JP6368383B2 - 鉱質コルチコイド受容体修飾因子としてのベンゾオキサジノンアミド - Google Patents
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Description
R1が、CONH2もしくはCONHCH3から選択され、かつ
R2が、H、F、Cl、もしくはBrから選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
R2が、H、F、Cl、またはBrから選択される。
R2が、Hである。
R2が、Fである。
R2が、H、F、Cl、またはBrから選択される。
R2が、Hである。
R2が、Fである。
2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−2−{(3S)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−2−{(3R)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3R)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3R)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、および
その薬学的に許容され得る塩から選択される。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、哺乳動物、特にヒトにおける、心不全、高血圧症、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、内皮機能不全、糖尿病、目の血管系の障害を含むがこれらに限定されない心血管系、炎症、代謝性、および腎臓の状態の予防または処置において有用であると考えられる。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、上記の状態の処置に使用される他の化合物と共に投与されてもよい。
・心療法、
・抗高血圧剤、
・利尿薬、
・末梢血管拡張薬、
・脂質修飾剤、
・抗糖尿病剤、
・抗炎症薬、
・または抗凝固薬
である薬剤と組み合わせて、心血管系、代謝性、および腎臓の疾患を処置する際に役に立ってもよい。
MRの調整が必要とされる状態の処置のための方法であって、そのような状態に罹患しているまたはそれに感受性である人への治療有効量の式(I)の化合物の投与を含む方法が提供される。
式(I)の化合物およびそれらの塩は、下記のスキームおよび実施例の任意の1つ以上の手順または化学的関連化合物の調製に適用可能であることが知られている任意のプロセスに従って調製されてもよい。当業者は、下記の調製用の手順の条件およびプロセスについて知られているバリエーションが、これらの化合物を調製するために使用されてもよいことを容易に理解するであろう。式(I)の化合物は、下記のプロセスによって調製されてもよい。
下記の略語を使用する。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
br 広範
BuOAc 酢酸ブチル
BuLi ブチルリチウム
C 摂氏
Calcd 計算
CV カラム体積
d 二重線
dd 二重の二重線
dba 1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン
DCM ジクロロメタン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウム水素化物
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIPHOS ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMHA HCl N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
ECD 電子円偏光二色性
ee 鏡像異性体過剰率
Et2O ジエチルエーテル
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
Fe(acac)3 トリス((Z)−4−オキソペンタ−2−エン−2−イルオキシ)鉄
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
Hz ヘルツ
J 結合定数
LC 液体クロマトグラフィー
LBD リガンド結合ドメイン
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m 多重線
MCPBA 3−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MEA メチルアミン
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MS 質量スペクトル
MPM 4−メトキシベンジル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NMM N−メチルモルホリン
NMP N−メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
OAc アセタート
PE 石油エーテル
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PyBOP(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジン−1−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
q 四重線
rt 室温
s 一重線
sat. 飽和
T3P 1−プロパンホスホン酸環状無水物
t 三重線
TBAF テトラ−n−ブチルフッ化アンモニウム
TBDPS t−ブチルジフェニルシリル
TBPTA t−ブチルフェニルホスフィノチオ酸
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
t−BuOH tertブチルアルコール
TFA トリフルオロ酢酸
Tf トリフルオロメタンスルホナート
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外線
VCD 振動円偏光二色性
Xant Phos 9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
中間体1
メチル(2E)−4−(2−ニトロフェノキシ)ブタ−2−エノエート
メチル−(2E)−4−ブロモブタ−2−エノエート(28.2g、0.158mol)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(240mL)中2−ニトロフェノール(20g、0.144mol)およびK2CO3(29.8g、21.6mol)に滴下した。結果として生じる混合物を2時間室温で撹拌した。混合物をEtOAc(2.0L)により希釈し、水(1.0L)、飽和水溶液Na2CO3(1.0L)、および鹹水(1.0L)により洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で蒸発させて、固体として所望の産物(27.4g、80%)がもたらされた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.69(3H,s),5.00(2H,dd),6.16(1H,td),7.04(1H,td),7.16(1H,t),7.36(1H,d),7.67(1H,ddd),7.93(1H,dd).
MS m/z238(M+H)+.
メチル3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イルアセタート
鉄粉(28.7g、0.51mol)を室温で酢酸(304mL)および水(30.4mL)中の中間体1(20.3g、0.086mol)に追加した。結果として生じる懸濁液を2.5時間80℃で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発によって除去し、500mLのEtOAcを追加した。固体をろ過し、EtOAcにより洗浄した。結果として生じる溶液を水(500mL)により洗浄した。水相をEtOAc(2×500mL)によりもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和水溶液NaHCO3(500mL)および鹹水(500mL)により洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空下で回転式の蒸発によって濃縮して、黄色の油として表題化合物(17.0g、96%)がもたらされた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.47−2.59(2H,m),3.65(3H,s),3.69−3.74(1H,m),3.87(1H,dd),4.12(1H,dd),5.80(1H,s),6.49(1H,ddd),6.62(1H,dd),6.67−6.70(2H,m).
MS m/z 208(M+H)+.
メチル{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
T3P(EtOAc中50%の溶液、61.5g、96.6mmol)を室温でEtOAc(125mL)中3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(10.3g、53.1mmol)、メチル3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イルアセタート(中間体2、10.0g、48.3mmol)、およびTEA(26.8mL、193.2mmol)に追加した。結果として生じる混合物を16時間75℃で撹拌した。結果として生じる溶液を350mLのEtOAcにより希釈し、飽和水溶液NaHCO3溶液(160mL)、0.5M HCl溶液(160mL)、および鹹水(160mL)により洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物がもたらされた。粗生成物を再結晶化によってMeOHから精製し、白色の固体として表題化合物(10.1g、55%)がもたらされた。
MS m/z 383(M+H)+.
エチル{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
T3P(EtOAc中50%の溶液、132.4g、0.208mol)を室温でEtOAc(139mL)中3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(22.1g、0.114mol)、エチル−2−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート(23.0g、0.104mol)、およびTEA(57.9mL、0.416mol)に追加した。結果として生じる混合物を16時間75℃で撹拌した。結果として生じる溶液を800mLのEtOAcにより希釈し、飽和水溶液NaHCO3溶液(300mL)、0.5M HCl溶液(300mL)、および鹹水(300mL)により洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物がもたらされた。粗生成物を再結晶化によってMeOHから精製して、白色の固体として表題化合物(14.5g、35%)がもたらされた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.17(3H,t),2.54(2H,d),4.01−4.12(2H,m),4.35(2H,d),4.65(2H,s),4.87(1H,t),6.71(1H,dt),6.92(2H,d),7.01(2H,dt),7.09(1H,d),10.81(1H,brs).
MS m/z 397(M+H)+.
{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}酢酸
NaOH(2M、0.39mL、0.78mmol)を、THF(2mL)/水(2mL)/EtOH(4mL)の混合物中エチル{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート(中間体4、154mg、0.39mmol)のスラリーに追加して、透明な溶液がもたらされた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に、1M HCl(10mL)を追加し、混合物をEtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターに通過させて乾燥させ、真空中で濃縮して乾固させて、重量で3% EtOAcを含有する白色の固体として表題化合物(146mg、102%)がもたらされた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.41−2.48(m,2H),4.23−4.4(m,2H),4.64(s,2H),4.73−4.84(m,1H),6.72(t,1H),6.89−6.96(m,3H),6.96−7.07(m,2H),7.08(d,1H),10.85(s,1H),12.45(br s,1H).
