JP2014522396A - 置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、その誘導体及びその治療上の使用 - Google Patents

置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、その誘導体及びその治療上の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物及びその塩に関する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ及びｎは本明細書に規定した通りである。また、式Ｉの化合物の製造方法も提供される。本発明はさらに、癌のような細胞増殖性疾患を式Ｉの化合物で処理する方法も包含する。

Description

本願は、２０１１年５月２７日付け米国仮出願第６１／４９０７８６号の恩恵を主張するものであり、その開示すべてを参照用に本明細書に取り入れる。
本発明は、化合物、それらの調製方法、それらを含有する組成物に関する。本発明はさらに、細胞増殖性疾患（癌を含むがこれに限定されない）の処置方法を提供する。
癌のような細胞増殖性疾患は、先進国における最も一般的な死因の中の１つである。多くの細胞増殖性疾患には、有効な治療法がなく、あっても病状の進行を遅らせるための処置オプションである。処置方法が存在する細胞増殖性の病気についても、望ましくない副作用や薬効の限界が、当該処置の有用性に疑問を投げかけることがしばしばある。これは、有効な処置オプションがこれといって寿命を延ばすことはできずに、残された時間の質に決定的な悪影響を及ぼすような場合に、特に言えることである。従って、細胞増殖性疾患用、特に癌用の新しい有効な医薬を特定することは、医学研究の継続した焦点となっている。
Ｐｉｍ−１
Ｐｉｍ−１は、セリン／トレオニンをコード化する原腫瘍形成遺伝子である。Ｐｉｍ−１の過剰発現は、前立腺癌、急性骨髄性白血病及び他の造血器悪性腫瘍を含む多発性ヒト癌に関与するものとされてきた。Ｐｉｍ−１はまた、ヒト腫瘍から単離された細胞培養においても多く発現することがわかっており、細胞周期のプログレッション、アポトーシス及び転写活性化、並びにより一般的なシグナルトランスダクション（情報伝達）経路を主に関与する（Bachmann and Moroy, Int. J. Biochem. Cell Biol. 37(4):726-30 (2005)）。Ｐｉｍ−１の活性を阻害する化合物は、抗癌剤としての可能性がある。
ＣＫ２及びＣＤＫ９
カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）は、至る所で発現するセリントレオニンタンパク質キナーゼであり、その活性及び発現レベルは様々な腫瘍タイプにおいて高い（St-Denis and Litchfield, Cell. Mol. Life Sci., 66:1817-1829 (2009)；Trembley et al., Cell. Mol. Life Sci., 66:1858-1867 (2009)）。ＣＫ２は、ＡＴＰ及びＧＴＰの両方をリン酸供与体として用いることができるという点で、タンパク質キナーゼの中でも珍しいものである（St-Denis and Litchfield、上記）。ＣＫ２はまた、構造的に活性であり、リン酸化反応又は他の転写後変性（そのキナーゼ活性を活性化するため）を必要とすることはないように思われるという点でも、独特である。その結果として、ＣＫ２の触媒活性はその細胞内濃度にほぼ比例する（Guerra and Issinger, Curr. Med. Chemistry, 15: 1870-1886 (2008)）。ＣＫ２は、２つの触媒（α及び／又はα’）サブユニット及び２つの調節βサブユニットから成る四量体型複合体である（Litchfield, Biochem. J. (2003) 369:1-15）。
ＣＫ２は多数の基質をリン酸化し、その多くがシグナルトランスダクション経路（これが細胞の成長、細胞の死、ＤＮＡ複製及び転写を媒介する）を制御する（St-Denis and Litchfield、上記；Trembley et al.、上記；Guerra and Issinger、上記）。ＣＫ２はまた、腫瘍サプレッサー、細胞周期調節タンパク質、アポトーシスを引き起こしたタンパク質及び腫瘍形成遺伝子の活性を制御し、癌のプログレッションの進行及び維持における鍵となるものになることも示されている（Ahmed et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 66: 1858-1867 (2009)）。
高められたＣＫ２活性は、いくつかの組織の悪性転換に関連付けられており、ＣＫ２レベルが高いと、頭部や頸部の癌の攻撃的な挙動並びに前立腺癌の予後の悪化に関係してくることがわかっている（Gapany et al., Mol. Med. 1: 659-666 (1995)；Laramas et al., Eur. J. Cancer. 43(5):928-34 (2007)）。ＣＫ２が（腫瘍細胞生存経路の２つの鍵となる成分である）ＰＴＥＮ及びＡＫＴをリン酸化（して活性化）することができるということが、癌細胞のアポトーシスを抑制するに当たってのＣＫ２の重要な役割を示唆している（Di Maira et al., Cell Death Differ. 12: 668-677 (2005)）。様々なアプローチによるＣＫ２のダウンレギュレーションは、培養される細胞及び異種間移植癌モデルにおけるアポトーシスの誘発をもたらし、治療ターゲットとしてのその可能性をさらに示唆する（Guerra and Issinger、上記；Ruzzene and Pinna, Biochim Biophys Acta, 1804(3): 499-504 (2010)）。
低レベルのＣＫ２を発現する正常細胞は、このキナーゼの活性に対してこのように過剰に依存することはないようであり、従ってこのキナーゼ活性のレベルの低下によって影響を受けることがなく、このことは、潜在的で選択性のあるＣＫ２阻害剤の開発が従来の化学療法薬に見られた望ましくない副作用を示さないことを示唆している。
ＣＤＫ９はサイクリン依存性キナーゼであり、サイクリンＴ及びサイクリンＫと称される２つの異なる制御サイクリンとの複合体を形成し、該制御サイクリンによって制御される（Wang and Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 29(6):302-13 (2008)）。ＣＤＫ９はクロマチン上に蓄積し、複製ストレスに応答してシグナル標準化ＤＮＡの量を制限する。ＣＤＫ９／サイクリンＫ複合体はゲノム安定性維持において直接的に役割を果たすことがわかった（Yu and Cortez, Cell Cycle 10:1, 28-32 (2011)）。
ＣＤＫ９又はそのサイクリンＫ（サイクリンＴではない）の枯渇は、複製ストレスに応答して細胞周期の回復を減衰させ、その結果として細胞複製において自然発生的なＤＮＡ損傷をもたらすことがわかった（Wang et al.、上記；Yu et al., EMBO Rep. 11(11):876-82 (2010)）。
ＣＤＫ９は白血病やリンパ腫を含めた数種の癌において過剰発現し、これは、高レベルの反復ストレスを伴う癌において、又は反復ストレス誘発化学療法との組合せにおいて、阻害剤が有用であることを示唆している（Wang and Fischer、上記）。
Bachmann and Moroy, Int. J. Biochem. Cell Biol. 37(4):726-30 (2005) St-Denis and Litchfield, Cell. Mol. Life Sci., 66:1817-1829 (2009) Trembley et al., Cell. Mol. Life Sci., 66:1858-1867 (2009) Guerra and Issinger, Curr. Med. Chemistry, 15: 1870-1886 (2008) Litchfield, Biochem. J. (2003) 369:1-15 Ahmed et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 66: 1858-1867 (2009) Gapany et al., Mol. Med. 1: 659-666 (1995) Laramas et al., Eur. J. Cancer. 43(5):928-34 (2007) Di Maira et al., Cell Death Differ. 12: 668-677 (2005) Ruzzene and Pinna, Biochim Biophys Acta, 1804(3): 499-504 (2010) Wang and Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 29(6):302-13 (2008) Yu and Cortez, Cell Cycle 10:1, 28-32 (2011) Yu et al., EMBO Rep. 11(11):876-82 (2010)
発明の概要
ある種の化合物及び組成物が癌及び他の細胞増殖性疾患の処置に有用であることがわかった。本発明の生物学的活性化合物は、置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン及びその関連誘導体である。
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩である。
Figure 2014522396
 ［ここで、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ1は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−Ｃ(＝Ｏ）−随意に置換されたアリール、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)m−随意に置換されたアリール及び−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p−随意に置換されたヘテロアリールより成る群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＨ、−ＯＲ13、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、−Ｓ(＝Ｏ)qＲ15、−ＯＳ(＝Ｏ)qＲ15、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ17Ｒ18、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択され；
Ａｒは随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された(Ｃ10−Ｃ14)アリール又は
Figure 2014522396
 であり、ここで、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ13、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ16、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、ヘテロ環、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ16、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択され；
各Ｒ10及びＲ11は、−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ17Ｒ18、Ｒ13、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール及び−Ｃ(＝ＮＲ14)Ｒ15より成る群から独立して選択されるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環を形成するかのいずれかであり；
各Ｒ12は−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び随意に置換されたアリールより成る群から独立して選択され；
各Ｒ13は随意に置換されたアリール及び−(ＣＨ2)mＲ16より成る群から独立して選択され；
各Ｒ14は−Ｈ及び−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から独立して選択され、また、同一の窒素に結合した２個のＲ14は、それらが結合した窒素原子と一緒になって(Ｃ2−Ｃ6)ヘテロ環を形成することもでき；
各Ｒ15は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたアリール及びＮＲ14 2より成る群から独立して選択され；
各Ｒ16は−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14 2及びＡｒ1より成る群から独立して選択され；
各Ｒ17及びＲ18は、−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、Ｒ13、随意に置換されたアリール及び随意に置換されたヘテロアリールより成る群から独立して選択されるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環を形成するかのいずれかであり；
ｍはそれぞれ独立して１、２、３、４又は５であり；
ｐはそれぞれ独立して０、１、２又は３であり；
ｑはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
随意に置換されたアリール、随意に置換された(Ｃ10−Ｃ14)アリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ14 2、−(ＣＨ2)mＮＲ14 2、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ14 2、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＮＲ14Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＨ、−ＮＯ2、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、−ＳＲ14、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ14、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2、ヘテロ環及びヘテロアリールより成る群から独立して選択される１種以上の置換基で随意に置換されたものであり；
Ａｒ1は式II：
Figure 2014522396
 （ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−ＳＨ、−ＳＲ12、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ16、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、ヘテロ環、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ16、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択される）
に従う基であり；
但し、
i）Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは水素以外であり；
ii）Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれも−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13ではなく且つＡｒが
Figure 2014522396
 である時には、Ｒ6及びＲ8の少なくとも１つが−ＮＯ2であり且つ少なくともＲ7が水素及びハロゲン以外であり；そして
iii）Ａｒが随意に置換されたヘテロアリールであり且つＲ2、Ｒ3及びＲ4のいずれも−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13ではない時には、Ｒ1は水素以外である。］
式Ｉの化合物又はその塩のある実施形態において、ｎは０である。
式Ｉの化合物又はその塩の特定的な実施形態において、Ａｒは随意に置換されたヘテロアリール又は
Figure 2014522396
 である。
式Ｉの化合物又はその塩の別の実施形態において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の内の少なくとも１つは−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13である。
式Ｉの化合物又はその塩のさらに別の実施形態において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の内の少なくとも１つは−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13である。
式Ｉの化合物又はその塩のある実施形態において、Ｒ13は−(ＣＨ2)mＲ16である。
式Ｉの化合物又はその塩のある実施形態において、Ｒ3は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13であり、Ｒ13は−(ＣＨ2)mＲ16である。
