EA029518B1 - Бензоксазиноновые амиды в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора - Google Patents

Бензоксазиноновые амиды в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA029518B1
EA029518B1 EA201790046A EA201790046A EA029518B1 EA 029518 B1 EA029518 B1 EA 029518B1 EA 201790046 A EA201790046 A EA 201790046A EA 201790046 A EA201790046 A EA 201790046A EA 029518 B1 EA029518 B1 EA 029518B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
benzoxazin
oxo
carbonyl
mmol
Prior art date
Application number
EA201790046A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790046A1 (ru
Inventor
Гавин О'Махони
Майкл Коссеньянс
Карл Эдман
Йохан Каянус
Карл Андерс Хогнер
Филип Корнуолл
Эндрю Тёрнер
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201790046A1 publication Critical patent/EA201790046A1/ru
Publication of EA029518B1 publication Critical patent/EA029518B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Раскрыты определенные производные бензоксазиноновых амидов формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей:которые выступают в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора, которые могут снизить окислительный стресс в эндотелии и, таким образом, улучшить функцию сосудов, способы их возможного терапевтического применения, фармацевтические композиции, содержащие их, и способы получения таких соединений.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Область техники относится к определенным производным бензоксазиноновых амидов (в том числе их фармацевтически приемлемым солям), которые выступают в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора (МК), которые могут снизить окислительный стресс в эндотелии и, таким образом, улучшить функцию сосудов, к их применению в возможном лечении и/или предупреждении клинических состояний, в том числе сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, диабетическая нефропатия, диабет, нарушения, связанные с сосудистой системой глаза, к способам их возможного терапевтического применения, к фармацевтическим композициям, содержащих их, и к способам получения данных соединений.
Предпосылки изобретения
Альдостерон, физиологический минералокортикоид, регулирует транспорт натрия в эпителиальных тканях, в частности в дистальных отделах нефрона и толстой кишки. Ответ на альдостерон опосредован ядерным рецептором, минералокортикоидным рецептором (МК; ΝΚ3Ο2), и включает негеномные, а также геномные эффекты. Важная роль МК в ответе с участием минералокортикоида была продемонстрирована с использованием мышей, которые не экспрессируют МК; эти мыши проявляют ярко выраженную нечувствительную к минералокортикоиду потерю солей, которая является неизбежно смертельной в раннем неонатальном периоде. Ослабленное действие минералокортикоида связано с нарушениями солевого баланса, и гиперальдостеронизм связан с эндотелиальной дисфункцией и ухудшением сосудистой реактивности у пациентов с гипертензией или хронической сердечной недостаточностью. Антагонизм по отношению к МК связан со сниженным окислительным стрессом в эндотелии и, таким образом, с улученной функцией сосудов.
Высокие уровни циркулирующего альдостерона связаны с эндотелиальной дисфункцией у больных с артериальной гипертензией и пациентов с хронической сердечной недостаточностью, эффекты, которые главным образом опосредованы минералокортикоидным рецептором. Длительный гиперальдостеронизм также связан с фиброзом почек и в конечном счете с почечной недостаточностью (Тгепйк Епйосппо1 Ме1аЬ. 2008, 19(3)), 88-90). В исследованиях сердечной недостаточности блокирование МК привело к значительным уменьшениям заболеваемости и смертности, несмотря на то, что дозирование ограничено опосредованной МК гиперкалиемией (Ν. Епд1. 1. Мей. 1999, 341(10), 709-17). В ограниченном числе клинических испытаний были продемонстрированы благотворные эффекты антагонистов МК также в лечении заболевания почек, в том числе диабетической нефропатии (Ктйпеу 1п1егпаОопа1 2011, 79, 1051). Однако риск гиперкалиемии в настоящее время ограничивает применение антагонистов МК и в особенности исключает пациентов с диабетом. Новые, эффективные и селективные антагонисты МК должны увеличить этот терапевтический диапазон между улучшениями эндотелия и гиперкалиемией эпителиального происхождения.
Нестероидные антагонисты МК раскрыты в Вюогд. Мей. СНет. ЬеН. 2005, 15, 2553, где описана оптимизация 3,3-бисарилоксиндолов в качестве антагонистов МК для применения в лечении хронической сердечной недостаточности.
\УО 2006/015259 относится к бензоксазинонам в качестве эффективных модуляторов рецепторов стероидных гормонов, в том числе МК, для лечения ряда нарушений, влияющих на сердце, почки и сосудистую систему.
В Орш. ТНег. РаЕ 2007, 17, 17 представлен обзор области антагонистов МК. Обзор также включает два главных стероидных антагонистов МК: эплеренон и спиронолактон.
В Ехрей Орш. ТНег. Ра1еп18 2014, 24(2), 177 представлен обзор области модуляторов МК в патентном обзоре, охватывая заявки, поданные в 2007-2012 гг.
\УО 2007/077961 относится к конденсированным гетероциклическим соединениям в качестве антагонистов МК для лечения гипертензии, сердечной недостаточности и им подобных.
В ΌΕ 102007009494 раскрыты 4-арил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамиды в качестве антагонистов МК для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, заболевания почек и других состояний.
В \УО 2007/089034 раскрыты бициклические соединения, такие как ^(2,2-диметил-3-оксо-4-фенил3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)метансульфонамид, в качестве связывающихся с МК веществ.
\УО 2008/118319 относится к дифенилметилимидазолам с аффинностью связывания по отношению к МК для лечения ряда состояний, в том числе сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек.
В \УО 2008/53300 раскрыты антагонисты МК для лечения ряда состояний, в том числе сердечнососудистых нарушений и нарушений функции почек.
\УО 2008/126831 относится к атропизомерам ^(р-метилсульфонилфенил)-5-(2трифторметилфенил)пиррол-3-карбоксамидов в качестве антагонистов МК.
\УО 2009/085584 относится к аналогам 6Н-дибензо[Ь,е]оксепина в качестве антагонистов МК для лечения физиологических нарушений, как, например, хронической сердечной недостаточности, гипертензии и диабетической нефропатии.
В \УО 2009/017190 раскрыты производные бензоксазина и хромена в качестве антагонистов МК, применяемые в качестве диуретиков и для предупреждения и/или лечения гипертензии, сердечной не- 1 029518
достаточности, инфаркта миокарда, стенокардии, гипертрофии сердца, миокардиального фиброза, фиброза сосудов, нарушения функции барорецепторов, избыточного содержания жидкости в организме, аритмии, первичного или вторичного альдостеронизма, заболевания Аддисона, синдрома Кушинга или синдрома Бартера.
И8 20100094000 относится к производным пиразола в качестве антагонистов МК для применения при гипертензии, сердечной недостаточности и им подобных.
В \νϋ 2010/098286 раскрыт (+)-1,4-диметил-Ы-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксам в качестве средства для лечения диабетической нефропатии.
νθ 2010/104721 относится к конкретному применению 5-((Е)-(3-фтордибензо[Ь,е]оксепин-11(6Н)илиден)метил)-1-((7К,8аК)-гексагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-7-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)она в качестве антагониста МК для предупреждения заболеваний, в том числе хронической сердечной недостаточности, диабетической нефропатии и хронической болезни почек.
νθ 2010/116282 относится к дигидропиразолам в качестве антагонистов МК для лечения гипертензии.
νθ 2011/141848 относится к производным морфолина в качестве антагонистов МК и их применения для лечения ряда состояний, в том числе диабетической нефропатии и эндотелиальной дисфункции.
В νθ 2012/064631 раскрыты пиридилмочевины в качестве антагонистов МК для лечения, например, сердечной недостаточности.
В νθ 2012/008435 раскрыты производные диариламидов, которые ингибируют МК, для лечения ряда заболеваний, в том числе заболевания почек.
В 1. Меб. СЬет. 2011, 54, 8616 описана структурно-функциональная активность производных бензоксазин-3-она в качестве антагонистов МК.
В 1. Сатбюуакс. РЬагтасо1. 2012, 59(5), 458 описан 8М-368229 в качестве антагониста МК с антигипертензивной эффективностью у крысы с минимальными влияниями на уровни сывороточного калия.
В СЬетМебСЬет 2012, 7(8), 1385 представлена оптимизация аналогов от дигидропиридина до дигидронафтиридина и идентификация ΒΑΥ 94-8862.
В Мо1. Се11. Еп4осппо1. 2012, 350, 310 представлен обзор фармакологии антагонистов МК и описаны свойства ВК-4628 и РР-3882845.
В 1. Меб. СЬет. 2012, 55, 7957 представлен обзор области нестероидных антагонистов МК.
В Вюотд. Меб. СЬет. Ьей. 2013, 23, 4388 представлено изучение производных оксазолидинона в качестве эффективных антагонистов МК.
В Вюотд. Меб. СЬет. Ьей. 2013, 23, 6239 представлено изучение арилсульфонамидов в качестве эффективных нестероидных антагонистов МК.
В Ртоийег8 ίη рЬагтасо1оду 2013, 4,115 описаны эффекты РР-03882845 в животных моделях на диабетическую нефропатию и заявлен сниженный риск гиперкалиемии.
В 1. Меб. СЬет. 2014, 57(10), 4273 описаны усилия, направленные на улучшение селективности РР03882845 по отношению к ядерному гормональному рецептору.
Несмотря на изложенное выше, все еще существует потребность в альтернативных/дополнительно улучшенных средствах для лечения сердечно-сосудистых, воспалительных, метаболических и почечных состояний, в том числе сердечной недостаточности, гипертензии, хронической болезни почек, диабетической нефропатии, эндотелиальной дисфункции, диабета, нарушения, связанные с сосудистой системой глаза, обладающих, например, преимуществом, заключающимся в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более селективными, более эффективными, с меньшим количеством побочных эффектов, более легко абсорбируемыми и/или обладают лучшим фармакокинетическим профилем (например, более высокой биодоступностью при пероральном введении и/или более низким клиренсом), чем ранее описанные соединения.
Краткое описание
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении соединений, которые выступают в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора (МК), их применения в качестве возможных лекарственных препаратов, фармацевтических композиций, содержащих их, и способов синтеза для их получения.
- 2 029518
Согласно первому аспекту предусмотрено соединение формулы (I)
где К1 выбран из СОНН2 или СОМНСН3;
К2 выбран из Н, Р, С1 или Вг, или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы (I) представляют собой модуляторы минералокортикоидного рецептора (МК). Таким образом, соединения формулы (I) можно применять в качестве лекарственного препарата, в частности, для нарушений, заболеваний или состояний, чувствительных к модуляции МК, и, более конкретно, сердечно-сосудистых, воспалительных, метаболических и почечных состояний, в том числе сердечной недостаточности, гипертензии, хронической болезни почек, диабетической нефропатии, эндотелиальной дисфункции, диабета, нарушения, связанные с сосудистой системой глаза, в которых модуляция МК играет роль. В другом аспекте предусмотрен фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель и/или инертный носитель.
В дополнительном варианте осуществления предусмотрен фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) для применения в лечении состояния, где модуляция минералокортикоидного рецептора будет целесообразной.
Согласно другому аспекту предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении хронической болезни почек у млекопитающего, в частности, у человека.
Согласно другому аспекту предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний у млекопитающего, в частности, у человека.
В дополнительном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении диабетической нефропатии у млекопитающего, в частности, у человека.
В дополнительном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении метаболических заболеваний, таких как диабет, у млекопитающего, в частности, у человека.
В еще одном дополнительном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении сердечной недостаточности у млекопитающего, в частности у человека.
В еще одном дополнительном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении гипертензии у млекопитающего, в частности у человека.
В еще одном дополнительном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении эндотелиальной дисфункции у млекопитающего, в частности у человека.
В еще одном дополнительном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) для применения в терапии, особенно в предупреждении или лечении воспалительных заболеваний у млекопитающего, в частности у человека.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ получения соединений формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) и промежуточных соединений, применяемых для их получения.
Соединения формулы (I), приведенные в качестве примеров в данном документе, при тестировании в анализе связывания МК, например, в тесте А, описанном ниже, конкурируют за связывание с альдостероном при концентрациях ниже 50 мкМ, предпочтительно с Ю,, менее 50 мкМ. Соединения формулы (I) также проявляют перспективные фармакологические профили посредством разделения желательных и нежелательных эффектов ΐη νίνο.
Эти и другие варианты осуществления описаны более подробно в данном документе ниже, при этом дополнительные аспекты будут очевидны специалисту в данной области при прочтении данного описания.
- 3 029518
Краткое описание графических материалов
На фигуре показана рентгенограмма порошковой рентгеновской дифракции для примера 4а, полученного согласно примеру 4а, способ В: 2-{(3§)-7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил}-Ы-метилацетамида.
Подробное описание
В данном описании выражение "модулятор" применяют для описания соединения, которое проявляет различный агонизм и/или антагонизм по отношению к рецептору, либо полный агонизм и/или антагонизм, либо частичный агонизм и/или антагонизм.
Во избежание неоднозначности следует понимать, что если в данном описании группа обозначена как "определенная выше", то указанная группа включает первое встречающееся и самое широкое определение, а также каждое и все другие определения для данной группы.
В одном аспекте предусмотрены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где К1 и К2 определены в формуле (I).
В одном варианте осуществления К1 представляет собой СОЫН2 и К2 выбран из Н, Р, С1 или Вг.
В дополнительном варианте осуществления К1 представляет собой СОЫН2 и К2 представляет собой Н.
В еще одном дополнительном варианте осуществления К1 представляет собой СОЫН2 и К2 представляет собой Р.
В еще одном дополнительном варианте осуществления К1 представляет собой СОЫНСН3 и К2 выбран из Н, Р, С1 или Вг.
В еще одном дополнительном варианте осуществления К1 представляет собой СОЫНСН3 и К2 представляет собой Н.
В еще одном дополнительном варианте осуществления К1 представляет собой СОЫНСН3 и К2 представляет собой Р.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой отдельные энантиомеры с конфигурацией (§).
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой отдельные энантиомеры с конфигурацией (К).
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой рацематы или рацемические смеси.
Один или несколько вышеописанных вариантов осуществления можно объединять для обеспечения дополнительных конкретных вариантов осуществления.
- 4 029518
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из:
2-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Я-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида,
Ν- метил-2- { 4- [(3 -оксо-3,4-д игидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-З -ил } ацетамида,
А-метил-2-{(35)-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-З -ил } ацетамида,
А-метил-2-{ (37?)-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-З -ил } ацетамида,
2- { 7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-З -ил} ацетамида,
2- {(35)-7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетамида,
2- {(3 А)-7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетамида,
2- { 7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-З -ил} -А-метилацетамида,
2- { (35)-7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}-А-метилацетамида,
2- {(37?)-7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}-А-метилацетамида,
2- {7-хлор-4-[(3 -оксо-3,4-д игидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро2Я-1,4-бензоксазин-З -ил} ацетамида,
2- { (35)-7-хлор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетамида,
2- { (37?)-7 -хлор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетамида,
2- {7-хлор-4-[(3 -оксо-3,4-д игидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро2Я-1,4-бензоксазин-З -ил} -А-метилацетамида,
2- {(35)-7-хлор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}-А-метилацетамида,
2- {(3 А)-7 -хлор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}-А-метилацетамида,
2-{7-бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро2Я-1,4-бензоксазин-З -ил } ацетамида,
2- {(35)-7-бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетамида,
2- { (3 А)-7-бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетамида,
2-{7-бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро2Я-1,4-бензоксазин-З -ил} -А-метилацетамида,
2- {(35)-7-бром-4- [(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-3-ил}-А-метилацетамида,
2- {(3 А)-7-бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-З -ил} -А-метилацетамида и их фармацевтически приемлемых солей.
- 5 029518
Следует отметить, что любое из данных конкретных соединений может быть исключено из любых указанных в данном документе вариантов осуществления.
Другой вариант осуществления представляет собой продукт, получаемый с помощью любых способов или примеров, раскрытых в данном документе.
Фармакологические свойства
Как полагают, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли являются применимыми в предупреждении или лечении сердечно-сосудистых, воспалительных, метаболических и почечных состояний, в том числе, без ограничения, сердечной недостаточности, гипертензии, хронической болезни почек, диабетической нефропатии, эндотелиальной дисфункции, диабета, нарушения, связанные с сосудистой системой глаза, у млекопитающего, в частности у человека.
Во избежание неоднозначности используемое в данном документе выражение "лечение" включает терапевтическое и/или профилактическое лечение.
Если соединение или соль, описанные в данном документе, вводят в качестве терапии для лечения нарушения, то "терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, достаточное для уменьшения или для полного облегчения симптомов или других неблагоприятных эффектов нарушения, излечения нарушения, для обращения, полной остановки или замедления течения нарушения или для снижения риска ухудшения нарушения.
Соединения, описанные в данном документе, таким образом, указаны как в терапевтическом, так и/или в профилактическом лечении данных состояний.
Соединения, описанные в данном документе, обладают преимуществом, заключающимся в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более селективными, более эффективными, производить меньшее количество побочных эффектов, более легко абсорбируемыми и/или обладают лучшим фармакокинетическим профилем (например, более высокой биодоступностью при пероральном введении и/или более низким клиренсом), чем известные из уровня техники соединения.
Комбинированная терапия
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно также вводить совместно с другими соединениями, применяемыми для лечения вышеуказанных состояний.
В другом варианте осуществления предусмотрена комбинированная терапия, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и второй активный ингредиент вводят одновременно, последовательно или в смеси для лечения одного или нескольких состояний, перечисленных выше. Такую комбинацию можно применять в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами.
Соединения, описанные в данном документе, можно применять в лечении сердечно-сосудистого, метаболического и почечного заболевания в комбинации со средствами, которые представляют собой:
кардиотерапии, гипотензивные средства, диуретики,
периферические вазодилататоры, липид-модифицирующие средства, противодиабетическое средство, противовоспалительное средство или антикоагулянт.
Примеры вышеперечисленных включают, без ограничения, дигиталисные гликозиды, антиаритмические средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АСЕ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, блокаторы эндотелиновых рецепторов, β-блокаторы, тиазидные диуретики, петлевые диуретики, ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины (например, розувастатин), ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), противодиабетические лекарственные средства, такие как инсулин и аналоги, аналоги СЬР-1, сульфонамиды, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, тиазолидиндионы, ингибиторы §СЬТ-2, и противовоспалительные лекарственные средства, такие как агонисты ΝδΑΙΌ и ССК2, антикоагулянты, такие как гепарины, ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха, ингибиторы агрегации тромбоцитов и антагонисты Р2Х7.
Полагают, что при применении в комбинированной терапии соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и другие активные ингредиенты можно вводить в одной композиции, в полностью отдельных композициях или в их комбинации. Также полагают, что активные ингредиенты можно вводить одновременно, в то же время последовательно или по отдельности. Конкретная композиция(и) и частота(ы) дозирования комбинированной терапии будут зависеть от ряда факторов, в том числе, например, от способа введения, от подлежащего лечению состояния, биологического вида пациента, от любых возможных взаимодействий между активными ингредиентами при объединении в одну композицию, любых взаимодействий между активными ингредиентами при их введении пациенту-животному и различных других факторов, известных врачам (в контексте пациента-человека), ветеринарам (в контексте пациентов, отличных от человека) и другим специалистам данной области.
- 6 029518
Фармацевтические композиции
Предусмотрен способ лечения состояния, где необходима модуляция МК, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) лицу, страдающему таким состоянием или подверженному ему.
Соединения формулы (I) обычно будут вводить посредством перорального, местного, парентерального, внутривенного, внутримышечного, подкожного или другого способа инъекции, буккального, ректального, вагинального, трансдермального и/или назального способа введения и/или посредством ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от нарушения и подлежащего лечению пациента, а также способа введения композиции можно вводить при различных дозах. Традиционные процедуры для выбора и получения подходящих фармацевтических составов описаны, например, в РЕагтасеийсаН - ТЕе 5с1епсе о£ Оозаде Рогт Пезфпз, М.Е. ЛиЕоп, СЕитеЕШ ЫутдзЮпе, 2пЕ ЕЕ. 2002.
Подходящие суточные дозы соединений формулы (I) в терапевтическом лечении человека составляют приблизительно 0,0001-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-10 мг/кг массы тела.
Составы для перорального введения являются предпочтительными, в частности таблетки или капсулы, которые могут быть составлены с помощью способов, известных специалистам в данной области, с обеспечением доз активного соединения в диапазоне от 0,007 до 700 мг, например 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100 и 250 мг.
Оптимальное дозирование и частота введения будут зависеть от конкретного состояния, подлежащего лечению, и его тяжести; биологического вида пациента; возраста, пола, высоты и веса, диеты и общего физического состояния конкретного пациента; соотношения веса мозга/тела; другого лекарственного препарата, который пациент может принимать; способа введения; состава и различных других факторов, известных врачам и другим специалистам в данной области.
