JP2004528335A - 血管新生の治療に使用のベンゾオキサジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、血管傷害剤とその使用に関する。特に、それは、血管傷害剤として有用であり得る特定の化合物、該化合物を製造する方法、医薬品としてのその使用(血管新生又は血管新生に関連した病態の治療の方法を含む)、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、そのような化合物の、抗血管新生及び/又は抗血管効果をもたらすための医薬品の製造における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、雌性生殖機能の数要素を含む、多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫、及び血管腫を含む病態と関連づけられてきた(Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)。血管新生による新たな血管構造の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的特徴である(J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763, 1995)。例えば、固形腫瘍が増殖するには、酸素及び栄養素の供給のためにその固形腫瘍が不可欠に依存する、それ自身の血液供給を進展させなければならない。この血液供給が機械的に遮断されれば、腫瘍は壊死を蒙る。新血管形成はまた、乾癬における皮膚病巣、慢性関節リウマチ患者の関節における浸潤性パンヌス、及びアテローム性硬化斑の臨床特徴でもある。網膜の新血管形成は、黄斑変性と糖尿病性網膜症において病理学的である。
【0003】
故に、新たに形成される血管内皮を傷害することによる新血管形成の逆転は、有益な治療効果を及ぼすことが期待される。そのような血管傷害活性は、明らかに、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生に関連する病態の治療に有用であろう。
【0004】
腫瘍血管構造の選択的破壊を引き起こす特定の既知化合物は、in vitro で、及び非細胞傷害性の濃度で、増殖性内皮細胞に対する効果、即ち細胞剥離[Blakey D C et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 抄録 2086]と細胞形状における変化[Davis P D et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 抄録 2085; Chaplin D J & Dougherty G J, Br J Cancer, 80, 補遺 1, 57-64, 1999]を引き起こすと報告されてきた。故に、これらの化合物は、新たに生じる血管構造、例えば腫瘍の血管構造に対して傷害効果を及ぼすと期待してよい。例えば、それらは in vitro と in vivo の両方で腫瘍血管構造の選択的な破壊を引き起こすことが可能であろうと、合理的にも予測してよい。腫瘍血管構造の破壊は、次には、腫瘍血液流量の低下と酸素及び栄養素の窮乏による腫瘍細胞死、即ち、抗腫瘍活性をもたらす[Davis P D et al; Chaplin D J & Dougherty G J; Blakey D C et al, いずれも上記]。
【0005】
この活性のある化合物は、国際特許出願WO99/02166号(アンジオジーン・ファーマシューティカルズ)、国際特許出願WO00/40529号(アンジオジーン・ファーマシューティカルズ)、及び国際特許出願WO00/41669号(アンジオジーン・ファーマシューティカルズ)にも記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
我々は、治療活性のある一群のベンゾオキサジノン化合物を同定した。従って、本発明の第一の特徴によれば、式(I):
【0007】
【化1】
【0008】
[式中:
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R4)−、又は−N(R4)CH2C(O)−から選択され;
R1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−OPO3H2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルカノイルアミノ、又はC1−4アルキルチオから独立して選択され(ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される);
R2は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R3は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R4は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
nは、0、1、又は2であり;そして
pは、0、1、2、又は3である]
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の医薬品としての使用が提供される。
【0009】
本発明の第一の特徴のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物と製剤的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【0010】
本発明の第一の特徴のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【0011】
式(I)の化合物は、血管傷害活性を有する。従って、本発明の第二の特徴によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する医薬品の製造への使用が提供される。
【0012】
本発明の第二の特徴のさらなる側面によれば、温血動物において、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する治療の方法が提供され、前記方法は、治療(予防を含む)有効量の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を前記温血動物へ投与することを含んでなる。
【0013】
好ましくは、温血動物はヒトである。
本発明はまた、一群の新規ベンゾオキサジノン化合物を提供する。従って、本発明の第三の特徴によれば、式(II):
【0014】
【化2】
【0015】
[式中:
Xは:−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R4)−又は−N(R4)CH2C(O)−から選択され;
R1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−OPO3H2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルカノイルアミノ、又はC1−4アルキルチオから選択され(ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される);
R2は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R3は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R4は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
nは、0、1、又は2であり;そして
pは、0、1、2、又は3である;
但し、以下の化合物は除外される:
6−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
7−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−7−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2,4−ジメチル−7−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−7−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2,4−ジメチル−7−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
7−フェニルチオ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
4−メチル−7−フェニルチオ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
4−メチル−7−フェニルスルフィニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;及び
6−フェニルスルホニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン]
の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【0016】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式(II)の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供されるが、但し:
(i)基:−(CH2)n−X−が該ベンゾオキサジノン環の6位で連結している場合、nは0又は1であり、Xは−O−又は−S(O2)−であり、pは0であり、そしてR2が水素であれば、R3は水素であり得ず;そして、
(ii)基:−(CH2)n−X−が該ベンゾオキサジノン環の7位で連結している場合、nは0又は1であり、Xは−O−、−S−、又は−S(O)−であり、pは0であるか又は(R1)pが3,5−ジクロロであり、そしてR2が水素又はメチルであれば、R3は水素でもメチルでもあり得ない。
【0017】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式(IIa):
【0018】
【化3】
【0019】
[式中:
Xは:−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R4)−又は−N(R4)CH2C(O)−から選択され;
R1は、アミノ、ヒドロキシ、−OPO3H2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルカノイルアミノ、又はC1−4アルキルチオから選択され(ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される);
R2は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R3は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R4は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
nは、0、1、又は2であり;そして
pは、1、2、又は3である]の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【0020】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式(II)又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物と製剤的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【0021】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式(II)又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【0022】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式(II)又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する医薬品の製造への使用が提供される。
【0023】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、温血動物において、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する治療の方法が提供され、前記方法は、治療(予防を含む)有効量の式(II)又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を前記温血動物へ投与することを含んでなる。
【0024】
本発明の化合物の製剤的に許容される塩が好ましいが、本発明の他の製剤的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の製剤的に許容される塩の製造において有用である場合がある。
【0025】
疑念の回避のために言えば、pが0である場合、該フェニル環のすべての位置は水素により置換されている。
疑念の回避のために言えば、pが1と3の間である場合の用語(R1)pの使用は、1、2、又は3つのR1置換基が該フェニル環上にあることを意味し、pが2又は3である場合、それは同じ基でも異なる基でもよい。例えば、(R1)pが3−クロロ−4−メトキシである場合、pは2であり、フェニル環は、−(CH2)nX−基に対して3位にクロロ基を、4位にメトキシ基を有する。
【0026】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「カルバモイル」は、−CONH2基を意味する。
アミノ酸残基は、L−アミノ酸のアミド結合を介したアミノ基とのカップリングから誘導されるものとして定義される。この結合は、アミノ酸骨格のカルボキシレート基を介して、又は側鎖のカルボキシレート基を介して形成されてよいが、好ましくは、アミノ酸骨格のカルボキシレート基を介して形成される。アミノ酸残基には、天然及び非天然アミノ酸から、好ましくは天然アミノ酸から誘導されるものが含まれ、α−アミノ酸、β−アミノ酸、及びγ−アミノ酸が含まれる。疑念の回避のために言えば、アミノ酸には、以下の一般構造:
【0027】
【化4】
【0028】
[式中、Rはアミノ酸側鎖である]
を有するものが含まれる。アミノ酸の定義には、アミノ酸骨格の内部に追加のメチレン基を有するアミノ酸類似体、例えばβ−アラニンと、シクロヘキシルアラニンのように天然には存在しないアミノ酸も含まれる。
【0029】
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、及びオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、及びリジンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、及びグリシンが含まれる。
【0030】
R1にあるエステル化基は、約pH=7のpHで該分子の水における溶解性を高めるエステル化基である。そのような基には、酸性官能基(functions)又は塩基性官能基のようなイオン化可能基のある基と、親水性官能基を含有する基が含まれる。塩基性官能基には、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アミノ酸、及びイミダゾリノが含まれる。酸性官能基には、カルボキシ、スルホン酸、リン酸、硫酸、及びテトラゾリルのような酸模擬体が含まれる。親水基には、ヒドロキシルが含まれる。
【0031】
ヒドロキシがエステル化されている好適なR1基には、C1−6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシが含まれ、ここでR1基は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1− 4アルカノイルC1−4アルキル、C1−4アルカノイルヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホスホノ、ホスホノC1−4アルキル、アミノ、アミノC1−4アルキル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジC1−4アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルC1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−4アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルC1−4アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロシクリルから選択される1〜3の基で随意に置換される[ここで、ヘテロシクリルを含んでなる随意の置換基は、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルカノイル及びホルミルにより随意にさらに置換され、ここで該カルバモイル及びアミノの随意の置換基は、C1−4アルキル、ジ−C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ジ−(ヒドロキシC1−4アルキル)、カルボキシC1−4アルキルにより随意にさらにN置換され、そしてここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換される];但し、R1がC1−6アルカノイルオキシ又はアリールカルボニルオキシである場合、R1は未置換ではなく、そしてR1はC1−4アルキルによっては置換されない。
