-醇； 2-[3-(2,6-二氣吡啶_4_基甲基）_4,4,4_三氟_3_羥基_u_二甲基丁基 ]4-氟基酚； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-丨丄丨三氟_2_(1H_啕哚_2•基甲 基M-曱基戊燒_2_醇； 2-(1H_苯并咪唑-2-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5·氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1’1-三氟-4-(3-氟苯基）-2-(1Η-β哚-2-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟·4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·4-甲基-2-(喹啉-4-基甲基）戊 坑-2-鮮； 4-(2,3-二氫-5-氰基苯并呋喃_7_基)_ι，ι，ι·三氟_2-(1Η-峭哚-2-基甲 基）-4-甲基戊烷-2-醇； l’l’l-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(2-氯基吡啶-4-基甲 基）戊烷-2•醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基)-4-甲基-2-(2-氯基吡啶-4-基甲基） 戊烷-2-醇； u，l-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(2-氣基喹啉-4-基曱 基）戊烷-2·醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）-4-甲基-2-(2-氣基喳啉-4-基甲基） 戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-Win-吲哚-2-基甲基）-4-(4-甲氧苯基）-4-甲基戊烷_2_ 84161 -172- 1326213 醇； 4_[4,4,4-三氟-3-羥基-Η〖Η·吲哚·2-基曱基）-1,1-二甲基丁基]紛； U，l-三氟-2-(5-氟基-1H-吲哚_2_基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_ 4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-吲哚_2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_ 4·甲基戊燒-2-醇； Μ2,3-二氫苯并呋喃-7-基三氟-2-(1Η-4哚-2-基甲基）_4_ 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟_4-(5-氟基_2_甲氧苯基）-4-〒基-2-(2-溴基吡啶斗基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基_2-曱氧苯基）_4_甲基-2-(7-曱基-1H-苯并咪 唑-2-基甲基）戊烷_2_醇； 4-氟基·2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，i-二甲基-3-(4-甲基-1H-峭哚-2-基 曱基）丁基]酚； 4-氟基-2-[4,4,4·三氟_3_(7-氟基_1H-吲哚_2_基甲基）_3_經基_u_: 甲基丁基]酚； u，l-三氟-2-(6-氟基_1H-苯并咪唑-2-基曱基）-4-(5-氟基-2-曱氧 苯基)-4·甲基戊统_2_醇； 2·(6,7-二氟-1H-苯幷咪唑_2_基甲基）·!#_三氟_4-(5_氟基_2_曱氧 笨基）-4-曱基戊燒-2·醇； 4_(2,3-二氫苯并唉喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉_4·基甲基 戊院-2-醇； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基-三氟·4_曱基·2_喹啉斗 基甲基戊燒-2-醇； 84161 -173 - 1326213 4-(3-乙基-2-甲氧苯基-三氟-4-曱基-2-峻啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 2-乙基-6-(4,4,4-三氟-3-羥基-i，l-二曱基-3-喳啉-4-基曱基丁基） 酚； 2-乙基-6-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-啕哚-2-基甲基二曱基丁 基]酚； 2-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑_2_基甲基）-1，1，1-三氟·4-(5-氟基-2-甲 氧苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 2-[3-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基曱基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基丁基]-4-氟基酚； 1，1，1-三氟-4-(3-甲氧苯基）斗甲基-2-喳啉·4·基甲基戊烷_2_醇； 二氟々-(ΙΗ-11?丨嗓-2-基甲基）-4-(3-曱氧苯基）-4-甲基戊燒_2_ 醇； 二氣-4-(5-^ 基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-ι»比略并[2 3-c]p比 啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱基冬基）-4-甲基-2-(4-甲基丨嗓-2· 基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟冬(4-氟苯基）-4-甲基-2-(4-曱基·1Η_吲哚·2_基甲基）戊 烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(3-氟笨基）-4-甲基-2-(4-甲基-1Η-吲嗓·2_基甲基）戊 烷-2-醇； 1，1，1-三說冬甲基-2-4淋-4-基甲基_4-(3_三氟甲基苯基）戊燒·^ 醇； 三氟-4-(5-氟基-2-甲ά苯基>4.甲基_2·(7_甲基视苯并味 84161 -174- 1326213 唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1,1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）·2-(ΐΗ-Κ卜朵-2-基甲基）_4-甲基 戊烷-2-醇； 1，1，1·三氟-2-(1Η·巧哚-2-基甲基）-4-甲基斗(3-三氟〒基苯基）戊 燒-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4_f基-2·喹啉_4•基τ基戊烷_ 2-醇； 5-氟基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二〒基·3-喹啉斗基甲基丁基） 酚； 4-(5-溴基斗氟基-2-甲氧苯基三氟斗甲基_2•喹啉斗基甲 基戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]-甲 基·1Η-ρ?丨嗓-6·甲赌； 2-(2-苯基-4-甲基咪唑+基甲基>1Λ1_三氟_4_(5_氟基_2甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃尽基）_4_甲基_2_喳啉-4_ 基甲基戊烷-2-醇； 2-(2-苯基咪唑小基甲基）」，〗，!_三氟冬(5_氟基·2_τ氧苯基）·4呷 基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_(1沁吲哚_2基甲 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1’1，1-二氟斗甲基-4-(5-甲基-2,3<二氫苯并呋喃_7_基）_2•喳啉斗 基曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2·(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇； 84161 •175· 1326213 1，1，1-三氟-2·(1Η-吲哚-2-基曱基）-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-σ?丨嗓-2-基甲基）-4-曱基-4-間-甲苯基戊燒_2_醇； 二氟·2·(1Η-ρ5|17朵-2-基甲基）-4-甲基-4-茶-2-基戊燒-2-醇； 二氟-2-(1Η-叫卜朵-2-基曱基）-4-甲基-4-鄰-甲苯基戊炫_2·醇； 二氣-2-(111-4丨11朵-2-基甲基）-4-甲基-4-對-甲苯基戊燒_2_醇； 4-(2,3-一氫苯并吱喃-5-基）-ΐ，ι，ΐ-三氟_4·甲基_2·峻琳_4_基甲基 戊燒-2-醇； 4-(7->臭基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-1,1,1-三氟_4_甲基喹啉_4_ 基甲基戊垸-2-醇； 4-(2,3-一氫苯并吱喃-5·基）-ΐ，ι，ΐ-三氟_2-(ιη-μ丨嗓_2_基甲基）_4_ 曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(1-甲氧基茶-2-基）-4-曱基-2-峻淋-4-基甲基戊燒_2· 醇； 2-(4,4,4-三氟_3_輕基_u•二甲基-3·峻啉斗基甲基丁基谋小醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-莕-2-基-2-喹啉-4-基甲基戊烷_2_醇； U，l-三氟-4-(5-氟基·2·曱氧苯基）冬甲基_2_(1H_吡咯并[3,2_c]吡 啶-2-基甲基）戊垸·2_醇； 2-[4-(5_氟基m笨基）领基_4·甲| _2_三a甲基戊基卿 峭哚-5-甲腈； 1，1，1-三氟-2·(1Η-吲哚基甲基）_4·(1_曱氧基莕_2基）4甲基戊 烷-2·醇； 1，U-三氟斗甲基-2-,奎啉斗基甲基斗對_甲笨基戊烷·2_醇； 4_咣-8-基-1，U-三氟-4·甲基_2_喹啉斗基甲基戊烷·2•醇； 84161 1326213 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-p奎琳-4-基甲基戊燒-2-醇； 4-(6-溴基咣-8-基）-1,1,1-三氟_4_甲基_2_喳啉_4_基甲基戊烷·2醇； 三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基-2-(ΐΗ-吡咯并[3,2_b]吡 咬-2-基甲基）戊炫《 -2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基吡咯并[2,3_b]吡 啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）冰甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）戊炫· ; 1，1，1-二氟-4-曱基-4-苯基-2·喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 1，U-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(7-氟基喹啉-4-基甲基）-4-甲 基戊院-2-醇； 1’1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-2-(7-氟基喳啉-4-基曱基）-4-甲基戊烷-2- 醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）_2_(5_氟基喳啉_4_基曱基)-4-甲基戊烷-2- 醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2·羥基_4•曱基·2·三氟曱基戊基]·1H_ 啕哚-3-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃·7_基）_2_羥基_4曱基_2三氟甲基戊基]_ 1Η-ΘΙ哚-3·曱腈； 2-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）_2·羥基斗甲基三氟甲基戊基]_4甲 基11朵·6-甲猜； 1，1，1-三氣-4-(2-曱氧苯基）_4·甲基_2_喳啉·4_基甲基戊烷_2_醇； U’1_三H(1H·吲哚-2-基甲基）-4-(2-甲氧苯基）·4-甲基戊烷-2-醇； 84161 177- 1326213 2-[4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）_2遍基·4•甲基_2_三氟甲基 戊基]-1H-M卜朵-3-甲腈； 4-(5-溴基-2-甲氧苯基三氟_4•甲基_2_喳啉_4_基甲基戊烷· 2-醇； 4-(5-/臭基-2-甲氧苯基）up三氟_2_(1H_吲哚_2基甲基甲基 戊烷-2·醇； 2-(4,4,4-三氟_3_羥基·U_二曱基_3_峻啉_4·基甲基丁基）紛； 1’1，1-二氟-4-曱基斗苯基_2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊 烷-2-醇； 2-[4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2•羥基_4_甲基：三氟甲基 戊基]-1H-吲哚-3-甲腈； 4-溴基-2-(4,4,4-三氟_3_羥基-二甲基冬喹啉斗基甲基丁基） 酚； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）_4_甲基_2_(1H_吡咯并[2,3_c]吡啶-2•基甲 基）戊烷-2-醇； 4-(2,3-一氫苯并呋喃_7_基）_丨山丨_三氟_4-甲基_2·(1Η吡咯并[2，叫 吡啶-2-基甲基）戊烷_2_醇； 2-[4-(4-氟基·2_甲氧苯基>2•羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基 峋哚-3-甲腈； 2-(2-經基斗甲基·4·苯基·2·三氟甲基戊基）_4•甲基·1Η吲哚-6_〒 腈； 2-[4-(3-氟苯基>2·羥基·4_甲基_2•三氟甲基戊基]_4甲基〖Η, 嗓-6-甲腈； 2-[4-(4-氟笨基）·2_羥基_4_甲基_2三氟甲基戊基]_4甲基·ιη·峭 84161 • 178 · 1326213 哚-6-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4甲基_2三氟甲基戊基]_ 4-甲基-1H-，?卜朵-6-甲腈； 1，1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡 咬-2-基甲基）戊垸冬醇； 1，1，1-二氟-4-甲基斗苯基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊 烷-2-醇； 4- (2,3-二氫苯并呋喃_7_基）^，丨·三氟·4_甲基_2 (1H_吡咯并[3,2-c] 吡啶-2-基甲基）戊烷_2_醇； 2-(2-經基-4-甲基·4-苯基-2-三氟甲基戊基哚_5_曱腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2_羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]_1H_吲哚·3-甲 腈； 2-[4-(4-氟苯基>2•羥基斗曱基冬三氟甲基戊基Hh_吲哚冰甲 腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-4_甲基_2_(5,6,7,8•四氫喹啉斗 基曱基）戊燒-2-醇； H4-(5-氟基-2-曱氧苯基）·2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]-iH_ 吲哚-3-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-曱氧苯基）_4_甲基_2_(1H_吡咯并[3 2 c]吡 淀-2-基甲基）戊燒-2-醇； 2-(2羥基斗甲基-4·苯基-2-三氟曱基戊基哚·3_甲腈； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-獲基·U_二甲基_3_(1Η·吡咯并[2,3_c]吡啶_ 2-基甲基）丁基]盼； 2-[4-(4-氟基-2-曱氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基 84161 179- 啕哚-5-甲腈； 2-[4-(2,3·二t笨并咬喃_7基>2題基 !H-啕哚-5-甲腈 -4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 2-[4-(3-氟苯基>2_羥基斗" 腈； T悬-2·二鼠甲基戊基]-1Η-吲哚-5-甲 2-[4-(4-氟苯基>2•幾基+甲基_2· 猜. 一既T基戊基]-1H-4卜朵-5-甲 基_2_三氟甲基戊基HH- 2·[4·(5-氟基_2_甲|笨基）_2•經基_4_甲 吲哚-5-甲腈； 4-(2,3-二氫苯并吱喃々 土）-，’I-二氟-2-(7-氟基-1Η-4卜朵-2-基甲 基）-4-甲基戊垸-2-醇； 淀 4-氣基·2-[4,4’4-三氟_3·輕基_u_二曱基-3_(胸卜各并[3,2_c]吡 2-基甲基）丁基]朌； -2- 1，1，1-二氟-2-(7-氟基·1H_啕哚_2_基甲基）_4_f基_4-苯基戊烷 醇； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基>2•羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ih_ 吲哚-5-幾酸甲酯；. 1-[4-(2,3-二氩苯并呋喃_7_基）·2_羥基_4_甲基_2•三氟甲基戊基]· 1Η-吲哚-3-甲腈； 二乳·4_(5-氣基-2·曱基苯基）-4-甲基-2-(1Η-ρ比嘻并[2,3-c]p比 啶-2·基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2·甲氧苯基）-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基甲基）戊燒-2-醇； 1，1,1-三氟-4-(3-曱氧苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-啕哚-2-基 84161 -180- 1326213 甲基）戊烷-2-醇； 2-[2-經基-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ιη·叫卜果-5_ 甲腈； 4- 說基-2-[4,4,4-三 -3-經基-1,1-二甲基-3-(1Η-σ比哈并[2,3_φ比淀· 2-基f基）丁基]驗； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟基-ΙΗ-Μ丨嗓-2-基曱基）_3_幾基_ι卜二 曱基丁基]酚； 2- [4-(5-氟基-2-幾苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·4_甲基_ 1Η，哚-6-甲腈； 4- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(3-甲基-1Η-吡洛并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基）丁基]酚； 1，1，1-二乱-2-(1Η-Μ卜朵-2-基曱基）-4-曱基-4-p塞吩-3-基戊炫> _2·醇； 1，1，1-三氟-4-曱基-2-喹啉·4-基甲基-4-嘍吩-3-基戊烷-2-醇； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟_3_經基_u_:甲基各(1H•吡咯并[3,2_c]吡淀_ 2-基甲基）丁基]齡； 1，U-三氟-4-(3-氟苯基）·4·甲基_2_(1H•吡咯并[3,2_c]吡啶·2基甲 基）戊烷-2-醇； 3- (4’4,4-三氟-3-羥基·u•二甲基冬喳啉斗基甲基丁基）酚； 2-[4-(5-溴基·2.甲氧苯基）钟基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]. 吲哚-5-幾酸甲酯； 2-[4-(5-敗基.2_甲氧苯基）_2邊基_4·甲基_2·三氟f基戊基]I 蜊哚-5-羧酸甲酯； 4- (2,6-二甲基苯基H，u_三氟斗甲基·2_喹啉·‘基甲基戊烷_2_ 醇； 84161 1326213 3- [4,4,4-二氟-3·羥基·3_(ιη·峭哚·2_基甲基”，[_二甲基丁基]齡； l’l’l-一氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃·7·基）_4_甲基_2_(ιη-毗咯 并[2»比啶_2_基甲基）戊烷：醇； 2-[2-羚基-4-(3-甲氧苯基）_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_4•甲基·1Η· 峭哚-6-曱腈；及 2-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基）_2_羥基·4·甲基_2_三氟甲基戊基]_4_甲 基-1Η-吲哚-6-甲猜。 下列本發明之式（ΙΒ)化合物已在GR結合檢測中証實有效活 性： 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）_3_(苯并咪唑_2_基甲基）2,2,5_三甲基己· 3-醇； 4- (5-氟基-2-曱氧苯基）·ι·氟基_2_(吲哚_2_基甲基）_4•甲基戊烷_3· 醇； 1-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(啕哚-2-基甲基)_4-甲基戊烷 -2-醇； 5- (5-氟基-2-甲氧苯基）-3-(吲哚-2-基甲基）_2,5_二甲基己_3_醇； 5-(5·氟基-2-〒氧苯基）-3-(啕哚-2-基甲基）-5-曱基己-3-酵；及 2每丙基-4-(5-氣基-2-甲氧本基）-4-甲基-ΐ-(ΐΗ-ι»比嘻并[2,3-(：]ι^ 啶-2-基）戊烷-2-醇。 