Согласно дополнительному аспекту, таким образом, представлен фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые производные в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем и/или носителем.
Соединения формулы (I) могут присутствовать в фармацевтическом составе в концентрации от 0,1 до 99,5%, такой как от 0,5 до 95% по весу от всей композиции.
Получение соединений
Соединения формулы (I) и их соли можно получать согласно любой одной или нескольких из процедур из следующих схем и примеров или любого известного способа, применимого для получения химически родственных соединений. Специалисты в данной области легко поймут, что известные вариации условий и способов следующих препаративных процедур можно применять для получения данных соединений. Соединения формулы (I) можно получать с помощью следующих способов.
четания амидов согласно схеме 1. Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для данного типа реакции. Прохождению реакции могут способствовать Т3Р или РС13. Ее можно проводить в присутствии основания, например ТЕА или [)П’ЕА, и проводить при повышенных температурах в органическом растворителе, таком как ЕЮАс, ВиОАс, толуол или ОМА. Для чувствительных функциональных групп можно применять защитные группы, такие как ТВ1)Р8 для гидроксильных групп или МРМ для сульфонамидов.
Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для превращения К1 и К2 формулы (I). Некоторые из этих способов приведены ниже.
- 7 029518
Соединение формулы (ГЬ) можно получать с помощью гидролиза сложного эфира формулы (1а), где К1 определен для формулы (I) и К3 представляет собой алкильную группу. Реакцию можно проводить с применением основания, такого как ПОН или ЫаОН, в растворителе, таком как, например, ТНР, МеОН и Н2О или в смеси таких растворителей, при температуре окружающей среды или при повышенной температуре.
Карбоновые кислоты формулы (ГЬ) можно превращать в амиды формулы (Гс), где К4 представляет собой Н или С1-4алкил, путем введения их в реакцию с соответствующим амином или солями амина с применением подходящего реагента для реакции сочетания. Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для данного типа преобразований с применением средств для реакции сочетания. Прохождению реакции могут способствовать, например, РуВОР, Т3Р, ТВТИ, образующие галогенангидриды реагенты или образующие ангидриды реагенты. Реакцию можно проводить в присутствии подходящего основания, например ТЕА или ΝΜΜ, и можно легко проводить при температуре окружающей среды в органическом растворителе, таком как ЕЮАс, ТНР, ΌΜΤ или ОСМ или в смесях таких растворителей. Альтернативно, амид формулы (Гс) можно получать из сложного эфира формулы (Га) путем проведения реакции с соответствующим амином в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН или в смесях таких растворителей.
Соединение формулы (ГГ) можно получать с помощью нижеописанного способа.
Соединение формулы (ГГ) можно получать посредством восстановления и циклизации соединения формулы (VI), где К1 и К2 определены в формуле (Г). Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для данного типа реакции. Восстановление нитрогруппы можно, например, осуществлять посредством гидрирования при 1-10 бар с применением катализатора, такого как палладиевый катализатор на углеродном носителе, в растворителе, таком как ТНР, МеОН или ЕЮН или в смесях таких растворителей. Можно применять кислоту, такую как АсОН.
Циклизации соединения формулы (νΠ) может способствовать, например, восстановительное аминирование с применением восстанавливающего средства, такого как NаВН(ОАс)3. Его можно осуществлять в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан и АсОН, при температуре окружающей среды.
Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для получения соединения формулы (ν^. Например, его можно получать посредством алкилирования соединения формулы ^ν) с помощью соединения формулы (V), где ЕС предоставляет собой подходящую ухо- 8 029518
дящую группу, такую как Вг или С1. Алкилирование можно осуществлять с применением ряда оснований, например, К2СО3, в растворителе, таком как ΌΜΡ или ΝΜΡ, при температуре окружающей среды или при повышенной температуре.
Как показано на схеме 4, соединение формулы (II) можно получать путем проведения реакции соединения формулы (X), где К1 и К2 определены в формуле (I), с металлорганическим соединением формулы (XI), где К1 определен в формуле (I), с последующим восстановлением промежуточного гемиаминаля.
Металлорганическое соединение может представлять собой реактив Гриньяра и реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как ТНР, при низкой температуре до повышенной температуры. Промежуточный гемиаминаль можно восстановить с применением подходящего восстанавливающего средства, такого как ΝαΒΙ 14.
Альтернативно, соединение формулы (II) можно получать с помощью реакции типа ХорнераВадсворта-Эммонса, как показано на схеме 4, с применением гемиаминаля формулы (XII), где ΡΟ представляет собой подходящую защитную группу, такую как Вое, и соединения формулы (XIII), где К2 определен в формуле (I) и К1 выбран из СО^РО)2, СО^РО)С1-4алкила или С(О)2С1-4алкила, где ΡΟ представляет собой подходящую защитную группу, такую как МРМ. Можно применять основание, такое как ΡΪΗΜΌ8, и реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как ТНР при температуре от низкой до температуры окружающей среды. Защитную группу или защитные группы удаляют с применением подходящего способа для получения соединения формулы (II).
Соединение формулы (XII) можно получать посредством обеспечения защиты и восстановления соединения формулы (X). Подходящую защитную группу, такую как Вое, можно присоединять с применением известных из литературы способов. Последующее восстановление можно проводить с помощью восстанавливающего средства, такого как ЫЕрВН, в растворителе, таком как ТНР, при низкой температуре.
Соединение формулы (X) можно получать путем восстановления и циклизации соединения формулы (IX). Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для данного типа реакции. Восстановление можно проводить, например, с помощью восстанавливающего средства, такого как железо, в растворителе, таком как АсОН, при повышенной температуре.
Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для получения соединения формулы (IX). Его можно получать, например как показано на схеме 4, посредством алкилирования соединения формулы (IV) с помощью соединения формулы (VIII), где ГС представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг или С1. Алкилирование можно осуществлять с применением основания, такого как К2СО3, в растворителе, таком как ΌΜΡ или ΝΜΡ, при температуре окружающей среды или при повышенной температуре.
Как показано на схеме 5, соединение формулы (ПЬ) можно получать путем восстановления и циклизации соединения формулы (XV), где К1 и К2 определены в формуле (I) и К3 определен в формуле (Ш).
Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для данного типа реакции. Восстановление можно проводить, например, с помощью восстанавливающего средства, такого как железо, в растворителе, таком как АсОН, при повышенной температуре.
Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для получения соединения формулы (XV). Его можно получать, например, посредством алкилирования соединения формулы (IV) с помощью соединения формулы (XIV), где К3 определен в формуле (Ш) и ЬС представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг или С1. Алкилирование можно осуществ- 9 029518
лять с применением органических или неорганических оснований, таких как ϊ-ΡγΕϊ2Ν, ТЕА, ΌΒυ или К2СО3, в растворителе, таком как ТНЕ, ΌΜΕ или ΝΜΡ, при температуре окружающей среды или при повышенной температуре.
Схема 6
н
(XVI) (XVIII) (Пс)
Соединение формулы (Не) можно получать посредством асимметричного восстановления соединения формулы (XVIII), где К1 и К2 определены в формуле(1), К3 определен в формуле (1а) и Υ = ΝΗ или О. Восстановления можно достигать посредством гидрирования при 5-50 бар при повышенной температуре с применением рутениевых, родиевых или иридиевых хиральных катализаторов, таких как, без ограничения, [(К)-Втар КиС1(р-сут)]С1, (3,3)[Рй-ВРЕ Кй СОЭ]ВЕ4, [1г(СОП)С1]2/(К)-Ташарйо8 (Рй),
[1г(СОО)С1]2/(К)-РРйо8, [1г(СОп)С1]2/(К)-Ху1РРйо8, Кй(СОП)2ВЕ4/(1К,1'К,23,2'3)-Оиапрйоз, в присутствии добавок (кислот Льюиса или Бренстеда, или органических оснований, или йода), в качестве примера, с помощью хирального катализатора (3,3)[Рй-ВРЕ Кй СОЭ]ВЕ4 и /п(ОТГ)2 в растворителе, таком как
ЕЮН.
Соединение формулы (XVIII) можно получать посредством алкилирования и циклизации соединения формулы (XVI) с помощью соединения формулы (XVII), где ЙО представляет собой уходящую группу, такую как хлор. Это можно осуществлять с применением основания, такого как К2СО3, в растворителе, таком как ΝΜΡ, при повышенной температуре или с применением основания, такого как ЭЙРЕА, ЭВи или ТЕА, в растворителе, таком как ТНЕ или ЕЮН, при повышенной температуре.
Соединение формулы (XVI) можно получать посредством восстановления соединения формулы (IV). Специалист в данной области понимает, что существует множество подходящих способов для данного типа реакции, например, с применением №23Ю4 и основания, такого как К2СО3 в воде.
Введение и снятие защитных групп для функциональных групп описаны в РгоЩсЮе Огоирз ΐπ Огдашс 3уп!йез1з, 41й Ед, Т.\. Огеепе апд Р.О.М. \\Шз, АПеу-йИегзшепсе (2006) и Рго!есйпд Огоирз, 3гд Ед, Р.1. Кос1епзк1, Оеогд ТЫете \'ег1ад (2005).
Дополнительный вариант осуществления охватывает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).
Соль соединения формулы (I) может быть преимущественной, вследствие одного или нескольких ее химических или физических свойств, таких как стабильность при различных температурах и значениях влажности или желательная растворимость в Н2О, масле или другом растворителе. В некоторых случаях соль можно применять для способствования выделению и очистки соединения. В некоторых вариантах осуществления (в частности, если соль предназначена для введения животному, например человеку, или представляет собой реагент для применения в получении соединения или соли, предназначенных для введения животному) соль является фармацевтически приемлемой.
Выражение "фармацевтически приемлемый" применяют для характеризации компонента (например, соли, лекарственной формы или наполнителя), как подходящего для применения в соответствии с тщательной медицинской оценкой. В целом, фармацевтически приемлемый компонент обладает одним или несколькими преимуществами, которые превышают любой отрицательный эффект, который компонент может иметь. Отрицательные эффекты могут включать, например, излишнюю токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и другие проблемы и осложнения.
Если соединение является достаточно кислым, то фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, соль щелочных металлов, например № или К, соль щелочно-земельных металлов, например Са или Мд, или органическую соль амина. Если соединение является достаточно основным, то фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, соли присоединения неорганических или органических кислот.
В зависимости от количества заряженных функциональных групп и валентности катионов или анионов может присутствовать более одного катиона или аниона.
Для обзоров подходящих солей, см. Вегде е! а1., I. Рйагт. 3ст, 1977, 66, 1-19 или Напдйоок оГ Рйагтасеийса1 3аЙз: Ргорегйез, зе1есйоп апд изе, Р.Н. 31ай1, Р.О. ХегтщН, ЮТАС, \Пеу-УСН 2002.
Если кислотным или основным дополнительным образующим агентом является твердое вещество при к.т. и отсутствует или только частично присутствует передача протона между соединением формулы (I) и таковым кислотным или основным дополнительным образующим агентом, то можно получить в результате сокристалл дополнительного образующего агента и соединения формулы (I) вместо соли. Все такие сокристаллические формы соединения формулы (I) охвачены в данном документе.
Следует также понимать, что определенные соединения формулы (I) могут существовать в сольватированной форме, например гидраты, в том числе сольваты фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
- 10 029518
В дополнительном варианте осуществления определенные соединения формулы (I) могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров и смесей диастереомеров. Определенные соединения формулы (I) могут также содержать связи (например, углерод-углеродные связи, углерод-азотные связи, такие как амидные связи), где вращение связи ограничено вокруг данной конкретной связи, например, ограничение, возникающее в результате присутствия кольцевой связи или двойной связи. Стереоизомеры можно разделять с применением традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации, или стереоизомеры можно получать с помощью стереоселективного синтеза.
В дополнительном варианте осуществления соединения формулы (I) охватывают любые изотопномеченные (или "меченые радиоизотопом") производные соединения формулы (I). Такое производное представляет собой производное соединения формулы (I), где один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от обычно встречающихся в природе атомной массы или массового числа. Примеры радионуклидов, которые можно вводить, включают 2Н (также записанный как "Ό" для дейтерия).
В дополнительном варианте осуществления соединения формулы (I) можно вводить в форме пролекарства, которое разлагается в теле человека или животного с получением соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают ίη νίνο гидролизуемые сложные эфиры соединения формулы (I).
Ση νίνο гидролизуемый (или расщепляемый) сложный эфир соединения формулы (I), который содержит карбокси- или гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в теле животного или человека с получением исходной кислоты или спирта. Для примеров производных сложноэфирных пролекарств см.: Сигг. Отид. Ме1аЬ. 2003, 4, 461.
Различные формы пролекарств известны из уровня техники. Для примеров производных пролекарства см.: ЫаФте Ре\ае\У5 Отид Эбсоуегу 2008, 7, 255 и литературные источники, цитируемые в этом документе.
Примеры
Следующие примеры являются неограничивающими примерами. Промежуточные соединения и примеры, названные ниже, были названы с применением ЛСЭ/ЬаЬк 2012. В примерах спектральные данные НРМ8 получали с применением ТОР-М8 на системе ХЕУО, ЬСТр от Аа1ег5, ЛдПеЫ ц-ТОР 6530 или Вгикег писгОТОР-О.
Масс-спектры записывали на системе ЬС-М§, состоящей из \\а1ег5 /с|, ^3100 или 5С|й с ионизацией электрораспылением, с применением систем ЬС-адйей 1100, асцийу Й55 или асцийу ЬеН ЬС.
1Н ЯМР измерения проводили на спектрометрах Йео1 ЕХ270 Есйрке, Вгикег 400, 500 и 600, работающих с частотами 'Н 270, 400, 500 и 600 МГц соответственно, при температуре окружающей среды, если не указано иное. Химические сдвиги приведены в ррт с использованием растворителя в качестве внутреннего стандарта. Разделения с помощью флэш-хроматографии проводили с применением картриджа с силикагелем Вю1аде КР-δίί §пар или силикагеля 60 от Мегск (0,063-0,200 мм). Флэшхроматографию проводили с применением либо стандартных стеклянных или пластиковых колонок, либо на системе
Вю1аде 8Р1 или §Р4.
Реакции, проводимые в микроволновом реакторе, проводили в Вю1аде !п111а1ог. Реакции, проводимые в Н-СиЬе®, проводили в реакторе с непрерывным потоком для гидрирования Н-СиЬе® от ТНа1е5Ыапо с применением картриджа с упакованным катализатором (Са1Сай®). Фазовые сепараторы, применяемые в экспериментах, представляют собой колонки для фазового разделения ТЗОЬиТЕ, доступные от Вю1аде.
Разделения с помощью НРЬС проводили либо на системах с градиентом Οίίδοη НРЬС с программным обеспечением ТгПиОоп ЬС ν.1.4 5>оП\уаге и с υν/νίδ детектором 155, с применением либо колонки ХВпйде С18 (10 мкм 250x19 ГО мм или 10 мкм 250x50 ГО мм) и градиента АСЫ в буфере Н2О/АСЫ/ЫН3 95/5/0,2, либо колонки Ктота5Й С8 (10 мкм 250x20 ГО мм или 10 мкм 250x50 ГО мм) и градиента АСЫ в буфере Н2О/АСЫ/РА 95/5/0,2. Скорость потока для меньших колонок составляла 19 мл/мин, а для больших колонок - 100 мл/мин. Альтернативно, применяли систему для очистки Аа1ег5 РгасОоп Ьупх РипПсаОоп 8у51ет с активируемым М§ сбором фракций, с применением колонки §ипйте Ргер С18 (5 мкм ОВО, 19x150 мм) и градиента АСЫ в 0,1 мМ РА (рН 3) или колонки ХЬпйде С18 (5 мкм ОВО, 19x150 мм) и градиента АСЫ в 0,2% ЫН3 (рН 10). Масс-спектры записывали либо на одноквадрупольном Аа1ег5 ΖΟ, либо на одноквадрупольном Аа1ег5 3100, при этом оба оснащены интерфейсом для ионизации электрораспылением с помощью пневматической системы. Альтернативно, применяли систему для очистки Аа1ег5 100 §РС М§ Опес1ей РипПсаОоп §у51ет с активируемым М§ сбором фракций с применением или колонки РНепотепех Ьипа НШс (5 мкм 250x30 ГО мм), или колонки Аа1ег5 νίΓίΠΐ5 2-ЕР (5 мкм 250x30 ГО мм) либо в изократическом режиме либо с применением градиента МеОНГОЕА 100/0,5 в СО2, 120 бар при 40°С. Масс-спектры записывали либо на одноквадрупольном Аа1ег5 ΖΟ, либо одноквадрупольном Аа1ет5 3100, при этом оба оснащены интерфейсом для ионизации электрораспылением с помощью пневматической системы.
- 11 029518
Рентгеноструктурный анализ проводили в соответствии со стандартными способами, которые можно найти, например, в А.1. КШидогойзку (1973), Мо1еси1аг Стуз1а1з апй Мо1еси1е8, Лсайеш1с Рте88, Νον Уогк; С.\У. Випп (1948), СЬетюа1 Стуз1а11одтарЬу, С1агепйоп Рте88, Ьопйоп; или Н.Р. К1ид апй Ь.Е. А1ехапйег (1974), Х-гау ОШтасйоп Ргосейигез, 1оЬп \УПеу & §опз, 1пс., Νον Уогк. Данные порошковой рентгеновской дифракции измеряли с использованием корунда в качестве внутреннего стандарта. Рентгенограмму порошковой рентгеновской дифракции (обозначаемую в данном документе как ХИРО) определяли путем установки образца на держатель с нулевым фоном из монокристаллического кремния и распределения образца тонким слоем. Порошковую рентгеновскую дифракцию записывали с помощью ТЬе1а-ТЬе1а РАЫа1уйса1 Х'Рей РКО (дина волны рентгеновского излучения 1,5418 А, фильтруемого с помощью никеля излучения Си, напряжение 45 кВ, эмиссия катода 40 мА). Применяли автоматические регулируемые щели расходимости и противорассеивающие щели и образцы вращали во время измерения. Образцы сканировали от 2-50° 2-тета с применением ширины шага 0,013° и времени счета 44,37 с вместе с детектором Р1ХСЕЬ (рабочая длина 3,35° 2-тета). Рентгенограмму порошковой рентгеновской дифракции (ХИРО) получали в геометрии Брэгга-Брентано. Известно, что рентгенограмму порошковой рентгеновской дифракции можно получить с одним или несколькими погрешностями измерения в зависимости от условий измерения, таких как применяемое оборудование или аппарат (йепкиъ. И. & 8пуйет, К.Ь. 1п1тойисйоп 1о Х-Кау Ро\\йег ОйГгасЮтеОу 1оЬп \УПеу & §опз 1996; Випп, С.\У. (1948), СЬетюа1 Стуз1а11одтарЬу, С1агепйоп Ргезз, Ьопйоп; К1ид, Н.Р. & А1ехапйег, Ь.Е. (1974), Х-Кау ОШтасйоп Ргосейигез). Специалисты в области порошковой рентгеновской дифракции поймут, что на относительную интенсивность пиков могут влиять, например, зерна с размером больше 30 мкм и неоднородными соотношениями сторон, которые могут влиять на анализ образцов. Кроме того, следует понимать, что интенсивности могут колебаться в зависимости от экспериментальных условий и способа получения образца (например, предпочтительной ориентации). Следующие определения применяли для относительной интенсивности (%): 25-100, νδ (очень интенсивное); 10-25, δ (интенсивное); 3-10, т (среднее); 1-3, ν (слабое). Специалист в данной области также поймет, что на положение отражений могут влиять точная высота, на которой находится образец в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Планарность поверхности образца также может незначительно влиять. Следовательно, представленные данные дифрактограммы не следует принимать как абсолютные значения. В целом, погрешность измерения угла дифракции в порошковой рентгеновской дифрактограмме может составлять примерно ±0,2° 2-тета, и такой уровень погрешности измерения следует принять во внимание при рассмотрении данных порошковой рентгеновской дифракции. Оптическое вращение определяли с применением Регкт Е1тег 341. Удельное оптическое вращение представлено как [α]2% (растворитель, с=1), где с=1 означает 10 мг/мл и |«|20[; означает, что оптическое вращение определяли при 20°С с применением полосы Ν;·ι.
Обычно применяют несколько способов для определения абсолютной конфигурации хиральных центров в низкомолекулярных органических соединениях, включая монокристальную рентгеновскую дифракцию, ЯМР в комбинации с хиральной дериватизацией, структурное доказательство на основе синтетических превращений, оптическое вращение и ЕСЭ. УСЭ представляет собой более недавний способ, который можно применять к большинству фармацевтических препаратов с приемлемым размером и пластичностью. Он основан на сравнении экспериментального и рассчитанного спектра, где последний представляет собой среднее индивидуальных спектров всех конформеров с низкой энергией согласно распределению Больцмана. Способ может быть очень быстрым, так как спектры получают в растворе. В случаях если получение монокристалла является сложным и времязатратным, это является особенно ценным. Было опубликовано много примеров, также применимых к соединениям, подобным лекарству (Арр1. §рес!тозс. 2011, 65, 699, Огд. Вюто1. СЬет., 2012, 10, 4208, Вюогд. Мей. СЬет. Ьей. 2013, 14, 4019, 1. Мей. СЬет. 2014, 57, 477).