【0032】
ヒドロキシがエステル化されているより好ましいR1基には、カルボキシペンタノイルオキシ、4−カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、4−(N−メチルピペリジン−1−イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、4−(ピペリジン−1−イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、4−[N−ジ−(ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、3−(N−アセチルピペリジン−1−イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、3−[N−ジ−(ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、4−(N−メチルピペリジン−1−イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、N−メチルピペリジン−1−イルカルボニルプロパノイルオキシ、N−ジ−(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ、ピペリジン−1−イルカルボニルプロパノイルオキシ、(N−アセチルピペリジン−1−イル)カルボニルプロパノイルオキシ、N−ジ−(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ、及び4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニルカルボニルオキシが含まれる。
【0033】
ヒドロキシがエステル化されているさらに好ましいR1基には、4−(N−メチルピペリジン−1−イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、N−メチルピペリジン−1−イルカルボニルプロパノイルオキシ、及びN−ジ−(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシが含まれる。
【0034】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用される。C1−4アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが含まれ;C1−4アルコキシC1−4アルキルの例には、プロポキシメチル、ブトキシエチル、又はメトキシエチルが含まれ;アミノC1−4アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、又はアミノプロピルが含まれ;カルボキシC1−4アルキルの例には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、又はカルボキシプロピルが含まれ;カルバモイルC1−4アルキルの例には、カルバモイルエチル又はカルバモイルプロピルが含まれ;ヘテロシクリルC1−4アルキルの例には、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル、又はモルホリニルエチルが含まれ;C1−4アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれ;N−C1−4アルキルアミノの例には、N−メチルアミノ、及びN−エチルアミノが含まれ;N,N−ジ−C1−4アルキルアミノの例には、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、及びN−メチル−N−エチルアミノが含まれ;ヒドロキシC1−4アルキルの例には、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルが含まれ;C1−4アルカノイルの例には、ホルミル又はプロパノイルが含まれ;C1−6アルカノイルオキシの例には、プロパノイルオキシ又はブタノイルオキシが含まれ;C1−4アルカノイルC1−4アルキルの例には、ホルミルエチル又はプロパノイルメチルが含まれ;C1−4アルカノイルアミノの例には、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、及びブタノイルアミノが含まれ;ヘテロシクリルC1−4アルカノイルアミノの例には、ピペリジニルプロパノイルアミノ又はピペリジニルアセチルアミノが含まれ;C1−4アルカノイルヘテロシクリルの例には、ホルミルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ホルミルピペラジニル、又はアセチルピペラジニルが含まれ;アリールカルボニルオキシの例には、フェニルカルボニルオキシが含まれ;ヘテロシクリルカルボニルの例には、ピペラジニルカルボニル又はピペリジニルカルボニルが含まれ;ヘテロシクリルカルボニルオキシの例には、ピペラジニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、又はモルホリニルカルボニルオキシが含まれ;ヘテロアリールカルボニルオキシの例には、ピリジニルカルボニルオキシ又はピリミジニルカルボニルオキシが含まれ;C1−4アルキルチオの例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、及びブチルスルファニルが含まれ;ホスホノC1−4アルキルの例には、ホスホノプロピル、ホスホノエチル、又はホスホノメチルが含まれ;そして、カルバモイルヘテロシクリルの例には、カルバモイルピペラジニル又はカルバモイルピペリジニルが含まれる。
【0035】
本発明の異なる特徴にある化合物のいくつかが、1つ以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在する場合がある以上、本発明には、その定義において、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する特性を保有するそのようなどの光学活性又はラセミの形態も含まれると理解するべきである。光学活性形態の合成は、当技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学活性出発材料からの合成によるか、又はラセミ形態の分割により行ってよい。同様に、これらの化合物の活性は、以下に言及する標準的な実験技術を使用して評価してよい。
【0036】
本発明はまた、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する特性を保有する、本発明の異なる特徴の化合物のいずれか又はすべての互変異性形態に関する。
【0037】
本発明の特定の化合物が溶媒和、例えば水和の形態、並びに非溶媒和の形態で存在する場合があることも理解されよう。本発明には、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する特性を保有するすべてのそのような溶媒和形態が含まれると理解するべきである。
【0038】
式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物をそれぞれ与えるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグの例には、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【0039】
当技術分野には、様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例には:
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 編(エルセヴィエ、1985)と「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編(アカデミック・プレス、1985);
b)「医薬品の設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design and Development)」Krogsgaard-Larsen と H. Bundgaard 編、H. Bundgaard による第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)」(p. 113-191)(1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 及び
e)N. Kanaya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) を参照のこと。
【0040】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを生成する製剤的に許容されるエステルである。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、C1−6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【0041】
ヒドロキシ基を含有する式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、エステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じる、リン酸エステル(ホスホロアミド環式エステルを含む)のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルと関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイル、及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
【0042】
本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機若しくは有機酸、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との、例えば酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の好適な製剤的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【0043】
本発明の各特徴におけるXの意義の好ましい群は、−O−、−S−、−S(O2)−、又は−N(R4)−である。好ましくは、Xは、−O−、−S−、又は−N(R4)−である。最も好ましくは、Xは、−O−又は−S−である。本発明のもう1つの態様において、Xは、−O−、−S−、−N(R4)−、又は−N(R4)CH2C(O)−である。
【0044】
本発明の各特徴におけるR1の意義の好ましい群は、アミノ、ヒドロキシ、メチル、C1−4アルコキシ、又は−OPO3H2であり、ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される。好ましくは、R1は、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、α−グルタミルアミノ、セリルアミノ、アラニルアミノ、又は−OPO3H2であり、ここで該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される。より好ましくは、R1は、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、α−グルタミルアミノ、セリルアミノ、又は−OPO3H2である。本発明のもう1つの態様において、R1は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルアミノ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、α−グルタミルアミノ、又は−OPO3H2である。
【0045】
本発明の各特徴におけるR2の意義の好ましい群は、水素、メチル、又はエチルである。好ましくは、R2は水素である。
本発明の各特徴におけるR3の意義の好ましい群は、水素、メチル、又はエチルである。好ましくは、R2は水素である。
【0046】
本発明の各特徴におけるR4の意義の好ましい群は、水素、メチル、又はエチルである。好ましくは、R2は水素である。
本発明の各特徴の化合物の好ましい群は、
Xが−O−である;
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【0047】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
Xが−N(R4)−であり、好ましくは−NH−である;
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【0048】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
Xが、−S−、−S(O)−、又は−S(O2)−であり、好ましくは−S−である;
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【0049】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
Xが−N(R4)CH2C(O)−である;
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【0050】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
R1が、アミノ、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、又は−OPO3H2であり、ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される;
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【0051】
本発明の各特徴の特別の化合物には:
7−[(2−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
7−(3−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;及び
6−[2−(4−トルイジノ)アセチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が含まれる。
【0052】
本発明の各特徴のより特別の化合物には:
7−[(3−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;及び
7−[(4−ヒドロキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が含まれる。
【0053】
本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によっても製造してよい。そのような方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を製造するために使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される(ここで、R1、R2、R3、R4、X、n、及びpは、本明細書の上記に定義されるものと同じ意味を有する)。読者には、反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)第4版」、J.マーチ著(ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1992年出版)が参考になる。読者には、保護基に関する一般的なガイダンスについては、「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版」、グリーンら著(ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版)が参考になる。
【0054】
従って、本発明の第四の特徴によれば、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を製造する方法が提供され、該方法(ここで、n、p、X、R1、R2、R3、及びR4は、他に特定されなければ、式(I)、式(II)、又は式(IIa)においてそれぞれ定義される通りである)は:
a)Xが、−O−、−S−、又は−N(R4)−である式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物については、式(A)の化合物を式(B)の化合物と反応させること
【0055】
【化5】
【0056】
[式中、L1は脱離基である];
b)R2が水素である式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物については、式(C):
【0057】
【化6】
【0058】
[式中、R6は、水素又はアルキル鎖である]
の化合物の還元;
c)R2がC1−4アルキルである式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物については、R2が水素である式(I)の化合物を好適なハロゲン化アルキルと反応させること;
d)Xが、−S(O)−、−S(O2)−である式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物については、式(D):
【0059】
【化7】
【0060】