式Ｉの化合物又はその塩の特定的な実施形態において、Ｒ16はＡｒ1である。式Ｉの化合物又はその塩のある実施形態において、Ａｒ1は２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２−クロロ−３−ブロモフェニル、２−クロロ−４−ブロモフェニル、２−クロロ−５−ブロモフェニル、２−クロロ−６−ブロモフェニル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、３−クロロ−５−ブロモフェニル、４−クロロ−５−ブロモフェニル、２−ブロモ−３−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−ブロモ−５−クロロフェニル、３−ブロモ−４−クロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−３−ヨードフェニル、２−クロロ−４−ヨードフェニル、２−クロロ−５−ヨードフェニル、２−クロロ−６−ヨードフェニル、３−クロロ−４−ヨードフェニル、３−クロロ−５−ヨードフェニル、４−クロロ−５−ヨードフェニル、２−ヨード−３−クロロフェニル、２−ヨード−４−クロロフェニル、２−ヨード−５−クロロフェニル、３−ヨード−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２−ブロモ−６−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−５−フルオロフェニル、４−ブロモ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−ブロモ−３−ヨードフェニル、２−ブロモ−４−ヨードフェニル、２−ブロモ−５−ヨードフェニル、２−ブロモ−６−ヨードフェニル、３−ブロモ−４−ヨードフェニル、３−ブロモ−５−ヨードフェニル、４−ブロモ−５−ヨードフェニル、２−ヨード−３−ブロモフェニル、２−ヨード−４−ブロモフェニル、２−ヨード−５−ブロモフェニル、３−ヨード−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−３−ヨードフェニル、２−フルオロ−４−ヨードフェニル、２−フルオロ−５−ヨードフェニル、２−フルオロ−６−ヨードフェニル、３−フルオロ−４−ヨードフェニル、３−フルオロ−５−ヨードフェニル、４−フルオロ−５−ヨードフェニル、２−ヨード−３−フルオロフェニル、２−ヨード−４−フルオロフェニル、２−ヨード−５−フルオロフェニル又は３−ヨード−４−フルオロフェニルである。
特定的な実施形態において、Ａｒ1は２，６−ジクロロフェニルである。
式Ｉの化合物又はその塩のある実施形態において、Ａｒは
Figure 2014522396
 である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物又はその塩は、以下のものより成る群から選択される：（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジクロロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン。
式Ｉの化合物又はその塩のある実施形態において、Ａｒは随意に置換されたヘテロアリールである。
特定的な実施形態において、式Ｉの化合物又はその塩は、（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（（２−モルホリノピリミジン−４−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（チオフェン−２−イルメチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチレン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−２−（（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンより成る群から選択される。
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ6及びＲ8の内の少なくとも１つは−ＮＯ2であり、且つ少なくともＲ7は水素及びハロゲン以外である。
ある実施形態において、式Ｉの化合物又はその塩は、以下のものより成る群から選択される：（Ｚ）−４−（（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−２−（４−アセトキシ−３−ニトロベンジリデン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸；（Ｚ）−４−（（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（４−アセチル−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン。
別の実施形態において、式Ｉの化合物又はその塩は、以下のものより成る群から選択される：（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジブロモベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジメチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。ある実施形態において、式Ｉの化合物の製造方法は、式III：
Figure 2014522396
 のアルデヒドと式IV：
Figure 2014522396
 （ここで、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは本明細書の別の場所で定義した通りである。）
に従う化合物とを反応混合物中で縮合させることを含む。本方法はさらに、反応混合物から式Ｉの化合物又はその塩を単離することも提供する。
ある実施形態において、前記の縮合は、１種以上の酸無水物及び塩基の存在下で行われる。特定的な実施形態において、前記酸無水物は無水酢酸であり、前記塩基はトリエチルアミンである。
ある実施形態においては、前記反応混合物を加熱還流する。
ある実施形態において、式IVに従う化合物は、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンをクロロスルホン酸で官能化して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリド又はその誘導体を得て；この３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリドを亜硫酸ナトリウムと反応させて反応性中間体を得て；この反応性中間体を式Ｖ：
Figure 2014522396
 （ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は本明細書の別の場所で定義した通りであり、Ｘは離脱性基である）
の化合物と反応させて式IVの化合物を得ることによって、調製される。
本明細書に記載される方法の別の実施形態において、式IVの化合物は、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン又はその誘導体をクロロスルホン酸で官能化して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリドを得て；この３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリドをＺｎと反応させて反応性Ｚｎ錯体を生成させ；そしてこの反応性Ｚｎ錯体を式Ｖ：
Figure 2014522396
 （ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は本明細書の別の場所で定義した通りであり、Ｘは離脱性基である）
の化合物と反応させて式IVの化合物を得ることによって、調製される。
本明細書に記載される方法のさらに別の実施形態において、式IVに従う化合物は、化合物Ａ：
Figure 2014522396
 とＨＳＣＨ2ＣＯ2Ｒ（ここで、ＲはＨ又は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書の別の場所で定義した通りである）とを反応させて化合物Ｂ：
Figure 2014522396
 を生成させ、化合物Ｂのニトロ基を還元して式IVに従う化合物を得ることによって、調製される。
ある実施形態において、化合物Ｂのニトロ基の還元は、化合物ＢをＺｎ及び酢酸で処理することを含む。別の実施形態において、化合物Ｂのニトロ基の還元は、化合物ＢをＮａ2Ｓ2Ｏ4で処理することを含む。
本開示はさらに、式Ｉ−Ｌ−Ａｂの抗体複合体又はその塩（ここで、Ｉは請求項１で規定した通りの式Ｉに従う化合物であり；Ａｂは抗体であり；そして−Ｌ−は単結合又は前記の式Ｉの化合物を前記抗体に共有結合させる結合基（結合用基）である）を提供する。
本明細書に記載される抗体複合体の特定的な実施形態において、前記抗体は、モノクローナル抗体（単クローン抗体）又は単一特異性ポリクローナル抗体（多クローン抗体）である。ある実施形態において、抗体は腫瘍特異性抗体である。
本開示はさらに、製薬上許容できるキャリヤーと式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物を提供する。
ある実施形態において、本開示は、製薬上許容できるキャリヤーと前記した抗体複合体Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はその製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物を提供する。
本開示はさらに、細胞増殖性疾患に罹った個体の処置方法であって、少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を個体に投与することを含む、前記方法を提供する。
特定的な実施形態において、細胞増殖性は、新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、慢性進行性の脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨ページェット病、乳房線維嚢胞病、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄、良性増殖性乳房疾患、良性前立腺肥大症、Ｘ連鎖リンパ細胞増殖性疾患、移植後のリンパ細胞増殖性疾患、黄斑変性症、網膜症、増殖性硝子体網膜症、非癌性のリンパ細胞増殖性疾患及び癌より成る群から選択される。
特定的な実施形態において、細胞増殖性疾患は、癌である。ある実施形態において、癌は卵巣癌；子宮頸癌；乳癌；前立腺癌；精巣癌、肺癌、腎臓癌；結腸直腸癌；皮膚癌；脳腫瘍；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ白血病及び慢性リンパ白血病を含む白血病より成る群から選択される。
ある実施形態において、細胞増殖性疾患は癌であり、前記化合物は（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる塩であり、個体の癌細胞中においてカゼインキナーゼ２（ＣＫ２）、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）及びＰＩＭ１より成る群から選択される１種以上のキナーゼの活性が阻害される。
本開示はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩の有効量を個体に投与することを含む、癌に罹った個体中の癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供する。
癌に罹った個体中の癌細胞のアポトーシスを誘発する方法のある実施形態において、前記化合物は（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる塩であり、個体の癌細胞中においてＣＫ２、ＣＤＫ９及びＰＩＭ１より成る群から選択される１種以上のキナーゼの活性が阻害される。
ある実施形態において、癌細胞は腫瘍細胞である。特定的な実施形態において、腫瘍細胞は、卵巣、子宮頸、乳房、前立腺、精巣、肺、腎臓、結腸直腸、皮膚及び脳の腫瘍細胞より成る群から選択される。
本開示はさらに、本明細書の別の場所で定義した通りである式Ｉ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１種の抗体複合体又はその製薬上許容できる塩の有効量を個体に投与することを含む、細胞増殖性疾患に罹った個体の処置方法を提供する。
本開示はさらに、本明細書の別の場所で定義した通りである式Ｉ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１種の抗体複合体又はその製薬上許容できる塩の有効量を個体に投与することを含む、癌に罹った個体中の癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を包含する。
ある実施形態において、本発明は、医薬中に使用するための式Ｉの化合物又はその塩である。別の実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患を処置するための式Ｉの化合物又はその塩である。別の実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患処置用医薬を調製するための式Ｉに従う化合物又はその塩の使用を提供する。本発明はさらに、式Ｉの化合物を含有する細胞増殖性疾患処置用医薬を提供する。
ある実施形態において、本発明は、医薬中に使用するための式Ｉの化合物又はその塩の抗体複合体である。別の実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患を処置するための式Ｉの化合物又はその塩の抗体複合体である。別の実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患処置用医薬を調製するための式Ｉに従う化合物又はその塩の抗体複合体の使用を提供する。本発明はさらに、式Ｉの化合物の抗体複合体を含有する細胞増殖性疾患処置用医薬を提供する。
図面の簡単な説明
上記の概要並びに下記の詳細な説明実施形態は、添付した図面と組み合わせて読んだ時によりよく理解されるであろう。例示の目的で、好ましいものであり得るいくつかの実施形態を図面中に示す。しかしながら、描かれる実施形態は正確な手はず及び手段に限定されるものではないことを理解されたい。
図１は、式Ｉに従う化合物の調製に有用な中間体を調製するための合成式である。
本発明の詳しい説明
本発明の化合物及び組成物は、正常細胞を（あまり）殺すことなく、癌細胞の増殖を選択的に阻害し、様々なタイプの腫瘍細胞を殺すと信じられる。正常細胞が一時的に成長を抑えられることはあるものの殺されることはない濃度において、癌細胞が殺される。
本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、ある化合物については細胞死を誘発すると信じられる。細胞死はアポトーシスの誘発の結果として起こる。該化合物は、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、脳腫瘍及び白血病を含む（がこれらに限定されない）広範なタイプの腫瘍に対して有効であると信じられる。
前記化合物はまた、新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨ページェット病、乳房線維嚢胞病、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄及び肝硬変を含む（がこれらに限定されない）非癌細胞増殖性疾患の処置にも有効であると信じられる。
本発明の少なくとも１種の化合物である（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物４２）は、腫瘍形成及び癌進行に関与するものとされている少なくとも３種のキナーゼ、即ちカゼインキナーゼ２（ＣＫ２）、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）及びＰＩＭ１の活性を阻害する。上記の化合物は、ＰＩＭ１の腫瘍形成活性を阻害し、ＣＫ２が悪性転換を引き起こす能力を阻害し、何もなければＣＫ２によって抑制されてしまう癌細胞のアポトーシスを高め、ＣＤＫ９のプロキャンサー（pro-cancer）成長活性を阻害するのに特に有用である（特に高レベルの複製ストレスを伴う癌において）と信じられる。
特定の作用メカニズムに縛られることは望まないが、化合物４２はＣＫ２の構造中のＡＴＰポケットにおいてＡＴＰ／ＧＴＰホスフェートドナーと競合するものと信じられる。ＣＫ２に結合した化合物４２の結晶構造は、該薬剤がＧＴＰ／ＡＴＰの形状及び静電気だけではなく、ＧＴＰ／ＡＴＰの水和パターンまでも模倣することを示す（データ示さず）。
Ｉ．定義
Ａ．一般
本明細書及び添付した特許請求の範囲において用いた時、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が別段の明記をしていない限り、複数形を含むものとする。
本明細書において「処置する」及び「処置」とは、互いに区別なく用いられ、疾患の進行の遅延及び／又は進行することが予測される症状の辛さの軽減を示すものである。これらの用語にはさらに、既存の症状を改善し、追加の症状を予防し、症状の根底にある代謝的原因を予防することが含まれる。
ここで用いた時、「個体」（処置の対象におけるように）は哺乳類及び非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えばヒト；非ヒト霊長目、例えばエイプ（短尾猿）類及びモンキー（長尾猿）類；牛；馬；羊；並びに山羊が包含される。非哺乳類には、例えば魚類及び鳥類が包含される。
「有効量」という表現は、癌や他の細胞増殖性疾患に罹った個体に対する治療を説明するために用いた時、式Ｉに従う化合物が異常な成長若しくは増殖を阻害し又は癌細胞（好ましくは腫瘍細胞）のアポトーシスを誘発して、増殖性細胞に対して治療上有効且つ選択性のある細胞毒効果をもたらす量を指す。
用語「細胞増殖性疾患」とは、多細胞生物の細胞の内の１以上の部分集合の望まれない細胞増殖が起こる疾患を意味する。斯かる疾患においては、有機体によって細胞が異常な加速度で作られる。
Ｂ．化学
以下の段落において、いくつかの定義は例を含む。例は例示としてのものであり、限定を意図するものではない。
用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、示した炭素原子数（例えばＣ1−Ｃ6は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する直鎖状、分岐鎖状（キラル若しくはアキラル）又は環状の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖又は環状基を含む。その例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルが包含される。(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、特にメチル、エチル及びイソプロピルが特に好ましい。
単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、別段の定めがない限り、示した炭素原子数を有する安定な一不飽和又は二不飽和の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。その例には、ビニル、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル並びにもっと高級の同族体及び異性体が包含される。アルケンを示す官能基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−によって例示される。