- 12 029518
Сокращения
Применяли следующие сокращения:
АСЫ ацетонитрил
АсОН уксусная кислота
водн. водн.
Вое трет-бутилоксикарбонил
Ьг широкий
ВиОАс бутилацетат
Ви1л бутиллитий
С Цельсий
Са1сб Рассчитанный
СУ объем колонки
а дублет
аа дублет дублетов
аьа 1,5 -дифенилпента-1,4-диен-З -он
- 13 029518
ови 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин
ОСМ дихлорметан
ОШАЬ-Н гидрид диизобутилалюминия
ϋΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ϋΙΡΗΟδ бис^ (дифенилфосфино)этан
ΌΜΑ Ν,Ν -диметил ацетамид
ΌΜΑΡ 4-(диметиламино)пиридин
ΌΜΡ Ν,Ν-диметилформамид
ΌΜΗΑ НС1 гидрохлорид Ν, О-диметилгидроксиламина
ΕΟϋ электронный круговой дихроизм
Э.И. энантиомерный избыток
Εΐ2Ο диэтиловый эфир
ΌΜδΟ диметилсульфоксид
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
РА муравьиная кислота
Ре(асас)з трис-((2)-4-оксопент-2-ен-2-илокси)железо
г грамм
ч час(часы)
ИРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография
НКМ8 масс-спектрометрия высокого разрешения
Гц Герц
1 константа взаимодействия
ЕС жидкостная хроматография
ЬВО лигандсвязывающий участок
ΠΗΜΟδ бис(триметилсилил)амид лития
т мультиплет
МСРВА 3-хлорпероксибензойная кислота
МеОН метанол
МЕА метиламин
мг миллиграмм
МГц мегагерц
мин. минуты
мл миллилитр
- 14 029518
ммоль миллимоль
М8 масс-спектры
МРМ 4-метоксибензил
МТВЕ метил-трет-бутиловый эфир
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ΝΜΡ Ν-метилпирролидон
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ОАс ацетат
РЕ петролейный эфир
Р02(4Ьа)з триС'-(дибеизилиденацетон)дипалладий(0)
РуВОР (1Н-бензо[4] [ 1,2,3 ]триазол-1 -илокси)трипирролидин-1 -илфосфоний
гексафторфосфат(У)
ς квартет
к. т. комнатная температура
8 синглет
нас. насыщенный
ТЗР циклический ангидрид 1-пропанфосфористой кислоты
ΐ триплет
ТВ АР фторид тетра-н-бутиламмония
ΤΒΌΡ8 трет-бутилдифенилсилил
ТВРТА трет-бутилфенилфосфинотиоловая кислота
ТВТи О-(бензотриазол-1 -ил)-Ы, Ν,Ν1, Ν'-тетраметилуроний тетрафторборат
ΐ-ВиОН трет-бутиловый спирт
ТРА трифторуксусная кислота
Т£ трифторметансульфонат
ТНР тетрагидрофуран
υν ультрафиолет
УСО вибрационный круговой дихроизм
Хап! РНоз 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1.
Метил-(2Е)-4-(2-нитрофенокси)бут-2-еноат.
По каплям добавляли метил-(2Е)-4-бромбут-2-еноат (28,2 г, 0,158 моль) к 2-нитрофенолу (20 г, 0,144 моль) и К2СО3 (29,8 г, 21,6 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (240 мл) при к.т. Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (2,0 л) и промывали водой (1,0 л), насыщенным водным №2СО3 (1,0 л) и солевым раствором (1,0 л). Органическую фазу разделяли, высушивали над безводным Να28Ο4, фильтровали и выпаривали т уасио с получением желаемого продукта (27,4 г, 80%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 3,69 (3Н, з), 5,00 (2Н, άά), 6,16 (1Н, ίά), 7,04 (1Н, ίά), 7,16 (1Н, ί), 7,36 (1Н, ά), 7,67 (1Н, άάά), 7,93 (1Н, άά).
Μ8 масса/заряд 238 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2.
Метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-илацетат.
Добавляли порошковое железо (28,7 г, 0,51 моль) к промежуточному соединению 1 (20,3 г, 0,086 моль) в уксусной кислоте (304 мл) и воде (30,4 мл) при к.т. Полученный в результате раствор суспензии перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Растворители удаляли посредством выпаривания ΐη уасио и добавляли 500 мл ЕЮАс. Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮАс. Полученный в результате раствор промывали водой (500 мл). Водную фазу обратно экстрагировали с помощью Е1Ас (2x500 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным NаНСΟ3 (500 мл) и солевым раствором (500 мл). Объединенный органический слой высушивали над без- 15 029518
водным №-ь8О.-|. фильтровали и концентрировали посредством ротационного выпаривания под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (17,0 г, 96%) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 2,47-2,59 (2Н, т), 3,65 (3Н, 5), 3,69-3,74 (1Н, т), 3,87 (1Н, йй), 4,12 (1Н, аа), 5,80 (1Н, 5), 6,49 (1Н, ййй), 6,62 (1Н, йй), 6,67-6,70 (2Н, т).
Μδ масса/заряд 208 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3.
Метил-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Добавляли Т3Р (50% раствор в Е1Ле, 61,5 г, 96,6 ммоль) к 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6карбоновой кислоте (10,3 г, 53,1 ммоль), метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-илацетату (промежуточное соединение 2, 10,0 г, 48,3 ммоль) и ТЕА (26,8 мл, 193,2 ммоль) в ЕЮАс (125 мл) при к.т. Полученную в результате смесь перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Полученный в результате раствор разбавляли с помощью 350 мл ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (160 мл), 0,5 М раствором НС1 (160 мл) и солевым раствором (160 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Ыа28О4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из МеОН с получением указанного в заголовке соединения
(10,1 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
Μδ масса/заряд 383 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4.
Этил-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин3-ил}ацетат.
Добавляли Т3Р (50% раствор в ЕЮАс, 132,4 г, 0,208 моль) к 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6-карбоновой кислоте (22,1 г, 0,114 моль), этил-2-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил)ацетату (23,0 г, 0,104 моль) и ТЕА (57,9 мл, 0,416 моль) в ЕЮАс (139 мл) при к.т. Полученную в результате смесь перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Полученный в результате раствор разбавляли с помощью 800 мл ЕЮАс и промывали водн. нас. раствором ЫаНСО3 (300 мл), 0,5 М раствором НС1 (300 мл) и солевым раствором (300 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Ыа^О4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (14,5 г, 35%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, 1)\ШО-й.) δ 1,17 (3Н, ΐ), 2,54 (2Н, й), 4,01-4,12 (2Н, т), 4,35 (2Н, й), 4,65 (2Н, 5), 4,87 (1Н, ΐ), 6,71 (1Н, й), 6,92 (2Н, й), 7,01 (2Н, й1), 7,09 (1Н, й), 10,81 (1Н, Ьг5).
Μδ масса/заряд 397 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5.
{4-[(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил}уксусная кислота.
Добавляли ЫаОН (2 М, 0,39 мл, 0,78 ммоль) к взвеси этил-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил}ацетата (промежуточное соединение 4, 154 мг, 0,39 ммоль) в смеси ТНР (2 мл)/вода (2 мл)/ЕЮН (4 мл) с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем добавляли 1 М НС1 (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали путем пропускания через фазовый сепаратор и концентрировали досуха ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 102%) в виде белого твердого вещества, содержащего 3% ЕЮАс по весу.
'II ЯМР (500 МГц, 1)\ШО-й.) δ 2,41-2,48 (т, 2Н), 4,23-4,4 (т, 2Н), 4,64 (5, 2Н), 4,73-4,84 (т, 1Н), 6,72 (ΐ, 1Н), 6,89-6,96 (т, 3Н), 6,96-7,07 (т, 2Н), 7,08 (й, 1Н), 10,85 (5, 1Н), 12,45 (Ьг5, 1Н).
ΒΒΜδ масса/заряд рассчитанное значение для [С19Н16Ы2О6 + Н+]: 369,1086, найденное значение 369,1083.
Промежуточное соединение 6.
трет-Бутил-7-фтор-3 -оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат.
Растворяли 7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (7,0 г, 41,9 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (10,6 мл, 46,1 ммоль) в ТНР (130 мл). Добавляли ^ΜΛР (0,512 г, 4,19 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли ЕЮАс (200 мл) и смесь промывали НС1 (0,5 М, 50 мл), насыщенным водным ЫаНСО3 (100 мл) и солевым раствором. Смесь высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (11,6 г, 104%) в виде неочищенного масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 1,62 (5, 9Н), 4,57 (5, 2Н), 6,73-6,82 (т, 2Н), 7,19-7,26 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 7.
трет-Бутил-7-фтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат.
Растворяли трет-бутил-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат (промежуточное соединение 6, 2,22 г, 8,31 ммоль) в ТНР (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли ΌΙΒΛΕ-Н (1 Μ в толуоле, 10,8 мл, 10,8 ммоль) со скоростью, достаточной для поддержания температуры реакции ниже
- 16 029518
-70°С, и реакционную смесь затем перемешивали при -78°С в течение 50 мин. Охлаждение прекращали и реакционную смесь гасили с помощью МН4С1 (водн. нас. 10 мл). Обеспечивали достижение смесью к.т. Реакционную смесь разбавляли с помощью ОСМ и сегнетовой соли (30% водн., 100 мл) и экстрагировали с помощью ОСМ (2x100 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СОСТ) δ 1,58 (5, 10Н), 4,09 (йй, 1Н), 4,29 (йй, 1Н), 5,87-5,99 (т, 1Н), 6,62-6,75 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 8.
трет-Бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат.
Стадия 1.
При -78°С по каплям добавляли триэтилборгидрид лития (1 М в ТНР, 52,1 мл, 52,1 ммоль) к охлажденному (сухой лед/ацетон) раствору трет-бутил-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4карбоксилата (промежуточное соединение 6, 11,6 г, 43,4 ммоль) в ТНР (180 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный водный Ыа2СО3 (55 мл) и смесь нагревали примерно до -20°С. По каплям добавляли Н2О2 (30% в воде, 55 мл), поддерживая низкую температуру. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целит, промывая фильтр с помощью ТНР. Концентрировали на ротационном испарителе до ~150 мл. Добавляли ΕΐΟΆο (200 мл). Смесь промывали солевым раствором, высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали ίη уасио. Получали неочищенный гемиаминаль (промежуточное соединение 7) в виде желтого твердого вещества и его применяли без очистки.
Стадия 2.
При 0°С медленно добавляли ЫНМОБ (1 М в ТНР, 87 мл, 87 ммоль) (температура <5°С) к этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетату (17,4 мл, 87 ммоль) в ТНР (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Вышеуказанный неочищенный гемиаминаль (промежуточное соединение 7) растворяли в ТНР (90 мл) и по каплям добавляли к охлажденному раствору. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли дополнительный ЫНМО§ (1 М в ТНР, 21,7 мл, 21,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Получали дополнительный реагент Хорнера-Вадсворта-Эммонса посредством смешивания этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (4,34 мл, 21,7 ммоль) и ЫНМОБ (1 М в ТНР, 21,7 мл, 21,7 ммоль) в ТНР (20 мл) при охлаждении на льду. Перемешивали на льду в течение 30 мин. Осторожно добавляли раствор к реакционной смеси и перемешивание продолжали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли ЕЮАс (300 мл), промывали насыщенным водным Ыа2СО3 (250 мл), насыщенным водным ЫаНСО3 (100 мл), НС1 (0,5 М, 100 мл) и солевым раствором. Органический слой разделяли, высушивали над №ь5О4 и выпаривали после фильтрования. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Вю1адс® КР-§1Ь 340 г. В качестве подвижной фазы применяли градиент от 5 до 25% ЕЮАс в гептане в 5 СУ. Указанное в заголовке соединение (6,69 г, выход 45,4%) собирали с применением длины волны 250/285 нм для детектирования.
'Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 1,26 (ΐ, 3Н), 1,54 (5, 9Н), 2,47 (йй, 1Н), 2,57 (йй, 1Н), 4,08-4,21 (т, 3Н), 4,37 (й, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 6,56-6,69 (т, 2Н), 7,79 (5, 1Н).
М§ масса/заряд 340,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9.
Этил-(2Е)-4-(5-фтор-2-нитрофенокси)бут-2-еноат.
Смесь 3-фтор-6-нитрофенола (200 г, 1,27 моль), безводного К2СО3 (202 г, 1,46 моль) и ЯМР (1,2 л) в атмосфере азота перемешивали при 25°С в течение 30 мин. К полученной красной суспензии добавляли этил-4-бромкротонат (80% техн., 252 мл, 1464 ммоль) на протяжении 2-3 мин и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Желтоватую суспензию затем выливали в воду со льдом (8,0 л) при перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч твердые вещества отфильтровывали, промывали водой (5x1,0 л), гептаном (4x0,50 л), а затем высушивали в течение ночи при 50°С ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения (332 г, 1,20 ммоль, 98% вес./вес., выход 95%).
'II ЯМР (400 МГц, δ 1,31 (ΐ, 3Н), 4,23 (ф 2Н), 4,82 (йй, 2Н), 6,31 (й!, 1Н), 6,71-6,82 (т, 2Н),
7,04 (й, 1Н), 8,00 (йй, 1Н).
Промежуточное соединение 10.
Этил-(7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил)ацетат.
Растворенный в АсОН (1,4 л) этил-(2Е)-4-(5-фтор-2-нитрофенокси)бут-2-еноат (промежуточное соединение 9, 310 г, 1,09 моль) по каплям добавляли в течение 1 ч к взвеси порошкового железа (325 меш, 305 г, 5,47 моль) в АсОН (0,90 л) при 60°С в атмосфере азота. Температуру поддерживали при 60-75°С во время добавления. При завершении добавления полученную в результате смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин, после чего ее охлаждали до к.т. Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью АсОН (2,5 л). Фильтрат концентрировали досуха и остаток растворяли в ЕЮАс (2,0 л). Раствор
- 17 029518
промывали лимонной кислотой (водный, 10% вес./вес., 2x1,0 л), Ыа2СО3 (10% вес./вес., 500 мл) и водой (1,5 л). Затем раствор концентрировали досуха и полученный остаток растворяли в ί-РгОЛс (500 мл). Путем концентрирования досуха еще раз получали остаток, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением гептана/Е1ОАс (4:1) в качестве элюента. Получали указанное в заголовке соединение (236 г, 0,986 моль, 98% вес./вес., выход 88%) в виде масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,29 (1, 3Н), 2,52 (б, 2Н), 3,80 (цб, 1Н), 3,94 (бб, 1Н), 4,20 (б1, 3Н), 4,33 (5, 1Н), 6,47-6,59 (т, 3Н).
Промежуточные соединения 10а и 10Ь, способ А.
Этил-[(3З или 3К)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат.
Два энантиомера этил-(7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)ацетата (433 г, 1,76 моль) разделяли на ЫоуаЗер ЗРС. оснащенной колонкой СЫга1Рак АО (250x110 мм, размер частиц 20 мкм) и Е1ОН/ТЕА 100/0,1 в качестве элюента.
Промежуточное соединение 10а, способ А.
Этил[(3 З)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил]ацетат.
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 1 указанного в заголовке соединения [(201 г, 0,848 моль, э.и. 99,6% посредством хиральной НРЬС (СЫга1рак АО 250x110 мм 20 мкМ, с элюированием Е1ОН/ТЕА 100/0,1 при к.т., детектирование при 270 нм) и э.и. >99,5% согласно Р ЯМР с хиральным сдвигающим реагентом ((К)-ТВРРТА), выход 48,3%, [а]20с = -40,4° (с 1,0, АСЫ)].
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,29 (1, 3Н), 2,52 (6, 2Н), 3,81 (цб, 1Н), 3,95 (бб, 1Н), 4,13-4,25 (т, 3Н), 4,33 (5, 1Н), 6,46-6,59 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 10Ь, способ А.
Этил-[(3К)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат.
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения [(192 г, 0,802 моль, э.и. 96,6% посредством хиральной НРЬС (СЫга1рак АО 250x110 мм 20 мкМ, с элюированием Е1ОН/ТЕА 100/0,1 при к.т., детектирование при 270 нм) и э.и. 96,3% согласно Р ЯМР с хиральным сдвигающим реагентом ((К)-ТВРРТА), выход 45,7%, [α]2% = +44,5° (с 1,0, АСЫ)].
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,29 (1, 3Н), 2,52 (б, 2Н), 3,81 (цб, 1Н), 3,95 (бб, 1Н), 4,14-4,25 (т, 3Н), 4,33 (5, 1Н), 6,46-6,59 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 10а, способ В.
Этил-[(3 З)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил] ацетат.
Загружали (δ,δ) [РЬ-ВРЕ Кй СОО]ВР4 (0,10 моль. %, 1,7 г) в автоклав для гидрирования с последующей загрузкой 2и(ОТ£)2 (4,0 моль. %, 30,6 г) и этанола (70 мл). Затем автоклав для гидрирования продували азотом (3 раза). Этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетат (промежуточное соединение 11, 500 г) растворяли в этаноле (3930 мл) при 45°С. Полученный в результате раствор дегазировали (3х вакуумом с последующим пропусканием азота) и загружали в автоклав для гидрирования (перенос Ν2) с применением дегазированного этанола (1000 мл) для промывания линии. Автоклав для гидрирования продували с помощью азота при 5 бар (3 раза), затем водородом при 10 бар (3 раза). Затем реакционную смесь нагревали при 50°С/10 бар в атмосфере водорода в течение 18 ч (мешалка 1000 об/мин), после чего НРЬС указывала на завершение реакции. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли ίη уасио и остаток объединяли с неочищенным продуктом из трех предыдущих реакций на уровне 500 г. Объединенный остаток растворяли в Е1ОАс (400 мл). Добавляли гептан (1600 мл) и раствор подавали на подушку из силикагеля (2 кг) и элюировали с помощью 10%-30% Е1ОАс. Фракции продукта отгоняли с получением желаемого продукта в виде коричневого масла (2052 г, колич.). 1Н ЯМР подтвердила идентичность продукта и хиральная НРЬС указала на э.и. 99,03%.
!Н ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 1,26 (1, 3Н), 2,49 (б, 2Н), 3,78 (цб, 1Н), 3,91 (бб, 1Н), 4,11-4,22 (т, 3Н), 4,32 (Ьг 5, 1Н), 6,43-6,56 (т, 3Н).
Подбор катализатора для преобразования этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)илиден)ацетата (промежуточное соединение 11) в этил-[(3З)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил]ацетат (промежуточное соединение 10а).
(а) Родиевые катализаторы.
Обобщенная процедура в 48-луночном планшете.
Раствор лиганда (0,00044 ммоль) в ОСМ (100 мкл) загружали в 2 мл лунку с последующей загрузкой источника металла (0,0004 ммоль) в ОСМ (100 мкл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем выпаривали. Затем в лунку добавляли раствор этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)илиден)ацетата (промежуточное соединение 11, 0,02 ммоль) и трифлата цинка (0,0008 ммоль) в этаноле (667 мкл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали при давлении 155 фунт/кв.дюйм и при 50°С в течение 16 ч, затем анализировали с помощью Ьр1с для определения конверсии в этил-[(3З)-7фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат (промежуточное соединение 10а) и энантиомерной чистоты продукта.
- 18 029518
Источник металла Лиганд Конверсия (%) э.и. (%)*
[КЬ(со<1)2]ВР4 (Κ)-ΒΙΝΑΡ 95,49 94,97
[КЬ(со<1)2]ВР4 (Κ)-Τοΐγΐ-ΒΙΝΑΡ 100 96,43
[КЬ(со<1)2]ВР4 8-ΒΙΝΑΡΙΝΕ 100 -96,35
[КЬ(со<1)2]ВР4 8,8,К,Т-Тап§р1ю8 100 97,90
[КЬ(со<1)2]ВР4 (Κ,Κ)-ΒεηζΡ* 100 97,56
[ΚΡ(οοά)2]ΟΤ£ (Κ)-Τοΐγΐ-ΒΙΝΑΡ 100 95,03
[КЬ(сос1)2]ОТГ 8,8,К,Т-Тап§рНо8 100 98,36
[ΚΡ(οοά)2]ΟΤ£ 8-ΒΙΝΑΡΙΝΕ 100 -96,17
[ΚΡ(οοά)2]ΟΤ£ К,К,3,3-Оиапр1ю8 100 96,62
[ΚΡ(οοά)2]ΟΤ£ Κ,Κ-ЦшпохР* 100 95,56
[ΚΡ(οοά)2]ΟΤ£ (Κ,Κ)-ΒεηζΡ* 100 97,87
* Отрицательное значение для э.и. указывает, что (К)-энантиомер продукта был основным компонентом.