の化合物を酸化すること;
e)Xが−N(R4)CH2C(O)−である式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物については、式(E)の化合物を式(F)の化合物と反応させること
【0061】
【化8】
【0062】
[式中、L1は脱離基である];
そしてその後必要ならば、
i)式(I)、式(II)、又は式(IIa)のある化合物を、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の別の化合物へそれぞれ変換すること;
ii)保護基を除去すること;
iii)塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成すること
をそれぞれ含む。
【0063】
本発明の第四の特徴のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の製造について上記に記載した方法a)、b)、c)、d)、及びe)が提供される。
【0064】
上記の反応に特定の反応条件は以下の通りである:
方法a) 式(A)の化合物と式(B)の化合物は、随意に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、室温と約80℃の間の温度で、有機溶媒中で一緒に反応させることが可能である。
【0065】
反応b) 式(C)の化合物の還元についての条件は、当技術分野でよく知られている。還元剤の例には、水素及び水素化触媒(例えば、パラジウム担持カーボン)、酢酸若しくは塩酸中の亜鉛若しくは鉄が含まれる。この反応は、好ましくは、酢酸と一緒の亜鉛の存在下に、0〜80℃の範囲の温度、好ましくは室温又はその付近で行う。
【0066】
方法c) R2が水素である式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物と好適なハロゲン化アルキルは、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、ほぼ室温〜約80℃の間の温度で、DMF又はDMSOのような好適な有機溶媒中で一緒に反応させてよい。
【0067】
方法d) 式(D)の化合物の酸化は、当技術分野でよく知られていて、例えば、ジクロロメタンのような好適な溶媒の存在下、周囲温度でのメタクロロ過安息香酸(MCPBA)との反応である。過剰のMCPBAを使用すると、Xが−S(O2)−である式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物が得られる。
【0068】
方法e) 式(E)及び式(F)の化合物は、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、ほぼ室温と80℃の間の温度で、有機溶媒、好ましくはアセトンの存在下に一緒に反応させることが可能である。
【0069】
方法a)、b)、c)、及びd)の中間体は、以下の反応条件を使用して、スキーム1(ここで、Pは保護基である)に略述されるようにして製造することができる:
反応条件(i):水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、ほぼ室温と約80℃の間の温度、DMF又はアセトンのような有機溶媒中でのブロモ酢酸エチルとの反応。
【0070】
反応条件(ii):水素及び水素化触媒(例えば、パラジウム担持カーボン)、酢酸若しくは塩酸中の亜鉛若しくは鉄のような好適な還元剤を使用する還元。
反応条件(iii):保護基の除去についての反応条件は、当技術分野でよく知られている。
【0071】
上記の反応の出発点として使用する化合物は、市販されているか、又はそれらは既知の化合物であるか、又はそれらは当技術分野で知られた方法により製造される。
【0072】
【化9】
【0073】
本明細書において言及した反応のなかには、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望まれる場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望まれる事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実施に準拠して、慣用的な保護基を使用してよい(例示としては、T.W.グリーン「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1991年、を参照のこと)。従って、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のなかにはこの基を保護することが望ましい場合がある。
【0074】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はtert−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去可能である。他のやり方では、tert−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去可能であり、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化、又はルイス酸、例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理により除去可能である。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンでの処理により除去可能である。
【0075】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアロイル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去可能である。他のやり方では、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去可能である。
【0076】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基であり、例えば水酸化ナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により例えば除去可能であるメチル若しくはエチル基、又は、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により例えば除去可能であるtert−ブチル基、又は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により例えば除去可能であるベンジル基である。
【0077】
保護基は、化学技術の分野においてよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階で除去してもよい。
式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、ヒトを含む哺乳動物の(予防的処置を含む)治療的処置に使用するために、それは、標準的な製剤法に従って医薬組成物として通常製剤化される。
【0078】
本発明の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として)、局所使用(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として)、吸入による投与(例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして)、通気による投与(例えば、微細粉末として)、又は非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性若しくは油性溶液として、又は直腸投薬用の坐剤として)に適した形態であってよい。
【0079】
本発明の組成物は、当技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手可能である。従って、経口使用に意図される組成物は、例えば、1つ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び/又は保存剤を含有してよい。
【0080】
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤;デンプンのような結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような滑沢剤;p−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆されないか又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び/又は外観を改善することのために被覆される場合があり、いずれの場合でも当技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び方法を使用する。
【0081】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンとともに有効成分が混合している硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は水、又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油とともに有効成分が混合している軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【0082】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような1つ以上の懸濁剤;レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物(例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン)のような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、1つ以上の(p−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような)保存剤、(アスコルビン酸のような)抗酸化剤、着色剤、芳香剤、及び/又は(スクロース、サッカリン、又はアスパルテームのような)甘味剤を含有してよい。
【0083】
油性懸濁液剤は、(落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような)植物油又は(流動パラフィンのような)鉱油において有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と、芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【0084】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の粉末及び顆粒は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び1つ以上の保存剤とともに有効成分を含有する。好適な分散若しくは湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に示したものにより例示される。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【0085】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、エチレンオキシドと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【0086】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤、及び/又は着色剤も含有してよい。
【0087】
本医薬組成物はまた、無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁液剤の形態でもよく、これは上記に示した、1つ以上の適正な分散剤若しくは湿潤剤、及び懸濁剤を使用する既知の方法に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈液若しくは溶媒中の無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液、例えば1,3−ブタンジオールの溶液であってよい。
【0088】
坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とともに有効成分を混合することによって調製してよい。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【0089】
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、及び水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤のような局所製剤は、当技術分野でよく知られている慣用法を使用して、慣用的な、局所的に許容される担体又は希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手可能である。
【0090】
通気投与用の組成物は、平均径が例えば30μm又はそれよりずっと小さい粒子を含有する微細粉末の形態であってよく、この粉末そのものは、有効成分だけを含んでなるか、又は1つ以上の生理学的に許容される乳糖のような担体で希釈される。また、吸入用の粉末は、好便にも、例えば1〜50mgの有効成分を含有するカプセルに保持されて、既知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの吸入に使用されるようなターボ吸入装置とともに使用される。
【0091】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素若しくは炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾール装置は、好便にも、有効成分の目盛り量を調合するように配置される。
【0092】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集委員長)、ペルガモン・プレス、1990年、第5巻、25.2章を参照のこと。
【0093】
単一の剤形を製造するために1つ以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に意図された製剤は、例えば、0.5mg〜2gの有効成分と、それに複合した適正で好便な量(全組成物の約5〜約98重量%を変動する場合がある)の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約1mg〜約500mgの有効成分を含有する。投与の経路と投与量の方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集委員長)、ペルガモン・プレス、1990年、第5巻、25.3章を参照のこと。
【0094】
式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物の治療又は予防を目的とした用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理によれば、当然ながら、状態の本質及び重篤性、動物若しくは患者の年齢及び性別と投与経路に従って変化するものである。
【0095】
治療又は予防を目的に式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物を使用するときには、数回に分けて投与することが求められるならば、例えば、0.5mg〜75mg/kg体重の範囲の1日用量が受けられるようにして概して投与される。一般に、非経口投与が利用されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば0.5mg〜20mg/kg体重の範囲の用量が概して使用される。しかしながら、静脈内投与が好ましく、典型的には、患者あたり約10mg〜500mgの本発明の化合物の静脈内用量である。
【0096】
本発明の化合物は、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和するために使用される他の薬剤及び療法と組み合せて使用してよい。そのような病態の例には、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる。
【0097】
固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ製品は、本明細書に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物とその承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。組み合わせ製剤が不適切である場合は、連続使用が考慮される。
【0098】
医科腫瘍学の分野において、そのような組み合わせの例には、以下のカテゴリーの治療薬剤との組み合わせが含まれる:
i) 式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物とは異なる機序により作用する抗血管新生剤(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、及び、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)(例えば、国際特許出願、公開番号WO97/22596、WO97/30035、WO97/32865、及びWO98/13354に記載されるもの。これら文献の全開示内容は参照により本明細書に組込まれる);