単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルコキシ」は、別段の定めがない限り、上で定義したような示した炭素原子数を有し、酸素原子を介して分子の残部に結合するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）並びにもっと高級の同族体及び異性体を意味する。(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシが好ましい。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より一層好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
用語「(Ｃx−Ｃy)ペルフルオロアルキル」（ｘ＜ｙ）は、最小でｘ個、最大でｙ個の炭素原子を有するアルキル基であって、すべての水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキルが好ましく、−(Ｃ1−Ｃ3)ペルフルオロアルキルがより一層好ましく、−ＣＦ3が特に好ましい。
用語「(Ｃx−Ｃy)ペルフルオロアルコキシ」（ｘ＜ｙ）は、最小でｘ個、最大でｙ個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、すべての水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシが好ましく、−(Ｃ1−Ｃ3)ペルフルオロアルコキシがより一層好ましく、−ＯＣＦ3が特に好ましい。
用語「芳香族」とは、芳香族特徴を有する１以上のポリ不飽和環［即ち（４ｎ＋２）個の非局在化π電子（ｎは整数である）を有するもの］を有する炭素環又はヘテロ環を指す。
単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、別段の定めがない限り、１個以上の環（典型的には１個、２個又は３個の環）を含有する炭素環式芳香族系（これらの環は、ビフェニルのようにペンダント態様で互いに結合していてもよく、ナフタレンのように縮合していてもよい）を意味する。その例には、フェニル；アントラシル；及びナフチルが包含される。フェニル及びナフチルが好ましく、フェニルが特に好ましい。
用語「随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖が随意に置換されたアリール基に結合した官能基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルを意味する。同様に、用語「随意に置換されたヘテロアリール(Ｃ1−Ｃ3)アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖が随意に置換されたヘテロアリール基に結合した官能基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2−ピリジルを意味する。
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環状」又は「ヘテロ環式」とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳより成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（この窒素及び硫黄ヘテロ原子は随意に酸化されていてもよく、窒素原子は随意に第四級化されていてもよい）から成る非置換の又は置換された安定な非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。該ヘテロ環系は、別段の定めがない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子において、結合することができる。
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳより成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（この窒素及び硫黄ヘテロ原子は随意に酸化されていてもよく、窒素原子は随意に第四級化されていてもよい）から成る芳香族特徴を有する非置換の又は置換された安定な単環式又は多環式環系を指す。該ヘテロアリール又はヘテロ芳香族系は、別段の定めがない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子において、結合することができる。
多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和された１個以上の環を含むことができる。その例には、テトラヒドロキノリン及び２，３−ジヒドロベンゾフリルが包含される。
ヘテロ環の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシド等の単環式基が包含される。
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−及び４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル（フラニル）、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル並びに１，３，４−オキサジアゾリルが包含される。
多環式ヘテロアリールの例には、インドリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に１−及び５−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に２−及び５−キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフリル、１，５−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが包含される。
ヘテロ環及びヘテロアリール部分の上記の列挙は、代表的なものを挙げたに過ぎず、限定を意図するものではない。
本発明の化合物について、芳香環又はヘテロ芳香環がある位置に結合し且つ該環が部分的に飽和された多環式環を含む場合、該芳香環又はヘテロ芳香環上の結合点は多環式環の芳香環部分の環原子上である。例えば部分的に飽和されたヘテロ芳香環である１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン上では、結合点は５位、６位、７位及び８位の環原子となる。
「随意に置換された」という文言は、随意に原子又は原子団が別の基に結合した置換基として水素に取って代わったことを意味する。アリール及びヘテロアリール基について、用語「随意に置換された」とは、あらゆるレベルの随意の置換、即ち、一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換（斯かる置換が許される場合）を指す。存在する場合、置換基は独立して選択され、それぞれの随意の置換は、化学的にアクセスし得る任意の位置におけるものであることができる。
用語「抗体」とは、無傷の（intact）抗原結合免疫グロブリン分子を包含することを意図するだけではなくて、その抗原結合フラグメント、例えばＦａｂ、Ｆａｂ'及びＦ(ａｂ')2フラグメント等、又は無傷の抗体の抗原結合能力を維持する任意の他のフラグメントを包含することも意図する。
用語「単一特異性ポリクローナル抗体」は、単一の抗原に対して特異性を有する複数の抗体種を含む抗体調製物を意味する。
用語「ペプチジル基」は、ペプチド官能基を意味する。斯かる官能基は、ペプチドの構造要素、即ちα−アミノ基、側鎖アミノ基、α−カルボキシル基又は側鎖カルボキシル基が、置換基となるべき分子に結合した時に異なる官能基を形成するという点で、対応するペプチドの構造から変化した化学構造を有する。例えば、式Ｉの化合物上の置換基である下に示したペプチド：
Ｈ2Ｎ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ
については、ペプチドのカルボキシル部分が式Ｉの化合物の遊離アミン部分に結合するように該ペプチドと式Ｉの化合物とが結合する。水が除去される結果として、アミド結合の形成がもたらされる。実際の結果としては、式Ｉの化合物に前記ペプチドが結合した下記の式中の点線の左側に、対応する一価のペプチジル置換基が示される。
Figure 2014522396
前記の一価のペプチド基は、α−アミノ基若しくは側鎖アミノ基、又はα−カルボキシル基若しくは側鎖カルボキシル基のいずれかを介して、結合することができる。ペプチド基上の結合点は、ペプチド基を式Ｉの化合物又は抗体に結合させる基（連結基）の末端における官能性に依存するであろう。
特定的には、連結基が例えば−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又はＳＯ2を末端とする場合には、前記ペプチジル基はα−アミノ又は側鎖アミノ基を介して連結基に結合することができる。
同様に、連結基が−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｓ−又は−Ｏ−を末端とする場合には、前記ペプチジル基はα−カルボキシ又は側鎖カルボキシ基を介して連結基に結合することができる。
II．本発明の化合物
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩である。
Figure 2014522396
 ［ここで、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ1は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−Ｃ(＝Ｏ)−随意に置換されたアリール、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)m−随意に置換されたアリール及び−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p−随意に置換されたヘテロアリールより成る群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＨ、−ＯＲ13、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、−Ｓ(＝Ｏ)qＲ15、−ＯＳ(＝Ｏ)qＲ15、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ17Ｒ18、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択され；
Ａｒは随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された(Ｃ10−Ｃ14)アリール又は
Figure 2014522396
 であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ13、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ16、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、ヘテロ環、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ16、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択され；
各Ｒ10及びＲ11は、−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ17Ｒ18、Ｒ13、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール及び−Ｃ(＝ＮＲ14)Ｒ15より成る群から独立して選択されるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環を形成するかのいずれかであり；
各Ｒ12は−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び随意に置換されたアリールより成る群から独立して選択され；
各Ｒ13は随意に置換されたアリール及び−(ＣＨ2)mＲ16より成る群から独立して選択され；
各Ｒ14は−Ｈ及び−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から独立して選択され、また、同一の窒素に結合した２個のＲ14は、それらが結合した窒素原子と一緒になって(Ｃ2−Ｃ6)ヘテロ環を形成することもでき；
各Ｒ15は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたアリール及びＮＲ14 2より成る群から独立して選択され；
各Ｒ16は−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14 2及びＡｒ1より成る群から独立して選択され；
各Ｒ17及びＲ18は、−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、Ｒ13、随意に置換されたアリール及び随意に置換されたヘテロアリールより成る群から独立して選択されるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環を形成するかのいずれかであり；
ｍはそれぞれ独立して１、２、３、４又は５であり；
ｐはそれぞれ独立して０、１、２又は３であり；
ｑはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
随意に置換されたアリール、随意に置換された(Ｃ10−Ｃ14)アリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ14 2、−(ＣＨ2)mＮＲ14 2、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ14 2、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＮＲ14Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＨ、−ＮＯ2、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、−ＳＲ14、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ14、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2、ヘテロ環及びヘテロアリールより成る群から独立して選択される１種以上の置換基で随意に置換されたものであり；
Ａｒ1は式II：
Figure 2014522396
 （ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−ＳＨ、−ＳＲ12、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ16、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、ヘテロ環、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ16、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択される）
に従う基であり；
但し、
i）Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは水素以外であり；
ii）Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれも−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13ではなく且つＡｒが
Figure 2014522396
 である時には、Ｒ6及びＲ8の少なくとも１つが−ＮＯ2であり且つ少なくともＲ7が水素及びハロゲン以外であり；そして
iii）Ａｒが随意に置換されたヘテロアリールであり且つＲ2、Ｒ3及びＲ4のいずれも−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13ではない時には、Ｒ1は水素以外である。］
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、ｎは０である。しかしながら、別の実施形態において、ｎは１又は２である。
式Ｉの構造中の波線は、Ａｒ及び
Figure 2014522396
 が結合する炭素原子に対する二重結合が（Ｅ）配置、（Ｚ）配置又はそれらの混合物であることを示す。
本発明のある実施形態において、式Ｉの化合物中の二重結合は、Ｅ配置にあることができる。好ましい実施形態において、該二重結合は、Ｚ配置にあることができる：
Figure 2014522396
ある場合において、式Ｉの化合物中の二重結合はＺ配置にあり、ｎは０であり且つＡｒは随意に置換されたヘテロアリール又は
Figure 2014522396
 である。
ある実施形態において、随意に置換されたヘテロアリール基は、チオフェン−２−イル（チエン（thiene）−２−イル）、チオフェン−３−イル（チエン−３−イル）、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル又はピリミジン−６−イル（これらはいずれも随意に置換されていてよい）であることができる。ある実施形態において、該チオフェン−２−イル（チエン−２−イル）、チオフェン−３−イル（チエン−３−イル）、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピリミジン−６−イル基は、ハロゲン、メチル若しくはエチル等のアルキル基又はアセチル基等のアシル基で随意に置換されていてよい。特定的な実施形態において、前記アセチル基は、ピロリル又はインドリル基の窒素上に存在することができる。別の場合において、前記ピリミジニル基は、置換可能な任意の位置において、特定的な実施形態においてはピリミジル基の２位において、−ＳＣＨ3等のチオエーテル又はモルホリノ基で置換されていることができる。
本発明のある実施形態において、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4はいずれも、Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13であることができる。ここで、Ｒ13は−(ＣＨ2)mＲ16であり、ｍは１であり、Ｒ16は
