KR100926399B1 - 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도 - Google Patents

디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

디아릴아민 구조적 특성을 포함하는 화합물이 본원에 기재된다. 또한 상기 화합물의 제조 방법, 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성을 조절하기 위한 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약이 본원에 기재된다. 또한 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성과 연관된 질환 또는 병을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 화합물, 제약 조성물 및 의약의 사용 방법이 본원에 기재된다.
스테로이드 호르몬 핵 수용체, 디아릴아민, 길항제, 조절제

Description

디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도 {DIARYLAMINE-CONTAINING COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND THEIR USE AS MODULATORS OF STEROID HORMONE NUCLEAR RECEPTORS}
화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약, 및 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 병을 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법이 기술되어 있다.
스테로이드 호르몬 핵 수용체는 핵 호르몬 수용체 상과의 부분집합을 나타낸다. 스테로이드 호르몬 핵 수용체는, 자연 상태로 수용체와 복합체를 형성하는 동족 리간드에 따라서 명명되며, 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 안드로겐 수용체 (AR), 광물코르티코이드 수용체 (MR), 에스트로겐 수용체 (ER), 및 프로게스테론 수용체 (PR)가 포함된다. MR은 상피 조직, 심장, 신장, 뇌, 혈관 조직 및 뼈에서 발현된다. 알도스테론은 MR의 내생성 리간드이고, 부신, 심장, 뇌 및 혈관에서 주로 합성된다. 몇몇 해로운 효과, 예를 들어: 나트륨/수분 저류, 신장 섬유증, 혈관 염증, 혈관 섬유증, 내피 기능장애, 관상동맥 염증, 관상동맥 혈류 감소, 심실 부정맥, 심근 섬유증, 심실 비대증 및 심혈관계, 주로 심장, 맥관구조 및 신장에 대한 직접적인 손상은 알도스테론이 원인일 수 있다. 모든 표적 장기에 대한 알도 스테론 작용은 MR 수용체의 활성화를 통해서이다. GR은 거의 모든 조직계 및 장기계에서 발현되고, 중추신경계 기능의 보전 및 심혈관, 대사, 및 면역 항상성의 유지에 있어서 중요하다.
발명의 개요
한 측면에서는, 디아릴아민 구조를 포함하는 화합물이다. 한 실시양태에서, 상기 디아릴아민 화합물은 디헤테로아릴아민 화합물이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 프탈라진 구조를 포함하고; 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 CN 기를 포함하는 5-원 고리를 포함한다.
또 다른 측면에서는 핵 수용체의 조절을 위한 디아릴아민 구조를 포함하는 상기 화합물의 용도이다. 한 실시양태에서, 상기 디아릴아민 화합물은 디헤테로아릴아민 화합물이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 프탈라진 구조를 포함하고; 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 CN 기를 포함하는 5-원 고리를 포함한다.
또 다른 측면에서는 1종 이상의 핵 수용체의 활성의 조절이 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화할 수 있는 질환 또는 병의 치료에서, 또는 상기 질환 또는 병의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 디아릴아민 구조를 포함하는 상기 화합물의 용도이다. 한 실시양태에서, 상기 디아릴아민 화합물은 디헤테로아릴아민 화합물이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디 헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 프탈라진 구조를 포함하고; 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 CN 기를 포함하는 5-원 고리를 포함한다. 한 실시양태에서, 핵 수용체는 스테로이드 호르몬 핵 수용체이다.
또 다른 측면에서는 디아릴아민 구조를 포함하는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물이다. 한 실시양태에서, 상기 디아릴아민 화합물은 디헤테로아릴아민 화합물이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 프탈라진 구조를 포함하고; 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 CN 기를 포함하는 5-원 고리를 포함한다.
또 다른 측면에서는 디아릴아민 구조를 포함하는 상기 화합물의 제조 방법이다. 한 실시양태에서, 상기 디아릴아민 화합물은 디헤테로아릴아민 화합물이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 프탈라진 구조를 포함하고; 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 디헤테로아릴아민 화합물의 헤테로아릴기 중 하나는 CN 기를 포함하는 5-원 고리를 포함한다.
또 다른 측면에서는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 또는 제약상 허용가능한 용매화물이다.
Figure 112007079316883-pct00001
식 중, (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고; (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되고; (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고; (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고; (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; (f) X는 O, N 또는 S이고; (g) Y는 O, N 또는 S이되; 단, L이 N이고 Z가 C인 경우, 각 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 H가 아니다.
앞서 언급한 측면의 실시양태에서, L은 N이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 Z는 N이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 L은 N이고 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 Z는 N이고 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=CR4이고 Q는 CR5=CR6이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=CR4이고 Q는 N=CR6이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=N이고 Q는 CR5=CR6이다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기의 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112007079316883-pct00002
앞서 언급한 6개의 임의의 구조의 추가의 실시양태에서, R1은 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 및 3-헥실 기로부 터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R2는 H, 알킬, 및 -C(O)-알킬 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R3는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R4는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R5는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R6는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R7은 L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은
Figure 112007079316883-pct00003
로부터 선택된다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 하기로부터 선택된다.
Figure 112007079316883-pct00004
Figure 112007079316883-pct00005
Figure 112007079316883-pct00006
Figure 112007079316883-pct00007
Figure 112007079316883-pct00008
Figure 112007079316883-pct00009
Figure 112007079316883-pct00010
Figure 112007079316883-pct00011
Figure 112007079316883-pct00012
Figure 112007079316883-pct00013
Figure 112007079316883-pct00014
Figure 112007079316883-pct00015
Figure 112007079316883-pct00016
Figure 112007079316883-pct00017
Figure 112007079316883-pct00018
Figure 112007079316883-pct00019
Figure 112007079316883-pct00020
Figure 112007079316883-pct00021
Figure 112007079316883-pct00022
Figure 112007079316883-pct00023
Figure 112007079316883-pct00024
Figure 112007079316883-pct00025
Figure 112007079316883-pct00026
Figure 112007079316883-pct00027
또 다른 측면에서는 1종 이상의 스테로이드 호르몬 핵 수용체를 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 또는 제약상 허용가능한 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 1종 이상의 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성을 조절하는 방법이다.
[화학식 1]
Figure 112007079316883-pct00028
식 중 (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고; (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되고; (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고; (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고; (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; (f) X는 O, N 또는 S이고; (g) Y는 O, N 또는 S이다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 화학식 1의 화합물은 1종 이상의 스테로이드 호르몬 핵 수용체와 직접 접촉한다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 접촉은 시험관 내에서 일어난다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 접촉은 생체 내에서 일어난다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 L은 N이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 Z는 N이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 L은 N이고 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 Z는 N이고 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=CR4이고 Q는 CR5=CR6이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=CR4이고 Q는 N=CR6이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=N이고 Q는 CR5=CR6이다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기의 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112007079316883-pct00029
앞서 언급한 6개의 임의의 구조의 추가의 실시양태에서, R1은 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 및 3-헥실 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R2는 H, 알킬, 및 -C(O)-알킬 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R3는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R4는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R5는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R6는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R7은 L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은
Figure 112007079316883-pct00030
로부터 선택된다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 하기로부터 선택된다.
[화학식 2]
Figure 112007079316883-pct00031
[화학식 3]
Figure 112007079316883-pct00032
[화학식 4]
Figure 112007079316883-pct00033
[화학식 5]
Figure 112007079316883-pct00034
[화학식 6]
Figure 112007079316883-pct00035
[화학식 7]
Figure 112007079316883-pct00036
[화학식 8]
Figure 112007079316883-pct00037
[화학식 9]
Figure 112007079316883-pct00038
[화학식 10]
Figure 112007079316883-pct00039
[화학식 11]
Figure 112007079316883-pct00040
[화학식 12]
Figure 112007079316883-pct00041
[화학식 13]
Figure 112007079316883-pct00042
[화학식 14]
Figure 112007079316883-pct00043
[화학식 15]
Figure 112007079316883-pct00044
[화학식 16]
Figure 112007079316883-pct00045
[화학식 17]
Figure 112007079316883-pct00046
[화학식 18]
Figure 112007079316883-pct00047
[화학식 19]
Figure 112007079316883-pct00048
[화학식 20]
Figure 112007079316883-pct00049
[화학식 21]
Figure 112007079316883-pct00050
[화학식 22]
Figure 112007079316883-pct00051
[화학식 23]
Figure 112007079316883-pct00052
[화학식 24]
Figure 112007079316883-pct00053
[화학식 25]
Figure 112007079316883-pct00054
또 다른 측면은 화학식 1의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 1종 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물이다.
[화학식 1]
Figure 112007079316883-pct00055
식 중, (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고; (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되고; (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고; (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고; (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; (f) X는 O, N 또는 S이고; (g) Y는 O, N 또는 S이다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 1종 이상의 부형제는 비경구 투여에 적합하다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 1종 이상의 부형제는 경구 투여에 적합하다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 1종 이상의 부형제는 안 투여에 적합하다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 L은 N이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 Z는 N이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 L은 N이고 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 Z는 N이고 X는 S이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=CR4이고 Q는 CR5=CR6이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=CR4이고 Q는 N=CR6이다. 상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 A는 CR3=N이고 Q는 CR5=CR6이다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기의 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112007079316883-pct00056
앞서 언급한 6개의 임의의 구조의 추가의 실시양태에서, R1은 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 및 3-헥실 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R2는 H, 알킬, 및 -C(O)-알킬 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R3는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R4는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R5는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R6는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R7은 L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은
Figure 112007079316883-pct00057
로부터 선택된다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 하기로부터 선택된다.
[화학식 2]
Figure 112007079316883-pct00058
[화학식 3]
Figure 112007079316883-pct00059
[화학식 4]
Figure 112007079316883-pct00060
[화학식 5]
Figure 112007079316883-pct00061
[화학식 6]
Figure 112007079316883-pct00062
[화학식 7]
Figure 112007079316883-pct00063
[화학식 8]
Figure 112007079316883-pct00064
[화학식 9]
Figure 112007079316883-pct00065
[화학식 10]
Figure 112007079316883-pct00066
[화학식 11]
Figure 112007079316883-pct00067
[화학식 12]
Figure 112007079316883-pct00068
[화학식 13]
Figure 112007079316883-pct00069
[화학식 14]
Figure 112007079316883-pct00070
[화학식 15]
Figure 112007079316883-pct00071
[화학식 16]
Figure 112007079316883-pct00072
[화학식 17]
Figure 112007079316883-pct00073
[화학식 18]
Figure 112007079316883-pct00074
[화학식 19]
Figure 112007079316883-pct00075
[화학식 20]
Figure 112007079316883-pct00076
[화학식 21]
Figure 112007079316883-pct00077
[화학식 22]
Figure 112007079316883-pct00078
[화학식 23]
Figure 112007079316883-pct00079
[화학식 24]
Figure 112007079316883-pct00080
[화학식 25]
Figure 112007079316883-pct00081
또 다른 측면에서는 치료 유효량의 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성의 조절이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화할 수 있는 동물에서의 질환의 치료 방법이 다.
[화학식 1]
Figure 112007079316883-pct00082
식 중, (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고; (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되고; (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알 콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고; (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고; (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; (f) X는 O, N 또는 S이고; (g) Y는 O, N 또는 S이다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기의 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112007079316883-pct00083
앞서 언급한 6개의 임의의 구조의 추가의 실시양태에서, R1은 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 및 3-헥실 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R2는 H, 알킬, 및 -C(O)-알킬 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R3는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R4는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R5는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R6는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R7은 L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 스테로이드 호르몬 핵 수용체는 글루코코르티코이드 수용체, 광물코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 및 프로게스테론 수용체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기의 방법은 치료 유효량의 제2 물질의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 제2 물질은 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 죽상동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 후심근경색증, 관상동맥 심질환, 콜라겐 형성 증가, 고혈압에 수반되는 섬유증 및 재형성증, 및 내피 기능장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 병의 치료에 사용된다.
추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 제2 물질은 항비만제, 항고혈압제, 수축촉진제, 지질강하제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, ACE/NEP 억제제, 안지오텐신 II 길항제, β-아드레날린성 수용체 차단제, 수축촉진제, 칼슘 통로 차단제, 및 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A 환원효소 (HMG-CoA) 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 제2 물질 이전에 투여된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 제2 물질과 함께 투여된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 제2 물질 이후에 투여된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 및 제2 물질은 동일 제약 조성물로 투여된다.
또 다른 측면은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성이 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 또는 제약상 허용가능한 용매화물의 용도이다.
[화학식 1]
Figure 112007079316883-pct00084
식 중, (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고; (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되고; (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고; (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고; (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; (f) X는 O, N 또는 S이고; (g) Y는 O, N 또는 S이다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기의 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112007079316883-pct00085
앞서 언급한 6개의 임의의 구조의 추가의 실시양태에서, R1은 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 및 3-헥실 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R2는 H, 알킬, 및 -C(O)-알킬 기로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R3는 H이다. 추가의 또 는 대안적인 실시양태에서, R4는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R5는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R6는 H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R7은 L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
상기 측면의 추가의 또는 대안적인 실시양태에서 스테로이드 호르몬 핵 수용체는 글루코코르티코이드 수용체, 광물코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 및 프로게스테론 수용체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서는 적합한 반응 조건 하에 화학식 D의 화합물을
Figure 112007079316883-pct00086
구조를 갖는 화합물과 혼합하는 것을 포함하는, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112007079316883-pct00087
또 다른 측면에서는 적합한 반응 조건 하에 화학식 E의 화합물을 브롬화제와 반응시킨 후, 생성된 화합물을 적합한 반응 조건 하에 시안화제와 혼합하는 것을 포함하는, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112007079316883-pct00088
또 다른 측면에서는 적합한 반응 조건 하에 화학식 D의 화합물을
Figure 112007079316883-pct00089
구조를 갖는 화합물과 혼합하는 것을 포함하는, 화학식 E의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법이다.
[화학식 D]
Figure 112007079316883-pct00090
편의상, 본 섹션 및 본원의 다른 부분에 기재한 모든 측면 및 실시양태는 예로서 "화학식 1"과 같은 단일의 화학식을 사용한다. 그러나, 본원에 기재된 모든 측면 및 실시양태는 화학식 1의 범주에 속하는, 본원에 나타낸 모든 화학식에 적절하게 동등하게 적용된다. 예를 들어, 본원에 기재된 모든 측면 및 실시양태는 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 A, 화학식 B의 구조를 갖는 화합물, 뿐만 아니라 상기 일반식의 범주에 속하는 모든 특정 화합물에 적용될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물의 기타의 목적, 특성 및 장점은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 예는, 특정한 실시양태를 나타내고는 있지만, 단지 예시를 위하여 제공된다고 이해해야 하는데, 이는 본 발명의 취지 및 범주에 속하는 다양한 변화 및 변경이 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다.
