CN101641352B

CN101641352B - 取代的4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺和其用途

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Publication number: CN101641352B
Application number: CN2008800063770A
Authority: CN
Inventors: L·巴法克; P·科尔克霍夫; K·-H·施莱默; R·格罗瑟; A·尼特谢; M·克莱因; K·芒特; B·艾布雷克特-库帕; E·哈特曼
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2007-02-27
Filing date: 2008-02-19
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2028-02-19
Also published as: AU2008221071A1; BR122020008544B8; IL200060A; TWI474821B; BRPI0808098B1; SI2132206T1; US20140100243A1; EP2132206A2; GT200900230A; UY38953A; PA8770101A1; BR122020008544B1; KR20090129992A; HUE026441T2; RU2470932C2; UY30931A1; IL200060A0; PT2132206E; US8436180B2; DK2132206T3

Abstract

本申请涉及新的被取代的4-芳基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酰胺，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用以治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症的药物的用途。

Description

取代的4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺和其用途

本申请涉及新的取代的4-芳基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酰胺，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用以治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症的药物的用途。

醛甾酮通过在远端肾单位的上皮细胞中促进钠潴留和钾分泌而在保持流体和电解质内环境稳定方面起到关键作用，因此有助于保持细胞外体积恒定和由此有助于调节血压。除此之外，醛甾酮在心血管系统的结构和功能上显示出直接效应，但是其所基于的机制尚未得到充分解释[R.E.Booth，J.P.Johnson，J.D.Stockand，Adv.Physiol.Educ.26(1)，8-20(2002)]。

醛甾酮是形成于肾上腺皮质中的甾类激素。它的产生极大地取决于肾血流量而被间接地调节。肾血流量的任何减少都导致肾中的酶肾素释放入循环血液。这进而激活血管紧张素II的形成，其一方面对动脉血管具有收缩作用，但是另一方面也刺激肾上腺皮质中醛甾酮的形成。由此，肾用作血液循环中血压传感器，和由此间接用作体积传感器，且经肾素-血管紧张素-醛甾酮体系抵消体积的严重损失，这一方面是通过增加血液压力(血管紧张素II效果)，和另一方面通过增加肾中钠和水的再吸收来重新平衡血管系统的填充状态(醛甾酮效果)来实现。

该控制系统可能以各种方式发病地受损。例如，肾血流量的慢性减少(例如，由于心力衰竭和由此引起的静脉系中血液阻塞)导致慢性地过量的释放醛甾酮。这进而继之以血容量的膨胀和由此通过增多地供应血容量至心脏而增加了心脏的虚弱。肺中血液的阻塞连同呼吸急促和形成肢体浮肿，并且腹水和胸膜腔积液可能由此产生；肾血流量进一步下降。另外，过量的醛甾酮效果导致血液和细胞外液中钾浓度减少。在以前已经以其它方式受损的心肌中，如果存在低于临界最小值水平的偏差则可能诱发具有致命结果的心脏心律不齐。这很可能是患有心力衰竭的患者中经常出现的心源性猝死的主要起因之一。

另外，也认为醛甾酮决定着典型地要在心力衰竭中观察的许多心肌重塑过程。由此，醛甾酮过多症是心力衰竭(其可以最初是由各种类型的损伤例如心肌梗死、心肌炎症或高血压而诱发)的发病机理和预后的决定性组分。该假设得到如下事实的支持：在对患有慢性心力衰竭和后急性心肌梗塞的患者群进行的通过使用醛甾酮拮抗剂的广泛临床研究中，整体死亡率显著减少。[B.Pitt，F.Zannad，W.J.Remme等，N.Engl.J.Med.341，709-717(1999)；B.Pitt，W.Remme，F.Zannad等，N.Engl.J.Med.348，1309-1321(2003)]。尤其有可能通过减少心源性猝死发生率来实现这一点。

根据最近的研究，也发现显著部分的患原发性高血压的患者具有所谓的原发性醛甾酮增多症的正常血钾变体[在所有高血压当中发病率高达11％：L.Seiler和M.Reincke，Der Aldosteron-Renin-Quotient bei Hypertonie，Herz 28，686-691(2003)]。对于血钾正常的醛甾酮过多症的最好诊法是相应血浆浓度的醛甾酮/肾素商，以致还可以诊断和最终治疗醛甾酮相对于肾素血浆浓度的相对升高。为此，结合原发性高血压诊断的醛甾酮过多症是对于在原因和预防方面有价值的疗法的出发点。

远没有以上详述的醛甾酮过多症类型常见的是这样的病理状态，其中损伤要么将在肾上腺本身的产生激素的细胞中被发现，要么其数目或质量通过增生或者增殖而增加。肾上腺皮质的腺瘤或扩散增生是最常见的原发性醛甾酮增多症起因，称为Conn’s综合征，其主要症状是高血压和低钾性碱中毒。除手术去除有病的组织之外，其也优选用醛甾酮拮抗剂的药物疗法。[H.A.Kühn和J.Schirmeister(编者)，Innere Medizin，第四版，Springer Verlag，Berlin，1982]。

典型地与血浆醛固酮浓度上升的另一种病理状态是晚期肝硬化。在这种情况下醛甾酮上升的起因主要地是由于肝功能损伤引起的受限醛甾酮分解。体积过载，浮肿和低钾血是典型的后果，临床实践中其可以成功地通过醛甾酮拮抗剂来缓减。

醛甾酮的效果通过在靶细胞中具有胞内定位的盐皮质激素受体来介导。目前可得的醛甾酮拮抗剂具有类固醇基础结构，例如醛甾酮本身。这样的甾体拮抗剂的效用受到其与其它甾体激素受体的相互作用的限制，其有时候导致显著的副作用比如男子乳腺发育和性无能和导致疗法中止[M.A.Zaman，S.Oparil，D.A.Calhoun，Nature Rev.Drug Disc.1，621-636(2002)]。

有效的、对于盐皮质激素受体更具选择性的非甾体拮抗剂的使用提供了避免该副作用谱的可能性且由此实现明显的治疗学优点。

本发明的目标是提供新的化合物，其可被用作选择性盐皮质激素受体拮抗剂用于治疗病症，特别是心血管病症。

EP 0 133 530-A，EP 0 173 933-A，EP 0 189 898-A和EP 0 234 516-A公开了4-芳基-取代的1，4-二氢-1，6-萘啶和-萘啶酮，具有用于治疗血管病症的钙-拮抗效应。这些化合物的药理学特性尤其报道于G.Werner等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.344(3)，337-344(1991)。另外，1，4-二氢-1，6-萘啶衍生物在WO 02/10164中作为用于治疗各种病症，特别地泌尿学病症的钾通道开放剂而被请求保护。4-芴酮基-和4-苯并吡喃酮基(chromenonyl)-1，4-二氢吡啶衍生物在WO 2005/087740和WO 2007/009670中被称作盐皮质激素受体拮抗剂。WO 2006/066011公开4-芳基-3-氰基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸酯和-羧酰胺有时候作为甾类激素受体和L型钙通道的双重调节剂，和WO 2005/097118请求保护具有4-芳基-1，4-二氢吡啶核结构的作为醛甾酮受体拮抗剂的化合物。

本发明涉及通式(I)的化合物

其中

D是N或C-R⁴，其中

R⁴是氢，氟，三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

Ar是下式的基团

其中

^*是连接点，

R⁵是氢、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

R⁶是氢或氟，

R⁷是卤素、(C₁-C₄)-烷基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷氧基或三氟甲氧基，

R⁸是氰基或硝基，

R⁹是氢，卤素，(C₁-C₄)-烷基，(C₁-C₄)-烷氧基，(C₁-C₄)-烷硫基或二-(C₁-C₄)-烷基氨基，所述(C₁-C₄)-烷基，(C₁-C₄)-烷氧基和(C₁-C₄)-烷硫基中的烷基在各种情况下可被氟取代至多三次，

或

苯基，其可被卤素，(C₁-C₄)-烷基或三氟甲基取代，

R¹⁰是氢，卤素或(C₁-C₄)-烷基，

E是CH，C-R⁷或N，

和

n是数目0、1或2，

在取代基R⁷出现多次的情况下，其含义可能相同或不同，

R¹是(C₁-C₄)-烷基，其可被氟取代至多三次，

R²是(C₁-C₆)-烷基，其可被(C₃-C₇)-环烷基取代，或被氟取代至多三次，或R²是式-SO₂-R¹¹的基团，其中

R¹¹是(C₁-C₆)-烷基，三氟甲基，(C₃-C₇)-环烷基，苯基或具有至多两个选自系列N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，

对于苯基和杂芳基，可能进而各自相同地或不同地被卤素，氰基，硝基，(C₁-C₄)-烷基，三氟甲基，(C₁-C₄)-烷氧基和/或三氟甲氧基取代一或两次，

和

R³是氢，氟，三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明的化合物是式(I)的化合物和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物；式(I)包括的和具有以下提及的通式的化合物，以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，和式(I)包括的和以下作为示范性实施例提及的化合物，以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，只要式(I)所包括的和以下提及的化合物并不已经是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。

取决于其结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映体，非对映体)存在。本发明因此涉及对映体或非对映体和其各自的混合物。立体异构上一致的组分可以以已知的方式从这样的对映体和/或非对映体的混合物中分离。

如果本发明的化合物可以以互变异构形式出现，则本发明包括全部互变异构形式。

优选用于本发明目的的盐是本发明化合物的生理学可接受的盐。也包括本身不适合用于药物用途但是可以用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。

本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸、甲烷磺酸，乙磺酸、甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。

本发明的化合物的生理学可接受的盐还包括常规的碱的盐，例如和优选地，碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如和优选地，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明范围内，溶剂化物指的是以固体或液体状态通过与溶剂分子配位形成络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是其中与水发生配位的特定形式的溶剂化物。水合物是本发明范围中的优选溶剂化物。

本发明另外包括本发明的化合物的前药。术语“前药”包括这样的化合物：其自身可能在生物学上有活性或无活性，但是在身体内的停留时间期间转化成为本发明的化合物(例如通过新陈代谢或水解)。

本发明范围中，除非另行指明，取代基具有以下含义：

(C ₁ -C ₆ )-烷基和(C ₁ -C ₄ )-烷基在本发明范围中表示分别具有1-6个和1-4个碳原子的直链或者支链烷基。具有1-4个碳原子的直链或者支链的烷基是优选的。例如可提及且优选的是：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1-乙基丙基，正戊基，异戊基和正己基。

(C ₃ -C ₇ )-环烷基在本发明的范围中表示具有3至7个碳原子的饱和单环环烷基。优选的是具有3-6个碳原子的环烷基。例如可提及且优选的是：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

(C ₁ -C ₄ )-烷氧基在本发明的范围中表示具有1-4个碳原子的直链或者支链烷氧基。例如可提及且优选的是：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。

(C ₁ -C ₄ )-烷硫基在本发明的范围中表示具有1-4个碳原子的直链或者支链的烷硫基。例如可提及且优选的是：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基和叔丁硫基。

二-(C ₁ -C ₄ )-烷基氨基在本发明的范围中表示具有两个相同的或不同的各自具有1-4个碳原子的直链或者支链烷基取代基的氨基。例如可提及且优选的是：N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N，N-二异丙基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基，N-正丁基-N-甲基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。

5-或6-元杂芳基在本发明的范围中表示这样的芳族杂环(杂芳族化合物)：具有5或6个环原子，其包括一或二个选自系列N，O和/或S的环原子且经环碳原子连接。例如可提及且优选的是：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。

卤素在本发明范围中包括氟、氯、溴和碘。氟或氯是优选的。

如果本发明化合物中的基团被取代，除非另行指明，则基团可被取代一或多次。本发明的范围中，所有出现超过一次的基团具有互相独立的含义。通过一个、两个或三个相同的或不同的取代基的取代是优选。通过一个取代基的取代是非常特别优选的。