Figure 2014522396
 である。
特定的な実施形態において、Ｒ3は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13は−(ＣＨ2)mＲ16であり、ｍは１であり、且つＲ16は
Figure 2014522396
 である。
ある実施形態においては、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の内の少なくとも２種がハロゲン原子であり、同一の又は異なるハロゲン原子であることができる。特定的な実施形態においては、Ｒ19及びＲ23が共にハロゲン原子（同一であっても異なっていてもよい）である一方で、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22がハロゲン以外のものである。さらなる実施形態においては、Ｒ19及びＲ23が同じハロゲン原子である一方で、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22がハロゲン以外のものである。ある実施形態においては、Ｒ19及びＲ23が共に塩素原子であり且つＲ20、Ｒ21及びＲ22がそれぞれ水素である。
本発明に従う化合物及びその塩の特定的な例を、第１表に記載する。
Figure 2014522396
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Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
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その他の例示的な化合物には、以下のもの及びそれらの塩が包含されるが、しかしこれらに限定されるわけではない：（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジブロモベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジメチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン。
III．本発明の化合物及び本発明の化合物の合成において有用な中間体の調製方法
式Ｉに従う化合物の調製方法、斯かる化合物の調製において有用な中間体、及び斯かる中間体の調製方法が提供される。
式Ｉの化合物は、式III：
Figure 2014522396
 （ここで、Ａｒは本明細書の別の場所で定義した通りである）
に従う適宜に置換されたアルデヒドと式IV：
Figure 2014522396
 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは本明細書の別の場所で定義した通りである）
に従う化合物とを縮合させることによって、調製することができる。
式IIIに従うアルデヒドは、Sigma Aldrich社等の商業的供給元から購入することができ、また、式IIIのアルデヒドは、斯界において周知の手順を用いて調製することもできる。式IVのベンゾチアジノンは、少なくとも２通りの方法で、調製することができる。例えば、１つの実施形態において、式（IV）のベンゾチアジノンは、次の反応式１に従って調製することができる。
Figure 2014522396
 （ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、本明細書において前に定義した通りである。）
反応式１に従えば、適宜に置換されたニトロ、フルオロベンゼン誘導体、Ａとチオグリコール酸（Ｒ＝Ｈ）又はチオグリコール酸のエステル（例えばチオグリコール酸メチル又はエチル）（Ｒ＝アルキル）とを反応させてチオエーテルＢを得る。次いでチオエーテルＢ中のニトロ基を還元することができる。特定的な実施形態において、還元条件はＺｎ及び酢酸を使用する。別態様の実施形態において、還元プロトコルは、亜二チオン酸ナトリウム（次亜硫酸ナトリウム）を使用する。また、他のニトロ基還元プロトコルも好適であり得る。得られるアミンを次いでその場で環化に付して、式IVに従う化合物である化合物Ｃを得る。
随意に、好適な塩基［その非限定的な例には、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）及びリチウムテトラメチルピペラジン（ＬｉＴＭＰ）が包含される］によって化合物Ｃを脱プロトンすることによって、化合物Ｃ中のアミド官能基をアルキル化又はアシル化することができる。得られるアニオンを次いで反応性求電子物質［例えばハロゲン化アルキル若しくはアルケニル（例えばＣＨ3Ｉ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2Ｂｒ等）又はその同等物（しかしこれらに限定されない）］で処理することができる。別法として、前記アニオンを反応性アシル種［例えば塩化アシル（例えば塩化アセチル）（しかしこれに限定されない）］で処理することができる。得られる生成物は、Ｒ1が水素以外のものである式IVの化合物である。
別の実施形態においては、化合物ＣとＣｕＩ、Ｋ3ＰＯ4、適宜に官能化されたアリール若しくはヘテロアリールヨージド及びｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン［アリールヨージド等価物を基準にして１０モル％）［すべて、好適な溶剤（その非限定的な例には、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタンが包含される）中のもの］とを反応させることによって、化合物Ｃ中のアミド官能基をアリール化又はヘテロアリール化することができる。典型的には、この反応は加温され、ある実施形態においては加温還流される。この反応は、典型的には、不活性雰囲気下において実施される。完了したら、固体状不純物を除去するために反応をシリカゲル又はセライトパッドを通して濾過することができる。このパッドは、すべての生成物がフィルターパッドから確実に取り除かれるように、追加の反応溶媒で洗浄することができる。得られた濾液の溶媒は、次いで減圧下で蒸発させることができ、得られた残渣はフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。上記のように、得られる生成物は、Ｒ1が水素以外のものである式IVの化合物である。
式IVに従う化合物はまた、商品として入手できる化合物である２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンを官能化することによって調製することもできる。例えば、図１に示した反応式２に従えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンとクロロスルホン酸とを反応させて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリド（化合物「Ｄ」）を得る。次いで化合物Ｄと亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ3）及びリン酸水素ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）とを反応させて中間体Ｅを得る。次いでこの中間体を適宜に置換されたベンジル基と反応させて化合物Ｆを得ることができる（ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は本明細書において前に定義した通りであり、Ｘは離脱性基、例えばハライド、トシレート、メシレート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート又はＳN２タイプの化学において用いるのに適したその他の同等基である）。化合物Ｆは式IVに従う化合物である。別法として、化合物ＤをＺｎ金属と反応させて反応性Ｚｎ錯体Ｇを得て、これを次いで上記のベンジル基と反応させて化合物Ｆを得ることもできる。上記のように、化合物Ｆは式IVの化合物である。
随意に、化合物Ｆを好適な塩基［その非限定的な例には、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）及びリチウムテトラメチルピペラジン（ＬｉＴＭＰ）が包含される］によって脱プロトンすることによって、化合物Ｆ中のアミド官能基をアルキル化又はアシル化することができる。得られるアニオンを次いで反応性求電子物質［例えばハロゲン化アルキル若しくはアルケニル（例えばＣＨ3Ｉ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2Ｂｒ等）又はその同等物（しかしこれらに限定されない）］で処理することができる。別法として、前記アニオンを反応性アシル種［例えば塩化アシル（例えば塩化アセチル）（しかしこれに限定されない）］で処理することができる。得られる生成物は、Ｒ1が水素以外のものである式IVの化合物である。
別の実施形態において、化合物Ｆ中のアミド官能基は、該化合物ＦとＣｕＩ、Ｋ3ＰＯ4、適宜に官能化されたアリール若しくはヘテロアリールヨージド及びｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン［アリールヨージド等価物を基準にして１０モル％）［すべて、好適な溶剤（その非限定的な例には、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタンが包含される）中のもの］とを反応させることによって、アリール化又はヘテロアリール化することができる。典型的には、この反応は加温され、ある実施形態においては加温還流される。この反応は、典型的には、不活性雰囲気下において実施される。完了したら、固体状不純物を除去するために反応をシリカゲル又はセライトパッドを通して濾過することができる。このパッドは、すべての生成物がフィルターパッドから確実に取り除かれるように、追加の反応溶媒で洗浄することができる。得られた濾液の溶媒は、次いで減圧下で蒸発させることができ、得られた残渣はフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。上記のように、得られる生成物は、Ｒ1が水素以外のものである式IVの化合物である。
次いで、式IIIのアルデヒドと式IVの化合物とを縮合させることによって、式Ｉの化合物を得ることができる。ある実施形態において、縮合反応は、好適な塩基及び酸無水物の存在下で行われ、この酸無水物は反応用の溶媒としての働きをする。別の実施形態において、前記反応は、酸無水物以外の溶媒中で行うこともでき、この溶媒の非限定的な例には、トルエン及び酢酸が包含される。特定的な実施形態において、塩基はトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）であり、酸無水物は無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）である。Ｅｔ3Ｎに代えて、その他の好適な塩基、特にアミン塩基を用いることもできる。その他の好適な塩基の非限定的な例には、ジイソプロピルエチルアミンが包含される。同様に、その他の好適な酸無水物を用いることもできる。その非限定的な例には、無水プロピオン酸及び無類酪酸が包含される。得られた混合物を次いで加温、ある実施形態においては加熱還流して、式Ｉの化合物が得られる。例示的は反応式は、反応式３に提供される：
Figure 2014522396
ある実施形態において、上記の反応は、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物をもたらすことができる。Ｒ1に結合した窒素は、化合物Ｃ及びＦについて本明細書の別の場所に記載した手順に従って、選択的アリール化、ヘテロアリール化、アルキル化又はアシル化することのよって、さらに官能化することができる。
本発明の化合物は、それらのベンゾチアジノン−１−オキシドとして、即ち式Ｉにおいてｎが１である化合物として、調製して用いることができる。これらの化合物は、式Ｉの化合物（又は適宜に官能化された中間体であって式Ｉの化合物の調製にとって有用なもの）をジクロロメタン（これに限定されない）のような溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような酸化剤によって酸化することによって、調製することができる。適宜に塩基水仕上げの後に、酸化された式Ｉの化合物を再結晶又はフラッシュクロマトグラフィーの後に典型的に高収率及び高純度で単離することができる。
本発明の化合物はまた、それらのベンゾチアジノン−１，１−ジオキシドとして、即ち式Ｉにおいてｎが２である化合物として、調製して用いることができる。これらの化合物は、式Ｉの化合物（又は適宜に官能化された中間体であって式Ｉの化合物の調製にとって有用なもの）を酢酸（これに限定されない）のような溶媒中で過酸化水素のような酸化剤によって酸化することによって、調製することができる。適宜に水仕上げの後に、所望の化合物を再結晶又はフラッシュクロマトグラフィーの後に典型的に高収率及び高純度で単離することができる。
式Ｉの化合物は一般的にそれらのＺ異性体として製造されるが、本発明の化合物は、Kamila et al.によって"Synthesis of (Z)-hetarylmethylene and (Z)-substituted benzylidene derivatives of 4H-benzo[1,4]thiazine-3-thiones and their subsequent conversion to benzothiopyrano-[3,2-b][1,4]benzothiazines" ARKIVOC 2006 (ii) 1-14（その全体を参考用に本明細書に取り入れる）に報告された手順に従った光誘起異性化（日光又はＵＶ／ＶＩＳ光線のいずれか）によって、それらのＥ異性体に転化させることができる。
IV. 抗体複合体
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物の抗体複合体に関し、この抗体複合体は、式Ｉ−Ｌ−Ａｂを有する。本発明はさらに、該抗体複合体の塩を包含する。式Ｉ−Ｌ−Ａｂにおいて、Ｉは式Ｉの化合物であり；Ａｂは抗体であり；そして−Ｌ−は単結合又は前記の式Ｉの化合物を前記抗体に共有結合させる結合基である。
前記の式Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体の好ましい下位実施形態において、前記抗体（Ａｂ）はモノクローナル抗体又は単一特異性ポリクローナル抗体である。
前記の式Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体の好ましい下位実施形態において、前記抗体（Ａｂ）は腫瘍特異性抗体である。
抗体、好ましくはモノクローナル抗体又は単一特異性ポリクローナル抗体、特に好ましくは腫瘍特異性抗体は、本発明の化合物に供給結合することができる。「腫瘍特異性抗体」とは、腫瘍抗原（例えば腫瘍細胞上の抗原）に特異的に結合する抗体である。
式Ｉの化合物と抗体との間の共有結合リンカーは、その最も簡単な形において、式Ｉの化合物を抗体に結合させる単一の共有結合を含むことができる。より一般的には、式Ｉの化合物は、好適な二官能性結合用試薬（剤）を用いて抗体に結合される。用語「二官能性結合用試薬」とは一般的に、スペーサー成分によって連結された２つの反応性部分を含む分子を指す。用語「反応性部分」とは、この文脈において、抗体及び式Ｉの化合物上の官能基と反応することによって抗体又は式Ｉの化合物と結合することができる化学官能基を指す。
式Ｉの化合物と抗体との間のリンカーとして形成される共有結合の１つの例は、ジスルフィド結合である。このジスルフィド結合は、抗体及びｎが０である式Ｉの化合物の酸化によって形成され、ここでは１以上のシステインアミノ酸を含有する結合基が用いられる。システイン残基を次のようにして酸化させてジスルフィド結合を形成させることができる：即ち、好適な式Ｉの化合物１ｍｇ及び所望の抗体０．５当量を０．１％（ｖ／ｖ）１７．５ｍＭ酢酸（ｐＨ８．４）１．５ミリリットル中に溶解させ、次いで窒素でフラッシングし、次いで０．０１ＭのＫ2Ｆｅ（ＣＮ）6で処理する。室温において１時間インキュベートした後に、付加物のペプチドをＨＰＬＣによって精製する。
式Ｉの化合物と抗体との間のリンカーとして形成される好適な共有結合の別の例は、アミド結合である。このアミド結合は、本発明の化合物上のアミノ基と抗体（Ａｂ）の一次構造の一部を構成するカルボン酸基（例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸等のアミノ酸の残基）とを反応させることによって形成される。別法として、反応する部分が逆である場合、即ち式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含有し、Ａｂ構造内のアミノ官能基と反応する場合にも、アミド結合を形成させることができる。
別法として、二官能性結合用試薬を用いて式Ｉの化合物と抗体Ａｂとを共有結合させることができる。
例えば、最初に、Cheronis et al., J. Med. Chem. 37: 348 (1994)（その開示すべてを参照用に本明細書に取り入れる）の方法に従って、抗体及び式Ｉの化合物のＳ−（−Ｎ−ヘキシルスクシンイミド）変性誘導体を調製することによって、付加物を調製することができる。変性された抗体及び式Ｉの化合物の前駆体であるＮ−ヘキシルマレイミドは、次のようにして調製される：即ち、Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, pp. 29-31 (1984)（その開示すべてを参照用に本明細書に取り入れる）の手順に従って、Ｎ−（メトキシカルボニル）マレイミド及びＮ−ヘキシルアミンから、これら２種の化合物を飽和ＮａＨＣＯ3中で０℃において混合する。得られた反応混合物の生成物を酢酸エチル中に抽出することによって単離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、Ｎ−ヘキシルマレイミドが明黄色油状物として製造される。次いで、システイン含有ペプチド及びＮ−ヘキシルマレイミドから、ペプチド１部とＮ−ヘキシルマレイミド１．５部とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ミリリットル／ｍＭペプチド）中で混合し、次いで３０容の０．１Ｍ重炭酸アンモニウム（ｐＨ７．５）を加えることによって、Ｓ−（Ｎ−ヘキシルスクシンイミド）−変性された抗体及び式Ｉの化合物が調製される。この態様で実施されるＳ−アルキル化反応は、３０分で完了する。得られたＳ−（Ｎ−ヘキシルスクシンイミド）−変性ペプチドモノマーを、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて、綿毛様の白色粉体とする。