HRMS m/z [C19H16N2O6+H+]に対する計算値:369.1086,実測値369.1083.
tert−ブチル7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(7.0g、41.9mmol)およびジtert−ブチルジカーボネート(10.6mL、46.1mmol)をTHF(130mL)中に溶解した。DMAP(0.512g、4.19mmol)を追加した。混合物を一晩室温で撹拌した。EtOAc(200mL)を追加し、混合物を、HCl(0.5M、50mL)、飽和水溶液NaHCO3(100mL)、および鹹水により洗浄した。混合物をフェーズセパレーターを通して乾燥させ、蒸発させて、粗製油として表題化合物(11.6g、104%)がもたらされた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.62(s,9H),4.57(s,2H),6.73−6.82(m,2H),7.19−7.26(m,1H).
tert−ブチル7−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
tert−ブチル7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート(中間体6、2.22g、8.31mmol)をTHF(20mL)中に溶解し、−78℃まで冷却した。DIBAL−H(トルエン中1M、10.8mL、10.8mmol)を、−70℃未満に反応温度を維持するために、ある割合で追加し、その後反応液を50分間−78℃で撹拌した。冷却を止め、反応をNH4Cl(飽和水溶液10mL)によりクエンチした。混合物を室温に到達させた。反応混合物をDCMおよびロッシェル塩(30%水溶液、100mL)により希釈し、DCM(2×100mL)により抽出した。有機層を合わせ、鹹水により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、フェーズセパレーターを通してろ過し、濃縮し、白色の固体として表題化合物(2.23g、100%)がもたらされた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.58(s,10H),4.09(dd,1H),4.29(dd,1H),5.87−5.99(m,1H),6.62−6.75(m,2H),7.91(s,1H).
tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
ステップ1.−78℃で、リチウムトリエチルヒドロボラート(THF中1M、52.1mL、52.1mmol)を、THF(180mL)中tert−ブチル7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート(中間体6、11.6g、43.4mmol)の冷却(ドライアイス/アセトン)溶液に滴下した。反応混合物を1.5時間−78℃で撹拌した。飽和水溶液Na2CO3(55mL)を追加し、混合物を約−20℃まで温めた。H2O2(水中30%、55mL)を低温を維持しながら滴下した。反応混合物を30分間−10℃で撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、THFによりその充填物を洗浄した。約150mLまでロータリーエバポレーターで濃縮した。EtOAc(200mL)を追加した。混合物を鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗ヘミアミナール(中間体7)が黄色の固体として得られ、精製しないで使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),1.54(s,9H),2.47(dd,1H),2.57(dd,1H),4.08−4.21(m,3H),4.37(d,1H),5.01(s,1H),6.56−6.69(m,2H),7.79(s,1H).
MS m/z 340.2(M+H)+.
エチル(2E)−4−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)ブタ−2−エノエート
窒素雰囲気下の3−フルオロ−6−ニトロフェノール(200g、1.27mol)、無水K2CO3(202g、1.46mol)、およびNMP(1.2L)の混合物を30分間25℃で撹拌した。4−ブロモクロトン酸エチル(80% tech.、252mL、1464mmol)を、得られた赤色の懸濁液に2〜3分間追加し、結果として生じる混合物を外界温度で一晩撹拌した。次いで、黄色がかった懸濁液を撹拌下で氷水(8.0L)の中に注いだ。1時間撹拌した後に、固体をろ過し、水(5×1.0L)、ヘプタン(4×0.50L)により洗浄し、次いで、真空中で50℃で一晩脱水し、表題化合物(332g、1.20mmol、98% w/w、95%の収率)がもたらされた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31(t,3H),4.23(q,2H),4.82(dd,2H),6.31(dt,1H),6.71−6.82(m,2H),7.04(dt,1H),8.00(dd,1H).
エチル(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート
AcOH(1.4L)中で溶解したエチル(2E)−4−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)ブタ−2−エノエート(中間体9、310g、1.09mol)を、窒素雰囲気下、60℃で、AcOH(0.90L)中の鉄粉のスラリー(325メッシュ、305g、5.47mol)に1時間滴下した。追加の間、温度を60〜75℃に保った。追加の完了に際して、結果として生じる混合物を、室温まで冷却する前に、30分間70℃で撹拌した。固体をろ過し、AcOH(2.5L)により洗浄した。ろ液を濃縮して乾燥させ、残留物をEtOAc(2.0L)中で溶解した。溶液を、クエン酸(水溶液、10% w/w、2×1.0L)、Na2CO3(10% w/w、500mL)、および水(1.5L)により洗浄した。次いで、溶液を濃縮して乾燥させ、得られた残留物をi−PrOAc(500mL)中で溶解した。もう一度、乾燥するまで濃縮して残留物を得、これを、溶出液としてヘプタン/EtOAc(4:1)を使用しシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物(236g、0.986mol、98% w/w、88%の収率)が、油として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.52(d,2H),3.80(qd,1H),3.94(dd,1H),4.20(dt,3H),4.33(s,1H),6.47−6.59(m,3H).
エチル[(3Sまたは3R)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート)
エチル(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート(433g、1.76mol)の2種の鏡像異性体を、ChiralPak ADカラム(250×110mm、20μmの粒径)を取り付けたNovaSep SFCおよび溶出液としてのEtOH/TEA 100/0.1で分離した。
エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
第1の溶出化合物を収集し、蒸発させて、表題化合物の異性体1を得た[(201g、0.848mol、キラルHPLCによって99.6% ee(Chiralpak AD 250×110mm 20μm、室温でEtOH/TEA 100/0.1により溶出、270nmで検出)およびキラルシフト試薬((R)−TBPPTA)を用いるF NMRによって>99.5% ee、48.3%の収率、
エチル[(3R)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
第2の溶出化合物を収集し、蒸発させて、表題化合物の異性体2を得た[(192g、0.802mol、キラルHPLCによって96.6% ee(Chiralpak AD 250×110mm 20μm、室温でEtOH/TEA 100/0.1により溶出、270nmで検出)およびキラルシフト試薬((R)−TBPPTA)を用いるF NMRによって96.3% ee、45.7%の収率、
エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
(S,S)[Ph−BPE Rh COD]BF4(0.10mol%、1.7g)を水素化装置に装填し、続いてZn(OTf)2(4.0mol%、30.6g)およびエタノール(70mL)を装填した。次いで、水素化装置を窒素によりパージした(3回)。エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体11、500g)を45℃でエタノール(3930mL)中で溶解した。結果として生じる溶液を脱気し(3×真空、続いて窒素)、ラインのリンス剤として脱気エタノール(1000mL)を使用して水素化装置(N2移入)に装填した。水素化装置に5バールの窒素(3回)、次いで10バールの水素(3回)をパージした。次いで、反応を50℃で加熱し/18時間10バール水素(スターラー1000rpm)、その後HPLCにより反応が完了したことが示された。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、前の3回の500g程度の反応液の粗生成物と合わせた。合わせた残留物をEtOAc(400mL)中で溶解した。ヘプタン(1600mL)を追加し、溶液をシリカ(2Kg)のパッド上に載せ、10%〜30% EtOAcにより溶出した。産物画分をはがして、茶色の油(2052g、量)として所望の産物がもたらされた。1H NMRにより産物の特徴を確認し、キラルHPLCは、99.03% eeを示した。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),2.49(d,2H),3.78(qd,1H),3.91(dd,1H),4.11−4.22(m,3H),4.32(br s,1H),6.43−6.56(m,3H).
(a)ロジウム触媒:
48ウェルプレートにおける一般化された手順:
DCM(100μL)中配位子(0.00044mmol)の溶液を、2mLウェルに装填し、その後、DCM(100μL)中金属源(0.0004mmol)を装填した。混合物を10分間撹拌し、次いで蒸発させた。次いで、エタノール(667μL)中エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体11、0.02mmol)および亜鉛トリフレート(0.0008mmol)の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を16時間155psiの圧力および50℃で水素化し、次いで、エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体10a)への変換および産物の鏡像異性体純度についてhplcによって分析した。
R,R−QuinoxP*=(R,R)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンCAS 866081−62−1
S−BINAPINE=(3S,3’S,4S,4’S,11bS,11’bS)−(+)−4,4’−ジ−t−ブチル−4,4’,5,5’−テトラヒドロ−3,3’−ビ−3H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]ホスフェピン CAS 528854−26−4
別々の金属源および配位子を使用する48ウェルプレートにおける一般化された手順:
DMF(100μL)中配位子(0.00044mmol)の溶液を、2mLウェルに装填し、その後、DMF(100μL)中金属源(0.0002mmol)を装填した。次いで、混合物を30分間撹拌し、100℃で蒸発させた。次いで、エタノール(667μL)中エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体11、0.02mmol)および85% w/wリン酸水溶液(0.02mmol)の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を16時間95〜99psiの圧力および80〜85℃で水素化し、次いで、エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体10a)への変換および産物の鏡像異性体純度についてhplcによって分析した。
DMF(200μL)中のあらかじめ形成された触媒(0.00044mmol)を2mLウェルに装填した。混合物を撹拌して溶解し、次いで蒸発させた。次いで、エタノール(667μL)中エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体11、0.02mmol)および85% w/wリン酸水溶液(さまざまな量)の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を16時間95〜99psiの圧力および80〜85℃で水素化し、次いで、エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体10a)への変換および産物の鏡像異性体純度についてh.p.l.c.によって分析した。
48ウェルプレートにおける一般化された手順:
DCM(100μL)中配位子(0.00044mmol)の溶液を、2mLウェルに装填し、その後、DCM(100μL)中の金属源([Ir(COD)2]BF4については0.0004mmol;[Ir(COD)Cl]2については0.0002mmol)を装填した。混合物を10分間撹拌し、次いで蒸発させた。次いで、トルエン(667μL)中エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体11、0.02mmol)およびヨウ素(0.01mmol)の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を16時間10バールの圧力および30℃で水素化し、次いで、エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタートへの変換および産物の鏡像異性体純度についてh.p.l.c.によって分析した。
エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート2−ナフタレンスルホン酸塩
エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体11、20.0g、84mmol)を250mLガラスオートクレーブに装填した。オートクレーブを窒素により3.5バールまで5回加圧し、次いで、160mL無水エタノール(10分間の窒素の通気によって酸素を除去した)を窒素の流れに逆らってシリンジを介して追加した。Tjを45℃にセットし、スターラー速度を800rpmにセットし、反応装置を3回窒素により3.5バールまで加圧した。
8.70(bs,2H),8.16(bs,1H),8.00−7.95(m,1H),7.93−7.88(m,1H),7.87(d,1H,J=8.6Hz),7.72(dd,1H,J=8.6Hz J=1.7Hz),7.55−7.50(m,2H),6.69(dd,1H,J=8.7Hz J=5.9Hz),6.64−6.55(m,2H),4.18(dd,1H,J=10.8Hz J=2.9Hz),4.1(q,2H,J=7.1Hz),3.90(dd,1H, J=10.8Hz J=6.4Hz),3.71(ddd,1H, J=6.7Hz J=6.7Hz J=2.8Hz),2.56(dd,1H,J=16.2Hz J=6.4Hz),2.49(dd,1H,J=16.2Hz J=6.9Hz),1.19(t,3H,J=7.1Hz).
エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート
エチル4−クロロアセトアセタート(1eq.、521.6mL)をTHF(4883mL)中2−アミノ−5−フルオロ−フェノール(488.2g)の溶液に追加した。反応を50℃まで加熱し、DIPEA(1eq.、664.6mL)を50〜60℃で1時間滴下した。結果として生じる反応混合物を6時間50℃で加熱した。1H NMR分析により反応が完了したことを確認した。反応を室温まで冷却し、MTBE(4883mL)/水(4883mL)により分配した。相を分離し、水をMTBE(2×1220mL)により抽出した。合わせた有機層を20重量%鹹水(3×1220mL)により洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、はがし、濃褐色の固体として粗生成物が得られた。粗製物は、さらに2回の反応(両方とも488.3g程度)の粗生成物と組み合わせ、シリカパッドを介して精製した;物質は、DCM(600mL)およびMTBE(2810mL)中で溶解した。シリカ(3kg)を追加し、その後EtOAc(141mL)およびヘプタン(2669mL)を追加した。結果として生じるスラリーをシリカ(9kg)のパッド上に注ぎ、ヘプタン中5% EtOAcにより溶出した(11×10L画分)。産物画分をはがして、オレンジ色の固体(2291g)がもたらされた。産物を別の反応(120g投入量)の粗生成物と合わせ、シリカパッドを介して再精製し、DCM(2.2L)中で溶解し、シリカ(12kg)上に載せた。ヘプタン中5% EtOAcにより溶出させた(17×10L)。産物画分をはがし、黄色の固体(2290g)がもたらされた。この固体をヘプタン(6870mL)中で溶解し、加熱して溶解した(60℃)。溶液を40℃まで冷却し、ある中規模反応由来の純粋な産物を種晶として入れ、次いで−5℃まで冷却し、1時間撹拌した。結果として生じる固体をろ過し、冷ヘプタン(2×1L)により洗浄し、溶媒を真空中で除去した。40℃での真空オーブン中でのさらなる乾燥により、クリームイエロー色の固体として所望の表題化合物が得られた(2140g、2−アミノ−5−フルオロ−フェノールの合わせた投入量から72%の収率で計算)。
1H NMR(Jeol EX270 Eclipse,270MHz,CDCl3)δ ppm1.27(t,3H),4.15(q,2H),4.54(s,2H),4.64(s,1H),6.58−6.67(m,2H),6.70−6.78(m,1H),10.10(br. s,1H).
エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート
5−フルオロ−2−ニトロフェノール(250g、1.591mol)を5Lのステンレス鋼オートクレーブに装填した。7.5gの10% Pd/C(Escat 1931)を装填し、その後1.50Lメタノールを装填した。温度を20℃にセットし、反応装置を窒素により2バールまで4回加圧し、次いで2バールの水素圧力を加え、スターラー速度を600rpmにセットした。反応を15時間放置し(ガス取込みは200分後に停止した)、その後、水素圧力を放出させ、オートクレーブを窒素によりパージした。反応混合物をK200フィルターを通してろ過し、フィルター上の収集した触媒をメタノール(250mL)ですすいだ。
(2Z)−2−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)−N−メチルアセトアミド
エチル(2Z)−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体11、2.0g;8.4mmol)、MeOH(6.0mL)、およびメチルアミン(7.3mLの40重量%水溶液、84.3mmol)の混合物を、35℃(ブロック温度)まで金属ホットプレート上で加熱し、16時間撹拌した。濃褐色の濁った溶液が得られた。LCMS分析により、出発物質の消費および産物の形成が示された。混合物をDCM(80mL)および水(80mL)の間で分配した。有機相を分離し、次いで、真空中で濃縮し、残留物を、0〜10% EtOAc:DCMにより溶出する40g silicycleシリカカートリッジでカラムクロマトグラフィーによって精製し、経時的に(on standing)暗くなったオレンジ色の結晶性固体の表題化合物(1.10g、58.9%)が得られた。
1H NMR(Bruker Avance III 500,500MHz,DMSO−d6)δ ppm2.62(d,3H)4.58(s,2H)4.67(s,1H)6.71−6.75(m,1H)6.77−6.80(dd,1H)7.04−7.06(dd,1H),7.61−7.62(m,1H).
MS m/z 223(M+H)+.
2−[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
エチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体10a、50.0g、204.2mmol)を20℃で500mLジャケット容器中MeOH(150mL)中で溶解した。メチルアミン(EtOH中127mLの33% w/w溶液、96g、1.02mol)を一部追加し、混合物を一晩20℃で撹拌した。溶液をサンプリングし、HPLC分析によって完了に達していないことがわかった。反応をさらに2時間撹拌したままにし、次いで、EtOH(EtOH中25.0mLの33% w/w溶液;18.9g;200.8mmol)中のメチルアミンをさらに追加し、溶液を20℃で一晩撹拌した。溶液を真空中で蒸発させ、オレンジ色の油にし、次いでMeOH(300mL)を追加し、混合物を再度蒸発させ、ベージュ色の固体がもたらされ、これを乳鉢および乳棒を使用して挽いて粉にし、次いで、3時間40℃で真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物が得られた(46.3g、99.2%の収率 NMRアッセイ98.1% w/w、キラルHPLC%で99.7% e.p.)。
1H NMR(Bruker Avance III 400,400MHz,DMSO−d6)δ ppm2.26(d,2H)2.59(d,3H)3.55−3.71(m,1H)3.81(dd,1H)4.12(dq,1H)5.59(s,1H),6.41−6.57(m,2H),6.57−6.68(m,1H),7.87(d,1H).
HRMS(Bruker micrOTOF−Q)[C11H13FN2O2+Na+]に対する計算値:247.085875;実測値:247.084779.
2−[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
2mLの反応バイアルに、1,2−ビス[(2S,5S)−2,5−ジフェニルホスホラノ]エタン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボラート(DCM中0.004M、0.0004mmol)の100μLの溶液を追加し、真空を適用することによって溶媒を除去した。これに、MeOH中4mol% Zn(OTf)2を含有する(2Zまたは2E)−2−(7−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)−N−メチルアセトアミド)(中間体12)、0.03M、0.02mmol)の670μLの原液を追加した。容器を水素により加圧し、反応を16時間50℃で331psiの水素で実行し、>99% eeで所望の(S)−鏡像異性体への完全な変換がもたらされた。
HRMS m/z [C11H13FN2O2+H]+に対する計算値:225.1034;実測値:225.1045.
エチル{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
エチル(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート(中間体10、1.91g、8.0mmol)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(1.70g、 8.80mmol)、およびTEA(3.33mL、24.0mmol)をEtOAc(10mL)中で溶解した。T3P(EtOAc中50重量%、9.52mL、16.0mmol)を追加し、混合物を一晩還流で加熱した。反応混合物をEtOAc(150mL)により希釈し、飽和水溶液NaHCO3(2×100mL)、0.5M HCl(100mL)、および鹹水(100mL)により洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、濃縮し、灰白色の固体として表題化合物(2.68g、収率81%)がもたらされ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),2.61(qd,2H),4.15−4.22(m,2H),4.30(dd,1H),4.51(d,1H),4.66(s,2H),5.02−5.25(m,1H),6.38−6.48(m,1H),6.65(dd,1H),6.73(br s,1H),6.90(d,1H),7−7.06(m,1H),7.06−7.11(m,1H),8.30(s,1H).