本发明范围中优选式(I)的化合物，其中

D是C-R⁴，其中

R⁴是氢，甲基或三氟甲基，

Ar是下式的基团

其中

^*是连接点，

R⁵是氢，氟，氯或氰基，

R⁸是氰基或硝基，

和

R⁹是氯，溴，(C₁-C₄)-烷基，三氟甲基，(C₁-C₄)-烷氧基，三氟甲氧基，(C₁-C₄)-烷硫基或三氟甲硫基，

R¹是甲基或三氟甲基，

R²是(C₁-C₄)-烷基，三氟甲基，或式-SO₂-R¹¹的基团，其中

R¹¹是(C₁-C₄)-烷基或三氟甲基，

和

R³是氢，甲基或三氟甲基，

以及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明范围中特别优选式(I)的化合物，其中

D是C-R⁴，其中

R⁴是氢或甲基，

Ar是下式的基团

其中

^*是连接点

和

R⁹是乙基，甲氧基或三氟甲氧基，

R¹是甲基或三氟甲基，

R²是甲基，乙基，正丙基或异丙基

和

R³是氢或甲基，

以及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

非常特别优选的是具有以下结构的式(I)化合物：

以及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

此处特别优选具有以下结构的对映体化合物：

以及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

基团的各组合或优选组合中各自给出的基团定义(不管针对该基团所示的各自给定组合)也被其它组合的基团定义所任意替换。

两种或更多种上述的优选范围的组合是非常特别优选的。

本发明还涉及用于制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征为式(II)的化合物

其中Ar具有如上所述的含义，

在惰性溶剂中，视需要在存在酸、酸/碱组合和/或脱水剂的情况下，与式(III)的化合物反应

其中R¹具有上述含义，和

T是烯丙基或2-氰乙基，

以得到式(IV)的化合物

其中Ar，T和R¹各具有上述含义，

后者然后在惰性溶剂中与式(V)的化合物缩合

其中D和R³具有上述含义，

以得到式(VI)的化合物

其中Ar，D，T，R¹和R³各具有上述含义，

然后式(VI)的化合物在惰性溶剂中视需要在碱存在下用式(VII)的化合物或式(VIII)的三烷基氧鎓盐来烷基化

其中

R¹²是可被(C₃-C₇)-环烷基取代的(C₁-C₆)-烷基或被氟取代至多三次的(C₁-C₆)-烷基，

R^12A是甲基或乙基，

X是离去基团，例如卤素，甲烷磺酸根(Mesylat)，甲苯磺酸根(Tosylat)或三氟甲基磺酸根(Triflat)，

和

Y^-是非亲核阴离子比如四氟硼酸根，

或在存在酸的情况下用式(IX)的原甲酸三烷基酯来烷基化

其中R^12A具有上述含义，

以得到式(X-A)的化合物

其中Ar，D，T，R¹，R³和R¹²各具有上述含义，

或式(VI)的化合物在惰性溶剂中在碱存在下与式(XI)的化合物反应

其中R¹¹具有上述含义，

以得到式(X-B)的化合物

其中Ar，D，T，R¹，R³和R¹¹各具有上述含义，

然后通过本身已知的方法消除式(X-A)或(X-B)的化合物中的酯基团T以得到式(XII)的羧酸

其中Ar，D，R¹、R²和R³各具有上述含义，

然后用1，1’-羰二咪唑转化成为式(XIII)的咪唑酰胺类化合物 (Imidazolide)

其中Ar，D，R¹、R²和R³各具有上述含义，

且后者然后在惰性溶剂中，视需要在存在辅助碱的情况下与氨反应以得到式(I)的酰胺，

和视需要通过本领域技术人员已知的方法将式(I)的化合物分离成为其对映体和/或非对映体，和/或用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成为其溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。

方法顺序(II)+(III)→(IV)和(IV)+(V)→(VI)还可以在一个阶段中作为3-组分反应(II)+(III)+(V)→(VI)进行而不分离中间体(IV)。

方法步骤(II)+(III)→(IV)和(IV)+(V)→(VI)或(II)+(III)+(V)→(VI)通常在惰性溶剂中在+20℃至溶剂沸点的温度范围在常压下进行。

适合该目的的惰性溶剂例如是醇比如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，卤代烃比如二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，三氯乙烷或1，2-二氯乙烷，或其它溶剂比如乙腈，四氢呋喃，二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，己烷，苯，甲苯，氯苯，吡啶或冰醋酸。反应优选在二氯甲烷，甲苯，乙醇或异丙醇中在各自的回流温度于常压下进行。

所述反应可以视需要有利地在存在酸，酸/碱组合和/或脱水剂比如分子筛的情况下发生。合适的酸类的实例是乙酸，三氟乙酸，甲烷磺酸或对甲苯磺酸；合适的碱特别为哌啶或吡啶[为了合成1，4-二氢吡啶，还参见D.M.Stout，A.I.Meyers，Chem.Rev.1982，82，223-243；H.Meier等，Liebigs Ann.Chem.1977，1888；H.Meier等，如上1977，1895；H.Meier等，如上1976，1762；F.Bossert等，Angew.Chem.1981，93，755]。

用于方法步骤(VI)+(VII)→(X-A)，(VI)+(VIII)→(X-A)和(VI)+(XI)→(X-B)的惰性溶剂例如是醚比如乙醚，甲基叔丁基醚，二氧杂环己烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃比如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，卤代烃比如二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，三氯乙烯，氯苯或氯甲苯，或其它溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶或乙腈。同样可以使用所述溶剂的混合物。优选的是在方法步骤(VI)+(VII)→(X-A)中使用四氢呋喃或二甲基甲酰胺，在方法步骤(VI)+(VIII)→(X-A)中使用二氯甲烷，和在方法步骤(VI)+(XI)→(X-B)中使用吡啶。

方法变型(VI)+(IX)→(X-A)优选用大量过量的原甲酸酯在二甲基甲酰胺中进行或在不添加进一步的溶剂的情况下进行；无机强酸类比如硫酸作为反应催化剂是有利的[参见例如I.I.Barabanov等，Russ.Chem.B1.47(11)，2256-2261(1998)]。

适合方法步骤(VI)+(VII)→(X-A)的碱特别地为碱金属或碱土金属碳酸盐比如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或碳酸铯，碱金属氢化物比如氢化钠或氢化钾，氨基化物(Amide)比如双(三甲代甲硅烷基)氨基锂，双(三甲代甲硅烷基)氨基钠或双(三甲代甲硅烷基)氨基钾或者二异丙基氨基锂，有机金属化合物如丁基锂或苯基锂，或磷腈碱例如P2-t-Bu或P4-t-Bu [所谓的“Schwesinger碱”，参见R.Schwesinger，H.Schlemper，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.26，1167(1987)；T.Pietzonka，D.Seebach，Chem.Ber.124，1837(1991)]。优选使用氢化钠或磷腈碱P4-t-Bu。

适合方法步骤(VI)+(XI)→(X-B)的碱特别地为碱金属或碱土金属碳酸盐比如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或碳酸铯，碱金属氢化物比如氢化钠或钾，有机金属化合物如丁基锂或苯基锂，或有机胺如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷

优选使用吡啶，其同时地也充当溶剂。

方法步骤(VI)+(VIII)→(X-A)通常在不添加碱情况下进行。

反应(VI)+(VII)→(X-A)，(VI)+(VIII)→(X-A)和(VI)+(XI)→(X-B)通常发生的温度范围为-20℃至+100℃，优选地在0℃至+60℃；方法变型(VI)+(IX)→(X-A)通常进行的温度范围为+100℃至+150℃。反应可以在常压，提高的或降低的压力(例如从0.5到5巴)下进行；它们通常在常压进行。

方法步骤(X-A)或(X-B)→(XII)中烯丙基或2-氰乙基酯的消除通过在文献中惯常的已知方法发生。在2-氰乙基酯情况下，优选碱金属氢氧化物的含水溶液比如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液用于该目的。反应通常使用水可混溶的惰性助溶剂比如四氢呋喃，二氧杂环己烷或1，2-二甲氧基乙烷，在0℃至+40℃的温度范围中进行。就烯丙酯而言，该消除优选地在Wilkinson′s催化剂[三(三苯膦)氯化铑(I)]的辅助下、在水/醇/乙酸混合物中、在+50℃到+100℃的温度下发生[参见例如Moseley，J.D.，Tetrahedron Lett.46，3179-3181(2005)]。

适合方法步骤(XII)→(XIII)的惰性溶剂实例是醚比如乙醚，甲基叔丁基醚，二氧杂环己烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，卤代烃比如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，氯苯或氯甲苯，或其它溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，丙酮，乙腈或乙酸乙酯。同样可以使用所述溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃，二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。反应通常在0°至+40℃的温度范围进行。

适合方法步骤(XIII)→(I)的惰性溶剂例如是醇比如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，醚比如乙醚，甲基叔丁基醚，二氧杂环己烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其它溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，N，N′-二甲基丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈或水。同样可以使用这些溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

适合作为用于该反应的氨来源的是气态氨在上述溶剂之一，特别是水中的溶液。反应可以视需要有利地在存在叔胺作为辅助碱的情况下进行，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙胺或4-N，N-二甲基氨基吡啶。反应通常在+20℃至+120℃，优选地在+50℃至+100℃的温度范围发生。

式(II)的化合物是市售可得的，文献已知的或可以通过文献已知的方法类似地制备(对照以下反应流程1-7)。式(III)，(VII)，(VIII)，(IX)和(XI)的化合物在很多情况下为市售可得的，文献已知的或可以通过文献已知的方法来制备。

式(V)的化合物描述于文献中或可以文献已知的方法类似地获得[参见例如T.Searls，L.W.McLaughlin，Tetrahedron 55，11985-11996(1999)； D.McNamara，P.D.Cook，J.Med.Chem.30，340-347(1987)；S.Nesnow，C.Heidelberger，J.Heterocycl.Chem.12，941-944(1975)；N.C.Hung，E.Bisagni，Synthesis 1984，765-766；Z. 等，Chem.Ber.75(7)，755-763(1942)；G.W.Kenner等，J.Chem.Soc.，388(1943)]。

视需要，对映体和/或非对映体的分离可以在中间体(VI)，(X-A)，(X-B)或(XII)阶段已经发生，其然后分别进行随后的反应。

本发明化合物的制备可以通过以下合成方案来说明：

方案1

[a)：烯丙基溴，碳酸钾，催化剂碘化钾，丙酮，回流；b)：230℃，4小时；c)：双(苯基氰)二氯钯(II)，甲苯，120℃，16h；d)：乙酰氯，氢化钠，THF，10-25℃，16h；e)：1.臭氧，二氯甲烷，-60℃，30分钟；2.甲硫醚]。

方案2

[a)：正丁基锂，THF，60℃，3h；b)：乙酸酐，吡啶，回流，6h；c)：浓H₂SO₄，HNO₃，0℃，1h；d)：N-溴代琥珀酰亚胺，AIBN，四氯甲烷，回流；e)：N-甲基吗啉-N-氧化物，乙腈，回流]。

方案3

[a)：氯化锡(II)二水合物，乙酸乙酯，70℃；b)：1.亚硝酸钠，硫酸，0℃，1.5h；2.氰化铜(I)，氰化钠，水/乙酸乙酯，0℃，45分钟；c)：N-溴代琥珀酰亚胺，AIBN，四氯甲烷，回流；d)：N-甲基吗啉-N-氧化物，乙腈，回流]。

方案4

[a)：三氟甲烷磺酸酐，吡啶，0℃→RT，30分钟；b)：丙烯酸叔丁基酯、双(三苯膦)二氯钯(II)，DMF，120℃，24h；c)：催化剂四氧化锇，催化剂苄基三乙基氯化铵，高碘酸钠，THF/水，20-25℃，2小时]。

方案5

[a)：正丁基锂，THF，-78℃，然后N-甲酰基吗啉；b)：氰化锌，四(三苯基膦)钯(0)，DMF，微波250℃/5分钟]。

方案6

[a)：N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，DMF，140-180℃；b)：高碘酸钠，THF/水]。

方案7

[a)：N-溴代琥珀酰亚胺，AIBN，四氯甲烷，回流；b)：N-甲基吗啉N-氧化物，乙腈，分子筛]。

方案8

[a)：催化剂哌啶/乙酸，二氯甲烷，回流，24h；b)：异丙醇，回流，12-72h；c)：烷基三氟甲基磺酸酯或碘化物，碱，THF或DMF，RT；或四氟硼酸三烷基氧鎓盐，二氯甲烷，RT；或三烷基原甲酸酯，催化剂硫酸，100-130℃；或R¹¹-SO₂-Cl，吡啶，RT；d)：T＝2-氰乙基：含水NaOH，DME/水，RT；T＝烯丙基：(PPh₃)₃RhCl，水/乙醇/乙酸，75℃；e)：1，1’-羰二咪唑，乙酸乙酯，RT，12h；f)：氨水，DMF，50-100℃，0.5-12h]。

本发明的化合物作为盐皮质激素受体的拮抗剂且显示出不能预知的有价值药理学作用范围。它们因此适于用作用于治疗和/或预防人类和动物疾病的药物。

本发明的化合物适于预防和/或治疗各种病症和疾病相关状况特别是特征在于血浆醛固酮浓度上升或者血浆醛固酮浓度相对于血浆肾素浓度变化的病症、或与这些变化相关的病症。可被提及的实例是：自发原发性醛甾酮增多症，与肾上腺增生相关的醛甾酮过多症，肾上腺腺瘤和/或肾上腺癌，肝硬化相关的醛甾酮过多症，与心力衰竭相关的醛甾酮过多症，和与原发性高血压相关的(相对的)醛甾酮过多症。

由于其作用机理，本发明的化合物也适用于预防处于死于心源性猝死的增加风险中的患者的心源性猝死。这些特别地为患有如下病症之一的患者：原发性和继发性高血压，有或者没有充血性心力衰竭的高血压心脏病，抵抗疗法的高血压，急性和慢性心力衰竭，冠心病，稳定性和不稳定性心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，扩张型心肌病，先天的原发性心肌病比如Brugada综合征，通过南美洲锥虫病诱发的心肌病，休克，动脉硬化，心房和心室紊乱心律，瞬时和缺血性发作，中风，炎性的心血管病症，周围和心脏血管病症，外周血流扰动，动脉闭塞疾病比如间歇性跛行，无症状的左心室官能障碍，心肌炎，心脏肥大变化，肺动脉高血压，冠状动脉和外周动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞性病症和血管炎。

本发明的化合物另外可以用于预防和/或治疗浮肿形成，例如肺水肿，肾原性水肿或心力衰竭相关的浮肿，和再狭窄比如在血栓溶解疗法，经皮的穿腔血管成形术(PTA)和冠状血管成形术(PTCA)，心脏移植和旁路操作之后。

