JP5367586B2 - 置換4−アリール−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジンアミドおよびそれらの使用 - Google Patents
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Description
DはNまたはC−R4であり
{ここで、R4は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルである}、
Arは、式
*は、結合点であり、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R8は、シアノまたはニトロであり、
R9は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノであり、該(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、3個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、
R9は、フェニルであり、これは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
R10は、水素、ハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルであり、
Eは、CH、C−R7またはNであり、
そして、
nは、0、1または2の数であり、
置換基R7が1個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}
の基であり、
R1は、3個までのフッ素により置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
R2は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、(C3−C7)−シクロアルキルにより、または、3個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、R2は、式−SO2−R11の基であり
{ここで、R11は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルまたはN、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、各々、1個または2個の同一であるかまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい}、
そして、
R3は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルである]
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチル、イソ−ペンチルおよびn−ヘキシル。
Dが、C−R4であり
{ここで、R4は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである}、
Arが式
*は、結合点であり、
R5は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
R8は、シアノまたはニトロであり、
そして、
R9は、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオである}
の基であり、
R1が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2が、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルまたは式−SO2−R11の基であり
{ここで、R11は、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルである}、
そして、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Dが、C−R4であり
{ここで、R4は、水素またはメチルである}、
Arが、式
*は、結合点であり、そして、
R9は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである}
の基であり、
R1が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり、
そして、
R3が水素またはメチルである、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下、式(III)
Tは、アリルまたは2−シアノエチルである)
の化合物と反応させ、式(IV)
の化合物を得、
R12は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、(C3−C7)−シクロアルキルにより、または、3個までのフッ素により置換されていてもよく、
R12Aは、メチルまたはエチルであり、
Xは、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Y−は、非求核性陰イオン、例えば、テトラフルオロボレートである)
を用いて、または、酸の存在下、式(IX)
のトリアルキルオルトホルメートを用いて、アルキル化し、式(X−A)
の化合物を得るか、
の化合物と反応させ、式(X−B)
の化合物を得、
のカルボン酸を得、次いで、1,1'−カルボニルジイミダゾールを用いて、式(XIII)
のイミダゾリドに変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、必要に応じて補助塩基の存在下、アンモニアと反応させ、式(I)のアミドを得、
必要に応じて、式(I)の化合物を当業者に既知の方法で、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、および/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸で、溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
反応(VI)+(VII)→(X−A)、(VI)+(VIII)→(X−A)および(VI)+(XI)→(X−B)は、一般的に、−20℃ないし+100℃の温度範囲で、好ましくは0℃ないし+60℃で行う;方法の変形(VI)+(IX)→(X−A)は、通常、+100℃ないし+150℃の温度範囲で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下で(例えば、0.5ないし5barで)実施できる;それらは、一般的に、大気圧下で実施する。
スキーム1
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法に関する。
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬およびRhoキナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる有効成分;
・利尿剤、特に、ループ利尿剤、並びに、チアジド類およびチアジド様利尿剤;
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質;
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分;
・有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体(ジゴキシン)、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、PDE3阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン;
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、アナリチド(anaritide))、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)およびウロジラチン(urodilatin);
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・NOおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはDX−890(レルトラン(reltran));
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;および/または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
方法1(LC−MS):
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間保持)。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
装置タイプ:Micromass ZQ; 装置タイプ: Waters Alliance 2795:カラム:Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
装置:Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mn x 1 mn;溶離剤A:水11+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル11+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流速0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
実施例1A
1−[2−(アリルオキシ)フェニル]エタノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H).
1−(3−アリル−2−ヒドロキシフェニル)エタノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H).
1−{2−ヒドロキシ−3−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]フェニル}エタノン
LC-MS (方法 1): Rt = 2.36 分; [M+H]+ = 177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).
2−メチル−8−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
LC-MS (方法 2): Rt = 2.07 分; [M+H]+ = 201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 1): Rt = 1.31 分; [M+H]+ = 189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H).