此外’下列本發明之式（ΙΑ)化合物已在一或多個上述檢測 中經測試，且已顯示作為葡萄糖皮質素受體功能之有效催 動劑之活性： 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-(1Η-叫丨嗓-2-基甲基）_4_甲基 戊烷-2-醇； 84161 -182- 1326213 2-(2,6-二氣吡啶-4-基甲基-三氟_4_(5_氟基_2_甲氧苯基）_4· 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_2-(ΐΗ-<»5丨嗓-2-基甲基）-4-甲基 戊烷-2-醇； 4-(5->臭基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）_ι，ι，υ氟_2_(ιη·十果·2·基甲 基）-4-甲基戊抵-2-醇； 1,1,1 一鼠4 (5-鼠基-2-甲氧冬基）-4-甲基-2·(ρ奎p林-4-基甲基）戊 烷_2_醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1Η-啕哚·2·基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_ 4-曱基戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_i，u•三氟_2_(1H_峋哚_2_基甲基）_4_ 甲基戊烷-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(4-曱基-1H-啕哚-2-基 甲基）丁基]酚； 4-(2,3-二氫苯并呋喃-7_基”丄丨-三氟·4·甲基·2_喳啉_4基甲基 戊燒-2-醇； 4-(5-漠基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基）·!，!，!·三氟_4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 2-[3-(5,7-二曱基-1沁苯并咪唑-2-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1- 一甲基丁基]-4-氣基齡* ; 二氣·4·(3-曱氧苯基）-4-甲基-2-1»奎林-4-基甲基戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟哚-2-基曱基）-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3-(：>比 84161 -183- 1326213 啶-2-基甲基）戊垸-2-醇； 1，1，1·三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(4·甲基-1H-啕哚-2- 基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-曱基-2-(4-曱基-1Η-啕哚-2-基甲基）戊 烷-2-醇； 1，1，卜二氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2·(4-甲基-1Η-Μ卜朵-2-基曱基）戊 烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基曱基-4-(3·三氟甲基苯基）戊烷： 醇； 三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）·4-曱基 戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-吲嗓-2-基甲基）-4-甲基-4-(3-三氟甲基苯基）戊 烷-2-醇； 1，1，1-二狀-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-P奎P林_4_基甲基戊垸_ 2-醇； 5-氟基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基_3_喳啉斗基甲基丁基） 酚； 4·(5·溴基斗氟基_2_甲氧苯基H，u•三氟斗甲基喳啉斗基曱 基戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2·羥基斗甲基·2•三氟曱基戊基]-4甲 基-1Η-啕哚-6-甲腈； 1，U-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_4_甲基·2•喹啉_4· 基甲基戊烷-2-醇； 三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃·7_基）·2_(1Η_啕哚·2-基曱 84161 -184- 1326213 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，卜二氟-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-2-4·琳-4- 基甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚·2·基甲基）-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚_2-基甲基）-4-甲基-4-間-甲苯基戊烷_2_醇； 二氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲基-4-鄰-甲苯基戊烷_2_醇； 4-(7-溴基-2,3-二氫苯并呋喃·5·基）_1>u•三氟斗甲基_2·喹啉斗 基甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-小比 咬-2-基甲基）戊燒-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2·羥基_4·甲基_2-三氟甲基戊基]_1H_ 吲味-5-甲腈； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基·2_Ρ奎琳_4_基甲基戊烧_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(7-氟基喹啉-4-基甲基）_4_甲 基戊烷-2-醇； 1,1,1-一氟-4-(4-氟苯基）_2-(5-氟基P奎淋·4_基甲基）·4·甲基戊燒_2_ 醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2·羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_i沁 峭哚-3-曱腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基·4•甲基·2三氟甲基戊基]_ lH-β哚-3-甲月膏； 2-[4-(5-氟基_2-甲基苯基）_2_羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]|甲 基-1Η-吲哚-6-甲腈； 84161 •185- 1326213 1,1,1-一氣-4-(2-甲氧苯基）_4_甲基_2喹啉_4_基甲基戊烷_2醇； U，1_三氟·2·(1Η·吲哚·2·基甲基）-4-(2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2- 醇； 2-[4-(5·氣基-2,3-二氫笨并呋喃_7•基）_2_經基_4_甲基_2_三氟甲基 戊基]-1H-吲哚-3-甲腈； 4-(5-溴基-2-甲氧笨基，卜三氟_4甲基_2•邊啉_4•基甲基戊烷_ 2-醇； 4-(5-溴基·2-甲氧苯基）_丨山μ三氟哚_2基甲基）冬甲基 戊燒-2-醇； 2-(4,4,4-三氟-3-羥基-u•二甲基_3喹啉_4基曱基丁基）驗； 1，1，1-二氟-4_曱基_4·苯基·2_(1Η•吡咯并[2,3_c]峨啶_2_基甲基）戊 燒-2-醇； 2-[4·(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃·7_基）_2_經基_4_甲基_2_三氟甲基 戊基]-1Η-ρ引哚-3-曱腈； 4-溴基-2-(4,4,4-三氟·3_羥基 '丨-工甲基-3_ρ奎啉·4_基甲基丁基） 酚； 4-(2’3-二氫苯并呋喃基）-1，1，1-三氟-4-曱基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c] 打匕咬-2-基甲基）戊烷ι ·2_醇； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基）·2·羥基_4甲基·2_三氟甲基戊基]·ιη_ 吲哚-3-甲腈； 2-(2-經基-4-甲基斗笨基·2_三氟甲基戊基）_4·甲基_丨沁吲哚_6甲 腈； 2-[4-(3-氟苯基）-2-羥基-4-曱基-2_三氟甲基戊基]_4_曱基·1Η·^ 哚-6-甲腈； 84161 -186- 1326213 2-[4-(4-氟苯基）-2-羥基_4·曱基_2_三氟甲基戊基]·4·甲基_1Η_Π?丨 哚-6-甲腈； 2-[4-(2,3-一氫苯并吱喃_7-基>2-羥基曱基-2-三氟曱基戊基]- 4-甲基-1H-H丨哚-6-甲腊； 1，1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4·甲基_2_(ih-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[3,2-(：>比啶-2-基甲基）戊 烷-2-醇； 4- (2,3-—氫苯并呋喃·7_基卜丨山卜三氟_4_甲基_2-(1H_峨咯并[3,2-c] ι»比咬-2-基甲基）戊垸·2_醇； 2-(2-經基-4·甲基斗苯基-2-三氟甲基戊基）_1Η•吲哚_5_甲腈； 1，1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基_2_(5,6,7,8_四氫喳啉·4· 基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟斗(4-氟基·2_甲氧苯基）冰甲基_2_(1H_吡咯并[3,2-c]吡 淀-2-基甲基）戊燒_2_醇； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟·3_羥基·u_二甲基_3_(1H_吡咯并[2,3_c风啶_ 2-基甲基）丁基]盼； 2-[4-(4-氟基-2_甲氧苯基）錢基冰甲基：三氟甲基戊基卿 啕哚-5-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并咬喃_7_基财基_4甲基_2三氣甲基戍基]_ 1H·吲哚-5-甲腈； 2-[4-(4-氣苯基>2•幾基_4·甲基·2_三敦甲基戊基]嗓甲 腈； 2仰-氟基.2.甲基笨基）趣基_4_甲基：三氟〒基戊基]魯 84161 •187- 1326213 啕哚-5-甲腈； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟羥基-1，1_二曱基_3_(1如比咯并[3,2-c；K咬-2-基甲基）丁基]盼； 1- [4-(2,3-二氫苯并呋喃_7·基）·2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η·吲哚-3-甲腈； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1，1_二甲基·3_(1Η_吡咯并〇]吡咬· 2-基甲基）丁基]紛； ll，l-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_4_甲基_2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡 咬-2-基甲基）戊燒-2-醇； 1，U-三氟-4_(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_曱基-2-(3-曱基-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊烷_2_醇； 2- [4-(5-氟基-2-羥苯基）_2·羥基冬甲基·2·三氟甲基戊基]_4_甲基_ 1Η-Μ丨哚-6-甲腈； 2-[2·羥基-4-(3-曱氧苯基）-4-甲基_2_三氟甲基戊基Μ•曱基_m_ 峭哚-6-甲腈；及 2-[4-(5-溴基-2-曱氧苯基）_2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_4_甲 基-1Η-ρ5丨嘴-6-甲猜。 下列本發明之式（IB)化合物已在一或多個上述檢測中經測 試，且已顯示作為葡萄糖皮質素受體功能之催動劑之活性： 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基丨哚-2-基）-4-甲基戊燒_ 2-醇；與 2-環丙基·4-(5-氟基-2-甲氧笨基）-4·甲基吡咯并[2,3-c]吡 淀-2-基）戊燒-2-醇。 本發明亦提供在病患中調制葡萄糖皮質素受體功能之方法 84161 •188- 1326213 二/、c括對孩病患投予根據本發明之化合物。若在病患申 ::制！萄糖皮質素受體功能之目的係為治療疾病狀態或症 :則投樂較佳係包含治療上或藥學上有效量之藥學上可 2二'根據本發明化合物。若在病患中調制葡萄糖皮質素 又豆功能之目的係為診斷或其他目的（例如為測定病患對治 療〈適合性，或對根據本發明化合物之各種亞治療劑量之 立生）$投藥較佳係包含有效量之根據本發明化合物， 意即為獲得所要調制作用或程度所必須之量。 利用之古法 正如上又所指出者，本發明化合物可用於調制葡萄糖皮質 素受體功能。在如此進行時，此等化合物在治療藉由葡萄 糖皮質素受體功能所媒介或將得利於葡萄糖皮質素受體功 能之調制之疾病狀態與症狀上，具有治療用途。 當本發明化合物調制葡萄冑皮質素受體功時，其具有極 有用 < 消炎與抗過敏性、免疫抑制及抗增生活性且其可 用於病患中，作為藥物，特別是呈如下文所述之醫藥組合 物形式，用於治療疾病狀態與症狀。 根據本發明之催動劑化合物可作為藥物用於病患，用以治 療下列伴隨著炎性、過敏性及/或增生性過程之疾病狀態或 適應徵： ⑴肺臟疾病：任何起源之慢性 '阻塞肺臟疾病，特別是 枝氣管性氣喘與慢性阻塞肺病（C〇pd);成人呼吸困難徵 候蔟（ARDS);枝氣管擴張；各種起源之枝氣管炎；所有 形式之限制性肺臟疾病，特別是過敏性肺胞炎；所有 84161 -189- ΓΙ326213 形式之肺水腫，特別是毒性肺水腫；任何起源之所有 形式之組織間隙肺臟疾病’例如放射肺炎；及結節病 與肉芽腫病，特別是Boeck氏病。 (ii) 風濕疾病或自身免疫疾病或關節疾病：所有形式之風 濕疾病尤其是風濕性關節炎 '急性風濕熱及多肌痛 風濕；反應性關節炎；風濕性柔軟组織疾病；其他起 源之炎性柔軟組織疾病；於變性關節疾病（關節病）上 之關節炎病徵；外傷性關節炎；任何起源之成膠質病 ，例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、Sj〇gren 徵候簇、Still氏病及Felty徵候簇； (iii) 過敏性疾病：所有形式之過敏性反應，例如血管神經 病水腫、乾草熱、昆蟲咬傷，對藥物、血液衍生物、 對比劑等之過敏性反應，過敏性休克（過敏性反應）、 蓴麻疹 '血管神經病水腫及接觸性皮膚炎； (iv) 脈管炎疾病：節結性全動脈炎、節結性多動脈炎、顳 肌動脈炎' Wegner肉芽腫病、巨細胞關節炎及結節性紅 斑； (v) 皮膚病：異位性皮炎’特別是在兒童中；牛皮癬；毛 髮紅慷瘆’因各種病原所觸發之紅斑性疾病，例如射 線、化學品、灼傷等；大疱皮膚病；苔癖樣複徵之疾 病；搔癢病（例如過敏性起源者）；皮脂漏皮膚炎；酒渣 鼻’尋常天疮瘡；多形滲出性紅斑；龜頭炎；女陰炎 :毛髮掉落，譬如發生在簇狀禿髮中者；及皮膚丁細胞 淋巴瘤； 84161 •190· 1326213 〇i)腎病：腎病徵候簇：及所古細Λ丨 斤有類型之腎炎，例如絲球體 性腎炎； (vii)肝疾病：急性肝細胞分艇. 哪，各種起源之急性肝炎，例 如病毒、毒物、藥物所引拼· 5丨致’及忮性強勢及/或慢性 間歇性肝炎； (νώ)胃腸疾病：炎性腸疾病，你丨4广上 丙例如區域性腸炎（克隆氏病） 、潰瘍性結腸炎；胃炎；洁仆咕人&， 人，4化性食管炎（回流性食管炎） ;及其他起源之胃腸炎’例如非熱帶口瘡； ω直腸病學疾病：肛門濕渗；裂隙；痒瘡；及自發性直 腸炎； (X) 眼睛疾病：過敏性角膜炎、葙名描# j , 、 匍萄膜炎或虹膜炎；結合 膜炎；驗炎；視神經神細爷.脱处Μ丨. r，.1失，脈絡膜炎；及共感性眼 炎； ⑽耳朵、鼻子及咽喉（ENT)區域之疾病：㊣敏性鼻炎或乾 草熱；外耳炎，例如因接觸性濕療、感染等所造成： 及中耳炎； (xn)神經疾病：腦水腫，特別是腫瘤相關之腦水腫；多發 性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓傷害；中 風，及各種形式之發作，例如點頭痙攣； (xm)血液疾病：後天溶血性貧血；及自發性血小板減少症； (xiv) 腫瘤疾病：急性淋巴白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽 腫病；淋巴肉瘤；外延性轉移，特別是在乳房、枝氣 管及前列腺腫瘤中； (xv) 内分泌疾病：内分泌眼病：内分泌眼眶病；甲狀腺毒 84161 -191 - 1326213 危象；de Quervain氏甲狀腺炎；橋本氏甲狀腺炎；Based()w 氏病；肉芽腫甲狀腺炎；淋巴瘤性曱狀腺腫；及Grave 氏病， (xvi) 器官與組織移植，及移植物_對-宿主疾病； (xvii) 休克之嚴重狀態，例如敗血性休克、過敏性休克及系 統炎性回應徵候簇（SIRS); (XV111)取代療法，在：先天原發性腎上腺機能不全，例如腎 上腺性生殖器徵候簇；後天原發性腎上腺機能不全， 例如Addison氏病、自身免疫腎上腺炎、感染後、腫瘤 、轉移等；先天續發性腎上腺機能不全，例如先天腦 下垂體功能減退；及後天續發性腎上腺機能不全，例 如感染後、腫瘤、轉移等； (xix)炎性起源之疼痛，例如腰痛；及 (XX)各種其他疾病狀態或症狀，包括第〗型糖尿病（胰島素 依賴性糖尿病）、骨關節炎' Guillain-Barre徵候簇、經皮 經管腔冠狀血管造形術後之再狹窄、阿耳滋海默氏疾 病、急性與慢性疼痛、動脈粥瘤硬化、再灌注傷害、 月為耗才貝疾病、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱傷害、 創傷續發之多發性器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死 性小腸結腸炎，及與血液透析、白血球電泳及粒性細 胞輸血有關聯之徵候誤。 此外，根據本發明之化合物可用於治療未在上文提及之任 何其他疾病狀態或症狀，其已使用合成葡萄糖皮質素治療 其/〇療或將以其治療（參閱，例如H.J. Hatz，葡萄糖 84161 1326213 素 ^ Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien「葡 萄糖皮質素：免疫學基礎、藥理學及治療指引]，Stuttgart : VerlagsgesellschaftmbH, 1998，其係據此以其全文併於本文供參 考）。上文所提及之大部份或所有適應徵（i)至（XX)，係詳細 描述於 H.J. ilatz，葡萄糖皮質素：Immunologische Grundlagen， Pharmakologie und Therapierichtlinieri 中。再者，本發明化合物亦可 用以治療上文所列示者或本文中（包括在先前技術中）所提 及或所討論者以外之病症。 根據本發明之拮抗劑化合物，無論是完全拮抗劑或部份拮 抗劑，可使用於病患，作為藥物，用於治療下列疾病狀態 或適應徵（但不限於）：第II型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿 病）；肥胖；心與血管疾病；高血壓；動脈硬化；神經疾病 ，譬如精神病與抑鬱；腎上腺與垂體腫瘤；青光眼；及以ACTH 分泌腫瘤例如垂體腺瘤為基礎之Cushing徵候誤。特定言之， 本發明化合物可用於治療肥胖，及所有與失調之脂肪酸新 陳代謝作用有關聯之疾病狀態與適應徵，譬如高血壓、動 脈粥瘤硬化及其他心與血管疾病《使用本發明化合物，其 係為GR拮抗劑，其應能夠拮抗碳水化合物新陳代謝作用與 脂肪酸新陳代謝作用兩者。因此，本發明之拮抗劑化合物 可用於治療涉及增加之碳水化合物、蛋白質及脂質代謝作 用之所有疾病狀態與症狀，且包括會導致分解代謝例如肌 肉虛弱（作為蛋白質代謝作用之實例）之疾病狀態與症狀。 診斷利用之方法 本發明化合物亦可用於診斷應用，及供商業與其他目的作 84161 -193- 1326213 為競爭性結合檢測中之標準物。在此種用途中，本發明化 合物可以化合物本身之形式使用，或其可藉由連接放射性 同性素’發光、螢光標記物或其類似物，而被修正，以獲 柃放射性同性素、發光或螢光探測物，正如熟諳此藝者所 已知，且其係概述於營光探刺物與研究化皋品羊|第6版 R.P. Haugland (編著），Eugene :分子探測物1996 ;關於生物學法 这·表與發光探測物，W.T· Mason (編著），San Dieg0 :大學出 版社，1993 ;皇豐-配位體用，實用途徑.E.C· Hulme (編著 )，Oxford.· IRL出版社，1992，其每一個係據此以其全文併於本 文供參考。 二投藥與罄藥纽厶妝 當作為醫藥使用時，本發明化合物典型上係以醫藥組合物 ^形式投藥。此種組合物可使用醫藥技藝上習知之程序製 成，且包含至少一種本發明化合物。本發明化合物亦可單 獨或併用佐劑投藥，該佐劑係加強本發明化合物之安定性 ’幫助含有彼等之醫藥組合物在某些具體實施W中之投藥 ，提供增加之溶解或分散，增加之抑制活性，提供附加療 法等。根據本發明之化合物可獨自使用，或搭配其他根據 本發明之活性物質’視情況亦搭配其他具藥理學活性之物 質…般而言，本發明化合物係以治療上或藥學上有效量 投藥’但可以較低量投藥，以提供診斷或其他目的。 特疋°《本發明化合物可與葡萄糖皮質素或皮質類固酵 。併使用正如上又所指出者，關於多種免疫與炎性病症 之標準療法，係.包括皮質類固醇之投藥，其具有壓抑免疫 84161 -194- 1326213 學與炎性回應之能力（A.P. Truhan等人，過敏反應年鑑，1989, 62, 第 375-391 頁；J.D. Baxter，醫院實務，1992,22,第 111-134 頁；11上· Kimberly, Cum Opin. Rheumatol.,1992,4,第 325-331 頁；M.H.Weisman， Curr.Opin. Rheumatol.，1995,2,第 183-190 頁，· W.Steiry，Arch. Dermatol.
