TWI677498B - 作為礦物皮質素受體調節劑之苯并酮醯胺 - Google Patents
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Abstract
本文揭示式(I)之苯并
酮醯胺之衍生物或其醫藥上可接受之鹽，
其充當礦物皮質素(MR)受體調節劑，其可降低內皮之氧化壓力且因此改善血管功能；本文揭示該等化合物針對潛在治療用途之方法、含有該等化合物之醫藥組合物及製備該等化合物之方法。
Description
本技術領域係關於苯并
酮醯胺之某些衍生物(包括其醫藥上可接受之鹽)，其充當礦物皮質素(MR)受體調節劑，其可降低內皮之氧化壓力且因此改善血管功能；係關於其潛在治療及/或預防臨床病況之效用，該等病況包括心血管及代謝疾病，例如高血壓、心臟衰竭、慢性腎病、糖尿病性腎病、糖尿病、眼部脈管系統之病症)；其潛在治療使用之方法；含有該等化合物之醫藥組合物；及製備該等化合物之製程。
醛固酮(生理學礦物皮質素)調控上皮組織、具體而言遠端腎元及結腸中之鈉轉運。對醛固酮之反應係藉由核受體礦物皮質素受體(MR；NR3C2)來介導且涉及非基因組以及基因組效應。MR在礦物皮質素反應中之樞紐作用在MR缺失型小鼠中得到證實；該等小鼠展現顯著礦物皮質素無反應性鹽耗，此在早期新生兒期不可避免地致命。妥協的礦物皮質素作用與鹽平衡病症相關，且高醛固酮症與患有高血壓或充血性心臟衰竭之患者中的內皮功能障礙及受損的血管反應性相關。MR拮抗作用會連結至內皮中經降低之氧化壓力及因此改善之血管功能相關。
高循環醛固酮含量與高血壓中及患有充血性心臟衰竭之患者中
的內皮功能障礙相關，效應原則上係由礦物皮質素受體介導。延長的高醛固酮症亦與腎纖維化及最終衰竭相關(Trends Endocrinol Metab. 2008,19(3)),88-90)。心臟衰竭研究中MR之阻斷使得死亡率及發病率實質降低，但給藥受到MR介導之高鉀血症之限制(N.Engl.J.Med. 1999,341(10),709-17)。有限之臨床試驗已證實MR拮抗劑在腎病(包括糖尿病性腎病)之治療中亦具有有益效應(Kidney International 2011,79,1051)。然而，高鉀血症之風險當前限制MR拮抗劑之使用且具體而言排斥糖尿病患者。新穎、高效及選擇性的MR拮抗劑可在內皮改善與上皮源性高鉀血症之間增加此治療窗口。
揭示於Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005,15,2553中之非類固醇MR拮抗劑闡述最佳化3,3-二芳基羥吲哚作為MR拮抗劑用於治療充血性心臟衰竭。
WO 2006/015259係關於苯并
酮，其係作為類固醇激素受體(包括MR)之高效調節劑來治療影響心臟、腎及脈管系統之各種病症。
Opin.Ther.Pat. 2007,17,17綜述MR拮抗劑之領域。該綜述亦包括兩種關鍵類固醇MR拮抗劑依普利酮(eplerenone)及螺內酯。
Expert Opin.Ther.Patents 2014,24(2),177在涵蓋2007年至2012年提出申請之申請案之專利綜述中綜述MR調節劑之領域。
WO 2007/077961係關於稠合雜環化合物，其作為MR拮抗劑用於治療高血壓、心衰竭及諸如此類。
DE 10 2007 009 494揭示4-芳基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺，其作為MR拮抗劑用於治療高血壓、心臟衰竭、腎病及其他病況。
WO 2007/089034揭示二環化合物(例如N-(2,2-二甲基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-7-基)甲烷磺醯胺)，其作為MR之黏合劑。
WO 2008/118319係關於具有MR結合親和力之二苯基甲基咪唑，其用於治療包括心血管病及腎病之一系列病況。
WO 2008/53300揭示MR拮抗劑，其用於治療包括心血管病症及腎病症之一系列病況。
WO 2008/126831係關於N-(對甲基磺醯基苯基)-5-(2-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲醯胺之構型異構物，其作為MR拮抗劑。
WO 2009/085584係關於6H-二苯并[b,e]
呯類似物，其作為MR拮抗劑用於治療生理學病症，如充血性心臟衰竭、高血壓及糖尿病性腎病。
WO 2009/017190揭示苯并
及
唏衍生物，其作為MR拮抗劑可用作利尿劑且用於預防及/或治療高血壓、心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心肥大、心肌纖維化、血管纖維化、壓力受器病症、體液過多、心律不整、原發性或繼發性多醛固酮症、艾迪生氏病(Addison's disease)、庫欣症候群(Cushing syndrome)或巴特症候群(Bartter syndrome)。
US 20100094000係關於吡唑衍生物，其作為MR拮抗劑用於高血壓、心衰竭及諸如此類。
WO 2010/098286揭示(+)-1,4-二甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺，其作為藥劑以治療糖尿病性腎病。
WO 2010/104721係關於之特定用途of 5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((7R,8aR)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]
-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，其作為MR拮抗劑用於預防包括充血性心臟衰竭、糖尿病性腎病及慢性腎病之疾病。
WO 2010/116282係關於二氫吡唑，其作為MR拮抗劑用於治療高血壓。
WO 2011/141848係關於嗎啉衍生物，其作為MR拮抗劑，及其用於治療各種病況(包括糖尿病性腎病及內皮功能障礙)之用途。
WO 2012/064631揭示吡啶基脲，其作為MR之拮抗劑用於治療(例如)心臟衰竭。
WO 2012/008435揭示二芳基醯胺衍生物，其抑制MR用於治療一系列疾病(包括腎病)。
J.Med.Chem. 2011,54,8616闡述苯并
-3-酮衍生物作為MR拮抗劑之結構活性。
J.Cardiovasc.Pharmacol. 2012,59(5),458闡述SM-368229，其作為MR拮抗劑在大鼠中具有抗高血壓功效且對血清鉀含量具有最小效應。
ChemMedChem 2012,7(8),1385報導二氫吡啶至二氫萘啶類似物之最佳化及BAY 94-8862之鑑別。
Mol.Cell.Endocrinol. 2012,350,310綜述MR拮抗劑之藥理作用且闡述BR-4628及PF-3882845之性質。
J.Med.Chem. 2012,55,7957係非類固醇MR拮抗劑之領域之綜述。
Bioorg.Med.Chem.Lett. 2013,23,4388報導對
唑啶酮衍生物之探究，其作為高效MR拮抗劑。
Bioorg.Med.Chem.Lett. 2013,23,6239報導芳基磺醯胺之探究，其作為高效非類固醇MR拮抗劑。
Frontiers in pharmacology 2013,4,115闡述PF-03882845在糖尿病性腎病之動物模型中之效應且主張高鉀血症之降低之風險。
J.Med.Chem. 2014,57(10),4273闡述改良PF-03882845之核激素受體選擇性之成果。
儘管存在上述內容，業內仍需要替代/其他改良藥劑用於治療心
血管病況、發炎性病況、代謝病況及腎病況，包括心臟衰竭、高血壓、慢性腎病、糖尿病性腎病、內皮功能障礙、糖尿病、眼部脈管系統之病症，其較先前所闡述之化合物具有以下優點：例如其可能更有效、毒性更小、更具選擇性、更高效、產生更少的副效應、更易於吸收及/或具有更好的藥物動力學特性(例如更高的口服生物利用度及/或更低的清除率)。
本文之目標係提供充當礦物皮質素(MR)受體調節劑之化合物、該等化合物作為潛在醫藥之用途、含有該等化合物之醫藥組合物及產生該等化合物之合成途徑。
根據第一態樣，提供式(I)化合物
其中R 1 係選自CONH2或CONHCH3，且R 2 係選自H、F、Cl或Br，或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物係礦物皮質素(MR)受體調節劑。因此，式(I)化合物可用作醫藥，具體而言用於對MR之調節有反應之病症、疾病或病況，且更特定而言心血管病況、發炎性病況、代謝病況及腎病況，包括心臟衰竭、高血壓、慢性腎病、糖尿病性腎病、內皮功能障礙、糖尿病、眼部脈管系統之病症，其中MR之調節起作用。
在另一態樣中，提供醫藥調配物，其包含治療有效量之式(I)化
合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。
在另一實施例中，提供醫藥調配物，其包含式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於治療礦物皮質素受體之調節可能有益之病況。
根據另一態樣，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之慢性腎病。
根據另一態樣，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之心血管及代謝疾病。
在另一實施例中，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之糖尿病性腎病。
在另一實施例中，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之代謝疾病(例如糖尿病)。
在再一實施例中，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之心臟衰竭。
在再一實施例中，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之高血壓。
在再一實施例中，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之內皮功能障礙。
在再一實施例中，提供式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，尤其預防或治療哺乳動物、具體而言人類之發炎性疾病。
根據另一態樣，提供製備式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之製程，及其製備中所使用之中間體。
本文所例示之式(I)化合物在MR結合分析中進行測試(例如下文所闡述之測試A)時在低於50μM之濃度下針對醛固酮結合進行競爭，較佳地IC50少於50μM。式(I)化合物亦因可將期望及不期望之活體內效應分離而展示有前景的藥理學特性。
下文更詳細地闡述該等及其他實施例，其中熟習此項技術者自閱讀此說明書將明瞭其他態樣。
圖1顯示根據實例4a方法B製備之實例4a2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺之X射線粉末繞射圖案。
在此說明書中，術語「調節劑」用於闡述展現可變的受體致效作用及/或拮抗作用(完全致效作用及/或拮抗作用或部分致效作用及/或拮抗作用)之化合物。
為避免產生疑問，應瞭解，若在此說明書中基團係由「上文所定義」限定，則該基團涵蓋該基團之第一次出現及最廣泛定義以及其他定義中之每一者及全部。
在一個態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 係如式(I)中所定義。
在一個實施例中，R 1 係CONH2，且R 2 係選自H、F、Cl或Br。
在另一實施例中，R 1 係CONH2，且R 2 係H。
在再一實施例中，R 1 係CONH2，且R 2 係F。
在再一實施例中，R 1 係CONHCH3，且R 2 係選自H、F、Cl或Br。
在再一實施例中，R 1 係CONHCH3，且R 2 係H。
在再一實施例中，R 1 係CONHCH3，且R 2 係F。
在一個實施例中，式(I)化合物係具有構形(S)之單一鏡像異構物。
在另一實施例中，式(I)化合物係具有構形(R)之單一鏡像異構物。
在再一實施例中，式(I)化合物係外消旋物或外消旋混合物。
上述實施例中之一者或多者可經組合提供其他特定實施例。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自：2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，N-甲基-2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，N-甲基-2-{(3S)-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，N-甲基-2-{(3R)-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-
二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{(3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{(3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{(3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{(3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{(3S)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-
3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{(3R)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺，2-{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{(3S)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，2-{(3R)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺，及其醫藥上可接受之鹽。
應注意該等特定化合物中之任一者可自本文所提及實施例中之任一者排除。
另一實施例係可藉由本文所揭示製程或實例中之任一者獲得之產物。
相信式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於預防或治療哺乳動物、具體而言人類之心血管病況、發炎性病況、代謝病況及腎病況，包括(但不限於)心臟衰竭、高血壓、慢性腎病、糖尿病性腎病、內皮功能障礙、糖尿病、眼部脈管系統之病症。
為避免產生疑問，如本文所使用，術語「治療」包括治療性及/或預防性治療。
當本文所闡述之化合物或鹽係作為療法投與用於治療病症時，「治療有效量」係以下量：足以減少或完全減輕該病症之症狀或其他有害效應、治癒該病症、逆轉該病症之進展、完全終止該進展或減緩該進展或降低該病症變得更糟之風險。
因此，表明本文所闡述之化合物可治療性及/或預防性治療該等
病況。
本文所闡述之化合物較業內已知之化合物具有以下優點：其可能更有效、毒性更小、更具選擇性、更高效、產生更少的副效應、更易於吸收及/或具有更好的藥物動力學特性(例如更高的口服生物利用度及/或更低的清除率)。
亦可結合治療上述病況所使用之其他化合物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一活性成份併行、依序或在混合物中投與之組合療法，用於治療上文所列示病況中之一者或多者。此一組合可與一或多種其他活性成份組合使用。
本文所闡述之化合物可與為以下各項之藥劑組合用於治療心血管疾病、代謝疾病及腎病‧心臟療法，‧抗高血壓藥，‧利尿劑，‧外周血管舒張劑，‧脂質體改良劑，‧抗糖尿病藥，‧消炎藥，‧或抗凝血劑。
上述藥劑之實例包括(但不限於)洋地黃糖苷(digitalis glycoside)、抗心律失常藥、鈣通道拮抗劑、ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、β-阻斷劑、噻
類利尿劑、袢利尿劑、膽固醇合成抑制劑(例如他汀類藥物(statins)(例如瑞舒伐他汀
(Rosuvastatin))、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、抗糖尿病藥(例如胰島素及類似物)、GLP-1類似物、磺醯胺、二肽基肽酶4抑制劑、噻唑啶二酮、SGLT-2抑制劑及消炎藥(例如NSAID拮抗劑及CCR2拮抗劑)、抗凝血劑(例如肝素、凝血酶抑制劑及凝血因子Xa之抑制劑)、血小板聚集抑制劑及P2X7拮抗劑。
當用於組合療法時，預計可以單一組合物、完全分開組合物或其組合形式投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及其他活性成份。亦預計可併行、同時、依序或單獨投與活性成份。組合療法之具體組成及投藥頻率將取決於各種因素，包括(例如)投與途徑、所治療病況、患者之物種、在組合成單一組合物時活性成份之間之任何潛在相互作用、活性成份在投與動物患者時其之間之任何相互作用、及醫師(在人類患者背景下)、獸醫(在非人類患者背景下)及其他熟習此項技術者已知之各種其他因素。
提供治療需要調節MR之病況之方法，該方法包含向罹患或易患此一病況的人投與治療有效量的式(I)化合物。
式(I)化合物通常將如下投與：經由經口、經局部、非經腸、經靜脈內、經肌內、經皮下或以其他可注射之方式、經頰、經直腸、經陰道、經皮及/或經鼻途徑及/或經由吸入以包含活性成份或其醫藥上可接受之鹽之醫藥製劑之形式以醫藥上可接受之劑型。端視欲治療之病症及患者及投與途徑而定，可以可變劑量投與組合物。選擇及製備適宜醫藥調配物之習用程序闡述於(例如)Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs,M.E.Aulton,Churchill Livingstone，第2版2002中。
治療性治療人類中式(I)化合物之適宜日劑量為約0.0001mg/kg體重至100mg/kg體重，較佳地0.01mg/kg體重至10mg/kg體重。
較佳者係口服調配物，具體而言錠劑或膠囊，其可藉由熟習此項技術者習知之方法進行調配以提供0.007mg至700mg範圍內(例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg及250mg)之活性化合物劑量。
最佳投與劑量及頻率將取決於所治療之具體病況及其嚴重程度；患者之物種；具體患者之年齡、性別、體尺及體重、飲食及一般身體狀況；腦/體重比；患者正服用之其他藥劑；投與途徑；調配物；及醫師及其他熟習此項技術者已知之各種其他因素。
根據另一態樣，因此提供醫藥調配物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑之混合物。
式(I)化合物可以以總調配物之重量計0.1%至99.5%(例如0.5%至95%)之濃度存於醫藥調配物中。
可根據以下方案及實例之程序中之任一者或多者或已知適用於製備化學相關的化合物之任一製程製備式(I)化合物及其鹽。熟習此項技術者將易於瞭解，可使用以下製備性程序之條件及製程之已知變化來製備該等化合物。
式(I)化合物可藉由以下製程來製備。
可藉由方案1之醯胺偶合製備其中R 1 及R 2 係如上文所定義之式(I)
化合物。熟習此項技術者瞭解，存在大量適於此類型反應之方法。該反應可藉由(例如)T3P或PCl3促進。其可在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下實施且在升高之溫度下在有機溶劑(例如EtOAc、BuOAc、甲苯或DMA)中實施。可針對敏感性官能基使用保護基團，例如針對羥基之TBDPS或針對磺醯胺之MPM。
熟習此項技術者瞭解，存在大量適於轉變式(I)之R 1 及R 2 之方法。一些該等方法係於下文給出。
可藉由水解其中R 1 係如針對式(I)所定義且R 3 係烷基之式(Ia)酯製備式(Ib)化合物。可在環境溫度或升高之溫度下在溶劑(如THF、MeOH及H2O或該等溶劑之混合物)中使用鹼(例如LiOH或NaOH)實施該反應。