본 발명의 상기 및 기타의 측면은 하기의 상세한 설명을 참고하면 명백해질 것이다. 또한, 본원에 인용되는 모든 특허 및 기타 참조문헌은 특정 절차 또는 조성물을 더욱 상세하게 설명하며, 그 전체가 참고로 포함된다.
특정 화학 용어
달리 언급하지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위를 포함하는 본 출원에서 사용되는 하기의 용어는 아래에 주어진 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는다면, 복수의 대상물을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참조 논문에서 찾을 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 당업계의 기술에 속하는 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 이용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐기"라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 그 안에 갖는 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알케닐기의 이중 결합은 또 다른 불포화기에 콘쥬게이션되거나 그렇지 않을 수 있다. 적합한 알케닐기에는 (C2-C8)알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알케닐 잔기는 분지형, 직쇄, 또는 시클릭 (이 경우, "시클로알케닐"기라고도 알려짐)일 수 있고, 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알콕시"라는 용어는 -O-(알킬)을 포함하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의하는 바와 같다. 단지 예로서, C1 -6 알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알콕시기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"이라는 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 가리키며, 선형, 분지형, 시클릭, 포화 및/또는 불포화 형태를 포함할 수 있다. 본원에서 나올 때마다, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 10"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리키며; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자" 또는 "C1 -10" 또는 "(C1-C10)"은, 그 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 상기의 정의는 수치 범위가 명시되지 않은 경우의 "알킬"이라는 용어의 경우에도 적용된다. 알킬 잔기는 "포화 알킬"기일 수 있으며, 이는 어떠한 알켄 또는 알킨 잔기도 포함하지 않음을 의미한다. 대표적인 포화 알킬기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실, 그리고 장쇄 알킬기, 예컨대 헵틸, 및 옥틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알킬 잔기는 "불포화 알킬" 잔기일 수도 있으며, 이는 하나 이상의 알켄 또는 알킨 잔기를 포함함을 의미한다. "알켄" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어지는 기를 가리키며, "알킨" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어지는 기를 가리킨다. 대표적인 불포화 알킬기에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환 알킬기에는, 단지 예로서, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등과 같은 할로겐-치환 알킬기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬아민"이라는 용어는 -N(알킬)xHy 기를 가리키며, 여기서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬기들은 함께 시클릭 고리계를 임의로 형성할 수 있고, 추가로 x=2인 경우, 알킬기들은 동일 또는 상이할 수 있다. 알킬아민기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알키닐" 기라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 그 안에 갖는 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알키닐기의 삼중 결합은 또 다른 불포화기에 콘쥬게이션되거나 그렇지 않을 수 있다. 적합한 알키닐기에는 (C2-C6)알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4-부틸-2-헥시닐이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알키닐 잔기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고, 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아미드"라는 용어는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R인 화학적 잔기를 가리키고, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릭 (고리 탄소를 통해서 결합됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 아미드는 본원에 기재된 화합물에 있는 임의의 아민 또는 카르복실 측쇄로부터 형성될 수 있다. 상기 아미드를 만들기 위한 절차 및 특정 기들은 당업자에게 공지되어 있고, 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 참조 출처, 예컨대 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 쉽게 찾을 수 있다. 아미드기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "방향족" 또는 "아릴"이라는 용어는 콘쥬게이션된 파이 전자계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 닫힌 고리 구조를 가리키고, 카르보시클릭 아릴 및 헤테로시클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 양자 모두를 포함한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 기는 5 내지 20개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 방향족 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴옥시"라는 용어는 -O-아릴기를 포함하며, 여기서 아릴은 본원에서 정의하는 바와 같다. 아릴옥시기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "결합" 또는 "단일 결합"이라는 용어는 각각이 더 큰 잔기의 일부일 수 있는 두 원자 사이의 공유 결합을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "카르보시클릭" 또는 "시클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 공유적으로 닫힌 고리 구조를 포함하고, 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 화합물을 가리킨다. 상기의 기는 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있고, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노시클릭, 융합 비시클릭, 스피로시클릭, 가교 폴리시클릭 또는 폴리시클릭 고리일 수 있다. 카르보시클릭 알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 카르보시클릭 방향족 기에는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸, 뿐만 아니라 단지 예로서 디벤조수베레논, 및 디벤조수베론과 같은 벤조-융합 카르보시클릭 잔기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 카르보시클릭기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "에스테르"라는 용어는 화학식 -COOR인 화학적 잔기를 가리키며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릭 (고리 탄소를 통해서 결합됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 화합물에 있는 임의의 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 상기의 에스테르를 만들기 위한 절차 및 특정 기들은 당업자에게 공지되어 있고, 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 참조 출처, 예컨대 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 쉽게 찾을 수 있다. 에스테르기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"이라는 용어는 임의로 치환되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함하며, 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인 또는 그의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 골격 사슬 원자를 가진다. "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐" 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴" 또는, 다르게는, "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 가리킨다. 예로서, N-포함 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 하나 이상의 골격 원자가 질소 원자인 방향족 기를 가리킨다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합 또는 비-융합될 수 있다. 헤테로아릴기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로시클릭"이라는 용어는 고리 골격이 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 포함하는 고리 구조를 가리킨다. 헤테로시클릭 방향족 기의 예에는 아크리디닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조키사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리디닐, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프틸리디닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퓨테리디닐, 피라질, 피라졸릴, 피리딜, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또한, 헤테로시클릭기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예에는 아제피닐, 아제판-2-오닐, 아제티디닐, 디아제피닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 디티아닐, 디티올라닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 모르폴리닐, 옥사제피닐, 옥세파닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페리디노닐, 피페라지닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴놀리지닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아제피닐, 티에파닐, 티오모르폴리닐, 티오라닐, 티옥사닐 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 헤테로시클릭기는 융합 또는 비-융합될 수 있다. 기를 가리키는 용어는 또한 가능한 모든 호변이성질체를 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
"할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐 기 또는 그의 조합으로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "~원 고리"라는 용어는 임의의 시클릭 구조를 포함한다. "~원"이라는 용어는 고리를 구성하는 골격 원자를 개수를 가리키는 용도이다. 따라서, 예를 들어, 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤, 푸란, 및 티오펜은 5-원 고리이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "잔기"라는 용어는 분자의 특정 부분 또는 관능기를 가리킨다. 화학적 잔기는 종종 분자 내에 끼워지거나 분자에 부가되는 화학체로 인식된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "보호기"라는 용어는 일부의 또는 모든 반응성 잔기를 차단시키고, 보호기가 제거될 때까지 상기의 기들이 화학 반응에 참여하지 못하게 하는 화학적 잔기를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "반응물"이라는 용어는 공유 결합을 생성하는데 사용되는 친핵체 또는 친전자체를 가리킨다.
"술포닐"이라는 용어는 또 다른 잔기, 예컨대 알킬기, 아릴기, 또는 헤테로시클릭기에 임의로 결합되는 황 원자의 존재를 가리킨다. 아릴 또는 알킬 술포닐 잔기는 화학식 -SO2R'를 가지며, 여기서 R'는 본원에서 정의하는 바와 같은 알킬 또는 아릴이고, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 페닐술포닐 기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 술포닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 페닐술포닐은 할로겐, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
달리 나타내지 않는다면, 치환기가 "임의로 치환되는"것으로 고려되는 경우, 그 치환기는, 예를 들어, 알케닐, 알킬, 알콕시, 알킬아민, 알킬티오, 알키닐, 아미드, 일- 및 이-치환 아미노기를 비롯한 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르보닐, 카르보시클릭, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 실릴, 술포닐, 티오카르보닐, 티오시아네이토, 트리할로메탄술포닐, 및 그의 보호된 화합물로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 기이다. 상기 치환기의 보호된 화합물을 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 참조문헌, 예컨대 문헌 [Greene and Wuts, Protective Gruops in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999], 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에서 찾을 수 있다.
특정 제약 용어
본원에서 사용되는 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분과 관련된 "허용가능한"이라는 용어는 치료할 대상체의 일반적인 건강상태에 대하여 지속적인 해로운 효과를 갖지 않음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "효능제"라는 용어는 또 다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "길항제"라는 용어는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 저해하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 억제제, 또는 호르몬 조절제를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "담체"라는 용어는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 용이하게 해주는 비교적 비독성의 화학적 화합물 또는 작용제를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "공동-투여" 등의 용어는 단일 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포괄하기 위한 것이며, 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해서 또는 동시에 또는 상이한 시간에 작용제들이 투여되는 치료 처방계획을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 투여할 작용제 또는 화합물의, 치료할 질환 또는 병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화할 충분한 양을 가리킨다. 그 결과는, 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생체계의 임의의 기타 바람직한 변동일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도에 있어서 "유효량"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의, 질환에서 임상적으로 유효한 감소를 제공하는데 요구되는 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적당한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "증강"이라는 용어는 원하는 효과의 효능 또는 지속성을 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증강시키는 것과 관련하여, "증강"이라는 용어는 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속성 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "증강-유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증강시키기에 적절한 양을 가리킨다.
"키트" 및 "제조품"이라는 용어는 동의어로서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "대사산물"이라는 용어는 화합물이 대사되는 경우 형성되는 화합물의 유도체를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "활성 대사산물"이라는 용어는 화합물이 대사되는 경우 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "대사되는"이라는 용어는 유기체에 의해서 특정 물질이 변하는 개략적인 과정 (가수분해 반응 및 효소가 촉매작용을 하는 반응을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않음)을 가리킨다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특이적인 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 각종 산화 및 환원 반응에 촉매작용을 하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐전이효소는 활성화된 글루쿠론산 분자의, 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전이에 촉매작용을 한다. 대사작용에 대한 추가의 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 구할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "조절하다"라는 용어는, 단지 예로서, 표적의 활성의 증강, 표적의 활성의 억제, 표적의 활성의 제한, 또는 표적의 활성의 연장을 비롯한, 표적의 활성의 변경을 위하여 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "조절제"라는 용어는 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 가리킨다. 상기 상호작용은 효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "제약상 허용가능한"으로는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 버리지 않고, 비교적 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 가리키며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 그것이 포함되어 있는 조성물 중 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 화합물의 "제약상 허용가능한 염"이라는 용어는 제약상 허용가능한 염을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "제약적 조합물"이라는 용어는 하나를 초과하는 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생기며, 활성 성분의 고정식 및 비-고정식 조합 양자 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. "고정식 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공-작용제가 양자 모두 단일체 또는 단일 복용량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. "비-고정식 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공-작용제가 동시에, 병행하여 또는 특정한 시간 간격 제한을 두지 않고 순차적으로 별개체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "제약 조성물"이라는 용어는 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와 활성 화합물의 혼합물을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "프로드러그"는 체내에서의 대사 과정이 약물 또는 화합물을 약리학적 활성 형태로 전환시키는 약물 또는 화합물을 가리킨다.
"대상체" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예에는 포유류 강의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농경용 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니피그를 비롯한 실험용 동물 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 비-포유동물의 예에는 조류, 어류 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 제공되는 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료"라는 용어는 질환 또는 병 증상의 경감, 감소 또는 개선, 추가적인 증상의 예방, 증상의 잠재적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 병의 억제, 예를 들어, 질환 또는 병의 발생의 저지, 질환 또는 병의 완화, 질환 또는 병의 역행, 질환 또는 병에 의해서 야기되는 상태의 완화, 또는 질환 또는 병의 증상의 중지를 포함한다.
예시적인 생물학적 활성
광물코르티코이드 수용체 ( MR )
광물코르티코이드는 광물, 나트륨, 및 칼륨의 대사작용에서의 그들의 역할로 인하여 그렇게 명명된다. 상기 스테로이드에 있어서의 전통적인 역할은 그들의 효과에 반응하는 상피 조직, 예컨대 신장 및 말단 결장에서 체액 및 전해질 균형의 조절에 있었다. 비상피 조직, 예컨대 심장 및 맥관구조에서 효소 및 수용체를 생성하는 광물코르티코이드, 뿐만 아니라 심부전 및 고혈압과 같은 다양한 병에서 상기 경로의 차단이라는 바람직한 효과가 확인되었다.
내장 조직, 예컨대 신장 및 장에서, MR은 알도스테론에 반응하여 나트륨 저류, 칼륨 배설, 및 수분 균형을 조절한다. 알도스테론 수치의 상승, 또는 광물코르티코이드 수용체의 과도한 자극은 콘(Conn) 증후군, 원발성 및 후발성 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배설 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (고립성 수축기 및 조합성 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근경색, 바터(Barter) 증후군, 울혈성 심부전 (CHF), 및 과잉의 카테콜아민 수치와 연관된 병을 비롯한 몇몇 병리상태 또는 병적 질환 상태와 연결된다. 또한, 뇌에서의 MR 발현은 신경 흥분도의 제어, 시상하부-뇌하수체-부신 축의 음성 피드백의 조절, 및 행동의 인지 측면에서 일익을 담당하는 것으로 보인다. 특히, 광물코르티코이드 수용체, 및 MR 활성의 조절은 불안 및 주요 우울증에 관련된다. 마지막으로, MR의 발현은 유방 암종의 분화와 관련될 수 있다.
MR을 선택적으로 조절하는 화합물은 암, 유방암, 콘 증후군, 원발성 및 후발성 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배설 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (고립성 수축기 및 조합성 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근경색, 바터 증후군, 울혈성 심부전 (CHF), 과잉의 카테콜아민 수치와 연관된 병, 인지 기능장애, 정신병, 인지 장애, 기억 장애, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 및 성격 장애를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다양한 질환 및 병의 치료 또는 예방에 있어서 임상적으로 중요할 것이다.
글루코코르티코이드 수용체 ( GR )
코르티코스테로이드의 한 부류인 글루코코르티코이드는 면역계 및 복잡한 장기계에 대하여 충분한 효과를 가지는 내생성 호르몬이다. 그들은 염증성 시토킨, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-6, 및 TNF의 억제, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 비롯한 아라키돈산 대사산물의 억제, T-림프구의 고갈, 및 내피 세포에 대한 유착 분자의 발현의 감소에 의해서 다양한 면역 및 염증 작용을 억제한다. 상기 효과에 더하여, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코스 생성 및 단백질의 이화작용을 자극하고, 전해질 및 수분 균형에서의 일익을 담당하고, 칼슘 흡수를 감소시키고, 골아세포 기능을 억제한다.