Res·，1992, 2M_(補充），第S27-S29頁）》雖然治療上是有利的，但 是’皮質類固醇之使用係伴隨著許多副作用，其範圍從溫 和至可能威脅生命，尤其是伴隨著長期及/或高劑量類固醇 用量。因此，使仔能夠使用較低有效劑量之皮質類固醇（被 稱為"類固醇節制作用"）之方法與組合物，係為高度期望的 ，以避免不想要之副作用。本發明化合物係藉由達成所要 之治療效果，而同時允許使用較低劑量且較不頻繁投藥之 葡萄糖皮質素或皮質類固醇，提供此種類固醇節制作用。 本發明化合物，呈純形式或呈適當醫藥組合物之投藥，可 使用醫藥組合物之任何所接受之投藥模式進行。因此，投 藥可為例如口服、面頰方式（例如舌下方式）、經鼻方式^ 非經腸方式、局部方式、經皮方式、陰道方式或直腸方式 γ呈固體、半固體、經凍乾粉末或液體劑量形式，例如片 劑、栓劑、丸劑 '柔軟彈性與硬明膠膠囊、粉末、溶液、 懸：液或氣溶膠或其類似物，較佳係呈適合簡易投予精確 劑量之單位劑量形式。此醫藥組合物通常包含習用醫二 劑或賦形#] ’及本發明化合物作為活性劑，且另外可勺各 其他醫藥用劑、藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或：： :仳：種樂學上可接受之賦形劑、載劑或添加冑以及製 I種投藥模式用之醫藥組合物之方法’係為熟諳此藝 84161 -195- 1326213
者所習知。此項技藝之目前狀態，係由例如fiemii^ton H 赴曼座ϋ，第 20 版，A. Gennaro (編著），Lippincott Williams & Wilkins 2000，屬·藥添加劑手冊，Michael & Irene Ash (編著），G〇wer，1995 ; 劑手冊，A.H. Kibbe (編著），美國醫藥協會，2000 ; H.C. Ansel與N.G. Popovish，醫藥劑量形式與藥物傳輸系絲第5版 Lea與Febiger，1990証實；其每一件均以其全文併於本文供參 考’以更良好地說明此項技藝之目前狀態。 正如熟諳此藝者所預期，使用於特定醫藥配方中之本發明 化合物形式係經選擇（例如鹽），其具有適當物理特徵（例如 水落解度），其係為有效配方所需要的。 適合面頰（舌下）投藥之醫藥組合物，包括錠劑，其包含本 =明化合物，在矯味基料中，通常為蔗糖與阿拉伯膠或西 s蓍樹膠’及軟鍵劑’纟包含該化合物’在惰性基料中， 譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。 適合非經腸投藥之醫藥組合物，包括本發明化合物之益菌 含水製劑。此等製劑較佳係以靜脈内方式投藥，惟投藥亦 :精由皮下;_或皮内注射達m射醫藥配方一般 ^可'王射無菌鹽水、鱗酸鹽緩衝之鹽水、油質懸浮液或 2技藝中已知之其他可注射載劑為基礎，且通常係使其 播囷，並與血潘菩决。山 ，、主H㈣ 注射醫藥配方可以無菌可 讀4或懸浮液提供，在無毒性非經腸上可接 劑或溶劑中，包括丨3 _ 釋 ,. ’ 了 —㉟、水、林格氏溶液、等涂氣化 納溶液，不揮發油，譬如 寺冬鼠化 ，毖如古βδ μ 成甘油早酯或二酯，脂肪酸類 酸寺。此種可注射醫藥配方係根據已知技藝，使 84161 •196· 1326213 用適當分散或凝結劑與懸浮劑調配。可注射組合物一般係 含有本發明化合物之0.1至5% w/w » 供化合物口服投藥之固體劑量形式’包括膠囊、片劑、丸 劑、粉末及顆粒。對此種口服投藥而言，含有本發明化合 物之藥學上可接受之組合物，係藉由摻入任何通常採用之 斌形劑而形成’例如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、預凝 膠化搬粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物 、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等。此 種固體醫藥配方可包括如此項技藝中所習知之配方，以提 供藥物之長期或持續傳輸至胃腸道，藉任何數目之機制， 包括但不限於pH敏感性釋出劑量形式，以小腸之變化pH值 為基礎’片劑或膠囊之緩慢糜爛，在胃中滯留，以配方之 物理性質為基礎，劑量形式對腸道黏膜内襯之生物黏著性 ，或活性藥物自劑量形式之酵素釋出。 供化合物口服投藥之液體劑量形式，包括乳化液、微乳化 液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，視情況含有醫藥佐劑， 在載劑中，例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等 。此等組合物亦可含有其他佐劑，譬如潤濕、乳化、懸浮 、增甜、矯味及芳香劑。 化合物之局部劑量形式包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝 膠、粉末、溶液、喷霧劑、吸藥、眼用軟膏、眼液或滴耳 液、經浸潰之敷料及氣溶膠，並可含有適當習用添加劑， 譬如防腐劑，為幫助藥物穿透之溶劑，及在軟膏與乳膏中 之潤膚劑。局部塗敷可每天一次或超過一次，依一般醫療 84161 -197· 1326213 考慮而定。再者，本發明之較佳化合物可以鼻内形式投藥 ，經由局部使用適當鼻内媒劑。此等配方亦可含有可相容 習用載劑，譬如乳膏或軟膏基料，及供洗劑用之乙醇或油 醇。此種載劑可以配方之約1%至高達約98%存在，更通常 為其將形成配方之至高約80%。 經皮投藥亦可行。適合經皮投藥之醫藥組合物，可以不連 續貼藥呈現，適合保持與接受者之表皮密切接觸，歷經長 期時間。為以經皮傳輸系統之形式投藥，劑量投藥在整個 劑量服法中當然是連續的，而非間歇性的。此種貼藥係適 當地含有本發明之化合物，在視情況經缓衝水溶液中，經 溶解及/或分散在黏著劑中，或分散在聚合體中。活性化合 物之適當濃度為約1%至35%，較佳為約3%至15%。 對於藉吸入投藥而言，本發明化合物可合宜地以氣溶膠噴 霧形式，自泵送噴霧裝置傳輸，並不需要推進劑氣體，或 自加壓包裝或霧化器，並利用適當推進劑傳輸，例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氣四氟乙烷、四氟乙烷、七氟 丙烷、二氧化碳或其他適當氣體。於任何情況下，氣溶膠 噴霧劑量單位可藉由提供閥測定，以傳輸經計量之量，以 致所形成之經計量劑量吸入器（MDI)係以可再現性且受控方 式，用以投予本發明化合物。此種吸入器、霧化器或噴霧 器裝置係為先前技藝中已知，例如在PCT國際公報WO 97/12687 (特別是其圖6，其係為市售RESPIMAT®霧化器之基礎）； WO 94/07607 ; WO 97/12683;及 WO 97/20590，謹此作為參考，且 其每一件均以其全文併於本文供參考。 84161 • 198- 1326213 直腸投藥可利用單位劑量拴劑達成， ’其中係將化合物與低
載劑或賦形劑調配。所使用之載劑或賦形劑，當然必須是 可接受的，其意義是可與组合物之其他成份相容，且對病 患不得有害。載劑或賦形劑可為固體或液體或兩者，且較 佳係與本發明化合物一 起$周配成單位劑量組合物，例如片 劑，其可含有0.05%至95%重量比之活性化合物。此種載劑 或賦形劑包括惰性填料或稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解 劑、溶解阻滯劑、吸收加速劑、吸收劑及著色劑。適當黏 合劑包括澱粉，明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或灸乳糖、 玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹 膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。潤滑 劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸納 、氯化鈉等。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土 、二仙膠（Xanthan gum)等。一般而言，治療上有效日服劑量 係為每天約0.001毫克至約15毫克/公斤體重之本發明化合物 ;較佳為每天約0.1毫克至約10毫克/公斤體重；且最佳為 每天約0.1毫克至約1.5毫克/公斤體重◊例如，對7〇公斤人 們之投藥，劑量範圍係為每天約〇.〇7毫克至约1〇5〇毫克之本 84161 -199- 1326213 至約700毫克，且最佳為 要某種程度之例行劑量 發明化合物，較佳為每天約7·〇毫克 每天約7.0毫克至約105毫克。可能需 最佳化，以測定最適宜服藥程度與型式。 醫藥配方之青例 藥學上可接受之載劑與賦形劑係涵苫挤古、+. >丄w… …、油盅所有前述添加劑等。 A.片劊 成份 每片劑之量（毫克） 活性物質 100 乳糖 140 玉米澱粉 240 聚乙烯基四氫吡咯酮 l 15 硬脂酸鎂 5 總共 500 將微細研磨過之活性物質、乳糖及一部份玉米澱粉混合在 —起。將混合物篩濾，然後以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中 之溶液濕潤、捏合、濕式造粒並乾燥。將此等顆粒、其餘 玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾’並混合在一起。將混合物壓縮 ’以製造適當形狀與大小之片劑。 B.片费 成份 每片劑之量（毫克） 活性物質 .. 80 乳糖 — 一 55 玉米澱粉_____ 190 — 聚乙烯基四氫比咯酮 15 ~ 硬脂酸鎂____-— 2 微晶性纖绝素—· 一_ 35 羧甲基澱___ 23 總共 ______________ 400 ~ 84161 -200- 1326213 將微細研磨過之活性物質、一部份玉米澱粉、乳糖、微晶 性纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮混合在一起。將混合物篩 濾，並與其餘玉米澱粉及水一起作業，以形成顆粒，使其 乾燥與筛濾。添加及混入羧甲基澱粉鈉與硬脂酸鎂，將混 合物壓縮，以形成適當大小之片劑。 C.塗層片劑 成份 每片劑之量（毫克） 活性物質 5 乳糖 30 玉米澱粉 41.5 聚乙晞基四氫吡咯酮 3 硬脂酸鎂 0.5 總共 90 將活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯基四氫吡咯酮，與 水充分混合及濕潤。將潮濕團塊推送經過具有1毫米網目大 小之篩網，在約45°C下乾燥，然後使顆粒通過相同篩網。在 硬脂酸鎂已被混入後，將具有直徑6毫米之凸片劑核芯在製 錠機中壓縮。將如此製成之片劑核芯以已知方式塗覆基本 上包含糖與滑石之覆蓋物。將最後完成之塗層片劑以蠟拋 光0 D.膠囊 成份 每膠囊量（毫克） 活性物質 50 玉米澱粉 268.5 硬脂酸鎂 1.5 總共 320 將5衾物甸與玉米澱粉混合’並以水濕潤。使潮濕團塊篩遽 84161 •201 · 1326213 ，並乾燥。將乾燥顆益 成之混合物包裝至1號硬明膠膠囊中。
注射用水 師遽並與硬脂酸鎂混合。將最後完 每安瓿瓶之量 50毫克
5毫升 使活性物質溶於水中，在其自有之PH下，或視情況在pH5_5 至6.5下，並添加氣化鈉，使其成為等滲性。將所獲得之溶 液過濾，除去熱原，並將濾液在無菌條件下轉移至安瓿瓶 中，然後將其減菌並藉由熔融密封。此等安瓿瓶含有5毫克 、25毫克及50毫克活性物質。 F.栓劑 成份 每栓劑之量（毫克） 活性物質 50 固體脂肪 1650 總共 1700 使硬質脂肪熔解》於40°C下’使已磨碎之活性物質均勻地 分散於其中。使混合物冷卻至38°C，並倒入稍微冷卻之栓劑 模具中。 G.計量氣溶膠 成份 量 活性物質 0.005 花楸聚糖三油酸酯 0.1 單氟三氣甲炫與一虱一鼠 甲烷（2 : 3) 至100 84161 • 202- 1326213 將此懸浮液轉移至具有計量閥之習用氣溶膠容器中。每次 喷霧較佳係傳輸50微升懸浮液。若需要，活性物質亦可以 較高劑量計量加入（例如0.02重量％ )。 Η.吸入用ί 除末 成份 量 活性物質 1.0毫克 乳糖單水合物 至25毫克 I.吸入用粉末 成份 量 活性物質 2.0毫克 乳糖單水合物 至25毫克 J.吸入用3 分末 成份 量 活性物質 1.0毫克 乳糖單水合物 至5毫克 Κ.吸入用3 除末 成份 量 活性物質 2.0毫克 乳糖單水合物 至5毫克 在實例Η、I、J及K中，吸入用粉末係以常用方式，經由 將個別成份一起混合而製成。 84161 -203 -

Claims (3)

1326213 Uv % 泰1 修正 補〆 第092106617號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年3月） 拾、申請專利範圍： 1· 一種式（IA)化合物
其中： R1為c6-Cl。芳基、：氫笨并^基或❹基，各視情況獨 立被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Cl_C5烷基、^-^烷氧基、 鹵素、羥基或氰基； R2與R3各獨立為氫或Cl_C5烷基，或“與#和其共同連接 之碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； R為Ci -C5燒基；及 R5為含一至三個選自氧、氮或硫原子組成之C5_CiQ雜芳基 ’視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Cl _C5烷基、C6_Cl 〇芳基、 鹵素或氰基， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其中： Rl為苯基、莕基、二氫苯并呋喃基或吡啶基，各視情況獨 立被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為C卜C3烷基、Ci -C3烷氧基、 鹵素、羥基或氰基； 84161-990312.doc 1326213 R4為CH2 ;及 R5為咪《坐基、㈣基、俩基、氮♦朵基、二氮俩基、 苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、苯并噻吩 基、嘧吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并啰唑基、噚唑 并吡啶基、苯并噻唑基、，塞唑并吡啶基、苯并咪唑基、 咪唾并㈣基”奎琳基或異㈣基，各視情況獨立被一 至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為CpC3烷基、苯基、氟基、 • 氯基、溴基或氰基， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 3·根據申請專利範圍第丨項之式（IA)化合物，其中·· R1為苯基、« κ基或二氫苯并吱絲，各視情況獨 立被一或兩個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為甲基、乙基、曱氧基、乙 氧基、氟基、氯基、溴基、羥基或氰基； R2與R3各獨立為甲基，或R2與尺3和其共同連接之碳原子 一起形成螺環丙基環； R4為CH2 ;及 R5為吡啶基、吲哚基、氮啕哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡 啶基、噻吩并吡啶基、苯并噚唑基、苯并咪唑基、喳啉 基或異4：«»林基，各視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為曱基、苯基、氟基、氯 基、溴基或氰基， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 84161-990312.doc -2 - 4·根據申請專利範圍第1項之式（ΙΑ)化合物，其中R2與厌3和 其共同連接之碳原子一起形成-Cg螺環院基環。 5·根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其中R2與尺3各 獨立為氫或Ci -C5院基。 6. 根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其中^為^^。 7. 根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其中： R1為笨基或二氫苯并呋喃基，各視情況獨立被一至三個取 代棊取代， 其中R1之各取代基係獨立為Cl_C3烷基、氧基、 鹵素、羥基或氰基；及 R2與R3各獨立為氫或Cl _C3烷基， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 8·根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其係選自： 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(4,6-二甲基吡啶-2_基甲 基M-甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2十比啶-2-基甲基）-4-甲基 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5·氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(6-甲基吡啶-2- 基甲基）戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(4-曱基吡啶-2- 基甲基）戊烷-2-醇； 4-氣基-2-(4,4,4-三氟-3-經基- l，i-二甲基-3-p比咬-2-基曱基丁 基）酚； 2-(4,5-二甲基嘍唑-2-基甲基•三氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨 84161-990312.doc 1326213 基)-4-甲基戍院-2-醇； 2_(4,5_二甲基^ ·2·基甲基H，U_三氟_4.(5j基·2·甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1’1，1-三氟-4-(5-氟基_2·甲氧苯基）·4_甲基_2_(3_甲基吡啶_2_ 基甲基）戊烷-2-醇； l’l’l-三H -4-(5-氟基_2_甲氧苯基甲基·2·(5_甲基峨咬-2_ 基甲基）戊烷-2-醇； 2-苯并違唾-2-基甲基·三n(5氟基·2·甲氧苯基）_4_ 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_4甲基_2 (5_苯基苯并嘮 唑_2_基甲基）戊烷-2-醇； 2-苯并吱喃·2·基甲基切·三i邻_氟基_2甲氧苯基）_4_ 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基_2·甲氧笨基>4曱基_2_(3_曱基苯并呋 B南-2-基甲基）戊烧-2·•醇； 三氟-4-(5-氟基：甲氧笨基）冰曱基_2‘吩冬基曱基 戊烷-2-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）_5_甲基_2_吡啶_2_基j三氟甲基己-醇； 5-(5-氟基-2-曱氧苯基）_5-甲基-2-吡啶-；2-基-3-三氟曱基己_3_ 醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(5-曱基笨并„号 唑-2-基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5_氟基曱氧苯基）_4_甲基_2_(5_甲基苯并嘧 84161-9903I2.doc 1326213 唑-2-基甲基）戊炫-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟_3_羥基-1,1-二甲基-3-(5-甲基苯并p号唑 -2-基甲基）丁基]酚； 4-氟基-2-[4，M-三氟-3·羥基-1,1-二曱基·3-(5-甲基苯并嘍唑 -2-基甲基）丁基]齡； 1，1，1_三氟-4-甲基斗笨基-2-吡啶-2-基甲基戊烷·2·醇； 2-(4,6-二甲基吡啶-2_基曱基氟斗曱基斗笨基戊烷 -2-醇； 1，1，1-三氟-4·(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基_2-嘧啶-4-基曱基 籲 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(4-曱基喳啉-2-基 甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）斗曱基-2-(1-苯基·1Η-吡唑 -3-基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(1-甲基-1Η-咪唑 -2-基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-吡畊-2-基甲基 鲁 戍烧-2-醇， 4-(2-烯丙氧基-5-氟苯基）-ΐ，ι，ι_三氟斗甲基_2_吡啶-2-基甲 基戊烷-2-醇； 1，1，1·二氣-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-(1Η-ρ5卜果-2-基甲基）~4-甲 基戊烷-2-醇； 1’1’卜二氣-4-(5-乳基-2-甲氧苯基）_4_甲基-2-(3-甲基 -1H-啕哚-2-基曱基）戊烷-2-醇； 84161-990312.doc 1326213 2-苯并5唑-2-基曱基-1，ΐ，ι_三氟斗(5氟基_2甲氧苯基）_4_ 甲基戍院-2-醇， l’l’l-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4_甲基_2_嗒哨__3基甲基 戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_4_甲基_2吡啶_3基曱基 戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4_(5-氟基-2-甲氧笨基）_4_甲基_2 (5甲基吡啶-3_ 基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_曱基甲基 -1H-啕哚·2_基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_4_甲基_2_喳啉_2_基曱基 戊烷-2-醇； 4-(4-氣苯基）-1，1，1-三氟-4-曱基_2·吡啶·2_基曱基戍烷_2•醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2_(6_氟基吡啶基曱基 )-4-曱基戊烷-2-醇； 6-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊基] 於驗猜； 2-(1Η-令呆-2-基甲基H，U_i a邻氟苯基）4甲基戊烷_2_ 醇； 2-(5-氯基-7-氟基-1H-令朵_2_基甲基三氟_4 (5_敗基-2_ 甲氧本基）-4-曱基戊烧-2-醇； 4-(3,4-二氯苯基M，Us氟_2佩啦·2_基曱基）冬曱基戊 烷-2-醇； 2·(2’6_二氯吡啶-4·基甲基三氧邻_氣基·2_曱氧苯基 84161-990312.doc )-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_異喳啉_丨·基甲基_4-曱 基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基笨基）_2_(1Η·吲哚_2_基曱基甲 基戊烷-2-醇； 2-[3-(2,6-二氣吡啶-4-基甲基）·4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι_二甲基 丁基]-4-氟基紛； 4-氟基-2-(4,4,4·三氟-3-羥基-3-異+林-1-基甲基_ι，ι_二曱基 丁基）酚； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）心丄丨三氟_2_(1Η_啕哚2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η_糾哚-2-基曱基）_4_甲基-4-吡啶-2-基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(6-甲基 -1H-4卜朵-2-基曱基）戍烧-2-醇； 2-(1Η-苯并咪唑-2-基甲基）-1，1,1_三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-曱基戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-2-(6-氟基-1Η-Θ丨哚-2-基甲基）-4-(5-說基-2-甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1,1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-2-(1Η-啕哚-2-基曱基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2七奎啉-4-基甲基） 戊烷-2-醇； 4-(2,3-一 致-5-氛基笨弁咬喊-7-基）-1，1，1-二氣-2-(lH-p?