MS m/z 415.2(M+H)+.
エチル{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
酢酸ブチル(800mL)中3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(151g、0.779mol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(370mL、2.12mol)、およびエチル[(3S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体10a、169g、0.708mol)の混合物を10分間外界で撹拌した。T3P(EtOAc中50重量%、844mL、1.42mol)を10分間追加した。追加の完了に際して、温度を85分間(1℃/分)105℃まで増加させる前に、結果として生じる混合物を外界温度で15分間撹拌した。40時間105℃で撹拌した後、反応混合物を5℃まで冷却し、水(800mL)を注意深く追加した。外界温度で1時間撹拌した後、pHをNaOH(水溶液、2.5M、およそ1.5L)によりおよそ10に調節した。pHが変化しなくなった時、相を分離した。水(1.2L)を有機相に追加し、HCl(水溶液、2M、およそ0.6L)を、水相のpHがおよそ4となるまで撹拌下で追加した。有機相を水(2×2L)により洗浄しながら水相を廃棄し、Celite(Seitz filter、K200)を通してろ過し、濃縮して乾固させた。得られた残留物をEtOAc(400mL)中で溶解し、溶液を濃縮して乾固させ、茶色がかった気泡として粗表題化合物(278g、0.671mol、88% w/w、83%の収率)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.17(t,3H),2.53(dd,2H),4.06(qdd,2H),4.36(d,2H),4.65(s,2H),4.86(t,1H),6.62(td,1H),6.84(dd,1H),6.94(d,2H),7.03(dd,1H),7.07(d,1H),10.82(s,1H).
MS m/z 415.5(M+H)+.
{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}酢酸
水(7.50mL)中で溶解したLiOH(0.208g、8.69mmol)を、THF(15mL)中エチル{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート(中間体14、1.2g、2.90mmol)の溶液に追加した。混合物を1.5時間室温で撹拌した。EtOAc(40mL)を追加し、その後、塩化水素(1M、11.6mL、11.6mmol)および水(20mL)を追加した。相を分離し、有機層を鹹水(30mL)により洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。表題化合物(1.19g、106%)が固体として得られ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 2.44(dd,1H),2.51−2.53(m,1H),4.26−4.4(m,2H),4.64(s,2H),4.76(s,1H),6.64(td,1H),6.83(dd,1H),6.95(d,1H),6.98−7.16(m,3H),10.84(s,1H).酸性CO2 Hプロトンは検出されなかった。
HRMS(ESI+)m/z [C19H15FN2O6+H+]に対する計算値:387.0992,実測値387.0995.
tert−ブチル7−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
DMAP(0.158g、1.30mmol)を、THF(70mL)中7−クロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(2.38g、13.0mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.58mL、15.6mmol)の混合物に追加した。混合物を2.5時間室温で撹拌した。EtOAc(100mL)を追加した。混合物を、HCl(0.25M、50mL)、飽和水溶液NaHCO3(50mL)、および鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、蒸発させた。表題化合物(3.89g、106%)が、粗製油として得られ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.83(s,9H),4.78(s,2H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.39(d,1H).
tert−ブチル7−クロロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
THF中リチウムトリエチルヒドロボラート(13.75mL、13.75mmol)の1M溶液を、N2(g)下−78℃で無水THF(60mL)中tert−ブチル7−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート(中間体16、3.25g、11.5mmol)の溶液に滴下した。45分間の−78℃での撹拌後、混合物をNa2CO3(飽和水溶液、25mL)により処理し、次いで、H2O2(水溶液中35%、25mL)を−15℃でゆっくりと追加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(2×100mL)により抽出した。有機相を鹹水(100mL)により洗浄し、フェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として表題化合物(3.29g、101%)がもたらされ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.57(s,9H),3.31(br s,1H),4.06(dd,1H),4.27(dd,1H),5.91(t,1H),6.91(dd,1H),6.95(d,1H),7.88(d,1H).
tert−ブチル7−クロロ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
THF中1M溶液のLiHMDS(23.0mL、23.0mmol)を、窒素下0℃でTHF(30mL)中エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタート(4.57mL、23.0mmol)の溶液に滴下し、結果として生じる混合物を10分間撹拌し、その後、THF(30mL)中で溶解したtert−ブチル7−クロロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート(中間体17、3.29g、11.5mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を1時間室温窒素下で撹拌し、その後、水(100mL)を追加し、混合物をEtOAc(3×75mL)により抽出した。合わせた有機層を鹹水(100mL)により洗浄し、フェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、濃縮して、茶色の油として粗製物である表題化合物(4.36g、106%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.24(t,3H),1.52(s,9H),2.46(dd,1H),2.57(dd,1H),4.03−4.2(m,3H),4.34(dd,1H),4.98(t,1H),6.78−6.93(m,2H),7.80(br s,1H).
MS m/z 356(M+H)+.
エチル(2Eまたは2Z)−(7−クロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート
エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(60.1g、0.36mol)を、20℃でTHF(434mL)中5−クロロ−2−アミノフェノール(43.4g、0.30mol)のよく撹拌した溶液に追加した。結果として生じる混合物を30分間撹拌し、次いで、TEA(36.8g、0.36mol)を50℃で滴下した。結果として生じる溶液を16時間この温度で撹拌した。有機溶媒を真空中で取り出した。粗生成物を0%〜1.6%のPE中EtOAcによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物をシクロヘキサン中での再結晶化によってさらに精製した。これにより淡黄色の固体として表題化合物(53.8g、70%)がもたらされた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.20(3H,t),4.11(2H,q),4.68(2H,s),4.78(1H,s),6.97(1H,dd),7.00(1H,d),7.31(1H,d),10.18(1H,s).
MS m/z254(M+H)+.
エチル(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート
DCM(10mL)/TFA(5mL、67.3mmol)中tert−ブチル7−クロロ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート(中間体18、1.98g、5.56 mmol)の溶液を2.5時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、DCM(50mL)中で溶解し、飽和水溶液NaHCO3(2×50mL)により洗浄し、次いで、フェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、濃縮して、1.52gの油がもたらされた。化合物を、分取HPLC(XBridge C18カラム(10μm 250×50 ID mm)、100mL/分の流速で20分間にわたってH2O/ACN/NH3 95/5/0.2バッファー中15〜55% ACNの勾配を使用、240nmでUV検出)によって精製した。溶媒の除去により油として表題化合物(0.67g、47%)がもたらされた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.83(qd,1H),3.94(dd,1H),4.15−4.23(m,3H),6.52(d,1H),6.74(dd,1H),6.79(d,1H).スペクトルはさらに、それぞれH 2OおよびNHに帰属をつけられるδ1.61および4.40の2つの幅の広い一重線を示す。
MS m/z 256(M+H)+.
エチル[(3Rおよび3S)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
エチル(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタートの鏡像異性体(中間体20、13.7g、53.7mmol)を、120mL/分の流速および270nmでの検出、20℃EtOH/TEA 100/0.1の移動相でChiralPak ADカラム(20μm、250×50mm)を使用してキラル分離によって分離した。
エチル[(3S)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
第1の溶出化合物を、収集し、蒸発させ、表題化合物(6.64g、48.4%、99.2% ee)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78−3.87(m,1H),3.94(dd,1H),4.16−4.24(m,3H),4.46(s,1H),6.52(d,1H),6.74(dd,1H),6.79(d,1H).
エチル[(3R)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78−3.88(m,1H),3.94(dd,1H),4.15−4.25(m,3H),4.46(s,1H),6.52(d,1H),6.74(dd,1H),6.79(d,1H).
エチル[(3S)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
亜鉛トリフルオロメタンスルホナート(2.87g、7.91mmol)を、20℃でEtOH(150mL、HPLCグレード)中(2EまたはZ)−(7−クロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタートのよく撹拌した溶液に追加した。結果として生じる混合物を真空にし、数回N2によりパージし、次いで、(+)−1,2−ビス(2,5s)−2,5−ジフェニルホスホラノールエタン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボラート(0.51g、0.63mmol)を20℃で追加した。結果として生じる溶液を真空にし、再び数回N2によりパージした。次いで、反応液をH2(15バールの圧力)下で16時間60℃で撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を0%〜20%のPE中EtOAcによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な産物画分を濃縮した。これによりオレンジ色の油として表題化合物(18.9g、93.6%)がもたらされた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t),2.52(2H,d),3.78−3.85(1H,m),3.93(1H,dd),4.15−4.22(3H,m),4.44(1H,brs),6.50(1H,d),6.73(1H,dd),6.78(1H,d).