システイン置換ペプチドから、上記のCheronis et al.の方法に従って、ビス−スクシンイミドヘキサンペプチドヘテロ二量体（一方のペプチドが抗体であり、もう一方のペプチドが式Ｉの化合物に結合したもの）を調製することができる。ビスマレイミドヘキサン１部とペプチドモノマー２部とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ミリリットル／ｍＭペプチド）中で混合し、次いで０．１の重炭酸アンモニウム（ｐＨ７．５）を加える。この反応混合物を室温において撹拌する。通常は３０分以内で反応が完了する。得られたビス−スクシンイミドヘキサンペプチド二量体を分取逆相ＨＰＬＣによって精製する。凍結乾燥後の物質は、綿毛様の白色粉体である。
本発明の一般式Ｉ−Ｌ−Ａｂの共有結合した付加物は、ホモ二官能性結合用試薬（２個の反応性部分が同じもの）、例えば酒石酸ジスクシンイミジル、スベリン酸ジスクシンイミジル、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（「ＤＦＮＢ」）、４，４’−ジイソチオシアノ−２，２’−ジスルホン酸スチルベン（「ＤＩＤＳ」）及びビス−マレイミドヘキサン（「ＢＭＨ」）等を用いることによって、調製することができる。
別法として、ヘテロ二官能性結合用試薬を用いることもできる。斯かる試剤には、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（「ＳＰＤＰ」）、スルホスクシンイミジル−２−（ｐ−アジドサリチルアミド）エチル−１−３’−ジチオプロピオネート（「ＳＡＳＤ」、米国イリノイ州ロックフィールド所在のPierce Chemical Company）、Ｎ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミジルエステル（「ＭＢＳ」）、ｍ−マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（「スルホ−ＭＢＳ」）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（「ＳＩＡＢ」）、スクシンイミジル ４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（「ＳＭＣＣ」）、スクシンイミジル−４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（「ＳＭＰＢ」）、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノ−ベンゾエート（「スルホ−ＳＩＡＢ」）、スルホスクシンイミジル ４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（「スルホ−ＳＭＣＣ」）、スルホスクシンイミジル ４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（「スルホ−ＳＭＰＢ」）、ブロモアセチル−ｐ−アミノベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ヨードアセチル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル等が包含される。
ヘテロ二官能性結合のためには、式Ｉの化合物を例えば二官能性試薬のＮ−ヒドロキシスクシンイミジル部分で誘導体化し、得られた誘導体化化合物をクロマトグラフィーによって精製する。次に、好適な腫瘍特異性Ｍａｂを二官能性結合用試薬の第２の官能基と反応させて、所望の付加物の成分の間の結合の有向（directed）順序を確保する。
蛋白質−蛋白質複合体を形成させるための典型的なヘテロ二官能性結合剤は、１つの官能基としてアミノ反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳエステル）を有し且つもう１つの官能基としてスルフヒドリル反応性基を有する。最初に、Ｍａｂ又は式Ｉの化合物の表面リシン残基のε−アミノ基が架橋剤のＮＨＳエステル基でアシル化される。遊離のスルフヒドリル基を有する残りの成分が、架橋剤のスルフヒドリル反応性基と反応して、共有架橋二量体を形成する。一般的なチオール反応性基には、例えばマレイミド、ピリジルジスルフィド及び活性ハロゲンが包含される。例えば、ＭＢＳは、アミノ反応性基としてのＮＨＳエステル及びスルフヒドリル反応性基としてのマレイミドを含有する。
また、光活性ヘテロ二官能性結合用試薬、例えば光活性フェニルアジドを用いることもできる。斯かる試薬の１つであるＳＡＳＤは、そのＮＨＳ−エステル基を介して、結合したペプチジル基を有する式Ｉの化合物又はＭａｂに結合することができる。複合体化反応は、ｐＨ７において室温で約１０分間実施される。約１〜約２０の範囲の架橋剤対結合させるべき化合物のモル比を採用することができる。
リンカー（−Ｌ−）として有用な数多くの二官能性リンカーが存在し、小さい分子をモノクローナル抗体に結合させるために特異的に用いられてきており、これらの多くは商品として入手できる。その例には、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）−プロピオネート（ＳＰＤＰ）、２−イミノチオラン（２−ＩＴ）、３−（４−カルボキサミドフェニルジチオ）プロピオンチオイミデート（ＣＤＰＴ）、Ｎ−スクシンイミジル−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）、エチル−Ｓ−アセチル−プロピオンチオイミデート（ＡＭＰＴ）及びＮ−スクシンイミジル−３−（４−カルボキサミドフェニルジチオ）プロピオネート（ＳＣＤＰ）が包含される。これらのリンカーを使用する免疫複合体の製造のための手順は、Cattel, et al, "Toxin-Targeted Design for Anticancer Therapy II: Preparation and Biological Comparison of Different Chemically Linked Gelonin-Antibody Conjugates", J. Pharm. Sci., 1993, 82, 699-704に詳述されている（その開示すべてを参照用に本明細書に取り入れる）。
Ｖ．本発明の化合物を用いた細胞増殖性疾患の処置
本発明の別の実施形態に従えば、細胞増殖性疾患、特に癌に罹った個体を処置する方法であって、式Ｉに従う少なくとも１種の化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を、単独で又は製薬上許容できるキャリヤー（担体）と組み合わせて、個体に投与することを含む、前記方法が提供される。
本発明の別の実施形態に従えば、癌に罹った個体の癌細胞、好ましくは腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、式Ｉに従う少なくとも１種の化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を、単独で又は製薬上許容できるキャリヤーと組み合わせて、個体に投与することを含む、前記方法が提供される。
本発明の別の実施形態に従えば、細胞増殖性疾患、特に癌に罹った個体を処置する方法であって、式Ｉ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１種の複合体の有効量を、単独で又は製薬上許容できるキャリヤー（キャリヤー）と組み合わせて、個体に投与することを含む、前記方法が提供される。
本発明はまた、式Ｉに従う化合物若しくはその製薬上許容できる塩、又は式Ｉ−Ｌ−Ａｂに従う複合体若しくはその製薬上許容できる塩を医薬中に使用することにも関する。
本発明はまた、細胞増殖性疾患、特に癌の処置のため又は癌に罹った個体の腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するための医薬の調製において、式Ｉの化合物若しくはその製薬上許容できる塩、又は式Ｉ−Ｌ−Ａｂに従う複合体若しくはその製薬上許容できる塩を使用することにも関する。
本発明のこの局面の特別な好ましい実施形態は、単独で若しくは組成物の一部として又は抗体複合体の成分として前記処置方法において用いられる式Ｉの化合物が、本明細書に与えた本発明の化合物及び組成物の説明における式Ｉの化合物の特別な好ましい実施形態であるものである。
本発明に従う化合物は、細胞増殖性疾患、例えば癌、悪性及び良性腫瘍、血管増殖性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患に罹った個体（動物及びヒトを含む哺乳類）に投与することができる。本発明の特別な実施形態において、処置すべき個体はヒトである。
前記化合物は、卵巣癌；子宮頸癌；乳癌；前立腺癌；精巣癌、肺癌、腎臓癌；結腸直腸癌；皮膚癌；脳腫瘍；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ白血病及び慢性リンパ白血病を含む白血病を含む（がこれらに限定されない）広範なタイプの腫瘍に対して有効であると信じられる。
より特定的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって処置することができる癌には、以下のものが包含されるが、これらに限定されるわけではない：
・心臓の癌、例えば肉腫、例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫及び脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫及び奇形腫；
・肺癌、例えば気管支原性肺癌、例えば扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、及び腺癌；肺胞上皮及び細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
・消化管（胃腸）癌、例えば食道の癌、例えば扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫及びリンパ腫；胃の癌、例えば癌腫、リンパ腫及び平滑筋肉腫：膵臓の癌、例えば腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍及びビポーマ；小腸の癌、例えば腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫；大腸の癌、例えば腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫；
・尿生殖路癌、例えば腎臓の癌、例えば腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病；膀胱と尿道の癌、例えば扁平上皮細胞癌、移行上皮癌及び腺癌；前立腺の癌、例えば腺癌及び肉腫；精巣の癌、例えば、セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍並びに脂肪腫；
・肝臓癌、例えば肝癌、例えば肝細胞癌；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫及び血管腫；
・骨の癌、例えば骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；
・神経系の癌、例えば頭蓋骨の癌、例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫及び変形性骨炎；髄膜の癌、例えば髄膜腫、髄膜血管腫症及び神経膠腫症；脳の癌、例えば星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫及び上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫及び先天性腫瘍；並びに脊髄の癌、例えば神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫及び肉腫；
・ 婦人科系の癌、例えば子宮癌、例えば子宮内膜癌；子宮頸管の癌、例えば、子宮頚癌及び腫瘍前の子宮頚部形成異常；卵巣の癌、例えば卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌腫、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫及び悪性奇形腫；外陰部の癌、例えば扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫及び黒色腫；膣の癌、例えば明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫及び胎児性横紋筋肉腫；並びに卵管の癌、例えば癌腫；
・血液系の癌、例えば、血液の癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）並びにワルデンシュトレームマクログロブリン血症；
・皮膚癌、例えば悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに
・副腎の癌、例えば神経芽細胞腫。
癌は固体状の腫瘍と言うことができ、転移性のものも転移性ではないものもある。癌はまた、白血病のように、広汎性組織として現れることもある。従って、用語「腫瘍細胞」とは、ここで与えられた場合、上記の任意の疾患に罹った細胞を含む。
前記の化合物はまた、非癌細胞増殖性疾患、即ち良性の表示で特徴付けられる細胞増殖性疾患の処置にも有用であると信じられる。斯かる疾患はまた、細胞が体内で異常に高められた割合で作られるという点で、「細胞増殖性」又は「過剰増殖性」とも称することができる。本発明に従う化合物によって処置可能と信じられる非癌細胞増殖性疾患には、例えば次のものが包含される：新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨ページェット病、乳房線維嚢胞病、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄、良性増殖性乳房疾患、良性前立腺肥大症、Ｘ連鎖リンパ細胞増殖性疾患（ダンカン病）、移植後のリンパ細胞増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、黄斑変性症並びに網膜症、例えば糖尿病性網膜症及び増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）。
本発明に従う化合物によって処置可能と信じられるその他の非癌細胞増殖性疾患には、癌性疾患に進行する危険性が高い癌前のリンパ増殖性細胞の存在が包含される。多くの非癌性リンパ細胞増殖性疾患は、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）及びＣ型肝炎のような潜伏性ウイルス感染症に関連性がある。これらの疾患はしばしば良性病変として始まり、時間が経つにつれてリンパ系腫瘍形成へと進行する。
VI．本発明に従う化合物の塩
本発明の化合物は、塩を形成することができる基又は原子で適宜置換された時に、塩の形を採ることができる。斯かる基及び原子は、有機化学の分野の当業者によく知られている。用語「塩」には、本発明の化合物である遊離酸又は遊離塩基の付加塩が包含される。用語「製薬上許容できる塩」とは、製薬用途における有用性を付与する範囲内で毒性の側面を持つ塩を指す。製薬上許容できない塩は、それでもなお、高い結晶性のような特性を持つことができ、本発明の実施における有用性、例えば本発明の化合物の合成、精製又は配合における有用性を持つ。
好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭酸、硫酸及びリン酸が包含される。適切な有機酸は、脂肪族、環状脂肪族、芳香族族、アリール脂肪族、ヘテロ環式のカルボン酸及びスルホン酸類の有機酸から選択され、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモン）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が包含される。製薬上許容できない酸付加塩の例には、例えば過塩素酸塩及びテトラフルオロホウ酸塩が包含される。
本発明の化合物の好適な製薬上許容できる塩基付加塩には、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属及び遷移金属塩を含む金属塩（例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩等）が包含される。製薬上許容できる塩基付加塩にはまた、塩基性アミン、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン等から作られた有機塩も包含される。製薬上許容できない塩基付加塩の例には、リチウム塩及びシアン酸塩が包含される。
これらの塩はすべて、対応する式（Ｉ）に従う化合物から、慣用の手段によって、適切な酸又は塩基を式（Ｉ）に従う化合物と反応させることによって、調製することができる。好ましくは前記塩は、結晶の形にあり、好ましくは好適な溶媒から当該塩を結晶化させることによって調製される。好適な塩の形をどのように調製及び選択するかは、例えばP. H. Stahl及びC. G. Wermuthによって「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH 2002）に記載されたように、当業者であればわかるだろう。
VII．製薬組成物
本発明の化合物は、製薬上許容できるキャリヤーと組み合わせて製薬組成物の形で投与することができる。斯かる配合物中の活性成分又は剤（即ち式Ｉの化合物）は、該配合物の０．１〜９９．９９重量％を占めることができる。「製薬上許容できるキャリヤー」とは、配合物中の他の成分と適合性であり、レシピエント（被投与対象）にとって有害ではない任意のキャリヤーや希釈剤、賦形剤を意味する。
活性物質は、選択される投与経路及び標準的な製薬上のプラクティスに基づいて選択される製薬上許容できるキャリヤーと共に投与するのが好ましい。活性物質は、製薬調剤の分野における標準的なプラクティスに従った投薬形態に配合することができる。Alphonso Gennaro編集、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１８版（１９９０年）［Mack Publishing社（米国ペンシルベニア州イーストン）発行］を見よ。好適な投薬形態は、例えば錠剤、カプセル剤、溶液、非経口溶液、口内錠、坐薬又は懸濁液を含み得る。