ii) 抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRLアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)、及び増殖因子機能の阻害剤(そのような増殖因子には、例えば、上皮増殖因子(EGF)、血小板由来増殖因子、及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる)のような、細胞分裂抑制剤;
iii) 生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロン);
iv) 抗体(例えば、エドレコロマブ);及び
v) 代謝拮抗剤(例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシンの類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド);酵素(例えば、アスパラギナーゼ);チミジル酸シンターゼ阻害剤(例えば、ラルチトレキセド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖/抗新生物薬とその組み合わせ。
【0099】
本発明の化合物はまた、外科手術又は放射線療法と組み合わせて使用してよい。
本発明の第五の特徴によれば、好ましくは医薬組成物の形態において、分割用量(divided doses)(分離用量(split doses)としても知られる)で投薬される場合に、単回用量で与えられる場合より大きい抗腫瘍効果をもたらす、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【0100】
抗腫瘍効果には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時から腫瘍再増殖に至る時間の増加、疾患進行の遅延が含まれる。本発明の化合物が、固形腫瘍が関与する癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物へ投与される場合、前記治療法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答率、疾患進行への時間、及び生存率の1つ以上により測定されるような効果をもたらすことが期待される。
【0101】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において血管傷害効果をもたらす方法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態で、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【0102】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において固形腫瘍が関与する癌を治療する方法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態で、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【0103】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の2つ以上の分画を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなる医薬品が提供され、これは、ヒト若しくは動物の身体の治療による処置の方法における使用への分割用量で投与され、一緒に合計すると全1日用量になる。
【0104】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の2つ以上の分画を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなるキットが提供され、これは分割用量で投与され、一緒に合計すると全1日用量になる。
【0105】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、
a)分割用量での投与のための単位剤形において、一緒に合計すると全1日用量になる、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の2つ以上の分画;及び、
b)前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【0106】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、
a)単位剤形であり、一緒に合計すると全1日用量になり、賦形剤若しくは担体とともにある、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の2つ以上の分画;及び、
b)前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【0107】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、ヒトのような温血動物において血管傷害効果をもたらすための使用への分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【0108】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、ヒトのような温血動物において抗癌効果をもたらすための使用への分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【0109】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、ヒトのような温血動物において抗腫瘍効果をもたらすための使用への分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【0110】
分割用量は、分離用量(split doses)とも呼ばれ、任意の1日間(例えば、夜中から夜中への24時間)で、ヒトのような温血動物へ投与される全体用量がこの全体用量の2つ以上の分画へ分割され、これらの分画が、約0時間以上〜約10時間、好ましくは約1時間〜約6時間、より好ましくは約2時間〜約4時間の間の時間間隔で投与されることを意味する。全体用量の分画は、ほぼ等しくても、等しくなくてもよい。
【0111】
好ましくは、全体用量は、ほぼ等しいか、又は等しくない場合がある2つの分量へ分割される。
投薬間の時間間隔は、例えば、約1時間、約1.5時間、約2時間、約2.5時間、約3時間、約3.5時間、約4時間、約4.5時間、約5時間、約5.5時間、及び約6時間から選択してよい。
【0112】
投薬間の時間間隔は、0分以上〜600分、好ましくは45〜375分までのどんな数(非整数を含む)の分もよい。2つ以上の用量が投与される場合、それぞれの投薬間の時間間隔は、ほぼ等しくても、等しくなくてもよい。
【0113】
好ましくは、2つの用量は、1時間以上〜6時間未満のそれらの間の時間間隔で与えられる。
より好ましくは、2つの用量は、2時間以上〜5時間未満のそれらの間の時間間隔で与えられる。
【0114】
なおより好ましくは、2つの用量は、2時間以上〜4時間以下のそれらの間の時間間隔で与えられる。
特に、全体用量は、約2時間以上〜約4時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しくても、等しくなくてもよい2つの分量へ分割される。
【0115】
より特定すると、全体用量は、約2時間以上〜約4時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しくてよい2つの分量へ分割される。
疑念の回避のために言えば、時間間隔の記載における「約」という用語は、プラス又はマイナス15分の時間を意味し、従って、例えば約1時間は、45〜75分を意味し、約1.5時間は、75〜105分を意味する。他のところでは、「約」という用語は、その通常の辞書の意味を有する。
【0116】
式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物は、(ヒトを含む)温血動物における使用への治療薬剤として主に有用であるが、それはまた、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和することが求められるときはいつでも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理の薬剤の探索における使用のための薬理学的ツールとしても有用である。
【0117】
生物学的アッセイ
コルヒチン結合部位競合アッセイキット
血管傷害活性の指標である、チューブリン上のコルヒチン結合部位へ特異的に結合するリガンドの能力を、「サイトスケルトン(Cytoskeleton)」(1650 Filmore St. #240、デンバー、コロラド州80206、アメリカ)キットのカタログ番号:BK023からのサイズ排除クロマトグラフィーアッセイキットを使用して評価した。以下の試薬を使用した:
チューブリン緩衝液(最終反応混合物において、0.1mM GTP,0.5mM MgCl2,0.5mM EGTA,40mM PIPES緩衝液(pH6.9)となる);
ウシ脳由来の精製チューブリンタンパク質(チューブリン緩衝液中1mg/ml);
0.02mM 蛍光コルヒチン/チューブリン緩衝液[FITC(蛍光イソチオシアネート)標識化];
2mM コルヒチン/チューブリン緩衝液;
0.2mM ビンブラスチン/チューブリン緩衝液;及び
G−25 SephadexTMFine−粒子サイズ34〜138μm。
【0118】
この反応は、以下のように実施した:
8μlの(DMSOに溶かした)試験化合物を150μlのチューブリンと穏やかに混合した。次いで、これを37℃で30分インキュベートした。次いで、4μlの蛍光コルヒチンを加え、このインキュベーション混合液を5秒間激しく振り混ぜてから、37℃でさらに30分間インキュベートした。反応インキュベーションの最後にサイズ排除クロマトグラフィーを実施し、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを、フリーの未結合コルヒチンから分離した。試験化合物が蛍光コルヒチンの結合を阻害したならば、低下したシグナルが測定され、この化合物がコルヒチン部位結合部分として確かめられる。
【0119】
サイズ排除クロマトグラフィーは、3mlのG−25 SephadexTMFineスラリーで充填したクロマトグラフィーカラムを使用して、以下のように実施した。インキュベーション混合物をこのカラム上にピペットでのせ、160μlの溶出分を12本まで採取した。485nmで励起し、535nmで放射する分光光度計でチューブリン含有分画の蛍光を検出した。
【0120】
インキュベーション混合物中に、8μlの試験化合物の代わりに8μlのDMSO(陰性対照)と8μlのコルヒチンストック(陽性の競合対照)を含む対照のインキュベーションも実施した。
【0121】
非標識コルヒチンか試験化合物のいずれか一方によるコルヒチン結合の競合の程度を、DMSO陰性対照と比較して算出した。
式(I)、式(II)、又は式(IIa)の化合物には、血管傷害剤と血管傷害剤のプロドラッグが含まれる。血管傷害剤のプロドラッグは、in vivo で切り離されると考えられる。理論上の考察により束縛されるわけではないが、これらのプロドラッグは、この in vitro コルヒチン結合部位競合アッセイにおいては、これらの化合物の活性を細胞ベースのアッセイ又は in vivo で測定する場合に予期されるよりも低い活性を有するかもしれない。
【0122】
本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、他に断らなければ:
(i)蒸発操作は真空中のロータリーエバポレーションにより行ない、後処理法は、乾燥剤のような残存固形物を濾過により除去した後で行なった;
(ii)各種操作は、周囲温度、即ち18〜25℃の範囲で、アルゴン若しくは窒素のような不活性気体の雰囲気下で行なった;
(iii)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない;
(iv)式(I)、式(II)、又は式(IIa)の最終生成物の構造は、核(通常はプロトン)磁気共鳴(NMR)と質量スペクトル技術により確定した;プロトン磁気共鳴の化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す:s,一重項;d,二重項;t,三重項;m,多重項;br,ブロード;q,四重項;quin,五重項;
(v)中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)若しくはNMR分析により純度を評価した;
(vi)フラッシュクロマトグラフィーはシリカ(Merck Keiselgel:Art.9385)で実施した;
(vii)OASISTMは、均衡比率の親油性ジビニルベンゼンと親水性N−ビニルピロリドンから製造される、親水性化合物を精製するために使用する、多孔性の共重合体である。OASISTMは、以下の特許に記載されている:米国特許第58825121号、米国特許第5976376号、及び米国特許第6106721号。OASISTMサンプル抽出産物は、ウォーターズ・コーポレーション(ミルフォード、マサチューセッツ州、アメリカ)から入手した。
【0123】
略号
【0124】
実施例1
7−(4−メトキシフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0125】
【化10】
【0126】
1(1.2g;3.4ミリモル)のAcOH(22ml)及び水(3ml)中の溶液を亜鉛(2.3g;34ミリモル)で少しずつ処理した。この混合物を室温で1時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をEtOAcに取り、濾過し、固形物をEtOAcでよく洗浄した。濾液を水、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。極性が高まるEtOAc/ヘキサン(40〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、7−(4−メトキシフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(0.71g)をベージュ色の固形物として得た。
収率:76%.
融点:163〜164℃.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.74 (s, 3H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.54 (m, 2H) ; 6.85 (d, 1H) ; 6.95 (m, 4H) ; 10.65 (br s, 1H).
LCMS−ESI:272[MH]+.
元素分析:実測値 C66.66 H4.8 N5.24
C15H11N3OS:理論値 C66.41 H4.83 N5.16.
出発材料は以下のように製造した:
【0127】
【化11】
【0128】
2(31.4g;200ミリモル)のアセトン(300ml)溶液をK2CO3(33g;240ミリモル)で処理し、40℃まで温めた。ブロモ酢酸エチル(35g;210ミリモル)のアセトン(30ml)溶液を5分にわたり加え、この混合物を撹拌し、70℃で2時間30分加熱し、冷やした。この混合物を蒸発乾固させ、Et2Oに取り、有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発とヘキサンを用いた摩砕により、3(47.0g)を薄黄色の固形物として得た。
収率:97%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.30 (t, 3H) ; 4.29 (q, 2H) ; 4.77 (s, 2H) ; 6.69 (dd, 1H) ; 6.81 (ddd, 1H) ; 7.98 (dd, 1H).
LCMS−ESI:244[M]+.
【0129】
化合物4(1.24g;10ミリモル)をアルゴン下でN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)に溶かし、NaH(450mg;オイル中60%;11ミリモル)で処理した。この混合物を1時間撹拌し、化合物3(2.43g;10ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を60℃で加熱し、20時間撹拌してから冷やした。この混合物を水へ注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を水、飽和NaHCO3水溶液、さらに塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。
【0130】
極性が高まるEtOAc/ヘキサン(20〜30% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣(3g)を精製した。適正な分画を蒸発させ、1(2.9g)を黄色いオイルとして得た。
収率:84%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.24 (q, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.46 (d, 1H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.97 (m, 4H) ; 7.94 (d, 1H).