本发明的化合物进一步适于用作贫钾利尿剂和用于电解质紊乱比如血钙过多，高钠血或低钾血。

本发明的化合物同样适合治疗肾病症比如急性和慢性肾衰竭，高血压肾病，动脉硬化肾炎(慢性的和间质性的)，肾硬化，慢性肾衰竭和膀胱肾病症，用于预防肾损伤(其可例如由与器官移植有关的环孢菌素A的免疫抑制剂引起)，和用于肾癌。

本发明的化合物可以另外用于预防和/或治疗糖尿病和糖尿病后遗症比如神经病和肾病。

本发明的化合物可以进一步用于预防和/或治疗的微白蛋白尿，例如由糖尿病或高血压所引起，和蛋白尿。

本发明的化合物也适合预防和/或治疗与血浆糖皮质激素浓度增加或与组织(例如心脏)中糖皮质激素浓度局部增加关联的病症。可被提及的实例是：导致糖皮质激素过量产生的肾上腺功能紊乱(库兴氏综合征)，导致糖皮质激素过量产生的肾上腺皮质肿瘤，和垂体瘤，其自发产生ACTH(促肾上腺皮质激素)和由此导致肾上腺增生且结果产生库兴氏病。

本发明的化合物可以另外用于预防和/或治疗肥胖，新陈代谢综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停。

本发明的化合物可以进一步用于预防和/或治疗例如由病毒，螺旋体，真菌，细菌或分枝杆菌引起的炎性病症，和病原不明的炎性病症，比如多发性关节炎，红斑狼疮，关节周围炎或多动脉炎，皮肌荧，硬皮病和结节病。

本发明的化合物可以进一步用于治疗的中心神经病症比如抑郁，焦虑状态和慢性的疼痛，特别是偏头痛，和用于神经变性的病症比如阿尔茨海默氏病和帕金森氏综合征。

本发明的化合物也适合预防和/或治疗血管损伤，例如在如下程序后比如经皮冠状动脉成形术(PTCA)，支架移植，冠状血管透照法，旁路操作后的再阻塞或再狭窄，和用于内皮官能障碍，用于雷诺氏病，用于闭塞性血栓血管炎(Buerger′s综合征)和用于耳鸣综合征。

本发明进一步涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的用途。

本发明进一步涉及本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的药物的用途。

本发明进一步涉及通过使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法，该方法通过使用有效量的至少一种本发明的化合物进行。

本发明的化合物可以单独使用或，如果需要的话与其它活性成分结合使用。本发明进一步涉及包括至少一种本发明的化合物和一种或多种进一步活性成分(特别是用于治疗和/或预防上述病症)的药物。用于组合的合适的活性成分例如且优选地是：

·降低血压的活性成分，例如和优选地选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮缩血管肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-肾腺素受体阻断剂和ρ-(Rho-)激酶抑制剂；

·利尿剂，特别是袢利尿药，和噻嗪和噻嗪样的利尿剂；

·具有抗血栓形成效果的试剂，例如和优选地选自血小板凝聚抑制剂、抗凝剂或纤溶酶原物质；

·改变脂类代谢的活性成分，例如和优选地选自甲状腺受体激动剂，胆甾醇合成抑制剂例如且优选地HMG-辅酶A还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆甾醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合胆汁吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；

·有机硝酸盐/酯和NO供体比如硝普钠，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯，吗多明或SIN-1，和吸入的NO；

·具有正性肌力作用的化合物，例如强心苷(地高辛)，β-肾上腺素能和多巴胺能的激动剂比如异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；

·抑制环一磷酸鸟苷(cGMP)和/或环一磷酸腺苷(cAMP)的分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5抑制剂，特别是PDE5抑制剂比如昔多芬，伐地那非和他达那非，和PDE3抑制剂比如氨力农和米力农；

·促尿钠排泄的肽比如心房促尿钠排泄的肽(ANP，阿那立肽)，B型促尿钠排泄的肽或脑促尿钠排泄的肽(BNP，奈西立肽)，C型促尿钠排泄的肽(CNP)和尿扩张素；

·钙敏化剂例如且优选左西孟旦；

·NO-独立性但是血红素-依赖性鸟苷酸环化酶刺激剂，特别地比如描述于WO 00/06568，WO00/06569，WO02/42301和WO03/095451的化合物；

·NO-并且血红素-独立性的鸟苷酸环化酶活化剂，特别地比如描述于WO 01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO02/070462和WO 02/070510的化合物；

·人类嗜中性的弹性酶(HNE)的抑制剂，例如西维来司他或DX-890(Reltran)；

·抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，特别地索拉非尼，伊马替尼，吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)；和/或

·影响心脏能量代谢的化合物，比如乙莫克舍，二氯乙酸盐，雷诺嗪或曲美他嗪。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂比如且优选腹安酸，布美他尼，托塞米，苄氟噻嗪，克尿塞，双氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，泊利噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺，美托拉宗，喹乙宗，乙酰唑胺，二氯磺胺，醋甲唑胺，甘油，异山梨醇，甘露醇，阿米洛利或氨苯蝶啶组合给药。

降低血压的试剂优选地表示选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮缩血管肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-肾腺素受体阻断剂，ρ激酶抑制剂，和利尿剂的化合物。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂比如硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或地尔硫卓组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂例如且优选氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或恩布沙坦组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂例如且优选依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利(Quinopril)，培哚普利或川多普利组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与内皮缩血管肽拮抗剂例如且优选波生坦，达卢生坦，安倍生坦(Ambrisentan)或西他生坦(Sitaxsentan)组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂例如且优选阿利吉仑，SPP-600，SPP-635，SPP-676，SPP-800或SPP-1148组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与α-1受体阻断剂例如且优选哌唑嗪组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻断剂例如且优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔(Carazalol)，索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，奈必洛尔，依泮洛尔或布新洛尔组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与ρ-激酶抑制剂例如且优选法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或BA-1049组合给药。

具有抗血栓形成效果的试剂(抗血栓形成剂)优选地是指选自血小板凝聚抑制剂，抗凝剂或的纤溶酶原物质的化合物。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与血小板凝聚抑制剂例如且优选阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或双嘧达莫组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与凝血抑制因子例如且优选希美加曲(Ximelagatran)，美拉加群，比伐卢定或克赛组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选替罗非班或阿昔单抗组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与Xa因子抑制剂例如且优选利伐沙班(BAY59-7939)，DU-176b，Apixaban，Otamixaban，Fidexaban，Razaxaban，磺达肝素钠，依达肝素钠，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV803，SSR-126512或SSR-128428组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂例如且优选香豆素组合给药。

改变脂类代谢的试剂优选地是指选自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆甾醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆甾醇吸收抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂例如且优选Torcetrapib(CP-529 414)，JJT-705，BAY 60-5521，BAY 78-7499或CETP疫苗(Avant)组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂例如且优选D-甲状腺素，3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-辅酶A还原酶抑制剂组合给药，该他汀类例如且优选洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀，西立伐他汀或匹伐他汀。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂例如且优选阿伐麦布，甲亚油酰胺，Pactimibe，Eflucimibe或SMP-797组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂例如且优选英普他派，BMS-201038，R-103757或JTT-130组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂例如且优选吡格列酮或罗格列酮组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂例如且优选GW-501516或BAY 68-5042组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与胆甾醇吸收抑制剂例如且优选依泽替米贝，替奎安或帕马苷组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂例如且优选奥利司他组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁吸附剂例如且优选考来烯胺，考来替泊，Colesolvam，考来胶或Colestimide组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635组合给药。

在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选Gemcabene钙(CI-1027)或烟酸组合给药。

本发明进一步涉及药物，其包括至少一种本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性无毒的、药学上合适的助剂，和涉及其用于上述目的的用途。

本发明的化合物可以具有全身的和/或局部的效果。用于该目的，它们可以合适的方式给药，例如通过口腔，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，面颊，直肠，真皮，透皮，结膜或耳途径或作为植入物或支架。

本发明的化合物可以适于这些给药途经的形式给药。

适于口服的给药形式是其根据现有技术作用和迅速地和/或以改性方式递送本发明的化合物，和其包含结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(未包衣和包衣片剂，例如具有抗胃液或不溶或溶解并延缓和控制释放本发明化合物的涂层)，在口腔迅速崩解的片剂，或膜/板片，膜/冻干物，胶囊(例如硬或软胶囊)，糖衣片，颗粒，粒料，粉末，乳液，悬浮液，气雾剂或溶液。

肠胃外给药可以在避免吸收步骤的情况下发生(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰髓内)或同时包括吸收(例如肌内，皮下，皮内，经皮，或腹内)。适合肠胃外给药的给药形式，尤其是用于溶液，悬浮液，乳液，冻干物(Lyophilizate)或无菌粉末形式的注射和输注的制剂。

适于其它给药途径的是，例如，用于吸入(尤其粉末吸入器，喷雾器)的药物形式，滴鼻剂，溶液，喷雾；用于舌，舌下或面颊给药的片剂，膜/板片或胶囊，栓剂，用于耳朵和眼的制剂，阴道胶囊，水悬浮液(乳液，摇动混合物)，亲油的悬浮液，软膏，乳霜，经皮治疗体系(例如贴片)，奶，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或支架。

口腔的或肠胃外给药是优选的，特别是口腔的和静脉内给药。

本发明的化合物可以转化为所述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的助剂混合的方式发生。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如月桂基硫酸钠，聚氧基山梨聚糖油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩味剂和/或矫味剂。

通常被证明有利于实现有效结果的肠胃外给药量是每天约0.001至1毫克/千克，优选地约0.01至0.5毫克/千克体重。口服时，剂量为约0.01至100毫克/千克，优选地约0.01至20毫克/千克，和非常特别优选地约0.1至10毫克/千克体重。

然而视需要的可以偏离所述量，特别地视体重，给药途经，对活性成分的个体行为，制剂类型和给药发生时间或间隔而变化。由此，有时候小于上述最小量也是足够的，而在其它情况下必须超出上述上限。其中相对大量给药时，则建议在一天中分成多个单一剂量。

以下示范性实施方案举例说明本发明。本发明不局限于实施例。

除非另外说明，以下测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份。液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据在各种情况下都是基于体积。

A.实施例

缩写和简称：

abs. 绝对

AIBN 2，2’-偶氮二-2-甲基丙腈

cat. 催化的

CI 化学电离(MS)

d 天

DC 薄层色谱法

DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

d.Th. 理论值的(收率)

ee 对映体过量

EI 电子碰撞电离(MS)

ent 对映体/对映体纯

eq 当量

ESI 电喷射电离(MS)

GC-MS 偶联气相色谱-质谱分析法

Gew.-％重量百分比

h 小时

HPLC 高压，高效液相色谱法

konz. 浓

LC-MS 偶联液相色谱-质谱

min 分钟

MPLC 中等压力液相色谱

MS 质谱

NMR 核磁共振波谱法

Ph 苯基

R_f 停留指数(DC中)

R_t 停留时间(HPLC中)

RT 室温

THF 四氢呋喃

v/v 体积-体积比(溶液)

含水、含水溶液

LC-MS和GC-MS法：

方法1(LC-MS)：

MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱液A：1升的水+0.5毫升的50％甲酸、洗脱液B：1升的乙腈+0.5毫升的50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速：0.0分钟1毫升/分钟→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2毫升/分钟；炉：50℃；UV探测：210nm。

方法2(LC-MS)：

仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱液A：1升的水+0.5毫升的50％甲酸、洗脱液B：1升的乙腈+0.5毫升的 50％甲酸；梯度：0.0分钟90％ A→2.5分钟30％ A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速：0.0分钟1毫升/分钟→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2毫升/分钟；炉：50℃；UV探测：208-400nm。

方法3(LC-MS)：

MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脱液A：1升的水+0.5毫升的50％甲酸，洗脱液B：1升的乙腈+0.5毫升的50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速：0.0分钟1毫升/分钟→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2毫升/分钟；炉：50℃；UV探测：210nm。

方法4(LC-MS)：

仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD3μ 20mm×4mm；洗脱液A：1升的水+0.5毫升的50％甲酸，洗脱液B：1升的乙腈+0.5毫升的50％甲酸；梯度：0.0分钟100％A→0.2分钟100％A→2.9分钟 30％A→3.1分钟10％A→5.5分钟10％A；炉：50℃；流速：0.8毫升/分钟；UV探测：210nm。

方法5(GC-MS)：

仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35MS，30m×250微米×0.25微米；用氦恒流：0.88毫升/分钟；炉：60℃；入口：250℃；梯度：60℃(保持0.30分钟)，50℃/分钟→120℃，16℃/分钟→250℃，30℃/分钟→300℃(保持1.7分钟)。

方法6(LC-MS)：

MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脱液A：1升的水+0.5毫升的50％甲酸，洗脱液B：1升的乙腈+0.5毫升的50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2分钟65％ A→4.5分钟5％ A→6分钟5％A；流速：2毫升/分钟；炉：40℃；UV探测：210nm。

方法7(LC-MS)：

仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脱液A：1升的水+0.5毫升的50％甲酸，洗脱液B：1升的乙腈+0.5毫升的50％甲酸；梯度：0.0分钟90％ A→2分钟65％ A→4.5分钟 5％ A→6分钟5％ A；流速：2毫升/分钟；炉：40℃；UV探测：208-400nm。