GR은 거의 모든 조직계 및 장기계에서 발현되며, 중추신경계의 기능의 보전 및 심혈관성, 대사성, 및 면역성 항상성의 유지에 있어서 중요하다. 글루코코르티코이드 (예를 들어 코르티솔, 코르티코스테론, 및 코르티손), 및 글루코코르티코이드 수용체는 다양한 병리상태 또는 병적인 질환 상태의 병인에 연루되어 있다. 예를 들어, 코르티솔 저분비는 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 및 저혈당증을 일으키는 질환의 병인에 연루되어 있다. 다른 한편으로는, 과잉의 또는 장기간의 글루코코르티코이드의 분비는 쿠싱(Cushing) 증후군과 상호관련되어 있으며, 또한 비만, 고혈압, 당 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 및 조갈증을 일으킬 수 있다.
GR을 선택적으로 조절하는 화합물은 염증, 조직 거부, 자가-면역, 악성 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종, 쿠싱 증후군, 급성 부신 부전증, 선천성 부신 과다형성증, 류마티스 열, 결절다발동맥염, 육아종 다발동맥염, 골수 세포주의 억제, 면역성 증식/세포자멸사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 발작 및 척추 손상, 저칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 부전증, 만성 원발성 부신 부전증, 후발성 부신 부전증, 선천성 부신 과다형성증, 뇌부종, 저혈소판증, 리틀(Little) 증후군, 염증성 장 질환, 전신성 홍반 루푸스, 결절다발동맥염, 베게너(Wegener) 육아종, 거세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 두드러기, 혈관신경 부종, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 건염, 활액낭염, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염, 자가면역성 만성 활동성 간염, 장기 이식, 간염, 및 간경변; 상처 치유 및 조직 회복, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 원반모양 홍반 루푸스, 염증낭, 아토피 피부염, 괴저농피증, 보통천포창, 수포성 유천포창, 전신성 홍반 루푸스, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발성 연골염, 염증성 맥관염, 유육종증, 스윗(Sweet) 질환, 1형 반응성 나병, 모세혈관종, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 편평태선, 탈락 피부염, 결절홍반, 여드름, 다모증, 독성표피괴사용해, 다형 홍반, 피부 T-세포 림프종, 기종, 신경염증성 장애, 다발성 경화증 및 알츠하이머(Alzheimer) 질환을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다양한 질환 및 병의 치료 또는 예방에 있어서 임상적으로 중요할 것이다.
안드로겐 수용체 ( AR )
안드로겐은 표적 조직의 세포 내부에 특이적 수용체인 안드로겐 수용체 (AR)에 결합한다. AR은 다양한 신체 조직에서 발현되며, 이것을 통하여 내생성 안드로겐 리간드, 예컨대 테스토스테론 (T) 및 디히드로테스토스테론 (DHT)의 생리적 뿐만 아니라 병리생리적 효과가 발현되는 수용체이다. 구조적으로, AR은 3개의 주요한 기능성 도메인: 리간드 결합 도메인 (LBD), DNA-결합 도메인, 및 아미노-말단 도메인으로 구성된다. AR에 결합하고 내생성 AR 리간드의 효과를 모방하는 화합물은 AR 효능제라고 일컫는 한편, 내생성 AR 리간드의 효과를 억제하는 화합물은 AR 길항제로 명한다. 수용체에 대한 안드로겐의 결합은 그것을 활성화시키고, 그것을 표적 유전자에 인접한 DNA 결합 부위에 결합시킨다. 거기서부터, 그것은 보조활성화제 단백질 및 기본 전사 인자와 상호작용하여 유전자의 발현을 조절한다. 따라서, 안드로겐은 그것의 수용체를 통해서 세포 내 유전자 발현을 변화시킨다. 상기의 변화는 궁극적으로는 대사 결과에 대한 영향인, 표적 조직의 생리에서 볼 수 있는 세포의 분화 또는 증식을 가진다.
AR을 선택적으로 조절하는 화합물은 전립선암, 양성 전립선 비대증, 여성 다모증, 탈모증, 신경성 무식욕증, 유방암, 여드름, 근골격 장애, 예컨대 골 질환, 조혈 장애, 신경근육 질환, 류마티즘 질환, 소모 질환, 암, AIDS, 악액질, 남성 피임에 이용되는 호르몬 대체 요법 (HRT), 남성 강화, 남성 생식기 병, 및 원발성 및 후발성 남성 성선부전증을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다양한 질환 및 병의 치료 또는 예방에 있어서 임상적으로 중요할 것이다.
에스트로겐 수용체 ( ER )
에스트로겐은 남성 및 여성 양자 모두의 생식, 중추신경, 골격, 및 심혈관 계의 발달 및 항상성에 있어서 중요한 역할을 한다. 에스트로겐 수용체 (ER)는 전립선, 방광, 난소, 고환, 폐, 소장, 혈관 내피, 및 뇌의 다양한 부분을 비롯한 다수의 조직에서 발현된다.
ER을 선택적으로 조절하는 화합물은 전립선암, 고환암, 난소암, 폐암, 심혈관 질환, 신경퇴행성 장애, 요실금, CNS 장애, 다발성 경화증, 위장관 장애, 골다공증, 골 손실, 골절, 골다공증, 파제트(Paget) 질환, 비정상적으로 증가된 골 전환, 치주 질환, 치아 손실, 류마티스성 관절염, 골관절염, 보철물주위 뼈용해, 불완전 골생성증, 전이성 골 질환, 악성 고칼슘혈증, 및 다발골수종, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁근종 질환, 유방암, 자궁암, 열감증, 인지 기능 손상, 퇴행성 뇌질환, 재협착, 여성형 유방증, 혈관평활근 세포 증식, 비만 및 실금을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다양한 질환 및 병의 치료 또는 예방에 있어서 임상적으로 중요할 것이다.
프로게스테론 수용체 ( PR )
프로게스테론은 생식계의 발달 및 유지에서의 역할에 대하여 주로 알려져 있는 스테로이드 호르몬이다. 프로게스테론은 PR에 대한 천연 리간드이고, 결합시에는 수용체/리간드 복합체가 형성된다. 상기 복합체는 세포의 DNA에 존재하는 특이적인 유전자 프로모터에 결합하며, 상기 유전자에 의해서 암호화되는 mRNA 및 단백질의 생성을 조절한다. PR에 대한 합성 리간드는 천연 호르몬의 작용을 모방하는 효능제일 수 있거나, 또는 호르몬의 효과를 억제하는 길항제일 수 있다.
프로게스테론은 생식로의 외부에서의 광범위한 생물학적 과정에 연루되어 있다. 말초 신경계에서, 프로게스테론은 재생하는 신경의 수초형성을 촉진시킨다. 프로게스테론은 슈반(Schwann) 세포 (미엘린을 생성하는 세포 유형)에 의해서 합성되며, PR은 래트로부터의 초대 슈반 세포 배양액에서 검출되었고, 이는 자가분비 루프의 존재를 시사한다. 프로게스테론은 PR에 대한 결합 및 전사 인자 크록스(Krox)-20의 전사의 자극 (이것은 차례로 몇몇 미엘린 단백질 유전자의 전사를 자극함)에 의해서 미엘린 형성을 촉진하는 것으로 보인다. 따라서, 프로게스테론의 국부적 및 전신적 생성은 양자 모두 신경섬유종 성장의 원인일 수 있다. 따라서, PR을 선택적으로 조절하는 화합물은 호르몬 의존성 유방암, 자궁 및 난소 암, 비-악성 만성 질환 및 병, 예컨대 유섬유종, 호르몬 의존성 전립선암을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다양한 질환 및 병의 치료 또는 예방, 및 호르몬 대체 요법에 있어서 임상적으로 중요할 것이다.
화합물
화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 및 제약상 허용가능한 용매화물은 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성을 조절하며, 그 자체로서, 비정상적인 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성이 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 병의 치료에 유용하다.
[화학식 1]
Figure 112007079316883-pct00091
화학식 1의 화합물에서, L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고; X는 O, N 또는 S이고; Y는 O, N 또는 S이다. 또한, A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 및 CR3R3'로부터 선택되지만, Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 및 CR6R6'로부터 선택된다. 치환기 R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8, 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O- (양쪽 배향), -C(O)NH- (양쪽 배향), -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH- (양쪽 배향)로부터 선택되고; 여기서 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택된다. 치환기 R7, R8, 및 R9은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O- (양쪽 배향), -C(O)NH- (양쪽 배향), -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH- (양쪽 배향)로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴 또는 할로 헤테로아릴, NR10R11으로부터 선택되고, 여기서 R10 및 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬이거나, 또는 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 추가로, 화학식 1의 화합물에서, 치환기 R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O- (양쪽 배향), -C(O)NH- (양쪽 배향), -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH- (양쪽 배향)로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택되지만; 치환기 R2는 H, 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O- (양쪽 배향), -C(O)NH- (양쪽 배향), -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH- (양쪽 배향)로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 다르게는, 치환기 R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
화학식 1의 특정 실시양태를 아래에 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24 및 화학식 25로서 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112007079316883-pct00092
[화학식 3]
Figure 112007079316883-pct00093
[화학식 4]
Figure 112007079316883-pct00094
[화학식 5]
Figure 112007079316883-pct00095
[화학식 6]
Figure 112007079316883-pct00096
[화학식 7]
Figure 112007079316883-pct00097
[화학식 8]
Figure 112007079316883-pct00098
[화학식 9]
Figure 112007079316883-pct00099
[화학식 10]
Figure 112007079316883-pct00100
[화학식 11]
Figure 112007079316883-pct00101
[화학식 12]
Figure 112007079316883-pct00102
[화학식 13]
Figure 112007079316883-pct00103
[화학식 14]
Figure 112007079316883-pct00104
[화학식 15]
Figure 112007079316883-pct00105
[화학식 16]
Figure 112007079316883-pct00106
[화학식 17]
Figure 112007079316883-pct00107
[화학식 18]
Figure 112007079316883-pct00108
[화학식 19]
Figure 112007079316883-pct00109
[화학식 20]
Figure 112007079316883-pct00110
[화학식 21]
Figure 112007079316883-pct00111
[화학식 22]
Figure 112007079316883-pct00112
[화학식 23]
Figure 112007079316883-pct00113
[화학식 24]
Figure 112007079316883-pct00114
[화학식 25]
Figure 112007079316883-pct00115
화학식 A의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 및 제약상 허용가능한 용매화물은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성의 조절제로 간주되며, 그 자체로서, 비정상적인 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성이 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 병을 치료하는데 유용하다.
Figure 112007079316883-pct00116
화학식 A의 화합물의 치환기는 화학식 1의 화합물과 마찬가지이며, 추가로 Ra는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N3, NH2, SH, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O- (양쪽 배향), -C(O)NH- (양쪽 배향), -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH- (양쪽 배향)로부터 선택되고; 여기서 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 및 할로-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
화학식 B의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 및 제약상 허용가능한 용매화물은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성의 조절제로 간주되며, 그 자체로서, 비정상적인 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성이 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 병을 치료하는데 유용하다.
Figure 112007079316883-pct00117
화학식 B의 화합물에서, 고리 구조 J는 헤테로사이클이다. 특정 실시양태에서, 고리 구조 J는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 추가의 실시양태에서, 고리 구조 J의 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 화학식 B의 화합물에서의 치환기는 화학식 1 및 화학식 A의 화합물과 마찬가지이다.
화합물의 합성
화학식 1의 화합물 및 이전의 절에 기재된 구조를 갖는 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 표준 합성 기술을 사용하여 또는 본원에 기재된 방법과 조합된 업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에 나타낸 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 관례 및 당업자의 지식에 따라 바뀔 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 이전의 절에 기재된 구조를 갖는 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 상업적 출처, 예컨대 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.) (위스콘신주 밀워키 소재), 시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical Co.) (미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 수득할 수 있거나, 상기 출발 물질은 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 예를 들어 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)], 및 [Green and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)] (이들 모두는 그 전체가 참고로 포함됨에 기재되어 있는 바와 같이, 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 그 분야의 공지의 반응으로부터 유도될 수 있고, 반응은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에 있는 다양한 잔기의 도입을 위하여, 당업자가 인식하게 되겠지만, 적당한 반응물 및 조건을 사용하여 변형될 수 있다. 참고로, 하기의 합성법을 활용할 수 있다.
친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유 결합의 형성
본원에 기재된 화합물은 다양한 친전자체 또는 친핵체를 사용하여 개질시켜서 새로운 관능기 또는 치환기를 형성할 수 있다. "공유 결합 및 그의 전구체의 예"라는 표제의 표 1은 이용가능한 각종 친전자체 및 친핵체 조합을 수득하며, 그것을 위한 견본으로서 사용될 수 있는 공유 결합 및 전구체 관능기의 선택된 예를 열거한다. 전구체 관능기는 친전자기 및 친핵기로서 나타낸다.
Figure 112007079316883-pct00118
보호기의 사용
기재한 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서 바람직한 경우, 반응에서의 그들의 원치 않는 참여를 막기 위해서, 그들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기는 일부 또는 모든 반응성 잔기를 차단하고, 상기 기들이, 보호기가 제거될 때까지, 화학 반응에 참여하지 못하게 하는데 사용된다. 각 보호기는 상이한 수단들로 제거가능한 것이 바람직하다. 완전히 별개의 반응 조건 하에 분리되는 보호기는 차등적인 제거 요구조건을 만족시킨다. 보호기는 산, 염기, 및 가수소분해에 의해서 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성이며, 가수소분해로 제거가능한 Cbz 기 및 염기 불안정성인 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기를 보호하는데 사용될 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 산 불안정 기, 예컨대 t-부틸 카르바메이트 또는 산 및 염기 안정성이지만 가수분해로 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재 하에, 메틸, 에틸, 및 아세틸과 같은, 그러나 여기에 한정되지는 않는 염기 불안정 기로 차단될 수 있다.
카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 또한 가수분해로 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질기로 차단될 수 있는 반면, 산과 수소 결합이 가능한 아민기는 염기 불안정 기, 예컨대 Fmoc로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 잔기는 본원에 예시된 바와 같이 간단한 에스테르 화합물로의 전환에 의해서 보호될 수 있거나, 산화로-제거가능한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있는 반면, 공존 아미노기는 불소 불안정성 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기- 보호기의 존재 하에 유용한데, 이는 전자는 안정하며 이후에 금속 또는 파이-산 촉매에 의해서 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd0-촉매화된 반응으로 탈보호화시킬 있다. 보호기의 더욱 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔사가 수지에 부착되어 있는 한, 그 관능기는 차단되어 반응할 수 없다. 수지로부터 일단 이탈되면, 상기 관능기는 반응이 가능하다.