LCMS−ESI:348[MH]+.
【0131】
実施例2
7−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0132】
【化12】
【0133】
7−(4−メトキシフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(120mg;0.44ミリモル)のCH2Cl2(1ml)溶液をBBr3(332mg;1.33ミリモル)で処理した。この混合物を室温で3時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をEtOAc及び水に取った。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣(110mg)をEtOAcで摩砕し、濾過し、乾燥させて、7−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(85mg)をベージュ色の固形物として得た。融点:250〜251℃.
収率:75%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54(s, 2H) ; 6.51 (m, 2H) ; 6.75 (d, 2H) ; 6.84 (m, 3H) ; 9.31 (s, 1H) ; 10.62 (s, 1H).
LCMS−ESI:258[M]+.
元素分析:実測値 C64.74 H4.51 N5.29
C14H11NO4・0.1H2O:理論値 C64.91 H4.36 N5.41.
【0134】
実施例3
7−[(4−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0135】
【化13】
【0136】
実施例1に記載の一般法を使用して、5(2.0g;5.7ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(70〜100% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−[(4−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.41g)は、ベージュ色の固形物であった。融点:232〜234℃.
収率:90%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.51 (s, 2H) ; 5.48 (s, 2H) ; 6.58 (m, 3H) ; 6.70 (dd, 1H) ; 6.79 (d, 1H) ; 7.14 (m, 2H) ; 10.66 (s, 1H).
LCMS−ESI:271[M]−.
元素分析:実測値 C61.90 H4.44 N10.29 S11.29
C14H12N2O2S 理論値 C61.75 H4.44 N10.29 S11.77.
出発材料は以下のように製造した:
【0137】
【化14】
【0138】
化合物3(2.43g;10ミリモル)と化合物6(1.25g;10ミリモル)をアルゴン下でN−メチル−2−ピロリジノン(20ml)に溶かし、K2CO3(2.1g;15ミリモル)で処理した。この混合物を80℃で加熱し、2.5時間撹拌してから冷やした。この混合物を水へ注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。
【0139】
極性が高まるEtOAc/ヘキサン(40〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣(3.6g)を精製した。適正な分画を蒸発させ、5(2.1g)を薄ベージュ色の固形物として得た。融点:110〜111℃.
収率:60%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.97 (s, 2H) ; 4.22 (q, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 6.53 (d, 1H) ; 6.67 (dd, 1H) ; 6.72 (m, 2H) ; 7.30 (m, 2H) ; 7.78 (d, 1H).
LCMS−ESI:349[M]+.
元素分析:実測値 C55.5 H4.67 N8.16 S8.4
C16H16N2O5S 理論値 C55.16 H4.63 N8.04 S9.2.
【0140】
実施例4
7−[(2−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0141】
【化15】
【0142】
実施例1に記載の一般法を使用して、7(3.5g;10ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(40〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−[(2−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.05g)は、白い固形物であった。融点:204〜205℃.
収率:39%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54 (s, 2H) ; 5.38 (s, 2H) ; 6.59 (t, 1H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.8 (m, 3H) ; 7.17 (t, 1H) ; 7.3 (dd, 1H) ; 10.7 (s, 1H).
LCMS−ESI:271[M−H]−.
元素分析:実測値 C62.20 H4.51 N10.32 S11.35
C14H12N2O2S:理論値 C61.75 H4.44 N10.29 S11.77.
出発材料は以下のように製造した:
【0143】
【化16】
【0144】
混合物を3時間加熱すること以外は、実施例3の出発材料について記載される一般法を使用して、3(2.43g;10ミリモル)及び8(1.25g;10ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(20〜25% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7を得た。適正な分画を蒸発させ、7(3.7g)を薄黄色の固形物として得た。融点:70〜71℃.
収率:100%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 4.20 (q, 2H) ; 4.28 (s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.51 (d, 1H) ; 6.71 (dd, 1H) ; 6.79 (dt, 1H) ; 6.83 (dd, 1H) ; 7.31 (dt, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.81 (d, 1H).
LCMS−ESI:349[MH]+.
元素分析:実測値 C55.42 H4.76 N8.15 S8.3
C16H16N2O5S:理論値 C55.16 H4.63 N8.04 S9.2.
【0145】
実施例5
7−[(3−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0146】
【化17】
【0147】
実施例1に記載の一般法を使用して、9(8.65g;25ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(50〜70% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−[(3−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(3.05g)は、ベージュ色の固形物であった。融点:181〜182℃.
収率:45%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.59 (s, 2H) ; 5.22 (s, 2H) ; 6.41 (m, 1H) ; 6.5 (m, 2H) ; 6.9 (m, 2H) ; 7.0 (m, 2H) ; 10.82 (s, 1H).
LCMS−ESI:271[M−H]−.
元素分析:実測値 C61.87 H4.51 N10.13 S11.52
C14H12N2O2S:理論値 C61.75 H4.44 N10.29 S11.77.
出発材料は以下のように製造した:
【0148】
【化18】
【0149】
混合物を3時間加熱すること以外は、実施例3の出発材料について記載される一般法を使用して、3(9.72g;40ミリモル)及び10(5.0g;40ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、9を得た。適正な分画を蒸発させ、9(13.78g)を黄色いオイルとして得た。
収率:99%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 3.81 (s, 2H) ; 4.22 (q, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.72 (m, 1H) ; 6.79 (m, 2H) ; 6.86 (m, 1H) ; 7.20 (t, 1H) ; 7.8 (d, 1H).
LCMS−ESI:349[MH]+.
元素分析:実測値 C55.36 H4.78 N7.83 S8.76
C16H16N2O5S 理論値 C55.16 H4.63 N8.04 S9.2.
【0150】
実施例6
7−[(4−ヒドロキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0151】
【化19】
【0152】
実施例1に記載の一般法を使用して、11(1.9g;5.4ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(50〜70% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−[(4−ヒドロキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.32g)は、ベージュ色の固形物であった。融点:224〜225℃.
収率:89%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54 (s, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.8 (m, 4H) ; 7.27 (d, 2H) ; 9.82 (br s, 1H) ; 10.71 (s, 1H).
LCMS−ESI:272[M−H]−.
元素分析:実測値 C61.53 H4.17 N5.18 S11.03
C14H11NO3S:理論値 C61.53 H4.06 N5.12 S11.73.
出発材料は以下のように製造した:
【0153】
【化20】
【0154】
実施例3の出発材料について記載される一般法を使用して、3(2.43g;10ミリモル)及び12(1.26g;10ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、11を得た。適正な分画を蒸発させ、11(2.48g)を薄黄色の固形物として得た。融点:156〜157℃.
収率:71%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 4.21 (q, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.68 (dd, 1H) ; 6.94 (d, 2H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.78 (d, 1H) ; 9.28 (s, 1H).
LCMS−ESI:348[M−H]−.
元素分析:実測値 C55.12 H4.45 N4.07 S8.8
C16H15NO6S:理論値 C55.01 H4.33 N4.01 S9.18.
【0155】
実施例7
7−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0156】
【化21】
【0157】
実施例1に記載の一般法を使用して、13(3.34g;8.5ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(50〜70% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.95g)は、ピンク色の固形物であった。少量をEtOAcから再結晶させた。融点:170−171℃.
収率:73%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.75 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 4.57 (s, 2H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.87 (m, 2H) ; 7.0 (m, 3H) ; 10.76 (s, 1H).
LCMS−ESI:316[M−H]−.
元素分析:実測値 C60.18 H4.94 N4.34 S9.23
C16H15NO4S:理論値 C60.55 H4.76 N4.41 S10.10.
出発材料は以下のように製造した。
【0158】
【化22】
【0159】
実施例3の出発材料について記載される一般法を使用して、3(2.43g;10ミリモル)及び14(1.7g;10ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、13を得た。適正な分画を蒸発させ、13(3.34g)を黄色い固形物として得た。融点:97〜98℃.
収率:85%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.94 (s, 3H) ; 4.20 (q, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 6.55 (d, 1H) ; 6.70 (dd, 1H) ; 6.94 (d, 1H) ; 7.0 (d, 1H) ; 7.15 (dd, 1H) ; 7.80 (d, 1H).
LCMS−ESI:394[MH]+.
元素分析:実測値 C55.17 H4.92 N3.58 S7.0
C18H19NO7S 理論値 C54.95 H4.87 N3.56 S8.15
【0160】
実施例8
7−[(3,4−ジヒドロキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0161】
【化23】
【0162】
実施例7の(7−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン)(320mg;1.0ミリモル)のCH2Cl2(2ml)溶液をBBr3(750mg;3.0ミリモル)で処理した。この混合物を室温で3時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をEtOAc及び水に取った。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣(110mg)をEtOAc/CH2Cl2で摩砕し、濾過し、乾燥させて、7−[(3,4−ジヒドロキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(280mg)をベージュ色の固形物として得た。融点:236〜238℃.
収率:96%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54(s, 2H) ; 6.69 (d, 1H) ; 6.74 - 6.84 (m, 5H) ; 9.22 (s, 1H) ; 9.27 (s, 1H) ; 10.72 (s, 1H).
LCMS−ESI:288[M−H]−.