丨嗓·2- 84161-990312.doc 1326213 基甲基）-4-甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_f基-2-(2-氯基吡啶-4-基甲基）戊烷-2-醇； 4_(3,4_二氟苯基）]，U_三氟-2-(1Η-<哚-2-基甲基）-4-甲基戊 烧-2·酵， 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）·4-甲基-2-(2-氯基吡啶-4-基 甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(2-氣基吡啶-5-基甲基）戊烷-2-醇； 二氟1 -4-(5-鼠基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(2-氣基口奎琳-斗-基 甲基）戊烷-2-醇； 二氣-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(1-氧基p比咬-4-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）·4-甲基-2-(2-氣基喳啉-4-基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-峋哚-2-基曱基)-4-(4-甲氧苯基）-4-甲基戊烷 -2-酵； 4-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-<哚-2-基甲基）-i，i-二曱基丁基] 酚； 1，1，1-三氟-2-(5-氟基-1Η-Θ卜果-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-曱氧苯 基)_4_甲基戊院_2_醇； 1，1，1-三氟-2-(5-曱基-1H-吲p朵-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基戊院-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-曱氧苯 84161-990312.doc 1326213 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基Μ，"—三氟_2_(111_巧哚_2•基曱基 )-4-曱基戊烷-2-醇； 2-苯并咪唑-1-基甲基-1，U_三氟冬(5•氟基_2曱氧苯基）斗 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_4_甲基_2_(1_氧基吡啶·2_ 基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲基笨基）_2_(出_吲哚_2_基曱基）_4•甲 基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基_2_(6_氯基笨并咪 唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1,1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冬曱基_2_(2_氟基吡啶_4· 基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4_甲基_2_(2_溴基吡啶_4_ 基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4_曱基_2_(7_甲基 -1H-P5丨嗓-2-基甲基）戊院-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_曱基-2-(4-甲基 -1H-啕哚·2_基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4·(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基：(7-甲基-1Η-苯并 咪唑-2-基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1_三氟-2-喹啉-4-基甲基_3·[ι·(2·三氟甲氧苯基）環丙基] 丙-2-醇； 2-(5-氯基-6-氟基-1Η-笨并咪唑-2·基甲基三氟·4_(5•氟 84161-990312.doc •9- 1326213 基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟氟基-2·甲氧笨基）環丙基]_2 (则丨嗓·2基 甲基）丙-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氧-3-經基二甲基_3_(4甲基·m斗朵·2_ 基甲基）丁基]酚； 4-氟基-2-[4,4,4-二氟-3-(7-氟基 _1η_+^_2_基甲基）_3_羥基 -1,1-二甲基丁基]酚； u，i-三氟-2-(6-氟基-1Η-苯并咪„坐_2m )4♦氟基_2曱 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 冰7-二氣-1H-苯并味唾_2·基甲基氟邻-氣基-2_ 甲氧本基）-4-甲基戊烧_2·醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7·基）、U l三氟_4_甲基·2·啥啉_4_基曱 基戊炫> -2-醇； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）]，"-三氟_4甲基 -2-喹啉-4·基甲基戊烷_2_醇； 4-(3-乙基_2_曱氧苯基三氟_4_曱基_2_喹啉冰基甲基 戊烷-2-醇； 3-[1-(2,5-二氟苯基）環丙基pm—三氟_2 (ih_啕哚冬基甲基） 丙-2-醇； U，l-三氟-3-1(4-氟苯基）環丙基]·2·(1Η_吲哚_2基甲基）丙 -2-醇； 2-乙基-6-(4,4,4-三氟_3_羥基·u_二甲基_3_峻啉_4_基甲基丁 基）酚； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）·2·(6·氟基_4甲基 84161-990312.doc -10· 1326213 -1H-吲哚-2-基甲基）_4·甲基戊烷-2-醇； 2-(4,6-二甲基-1H-峭哚-2-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟基_2-甲 氧本基）-4-甲基戊烧-2-醇； 4-(3-乙基-2-甲氧苯基）_i，U-三氟_2_(ih-吲哚-2-基甲基）_4_甲 基戊烷-2-醇； 2-乙基-6_[4,4,4·三氟-3·羥基-3-(lH-W哚-2-基甲基）_u二甲 基丁基]酚； 2-[3-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑_2_基甲基）_4,4 4_三氟_3羥基 二甲基丁基]-4-氟基酚； ^ 2-(5,7-二甲基·ιη·苯并㈣_2•基甲基三i _4 (5氣基 -2-甲氧苯基）-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2·(7-氟基-1H_吲哚冬基曱基）_4·(5_氟基务甲基苯 基）-4-甲基戊烧-2-醇； 基
1，1’1-二氟-2-(7-1 基 _1H•啊 _2•基 f 基）4_(4 氟苯基 X 甲 戊烧-2-醇； 氟-2-(7-氟基_1H•啊_2·基甲基)邻氣苯基）斗 戊烷-2-醇； 2仰，7-二甲基*笨并味唑冬基甲基>4,4,4-三氟_3. -U-二甲基丁基]-4-氟基酚； 1，1，1-三氟-4-(3-甲氧笨基）_4_ 甲基
經基 醇； 三氟-2-(111-4卜果-2- -2-酵； 1，1，1-二亂-4-(5-氟基 甲基-2-喳啉-4-基甲基戊烷_2_ 基甲基）-4-(3-甲氧苯基H-甲基戊烷 甲氧笨基）·4_甲基_2-(lH-吡咯并 84161-990312.doc -11- 1326213 [2,3-c}说啶-2-基甲基）戊烷·2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_4_甲基·2_(4_曱基 -1Η-叫卜朵-2-基曱基）戊炫-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基-2-(4-曱基-1Η_啕哚！基曱基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(4-曱基-ιη-〇5|嗓-2-基甲基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-2-喹啉-4-基曱基·4·(3-三氟甲基苯基）戊 燒* -2-酵； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基曱基-2-(5-三氟曱基 -1H-吲哚-2-基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟本基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基朵_2_基 曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(5-三氟曱基-1H-啕哚-2-基 曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_4_甲基-2-(7-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基曱基）戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基 ]-3H-苯并咪唑-5-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2_曱氧苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-曱 基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2·ρ奎啉_4_基甲基 戊烧-2-醇； 5_氟基-2-(4,4,4-三氟-3-經基-ΐ，ι_二甲基-3-Ρ奎琳_4-基甲基丁 84161-990312.doc 12 基）酚； 4-(5-溴基-4-氟基-2-甲氧苯基）_i，U•三氟_4_甲基_2_喳啉_4·基 甲基戊烷-2-醇； 2-(6-氣基-4-甲基-1Η-令朵-2-基甲基^丨，^三氟冬(5•氟基_2_ 甲氧苯基Μ-曱基戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基·4·甲基_2_三氟曱基戊基 ]-4-曱基-1Η-吲哚-6-甲腈； 2-(2·苯基-4-曱基咪唑-1-基曱基w，〗}三氟冬(5_氟基_2曱 氧苯基)-4-甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）_4甲基 -2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 2-(2-苯基咪峻-1-基曱基）_i，U•三氟_4·(5•氟基_2_曱氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）_2-(iH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-曱基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基 )-2-峻淋-4-基甲基戊烧-2-醇； 二氣_2-(lH-p?卜木-2-基曱基）-4-甲基-4-苯基戍院_2_醇； 1，1，1-三氟-2-(111-啕哚-2-基甲基）-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫 苯并咬嗔-7-基）戊烧-2-醇； 二氣-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(7-敦基-4-甲基 -1H-引哚-2-基甲基）-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基）-4-曱基-4-間-甲苯基戊烷-2-醇； 84161-990312.doc -13· 1326213 1，1，1-二氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基)冬甲基-4-莕-2-基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基）-4-甲基-4-鄰-甲苯基戊烷_2_ 醇； 1，1’1-二氟峭哚-2-基曱基)-4-甲基-4-對-曱苯基戊烷_2_ 醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-l，U-三氟-4-曱基-2-喳啉·4·基曱 基戊烷-2-醇； 4-(7-溴基-2,3-二氫苯并呋喃·5_基）^，丨·三氟斗甲基 -2-p奎啉-4-基甲基戊烷_2·醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_5_基H山丨_三氟_2·(1Η吲哚冬基曱基 Μ-曱基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(1-曱氧基萘：基）_4_曱基_2_峻啉_4_基甲基戊烷 -2-醇； 2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1，1_二甲基·3_ρ奎啉_4_基曱基丁基傳_卜 醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-莕-2-基-2-喹啉-4-基曱基戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基>4_甲基_2_(1Η_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基)戊烷-2-醇； 2-[4_(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-5-甲腈； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_2-羥基斗曱基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-啕哚·7-甲腈； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）_4_(1_甲氧基莕_2基）4甲基 戊炫* -2-醇； 84161-990312.doc -14- 1326213 2·[4,4,4-三氟-3-經基-3-(1Η-吲哚-2-基曱基）_ι，ι_二甲基丁基 ]審-1_醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-2-P套淋-4-基甲基-4-對·甲苯基戊院-2-醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-4:«»林-4-基曱基戊院_2_醇； 4-氟基_2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1_二甲基_3_(1H_P比咯并 [2,3-c]p比咬-2-基曱基）丁基]齡； 4-氟基-2-[4,4,4·三氟-3-羥基·ι，ι_二曱基_3·(1Η_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基）丁基]盼； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·4_甲基_2-(lH-吡咯并 _ [3,2-b]吡啶-2-基甲基）戊烷-2·醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι·二曱基_3_(ih-吡咯并 [3,2-b]p比咬-2-基甲基）丁基]紛； 1，1，卜一氟-4_(5-敗基-2-甲乳苯基）-4-甲基-2-(1 Η-ρ比洛并 [2,3-b]p比咬-2-基曱基）戊烧-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基_3_(ih-p比咯并 [2,3-b]p比咬-2-基曱基）丁基]齡·； 1，1，1-二氟-4-(3-敗苯基）-4-甲基-2-(1Η-ρ比各并[2,3-c]i»比咬-2-基 _ 曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡》各并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基）戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基)戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-曱基-4-苯基-2·ρ奎ρ林-4-基曱基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(7-氟基喳啉-4-基甲基 84161-990312.doc •15· 1326213 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1.1.1- 二氟-4-(4-氟苯基）-2-(7-氟基p奎淋_4_基甲基）_4_甲基戊 炫i -2-醇·; 1.1.1- 三氟-4-(4-氟苯基）-2-(5-氟基喹啉_4_基曱基）_4_甲基戊 烷-2-醇； l’l’l-三氟-2-(7-氟基-4-甲基喳啉-8-基）-4-(4-氟苯基）-4-甲基 戍烧-2-酵； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2·羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-3-曱腈； 2 [4 (2’3_一氫笨并吱喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊 基]-1H-吲嗓-3-曱腈； 2-[4·(5-氟基-2-曱基苯基）_2_羥基_4_甲基_2三氟曱基戊基 ]-4-甲基-1Η-Μ丨嗓-6-甲腈； 1，1，1-三氟斗(2-甲氧笨基）_4_甲基·>奎啉_4_基曱基戊烷-2_ 醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚么基曱基）_4_(2_甲氧苯基M f基戊烷 -2-醇； 2-[4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟 甲基戊基]-1Η-<»5卜呆_3-曱猜； (5 /臭基2曱氧笨基）丨山卜三氟-4-甲基-2_口套淋冬基甲基 戊烧-2-醇； 4-(5-溴基-2·甲氧笨基）_l u•三氟_2 (1Η_啕哚_2_基甲基甲 基戊烷-2-醇； 2-(4,4,4-三氟·3_羥基_14_二f基_3喳啉_4•基尹基丁基）酚； 84161-990312.doc -16- 1326213 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基） 戊烷-2-醇； 2-[4·(5-溴基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）·2_羥基斗甲基务三氟 曱基戊基]-1Η-吲嗓-3-甲腈； 4肩基2-(4,4,4-二氟-3-經基-l，l-二甲基_3-ρ查淋_4_基甲基丁 基）酚； 2-[4-(4-氟基·2·曱氧苯基）_2_羥基_4曱基_2_三氟曱基戊基 ]-1Η-引哚-3-甲腈； 2-(2-羥基_4_甲基斗苯基_2_三氟甲基戊基）4·甲基 鲁 -1Η-Θ卜朵_6·甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2·羥基_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_4_甲基 -1H-M卜朵-6-甲月青； 2-[4-(4-氟苯基）_2_羥基冰甲基_2三氟甲基戊基]·4甲基 -1Η-啕哚-6-曱腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4•曱基_2_三氟曱基戊 基]-4-甲基-1Η-»引嗓-6-甲腈； 1，1，1-二氣-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(1Η-吡咯并 _ [2,3-c>比啶-2-基甲基）戊烷_2•醇； 1，1，1-二氟-4-曱基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]峨咬-2-基甲基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）_4_甲基_2·(1Η_吡咯并[3,2_φ比啶_2_基 甲基）戊烷_2-醇； 4_(2,3_二氫苯并呋喃-7-基H，l，l-三氟斗甲基-2-(1Η-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊烷_2_醇； 84161-990312.doc •17· 1326213 2-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)_ιΗ_^哚_5_曱腈； 2-[4-(3-氟苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基] 曱腈； 2-[4-(4-氟苯基）-2-羥基-4-曱基三氟曱基戊基]_1H_啕哚_3_ 甲腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基_2 (5,6,7,8四氫 喹啉-4-基甲基）戊烷-2-醇；
1-[4-(5-鼠基-2-甲氧本基）-2-經基_4_甲基-2·三氟甲基戊基 ]-1Η-峭哚-3-甲腈； 1’1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4_曱基_2_(1H吡咯并 [3,2-c]p比。定-2-基曱基)戊烧-2-醇； 2-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基”沁吲哚·3_曱腈； 5-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_u_二曱基_3 (1Η吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基甲基）丁基]紛； 2-[4-(4-氟基-2-甲^苯基）韻基_4•甲基_2•三氣？基戊基 ]-1Η-峭哚-5-曱腈；
2-[4-(2’3-二A苯并吱喃_7_基)领基_4_甲以·三氟甲基戊 基]-1H-吲哚-5-甲腈； 2仰-氟苯基）_2·經基_4•甲基么三氟甲基戍基]-則嗓： 甲腈； 2-[4-㈣苯基>2_經基_4_甲基_2_三氣甲基戍基]-則噪·^ 甲腈； -2-三氟甲基戊基 2-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）_2_羥基·4甲基 -1Η-4哚-5-甲腈； 84161-990312.doc 1326213 4- (2,3-二氫苯并呋喃_7_基三氟·2_(7_氟基_1H吲哚_2_ 基甲基)4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(4-氟基-2-曱氧苯 基）-4-曱基戊烧-2-醇； 1，1，1-二氟-2-(7-氟基-1H-H卜朵-2-基甲基）-4-甲基-4-苯基戍烧 2-醇； 1- [4-(2,3-一虱苯并吱喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三敗曱基戊 基]-1H-'^卜朵-3-甲猜； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱基苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并 馨 [2,3_c]吡啶-2-基甲基)戊烷·2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2·甲氧苯基）-4-曱基-2-(3-甲基-1Η-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊烷·2_醇； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟基-1Η-吲哚-2-基甲基）_3-羥基 _1，1-二甲基丁基]酌·； 2- [2-羥基-4-(3-甲氧苯基）_4_甲基·2-三氟甲基戊基 ]-1Η-啕哚-5-甲腈； 2-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·4_ 鲁 甲基-1H-W哚-6-曱腈； 4- 氟基-2-[4,4,4·三氟-3·羥基-l，l-二曱基-3-(3-曱基-1H-吡嘻并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基)丁基]酚； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二曱基_3_(1H_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 1，1，1-三氟-4-(3-氟笨基）-4-曱基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶·2·基 甲基）戊烷-2-醇； 84161-990312.doc •19· 1326213 2_[4_(4-氟基·2_甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2·三氟甲基戊基 ]-4-甲基-1Η-令朵_6_甲腈； 3 (4’4,4-二氟-3-經基-1,1-二曱基-3-邊淋-4-基甲基丁基）盼； 2 臭基曱氧苯基）_2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基 ]-1Η-Μ卜朵-5-甲腈； (2’6一甲基苯基）-1，1，1-三氣-4-甲基-2-1»奎17林-4-基甲基戊烧 -2-醇； 3·[4,4,4·三氟-3-羥基-3-(1Η-峭哚-2-基甲基）-1，1_二曱基丁基] 酚； U，l-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基 -2-(1Η-ρ比洛并〇]吡啶_2_基曱基）戊烷_2醇； 2-[2-經基_4_(3·甲氧苯基）_4_甲基_2_三氟曱基戊基]_4甲基 -1H-吲哚-6-曱腈； 2 [4 (5漠基_2_甲氧苯基）_2_經基_4-甲基-2-三氟甲基戊基 ]-4-甲基-1H-令朵-6-甲腈； 2 [4 (4氟基_2_經本基）_2_經基_4_曱基_2_三氣甲基戊基 ]·1Η-啕嗓-5-曱月膏， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之式（ΙΑ)化合物，其係選自： 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-〇比啶-2-基曱基）-4-甲基 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(5-苯基苯并$ **坐-2-基甲基）戊院-2-醇； 2-苯并呋喃-2-基甲基·ι,ι，ι_三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）斗 84161-990312.doc •20· 甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4_甲基-2-(3-曱基苯并吱 喃-2-基曱基）戊烷-2-酵； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2_(1Η-嘀哚-2-基甲基）·4-甲 基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(3-甲基 -1H-0?