可藉由使用適宜偶合試劑使式(Ib)之羧酸與適當胺或胺鹽反應將該等羧酸轉變為式(Ic)之醯胺，其中R 4 係H或C1-4烷基。熟習此項技術者瞭解，存在大量適於此類使用偶合劑之轉化之方法。可藉由(例如)
PyBOP、T3P、TBTU、醯鹵形成試劑或酸酐形成試劑促進該反應。該反應可在適宜鹼(例如TEA或NMM)存在下實施，且可在環境溫度下在有機溶劑(例如EtOAc、THF、DMF或DCM或該等溶劑之混合物)中便利地實施。另一選擇為，可藉由在溶劑(例如MeOH、EtOH或該等溶劑之混合物)中與適當胺發生反應自式(Ia)酯製備式(Ic)醯胺。
可藉由下文所闡述之製程製備式(II)化合物。
可藉由還原及環化式(VI)化合物製備式(II)化合物，其中R 1 及R 2 係如式(I)中所定義。熟習此項技術者瞭解，存在大量適於此類型反應之方法。可藉由(例如)在1巴(bar)至10巴下在溶劑(例如THF、MeOH或EtOH或該等溶劑之混合物)中使用觸媒(例如碳載鈀)進行氫化實施硝基之還原。可使用諸如AcOH等酸。
可藉由(例如)還原性胺化使用還原劑(例如NaBH(OAc)3)促進式(VII)化合物之環化。此可在環境溫度下在諸如1,2-二氯乙烷及AcOH等溶劑中實施。
熟習此項技術者瞭解，存在大量適於製備式(VI)化合物之方法。該化合物可藉由(例如)利用式(V)化合物(其中LG係適宜離去基團，例如Br或Cl)烷基化式(IV)化合物來製備。該烷基化可在環境溫度或升高之溫度下在溶劑(例如DMF或NMP)中使用一系列鹼(例如K2CO3)來實
施。
如方案4中所顯示，式(II)化合物可藉由以下形成：使式(X)化合物(其中R 1 及R 2 係如式(I)中所定義)與式(XI)之有機金屬化合物(其中R 1 係如式(I)中所定義)反應，隨後還原中間體半胺縮醛。
有機金屬化合物可為格氏試劑(Grignard reagent)，且該反應可在低溫至升高之溫度下在諸如THF等溶劑中進行。可使用適宜還原劑(例如NaBH4)還原中間體半胺縮醛。
另一選擇為，可藉由如方案4中所顯示之Horner-Wadsworth-Emmons類型之反應使用式(XII)之半胺縮醛(其中PG係適宜保護基團(例如Boc))及式(XIII)化合物(其中，R 2 係如式(I)中所定義且R 1 係選自CON(PG)2、CON(PG)C1-4烷基或C(O)2C1-4烷基，其中PG係適宜保護基團(例如MPM))製備式(II)化合物。可使用諸如LiHMDS等鹼，且可在低溫至環境溫度下在諸如THF等溶劑中進行該反應。使用適宜方法去除一或多個保護基團，從而得到式(II)化合物。
可藉由保護並還原式(X)化合物製備式(XII)化合物。可使用文獻中已知之方法附接適宜保護基團(例如Boc)。可在低溫下在諸如THF等溶劑中藉由諸如LiEt3BH等還原劑實施以下還原。
可藉由還原及環化式(IX)化合物形成式(X)化合物。熟習此項技
術者瞭解，存在大量適於此類型反應之方法。可在升高之溫度下在諸如AcOH等溶劑中例如利用諸如鐵等還原劑實施還原。
熟習此項技術者瞭解，存在大量適於製備式(IX)化合物之方法。其可例如如方案4中所顯示藉由利用式(VIII)化合物(其中LG係適宜離去基團，例如Br或Cl)烷基化式(IV)化合物進行製備。該烷基化可在環境溫度或升高之溫度下在諸如DMF或NMP等溶劑中使用諸如K2CO3等鹼進行。
如方案5中所顯示，可藉由還原及環化式(XV)化合物(其中R 1 及R 2 係如式(I)中所定義且R 3 係如式(Ia)中所定義)製備式(IIb)化合物。
熟習此項技術者瞭解，存在大量適於此類型反應之方法。可在升高之溫度下在諸如AcOH等溶劑中例如利用諸如鐵等還原劑實施還原。
熟習此項技術者瞭解，存在大量適於製備式(XV)化合物之方法。其可例如藉由利用式(XIV)化合物(其中R 3 係如式(Ia)中所定義且LG係適宜離去基團，例如Br或Cl)烷基化式(IV)化合物進行製備。該烷基化可在環境溫度或升高之溫度下在溶劑(例如THF、DMF或NMP)中使用有機或無機鹼(例如i-PrEt2N、TEA、DBU或K2CO3)進行。
可藉由不對稱還原式(XVIII)化合物(其中R 1 及R 2 係如式(I)中所定
義且R 3 係如式(Ia)中所定義且Y=NH或O)形成式(IIc)化合物。該還原可藉由在5巴至50巴下在升高之溫度下使用釕、銠或銥對掌性觸媒(例如(但不限於)[(R)-Binap RuCl(p-cym)]Cl、(S,S)[Ph-BPE Rh COD]BF4、[Ir(COD)Cl]2/(R)-Taniaphos(Ph)、[Ir(COD)Cl]2/(R)-PPhos、[Ir(COD)Cl]2/(R)-XylPPhos、Rh(COD)2BF4/(1R,1'R,2S,2'S)Duanphos，在添加劑(路易斯酸(Lewis acid)或布侖斯惕酸(Bronsted acid)或有機鹼或碘)存在下，如藉由對掌性觸媒(S,S)[Ph-BPE Rh COD]BF4及Zn(OTf)2例示)在溶劑(例如EtOH)中進行氫化來達成。
可藉由利用式(XVII)化合物(其中LG係離去基團(例如氯))烷基化及環化式(XVI)化合物製備式(XVIII)化合物。此可在升高之溫度下在諸如NMP等溶劑中使用諸如K2CO3等鹼或在升高之溫度下在諸如THF或EtOH等溶劑中使用諸如DIPEA、DBU或TEA等鹼進行。
可藉由還原式(IV)化合物製備式(XVI)化合物。熟習此項技術者瞭解，存在大量適於此類型反應之方法，例如藉由使用Na2S2O4及諸如K2CO3等鹼在水中進行。
官能基之保護及去保護闡述於Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(2006)及Protecting Groups，第3版，P.J.Kocienski,Georg Thieme Verlag(2005)中。
另一實施例涵蓋式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之鹽可由於其化學或物理性質(例如，在不同溫度及濕度中穩定、或在H2O、油或其他溶劑中之溶解度合意)中之一者或多者而有利。在一些情況下，可使用鹽幫助分離或純化化合物。在一些實施例中(具體而言若鹽意欲投與動物(例如人類)，或係用於製備意欲投與動物之化合物之試劑)，該鹽係醫藥上可接受的。
術語「醫藥上可接受」用於將部分(例如，鹽、劑型或賦形劑)表
徵為適於根據合理醫學判斷使用。一般而言，醫藥上可接受之部分具有超過該部分可具有之任何有害效應之一或多個益處。有害效應可包括(例如)過度毒性、刺激性、過敏反應及其他問題及併發症。
倘若化合物之酸性足夠強，則醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)鹼金屬鹽(例如Na鹽或K鹽)、鹼土金屬鹽(例如Ca鹽或Mg鹽)或有機胺鹽。倘若化合物之鹼性足夠強，則醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)無機或有機酸加成鹽。
可端視帶電官能基之數量及陽離子或陰離子之化合價存在一種以上陽離子或陰離子。
對於關於適宜鹽之綜述參見Berge等人之J.Pharm.Sci., 1977,66,1-19或Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,selection and use,P.H.Stahl,P.G.Vermuth,IUPAC,Wiley-VCH,2002。
倘若酸或鹼共形成物在室溫下係固體且在式(I)化合物與此一酸或鹼共形成物之間不存在或僅存在部分質子轉移，則可產生共形成物及式(I)化合物之共晶體而非鹽。本文涵蓋式(I)化合物之所有該等共晶體形式。
亦應瞭解，某些式(I)化合物可以溶劑化形式(例如水合物，包括式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之溶劑化物)存在。
在另一實施例中，某些式(I)化合物可作為外消旋物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物及非鏡像異構物混合物存在。某些式(I)化合物亦可含有鍵聯((例如)碳-碳鍵、碳-氮鍵(例如醯胺鍵))，其中鍵旋轉限於環繞該具體鍵聯，例如由環鍵或雙鍵之存在引起之限制。可使用習用技術(例如層析或分段結晶)分離立體異構物，或可藉由立體選擇性合成製備立體異構物。
在另一實施例中，式(I)化合物涵蓋式(I)化合物之任何同位素標記(或「放射性標記」)之衍生物。此一衍生物係式(I)化合物之衍生
物，其中一或多個原子由原子量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子量或質量數之原子替代。可納入之放射性核素之實例包括2H(對於氘，亦書寫為「D」)。
在另一實施例中，式(I)化合物可以前藥形式投與，該前藥在人類或動物體內分解產生式(I)化合物。前藥之實例包括式(I)化合物之活體內可水解酯。
含有羧基或羥基之式(I)化合物之活體內可水解(可裂解)酯係(例如)在人類或動物體內水解產生母體酸或醇之醫藥上可接受之酯。對於酯前藥衍生物之實例，參見Curr.Drug.Metab. 2003,4,461。
業內已知前藥之各種其他形式。對於前藥衍生物之實例，參見：Nature Reviews Drug Discovery 2008,7,255及其中所引用之參考文獻。
以下實例係非限制性實例。下文所命名之中間體及實例係使用ACD/Labs 2012命名。在各實例中，HRMS光譜數據係使用來自Waters之XEVO,LCTp系統上之TOF-MS、Agilent q-TOF 6530或Bruker micrOTOF-Q獲得。
使用LC-agilent 1100、acquity hss或acquity beh LC系統在由waters zq、w3100或sqd電噴射組成之LC-MS系統上記錄質譜。
除非另有說明，否則在環境溫度下在分別以270MHz、400MHz、500MHz及600MHz之1H頻率操作之Jeol EX270 Eclipse、Bruker 400光譜儀、Bruker 500光譜儀及Bruker 600光譜儀上實施1H NMR量測。化學位移係以ppm給出，且溶劑作為內部標準物。使用Biotage矽膠KP-Sil Snap Cartridge或Merck矽膠60(0.063-0.200mm)實施急驟層析分離。使用標準玻璃管柱或塑膠管柱或在Biotage SP1或SP4系統上實施急驟層析。
在Biotage起始器中實施在微波反應器中實施之反應。在來自ThalesNano之H-Cube®連續流氫化反應器中使用經包裝之觸媒筒(CatCart®)實施在H-Cube®中實施之反應。實驗中所使用之相分離器係購自Biotage之ISOLUTE相分離器管柱。
在具有梯度Trilution LC v.1.4軟體及UV/VIS檢測器155之Gilson HPLC系統上，使用XBridge C18管柱(10μm 250×19ID mm或10μm 250×50ID mm)及ACN於水/ACN/NH3 95/5/0.2緩衝劑中之梯度或Kromasil C8管柱(10μm 250×20ID mm或10μm 250×50ID mm)及ACN於水/ACN/FA 95/5/0.2緩衝劑中之梯度實施HPLC分離。較小管柱之流速為19mL/min且較大管柱之流速為100mL/min。另一選擇為，使用具有MS觸發的級分收集之Waters Fraction Lynx Purification System，使用Sunfire Prep C18管柱(5μm OBD,19×150mm)及ACN於0.1mM FA(pH=3)中之梯度，或Xbridge C18管柱(5μm OBD,19×150mm)及ACN於0.2% NH3(pH=10)中之梯度。在配備有氣動輔助的電噴霧介面之Waters ZQ單一四極桿或Waters 3100單一四極桿上記錄質譜。另一選擇為，使用具有MS觸發的級分收集之Waters 100 SFC MS Directed Purification System，使用Phenomenex Luna Hilic管柱(5μm 250×30ID mm)或Waters Viridis 2-EP管柱(5μm 250×30ID mm)，使用等梯度或使用MeOH/DEA 100/0.5於CO2中之梯度，在120巴及40℃下。在配備有氣動輔助的電噴霧介面之Waters ZQ單一四極桿或Waters 3100單一四極桿上記錄質譜。
根據標準方法實施X射線繞射分析，該方法可參見(例如)A.I.Kitaigorodsky(1973),Molecular Crystals and Molecules,Academic Press,New York；C.W.Bunn(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；或H.P.Klug及L.E.Alexander(1974),X-ray Diffraction Procedures,John Wiley & Sons公司，New York。利用金剛
砂作為內部參考物量測X射線粉末繞射數據。藉由將試樣安裝於零背景夾持器矽單晶體上，並使該試樣鋪展成薄層來測定X射線粉末繞射(在本文中稱作XRPD)圖案。利用Theta-Theta PANalytical X’Pert PRO(X射線1.5418Å經鎳濾光之Cu輻射之波長，電壓45kV，燈絲發射40mA)記錄粉末X射線繞射。使用自動可變發散狹縫及防散射狹縫且在量測期間旋轉試樣。自2°至50° 2θ使用0.013°步寬及44.37s計數時間連同PIXCEL檢測器(工作長度3.35° 2θ)一起掃描試樣。以Bragg-Brentano幾何形狀獲得X射線粉末繞射(XRPD)圖案。已知可獲得端視量測條件(例如所用設備或機器)而具有一或多個量測誤差之X射線粉末繞射圖案(Jenkins,R及Snyder,R.L.Introduction to X-Ray Powder Diffractometry John Wiley & Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；Klug,H.P.及Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures)。熟習X射線粉末繞射技術者亦將認識到，峰之相對強度可受(例如)大小在30微米以上之晶粒及非單一縱橫比的影響，該等可影響試樣之分析。此外，應瞭解，強度可端視實驗條件及試樣製備而波動(例如較佳定向)。已使用以下定義用於相對強度(%)：25-100%,vs(極強)；10-25%,s(強)；3-10%,m(中等)；1-3%,w(弱)。熟習此項技術者亦應認識到，反射位置可能受試樣位於繞射儀中之精確高度及繞射儀之零校準的影響。試樣之表面平面性亦可具有小的效應。因此，所呈現的繞射圖案數據不應視為絕對值。通常，X射線粉末繞射圖中繞射角之量測誤差可為大約加或減0.2° 2θ，且當考慮X射線粉末繞射數據時，應考慮此一量測誤差度。使用Perkin Elmer 341測定光學旋轉。特定光學旋轉報告為
(溶劑，c=1)，其中c=1意指10mg/mL，且
意指光學旋轉係使用Na線在20℃下測得。
通常使用用於測定小有機化合物中對掌性中心之絕對構形之若
干方法，包括單晶體X射線繞射、與對掌性衍生組合之NMR、基於合成性轉變之結構測驗、光學旋轉及ECD。較新近的方法係可應用至具有合理大小及撓性之大多數醫藥之VCD。該方法依賴對實驗光譜及經計算光譜之比較，其中後者係符合波茲曼分佈之分子之所有低能量構形異構物之個別光譜之平均。該方法可能極其迅速，此乃因光譜係在溶液中獲取。在單晶體之獲得較困難且耗時之情形下，該方法尤其有價值。已公開許多實例，其亦應用至類藥物化合物(Appl.Spectrosc. 2011,65,699,Org.Biomol.Chem., 2012,10,4208,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2013,14,4019,J.Med.Chem. 2014,57,477)。
使用以下縮寫：
中間體1
(2E)-4-(2-硝基苯氧基)丁-2-烯酸甲酯
在室溫下將(2E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(28.2g,0.158mol)逐滴添加至於N,N-二甲基甲醯胺(240mL)中之2-硝基苯酚(20g,0.144mol)及K2CO3(29.8g,21.6mol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。用EtOAc(2.0L)稀釋混合物並用水(1.0L)、飽和Na2CO3水溶液(1.0L)及鹽水(1.0L)洗滌。分離有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發，從而得到固體狀期望產物(27.4g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.69(3H,s),5.00(2H,dd),6.16(1H,td),7.04(1H,td),7.16(1H,t),7.36(1H,d),7.67(1H,ddd),7.93(1H,dd)。
MS m/z 238(M+H)+。
中間體2
3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基乙酸甲酯
在室溫下將鐵粉(28.7g,0.51mol)添加至於乙酸(304mL)及水(30.4mL)中之中間體1(20.3g,0.086mol)。將所得懸浮液溶液在80℃
下攪拌2.5小時。藉由在真空中蒸發去除溶劑並添加500mL EtOAc。過濾出固體並用EtOAc洗滌。用水(500mL)洗滌所得溶液。用EtOAc(2×500mL)反萃取水相。用飽和NaHCO3水溶液(500mL)及鹽水(500mL)洗滌合併之有機層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並藉由在真空下旋轉蒸發濃縮，從而得到黃色油狀標題化合物(17.0g,96%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.47-2.59(2H,m),3.65(3H,s),3.69-3.74(1H,m),3.87(1H,dd),4.12(1H,dd),5.80(1H,s),6.49(1H,ddd),6.62(1H,dd),6.67-6.70(2H,m)。
MS m/z 208(M+H)+。
中間體3
{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸甲酯
在室溫下將T3P(於EtOAc中之50%溶液，61.5g,96.6mmol)添加至於EtOAc(125mL)中之3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(10.3g,53.1mmol)、3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基乙酸甲酯(中間體2,10.0g,48.3mmol)及TEA(26.8mL,193.2mmol)中。將所得混合物在75℃下攪拌16小時。用350mL EtOAc稀釋所得溶液並用飽和NaHCO3水溶液(160mL)、0.5M HCl溶液(160mL)及鹽水(160mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，從而得到粗製產物。純化粗製產物藉由重結晶自MeOH，從而得到標題化合物(10.1g,55%)白色固體狀。
MS m/z 383(M+H)+。
中間體4
{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
室溫下，將T3P(於EtOAc中之50%溶液，132.4g,0.208mol)添加至於EtOAc(139mL)中之3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(22.1g,0.114mol)、2-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯(23.0g,0.104mol)及TEA(57.9mL,0.416mol)中。將所得混合物在75℃下攪拌16小時。用800mL EtOAc稀釋所得溶液並用飽和NaHCO3水溶液(300mL)、0.5M HCl溶液(300mL)及鹽水(300mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，從而得到粗製產物。藉由自MeOH重結晶純化粗製產物，從而得到白色固體狀標題化合物(14.5g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17(3H,t),2.54(2H,d),4.01-4.12(2H,m),4.35(2H,d),4.65(2H,s),4.87(1H,t),6.71(1H,dt),6.92(2H,d),7.01(2H,dt),7.09(1H,d),10.81(1H,brs)。