전형적으로 차단/보호기는:
Figure 112007079316883-pct00119
로부터 선택될 수 있다.
다른 보호기, 그리고 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 그 전체가 참고로 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999], 및 [Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있다.
화학식 1의 화합물을 얻기 위한 합성 반응식은 L 및 Z의 본질에 따라 좌우될 수 있다. 예로서, L이 N이고 Z가 N인 화학식 2의 화합물은 예시 반응식 1a, 1b, 2a 및 2b에 따라서 합성할 수 있고; L이 N이고 Z가 C인 화학식 3의 화합물은 예시 반응식 4a 및 4b에 따라서 합성할 수 있고; L이 C이고 Z가 N인 화학식 4의 화합물은 예시 반응식 6a 및 6b에 따라서 합성할 수 있고; L이 N이고 Z가 N인 화학식 5의 화합물은 예시 반응식 6a 및 6b에 따라서 합성할 수 있다.
화학식 2의 화합물은 반응식 1a에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 무수 화합물 A를 알킬화 또는 아실화하여 화학식 B의 화합물을 얻는다. 화학식 B의 화합물을 히드라진으로 처리하여 화학식 C를 갖는 중간체 화합물을 수득하고, 이것을 염소화 단계에 의해서 클로로-화합물 D로 전환시킨다. 클로로-화합물 D를 아미노화하여 아미노 화합물 E를 생성하며, 이것을 브롬화 및 시안화하여 화학식 2의 화합물을 얻는다.
Figure 112007079316883-pct00120
다르게는, 화학식 2의 화합물은 반응식 1b에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 무수 화합물 A를 알킬화 또는 아실화하여 화학식 B의 화합물을 얻는다. 화학식 B의 화합물을 히드라진으로 처리하여 화학식 C를 갖는 중간체 화합물을 수득하고, 이것을 염소화 단계에 의해서 클로로-화합물 D로 전환시킨다. 클로로-화합물 D를 시아노 치환된 아미노 화합물로 아미노화하여 화학식 2의 화합물을 생성한다.
Figure 112007079316883-pct00121
또한, 화학식 2의 화합물은 반응식 2a 또는 반응식 2b에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 포스포늄 염 F를 연속적으로 아실화 또는 알킬화하고, 히드라진으로 처리한 후, 염소화하여 클로로-프탈라진 화합물 D를 얻는다. D를 아미노화한 후 브롬화 및 시안화 (반응식 2a)하여 화학식 2의 화합물을 얻거나, 또는 다르게는 클로로-프탈라진 화합물 D를 시아노 치환된 아미노 화합물로 아미노화 (반응식 2b)하여 화학식 2의 화합물을 또한 수득한다.
Figure 112007079316883-pct00122
Figure 112007079316883-pct00123
다르게는, 화학식 2의 화합물은 반응식 3에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 화학식 G의 디클로로-화합물을 비닐계 보론산으로 초기에 스즈끼(Suzuki) 커플링하여 화학식 H의 화합물을 얻고, 이것을 아미노화하여 화학식 I의 아미노-화합물을 얻는다. 화학식 I의 아미노-화합물에 있는 스티렌 치환기를 산화성 분열시켜서 알데히드 치환기를 갖는 아미노-화합물 (화학식 J)을 얻고, 이것은 R7 치환기를 바꾸는 방법으로서, 단지 예로서, 올레핀화, 그리냐드(Grignard) 첨가, 및 알돌 화학과 같은 추가의 변형에 사용할 수 있다.
Figure 112007079316883-pct00124
화학식 2의 화합물은 또한 반응식 4에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 디클로로-화합물 G를 알코올 또는 아민과의 친핵성 치환에 적용하여 화학식 K의 화합물을 수득한 후, 아미노화 반응에 의해서 화학식 L의 화합물을 얻는다. 화학식 2의 화합물에서의 R7 기를 바꾸기 위해서, 화학식 L의 화합물에 있는 X-R' 치환기를 변형시킬 수 있다.
Figure 112007079316883-pct00125
다르게는, 화학식 2의 화합물은 또한 반응식 4에서의 단계의 순서를 역전시킨 반응식 5에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 디클로로-화합물 G를 아미노화에 적용하여 화학식 M의 화합물을 얻은 후, 알코올 또는 아민과의 친핵성 치환에 의해서 화학식 L의 화합물을 수득한다. 화학식 2의 화합물에서의 R7 기를 바꾸기 위해서, 화학식 L의 화합물에 있는 X-R' 치환기를 변형시킬 수 있다.
Figure 112007079316883-pct00126
화학식 2의 화합물은 또한 반응식 6 및 7에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 비치환 아민기를 다양한 R2 기로 치환시킨다.
Figure 112007079316883-pct00127
Figure 112007079316883-pct00128
특히, 화학식 22의 프탈라진 화합물의 합성을, 단지 예로서, 반응식 8에 나타내는데, 여기서 아릴 기질을 프탈산 무수 화합물 상에 축합시켜서 인덴-1-온 화합물을 얻는다. 인덴-1-온 화합물을 히드라진으로 처리한 후, POCl3 또는 다른 염 소화 시약으로 염소화하여 클로로-프탈라진 화합물을 수득한다. 클로로-프탈라진 화합물을 아미노화하여 상응하는 아미노 화합물을 생성하고, 여기서 상기 아미노 화합물을 브롬화에 이어 시안화 (예를 들어 마이크로파 조사 하에 Zn(CN)2 및 Pd(PPh3)4를 사용)하여 화학식 22의 프탈라진 화합물을 얻는다.
Figure 112007079316883-pct00129
또한, 화학식 22의 프탈라진 화합물의 합성을, 단지 예로서, 반응식 9에 나타내는데, 여기서 디클로로프탈라진을 비닐계 보론산과 스즈끼 커플링에 적용하고, 생성된 스티렌 치환된 클로로프탈라진을 아미노화하여 스티렌 치환된 아미노프탈라진을 생성한다. 스티렌을 산화성 분열시켜서 알데히드를 얻고, 이것은 R7 치환기를 바꾸고 화학식 22의 다양한 프탈라진 화합물을 수득하기 위해서, 단지 예로서, 올레핀화, 그리냐드 첨가, 및 알돌 화학과 같은 추가의 변형에 사용할 수 있다.
Figure 112007079316883-pct00130
화학식 22의 프탈라진 화합물은 또한, 단지 예로서, 반응식 10에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있는데, 여기서 디클로로프탈라진 화합물을 알코올 또는 아민과의 친핵성 치환에 적용하여 치환된 클로로프탈라진 화합물을 수득하고, 이것을 아미노화하여 치환된 아미노-프탈라진 화합물을 얻는다. 화학식 22의 화합물에서의 R7 기를 바꾸기 위해서, 아미노-프탈라진 화합물에 있는 X-R' 치환기를 변형시킬 수 있다.
Figure 112007079316883-pct00131
다르게는, 화학식 22의 프탈라진 화합물은 또한, 단지 예로서, 반응식 8의 단계들을 역전시킨 반응식 11에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 디클로로프탈라진 화합물을 초기에 아미노화하여 치환된 아미노-프탈라진 화합물을 얻고, 이어서 이것을 알코올 또는 아민과의 친핵성 치환에 적용하여 치환된 아미노프탈라진 화합물을 수득한다. 화학식 22의 화합물에서의 R7 기를 바꾸기 위해서, 아미노-프탈라진 화합물에 있는 X-R' 치환기를 변형시킬 수 있다.
Figure 112007079316883-pct00132
다르게는, 화학식 22의 프탈라진 화합물은 또한, 단지 예로서, 반응식 12에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있는데, 여기서 아민기를 치환하여 화학식 22의 화합물을 수득한다.
Figure 112007079316883-pct00133
L이 N이고 Z가 C인 경우에 화학식 3의 화합물이 생성된다. 상기 화합물은 반응식 13a에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 화학식 N의 화합물의 염소화에 의해서 클로로-화합물 O를 수득한다. 이어서 클로로-화합물을 아미노화하여 화학식 P의 화합물을 수득하고, 이것을 브롬화한 후 시안화하여 화학식 3의 화합물을 얻는 다.
Figure 112007079316883-pct00134
유사하게는, 화학식 3의 화합물은 반응식 13b에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 화학식 N의 화합물을 염소화에 이어서 시아노 치환기를 포함하는 아민 화합물과의 아미노화에 의해서 화학식 3의 화합물을 수득한다.
Figure 112007079316883-pct00135
화학식 23의 이소퀴놀린 화합물의 합성을, 단지 예로서, 반응식 14에 나타내는데, 여기서 이소퀴놀린-1-온 화합물을 POCl3 또는 다른 염소화 시약으로 염소화하여 상응하는 클로로-이소퀴놀린 화합물을 얻는다. 클로로-이소퀴놀린 화합물을 아미노화하여 상응하는 아미노 화합물을 생성하고, 여기서 브롬화에 이어서 시안화 (예를 들어 마이크로파 조사 하에 Zn(CN)2 및 Pd(PPh3)4를 사용)하여 화학식 23의 이소퀴놀린 화합물을 얻는다.
Figure 112007079316883-pct00136
L이 C이고 Z가 N인 경우 화학식 4의 화합물이 생성된다. 상기 화합물은 반응식 15a에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 화학식 Q의 화합물의 염소화에 의해서 클로로-화합물 R을 수득한다. 이어서 클로로-화합물을 아미노화하여 화학식 S의 화합물을 수득하고, 이것을 브롬화에 이어 시안화하여 화학식 4의 화합물을 얻는다.
Figure 112007079316883-pct00137
유사하게는, 화학식 4의 화합물은 반응식 15b에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 화학식 Q의 화합물을 염소화에 이어서 시아노 치환기를 포함하는 아민 화합물과 아미노화하여 화학식 4의 화합물을 수득한다.
Figure 112007079316883-pct00138
화학식 24의 이소퀴놀린 화합물의 합성을, 단지 예로서, 반응식 16에 나타내는데, 여기서 이소퀴놀리놀 화합물을 POCl3 또는 다른 염소화 시약으로 염소화하여 상응하는 클로로-이소퀴놀린 화합물을 얻는다. 클로로-이소퀴놀린 화합물을 아미노화하여 상응하는 아미노 화합물을 생성하고, 여기서 브롬화에 이어서 시안화 (예를 들어 마이크로파 조사 하에 Zn(CN)2 및 Pd(PPh3)4를 사용)하여 화학식 24의 이소퀴놀린 화합물을 얻는다.
Figure 112007079316883-pct00139
반응식 14 및 반응식 16에 나타낸 바와 같이, 화학식 23 및 화학식 24의 화합물의 합성에 사용하는 출발 이소퀴놀린 화합물은 가브리엘-콜먼(Gabriel-Colman) 재배열, 비슐러-나피예랄스키(Bischler-Napieralski) 반응, 픽텟-감스(Pictet-Gams) 이소퀴놀린 합성, 및 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 이소퀴놀린 합성을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 공지의 방법에 의해서 합성할 수 있다. 이소퀴 놀린 합성의 비제한적 예를 반응식 17 (치환기 R'는 시스 또는 트랜스 배향일 수 있음)에 나타낸다.
Figure 112007079316883-pct00140
L이 C이고 Z가 C인 경우 화학식 5의 화합물이 생성된다. 상기 화합물은 반응식 18a에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 화학식 T의 화합물의 염소화에 의해서 클로로-화합물 U를 수득한다. 이어서 클로로-화합물을 아미노화하여 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이것을 브롬화에 이어서 시안화하여 화학식 5의 화합물을 얻는다.
Figure 112007079316883-pct00141
유사하게는, 화학식 5의 화합물은 반응식 18b에 따라서 합성할 수 있는데, 여기서 화학식 T의 화합물을 염소화에 이어서 시아노 치환기를 포함하는 아민 화합물과 아미노화하여 화학식 5의 화합물을 수득한다.
Figure 112007079316883-pct00142
화학식 25의 나프탈렌 화합물의 합성을, 단지 예로서, 반응식 19에 나타내는데, 여기서 나프탈렌 화합물을 염소화하여 상응하는 클로로-나프탈렌 화합물을 얻는다. 클로로-나프탈렌 화합물을 아미노화하여 상응하는 아미노 화합물을 생성하고, 여기서 브롬화에 이어서 시안화 (예를 들어 마이크로파 조사 하에 Zn(CN)2 및 Pd(PPh3)4를 사용)하여 화학식 25의 나프탈렌 화합물을 얻는다.
Figure 112007079316883-pct00143
추가의 화합물 형태
편의상, 본 섹션 및 본원의 다른 부분에 기재한 화합물의 형태 및 기타 특징은 예로서 "화학식 1"과 같은 단일의 화학식을 사용한다. 그러나, 본원에 기재된 화합물의 형태 및 기타 특징은 화학식 1의 범주에 속하는 본원에 나타낸 모든 화학식에 적절하게 동등하게 적용된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물의 형태 및 기타 특징은 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학 식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 A, 화학식 B의 구조를 갖는 화합물, 뿐만 아니라 상기 일반식의 범주에 속하는 모든 특정 화합물에 적용될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해서 대체되거나; 유기 염기와 배위결합할 때 형성되는 제약상 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, Q-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 및 뮤콘산을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 제약상 허용가능한 산 부가 염 (제약 상 허용가능한 염의 한 유형임)으로서 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 유리 산 형태를 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등 및 무기 염기, 예컨대 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜서 제약상 허용가능한 염기 부가 염 (제약상 허용가능한 염의 한 유형임)으로서 제조될 수 있다.
제약상 허용가능한 염에 대한 언급에는 용매 부가 형태 또는 그의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함된다고 이해해야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 포함하며, 제약상 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화 과정 도중에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되며, 또는 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 화학식 1의 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 도중에 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 단지 예로서, 화학식 1의 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해서 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화된 형태와 동등하다고 간주한다.
화학식 1의 화합물은 다형체라고도 알려져 있는 결정질 형태를 포함한다. 다형체에는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 보통 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 특성, 안정성, 및 용해도를 가진다. 다양한 인자, 예컨대 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도는 단결정 형태가 우세하도록 할 수 있다.