MS m/z 256(M+H)+.
エチル{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
エチル(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート(中間体20、0.67g、2.62mmol)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(0.607g、3.14mmol)およびTEA(1.090mL、7.86mmol)をEtOAc(15mL)中で溶解した。次いで、T3P(EtOAc中50重量%、3.12mL、5.24mmol)を追加し、混合物を160℃で2時間マイクロ波反応装置中で加熱した。EtOAc(100mL)を追加し、混合物を、飽和水溶液NaHCO3(100mL)、1M HCl(100mL)、および鹹水(100mL)により洗浄した。混合物はフェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させた。減圧下での濃縮により、1.14gの油がもたらされ、これを、溶出液としてのヘプタン中12%〜100%のEtOAcの勾配を使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。乾燥するまで濃縮することにより表題化合物(0.530g、46.9%)がもたらされた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),2.61(qd,2H),4.13−4.2(m,2H),4.30(dd,1H),4.48−4.55(m,1H),4.66(s,2H),4.95−5.24(m,1H),6.62−6.71(m,2H),6.89(d,1H),6.92−6.95(m,1H),7.03(dd,1H),7.11(d,1H),8.58(s,1H).
MS m/z 431(M+H)+.
エチル{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
DIPEA(12.38mL、71.08mmol)およびT3P(酢酸ブチル中50%、30.2g、47.4mmol)を酢酸ブチル(60mL)中エチル[(3S)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体20a、6.06g、23.7mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(5.418g、28.05mmol)の懸濁液に追加した。反応混合物を16時間117℃でアルミナブロック中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をEtOAc(150mL)により希釈し、飽和水溶液Na2CO3(100+30mL)、クエン酸(1M、50mL)、HCl(1M、50mL)、および鹹水(100mL)により洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤色の泡状の油として粗生成物がもたらされた。残留物を、Biotage(登録商標)KP−SIL 340gカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。7CVにわたるヘプタン中30%〜75%のEtOAcの勾配を移動相として使用した。産物は波長254/280nmでの検出を使用して収集した。表題化合物(7.62g、74.6%)が泡状の固体として得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.15−1.18(m,3H),2.51−2.55(m,2H),4.03−4.1(m,2H),4.34−4.41(m,2H),4.65(s,2H),4.86(t,1H),6.80(dd,1H),6.87(d,1H),6.94(d,1H),7.01−7.07(m,2H),7.08(d,1H),10.82(s,1H).
MS m/z 431.1(M+H)+.
エチル{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
T3P(EtOAc中50%溶液、146g、230mmol)を、20℃でn−BuOAc(100mL)中エチル[(3S)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体20a、29.4g、115mmol)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(22.7g、118mmol)、およびDIPEA(44.5g、345mmol)の溶液の中に追加した。結果として生じる混合物を24時間140℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(500mL)により希釈した。結果として生じる混合物を、200mLの飽和炭酸水素ナトリウム、200mLの1Mクエン酸、および200mLの1M HClにより洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて乾固させた。残留物をシリカゲルカラム上に加え、EtOAc/PE(1/10〜1/1)により溶出した。純粋な画分を真空中で濃縮させ、黄色固体として表題化合物(41g、83%)がもたらされた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.17(3H,t),2.50−2.58(2H,m),3.99−4.12(2H,m),4.38(2H,s),4.65(2H,s),4.87(1H,t),6.78−6.99(3H,m),7.00−7.09(3H,m),10.81(1H,s).
MS m/z431(M+H)+.
エチル{(3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
酢酸ブチル(9mL)中3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシル酸(1.68g、8.6mmol)、DIPEA(4.1mL、23.5mmol)、およびエチル[(3R)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体20b、2.0g、7.8mmol)の混合物を15分間外界で撹拌した。T3P(BuOAc中50%w/w、9.3mL、15.6mmol)を2分間追加した。追加の完了に際して、温度を50分間(2℃/分)120℃まで増加させる前に、結果として生じる混合物を外界温度で10分間撹拌した。40時間120℃で撹拌した後、反応混合物を20℃まで冷却し、水(20mL)を注意深く追加し、その後EtOAc(20mL)を追加した。外界温度で30分間撹拌した後、pHを、6% Na2CO3(水溶液、およそ20mL)により約10に調節した。pHが変化しなくなった時、相を分離した。有機相を、クエン酸(10%水溶液、2×20mL)、NaHCO3(8%水溶液、20mL)、および鹹水(20mL)により洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、シリカの充填物を通してろ過し、溶液を濃縮して乾固させ、茶色がかった気泡として粗表題化合物(3.25g、0.622mmol、95%w/w、80%の収率)が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27(t,3H),2.54−2.71(m,2H),4.17(qd,2H),4.31(dd,1H),4.53(dd,1H),4.66(s,2H),5.12(t,1H),6.66(dd,2H),6.90(d,1H),6.95(d,1H),7.04(dd,1H),7.12(d,1H),8.59(s,1H).
MS m/z 431.3(M+H)+.
{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}酢酸
THF(2mL)中エチル{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート(中間体21、42mg、0.10mmol)およびLiOH(1M、0.146mL、0.15mmol)の混合物を2時間室温で撹拌した。LiOH(1M、0.070mL、0.07mmol)をさらに追加し、混合物を2時間撹拌した。HCl(1M、5mL)を追加し、水相をDCM(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターを通過させて乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体として表題化合物(38.0mg、97%)がもたらされた。
MS m/z 403.1(M+H)+.
{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}酢酸
LiOH(1.40g、58.3mmol)を水(50mL)中で溶解し、THF(50mL)中(S)−エチル{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート(中間体21a、5.71g、11.7mmol)を追加した。反応混合物を75分間室温で撹拌し、EtOAc(150mL)を追加した。HCl(1M、100+50mL)および鹹水(50mL)により洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗製物である表題化合物(82mg、107%)が得られ、これを実施例5aの合成においてさらに使用した。
1H NMRを、実施例5aの合成から回収した純粋な物質について得た。:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.4−2.48(m,1H),2.51−2.56(m,1H),4.29−4.4(m,2H),4.65(s,2H),4.71−4.87(m,1H),6.81(dd,1H),6.93−7.03(m,2H),7.03−7.1(m,3H),10.84(s,1H),12.53(s,1H).
MS m/z 403.1(M+H)+.
tert−ブチル7−ブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
ジ−tert−ブチルジカーボネート(919mg、4.21mmol)およびDMAP(42.9mg、0.35mmol)を、THF(20mL)中7−ブロモ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(800mg、3.51mmol)の溶液に追加した。2.5時間室温で撹拌した。EtOAc(100mL)を追加し、混合物をHCl(30mL、0.25M)、飽和水溶液Na2CO3(30mL)、および鹹水(30mL)により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗表題化合物がもたらされ、これを中間体24(1.16g、100%)の合成において直接使用した。
tert−ブチル7−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
ステップ1.リチウムトリエチルヒドロボラート(THF中1M、4.23mL、4.23mmol)を−78℃でTHF(20mL)中tert−ブチル7−ブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート(中間体23、1.16g、3.52mmol)の溶液に滴下した。混合物を1時間−78℃で撹拌し、その後、Na2CO3(飽和水溶液4mL)を追加し、混合物を約−20℃まで温めた。H2O2(30%、4mL)を低温度を維持しながら滴下した。混合物を20分間約−10℃で撹拌した。混合物はセライトを通してろ過し、充填物をTHFにより洗浄した。EtOAc(50mL)を追加し、混合物を鹹水(20mL)により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗ヘミアミナールが黄色油として得られ、精製することなく使用した。
ステップ2.別のフラスコにおいて、LiHMDS(7.75mL、7.75mmol)を、5℃未満の温度を保ちながらTHF(8mL)中エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタート(1.55mL、7.75mmol)の溶液にゆっくりと追加した。混合物を30分間室温で撹拌し、次いで0℃まで冷却した。上記のステップ1の粗ヘミアミナールをTHF(10mL)中で溶解し、0℃で滴下した。氷浴を取り外し、反応液を2時間室温で撹拌した。EtOAc(70mL)を追加し、混合物を、飽和水溶液Na2CO3(2×30mL)、HCl(0.25M、20mL)、および鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage(登録商標)KP−SIL 50gカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6CVにわたるヘプタン中5%〜25%のEtOAcの勾配を移動相として使用した。産物は波長250/285nmでの検出を使用して収集した。表題化合物(0.556g、39.4%)が溶媒の除去の後に油として得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(t,3H),1.54(s,9H),2.48(dd,1H),2.58(dd,1H),4.08−4.20(m,3H),4.35(dd,1H),4.99(s,1H),7.02(dd,1H),7.05(d,1H),7.75(s,1H).