MS m/z 397(M+H)+。
中間體5
{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸
將NaOH(2M,0.39mL,0.78mmol)添加至{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體4,154mg,0.39mmol)於THF(2mL)/水(2mL)/EtOH(4mL)之混合物中之漿液，從而得到澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，且然後添加1M HCl(10mL)並用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。藉由通過相分離器乾燥合併之有機層並在真空中濃縮至乾燥，得到含有3重量% EtOAc之白色固體狀標題化合物(146mg,102%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.41-2.48(m,2H),4.23-4.4(m,2H),4.64(s,2H),4.73-4.84(m,1H),6.72(t,1H),6.89-6.96(m,3H),6.96-7.07(m,2H),7.08(d,1H),10.85(s,1H),12.45(br s,1H)。
針對[C19H16N2O6+H+]計算之HRMS m/z：369.1086，測定值
369.1083。
中間體6
7-氟-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯
將7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-酮(7.0g,41.9mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(10.6mL,46.1mmol)溶解於THF(130mL)中。添加DMAP(0.512g,4.19mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜。添加EtOAc(200mL)並用HCl(0.5M,50mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)及鹽水洗滌混合物。透由相分離器乾燥混合物並蒸發，從而得到粗製油狀標題化合物(11.6g,104%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.62(s,9H),4.57(s,2H),6.73-6.82(m,2H),7.19-7.26(m,1H)。
中間體7
7-氟-3-羥基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯
將7-氟-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯(中間體6,2.22g,8.31mmol)溶解於THF(20mL)中並冷卻至-78℃。以一定速率添加DIBAL-H(1M於甲苯中，10.8mL,10.8mmol)以將反應溫度維持在-70℃以下，且此後將反應物在-78℃下攪拌50分鐘。去除冷卻並用NH4Cl(飽和水溶液10mL)淬滅反應。使混合物達到室溫。用DCM及羅謝爾鹽(Rochelle’s salt)(30%水溶液，100mL)稀釋反應混合物並用DCM(2×100mL)萃取。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，藉助相分離器過濾並濃縮，從而得到白色固體狀標題化合物(2.23g,100%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.58(s,10H),4.09(dd,1H),4.29(dd,1H),5.87-5.99(m,1H),6.62-6.75(m,2H),7.91(s,1H)。
中間體8
3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氟-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第
三丁基酯
步驟1. 在-78℃下將三乙基硼氫化鋰(1M in THF,52.1mL,52.1mmol)逐滴添加至7-氟-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯(中間體6,11.6g,43.4mmol)於THF(180mL)中之經冷卻(乾冰/丙酮)溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時。添加飽和Na2CO3水溶液(55mL)並使混合物升溫至約-20℃。逐滴添加H2O2(30%水溶液，55mL)，同時維持低溫。將反應混合物在-10℃下攪拌30分鐘。藉助矽藻土過濾混合物，用THF洗滌塞。在旋轉蒸發器上濃縮至約150mL。EtOAc(200mL)添加。用水洗滌混合物，藉助相分離器乾燥且在真空中蒸發。獲得黃色固體狀粗製半胺縮醛(中間體7)且未經純化即使用。
步驟2. 在0℃下將LiHMDS(1M於THF中，87mL,87mmol)緩慢添加(溫度<5℃)至於THF(60mL)中之2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(17.4mL,87mmol)中。將反應混合物攪拌15分鐘。將上述粗製半胺縮醛(中間體7)溶解於THF(90mL)中並逐滴添加至經冷卻溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。去除冰浴並將反應物在室溫下攪拌5小時。添加額外LiHMDS(1M於THF中，21.7mL,21.7mmol)並將反應物在室溫下攪拌過夜。藉由在THF(20mL)中混合2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(4.34mL,21.7mmol)及LiHMDS(1M於THF中，21.7mL,21.7mmol)同時在冰上冷卻，製備額外Horner-Wadsworth-Emmons試劑。在冰上攪拌30分鐘。將溶液小心添加至反應混合物中並在室溫下繼續攪拌4小時。添加EtOAc(300mL)，用飽和Na2CO3水溶液(250mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、HCl(0.5M,100mL)及鹽水洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在過濾後蒸發。藉由在Biotage® KP-SIL 340g管柱上自動急驟層析來純化殘餘物。使用超過5CV之5%至25% EtOAc於庚烷中之梯度作為流動相。收集標題化合物(6.69g，產率
45.4%)，使用波長250/285nm進行檢測。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),1.54(s,9H),2.47(dd,1H),2.57(dd,1H),4.08-4.21(m,3H),4.37(d,1H),5.01(s,1H),6.56-6.69(m,2H),7.79(s,1H)。
MS m/z 340.2(M+H)+。
中間體9
(2E)-4-(5-氟-2-硝基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯
將3-氟-6-硝基苯酚(200g,1.27mol)、無水K2CO3(202g,1.46mol)及NMP(1.2L)之混合物在25℃下在氮氣氛下攪拌30分鐘。在2-3分鐘期間將4-溴巴豆酸乙酯(80% tech.,252mL,1464mmol)添加至所獲得之紅色懸浮液中，並將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。然後，在攪拌下將淺黃色懸浮液傾倒至冰水(8.0L)中。在攪拌1小時後，過濾出固體，用水(5×1.0L)、庚烷(4×0.50L)洗滌，且然後在50℃下在真空中乾燥過夜，得到標題化合物(332g,1.20mmol,98% w/w,95%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31(t,3H),4.23(q,2H),4.82(dd,2H),6.31(dt,1H),6.71-6.82(m,2H),7.04(dt,1H),8.00(dd,1H)。
中間體10
(7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯
60℃下，氮氣氛下。在1小時期間將溶解於AcOH(1.4L)中之(2E)-4-(5-氟-2-硝基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(中間體9,310g,1.09mol)逐滴添加至鐵粉末(325網目，305g,5.47mol)於AcOH(0.90L)中之漿液中。在添加期間使溫度保持在60℃至75℃下。在完成添加後，將所得混合物在70℃下攪拌30分鐘，之後使其冷卻至rt。過濾出固體並用AcOH(2.5L)洗滌。將濾液濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於EtOAc(2.0L)中。用檸檬酸(10% w/w水溶液，2×1.0L)、Na2CO3(10% w/w,
500mL)及水(1.5L)洗滌溶液。然後，將溶液濃縮至乾燥，並將所獲得殘餘物溶解於i-PrOAc(500mL)中。再次濃縮至乾燥得到殘餘物，藉由管柱層析在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc(4：1)作為洗脫劑將該殘餘物純化。獲得油狀標題化合物(236g,0.986mol,98% w/w,88%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.52(d,2H),3.80(qd,1H),3.94(dd,1H),4.20(dt,3H),4.33(s,1H),6.47-6.59(m,3H)。
中間體10a及10b，方法A
[(3S或3R)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
在裝有ChiralPak AD管柱(250×110mm,20μm粒徑)及作為洗脫劑之EtOH/TEA 100/0.1之NovaSep SFC上分離(7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯(433g,1.76mol)之兩種鏡像異構物。
中間體10a，方法A
[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
收集第一洗脫的化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物1[(201g,0.848mol,99.6% ee(藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD 250×110mm 20μm，在室溫下用EtOH/TEA 100/0.1洗脫，在270nm下檢測))及>99.5% ee(藉由F NMR利用對掌性位移試劑((R)-TBPPTA)),48.3%產率，
=-40.4°(c 1.0,ACN)]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.52(d,2H),3.81(qd,1H),3.95(dd,1H),4.13-4.25(m,3H),4.33(s,1H),6.46-6.59(m,3H)。
中間體10b，方法A
[(3R)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
收集第二洗脫之化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物2[(192g,0.802mol,96.6% ee(藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD 250×
110mm 20μm，在室溫下用EtOH/TEA 100/0.1洗脫，在270nm下檢測))及96.3% ee(藉由F NMR利用對掌性位移試劑((R)-TBPPTA)),45.7%產率，
=+44.5°(c 1.0,ACN)]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.52(d,2H),3.81(qd,1H),3.95(dd,1H),4.14-4.25(m,3H),4.33(s,1H),6.46-6.59(m,3H)。
中間體10a，方法B
[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
將(S,S)[Ph-BPE Rh COD]BF4(0.10mol%,1.7g)裝填至氫化器中，隨後Zn(OTf)2(4.0mol%,30.6g)及乙醇(70mL)。然後，用氮吹掃氫化器(3次)。在45℃下將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11,500g)溶解於乙醇(3930mL)中。將所得溶液脫氣(3次真空隨後氮)並裝填至氫化器(N2轉移)中，使用脫氣乙醇(1000mL)作為管線沖洗劑。用5巴氮(3次)然後10巴氫(3次)吹掃氫化器。然後，將反應物在50℃/10巴氫下加熱18小時(攪拌器1000rpm)，此後HPLC指示反應完成。在冷卻至室溫後，在真空中去除溶劑，並將殘餘物與來自三個先前500g規模反應之粗製產物合併。將合併之殘餘物溶解於EtOAc(400mL)中。添加庚烷(1600mL)並將溶液裝載至二氧化矽墊(2Kg)上並用10%-30% EtOAc洗脫。汽提產物流份，從而得到期望之褐色油狀產物(2052g，定量)。1H NMR證實產物之一致性且對掌性HPLC指示99.03%之ee。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),2.49(d,2H),3.78(qd,1H),3.91(dd,1H),4.11-4.22(m,3H),4.32(br s,1H),6.43-6.56(m,3H)。
篩選用於將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11)轉化為[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體
10a)之觸媒。
(a)銠觸媒：
48孔板中之一般化程序：
將配體(0.00044mmol)於DCM(100μL)中之溶液裝填至2mL孔中，隨後於DCM(100μL)中之金屬來源(0.0004mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然後蒸發。然後，將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11,0.02mmol)及三氟甲磺酸鋅(0.0008mmol)於乙醇(667μL)中之溶液添加至孔中，並將所得混合物在155psi壓力及50℃下氫化16小時，然後藉由hplc分析向[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體10a)之轉化率及產物之鏡像異構物純度。
(b)釕觸媒
使用單獨金屬來源及配體之於48孔板中之一般化程序：
將配體(0.00044mmol)於DMF(100μL)中之溶液裝填至2mL孔中，隨後於DMF(100μL)中之金屬來源(0.0002mmol)。將混合物在100℃下攪拌30分鐘，然後蒸發。然後，將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11,0.02mmol)及85% w/w磷酸水溶液(0.02mmol)於乙醇(667μL)中之溶液添加至孔中，並將所得混合物在95-99psi壓力及80-85℃下氫化16小時，然後藉由hplc分析向[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體10a)之轉化率及產物之鏡像異構物純度。
使用預形成之觸媒及不同量的添加劑的於48孔板中之一般化程序：
將於DMF(200μL)中之預形成觸媒(0.00044mmol)裝填至2mL孔中。攪拌混合物以溶解，然後蒸發。然後，將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11,0.02mmol)及85% w/w磷酸水溶液(不同量)於乙醇(667μL)中之溶液添加至孔中，並將所得混合物在
95-99psi壓力及80-85℃下氫化16h，然後藉由h.p.l.c.分析向[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體10a)之轉化率及產物之鏡像異構物純度。
(c)銥觸媒：
48孔板中之一般化程序：
將配體(0.00044mmol)於DCM(100μL)中之溶液裝填至2mL孔中，隨後於DCM(100μL)中之金屬來源(對於[Ir(COD)2]BF4，0.0004mmol；對於[Ir(COD)Cl]2，0.0002mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然後蒸發。然後，將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11,0.02mmol)及碘(0.01mmol)於甲苯(667μL)中之溶液添加至孔中，並將所得混合物在10巴壓力及30℃下氫化16h，然後藉由h.p.l.c.分析向[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體10a)之轉化率及產物之鏡像異構物純度。
中間體10c
[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯2-萘磺酸鹽
將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11,20.0g,84mmol)裝填至250mL玻璃高壓釜中。用氮將高壓釜加壓5次
至3.5巴，且然後經由注射器逆氮流添加160mL無水乙醇(藉由10分鐘氮鼓泡脫氧)。將將Tj設為45℃且將攪拌器速率設為800rpm，且用氮將反應器加壓3次至3.5巴。
經由注射器逆氮流裝填Rh(S)-Ph-BPE(cod)BF4(64mg,0.0796mmol,0.0009當量)及Zn(OTf)2(1.25g,3.4mmol,0.040當量)於20mL脫氣乙醇中之溶液。用氮將高壓釜加壓3次至3.5巴，且然後用氫兩次至3巴，之後用氫加壓至9.5巴。將Tj設為50℃。5小時後停止氣體吸收，且14小時後取出之試樣指示100%轉化率及99.5% ee。將反應溶液轉移至燒瓶中並稱重(141.5g)。
抽出20.56g反應混合物(對應於2.92g,12.2mmol產物)並添加2-萘磺酸(單水合物)(2.85g,12.6mmol)。形成緻密沈澱物並將混合物加熱至80℃，從而得到澄清深褐色溶液。冷卻至20℃，過濾並用5mL乙醇沖洗，在真空中在40℃下乾燥後，得到白色固體狀2-[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯2-萘磺酸鹽(4.21g,77%產率，分析經校正)。
1H NMR(在DMSO-d6中在以500MHz作業之Bruker Avance光譜儀上記錄光譜)δ(ppm)：8.70(bs,2H),8.16(bs,1H),8.00-7.95(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.87(d,1H,J=8.6Hz),7.72(dd,1H,J=8.6Hz J=1.7Hz),7.55-7.50(m,2H),6.69(dd,1H,J=8.7Hz J=5.9Hz),6.64-6.55(m,2H),4.18(dd,1H,J=10.8Hz J=2.9Hz),4.1(q,2H,J=7.1Hz),3.90(dd,1H,J=10.8Hz J=6.4Hz),3.71(ddd,1H,J=6.7Hz J=6.7Hz J=2.8Hz),2.56(dd,1H,J=16.2Hz J=6.4Hz),2.49(dd,1H,J=16.2Hz J=6.9Hz),1.19(t,3H,J=7.1Hz)。