비산화 형태의 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물의 N-옥시드로부터 0 내지 80℃에서 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등과 같은, 그러나 여기에 한정되지는 않는 적합한 비활성 유기 용매 중 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등과 같은, 그러나 여기에 한정되지는 않는 환원제로 처리하여 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 프로드러그로서 제조될 수 있다. 프로드러그는 일반적으로, 대상체에 투여되고 이어서 흡수된 후, 대사 경로에 의한 전환과 같은 어떤 과정을 통해서 활성인, 또는 더욱 활성인 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부 프로드러그는, 그것을 활성이 덜하도록 하고/하거나 약물에 대하여 용해도 또는 어떤 다른 특성을 부여하는, 프로드러그에 존재하는 화학적 기를 가진다. 일단 상기의 화학적 기가 프로드러그로부터 분열 및/또는 개질되면, 활성 약물이 생성된다. 프로드러그는 종종, 일부 경우에는, 그들이 모 약물보다 투여가 더 용이할 수 있어서 유용하다. 그들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해서 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 모 약물을 능가하는, 제약 조성물 중 향상된 용해도를 가질 수 있다. 프로드러그의 비제한적 예는 에스테르 ("프로 드러그")로서 투여되어서, 수 용해성이 이동성에 해로운 경우에 세포막을 가로지르는 전달을 용이화하지만, 이어서 일단 수-용해성이 이익이 되는 세포 내부에서는 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화학식 1의 화합물일 것이다. 프로드러그의 추가의 예는 펩티드가 대사되어 활성 잔기를 드러내는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있다.
프로드러그는 부위-특이적 조직에 대한 약물 수송을 증강시키기 위한 조절제로서 사용하기 위한, 가역적 약물 유도체로서 설계될 수 있다. 지금까지의 프로드러그의 설계는 물이 주 용매인 경우 영역에 대한 표적화를 위한 치료용 화합물의 유효한 수 용해성을 증가시키는 것이었다. 예를 들어, 모두 그 전체가 본원에 포함되는 문헌 [Fedorak et al., Am . J. Physiol ., 269:G210-218 (1995)]; [McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)]; [Hochhaus et al., Biomed . Chrom ., 6:283-286 (1992)]; [J. Larsen and H. Bundgaard, Int . J. Pharmaceutics , 37, 87 (1987)]; [J. Larsen et al., Int . J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)]; [Sinkula et al., J. Pharm . Sci., 64:181-210 (1975)]; [T. Higuchi and V. Stella, Pro -Drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; 및 [Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참고한다.
추가로, 화학식 1의 화합물의 프로드러그 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다 (예를 들어, 더욱 상세하게는 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]를 참고 함). 단지 예로서, 적당한 프로드러그는 화학식 1의 비-유도된 화합물을 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등과 같은, 그러나 여기에 한정되지는 않는 적합한 카르바밀화제와 반응시켜서 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로그러그 형태 (여기서 프로드러그는 생체 내에서 대사되어 본원에 나타낸 바와 같은 유도체를 생성함)는 청구의 범위의 범주 내에 포함된다. 실제로, 본원에 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 방향족 고리 부분에 있는 부위는 다양한 대사 반응에 감수성일 수 있고, 따라서 방향족 고리 구조에 대한, 단지 예로서, 할로겐과 같은 적당한 치환기의 혼입은 상기 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 동위 원소로 (예를 들어, 방사성 동위 원소로) 또는 발색단 또는 형광 잔기, 생체발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 또 다른 기타 수단에 의해서 표지할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유할 수 있고, 각 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본원에 나타내는 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 그의 적당한 혼합물을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하여 그들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해는 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질 유도체를 사용 하여 수행할 수 있지만, 해리성 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질 염). 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 상기 차이들을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피로, 또는 바람직하게는, 용해도 차에 기초한 분리/분해 기술로 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를, 라세미화를 일으키지 않을 임의의 실용적인 수단에 의해서 분해제와 함께 회수한다. 화합물의 라세미 혼합물로부터의 그의 입체이성질체의 분해에 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 본원에 그 전체가 참고로 포함되는 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
추가로, 본원에 제공되는 화합물 및 방법은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 제공되는 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(entgegen) (E), 및 주짬멘(zusammen) (Z) 이성질체뿐만 아니라 그의 적당한 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에서 화합물 및 방법에 의해서 제공되는 본원에 기재된 화학식에 포함된다. 본원에 기재된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호전환으로부터 생긴 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 또한 본원에 기재된 용도에 유용할 수 있다.
제약 조성물/제형/투여
편의상, 본 섹션 및 본원의 다른 부분에 기재된 화합물의 형태 및 기타 특징 은 예로서 "화학식 1"과 같은 단일의 화학식을 사용한다. 그러나, 본원에 기재된 화합물의 형태 및 기타 특징은 화학식 1의 범주에 속하는 본원에 나타낸 모든 화학식에 적절하게 동등하게 적용된다. 예를 들어, 본원에 기재된 제약 조성물 및 제형은 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 A, 화학식 B의 구조를 갖는 화합물, 뿐만 아니라 상기 일반식의 범주에 속하는 모든 특정 화합물에 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 제약 조성물은 화학식 1의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 가리킨다. 제약 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 해 준다. 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 정맥, 경구, 직장, 에어로졸, 비경구, 안내, 폐, 경피, 질, 귀, 비강내, 및 국소 투여를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 업계에 공지된 임의의 편리한 형태 및 경로로 제약 조성물로서 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
상기 화합물은 전신적 방식보다는 국부적 방식으로, 예를 들어, 장기 내로의 화합물의 직접 주사를 통해서, 종종 저장 또는 서방성 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어, 장기-특이적 항체로 코팅된 리포좀에 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여할 수 있다. 리포좀은 장기에 의해서 선택적으로 표적화되고 취해질 것이다. 또한, 화학식 1의 화합물을 포 함하는 제약 조성물은 급속 방출성 제형의 형태로, 서방성 제형의 형태로, 또는 중간 방출성 제형의 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 화학식 1의 화합물은 활성 화합물을 업계에 주지된 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 쉽게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 치료할 환자에 의한 경구 섭취를 위하여, 본원에 기재된 화합물이 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 젤, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액제 등으로서 제형화되도록 해 준다.
경구 용도를 위한 제약적 제제는 1종 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로는 분쇄하고, 바람직한 경우에는 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타의 것이다. 바람직하다면, 붕해제, 예컨대 가교결합 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해서, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이것은 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 색소 또는 안료를 활성 화합물 용량의 상이한 조합의 확인 또는 특성화를 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용할 수 있는 제약적 제제에는 젤라틴으로 만든 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐제, 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질 밀봉 캡슐제가 포함된다. 푸쉬-피트 캡슐제는 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로는 안정화제와의 혼합물로 포함할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 상기의 투여에 적합한 투약이어야 한다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 상기 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 또는 젤의 형태를 취할 수 있다. 비경구 주사는 일시 주사 또는 연속식 주입을 포함할 수 있다. 화학식 1의 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액제, 용액제 또는 에멀션으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있으며, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 포함할 수 있다. 비경구 투여용의 제약적 제형에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적당한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방유, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀이 포함된 다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜서 고도로 농축된 용액을 제조하는 작용제를 포함할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무-발열원 멸균수와의 구성을 위하여 분말 형태일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 국소 투여가능한 다양한 조성물, 예컨대 용액제, 현탁액제, 로션, 젤, 페이스트, 약물을 섞은 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 상기 제약적 화합물은 가용화제, 안정화제, 삼투성 증강제, 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다.
화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 경피 투여에 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용할 수 있고, 친지성 에멀션이거나 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 완충 수용액일 수 있다. 상기의 패치는 약제의 지속적인, 박동성의, 또는 수요가 있을 때 즉각적인 전달을 위해서 구성될 수 있다. 더욱 추가로, 화학식 1의 화합물의 경피 전달은 전리요법 패치 등을 이용하여 수행할 수 있다. 추가로, 경피용 패치는 화학식 1의 화합물의 조절된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 속도는 속도-조절 막을 사용하여 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤 내에 포획하여 늦출 수 있다. 반대로, 흡수 증강제를 사용하여 흡수를 증가시킬 수 있다. 흡수 증강제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하기 위해서 제약상 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피용 장치는 지지재, 화합물을 임의로 담체와 함께 포함하는 저장고, 임의로는 상기 화합물을 숙주의 피부에 조절된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐서 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
흡입에 의한 투여에 있어서, 화학식 1의 화합물은 에어로졸, 분무제 또는 산제의 형태일 수 있다. 화학식 1의 제약 조성물은 압축팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 모양의 형태로 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달된다. 압축 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지는 상기 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 종래의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 포함하는 직장용 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 젤, 직장용 발포체, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다. 조성물의 좌제 형태에서는, 임의로 코코아 버터와 조합되는, 지방산 글리세리드의 혼합물과 같은, 그러나 여기에 한정되지는 않는 저융점 왁스가 먼저 용융된다.
본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실행하는데 있어서, 치료 유효량의 본원에 제공된 화학식 1의 화합물을 제약 조성물로 치료할 질환 또는 병을 가지는 포 유동물에게 투여한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용하는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라서 광범위하게 바뀔 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 1종 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
제약 조성물은 활성 화합물의, 제약상 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이화하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리상 허용가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 좌우된다. 적합하며 업계에서 양해된 임의의 주지의 기술, 담체, 및 부형제를 사용할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 단지 예로서, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 압축 과정과 같은 종래의 방식으로 제조될 수 있다.
제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 화학식 1의 화합물을 유리-산 또는 유리-염기 형태로서, 또는 제약상 허용가능한 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 N-옥시드, 결정질 형태 (다형체로도 알려져 있음), 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 가지는 상기 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에 나타내는 화합물의 범주 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 제약상 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 나타내는 화합물의 용매화된 형 태도 본원에 개시되는 것으로 간주한다. 또한, 상기 제약 조성물은 다른 약용 또는 제약적 작용제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 제약 조성물은 또한 치료적으로 가치있는 다른 물질을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 상기 화합물을 1종 이상의 비활성, 제약상 허용가능한 부형제 또는 담체와 제형화하여 고체, 반-고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물에는 산제, 정제, 분산성 과립, 캡슐제, 카세, 및 좌제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 액체 조성물에는 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 용해된 용액제, 상기 화합물을 포함하는 에멀션, 또는 상기 화합물을 포함하는 리포솜, 미셀, 또는 나노입자를 포함하는 용액제가 포함된다. 반-고체 조성물에는 겔, 현탁액제 및 크림이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 상기 조성물은 액체 용액제 또는 현탁액제, 사용 전에 액체인 용액제 또는 현탁액제에 적합한 고체 형태, 또는 에멀션일 수 있다. 상기 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물의 개요는, 예를 들어, 본원에 그 전체가 참고로 포함된 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾을 수 있다.
투여 방법 및 치료 방법
편의상, 본 섹션 및 본원의 다른 부분에 기재된 화합물의 형태 및 기타 특징은 예로서 "화학식 1"과 같은 단일의 화학식을 사용한다. 그러나, 본원에 기재된 조성물, 용도 및 방법은 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 A, 화학식 B의 구조를 갖는 화합물, 뿐만 아니라 상기 일반식의 범주에 속하는 모든 특정 화합물을 비롯하여, 화학식 1의 범주에 속하는 본원에 나타낸 모든 화학식에 적절하게 동등하게 적용된다.
화학식 1의 화합물은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병의 치료가 필요한 대상체에서의 치료 방법은 화학식 1의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물(들)을 포함하는 조성물은 예방적 치료 및/또는 치료를 위해서 투여될 수 있다. 치료 용도에서, 상기 조성물은 이미 질환 또는 병을 앓고 있는 환자에게, 질환 또는 병의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이 용도에 있어서의 유효량은 질환 또는 병의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 좌우될 것이다. 일상적인 실험 (용량 증가 임상 시험을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않음)에 의해서 상기의 치료 유효량을 결정하는 것은 충분히 당업계의 기술에 속한다고 간주된다.
본원에 기재된 화합물(들)을 포함하는 조성물은 동맥경화증, 신경계 질환, 암, 콘 증후군, 원발성 및 후발성 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배설 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압 (고립성 수축기 및 조합성 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근경색, 바터 증후군, 울혈성 심부전 (CHF), 과잉의 카테콜아민 수치와 연관된 병, 인지 기능장애, 정신병, 인지 장애, 기억 장애, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 성격 장애, 염증, 조직 거부, 자가-면역, 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종, 쿠싱 증후군, 급성 부신 부전증, 선천성 부신 과다형성증, 류마티스 열, 결절다발동맥염, 육아종 다발동맥염, 골수 세포주의 억제, 면역성 증식/세포자멸사, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 시토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 발작, 척추 손상, 저칼슘혈증, 고혈당증, 만성 원발성 부신 부전증, 후발성 부신 부전증, 뇌부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 염증성 장 질환, 전신성 홍반 루푸스, 결정다발동맥염, 베게너 육아종, 거세포 동맥염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 두드러기, 혈관신경부종, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 건염, 활액낭염, 크론 질환, 궤양성 대장염, 자가면역성 만성 활동성 간염, 장기 이식, 간염, 간경변; 상처 치유 및 조직 회복, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 원반모양 루푸스, 염증낭, 아토피 피부염, 괴저농피증, 보통천포창, 수포성 유천포창, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발성 연골염, 염증성 맥관염, 유육종증, 스윗 질환, 1형 반응성 나병, 모세혈관종, 접촉성 피부염, 편평태선, 탈락피부염, 결절홍반, 여드름, 다모증, 독성표피괴사용해, 다형홍반, 기종, 신경염증성 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 탈모증, 신경성 식욕부진, 유방암, 근골격계 장애, 예컨대 골 질환, 조혈 장애, 신경근육 질환, 류마티즘 질환, 소모 질환, AIDS, 악액질, 남성 피임에 이용되는 호르몬 대체 요법 (HRT), 남성 강화, 남성 생식기 병, 원발성 또는 후발성 남성 성선부전증, 고환암, 난소암, 폐암, 심혈관 질환, 신경퇴행성 장애, CNS 장애, 위장관 장애, 골다공증, 골 손실, 골절, 파제트 질환, 비정상적으로 증가된 골 전환, 치주 질환, 치아 손실, 보철물주위 뼈용해, 불완전골생성증, 전이성 골 질환, 악성 고칼슘혈증, 및 다발골수종, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁근종 질환, 자궁암, 열감증, 퇴행성 뇌질환, 재협착, 여성형 유방증, 혈관평활근 세포 증식, 비만, 실금, 및, 비-악성 만성 병, 예컨대 섬유증의 치료가 필요한 환자에서 상기로부터 선택되는 질환-상태 또는 병을 치료하는데 사용될 수 있으며, 상기의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 또는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라서 화합물의 투여는 만성적으로, 즉 환자의 질환 또는 병의 증상을 경감 또는 다르게는 제어 또는 제한하기 위해서 환자의 일생 내내를 비롯한 장기간 동안 투여될 수 있다. 환자의 상태가 향상되는 경우, 의사의 재량에 따라서 화합물의 투여는 지속적으로 제공되거나, 일정 기간 (즉, "휴약기") 동안 일시적으로 중지될 수 있다.