元素分析:実測値 C57.98 H4.10 N4.63 S10.77
C14H11NO4S:理論値 C58.12 H3.83 N4.84 S11.08
【0163】
実施例9
7−ベンジルスルファニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0164】
【化24】
【0165】
実施例1に記載の一般法を使用して、15(1.5g;4.3ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−ベンジルスルファニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.11g)は、ベージュ色の固形物であった。融点:154〜155℃.
収率:95%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.15 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.21 - 7.32 (m, 5H) ; 10.71 (s, 1H).
LCMS−ESI:270[M−H]−.
元素分析:実測値 C66.15 H4.86 N5.27 S10.34
C15H13NO2S:理論値 C66.40 H4.83 N5.16 S11.82.
出発材料は以下のように製造した:
【0166】
【化25】
【0167】
化合物3(1.215g;5ミリモル)及び16(0.62g;5ミリモル)をDMF(5ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.85ml;6ミリモル)で処理した。この混合物を撹拌し、70℃で3日間加熱してから冷やした。この混合物をEtOAcへ注ぎ、有機相を、NaOH(1N)水溶液、水、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発により、本質的に純粋な15(1.69g)を得た。極性が高まるEtOAc/ヘキサン(20〜40% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより少量を精製した。適正な分画を蒸発させ、黄色い固形物を得た。融点:76〜77℃.
収率:99%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.29 (t, 3H) ; 4.20 (s, 2H) ; 4.26 (q, 2H) ; 4.65 (s, 2H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.93 (dd, 1H) ; 7.35 (m, 5H) ; 7.83 (d, 1H).
LCMS−ESI:348[MH]+.
元素分析:実測値 C58.06 H4.89 N4.15 S7.2
C17H17NO5S・0.2H2O:理論値 C58.17 H5.00 N3.99 S9.14.
【0168】
実施例10
7−(4−クロロベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0169】
【化26】
【0170】
実施例1に記載の一般法を使用して、17(1.7g;4.4ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.04g)は、クリーム色の固形物であった。融点:174〜175℃.
収率:76%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.15 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.79 (d, 1H) ; 6.90 (dd, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.32 (m, 4H) ; 10.72 (s, 1H).
LCMS−ESI:304.5[M−H]−.
元素分析:実測値 C58.93 H4.05 N4.67 S9.90
C15H12ClNO2S:理論値 C58.92 H3.96 N4.58 S10.49.
出発材料は以下のように製造した:
【0171】
【化27】
【0172】
実施例9の出発材料について記載される一般法を使用して、3(1.215g;5ミリモル)及び18(0.79g;5ミリモル)から17(1.89g)を得た。極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより少量を精製した。適正な分画を蒸発させ、17を黄色い固形物として得た。融点:97〜98℃.
収率:99%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.30 (t, 3H) ; 4.16 (s, 2H) ; 4.27 (q, 2H) ; 4.68 (s, 2H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.93 (dd, 1H) ; 7.31 (m, 4H) ; 7.85 (d, 1H).
LCMS−ESI:382.5[MH]+.
元素分析:実測値 C53.25 H4.29 N3.77 S7.2
C17H16ClNO5S:理論値 C53.48 H4.22 N3.67 S8.40.
【0173】
実施例11
7−(4−tert−ブチルベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0174】
【化28】
【0175】
実施例1に記載の一般法を使用して、19(1.8g;4.4ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−(4−tert−ブチル−ベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.23g)は、ベージュ色の固形物であった。融点:134〜136℃.
収率:84%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.25 (s, 9H) ; 4.13 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.93 (m, 2H) ; 7.29 (m, 4H) ; 10.71 (s, 1H).
LCMS−ESI:326[M−H]−.
元素分析:実測値 C69.55 H6.57 N4.31 S8.79
C19H21NO2S:理論値 C69.69 H6.46 N4.28 S9.79.
出発材料は以下のように製造した:
【0176】
【化29】
【0177】
実施例9の出発材料について記載される一般法を使用して、3(1.215g;5ミリモル)及び18(0.9g;5ミリモル)から19(2.0g)を得た。極性が高まるEtOAc/ヘキサン(30〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより少量を精製した。適正な分画を蒸発させ、19を黄色い固形物として得た。融点:98〜99℃.
収率:99%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 1.31 (s, 9H) ; 4.17 (s, 2H) ; 4.26 (q, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.94 (dd, 1H) ; 7.33 (m, 4H) ; 7.84 (d, 1H).
LCMS−ESI:404[MH]+.
元素分析:実測値 C62.65 H6.36 N3.75 S6.7
C21H25NO5S:理論値 C62.51 H6.25 N3.47 S7.95.
【0178】
実施例12
7−(4−メトキシベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0179】
【化30】
【0180】
実施例1に記載の一般法を使用して、21(1.89g;5.0ミリモル)から、EtOAcでの摩砕の後で、7−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(1.32g)は、ベージュ色の固形物であった。
収率:87%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.71 (s, 3H) ; 4.10 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.84 (m, 2H) ; 6.91 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.22 (m, 2H) ; 10.70 (s, 1H).
LCMS−ESI:300[M−H]−.
元素分析:実測値 C63.58 H5.03 N4.72 S10.27
C16H15NO3S:理論値 C63.77 H5.02 N4.65 S10.64.
出発材料は以下のように製造した:
【0181】
【化31】
【0182】
実施例9の出発材料について記載される一般法を使用して、3(1.215g;5ミリモル)及び22(0.77g;5ミリモル)から21(1.89g)を得た。
収率:99%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.29 (t, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.15 (s, 2H) ; 4.26 (q, 2H) ; 4.67 (s, 2H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.86 (m, 2H) ; 6.93 (dd, 1H) ; 7.27 (m, 2H) ; 7.83 (d, 1H).
LCMS−ESI:378[MH]+.
【0183】
実施例13
7−(4−ヒドロキシベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0184】
【化32】
【0185】
7−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(150mg;0.5ミリモル)のCH2Cl2(2ml)溶液をBBr3(350mg;1.5ミリモル)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をEtOAc及び水に取った。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣をEtOAcで摩砕し、濾過し、乾燥させて、7−(4−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(149mg)をベージュ色の固形物として得た。融点:207〜209℃.
収率:100%
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.07(s, 2H) ; 4.56(s, 2H) ; 6.68 (m, 2H) ; 6.81 (d, 1H) ; 6.91 (m, 2H) ; 7.11 (d, 2H) ; 9.35 (s, 1H) ; 10.72 (s, 1H).
LCMS−ESI:288[MH]+.
元素分析:実測値 C62.24 H4.77 N4.81 S10.01
C15H13NO3S・0.2EtOAc:理論値 C62.23 H4.83 N4.59 S10.51.
【0186】
実施例14
7−(4−メトキシアニリノ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0187】
【化33】
【0188】
実施例1に記載の一般法を使用して、23(500mg;1.4ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(50〜60% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−(4−メトキシアニリノ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(363mg)は、ベージュ色の固形物であった。融点:174〜175℃.
収率:93%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.72 (s, 3H) ; 4.50 (s, 2H) ; 6.52 (d, 1H) ; 6.55 (dd, 1H) ; 6.74 (d, 1H) ; 6.86 (m, 2H) ; 6.99 (m, 2H) ; 7.73 (s, 1H) ; 10.46 (s, 1H).
LCMS−ESI:271[MH]+.
元素分析:実測値 C66.50 H5.14 N10.31
C15H14N2O3:理論値 C66.66 H5.22 N10.36.
出発材料は以下のように製造した:
【0189】
【化34】
【0190】
化合物3(1.21g;5ミリモル)及び化合物24(0.61g;5ミリモル)をアルゴン下でN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)に溶かし、この混合物を90℃で加熱し、14時間撹拌した。この混合物を100℃で3日間さらに加熱してから、冷やした。この混合物を水へ注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。
【0191】
極性が高まるEtOAc/ヘキサン(20〜40% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣(1.75g)を精製した。適正な分画を蒸発させ、23(500mg)をゴムとして得た。
収率:30%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.26 (t, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.65 (s, 2H) ; 6.15 (s, 1H) ; 6.24 (d, 1H) ; 6.39 (dd, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.12 (m, 2H) ; 7.96 (d, 1H).
LCMS−ESI:347[MH]+.
【0192】
実施例15
7−(4−ヒドロキシアニリノ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0193】
【化35】
【0194】
7−(4−メトキシアニリノ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(135mg;0.5ミリモル)のCH2Cl2(2ml)溶液をBBr3(350mg;1.5ミリモル)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液に取った。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた.残渣(147mg)をEtOAcで摩砕し、濾過し、乾燥させて、7−(4−ヒドロキシアニリノ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(120mg)を紫赤(マゼンタ)色の固形物として得た。融点:270〜275℃.
収率:94%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.48(s, 2H) ; 6.46 (d, 1H) ; 6.48 (dd, 1H) ; 6.68 - 6.72 (m, 3H) ; 6.89 (m, 2H) ; 7.56 (s, 1H) ; 8.98 (s, 1H) ; 10.42 (s, 1H). LCMS−ESI:256[MH]+.