エチル(2Eまたは2Z)−(7−ブロモ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート
エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(45mL、333mmol)を室温でTHF(400mL)中2−アミノ−5−ブロモフェノール(55.7g、296mmol)の溶液に追加した。混合物を50℃まで加熱し、TEA(57mL、326mmol)を30分間ゆっくりと追加した。結果として生じる混合物を16時間この温度で撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(500mL×3)により抽出した。合わせた有機相を鹹水(500mL×2)により洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発によって濃縮した。残留物は、PE中1.25%〜2%のEtOAcの溶媒勾配を使用し、シリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて乾固させ、淡黄色固体として表題化合物(47g、56%)がもたらされた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t),4.18(2H,q),4.56(2H,s),4.70(1H,s),6.70(1H,d),7.02−7.06(2H,m),10.14(1H,brs).
MS m/z 298(M+H)+.
エチル(2E)−4−(5−ブロモ−2−ニトロフェノキシ)ブタ−2−エノエート
5−ブロモ−2−ニトロフェノール(10g、45.9mmol)およびK2CO3(8.24g、59.6mmol)を、NMP(81mL)(明るい赤色の懸濁液)中で懸濁し、4−ブロモクロトン酸エチル(10.26mL、59.63mmol)を室温で滴下した。反応液を一晩(20時間)室温で撹拌した。混合物を氷/水(500mL)の中に注ぎ、30分間撹拌した。沈殿物をろ過によって収集し、水(2×200mL)により洗浄し、10分間風乾させ、次いで、ヘプタン(200mL)により洗浄した。ヘプタン(200mL)をその固体に追加し、1時間撹拌した。固体をろ過し、ヘプタン(2×50mL)により洗浄し、真空中で乾燥させ、ベージュ色の固体がもたらされた。表題化合物(15.0g、99%)が得られ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.32(t,3H),4.24(q,2H),4.84(dd,2H),6.31(dt,1H),7.04(dt,1H),7.18−7.26(m,2H),7.80(d,1H).
MS m/z 298(M−H)−.
エチル(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート
tert−ブチル7−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート(中間体24、556mg、1.39mmol)をジオキサン(5.0mL、162.8mmol)中塩化水素中で溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(50mL)中で溶解し、飽和水溶液Na2CO3(30mL)および鹹水(20mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過の後に蒸発させ、油として表題化合物(399mg、96%)がもたらされた。
MS m/z 300(M+H)+.
エチル(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート
酢酸(125mL)中エチル(2E)−4−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)ブタ−2−エノエートの溶液(中間体26、15.0g、45.4mmol)を、窒素雰囲気下60℃(内部温度、70℃ドライバス)で鉄の粉(10.13g、181.5mmol)および酢酸(50mL、873.6mmol)のスラリーに滴下し、内部温度を追加の間70℃未満に保った。残存している反応物を酢酸(25mL)により洗い流した。反応混合物を1.5時間60℃で加熱した。温度を70℃(内部、80℃ドライバス)まで増加させ、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を一晩室温で冷却した。混合物をEtOAc(150mL)により希釈し、セライトを通してろ過し、EtOAc(2×100mL)により洗浄し、真空中で濃縮した。粗製物をEtOAc(200mL)中で溶解し、1Mクエン酸水溶液(2×100mL)により洗浄した。有機層を飽和水溶液Na2CO3(2×50mL)により洗浄した。有機層をクエン酸水溶液(50mL、0.5M)、飽和水溶液Na2CO3(50mL)、および鹹水(50mL)によりさらに洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通してろ過し、10分間シリカ(10g)により処理した。混合物をろ過し、シリカをEtOAc(2×50mL)により洗浄した。有機層を蒸発させ、濃褐色の油(11g)がもたらされた。残留物を、Biotage(登録商標)KP−SIL 340gカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5CVにわたるヘプタン中5%〜40%のEtOAcの勾配を移動相として使用した。産物を波長254/280nmを使用して収集した。表題化合物(10.4g、76%)が淡黄色の油として得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78−3.87(m,1H),3.94(dd,1H),4.16−4.23(m,3H),4.47(s,1H),6.47(d,1H),6.88(dd,1H),6.93(d,1H).
MS m/z 300(M+H)+.
エチル[(3Rおよび3S)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
エチル2−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)アセタートの鏡像異性体(中間体27、13.73g、45.75mmol)を、120mL/分の流速および280nmでの検出、20℃EtOH/TEA 100/0.1の移動相でChiralPak ADカラム(20μm、250×50mm)を使用してキラル分離によって分離した。
エチル[(3S)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
第1の溶出化合物を、収集し、蒸発させ、表題化合物(4.2g、30.6%、99.9% ee)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78−3.86(m,1H),3.94(dd,1H),4.14−4.24(m,3H),4.47(s,1H),6.47(d,1H),6.87(dd,1H),6.93(d,1H).
エチル[(3R)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
第2の溶出化合物を、収集し、蒸発させ、表題化合物(6.6g、33.5%、99.4% ee)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),2.53(d,2H),3.78−3.86(m,1H),3.94(dd,1H),4.14−4.24(m,3H),4.47(s,1H),6.47(d,1H),6.87(dd,1H),6.93(d,1H).
エチル[(3S)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
実施例27(1.6g、5.3mmol)の鏡像異性体を、47mL/分(40g/mL)の流速および254nmでの検出、35℃85バール、CO2中40%MeOHの移動相でChiralpak AD−H(5μm、250×20mm)を使用してキラル分離によって分離した。第2の溶出化合物を収集し、蒸発させ、表題化合物の異性体2を得た(277mg、17.3%、99.3% ee)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.27(3H,t),2.47−2.61(2H,m),3.73−3.80(1H,m),3.93(1H,dd),4.14−4.21(3H,m),6.53(1H,d),6.79−6.83(2H,m).
MS m/z 300(M+H)+.
エチル[(3S)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
Zn(OTf)2(2.4g、6.63mmol)をN2雰囲気下室温でEtOH(HPLCグレード、500mL)中エチル(2Eまたは2Z)−(7−ブロモ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−イリデン)アセタート(中間体25、47.5g、160mmol)に追加した。混合物を真空にし、(S,S)[Ph−BPE Rh COD]BF4(900mg、0.112mmol)を追加する前に窒素により数回充填し戻した。結果として生じる混合物を真空にし、水素により数回充填し戻した。混合物を水素(15バール)下で16時間60℃で撹拌した。外界温度まで冷却した後に、圧力をゆるめた。有機溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物は、水(0.1% NH4HCO3を含有する)中10%〜60% MeCNの溶出液勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィー(C18材料)によって精製した。純粋な画分をプールし、蒸発させて乾固させ、固体として表題化合物がもたらされた(44g、92%の収率、ee 100%(Chiralpak IC−3(0.46×10cm、3μm)を使用するSFC分析;溶出液、MeOH(0.15DEA)/CO2 40/60))。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.27(3H,t),2.47−2.61(2H,m),3.73−3.80(1H,m),3.93(1H,dd),4.14−4.21(3H,m),6.53(1H,d),6.79−6.83(2H,m).
MS m/z 300(M+H)+.
エチル{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート
TEA(0.737mL、5.32mmol)およびT3P(EtOAc中50重量%、2.372mL、3.99mmol)を、EtOAc(7mL)中エチル(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル)アセタート(中間体27、399mg、1.33mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシル酸(308mg、1.60mmol)の溶液に追加した。反応混合物を2時間150℃でマイクロ波反応装置中で加熱した。T3P(EtOAc中50重量%、1.2mL、2.02mmol)およびTEA(0.3mL、2.16mmol)をさらに追加し、混合物をさらに2時間150℃でマイクロ波反応装置中で加熱した。EtOAc(50mL)を追加し、混合物を飽和水溶液Na2CO3(2×30mL)、HCl(30mL、0、5M)、および鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、蒸発させた。化合物を、分取HPLC(Kromasil C8カラム(10μm 250×50 ID mm)、100mL/分の流速で20分間にわたってH2O/ACN/FA 95/5/0.2バッファー中35〜75% ACNの勾配を使用、254/280nmでUV検出)によって精製した。表題化合物(366mg、58%)が溶媒の除去の後に真空中で得られた。
MS m/z 475(M+H)+.