4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
GC-MS (方法 5): Rt = 4.24 分; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.92 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
4−ホルミル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
MS (EIpos): m/z = 215 [M]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.91 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
4−シアノ−2−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.54 分; MS (EIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
tert−ブチル(2E)−3−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)アクリレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.59 分; MS (EIpos): m/z = 260 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
4−ホルミル−3−メトキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.38 分; [M-H]- = 146
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
5−シアノ−2−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.34 分; [M+H]+ = 280
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
4−ホルミル−3−ビニルベンゾニトリル
GC-MS (方法 5): Rt = 5.02 分; [M]+ = 157
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.62 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
3−エチル−4−ホルミルベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.2 (t, 1H), 3.07 (q, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
メチル4−シアノ−2−フルオロベンゾエート
GC-MS (方法 5): Rt = 6.23 分; [M]+ (EIpos): m/z = 179
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H).
3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
GC-MS (方法 5): Rt = 6.51 分; [M]+ (EIpos): m/z = 151
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.61 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.61-7.74 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H).
3−フルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル
GC-MS (方法 5): Rt = 5.11 分; [M]+ (EIpos): m/z = 149
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (d, 1H).
3−クロロ−4−ホルミルベンゾニトリル
GC-MS (方法 5): Rt = 6.64 分; [M]+ (EIpos): m/z = 165
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.34 (d, 1H).
4−ホルミル−1−ナフトニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 2.27 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 182
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-7.87 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.27 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
2−シアノエチル4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 6): Rt = 1.83 分; MS (EIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.96-4.14 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 9.30 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
2−シアノエチル4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 6): Rt = 2.82 分; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 9.53 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 7): Rt = 2.32 分; MS (EIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).
4−[5−エトキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル]−3−メトキシベンゾニトリル
MS (EIpos): m/z = 416 [M+H]+.
2−シアノエチル2−(4−シアノ−2−メトキシベンジリデン)−3−オキソブタノエート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.89 および 3.00 分; MS (EIpos): m/z = 299 [M+H]+.
2−シアノエチル4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2,7−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 1.73 分; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.96-4.13 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.64 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
2−シアノエチル4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.23 分; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 9.43 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 3): Rt = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.31 (s, 1H).
2−シアノエチル4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2,8−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 1.75 分; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
2−シアノエチル4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 6): Rt = 3.02 分; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 7): Rt = 2.50 分; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).
2−シアノエチル2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 1.59 分; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+.
2−シアノエチル5−エトキシ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 1.96 分; MS (EIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 3.96-4.13 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.69 (s, 1H).
5−エトキシ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 7): Rt = 2.01 分; MS (EIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.45 (br. s, 1H).
2−シアノエチル4−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 6): Rt = 2.84 分; MS (EIpos): m/z = 499 [M+H]+.
2−シアノエチル4−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.74 分; MS (EIpos): m/z = 527 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.99-4.21 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.63 (s, 1H).
2−シアノエチル4−[4−シアノ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.48 分; MS (EIpos): m/z = 473 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.00-4.21 (m, 4H), 5.36 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66-7.74 (2H), 7.79 (d, 1H), 9.70 (s, 1H).
4−[4−シアノ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 3): Rt = 2.19 分; MS (EIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 7): Rt = 2.98 分; MS (EIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.62 (s, 1H).
2−シアノエチル2,8−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 8): Rt = 1.00 分; MS (EIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.78 (br. s, 1H).
2−シアノエチル5−エトキシ−2,8−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
LC-MS (方法 9): Rt = 0.99 分; MS (EIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.93-4.14 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H).
5−エトキシ−2,8−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 8): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.52 (br. s, 1H).