元素分析:実測値 C65.07 H4.83 N10.55
C14H12N2O3・0.1EtOAc:理論値 C65.25 H4.78 N10.57.
【0195】
実施例16
7−(4−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0196】
【化36】
【0197】
実施例1に記載の一般法を使用して、25(690mg;2.0ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(70〜100% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−(4−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(243mg)は、白い固形物であった。融点:201〜202℃.
収率:46%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.52 (s, 2H) ; 4.95 (s, 2H) ; 6.44 (d, 1H) ; 6.45 (dd, 1H) ; 6.56 (m, 2H) ; 6.73 (m, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 10.58 (s, 1H).
LCMS−ESI:255[M−H]−.
元素分析:実測値 C65.06 H4.58 N10.85
C14H12N2O3・0.1H2O:理論値 C65.16 H4.77 N10.86.
出発材料は以下のように製造した:
【0198】
【化37】
【0199】
化合物26(1.09g;10ミリモル)をアルゴン下でN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)に溶かし、NaH(450mg;オイル中60%;11ミリモル)で処理した。この混合物を1時間撹拌し、化合物3(2.43g;10ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を60℃で加熱し、2時間撹拌してから、85℃で3.5時間さらに加熱してから冷やした。この混合物を水へ注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を、水、飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。極性が高まるEtOAc/ヘキサン(50〜60% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣(3g)を精製した。適正な分画を蒸発させ、25(690mg)を黄色いオイルとして得た。
収率:20%
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.70 (s, 2H) ; 4.25 (q, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.46 (d, 1H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.71 (m, 2H) ; 6.87 (m, 2H) ; 7.94 (d, 1H).
LCMS−ESI:333[MH]+.
【0200】
実施例17
7−(3−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0201】
【化38】
【0202】
実施例1に記載の一般法を使用して、27(800mg;2.4ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(50〜70% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−(3−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(239mg)は、白い固形物であった。融点:209〜210℃.
収率:39%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.56 (s, 2H) ; 5.19 (s, 2H) ; 6.09 (m, 2H) ; 6.14 (t, 1H) ; 6.29 (m, 1H) ; 6.59 (m, 2H) ; 6.86 (m, 1H) ; 6.96 (t, 1H) ; 10.66 (s, 1H).
LCMS−ESI:255[M−H]−.
元素分析:実測値 C65.99 H4.72 N11.02
C14H12N2O3:理論値 C65.62 H4.72 N10.93.
出発材料は以下のように製造した:
【0203】
【化39】
【0204】
実施例9の出発材料について記載される一般法を使用して、3(2.43g;10ミリモル)及び28(1.09g;10ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(40〜50% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、27(1.0g)を黄色いオイルとして得た。
収率:30%
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.82 (s, 2H) ; 4.25 (q, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.36 (t, 1H) ; 6.41 (dd, 1H) ; 6.5 - 6.6 (m, 3H) ; 7.16 (t, 1H) ; 7.94 (d, 1H).
LCMS−ESI:333[MH]+.
【0205】
実施例18
7−(2−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0206】
【化40】
【0207】
実施例1に記載の一般法を使用して、29(400mg;1.2ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(50〜70% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−(2−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(201mg)は、明るいベージュ色の固形物であった。融点:149〜150℃.
収率:60%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.53 (s, 2H) ; 4.87 (s, 2H) ; 6.49 - 6.55 (m, 3H) ; 6.75 - 6.85 (m, 3H) ; 6.90 (t, 1H) ; 10.61 (s, 1H).
LCMS−ESI:255[M−H]−.
元素分析:実測値 C64.93 H4.86 N10.78
C14H12N2O3・0.2H2O:理論値 C64.71 H4.81 N10.78.
出発材料は以下のように製造した:
【0208】
【化41】
【0209】
実施例16の出発材料について記載される一般法を使用して、3(2.43g;10ミリモル)及び30(1.09g;10ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(20〜40% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、29(1.93g)を黄色いオイルとして得た。
収率:60%
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 3.74 (s, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.57 (dd, 1H) ; 6.77 (dt, 1H) ; 6.85 (dd, 1H) ; 6.92 (dd, 1H) ; 7.08 (dt, 1H) ; 7.95 (d, 1H).
LCMS−ESI:333[MH]+.
【0210】
実施例19
7−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0211】
【化42】
【0212】
実施例1に記載の一般法を使用して、31(980mg;2.6ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(80〜100% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、7−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。生成物(770mg)は、薄クリーム色の固形物であった。融点:230〜232℃.
収率:99%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.02 ; (s, 3H) ; 4.56 (s, 2H) ; 6.57 (m, 2H) ; 6.86 (dd, 1H) ; 6.93 (m, 2H) ; 7.56 (m, 2H) ; 9.92 (s, 1H) ; 10.66 (s, 1H).
LCMS−ESI:297[M−H]−.
元素分析:実測値 C63.46 H5.01 N9.16
C16H14N2O4・0.2MeOH:理論値 C63.86 H4.90 N9.19.
出発材料は以下のように製造した:
【0213】
【化43】
【0214】
N,N−ジメチルアセトアミドを溶媒として使用し、混合物を110℃で18時間加熱すること以外は、実施例3の出発材料について記載される一般法を使用して、3(7.29g;30ミリモル)及び32(4.5g;30ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(60〜80% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、31(1.85g)を薄黄色のオイルとして得た。
収率:16%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 4.25 (q, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.53 (m, 2H) ; 7.03 (d, 2H) ; 7.31 (s, 1H) ; 7.56 (d, 2H) ; 7.95 (d, 1H).
LCMS−ESI:375[MH]+.
元素分析:実測値 C56.92 H4.82 N7.37
C18H18N2O7・0.3H2O:理論値 C56.93 H4.94 N7.38.
【0215】
実施例20
6−[2−(4−トルイジノ)アセチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0216】
【化44】
【0217】
33(226mg;1.0ミリモル)及び34(118mg;1.1ミリモル)のアセトン(10ml)溶液をK2CO3(276mg;2.0ミリモル)と、次いでKI(166mg;1.0ミリモル)で処理した。この混合物を室温で2日間撹拌した。水を加え、沈殿を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc/MeOH(70/30/5)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画を蒸発させ、6−[2−(4−トルイジノ)アセチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(60mg)をベージュ色の固形物として得た。
収率:20%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.16(s, 3H) ; 4.56(d, 2H) ; 4.71(s, 2H) ; 5.60 (t, 1H) ; 6.58 (d, 2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.54 (d, 1H) ; 7.78 (dd, 1H) ; 10.88 (s, 1H).
LCMS−ESI:297[MH]+.
【0218】
実施例21
6−[2−(4−アミノアニリノ)アセチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0219】
【化45】
【0220】
化合物35(200mg;0.5ミリモル)をガス状HClの飽和EtOAc(10ml)溶液に取り、この混合物を3日間撹拌した。残存する沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、6−[2−(4−アミノアニリノ)アセチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(180mg)をベージュ色の固形物として得た。
収率:100%
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.62 (s, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.72 (d, 2H) ; 7.09 (m, 3H) ; 7.53 (d, 1H) ; 7.76 (dd, 1H) ; 9.75 (br s, 3H) ; 10.90 (s, 1H).
LCMS−ESI:296[M−H]−.
元素分析:実測値 C51.25 H4.75 N11.05 Cl16.5
C16H15N3O3・1.75HCl・0.7H2O:理論値 C51.42 H4.90 N11.24 Cl16.60.
出発材料は以下のように製造した:
【0221】
【化46】
【0222】
化合物36(1.04g;5ミリモル)をアセトン(40ml)に溶かし、K2CO3(1.38g;10ミリモル)及びKI(830mg;5ミリモル)で処理した。この混合物を1時間撹拌した。33(1.41g;5.25ミリモル)のアセトン(20ml)懸濁液を加え、この混合物を還流下で1時間加熱した。冷やした混合物を水へ注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。温MeOH中での摩砕により残渣を精製し、35(1.16g)を黄色い固形物として得た。
収率:58%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.44 (s, 9H) ; 4.54 (d, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 5.53 (t, 1H) ; 6.58 (m, 2H) ; 7.08 (d, 1H) ; 7.14 (m, 2H) ; 7.53 (d, 1H) ; 7.75 (dd, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 10.87 (s, 1H).
LCMS−ESI:398[MH]+.
【0223】
実施例22
7−(4−L−α−グルタミル−フェニルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0224】
【化47】
【0225】
37(160mg;0.35ミリモル)のEtOAc(3ml)溶液を、ガス状HClの飽和EtOAc(10ml)溶液で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣を水に取り、1% HCl水溶液で緩衝化した、親油性が高まるMeCN/水(0〜100% MeCN)の混合物で溶出させるOASIS樹脂の逆相クロマトグラフィーにより精製した。適正な分画を蒸発させ、乾燥させて、7−(4−L−α−グルタミル−ベンジルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの塩酸塩(113mg)を白い固形物として得た。
収率:72%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6,CD3OD) : 2.09 (m, 2H) ; 2.42 (m, 2H) ; 4.04 (m, 1H) ; 4.56 (s, 2H) ; 6.86 (d, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.63 (d, 2H) ; 10.78 (s, 1H).