丨**朵-2-基曱基）戍烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1-甲基 -1Η-ρ5丨嗓-2-基曱基）戍烧-2-醇； 6-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基] 於驗腈； 2-(1Η-啕哚-2-基曱基）-1，1，1_三氟·4-(4-氟苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-(5_氯基氟棊-1H-啕哚_2·基甲基三氟_4_(5_氟基_2_ 曱氧苯基)-4-曱基戊烧-2-醇； 4-(3,4-二氣苯基）-l，l，i-三氟_2_(1H_峭哚_2_基曱基）_4_甲基戊 烷-2-醇； 2-(2,6-二氣峨咬-4-基甲基三氟_4_(5·氟基_2_曱氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_2-(ih-吲哚-2-基曱基）-4-曱 基戊烷-2-醇； 2-[3-(2,6-二氯p比啶·4-基甲基）_4,4,4_三氟_3_羥基二曱基 丁基]4-氣基盼； 4-氟基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基·3·異喹啉基曱基_1}1_二甲基 84161-990312.doc -21 · 1326213 丁基）酚； 4-(5->臭基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-1，1，丨_三氟_2_(1H_吲哚_2_ 基甲基）-4-曱基戊燒_2_醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-吲嗓-2-基甲基）-4-曱基-4-峨唆-2-基戊院-2- 醇； 三氟·4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(6-甲基 -ΙΗ-Μ卜呆-2-基曱基）戊烧_2-醇； 2-(1Η-苯并咪唑_2_基曱基三氟·4_(5-氟基_2_甲氧笨基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(6-氟基-1H-吲哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-曱基戍烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-2-(1H-峭哚-2-基甲基）-4-曱基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-0奎啉-4-基甲基） 戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫-5-氰基苯并呋喃_7_基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(2-氣基吡啶-4-基甲基）戊烷-2-醇； 4-(3,4-二敗苯基）-l，l，l-三氟^-(ΙΗ-1^丨噪-2-基曱基）-4-曱基戊 烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）-4-曱基-2-(2-氯基吡啶-4-基 甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1·三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(2-氣基喳啉-4-基 84161-990312.doc -22- 曱基）戊烷-2-醇； 1’1’卜一氣_4_(5-氣基_2_經苯基）-4-甲基-2-(2-氣基《I奎淋_4•基甲 基）戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-(4-曱氧苯基）斗曱基戊烷 -2-醇； 4-[4,4,4-三氟-3-羥基·3-(ΐΗ-<哚-2-基曱基）-1，1-二曱基丁基] 酚； 1，1，1-三氟-2-(5-氟基-1H-W哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-曱氧笨 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(5-甲基-1Η-Θ丨哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-曱氧苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇； 1’1’卜二親i -2-(7-氣基朵-2-基甲基）-4-(5-說基-2-曱氧笨 基）-4-曱基戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-l，l，l-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 2-苯并咪唑-1-基甲基-l，l，l-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1,1-三氟-4-(4-氟基-2-甲基苯基）-2-(111-吲哚-2-基甲基)-4-曱 基戊烷-2-醇； 1，1,1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(6-氣基苯并咪 唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(2-氟基吡啶-4-基曱基）戊烷-2-醇； 1,1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(2-溴基吡啶-4- 84161-990312.doc •23· 1326213 基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_4_甲基_2 (7_甲基 -1H-W哚-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基_2_(4_甲基 -1H-啕哚-2-基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）冰曱基_2_(7_甲基_1H-笨并 咪唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 2-(5-氣基-6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基甲基H,u•三氟冰(5_氟 基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊貌-2-醇； 1，1，1-二氟-3-[l-(5-氟基-2-曱氧笨基）環丙基] 2 (1H吲哚_2•基 曱基）丙-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基·甲基_3_(4_曱基啕哚j 基甲基）丁基]酚； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟基_出_啕哚_2_基甲基）_3_羥基 -1，1-二甲基丁基]紛； 1，1，1-三1 -2-(6-1基-1H-笨并咪唑_2_基甲基）_4_(5_氟基_2_曱 氧苯基)-4-曱基戊烷-2-醇； 2_(6,7_二氟-1H-苯并咪唑-2-基曱基μ，!}三氟_4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基戊烷冬醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-1，1，丨_三氟_4_甲基_2_B奎啉_4_基曱 基戍烧_2_醇； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基三氟_4_甲基 -2-峻啉-4-基甲基戊烷_2_醇； 4-(3-乙基-2-曱氧苯基）-ΐ，ΐ，ι_三氟冰甲基_2_p奎啉_4_基曱基 84161-990312.doc •24- 戊烷-2-醇； 三氟-3-[l-(4-IL苯基）環丙基]-2-(1Η-ρ5卜果-2-基甲基）丙 -2-醇； 2-乙基-6-(4,4,4-三氟-3-經基-l，l-二甲基-3-P奎η林-4-基甲基丁 基）酚； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(6-氟基-4-曱基 -1H-啕哚-2-基曱基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-(4,6-二甲基-1H-啕哚-2-基曱基）-1，1，1_三氟-4-(5-氟基-2-甲 氧苯基）-4-曱基戊烷-2-醇； 4-(3-乙基-2-曱氧苯基）-1,1,1-三氟_2-(lH-W哚-2-基甲基）-4-甲 基戍烧-2-醇； 2-乙基-6-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-十朵-2-基甲基）-1,1-二曱 基丁基]酚； 2-[3-(6,7-二氟-出-苯并咪唑-2-基甲基)-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基丁基]-4-氟基酚； 2-(5,7-二曱基-1H-苯并咪唑_2_基甲基）-1，1,1-三氟-4-(5-氟基 -2-甲氧笨基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基曱基）-4-(5-氟基-2-曱基苯 基M-甲基戊院_2_醇； U，l-三氟-2-(7-氟基-1H-吲哚-2-基曱基）-4-(4-氟苯基）-4·曱基 戊烷-2-醇； 1，U-三氟-2-(7-氟基-1H-吲哚-2-基甲基）-4-(3-氟苯基）-4-甲基 戍燒* ; 2_[M5,7-二甲基_ih-苯并咪唑_2_基曱基）-4,4,4-三氟-3-羥基 84161-990312.doc •25- 1326213 -1，1-二甲基丁基]-4-氣基酚； 二氣-4-(3- f氧苯基）_4_ f基_2^奎啉_4_基f基戊烷_2_ 醇； 1，1，1-二氟吲哚-2_基甲基甲氧苯基）_4_甲基戊烷 -2-醇； 1，1，1·二氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）·4_甲基_2_(1H•吡咯并 [2,3-c]p比口定-2-基甲基)戍院-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_4_甲基_2·(4_甲基 -1Η-啕哚-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二1-4-(4-氟苯基）-4-甲基_2-(4-甲基-1Η-Μ卜果-2-基甲基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-ΙΗ-Μ卜呆-2-基曱基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基·2-(7-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基甲基）戊烷_2_醇； 2-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 ]-3H-苯并咪唑_5_曱腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-2-(lH-Mh朵-2-基曱基）_4-甲 基戊烧-2-醇； i，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基Μ-曱基-2-p奎淋-4-基曱基 戊烧-2-醇； 5-氟基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-U-二甲基-3-»奎琳-4-基甲基丁 基）紛； 4-(5-溴基·4-氟基-2-甲氧苯基Η，1，1·三氟-4-曱基-2-4啉-4-基 84161-990312.doc • 26· 1326213 甲基戊烷-2-醇； 2-(6-氣基-4-甲基-1H-啕哚-2-基甲基山三氟_4_(5_氟基_2_ 甲氧苯基)-4-甲基戊院-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧本基）-2-超基_4·曱基-2-三氟甲基戊基 ]-4-甲基-1H-吲嗓-6-甲月青； 2-(2-苯基-4-甲基咪唑-1-基甲基•三氟_4_(5_氟基_2_甲 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）_4_曱基 -2-P奎p林-4-基甲基戊烧-2-醇； 2-(2-苯基咪唑-1-基曱基三氟_4_(5_氟基_2_甲氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氳苯并呋喃-7-基 )-2-峻啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(出-啕哚-2-基曱基）-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇； 二氟-2-(111-4卜朵-2-基甲基）·4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫 苯并呋喃-7-基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(7-氟基-4-甲基 -1H-啕哚-2-基甲基）-4-曱基戊烷-2-醇； 1,1,1-三氟-2-(1Η-峭哚-2-基曱基）-4-甲基-4-間-甲苯基戊烷-2- 醇； 二氣-2-(1Η-ρ5卜朵-2-基曱基)-4-曱基-4-奈-2-基戊院-2-醇； 1，1，1-三氟·2-(1Η-α哚-2-基甲基)-4-甲基-4-鄰·曱苯基戊烷-2- 84161-990312.doc •27· 1326213 醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-峭哚-2-基甲基）-4-甲基-4-對-甲苯基戊烷·2. 醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-l，l，i_三氟_4·甲基喹啉_4_基甲 基戊烷-2-醇； 4-(7-》臭基-2,3-二氫苯并吱啥_5_基）_ι，ι，ι_三氟_心甲基 -2-p奎p林-4-基甲基戊烧-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_5_基^丨上三氟_2_(1H-啕哚_2_基甲基 )-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(1-甲氧基萘-2-基）_4_甲基林·4_基甲基戊烧 -2-醇； 2-(4,4,4-三說-3-羥基-1，1_二甲基_3_,奎啉斗基甲基丁基）莕小 醇； 1，1，1-二氟-4-甲基_4_莕-2·基·2_ρ奎啉_4_基甲基戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧笨基）-4_甲基_2_(1Η•吡咯并 [3,2·φ比咬-2-基曱基）戊烧_2•醇； 2-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基 哚-5-甲腈； 2-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2_羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-7-甲腈； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）_4_(1_曱氧基莕冬基）4曱基 戊烷-2-醇； 2-[4,4,4-二氟-3-經基-3-(iH-吲哚·2_基甲基w l二曱基丁基 ]茶-1-醇； 84161-990312.doc •28· 1326213 1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基曱基_4_對_甲苯基戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喳啉_4_基曱基戊烷_2_醇； 4-氟基-2-[4,4,4-二氟-3-羥基二甲基_3_(1H吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 4-氟基-2-[4,4,4-二氟-3·羥基-i j•二甲基_3_(1H吡咯并 P，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]酚； l’l’l-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）冬甲基_2_(1H吡咯并 [3,2-b]p比咬-2-基甲基）戍烧-2·醇； 4-氟基-2-[4,4,4-二氟-3-羥基·lsl_二甲基_3_(1H吡咯并 _ [3,2-b]p比咬—2-基甲基）丁基]紛； 1，1，1·三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·4_曱基_2_(1H_吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 4-氟基·2-[4,4,4-二氟-3-羥基二曱基_3_(1H•吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）冰甲基·2·(1Η•吡咯并[2,3_c]吡啶_2_基 曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-曱基_2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 _ 曱基）戊垸-2-醇； 4-(2,3-一氫苯并呋喃_7_基）心山丨王氟_4_曱基-2_(ih吡咯并 [2,3-c>比啶·2-基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-Ρ奎啦-4-基曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-2_(7_氟基喹啉_4_基甲基 )-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）·2_(7_氟基喹啉_4_基曱基）_4_甲基戊 84161-990312.doc •29· 1326213 烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）_2_(5_氟基喳啉_4基曱基曱基戊 烧-2_醇； 2-[4-(5-氟基-2_甲^苯基）_2_經基_4•甲& _2_三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-3-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7基）_2_羥基斗曱基_2_三氟甲基戊 基]丨嘴·3-甲月膏· 2 [4 (5氟基甲基苯基）2羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊基 Η-曱基-1Η-令朵_6_甲赌； 氣4 (2_甲氧笨基）-4-甲基-2-ρ奎《•林-4-基曱基戊烧_2_ 醇； 1，U-三氟-2-(1H_吲哚_2_基甲基）冬(2_甲氧苯基）4曱基戊烷 -2-醇： 2 [4-(5-氟基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_曱基_2_三氟 甲基戊基]-1H-叫丨u朵_3_曱猜； 4·(5_漠基I甲氧苯基）_U，1-三氟-4-曱基-2-喹啉斗基曱基 戊烷-2-醇； 4-(5_/臭基甲氧笨基三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲 基戊炫> -2-醇； 2-(4’4,4·二氟-3''羥基-U-二曱基-3-峻啉-4-基曱基丁基）酚； i，1，1-二氣甲基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基） 戊烷-2-醇； [(、'臭基2,3-—氫苯并p夫喃-7-基）·2-經基-4-曱基-2-三氟1 甲基戊基]卜朵曱腊； 84161-990312.doc •30- 1326213 4溴基2-(4,4,4·二氟·3_羥基·1}1•二甲基_3_喹啉-4_基曱基丁 基）酚； 土 [(氟基2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2·三氟曱基戊基 ]-1Η-吲哚-3-甲腈； 2-(2-羥基斗曱基_4•苯基·2·三氟甲基戊基）冰甲基 -1Η-4卜朵-6-甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2_羥基_4甲基：三氟曱基戊基]_4甲基 -1Η-吲11 朵-6-甲腈； 2-[4-(4-氟苯基）_2_羥基斗甲基_2_三氟曱基戊基Μ·曱基鲁 -1Η-吲嗓-6-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基斗甲基_2_三氟曱基戊 基]冬曱基-1HH6-甲腈； 1，1，1-二氣-4-(4-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-ρ比σ各并[3,2-c]p比咬-2-基曱基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）_4_ 甲基-2-(1Η-ρ比略并[3,2-c]p比咬-2-基 ® 甲基）戊烷-2-醇； 4-(2,3-_風苯并吱喃-7-基）-1,1,1-三氟-4·甲基-2-(1H-p比嘻并 P，2-c]吡啶-2-基曱基）戊烧-2-醇； 2-(2-1½基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-ΐΗ-ρ5卜朵-5-甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-in-吲噪·3_ 甲腈； 2-[4-(4-氟苯基）-2-經基-4-曱基-2-三氟f基戊基]-1Η-4卜朵_3_ 84I61-9903I2.doc •31 · 1326213 甲腈； 1，1，1-三氣-4-(4-氟基-2-甲氧笨基）_4_曱基_2_(5 6 7 8_四氳 4：啉-4-基曱基）戊烷_2_醇； 氟基-2-曱氧苯基）·2-羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊基 ]-1Η·吲嗓-3-甲腈； 1，1，1-三氟-4_(4·氟基·2-甲氧苯基）_4•曱基_2_(1Η_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊烷_2·醇； 2-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟曱基戊基)_出_吲哚·3_曱腈； 5_氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_u_二甲基_3_(1H_吡咯并 [2,3-c]吡啶_2-基曱基）丁基]酚； 2-[4-(4-氟基-2-曱氧苯基）_2-羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊基 Η H-吲嗓-5-甲腈； 2_[4-(2,3-二氫苯并呋喃基）_2_羥基_4_甲基冬三氟甲基戊 基]-1Η-吲哚-5-甲腈； 2-[4-(3-氟苯基)-2-經基_4_曱基_2•三氟甲基戊基]_ιη-俩_5· 曱腈； 2-[4-(4-氟苯基)_2·經基·4_甲基_2•三氟甲基戊基]_ιη ♦朵_5· 甲腈； 2-[4-(5-氟基-2-曱基苯基）_2·羥基·4·甲基_2•三氟曱基戊基 ]-1Η-4 嗓-5-曱腈； 4-(2,3·二t苯并吱喃-7-基H,U•三氟_2_(7_氟基·lH_旁朵-2_ 基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基·1Η-十朵_2_基甲基）_4分氟基冬甲氧苯 基Μ-曱基戊烷-2-醇； 84161-990312.doc •32- 1，1，1-二氟-2-(7-氟基-1H-吲哚-2-基甲基）_4_甲基-4-苯基戊烷 -2-醇； 1- [4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2-羥基·4_甲基_2三氟甲基戊 基]-lH-p?