中間體11，方法A
(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯
將4-氯乙醯基乙酸乙酯(1當量，521.6mL)添加至2-胺基-5-氟-苯酚
(488.2g)於THF(4883mL)中之溶液中。將反應物加熱至50℃，並在50-60℃下經1小時逐滴添加DIPEA(1當量，664.6mL)。將所得反應混合物在50℃下加熱6小時。1H NMR分析證實反應完成。將反應物冷卻至rt並利用MTBE(4883mL)/水(4883mL)分配。分離各相並用MTBE(2×1220mL)萃取水相。用20wt%鹽水(3×1220mL)洗滌合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾並汽提以得到深褐色固體狀粗製產物。將粗製物質與來自兩個其他反應(二者皆為488.3g規模)之粗製產物合併，並經由二氧化矽墊純化；將該物質吸收於DCM(600mL)及MTBE(2810mL)中。添加二氧化矽(3kg)隨後EtOAc(141mL)及庚烷(2669mL)。將所得漿液傾倒至二氧化矽墊(9kg)上，並用於庚烷中之5% EtOAc洗脫(11×10L流份)。汽提產物流份，從而得到橙色固體(2291g)。將產物與來自另一反應之粗製產物(120g輸入量)合併，並經由二氧化矽墊再純化，將其溶解於DCM(2.2L)中並裝載至二氧化矽(12kg)上。用於庚烷(17×10L)中之5% EtOAc洗脫。汽提產物流份，從而得到黃色固體(2290g)。將此固體吸收於庚烷(6870mL)中並加熱以溶解(60℃)。使溶液冷卻至40℃並用來自中間規模反應之純產物加晶種，然後冷卻至-5℃並攪拌1小時。過濾所得固體，用冷庚烷(2×1L)洗滌並在真空中去除溶劑。在真空烘箱中在40℃下進一步乾燥，得到期望之乳黃色固體狀標題化合物(2140g，自2-胺基-5-氟-苯酚之合併輸入經計算，72%產率)。
1H NMR(Jeol EX270 Eclipse,270MHz,CDCl3)δ ppm 1.27(t,3H),4.15(q,2H),4.54(s,2 H),4.64(s,1H),6.58-6.67(m,2 H),6.70-6.78(m,1H),10.10(br.s,1H)。
中間體11，方法B
(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯
將5-氟-2-硝基苯酚(250g,1.591mol)裝填至5L不銹鋼高壓釜
中。裝填7.5g 10% Pd/C(Escat 1931)，隨後1.50L甲醇。將溫度設為20℃且用氮將反應器加壓4次至2巴，且然後施加2巴氫壓力並將攪拌器速率設為600rpm。將反應物放置15小時(200分鐘後停止所吸收氣體)，此後釋放氫壓力並用氮吹掃高壓釜。藉助K200過濾器過濾反應混合物並用甲醇(250mL)沖洗過濾器上之經收集觸媒。
將反應混合物轉移至反應器中並添加4-氯乙醯基乙酸乙酯(385g,2.368mol,1.5當量)，隨後添加甲醇(250mL)用於沖洗管線，且將Tj設為40℃。將混合物攪拌30分鐘，此時Ti為35℃。經45分鐘裝填DIPEA(205.6g,1.594mol,1.002當量)。將反應物再攪拌10分鐘，此時19F NMR分析顯示90%產物。將Tj設為30℃且在10分鐘後Ti為32℃。添加(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯晶種(20mg，根據實例11方法A製備)，並將混合物再攪拌45分鐘。經1小時裝填水(500mL)，且然後將Tbath設為20℃。再過1.5小時後，過濾混合物。用75%甲醇水溶液(750mL)洗滌濾餅並在真空下在40℃下乾燥，從而得到標題產物(261g；68%分析校正之產率)。
中間體12
(2Z)-2-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)-N-甲基乙醯胺
將(2Z)-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體11,2.0g；8.4mmol)、MeOH(6.0mL)及甲基胺(7.3mL 40wt%水溶液，84.3mmol)之混合物在金屬熱板上加熱至35℃(塊體溫度)並攪拌16小時。獲得深褐色渾濁溶液。LCMS分析指示起始材料之消耗及產物之形成。將混合物分配於DCM(80mL)與水(80mL)之間。分離有機相，然後在真空中濃縮並藉由在40g silicycle二氧化矽筒上用0-10% EtOAc：DCM洗脫實施管柱層析來純化殘餘物，以獲得橙色結晶固體狀標題化合物(1.10g,58.9%)，其在靜置時變暗。
1H NMR(Bruker Avance III 500,500MHz,DMSO-d6)δ ppm
2.62(d,3H)4.58(s,2H)4.67(s,1H)6.71-6.75(m,1H)6.77-6.80(dd,1H)7.04-7.06(dd,1H),7.61-7.62(m,1H)。
MS m/z 223(M+H)+。
中間體13，方法A
2-[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]-N-甲基-乙醯胺
在20℃下在500mL夾套器皿中將[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體10a,50.0g,204.2mmol)溶解於MeOH(150mL)中。一次性添加甲基胺(127mL於EtOH中之33% w/w溶液，96g,1.02mol)並將混合物在20℃下攪拌過夜。將溶液取樣且藉由HPLC分析發現未達成完成。將反應物再攪拌2小時，然後添加額外的於EtOH中之甲基胺(25.0mL於EtOH中之33% w/w溶液；18.9g；200.8mmol)並在20℃下將溶液攪拌過夜。在真空中將溶液蒸發為橙色油，然後添加MeOH(300mL)並再蒸發混合物，得到灰棕色固體，使用研缽及研棒將其磨碎，然後在真空烘箱中在40℃下乾燥3小時，從而得到標題化合物(46.3g,99.2%產率NMR分析98.1% w/w,99.7% e.p.，藉由對掌性HPLC%)。
1H NMR(Bruker Avance III 400,400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.26(d,2 H)2.59(d,3 H)3.55-3.71(m,1 H)3.81(dd,1 H)4.12(dq,1 H)5.59(s,1 H),6.41-6.57(m,2 H),6.57-6.68(m,1 H),7.87(d,1 H)。
針對[C11H13FN2O2+Na+]計算之HRMS(Bruker micrOTOF-Q)：247.085875；測定值：247.084779。
中間體13，方法B
2-[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]-N-甲基-乙醯胺
向2mL反應小瓶中添加100μL 1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二苯基磷雜環戊基]乙烷(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)之溶液(0.004M於DCM中，0.0004mmol)並藉由施加真空去除溶劑。向此中添加670μL含有4
mol% Zn(OTf)2之(2Z或2E)-2-(7-氟-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)-N-甲基乙醯胺(中間體12),0.03M,0.02mmol)於MeOH中之儲備溶液。用氫將器皿加壓，且將反應在331psi氫下在50℃下運行16小時，以完全轉化為期望之(S)-鏡像異構物(>99%ee)。
針對[C11H13FN2O2+H]+計算之HRMS m/z：225.1034；測定值：225.1045。
中間體14
{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
將(7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯(中間體10,1.91g,8.0mmol)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(1.70g,8.80mmol)及TEA(3.33mL,24.0mmol)溶解於EtOAc(10mL)中。添加T3P(50wt.%於EtOAc中，9.52mL,16.0mmol)，並將混合物在回流下加熱過夜。用EtOAc(150mL)稀釋反應混合物並用飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)、0.5M HCl(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。藉由通過相分離器乾燥有機層並濃縮，得到灰白色固體狀標題化合物(2.68g，產率81%)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),2.61(qd,2H),4.15-4.22(m,2H),4.30(dd,1H),4.51(d,1H),4.66(s,2H),5.02-5.25(m,1H),6.38-6.48(m,1H),6.65(dd,1H),6.73(br s,1H),6.90(d,1H),7-7.06(m,1H),7.06-7.11(m,1H),8.30(s,1H)。
MS m/z 415.2(M+H)+。
中間體14a
{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(151g,0.779
mol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(370mL,2.12mol)及[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體10a,169g,0.708mol)於乙酸丁酯(800mL)中之混合物在環境下攪拌10分鐘。在10分鐘期間添加T3P(50wt.%於EtOAc中，844mL,1.42mol)。在完成添加後，在環境溫度下將所得混合物攪拌15分鐘，之後在85分鐘期間使溫度增加至105℃(1℃/min)。在105℃下攪拌40小時後，使反應混合物冷卻至5℃並小心添加水(800mL)。在環境溫度下攪拌1小時後，用NaOH(水溶液，2.5M，約1.5L)將pH調整至約10。當pH不再改變時，分離各相。將水(1.2L)添加至有機相中，並在攪拌下添加HCl(水溶液，2M，約0.6L)，直至水相之pH為約4。棄去水相同時用水(2×2L)洗滌有機相，藉助矽藻土(Seitz過濾器，K200)過濾並濃縮至乾燥。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc(400mL)中並將溶液濃縮至乾燥，從而得到淡褐色泡沫狀粗製標題化合物(278g,0.671mol,88% w/w,83%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.17(t,3H),2.53(dd,2H),4.06(qdd,2H),4.36(d,2H),4.65(s,2H),4.86(t,1H),6.62(td,1H),6.84(dd,1H),6.94(d,2H),7.03(dd,1H),7.07(d,1H),10.82(s,1H)。
MS m/z 415.5(M+H)+。
中間體15
{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸
將溶解於水(7.50mL)中之LiOH(0.208g,8.69mmol)添加至{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體14,1.2g,2.90mmol)於THF(15mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加EtOAc(40mL)隨後鹽酸(1M,11.6mL,11.6mmol)及水(20mL)。分離各相，並用鹽水(30mL)洗滌有機層。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸
發。獲得固體狀標題化合物(1.19g,106%)且未經進一步純化即使用。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 2.44(dd,1H),2.51-2.53(m,1H),4.26-4.4(m,2H),4.64(s,2H),4.76(s,1H),6.64(td,1H),6.83(dd,1H),6.95(d,1H),6.98-7.16(m,3H),10.84(s,1H)。未檢測到酸性CO2 H質子。
針對[C19H15FN2O6+H+]計算之HRMS(ESI+)m/z：387.0992，測定值387.0995。
中間體16
7-氯-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯
將DMAP(0.158g,1.30mmol)添加至7-氯-2H-1,4-苯并
-3(4H)-酮(2.38g,13.0mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(3.58mL,15.6mmol)於THF(70mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加EtOAc(100mL)。用HCl(0.25M,50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)及鹽水洗滌混合物，藉助相分離器乾燥並蒸發。獲得粗製油狀標題化合物(3.89g,106%)且未經進一步純化即使用。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.83(s,9H),4.78(s,2H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.39(d,1H)。
中間體17
7-氯-3-羥基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯
在-78℃下在N2(g)下將三乙基硼氫化鋰(13.75mL,13.75mmol)於THF中之1M溶液逐滴添加至7-氯-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯(中間體16,3.25g,11.5mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌45分鐘後，用Na2CO3(飽和水溶液，25mL)處理混合物；然後在-15℃下緩慢添加H2O2(35%水溶液，25mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後過濾。在真空中濃縮濾液並
用EtOAc(2×100mL)萃取殘餘物。用鹽水(100mL)洗滌有機相，藉由通過相分離器乾燥，並在減壓下濃縮，得到灰白色固體狀標題化合物(3.29g,101%)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.57(s,9H),3.31(br s,1H),4.06(dd,1H),4.27(dd,1H),5.91(t,1H),6.91(dd,1H),6.95(d,1H),7.88(d,1H)。
中間體18
7-氯-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯
在0℃下在氮下將LiHMDS(23.0mL,23.0mmol)於THF中之1M溶液逐滴添加至2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(4.57mL,23.0mmol)於THF(30mL)中之溶液中，並將所得混合物攪拌10分鐘，然後在0℃下逐滴添加溶解於中THF(30mL)之7-氯-3-羥基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯(中間體17,3.29g,11.5mmol)。將反應混合物在氮下在室溫下攪拌1小時，然後添加水(100mL)並用EtOAc(3×75mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，藉由通過相分離器乾燥並濃縮，得到褐色油狀粗製標題化合物(4.36g,106%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.24(t,3H),1.52(s,9H),2.46(dd,1H),2.57(dd,1H),4.03-4.2(m,3H),4.34(dd,1H),4.98(t,1H),6.78-6.93(m,2H),7.80(br s,1H)。
MS m/z 356(M+H)+。
中間體19
(2E或2Z)-(7-氯-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯
在20℃下將4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(60.1g,0.36mol)添加至5-氯-2-胺基苯酚(43.4g,0.30mol)於THF(434mL)中之充分攪拌之溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，然後在50℃下逐滴添加TEA(36.8g,
0.36mol)。將所得溶液在此溫度下攪拌16小時。在真空中去除有機溶劑。藉由矽膠管柱層析利用於PE中之0%至1.6%EtOAc純化粗製產物。藉由在環己烷中重結晶進一步純化該產物。此產生淺黃色固體狀標題化合物(53.8g,70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.20(3H,t),4.11(2H,q),4.68(2H,s),4.78(1H,s),6.97(1H,dd),7.00(1H,d),7.31(1H,d),10.18(1H,s)。
MS m/z 254(M+H)+。
中間體20
(7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯
將7-氯-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯(中間體18,1.98g,5.56mmol)於DCM(10mL)/TFA(5mL,67.3mmol)中之溶液在室溫下攪拌2.5小時。濃縮混合物，將其溶解於DCM(50mL)中，並用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗滌，然後藉由通過相分離器乾燥並濃縮，得到1.52g油。藉由製備型HPLC(XBridge C18管柱(10μm 250×50ID mm)，使用15-55% ACN於水/ACN/NH3 95/5/0.2緩衝劑中之梯度，經20分鐘，以100mL/min之流速，在240nm下UV檢測)純化化合物。去除溶劑，得到油狀標題化合物(0.67g,47%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.83(qd,1H),3.94(dd,1H),4.15-4.23(m,3H),6.52(d,1H),6.74(dd,1H),6.79(d,1H)。光譜亦顯示δ 1.61及4.40下之兩個寬單峰，分別指派為H 2O及NH。
MS m/z 256(M+H)+。
中間體20a及20b，方法A
[(3R及3S)-7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