非経口投与については、活性物質を好適なキャリヤー又は希釈剤、例えば水、油（特に植物油）、エタノール、塩水溶液、水性デキストロース（グルコース）及び関連糖溶液、グリセロール又はグリコール、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールと混合することができる。非経口投与のための溶液には、活性物質の水溶性の塩を含有させるのが好ましい。また、安定剤、酸化防止剤及び保存料を加えることもできる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、並びにナトリウムＥＤＴＡが包含される。好適な保存料には、ベンズアルコニウムクロリド、メチル−又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールが包含される。非経口投与用の組成物は、水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルションの形を採ることができる。
経口投与については、活性物質を錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒又は他の好適な経口投与形態の調製のための１種以上の固体状不活性成分と組み合わせることができる。例えば、活性物質を少なくとも１種の賦形剤、例えばフィラー（増量剤）やバインダー（結合剤）、保湿剤、崩壊剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤、濡れ剤と組み合わせることができる。１つの錠剤実施形態に従えば、活性物質をカルボキシメチルセルロースカルシウム、マグネシウムステアレート、マンニトール及びデンプンと組み合わせ、次いで慣用の錠剤化方法によって錠剤に成形することができる。
細胞増殖性疾患の処置についての治療上の利点を得るための本発明に従う化合物の特定的薬量はもちろん、個々の患者の特定環境、例えば患者のサイズ、体重、年齢及び性別、細胞増殖性疾患の性質及びステージ、細胞増殖性疾患の攻撃性、並びに化合物の投与経路によって、決定される。
例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より一層好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日当たりの投薬量を採用することができる。また、場合によって、これらの範囲外の投薬量を採用する必要があれば、もっと多い又は少ない薬量も考えられる。１日当たりの投薬量は、１日２〜４回に均等に分けることもできる。組成物を単位投薬形態で、各投薬が単位投薬当たり活性物質約１〜約５００ｍｇ、より典型的には約１０〜約１００ｍｇを含有するように、配合するのが好ましい。用語「単位投薬形態」とは、ヒト患者又は他の哺乳類についての単位投薬量として好適な物理的に別個の単位であって、各単位が所望の治療効果をもたらすために計算された所定量の活性物質を好適な製薬賦形剤と組み合わせて含有するものを指す。
本発明の製薬組成物はまた、その中の活性成分のゆっくりした又は制御された放出をもたらすように、例えば所望の放出プロファイルをもたらすための可変割合のヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム及び／又はマイクロスフェアを用いて、配合することもできる。
一般的に、制御放出性製剤は、所望の時間の間、一定の薬理学的活性を維持するために必要な速度で活性成分を放出することができる製薬組成物である。斯かる投薬形態は、所定時間の間、体内への薬の供給を提供し、従って、慣用の非制御配合物より長時間、治療範囲における薬剤レベルを維持する。
米国特許第５６７４５３３号明細書には、強力な末梢性鎮咳薬であるモグイステインの投与のための、液状投薬形態の制御放出性製薬組成物が開示されている。米国特許第５０５９５９５号明細書には、器質性精神障害の治療のために耐胃液性錠剤を使用することによる活性物質の制御放出が記載されている。米国特許第５５９１７６７号明細書には、強力な鎮痛特性を有する非ステロイド系抗炎症剤であるケトロラックの制御された投与のための液体リザーバー経皮パッチが記載されている。米国特許第５１２０５４８号明細書には、膨潤性ポリマーから成る制御放出性ドラッグデリバリー器具が開示されている。米国特許第５０７３５４３号明細書には、ガングリオシドリポソームビヒクルに閉じ込められた栄養ファクターを含有する制御放出性配合物が記載されている。米国特許第５６３９４７６号明細書には、疎水性アクリルポリマーの水性分散体から誘導されるコーティングを有する安定な固体状制御放出性配合物が開示されている。生物分解性微粒子は、制御放出性配合物に用いるために周知である。米国特許第５７３３５６６号明細書には、抗寄生虫性組成物を放出するポリマー系微粒子の使用が記載されている。
活性成分の制御放出は、様々な誘発要因、例えばｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理学的条件若しくは化合物によって、刺激され得る。様々なメカニズムのドラッグ放出が存在する。例えば、１つの実施形態において、制御放出用成分は膨潤して患者に投与した後に活性成分を放出するのに充分大きい開口を形成することができる。本発明において用語「制御放出用成分」とは、ここでは、製薬組成物中の活性成分の制御放出を促進するポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム及び／又はマイクロスフェアのような化合物（群）と定義される。別の実施形態において、制御放出用成分は、水性環境やｐＨ、温度、体内中の酵素に曝されることによって引き起こされる生物分解性のものである。別の実施形態においては、室温において固体であるゾル−ゲルマトリックス中に活性成分が組み込まれたゾル−ゲルを用いることができる。このマトリックスは、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形成を引き起こすのに充分高い体温を有する患者（好ましくは哺乳類）中に植え込まれ、それによって患者の中に活性成分を放出する。
製薬組成物を配合するために用いられる成分は、高純度であり且つ有害な可能性がある異物を実質的に含まないもの（例えば少なくとも食品等級、一般的には少なくとも分析等級、より典型的には少なくとも製薬等級のもの）である特にヒトに対して使うためには、組成物は、米国食品医薬品局の適用規則に規定された適正製造基準の下で製造又は配合されるのが好ましい。例えば、好適な配合物は、無菌且つ／又は実質的に等浸透圧且つ／又は米国食品医薬品局の適正製造基準に完全に準拠したものであることができる。
VIII．本発明の化合物及び組成物の投与経路
式Ｉの化合物は、経口、直腸、舌下、頬、眼、肺、非経口投与を含む（がこれらに限定されない）任意の経路によって、又は経口若しくは経鼻スプレー（例えば噴霧される蒸気、水滴、または固体粒子の吸入）として、投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、膀胱内（例えば膀胱）、皮内、経皮、局所又は皮下投与が包含される。また、後で発生する薬物の全身又は局所放出について制御された配合で患者の体内に薬物を点滴注入することも、本発明の範囲内で考えられる。例えば、循環への制御された放出のため又は腫瘍成長の局部への放出のための貯蔵所に薬物を配置させることもできる。
本発明の実施において有用な１種以上の化合物を、同時に同じ経路若しくは異なる経路で、又は処置中の異なる時点で、投与することができる。前記化合物は、他の抗増殖性化合物を含めた他の薬物療法の前に、間に又は後に投与することができる。
処置は、単一の連続したセッションで又は不連続のセッションで、必要なだけ長い期間行うことができる。治療する医師は、患者の応答に基づいて処置をどのように増加させ、減少させ又は中断するかわかるであろう。１つの実施形態に従えば、処置を約４〜約１６週間実施する。必要に応じて処置スケジュールを繰り返すことができる。
IX．本発明の化合物における異性
Ａ．幾何異性
式Ｉの化合物は、オレフィン性二重結合を有する。オレフィン性二重結合を有する化合物の立体化学では、記号Ｅ及びＺを用いた命名を用いて示される。これらの化合物は、IUPAC 1974 Recommendations, Section E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 4th ed., 1992, pp. 127-38（その内容全体を参照用に本明細書に取り入れる）に記載されたCahn-Ingold-Prelogシステムに従って命名される。この命名システムを用い、様々な官能基が順位付けされる一連の規則に従って、二重結合についての４つの基に優先順位が付けられる。より上位の２個の基を二重結合の同じ側に持つ異性体はＺと示され、もう一方の、より上位の２個の基を二重結合の反対側に持つ異性体はＥと示される。これは下に図式的に示され、ここで、二重結合の置換基ＡのCahn-Ingold-Prelogシステム優先順位はＢの優先順位より上であり、Ａ’の優先順位がＢ’の優先順位より上であるものとする。
Figure 2014522396
本明細書に記載した方法に従って調製された式Ｉの化合物は、それらのＺ異性体の形にあるものと信じられるが、本明細書において上に記載したように、それらのＥ異性体の形に転化させることができる。従って、本明細書に記載した各化合物のＥ異性体及びＺ異性体の両方の形が意図され、
Figure 2014522396
 のように二重結合に懸垂した「波線」結合を含む化合物に包括的に記載することができる。この包括的な構造は、その化合物がＥ配置又はＺ配置のいずれを有することもでき、上に与えた単一の構造によって次式：
Figure 2014522396
 の化合物が示されるものと理解されることを示す。本明細書において用いた時、二重結合に懸垂した波線の存在はそれ自体で、Ｅ配置を有する化合物とＺ配置を有する化合物との純粋ではない混合物を示すものではない。むしろ、本明細書の別の場所に記載したように、波線の存在は、波線が結合した炭素原子に対する二重結合が（Ｅ）配置、（Ｚ）配置又は両者の混合物の内のいずれかであることを示す。
Ｂ．光学異性
本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合、その化合物は、純粋なエナンチオマー（鏡像）若しくはジアステレオマー形態で又はラセミ混合物として存在することができ、そしてそれらとして単離することができることを理解されたい。従って、本発明は、本発明の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を包含する。
キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる一対の重ね合わせることができない異性体を含む。純粋な化合物の単独のエナンチオマーは、光学活性があり、即ち、平面偏光の面を回転させることができる。単独のエナンチオマーは、前記Cahn-Ingold-Prelogシステムに従って示される。４つの基の優先順位が決定されたら、最も下の順位の基が観察者から最も離れた位置になるように分子を配向させる。そして、残りの基の上からの順位（降順）が時計回りである場合には、その分子は（Ｒ）と示され、残りの基の上からの順位が半島系周りである場合には、その分子は（Ｓ）と示される。下記の例では、Cahn-Ingold-Prelog順位は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最も下の順位の原子であるＤは、観察者から離れた位置に配置される。
Figure 2014522396
本発明は、ジアステレオマー並びにそれらのラセミ型の及び分割されたジアステレオマー及びエナンチオマー的に純粋な形並びにそれらの塩を包含するものとする。ジアステレオマー対は、順相及び逆相クロマトグラフィー並びに結晶化を含む既知の分離技術によって分割することができる。
「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体（群）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％の純度であり、さらに好ましくは少なくとも９８重量％の純度であり、特に好ましくは少なくとも約９９重量％の純度である。
単離された光学異性体は、よく知られたキラル分離技術によってラセミ混合物から精製することができる。斯かる方法の１つに従えば、式Ｉの構造を有する化合物又はそれらのキラル中間体のラセミ混合物は、好適なキラルカラム［例えばDAICEL（登録商標）CHIRALPAK（登録商標）類のカラム（日本国東京所在のダイセル化学工業株式会社）のシリーズのもの］を用いたＨＰＬＣによって、９９重量％純度の光学異性体に分離される。このカラムは、製造業者の指示に従って操作される。
Ｃ．回転異性体
（下に示したように）アミド結合に関する回転の制限という化学的な性質（即ち、Ｃ−Ｎ結合にある程度の二重結合特性を付与する共鳴）が原因で、別々の回転異性体種が観察でき、ある状況下では、斯かる種を単離することさえできることを理解されたい。さらに、アミド窒素上の立体的嵩高さ又は置換基を含めた特定の構造の要素によって、化合物が単一の安定した回転異性体として単離されて無期限に存在することができる程度にまで、回転異性体の安定性を強化することができることも理解されたい。従って、本発明は、任意の可能で安定した式Ｉの回転異性体を含む。
Figure 2014522396
本発明を例示するために、以下の非限定的実施例を提供する。「一般的方法」と記載される合成手順は、示した合成を実施するために典型的に有効であると信じられるものを記載している。しかしながら、当業者であれば、本発明の所定実施形態については手順を変更することが必要なこともあるということをわかるだろう。例えば、最適反応時間を決定するために、薄層クロマトグラフィーやＨＰＬＣを用いることによるもののような反応監視を用いることができる。生成物は、慣用の技術（これは例えば製造される副生成物の量及び化合物の物理的特性に応じて変化する）によって精製することができる。実験室規模については、好適な溶媒からの再結晶、カラムクロマトグラフィー、順相若しくは逆相ＨＰＬＣ又は蒸留はすべて、有用であり得る技術である。当業者であれば、本発明の範囲内で所定の化合物を合成するために反応条件をどのように変えるか、過度の実験をおこなうことなくわかるだろう。例えばA. I. Vogelらによる「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」、L. M. Harwoodらによる「Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale」（第２版、Blackwell Scientific Publications社、１９９８年）、及びJ. Leonardらによる「Advanced Practical Organic Chemistry」（第２版、CRC Press社、１９９４年）を見よ。
合成例
例１：反応式１に従う化合物Ｂの一般的調製
エタノール（３０ミリリットル）中に水酸化ナトリウム（２モル）を含有させて撹拌した溶液に、チオグリコール酸又はチオグリコール酸メチル（１モル）を加え、室温において５分間撹拌した。上記の溶液に化合物Ａ（１モル）を加え、この反応を１時間還流した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を室温まで冷まし、砕いた氷中に注ぎ、次いで１０Ｎ塩酸で中和した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、化合物Ｂを得た。
この方法に従って製造される例示的な化合物を、それらの関連1Ｈ−ＮＭＲ特徴及び液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣＭＳ）と共に、第２表に示す。
Figure 2014522396
例２：反応式１に従う化合物Ｃの一般的調製
方法１：Ｚｎ／ＡｃＯＨを用いた還元的環化：
丸底フラスコ中で酢酸９０ミリリットル中に化合物Ｂ（８．６ミリモル）を溶解させ、５〜１０分間撹拌した。この反応を氷浴を用いて０℃に冷却した。撹拌された反応にＺｎ粉末（１４．４ｇ）をゆっくり加え、その間中、温度を０℃に保った。加え終わったら、反応混合物をさらに６０分間０℃に保った。次いで反応を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次いでセライトパッドを通して反応を濾過した。得られた濾液を次いで蒸発させて、化合物Ｃを得た。
方法２：Ｎａ2Ｓ2Ｏ4を用いた還元的環化：
２：１のエタノール：水（２０〜３０ミリリットル）中の化合物Ｂ（５ミリモル）及びトリエチルアミン（２０ミリモル）の撹拌された溶液に、亜二チオン酸ナトリウム（１０ミリモル）を小分けして（５分間隔で４回に分けて）加えた。亜二チオン酸塩を加えている間、反応の温度を５０℃に保った。加え終わったら、反応を５０℃に１．５時間保ち、次いで室温まで冷ました。次いで、３Ｎ・ＨＣｌ（２０ミリリットル）を加え、反応を６０℃に加温した。１時間後に、反応混合物を砕いた氷（３００ｇ）中に注いで、激しく撹拌した。生成した固体状沈殿を濾過によって集めた。この固体を次いで１：１のエーテル／ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なＣを得た。
例２の手順に従って製造される例示的な化合物を、それらの関連1Ｈ−ＮＭＲ特徴及びＬＣＭＳピークと共に、第３表に示す。
Figure 2014522396
Figure 2014522396
例３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリドの調製（化合物Ｄ、反応式２）
２５０ミリリットル丸底フラスコに窒素下で１０℃においてクロロスルホン酸（５５．９３ｇ、０．４８モル）を加えた。これに、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２０ｇ、０．１２モル）をゆっくり加えた。この添加の間は、反応温度が２０℃以下に保たれるようにした。添加後、反応混合物を室温において１．５時間撹拌し、次いで６５℃にさらに１時間加熱した。次いで反応を冷まし、氷冷水中に注いだ。固体状沈殿が形成し、これを濾過によって集めた。次いでこの固体を水で洗浄し、乾燥させて、標記の化合物２３．６ｇを得た（収率７５％）。
1H-NMR(CDCl3、300 MHz)：δ 9.08 (br s, NH), 7.72-7.88 (m, 3H, Ar-H), 3.68 (s, 2H, Ar-CH2)；融点：165-167℃；LC-MS (M+1): 263.92。
例４：７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
Figure 2014522396
 ７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
方法１：
Ｚｎ媒介スルホニル化：