実施例1
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 3): Rt = 1.57 分; MS (EIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.66 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 7): Rt = 1.91 分; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.62 (br. s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).
ent−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド[(−)−エナンチオマーおよび(+)−エナンチオマー]
HPLC:Rt=5.28分、ee>98%[カラム:Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:メチルtert−ブチルエーテル/メタノール80:20(v/v);流速:1ml/分;温度:25℃;UV検出:220nm];
比旋光度(クロロホルム、589nm、19.8℃、c=0.50500g/100ml):−239.3°
単結晶X線構造解析は、このエナンチオマーについて、C*原子でのS配置を明らかにした。
HPLC:Rt=4.50分、ee>99%[カラム:Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:メチルtert−ブチルエーテル/メタノール80:20(v/v);流速:1ml/分;温度:25℃;UV検出:220nm];
比旋光度(クロロホルム、589nm、20℃、c=0.51000g/100ml):+222.7°
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 3): Rt = 1.64 分; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
ent−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド[(−)−エナンチオマーおよび(+)−エナンチオマー]
HPLC:Rt=2.48分、ee=99.6%[カラム:250mmx4.6mm;キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相;溶離剤:酢酸エチル;温度:24℃;流速:2ml/分;UV検出:260nm];
比旋光度(クロロホルム、589nm、19.7℃、c=0.38600g/100ml):−148.8°。
単結晶X線構造解析は、このエナンチオマーについて、C*原子でのS配置を明らかにした。
HPLC:Rt=4.04分、ee=99.3%[カラム:250mmx4.6mm;キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相;溶離剤:酢酸エチル;温度:24℃;流速:2ml/分;UV検出:260nm];
比旋光度(クロロホルム、589nm、19.8℃、c=0.36300g/100ml):+153.0°。
5−エトキシ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (EIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.66 (br. s, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H).
4−[4−シアノ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 6): Rt = 2.26 分; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.82 (d, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 3): Rt = 1.85 分; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).
5−エトキシ−2,8−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 9): Rt = 0.67 分; MS (EIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.70 (br. s, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H).
1. 他のステロイドホルモン受容体と比較して阻害性MR活性およびMR選択性を測定するための細胞のインビトロアッセイ
ヒト鉱質コルチコイド受容体(MR)のアンタゴニストは同定されており、組換え細胞株を利用して本明細書に記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する(Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA)。
GAL4−ステロイドホルモン受容体キメラを生成させるために、ベクターpFC2−dbd(Stratagene より)のGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1−147)を、PCRで増幅された鉱質コルチコイド受容体(MR、アミノ酸734−985)、糖質コルチコイド受容体(GR、アミノ酸443−777)、プロゲステロン受容体(PR、アミノ酸680−933)およびアンドロゲン受容体(AR、アミノ酸667−919)のリガンド結合ドメインと共に、ベクターpIRES2(Clontech より)にクローニングする。チミジンキナーゼプロモーターの上流に5コピーのGAL4結合部位を含むレポーターコンストラクトは、各々の特異的アゴニストのアルドステロン(MR)、デキサメタゾン(GR)、プロゲステロン(PR)およびジヒドロテストステロン(AR)によるGAL4−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合の後、ホタル−ルシフェラーゼ(フォチナス・フィラリス(Photinus pyralis))の発現を導く。
MR、GR、PRおよびAR細胞を、96(または384または1536)ウェルマイクロタイタープレート中の培地(Optimem、2.5%FCS、2mMグルタミン、10mM HEPES)に、アッセイ前日に播き、細胞インキュベーター中で維持する(湿度96%、5%v/vCO2、37℃)。アッセイ当日に、被験物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。試験物質添加の約10ないし30分後、ステロイドホルモン受容体の各々の特異的アゴニストを添加する。さらに5ないし6時間のインキュベーション時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定される相対的光量単位は、S字型刺激曲線をもたらす。GraphPad PRISM コンピュータープログラム (Version 3.02) を利用してIC50値を算出する。
Wistar ラットの大脳皮質の膜調製物を、標準的アッセイとして文献に詳述されている放射能結合アッセイの出発材料として供し [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, H.I., Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R.J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79, 3656-3660]、商業的なサービス提供業者(例えば、MDS Pharma Services)による受託調査に使用する。この結合アッセイでは、DMSO中の試験化合物の連続希釈物を、膜調製物およびトリチウム標識リガンドのニトレンジピン(0.1nM)と共に、50mM TrisHClバッファー(pH7.7)中、25℃で、典型的には90分間インキュベートし、特異的に置き換えられた放射性標識リガンドを定量することにより、試験化合物の特異的結合を測定する。非線形回帰分析によりIC50値を決定する。
Wistar ラット(体重250−350g)を、飼料(Altromin)および飲用水に自由に接近させて飼育する。試験開始の約72時間前から、動物は通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含有量0.02%の低塩の飼料(ssniff R/M-H、10 mm、0.02% Naを含む、S0602-E081、ssniff Spezialdiaeten GmbH, D-59494 Soest)を専ら受容する。試験中、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ(Tecniplast Germany GmbHより, D-82383 Hohenpeissenberg)中で動物を一匹ずつ飼育し、約24時間にわたり低塩飼料および飲料水に自由に接近させる。試験開始時に、胃管栄養法を利用して、0.5ml/体重kgの量の適する溶媒中で、被験物質を胃に投与する。対照動物は、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々3匹ないし6匹の動物からなる。試験中に、動物により排出される尿を、ケージの底のレシーバーに継続的に回収する。単位時間当たりの尿量を、各動物につき個別に測定し、尿中の排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、炎光光度法の標準的方法により測定する。これらの測定値から、物質の効果の尺度として、ナトリウム/カリウム比を算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後8時間までの期間(日中の間隔)および試験開始後8ないし24時間の期間(夜間の間隔)である。改変された試験計画では、日中の間隔の間、2時間の間隔で尿を回収し、測定する。この目的で十分な量の尿を得るために、試験開始時に、次いで2時間の間隔で、動物は所定の量の水を胃管栄養法により受容する。
ラットでの高塩食餌および一側性腎臓除去の組合せにおける酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)の投与は、比較的低いレニンレベルを特徴とする高血圧を誘導する。この内分泌性高血圧(DOCAはアルドステロンの直接の前駆物質である)の結果として、選択されるDOCA濃度に応じて、心肥大およびさらなる末端器官の損傷(例えば腎臓の)があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化を特徴とする。従って、このラットモデルで、抗肥大的効果および末端器官保護効果の存在について、試験物質を調査することが可能である。
体重20ないし30kgのオスまたはメスの雑種のイヌ(雑種、Marshall BioResources, USA)を、ペントバルビタールで麻酔する(30mg/kg静脈内;Narcoren(登録商標), Merial, Germany)。加えて、塩化アルクロニウム(3mg/動物、静脈内;Alloferin(登録商標), ICN Pharmaceuticals, Germany)を筋弛緩剤として使用する。イヌに挿管し、酸素/周囲の空気の混合物(40/60Vol.−%)で人工呼吸する(約5−6l/分)。人工呼吸は、Draeger (Sulla 808) により供給される人工呼吸器で行い、CO2分析機(Engstroemより)で監視する。ペントバルビタール(50μg/kg/分)またはイソフルラン(1−2Vol.−%)の継続的注入により、麻酔を維持する。フェンタニル(10μg/kg/h)を鎮痛剤として使用する。
・尿の流量および尿の組成を測定するための、膀胱カテーテルの導入;
・ECGの取り付けは、ECG測定のために四肢に至る;
・全身的血圧を測定するための、生理食塩水を満たし、圧力センサー(Braun, Melsungen, Germanyより)に連結した Fluidmedic PE 300 チューブの大腿動脈への導入;
・心臓の血行動態を測定するための、左心房を通して、または、頚動脈に固定したポートを通しての、Millar Tip カテーテル (350 PC型、Millar Instruments, Houston, USA) の導入;
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頚静脈を介する肺動脈への Swan-Ganz カテーテル (CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA)の導入;
・大動脈の流量を測定するための、下行大動脈への超音波流量測定プローブ(Transsonic Systems, Ithaca, USA)の取り付け;
・冠動脈の流量を測定するための、左冠動脈への超音波流量測定プローブ(Transsonic Systems, Ithaca, USA)の取り付け;
・ペントバルビタールの注入、液体の置換および血液サンプル採取(物質の血漿レベルまたは他の臨床血液パラメーターの測定)のための、頭部の静脈における Braunuele の設置;
・フェンタニルおよびアルドステロン注入および物質の投与のための、伏在静脈における Braunuele の設置。
オスの Wistar ラット(体重280−300g;Harlan-Winkelmann)を、換気ポンプ(ugo basile 7025 齧歯類、50ストローク/分、7ml)に連結し、2%イソフルラン/N2O/O2で換気した麻酔用ケージにおいて、5%イソフルランで麻酔する。体温を加熱マットにより37−38℃で維持する。0.05mg/kg Temgesic を鎮痛剤として皮下に与える。胸部を第3肋骨と第4肋骨の間で側方に切開し、心臓を露出させる。左心室の冠動脈(LAD)を、その起点のすぐ下(左心房の下)に渡した閉塞糸(プロレン(prolene)1 metric 5-0 ethicon1H)で持続的に結紮する。心筋梗塞の発生をECG測定(Cardioline, Remco, Italy)により監視する。胸部を再び閉じ、筋肉層を Ethibond excel 1 metric 5/0 6951H で縫合し、表皮を Ethibond excel 3/0 6558H で縫合する。縫合糸をスプレードレッシング(spray dressing)(例えば、スプレードレッシング中の Nebacetin(登録商標)N、有効成分:硫酸ネオマイシン)で湿らせ、次いで麻酔を終了する。
いわゆる発作誘発性自然発症高血圧ラット(SP−SHR)への塩化ナトリウムの投与は、このモデルにおいて、逆説的に、生理的塩に誘導されるレニンおよびアンジオテンシン放出の抑圧の消滅を数日後に導く。従って、SP−SHR動物における高血圧は、比較的高いレニンレベルを特徴とする。発症する高血圧の結果、心臓および腎臓への明白な末端器官損傷があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化並びに全般的な血管の変化を特徴とする。従って、特に、主として脳血管病変を通して発作が起こり得(「発作誘発性」)、それは、非処置動物の高い死亡率を導く。従って、試験物質を、血圧低下および末端器官保護効果について、このラットモデルで調べることが可能である。
統計的分析は、均一性の分散の事前調査後に、スチューデントのt検定で実施する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF Co., Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%濃度PVP水溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
Claims (12)
- 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、式(II)
の基である}
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下、式(III)
Tは、アリルまたは2−シアノエチルである)
の化合物と反応させ、式(IV)
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中で、式(V)
の化合物と縮合し、式(VI)
の化合物を得、次いで、式(VI)の化合物を、酸の存在下、式(IX)
のトリエチルオルトホルメートを用いて、アルキル化し、式(X−A)
R 12 はエチルである)
の化合物を得、次いで、式(X−A)の化合物中のエステル基Tを除去し、式(XII)
R 2 はエチルである)
のカルボン酸を得、次いで、1,1'−カルボニルジイミダゾールを用いて、式(XIII)
のイミダゾリドに変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、必要に応じて補助塩基の存在下、アンモニアと反応させ、請求項1に記載の化合物のアミドを得、
必要に応じて、請求項1に記載の化合物を当業者に既知の方法で、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸で、溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全または卒中の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
- ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス(ジゴキシン)誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
- アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全または卒中の処置および/または予防用の、請求項6または請求項7に記載の医薬。
- 真性糖尿病または糖尿病性続発症の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 糖尿病性続発症が神経障害または腎障害である、請求項9に記載の使用。
- 真性糖尿病または糖尿病性続発症の処置および/または予防用の、請求項6または請求項7に記載の医薬。
- 糖尿病性続発症が神経障害または腎障害である、請求項11に記載の医薬。
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