LCMS−ESI:400[M−H]−.
出発材料は以下のように製造した:
【0226】
【化48】
【0227】
実施例3、(7−[(4−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン)(275mg;1.0ミリモル)及び38(850mg;2.0ミリモル)のCH2Cl2(10ml)溶液をEDCI(480mg;2.5ミリモル)と触媒量のDMAP(10mg)で処理した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を、CH2Cl2/EtOAc(50/50)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりそのまま精製した。適正な分画を蒸発させ、39(648mg)を白い固形物として得た。
収率:95%.
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.46 (s, 9H) ; 2.03 (m, 1H) ; 2.17 (m, 1H) ; 2.41 (m, 1H) ; 2.57 (m, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.40 (m, 3H) ; 4.58 (s, 2H) ; 6.08 (m, 1H) ; 6.72 (d, 1H) ; 6.90 (m, 2H) ; 7.26 (m, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.38 (t, 2H) ; 7.51 (d, 2H) ; 7.57 (t, 2H) ; 7.74 (d, 2H) ; 8.67 (s, 1H) ; 8.84 (s, 1H).
【0228】
39(1.08g;1.4ミリモル)のCH2Cl2(40ml)及びDMF(5ml)溶液をピペリジン(20ml)で処理した。この混合物を室温で1時間撹拌した。蒸発乾固の後で、極性が高まるMeOH/CH2Cl2(0〜10% MeOH)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画を蒸発させ、37(389mg)を白い固形物として得た。
収率:53%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.40 (s, 9H) ; 1.67 (m, 1H) ; 1.86 (m, 1H) ; 2.32 (m, 2H) ; 3.32 (m, 1H) ; 4.57 (s, 2H) ; 6.82 (d, 1H) ; 6.90 (m, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.68 (d, 2H) ; 10.78 (s, 1H).
LCMS−ESI:456[M−H]−.
【0229】
実施例23
7−(3−L−α−グルタミル−フェニルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0230】
【化49】
【0231】
実施例22に記載の一般法を使用して、40(640mg;1.4ミリモル)から、1% HCl水溶液で緩衝化した、親油性が高まるMeCN/水(0〜100% MeCN)の混合物で溶出させる逆相クロマトグラフィーによる精製の後で、7−(3−L−α−グルタミル−フェニルスルファニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(563mg)を白い固形物として得た。
収率:99%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.07 (m, 2H) ; 2.39 (m, 2H) ; 4.01 (m, 1H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.97 (m, 3H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 8.37 (m, 2H) ; 10.81 (s, 1H) ; 10.91 (s, 1H).
LCMS−ESI:400[M−H]−.
元素分析:実測値 C49.99 H4.79 N9.29 S6.66
C19H19N3O5S・1.2HCl・0.5H2O:理論値 C50.24 H4.70 N9.25 S7.06.
出発材料は以下のように製造した:
【0232】
【化50】
【0233】
実施例22の出発材料について記載される一般法を使用して、実施例5、(7−[(3−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン)(820mg;3.0ミリモル)と41(2.3g;5.4ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン(40〜70% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、42(2.43g)を白い固形物として得た。
収率:100%
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.45 (s, 9H) ; 2.01 (m, 1H) ; 2.13 (m, 1H) ; 2.38 (m, 1H) ; 2.51 (m, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.38 (m, 3H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.00 (m, 1H) ; 6.71 (d, 1H) ; 6.97 (dd, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.05 (d, 1H) ; 7.24 (m, 3H) ; 7.37 (t, 2H) ; 7.48 (d, 2H) ; 7.55 (t, 2H) ; 7.73 (d, 2H) ; 8.60 (s, 1H) ; 8.76 (s, 1H).
LCMS−ESI:680[MH]+.
【0234】
そして同様に、42(2.4g;3.5ミリモル)から、極性が高まるMeOH/CH2Cl2(0〜10% MeOH)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、40(1.17g)を白い固形物として得た。
収率:73%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.40 (s, 9H) ; 1.65 (m, 1H) ; 1.85 (m, 1H) ; 2.29 (m, 2H) ; 3.30 (m, 1H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.96 (m, 3H) ; 7.03 (dd, 1H) ; 7.29 (t, 1H) ; 7.53 (d, 2H) 7.65 (s, 1H) ; 10.85 (s, 1H).
LCMS−ESI:456[M−H]−.
【0235】
実施例24
7−(4−ホスホノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
【0236】
【化51】
【0237】
43(310mg;0.6ミリモル)のEtOAc(5ml)及びMeOH(5ml)溶液を、室温で30分間、30psiで水素化した。濾過と蒸発乾固の後で、残渣を水に取り、1% HCl水溶液で緩衝化した、親油性が高まるMeCN/水(0〜50% MeCN)の混合物で溶出させるOASIS樹脂の逆相クロマトグラフィーにより精製した。適正な分画をNaOH(0.1N)水溶液でpH7.0へ調整し、凍結乾燥させて、7−(4−ホスホノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの二ナトリウム塩(200mg)を白い固形物として得た。
収率:87%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6,CD3OD) : 4.52 (s, 2H) ; 6.56 (m, 2H) ; 6.88 (m, 3H) ; 7.14 (d, 2H) ; 10.54 (s, 1H).
LCMS−ESI:336[M−H]−.
元素分析:実測値 C42.30 H3.11 N3.63
C14H10NO7P・1.8Na・1.2H2O:理論値 C42.19 H3.15 N3.51.
出発材料は以下のように製造した:
【0238】
【化52】
【0239】
実施例2、(7−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン)(514mg;2ミリモル)をアルゴン下でCH3CN(20ml)に溶かし、CCl4(1ml)、ジイソプロピルエチルアミン(730μl;4.2ミリモル)、DMAP(10mg)、及び亜リン酸ジベンジル(1.320ml;6ミリモル)で連続的に処理した。この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、KH2PO4水溶液へ注ぎ、CH2Cl2で抽出した。
【0240】
極性が高まるEtOAc/CH2Cl2(20〜30% EtOAc)の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画を蒸発させ、4 3(570mg)を白い固形物として得た。
収率:55%.
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.60 (s, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 5.18 (s, 2H) ; 6.64 (m, 2H) ; 6.91 (d, 1H) ; 7.00 (m, 2H) ; 7.20 (m, 2H) ; 7.39 (m, 10H) ; 10.72 (s, 1H).
LCMS−ESI:516[M−H]−.
Claims (11)
- 式(II):
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R4)−又は−N(R4)CH2C(O)−から選択され;
R1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−OPO3H2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルカノイルアミノ、又はC1−4アルキルチオから選択され(ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される);
R2は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R3は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R4は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
nは、0、1、又は2であり;そして
pは、0、1、2、又は3である;
但し、以下の化合物は除外される:
6−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
7−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−7−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2,4−ジメチル−7−ベンジルオキシ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−7−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
2,4−ジメチル−7−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
7−フェニルチオ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
4−メチル−7−フェニルチオ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
4−メチル−7−フェニルスルフィニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;及び
6−フェニルスルホニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン]
の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。 - R1が、アミノ、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、又は−OPO3H2であり、該アミノ基はアミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は随意にエステル化される、請求項1に記載の化合物。
- アミノ酸残基が、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、又はリジンから独立して誘導される、請求項2に記載の化合物。
- Xが、−O−、−S−、又は−N(R4)−から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 7−[(2−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
7−(3−アミノフェノキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
6−[2−(4−トルイジノ)アセチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;
7−[(3−アミノフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;及び
7−[(4−ヒドロキシフェニル)スルファニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンから選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。 - 式(I):
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R4)−、又は−N(R4)CH2C(O)−から選択され;
R1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−OPO3H2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルカノイルアミノ、又はC1−4アルキルチオから独立して選択され(ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される);
R2は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R3は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R4は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
nは、0、1、又は2であり;そして
pは、0、1、2、又は3である]
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、医薬品としての使用。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 式(I)又は式(II)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する医薬品の製造への使用。
- 式(I)又は式(II)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、温血動物において血管傷害効果をもたらす使用のために分割用量で投与する医薬品の製造における使用。
- 式(I)又は式(II)の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を製造する方法であって(ここで、n、p、X、R1、R2、R3、及びR4は、他に特定されなければ、請求項1に定義される通りである):
a)Xが、−O−、−S−、又は−N(R4)−である式(I)又は式(II)の化合物については、式(A)の化合物を式(B)の化合物と反応させること
b)R2が水素である式(I)又は式(II)の化合物については、式(C):
c)R2がC1−4アルキルである式(I)又は式(II)の化合物については、R2が水素である式(I)の化合物を好適なハロゲン化アルキルと反応させること;
d)Xが、−S(O)−、−S(O2)−である式(I)又は式(II)の化合物については、式(D):
e)Xが−N(R4)CH2C(O)−である式(I)又は式(II)の化合物については、式(E)の化合物を式(F)の化合物と反応させること
を含み、
そしてその後必要ならば、
i)式(I)又は式(II)のある化合物を、式(I)又は式(II)の別の化合物へそれぞれ変換すること;
ii)保護基を除去すること;
iii)塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成すること
を含む、前記方法。
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