エチル2−[(3S)−7−ブロモ−4−(3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
250mL 3つ口フラスコにおいて、エチル[(3S)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体27a、4.2g、14.0mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシル酸(2.73g、14.1mmol)を酢酸ブチル(40mL)中で懸濁した。DIPEA(7.31mL、42.0mmol)を追加し、その後T3P(BuOAc中50%)(17.8g、28.0mmol)を追加した。反応液を、117℃(内部反応温度、ヒーティングブロックは135℃にセットした)で7時間アルミナブロック中で加熱した。反応液を一晩室温まで冷却した。粗反応液をEtOAc(150mL)により希釈し、飽和水溶液NaHCO3(100+30mL)、1Mクエン酸水溶液(50mL)、1M HCl(50mL)、および鹹水(100mL)により洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し、赤色の泡状の油として粗生成物がもたらされた。残留物を、Biotage(登録商標)KP−SIL 340gカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5CVにわたるヘプタン中30%〜75%のEtOAcの勾配を移動相として使用した。産物を波長254/280nmを使用して収集した。表題化合物(4.23g、63.6%)が泡状の固体として得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.27(t,3H),2.54−2.7(m,2H),4.14−4.22(m,2H),4.31(dd,1H),4.53(dd,1H),4.66(s,2H),5.12(s,1H),6.62(d,1H),6.80(dd,1H),6.90(d,1H),7.04(dd,1H),7.08−7.14(m,2H),8.51(s,1H).
MS m/z 475(M+H)+.
エチル2−[(3S)−7−ブロモ−4−(3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート
DIPEA(46.4g、360mmol)を、室温で酢酸ブチル(100mL)中エチル[(3S)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体27a、36g、120mmol)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシル酸(28g、144mmol)、および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−三酸化物(EtOAc中50%の溶液)(152.6g、240mmol)に追加した。結果として生じる懸濁液を2時間140℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc(700mL)により希釈し、飽和NaHCO3(500mL)、1M HCl(500mL)、および鹹水(500mL)により洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させ、粗生成物がもたらされた。残留物は、シリカクロマトグラフィー、PE中5%〜20%のEtOAcの溶出液の勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発させて乾固させ、灰白色の固体として表題化合物(33g、58%)がもたらされた。
1H NMR(300MHz,CDC13)δ 1.26(3H,t),2.56−2.64(2H,m),4.16(2H,q),4.30(1H,dd),4.52(1H,d),4.66(2H,s),5.11(1H,t),6.61(1H,d),6.79(1H,dd),6.89(1H,d),7.03(1H,dd),7.11(2H,dd),8.90(1H,brs).
MS m/z 475(M+H)+.
{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}酢酸
水(3mL)中で溶解したLiOH(55.3mg、2.31mmol)を、THF(6.0mL)中エチル{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセタート(中間体28、366mg、0.77mmol)の溶液に追加した。混合物を1.5時間室温で撹拌した。EtOAc(40mL)を追加し、その後、1M HCl(3.1mL、3.1mmol)および水(20mL)を追加した。相を分離し、有機層を鹹水(30mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させ、固体として粗表題化合物がもたらされた(372mg、108%)。
MS m/z 447(M+H)+.
{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}酢酸
エチル2−[(3S)−7−ブロモ−4−(3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル]アセタート(中間体28a、173mg、0.37mmol)をTHF(1.5mL)中で溶解した。水(1.50mL)中で溶解した水酸化リチウム(52.5mg、2.19mmol)を追加した。反応液をEtOAc(50mL)の追加の前に2時間室温で撹拌した。有機層をHCl(1M、30mL)および鹹水(30mL)により洗浄した。フェーズセパレーターを通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。表題化合物(160mg、98%)が、未精製の状態で得られ、さらに精製することなく使用した。
MS m/z 447.0(M+H)+.
実施例1
2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 2.34−2.47(m,2H),4.2−4.36(m,2H),4.66(s,2H),4.71−4.84(m,1H),6.72−6.78(m,1H),6.92−7.14(m,7H),7.42(s,1H),10.83(s,1H).
HRMS [C19H17N3O5+H+]に対する計算値:368.1246;実測値:368.12438(M+H)+.
N−メチル−2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 2.36−2.39(m,2H),2.55(d,3H),4.12−4.31(m,2H),4.64(s,2H),4.68−4.87(m,1H),6.73(t,1H),6.89−6.95(m,2H),6.97−7.02(m,2H),7.02−7.06(m,1H),7.07−7.1(m,1H),7.79−7.94(m,1H),10.81(s,1H).
HRMS [C20H19N3O5+H+]に対する計算値:382.1403;実測値:382.1413.
N−メチル−2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.39(2H,d),2.56(3H,d),4.25(2H,s),4.65(2H,s),4.77(1H,t),6.75(1H,ddd),6.91−7.10(6H,m),7.89(1H,q),10.78(1H,s).
MS m/z 382(M+H)+.
N−メチル−2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.39(2H,d),2.56(3H,d),4.25(2H,s),4.66(2H,s),4.77(1H,t),6.75(1H,ddd),6.91−7.10(6H,m),7.89(1H,q),10.83(1H,s).
MS m/z 382(M+H)+.
N−メチル−2−{3Sおよび3R)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
実施例2の鏡像異性体(23mg、0.06mmol)を、80mL/分の流速および250nmでの検出、40℃150バール、CO2中30%EtOHの移動相でReproSilカラム(8μm、250×30mm)を使用してキラル分離によって分離した。
N−メチル−2−{3Sまたは3R)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.35−2.59(m,2H),2.70(s,3H),4.31(dd,1H),4.39(d,1H),4.62(s,2H),5.03(t,1H),6.68(t,1H),6.82(d,1H),6.87−6.96(m,2H),6.97−7.03(m,1H),7.03−7.08(m,1H),7.11(dd,1H).
HRMS [C20H19N3O5+H+]に対する計算値:382.1403;実測値:382.1406.
N−メチル−2−{3Sまたは3R)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.42−2.59(m,2H),2.70(s,3H),4.31(dd,1H),4.39(dd,1H),4.62(s,2H),5.03(t,1H),6.63−6.71(m,1H),6.82(d,1H),6.88−6.97(m,2H),6.97−7.03(m,1H),7.06(d,1H),7.11(dd,1H).
HRMS [C20H19N3O5+H+]に対する計算値:382.1403;実測値:382.1387.
2−{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.37−2.41(m,2H),4.24−4.31(m,2H),4.65(s,2H),4.72−4.78(m,1H),6.65(td,1H),6.84(dd,1H),6.93−6.99(m,2H),7.05−7.14(m,3H),7.40(s,1H),10.83(s,1H).
MS m/z 386.5(M+H)+.
2−{(3Sおよび3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド)
実施例3の鏡像異性体(165mg、0.43mmol)を、80mL/分の流速および290nmでの検出、40℃175バール、CO2中30%EtOHの移動相でChiralPak OJカラム(5μm、250×30mm)を使用してキラル分離によって分離した。
2−{(3Sまたは3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド)
HRMS [C19H16FN3O5+H+]に対する計算値:386.1152;実測値:386.1158(M+H)+.
2−{(3Sまたは3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド)
HRMS [C19H16FN3O5+H+]に対する計算値:386.1152;実測値:386.1157.
2−{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.38(d,2H),2.56(d,3H),4.26(s,2H),4.65(s,2H),4.76(br t,1H),6.65(td,1H),6.83(dd,1H),6.96(d,1H),7.03−7.16(m,3H),7.87(q,1H),10.82(s,1H).
HRMS [C20H18FN3O5+H+]に対する計算値:400.1309;実測値:400.1331.
2−{(3Sおよび3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
実施例4の鏡像異性体(103mg、0.26mmol)を、80g/分の流速および260nmでの検出、40℃175バール、CO2中30%EtOH/DEA100/0.5の移動相でReproSilカラム(5μm、250×30mm)を使用してキラル分離によって分離した。
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.38(d,2H),2.56(d,3H),4.26(s,2H),4.65(s,2H),4.71−4.79(m,1H),6.62−6.68(m,1H),6.84(dd,1H),6.96(d,1H),7.03−7.09(m,2H),7.11(br m,1H),7.87(q,1H),10.81(s,1H).
HRMS [C20H18FN3O5+H+]に対する計算値:400.1309;実測値:400.1312.
2−{(3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.38(d,2H),2.56(d,3H),4.26(s,2H),4.65(s,2H),4.71−4.8(m,1H),6.65(td,1H),6.84(dd,1H),6.96(d,1H),7.07(d,2H),7.11(s,1H),7.87(q,1H),10.82(br s,1H).
HRMS [C20H18FN3O5+H+]に対する計算値:400.1309;実測値:400.1297.
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
HRMS [C20H18FN3O5+H+]に対する計算値:400.1309;実測値:400.1294.