(К,К)-Веп2р* = (К,К)-(+)-1,2-бис-(трет-бутилметилфосфино)бензол СЛ8 91977841-9.
ЩК-ЦшпохР* = (К,К)-2,3-бис-(трет-бутилметилфосфино)хиноксалин СЛ8 866081-62-1.
8-ΒΓΝΑΡΓΝΕ = (38,3'8,48,4'8,11Ь8,11'Ь8)-(+)-4,4'-ди-трет-бутил-4,4',5,5'тетрагидро-3,3'-би-3Н-динафто[2,1-с:1',2'-е]фосфепин СА8 528854-26-4.
(Ь) Рутениевые катализаторы.
Обобщенная процедура в 48-луночном планшете с применением отдельно источника металла и лиганда.
Раствор лиганда (0,00044 ммоль) в 1)\1Р (100 мкл) загружали в 2 мл лунку с последующей загрузкой источника металла (0,0002 ммоль) в 1)\1Р (100 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 100°С, затем выпаривали. Затем в лунку добавляли раствор этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)илиден)ацетата (промежуточное соединение 11, 0,02 ммоль) и 85% вес./вес. водной фосфорной кислоты (0,02 ммоль) в этаноле (667 мкл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали при давлении 9599 фунт/кв.дюйм и при 80-85°С в течение 16 ч, затем анализировали с помощью Ьр1с для определения конверсии в этил-[(38)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат (промежуточное соединение 10а) и энантиомерной чистоты продукта.
Источник металла Лиганд Конверсия (%) э.и. (%)*
Димер (бензол)КиС12 Κ-Χγΐ-ΒΙΝΑΡ 95,31 94,82
Димер (бензол)КиС12 (Κ)-(+)-ϋΜ-8ΕΟΡΗΟ8 100 94,55
Димер К-Ху1-Р-Рйо8 100 -94,93
(бензол)КиС12
Димер (парацимен)КиС12 К-Ху1-ВШАР 94,52 94,67
Обобщенная процедура в 48-луночном планшете с применением предварительно образованного катализатора и различного количества добавки.
В 2 мл лунку загружали предварительно образованный катализатор (0,00044 ммоль) в 1)\1Р (200 мкл). Смесь перемешивали до растворения, а затем выпаривали. Затем в лунку добавляли раствор этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетата (промежуточное соединение 11, 0,02 ммоль) и 85% вес./вес. водной фосфорной кислоты (различные количества) в этаноле (667 мкл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали при давлении 95-99 фунт/кв.дюйм и при 80-85°С в течение 16 ч, затем анализировали с помощью Ьр1с. Для определения конверсии в этил-[(38)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат (промежуточное соединение 10а) и энантиомерной чистоты продукта.
- 19 029518
Предварительно образованный катализатор НЗРО4 (р.к.) Конверсия (%) э.и. (%)*
[КиС1(пара-цимен)((К)-Ътар)]С1 2 93,92 95,23
[КиС1(пара-цимен)((К)-Ыпар)]С1 5 98,03 96,01
[КиС1(пара-цимен)((К)ху1Ътар}]С1 1 95,16 95,08
[КиС1(пара-цимен)((К)ху!Ътар}]С1 2 96,85 96,35
(с) Иридиевые катализаторы.
Обобщенная процедура в 48-луночном планшете.
Раствор лиганда (0,00044 ммоль) в ИСМ (100 мкл) загружали в 2 мл лунку с последующей загрузкой источника металла (0,0004 ммоль для [Гг(СОЭ)2]ВР4; 0,0002 ммоль для [Гг(СОЭ)С1]2) в ИСМ (100 мкл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем выпаривали. Затем в лунку добавляли раствор этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазии-3(4Н)-илиден)ацетата (промежуточное соединение 11, 0,02 ммоль) и йода (0,01 ммоль) в толуоле (667 мкл) и полученную в результате смесь гидрогеиизировали при давлении 10 бар и при 30°С в течение 16 ч, затем анализировали с помощью 1зр1с для определения конверсии в этил-[(3δ)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазии-3-ил]ацетат (промежуточное соединение 10а) и энантиомерной чистоты продукта.
Источник металла Лиганд Конверсия (%) э.и. (%)*
[1г(СОО)С1]2 (К)-С1-МеО-В1РНРР 100 -95,40
[1г(СОО)С1]2 К-СЗ-ТиперНоз 100 96,08
[1г(СОО)2]ВР4 (К)-С1-МеО-В1РНРР 100 -94,55
[1г(СОО)2]ВР4 К-СЗ-ТиперНоз 100 95,74
Промежуточное соединение 10с.
Этид-|(38)-7-фтор-3,4-дигидро-211-1,4-беизоксазии-3-ид|ацета1·, 2-иафталиисульфоиатиая соль.
Загружали этил-(2Ζ)-(7-фтор-2Н-1,4-беизоксазии-3(4Н)-илидеи)ацетат (промежуточное соединение 11, 20,0 г, 84 ммоль) в 250 мл стеклянный автоклав. В автоклав подавали азот 5 раз до давления 3,5 бар, а затем добавляли 160 мл абсолютного этанола (с удаленным кислородом посредством барботирования азота в течение 10 мин) с помощью шприца против потока азота. Устанавливали Т) на 45°С и скорость мешалки на 800 об/мин и в реактор подавали азот 3 раза до давления 3,5 бар.
С помощью шприца загружали раствор КЬ(8)-РЬ-ВРЕ(сой)ВР4 (64 мг, 0,0796 ммоль, 0,0009 экв.) и 2п(ОТ1)2 (1,25 г, 3,4 ммоль, 0,040 экв.) в 20 мл дегазированного этанола против потока азота. В автоклав подавали азот 3 раза до давления 3,5 бар, а затем дважды водород до давления 3 бар, после чего подавали водород до давления 9,5 бар. Устанавливали Ί] на 50°С. Через 5 ч поглощение газа прекращалось и образец, взятый через 14 ч, указывал на 100% конверсию и э.и. 99,5%. Реакционный раствор переносили в колбу и взвешивали (141,5 г).
Отбирали 20,56 г реакционной смеси (соответствующей 2,92 г, 12,2 ммоль продукта) и добавляли 2-нафталинсульфоновую кислоту (моногидрат) (2,85 г, 12,6 ммоль).
Образовывался плотный осадок и смесь нагревали до 80°С с получением прозрачного темнокоричневого раствора. С помощью охлаждения до 20°С, фильтрования и промывания 5 мл этанола получали, после высушивания в вакууме при 40°С, этил-2-[(38)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил]ацетат, 2-нафталинсульфонат в виде белого твердого вещества (4,21 г, выход 77% скорректированный с помощью анализа).
1Н ЯМР (спектр записывали в 1)М8О-с16 на спектрометре Вгикег Ауапсе, работающий при 500 МГц) δ (ррт): 8,70 (Ьз, 2Н), 8,16 (Ьз, 1Н), 8,00-7,95 (т, 1Н), 7,93-7,88 (т, 1Н), 7,87 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,72 (άά, 1Н, 1=8,6 Гц, 1=1,7 Гц), 7,55-7,50 (т, 2Н), 6,69 (άά, 1Н, 1=8,7 Гц, 1=5,9 Гц), 6,64-6,55 (т, 2Н), 4,18 (άά, 1Н, 1=10,8 Гц, 1=2,9 Гц), 4,1 (ц, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,90 (άά, 1Н, 1=10,8 Гц, 1=6,4 Гц), 3,71 (άάά, 1Н, 1=6,7 Гц, 1=6,7 Гц, 1=2,8 Гц), 2,56 (άά, 1Н, 1=16,2 Гц, 1=6,4 Гц), 2,49 (άά, 1Н, 1=16,2 Гц, 1=6,9 Гц), 1,19 (1, 3Н, 1=7,1 Гц).
Промежуточное соединение 11, способ А.
Этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетат.
Добавляли этил-4-хлорацетоацетат (1 экв., 521,6 мл) к раствору 2-амино-5-фтор-фенола (488,2 г) в ТНР (4883 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С и по каплям добавляли (ОГРЕА (1 экв., 664,6 мл) на протяжении 1 ч при 50-60°С. Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 50°С в течение
- 20 029518
6 ч. 1Н ЯМР анализ подтвердил завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разделяли с помощью МТВЕ (4883 мл)/вода (4883 мл). Фазы разделяли и водн. экстрагировали с помощью МТВЕ (2x1220 мл). Объединенные органические фазы промывали 20 вес.% солевым раствором (3x1220 мл), высушивали над ΜβδΘ^ фильтровали и отгоняли с получением неочищенного продукта в виде темнокоричневого твердого вещества. Неочищенный материал объединяли с неочищенным продуктом из двух дополнительных реакций (обе на уровне 488,3 г) и очищали с помощью подушки из силикагеля; материал поглощали с помощью ϋί','Μ (600 мл) и МТВЕ (2810 мл). Добавляли силикагель (3 кг) с последующим добавлением ЕЮАс (141 мл) и гептана (2669 мл). Полученную в результате взвесь выливали на подушку из силикагеля (9 кг) и элюировали с помощью 5% ЕЮАс в гептане (11x10 л фракции). Фракции продукта отгоняли с получением оранжевого твердого вещества (2291 г). Продукт объединяли с неочищенным продуктом из другой реакции (добавляли 120 г) и повторно очищали с помощью подушки из силикагеля, растворяли в ϋί','Μ (2,2 л) и загружали в силикагель (12 кг). Элюировали с помощью 5% ЕЮАс в гептане (17x10 л). Фракции продукта отгоняли с получением желтого твердого вещества (2290 г). Данное твердое вещество поглощали с помощью гептана (6870 мл) и нагревали для растворения (60°С). Раствор охлаждали до 40°С и затравливали с помощью чистого продукта из промежуточной реакции, затем охлаждали до -5°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, промывали холодным гептаном (2x1 л) и растворители удаляли ίη уасио. Дополнительное высушивание в вакуумной печи при 40°С привело к получению желаемого указанного в заголовке соединения в виде кремово-желтого твердого вещества (2140 г, рассчитанный выход 72% из объединенного добавления 2-амино-5-фторфенола).
'Н ЯМР (1ео1 ЕX270 Есйрке, 270 МГц, СИС13) δ ррт 1,27 (1, 3Н), 4,15 (μ, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,64 (5, 1Н), 6,58-6,67 (т, 2Н), 6,70-6,78 (т, 1Н), 10,10 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточное соединение 11, способ В.
Этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетат.
Загружали 5-фтор-2-нитрофенол (250 г, 1,591 моль) в 5 л автоклав из нержавеющей стали. Загружали 7,5 г 10% Ρά/С (Е5са1 1931) с последующей загрузкой 1,50 л метанола. Температуру устанавливали на 20°С и в реактор подавали азот 4 раза до давления 2 бар, а затем подавали водород до давления 2 бар и устанавливали скорость мешалки на 600 об/мин. Реакционную смесь оставляли на 15 ч (поглощение газа прекратилось через 200 мин), после чего давление водорода сбрасывали и автоклав продували азотом. Реакционную смесь фильтровали через фильтр К200 и собранный катализатор на фильтре промывали метанолом (250 мл). Реакционную смесь переносили в реактор и добавляли этил-4-хлорацетоацетат (385 г, 2,368 моль, 1,5 экв.) с последующим добавлением метанола (250 мл) для промывания линии и устанавливали Т) на 40°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, в этот момент Τί составляла 35°С. Загружали ОРЕЛ (205,6 г, 1,594 моль, 1,002 экв.) на протяжении 45 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин, в этот момент 19Р ЯМР анализ показал 90% продукта. Устанавливали Т) на 30°С и через 10 мин Т1 составляла 32°С. Добавляли зерно этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетата (20 мг, полученное согласно примеру 11, способу А) и смесь перемешивали на протяжении дополнительных 45 мин. Загружали воду (500 мл) в течение 1 ч, а затем устанавливали Т бани на 20°С. Через дополнительные 1,5 ч смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали 75% водным метанолом (750 мл) и высушивали под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке продукта (261 г; скорректированный с помощью анализа выход 68%).
Промежуточное соединение 12.
(22)-2-(7-Фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3 (4Н)-илиден)-^метилацетамид.
Смесь этил-(22)-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетата (промежуточное соединение 11, 2,0 г; 8,4 ммоль), ΜеОΗ (6,0 мл) и метиламина (7,3 мл 40 вес.% водн. раствора, 84,3 ммоль) нагревали на металлической плитке для подогрева до 35°С (температура блока) и перемешивали в течение 16 ч. Получали темно-коричневый непрозрачный раствор. Анализ Εί',’Μδ указал на расход исходного материала и образование продукта. Смесь разделяли между ϋΕ’Μ (80 мл) и водой (80 мл). Органическую фазу разделяли, затем концентрировали ίη уасио и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на картридже с 40 г силикагеля от 5Шсус1е с элюированием 0-10% Е1ОАс:^СΜ, с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 58,9%) в виде оранжевого кристаллического твердого вещества, которое при стоянии потемнело.
'Н ЯМР (Вгикег Ауапсе III 500, 500 МГц, 1)\1%О-сЕ) δ ррт 2,62 (б, 3Н), 4,58 (5, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 6,71-6,75 (т, 1Н), 6,77-6,80 (бб, 1Н), 7,04-7,06 (бб, 1Н), 7,61-7,62 (т, 1Н).
Μδ масса/заряд 223 (Μ+Н)'.
Промежуточное соединение 13, способ А.
2-[(38)-7-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]^-метилацетамид.
Этил-[(38)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат (промежуточное соединение 10а, 50,0 г, 204,2 ммоль) растворяли в ΜеОΗ (150 мл) в 500 мл сосуде с рубашкой при 20°С. Одной порцией добавляли метиламин (127 мл 33% вес./вес. раствора в Е1ОН, 96 г, 1,02 моль) и смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. Из раствора отбирали образцы и обнаружили с помощью ОТЬС анализа, что реак- 21 029518
ция не достигла завершения. Реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение дополнительных 2 ч, затем добавляли дополнительный метиламин в ЕЮН (25,0 мл 33% вес./вес. раствора в ЕЮН; 18,9 г; 200,8 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Раствор выпаривали ίη уасио до получения оранжевого масла, затем добавляли МеОН (300 мл) и смесь повторно выпаривали с получением бежевого твердого вещества, которое измельчали с применением ступки и пестика, затем высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения (46,3 г, выход 99,2% согласно ЯМР анализу, 98,1% вес./вес., 99,7% э.ч. посредством хиральной НРЬС %).
'Н ЯМР (Вгикег Ауапсе III 400, 400 МГц, ОМ8О-б6) δ ррт 2,26 (б, 2Н), 2,59 (б, 3Н), 3,55-3,71 (т, 1Н), 3,81 (бб, 1Н), 4,12 (бц, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 6,41-6,57 (т, 2Н), 6,57-6,68 (т, 1Н), 7,87 (б, 1Н).
НКМ8 (Вгикег тюгоТОР-ф) рассчитанное значение для [СцН13РМ2О2 + №·ί|: 247,085875; измеренное значение: 247,084779.
Промежуточное соединение 13, способ В.
2-[(3§)-7-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]-Ы-метилацетамид.
В 2 мл реакционную пробирку добавляли 100 мкл раствора 1,2-бис-[(28,58)-2,5дифенилфосфолано]этан(1,5-циклооктадиен)родий(1) тетрафторбората (0,004 М в ОСМ, 0,0004 ммоль) и растворитель удаляли путем применения вакуума. К данному раствору добавляли 670 мкл маточного раствора (2Ζ или 2Е)-2-(7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)-Ы-метилацетамида (промежуточное соединение 12), 0,03 М, 0,02 ммоль), содержащего 4 мол.% ΖηΌΤίρ в МеОН. В емкость подавали водород и реакцию проводили под давлением водорода 331 фунт/кв.дюйм при 50°С в течение 16 ч с получением полной конверсии в желаемый (8)-энантиомер с э.и. >99%.
НКМ8 масса/заряд рассчитанное значение для [СцН13РМ2О2 + Н]+: 225,1034; найденное значение: 225,1045.
Промежуточное соединение 14.
Этил-{7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Этил-(7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)ацетат (промежуточное соединение 10, 1,91 г, 8,0 ммоль), 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновую кислоту (1,70 г, 8,80 ммоль) и ТЕА (3,33 мл, 24,0 ммоль) растворяли в ЕЮАс (10 мл). Добавляли Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 9,52 мл, 16,0 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (150 мл) промывали насыщенным водным ЫаНСО3 (2х 100 мл), 0,5 М НС1 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали путем пропускания через фазовый сепаратор и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г, выход 81%) в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки.
'II ЯМР (500 МГц, СССР) δ 1,26 (ΐ, 3Н), 2,61 (цб, 2Н), 4,15-4,22 (т, 2Н), 4,30 (бб, 1Н), 4,51 (б, 1Н),
4,66 (5, 2Н), 5,02-5,25 (т, 1Н), 6,38-6,48 (т, 1Н), 6,65 (бб, 1Н), 6,73 (Ьг 5, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7-7,06 (т, 1Н), 7,06-7,11 (т, 1Н), 8,30 (5, 1Н).
М8 масса/заряд 415,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14а.
Этил-{(38)-7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Смесь 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (151 г, 0,779 моль), Ы-этил-Νизопропилпропан-2-амина (370 мл, 2,12 моль) и этил-[(38)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил]ацетата (промежуточное соединение 10а, 169 г, 0,708 моль) в бутилацетате (800 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. В течение 10 мин добавляли Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 844 мл, 1,42 моль). После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды, после чего температуру повышали до 105°С в течение 85 мин (1°С/мин). После перемешивания при 105°С в течение 40 ч реакционную смесь охлаждали до 5°С и осторожно добавляли воду (800 мл). После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды рН доводили примерно до 10 с помощью №ЮН (водн., 2,5 М, примерно 1,5 л). Когда рН больше не изменялось, фазы разделяли. К органической фазе добавляли воду (1,2 л) и при перемешивании добавляли НС1 (водн., 2 М, примерно 0,6 л) до тех пор, пока рН водн. фазы не равнялся примерно 4. Водн. фазу сливали, тогда как органическую фазу промывали водой (2х2 л), фильтровали через целит (фильтр 8еШ, К200) и концентрировали досуха. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс (400 мл) и раствор концентрировали досуха с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (278 г, 0,671 моль, 88% вес./вес., выход 83%) в виде коричневатой пены.
'II ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ 1,17 (ΐ, 3Н), 2,53 (бб, 2Н), 4,06 (цбб, 2Н), 4,36 (б, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,86 (ΐ, 1Н), 6,62 (ϊ6, 1Н), 6,84 (бб, 1Н), 6,94 (б, 2Н), 7,03 (бб, 1Н), 7,07 (б, 1Н), 10,82 (5, 1Н).
М8 масса/заряд 415,5 (М+Н)+.
- 22 029518
Промежуточное соединение 15.
(7-Фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил]уксусная кислота.
Растворенный в воде (7,50 мл) ЫОН (0,208 г, 8,69 ммоль) добавляли к раствору этил-{7-фтор-4-[(3оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил}ацетата (промежуточное соединение 14, 1,2 г, 2,90 ммоль) в ТНР (15 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Добавляли ЕЮАс (40 мл) с последующим добавлением хлороводорода (1 М, 11,6 мл, 11,6 ммоль) и воды (20 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали над №ь8О4. фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение (1,19 г, 106%) в виде твердого вещества и его применяли без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 2,44 (бб, 1Н), 2,51-2,53 (т, 1Н), 4,26-4,4 (т, 2Н), 4,64 (з, 2Н), 4,76 (з, 1Н), 6,64 (1б, 1Н), 6,83 (бб, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 6,98-7,16 (т, 3Н), 10,84 (з, 1Н). Протон кислоты СО2Н не обнаружили.
НКМ8 (Е8Н) масса/заряд рассчитанное значение для [С19Н15РЫ2О6 + Н'|: 387,0992, найденное значение 387,0995.
Промежуточное соединение 16.
трет-Бутил-7-хлор-3 -оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат.
Добавляли ОМАР (0,158 г, 1,30 ммоль) к смеси 7-хлор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (2,38 г, 13,0 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,58 мл, 15,6 ммоль) в ТНР (70 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Добавляли ЕЮАс (100 мл). Смесь промывали НС1 (0,25 М, 50 мл), насыщенным водным ЫаНСОз (50 мл) и солевым раствором, высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали. Получали указанное в заголовке соединение (3,89 г, 106%) в виде неочищенного масла и его применяли без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (500 МГц, СНС13) δ 1,83 (з, 9Н), 4,78 (з, 2Н), 7,24 (бб, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,39 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 17.