藉由對掌性分離作用，使用ChiralPak AD管柱(20μm,250×50mm)利用EtOH/TEA 100/0.1之流動相在20℃下以120mL/min之流速且在270nm下檢測，分離(7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯(中間體20,13.7g,53.7mmol)之鏡像異構物。
中間體20a，方法A
[(3S)-7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
收集第一洗脫的化合物並蒸發，從而得到標題化合物(6.64g,48.4%,99.2% ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78-3.87(m,1H),3.94(dd,1H),4.16-4.24(m,3H),4.46(s,1H),6.52(d,1H),6.74(dd,1H),6.79(d,1H)。
光學旋轉
=-53.5°(ACN,c=1)。
中間體20b，方法A
[(3R)-7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
收集第二洗脫之化合物並蒸發，從而得到標題化合物(6.47g,47.1%,98.9% ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78-3.88(m,1H),3.94(dd,1H),4.15-4.25(m,3H),4.46(s,1H),6.52(d,1H),6.74(dd,1H),6.79(d,1H)。
光學旋轉
=+55.5°(ACN,c=1)。
使用VCD藉由以下確定絕對構形：首先將每一試樣之15mg固體物質溶解於140-150μl CDCl3中。然後，將溶液轉移至0.100mm BaF2室中，且經6小時獲取VCD光譜，每次均在配備有雙源及雙光彈性調節劑之BioTools ChiralIR儀器中進行。解析度為4cm-1。針對兩種鏡像異構物R及S之略微截短結構(使用甲基酯代替乙基酯)執行針對低能量幾何形狀之蒙特卡羅分子力學搜尋(Monte Carlo molecular
mechanics search)。使用Maestro圖形介面(Schrödinger公司)內之MacroModel生成構形異構物之起始坐標。使用在5kcal/莫耳最低能量構形異構物內之所有構形異構物作為Gaussian09內密度泛函理論(DFT)最小化之起始點。確定每一構形異構物之最佳化結構、諧波振動頻率/強度、VCD旋轉強度及STP下自由能(包括零點能量)。在該等計算中，使用功能B3LYP及基組6-31G*。使用內部建立程式(in-house built program)生成每一構形之紅外光譜及VCD光譜之模擬，以將洛倫茲線型(Lorentzian line shape)(12cm-1線寬)擬合至經計算光譜，藉此在模擬光譜與實驗光譜之間進行直接比較。
將在CDCl3中獲得之中間體20a及中間體20b之實驗VCD光譜與兩種鏡像異構物之模擬光譜比較。該比較證實中間體20a為S鏡像異構物且中間體20b具有R構形。大多數主帶證實此解釋。
中間體20a，方法B
[(3S)-7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
20℃下，將三氟甲烷磺酸鋅(2.87g,7.91mmol)添加至(2E或Z)-(7-氯-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸酯(中間體19,20g,79.1mmol)於EtOH(150mL,HPLC級)中之充分攪拌之溶液中。將所得混合物抽真空並用N2吹掃若干次，然後在20℃下添加(+)-1,2-雙(2s,5s)-2,5-二苯基磷雜環戊基乙烷(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(0.51g,0.63mmol)。將所得溶液抽真空並用N2再次吹掃若干次。然後，在H2(15巴壓力)下在60℃下將反應物攪拌16小時。濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析利用於PE中之0至20% EtOAc純化粗製產物。濃縮純產物流份。此產生橙色油狀標題化合物(18.9g,93.6%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t),2.52(2H,d),3.78-3.85(1H,m),3.93(1H,dd),4.15-4.22(3H,m),4.44(1H,brs),6.50(1H,d),6.73(1H,dd),6.78(1H,d)。
MS m/z 256(M+H)+。
中間體21
{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
將(7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯(中間體20,0.67g,2.62mmol)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(0.607g,3.14mmol)及TEA(1.090mL,7.86mmol)溶解於EtOAc(15mL)中。然後，添加T3P(50wt.%於EtOAc中，3.12mL,5.24mmol)，並將混合物在微波反應器中在160℃下加熱2小時。添加EtOAc(100mL)並用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、1M HCl(100mL)及鹽水(100mL)洗滌混合物。藉由通過相分離器乾燥混合物。在減壓下濃縮，得到1.14g油，藉由在矽膠上使用於庚烷中之12%至100% EtOAc之梯度作為洗脫劑進行急驟層析將其純化。濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.530g,46.9%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),2.61(qd,2H),4.13-4.2(m,2H),4.30(dd,1H),4.48-4.55(m,1H),4.66(s,2H),4.95-5.24(m,1H),6.62-6.71(m,2H),6.89(d,1H),6.92-6.95(m,1H),7.03(dd,1H),7.11(d,1H),8.58(s,1H)。
MS m/z 431(M+H)+。
中間體21a
{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
將DIPEA(12.38mL,71.08mmol)及T3P(50%於乙酸丁酯中，30.2g,47.4mmol)添加至[(3S)-7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體20a,6.06g,23.7mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(5.418g,28.05mmol)於乙酸丁酯(60mL)中之懸浮液中。將反應混合物在氧化鋁塊中在117℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至rt，用EtOAc(150mL)稀釋混合物並用飽和Na2CO3水溶液(100+30mL)、檸檬酸(1M,50mL)、HCl(1M,50mL)及鹽水(100mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而得到紅色泡沫狀油形式之粗製產物。藉由在Biotage® KP-SIL 340g管柱上自動急驟層析來純化殘餘物。使用超過7CV之30%至75% EtOAc於庚烷中之梯度作為流動相。使用波長254/280nm下之檢測收集產物。獲得泡沫狀固體形式之標題化合物(7.62g,74.6%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.15-1.18(m,3H),2.51-2.55(m,2H),4.03-4.1(m,2H),4.34-4.41(m,2H),4.65(s,2H),4.86(t,1H),6.80(dd,1H),6.87(d,1H),6.94(d,1H),7.01-7.07(m,2H),7.08(d,1H),10.82(s,1H)。
MS m/z 431.1(M+H)+。
中間體21a，方法B
{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
20℃下，將T3P(於EtOAc中之50%溶液，146g,230mmol)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(22.7g,118mmol)及DIPEA(44.5g,345mmol)添加至[(3S)-7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體20a,29.4g,115mmol)於n-BuOAc(100mL)中之溶液中。將所得混合物在140℃下攪拌24小時。冷卻反應混合物並用EtOAc(500mL)稀釋。用200mL飽和碳酸氫鈉、200mL 1M檸檬酸及200mL 1M HCl洗滌所得混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物施加至矽膠管柱上並用EtOAc/PE(1/10至1/1)洗脫。在真空中濃縮純流份以得到黃色固體狀標題化合物(41g,
83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17(3H,t),2.50-2.58(2H,m),3.99-4.12(2H,m),4.38(2H,s),4.65(2H,s),4.87(1H,t),6.78-6.99(3H,m),7.00-7.09(3H,m),10.81(1H,s)。
MS m/z 431(M+H)+。
中間體21b
{(3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-6-甲酸(1.68g,8.6mmol)、DIPEA(4.1mL,23.5mmol)及[(3R)-7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體20b,2.0g,7.8mmol)於乙酸丁酯(9mL)中之混合物在環境下攪拌15分鐘。在2分鐘期間添加T3P(50% w/w於BuOAc中，9.3mL,15.6mmol)。在完成添加後，將所得混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，之後在50分鐘期間使溫度增加至120℃(2℃/min)。在120℃下攪拌40小時後，使反應混合物冷卻至20℃並小心添加水(20mL)，隨後添加EtOAc(20mL)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，用6% Na2CO3(水溶液，約20mL)將pH調整至約10。當pH不再改變時，分離各相。用檸檬酸(10%水溶液，2×20mL)、NaHCO3(8%水溶液，20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機相。將有機相經MgSO4乾燥，藉助二氧化矽塞過濾並將溶液濃縮至乾燥，從而得到淡褐色泡沫狀粗製標題化合物(3.25g,0.622mmol,95% w/w,80%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27(t,3H),2.54-2.71(m,2H),4.17(qd,2H),4.31(dd,1H),4.53(dd,1H),4.66(s,2H),5.12(t,1H),6.66(dd,2H),6.90(d,1H),6.95(d,1H),7.04(dd,1H),7.12(d,1H),8.59(s,1H)。
MS m/z 431.3(M+H)+。
中間體22
{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸
將{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體21,42mg,0.10mmol)及LiOH(1M,0.146mL,0.15mmol)於THF(2mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。添加額外LiOH(1M,0.070mL,0.07mmol)並將混合物攪拌2小時。添加HCl(1M,5mL)並用DCM(3×5mL)萃取水相。藉由通過相分離器乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，得到白色固體狀標題化合物(38.0mg,97%)。
MS m/z 403.1(M+H)+。
中間體22a
{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸
將LiOH(1.40g,58.3mmol)溶解於水(50mL)中並添加至於THF(50mL)中之(S)-{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體21a,5.71g,11.7mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌75分鐘，添加EtOAc(150mL)。用HCl(1M,100+50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥並在過濾後在真空中蒸發溶劑，從而得到粗製標題化合物(82mg,107%)，其進一步用於實例5a之合成中。
獲得自實例5a之合成回收之純物質之1H NMR：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.4-2.48(m,1H),2.51-2.56(m,1H),4.29-4.4(m,2H),4.65(s,2H),4.71-4.87(m,1H),6.81(dd,1H),6.93-7.03(m,2H),7.03-7.1(m,3H),10.84(s,1H),12.53(s,1H)。
MS m/z 403.1(M+H)+。
中間體23
7-溴-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯
將二碳酸二-第三丁基酯(919mg,4.21mmol)及DMAP(42.9mg,0.35mmol)添加至7-溴-2H-1,4-苯并
-3(4H)-酮(800mg,3.51mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2.5小時。添加EtOAc(100mL)並用HCl(30mL,0.25M)、飽和Na2CO3水溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌混合物，藉助相分離器乾燥並蒸發溶劑，從而得到粗製標題化合物(1.16g,100%)，其直接用於中間體24之合成中。
中間體24
7-溴-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯
步驟1. -78℃下，將三乙基硼氫化鋰(1M於THF中，4.23mL,4.23mmol)逐滴添加至7-溴-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯(中間體23,1.16g,3.52mmol)於THF(20mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後添加Na2CO3(飽和水溶液4mL)並使混合物升溫至約-20℃。逐滴添加H2O2(30%,4mL)同時維持低溫。將混合物在約-10℃下攪拌20分鐘。藉助矽藻土過濾混合物且用THF洗滌塞。添加EtOAc(50mL)並用鹽水(20mL)洗滌混合物，藉助相分離器乾燥並在減壓下蒸發。獲得黃色油狀粗製半胺縮醛且未經純化即使用。
步驟2. 在另一燒瓶中，將LiHMDS(7.75mL,7.75mmol)緩慢添加至2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.55mL,7.75mmol)於THF(8mL)中之溶液中，使溫度保持低於5℃。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，且然後冷卻至0℃。將上述步驟1之粗製半胺縮醛溶解於THF(10mL)中並在0℃下逐滴添加。去除冰浴並將反應物在室溫下攪拌2小時。添加EtOAc(70mL)並用飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)、HCl(0.25M,
20mL)及鹽水洗滌混合物，藉助相分離器乾燥並在減壓下蒸發。藉由在Biotage® KP-SIL 50g管柱上自動急驟層析來純化殘餘物。使用超過6CV之5%至25% EtOAc於庚烷中之梯度作為流動相。使用波長250/285nm下之檢測收集產物。在去除溶劑後獲得油狀標題化合物(0.556g,39.4%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),1.54(s,9H),2.48(dd,1H),2.58(dd,1H),4.08-4.20(m,3H),4.35(dd,1H),4.99(s,1H),7.02(dd,1H),7.05(d,1H),7.75(s,1H)。
中間體25
(2E或2Z)-(7-溴-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯
乙基4-氯-3-側氧基丁酸酯(45mL,333mmol)添加至中之溶液將2-胺基-5-溴phenol(55.7g,296mmol)於THF(400mL)在室溫下。將混合物加熱至50℃，並經30分鐘緩慢添加TEA(57mL,326mmol)。將所得混合物在此溫度下攪拌16小時。用水(500mL)稀釋混合物並用EtOAc(500mL×3)萃取。用鹽水(500mL×2)洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。藉由二氧化矽層析使用1.25%至2% EtOAc於PE中之溶劑梯度純化殘餘物。將純流份蒸發至乾燥，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(47g,56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t),4.18(2H,q),4.56(2H,s),4.70(1H,s),6.70(1H,d),7.02-7.06(2H,m),10.14(1H,brs)。
MS m/z 298(M+H)+。
中間體26
(2E)-4-(5-溴-2-硝基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯
將5-溴-2-硝基苯酚(10g,45.9mmol)及K2CO3(8.24g,59.6mmol)懸浮於NMP(81mL)(亮紅色懸浮液)中並在室溫下逐滴添加4-溴巴豆酸乙酯(10.26mL,59.63mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜(20小
時)。將混合物傾倒至冰/水(500mL)中並攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱物並用水(2×200mL)洗滌，風乾10分鐘，且然後用庚烷(200mL)洗滌。將庚烷(200mL)添加至固體中並攪拌1小時。過濾出固體，用庚烷(2×50mL)洗滌並在真空中乾燥，從而得到灰棕色固體。獲得標題化合物(15.0g,99%)且未經進一步純化即使用。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.32(t,3H),4.24(q,2H),4.84(dd,2H),6.31(dt,1H),7.04(dt,1H),7.18-7.26(m,2H),7.80(d,1H)。
MS m/z 298(M-H)-。
中間體27，方法A
(7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯
將7-溴-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
-4-甲酸第三丁基酯(中間體24,556mg,1.39mmol)溶解於存於二