일단 환자 상태의 향상이 일어나면, 필요한 경우, 유지 용량이 투여된다. 이후에, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 양자 모두를, 증상의 함수로서, 개선된 질환 또는 병이 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시에 장기 체제로 간헐적인 치료를 요할 수 있다.
특정 경우에 있어서, 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 (또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약상 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 프로드러그, 및 제약상 허용가능한 용매화물)을 또 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적당할 수 있다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나를 수령할 때 환자가 겪게 되는 부작용 중 하나가 염증인 경우에는, 항염제를 초기의 치료제와 함께 투여하는 것이 적당할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 보조제의 투여에 의해서 증강될 수 있다 (즉, 보조제 자체는 최소의 치료적 이익만을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 함께라면, 환자에 대한 전체적인 치료적 이익이 증강됨). 또는, 단지 예로서, 환자가 겪게 되는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 역시 치료적 이익을 가지는 또 다른 치료제 (역시 치료적 처방계획을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 임의의 경우에, 치료할 질환 또는 병과 관계없이, 환자가 겪게 되는 전체적인 이익은 단순히 두 치료제의 부가일 수 있거나, 또는 환자는 상승작용적 이익을 겪을 수 있다. 예를 들어, 상승작용적 효과는 화학식 1의 화합물 및 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 죽상동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 후심근경색증, 관상동맥 심질환, 콜라겐 형성 증가, 고혈압에 수반되는 섬유증 및 재형성증, 및 내피 기능장애의 치료에 사용되는 다른 물질의 경우에 생길 수 있다. 상기 화합물의 예에는 항비만제, 예컨대 오를리스타트, 항고혈압제, 수축촉진제, 및 고리형 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 지질강하제; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌레프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트, 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨올, 베탁솔올, 비소프롤올, 메토프롤올, 나돌올, 프로파놀올, 소탈올 및 티몰올; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 통로 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 및 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A 환원효소 (HMG-CoA) 억제제, 예컨대 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴이 포함된다. 본원에 기재된 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투약량은 물론 이용하는 공동-약물, 이용하는 특정 약물, 치료할 질환 또는 병 등에 따라 바뀔 것이다. 또한, 1종 이상의 생물학적 활성제와 공동-투여되는 경우, 본원에 제공되는 화합물은 상기 생물학적 활성제(들)와 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 함께 단백질을 투여하는 적당한 순서를 결정할 것이다.
임의의 경우에, 복합 치료제 (이 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시의 경우, 복합 치료제는 단일의 일체형으로, 또는 복합 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로서 또는 별도의 2개의 환제로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 복합 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 양자 모두 복합 용량으로서 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 복합 용량들 사이의 타이밍은 0주 초과 내지 4주 미만으로 바뀔 수 있다. 또한, 병행 방법, 조성물 및 제형은 단지 2개의 작용제의 사용으로 한정되지 않으며; 복합 치료제 조합의 사용이 계획된다.
또한, 화학식 1의 화합물은 또한 환자에게 부가적인 또는 상승작용적 이익을 제공할 수 있는 절차와 함께 사용될 수 있다. 단지 예로서, 환자들은 본원에 기재된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 이익을 찾을 것으로 기대되며, 여기서 화학식 1의 제약 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합은 그 개체가 특정 질환 또는 병과 상호관련되어 있다고 알려진 돌연변이 유전자의 보유자인지 여부를 측정하기 위한 유전자 시험과 조합된다.
화학식 1의 화합물 및 병합 요법은 질환 또는 병의 발생 이전, 도중 또는 이후에 투여될 수 있고, 화합물을 포함하는 조성물의 투여 시점은 바뀔 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 예방약으로서 사용될 수 있고, 병 또는 질환의 기미가 있는 대상체에게 그 병 또는 질환의 발생을 예방하기 위해서 지속적으로 투여될 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상의 발병 도중 또는 가능한 한 직후에 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상 발병의 초기 48시간 이내, 바람직하게는 증상 발병의 초기 48시간 이내, 더욱 바람직하게는 증상 발병의 초기 6시간 이내, 가장 바람직하게는 증상 발병의 3시간 이내에 개시될 수 있다. 초기의 투여는, 예를 들어, 정맥 주사, 일시 주사, 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐제, 경피성 패치, 구강 전달 등과 같은 임의의 실용적인 경로, 또는 그의 조합을 통해서일 수 있다. 화합물은 바람직하게는 질환 또는 병의 발병이 탐지 또는 의심된 이후에 실행가능한 한 일찍, 그리고 예를 들어 약 1개월 내지 약 3개월과 같이, 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 치료 기간은 각 대상체에 있어서 바뀔 수 있고, 상기 기간은 공지의 기준을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제형은 2주 이상, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5개월, 더욱 바람직하게는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태일 수 있다. 단위 투약 형태에서, 제형은 적당량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투약은 이산량의 제형을 포함하는 패키지 형태일 수 있다. 비-제한적 예는 패키징된 정제 또는 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중 산제이다. 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 재밀폐-불가능 용기에 패키징될 수 있다. 다르게는, 다중-용량의 재밀폐-가능 용기가 사용될 수 있으며, 이 경우에는 조성물 내에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 비경구 주입용 제형은 앰플을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 단위 투약 형태, 또는 보존제를 첨가한 다중-용량 용기 내에 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화학식 1의 화합물에 적당한 1일 투약량은 약 0.03 내지 2.5 ㎎/체중 ㎏이다. 인간을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 대형 포유동물에서의 1일 지시 투약량은 1일 4회 이하를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 분할 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 범위이다. 경구 투여용의 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다. 상기의 범위는 단지 제안을 위한 것인데, 이는 개별 치료 처방계획과 관련된 변수의 개수가 많고, 상기 권고치로부터의 상당한 편위가 드물지 않기 때문이다. 상기 투약량은 사용되는 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 병, 투여 방식, 개별 대상체의 요구조건, 치료할 질환 또는 병의 중증도, 및 당업자의 판단에 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
상기 치료 처방계획의 독성 및 치료 효능은 LD50 (개체군의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (개체군의 50%에서의 치료적 유효 용량)을 측정하기 위함을 포함하지 만, 여기에 한정되지는 않는, 세포 배양액 또는 실험용 동물에서의 제약적 표준 절차로 측정할 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD50 및 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양액 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투약량은 바람직하게는 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순회 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 이용하는 투약 형태 및 활용하는 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 바뀔 수 있다.
키트 /제조품
본원에 기재된 치료 용도에 사용하기 위한, 키트 및 제조품 또한 본원에 기재된다. 상기 키트는 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수령하기 위해서 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함할 수 있고, 상기 각 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되기 위한 별개의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기에는, 예를 들어, 병, 바이알, 시린지, 및 시험관이 포함된다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 임의로는 본원에 개시된 바와 같은 조성물 또는 또 다른 작용제와의 조합으로 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균 진입구를 가진다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가지는 정맥 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 상기 키트는 임 의로는 화합물과 함께, 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용과 관련된 검증 기록 또는 라벨 또는 지시사항을 포함한다.
키트는 전형적으로는 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 것이고, 상기 각각은 본원에 기재된 화합물의 사용을 위한 상업자 및 사용자 관점으로부터 바람직한 하나 이상의 다양한 물질 (예컨대 임의로는 농축된 형태의 반응물, 및/또는 장치)을 포함한다. 상기 물질의 비-제한적 예에는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 내용물 및/또는 사용을 위한 지시사항을 나열한 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용을 위한 지시사항이 있는 패키지 삽입물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 전형적으로는 또한 일체의 지시사항이 포함될 것이다.
라벨은 용기 표면에 있거나 용기에 부수될 수 있다. 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 기타 기호가 용기 자체에 부착, 성형 또는 식각되는 경우에는 라벨은 용기 표면에 있을 수 있고; 라벨이 또한 용기에 붙어 있는 저장소 또는 캐리어 내에, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 존재하는 경우에는 라벨은 용기에 부수될 수 있다. 라벨은 그 내용물이 특정 치료 용도에 사용될 것임을 나타내는데 사용될 수 있다. 라벨은 또한, 예컨대 본원에 기재된 방법에서의 그 내용물의 사용법을 나타낼 수 있다.
하기의 실시예는 화학식 1의 화합물을 제조하고, 그것의 효능 및 안전성을 시험하기 위한 예시적인 방법을 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로만 제공되며, 본원에 제공된 청구의 범위의 범주를 한정하지 않는다. 본원에 개시되 고 청구되는 모든 방법은 본 개시로서 과도한 실험 없이 행하고 달성할 수 있다. 당업자에게는 청구의 범위의 개념, 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 방법, 및 그 방법의 단계 또는 단계들의 순서에 변형을 가할 수 있음이 명백해질 것이다. 당업자에게 명백한 상기의 모든 유사한 치환 및 변경은 첨부된 청구의 범위의 취지, 범주 및 개념 내에 속한다고 간주한다.
실시예 1: 인덴 -1-온 화합물의 합성
실시예 1a: 3-히드록시-2-(피리딘-4-일) 인덴 -1-온의 합성
Figure 112007079316883-pct00144
3-히드록시-2-(피리딘-4-일)인덴-1-온은 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 프탈산 무수물 (6 g, 40.5 mmol) 및 4-피콜린 (4.0 ml, 40.6 mmol)의 혼합물을 170℃로 24시간 동안 가열하였다. 생성된 물질을 끓는 에탄올 내에서 교반하고, 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 4.85 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.72 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.50 (m, 4H).
실시예 1b: 3-히드록시-2-(피리딘-3-일) 인덴 -1-온의 합성
Figure 112007079316883-pct00145
3-히드록시-2-(피리딘-3-일)인덴-1-온은 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 소듐 메탄올레이트 (24.3 g, 0.45 mol)를 프탈라이드 (20 g, 0.15 mol), 3-피 리딘카르복스알데히드 (14.1 mL, 0.15 mol), 및 에틸 프로피오네이트 (75 mL)의 메탄올 (150 ml) 중 빙냉 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 15분 후 반응 혼합물을 65℃로 2.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 재냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (700 ml)로 희석시켜서 암적색 용액을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 교반하면서 아세트산 (35 mL)으로 산성화시켜서 불그스름한 현탁액을 생성하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트, 및 최종적으로 디에틸 에테르로 세척하여 19.1 g의 3-히드록시-2-(피리딘-3-일)인덴-1-온을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d 6) 9.75 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H).
실시예 2: 프탈라진 -1-온 화합물의 합성
실시예 2a: 4-(피리딘-4-일) 메틸 -2 H - 프탈라진 -1-온의 합성
Figure 112007079316883-pct00146
4-(피리딘-4-일)메틸-2H-프탈라진-1-온은 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 3-히드록시-2-(피리딘-4-일)인덴-1-온 (4.85 g, 21.8 mmol)의 히드라진 1수화물 (25 ml) 중 현탁액을 110℃로 8시간 동안 가열하였고, 도중에 새로운 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 4.1 g의 4-(피리딘-4-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.48 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 7.88 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 4.35 (s, 2H).
실시예 3: 클로로 - 프탈라진 화합물의 합성
실시예 3a: 1- 클로로 -4-(4- 피리딜메틸 ) 프탈라진의 합성
Figure 112007079316883-pct00147
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진은 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 아세토니트릴 (42 ml) 및 HCl/디옥산 (4N, 5.74 ml, 23 mmol) 중 4-(피리딘-4-일)메틸-2H-프탈라진-1-온 (2.73 g, 11.5 mmol)에 포스포릴 클로라이드 (2.64 ml, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 30시간 동안 교반한 후, NaHCO3 (11.20 g)의 물 (137 ml) 중 용액을 상기의 빙냉시킨 백색 현탁액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 교반 및 여과하여 2.7 g의 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.46 (d, 2H), 8.35 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.77 (s, 2H).
실시예 4: 프탈라진 -1-아민 화합물의 합성
실시예 4a: N -(4- tert - 부틸티아졸 -2-일)-4-((피리딘-4-일) 메틸 ) 프탈라진 -1-아민의 합성
Figure 112007079316883-pct00148
N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-4-((피리딘-4-일)메틸)프탈라진-1-아민은 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (100 mg, 0.39 mmol), 4-tert-부틸티아졸-2-아민 (91 mg, 59 mmol) 및 K2CO3 (161 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응 튜브 내에서 1 ml DMF에 현탁시키고, 170℃로 30분 동안 조사시켰다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 사용하는 샘플 분취용 크로마토그래피로 15 mg의 N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-4-((피리딘-4-일)메틸)프탈라진-1-아민을 얻었다. 1H NMR (CDCl3-d 1 ) 8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 5: 프탈라진 -1-아민- 브로모 화합물의 합성
실시예 5a: N -(4- tert -부틸-5- 브로모티아졸 -2-일)-4-((피리딘-4-일) 메틸 ) 프 탈라진-1- 아민의 합성
Figure 112007079316883-pct00149
N-(4-tert-부틸-5-브로모티아졸-2-일)-4-((피리딘-4-일)메틸)프탈라진-1-아민의 합성은 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 테트라부틸암모늄 트리브로마 이드 (116 mg, 0.24 mmol)를 N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-4-((피리딘-4-일)메틸)프탈라진-1-아민 (90 mg, 0.24 mmol)의 5 ml CHCl3 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 생성물의 샘플 분취용 크로마토그래피로 101 mg의 N-(4-tert-부틸-5-브로모티아졸-2-일)-4-((피리딘-4-일)메틸)프탈라진-1-아민을 얻었다. 1H NMR (CDCl3-d 1 ) 8.58 (d, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 6: 프탈라진 -1-아민 화합물의 합성
실시예 6a: 2-(1-(9-피리딘-4-일) 메틸 ) 프탈라진 -4- 일아미노 )-4- tert - 부틸티아졸 -5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00150
2-(1-(9-피리딘-4-일)메틸)프탈라진-4-일아미노)-4-tert-부틸티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-1)의 합성은 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. N-(4-tert-부틸-5-브로모티아졸-2-일)-4-((피리딘-4-일)메틸)프탈라진-1-아민 (20 mg, 44 mmol), Zn(CN)2 (매우 과량) 및 Pd(PPh3)4 (3 mg, 2.5 mmol)의 1 ml DMF 중 현탁액을 통상의 조건 (30분 동안 180℃) 하에 마이크로파로 복사시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 톨루엔/아세톤 (9:1)을 사용하는 샘플 분취용 크로마토그래피로 8 mg의 PHT-1을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.90 (d, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
실시예 6b: 2-(1-(9-피리딘-3-일) 메틸 ) 프탈라진 -4- 일아미노 )-4- tert - 부틸티 아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00151
2-(1-(9-피리딘-3-일)메틸)프탈라진-4-일아미노)-4-tert-부틸티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-2)의 합성은 반응식 2b에 따라서 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 80 mg (0.44 mmol)의 2-아미노-4-tert-부틸-티아졸-5-카르보니트릴, 94 mg (0.36 mmol)의 1-클로로-4-(3-피리딘-3-일메틸)-프탈라진, 40 mg의 CuI (0.026 mmol), 53 ml (0.052 mmol, 12 %/기질) 및 112 mg (0.88 mmol)의 K2CO3의 4 ml의 DMF 중 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, LC-MS 정제로 29 mg (0.104 mmol)의 2-(1-(9-피리딘-3-일)메틸)프탈라진-4-일아미노)-4-tert-부틸티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-2) 및 18.2 mg (0.044 mmol)의 4-tert-부틸-2-[4-(피리딘-3-카르보닐)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-5)을 부산 물로서 얻었다.