卜朵-3-曱腊； 1’1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱基苯基）·4·甲基_2_(1H_吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基曱基）戊烧-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4·甲基_2_(3_曱基4H-P比口各 并[2,3-c]p比咬-2-基甲基）戊烧-2-醇； 2- [2-經基-4-(3-曱氧苯基>4_甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-5-曱腈； 5-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟基-1H-吲哚-2-基曱基）-3-羥基 •1，1-二甲基丁基]酚； 2- [4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-曱腈； 4- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι_二曱基_3-(3-甲基-1H-吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基曱基）丁基]驗； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι_二曱基_3-(ih-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]酚； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基 曱基）戊烷-2-醇； 2_[4-(4-氣基-2·曱氧本基）-2-經基-4-甲基-2-三氣甲基戍基 ]-4-甲基-1H-啕哚-6-甲腈； 3- (4,4,4-三氟-3-羥基·1，1-二甲基·3_ρ奎p林-4-基曱基丁基）酚； 2-[4-(5-漠基-2-甲氧笨基）-2-經基-4-甲基-2-三氣甲基戊基 84l61-990312.doc •33- 1326213 ]-1Η-吲哚-5-甲腈； 4-(2,6-一甲基苯基）-l，l，l-二氟-4-曱基-2-p奎p林-4-基甲基戊烧 -2-醇； 3- [4,4,4-三氟-3-經基丨嗓-2-基甲基二甲基丁基] 酚； 1，1，1·二氧-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃_7-基）-4-曱基 -2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶·2·基甲基）戊烷-2-醇；及 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 • 10.根據申請專利範圍第1項之式（ΙΑ)化合物，其係選自： 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(1Η-θ卜朵-2-基甲基）-4-曱 基戊烷-2-醇； 2-(2,6-一乱p比0定-4-基曱基）-1，1，1_三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 二鼠-4-(5-氟基-2-曱基苯基）-2-(lH-p?卜果-2-基甲基）_4_甲 基戊烷-2-醇； 2-[3-(2,6-二氣吡啶斗基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基 丁基]-4-乳基酌·; 4- (5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基)-4-曱基戊烧-2-醇； 2-(1Η-苯并咪唑-2-基曱基)-ΐ，ι，ΐ-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）·2-(1Η-峭哚-2·基甲基）-4-甲基戊烷_2- 醇； 1，1，1·三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(峻啉-4-基曱基） 84161-990312.doc -34- 戊烷-2-醇； 4·(2,3-二氫-5-氰基苯并吱喃_7_基三氟_2_(ih_蜊哚-2-基甲基）-4-甲基戊烷·2·醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(2-氣基吡啶-4-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥笨基）_4_甲基_2·(2-氣基吡啶-4-基 曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_4_甲基-2-(2-氯基喹啉-4-基 甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基)_4·甲基_2-(2-氯基喳啉-4-基甲 基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三1-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-(4-甲氧苯基）-4-曱基戊烷 -2-醇； 4-[4,4,4-三氟-3-經基-3-(1Η-吲噪-2-基甲基）-1，1-二甲基丁基] 酚； 1，1，1-三氟-2-(5-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4·甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-甲氧笨 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4-(2,3-一致本并咬味-7-基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-〇5卜果-2-基曱基 M-甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(2-溴基吡啶_4- 基甲基）戍烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(7-曱基-1H-苯并 84161-990312.doc •35- 1326213 π米嗤-2-基曱基）戊院-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_1，1_二曱基_3_(4_曱基_1H㈤嗓_2_ 基甲基）丁基]酚； 4-氟基-2-[4,4,4-二氟_3-(7-氟基-1H-令朵_2_基曱基）_3_羥基 -1，1-二甲基丁基]酚； 1，1，1-二氟-2-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基曱基）-4-(5-氟基_2_甲 氧苯基）-4-甲基戊烧-2-醇； 2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑_2_基曱基H，u_三氟_4·(5_氣基_2_ 甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-ΐ，ι，ι·三氟_4_曱基_2_峻啉_4基曱 基戊烧-2-醇； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基从丨上三氟_4_甲基 -2-峻〃林-4-基曱基戍烧-2-醇； 4-〇乙基-2-曱氧苯基三氟_4_曱基-2_p奎淋_4_基曱基 戊烷-2-醇； 2-乙基-6-(4,4,4-三氟-3-羥基-n-二曱基_3_p奎啉_4_基曱基丁 基）酚； 2-乙基-6-[4,4,4-三氟-3-羥基吲哚-2-基曱基）_ι，ι·二曱 基丁基]酚； 2-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑_2_基曱基三氟_4_(5_氣基 -2-甲氧苯基）-4-曱基戊烷-2-醇； 2-[3-(5,7-二曱基-1H-苯并咪唑_2_基甲基）·4,4,4-三氟-3-羥基 -U-二甲基丁基]-4-氟基酚； 1，1，1-三氟-4-(3-甲氧苯基）冰甲基_2_喹啉-4-基甲基戊烷-2- 84161-990312.doc •36- 1326213 醇； 1，1，1-三氟·2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-(3-曱氧苯基)-4-甲基戊烧 -2-醇； 二既-4-(5-氣基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-ρ比洛并 P，3，c]吡啶-2-基曱基)戊烷-2-醇； 1，1，1-二氣-4-(5-敗基-2-曱基苯基）-4-甲基-2-(4-甲基 -1H-W哚-2-基曱基）戊烷-2·醇； 二#L苯基）-4-曱基-2-(4-曱基-1Η-ρ5卜朵-2-基甲基） 戊烷-2-醇； 攀 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(4-曱基-1H-吲哚-2-基甲基） 戊烷-2-醇； 二風* -4-(5-氣基-2-甲基苯基）-4-曱基-2-(7-曱基-1H-苯并 咪唑-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-曱氧苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲 基戊烷-2-醇； 二氟-4-(4-氟基-2·甲氧苯基）-4-甲基-2-u奎淋-4-基曱基 戍烧-2-酵； 5-氟基-2-(4,4,4-三氟-3-經基-1，1-二甲基-3-峻琳-4-基甲基丁 基）酚； 4-(5-漠基-4-氟基-2-甲氧苯基)-ΐ,ι，ι_三氟-4-甲基-2-p奎啉-4-基 曱基戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_2_羥基_4_甲基_2-三氟甲基戊基 ]-4-曱基-1H-51弓丨嗓-6-甲月青； 2_(2-笨基-4-曱基咪唑小基曱基）-1，1，1_三氟-4-(5-氟基-2-曱 84161-990312.doc •37- 1326213 氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三就-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-4-甲基 -2-ρ奎淋-4-基甲基戊炫-2-醇； 2-(2-苯基咪唑-1-基曱基）-1，1，1_三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-曱基戍烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(1Η-^哚-2-基甲基）-4-甲基戊烷-2-醇； 二氟-4-曱基-4-(5-曱基-2,3-二氫苯并吱喃_7-基 )-2-峻淋-4-基甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-曱基-4-苯基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟引哚-2-基曱基）-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫 苯并呋喃-7-基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-曱基-4-間-曱苯基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基)-4-甲基-4-莕-2-基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-曱基-4-鄰-甲苯基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-2-(lH-啕哚-2-基甲基）-4-甲基-4-對-曱苯基戊烷-2-醇； 4_(2,3-二氫苯并咬喃-5-基）-1,1，1-三氟-4-曱基-2-p奎淋-4-基甲 基戊烷-2-醇； 4-(7-演基_2,3-二氫苯并呋喃_5_基）」，"_三氟斗甲基 -2-峻淋-4-基曱基戊烷_2•醇； 4_(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基曱基 84I61-9903I2.doc •38· 1326213 )-4-甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(1-甲氧基莕_2_基）_4_甲基_2_p奎啉_4_基甲基戊烷 -2-醇； 2-(4,4,4-三氟_3_經基巧上工甲基_3_啥啉斗基甲基丁基）茶-卜 醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-莕-2-基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_4_甲基·2·(1Η-吡咯并 [3,2-c>比咬-2-基甲基）戊炫^ _2_醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基_4_甲基：三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-5-甲腈； 1，1，1-二氣-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-(1-曱氧基莕-2-基）-4-甲基 戊统-2-醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-2-4：p林-4-基甲基_4_對-甲苯基戊烧_2_醇； 1，1，1-二氣-4-曱基-4-苯基-2-4p林-4-基甲基戊炫-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4·曱基吡咯并 [3,2-b]吡啶-2-基甲基）戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4_甲基_2·(1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基甲基）戊烷冬醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-4-笨基-2-喹啉·4_基曱基戊烷_2_醇； 1，1，1-三敗-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2·(7_氟基喹啉-4-基曱基 )-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-2-(7-氟基喳啉-4-基甲基）-4-甲基戊 84161-990312.doc •39· 烧-2-醇； ，’ 氟_4_(4~氟苯基）-2-(5-氟基p奎琳_4-基甲基）_4_甲基戍 烷-2-醇； Α 2-[4-(5-氟基：曱氧苯基）2羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-ρ5丨嗓-3-甲腈； 2·[4-(2,3-二氫笨并呋喃_7基>2羥基斗甲基_2_三氟甲基戊 基]-1Η-吲嗓_3-甲腈； 2_[4-(5-氟基冬曱基苯基）_2_羥基_4甲基_2_三氟甲基戊基 ]-4-曱基_1Η-吲哚_6_甲腈； 1’1，1-二氟_4-(2-甲氧苯基）_4·甲基奎啉冬基甲基戊烷-2_ 醇； u，l-二氟-2_(1H-吲哚_2·基曱基)_4_(2·甲氧苯基）_4_甲基戊烷 -2-醇； 2-[4-(5-氣基_2,3- —氣苯并咬喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-ΙΗ-β哚-3-曱腈； 4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-1,1,1-三氟-4-曱基-2-峻啉-4-基甲基 戍烧-2-醇； 4-(5-溴基-2-甲氧苯基）_U，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）-4-曱 基戊烧-2-醇； 2-(4,4,4-三氟-3-羥基-U-二曱基-3-喳啉-4-基甲基丁基）酚； 1，1，1-三氟·4- f基冬苯基-2·(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基） 戊烷-2-醇； 2-[4-(5-漠基-2,3-二虱笨并吱喃-7-基）-2-經基-4-曱基-2-三氟 曱基戊基]ΙΗ-啕哚士甲腈； 84161-990312.doc -40- 4-溴基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-U_二曱基_3_峻啉斗基甲基丁 基）酚； 1，1，1_三氟-4_(4_氟苯基>4_甲基_2_(1H_吡咯并[2 3 c]吡啶2-基 甲基）戊烧-2-醇； 4·(2,3_一氫苯并呋喃基y山^王氟斗甲基Μ腸比咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷_2_醇； 2-[4-(4-氟基_2-甲氧苯基）·2·羥基_4_曱基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-啕哚-3-曱腈； 2-(2-羥基-4-甲基斗苯基_2_三氟甲基戊基）冰甲基 -1H-W哚-6-曱腈； 2-[4-(3-氟苯基>2_羥基·4·曱基务三氟甲基戊基]斗曱基 -1Η-Μ丨嗓-6-甲腈； 2-[4-(4·氟苯基）_2_羥基_4_甲基·2•三氟甲基戊基]_4_甲基 -1Η-»?丨哚-6-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃·7·基）·2_羥基斗甲基_2_三氟曱基戊 基]-4-甲基-1Η-Μ卜朵-6-曱腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基Μ•甲基_2 (1Η_吡咯并 [2,3-c]i»比咬-2-基甲基）戊烧-2-醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2·(1Η-吡咯并[3 2_c]吡啶_2·基甲基） 戊烷-2-醇； 4-(2,3-一氫苯并呋喃_7·基）•三氟·4_甲基_2_(1H_吡咯并 [3,2-c]p比咬-2-基甲基)戊烧-2-醇； 2-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)_m•令朵_5_甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2_羥基-4-甲基-2·三氟甲基戊基]_m_吲哚_3_ 84l61-990312.doc .41 - 1326213 甲腈； 2-[4-(4-氟苯基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]·m喇哚_3· 甲腈； 1，1，1·三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）·4_甲基_2_(5,6,7,8_四氫 喳啉-4-基甲基）戍烷-2-醇； ^[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基_4_甲基·2三氟甲基戊基 ΗΗ-吲哚-3-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）冬甲基_2_(1Η_吡咯并 [3,2-c]p比咬-2-基甲基)戊烧-2-醇； 2-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟曱基戊基)·1Η_吲哚_3_甲腈； 5-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_u_二曱基·3·(ΐΗ_吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基>2_經基_4•甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-啕哚-5-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7·基）_2_羥基斗甲基_2_三氟甲基戊 基]-1H-啕哚-5-甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2_羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]·1H、丨哚_5_ 甲腈； 2-[4-(4-氟苯基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_lH_啕哚-5_ 甲腈； 2_[4·(5-氟基·2_甲基苯基>2•經基_4_甲基_2三氣甲基戊基 ]-1Η-啕哚-5-甲腈； 4-(2,3-二氣苯并吱喃_7_基三氣娜氟基-則丨嗓_2_ 基甲基）-4-甲基戊烷_2_醇； 84161-990312.doc -42- 1326213 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-U_二甲基_3_(1Η·吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基）丁基]盼； 1，1，1-二氟-2-(7-氟基-1H-吲哚_2·基甲基；)·4_甲基_4_苯基戊烷 -2-醇； 2-[4-(4-氟基-2-甲氧笨基）_2_羥基_4_曱基：三氟甲基戊基 ]-1Η-啕哚-5-羧酸甲酯； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基>2_經基_4•甲基_2三氣甲基戍 基哚-3-曱腈； 1，U-三氟-4-(5-氟基冬甲基苯基）4_甲基_2_(ιη_吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基甲基）戊炫-醇； U，l-三氟邻-敗基·2_甲氧苯基）冰曱基_2 (3_甲基㈣咯 并[2,3-c]p比咬-2-基甲基）戊院_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(3-曱氧苯基）_木甲基邻_三氣曱基·购丨嗓-2_ 基曱基）戊烷-2-醇； 冲-經基邻甲氧苯基>4.f基_2_三1甲基μ ]-1Η-吲哚-5-曱腈； 4- 氟基-2-[4,4,4-三氟_3·羥基曱基_3(勝比咯并 [2,3-c]v比咬-2-基甲基）丁基]齡·， 5- 氟基-2·[4,4,4-三氣·3_(7_氟基·則嗓_2_基f幻_3_經基 -l，l-二甲基丁基]酚； 2-[4-(5j基-2-經笨基>2·經基_4_甲基_2·三氣甲基戍基]·4-甲基-1H-啕哚-6-甲腈； · 4-氣基·2·[4,4,4·三氟_3邊基_u_二甲基_3_(3f基妬比嘻并 [2,3-c]p比咬-2-基甲基）丁基]龄； 84161-990312.doc -43· 1326213 5-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1Η-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基 甲基）戊烷-2-醇； 3- (4,4,4-三氟-3-羥基-1，1·二甲基-3-喳啉-4-基甲基丁基）酴； 4- (2,6-二曱基苯基）-1，1，1_三氧-4-曱基-2-ρ套琳-4-基曱基戊烧 -2-醇； 3-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-啕哚-2-基曱基）-1，1_二曱基丁基] 酚； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱嗔_7_基）冰甲基 -2-(1Η-吡咯并[2,3-c>比啶-2-基曱基）戊烷-2-醇； 2-[2-經基-4-(3-曱氧苯基）_4_甲基-2-三氟曱基戊基Μ_曱基 -1H-W哚-6-曱腈； 2-[4-(5-/臭基-2-曱氧笨基）_2_經基-4-甲基-2-三氟j甲基戊美 M-曱基-1H-啕哚-6-甲腈； 2-[4-(4-氟基-2-羥苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊美 HH-峭嗓-5_甲腈； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-曱基_2_(5硝其 -1H-啕哚-2-基曱基）戊烷_2_醇， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 11.根據申s青專利範圍第1項之式（IA)化合物，其係選自· 1’1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基>2_(1H-啕哚_2_基甲基）_4_曱 基戊烧-2-醇； 2-(2’6-二氣吡啶斗基甲基^山丨-三氟_4_(5_氟基_2•甲氧笨基 84161-990312.doc -44 - 1326213 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1’1-二氟-4-(5·氟基_2_甲基苯基）_2_(1H吲哚_2基甲基甲 基戍烧-2-醇； 2·[3-(2,6·二氣吡啶斗基甲基）_4,4,4_三氟_3_羥基二甲基 丁基]-4-氟基驗； 4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基三氟_2 (lH•啕哚·2_ 基曱基)-4-曱基戊烧-2-醇； 2-(1H-苯并咪唑-2—基曱基M，U-三氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）斗甲基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基_2七奎啉斗基甲基） 戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫-5-氰基苯并呋喃_7·基）-ΐ，ι,ι_三氟·2_(ιη-吲哚-2- 基甲基)_4_甲基戊烷_2_醇； 1.1.1- 三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(2-氣基吡啶-4-基曱基）戊烷-2-醇； 1.1.1- 三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）-4-曱基-2-(2-氣基吡啶-4-基 甲基）戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(2-氣基喹啉-4-基 甲基）戊烷-2-醇； 1，U-三氟-4-(5-氟基-2-羥苯基）-4-曱基-2-(2-氣基喳啉-4-基曱 基）戊烷_2·醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基)-4-(4-甲氧苯基)-4-甲基戊烷 84161-990312.doc •45- 1326213 •2-醇； 4-[4,4,4-三氟-3-羥基啕哚·2-基甲基）·ι，ι_二甲基丁基] 酚； 1，1，1-三氟-2-(5-氟基-ΙΗ-θΙ嗓-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-曱氧苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(7-氟基-lH-p?