方法8(LC-MS)：

仪器类型：Micromass ZQ；仪器类型：Waters Alliance 2795：柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm×4mm；洗脱液A：1升的水+0.5毫升的50％甲酸，洗脱液B：1升的乙腈+0.5毫升的50％甲酸；梯度0.0min 90％A→0.1分钟90％A→3.0分钟5％A→4.0分钟5％A→4.01分钟90％A；流量：2毫升/分钟；炉：50℃；UV探测：210nm

方法9(LC-MS)：

仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier，柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟 90％A→1.5分钟 10％A→2.2分钟 10％A；流量：0.33毫升/分钟；炉：50℃；UV探测：210nm。

原料化合物和中间体：

实施例1A

1-[2-(烯丙氧基)苯基]乙酮

542克(3.9摩尔)的2-羟苯乙酮与592克(4.9摩尔)的烯丙基溴，1000克(7.2摩尔)的碳酸钾和13.2克(79毫摩尔)的碘化钾在2.4升的丙酮中加热至回流24h。冷却至室温，然后过滤，且在真空中除去溶剂。将残余物溶解在甲苯中和用10％浓度氢氧化钠水溶液和水洗涤。浓缩产生689克(理论值的98％)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.68(s，3H)，4.68(dd，2H)，5.89(dd，2H)，6.09(m，1H)，6.99(dd，2H)，7.44(m，1H)，7.71(d，1H)。

实施例2A

1-(3-烯丙基2-羟苯基)乙酮

160克(0.9摩尔)的1-[2-(烯丙氧基)苯基]乙酮在金属浴中在230-240℃搅拌4h。冷却至室温后，产物在薄膜式蒸发器中在140℃和0.4毫巴蒸馏。获得155克(理论值的97％)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.68(s，3H)，3.44(d，2H)，5.09(m，2H)，6.01(m，1H)，6.85(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.62(dd，1H)，12.61(s，1H)。

实施例3A

1-{2-羟基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}乙酮

40克(227毫摩尔)的1-(3-烯丙基2-羟苯基)乙酮溶解于120毫升的甲苯，添加2.17克(5.6毫摩尔)的双(苯基氰)二氯钯(II)。反应混合物在120℃加热过夜。冷却至室温，然后经硅藻土过滤，和在真空中除去溶剂。获得20.9克(理论值的95％)的标题化合物，且在接下来的阶段中反应而无需进一步纯化。

LC-MS(方法1)：R_t＝2.36min；[M+H]⁺＝177

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.91(dd，3H)，2.63(s，3H)，6.32(m，1H)，6.73(dd，1H)，6.85(t，1H)，7.59(m，2H)，12.74(s，1H)。

实施例4A

2-甲基-8-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-4H-苯并吡喃-4-酮

12.52克(313.2毫摩尔)的60％氢化钠(在矿物油中的悬浮液)在氩气下在10℃被引入300毫升的绝对THF。18.4克(104.4毫摩尔)的1-{2-羟基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}乙酮慢慢地滴加到该悬浮液。在15分钟以后，添加9克(114.9毫摩尔)的乙酰氯。反应混合物在室温搅拌过夜。用300毫升的水进行水解，用乙酸乙酯提取混合物若干次。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥。然后在真空中除去溶剂。残余物吸收在200毫升的甲醇中且与50毫升的20％浓度盐酸在80℃加热30分钟。然后在真空中除去溶剂，残余物与400毫升的水混合。用二氯甲烷进行若干次提取。有机相通过硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂和残余物通过柱色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化。获得10.5克(理论值的50.2％)的标题化合物，为黄色油。

LC-MS(方法2)：R_t＝2.07min；[M+H]⁺＝201

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.98(dd，3H)，2.43(s，3H)，6.18(s，1H)， 6.40(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.72(dd，1H)，8.05(dd，1H)。

实施例5A

2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-醛

18.5克(62.8毫摩尔)的2-甲基-8-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-4H-苯并吡喃-4-酮溶解于400毫升的二氯甲烷和冷却至-60℃。臭氧被通入反应溶液30分钟。然后添加甲硫醚到反应混合物。在温热到室温以后，在真空中除去溶剂和残余物在少量甲醇中制浆。过滤后的剩余固体从乙醚再结晶。获得9.1克(理论值的77.4％)的标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.31mm；[M+H]⁺＝189

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.48(s，3H)，6.27(s，1H)，7.51(m，1H)，8.21(dd，1H)，8.46(dd，1H)，10.67(s，1H)。

实施例6A

4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛

20.00克(54.51毫摩尔)的4-溴-2-(三氟甲氧基)碘代苯溶解于200毫升的THF和冷却至-78℃。然后滴加26.16毫升(65.41毫摩尔)的在己烷中2.5M的正丁基锂溶液。搅拌该混合物30分钟然后计量加入14.43克(125.37毫摩尔)的N-甲酰基吗啉。在检测到完成转化(DC检查)后，在-78 ℃用异丙醇进行溶剂解。温热到室温，然后添加水和用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥，和溶剂在减压下被蒸馏出。残余物通过柱色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯5∶1)纯化。获得11.43克(理论值的78％)的标题化合物。

GC-MS(方法5)：R_t＝4.24min；MS(EIpos)：m/z＝270[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.85-7.92(m，3H)，10.20(s，1H)。

实施例7A

4-甲酰基-3-(三氟甲氧基)苯基氰

10.63克(39.51毫摩尔)的4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛，3.43克(29.24毫摩尔)的氰化锌和1.37克(1.19毫摩尔)的四(三苯膦)钯(0)溶解于80毫升的DMF。反应混合物然后以单一模式微波(Emrys Optimizer，5分钟，在220℃)分多份进行反应。合并的混合物与水混合且用甲苯提取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥，然后旋转蒸发器中除去溶剂。残余物通过柱色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化。获得3.32克(理论值的78％)的标题化合物，纯度80％(根据LC-MS)。

MS(EIpos)：m/z＝215[M]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.85-7.91(m，3H)，10.20(s，1H)。

实施例8A

4-氰基-2-甲氧苯基三氟甲烷磺酸酯

24毫升(141毫摩尔)的三氟甲烷磺酸酐慢慢地滴加到20克(134毫摩尔)的4-羟基-3-甲氧基苯基氰在吡啶(80毫升)中的溶液，在冰浴的帮助下保持反应温度低于25℃。悬浮液然后在室温搅拌1h。添加冰-水(400毫升)，悬浮液进一步搅拌直到到达室温。其然后过滤，固体溶解于乙酸乙酯，和该溶液用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥和浓缩。获得37.13克(理论值的92％)的标题化合物，为白色固体。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.54min；MS(EIpos)：m/z＝282[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.97(s，3H)，7.60(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.92(d，1H)。

实施例9A

(2E)-3-(4-氰基-2-甲氧苯基)丙烯酸叔丁基酯

4克(5.7毫摩尔)的双(三苯膦)氯化钯(II)被添加到37.13克(132毫摩尔)的4-氰基-2-甲氧苯基三氟甲烷磺酸酯，35毫升(245毫摩尔)的丙烯酸叔丁基酯和90毫升(645毫摩尔)的三乙胺在DMF(250毫升)中的脱气溶液。该溶液在100℃在保护气体气氛下搅拌24h。然后添加冰-水(1000毫升)，和悬浮液用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化。获得24.6克(理论值的72％)的标题化合物，为白色固体。

LC-MS(方法1)：R_t＝2.59min；MS(EIpos)：m/z＝260[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.48(s，9H)，3.93(s，3H)，6.65(d，1H)，7.42(d，1H)，7.58(s，1H)，7.74(d，1H)，7.89(d，1H)。

实施例10A

4-甲酰基-3-甲氧基苯基氰

79克(370毫摩尔)的高碘酸钠分份添加至48克(185毫摩尔)的(2E)-3-(4-氰基-2-甲氧苯基)丙烯酸叔丁基酯、207毫克(0.81毫摩尔)的四氧化锇和1.4克(6.14毫摩尔)的苄基三乙基氯化铵在750毫升的水/THF(2∶1)中的强烈搅拌溶液，保持反应温度低于30℃。在室温进一步搅拌溶液1h。添加水(2000毫升)，然后过滤混合物。剩余固体溶解于乙酸乙酯，该溶液用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥和浓缩。残余物与石油醚搅拌。获得21.18克(理论值的71％)的标题化合物，为白色固体。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.87min；MS(EIpos)：m/z＝162[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.98(s，3H)，7.53(d，1H)，7.80(s，1H)，7.81(d，1H)，10.37(s，1H)。

实施例11A

4-甲酰基-3-羟基苯基氰

100毫升的在二氯甲烷(1M，100毫摩尔)中的三溴化硼溶液在-78℃在氩保护气氛下滴加到8克(49.64毫摩尔)的4-甲酰基-3-甲氧基苯基氰在80毫升的无水二氯甲烷的溶液中。在室温搅拌反应混合物直到进料物已经完全反应(约5天)。反应溶液然后在0℃用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离各相且有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化。获得4.5克(理论值的61％)的标题化合物，为黄色固体。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.38min；[M-H]^-＝146

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.38(d，1H)，7.38(s，1H)，7.77(d，1H)，10.33(s，1H)，11.38(s，1H)。

实施例12A

三氟甲烷磺酸5-氰基-2-甲酰基苯基酯

2.4毫升(14.27毫摩尔)的三氟甲烷磺酸酐在0℃在氩保护气氛下滴加到2克(13.59毫摩尔)的4-甲酰基-3-羟基苯基氰和2.5毫升(14.27毫摩尔)的N，N-二异丙基乙胺在37毫升的无水二氯甲烷中的溶液中。在室温搅拌反应混合物1小时，然后用70毫升的二氯甲烷稀释和依次用1M盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机溶液通过硫酸镁干燥和浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶1)纯化。获得2.36克(理论值的62％)的标题化合物，为白色固体。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.34min；[M+H]⁺＝280

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.27(m，2H)，8.33(s，1H)，10.13(s，1H)。

实施例13A

4-甲酰基-3-乙基苯基氰

125毫克(0.18毫摩尔)的双(三苯膦)氯化钯(II)在氩保护气氛下被添加到1克(3.58毫摩尔)的三氟甲烷磺酸5-氰基-2-甲酰基苯基酯和1.15毫升(3.94毫摩尔)的三正丁基乙烯基锡烷在6毫升的无水和脱气的DMF中的溶液。反应混合物然后在80℃搅拌90分钟。随后，添加100毫升的10％浓度氟化钾溶液，在室温搅拌该混合物1小时。悬浮液每次用20毫升的乙酸乙酯提取三次，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机溶液通过硫酸镁干燥和浓缩。残余物(0.6g)在接下来的阶段使用而无需进一步纯化。

GC-MS(方法5)：R_t＝5.02min；[M]⁺＝157

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝5.62(d，1H)，6.05(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.00(d，1H)，8.24(s，1H)，10.32(s，1H)。

实施例14A

3-乙基-4-甲酰基苯基氰

1.3克(8.27毫摩尔)的4-甲酰基-3-乙基苯基氰在35毫升的乙醇中的溶液与880毫克的10％披钯碳混合且在氢气氛下强烈搅拌2h。悬浮液通过硅藻土层过滤，残余物用乙醇洗涤，和浓缩滤液。残余物(890毫克)在后续阶段使用而无需进一步纯化。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.2(t，1H)，3.07(q，2H)，7.88(d，1H)，7.90(s，1H)，7.97(d，1H)，10.32(s，1H)。

实施例15A

4-氰基-2-氟苯甲酸甲基酯

13.20克(79.9毫摩尔)的4-氰基-2-氟苯甲酸溶解于300毫升的丙酮。然后依次添加22.10克(159.9毫摩尔)的碳酸钾和9.08毫升(95.9毫摩尔)的硫酸二甲酯。在回流温度搅拌该混合物20h。反应混合物然后与300毫升的水混合且在旋转蒸发器中除去丙酮。用二氯甲烷进行若干次提取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥。然后在真空中除去溶剂。剩余固体被进一步使用而无需进一步纯化。获得16.1克(理论值的84％)的为无色固体的标题化合物。

GC-MS(方法5)：R_t＝6.23min；[M]⁺(EIpos)：m/z＝179

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.90(s，3H)，7.83(dd，1H)，8.01-8.08(m，2H)。

实施例16A

3-氟-4-(羟甲基)苯基氰

16.10克(89.9毫摩尔)的4-氰基-2-氟苯甲酸甲基酯溶解于150毫升的甲醇中。然后分份添加3.40克(89.9毫摩尔)的硼氢化钠。在反应发生(DC检查)之后，用稀盐酸调节混合物到pH 3，用二氯甲烷提取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤和用硫酸镁干燥。然后在真空中除去溶剂，和残余物通过柱色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯15∶1→3∶7)纯化。获得3.70克(理论值的27.2％)的标题化合物。

GC-MS(方法5)：R_t＝6.51min；[M]⁺(EIpos)：m/z＝151

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝4.61(s，2H)，5.53(s，1H)，7.61-7.74(m，2H)，7.79(dd，1H)。