固体残留物はXRPDによって結晶性であることがわかった、また、典型的なディフラクトグラムを図1に示す。特徴的なピークの位置を下記に列挙する。XRPDパターン 2−シータ(°)5.6(s),7.4(vs),9.3(vs),13.5(vs),14.8(vs),15.8(vs),16.9(s),18.6(vs),22.3(vs),22.6(vs)。
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.40(d,2H)2.57(d,3H)4.27(s,2H)4.66(s,2H)4.71−4.83(m,1H)6.66(dt,1H)6.84(dd,1H)6.96(d,1H)7.04−7.19(m,3H)7.90(d,1H)10.86(s,1H).
LCMS(Agilent LC/MSD SL) [C20H18FN3O5+H+]に対する計算値:400.130;実測値:400.200。
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 2.35−2.41(m,2H),4.29(d,2H),4.65(s,2H),4.76(s,1H),6.83(dd,1H),6.93−7.01(m,2H),7.01−7.12(m,4H),7.39(s,1H),10.83(s,1H).
HRMS [C19H16ClN3O5+H+]に対する計算値:402.0857;実測値:402.0840.
2−{(3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.35−2.42(m,2H),4.29(s,2H),4.65(s,2H),4.77(d,1H),6.82(dd,1H),6.96(t,2H),7.02−7.12(m,4H),7.39(s,1H),10.83(s,1H).
HRMS(ESI+)m/z [C19H16ClN3O5+H+]に対する計算値:402.0857,実測値402.0864.
2−{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.28−2.41(m,2H),2.56(d,3H),4.21−4.3(m,2H),4.64(s,2H),4.76(t,1H),6.82(dd,1H),6.95(d,1H),7−7.1(m,4H),7.66−7.93(m,1H),10.82(s,1H).
MS m/z 416(M+H)+.
2−{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.34−2.4(m,2H),2.54(d,3H),4.21−4.32(m,2H),4.64(s,2H),4.76(t,1H),6.82(dd,1H),6.95(d,1H),7.01−7.1(m,4H),7.78−7.97(m,1H),10.82(s,1H).
HRMS [C20H18ClN3O5+H+]に対する計算値:416.1013;実測値:416.1007.
2−{(3Sおよび3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
実施例6の鏡像異性体(0.45g、1.08mmol)を、120mL/分の流速および254nmでの検出、40℃120バール、CO2中30%iPrOHの移動相でChiralPak ADカラム(5μm、250×30mm)を使用してキラル分離によって分離した。
2−{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.42−2.52(m,2H),2.70(s,3H),4.31(dd,1H),4.39(dd,1H),4.62(s,2H),5.01(t,1H),6.65−6.76 dd,1H),6.81−6.92(m,1H),6.92−6.98(m,2H),7.06(d,1H),7.11(dd,1H).
HRMS [C20H18ClN3O5+H+]に対する計算値:416.1013;実測値:416.1026.
2−{(3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.30−2.57(m,2H),2.71(s,3H),4.32(dd,1H),4.40(dd,1H),4.64(s,2H),5.02(t,1H),6.72(dd,1H),6.83−6.93(m,1H),6.95−7.00(m,2H),7.07(d,1H),7.13(dd,1H).
HRMS [C20H18ClN3O5+H+]に対する計算値:416.1013;実測値:416.1024.
2−{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.38(2H,d),2.56(3H,d),4.23−4.31(2H,m),4.65(2H,s),4.77(1H,t),6.82(1H,dd),6.95(1H,d),7.03−7.09(4H,m),7.86(1H,q),10.71(1H,s).
HRMS m/z [C20H18ClN3O5+H+]に対する計算値:416.1013,実測値416.0991.
2−{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 2.31−2.45(m,2H),4.29(d,2H),4.65(s,2H),4.76(s,1H),6.9−7.04(m,4H),7.08(d,2H),7.17(d,1H),7.40(s,1H),10.83(s,1H).
HRMS(ESI+)m/z [C19H16N3O5+H+]に対する計算値:446.0352,実測値446.0346.
2−{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.35−2.42(m,2H),2.56(d,3H),4.21−4.32(m,2H),4.65(s,2H),4.78(t,1H),6.89−7.04(m,3H),7.04−7.14(m,2H),7.16(d,1H),7.87(d,1H),10.83(s,1H).
HRMS [C20H18BrN3O5+H+]に対する計算値:460.0508;実測値:460.0506.
2−{(3Sおよび3R)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
実施例8の鏡像異性体(132mg、0.29mmol)を、80mL/分の流速および254nmでの検出、40℃で150バール、CO2中15%MeOHの移動相でChiralPak OJカラム(5μm、250×30mm)を使用してキラル分離によって分離した。産物をt−BuOHから凍結乾燥した。
2−{(3R)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.38(2H,d),2.56(3H,d),4.27(2H,s),4.66(2H,s),4.77(1H,t),6.92−7.02(3H,m),7.06−7.09(2H,m),7.16(1H,d),7.87(1H,q),10.83(1H,s).
HRMS(ESI+)m/z [C20H18BrN3O5+H+]に対する計算値:460.0508,実測値460.0500.
下記の試験手順が用いられてもよい。
ヒトMR LBDへの結合を同定するために、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を384ウェルフォーマットに適合させた。MR−LBD(アミノ酸T729〜K985)を、組換えMBP−MR LBDおよびP23バキュロウイルスによる同時感染によってHi5昆虫細胞中でマルトース結合タンパク質とのN−末端融合物として発現させ、粗タンパク質溶解物をアッセイにおいて使用した。トリチウム化アルドステロンを、MR LBDに結合することによってシンチレーション(SPA)ビーズの近くに来た時にシンチレーションシグナルを生成するためのリガンドとして使用し、試験化合物の親和性(IC50値)は、MR LBDへのトリチウム化アルドステロンの結合を50%減少させる濃度として定義する。
化合物の効力および効能について試験するために、新たに解凍した一組の凍結保存UAS−MR−bla HEK293細胞(Invitrogen、K1696)の25000細胞を、Multidropを使用して384ウェルプレート中のそれぞれのウェルに追加した。細胞を、細胞と共に含まれるInvitrogenプロトコールに従って、2%チャコール処理済みウシ胎児血清(charcoal stripped fetal bovine serum)(Invitrogen 12676−029)、ペニシリン/ストレプトマイシン、非必須アミノ酸、およびピルビン酸ナトリウムを含有するフェノールレッド(Invitrogen 21063−029)なしの30μl DMEM中で成長させた。播種に際して、プレートを4時間37℃5%CO2でインキュベートし、細胞を接着させた。典型的に10の濃度(10μM〜0.5nM最終濃度)にわたるDMSO中化合物希釈液シリーズを含有するプレートから、ウェル当たり0.6μL化合物をBeckman FXピペッターを使用して追加した。プレートを、アルドステロンの追加前に30分間インキュベートし、0.25nM(試験B1)または1nM(試験B2)の最終濃度にした。16〜20時間のインキュベーション後に、ベータ−ラクタマーゼ活性を、細胞と共に含まれるInvitrogenプロトコールに従って調製した基質バッファーを含有する8μLのCCF4の追加によって判断した。ボトムリーディングならびに409nmでの励起ならびに460および530nmでの発光収集にセットしたフィルターを有するPherastar FSで蛍光を測定する前にプレートを暗中で2時間そのままにした。バックグラウンドを差し引いた後に、460/530比をそれぞれのアッセイポイントについて計算し、3つの並行するアッセイプレートから平均した。0%阻害は、アルドステロンのみを含有するウェルによって定義し、100%阻害は、120nMスピロノラクトンを含有するウェルによって定義した。
実施例の化合物は、上記に記載されるように試験A1およびA2ならびにB1およびB2で試験した。下記の表は、実施例についての結果を示す。
Claims (9)
- 式(I)の化合物
R1が、CONH2もしくはCONHCH3から選択され、かつ
R2が、H、F、Cl、もしくはBrから選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式中、
R1が、CONHCH3であり、かつ
R2が、H、F、Cl、またはBrから選択される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式中、
R1が、CONHCH3であり、かつ
R2が、Fである
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−2−{4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−2−{(3S)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−2−{(3R)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3R)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3S)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3R)−7−クロロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{(3R)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}アセトアミド、
2−{7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3S)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{(3R)−7−ブロモ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 2−{(3S)−7−フルオロ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−イル}−N−メチルアセトアミドである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬製剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、心臓血管系疾患の処置および/または予防のための医薬。
- 前記心臓血管系疾患が心不全である、請求項7に記載の医薬。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、慢性腎疾患の処置および/または予防のための医薬。
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