ＴＨＦ／水（２：１）１５０ミリリットルにＺｎ粉末（１．３ｇ、１７ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。このＺｎとＴＨＦ／水との混合物に、固体状の化合物Ｄ（５ｇ、１９ミリモル）を、発熱が制御できるように３０分かけて、加えた。次いで不均質溶液を２４時間撹拌した。次いで反応をセライトを通して濾過し、濾液を集めた。次いでセライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。次いで有機相を一緒にし、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、反応式２の化合物Ｇを得て、これをさらに特徴付けや精製を行うことなく用いた。
上記のＺｎ錯体に、ＴＨＦ／水（２：１）（７０ミリリットル）中の臭化２，６−ジクロロベンジル（３．０ｇ、３９．６ミリモル）を加え、７０℃において５時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷冷水で希釈し、２Ｎ・ＨＣｌ（５ミリリットル）で冷まし、１０分間撹拌した。白色固体が沈殿した。沈殿を濾過によって集め、冷水で洗浄し、冷メタノール（３０ミリリットル）で洗浄し、次いで乾燥させて、７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン３．５ｇを得た（収率５０％）。
1H-NMR(DMSO-d6、300 MHz)：δ 10.95 (br s, 1H, NH), 7.16-7.80 (m, 6H, Ar-H), 4.88 (s, 2H, Ar-CH2), 3.46 (s, 2H, C2-H)；融点：244-246℃；LC-MS (M+1): 387.96。
方法２：亜硫酸塩媒介スルホニル化：
Ｎａ2ＨＰＯ4（２．３ｇ、２０ミリモル）及びＮａ2ＳＯ3（４．８ｇ、３８ミリモル）を３０℃において水１００ミリリットル中に溶解させた。この溶液を次いで化合物Ｄ（５ｇ、１９ミリモル）に加えて、クリーム状の懸濁液を形成させた。得られた懸濁液を６０℃に加熱したところ、透明溶液になった。反応を６０℃において１６時間撹拌した。次いでアセトン１０ミリリットル中の臭化２，６−ジクロロベンジル（４．５ｇ、１９ミリモル）を１５分かけて反応に加えた。次いで反応を６０℃において２時間撹拌した。反応が完了したら、反応容器を冷まし、反応を氷冷水中に注ぎ、１時間撹拌した。白色沈殿が生成し、これを濾過によって集めた。集めた固体を冷水で洗浄し、１：１の水／アセトンの冷たい混合物で洗浄した。得られた固体を次いで真空下で６０℃において一晩乾燥させて、白色の７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン６．８ｇを得た（収率９３％）。
1H-NMR(DMSO-d6、300 MHz)：δ 10.98 (br s, 1H, NH), 7.27-7.65 (m, 6H, Ar-H), 4.95 (s, 2H, Ar-CH2), 3.58 (s, 2H, C2-H)；融点：244-246℃；LC-MS (M+1): 387.96。
例５：反応式３に従って式Ｉの化合物を調製するための一般的手順
式IVに従う化合物（１ミリモル）、式IIIのアルデヒド（１ミリモル）、トリエチルアミン（４ミリモル）及び無水酢酸（１０ミリリットル）を窒素雰囲気下で２時間還流した。この反応混合物を室温まで冷ました。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉの化合物を得た。場合により、反応完了時に及び／又は冷却時に、固体状沈殿が形成した。いずれの場合にも、沈殿を濾過によって集めた。次いで濾過した固体を好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、式Ｉの化合物を得た。
例６：本発明の化合物の追加のデータ
上記の一般的手順を用いて本発明の化合物を調製した。下記の第４表に、本発明の化合物の番号並びに該化合物の調製に用いた出発ベンゾチアジノン及びアルデヒドを示す。第４表にはさらに、本発明の化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳピークも示す。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、表に記載したようにＣＤＣｌ3中又はＤＭＳＯ−ｄ6中で記録した。
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
Figure 2014522396
例７：白血病及び前立腺癌の細胞の細胞毒性アッセイ
本発明の化合物が腫瘍細胞に及ぼす影響は、Ｌａｔｈａｍら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １２：８２７−８３７（１９９６））により記載されたアッセイによって決定した。腫瘍細胞Ｋ５６２（慢性骨髄性白血病；Ｂｃｒ−Ａｂｌ陽性の白血病細胞株）又はＤＵ１４５（前立腺癌）を、２．５×１０4細胞／ウェルの細胞密度で１２ウェルディッシュに播種した。播種した細胞を、０．０１μＭ〜１００μＭの範囲の複数の濃度でＤＭＳＯに溶解した本発明の化合物と共に２４時間後に処理した。１０倍の対物レンズを用いたオリンパスＣＫ−２の倒立顕微鏡下で９６時間後にプレートを観察し、化合物活性を物理的に観察することで注目した。必要な場合には、生存細胞の総数は、血球計算盤を用いてトリパンブルー排除により決定するように、ウェルをトリプシン処理して生存細胞の数を計数して決定した。これらのアッセイの結果を以下の第５表に提供する。第５表において「下方」及び「上方」の値を提供する場合、ＩＣ50はその範囲内で決定した。「下方」の値のみが提供され、「上方」の値が記載されていない場合、表に記載するように、ＩＣ50はその値、又はその値よりも小さいか若しくは大きい。
Figure 2014522396
例８：癌細胞の細胞毒性アッセイ：（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
化合物４２、（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの細胞毒性は、以下の第６表に記載の前立腺癌（アンドロゲン依存性又は非依存性）、乳癌及び膵臓癌の細胞株において、例７のアッセイ法により測定した。ヒト間葉系幹細胞株ＨＭＳＣ．ｈＴＥＲＴ化合物を試験に含めた。結果から、化合物４２は癌細胞株に対して毒性を有するが、正常なヒト幹細胞株において細胞死を引き起こさず、化合物の癌細胞に対する選択性を実証していることが示唆される。
Figure 2014522396
例９：（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンによるカゼインキナーゼ２α阻害
カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）の活性を阻害する化合物４２の能力を、触媒ＣＫ２サブユニットのＣＫ２α及びＣＫ２α２を用いて次のように決定した。２．５ナノグラムのＣＫ２α（ヒト完全長タンパク質；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ＰＶ３２４８）、２．５ｎｇのアミノ酸３−３３９を含むＣＫ２α形態、又は１０ｎｇのＣＫ２α２（ヒト完全長タンパク質；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＰＶ３６２４）を、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％のＮＰ−４０、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ）中に希釈し、様々な濃度の化合物４２と３０分間室温でインキュベートした。キナーゼ反応は、１μｇのＣＫ２基質のα−シヌクレイン又は４０μＭのＣＫ２合成ペプチド基質（ＡｎａＳｐｅｃ社、カリフォルニア州サンノゼ）、２０μＭの非標識ＡＴＰ、及び２０μＣｉのγ−32Ｐ−ＡＴＰを添加して開始した。反応物を２０分間３０℃でインキュベートし、２倍のラエムル（Ｌａｅｍｍｌｅ）試料緩衝液を添加して反応を停止し、２分間沸騰させ、１２％アクリルアミドＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、かつオートラジオグラフィーを行った。化合物４２によるＣＫ２α阻害に対するＩＣ50は、３６１．９ｎＭであった。化合物４２によるＣＫ２α２阻害に対するＩＣ50は、８３．１ｎＭであった。
例１０：（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンによるＣＤＫ９阻害
キナーゼＣＤＫ９の活性を阻害する化合物４２の能力を次のように決定した。２５ナノグラムのＣＤＫ９（ヒト完全長タンパク質；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＰＶ４３３５）を、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％のＮＰ−４０、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ）中に希釈し、様々な濃度の化合物４２と３０分間室温でインキュベートした。キナーゼ反応は、２０μＭのＣＤＫ９／サイクリンＫ特異的合成ペプチド基質（ＰＤＫｔｉｄｅ，Ｐ１０−５８、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社）、２０μＭの非標識ＡＴＰ、及び２０μＣｉのγ−32Ｐ−ＡＴＰを添加して開始した。反応物を２０分間３０℃でインキュベートし、０．５Ｍのｏ−リン酸を添加して反応を停止した。１０μｌの反応混合物をＰ−３０フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にスポットし、オートラジオグラフィー又はホスホイメージングにより現像した。化合物４２によるＣＤＫ９阻害に対するＩＣ50を９３．６８ｎＭと決定した。
例１１：（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンによるＰＩＭ１阻害
癌原遺伝子ｐｉｍキナーゼの活性を阻害する化合物４２の能力を次のように決定した。１０ナノグラムのＰＩＭ１（ヒト完全長タンパク質；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＰＶ３５０３）を、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％のＮＰ−４０、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ）中に希釈し、様々な濃度の化合物４２と３０分間室温でインキュベートした。キナーゼ反応は、２０μＭのＰＩＭ１特異的合成ペプチド基質（Ｋ９ペプチド；ｐ７０Ｓ６キナーゼ基質；ＡｎａＳｐｅｃ社、カリフォルニア州サンノゼ）、２０μＭの非標識ＡＴＰ、及び２０μＣｉのγ−32Ｐ−ＡＴＰを添加して開始した。反応物を２０分間３０℃でインキュベートし、０．５Ｍのｏ−リン酸を添加して反応を停止した。１０μｌの反応混合物をＰ−３０フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にスポットし、オートラジオグラフィー又はホスホイメージングにより現像した。化合物４２によるＰＩＭ１阻害に対するＩＣ50を２２６．１ｎＭと決定した。
ここで引用したすべての文献は、参考用に組み込まれる。本発明は、その精神又は本質的属性から逸脱することなく、他の特定形態で具現化することができ、従って本発明の範囲の指標としては上記の明細書よりもむしろ添付した請求の範囲を参照すべきである。

Claims (42)

  1. 式Ｉの化合物又はその塩。
    Figure 2014522396
     ［ここで、
    ｎは０、１又は２であり；
    Ｒ1は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−Ｃ(＝Ｏ)−随意に置換されたアリール、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)m−随意に置換されたアリール及び−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p−随意に置換されたヘテロアリールより成る群から選択され；
    Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＨ、−ＯＲ13、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、−Ｓ(＝Ｏ)qＲ15、−ＯＳ(＝Ｏ)qＲ15、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ17Ｒ18、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択され；
    Ａｒは随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された(Ｃ10−Ｃ14)アリール又は
    Figure 2014522396
     であり、ここで、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ13、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ16、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、ヘテロ環、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ16、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択され；
    各Ｒ10及びＲ11は、−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ17Ｒ18、Ｒ13、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール及び−Ｃ(＝ＮＲ14)Ｒ15より成る群から独立して選択されるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環を形成するかのいずれかであり；
    各Ｒ12は−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び随意に置換されたアリールより成る群から独立して選択され；
    各Ｒ13は随意に置換されたアリール及び−(ＣＨ2)mＲ16より成る群から独立して選択され；
    各Ｒ14は−Ｈ及び−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から独立して選択され、また、同一の窒素に結合した２個のＲ14は、それらが結合した窒素原子と一緒になって(Ｃ2−Ｃ6)ヘテロ環を形成することもでき；
    各Ｒ15は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたアリール及びＮＲ14 2より成る群から独立して選択され；
    各Ｒ16は−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14 2及びＡｒ1より成る群から独立して選択され；
    各Ｒ17及びＲ18は、−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、Ｒ13、随意に置換されたアリール及び随意に置換されたヘテロアリールより成る群から独立して選択されるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環を形成するかのいずれかであり；
    ｍはそれぞれ独立して１、２、３、４又は５であり；
    ｐはそれぞれ独立して０、１、２又は３であり；
    ｑはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
    随意に置換されたアリール、随意に置換された(Ｃ10−Ｃ14)アリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環、随意に置換された(Ｃ2−Ｃ9)ヘテロ環−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び随意に置換された(Ｃ2−Ｃ5)ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ14 2、−(ＣＨ2)mＮＲ14 2、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ14 2、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＮＲ14Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＨ、−ＮＯ2、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、−ＳＲ14、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ14、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14 2、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2、ヘテロ環及びヘテロアリールより成る群から独立して選択される１種以上の置換基で随意に置換されたものであり；
    Ａｒ1は式II：
    Figure 2014522396
     （ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ10Ｒ11、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)mＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ペルフルオロアルコキシ、−ＳＨ、−ＳＲ12、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ16、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ12、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ17Ｒ18、ヘテロ環、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＲ14、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｒ16、−Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ14 2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ14)ＮＲ14 2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2及び−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ14)2より成る群から独立して選択される）