трет-Бутил-7-хлор-3 -гидрокси-2,3 -дигидро -4Н-1,4-бензоксазин-4 -карбоксилат.
По каплям добавляли 1 М раствор триэтилборгидрида лития (13,75 мл, 13,75 ммоль) в ТНР к раствору трет-бутил-7-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилата (промежуточное соединение 16, 3,25 г, 11,5 ммоль) в безводном ТНР (60 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 (газ). После перемешивания при -78°С в течение 45 мин смесь обрабатывали с помощью №-ьСО3 (нас. водн., 25 мл); затем медленно добавляли Н2О2 (35% в воде, 25 мл) при -15°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио и остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), высушивали путем пропускания через фазовый сепаратор и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,29 г, 101%) в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (500 МГц, СНС13) δ 1,57 (з, 9Н), 3,31 (Ьг з, 1Н), 4,06 (бб, 1Н), 4,27 (бб, 1Н), 5,91 (ί, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,88 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 18.
трет-Бутил-7-хлор-3 -(2-этокси-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат.
По каплям добавляли 1 М раствор ЫНМН8 (23,0 мл, 23,0 ммоль) в ТНР к раствору этил-2(диэтоксифосфорил)ацетата (4,57 мл, 23,0 ммоль) в ТНР (30 мл) при 0°С в атмосфере азота и полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего по каплям добавляли растворенный в ТНР (30 мл) трет-бутил 7-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат (промежуточное соединение 17, 3,29 г, 11,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 1 ч, после чего добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали путем пропускания через фазовый сепаратор и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (4,36 г, 106%) в виде коричневого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СНС13) δ 1,24 (ί, 3Н), 1,52 (з, 9Н), 2,46 (бб, 1Н), 2,57 (бб, 1Н), 4,03-4,2 (т, 3Н), 4,34 (бб, 1Н), 4,98 (ί, 1Н), 6,78-6,93 (т, 2Н), 7,80 (Ьг з, 1Н).
М8 масса/заряд 356 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19.
Этил-(2Е или 22)-(7-хлор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетат.
Добавляли этил-4-хлор-3-оксобутаноат (60,1 г, 0,36 моль) к хорошо перемешиваемому раствору 5-хлор-2-аминофенола (43,4 г, 0,30 моль) в ТНР (434 мл) при 20°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли ТЕА (36,8 г, 0,36 моль) при 50°С. Полученный в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Органический растворитель удаляли ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с помощью ЕЮАс в РЕ от 0 до 1,6%. Продукт дополнительно очищали посредством перекристаллиза- 23 029518
ции в циклогексане. В результате получали указанное в заголовке соединение (53,8 г, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-46) δ 1,20 (3Н, ΐ), 4,11 (2Н, ф, 4,68 (2Н, 5), 4,78 (1Н, 5), 6,97 (1Н, 44), 7,00 (1Н, 4), 7,31 (1Н, 4), 10,18 (1Н, 5). Μδ масса/заряд 254 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20.
Этил-(7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил)ацетат.
Раствор трет-бутил-7-хлор-3 -(2-этокси-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилата (промежуточное соединение 18, 1,98 г, 5,56 ммоль) в Όί','Μ (10 мл)/ТРА (5 мл, 67,3 ммоль) перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали, растворяли в Ό0Μ (50 мл) и промывали с помощью насыщенным водным ЫаНСО3 (2x50 мл), затем высушивали путем пропускания через фазовый сепаратор и концентрировали с получением 1,52 г масла. Соединение очищали посредством препаративной НРЬС (на колонке ХВп4де С18 (10 мкм 250x50 ГО мм) с применением градиента 15-55% АСЫ в буфере Н2О/АСЫ/ЫН3 95/5/0,2 на протяжении 20 мин со скоростью потока 100 мл/мин, ИУ-детектирование при 240 нм). Посредством удаления растворителей получали указанное в заголовке соединение (0,67 г, 47%) в виде масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,29 (ΐ, 3Н), 2,53 (4, 2Н), 3,83 Щ4, 1Н), 3,94 (44, 1Н), 4,15-4,23 (т, 3Н), 6,52 (4, 1Н), 6,74 (44, 1Н), 6,79 (4, 1Н). На спектре показаны два широких синглета при 81,61 и 4,40, относящиеся к Н2О и ЫН соответственно.
Μδ масса/заряд 256 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 20а и 20Ь, способ А.
Этил-[(3К и 33)-7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат.
Энантиомеры этил-(7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)ацетата (промежуточное соединение 20, 13,7 г, 53,7 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением колонки СЫта1Рак АО (20 мкм, 250x50 мм) с ЕЮН/ТЕА 100/0,1 в качестве подвижной фазы, при 20°С, со скоростью потока 120 мл/мин, и детектированием при 270 нм.
Промежуточное соединение 20а, способ А.
Этил-[(3 δ)-7 -хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил]ацетат.
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,64 г, 48,4%, э.и. 99,2%).
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,29 (ΐ, 3Н), 2,53 (4, 2Н), 3,78-3,87 (т, 1Н), 3,94 (44, 1Н), 4,16-4,24 (т, 3Н), 4,46 (5, 1Н), 6,52 (4, 1Н), 6,74 (44, 1Н), 6,79 (4, 1Н).
Оптическое вращение [а]20с = -53,5° (АСЫ, с=1).
Промежуточное соединение 20Ь, способ А.
Этил- [(3К)-7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил] ацетат.
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,47 г, 47,1%, э.и. 98,9%).
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,29 (ΐ, 3Н), 2,53 (4, 2Н), 3,78-3,88 (т, 1Н), 3,94 (44, 1Н), 4,15-4,25 (т, 3Н), 4,46 (5, 1Н), 6,52 (4, 1Н), 6,74 (44, 1Н), 6,79 (4, 1Н).
Оптическое вращение [а]2% = +55,5° (АСЫ, с=1).
Абсолютную конфигурацию определяли с применением УСО посредством сначала растворения 15 мг твердого материала в 140-150 мкл СОС13 для каждого образца. Растворы затем переносили в 0,100 мм ячейки из ВаР2 и получали УСО спектры в течение 6 ч для каждого в инструменте ВюТоок СЫтаИК, оснащенном двумя источниками и двойным фотоупругим модулятором. Разрешение равнялось 4 см-1. Проводили поиск молекулярной механики для геометрии с низкой энергией с помощью метода Монте-Карло для слегка усеченных структур (использовали сложный метиловый эфир вместо сложного этилового эфира) двух энантиомеров, К и δ. Применяли Μ;κγοΜο4ο1 в графическом интерфейсе Μ;·ιο51γο ^сЬто4ш§ет 1пс.) для генерирования начальных координат конформеров. Применяли все конформеры с самой низкой энергией конформера около 5 ккал/моль в качестве исходных точек для минимизации с применением функциональной теории плотности (ОРТ) в Оаи551ап09. Для каждого конформера определяли оптимизированные структуры, частоты/интенсивностей гармонических колебаний, силы вращения УСО и свободные энергии при δΤΡ (в том числе энергии в нулевой точке). В данных расчетах применяли функционал В3ЬУР и базисный набор 6-310*. Генерировали модели инфракрасных спектров и спектров УСО для каждой конформации с применением собственноручно разработанной программы для подгонки лоренцевой формы линий (ширина линии 12 см-1) к рассчитанным спектрам, таким образом предоставляя возможность непосредственных сравнений между смоделированными и экспериментальными спектрами.
Экспериментальные спектры УСО промежуточного соединения 20а и промежуточного соединения 20Ь, полученные в СОС13, сравнивали со смоделированными спектрами двух энантиомеров. Сравнение показало, что промежуточное соединение 20а представляет собой δ энантиомер и промежуточное соединение 20Ь имеет К конфигурацию. Большинство основных полос подтверждает эту интерпретацию.
- 24 029518
Промежуточное соединение 20а, способ В.
Этил-[(3 δ)-7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил]ацетат.
Добавляли трифторметансульфонат цинка (2,87 г, 7,91 ммоль) к хорошо перемешиваемому раствору (2Е или 2)-(7-хлор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетата (промежуточное соединение 19, 20 г, 79,1 ммоль) в ЕЮН (150 мл, степень чистоты для НРЬС) при 20°С. Из емкости с полученной в результате смесью откачивали воздух и смесь продували с помощью Ν2 несколько раз, затем добавляли (+)-1,2-бисОкДкЩД-дифенилфосфоланолэтанЦД-циклооктадиефродийД) тетрафторборат (0,51 г, 0,63 ммоль) при 20°С. Из емкости с полученным в результате раствором откачивали воздух и раствор продували опять с помощью Ν2 несколько раз. Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере Н2 (давление 15 бар). Смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с помощью ЕЮАс в РЕ от 0 до 20%. Фракцию чистого продукта концентрировали. В результате получали указанное в заголовке соединение (18,9 г, 93,6%) в виде оранжевого масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СРСЕ) δ 1,28 (3Н, ΐ), 2,52 (2Н, й), 3,78-3,85 (1Н, т), 3,93 (1Н, йй), 4,15-4,22 (3Н, т), 4,44 (1Н, Ьг5), 6,50 (1Н, й), 6,73 (1Н, йй), 6,78 (1Н, й).
Μδ масса/заряд 256 (М+Н)+.
|α|'" =-56,45° (с=0,1 г/100 мл, СН3СН Т=17°С).
Промежуточное соединение 21.
Этил-{7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Этил-(7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)ацетат (промежуточное соединение 20, 0,67 г, 2,62 ммоль), 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновую кислоту (0,607 г, 3,14 ммоль) и ТЕА (1,090 мл, 7,86 ммоль) растворяли в ЕЮАс (15 мл). Затем добавляли Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 3,12 мл, 5,24 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 160°С. Добавляли ЕЮАс (100 мл) и смесь промывали насыщенным водным №-1НС.'О3, (100 мл), 1 М НС1 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Смесь высушивали путем пропускания через фазовый сепаратор. Посредством концентрирования при пониженном давлении получали 1,14 г масла, которое очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с применением градиента от 12 до 100% ЕЮАс в гептане в качестве элюента. Посредством концентрирования досуха получали указанное в заголовке соединение (0,530 г, 46,9%).
Ίί ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ 1,26 (ΐ, 3Н), 2,61 (цй, 2Н), 4,13-4,2 (т, 2Н), 4,30 (йй, 1Н), 4,48-4,55 (т, 1Н), 4,66 (5, 2Н), 4,95-5,24 (т, 1Н), 6,62-6,71 (т, 2Н), 6,89 (й, 1Н), 6,92-6,95 (т, 1Н), 7,03 (йй, 1Н), 7,11 (й, 1Н), 8,58 (5, 1Н).
Μδ масса/заряд 431 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21а.
Этил-{^)-7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Добавляли ИШЕА (12,38 мл, 71,08 ммоль) и Т3Р (50% в бутилацетате, 30,2 г, 47,4 ммоль) к суспензии этил-[(3δ)-7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетата (промежуточное соединение 20а, 6,06 г, 23,7 ммоль) и 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (5,418 г, 28,05 ммоль) в бутилацетате (60 мл). Реакционную смесь нагревали на алюминиевом нагревательном блоке при 117°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (150 мл) и промывали насыщенным водным №-ьСО3 (100 + 30 мл), лимонной кислотой (1 М, 50 мл), НС1 (1 М, 50 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Να2δΟ.·|. фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде красного пенистого масла. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке ВЮадс® КРАШ 340 г. В качестве подвижной фазы применяли градиент от 30 до 75% ЕЮАс в гептане в 7 СУ. Продукт собирали с применением детектирования при длине волны 254/280 нм. Получали указанное в заголовке соединение (7,62 г, 74,6%) в виде пенистого твердого вещества.
Ίί ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-φ) δ 1,15-1,18 (т, 3Н), 2,51-2,55 (т, 2Н), 4,03-4,1 (т, 2Н), 4,34-4,41 (т, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,86 (ΐ, 1Н), 6,80 (йй, 1Н), 6,87 (й, 1Н), 6,94 (й, 1Н), 7,01-7,07 (т, 2Н), 7,08 (й, 1Н), 10,82 (5, 1Н).
Μδ масса/заряд 431,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21а, способ В.
Этил-{^)-7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Добавляли Т3Р (50% раствор в ЕЮАс, 146 г, 230 ммоль) в раствор этил-[^)-7-хлор-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетата (промежуточное соединение 20а, 29,4 г, 115 ммоль) в н-ВиОАс (100 мл), 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (22,7 г, 118 ммоль) и ИШЕА (44,5 г, 345 ммоль) при 20°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 140°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли с помощью ЕЮАс (500 мл). Полученную в результате смесь
- 25 029518
промывали 200 мл насыщенного бикарбоната натрия, 200 мл 1 М лимонной кислотой и 200 мл 1 М НС1. Органическую фазу высушивали над безводным №-ь8О4. фильтровали и выпаривали досуха. Остаток подавали в колонку с силикагелем и элюировали с помощью ЕЮАс/РЕ (1/10 до 1/1). Чистую фракцию концентрировали ш уасио с получением указанного в заголовке соединения (41 г, 83%) в виде желтого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6) δ 1,17 (3Н, I), 2,50-2,58 (2Н, т), 3,99-4,12 (2Н, т), 4,38 (2Н, 5), 4,65 (2Н, 5), 4,87 (1Н, I), 6,78-6,99 (3Н, т), 7,00-7,09 (3Н, т), 10,81 (1Н, 5).
М8 масса/заряд 431 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21Ь.
Этил-{(3К)-7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Смесь 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты (1,68 г, 8,6 ммоль), ΌΙΡΕΑ (4,1 мл, 23,5 ммоль) и этил-[(3К)-7-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетата (промежуточное соединение 20Ь, 2,0 г, 7,8 ммоль) в бутилацетате (9 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли Т3Р (50% вес./вес. в ВиОАс, 9,3 мл, 15,6 ммоль) в течение 2 мин. После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды, после чего температуру повышали до 120°С в течение 50 мин (2°С/мин). После перемешивания при 120°С в течение 40 ч реакционную смесь охлаждали до 20°С и осторожно добавляли воду (20 мл) с последующим добавлением ЕЮАс (20 мл). После перемешивания в течение 30 мин при температуре окружающей среды рН доводили примерно до 10 с помощью 6% №-ьСО3 (водн., примерно 20 мл). Когда рН больше не изменялся, фазы разделяли. Органическую фазу промывали лимонной кислотой (10% водн., 2x20 мл), NаНСОз (8% водн., 20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушивали над М§§О4, фильтровали через фильтр с силикагелем и раствор концентрировали досуха с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (3,25 г, 0,622 ммоль, 95% вес./вес., выход 80%) в виде коричневатой пены.
'II ЯМР (400 МГц, СССР) δ 1,27 (ί, 3Н), 2,54-2,71 (т, 2Н), 4,17 (цй, 2Н), 4,31 (йй, 1Н), 4,53 (йй, 1Н),
4,66 (5, 2Н), 5,12 (ί, 1Н), 6,66 (йй, 2Н), 6,90 (й, 1Н), 6,95 (й, 1Н), 7,04 (йй, 1Н), 7,12 (й, 1Н), 8,59 (5, 1Н).
М8 масса/заряд 431,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22.
{7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}уксусная кислота.
Смесь этил-{7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетата (промежуточное соединение 21, 42 мг, 0,10 ммоль) и ЫОН (1 М, 0,146 мл, 0,15 ммоль) в ТНР (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли дополнительный ЫОН (1 М, 0,070 мл, 0,07 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли НС1 (1 М, 5 мл) и водн. фазу экстрагировали с помощью ОСМ (3 мл). Объединенные органические слои высушивали путем пропускания через а фазовый сепаратор и концентрировали ш уасио с получением указанного в заголовке соединения (38,0 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 403,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22а.
{(38)-7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}уксусная кислота.
ЫОН (1,40 г, 58,3 ммоль) растворяли в воде (50 мл) и добавляли к (8)-этил-{7-хлор-4-[(3-оксо-3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетату (промежуточное соединение 21а, 5,71 г, 11,7 ммоль) в ТНР (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 75 мин. Добавляли ЕЮАс (150 мл). Промывали НС1 (1 М, 100 + 50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу высушивали над №28О4 и после фильтрования растворители выпаривали ш уасио с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (82 мг, 107%), которое дополнительно применяли в синтезе примера 5а.
'Н ЯМР получали для чистого материала, выделенного после синтеза примера 5а.
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 2,4-2,48 (т, 1Н), 2,51-2,56 (т, 1Н), 4,29-4,4 (т, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,71-4,87 (т, 1Н), 6,81 (йй, 1Н), 6,93-7,03 (т, 2Н), 7,03-7,1 (т, 3Н), 10,84 (5, 1Н), 12,53 (5, 1Н).
М8 масса/заряд 403,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 23.
трет-Бутил-7-бром-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат.
Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (919 мг, 4,21 ммоль) и ОМАР (42,9 мг, 0,35 ммоль) к раствору 7-бром-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (800 мг, 3,51 ммоль) в ТНР (20 мл). Перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Добавляли ЕЮАс (100 мл) и смесь промывали НС1 (30 мл, 0,25 М), насыщенным водным №-ьСО3 (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали с помощью фазового сепаратора и растворители выпаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое непосредственно применяли в синтезе промежуточного соединения 24 (1,16 г, 100%).
- 26 029518
Промежуточное соединение 24.
трет-Бутил-7-бром-3 -(2-этокси-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат.
Стадия 1.
По каплям добавляли триэтилборгидрид лития (1 М в ТНР, 4,23 мл, 4,23 ммоль) к раствору третбутил-7-бром-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилата (промежуточное соединение 23, 1,16 г, 3,52 ммоль) в ТНР (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, после чего добавляли Ыа2СО3 (нас. водн., 4 мл) и смесь нагревали до приблизительно -20°С. По каплям добавляли Н2О2 (30%, 4 мл), при этом поддерживая низкую температуру. Смесь перемешивали приблизительно при -10°С в течение 20 мин. Смесь фильтровали через целит и фильтр промывали с помощью ТНР. Добавляли ЕЮАс (50 мл) и смесь промывали солевым раствором (20 мл), высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали при пониженном давлении. Получали неочищенный гемиаминаль в виде желтого масла и его применяли без очистки.
Стадия 2.
В другой колбе медленно добавляли ПНМОЗ (7,75 мл, 7,75 ммоль) к раствору этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (1,55 мл, 7,75 ммоль) в ТНР (8 мл), поддерживая температуру менее 5°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем охлаждали до 0°С. Неочищенный гемиаминаль из вышеописанной стадии 1 растворяли в ТНР (10 мл) и по каплям добавляли при 0°С. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли ЕЮАс (70 мл) и смесь промывали насыщенным водным №-ьСО3, (2x30 мл), НС1 (0,25 М, 20 мл) и солевым раствором, высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Вюйде® КР-§1Ь 50 г. В качестве подвижной фазы применяли градиент от 5 до 25% ЕЮАс в гептане в 6 СУ. Продукт собирали с применением детектирования при длине волны 250/285 нм. Получали указанное в заголовке соединение (0,556 г, 39,4%) в виде масла после удаления растворителей.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 1,26 (ΐ, 3Н), 1,54 (5, 9Н), 2,48 (άά, 1Н), 2,58 (άά, 1Н), 4,08-4,20 (т, 3Н), 4,35 (άά, 1Н), 4,99 (5, 1Н), 7,02 (άά, 1Н), 7,05 (ά, 1Н), 7,75 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 25.
Этил-(2Е или 22)-(7-бром-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден)ацетат.
Добавляли этил-4-хлор-3-оксобутаноат (45 мл, 333 ммоль) к раствору 2-амино-5-бромфенола (55,7 г, 296 ммоль) в ТНР (400 мл) при к.т. Смесь нагревали до 50°С и в нее медленно добавляли ТЕА (57 мл, 326 ммоль) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при данной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью воды (500 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x500 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2x500 мл), высушивали над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с помощью выпаривания. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением градиента растворителя от 1,25 до 2% ЕЮАс в РЕ. Чистую фракцию выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (47 г, 56%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, С1ХТ) δ 1,29 (3Н, ΐ), 4,18 (2Н, ф, 4,56 (2Н, 5), 4,70 (1Н, 5), 6,70 (1Н, ά), 7,02-7,06 (2Н, т), 10,14 (1Н, Ыф.
Μδ масса/заряд 298 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 26.
Этил-(2Е)-4-(5-бром-2-нитрофенокси)бут-2-еноат.