实施例17A

3-氟-4-甲酰基苯基氰

1.00克(6.62毫摩尔)的3-氟-4-(羟甲基)苯基氰溶解于50毫升的二氯甲烷中，和添加9.20克(105.9毫摩尔)的锰(IV)氧化物。在室温搅拌该混合物过夜然后经短的硅藻土柱过滤。溶剂在减压下被蒸馏出，残余物通过柱色谱法(硅胶，流动相：二氯甲烷)纯化。获得120毫克(理论值的12.1％)的标题化合物。

GC-MS(方法5)：R_t＝5.11min；[M]⁺(EIpos)：m/z＝149

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.89(d，1H)，8.00(t，1H)，8.11(d，1H)，10.24(d，1H)。

实施例18A

3-氯-4-甲酰基苯基氰

25.0克(164.91毫摩尔)的3-氯-4-甲基苯基氰溶解于150毫升的DMF，且添加25.55克(214.39毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇。在140℃油浴中搅拌该混合物20h然后在180℃搅拌4小时。在旋转蒸发器中除去挥发性组分，剩余残余物直接进一步反应。

这样获得粗制的3-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙烯基]苯基氰被吸收在500毫升的THF/水(1∶1)中，添加77.6克(362.9毫摩尔)的高碘酸钠。在室温搅拌该混合物18h，然后过滤除去已经析出的沉淀物。该滤液与饱和碳酸氢钠溶液混合和用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，和在旋转蒸发器中除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)纯化粗产物。获得3.0克(理论值的15％)的标题化合物。

GC-MS(方法5)：R_t＝6.64min；[M]⁺(EIpos)：m/z＝165

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.97-8.03(m，2H)，8.27(s，1H)，10.34(d，1H)。

实施例19A

4-甲酰基-1-萘甲腈

2.50克(14.95毫摩尔)的4-甲基-1-萘甲腈溶解于40毫升的四氯甲烷和添加3.19克(17.94毫摩尔)的N-溴代琥珀酰亚胺和245毫克(1.50毫摩尔)的2，2’-偶氮双-2-甲基丙腈。在回流温度搅拌该混合物过夜。冷却后，产物滤出。获得2.75克(理论值的74.7％)的4-(溴甲基)-1-萘甲腈，纯度90％，且其在无需进一步纯化的情况下进行反应。

这样获得的2.75克(11.17毫摩尔)的溴化物溶解于60毫升的乙腈，添加2克分子筛

然后添加1.44克(12.29毫摩尔)的N-甲基吗啉N-氧化物，和在室温搅拌该混合物过夜。混合物然后经硅胶过滤和浓缩滤液。残余物在Biotage料筒(40M)(洗脱液：异己烷/乙酸乙酯3∶1)上纯化。合并产物级分，在旋转蒸发器中除去溶剂，残余物然后与乙醚搅拌，其中产生结晶。产物用少量乙醚洗涤和在高真空下干燥。获得254毫克(理论值的12.6％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.27min；[M+H]⁺(EIpos)：m/z＝182

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.79-7.87(m，2H)，8.05(d，1H)，8.09(d，1H)，8.37(m，1H)，9.27(m，1H)，10.51(s，1H)。

实施例20A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

14.63克(90.81毫摩尔)的来自实施例10A的化合物，10.00克(90.81毫摩尔)的4-氨基吡啶-2(1H)-酮[Searls，T.，McLaughlin，L.W.，Tetrahedron 55，11985-11996(1999)]和15.65克(90.81毫摩尔)的3-氧代丁酸2-氰乙基酯[Yamamoto，T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16， 798-802(2006)]溶解于300毫升的异丙醇且在回流温度在氩气下搅拌3天。混合物然后浓缩和随后通过柱色谱法(硅胶；流动相：最初乙酸乙酯然后二氯甲烷/甲醇10∶1)纯化。浓缩所得的产物级分，然后将其吸收于少量乙酸乙酯中。滤出沉淀物产物和在40℃在真空中干燥过夜。获得10.11克(理论值的27％)的标题化合物。

LC-MS(方法6)：R_t＝1.83min；MS(EIpos)：m/z＝391[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.27(s，3H)，2.79(m，2H)，3.75(s，3H)，3.96-4.14(m，2H)，5.19(s，1H)，5.87(d，1H)，7.10(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.30-7.35(m，2H)，9.30(s，1H)，10.83(s，1H)。

实施例21A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

10.00克(25.62毫摩尔)来自实施例20A的化合物悬浮于250毫升的原甲酸三乙酯且被加热到130℃。然后，在总共8小时期间，每小时添加15滴浓硫酸至反应混合物。其然后在相同温度搅拌过夜。冷却后，旋转蒸发器中除去过量原酸酯，和通过柱色谱法(硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化粗产物。获得7.20克(理论值的65％)的标题化合物。

LC-MS(方法6)：R_t＝2.82min；MS(EIpos)：m/z＝419[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.12(t，3H)，2.33(s，3H)，2.77(m，2H)，3.78(s，3H)，3.99-4.13(m，4H)，5.37(s，1H)，6.48(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.73(d，1H)，9.53(s，1H)。

实施例22A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸

7.20克(17.21毫摩尔)的来自实施例21A的化合物溶解于200毫升的1，2-二甲氧基乙烷/水(3∶1 v/v)，与34.42毫升(34.42毫摩尔)的1N氢氧化钠水溶液混合和在室温搅拌过夜。混合物然后与100毫升的乙醚和100毫升的水混合，有机相被分离，和含水相用1N盐酸调节到pH 4-5。所得的悬浮液搅拌1h，然后沉淀物固体被过滤除去。沉淀物用水和少量乙醚洗涤。在真空中在40℃干燥产生3.57克(理论值的57％)的标题化合物。

LC-MS(方法7)：R_t＝2.32min；MS(EIpos)：m/z＝366[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.12(t，3H)，2.28(s，3H)，3.74(s，3H)，4.07(m，2H)，5.33(s，1H)，6.44(d，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.32(s，1H)，7.70(d，1H)，9.25(s，1H)，11.34(s，1H)。

实施例23A

4-[5-乙氧基-3-(1H-咪唑-1-基羰基)-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-4-基]-3-甲氧基苯基氰

1.20克(3.28毫摩尔)来自实施例22A的化合物被引入25毫升的乙酸乙酯，添加0.666克(4.11毫摩尔)的1，1’-羰二咪唑之后，在室温搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，这样获得的粗产物用于进一步反应而无需提纯。

MS(EIpos)：m/z＝416[M+H]⁺。

实施例24A

2-(4-氰基-2-甲氧苯亚甲基)-3-氧代丁酸2-氰乙基酯

3.00克(18.62毫摩尔)来自实施例10A的化合物，3.18克(20.48毫摩尔)的3-氧代丁酸2-氰乙基酯[Yamamoto，T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16，798-802(2006)]，213微升(3.72毫摩尔)的乙酸和368微升(3.72毫摩尔)的哌啶溶解于50毫升的无水的二氯甲烷和在回流条件下与水分离器(Wasserabscheider)搅拌过夜。然后在旋转蒸发器中除去挥发性的组分，和残余物通过柱色谱法(硅胶；流动相：梯度环己烷/乙酸乙酯7∶3→1∶1)纯化。2.77克(理论值的48％)的标题化合物作为E/Z异构体混合物获得。

LC-MS(方法7)：R_t＝2.89和3.00min；MS(EIpos)：m/z＝299[M+H]⁺。

实施例25A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2，7-二甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

1.49克(5.00毫摩尔)来自实施例24A的化合物被引入30毫升的2-丙醇，与620毫克(5.00毫摩尔)的4-氨基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮混合[Bisagni，E.，Hung，N.C.，Synthesis，765-766(1984)]然后在回流温度搅拌过夜。冷却后，过滤沉淀物，用乙醚洗涤和在高真空下干燥。获得1.53克(理论值的76％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.73min；MS(EIpos)：m/z＝405[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.78(m，2H)，3.74(s，3H)，3.96-4.13(m，2H)，5.14(s，1H)，5.64(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.28-7.33(m，2H)，9.22(s，1H)，10.82(s，1H)。

实施例26A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，7-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

1.52克(3.76毫摩尔)来自实施例25A的化合物悬浮于40毫升的原甲酸三乙酯中和将该混合物加热到130℃。然后，在总共8小时期间，每小时添加10滴浓硫酸至反应混合物。其然后在相同温度搅拌过夜。冷却后，旋转蒸发器中除去过量原酸酯，和通过柱色谱法(硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化粗产物。合并产物级分，除去溶剂，残余物吸收于少量甲醇。结晶产物滤出。在高真空下干燥获得1.09克(理论值的67％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.23min；MS(EIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.11(t，3H)，2.20(s，3H)，2.32(s，3H)，2.76(m，2H)，3.78(s，3H)，3.97-4.12(m，4H)，5.32(s，1H)，6.30(s，1H)，7.24(d，1H)，7.27-7.32(m，2H)，9.43(s，1H)。

实施例27A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，7-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸

642毫克(2.52毫摩尔)来自实施例26A的化合物溶解于40毫升的 1，2-二甲氧基乙烷/水(3∶1v/v)，与5.04毫升(5.04毫摩尔)的1N氢氧化钠水溶液混合和在室温搅拌过夜。混合物然后与30毫升的乙醚和30毫升的水混合，有机相被分离，和含水相用1N盐酸调节到pH 4-5。搅拌所得的悬浮液1小时，沉淀物固体然后被过滤除去。沉淀物用水和少量乙醚洗涤。在40℃在真空中干燥产生642毫克(理论值的67％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.87min；MS(EIpos)：m/z＝380[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.11(t，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，3.74(s，3H)，4.05(m，2H)，5.28(s，1H)，6.27(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.31(s，1H)，9.17(s，1H)，11.31(s，1H)。

实施例28A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2，8-二甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氢-1，6-萘啶-3-羧酸2-氰乙基酯

2.69克(9.00毫摩尔)来自实施例24A的化合物被引入45毫升的2-丙醇，与1.17克(9.00毫摩尔)的4-氨基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮混合[Bisagni，E.，Hung，N.C.，Synthesis，765-766(1984)]然后在回流温度搅拌过夜。冷却后，过滤沉淀物，用乙醚洗涤和在高真空下干燥。获得2.22克(理论值的61％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.75mm；MS(EIpos)：m/z＝405[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.03(s，3H)，2.35(s，3H)，2.80(m，2H)，3.74(s，3H)，4.04(m，1H)，4.11(m，1H)，5.20(s，1H)，6.95(s，1H)，7.23(dd， 1H)，7.28-7.33(m，2H)，8.18(s，1H)，10.76(s，1H)。

实施例29A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

2.22克(5.44毫摩尔)的来自实施例28A的化合物悬浮于100毫升的原甲酸三乙酯和被加热到130℃。然后，在总共8小时期间，每小时添加10滴浓硫酸至反应混合物。其然后在相同温度搅拌过夜。冷却后，过量原酸酯在旋转蒸发器中除去，和粗产物通过柱色谱法(硅胶；流动相：最初二氯甲烷然后异己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。合并产物级分，除去溶剂，和残余物从乙酸乙酯/乙醚结晶。过滤沉淀物和在高真空下干燥。获得1.80克(理论值的77％)的标题化合物。

LC-MS(方法6)：R_t＝3.02min；MS(EIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.11(t，3H)，2.16(s，3H)，2.42(s，3H)，2.78(m，2H)，3.77(s，3H)，4.01-4.13(m，4H)，5.37(s，1H)，7.25(d，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.60(s，1H)，8.35(s，1H)。

实施例30A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸

1.75克(4.05毫摩尔)来自实施例29A的化合物溶解于60毫升的1，2-二甲氧基乙烷/水(2∶1v/v)，添加8.09毫升(8.09毫摩尔)的1N氢氧化钠水溶液，和在室温搅拌该混合物1小时。然后添加30毫升的乙醚到该混合物，和含水相用6N盐酸酸化。过滤所得的沉淀物和用水和少量乙醚洗涤。在真空干燥箱中在40℃干燥产生1.47克(理论值的96％)的标题化合物。

LC-MS(方法7)：R_t＝2.50min；MS(EIpos)：m/z＝380[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.14(t，3H)，2.14(s，3H)，2.37(s，3H)，3.73(s，3H)，4.04(m，2H)，5.33(s，1H)，7.26(m，2H)，7.32(s，1H)，7.57(s，1H)，8.16(s，1H)，11.43(br.s，1H)。

实施例31A

2-甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-5-氧代-1，4，5，6-四氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

3.00克(15.94毫摩尔)来自实施例5A的化合物，1.75克(15.94毫摩尔)的4-氨基吡啶-2(1H)-酮[Searls，T.，McLaughlin，L.W.，Tetrahedron 55，11985-11996(1999)]和2.47克(15.94毫摩尔)的3-氧代丁酸2-氰乙基酯[Yamamoto，T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16，798-802(2006)]溶解于60毫升的乙醇和在回流温度在氩气下搅拌过夜。然后滤出沉淀物产物，用乙醇和乙醚洗涤和在高真空下干燥。以米色晶体形式获得2.30克(理论值的35％)的标题化合物。