실시예 6c: 2-(1-(9-피리딘-2-일) 메틸 ) 프탈라진 -4- 일아미노 )-4- tert - 부틸티아졸 -5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00152
2-(1-(9-피리딘-2-일)메틸)프탈라진-4-일아미노)-4-tert-부틸티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-3)의 합성은 PHT-2의 합성에 대하여 기재한 바와 같이 반응식 2b에 따른 절차에 의해서 합성할 수 있다.
실시예 6d: 2-(1-(9-티엔-3-일) 메틸 ) 프탈라진 -4- 일아미노 )-4- tert - 부틸티아 졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00153
2-(1-(9-티엔-3-일)메틸)프탈라진-4-일아미노)-4-tert-부틸티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-4)의 합성은 PHT-2의 합성에 대하여 기재한 바와 같이 반응식 2b에 따른 절차에 의해서 합성할 수 있다. PHT-4 MS (ES+) 405, m/z (M+1) 406, C21H19N5S2에 대한 이론치는 405이다.
실시예 6e: 4- tert -부틸-2-[4-(피리딘-3-카르보닐)- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티 아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00154
4-tert-부틸-2-[4-(피리딘-3-카르보닐)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-5)의 합성은 PHT-2의 합성에 대하여 기재한 바와 같이 반응식 2b에따른 절차에 의해서 합성할 수 있다. PHT-5 MS (ES+) 414, m/z (M+1) 415, C22H18N6OS에 대한 이론치는 414이다.
실시예 6f: 4- tert -부틸-2-[4-(피리딘-4-카르보닐)- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00155
4-tert-부틸-2-[4-(피리딘-4-카르보닐)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-6)의 합성은 PHT-2의 합성에 대하여 기재한 바와 같이 반응식 2b에따른 절차에 의해서 합성할 수 있다. PHT-6 MS (ES+) 414, m/z (M+1) 415, C22H18N6OS에 대한 이론치는 414이다.
실시예 6g: 4- tert -부틸-2-[4-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일메틸 )- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00156
4-tert-부틸-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-7)의 합성은 반응식 2b에 따라서 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 2-아미노-4-tert-부틸-티아졸-5-카르보니트릴, 1-클로로-4-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-프탈라진, CuI (0.1 mol 당량), K3PO4 (3 mol 당량) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-에탄-1,2-디아민 (5 mol 당량)의 디옥산 중 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분 동안 180℃에서 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, LC-MS 정제로 4-tert-부틸-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-7)을 얻었다. MS: (ES+) 419 m/z (M+1)+ C22H20FN6S에 대한 이론치는 419이다.
실시예 6h: 4- tert -부틸-2-(4- 포르밀 - 프탈라진 -1- 일아미노 )-티아졸-5- 카르보 니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00157
4-tert-부틸-2-(4-포르밀-프탈라진-1-일아미노)-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-8)의 합성은 반응식 5에 따라서 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. PHT- 8은 환류 하에 디옥산 중 Pd(PPh3)4 및 K3PO4를 활용하여 1-클로로-4-스티릴-프탈라진을 얻기 위한 디클로로프탈라진 및 E-스티릴 보론산의 표준 스즈끼 커플링을 통해서 제조하였다. 이때 PHT-6의 합성에서 앞서 기재한 구리 커플링 조건을 사용하여 클로라이드를 2-아미노-4-tert-부틸-티아졸-5-카르보니트릴로 치환하여 4-tert-부틸-2-(4-스티릴-프탈라진-1-일아미노)-티아졸-5-카르보니트릴을 얻었다: MS: (ES+) 412 m/z (M+1)+ C24H22N5S에 대한 이론치는 412이다. PHT-8은 -78℃에서 디클로로메탄/메탄올 (3/1) 중 4-tert-부틸-2-(4-스티릴-프탈라진-1-일아미노)-티아졸-5-카르보니트릴을 가오존분해하고, Me2S로 켄칭하고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해서 정제하여 수득하였다: MS: (ES+) 338 m/z (M+1)+ C17H16N5OS에 대한 이론치는 338이다.
실시예 6i: 4- tert -부틸-2-[4-( 시아노 - 페닐 - 메틸 )- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00158
4-tert-부틸-2-[4-(시아노-페닐-메틸)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-9)은 반응식 8에 따라서 하기의 절차에 의해서 합성할 수 있다. 페닐-아세토니트릴을 디클로로프탈라진 및 tBuOK와 혼합하고 가열하였다. 생성된 화합물 (1-클로로-4-(시아노-페닐-메틸)-프탈라진)을 마이크로파 조사 하에 30분 동 안 180℃에서 디옥산 중 CuI (0.1 mol 당량), K3PO4 (3 mol 당량) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-에탄-1,2-디아민 (5 mol 당량)을 사용하여 2-아미노-4-tert-부틸-티아졸-5-카르보니트릴에 커플링시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, LC-MS 정제로 4-tert-부틸-2-[4-(시아노-페닐-메틸)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-9)을 얻었다: MS: (ES+) 426 m/z (M+1)+ C24H21N6S에 대한 이론치는 426이다.
실시예 6j: 4- tert -부틸-2-[4-(피리딘-3- 일메톡시 )- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00159
4-tert-부틸-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-10: MS: (ES+) 417 m/z (M+1)+ C22H21N6OS에 대한 이론치는 417이다)의 합성은 PHT-9의 합성에 대하여 기재한 것과 같이 달성하였다.
실시예 6k: 4- tert -부틸-2-{4-[(피리딘-3- 일메틸 )-아미노]- 프탈라진 -1- 일아미노 }-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00160
4-tert-부틸-2-{4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프탈라진-1-일아미노}-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-11: MS: (ES+) 416 m/z (M+1)+ C22H22N7S에 대한 이론치는 416이다)의 합성은 PHT-9의 합성에 대하여 기재한 것과 같이 달성하였다.
실시예 6l: 4- tert -부틸-2-[4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00161
4-tert-부틸-2-[4-(피리딘-2-일메톡시)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-12: MS: (ES+) 417 m/z (M+1)+ C22H21N6OS에 대한 이론치는 417이다)의 합성은 PHT-9의 합성에 대하여 기재한 것과 같이 달성하였다.
실시예 6m: 4- tert -부틸-2-[4-(피리딘-4- 일메톡시 )- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00162
4-tert-부틸-2-[4-(피리딘-4-일메톡시)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르 보니트릴 (PHT-13: MS: (ES+) 417 m/z (M+1)+ C22H21N6OS에 대한 이론치는 417이다)의 합성은 PHT-9의 합성에 대하여 기재한 것과 같이 달성하였다.
실시예 6n: 4- tert -부틸-2-[4-(피리딘-4- 일메톡시 )- 프탈라진 -1- 일아미노 ]-티아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00163
4-tert-부틸-2-[4-(피리딘-4-일메톡시)-프탈라진-1-일아미노]-티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-14: MS: (ES+) 431 m/z (M+1)+ C23H23N6OS에 대한 이론치는 431이다)의 합성은 PHT-9의 합성에 대하여 기재한 것과 같이 달성하였다.
실시예 6o: 2-(1-(9-피리딘-4-일) 메틸 ) 프탈라진 -4-일- N - 아세틸아미노 )-4-tert-부 틸티 아졸-5- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007079316883-pct00164
2-(1-(9-피리딘-4-일)메틸)프탈라진-4-일-N-아세틸아미노)-4-tert-부틸티아졸-5-카르보니트릴 (PHT-15)은 반응식 12에 따라서 합성할 수 있다. 2-(1-(9-피리딘-4-일)메틸)프탈라진-4-일아미노)-4-tert-부틸티아졸-5-카르보니트릴 (10 mg, 0.025 mmol), 및 11.5 ㎕ (3.0 당량)의 Et3N의 1 ml의 무수 CH2Cl2 중 용액에 5.8 ml (3.0 당량)의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거한 다음 조 생성물을 LC-MS를 통해서 정제하였다.
실시예 7: 제약 조성물
실시예 7a: 비경구 조성물
주사로 투여하기에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해서, 100 ㎎의 화학식 1의 화합물의 수용성 염을 DMSO 중 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 멸균 식염수와 혼합하였다. 혼합물을 주사로 투여하기에 적합한 투약 단위 형태에 넣었다.
실시예 7b: 경구 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해서, 100 ㎎의 화학식 1의 화합물을 750 ㎎의 락토스와 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투약 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 8: 광물코르티코이드 수용체 길항작용의 기능 검정
상기 화합물의 MR 길항제 활성은 포유동물의 두 하이브리드 리포터 시스템에서 측정하였다. MR의 N-말단 (MR-NT, 아미노산 1-597을 코딩하는 서열)을 VP16 유전자의 활성화 도메인에 융합시켰다. MR의 리간드 결합 도메인 (MR-LBD, 아미노산 672-984를 암호화하는 서열)을 효모 Gal4 유전자의 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. MR 유전자는 인간 신장 cDNA 라이브러리로부터 PCR로 클로닝시켰다.
검정은 384 웰 플레이트에서 수행하였다. 간략하게는, 293T 세포 (ATCC)는 Gal4-MR-LBD 및 VP16-MR NT용 발현 벡터, 및 Gal4 결합 서열을 포함하는 루시퍼라제 리포터 벡터 (pG5-Luc)로 형질전환시켰다. 세포를 형질전환 직후에 384 웰 플 레이트에 플레이팅하였다 (50 ㎕ 배지 중 대략 3×104개의 세포/웰). 배지는 3% 챠콜-덱스트란 처리한 소 태아 혈청 (하이클론(Hyclone))으로 보충하였다. 형질전환시키고 24시간 후, DMSO 중 제조한 화합물을 세포로 옮겼다. 이어서, 세포를 0.4 nM 최종 농도의 알도스테론 (아크로스(Acros))으로 자극하고, 37℃에서 추가로 24시간 동안 인큐베이션한 후, 루시퍼라제 활성을 발광분석기 (CLIPR)를 사용하여 20 ㎕의 브라이트-글로(Bright-Glo) (프로메가(Promega))로 검정하였다. 루시퍼라제의 발현은 알도스테론-유발 MR 트랜스-활성화의 지표로서 사용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50 값 (알도스테론-유발 MR 활성의 50%에 길항작용하는데 요구되는 시험 화합물의 농도로서 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
실시예 9: 글루코코르티코이드 수용체 길항작용의 기능 검정
화합물의 GR 길항제 활성은 포유동물의 두 하이브리드 리포터 시스템에서 측정하였다. GR의 리간드 결합 도메인 (GR-LBD, 아미노산 541-778을 암호화하는 서열)을 효모 Gal4 유전자의 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. GR 유전자를 인간 폐 cDNA 라이브러리로부터 PCR로 클로닝하였다.
검정은 384 웰 플레이트에서 수행하였다: COS-7 세포 (ATCC)는 Gal4-GR-LBD용 발현 벡터 및 Gal4 결합 서열을 포함하는 루시퍼라제 리포터 벡터 (pG5-Luc)로 형질전환시켰다. 세포를 형질전환 직후에 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다 (50 ㎕ 배지 중 대략 8000개의 세포/웰). 배지는 3% 챠콜-덱스트란 처리한 소 태아 혈 청 (하이클론)으로 보충하였다. 형질전환시키고 24시간 후, DMSO 중 제조한 화합물을 세포로 옮겼다. 이어서, 세포를 10 nM 최종 농도의 덱사메타손 (시그마(Sigma))으로 자극하고, 37℃에서 추가로 24시간 동안 인큐베이션한 후, 루시퍼라제 활성을 발광분석기 (CLIPR)를 사용하여 20 ㎕의 브라이트-글로 (프로메가)로 검정하였다. 루시퍼라제의 발현은 덱사메타손-유발 GR 트랜스-활성화의 지표로서 사용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50 값 (덱사메타손-유발 GR 활성의 50%에 길항작용하는데 요구되는 시험 화합물의 농도로서 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
실시예 10: 프로게스테론 수용체 길항작용의 기능 검정
화합물의 PR 길항제 활성은 T-47D 세포주 (ATCC)에서의 프로게스테론-유발 알칼리 포스파타제 활성에 의해서 측정하였다. T-47D 유방암 세포에서, 프로게스테론은 시간 및 용량-의존적 방식으로 특이적으로 막-연관 알칼리 포스파타제 효소의 신생 합성을 유발시킨다 (문헌 [Di Lorenzo et al., Cancer Research, 51: 4470-4475 (1991)]). 알칼리 포스파타제 효소 활성은 화학발광성 기질, 예컨대 CSPD(등록상표) (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))로 측정할 수 있다.