Суспендировали 5-бром-2-нитрофенол (10 г, 45,9 ммоль) и К2СО3 (8,24 г, 59,6 ммоль) в ΝΜΡ (81 мл) (ярко-красная суспензия) и по каплям добавляли этил-4-бромкротонат (10,26 мл, 59,63 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (20 ч). Смесь выливали в лед/воду (500 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали путем фильтрования и промывали водой (2x200 мл), высушивали с помощью воздуха в течение 10 мин, а затем промывали гептаном (200 мл). Добавляли гептан (200 мл) к твердому веществу и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали гептаном (2x50 мл) и высушивали ίη уасио с получением бежевого твердого вещества. Получали указанное в заголовке соединение (15,0 г, 99%) и его применяли без дополнительной очистки.
'II ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 1,32 (ΐ, 3Н), 4,24 (ц, 2Н), 4,84 (άά, 2Н), 6,31 (άί, 1Н), 7,04 (άί, 1Н), 7,187,26 (т, 2Н), 7,80 (ά, 1Н).
Μδ масса/заряд 298 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 27, способ А.
Этил-(7-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)ацетат.
трет-Бутил-7-бром-3 -(2-этокси-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат (промежуточное соединение 24, 556 мг, 1,39 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в диоксане (5,0 мл, 162,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали насыщенным водным №-ьСЮ3, (30 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали над Ν;·ι3δΟ.·ι и после фильтрования выпаривали с получением указанного в заголовке соедине- 27 029518
ния (399 мг, 96%) в виде масла.
М8 масса/заряд 300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27, способ В.
Этил-(7-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)ацетат.
По каплям добавляли раствор этил-(2Е)-4-(5-фтор-2-нитрофенокси)бут-2-еноата (промежуточное соединение 26, 15,0 г, 45,4 ммоль) в уксусной кислоте (125 мл) к взвеси порошкового железа (10,13 г, 181,5 ммоль) и уксусной кислоты (50 мл, 873,6 ммоль) при 60°С (внутренняя температура 70°С, баня сухого нагрева) в атмосфере азота и внутреннюю температуру поддерживали ниже 70°С во время добавления. Остаточный реагент смывали с помощью уксусной кислоты (25 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Температуру повышали до 70°С (внутренняя 80°С, баня сухого нагрева) и перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (150 мл), фильтровали через целит, промывали с помощью ЕЮАс (2x100 мл) и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт растворяли в ЕЮАс (200 мл) и промывали 1 М водн. раствором лимонной кислоты (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным Ыа2СО3 (2x50 мл). Органический слой дополнительно промывали водной лимонной кислотой (50 мл, 0,5 М), насыщенным водным Ыа2СО3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор и обрабатывали с помощью силикагеля (10 г) в течение 10 мин. Смесь фильтровали и силикагель промывали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Органический слой выпаривали с получением темно-коричневого масла. (11 г). Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Вю1аде® КР-§1Ь 340 г. В качестве подвижной фазы применяли градиент от 5% до 40% ЕЮАс в гептане в 5 СУ. Продукт собирали с применением длины волны 254/280 нм. Получали указанное в заголовке соединение (10,4 г, 76%) в виде светло-желтого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,29 (ΐ, 3Н), 2,53 (ά, 2Н), 3,78-3,87 (т, 1Н), 3,94 (бб, 1Н), 4,16-4,23 (т, 3Н), 4,47 (5, 1Н), 6,47 (б, 1Н), 6,88 (бб, 1Н), 6,93 (б, 1Н).
М8 масса/заряд 300 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 27а и 27Ь.
Этил-[(3К и 38)-7-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат.
Энантиомеры этил-2-(7-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3-ил)ацетата (промежуточное соединение 27, 13,73 г, 45,75 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением колонки СШга1Рак АО (20 мкм, 250x50 мм) с ЕЮН/ТЕА 100/0,1 в качестве подвижной фазы, при 20°С, со скоростью потока 120 мл/мин, и детектированием при 280 нм.
Промежуточное соединение 27а, способ А.
Этил-[(3 8)-7 -бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил]ацетат.
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 30,6%, э.и. 99,9%).
'II ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,29 (ΐ, 3Н), 2,53 (б, 2Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 3,94 (бб, т), 4,14-4,24 (т, 3Н), 4,47 (5, 1Н), 6,47 (б, 1Н), 6,87 (бб, 1Н), 6,93 (б, 1Н).
Оптическое вращение [а]2% = -56,5° (АСЫ, с=1).
Промежуточное соединение 27Ь, способ А.
Этил-[(3К)-7-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат.
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,6 г, 33,5%, э.и. 99,4%).
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,29 (ΐ, 3Н), 2,53 (б, 2Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 3,94 (бб, 1Н), 4,14-4,24 (т, 3Н), 4,47 (5, 1Н), 6,47 (б, 1Н), 6,87 (бб, 1Н), 6,93 (б, 1Н).
Оптическое вращение [а]2% = +56,6° (АСЫ, с=1).
Абсолютные конфигурации промежуточных соединений 27а и 27Ь определяли с помощью записи и сравнения УСО для двух энантиомеров со спектрами, рассчитанными для соответствующих сложных метиловых эфиров (для уменьшения количества рассчитываемых конформаций). Промежуточное соединение 27а (16,9 мг) растворяли в 170 мкл СОС13. Промежуточное соединение 27Ь (14,9 мг) растворяли в 150 мкл СОС13. Растворы переносили в 0,100 мм ячейки из ВаР2 и получали УСО спектры в течение семи часов для каждого в инструменте ВюТоок СЫгаИК, оснащенном двумя источниками и двойным фотоупругим модулятором. Разрешение равнялось 4 см-1.
Проводили поиск молекулярной механики для геометрий с низкой энергией с помощью метода Монте-Карло для слегка усеченных структур (использовали сложный метиловый эфир вместо сложного этилового эфира) двух энантиомеров, К и 8. Структуры, применяемые для моделирования, показаны на фиг. 3. Применяли МасгоМобе1 в графическом интерфейсе Мас5(го (8сйгобш§ег 1пс.) для генерирования начальных координат конформеров. Применяли все конформеры с самой низкой энергией конформера около 5 ккал/моль в качестве исходных точек для минимизации с применением функциональной теории плотности (ОРТ) в Саи551ап09. Для каждого конформера определяли оптимизированные структуры, частоты/интенсивностей гармонических колебаний, силы вращения УСО и свободные энергии при 8ТР (в том числе энергии в нулевой точке). В данных расчетах применяли функционал В3ЬУР и базисный на- 28 029518
бор 6-310*. Генерировали модели инфракрасных спектров и спектров УСЭ для каждой конформации с применением собственноручно разработанной программы для подгонки лоренцевой формы линий (ширина линии 12 см-1) к рассчитанным спектрам, таким образом предоставляя возможность непосредственных сравнений между смоделированными и экспериментальными спектрами. Экспериментальные спектры двух образцов сравнивали со смоделированными спектрами двух энантиомеров сложных эфиров. Соответствие между экспериментальными и смоделированными спектрами было достаточным и промежуточное соединение 27а можно однозначно обозначить как 8 энантиомер и промежуточное соединение 27Ь как К изомер.
Промежуточное соединение 27а, способ А.
Этил-[(3 8)-7 -бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил]ацетат.
Энантиомеры из примера 27 (1,6 г, 5,3 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением С1йга1рак ΆΌ-Н (5 мкм, 250x20 мм) с 40% МеОН в СО2 в качестве подвижной фазы, при 85 бар, при 35°С, со скоростью потока 47 мл/мин (40 г/мл) и детектированием при 254 нм. Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения (277 мг, 17,3%, э.и. 99,3%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 1,27 (3Н, ί), 2,47-2,61 (2Н, т), 3,73-3,80 (1Н, т), 3,93 (1Н, άά), 4,144,21 (3Н, т), 6,53 (1Н, ά), 6,79-6,83 (2Н, т).
М8 масса/заряд 300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27а, способ В.
Этил-[(3 8)-7 -бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил]ацетат.
Добавляли 2п(ОТ1)2 (2,4 г, 6,63 ммоль) к этил-(2Е или 22)-(7-бром-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)илиден)ацетату (промежуточное соединение 25, 47,5 г, 160 ммоль) в ЕЮН (степень чистоты для НРЬС, 500 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Из емкости со смесью откачивали воздух и вместо него заполняли азотом несколько раз перед добавлением (8,8) [Р1-ВРЕ СОЭ]ВР4 (900 мг, 0,112 ммоль). Из емкости с полученной в результате смесью откачивали воздух и вместо него заполняли водородом несколько раз. Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере водорода (15 бар). После охлаждения до температуры окружающей среды давление сбрасывали. Органический растворитель удаляли с помощью выпаривания. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (материал С18) с помощью градиента элюента от 10 до 60% ΜеСN в воде (содержащий 0,1% КЩНСОД Чистую фракцию объединяли и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (44 г, выход 92%, э.и. 100% (анализ с помощью 8РС с применением СЫта1рак 1С-3 (0,46x10 см, 3 мкм); элюент МеОН (0,15 ЭЕА)/СО2 40/60)) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 1,27 (3Н, ί), 2,47-2,61 (2Н, т), 3,73-3,80 (1Н, т), 3,93 (1Н, άά), 4,144,21 (3Н, т), 6,53 (1Н, ά), 6,79-6,83 (2Н, т).
М8 масса/заряд 300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28.
Этил-{7-бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}ацетат.
Добавляли ТЕА (0,737 мл, 5,32 ммоль) и Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 2,372 мл, 3,99 ммоль) к раствору этил-(7-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)ацетата (промежуточное соединение 27, 399 мг, 1,33 ммоль) и 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (308 мг, 1,60 ммоль) в ЕЮАс (7 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительный Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 1,2 мл, 2,02 ммоль) и ТЕА (0,3 мл, 2,16 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение еще 2 ч. Добавляли ЕЮАс (50 мл) и смесь промывали насыщенным водным №-ьСО3 (2x30 мл), НС1 (30 мл, 0,5 М) и солевым раствором, высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной НРЬС (на колонке КготазП С8 (10 мкм 250x50 ГО мм) с применением градиента 35-75% АСN в буфере Н2О/АС№ЕА 95/5/0,2 на протяжении 20 мин со скоростью потока 100 мл/мин, ИУ-детектирование при 254/280 нм). После удаления растворителей ίη уасио получали указанное в заголовке соединение (366 мг, 58%). М8 масса/заряд 475 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28а, способ А.
Этил-2-[(38)-7-бром-4-(3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-карбонил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3ил]ацетат.
В 250 мл 3-горлой колбе этил-[(38)-7-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат (промежуточное соединение 27а, 4,2 г, 14,0 ммоль) и 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-карбоновую кислоту (2,73 г, 14,1 ммоль) суспендировали в бутилацетате (40 мл). Добавляли Э1РЕА (7,31 мл, 42,0 ммоль) с последующим добавлением Т3Р (50% в ВиОАс) (17,8 г, 28,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали на алюминиевом нагревательном блоке в течение 7 ч при 117°С (внутренняя температура реакционной смеси, термостат устанавливали на 135°С). Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (150 мл) и промывали насыщенным водным NаНСΟ3 (100 + 30 мл), 1 М водн. лимонной кислотой (50 мл), 1 М НС1 (50 мл)
- 29 029518
и солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Ν23Ο4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде красного и пенистого масла. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Вю1аде® КР-31Ь 340 г. В качестве подвижной фазы применяли градиент от 30% до 75% ЕЮАс в гептане в 5 СУ. Продукт собирали с применением длин волн 254/280 нм. Получали указанное в заголовке соединение (4,23 г, 63,6%) в виде пенистого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 1,27 (ΐ, 3Н), 2,54-2,7 (т, 2Н), 4,14-4,22 (т, 2Н), 4,31 (йй, 1Н), 4,53 (йй, 1Н), 4,66 (δ, 2Н), 5,12 (δ, 1Н), 6,62 (й, 1Н), 6,80 (йй, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 7,04 (йй, 1Н), 7,08-7,14 (т, 2Н), 8,51 (δ, 1Н).
МЗ масса/заряд 475 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28а, способ В.
Этил-2-[(33)-7-бром-4-(3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-карбонил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3ил]ацетат.
Добавляли БГРЕА (46,4 г, 360 ммоль) к этил-[(33)-7-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил]ацетату (промежуточное соединение 27а, 36 г, 120 ммоль), 3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоте (28 г, 144 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксиду (50% раствор в ЕЮАс) (152,6 г, 240 ммоль) в бутилацетате (100 мл) при к.т. Полученную в результате суспензию перемешивали при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (700 мл) и промывали насыщенным №1 Ю(О (500 мл), 1 М НС1 (500 мл) и солевым раствором (500 мл). Органический слой высушивали над безводным Ν23Ο4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, градиент элюента от 5% до 20% ЕЮАс в РЕ. Чистую фракцию выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (33 г, 58%) в виде грязно-белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1,26 (3Н, ΐ), 2,56-2,64 (2Н, т), 4,16 (2Н, ς), 4,30 (1Н, йй), 4,52 (1Н, й),
4,66 (2Н, δ), 5,11 (1Н, ΐ), 6,61 (1Н, й), 6,79 (1Н, йй), 6,89 (1Н, й), 7,03 (1Н, йй), 7,11 (2Н, йй), 8,90 (1Н, Ьгз).
МЗ масса/заряд 475 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29.
{7 -Бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} уксусная кислота.
Растворенный в воде (3 мл) ЬЮН (55,3 мг, 2,31 ммоль) добавляли к раствору этил-{7-бром-4-[(3оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетата (промежуточное соединение 28, 366 мг, 0,77 ммоль) в ТНЕ (6,0 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Добавляли ЕЮАс (40 мл) с последующим добавлением 1 М НС1 (3,1 мл, 3,1 ммоль) и воды (20 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Ν23Ο4 и выпаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (372 мг, 108%) в виде твердого вещества.
МЗ масса/заряд 447 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29а.
{(33)-7-Бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} уксусная кислота.
Этил-2-[(33)-7-бром-4-(3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-карбонил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3ил]ацетат (промежуточное соединение 28а, 173 мг, 0,37 ммоль) растворяли в ТНЕ (1,5 мл). Добавляли растворенный в воде (1,50 мл) гидроксид лития (52,5 мг, 2,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч перед добавлением ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали НС1 (1 М, 30 мл) и солевым раствором (30 мл). Высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали при пониженном давлении. Получали неочищенное указанное в заголовке соединение (160 мг, 98%) и его применяли без дополнительной очистки.
МЗ масса/заряд 447,0 (М+Н)+.
Примеры
Пример 1.
2-{4-[(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил}ацетамид
При к.т. добавляли этилхлорформиат (0,038 мл, 0,39 ммоль) к раствору {4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}уксусной кислоты (промежуточ- 30 029518
ное соединение 5, 132 мг, 0,36 ммоль) и ТЕА (0,150 мл, 1,08 ммоль) в сухом ТНЕ (8 мл). Через несколько секунд образовывался непрозрачный осадок. Через 30 мин добавляли раствор гидроксида аммония (1 мл, 26% МН3) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток поглощали с помощью БСМ (15 мл) и промывали насыщенным водным NаΗСОз (10 мл) с применением фазового сепаратора. После разделения фаз продукт осаждали из органической фазы. Органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. Небольшую часть продукта (30 мг) очищали дополнительно посредством препаративной НРЬС (на колонке 3ипйге С18 (5 мкм 150x19 ГО мм) с применением градиента от 5 до 95% АСN в 0,1 М ЕА при рН 3) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 53,3%, исходя из 30 мг отобранного образца).
1Н ЯМР (600 МГц, ПМ3О-Й6) δ 2,34-2,47 (т, 2Н), 4,2-4,36 (т, 2Н), 4,66 (з, 2Н), 4,71-4,84 (т, 1Н), 6,72-6,78 (т, 1Н), 6,92-7,14 (т, 7Н), 7,42 (з, 1Н), 10,83 (з, 1Н).
НКМ3 рассчитанное значение для [С19Н17^О5 + Н+]: 368,1246; найденное значение: 368,12438 (М+Н)+.
Пример 2, способ А.
№Метил-2-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетамид
Раствор {4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 5, 50 мг, 0,14 ммоль), метанамина (0,339 мл, 0,68 ммоль, 2 М раствор в ТНЕ) и ТЕА (0,056 мл, 0,41 ммоль) в ОМЕ (1 мл) обрабатывали с помощью Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 0,161 мл, 0,27 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством препаративной НРЬС (на колонке XЪπάде С18 (5 мкм 150x19 ГО мм), градиент 5-95% АСN в буфере Н2ОМСЛМН3 95/5/0,2) с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 77%).
1Н ЯМР (600 МГц, ПМ3О-а6) δ 2,36-2,39 (т, 2Н), 2,55 (ά, 3Н), 4,12-4,31 (т, 2Н), 4,64 (з, 2Н), 4,684,87 (т, 1Н), 6,73 (ί, 1Н), 6,89-6,95 (т, 2Н), 6,97-7,02 (т, 2Н), 7,02-7,06 (т, 1Н), 7,07-7,1 (т, 1Н), 7,79-7,94 (т, 1Н), 10,81 (з, 1Н).
НКМ3 рассчитанное значение для [С20Н19^О5 + Н+]: 382,1403; найденное значение: 382,1413.
Пример 2, способ В.
№Метил-2-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетамид
Медленно добавляли метиламин (375 мл) в раствор метил-2-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетата (промежуточное соединение 3, 12,5 г, 32,7 ммоль) в МеОН (750 мл) при к.т. Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Органический растворитель удаляли посредством выпаривания при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, 96%) в виде белого твердого вещества. Этот материал объединяли с тремя партиями, полученными, как указано выше, где получали 5,0, 10,3 и 12,0 г указанного в заголовке соединения из 5,28, 10,68 и 12,5 г промежуточного соединения 3. Объединенные партии суспендировали в 40 мл МеОН и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и твердое вещество высушивали под вакуумом с получением 35,7 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ3О-а6) δ 2,39 (2Н, ά), 2,56 (3Н, ά), 4,25 (2Н, з), 4,65 (2Н, з), 4,77 (1Н, ί), 6,75 (1Н, άάά), 6,91-7,10 (6Н, т), 7,89 (1Н, ς), 10,78 (1Н, з).
М3 масса/заряд 382 (М+Н)+.
- 31 029518
Пример 2, способ С.
Ы-Метил-2-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетамид
Медленно добавляли метиламин (370 мл) в раствор этил-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетата (промежуточное соединение 4, 10,7 г, 26,9 ммоль) в ΜеΟН (640 мл) при к.т.
Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Органический растворитель удаляли посредством выпаривания при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из ΜеΟН с получением указанного в заголовке соединения (10,3 г, 100%) в виде белого порошка.
'Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-й6) δ 2,39 (2Н, й), 2,56 (3Н, й), 4,25 (2Н, 5), 4,66 (2Н, 5), 4,77 (1Н, 1), 6,75 (1Н, ййй), 6,91-7,10 (6Н, т), 7,89 (1Н, ς), 10,83 (1Н, 5).
Μδ масса/заряд 382 (М+Н)+.
Примеры 2а и 2Ь, способ Ό.
Ы-метил-2-{^ и 3К)-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3-ил} ацетамид.
Энантиомеры из примера 2 (23 мг, 0,06 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением колонки Κ£ρτοδί1 (8 мкм, 250x30 мм) с 30% ЕЮН в СО2 в качестве подвижной фазы, при 150 бар, при 40°С, со скоростью потока 80 мл/мин и детектированием при 250 нм.
Пример 2а, способ Ό.
Ы-Метил-2-{ (3 δ или 3Κ)-4- [(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил} ацетамид
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 1 указанного в заголовке соединения (11 мг, 43,5%, э.и. 99,4%).
'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 2,35-2,59 (т, 2Н), 2,70 (5, 3Н), 4,31 (йй, 1Н), 4,39 (й, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 5,03 (1, 1Н), 6,68 (1, 1Н), 6,82 (й, 1Н), 6,87-6,96 (т, 2Н), 6,97-7,03 (т, 1Н), 7,03-7,08 (т, 1Н), 7,11 (йй, 1Н).
ΙΙΚΜδ рассчитанное значение для [С20Н19Ы3О5 + Н+]: 382,1403; найденное значение: 382,1406. Пример 2Ь, способ Ό.
Ы-Метил-2-{ (3 δ или 3Κ)-4- [(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-3 -ил]} ацетамид
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения (10 мг, 47,8%, э.и. 99,7%).
'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 2,42-2,59 (т, 2Н), 2,70 (5, 3Н), 4,31 (йй, 1Н), 4,39 (йй, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 5,03 (1, 1Н), 6,63-6,71 (т, 1Н), 6,82 (й, 1Н), 6,88-6,97 (т, 2Н), 6,97-7,03 (т, 1Н), 7,06 (й, 1Н), 7,11 (йй, 1Н).
ΙΙΚΜδ рассчитанное значение для [С20Н19Ы3О5 + Н+]: 382,1403; найденное значение: 382,1387.
- 32 029518
Пример 3.