LC-MS(方法7)：R_t＝1.59min；MS(EIpos)：m/z＝418[M+H]⁺。

实施例32A

5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

2.20克(5.27毫摩尔)来自实施例31A的化合物悬浮于80毫升的原甲酸三乙酯和该混合物被加热到130℃。然后，在总共8小时期间，每小时添加5滴浓硫酸至反应混合物。其然后在相同温度搅拌过夜。冷却后，过量原酸酯在旋转蒸发器中除去，和粗产物通过柱色谱法(硅胶；流动相：最初二氯甲烷，然后乙酸乙酯，最后乙酸乙酯/甲醇20∶1)纯化。产物级分浓缩至约5毫升的体积。滤出沉淀物产物，在用乙酸乙酯和乙醚洗涤以后，在高真空下干燥。获得棕色晶体形式的282毫克(理论值的12％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.96min；MS(EIpos)：m/z＝446[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.01(t，3H)，2.38(s，6H)，2.74(m，2H)，3.96-4.13(m，4H)，5.54(s，1H)，6.19(s，1H)，6.53(d，1H)，7.31(t，1H)，7.67 (dd，1H)，7.76(d，1H)，7.80(dd，1H)，9.69(s，1H)。

实施例33A

5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸

270毫克(0.61毫摩尔)来自实施例32A的化合物溶解于15毫升的1，2-二甲氧基乙烷/水(2∶1v/v)，添加1.21毫升(1.21毫摩尔)的1N氢氧化钠水溶液，和在室温搅拌该混合物1h。然后添加30毫升的乙醚到反应混合物。含水相被分离且用1N盐酸酸化。过滤所得的沉淀物和用水和少量乙醚洗涤。在真空中在40℃干燥产生167毫克(理论值的70％)的标题化合物。

LC-MS(方法7)：R_t＝2.01min；MS(EIpos)：m/z＝393[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.02(t，3H)，2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，3.97(m，1H)，4.08(m，1H)，5.52(s，1H)，6.18(s，1H)，6.50(d，1H)，7.31(t，1H)，7.60(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.79(dd，1H)，9.42(s，1H)，11.45(br.s，1H)。

实施例34A

4-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

10.00克(31.17毫摩尔)来自实施例6A的化合物和6.41克(31.17毫摩尔)的3-氧代丁酸2-氰乙基酯[Yamamoto，T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16，798-802(2006)]被引入100毫升的2-丙醇，在添加4.09克(37.17毫摩尔)的4-氨基吡啶-2(1H)-酮[Searls，T.，McLaughlin，L.W.，Tetrahedron 55，11985-11996(1999)]以后，在回流温度搅拌三天。冷却后，在减压下除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇10∶1)纯化粗产物。获得7.38克(理论值的36％)的标题化合物。

LC-MS(方法6)：R_t＝2.84min；MS(EIpos)：m/z＝499[M+H]⁺。

实施例35A

4-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

7.30克(13.19毫摩尔)来自实施例34A的化合物悬浮于150毫升的原甲酸三乙酯和被加热到130℃。然后，在总共7小时期间，每小时添加15滴浓硫酸至反应混合物。其然后在相同温度搅拌过夜。冷却后，旋转蒸发器中除去过量原酸酯，和通过柱色谱法(硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化粗产物。获得4.59克(理论值的64％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.74min；MS(EIpos)：m/z＝527[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.17(t，3H)，2.33(s，3H)，2.81(m，2H)，3.99-4.21(m，4H)，5.29(s，1H)，6.50(d，1H)，7.31(t，1H)，7.37(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.78(d，1H)，9.63(s，1H)。

实施例36A

4-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

4.59克(8.72毫摩尔)来自实施例35A的化合物，758毫克(6.45毫摩尔)的氰化锌和504毫克(0.436毫摩尔)的四(三苯膦)钯(0)溶解于40毫升的DMF，然后分成三个批次，以单一模式微波(Emrys Opzimizer)在220℃加热5分钟。然后再组合各批次，在旋转蒸发器中除去溶剂。粗产物吸收于乙酸乙酯并通过硅藻土过滤。有机相用水(2x)和用饱和氯化钠溶液洗涤。在通过蒸馏去除溶剂以后，粗产物通过柱色谱法(硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3→1∶1)纯化。获得1.40克(理论值的31％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.48min；MS(EIpos)：m/z＝473[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMS0-d₆)：δ＝1.10(t，3H)，2.34(s，3H)，2.80(m，2H)，4.00-4.21(m，4H)，5.36(s，1H)，6.51(d，1H)，7.60(d，1H)，7.66-7.74(2H)，7.79(d，1H)，9.70(s，1H)。

实施例37A

4-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸

1400毫克(2.96毫摩尔)来自实施例36A的化合物溶解于35毫升的1，2-二甲氧基乙烷/水(2.5∶1v/v)，添加5.93毫升(5.93毫摩尔)的1N氢氧化钠水溶液，和在室温搅拌该混合物2小时。反应混合物然后与50毫升的乙醚和50毫升的水混合。含水相被分离并用1N盐酸调节到pH值4-5。所得的悬浮液然后搅拌1小时。过滤所得的沉淀物和用水和少量乙醚洗涤。在真空中干燥产生850毫克(理论值的68％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.19min；MS(EIpos)：m/z＝420[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.11(t，3H)，2.31(s，3H)，4.06(m，1H)，4.13(m，1H)，5.37(s，1H)，6.49(d，1H)，7.51(d，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.76(d，1H)，9.42(s，1H)，11.62(s，1H)。

实施例38A

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸

标题化合物可以获自化学计量量的4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氰(实施例10A)，4-氨基吡啶-2(1H)-酮[Searls，T.，McLaughlin，L.W.，Tetrahedron 55，11985-11996(1999)]和4，4，4-三氟-3-氧代丁酸烯丙基酯[Moseley，J.D.，Tetrahedron Lett.46，3179-3181(2005)]。这首先需要在乙醇中在回流温度在不添加添加剂的情况下进行二氢吡啶合成过夜。最初产生的中间体4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，6-萘啶-3-甲酸烯丙基酯然后可以在基于文献的方法中用乙酸脱水[参考Moseley，J.D.，Tetrahedron Lett.46，3179-3181(2005)]。随后，4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸烯丙基酯可以和合成实施例29A类似的方法通过与原甲酸三乙酯反应获得最终使用Wilkinson′s催化剂[三(三苯膦)氯化铑(I)]在乙酸中的烯丙酯裂解提供标题化合物[参考Moseley，J.D.，TetrahedronLett.46，3179-3181(2005)]。

LC-MS(方法7)：R_t＝2.98min；MS(EIpos)：m/z＝420[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.09(t，3H)，3.77(s，3H)，3.98-4.16(m，2H)，5.37(s，1H)，6.73(d，1H)，7.19(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.78(d，1H)，9.62(s，1H)。

实施例39A

2，8-二甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-5-氧代-1，4，5，6-四氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

1.50克(7.97毫摩尔)来自实施例5A的化合物，1.86克(9.57毫摩尔)的3-氧代丁酸2-氰乙基酯[Yamamoto，T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett. 16，798-802(2006)]，91微升(1.59毫摩尔)的乙酸和158微升(1.59毫摩尔)的哌啶溶解于30毫升的无水二氯甲烷和在回流条件下与水分离器搅拌过夜。混合物然后用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，和挥发性组分在旋转蒸发器中除去。这样获得的2.91克(大约7.33毫摩尔)的(2Z)-2-[(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)亚甲基(methylidene)]-3-氧代丁酸2-氰乙基酯粗产物与0.990克(9.00毫摩尔)的4-氨基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮混合[Bisagni，E.，Hung，N.C.，Synthesis，765-766(1984)]，吸收于40毫升的2-丙醇和在回流温度搅拌过夜。冷却后，过滤所得的沉淀物和用少量乙醚洗涤。在高真空下干燥产生1.20克(理论值的38％)的标题化合物。

LC-MS(方法8)：R_t＝1.00min；MS(EIpos)：m/z＝432[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.06(s，3H)，2.34(s，3H)，2.44(s，3H)，2.77(m，2H)，3.98-4.14(m，2H)，5.76(s，1H)，6.15(s，1H)，6.98(s，1H)，7.28(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.78(dd，1H)，8.29(s，1H)，10.78(br.s，1H)。

实施例40A

5-乙氧基-2，8-二甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯

1.20克(2.78毫摩尔)来自实施例39A的化合物和9.25毫升(55.6毫摩尔)的原甲酸三乙酯吸收于30毫升的无水DMF中和该混合物被加热到130℃，和添加5滴浓硫酸。2小时之后，HPLC检查显示转化完成。冷却后，挥发性的组分在旋转蒸发器中除去，和粗产物通过MPLC(Biotage料筒40M，洗脱液：异己烷/乙酸乙酯1∶2)纯化。获得640毫克(理论值的50％)的标题化合物。

LC-MS(方法9)：R_t＝0.99min；MS(EIpos)：m/z＝460[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.01(t，3H)，2.19(s，3H)，2.38(s，3H)，2.48(s，3H)，2.75(m，2H)，3.93-4.14(m，4H)，5.55(s，1H)，6.18(s，1H)，7.30(t，1H)，7.63(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.79(dd，1H)，8.49(s，1H)。

实施例41A

5-乙氧基-2，8-二甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酸

640毫克(1.39毫摩尔)来自实施例40A的化合物溶解于30毫升的1，2-二甲氧基乙烷/水(2∶1v/v)中，与2.76毫升(2.76毫摩尔)的1N氢氧化钠水溶液混合和在室温搅拌30分钟。反应混合物然后与20毫升的乙醚混合。含水相被分离，用1N盐酸调节到pH值4-5和用乙酸乙酯提取三次。合并有机相和用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中除去挥发性的组分。在真空中干燥产生335毫克(理论值的56％)的标题化合物，纯度94％(LC-MS)。

LC-MS(方法8)：R_t＝1.21min；MS(EIpos)：m/z＝407[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.01(t，3H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，3.90-4.10(m，2H)，5.54(s，1H)，6.18(s，1H)，7.31(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.78(dd，1H)，8.25(s，1H)，11.52(br.s，1H)。

工作实施例：

实施例1

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

100毫克(大约0.24毫摩尔)来自实施例23A的化合物被引入3毫升的DMF。然后添加2.94毫克(0.024毫摩尔)的4-N，N-二甲基氨基吡啶和340微升的氨(28％重量水溶液，2.41毫摩尔)，和混合物在100℃加热3h。冷却后，粗产物直接由制备HPLC提纯(洗脱液：乙腈/水，含0.1％甲酸，梯度20∶80→95∶5)。获得32毫克(理论值的37％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.57min；MS(EIpos)：m/z＝365[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.07(t，3H)，2.13(s，3H)，3.83(s，3H)，4.04(m，2H)，5.36(s，1H)，6.42(d，1H)，6.66(br.s，2H)，7.18(d，1H)，7.29 (dd，1H)，7.38(d，1H)，7.67(d，1H)，8.80(s，1H)。

实施例2

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，7-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

640毫克(1.69毫摩尔)来自实施例27A的化合物被引入30毫升的乙酸乙酯，添加342毫克(2.11毫摩尔)的1，1’-羰二咪唑之后，在室温搅拌过夜。DC检查(硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1或二氯甲烷/甲醇9∶1)显示完全转化。在旋转蒸发器中除去挥发性组分，残余物吸收于20毫升的DMF。然后添加2.36毫升的氨(28％重量水溶液，16.87毫摩尔)，和反应混合物在50℃加热8h。溶剂在减压下被蒸馏出，和残余物由制备HPLC(洗脱液：乙腈/水与0.1％甲酸，梯度20∶80→95∶5)纯化。获得368毫克(理论值的58％)的标题化合物。

LC-MS(方法7)：R_t＝1.91min；MS(EIpos)：m/z＝379[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.05(t，3H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，3.84(s，3H)，4.02(q，2H)，5.32(s，1H)，6.25(s，1H)，6.62(br.s，2H)，7.16(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.37(d，1H)，8.71(s，1H)。

实施例3

ent-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，7-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酰胺[(-)-对映体和(+)-对映体]

来自实施例2的外消旋体可以通过手性相HPLC在制备规模上分离成为它的对映体[柱：Chiralpak IA，250mm×20mm；洗脱液：甲基叔丁基醚/甲醇85∶15(v/v)；流速：15毫升/分钟；温度：30℃；UV探测：220nm]。

(-)-对映体：

HPLC：R_t＝5.28分钟，ee＞98％[柱：Chiralpak IA，250mm×4.6mm；洗脱液：甲基叔丁基醚/甲醇80∶20(v/v)；流速：1毫升/分钟；温度：25℃；UV探测：220nm]；

比旋光(氯仿，589nm，19.8℃，c＝0.50500克/100毫升)：-239.3°。

单晶X-射线结构分析显示在针对该对映体的C^*原子处的S构型。

(+)-对映体：

HPLC：R_t＝4.50分钟，ee＞99％[柱：Chiralpak IA，250mm×4.6mm；洗脱液：甲基叔丁基醚/甲醇80∶20(v/v)；流速：1毫升/分钟；温度：25℃；UV探测：220nm]；

比旋光(氯仿，589nm，20℃，c＝0.51000克/100毫升)：+222.7°。

实施例4

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

1.46克(3.84毫摩尔)来自实施例30A的化合物被引入50毫升的乙酸乙酯和，添加777毫克(4.79毫摩尔)的1，1’-羰二咪唑之后，在室温搅拌过夜。DC检查(硅胶；流动相：乙酸乙酯)显示完全转化。在旋转蒸发器中除去挥发性组分，残余物吸收于20毫升的DMF。然后添加10.74毫升的氨(28％重量水溶液，76.8毫摩尔)，和反应混合物在100℃加热30分钟。溶剂在减压下被蒸馏出，和残余物由制备HPLC(洗脱液：乙腈/水，含0.1％甲酸，梯度20∶80→95∶5)纯化。产物级分浓缩以后的残余物溶解于40毫升的二氯甲烷/甲醇(1∶1v/v)和与100毫升的乙酸乙酯混合。溶剂浓缩到约20毫升的体积，于是产物结晶。过滤出沉淀物和用少量乙醚洗涤。在40℃在真空干燥箱中干燥产生1.40克(理论值的96％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.64min；MS(EIpos)：m/z＝379[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.05(t，3H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，3.82(s，3H)，3.99-4.07(m，2H)，5.37(s，1H)，6.60-6.84(m，2H)，7.14(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.55(s，1H)，7.69(s，1H)。

实施例5

反式(ent)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺[(-)-对映体和(+)-对映体]

来自实施例4的外消旋体可以通过手性相HPLC以制备规模分离成为它的对映体[柱：680mm×40mm；硅胶相基于手性选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺；洗脱液：乙酸乙酯；温度：24℃；流速：80毫升/分钟；UV探测：260nm]。

(-)-对映体：

HPLC：R_t＝2.48分钟，ee＝99.6％[柱：250mm×4.6mm；硅胶相基于手性选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺；洗脱液：乙酸乙酯；温度：24℃；流速：2毫升/分钟；UV探测：260nm]；

比旋光(氯仿，589nm，19.7℃，c＝0.38600克/100毫升)：-148.8°。

(+)-对映体：

HPLC：R_t＝4.04分钟，ee＝99.3％[柱：250mm×4.6mm；硅胶相基于手性选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺；洗脱液：乙酸乙酯；温度：24℃；流速：2毫升/分钟；UV探测：260nm]；

比旋光(氯仿，589nm，19.8℃，c＝0.36300克/100毫升)：+153.0°。

实施例6

5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

155毫克(0.395毫摩尔)来自实施例31A的化合物被引入10毫升的THF，添加80.1毫克(0.494毫摩尔)的1，1’-羰二咪唑之后，在室温搅拌过夜。DC检查(硅胶；流动相：乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇9∶1)显示完全转化。在旋转蒸发器中除去挥发性组分，残余物吸收于3毫升的DMF。然后添加553毫克的氨(28％重量水溶液，3.95毫摩尔)，和反应混合物在100℃加热10分钟。在减压下除去溶剂，残余物由制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水，含0.1％甲酸，梯度20∶80→95∶5)。获得30毫克(理论值的19％)的标题化合物。

LC-MS(方法6)：R_t＝1.17min；MS(EIpos)：m/z＝392[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝0.96(t，3H)，2.09(s，3H)，2.36(s，3H)，3.94(m，1H)，4.03(m，1H)，5.59(s，1H)，6.19(s，1H)，6.42(d，1H)，6.66(br.s，1H)，7.00(br.s，1H)，7.31(t，1H)，7.53(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.83(s，1H)。

实施例7

4-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

200毫克(0.477毫摩尔)来自实施例37A的化合物被引入5毫升的乙酸乙酯，添加96.7毫克(0.596毫摩尔)的1，1’-羰二咪唑之后，在室温搅拌过夜(DC检查：反应不充分)。然后添加1毫升的DMF，在室温再搅拌该混合物一晚上(DC检查：完全转化)。在旋转蒸发器中除去挥发性组分，残余物吸收于4毫升的DMF。然后添加663微升的氨(28％重量水溶液，4.77毫摩尔)，和反应混合物在100℃在密闭容器中加热过夜。冷却后，在减压下除去溶剂，残余物由制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水，含0.1％甲酸，梯度20∶80→95∶5)。获得140毫克(理论值的70％)的标题化合物。

LC-MS(方法6)：R_t＝2.26min；MS(EIpos)：m/z＝419[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.04(t，3H)，2.04(s，3H)，4.06(m，2H)，5.42(s，1H)，6.41(d，1H)，6.80(br.s，1H)，6.97(br.s，1H)，7.45(d，1H)，7.68-7.74(m，3H)，8.82(d，1H)。

实施例8

4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

180毫克(0.429毫摩尔)来自实施例38A的化合物被引入5毫升的乙酸乙酯，添加87.0毫克(0.537毫摩尔)的1，1’-羰二咪唑之后，在室温搅拌两小时。DC检查确定完全转化。在旋转蒸发器中除去挥发性组分，残余物吸收于4毫升的DMF。然后添加597微升的氨(28％重量水溶液，4.29毫摩尔)，反应混合物在100℃在密闭容器中加热3小时。冷却后，在减压下除去溶剂，残余物由制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水，含0.1％甲酸，梯度20∶80→95∶5)。获得10毫克(理论值的5％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.85min；MS(EIpos)：m/z＝419[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.03(t，3H)，3.79(s，3H)，3.96-4.11(m，2H)，5.37(s，1H)，6.62(d，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.73(d，1H)，9.18(s，1H)。

实施例9

5-乙氧基-2，8-二甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

335.0毫克(0.824毫摩尔)来自实施例41A的化合物被引入10毫升的乙酸乙酯，添加167.1毫克(0.537毫摩尔)的1，1’-羰二咪唑。悬浮液然后在室温搅拌过夜。因为没有产生透明溶液，添加2毫升的DMF和在室温再搅拌该混合物两小时。然后DC检查确定完成转化。在旋转蒸发器中除去挥发性组分，残余物吸收于4毫升的DMF。然后添加2.293毫升的氨(28％重量水溶液，16.5毫摩尔)和10.1毫克的4-N，N-二甲基氨基吡啶。反应混合物在100℃在密闭容器中加热三十分钟。冷却后，在减压下除去溶剂，残余物由制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水，含0.1％甲酸，梯度20∶80→95∶5)。浓缩产物级分，残余物吸收于少量二氯甲烷，添加二异丙醚直到该溶液混浊。沉淀物固体被分离和在真空中干燥。获得207毫克(理论值的59％)的标题化合物。

LC-MS(方法9)：R_t＝0.67min；MS(EIpos)：m/z＝406[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝0.94(t，3H)，2.13(s，3H)，2.14(s，3H)，2.34(s，3H)，3.90(m，1H)，4.00(m，1H)，5.58(s，1H)，6.18(s，1H)，6.70(br.s，1H)，7.06(br.s，1H)，7.30(t，1H)，7.50(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.71(s，1H)，7.78(dd，1H)。

B.评定药理学活性

缩写：

DMEM 达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基

DNA 脱氧核糖核酸

FCS 胎牛血清

HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸

PCR 聚合酶链式反应

Tris 三(羟甲基)甲胺

本发明的化合物的有利药理学性能可以显示于以下试验：

1.细胞体外试验测定相比于其它甾类激素受体的抑制MR活性和MR选择性

鉴定人类盐皮质激素受体(MR)的拮抗剂，和在重组体细胞系的帮助下量化本文中所述的化合物的活性。细胞最初衍生自仓鼠卵巢上皮细胞(Chinese Hamster Ovary，CHO K1，ATCC：American Type CultureCollection，VA 20108，USA)。

已完备(etabliert)的嵌合体体系，其中人类甾类激素受体的配体结合域融合至酵母转录因子GAL4的DNA结合域，用于该CHO K1细胞系。这样产生的GAL4-甾类激素受体嵌合体在CHO细胞中通过报道子构造体被共转染且稳定地表达。

克隆：

为了产生GAL4-甾类激素受体嵌合体，来自载体pFC2-dbd(来自Stratagene)的GAL4 DNA结合域(氨基酸1-147)通过盐皮质激素受体(MR，氨基酸734-985)，糖皮质激素受体(GR，氨基酸443-777)，孕激素受体(PR，氨基酸680-933)和雄激素受体(AR，氨基酸667-919)的PCR-扩增配体-结合域克隆入载体pIRES2(来自Clontech)。该报道子构造体，其包括胸苷激酶启动子上游的GAL4结合部位的五份拷贝，在分别通过特定的激动剂醛甾酮(MR)，地塞米松(GR)，黄体酮(PR)和二氢睾酮(AR)活化和结合GAL4-甾类激素受体嵌合体之后引起萤火虫-荧光素酶(Photinus pyralis)的表达。

试验程序：

在试验之前一天将MR，GR，PR和AR细胞在96(或384或1536)孔微量滴定板中培养基(Optimem，2.5％ FCS，2mM谷氨酰胺，10mMHEPES)中培养，并且保持在细胞孵育箱(96％湿度，5％v/v二氧化碳，37℃)。试验当天，待测试物质吸收于上述的培养基和加入到该细胞。在添加测试物质之后约10-30分钟，添加各甾类激素受体的针对性激动剂。在进一步的培养时间5至6小时以后，荧光素酶活性借助于摄像机测量。测量的相对发亮单元(随物质浓度而变)产生S形的刺激曲线。借助于GraphPad PRISM计算机程序(3.02版本)计算IC₅₀值。

表A显示代表性的示例性化合物的IC₅₀值(MR)：

表A

实施例编号	MR IC₅₀[nM]
		1	35
4	23
		5 [(-)-对映体]	16

2.体外试验测定L型钙通道的可能结合活性

Wistar大鼠的大脑皮层膜制品充当原材料用于放射性结合试验，其在文献中作为标准试验详细描写[Ehlert，F.J.，Roeske，W.R.，Itoga E.，Yamamura，H.I.，Life Sci.30，2191-2202(1982)；Gould，R.J.，Murphy，K.M.M.，Snyder，S.H.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.79，3656-3660]和用于商业服务供应商的委托研究(Auftragsuntersuchung)(例如MDS Pharma Services)。该结合试验中，测试化合物在DMSO中的稀释系列用膜制剂和氚标记的配体尼群地平(0.1nM)在50mM TrisHCl缓冲液，pH7.7，在25℃典型地培养90分钟，测试化合物的特异性结合通过量化特异性置换的放射性标记的配体来测定。通过非线性回归分析测定IC₅₀值。

对于常规的二氢吡啶类型的钙拮抗剂，例如尼群地平，该L型钙通道结合试验中测定的IC₅₀值是0.3nM，而本文中所述的本发明化合物研究实例的IC₅₀值＞1μM且由此对于L型钙通道所示的亲合性减少了至少3000倍。具有这样的对于L型钙通道的低残留结合亲合性的化合物不再显示明显的通过体内L型钙通道介导的血液动力学效果。

3.检测心血管效果的体内试验：在代谢试验笼中对清醒大鼠的多尿研究

Wistar大鼠(体重250-350g)被保持自由进食(Altromin)和饮用水。在测试开始之前约72小时，动物专门地接收减少盐的进食(氯化钠含量0.02％)(ssniff R/M-H，10mm具有0.02％ Na，S0602-E081，ssniff

GmbH，D-59494 Soest)而不是正常的进食。在测试期间，动物被单独地圈养在适合该重量级的大鼠的代谢试验笼中(来自Tecniplast GermanyGmbH，D-82383 Hohenpeiβenberg)，自由获取盐减少的进食和饮用水约24小时。在测试一开始的时候，待测试物质通过管饲法以0.5毫升/千克体重的体积的合适溶剂给药入胃中。对照动物只接收溶剂。对照和物质测试在相同日子并行进行。对照组和物质剂量组各由3-6个动物组成。在测试期间，动物排泄的尿连续地收集在笼底座上的接收容器中。分别地对于各动物测定每单位时间的尿量，且通过火焰光度法标准方法测量尿中排泄的钠和钾离子的浓度。由测量值计算钠/钾比值作为物质效果的量度。测量时间间隔典型地为开始测试之后至多8小时的周期(白天间隔)，和开始测试之后8到24小时的周期(夜晚间隔)。修改的测试设计中，以白天间隔期间的每2小时间隔收集和测量尿。为了获得充分的尿量用于该目的，动物在测试开始时然后每隔2小时通过管饲法接收规定量的水。

4.DOCA/盐模型

给药乙酸去氧皮质酮(DOCA)与高盐饮食和大鼠中单侧肾去除的结合诱发高血压，其特征为相对地低的肾素水平。由于该内分泌高血压(DOCA是醛甾酮的直接前体)，取决于所选定的DOCA浓度，存在心脏肥大和远端器官损伤，例如肾，其特征尤其在于蛋白质尿和肾小球硬化症。其由此可以研究该大鼠模型中的测试物质的抗肥大和终端器官保护效果。

对大约8周龄(体重在250-300克)的雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠进行左侧单肾切除术。用于该目的，大鼠用在66％ N₂O和33％ O₂混合物中的1.5-2％异氟烷麻醉，肾通过侧面切割除去。没有除去肾的所谓假-手术动物充当以后的对照动物。

单侧肾切除后的SD大鼠接收饮用水中1％氯化钠和在肩胛之间每隔一周注射乙酸去氧皮质酮皮下注射剂(溶于芝麻油；来自Sigma)(大剂量：100毫克/千克/周s.c.；正常的剂量：30毫克/千克/周s.c.)。

将研究其体内保护效果的物质通过管饲法给药或经进食(来自Ssniff)给药。在开始测试前一天，动物被随机化且分配到动物数目相同的组，通常n＝10，整个测试期间，动物随意获取饮用水和进食。物质经管饲法或通过进食给药一天一次持续4-8周。充当安慰剂组的动物同样地处理但是仅仅接收溶剂或无测试物质的进食。

测试物质的效果在心脏组织的RNA分离之后借助于RT/TaqMan PCR通过测量血液动力学参数[血压测定，心率，肌收缩力变化(dp/dt)，弛豫时间(τ)，左心室压力最大值，左心室端舒张压(LVEDP)]，测定心脏、肾和肺重量，测量蛋白质排泄，和通过测量生物标记物(例如ANP，心房促尿钠排泄的肽，和BNP，脑促尿钠排泄的肽)的基因表达来测定。

使用Student′s t-测试在预先检查针对均一性的差异之后进行统计分析。

5.用于检测被麻醉的犬的抗盐皮质激素活性的体内试验

雄性或雌性杂种犬(杂种，Marshall BioResources，美国)，重量在20和30千克之间，使用戊巴比妥(30毫克/千克，静脉内；

Merial，德国)麻醉。阿库氯铵(3毫克/动物静脉内；

ICN Pharmaceuticals，德国)额外用作肌肉松弛药。把管子插进犬和用氧气/环境空气混合物(40/60体积％)(约5-6升/分钟)通气。用Draeger供应的通气机(Sulla 808)进行通气和用二氧化碳分析器(来自

)监控。通过连续输注戊巴比妥(50微克/千克/分钟)或异氟烷(1-2体积％)保持麻醉。芬太尼(10微克/千克/小时)用作止痛剂。

测试的主要目标是研究具有抗盐皮质激素药受体活性的测试化合物对醛甾酮-诱发的钠潴留的效果用于此的程序类似于已出版的方法[H.P.Ramjoe，U.M Bucher，J.Richter和M.De Gasparo，Anti-mineralocorticoidactivity of three novel aldosterone antagonists in the conscious dog and in man，in：Diuretics II：Chemistry，Pharmacology，and Clinical Applications，J.B.Puschett und A.Greenberg(Ed.)，Elsevier Science Publishing Co.，Inc.，1987]。在3小时之后醛甾酮的连续输注(0.6微克/千克/小时)导致尿中钠/钾比值减少(钠和钾通过火焰光度法测定)。测试物质静脉内，十二指肠内或口服给药，继续醛甾酮输注。螺内酯用作阳性对照和增加尿中钠/钾比值(依赖于剂量)。

为了确保恒定的血液动力学和测量心血管功能参数，犬经历下列方式的血流动力学监护和仪器应用：

·引入膀胱导管以测量尿流量和尿组成；

·连接EKG导线至肢体用于EKG测量；

·将具有压力传感器(来自Braun，Melsungen，德国)的填装盐水的Fluidmedic PE 300管引入到股动脉用于测量体循环血压；

·通过左心房或通过固定在颈动脉中的端口引入Millar Tip导管(类型350PC，Millar Instruments，休斯顿，美国)用于测量心脏血液动力学；

·Swan-Ganz导管(CCOmbo 7.5F，Edwards，Irvine，美国)经颈静脉引入肺动脉以测量心输出量，氧饱和，肺动脉压和中心静脉压；

·连接超声波流量测量探针(Transsonic Systems，Ithaka，美国)至降主动脉以测量主动脉的流量；

·连接超声波流量测量探针(Transsonic Systems，Ithaka，美国)到左冠状动脉以测量冠脉血流；

·将Braunüle放入头静脉用于注入戊巴比妥，液体置换和用于采血(测定物质的血浆水平或其它临床血液参数)；

·将Braunüle放入隐静脉中，用于芬太尼和醛甾酮输注和用于给药物质。

原始信号如果必要的话被放大(Gould amplifier，Gould InstrumentSystems，Valley View，USA或Edwards Vigilance-Monitor，Edwards，Irvine，USA)和随后进入Ponemah System(DataSciences Inc.，Minneapolis，USA)用于分析。整个试验期内连续地记录信号，通过该软件进一步数字加工并且取30秒内平均值。

6.清醒大鼠中慢性的心肌梗死模型

雄性Wistar大鼠(280-300克体重；Harlan-Winkelmann)用5％异氟烷在麻醉笼里麻醉，连接到通气泵(ugo basile 7025啮齿动物，50下/分钟，7毫升)并且通气2％异氟烷/N₂O/O₂。体温通过加热垫维持在37-38℃。皮下给予0.05毫克/千克丁丙诺啡作为止痛剂。在第三和第四根肋骨之间横向地打开胸部，露出心脏。左心室的冠状动脉(LAD)用在其起源下(左心房下部)短距离处通过缝合线(普罗纶1米制的5-0 Ethicon1H)永久地结扎。通过EKG测量(Cardioline，Remco，意大利)监控心肌梗死的发生。重新闭合胸腔用Ethibond excel 1米制的5/06951H缝合肌肉属用Ethibond excel 3/06558H缝合表皮。手术缝合线用喷雾敷料(例如喷雾敷料中的

N，活性成分：硫酸新霉素)润湿，然后终止麻醉。

LAD闭塞一周之后，心肌梗塞的尺寸通过超声波心动描记法(Sequoia512，Acuson)评价。动物被随机化且分成各个治疗组和无物质治疗的对照组。包括仅仅进行手术的程序而没有LAD闭塞的假组作为进一步对照。

物质治疗在8周内通过管饲法或通过添加测试化合物至进食或饮用水来进行。动物每周称重，和每14天测定水和进食消耗。

处理8周后，再次使动物麻醉(2％异氟烷/N₂O/空气)和经颈动脉插入压力导管(Millar SPR-320 2F)到左心室。心脏速率，左心室压(LVP)，左心室端舒张压(LVEDP)，收缩性(dp/dt)和弛豫率(τ)在此测量并借助于Powerlab体系(AD Instruments，ADI-PWLB-4SP)和Chart 5软件(SN 425-0586)分析。然后取血样测定物质血液水平和血浆生物标记物，处死动物。取出心脏(心室，具有隔膜的左心室，右心室)，肝脏，肺和肾且称重。

7.中风倾向的自发性高血压大鼠模型

给药氯化钠至所谓的中风-倾向自发性高血压大鼠(SP-SHR)在该模型中在几天后反论地地导致生理盐诱发的肾素和血管紧张素释放抑制的消除。由此，SP-SHR动物中的高血压特征为较高肾素水平。由于发展性高血压，对心脏和肾存在明显的终端器官损害，其特征尤其在于蛋白尿和肾小球硬化症，和普遍的血管变性。由此，特别地中风可以主要地通过脑血管的损伤而发展(″中风倾向″)，其引起未治疗动物的高死亡率。由此可以在该大鼠模型中研究测试物质的血压降低和终端器官保护效果。

在开始测试前一天，大约10-周龄的雄性SP-SH大鼠(体重在190-220g)被随机化且分配给具有相同数目的动物组，通常n＝12-14。在整个测试期间，动物可随意获取包含氯化钠的饮用水(2％ NaCl)和进食。物质通过管饲法一天给药一次或通过进食(Ssniff，德国)6-8周。同样地处理动物，但是仅仅接收溶剂或无测试物质的进食作安慰剂组用。死亡率研究中，在约50％的安慰剂处理的动物死亡时终止测试。

测试物质的效果后，测量收缩血压(经尾部绑带)和尿中蛋白质排泄的变化。测定死后心脏，肾和肺重量，和通过组织变化的半定量记分进行心脏，肾和脑的组织病理学分析。各种生物标记物(例如ANP，心房促尿钠排泄的肽，和BNP，脑促尿钠排泄的肽，KIM-1，肾-诱发分子1，骨桥蛋白-1)在从心脏和肾组织或血清或血浆分离RNA后通过RT/TaqMan PCR进行测定。

进行均一性差异的预先检查后用Student′s t-测试进行统计分析。

C.药学组合物的示范性实施方案

本发明的化合物可以如下方式转化为药物制剂：

片剂：

组合物：

100毫克的本发明化合物，50毫克的乳糖(一水合物)，50毫克的玉米淀粉(天然的)，10毫克的聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，德国)和2毫克的硬脂酸镁。

片剂重量212毫克，直径8mm，曲率半径12mm。

制造：

本发明化合物，乳糖和淀粉的混合物用5％浓度的PVP水溶液(m/m)粒化。干燥后颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用常规压片机挤压(参见上面的片剂形式)。用于挤压的指导压力是15kN。

可口服给药的悬浮体：

组成：

1000毫克的本发明的化合物，1000毫克的乙醇(96％)，400毫克的

(黄原胶来自FMC，Pennsylvania，美国)和99克水。

10毫升的口服悬浮体相当于100毫克的本发明化合物的单一剂量。

制造：

Rhodigel悬浮于乙醇，本发明的化合物被添加到悬浮体。添加水同时搅拌。搅拌该混合物约6小时直到Rhodigel的膨胀完成。

可以口服给药的溶液：

组成：

500毫克的本发明化合物，2.5克的聚山梨酸酯和97克的聚乙二醇400。20克的口服溶液相当于100毫克的根据本发明的化合物的单一剂量。

制造：

本发明的化合物在搅拌下悬浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物。继续搅拌过程直到根据本发明的化合物已经完全溶解。

i.v.溶液：

本发明的化合物在在生理学上耐受的溶剂中以低于饱和溶解度的浓度溶解(例如等渗压食盐溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％ PEG 400溶液)。该溶液被过滤杀菌和用于填充无菌的和无热原的注射容器。

Claims

1.式(I)的化合物

其中

D是N或C-R⁴，其中

R⁴是氢、氟、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

Ar是下式的基团

其中

*是连接点，

R⁶是氢或氟，

R⁸是氰基或硝基，

R⁹是(C₁-C₄)-烷氧基，所述(C₁-C₄)-烷氧基中的烷基在各种情况下可能被氟取代至多三次，

R¹⁰是氢、卤素或(C₁-C₄)-烷基，

R¹是(C₁-C₄)-烷基，其可被氟取代至多三次，

R²是(C₁-C₆)-烷基，其可被氟取代至多三次，

和

R³是氢、氟、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

以及其盐。

2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中

D是C-R⁴，其中

R⁴是氢、甲基或三氟甲基，

Ar是下式的基团

其中

*是连接点，

R⁸是氰基或硝基，

和

R⁹是(C₁-C₄)-烷氧基、三氟甲氧基，

R¹是甲基或三氟甲基，

R²是(C₁-C₄)-烷基或三氟甲基，

和

R³是氢，甲基或三氟甲基，

以及其盐。

3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中

D是C-R⁴，其中

R⁴是氢或甲基，

Ar是下式的基团

其中

*是连接点

和

R⁹是甲氧基或三氟甲氧基，

R¹是甲基或三氟甲基，

R²是甲基、乙基、正丙基或异丙基

和

R³是氢或甲基，

以及其盐。

4.如权利要求1或2所述的化合物，具有以下结构之一：

以及其盐。

5.如权利要求1或2所述的化合物，具有以下结构之一：

以及其盐。

6.如权利要求1或2所述的化合物，为反式(ent)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺[(-)-对映体和(+)-对映体]，具有以下结构：

以及其盐。

7.用于制备如权利要求1-6任一项定义的式(I)的化合物的方法，其特征为式(II)的化合物

其中Ar具有权利要求1至5中所示含义，

其中R¹具有权利要求1至5中所示含义，和

T是烯丙基或2-氰乙基，

以得到式(IV)的化合物

其中Ar，T和R¹各具有上述含义，

后者然后在惰性溶剂中与式(V)的化合物缩合

其中D和R³具有权利要求1至5中所示含义，

以得到式(VI)的化合物

其中Ar、D、T、R¹和R³各具有上述含义，

然后式(VI)的化合物在惰性溶剂中视需要在碱存在下用式(VII)的化合物或式(VIII)的三烷基氧

盐来烷基化

其中

R¹²是可被氟取代至多三次的(C₁-C₆)-烷基，

R^12A是甲基或乙基，

X是离去基团，

和

Y^-是非亲核阴离子，

或在存在酸的情况下用式(IX)的原甲酸三烷基酯来烷基化

其中R^12A具有上述含义，

以得到式(X-A)的化合物

其中Ar、D、T、R¹、R³、R¹²或R^12A各具有上述含义，

然后消除式(X-A)的化合物中的酯基团T以产生式(XII)的羧酸

其中Ar、D、R¹、R²和R³各具有权利要求1至5中所示含义，

然后用1，1’-羰二咪唑转化成为式(XIII)的咪唑酰胺类化合物

其中Ar、D、R¹、R²和R³各具有上述含义，

和视需要通过本领域技术人员已知的方法将式(I)的化合物分离成为其对映体和/或非对映体，和/或用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成为其盐。

8.权利要求7的方法，其中所述离去基团是卤素、甲烷磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲基磺酸根。

9.权利要求7的方法，其中非亲核阴离子是四氟硼酸根。

10.权利要求1至6任一项定义的式(I)的化合物，用于治疗和/或预防疾病。

11.权利要求1至6任一项所定义的式(I)的化合物用于制备用以治疗和/或预防醛甾酮过多症、高血压、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风的药物的用途。

12.权利要求1至6任一项所定义的式(I)的化合物用于制备用以治疗和/或预防糖尿病肾病的药物的用途。

13.药物，包括权利要求1至6任一项所定义的式(I)的化合物，结合以惰性、无毒、药学上合适的助剂。