卜朵-2-基甲基）-4-(5-敗基-2-曱氧苯 基M-曱基戊烷-2-醇； 4-(2,3-一風苯并咬喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(11^5丨嗓-2-基甲基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 二氣_4-(5-乱基-2-甲氧苯基）-4-曱基-2-(2-溴基p比咬·4_ 基曱基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(7-曱基-1Η-苯并 咪唑-2-基甲基）戊烷_2_醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吲哚-2- 基曱基）丁基]酚； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟基-lH-β哚-2-基甲基）·3_羥基 -U-二甲基丁基]酚； 1，1，1-二氣-2-(6-氟基-1Η-苯并》米唾-2-基甲基）-4-(5-氟基-2-曱 氧苯基)-4-甲基戊烧_2_醇； 2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑_2_基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷_2_醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基三氟_4_甲基_2_喳啉_4基曱 基戊烷-2-醇； 4-(5-漠基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-1,1，1·三氟_4·甲基 84161-990312.doc • 46 - 1326213 -2-峻啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 4-(3-乙基-2-甲氧苯基•三氟_4•甲基·2·ρ查啉_4基甲基 戊烷-2-醇； 2-乙基-6-(4,4,4-三氟-3-羥基_ι，ι·二甲基_3-ρ奎淋_4-基甲基丁 基）盼； 2-乙基-6-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-啕哚-2·基甲基）-1,1-二甲 基丁基]酚； 2-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑·2·基甲基•三氟冰(5_氟基 -2-曱氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-[3-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑_2_基曱基）_4,4,4_三氟_3_羥基 -U-二甲基丁基]-4-氟基酚； 1，1，1-三氟-4-(3-甲氧苯基）_4_甲基-2-喳啉-4-基甲基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基曱基）-4-(3-甲氧苯基>4_甲基戊烷 -2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_曱基_2-(1H_吡咯并 P,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_4·甲基_2_(4_甲基 -1Η-ρ5卜朵-2-基甲基）戍烧-2-醇； 1,1,1-二鼠-4-(4-氣本基）_4·甲基-2-(4·甲基-ifj-p?丨嘴-2-基甲基） 戊烷冬醇； l’l’l-二Μί·4-(3-氟本基）-4-甲基-2-(4-曱基丨嘴-2-基曱基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并 84161-990312.doc • 47· 1326213 咪唑-2-基甲基）戊烷·2_酵； 1，1,1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-2-(111-吲哚-2-基曱基）-4-甲 基戊院-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-ρ奎琳-4-基甲基 戊院-2-醇；
5-II基-2-(4,4,4-三氟-3-經基-1，卜二曱基-3-峻p林-4-基甲基丁 基）酚； 4_(5->臭基-4-氣基-2-甲乳本基二乱-4-曱基-2-U奎琳-4-基 曱基戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-曱基_2_三氣曱基戊基 H-甲基-1H-啕哚-6-甲腈； 2-(2-苯基-4-曱基咪唑-1-基甲基）-1，1，1_三氟_4_(5_氟基_2_甲 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃基）_4_曱基 -2-4啉-4-基曱基戊烷-2-醇； 2-(2-苯基味嗤-1-基甲基）-1,1,1-三氟_4·(5•氟基_2_甲氧苯基 )-4-甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）·2_(1Η_啕哚_2· 基曱基）-4-曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-曱基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基 )-2-4^林-4-基曱基戊院-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2·基甲基）-4-f基斗苯基戊烷_2，醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-+朵-2-基甲基）-4-甲基 _4·(5·曱基 _2,3_二氯 本并咬鳴-7-基）戍烧-2-醇； 84161-990312.doc -48- 1326213 1，1，1-二氣-2-(111-4丨嗓-2-基曱基）-4-甲基-4-間-曱苯基戊烧_2_ 醇； 1，1，1-二氟-2-(1Η-吲嗓-2-基甲基)_4·曱基-4-莕_2_基戊烧-2-醇； 二氣-2-(1Η-<»5卜呆-2-基甲基）-4-甲基-4-鄰-甲苯基戊炫·2· 醇； 1.1.1- 二氣-2-( 1Η-ρ5卜朵-2-基甲基）-4-甲基-4-對-甲苯基戊燒_2_ 醇； 4-(2,3-二氫苯并味喃-5-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-之-唆琳-冬基甲 基戊烷-2-醇； 4-(7-溴基·2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-1，ι，ι_三氟_4_甲基 -2-峻啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_5-基）-l，i，i-三氟·2_(1Η_旁朵_2_基甲基 )-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(1-甲氧基莕_2_基）·4·甲基_2_P套淋_4_基曱基戊烷 -2-醇； 2-(4,4,4-二氟-3-羥基_ι，ι·二甲基_3_峻琳_4_基甲基丁基）蕃-卜 醇； 1.1.1- 一氟-4-甲基·4-萘-2-基-2-P奎琳-4-基甲基戊烧·2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4·甲基·2_(ιη-吡咯并 [3,2_c]吡啶-2-基曱基）戊烷_2_醇； 2-[4-(5-氟基_2_甲氧笨基羥基-4-甲基-2-三氟基甲基戊 基]-1H-啕哚-5-甲猜； 1，1，1-二氟·2·(1Η·啕哚-2-基甲基）_4-(1_甲氧基莕_2_基）斗甲基 戍烧-2·醇； 8416I-990312.doc •49- 1326213 1，1，1-三氟-4-甲基-2-喳啉-4-基甲基_4_對_曱苯基戊烷_2醇； 1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喳啉基曱基戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4_曱基_2_(1H_吡咯并 [3,2-b]吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基_2 (1H_吡咯并 [2,3-b]p比咬-2-基曱基）戊说-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(3-氟本基）-4-甲基 _2-(1H-p比 σ各并[2,3-c]»»比咬-2-基 曱基）戊烷-2-醇； _ I1，1·三氟-4-甲基-4-苯基-2-4：琳-4-基曱基戊院_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2·(7·氟基喹啉_4_基曱基 Μ-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）-2-(7-氟基υ奎琳_4_基甲基）_4_甲基戊 烷-2-醇； 1,1,1-二氣-4-(4-氟本基）-2-(5-氟基p奎p林_4_基甲基）_4-甲基戍 燒》_2-醉， 2_[4_(5_氟基-2—甲氧苯基）-2-羥基-4·甲基-2-三氟曱基戊基 • ]-1如?卜果-3-曱腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基]-1Η-<哚-3·曱腈； 2-[4-(5-氟基-2-甲基苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 ]-4-曱基丨嗓-6-甲腊； 1，1，1-三氟-4-(2-甲氧苯基）_4-甲基-2-喹啉-4-基曱基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基f基）-4-(2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷 84161-990312.doc •50· 1326213 -2-醇； 2-[4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）_2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-1H-W果-3_曱腈； 4-(5-溴基-2-甲氧苯基M，1，1-三氟-4-甲基-2-峻啉-4-基曱基 戊烷-2-醇； 4-(5-溴基-2-甲氧苯基H，U-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲 基戊烷-2-醇； 2-(4,4,4-三氟-3-經基-1，1-二甲基-3-峻啦-4-基甲基丁基）盼； 1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）鲁 戊烷-2-醇； 2-[4-(5-漠基-2,3- —虱苯并吱喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟ι 甲基戊基]-1Η-钊哚-3-甲腈； 4-溴基-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基_3_p套啉_4_基甲基丁 基）酚； 1，1’1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-曱基·2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 曱基）戊烧-2-知； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基三氟_4•甲基_2 (1H•吡咯并籲 [2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊烷_2_醇； 2 [4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冬曱基·2_三氟曱基戊基 ]-1Η-啕哚-3-甲腈； 2-(2·羥基_4·甲基_4-苯基三氟甲基戊基）-4_曱基 -1Η-吲嗓-6-甲腈； [4 (3氣苯基）_2_經基_4_甲基_2三氟曱基戊基]_4甲基 -1Η-吲哚-6-甲腈； S4161-990312.doc -51- 1326213 2-[4-(4-氟笨基）_2_羥基_4_曱基_2·三氟甲基戊基]_4甲基 -1Η-〇5卜朵-6-甲猜； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃·7_基）_2_羥基_4_甲基_2·三氟甲基戊 基]-4-曱基-1Η-十果-6-曱腈； 1，1，1-一氟·4-(4-氟基-2-曱氧笨基）_4_曱基_2_(1Η吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烧_2_醇； 1，1，1-二氟-4-曱基-4-苯基-2-(1Η-吡咯并[3,2_c]吡啶_2_基甲基） 戊烷-2-醇； 4- (2,3-二氫苯并呋喃_7_基氟_4_甲基_2 (1H_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基)戊烷-2-醇； 2-(2-羥基-4-曱基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)·1Η_啕哚_5_曱猜； 2-[4-(3-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]·1Η_吲哚_3_ 甲腈； 2-[4-(4-敗苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ιη-Μ卜朵_3_ 曱腈； 1，1，1-二氣-4-(4-氟基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(5,6,7,8-四氫 p奎p林-4-基甲基）戊烧-2-醇； 1- [4-(5·氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 ]·1Η-吲哚-3-甲腈； 1，1，1-二氟_4-(4- 基-2-曱氧苯基）-4-甲基-2-(1Η-ρ比略并 [3,2-c]p比咬-2·基甲基）戍烧-2-醇； 2- (2·羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)·1Η-吲哚·3·曱腸； 5- 臥基-2-[4,4,4-二氣基-1，1-二甲基-3-(1Η-ρ比洛并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基）丁基]酚； 84161-990312.doc •52· 1326213 氟甲基戊基 2-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基_4_甲基_2_三 ]-1Η-峭嗓-5-Τ 腈； 氟甲基戊 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）·2經基斗曱基冬三 基]-1Η-啕哚-5-f腈； 2-[4-(3-氟苯基)韻基_4_甲基_2_三氟甲基戍基]购丨如_ 甲腈； 2-[4-(4-氣苯幻_2_經基_4_甲基_2_三敦甲基戊基阳·旁朵·5· 甲腈； 2-[4-(5-氟基-2-甲基苯基>2·羥基+甲基冬三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-5-甲腈； 4-(2,3-二氫苯并呋喃_7·基）_U1•三氟_2 (7_氟基-出吲哚_2· 基曱基)-4-甲基戊烧-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_U_二甲基_3·(1Η•吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基)丁基]酚； 1，1，1-二氟-2-(7-氟基-1H-吲哚-2-基甲基）_4-甲基-4-苯基戊烷 -2-醇； 1-[4-(2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-2-經基_4_甲基_2·三氟甲基戊 基]-1H-啕哚-3-曱腈； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）_4·曱基-2-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基_2-(3-甲基-1H-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1,1-三氟-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基-2-(5-三氟曱基-出-吲哚-2-基甲基）戊烷-2-醇； 84161-990312.doc -53- 1326213 2-[2-經基-4-(3-甲氧苯基）_4_曱基_2_三氟曱基戊基 ]-1Η-啕哚-5-甲腈； 4- 氟基-2-[4,4,4-三氟_3_羥基二曱基_3 (1H吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基曱基）丁基]紛； 5- 敦基-2-[4,4,4-二氟_3-(7-氟基-1Η-Θ卜朵-2-基甲基）-3-羥基 -1,1-二甲基丁基]酚； 2- [4-(5-氟基-2-羥苯基）·2_羥基斗f基_2_三氟甲基戊基]斗 甲基-1H-啕哚-6-甲腈； 4- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-經基]，^工甲基_3_(3_甲基_出_吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基）丁基]酚； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基_3_(1H_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基）丁基]酚； 1，1，1-二氟-4-(3-氟苯基）-4-曱基_2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基 曱基）戊烧-2-醇； 3- (4,4,4-三氟·3_經基-14_二甲基_3·峻啉斗基甲基丁基）齡； 4- (2,6-二曱基苯基三氟_4_曱基_2_ρ奎啉_4_基曱基戊烷 -2-Sf·; 3-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(1Η-吲哚-2-基甲基）-1}二曱基丁基] 酚； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_4_甲基 -2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷冬醇； 2-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基>4_甲基·2·三氟甲基戊基]·4_ f基 -1Η-Θ丨嗓-6-甲腈； 2-[4-(5->臭基-2-曱氧笨基）_2_羥基-4-曱基_2_三氟甲基戊基 84161-990312.doc -54- 12. ]-4-曱基-1Η-Θ丨p朵-6-甲腈； 2-[4-(4-氟基-2-羥笨基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基 ]-1Η-吲嗓-5-甲腈； 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 根據申請專利範圍第丨項之式（IA)化合物，其係選自： 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(1Η-<哚-2-基曱基）-4-甲 基戍烧-2-醇； 2-(2,6-二氯峨啶-4-基甲基-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基 M-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基甲基苯基）_2_(1H_吲哚_2_基曱基）_4•曱 基戊烧-2-醇； 4-(5->臭基-2,3-二氫笨并呋喃_7-基三氟_2_(1H_吲哚·2_ 基甲基)-4-甲基戊院_2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_4·曱基_2十奎啉_4·基甲基） 戍烧-2-醇； 1，1，1-二氟-2-(7-氟基-1H-啕哚-2-基甲基）_4·(5_氟基_2·曱氧苯 基Μ-曱基戊烧-2-醇； 4-(2,3-二氫苯并吱喃；基）_丨山丨_三氟_2_(lH啕哚_2基曱基 )-4-甲基戊烧-2-醇； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基n-:甲基_3_(4甲基_1H•十来_2_ 基甲基）丁基]酚； 4-(2,3-二氫苯并吱喃_7_基三氟斗甲基·2_峻啉斗基甲 基戊烧-2-醇； 4-(5-溴基·2,3-二氫苯并呋喃_7•基H，u三氟_4_甲基 84161-990312.doc -55- 1326213 -2-p奎啉-4-基甲基戊烷·2_醇； 2-[3-(5,7-二甲基-1Η-苯并咪唑-2-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基 一1，1-二曱基丁基]-4-氟基酚； U，l-三氟-4-(3-曱氧苯基）-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-β哚-2-基曱基）-4-(3-曱氧苯基）·4-曱基戊烷 -2-醇； U，l-三氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶_2_基甲基）戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(4-甲基 -1H-啕哚-2-基曱基）戊烷醇； 1’1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-曱基-2-(4-曱基-1H-吲哚-2-基曱基） 戊炫> -2-醇； 1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）_4_曱基-2·(4-曱基-1H-啕哚-2-基曱基） 戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_2-(1Η-峭哚-2-基甲基）-4-甲 基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-曱氧苯基）_4_甲基-2-喹啉-4-基甲基 戊烧-2-醇； 5-氟基-2-(4,4,4-三氟_3_羥基_u_二甲基_3峻啉_4基曱基丁 基）酚； 4-(5-溴基-4-氟基-2·曱氧苯基）^}三氟_4_曱基_2_喳啉_4•基 甲基戊烷-2-醇； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧笨基）_2_羥基_4_曱基_2_三氟甲基戊基 84161-990312.doc •56· 1326213 ]-4-甲基-1H_吲哚-6-曱腈； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃-7_基）·4·甲基 -2·喹琳-4-基曱基戊烧_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2-(1Η-啕哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-曱基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基 )-2·喳啉-4-基曱基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟·2-(1Η-啕哚-2-基甲基）-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氫 苯并呋喃-7-基）戊烷-2-醇； 籲 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基)-4-甲基-4-間-甲苯基戊烷-2- 醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-啕哚-2-基甲基)-4-f基-4-鄰-曱苯基戊烷-2- 醇； 4-(7-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_5_基）-ΐ,ι,ι_三氟，4·甲基 -2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇； 二氣-4-(5-氣基-2-曱氧苯基）-4-曱基-2-(1Η-ρ比洛并 [3,2-c]p比咬-2-基甲基）戊& -2-醇； β 2-[4-(5-^基-2-曱氧本基）-2-輕基-4-甲基-2-三氣甲基戍基 ]-1Η-啕哚-5-甲腈； 1，1，1-三敦-4-甲基-4-苯基-2-p奎淋-4-基甲基戊烧-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-(7-氟基喹啉-4-基甲基 )_4_甲基戊烷-2-醇； 1,1,1-三氟-4-(4-氟苯基）-2-(5-氟基喹啉斗基甲基）-4-甲基戊 烷-2-醇； 84161-990312.doc -57- 1326213 2·[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基 HH-吲哚-3-曱腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）·2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-Mh朵-3-甲腊； 2-[4-(5-氟基-2-曱基笨基）·2_羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基 Η-曱基-1H-W哚-6-甲腈； 1，1，1-三氟-4-(2-甲氧苯基）_4_甲基冬喹啉_4_基甲基戊烷-2_ 醇； 1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-(2-曱氧苯基）冬曱基戊烷 -2-醇； 2-[4-(5-敗基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟 甲基戊基]-lH-Mh朵-3-甲腈； 4-(5-/臭基-2-曱氧苯基）_〗，!