2-{7-Фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил} ацетамид
Суспендировали {7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}уксусную кислоту (промежуточное соединение 15, 293 мг, 0,76 ммоль) в БСМ (10 мл). Добавляли ТЕА (0,631 мл, 4,55 ммоль) и РуВОР (520 мг, 1,00 ммоль). Добавляли гидрохлорид аммония (0,162 мл, 4,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Суспензию разбавляли с помощью БСМ, воды и 3,8 М НС1 (водн). Органический слой разделяли и водн. слой один раз экстрагировали с помощью БСМ. Объединенные органические фазы промывали один раз насыщенным водным №НСО3 и солевым раствором, фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали. Оставшееся масло очищали посредством препаративной НРЬС (на колонке Кгошазй С8 (10 мкм 250x50 ГО мм) с применением градиента 10-50% АСА в буфере НдО/АСА/НА 95/5/0,2 на протяжении 20 мин со скоростью потока 100 мл/мин, ИУ-детектирование при 227/254 нм). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали ΐπ уасио и в конце лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 56,5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^) δ 2,37-2,41 (т, 2Н), 4,24-4,31 (т, 2Н), 4,65 (δ, 2Н), 4,72-4,78 (т, 1Н), 6,65 (ΐά, 1Н), 6,84 (άά, 1Н), 6,93-6,99 (т, 2Н), 7,05-7,14 (т, 3Н), 7,40 (δ, 1Н), 10,83 (δ, 1Н).
Μδ масса/заряд 386,5 (М+Н)+.
Примеры 3 а и 3Ь.
2-{(3δ и 3К)-7 -Фтор-4- [(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3 -ил}ацетамид.
Энантиомеры из примера 3 (165 мг, 0,43 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением колонки СЫга1Рак ΟΙ (5 мкм, 250x30 мм) с 30% ЕЮН в СО2 в качестве подвижной фазы, при 175 бар, при 40°С, со скоростью потока 80 мл/мин, и детектированием при 290 нм.
Пример 3а.
2-{(3δ или 3К)-7-Фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3 -ил}ацетамид
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 1 указанного в заголовке соединения (74 мг, 44,8%, э.и. 99,9%).
Оптическое вращение [α]20ο = -103,4° (АСП, с=1).
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1.) δ 2,57 (ά, 2Н), 4,23-4,32 (т, 1Н), 4,45 (ά, 1Н), 4,58 (δ, 2Н), 5,08 (δ, 1Н), 6,38-6,54 (т, 2Н), 6,61-6,89 (т, 4Н), 6,96 (άά, 1Н), 7,19 (ά, 1Н), 9,73 (δ, 1Н).
НКМ8 рассчитанное значение для [С19Н16РП3О5 + Н+]: 386,1152; найденное значение: 386,1158 (М+Н)+.
Пример 3Ь.
2-{(3δ или 3К)-7-Фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3 -ил}ацетамид
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения (71 мг, 43,0%, э.и. 99,7%).
- 33 029518
Оптическое вращение[а]20о = +108,3° (АСЫ, с=1).
1Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 2,57 (й, 2Н), 4,25-4,32 (т, 1Н), 4,45 (й, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 5,04-5,13 (т, 1Н), 6,37-6,49 (т, 2Н), 6,61-6,88 (т, 4Н), 6,97 (й, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 9,68 (5, 1Н).
НКМЗ рассчитанное значение для [С19Н16РЫ3О5 + Н+]: 386,1152; найденное значение: 386,1157. Пример 4.
2-{7-Фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}-Ы-метилацетамид
Добавляли метанамин (2 М раствор в ТНР, 259 мкл, 0,52 ммоль) к перемешиваемой суспензии {7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 15, 40 мг, 0,10 ммоль) и ТЕА (43 мкл, 0,31 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) при к.т. Образовывался плотный белый осадок. Добавление Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 123 мкл, 0,21 ммоль) к смеси приводило к получению прозрачного, бледного-желтого реакционного раствора. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли ЕЮАс (10 мл) и смесь промывали насыщенным водным ЫаНСО3 (5 мл), НС1 (1 М, 5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушивали над МдЗО4 и концентрировали ш уасио. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (с применением 5% МеОН в Г)СМ в качестве элюента), растворяли в АСЫ/вода (примерно 5 мл, 1:4) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМЗО-б6) δ 2,38 (й, 2Н), 2,56 (й, 3Н), 4,26 (5, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,76 (Ьг!, 1Н), 6,65 (!й, 1Н), 6,83 (йй, 1Н), 6,96 (й, 1Н), 7,03-7,16 (т, 3н), 7,87 (ς, 1Н), 10,82 (5, 1Н).
НКМЗ рассчитанное значение для [С20Н18РЫ3О5 + Н+]: 400,1309; найденное значение: 400,1331.
Примеры 4а и 4Ь, способ А.
2-{(3З и 3К)-7-Фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3-ил} -Ы-метилацетамид.
Энантиомеры из примера 4 (103 мг, 0,26 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением колонки КергоЗП (5 мкм, 250x30 мм) с 30% ЕЮН/БЕА 100/0,5 в СО2 в качестве подвижной фазы, при 175 бар и 40°С, со скоростью потока 80 г/мин и детектированием при 260 нм.
Пример 4а, способ А.
2-{(3З)-7-Фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}-Ы-метилацетамид
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 1 указанного в заголовке соединения (33 мг, 32%, э.и. 99,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, ВМЗО-б6) δ 2,38 (й, 2Н), 2,56 (й, 3Н), 4,26 (5, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,71-4,79 (т, 1Н), 6,62-6,68 (т, 1Н), 6,84 (йй, 1Н), 6,96 (й, 1Н), 7,03-7,09 (т, 2Н), 7,11 (Ьг т, 1Н), 7,87 (ς, 1Н), 10,81 (5, 1Н).
НКМЗ рассчитанное значение для [С20Н18РЫ3О5 + Н+]: 400,1309; найденное значение: 400,1312.
- 34 029518
Пример 4Ь, способ А.
2-{(3К)-7-Фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}-Ы-метилацетамид
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения (26 мг, 25%, э.и. 99,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ5О-б6) δ 2,38 (б, 2Н), 2,56 (б, 3Н), 4,26 (δ, 2Н), 4,65 (δ, 2Н), 4,71-4,8 (т, 1Н), 6,65 (1б, 1Н), 6,84 (бб, 1Н), 6,96 (б, 1Н), 7,07 (б, 2Н), 7,11 (δ, 1Н), 7,87 (ς, 1Н), 10,82 (Ьг δ, 1Н).
НКМЗ рассчитанное значение для [С20Н18РЫ3О5 + Н+]: 400,1309; найденное значение: 400,1297. Пример 4а, способ В.
2-{(35)-7-Фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил] -Ν-метилацетамид
Этил-{(35)-7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетат (промежуточное соединение 14а, 1648 г) поглощали с помощью метанола (10 л). Добавляли метиламин в этаноле (33 вес.%, 20 экв., 7490 мл) при <30°С. Полученный в результате раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч ЬСМ5 анализ указал, что реакция не завершилась. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч при к.т., после чего НРЬС указала, что осталось <1% промежуточного соединения 14а и его соответствующего сложного метилового эфира (объединенных). Растворитель удаляли ΐη уасио с получением неочищенного продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества (1719,2 г). Его объединяли с 376 г неочищенного продукта из другой партии и объединенный неочищенный продукт (2095 г) поглощали с помощью !РЛ (20950 мл) и нагревали до температуры возврата флегмы. Не получали раствор. Из суспензии отбирали образцы и образец охлаждали и фильтровали для анализа ХКРИ. Это указывало на то, что продукт обладал желаемой формой (тип 2). НРЬС анализ отфильтрованного материала показал чистоту 99,2%, подтверждая, что очистка была успешной. Суспензию охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, промывали !РЛ (3x2 л) и высушивали досуха. Посредством дополнительного высушивания в вакуумной печи при 60°С получали указанный в заголовке продукт в виде грязно-белого твердого вещества (1632,5 г). 1Н ЯМР показал чистоту, составляющую >95% (0,18% остаточного №А). Этот материал объединяли с продуктом из другой перекристаллизации в меньшем масштабе (добавление 250 г неочищенного продукта) с получением в общем 1820,7 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ5О-б6) δ 2,31-2,42 (т, 2Н), 2,55 (б, 3Н), 4,25 (б, 2Н), 4,64 (δ, 2Н), 4,68-4,8 (т, 1Н), 6,64 (1б, 1Н), 6,82 (бб, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,04-7,07 (т, 2Н), 7,09 (Ьг δ, 1Н), 7,77-7,97 (т, 1Н), 10,80 (δ, 1Н). +
НКМЗ рассчитанное значение для [С20Н18РЫ3О5 + Н+]: 400,1309; найденное значение: 400,1294. Посредством ХКР1) обнаружили, что твердый остаток являлся кристаллическим, и типичная дифрактограмма приведена на фигуре. Положения характеристических пиков перечислены ниже.
Рентгенограмма ХКРИ: 2-тета (°) 5,6 (δ), 7,4 (νδ), 9,3 (νδ), 13,5 (νδ), 14,8 (νδ), 15,8 (νδ), 16,9 (δ), 18,6 (νδ), 22,3 (νδ), 22,6 (νδ).
- 35 029518
Пример 4а, способ С.
2-{(38)-7-Фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}-Ы-метилацетамид
Суспендировали 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновую кислоту (9,58 г, 48,0 ммоль) при перемешивании в н-бутилацетате (48 мл). Добавляли Т3Р в этилацетате (52,5 мл, 87,5 ммоль, 50,0% вес./вес.) с последующим добавлением ОГРЕА (3,82 мл, 21,9 ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли порциями 2-[(38)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил]-Ы-метилацетамид (промежуточное соединение 13, 10,0 г, 43,7 ммоль) на протяжении примерно 90 мин, а затем выдерживали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и смесь перемешивали при 40°С.
Органическую фазу собирали и промывали водным гидрокарбонатом натрия (100 мл, 5,25% вес./вес.) при 40°С. Органическую фазу охлаждали до 10°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли изопропанол (100 мл) и твердое вещество собирали посредством фильтрования и высушивали под вакуумом при 40°С.
Получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (9,29 г, 22,3 ммоль, 95,7% вес./вес., э.и. 98,4%, выход 50,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ ррт 2,40 (б, 2Н) 2,57 (б, 3Н) 4,27 (5, 2Н) 4,66 (5, 2Н) 4,71-4,83 (т, 1Н) 6,66 (б1, 1Н) 6,84 (бб, 1Н) 6,96 (б, 1Н) 7,04-7,19 (т, 3Н) 7,90 (б, 1Н) 10,86 (5, 1Н).
ЬСМ8 (Адйеп! 1.С.. М81) 81.) рассчитанное значение для [С20Н18РЫ3О5 + Н+]: 400,130; измеренное значение: 400,200.
Пример 4а, способ Ό.
2-{(38)-7-Фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил}-Ы-метилацетамид
Загружали 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновую кислоту (2,219 кг, 11,44 моль; 99,6 мас.%) в 100 л эмалированную емкость с последующим добавлением толуола (9 л). Загружали этил-[(38)-7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетат (промежуточное соединение 10а, 2,970 кг, 10,39 моль, 83,7 мас.%) и смесь перемешивали при 20°С. Затем в емкость загружали раствор Т3Р в 2-МеТНР (11,6 л, 20,8 моль, 55,7 мас.%) в течение 5 мин. Загружали толуол (3,1 л), пиридин (2,5 л) и толуол (3 л) и полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч, затем охлаждали до 20°С и выдерживали в течение 3 дней. Смесь нагревали до 50°С и промывали водой (15 л). Органическую фазу удерживали и разделенную водную фазу экстрагировали с помощью толуола (14,8 л). Объединенную органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната натрия (14,8 л, 11,3 моль, 6,00 мас.%), затем водой (15 л) при 39-50°С.
Органическую фазу охлаждали до 21°С, фильтровали для удаления твердых частиц и небольшое количество собранного твердого вещества промывали толуолом (3 л). Затем фильтрат концентрировали до 4 относительных объемов путем перегонки при пониженном давлении с получением раствора этил{ (3 8)-7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетата в толуоле. Органическую фазу фильтровали еще раз и добавляли раствор метиламина (33% вес./вес.) в этаноле (13 л, 104 моль, 33,3 масс.%) и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 дней. Смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, затем обрабатывали с помощью 2-пропанола (5 л) и повторно выпаривали. Обработку 2-пропанолом повторяли еще раз; применяли 10 л для промывания 100 л емкости и этот объем добавляли до собранного продукта в емкости ротационного испарителя и смесь выпаривали досуха. Собранное твердое вещество дополнительно высушивали в вакуумной печи при пониженном давлении (10 мбар). Высушенное твердое вещество (3,985 кг) загружали
- 36 029518
в чистую сухую емкость с последующей загрузкой 2-пропанола (24,5 л), смесь перемешивали и нагревали до 80°С, выдерживали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 10°С и выдерживали при 10-11°С в течение 4 дней, затем фильтровали. Осадок с продуктом на фильтре промывали 2-пропанолом (5 л), затем высушивали в вакуумной печи при 45°С с получением указанного в заголовке продукта (3,636 кг; согласно анализу 99,4% вес./вес., выход 87,1%).
Пример 5 а.
2-{(33)-7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил} ацетамид
Добавляли ΡуΒОΡ (127 мг, 0,24 ммоль) и ТЕА (0,141 мл, 1,02 ммоль) к раствору {(33)-7-хлор-4-[(3оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 22а, 82 мг, 0,20 ммоль) в 1)С\1 (2 мл). После этого добавляли ΝΚ|Ο (43,6 мг, 0,81 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Добавляли Е1ОАс (30 мл) и смесь промывали насыщенным водным Ν;τ(Ό3 (30 мл), НС1 (0,5 М, 20 мл) и солевым раствором (20 мл). Продукт очищали посредством препаративной I П4.С (на колонке 14)431()11143^4 Ьипа НШс (5 мкм 250x30 ГО мм) с применением градиента от 10 до 45% ΜеΟΗ/^ЕА 100/0,5 в СО2, при 120 бар, на протяжении 6 мин при 40°С) с получением указанного в заголовке соединения (42,0 мг, 51,3%).
1Н ЯМР (600 МГц, ^ΜЗΟ-б6) δ 2,35-2,41 (т, 2Н), 4,29 (б, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,76 (5, 1Н), 6,83 (бб, 1Н), 6,93-7,01 (т, 2Н), 7,01-7,12 (т, 4Н), 7,39 (5, 1Н), 10,83 (5, 1н).
ΗКΜЗ Рассч. для |С|91 Ι|6(ΊΝ3Ο5 +Н+]: 402,0857; найденное значение: 402,0840.
Пример 5Ь.
2-{(3К)-7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил} ацетамид
Этил-(3К)-7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетат (промежуточное соединение 21Ь, 2,00 г, 4,64 ммоль) растворяли в аммиаке (7 М в ΜеΟΗ) (49,7 мл, 348,2 ммоль), запечатывали и перемешивали при к.т. в течение 45 ч. Растворитель выпаривали и остаток (616 мг неочищенного коричневого масла) растворяли в ^ΜЗΟ и ΜеΟΗ. Соединение очищали посредством препаративной I П4.С на колонке Кгота5Й С8 (10 мкм 250x50 ГО мм) с применением градиента 10-50% АСN в буфере Н2О/АСМРА 95/5/0,2 на протяжении 20 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Соединения детектировали с помощью ΙΆ'-детектирования при 253/280 нм. Чистые фракции объединяли и большую часть АСN выпаривали. Остаток разделяли между Е1ОАс и водой. Объединенные органические фазы концентрировали ΐη уасио. После добавления 1)\18О \.(% и воды наблюдали образование осадка. Растворители удаляли ΐη уасио и к остатку добавляли воду и перемешивали при к.т. в течение ночи и отфильтровывали с получением чистого указанного в заголовке соединения согласно 1.СХ18. Выделяли 511 мг грязно-белых твердых веществ, выход 27,4%.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜЗΟ-б6) δ 2,35-2,42 (т, 2Н), 4,29 (5, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,77 (б, 1Н), 6,82 (бб, 1Н), 6,96 (1, 2Н), 7,02-7,12 (т, 4Н), 7,39 (5, 1Н), 10,83 (5, 1Н).
ΗКΜЗ (ЕЗ^) масса/заряд рассчитанное значение для [С19Н16СШ3О5 +Н+]: 402,0857, найденное значение 402,0864.
- 37 029518
Пример 6, способ А.
2-{7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}-^метилацетамид
Взвесь этил-{7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3-ил}ацетата (промежуточное соединение 21, 0,39 г, 0,91 ммоль) в смеси МеОН (5 мл) и 33% раствора метанамина (15 мл, 0,91 ммоль) в ЕЮН перемешивали при к.т. в течение ночи с получением чистого преобразования в амид. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,370 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 2,28-2,41 (т, 2Н), 2,56 (б, 3Н), 4,21-4,3 (т, 2Н), 4,64 (5, 2Н), 4,76 (1, 1Н), 6,82 (бб, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7-7,1 (т, 4Н), 7,66-7,93 (т, 1Н), 10,82 (5, 1Н).
М8 масса/заряд 416 (М+Н)+.
Пример 6, способ В.
2-{7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-1Н-1,4бензоксазин-3-ил}-^метилацетамид
Смесь 2-(7-хлор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-карбонил)-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-3-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 22, 38 мг, 0,09 ммоль), метанамина (0,236 мл, 0,47 ммоль) (2 М раствор в ТНР) и ТЕА (0,039 мл, 0,28 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) обрабатывали с помощью Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 0,112 мл, 0,19 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (на колонке Кгота5Й С8 (10 мкм 250x20 ГО мм) с применением градиента 20-60% ΑСN в буфере Н2О/АСЖРА 95/5/0,2 на протяжении 20 мин со скоростью потока 19 мл/мин, υν-детектирование при 240 нм). Посредством сублимационной сушки получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 61%) в виде белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 2,34-2,4 (т, 2Н), 2,54 (б, 3Н), 4,21-4,32 (т, 2Н), 4,64 (5, 2Н), 4,76 (1, 1Н), 6,82 (бб, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,01-7,1 (т, 4Н), 7,78-7,97 (т, 1Н), 10,82 (5, 1н).
НКМ8 рассчитанное значение для [С20Н18СШ3О5 + Н+]: 416,1013; найденное значение: 416,1007.
Примеры 6а и 6Ь, способ А.
2-{(38 и 3К)-7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3-ил}-^метилацетамид.
Энантиомеры из примера 6 (0,45 г, 1,08 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением колонки СЫга1Рак АБ (5 мкм, 250x30 мм) с 30% 1РгОН в СО2 в качестве подвижной фазы, при 120 бар, при 40°С, со скоростью потока 120 мл/мин и детектированием при 254 нм.
Пример 6а, способ А.
2-{(38)-7-Хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}-^метилацетамид
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 1 указанного в заголовке соединения (215 мг, 48%, э.и. 99,9%).
'Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОБ) δ 2,42-2,52 (т, 2Н), 2,70 (5, 3Н), 4,31 (бб, 1Н), 4,39 (бб, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 5,01 (1, 1Н), 6,65-6,76 бб, 1Н), 6,81-6,92 (т, 1Н), 6,92-6,98 (т, 2Н), 7,06 (б, 1Н), 7,11 (бб, 1Н).
- 38 029518
НКΜδ рассчитанное значение для [С20Н18С1Ы3О5 + Н+]: 416,1013; найденное значение: 416,1026. Пример 6Ь, способ А.
2-{ (3К)-7-Хлор-4- [(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}-Ы-метилацетамид
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения (198 мг, 44%, э.и. 97,3%).
2Н ЯМР (500 МГц, СВ3ОВ) δ 2,30-2,57 (т, 2Н), 2,71 (5, 3Н), 4,32 (44, 1Н), 4,40 (44, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 5,02 (ΐ, 1Н), 6,72 (44, 1Н), 6,83-6,93 (т, 1Н), 6,95-7,00 (т, 2Н), 7,07 (4, 1Н), 7,13 (44, 1Н).
НКΜδ рассчитанное значение для [С20Н18С1Ы3О5 +Н+]: 416,1013; найденное значение: 416,1024. Пример 6а, способ В.
2-{(3δ)-7 -Хлор-4- [(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}-Ы-метилацетамид
Добавляли МЕА (30% раствор в ЕЮН, 175 г, 1,86 моль) к раствору этил-{^)-7-хлор-4-[(3-оксо-3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}ацетата (промежуточное соединение 21а, 40 г, 92,8 ммоль) в ΜеОН (100 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Полученную в результате смесь концентрировали посредством выпаривания. Неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из АСЫ (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (32,7 г, выход 85%, э.и. 100%) в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδО-46) δ 2,38 (2Н, 4), 2,56 (3Н, 4), 4,23-4,31 (2Н, т), 4,65 (2Н, 5), 4,77 (1Н, ΐ), 6,82 (1Н, 44), 6,95 (1Н, 4), 7,03-7,09 (4Н, т), 7,86 (1Н, ц), 10,71 (1Н, 5).