검정은 384 웰 플레이트에서 수행하였다. 간략하게는, T-47D 세포를 10% 소 태아 혈청으로 보충한 50 ㎕ 배지 중 대략 2.5×104개의 세포/웰의 밀도로 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 24시간 후, 배지를 흡인하였다. 페놀 레드 및 혈청 이 없는 새로운 배지를 세포에 첨가하였다. DMSO 중 제조한 화합물을 세포로 옮겼다. 이어서, 세포를 3 nM 최종 농도의 프로게스테론 (시그마)으로 자극하고, 37℃에서 추가로 24시간 동안 인큐베이션한 후, 알칼리 포스파타제를 발광분석기 (CLIPR)를 사용하여 25 ㎕의 CSPD(등록상표) (어플라이드 바이오시스템즈)로 검정하였다. 알칼리 포스파타제의 발현은 프로게스테론-유발 PR 트랜스-활성화의 지표로서 사용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50 값 (프로게스테론-유발 PR 활성의 50%에 길항작용하는데 요구되는 시험 화합물의 농도로서 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
실시예 11: 안드로겐 수용체 길항작용의 기능 검정
화합물의 AR 길항제 활성은 MMTV 루시퍼라제 리포터를 안정적으로 발현하는 MDA-Kb2 세포주 (ATCC)로 측정하였다. MMTV 프로모터는 안드로겐 수용체 반응 요소를 포함하는 마우스 유선 종양 바이러스 프로모터이다. MDA-kb2 세포는 MDA-MB-453 세포로부터 유도되었고, 이것은 고수준의 기능성 내생성 안드로겐 수용체를 발현하는 것으로 나타났다 (문헌 [Wilson et al., Toxicological Sciences, 66: 69-81 (2002)]). AR 리간드, 예컨대 디히드로테스토스테론으로 자극시, MMTV 루시퍼라제 리포터는 활성화될 수 있다.
검정은 384 웰 플레이트에서 수행하였다. 간략하게는, MDA-kb2 세포를 50 ㎕ 배지 중 대략 2.4×104개의 세포/웰의 밀도로 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 배지는 5% 챠콜-덱스트란 처리한 소 태아 혈청 (하이클론)으로 보충하였다. 24시간 후, DMSO 중 제조한 화합물을 세포로 옮겼다. 이어서, 세포를 0.3 nM 최종 농도의 디히드로테스토스테론 (시그마)으로 자극하고, 37℃에서 추가로 24시간 동안 인큐베이션한 후, 루시퍼라제 활성을 발광분석기 (CLIPR)를 사용하여 20 ㎕의 브라이트-글로 (프로메가)로 검정하였다. 루시퍼라제의 발현은 디히드로테스토스테론-유발 AR 트랜스-활성화의 지표로서 사용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50 값 (디히드로테스토스테론-유발 AR 활성의 50%에 길항작용하는데 요구되는 시험 화합물의 농도로서 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
예시적인 시험 화합물은 상이한 스테로이드 호르몬 핵 수용체에 대하여 앞서 기재한 기능 검정을 사용하여 평가하였다. 예시적인 시험 화합물의, 특정 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 50%에 길항작용하는 능력을 IC50 값의 범위로서 표 2에 나타낸다.
특정 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 50%에 길항작용하는데 요구되는 시험 화합물에 있어서의 IC 50 값의 범위
A => 10 B = 1 - 10 C = 0.1 - 1 D =< 0.1
화합물 Gal4-MR IC50 (μM) PR-T470 IC50 (μM) MDA-AR IC50 (μM) Gal4-GR IC50 (μM)
PHT-1 D B B A
PHT-2 D A B A
PHT-3 D B B A
PHT-4 C B A B
PHT-5 C C A B
PHT-6 C C A B
PHT-7 B B A B
PHT-8 C B A B
PHT-9 C B A B
PHT-10 D B A B
PHT-11 C B A B
PHT-12 C B A B
PHT-13 C B A B
PHT-14 C B A B
PHT-15 D B A B
본원에 기재된 예 및 실시양태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 그것으로 미루어보아 다양한 변경 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 그것이 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 속하게 될 것임은 물론이다. 본원에서 인용하는 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해서 참고로 본원에 포함된다.

Claims (58)

  1. 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112009041102584-pct00165
    식 중,
    (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고;
    (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고;
    (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    (f) X는 O, NR2 또는 S이고;
    (g) Y는 N이되;
    단, L이 N이고 Z가 C인 경우, 각 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, L이 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z가 N인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure 112007079316883-pct00166
    구조를 갖는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112007079316883-pct00167
    구조를 갖는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112007079316883-pct00168
    구조를 갖는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112007079316883-pct00169
    구조를 갖는 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure 112007079316883-pct00170
    구조를 갖는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Figure 112007079316883-pct00171
    구조를 갖는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, A가 CR3=CR4이고 Q가 N=CR6인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, A가 CR3=N이고 Q가 CR5=CR6인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00172
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112007079316883-pct00173
    [화학식 3]
    Figure 112007079316883-pct00174
    [화학식 4]
    Figure 112007079316883-pct00175
    [화학식 5]
    Figure 112007079316883-pct00176
    [화학식 6]
    Figure 112007079316883-pct00177
    [화학식 7]
    Figure 112007079316883-pct00178
    [화학식 8]
    Figure 112007079316883-pct00179
    [화학식 9]
    Figure 112007079316883-pct00180
    [화학식 10]
    Figure 112007079316883-pct00181
    [화학식 11]
    Figure 112007079316883-pct00182
    [화학식 12]
    Figure 112007079316883-pct00183
    [화학식 13]
    Figure 112007079316883-pct00184
    [화학식 14]
    Figure 112007079316883-pct00185
    [화학식 15]
    Figure 112007079316883-pct00186
    [화학식 16]
    Figure 112007079316883-pct00187
    [화학식 17]
    Figure 112007079316883-pct00188
    [화학식 18]
    Figure 112007079316883-pct00189
    [화학식 19]
    Figure 112007079316883-pct00190
    [화학식 20]
    Figure 112007079316883-pct00191
    [화학식 21]
    Figure 112007079316883-pct00192
    [화학식 22]
    Figure 112007079316883-pct00193
    [화학식 23]
    Figure 112007079316883-pct00194
    [화학식 24]
    Figure 112007079316883-pct00195
    [화학식 25]
    Figure 112007079316883-pct00196
  14. 1종 이상의 스테로이드 호르몬 핵 수용체를 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 1종 이상의 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성을 시험관 내 또는 인간을 제외한 생체 내에서 조절하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112009041102584-pct00197
    식 중,
    (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고;
    (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고;
    (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    (f) X는 O, N 또는 S이고;
    (g) Y는 O, N 또는 S이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1종 이상의 스테로이드 호르몬 핵 수용체와 직접 접촉하는 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제14항에 있어서, L이 N인 방법.
  19. 제14항에 있어서, Z가 N인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00198
    구조를 갖는 것인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00199
    구조를 갖는 것인 방법.
  22. 제14항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00200
    구조를 갖는 것인 방법.
  23. 제14항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00201
    구조를 갖는 것인 방법.
  24. 제14항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00202
    구조를 갖는 것인 방법.
  25. 제14항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00203
    구조를 갖는 것인 방법.
  26. 제14항에 있어서, A가 CR3=CR4이고 Q가 N=CR6인 방법.
  27. 제14항에 있어서, A가 CR3=N이고 Q가 CR5=CR6인 방법.
  28. 제14항에 있어서, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00204
    로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제14항에 있어서, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112007079316883-pct00205
    [화학식 3]
    Figure 112007079316883-pct00206
    [화학식 4]
    Figure 112007079316883-pct00207
    [화학식 5]
    Figure 112007079316883-pct00208
    [화학식 6]
    Figure 112007079316883-pct00209
    [화학식 7]
    Figure 112007079316883-pct00210
    [화학식 8]
    Figure 112007079316883-pct00211
    [화학식 9]
    Figure 112007079316883-pct00212
    [화학식 10]
    Figure 112007079316883-pct00213
    [화학식 11]
    Figure 112007079316883-pct00214
    [화학식 12]
    Figure 112007079316883-pct00215
    [화학식 13]
    Figure 112007079316883-pct00216
    [화학식 14]
    Figure 112007079316883-pct00217
    [화학식 15]
    Figure 112007079316883-pct00218
    [화학식 16]
    Figure 112007079316883-pct00219
    [화학식 17]
    Figure 112007079316883-pct00220
    [화학식 18]
    Figure 112007079316883-pct00221
    [화학식 19]
    Figure 112007079316883-pct00222
    [화학식 20]
    Figure 112007079316883-pct00223
    [화학식 21]
    Figure 112007079316883-pct00224
    [화학식 22]
    Figure 112007079316883-pct00225
    [화학식 23]
    Figure 112007079316883-pct00226
    [화학식 24]
    Figure 112007079316883-pct00227
    [화학식 25]
    Figure 112007079316883-pct00228
  30. 화학식 1의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 포함하는 암, 유방암, 콘 증후군, 원발성 고알도스테론혈증, 후발성 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 배설, 증가된 칼륨 배설, 증가된 수분 저류, 고립성 수축기 고혈압, 조합성 수축기/확장기 고혈압, 부정맥, 심근 섬유증, 심근경색, 바터 증후군 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위한 제약 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112009041102584-pct00229
    식 중,
    (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고;
    (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴, 및 NR10R11으로부터 선택되고;
    (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    (f) X는 O, N 또는 S이고;
    (g) Y는 O, N 또는 S이다.
  31. 제30항에 있어서, 1종 이상의 부형제가 비경구 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 1종 이상의 부형제가 경구 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 1종 이상의 부형제가 안 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
  34. 제30항에 있어서, L이 N인 제약 조성물.
  35. 제30항에 있어서, Z가 N인 제약 조성물.
  36. 제30항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00230
    구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  37. 제30항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00231
    구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  38. 제30항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00232
    구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  39. 제30항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00233
    구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00234
    구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00235
    구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  42. 제30항에 있어서, A가 CR3=CR4이고 Q가 N=CR6인 제약 조성물.
  43. 제30항에 있어서, A가 CR3=N이고 Q가 CR5=CR6인 제약 조성물.
  44. 제30항에 있어서, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이
    Figure 112007079316883-pct00236
    로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  45. 제30항에 있어서, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
    [화학식 2]
    Figure 112007079316883-pct00237
    [화학식 3]
    Figure 112007079316883-pct00238
    [화학식 4]
    Figure 112007079316883-pct00239
    [화학식 5]
    Figure 112007079316883-pct00240
    [화학식 6]
    Figure 112007079316883-pct00241
    [화학식 7]
    Figure 112007079316883-pct00242
    [화학식 8]
    Figure 112007079316883-pct00243
    [화학식 9]
    Figure 112007079316883-pct00244
    [화학식 10]
    Figure 112007079316883-pct00245
    [화학식 11]
    Figure 112007079316883-pct00246
    [화학식 12]
    Figure 112007079316883-pct00247
    [화학식 13]
    Figure 112007079316883-pct00248
    [화학식 14]
    Figure 112007079316883-pct00249
    [화학식 15]
    Figure 112007079316883-pct00250
    [화학식 16]
    Figure 112007079316883-pct00251
    [화학식 17]
    Figure 112007079316883-pct00252
    [화학식 18]
    Figure 112007079316883-pct00253
    [화학식 19]
    Figure 112007079316883-pct00254
    [화학식 20]
    Figure 112007079316883-pct00255
    [화학식 21]
    Figure 112007079316883-pct00256
    [화학식 22]
    Figure 112007079316883-pct00257
    [화학식 23]
    Figure 112007079316883-pct00258
    [화학식 24]
    Figure 112007079316883-pct00259
    [화학식 25]
    Figure 112007079316883-pct00260
  46. 치료 유효량의 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성 조절을 통해 병리상태 또는 증상이 예방, 억제 또는 완화될 수 있는, 동물에서의 암, 유방암, 콘 증후군, 원발성 고알도스테론혈증, 후발성 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 배설, 증가된 칼륨 배설, 증가된 수분 저류, 고립성 수축기 고혈압, 조합성 수축기/확장기 고혈압, 부정맥, 심근 섬유증, 심근경색, 바터 증후군 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위한 제약 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112009041102584-pct00261
    식 중,
    (a) A는 CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, 또는 CR3R3'이고; Q는 CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, 또는 CR6R6'이고; L은 CR9 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이고;
    (b) R1은 H, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L1-알킬, -L1-시클로알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-아릴, -L1-헤테로시클로알킬, 및 -L1-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    (c) R2는 H 및 -L2-알킬, -L2-시클로알킬, -L2-헤테로알킬, -L2-할로알킬, -L2-아릴, -L2-헤테로시클로알킬, 및 -L2-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 아릴, 할로 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3, R3', R4, R5, R6, R6', R8 및 R9은 H, 할로겐, OH, NH2, SH, NO2, CN, 및 -L3-알킬, -L3-시클로알킬, -L3-헤테로알킬, -L3-할로알킬, -L3-아릴, -L3-헤테로시클로알킬, 및 -L3-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L3는 결합, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 및 할로-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 함께 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    (d) R7은 H, 할로겐, 및 -L4-H, -L4-알킬, -L4-시클로알킬, -L4-헤테로알킬, -L4-할로알킬, -L4-아릴, -L4-헤테로시클로알킬, 및 -L4-헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 L4는 결합, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6알킬렌, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -S(O)NH-로부터 선택되고; 여기서 상기 임의의 치환기는 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-C4티오알킬, C1-C4티오알콕시 아릴, 아릴, 할로 아릴, 헤테로아릴, 할로 헤테로아릴 및 NR10R11으로부터 선택되고;
    (e) R10 및 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    (f) X는 O, N 또는 S이고;
    (g) Y는 O, N 또는 S이다.
  47. 제46항에 있어서, 스테로이드 호르몬 핵 수용체가 글루코코르티코이드 수용체, 광물코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 및 프로게스테론 수용체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 화학식 D의 화합물을
    Figure 112009041102584-pct00263
    구조를 갖는 화합물로 아미노화하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 구조를 갖는 제1항의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 D]
    Figure 112009041102584-pct00264
  57. 화학식 E의 화합물을 브롬화제로 브롬화하고, 생성된 화합물을 시안화제로 시안화하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 구조를 갖는 제1항의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 E]
    Figure 112009041102584-pct00265
  58. 화학식 D의 화합물을
    Figure 112009041102584-pct00266
    구조를 갖는 화합물로 아미노화하는 단계를 포함하는, 화학식 E의 구조를 갖는 제57항의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 D]
    Figure 112009041102584-pct00267
KR1020077025658A 2005-04-06 2006-04-06 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도 KR100926399B1 (ko)

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