    に従う基であり；
    但し、
    i）Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは水素以外であり；
    ii）Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれも−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13ではなく且つＡｒが
    Figure 2014522396
     である時には、Ｒ6及びＲ8の少なくとも１つが−ＮＯ2であり且つ少なくともＲ7が水素及びハロゲン以外であり；そして
    iii）Ａｒが随意に置換されたヘテロアリールであり且つＲ2、Ｒ3及びＲ4のいずれも−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13ではない時には、Ｒ1は水素以外である。］
  2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ａｒが随意に置換されたヘテロアリール又は
    Figure 2014522396
     である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の内の少なくとも１つが−ＯＲ13、−ＮＨＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ13又は−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの少なくとも１つが−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ13が−(ＣＨ2)mＲ16である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｒ3が−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ13であり且つＲ13が−(ＣＨ2)mＲ16である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｒ16がＡｒ1である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. Ａｒ1が２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２−クロロ−３−ブロモフェニル、２−クロロ−４−ブロモフェニル、２−クロロ−５−ブロモフェニル、２−クロロ−６−ブロモフェニル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、３−クロロ−５−ブロモフェニル、４−クロロ−５−ブロモフェニル、２−ブロモ−３−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−ブロモ−５−クロロフェニル、３−ブロモ−４−クロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−３−ヨードフェニル、２−クロロ−４−ヨードフェニル、２−クロロ−５−ヨードフェニル、２−クロロ−６−ヨードフェニル、３−クロロ−４−ヨードフェニル、３−クロロ−５−ヨードフェニル、４−クロロ−５−ヨードフェニル、２−ヨード−３−クロロフェニル、２−ヨード−４−クロロフェニル、２−ヨード−５−クロロフェニル、３−ヨード−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２−ブロモ−６−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−５−フルオロフェニル、４−ブロモ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−ブロモ−３−ヨードフェニル、２−ブロモ−４−ヨードフェニル、２−ブロモ−５−ヨードフェニル、２−ブロモ−６−ヨードフェニル、３−ブロモ−４−ヨードフェニル、３−ブロモ−５−ヨードフェニル、４−ブロモ−５−ヨードフェニル、２−ヨード−３−ブロモフェニル、２−ヨード−４−ブロモフェニル、２−ヨード−５−ブロモフェニル、３−ヨード−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−３−ヨードフェニル、２−フルオロ−４−ヨードフェニル、２−フルオロ−５−ヨードフェニル、２−フルオロ−６−ヨードフェニル、３−フルオロ−４−ヨードフェニル、３−フルオロ−５−ヨードフェニル、４−フルオロ−５−ヨードフェニル、２−ヨード−３−フルオロフェニル、２−ヨード−４−フルオロフェニル、２−ヨード−５−フルオロフェニル又は３−ヨード−４−フルオロフェニルである、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. Ａｒ1が２，６−ジクロロフェニルである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
  11. Ａｒが
    Figure 2014522396
     である、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  12. 前記化合物が（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジクロロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンより成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
  13. Ａｒが随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  14. 前記化合物が（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（（２−モルホリノピリミジン−４−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（チオフェン−２−イルメチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチレン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−２−（（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）−７−（（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンより成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
  15. Ｒ6及びＲ8の内の少なくとも１つが−ＮＯ2であり且つ少なくともＲ7が水素及びハロゲン以外である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  16. 前記化合物が（Ｚ）−４−（（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−２−（４−アセトキシ−３−ニトロベンジリデン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸；（Ｚ）−４−（（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（４−アセチル−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンより成る群から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  17. （Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジブロモベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジメチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル アセテート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル アセテート；（Ｚ）−２−ベンジリデン−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（３−アミノ−４−メトキシベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−アミノベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−メチルベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ２−（（４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）アセテート；（Ｚ）−２−（（４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）ベンゾエート；（Ｚ）−メチル ４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−３−ニトロベンゾエート；（Ｚ）−４−（（７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−２−ニトロフェニル ４−メチルベンゼンスルホネート；（Ｚ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジリデン）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；及び（Ｚ）−７−（（２，６−ジメトキシベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンより成る群から選択される、請求項９に記載の化合物又はその塩。
  18. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式III：
    Figure 2014522396
     のアルデヒドと式IV：
    Figure 2014522396
     （ここで、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは請求項１で定義した通りである）
    に従う化合物とを反応混合物中で縮合させ；そして
    前記反応混合物から請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩を単離する：
    ことを含む、前記方法。
  19. 前記縮合を１種以上の酸無水物及び塩基の存在下で行う、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記酸無水物が無水酢酸であり、そして前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記反応混合物後部を加熱還流する、請求項２１に記載の方法。
  22. 前記の式IVに従う化合物が、
    ａ）２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンをクロロスルホン酸で官能化して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリド又はその誘導体を得て；
    ｂ）この３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリドを亜硫酸ナトリウムと反応させて反応性中間体を得て；そして
    ｃ）この反応性中間体を式Ｖ：
    Figure 2014522396
     （ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は請求項１で定義した通りであり、
    Ｘは離脱性基である）
    の化合物と反応させて式IVの化合物を得る：
    ことによって調製される、請求項１８に記載の方法。
  23. 前記の式IVに従う化合物が、
    ａ）２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン又はその誘導体をクロロスルホン酸で官能化して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリドを得て；
    ｂ）この３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホニルクロリドをＺｎと反応させて反応性Ｚｎ錯体を生成させ；そして
    ｃ）この反応性Ｚｎ錯体を式Ｖ：
    Figure 2014522396
     （ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は請求項１で定義した通りであり、
    Ｘは離脱性基である）
    の化合物と反応させて式IVの化合物を得る：
    ことによって調製される、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記の式IVに従う化合物が、
    ａ）化合物Ａ：
    Figure 2014522396
     とＨＳＣＨ2ＣＯ2Ｒ（ここで、ＲはＨ又は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１で定義した通りである）とを反応させて化合物Ｂ：
    Figure 2014522396
     を生成させ；そして
    ｂ）化合物Ｂのニトロ基を還元して式IVに従う化合物を得る：
    ことによって調製される、請求項１８に記載の方法。
  25. 化合物Ｂのニトロ基の還元が、化合物ＢをＺｎ及び酢酸で処理することを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 化合物Ｂのニトロ基の還元が、化合物ＢをＮａ2Ｓ2Ｏ4で処理することを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 式Ｉ−Ｌ−Ａｂの抗体複合体又はその塩。
    （ここで、
    Ｉは請求項１で規定した通りの式Ｉに従う化合物であり、
    Ａｂは抗体であり、
    −Ｌ−は単結合又は前記の式Ｉの化合物を前記抗体に共有結合させる結合基である。）
  28. 前記抗体がモノクローナル抗体又は単一特異性ポリクローナル抗体である、請求項２７に記載の抗体複合体又はその塩。
  29. 前記抗体が腫瘍特異性抗体である、請求項２８に記載の抗体複合体又はその塩。
  30. 製薬上許容できるキャリヤーと、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物。
  31. 製薬上許容できるキャリヤーと、請求項２７に記載の抗体複合体又はその製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物。
  32. 請求項１に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を個体に投与することを含む、細胞増殖性疾患に罹った個体を処置する方法。
  33. 前記細胞増殖性疾患が新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨ページェット病、乳房線維嚢胞病、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄、良性増殖性乳房疾患、良性前立腺肥大症、Ｘ連鎖リンパ細胞増殖性疾患、移植後のリンパ細胞増殖性疾患、黄斑変性症、網膜症、増殖性硝子体網膜症、非癌性のリンパ細胞増殖性疾患及び癌より成る群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記化合物が（Ｚ）−７−（(２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる塩であり、個体の癌細胞においてカゼインキナーゼ２、サイクリン依存性キナーゼ９及びＰＩＭ１より成る群から選択される１種以上のキナーゼの活性が阻害される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記癌が卵巣癌；子宮頸癌；乳癌；前立腺癌；精巣癌, 肺癌, 腎臓癌；結腸直腸癌；皮膚癌；脳腫瘍；並びに急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ白血病及び慢性リンパ白血病を含む白血病より成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  37. 請求項１に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を個体に投与することを含む、癌に罹った個体の癌細胞のアポトーシスを誘発する方法。
  38. 前記化合物が（Ｚ）−７−（(２，６−ジクロロベンジル）スルホニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる塩であり、個体の癌細胞においてカゼインキナーゼ２、サイクリン依存性キナーゼ９及びＰＩＭ１より成る群から選択される１種以上のキナーゼの活性が阻害される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記癌細胞が腫瘍細胞である、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記腫瘍細胞が卵巣、子宮頸、乳房、前立腺、精巣、肺、腎臓、結腸直腸、皮膚及び脳の腫瘍細胞より成る群から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 請求項２４に記載の少なくとも１種の抗体複合体又はその製薬上許容できる塩の有効量を個体に投与することを含む、細胞増殖性疾患に罹った個体を処置する方法。
  42. 請求項２４に記載の少なくとも１種の抗体複合体又はその製薬上許容できる塩の有効量を個体に投与することを含む、癌に罹った個体の癌細胞のアポトーシスを誘発する方法。
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