烷中之鹽酸(5.0mL,162.8mmol)中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用飽和Na2CO3水溶液(30mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在過濾後蒸發，從而得到油狀標題化合物(399mg,96%)。
MS m/z 300(M+H)+。
中間體27，方法B
(7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯
在60℃下(內部溫度，70℃乾燥浴)在氮氣氛下將(2E)-4-(5-氟-2-硝基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(中間體26,15.0g,45.4mmol)於乙酸(125mL)中之溶液逐滴添加至鐵粉(10.13g,181.5mmol)及乙酸(50mL,873.6mmol)之漿液中，並在添加期間使內部溫度保持低於70℃。用乙酸(25mL)將殘餘反應物洗滌下來。將反應混合物在60℃下加熱1.5小時。使溫度增加至70℃(內部，80℃乾燥浴)且再攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至rt過夜。用EtOAc(150mL)稀釋混合物，藉助矽藻土
過濾，用EtOAc(2×100mL)洗滌並在真空中濃縮。將粗製物溶解於EtOAc(200mL)中並用1M檸檬酸水溶液(2×100mL)洗滌。用飽和Na2CO3水溶液(2×50mL)洗滌有機層。用飽和檸檬酸(50mL,0.5M)、飽和Na2CO3水溶液(50mL)及鹽水(50mL)進一步洗滌有機層。藉助相分離器過濾有機層並用二氧化矽(10g)處理10分鐘。過濾混合物並用EtOAc(2×50mL)洗滌二氧化矽。蒸發有機層，從而得到深褐色油(11g)。藉由在Biotage® KP-SIL 340g管柱上自動急驟層析來純化殘餘物。使用超過5CV之5%至40% EtOAc於庚烷中之梯度作為流動相。使用波長254/280nm收集產物。獲得淺黃色油狀標題化合物(10.4g,76%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78-3.87(m,1H),3.94(dd,1H),4.16-4.23(m,3H),4.47(s,1H),6.47(d,1H),6.88(dd,1H),6.93(d,1H)。
MS m/z 300(M+H)+。
中間體27a及27b
[(3R及3S)-7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
藉由對掌性分離作用，使用ChiralPak AD管柱(20μm,250×50mm)利用EtOH/TEA 100/0.1之流動相在20℃下利用120mL/min之流速及280nm下之檢測，分離2-(7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-3-基)乙酸乙酯(中間體27,13.73g,45.75mmol)之鏡像異構物。
中間體27a，方法A
[(3S)-7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
收集最先洗脫的化合物並蒸發，從而得到標題化合物(4.2g,30.6%,99.9% ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78-3.86(m,1H),3.94(dd,1H),4.14-4.24(m,3H),4.47(s,1H),6.47(d,1H),
6.87(dd,1H),6.93(d,1H)。
光學旋轉
=-56.5°(ACN,c=1)。
中間體27b，方法A
[(3R)-7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
收集第二洗脫之化合物並蒸發，從而得到標題化合物(6.6g,33.5%,99.4% ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78-3.86(m,1H),3.94(dd,1H),4.14-4.24(m,3H),4.47(s,1H),6.47(d,1H),6.87(dd,1H),6.93(d,1H)。
光學旋轉
=+56.6°(ACN,c=1)。
藉由記錄兩種鏡像異構物之VCD並將該VCD與針對相應甲基酯所計算者相比較(以折合成計算構形之數量)確定中間體27a及27b之絕對構形。將中間體27a(16.9mg)溶解於170μL CDCl3中。將中間體27b(14.9mg)溶解於150μL CDCl3中。將溶液轉移至0.100mm BaF2室且經7小時獲取VCD光譜，每次均在配備有雙源及雙光彈性調節器之BioTools ChiralIR儀器中進行。解析度為4cm-1。
針對兩種鏡像異構物(R鏡像異構物及S鏡像異構物)之略微截短的結構(使用甲基酯代替乙基酯)執行針對低能量幾何形狀之蒙特卡羅分子力學研究。模擬所使用之結構顯示於圖3中。使用Maestro圖形界面(Schrödinger公司)內之MacroModel生成構形異構物之起始坐標。使用在5kcal/莫耳最低能量構形異構物內之所有構形異構物作為Gaussian09內密度泛函理論(DFT)最小化之起始點。確定每一構形異構物之最佳化結構、諧波振動頻率/強度、VCD旋轉強度及STP下自由能(包括零點能量)。在該等計算中，使用功能B3LYP及基組6-31G*。使用內部建立的程式生成每一構形之紅外光譜及VCD光譜之模擬，以將洛倫茲線型(12cm-1線寬)擬合至經計算光譜，藉此在模擬光譜與實
驗光譜之間進行直接比較。將兩種試樣之實驗光譜與兩種甲基酯鏡像異構物之模擬光譜比較。實驗光譜與模擬光譜之間之一致性良好且可將中間體27a明確地指定為S鏡像異構物且將中間體27b指定為R異構物。
中間體27a，方法A
[(3S)-7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
藉由對掌性分離作用，使用Chiralpak AD-H(5μm,250×20mm)、利用40% MeOH於CO2中之流動相、於85巴及35℃下、利用47mL/min(40g/mL)之流速及254nm下之檢測，分離實例27(1.6g,5.3mmol)之鏡像異構物。
收集第二洗脫之化合物並蒸發以得到標題化合物之異構物2(277mg,17.3%,99.3% ee)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.27(3H,t),2.47-2.61(2H,m),3.73-3.80(1H,m),3.93(1H,dd),4.14-4.21(3H,m),6.53(1H,d),6.79-6.83(2H,m)。
MS m/z 300(M+H)+。
中間體27a，方法B
[(3S)-7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
室溫下，N2氣氛下，將Zn(OTf)2(2.4g,6.63mmol)添加至於EtOH(HPLC級，500mL)中之(2E或2Z)-(7-溴-2H-1,4-苯并
-3(4H)-亞基)乙酸乙酯(中間體25,47.5g,160mmol)中。將混合物抽真空且用氮回填若干次，之後添加(S,S)[Ph-BPE Rh COD]BF4(900mg,0.112mmol)。將所得混合物抽真空且用氫回填若干次。將混合物在60℃下在氫(15巴)下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，釋放壓力。藉由蒸發去除有機溶劑。藉由急驟層析(C18物質)利用10%至60% MeCN於水(含有0.1% NH4HCO3)中之洗脫劑梯度純化粗製產物。彙集純流份並
蒸發至乾燥，從而得到固體狀標題化合物(44g,92%產率，ee 100%(SFC分析，使用Chiralpak IC-3(0.46×10cm,3μm)；洗脫劑，MeOH(0.15 DEA)/CO2 40/60))。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.27(3H,t),2.47-2.61(2H,m),3.73-3.80(1H,m),3.93(1H,dd),4.14-4.21(3H,m),6.53(1H,d),6.79-6.83(2H,m)。
MS m/z 300(M+H)+。
中間體28
{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯
將TEA(0.737mL,5.32mmol)及T3P(50wt.%於EtOAc中，2.372mL,3.99mmol)添加至(7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基)乙酸乙酯(中間體27,399mg,1.33mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(308mg,1.60mmol)於EtOAc(7mL)中之溶液中。在微波反應器中在150℃下將反應混合物加熱2小時。添加額外T3P(50wt.%於EtOAc中，1.2mL,2.02mmol)及TEA(0.3mL,2.16mmol)，並在微波反應器中在150℃下將混合物再加熱2小時。添加EtOAc(50mL)並用飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)、HCl(30mL,0,5M)及鹽水洗滌混合物，藉助相分離器乾燥並蒸發。藉由製備型HPLC(Kromasil C8管柱(10μm 250×50ID mm)使用35-75% ACN於水/ACN/FA 95/5/0.2緩衝劑中之梯度經20分鐘利用100mL/min之流速，在254/280nm下UV檢測)純化化合物。在真空中去除溶劑後獲得標題化合物(366mg,58%)。
MS m/z 475(M+H)+。
中間體28a，方法A
2-[(3S)-7-溴-4-(3-側氧基-4H-1,4-苯并
-6-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
在250mL 3頸燒瓶中，將[(3S)-7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體27a,4.2g,14.0mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-6-甲酸(2.73g,14.1mmol)懸浮於乙酸丁酯(40mL)中。添加DIPEA(7.31mL,42.0mmol)，隨後T3P(50%於BuOAc中)(17.8g,28.0mmol)。在氧化鋁塊中在117℃下(內部反應溫度，將加熱快設為135℃)將反應物加熱7小時。使反應物冷卻至rt過夜。用EtOAc(150mL)稀釋粗製反應物，並用飽和NaHCO3水溶液(100+30mL)、1M檸檬酸水溶液(50mL)、1M HCl(50mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而得到紅色且泡沫狀油形式之粗製產物。藉由在Biotage® KP-SIL 340g管柱上自動急驟層析來純化殘餘物。使用超過5CV之30%至75% EtOAc於庚烷中之梯度作為流動相。使用波長254/280nm收集產物。獲得泡沫狀固體形式之標題化合物(4.23g,63.6%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.27(t,3H),2.54-2.7(m,2H),4.14-4.22(m,2H),4.31(dd,1H),4.53(dd,1H),4.66(s,2H),5.12(s,1H),6.62(d,1H),6.80(dd,1H),6.90(d,1H),7.04(dd,1H),7.08-7.14(m,2H),8.51(s,1H)。
MS m/z 475(M+H)+。
中間體28a，方法B
2-[(3S)-7-溴-4-(3-側氧基-4H-1,4-苯并
-6-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯
在室溫下將DIPEA(46.4g,360mmol)添加至於乙酸丁酯(100mL)中之[(3S)-7-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體27a,36g,120mmol)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-6-甲酸(28g,144mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三
氧化物(於EtOAc中之50%溶液)(152.6g,240mmol)中。將所得懸浮液於140℃下攪拌2小時。用EtOAc(700mL)稀釋反應混合物並用飽和NaHCO3(500mL)、1M HCl(500mL)及鹽水(500mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，從而得到粗製產物。藉由二氧化矽層析、5%至20% EtOAc於PE中之洗脫劑梯度來純化殘餘物。將純流份蒸發至乾燥，從而得到灰白色固體狀標題化合物(33g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t),2.56-2.64(2H,m),4.16(2H,q),4.30(1H,dd),4.52(1H,d),4.66(2H,s),5.11(1H,t),6.61(1H,d),6.79(1H,dd),6.89(1H,d),7.03(1H,dd),7.11(2H,dd),8.90(1H,brs)。
MS m/z 475(M+H)+。
中間體29
{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸
將溶解於水(3mL)中之LiOH(55.3mg,2.31mmol)添加至{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體28,366mg,0.77mmol)於THF(6.0mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加EtOAc(40mL)，隨後1M HCl(3.1mL,3.1mmol)及水(20mL)。分離各相並用鹽水(30mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並蒸發，從而得到固體狀粗製標題化合物(372mg,108%)。
MS m/z 447(M+H)+。
中間體29a
{(3S)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸
將2-[(3S)-7-溴-4-(3-側氧基-4H-1,4-苯并
-6-羰基)-2,3-二氫-
1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體28a,173mg,0.37mmol)溶解於THF(1.5mL)中。添加溶解於水(1.50mL)中之氫氧化鋰(52.5mg,2.19mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，之後添加EtOAc(50mL)。用HCl(1M,30mL)及鹽水(30mL)洗滌有機層。藉助相分離器乾燥並在減壓下蒸發。獲得粗製標題化合物(160mg,98%)且未經進一步純化即使用。
MS m/z 447.0(M+H)+。
實例1
2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
在室溫下將氯甲酸乙酯(0.038mL,0.39mmol)添加至{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸(中間體5,132mg,0.36mmol)及TEA(0.150mL,1.08mmol)於無水THF(8mL)中之溶液中。數秒後，形成渾濁沈澱物。30分鐘後，添加氫氧化銨溶液(1mL,26% NH3)並繼續攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物並將殘餘物吸收於DCM(15mL)中並使用相分離器用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。當分離各相時，自有機相沈澱產物。濃縮有機相，得到白色固體狀標題化合物(112mg,85%)。藉由製備型HPLC(Sunfire C18管柱(5μm 150×19ID mm)，使用5%至95% ACN於0.1M FA(pH 3)中之梯度)進一步純化小部分產物(30mg)，從而得
到標題化合物(16mg,53.3%，基於30mg所抽試樣)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 2.34-2.47(m,2H),4.2-4.36(m,2H),4.66(s,2H),4.71-4.84(m,1H),6.72-6.78(m,1H),6.92-7.14(m,7H),7.42(s,1H),10.83(s,1H)。
針對[C19H17N3O5+H+]計算之HRMS：368.1246；測定值：368.12438(M+H)+。
實例2，方法A
N-甲基-2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
室溫下，用T3P(50wt.%於EtOAc中，0.161mL,0.27mmol)處理{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸(中間體5,50mg,0.14mmol)、甲胺(0.339mL,0.68mmol，於THF中之2M溶液)及TEA(0.056mL,0.41mmol)於DMF(1mL)中之溶液。將反應混合物於rt下攪拌過夜並濃縮。藉由製備型HPLC(Xbridge C18管柱(5μm 150×19ID mm)，5-95% ACN於水/ACN/NH3 95/5/0.2緩衝劑中之梯度)純化粗製物質，從而得到標題化合物(40.0mg,77%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 2.36-2.39(m,2H),2.55(d,3H),4.12-4.31(m,2H),4.64(s,2H),4.68-4.87(m,1H),6.73(t,1H),6.89-6.95(m,2H),6.97-7.02(m,2H),7.02-7.06(m,1H),7.07-7.1(m,1H),7.79-7.94(m,1H),10.81(s,1H)。
針對[C20H19N3O5+H+]計算之HRMS：382.1403；測定值：382.1413。
實例2，方法B
N-甲基-2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
室溫下，將甲基胺(375mL)緩慢添加至2-[4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸甲酯(中間體3,12.5g,32.7mmol)於MeOH(750mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由在減壓下蒸發去除有機溶劑。藉由自MeOH重結晶純化粗製產物，從而得到白色固體狀標題化合物(12.0g,96%)。將此物質與三個如上製備得到5.0g、10.3g及12.0g標題化合物(來自5.28g、10.68g及12.5g中間體3)之批料合併。將合併之批料懸浮於40mL MeOH中並攪拌30分鐘。過濾懸浮液並在真空下乾燥固體，從而得到35.7g標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.39(2H,d),2.56(3H,d),4.25(2H,s),4.65(2H,s),4.77(1H,t),6.75(1H,ddd),6.91-7.10(6H,m),7.89(1H,q),10.78(1H,s)。
MS m/z 382(M+H)+。
實例2，方法C
N-甲基-2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
在室溫下將甲基胺(370mL)緩慢添加至{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體4,10.7g,26.9mmol)於MeOH(640mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由在減壓下蒸發去除有機溶劑。藉由自MeOH重結晶純化粗製產物，從而得到白色粉末狀標題化合物(10.3g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.39(2H,d),2.56(3H,d),4.25(2H,s),4.66(2H,s),4.77(1H,t),6.75(1H,ddd),6.91-7.10(6H,m),7.89(1H,q),10.83(1H,s)。
MS m/z 382(M+H)+。
實例2a及2b，方法D
N-甲基-2-{3S及3R)-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
藉由對掌性分離作用，使用ReproSil管柱(8μm,250×30mm)、利用30% EtOH於CO2中之流動相、在150巴及40℃下、利用80mL/min之流速及250nm下之檢測，分離實例2(23mg,0.06mmol)之鏡像異構物。
實例2a，方法D
N-甲基-2-{3S或3R)-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
收集第一洗脫的化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物1(11mg,43.5%,99.4% ee)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.35-2.59(m,2H),2.70(s,3H),4.31(dd,1H),4.39(d,1H),4.62(s,2H),5.03(t,1H),6.68(t,1H),6.82(d,1H),6.87-6.96(m,2H),6.97-7.03(m,1H),7.03-7.08(m,1H),7.11(dd,1H)。
針對[C20H19N3O5+H+]計算之HRMS：382.1403；測定值：382.1406。
實例2b，方法D
N-甲基-2-{3S或3R)-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
收集第二洗脫之化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物2(10mg,47.8%,99.7% ee)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.42-2.59(m,2H),2.70(s,3H),4.31(dd,1H),4.39(dd,1H),4.62(s,2H),5.03(t,1H),6.63-6.71(m,1H),6.82(d,1H),6.88-6.97(m,2H),6.97-7.03(m,1H),7.06(d,1H),
7.11(dd,1H)。
針對[C20H19N3O5+H+]計算之HRMS：382.1403；測定值：382.1387。
實例3
2-{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
將{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸(中間體15,293mg,0.76mmol)懸浮於DCM(10mL)中。添加TEA(0.631mL,4.55mmol)及PyBOP(520mg,1.00mmol)。添加氨鹽酸鹽(0.162mL,4.55mmol)並將反應物攪拌過夜。用DCM、水及3.8M HCl(水溶液)稀釋懸浮液。分離有機層並用DCM將水層萃取一次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水將合併之有機物洗滌一次，藉助相分離器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(Kromasil C8管柱(10μm 250×50ID mm)，使用10-50% ACN於水/ACN/FA 95/5/0.2緩衝劑中之梯度經20分鐘利用100mL/min之流速，在227/254nm下UV檢測)純化剩餘油。合併含有產物之流份，在真空中濃縮且最後冷凍乾燥，從而得到白色固體狀標題化合物(165mg,56.5%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.37-2.41(m,2H),4.24-4.31(m,2H),4.65(s,2H),4.72-4.78(m,1H),6.65(td,1H),6.84(dd,1H),6.93-6.99(m,2H),7.05-7.14(m,3H),7.40(s,1H),10.83(s,1H)。
MS m/z 386.5(M+H)+。
實例3a及3b
2-{(3S及3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
藉由對掌性分離作用，使用Chiralpak OJ管柱(5μm,250×30mm)、利用30% EtOH於CO2中之流動相、在175巴及40℃下、利用80mL/min之流速及290nm下之檢測，分離實例3(165mg,0.43mmol)之鏡像異構物。
實例3a
2-{(3S或3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
收集第一洗脫的化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物1(74mg,44.8%,99.9% ee)。
光學旋轉
=-103.4°(ACN,c=1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.57(d,2H),4.23-4.32(m,1H),4.45(d,1H),4.58(s,2H),5.08(s,1H),6.38-6.54(m,2H),6.61-6.89(m,4H),6.96(dd,1H),7.19(d,1H),9.73(s,1H)。
針對[C19H16FN3O5+H+]計算之HRMS：386.1152；測定值：386.1158(M+H)+。
實例3b
2-{(3S或3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
收集第二洗脫之化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物2(71mg,43.0%,99.7% ee)。
光學旋轉
=+108.3°(ACN,c=1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.57(d,2H),4.25-4.32(m,1H),4.45(d,1H),4.59(s,2H),5.04-5.13(m,1H),6.37-6.49(m,2H),6.61-6.88(m,4H),6.97(d,1H),7.19(s,1H),9.68(s,1H)。
針對[C19H16FN3O5+H+]計算之HRMS：386.1152；測定值：386.1157。
實例4
2-{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
室溫下，將甲胺(2M溶液於THF中，259μL,0.52mmol)添加至{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸(中間體15,40mg,0.10mmol)及TEA(43μL,0.31mmol)於EtOAc(2mL)中之攪拌懸浮液中。形成濃稠白色沈澱物。向混合物中添加T3P(50wt.%於EtOAc中，123μL,0.21mmol)得
到澄清淡黃色反應溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。添加EtOAc(10mL)並用飽和NaHCO3水溶液(5mL)、HCl(1M,5mL)及鹽水(5mL)洗滌混合物，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(使用於DCM中之5% MeOH作為洗脫劑)純化殘餘物，將其溶解於ACN/水(約5mL,1：4)中並冷凍乾燥，從而得到白色固體狀標題化合物(19mg,46%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.38(d,2H),2.56(d,3H),4.26(s,2H),4.65(s,2H),4.76(br t,1H),6.65(td,1H),6.83(dd,1H),6.96(d,1H),7.03-7.16(m,3H),7.87(q,1H),10.82(s,1H)。
針對[C20H18FN3O5+H+]計算之HRMS：400.1309；測定值：400.1331。
實例4a及4b，方法A
2-{(3S及3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
藉由對掌性分離作用，使用ReproSil管柱(5μm,250×30mm)、利用30% EtOH/DEA 100/0.5於CO2中之流動相、在175巴及40℃下、利用80g/min之流速及260nm下之檢測，分離實例4(103mg,0.26mmol)之鏡像異構物。
實例4a，方法A
2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
收集第一洗脫的化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物1(33mg,32%,99.9% ee)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.38(d,2H),2.56(d,3H),4.26(s,2H),4.65(s,2H),4.71-4.79(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.84(dd,1H),6.96(d,1H),7.03-7.09(m,2H),7.11(br m,1H),7.87(q,1H),10.81(s,1H)。
針對[C20H18FN3O5+H+]計算之HRMS：400.1309；測定值：400.1312。
實例4b，方法A
2-{(3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
收集第二洗脫之化合物並蒸發，從而得到標題化合物之異構物2(26mg,25%,99.9% ee)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.38(d,2H),2.56(d,3H),4.26(s,2H),4.65(s,2H),4.71-4.8(m,1H),6.65(td,1H),6.84(dd,1H),6.96(d,1H),7.07(d,2H),7.11(s,1H),7.87(q,1H),10.82(br s,1H)。
針對[C20H18FN3O5+H+]計算之HRMS：400.1309；測定值：400.1297。
實例4a，方法B
2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
將{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體14a,1648g)吸收於甲醇(10L)中。在<30℃下添加於乙醇中之甲基胺(33wt%,20當量，7490mL)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。LCMS分析指示反應未完成。將反應物在室溫下再攪拌4小時，此後HPLC指示剩餘<1%中間體14a及其相應的甲基酯(經合併)。在真空中去除溶劑，從而得到淺棕色固體狀粗製產物(1719.2g)。將此與來自另一批料之376g粗製產物合併，並將合併之粗製產物(2095g)吸收於IPA(20950mL)中並加熱至回流。未獲得溶液。將懸浮液取樣且冷卻試樣並過濾用於XRPD分析。此指示產物具有期望之形式(類型2)。經過濾物質之HPLC分析指示99.2%之純度，從而證實純化係成功的。使懸浮液冷卻至室溫過夜。過濾固體，用IPA(3×2L)洗滌且實施抽乾。在真空烘箱中在60℃下進一步乾燥，得到灰白色固體狀標題產物(1632.5g)。1H NMR指示>95%之純度(0.18%殘餘IPA)。將此物質與來自另一較小規模重結晶之產物(輸入250g粗製物)合併，從而得到總共1820.7g標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.31-2.42(m,2H),2.55(d,3H),4.25(d,2H),4.64(s,2H),4.68-4.8(m,1H),6.64(td,1H),6.82(dd,1H),6.95(d,1H),7.04-7.07(m,2H),7.09(br s,1H),7.77-7.97(m,1H),10.80(s,1H)。
針對[C20H18FN3O5+H+]計算之HRMS：400.1309；測定值：
400.1294。
藉由XRPD發現固體殘餘物為結晶的，且典型繞射圖展示於圖1中。特徵峰位置係如下文所列示。
XRPD圖案2-θ(°)5.6(s)、7.4(vs)、9.3(vs)、13.5(vs)、14.8(vs)、15.8(vs)、16.9(s)、18.6(vs)、22.3(vs)、22.6(vs)。
實例4a，方法C
2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(9.58g,48.0mmol)在攪拌下懸浮於乙酸正丁酯(48mL)中。添加於乙酸乙酯中之T3P(52.5mL,87.5mmol,50.0% w/w)，隨後DIPEA(3.82mL,21.9mmol)。將所得懸浮液在80℃下加熱過夜。經約90分鐘逐份添加2-[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]-N-甲基乙醯胺(中間體13,10.0g,43.7mmol)，且然後在80℃下保持過夜。添加水(100mL)並在40℃下攪拌混合物。收集有機相並在40℃下用碳酸氫鈉水溶液(100mL,5.25% w/w)洗滌。使有機相冷卻至10℃並攪拌過夜。添加異丙醇(100mL)並藉由過濾收集固體，且在真空下在40℃下乾燥。獲得灰白色固體狀標題化合物(9.29g,22.3mmol,95.7% w/w,ee 98.4%,50.9% 產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.40(d,2 H)2.57(d,3 H)4.27(s,2 H)4.66(s,2 H)4.71-4.83(m,1 H)6.66(dt,1 H)6.84(dd,1
H)6.96(d,1 H)7.04-7.19(m,3 H)7.90(d,1 H)10.86(s,1 H)。
針對[C20H18FN3O5+H+]計算之LCMS(Agilent LC/MSD SL)：400.130；測定值：400.200。
實例4a，方法D
2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-甲酸(2.219.kg,11.44mol；99.6質量%)裝填至100L玻璃襯裡的器皿中，隨後甲苯(9L)。裝填[(3S)-7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體10a,2.970kg,10.39mol,83.7質量%)並在20℃下攪拌混合物。然後，在5分內鐘將T3P於2-MeTHF中之溶液(11.6L,20.8mol,55.7mass%)裝填至器皿中。裝填甲苯(3.1L)、吡啶(2.5L)及甲苯(3L)並將所得混合物在80℃下加熱20小時，然後冷卻至20℃並保持3天。將混合物加熱至50℃並用水(15L)洗滌。保留有機相並用甲苯(14.8L)萃取經分離水相。在39-50℃下用碳酸氫鈉水溶液(14.8L,11.3mol,6.00mass%)然後水(15L)洗滌合併之有機相。使有機相冷卻至21℃，過濾以去除微粒，且用甲苯(3L)洗滌少量經收集固體。然後，藉由在減壓下蒸餾將濾液濃縮至4相對體積，從而得到{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯於甲苯中之溶液。將有機相再過濾一次並添加甲基胺(33% w/w)於乙醇(13L,104mol,33.3mass%)中之溶液並將混合物在20℃下攪拌3
天。在減壓下將混合物蒸發至乾燥，然後用2-丙醇(5L)處理並再蒸發。將2-丙醇處理再重複一次；使用10Lt以沖洗100Lt器皿，且在旋轉蒸發器器皿中將此添加至經收集產物中，並將混合物蒸發至乾燥。在真空烘箱中在減壓(10毫巴)下進一步乾燥經收集固體。將乾燥固體(3.985Kg)裝填至清潔乾燥器皿中，隨後2-丙醇(24.5L)，攪拌混合物並加熱至80℃，在80℃下保持2小時，然後冷卻至10℃並在10-11℃下保持4天，然後過濾。用2-丙醇(5L)洗滌產物濾餅，然後在真空烘箱中在45℃下乾燥，從而得到標題產物(3.636Kg；99.4% w/w分析，87.1%產率)。
實例5a
2-{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
將PyBOP(127mg,0.24mmol)及TEA(0.141mL,1.02mmol)添加至{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸(中間體22a,82mg,0.20mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。此後，添加NH4Cl(43.6mg,0.81mmol)並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加EtOAc(30mL)並用飽和Na2CO3水溶液(30mL)、HCl(0.5M,20mL)及鹽水(20mL)洗滌混合物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna Hilic管柱(5μm 250×30ID mm)使用10%至45% MeOH/DEA 100/0.5於CO2中之梯度，120巴，經6分鐘，在40℃下)純化產物，從而得到標題化合物(42.0mg,51.3%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 2.35-2.41(m,2H),4.29(d,2H),4.65(s,2H),4.76(s,1H),6.83(dd,1H),6.93-7.01(m,2H),7.01-7.12(m,4H),7.39(s,1H),10.83(s,1H)。
針對[C19H16ClN3O5+H+]計算之HRMS：402.0857；測定值：402.0840。
實例5b
2-{(3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
將{(3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體21b,2.00g,4.64mmol)溶解於氨(7M於MeOH中)(49.7mL,348.2mmol)中，密封並在室溫下攪拌45小時。蒸發溶劑並將殘餘物(616mg粗製褐色油)溶解於DMSO及MeOH中。藉由製備型HPLC在Kromasil C8管柱(10μm 250×50ID mm)上使用10-50% ACN於水/ACN/FA 95/5/0.2緩衝劑中之梯度經20分鐘利用100mL/min之流速，純化化合物。藉由253/280nm下之UV檢測化合物。彙集純流份且蒸發大多數ACN。將殘餘物分配在EtOAc與水之間。在真空中濃縮合併之有機相。添加DMSO/ACN及水，觀察到沈澱物。在真空中去除溶劑並將水添加至殘餘物中並在室溫下攪拌過夜並過濾出殘餘物，從而得到純標題化合物(根據LCMS)。分離511mg白色固體，產率27.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.35-2.42(m,2H),4.29(s,2H),
4.65(s,2H),4.77(d,1H),6.82(dd,1H),6.96(t,2H),7.02-7.12(m,4H),7.39(s,1H),10.83(s,1H)。
針對[C19H16ClN3O5+H+]計算之HRMS(ESI+)m/z：402.0857，測定值402.0864。
實例6，方法A
2-{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
在室溫下將{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體21,0.39g,0.91mmol)於MeOH(5mL)及33%甲胺溶液(15mL,0.91mmol)於EtOH中之混合物中之漿液攪拌過夜，從而完全轉化為醯胺。在減壓下濃縮反應混合物，得到白色固體狀標題化合物(0.370g,98%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.28-2.41(m,2H),2.56(d,3H),4.21-4.3(m,2H),4.64(s,2H),4.76(t,1H),6.82(dd,1H),6.95(d,1H),7-7.1(m,4H),7.66-7.93(m,1H),10.82(s,1H)。
MS m/z 416(M+H)+。
實例6，方法B
2-{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
在室溫下用T3P(50wt.%於EtOAc中，0.112mL,0.19mmol)處理2-(7-氯-4-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-6-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-3-基)乙酸(中間體22,38mg,0.09mmol)、甲胺(0.236mL,0.47mmol)(於THF中之2M溶液)及TEA(0.039mL,0.28mmol)於EtOAc(2mL)中之混合物。將反應混合物於室溫下攪拌過夜並濃縮。藉由製備型HPLC(Kromasil C8管柱(10μm 250×20ID mm)，使用20-60% ACN於水/ACN/FA 95/5/0.2緩衝劑中之梯度，經20分鐘，利用19mL/min之流速，在240nm下UV檢測)純化粗製產物。冷凍乾燥，得到白色粉末狀標題化合物(24mg,61%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.34-2.4(m,2H),2.54(d,3H),4.21-4.32(m,2H),4.64(s,2H),4.76(t,1H),6.82(dd,1H),6.95(d,1H),7.01-7.1(m,4H),7.78-7.97(m,1H),10.82(s,1H)。
針對[C20H18ClN3O5+H+]計算之HRMS：416.1013；測定值：416.1007。
實例6a及6b，方法A
2-{(3S及3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
藉由對掌性分離作用，使用Chiralpak AD管柱(5μm,250×30mm)、利用30% iPrOH於CO2中之流動相、在120巴及40℃下利用120mL/min之流速及254nm下之檢測，分離實例6(0.45g,1.08mmol)之鏡像異構物。
實例6a，方法A
2-{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
收集第一洗脫的化合物並蒸發，以得到標題化合物之異構物1(215mg,48%,99.9% ee)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.42-2.52(m,2H),2.70(s,3H),4.31(dd,1H),4.39(dd,1H),4.62(s,2H),5.01(t,1H),6.65-6.76(dd,1H),6.81-6.92(m,1H),6.92-6.98(m,2H),7.06(d,1H),7.11(dd,1H)。
針對[C20H18ClN3O5+H+]計算之HRMS：416.1013；測定值：416.1026。
實例6b，方法A
2-{(3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
收集第二洗脫之化合物並蒸發，以得到標題化合物之異構物2(198mg,44%,97.3% ee)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.30-2.57(m,2H),2.71(s,3H),4.32(dd,1H),4.40(dd,1H),4.64(s,2H),5.02(t,1H),6.72(dd,1H),6.83-6.93(m,1H),6.95-7.00(m,2H),7.07(d,1H),7.13(dd,1H)。
針對[C20H18ClN3O5+H+]計算之HRMS：416.1013；測定值：416.1024。
實例6a，方法B
2-{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
將MEA(於EtOH中之30%溶液，175g,1.86mol)添加至{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸乙酯(中間體21a,40g,92.8mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌24小時。藉由蒸發濃縮所得混合物。藉由自ACN(300mL)重結晶純化粗製產物，從而得到白色固體狀標題化合物(32.7g,85%產率，ee 100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.38(2H,d),2.56(3H,d),4.23-4.31(2H,m),4.65(2H,s),4.77(1H,t),6.82(1H,dd),6.95(1H,d),7.03-7.09(4H,m),7.86(1H,q),10.71(1H,s)。
針對[C20H18ClN3O5+H+]計算之HRMS m/z：416.1013，測定值416.0991。
實例7
2-{(3S)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-
二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺
將{(3S)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸(中間體29a,160mg,0.36mmol)溶解於DCM(3mL)中。添加PyBOP(223mg,0.43mmol)及TEA(0.248mL,1.79mmol)，隨後NH4Cl(77mg,1.43mmol)。將混合物於室溫下攪拌整個週末。添加EtOAc(40mL)。用飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)、HCl(0.5M,20mL)及鹽水(20mL)洗滌。藉助相分離器乾燥並在減壓下蒸發。使用SFC2-MS系統並在Waters Viridis 2-EP管柱5μ30×250mm上用MeOH洗脫純化殘餘物。彙集均質流份並在真空中去除溶劑，得到標題化合物(46.1mg,28.9%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 2.31-2.45(m,2H),4.29(d,2H),4.65(s,2H),4.76(s,1H),6.9-7.04(m,4H),7.08(d,2H),7.17(d,1H),7.40(s,1H),10.83(s,1H)。
針對[C19H16N3O5+H+]計算之HRMS(ESI+)m/z：446.0352，測定值446.0346。
實例8
2-{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
將TEA(0.461mL,3.33mmol)及T3P(50wt.%於EtOAc中，0.989mL,1.66mmol)添加至{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙酸(中間體29,372mg,0.83mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中。將混合物攪拌5分鐘。添加於THF中之甲胺(1.248mL,2.50mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。添加EtOAc(50mL)並用Na2CO3(40mL)、HCl(1M,30mL)及鹽水(30mL)洗滌混合物，藉助相分離器乾燥並蒸發。藉由製備型HPLC(Kromasil C8管柱(10μm 250×50ID mm)，使用15-55% ACN於水/ACN/FA 95/5/0.2緩衝劑中之梯度經20分鐘，利用100mL/min之流速，在254/280nm下UV檢測)純化化合物，從而得到白色固體狀標題化合物(215mg,56%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.35-2.42(m,2H),2.56(d,3H),4.21-4.32(m,2H),4.65(s,2H),4.78(t,1H),6.89-7.04(m,3H),7.04-7.14(m,2H),7.16(d,1H),7.87(d,1H),10.83(s,1H)。
針對[C20H18BrN3O5+H+]計算之HRMS：460.0508；測定值：460.0506。
實例8a及8b，方法A
2-{(3S及3R)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
藉由對掌性分離作用，使用Chiralpak OJ管柱(5μm,250×30mm)、利用15% MeOH於CO2中之流動相、在150巴及40℃下、利用80
mL/min之流速及254nm下之檢測，分離實例8(132mg,0.29mmol)之鏡像異構物。自t-BuOH將產物凍乾。
實例8a，方法A
2-{(3R)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
收集第一洗脫的化合物並蒸發以得到標題化合物之異構物1
(53.7mg,40.7%,97.2% ee)。
光學旋轉
=-87.6°(ACN,c=1)。
針對[C20H18BrN3O5+H+]計算之HRMS：460.0508；測定值：460.0522。
實例8b，方法A
2-{(3S)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
收集第二洗脫之化合物並蒸發以得到標題化合物之異構物2(53.1mg,40.2%,98.9% ee)。
光學旋轉
=+92.5°(ACN,c=1)。
針對[C20H18BrN3O5+H+]計算之HRMS：460.0508；測定值：
460.0535。
實例8b，方法B
2-{(3S)-7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺
在室溫下將MEA(於EtOH中之33%溶液)(53.6g,570mmol)添加至於MeOH(94mL)中之2-[(3S)-7-溴-4-(3-側氧基-4H-1,4-苯并
-6-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并
-3-基]乙酸乙酯(中間體28a,18.8g,39.6mmol)中。將所得溶液在25℃下攪拌15小時。在真空中去除溶劑。藉由自MeCN/MeOH(20：1)重結晶純化粗製產物，從而得到白色固體狀標題化合物(12.5g,69%產率，ee 100%)。將此批料與三個如上製備分別得到4.2g、17g及11.5g標題化合物(來自5.0g、16.6g及17.0g起始材料)之批料合併。將彙集之標題化合物自ACN/MeOH重結晶，從而得到35.09g標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.38(2H,d),2.56(3H,d),4.27(2H,s),4.66(2H,s),4.77(1H,t),6.92-7.02(3H,m),7.06-7.09(2H,m),7.16(1H,d),7.87(1H,q),10.83(1H,s)。
針對[C20H18BrN3O5+H+]計算之HRMS(ESI+)m/z：460.0508，測定值460.0500。
可使用以下測試程序：
礦物皮質素結合測試A
為鑑別與人類MR LBD之結合，使鄰近閃爍分析(SPA)適應384孔格式。MR-LBD(胺基酸T729-K985)在Hi5昆蟲細胞中藉由與重組MBP-MR LBD及P23桿狀病毒之共感染作為與麥芽糖結合蛋白之N末端融合物表現，且在該分析中使用粗製蛋白溶解產物。使用氘化醛固酮作為配體以在藉由結合至MR LBD而使得在閃爍(SPA)珠粒之鄰近處時生成閃爍信號，且將測試化合物親和力(以IC50值表示)定義為使氘化醛固酮與MR LBD之結合降低50%之濃度。
簡言之，在測試A1中，在室溫下在10mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.5mM EDTA 20mM NaMoO4、0.1mM DTT及10%甘油中以384孔格式運行分析。以10nM至10μM(測試A1)或1nM至37μM(測試A2)範圍內之7個(測試A1)或10個(測試A2)濃度的反應曲線測試化合物。將化合物點樣於384孔PE Opti-Plate之孔之底部，以在該分析中得到2%之最終DMSO濃度。將預製備之MBP-MR/P23溶解產物：3H-醛固酮混合物(最終分析濃度7μg/mL MBP-MR LBD/P23溶解產物；5nM醛固酮)添加至經點樣化合物之頂部上並在室溫下預培育1小時。1小時後，將等體積的與兔抗MBP偶聯之抗兔SPA珠粒(測試A1)或成像珠粒(測試A2)添加至分析混合物中，並在室溫下培育3小時(測試A1)或>8小時(測試A2)。藉由閃爍計數使用Microbeta Trilux(Wallac)(測試A1)或藉由CCD照相機檢測使用LEADseeker(PerkinElmer)(測試A2)量測由測試化合物置換經結合3H-醛固酮引起之對閃爍信號之抑制。
礦物皮質素細胞報告基因分析，測試B
為測試化合物之效能及功效，使用Multidrop將來自剛剛解凍批次的冷藏保存的UAS-MR-bla HEK293細胞(Invitrogen,K1696)之25000個細胞添加至384孔板中之每一孔中。根據與細胞一起包括在內之Invitrogens方案使細胞在30μl含有2%炭吸附之胎牛血清(charcoal stripped fetal bovine serum)(Invitrogen 12676-029)、青黴素/鏈黴素
(Penicillin/Streptomycin)、非必需胺基酸及丙酮酸鈉之無酚紅DMEM(Invitrogen 21063-029)中生長。在接種後，將各板在37℃、5% CO2下培育4小時以容許細胞貼壁。自含有通常跨越10個濃度(10μM至0.5nM最終濃度)的於DMSO中之化合物稀釋系列之板，使用Beckman FX吸量管添加0.6μL化合物/孔。將各板培育30分鐘，之後添加醛固酮至0.25nM(測試B1)或1nM(測試B2)之最終濃度。在16-20小時培育後，藉由添加8μL根據與細胞一起包括在內之Invitrogens方案製備之含CCF4之受質緩衝劑分析β內醯胺酶活性。將板在黑暗中放置2小時，之後在具有底部閱讀及設為409nm下之激發及460nm及530nm下之發射收集之濾波器之Pherastar FS中量測螢光。在背景扣除後，針對每一分析點計算460/530比率且自三個平行分析板求平均。藉由僅含有醛固酮之孔定義0%抑制，藉由含有120nM螺內酯之孔定義100%抑制。
使用Sigmoidal劑量反應模型擬合測試化合物之濃度及活化%，其中作為劑量反應曲線之中點處之測試化合物濃度測定EC50。等式：擬合=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中，A=曲線底部，B=曲線頂部，C=EC50，D=斜率(希爾係數(Hill coefficient))，且x=測試化合物之濃度。
在如上文所闡述之測試A1及A2及B1及B2中測試各實例之化合物。下表顯示該等實例之結果：
Claims (10)
- 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1 係選自CONH2或CONHCH3；且R 2 係選自H、F、Cl或Br。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1 係CONHCH3；且R 2 係選自H、F、Cl或Br。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1 係CONHCH3；且R 2 係F。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；N-甲基-2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；N-甲基-2-{(3S)-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；N-甲基-2-{(3R)-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；2-{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；2-{(3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；2-{7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺；2-{(3S)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺；2-{(3R)-7-氟-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺；2-{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
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-3-基}乙醯胺；2-{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
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-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}乙醯胺；2-{7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺；2-{(3S)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺；2-{(3R)-7-氯-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
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-3-基}-N-甲基乙醯胺；2-{7-溴-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
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-6-基)羰基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-3-基}-N-甲基乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
- 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防心血管疾病。
- 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防慢性腎病。
- 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製備治療及/或預防心血管疾病之醫藥品。
- 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製備治療及/或預防慢性腎病之醫藥品。
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