，〗_三氟_4曱基_2_p奎淋4-基甲基 戊烷-2-醇； 4-(5-溴基-2-甲氧笨基三氟_2 (1H啕哚_2基甲基）_4_甲 基戍烧-2-醇； 2-(4,4,4-三氟_3_羥基_u_二甲基_3_喹啉_4_基曱基丁基）酚； 1，1，1-三說-4-甲基苯基_2_(1H_吡咯并[2,3 c]吡啶_2基曱基） 戊烷-2-醇； 2-[4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基)2羥基_4曱基_2三氟 甲基戊基]-1H-吲》朵-3-甲赌； 4-溴基-2-(4,4,4-三氟_3_羥基_u_二曱基士峻啉斗基甲基丁 基）盼； (’ 氛本并吱脅-7-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1Η-ρ比洛并 84161-9903 lldoc •58· 1326213 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊烷-2_醇； 2-[4-(4-氣基-2-甲氧苯基）_2•羥基斗甲基_2·三氟甲基戊基 ]-1Η-啕哚-3·甲腈； 2-(2-經基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基）·4·甲基 -1Η-吲哚-6-甲腈； 2-[4-(3-氟苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4-曱基 -1H-啕哚-6-甲腈； 2-[4-(4-氣苯基）·2·羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊基]_4_甲基 -1H-吲哚-6-甲月青； φ 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_經基_4甲基_2三氟曱基戊 基]-4-曱基-1H-4丨嗓-6-曱腈； 1，1，1-三氟-4-(4-氟基-2-曱氧笨基）_4_甲基_2_(1H_吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基甲基）戊烧_2_醇； 1，1，1-二氟-4-甲基-4-苯基-2-(1Η-ρ比洛并[3,2-c>比咬-2-基甲基） 戊烷-2-醇； 4- (2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，ι·三氟斗甲基·2_(1Η_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊烷_2·醇； # 2-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)_1H•吲哚·5_甲腈； 1，1’1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）·4·甲基·2_(5 6,7 8四氫 喳啉-4-基甲基）戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟基-2-甲氧苯基）_4•甲基_2 (1Η吡咯并 [3,2-c]p比咬-2-基曱基）戊烧-2-醇； 5- 氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-丨丄二曱基_3 (1H吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基甲基）丁基]紛； 84161-990312.doc •59· 1326213 2-[4-(4-氟基_2_甲氧苯基）·2·羥基斗甲基_2三氟甲基戊基 ]-1Η-4卜朵-5-甲腈； 2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2羥基_4_甲基_2三氟甲基戊 基]-1Η-吲哚-5-甲腈； 2-[4-(4-氟苯基）_2_羥基_4_甲基士三氟甲基戊基]_ιη_峭哚-5_ 甲腈； 2-[4-(5-氟基_2_曱基苯基）_2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-θ卜来-5-曱腈； 斗-氣基^屮冼‘三氟氺羥基^-二甲基各“沁吡咯并 [3,2_c]吡啶-2-基曱基）丁基]酚； 1- [4-(2,3-二氫苯并呋喃_7•基）_2•經基_4_甲基_2_三氟曱基戊 基]-1H-吲哚_3·曱腈； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-曱基苯基）_4_甲基-2-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基)戊烷_2·醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基-2-(3-曱基-1H-吡咯 并[2,3-c>比啶_2_基甲基）戊烷_2_醇；
4- II基-2-[4,4,4-三氟_3_羥基_ι，ι_二曱基_3·(ιη-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基曱基)丁基]酚； 2·[4-(5-氟基_2-經苯基）-2-羥基甲基-2-三氟曱基戊基]-4-曱基-1H-4丨嗓_6_甲腈； 4-氣基_2-[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι_二曱基_3-(ih-吡咯并 [2,3-c]吡啶_2-基甲基）丁基]酚； 2- [2-羥基冬(3-甲氧笨基）_4-甲基_2_三氟曱基戊基]曱基 -1H-啕哚-6-甲猜； 84161-990312.doc * 60 - 1326213 2_[4-(5-漠基-2-甲氧苯基）_2-羥基·4·甲基：三氟甲基戊基 Μ-甲基-1Η-4卜朵-6-甲腈； 2_[4-(4_氟基-2-羥苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-吲哚-5-甲腈， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 13.種面藥組合物，其包含有效量之藥學上可接受之根據申 請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物，或其互變異構 物、溶劑合物或鹽。 Μ.如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其係用於調制病患 之葡萄糖皮質素受體功能，其包含有效量之藥學上可接受 之根據申請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物，或其 互變異構物、溶劑合物或鹽。 15. 如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其係用於治療需要 治療之病患之藉由葡萄糖皮質素受體功能所媒介之疾病 狀態或症狀，其包含有效量之藥學上可接受之根據申請專 利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其互變異構物、 溶劑合物或鹽。 16. 如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其係用於治療需要 治療之病患之疾病狀態或症狀，該症狀係選自：第π型糖 尿病、肥胖、心與血管疾病、高血壓 '動脈硬化' 神經疾 病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼，其包含有效量之藥學上 可接受之根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物 ’或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 17. 如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其係用於治療需要 84161-990312.doc •61 - 1326213 治療之病患之特微兔 竹做為炎性、過敏性或增生性過程之疾病， 八is有效量之藥學上可接受之根據申請專利範圍第I至 12項中任—項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或鹽 〇 1M艮據巾請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中疾病係選自 (1)肺臟疾病，（u)風濕疾病/自身免疫疾病/關節疾病；㈤） 過敏性疾病；（iv)脈管炎疾病；⑺皮膚病；（vi)腎病；（VH) 肝疾病；（viii)胃腸疾病；（ix)直腸病學疾病；⑻眼睛疾病 ;(xi)耳朵、鼻子及咽喉（ENT)區域之疾病；（xii)神經疾病 ;(xiii)血液疾病；（xiv)腫瘤疾病；（xv)内分泌疾病；以叫器 官與組織移植及移植物-對-宿主疾病；（xvii)嚴重休克狀態 ;(XViii)取代療法；及（xix)炎性起源之疼痛。 19.根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中疾病係選自 .第I型糖尿病、骨關節炎、Guillain-Barre徵候簇、經皮經 管腔冠狀血管造形術後之再狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急 性與慢性疼痛、動脈粥瘤硬化、再灌注傷害、骨質耗損疾 病、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱傷害、創傷續發之多重 器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死性小腸結腸炎，及與血 液透析、白血球電泳及粒性細胞輸血有關聯之徵候鎮。 2〇. —種製造式（IA)化合物之方法 84161-990312.doc •62- 1326213
其中以^^及一如申請專利範圍糾 義，此方法包括： 項中之定 形成 ⑻使式（11)醋與適當還原劑，在適當溶劑中反應，以 式（III)二醇
(b)使式（III) 一醇於適當氧化性分裂條件下反應，以形成式 (IV)酮
氧化性 分裂
(c)使式（IV)酮與適當有機金屬試劑r5R4M，在適當溶劑中 反應’其中Μ為Li或MgX，且X為Cl、Br或I，以形成式 (IA)化合物 84161-990312.doc -63· 1326213 Rip<；：:R5 ，V 、：或 (a’）使式（X)三氟乙醯胺與帶有尺2與尺3之溴化乙烯基鎂在 適當溶劑中反應，以提供式（XI)三氟曱基烯酮
w啊’與由有機金屬試劑r)r4M，其 中Μ為Li或MgX，和钠瞒 布銅鹽CuX，其中X為ci、Br或I，所 產生之適當有機鋼續為丨. & % <劑，在適當溶劑中反應，以形成 式（IV)酮
R1—Μ CuX
CF3 IV 及進行如上文所述之步驟（c) 21. —種式（IB)化合物 84161-990312.doc ~ 64 - 1326213 R3 OH R
4 R
(IB) 其中： R1為Ci -C6芳基或二氫苯并哇咗 .,a _ lI开呋喃基，各視情況獨立被一至 三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Ci_C5烧基、Μ#氧基、 鹵素、羥基、氰基或三氟甲基， R2與R3各獨立為Cl -C5烷基； R4為Ci -C5娱:基； R為3至二個選自氧、氮或硫原子組成之C5_CiQ雜芳基 ，視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Ci_C5烷基、鹵素或氰基； 及 R6為c卜c8烷基' C3_C6環烷基或^以環烷基_CrC8烷基 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 22.根據申請專利範圍第21項之式化合物，其中： R1為苯基或二氫苯并呋喃基，視情況獨立被一至三個取代 基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Cl_C3烷基、Cl_c3烷氧基 、齒素、羥基、氰基或三氟甲基； R2與R3各獨立為^-❺烷基； B416U990312.doc -65- 1326213 R4 為 CH2 ; R5為射基、啊基、氣♦朵基 '苯并吱喃基、吱喊基吨 啶基、苯并喳吩基、噻吩并吡啶基、苯并吟唑基、苯并 塞坐基苯并咪唑基、喳啉基或異峻琳基，各視情況獨 立被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Ci_C3院基、說基、氣基、 溴基或氰基；及 尺為Cl_C5烷基、C3-C6環烷基或C3-C6環烷基-d-C3烷基， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 23. 根據申請專利範圍第21項之式（ib)化合物，其中： R1為苯基或二氫苯并呋喃基，各視情況獨立被一或兩個取 代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為甲基、乙基、甲氧基乙 .氧基、氟基、氣基、溴基、羥基、三氟曱基或氰基； k2與R3各為甲基； R4 為 CH2 ; R5為吡啶基、啕哚基、氮吲哚基、苯并呋喃基、苯并噚唑 基、苯并咪唑基、喳啉基或異喹啉基，各視情況獨立被 一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為甲基、氟基、氯基或氰基 ;及 R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基或c3-C6環烷基-曱基-， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 24. 根據申請專利範圍第21項之式（IB)化合物，其中r4為cH2。 84161-990312.doc -66 - 1326213 25. 根據申請專利範圍第21項之式化合物，其中： R為本基或二氫苯并吱鳴基’各視情況獨立被一至三個取 代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Cl -c3烷基、Ci -(¾烷氧基、 齒素、羥基、氰基或三氟甲基；及 R2與R3各獨立為C卜C3烷基， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 26. 根據申請專利範圍第21項之式（IB)化合物，其係選自： 2-環丙基-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-1-(1Η-啕哚-2-基）-4-甲基戊 烷-2-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）-3-(1Η-啕哚-2-基曱基）-2,5-二甲基己 -3-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基)-3-(1Η-<哚-2-基甲基)-5-甲基己_3_醇； 2-環己基甲基-l-(4,6-二甲基-p比啶-2-基）-4-(5-氟基-2-曱氧基 -苯基)-4-曱基-戊烧-2-醇； 2-¾己基甲基-4-(5-氣基-2-甲氧基-苯基朵-2-基)_4_ 甲基-戊烷-2-醇； 7-(5-氟基-2-甲氧苯基）-5十?卜朵-2-基甲基)-7-甲基辛-5-醇； 1- (1H-苯并咪唑-2-基）-2-環己基甲基-4-(5-氟基-2-甲氧基-笨 基）_4_甲基-戊炫_2-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）-3-(苯并咪唑-2-基甲基）-2,2,5-三甲基 己-3_醇， 2- 環丙基-4-(2,3-二氫苯并吱痛-7-基卜呆-2-基）-4-甲 基戊烷-2-醇； 84161-990312.doc -67- 1326213 2-%丙基-4-(2,3-二氫苯并吱喃·7_基卜丨七套淋々基）·4_甲基戊 烷-2-醇； 2-環丙基-4-(5-氣基-2-曱氧苯基)+(6—氰基_4_曱基β哚_2_基 )-4-曱基戊烷-2-醇； 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基·⑷只·吡咯并 [2,3-c]p比唆-2-基)戍烧-2-醇； 4- (5-漠基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_環丙基_4_甲基-^如比 洛并[2,3-c>比咬-2-基）戊烧-2-醇， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 27_根據申請專利範圍第21項之式（IB)化合物，其係選自： 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-1-(ih-吲哚-2-基）-4-曱基戊 烧-2-醇； 5- (5-氟基-2-甲氧本基）-3-㈣嗓-2-基曱基）-2,5-二甲基己-3-醇 贅 5-(5-氟基-2-曱氧苯基)-3-(令朵-2-基曱基）-5-甲基己-3-醇； 2-環己基甲基-4-(5-氟基-2-曱氧苯基）-l-(iH-吲哚-2-基）-4-甲 基戊烷-2-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）-3-(苯并。米。坐-2-基曱基）-2,2,5-三曱基 己-3-醇； 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1-(ΐΗ-吲哚-2-基）-4-甲 基戊烷-2-醇； 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-1-(p奎琳·4_基）-4-曱基戊 院·2-醇； 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-1-(6-氰基-4-甲基Η丨嘴-2-基 84161-990312.doc -68 - 1326213 Μ-甲基戊烷-2-醇； 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基)戊烧_2_醇；及 4- (5->臭基-2,3-一氣苯弁咬喃-7-基）-2-環丙基-4-甲基-1-(1Η-ρ比 咯并[2,3-c]吡啶-2-基）戊烷_2_醇， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 28. 根據申請專利範圍第21項之式（IB)化合物，其係選自： 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-1-(1H-吡咯并 [2,3-c]p比咬-2-基）戊统-2-醇；與 2-環丙基-4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1-(1Η-啕哚-2-基）-4-曱 基戊烷-2-醇， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 29. 根據申請專利範圍第21項之式（IB)化合物，其係選自： 5- (5-氟基-2-甲氧苯基）_3_(苯并咪唑-2-基甲基）-2,2,5-三曱基 己-3-醇； 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-1-(1Η-啕哚-2-基）-4-甲基戊 烧-2-醇； 5-(5-氟基-2-甲氧苯基）_3_(啕哚_2_基甲基)_2,5_二曱基己_3醇 f 5-(5-氟基-2-甲乳本基）_3«p朵-2-基曱基）-5-甲基己_3_醇；及 2-環丙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基_μ(1Η_吡略并 [2,3-c]吡啶-2-基）戊烷-2-醇， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 30. 根據申請專利範圍第21項之式（EB)化合物，其係選自： S4161-990312.doc -69- 1326213 2-環丙基·氟基_2_甲氧笨基）·4曱基_1(ih吡咯并 [2,3-办比咬-2-基）戊垸_2•醇， 2-環丙基-4-(5遗基_2_曱氧苯基）-1-(ΐΗ·蚓嗓-2-基）-4-曱基戊 燒-2-醇， 或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 31. —種醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第21 至30項中任一項之化合物，或其互變異構物、溶劑合物或 鹽，及藥學上可接受之賦形劑或载劑。 32. 如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其係用於調制病患 之葡萄糖皮質素受體功能，其包含有效量之藥學上可接受 之根據申請專利範圍第21至30項中任一項之化合物，或其 互變異構物、溶劑合物或鹽。 33. 如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其係用於治療需要 治療之病患之藉由葡萄糖皮質素受體功能所媒介之疾病 狀態或症狀，其包含有效量之藥學上可接受之根據申請專 利範圍第21至30項中任一項之化合物，或互變異構物 '溶 劑合物或其鹽。 34. 如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其係用於治療需要 治療之病患之疾病狀態或症狀，該症狀係選自：第U型糖 尿病、肥胖、心與血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經疾 病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼，其包含有效量之藥學上 可接受之根據申請專利範圍第21至3〇項中任一項之化合物 ’或其互變異構物、溶劑合物或鹽。 35. 如申請專利範圍第3丨項之醫藥組合物，其係用於治療需要 84161-990312.doc -70- 以 6213 :病〜之特徵為炎性、過敏性或增生性過程之疾病之 藥&物其包含有效量之藥學上可接受之根據申請專 利範圍第21至3〇項中任—項之化合物，或其互變異構物、 溶劑合物或鹽。 36. 根據中請專利範圍第娜之醫藥組合物，其中疾病係選自 (1)肺臟疾病，⑻風濕疾病/自身免疫疾病/關節疾病；（出） 過敏眭疾病，（lv)脈管炎疾病；（v)皮膚病；（vi)腎病；（νϋ) 肝疾病；（viii)胃腸疾病；（ix)直腸病學疾病；⑻眼睛疾病 ()耳木鼻子及咽喉（ENT)區域之疾病；（xjj)神經疾病 ，（X111)血液疾病；（xiv)腫瘤疾病；（χν)内分泌疾病；（加）器 S與組織移植及移植物_對_宿主疾病；（xvii)嚴重休克狀態 ’（XV111)取代療法；及（xix)炎性起源之疼痛。 37. 根據申請專利範圍第35項之醫藥組合物，其中疾病係選自 .第Ϊ型糖尿病、骨關節炎、Guillain-Barre徵候鎮、經皮經 管腔冠狀血管造形術後之再狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急 性與慢性疼痛、動脈粥瘤硬化、再灌注傷害、骨質耗損疾 病、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱傷害、創傷續發之多重 器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死性小腸結腸炎，及與血 液透析、白血球電泳及粒性細胞輸灰有關聯之徵候鎮。 38. —種製造式（IB)化合物之方法 R3 OH
(m) 84161-990312.doc -71- 1326213 其中R為視情況經取代之2·曱氧苯基，且r2、R3、R4、 R及R均如申請專利範圍第21項中之定義，此方法包括： ⑻使視情況經取代之式（XII)酚，與式（XIII)氣化丙烯醯，於 適备驗存在下反應，接著經由以適當路易士酸處理， 進行中間物酯之環化作用，以形成式（XIV)内酯
(b)使式（XIV)内酯與適當胺HNR'R"反應，接著於適當鹼存 在下’以碘化甲烷處理該中間物酚，以形成式（XV)醯胺
⑷使式（XV)醯胺與適當有機金屬試劑R6M，在適當溶劑中 反應’其中Μ為Li或MgX，且X為Cl、Br或I，以形成式 (XVI)酮
84161 -990312.doc 1326213 (d)使式（XVI)酮與適當有機金屬試劑R5R4M，在適當溶劑 中反應’其中Μ為Li或MgX，且X為Cl、Br或I，以形成 式（ΙΒ)化合物
39. —種製造式（ΙΒ)化合物之方法
其中R1、R2、R3、R4、R5及r6均如申請專利範圍第21項 中之定義，此方法包括： ⑻使式（XVII)醯胺與帶有尺2和尺3之式（xvm)溴化乙烯基鎂 ’在適當溶劑中反應，以提供式（XIX)烯酮
CH, XVII R3 0 XIX (b')使式（XIX)烯酮，與由有機金屬試劑R1 Μ，其中Μ為Li 84161.9903l2.doc -73- 1326213 或’和鋼鹽Cux，其中χ為C1、Br或ϊ，所產生之適 當有機鋼試劑，在適當溶劑中反應，以形成式(XX)酮 R2
XIX
(c')使式（XX)酮與適當有機金屬試劑R5 r4M，在適當溶劑中 反應，其中Μ為Li或MgX，且X為Cl、Br或I，以形成式 (IB)化合物
84161-9903l2.doc -74-
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