НКΜδ масса/заряд рассчитанное значение для [С20Н18С1Ы3О5 + Н+]: 416,1013, найденное значение
416,0991.
Пример 7.
2-{(3δ)-7 -Бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}ацетамид
о
В Ό0Μ (3 мл) растворяли {^)-7-бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил}уксусную кислоту (промежуточное соединение 29а, 160 мг, 0,36 ммоль). Добавляли РуВОР (223 мг, 0,43 ммоль) и ТЕА (0,248 мл, 1,79 ммоль) с последующим добавлением ЫН4С1 (77 мг, 1,43 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение выходных дней.
Добавляли ЕЮАс (40 мл). Промывали нас. води. Ыа2СО3 (2x30 мл), НС1 (0,5 М, 20 мл) и солевым раствором (20 мл). Высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с применением системы δΡΟ2-Μδ и элюировали с помощью ΜеОН на колонке Аа!ег5 У1п415 2-ЕР 5 мкм 30x250 мм. Посредством объединения гомогенной фракции и удаления растворителей ίη уасио получали указанное в заголовке соединение (46,1 мг, 28,9%).
2Н ЯМР (600 МГц, ^ΜδО-46) δ 2,31-2,45 (т, 2Н), 4,29 (4, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,76 (5, 1Н), 6,9-7,04 (т, 4Н), 7,08 (4, 2Н), 7,17 (4, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 10,83 (5, 1Н).
- 39 029518
НКМ8 (Е8Н) масса/заряд рассчитанное значение для |С|9Н|,А3(О + Н+]: 446,0352, найденное значение 446,0346.
Пример 8.
2-{7 -Бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро- 1Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамид
Добавляли ТЕА (0,461 мл, 3,33 ммоль) и Т3Р (50 вес.% в ЕЮАс, 0,989 мл, 1,66 ммоль) к раствору {7-бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 29, 372 мг, 0,83 ммоль) в ЕЮАс (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли метанамин в ТНР (1,248 мл, 2,50 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли ЕЮАс (50 мл) и смесь промывали На2СО3 (40 мл), НС1 (1 М, 30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали с помощью фазового сепаратора и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной НРРС (на колонке КготазП С8 (10 мкм 250x50 1Н мм) с применением градиента 15-55% АСN в буфере Н2О/АСЖРА 95/5/0,2 на протяжении 20 мин со скоростью потока 100 мл/мин, υν-детектирование при 254/280 нм) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 2,35-2,42 (т, 2Н), 2,56 (б, 3Н), 4,21-4,32 (т, 2Н), 4,65 (з, 2Н), 4,78 (ΐ, 1Н), 6,89-7,04 (т, 3Н), 7,04-7,14 (т, 2Н), 7,16 (б, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 10,83 (з, 1Н).
НКМ8 рассчитанное значение для [С20Н18ВгНО5 +Н+]: 460,0508; найденное значение: 460,0506.
Примеры 8а и 8Ь, способ А.
2-{(38 и 3К)-7 -Бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-ил}-^метилацетамид.
Энантиомеры из примера 8 (132 мг, 0,29 ммоль) разделяли посредством хирального разделения с применением колонки СЕПа1Рак О1 (5 мкм, 250x30 мм) с 15% МеОН в СО2 в качестве подвижной фазы, при 150 бар, при 40°С, со скоростью потока 80 мл/мин и детектированием при 254 нм. Продукт лиофилизировали из ΐ-ВиОН.
Пример 8а, способ А.
2-{(3К)-7 -Бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамид
Собирали первое элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 1 указанного в заголовке соединения (53,7 мг, 40,7%, э.и. 97,2%).
Оптическое вращение [α]20ο = -87,6° (АСЫ, с=1).
НКМ8 рассчитанное значение для [С20Н18ВгНО5 +Н+]: 460,0508; найденное значение: 460,0522. Пример 8Ь, способ А.
2-{(38)-7-Бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамид
Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением изомера 2 указанного в заголовке соединения (53,1 мг, 40,2%, э.и. 98,9%).
Оптическое вращение [α]20ο = +92,5° (АСН, с=1).
- 40 029518
НКМ8 рассчитанное значение для [С20Н18В^3О5 + Н+]: 460,0508; найденное значение: 460,0535. Пример 8Ь, способ В.
2-{(3δ)-7 -Бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-3Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-3Н-1,4бензоксазин-3-ил}-^метилацетамид
Добавляли МЕА (33% раствор в ЕЮН) (53,6 г, 570 ммоль) к этил-2-[(38)-7-бром-4-(3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-6-карбонил)-3,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-ил]ацетату (промежуточное соединение 28а, 18,8 г, 39,6 ммоль) в МеОН (94 мл) при к.т. Полученный в результате раствор перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Растворитель удаляли ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из МеСЖМеОН (20:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,5 г, выход 69%, э.и. 100%) в виде белого твердого вещества. Эту партию объединяли с тремя партиями, полученным выше, в которых получили 4,2, 17 и 11,5 г указанного в заголовке соединения из 5,0, 16,6 и 17,0 г исходного материала соответственно. Объединенные указанные в заголовке соединения перекристаллизовали из АСЖМеОН с получением 35,09 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 2,38 (2Н, ά), 2,56 (3Н, ά), 4,27 (2Н, 5), 4,66 (2Н, 5), 4,77 (1Н, ί), 6,927,02 (3Н, т), 7,06-7,09 (2Н,т), 7,16 (1Н, ά), 7,87 (1Н, ς), 10,83 (1Н, 5).
НКМ8 (Е81+) масса/заряд рассчитанное значение для [С20Н18В1Х3О5 +Н+]: 460,0508, найденное значение 460,0500.
Фармацевтическая активность
Можно применять следующие процедуры для тестирования.
Связывание минералокортикоида, тест А.
Для определения связывания с МК ЬВИ человека сцинтилляционный анализ сближения (8РА) адаптировали для 384-луночного формата. МК-1.В1) (аминокислоты Т729-К985) был экспрессирован в виде Ν-концевого слияния со связывающим мальтозу белком в клетках насекомых Н15 посредством коинфицирования рекомбинантными бакуловирусами МВР-МК ЬВИ и Р23 и в анализе применяли неочищенный белковый лизат. Меченный тритием альдостерон применяли в качестве лиганда для генерирования сцинтиляционного сигнала при приведении в положение вблизи сцинтиляционной гранулы (8РА) вследствие связывания с МК ЬВИ, и аффинность тестируемого соединения (в значениях 1С50) определяют как концентрацию, необходимую для снижения связывания меченного тритием альдостерона с МК
1.В1) на 50%.
Кратко, в тесте А1 анализ проводили в 384-луночном формате в 10 мм ТП5-НС1, рН 7,5, 0,5 мМ ВОТА. 20 мМ №МоО4, 0,1 мМ ЭТТ и 10% глицерина при к.т. Соединения тестировали с применением кривой концентрация-эффект с 7 (тест А1) или 10 (тест А2) концентрациями в диапазоне от 10 нМ до 10 мкМ (тест А1) или от 1 нМ до 37 мкМ (тест А2). Соединения наносили в виде точек на дно лунки 384луночного планшета РЕ ОрЦ-РЫе с получением конечных концентраций ИМ8О в анализе 2%. Предварительно полученный лизат МВР-МК/Р23: Смесь 3Н-альдостерона (конечная концентрация для анализа 7 мкг/мл для МВР-МК БВИ/лизата Р23; 5 нМ для альдостерона) добавляли поверх нанесенного соединения и предварительно инкубировали в течение 1 ч при к.т. Через 1 ч добавляли равный объем 8РАгранул с антителом против 1д кролика (тест А1) или гранул для визуализации (тест А2), связанных с антителом кролика к МВР, к анализируемой смеси и инкубировали в течение 3 ч (тест А1) или >8 ч (тест А2) при к.т.
Снижение сцинтиляционного сигнала вследствие замещения связанного 3Н-альдостерона тестируемыми соединениями измеряли посредством подсчета сцинтилляций с применением Μ^с^оЬеίа ТгПих (^а11ас) (тест А1) или посредством детектирования с помощью ССИ-камеры с применением БЕАО5еекег (Регк1пЕ1тег) (тест А2).
Клеточный анализ с применением минералокортикоида на основе активности репортерных генов, тест В.
Для определения активности и эффективности соединений 25000 клеток из свежеразмороженной партии криозамороженных клеток ИА8-МК-Ь1а НЕК293 (1пуЦгодеп, К1696) добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета с применением МиШбгор. Клетки выращивали в 30 мкл ИМЕМ без фенолового красного (1пуЦгодеп 21063-029), содержащего 2% очищенной на активированном угле эмбриональной телячьей сыворотки (1пуЦгодеп 12676-029), пенициллин/стрептомицин, заменимые аминокислоты и пируват натрия, согласно протоколу от 1пуЦгодеп, входящему в комплект вместе с клетками. После посева планшет инкубировали при 37°С, 5% СО2, в течение 4 ч для обеспечения адгезии клеток. Из планшета, содержащего серии разведения соединения в ИМ8О, обычно охватывающие 10 концентраций (от
- 41 029518
10 мкМ до конечной концентрации 0,5 нМ), добавляли 0,6 мкл соединения на лунку с применением пипеттера Весктап РХ. Планшеты инкубировали в течение 30 мин, после чего добавляли альдостерон до конечной концентрации 0,25 нМ (тест В1) или 1 нМ (тест В2). После 16-20 ч инкубирования оценивали активность бета-лактамазы посредством добавления 8 мкл субстратного буфера, содержащего ССР4, полученного согласно протоколу от 1пу11годеп, включенному вместе с клетками. Планшеты оставляли на 2 ч в темноте, после чего измеряли флуоресценцию в РНега51аг Ρδ с нижним считыванием и фильтрами, установленными на возбуждение при 409 нм и сбор испускания при 460 и 530 нм. После отнимания фона отношение 460/530 рассчитывали для каждой анализируемой точки и усредняли из трех параллельных анализируемых планшетов. 0% ингибирование определяли по лункам, которые содержали только альдостерон, 100% ингибирование определяли по лункам, содержащим 120 нМ спиролактона.
Концентрацию и процент активирования тестируемых соединений аппроксимировали с применением сигмоидальной модели зависимости доза-эффект, где ЕС50 определяли как концентрацию тестируемого соединения посередине кривой зависимости доза-эффект.
Уравнение: уравнение аппроксимации = (А+((В-А)/(1+((С/х)ЛП)))), где А = нижнее значение кривой, В = верхнее значение кривой, С = ЕС50, Ώ = наклон (коэффициент Хилла) и х = концентрация тестируемого соединения.
Результаты.
Соединения из примеров тестировали в тесте А1, и А2, и В1, и В2, как описано выше. В следующей таблице приведены результаты для примеров.
Пример Тест А1 1С50 (нМ) Тест А2 1С50 (нМ) Тест В1 1С50 (нМ) Тест В2 1С50 (нМ)
1 1400 2900 2100 620
2 1800 300
2а 230 680 140
2Ь 5300
3 480 920 240
За 28% при 37,5 мкМ
ЗЬ 270 840 140
4 180 740 760 270
4а 130 240 420 84
4Ь 28% при 37,5 мкМ 35% при 100 мкМ
5а 16 56
5Ъ 4900 10370
6 82 58 180 31
6а 13 74 8,4
6Ь 1900 4100 1100
7 9,5 45
8 40 110 15
8а 1600 1800 640
8Ь 10 48 21
- 42 029518
1. Соединение формулы (I)

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    где К1 выбран из СОЖ112 или СОМНСН3;
    К2 выбран из Н, Р, С1 или Вг,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой СОКНСН3 и К2 выбран из Н, Р, С1 или Вг.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой СОКНСН3 и К2 представляет собой Р.
  4. 4. Соединение по п.1, которое выбрано из
    2-{4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3ил}ацетамида;
    №метил-2- {4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    №метил-2- {(38)-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    №метил-2-{(3К)-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{(38)-7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{ (3К)-7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2-{(38)-7-фтор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2-{ (3К)-7-фтор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2-{7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{(38)-7-хлор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{(3К)-7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2-{(38)-7-хлор-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2-{(3К)-7-хлор-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2- {7-бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{(38)-7-бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2-{ (3К)-7-бром-4- [(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} ацетамида;
    2- {7-бром-4-[(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2-{(38)-7-бром-4-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида;
    2-{ (3К)-7-бром-4- [(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)карбонил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- 43 029518
    бензоксазин-3 -ил} -Ν-метилацетамида,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
  6. 6. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 в лечении и/или предупреждении сердечно-сосудистого заболевания.
  7. 7. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 в лечении и/или предупреждении хронической болезни почек.
  8. 8. Способ лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 лицу, страдающему таким состоянием или подверженному ему.
  9. 9. Способ лечения и/или предупреждения хронической болезни почек у нуждающегося в этом млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4.
EA201790046A 2014-06-30 2015-06-26 Бензоксазиноновые амиды в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора EA029518B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462018790P 2014-06-30 2014-06-30
PCT/GB2015/051860 WO2016001631A1 (en) 2014-06-30 2015-06-26 Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790046A1 EA201790046A1 (ru) 2017-08-31
EA029518B1 true EA029518B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=53539739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790046A EA029518B1 (ru) 2014-06-30 2015-06-26 Бензоксазиноновые амиды в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10017502B2 (ru)
EP (1) EP3160948B1 (ru)
JP (1) JP6368383B2 (ru)
KR (1) KR102012222B1 (ru)
CN (1) CN106536491B (ru)
AR (1) AR101036A1 (ru)
AU (1) AU2015282450C1 (ru)
CA (1) CA2953655C (ru)
CY (1) CY1121596T1 (ru)
DK (1) DK3160948T3 (ru)
EA (1) EA029518B1 (ru)
ES (1) ES2707726T3 (ru)
HR (1) HRP20190147T1 (ru)
HU (1) HUE042370T2 (ru)
LT (1) LT3160948T (ru)
ME (1) ME03316B (ru)
MX (1) MX367404B (ru)
PL (1) PL3160948T3 (ru)
PT (1) PT3160948T (ru)
RS (1) RS58274B1 (ru)
SI (1) SI3160948T1 (ru)
TR (1) TR201900659T4 (ru)
TW (1) TWI677498B (ru)
UY (1) UY36195A (ru)
WO (1) WO2016001631A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3160948T3 (en) * 2014-06-30 2019-02-18 Astrazeneca Ab BENZOXAZINONAMIDES AS MODULATORS OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS
PE20210644A1 (es) 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
CN112107568B (zh) * 2019-06-19 2022-03-25 北京龙嘉博创医药科技有限公司 二芳基酰胺类化合物及其应用
JP2022530575A (ja) 2019-08-30 2022-06-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CA3222502A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Lingyun Wu Benzoxazinone derivatives
TW202409023A (zh) 2022-07-14 2024-03-01 美商富曼西公司 除草苯并𠯤
WO2024047574A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Astrazeneca Ab Combination of sglt2 inhibitors and mineralcorticoid receptor modulators for use in treatment of cardiorenal diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006015259A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1385835A1 (en) * 2001-04-23 2004-02-04 Astrazeneca AB Benzoxazinone derivatives for use in the treatment of angiogenesis
AU2003303231A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
KR20070056060A (ko) * 2004-07-14 2007-05-31 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 세포내 수용체 조절화합물 및 방법
WO2007077961A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds and their use as mineralocorticoid receptor ligands
TWI385161B (zh) 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
CA2667966C (en) 2006-10-31 2011-08-02 Pfizer Products Inc. Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
WO2008118319A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Merck & Co., Inc. Mineralocorticoid receptor modulators
ES2448498T3 (es) 2007-04-09 2014-03-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Atropisómero de derivado de pirrol
JP5173653B2 (ja) * 2007-08-01 2013-04-03 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US8258131B2 (en) 2007-08-01 2012-09-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Fused bicyclic compound
TWI431010B (zh) 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
MX2010013477A (es) * 2008-06-18 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona que actuan como agonistas de receptores adrenergicos beta2 para el tratamiento de trastornos respiratorios.
US20100094000A1 (en) 2008-09-03 2010-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazole compounds
WO2010098286A1 (ja) 2009-02-25 2010-09-02 第一三共株式会社 ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含有する医薬
CA2751901C (en) 2009-03-12 2013-08-06 Eli Lilly And Company Mineralocorticoid receptor antagonist and methods of use
CA2756250A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. 4,5-dihydro-1h-pyrazole compounds and their pharmaceutical uses
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
WO2011141846A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koninklijke Philips Electronics N.V. Lighting module
JPWO2012008435A1 (ja) 2010-07-13 2013-09-09 大日本住友製薬株式会社 ビアリールアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩
EP2638012A1 (en) 2010-11-10 2013-09-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridyl ureas as mineralocorticoid receptor antagonists
DK3160948T3 (en) * 2014-06-30 2019-02-18 Astrazeneca Ab BENZOXAZINONAMIDES AS MODULATORS OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006015259A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HASUI TOMOAKI; OHRA TAIICHI; OHYABU NORIO; ASANO KOUHEI; MATSUI HIDEKI; MIZUKAMI ATSUSHI; HABUKA NORIYUKI; SOGABE SATOSHI; ENDO SA: "Design, synthesis, and structure–activity relationships of dihydrofuran-2-one and dihydropyrrol-2-one derivatives as novel benzoxazin-3-one-based mineralocorticoid receptor antagon", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 21, no. 19, 1 January 1900 (1900-01-01), GB, pages 5983 - 5994, XP028706278, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2013.07.043 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20190147T1 (hr) 2019-03-22
PT3160948T (pt) 2019-02-01
AR101036A1 (es) 2016-11-16
MX367404B (es) 2019-08-20
AU2015282450C1 (en) 2018-09-20
US9394291B2 (en) 2016-07-19
EA201790046A1 (ru) 2017-08-31
JP6368383B2 (ja) 2018-08-01
LT3160948T (lt) 2019-02-11
RS58274B1 (sr) 2019-03-29
EP3160948A1 (en) 2017-05-03
CY1121596T1 (el) 2020-05-29
TW201613909A (en) 2016-04-16
ES2707726T3 (es) 2019-04-04
HUE042370T2 (hu) 2019-06-28
JP2017522300A (ja) 2017-08-10
WO2016001631A1 (en) 2016-01-07
PL3160948T3 (pl) 2019-04-30
US20170217945A1 (en) 2017-08-03
TWI677498B (zh) 2019-11-21
MX2017000183A (es) 2017-04-25
US20150376170A1 (en) 2015-12-31
UY36195A (es) 2016-01-08
ME03316B (me) 2019-10-20
CA2953655A1 (en) 2016-01-07
SI3160948T1 (sl) 2020-06-30
AU2015282450B2 (en) 2018-05-10
CN106536491A (zh) 2017-03-22
KR20170021883A (ko) 2017-02-28
DK3160948T3 (en) 2019-02-18
US10017502B2 (en) 2018-07-10
CA2953655C (en) 2020-05-12
TR201900659T4 (tr) 2019-02-21
KR102012222B1 (ko) 2019-10-21
EP3160948B1 (en) 2018-10-24
AU2015282450A1 (en) 2017-02-02
CN106536491B (zh) 2018-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029518B1 (ru) Бензоксазиноновые амиды в качестве модуляторов минералокортикоидного рецептора
JP5564036B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬としてのスピロ環誘導体
KR101373902B1 (ko) 신장 바깥 수질 포타슘 채널의 억제제
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
JP5315244B2 (ja) アザビシクロヘキサン誘導体の使用
CA2908879C (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
JPWO2014077401A1 (ja) 含窒素複素環化合物
CA3121289C (en) Histone acetylase p300 inhibitor and use thereof
EP2827857A1 (en) Spirocyclic dihydro-thiazine and dihydro-oxazine bace inhibitors, and compositions and uses thereof
EA024933B1 (ru) Фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметаноны и их применение в качестве лекарственного средства
MX2014012992A (es) Derivado de quinazolindiona.
CA3196526A1 (en) Malt-1 modulators
CN101481323A (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
ES2593057B1 (es) Moduladores selectivos de la actividad del receptor GPR55: derivados de cromenopirazol
Calmes et al. Synthesis of enantiopure trans‐N‐Boc‐3‐aminobicyclo [2.2. 2] octane‐2‐carboxylic acids and their bicyclic 1, 3‐amino alcohol derivatives via the [4+ 2] cycloaddition of 1, 3‐cyclohexadiene to a chiral β‐nitroacrylate
CN112752760B (zh) 杂环化合物
Gao Design, synthesis and evaluation of novel muscarinic ligands
JP2023046323A (ja) オキサジアゾール誘導体を含有する医薬組成物
CN102796075A (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM