KR20060111716A - 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온 - Google Patents

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리차드 존 부쓰
존 3세 퀸
조셉 토마스 레핀
데릭 제임스 쉬한
피터 로렌스 투굿
스코트 노르만 반데르웰
하이롱 주
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Abstract

본 발명은 세포 증식 질환을 치료하는데 유용한 치환된 2-아미노피리딘을 제공한다. 하기 화학식 1의 본 발명의 신규 화합물은 사이클린-의존성 카이네이즈 4(cdk4)에 대한 강력한 저해제이다.
화학식 1
Figure 112006065394759-PAT00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3은 청구의 범위 제 1 항에서 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.

Description

2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온{2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES}
기술분야
본 발명은 사이클린-의존성 카이네이즈 4에 대한 강력한 저해제인 치환된 2-아미노 피리딘에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 염증, 및 암이나 재발성협착증과 같은 세포 증식 질환의 치료에 유용하다.
배경기술
사이클린-의존성 카이네이즈 및 관련된 세린/트레오닌 단백질 카이네이즈는 세포 분열 및 증식을 조절하는데 필수적인 기능을 수행하는 중요한 세포 효소이다. 사이클린-의존성 카이네이즈 촉매 유닛은 사이클린으로서 공지된 조절 서브유닛에 의해 활성화된다. 16개 이상의 포유동물의 사이클린이 확인되었다[존슨(Johnson D.G.) 및 워커(Walker C.L.)의 문헌 "Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999; 39: 295-312" 참조]. 사이클린 B/cdk1, 사이클린 A/cdk2, 사이클린 E/cdk2, 사이클린 D/cdk4, 사이클린 D/cdk6, 및 cdk3와 cdk7을 비롯한 아마도 다른 헤테로이량체가 세포 순환 진행과정의 중요한 조절자이다. 사이클린/cdk 헤테로이량체의 추가의 기능으로는 전사 조절, DNA 수선, 분화 및 세포사멸(apoptosis)이 포함된다[모간(Morgan D.O.)의 문헌 "Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997; 13261-13291" 참조].
사이클린-의존성 카이네이즈의 증진된 활성 또는 일시적으로 비정상적인 활성화는 인간의 종양을 진행시키는 것으로 나타났다[쉐르(Sherr C.J.) 등의 문헌 "Science 1996; 274: 1672-1677" 참조]. 실제로, 인간 종양의 진행은 통상적으로 cdk 단백질 자체 또는 이의 조절자의 변화와 관련된다[코돈-카도(Cordon-Cardo C.)의 문헌 "Am. J. Pathol. 1995; 147: 545-560"; 카프(Karp J.E.) 및 브로더(Broder S.)의 문헌 "Nat. Med. 1995; 1: 309-320"; 홀(Hall M.) 등의 문헌 "Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108" 참조]. cdk에 대한 자연 발생 단백질 저해제, 예컨대 p16 및 p27은 시험관내 폐암 세포주의 성장을 저해한다[캄브(Kamb A.)의 문헌 "Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148" 참조].
저분자량의 cdk 저해제는 심혈관계 질병, 예컨대 재발성협착증과 아테롬성경화증, 및 이상 세포 증식에 의한 기타 혈관계 질환을 치료하는데 사용될 수도 있다. 풍선 혈관형성술에 수반된 혈관 평활근 증식 및 동맥내막의 과형성은 사이클린-의존성 카이네이즈 저해제 단백질 p21의 과발현에 의해 저해된다[창(Chang M.W.) 등의 문헌 "J. Clin. Invest., 1995; 96: 2260"; 양(Yang Z-Y.) 등의 문헌 "Proc. Natl. Acad. Sci(USA) 1996; 93: 9905" 참조]. 더욱이, 퓨린 cdk2 저해제 CVT-313(Ki=95nM)은 래트중의 신생동맥내막 형성을 80% 이상 저해하였다[브룩스(Brooks E.E.) 등의 문헌 "J. Biol. Chem. 1997: 29207-29211" 참조].
cdk 저해제는 진균류, 원충류 기생충, 예컨대 플라스모디윰 팔시파륨(Plasmodium falciparum), 및 DNA와 RNA 바이러스를 비롯한 다양한 감염원에 의해 야기되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 사이클린-의존성 카이네이즈는 단순포진 바이러스(HSV)에 의한 감염에 수반된 바이러스 복제에 필요하고[스캉(Schang L.M.) 등의 문헌 "J. Virol. 1998; 72: 5626" 참조], cdk 상동체는 효모에서 필수적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있다.
선택적 cdk 저해제는 다양한 자기면역 질환의 영향을 경감시키는데 사용될 수 있다. 만성 염증성 질환인 류마티스 관절염은 활액 조직의 과형성을 특징으로 하고; 활액 조직 증식의 저해는 염증을 최소화하고 관절의 파괴를 예방한다. 활액 섬유아세포에서의 cdk 저해제 단백질 p16의 발현은 성장 저해를 야기시킨다[다니구치(Taniguchi K.) 등의 문헌 "Nat. Med. 1999; 5: 760-767" 참조]. 유사하게, 관절염을 앓는 래트 모델에서, 관절의 팽윤은 p16 발현 아데노바이러스로의 처리에 의해 실질적으로 저해되었다. cdk 저해제는 건선(각질세포의 과증식을 특징으로 함), 사구체신염 및 낭창을 비롯한 기타 세포 증식 질환에 대해 효과적일 수 있다.
특정 cdk 저해제는 정상적인 비변형 세포의 세포 주기 진행과정을 저해하는 능력을 통해 화학보호제로서 유용할 수 있다[첸(Chen) 등의 문헌 "J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999-2008" 참조]. 암 환자에게 세포독소제를 사용하기 이전에 cdk 저해제로 예비처리하면 통상적으로 화학요법과 관련되는 부작용을 감소시킬 수 있다. 정상 증식 조직은 선택적 cdk 저해제의 작용에 의해 세포독성 영향으로부터 보호된다.
사이클린-의존성 카이네이즈의 저분자량 저해제에 대한 논문들은 다른 효소들을 저해하지 않으면서 특이적 cdk 단백질을 저해하는 화합물을 확인하는 어려움에 주지하였다. 따라서, 다양한 질환을 치료하는 cdk 저해제의 효능에도 불구하고, 어떠한 cdk 저해제도 현재까지 상업용으로 인가되지 않았다[피셔(Fischer, P.M.)의 문헌 "Curr. Opin. Drug Discovery 2001, 4, 623-634"; 프라이(Fry, D.W.) 및 가렛(Garrett, M.D.)의 문헌 "Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolic Invest. 2000, 2, 40-59"; 웹스터(Webster, K.R.) 및 킴볼(Kimball, D.)의 문헌 "Emerging Drugs 2000, 5, 45-59"; 시엘레키(Sielecki, T.M.) 등의 문헌 "J. Med. Chem. 2000, 43, 1-18" 참조].
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드 및 전구약물을 제공한다:
Figure 112006065394759-PAT00002
상기 식에서,
점선은 선택적인 결합을 나타내고;
X1, X2 및 X3은 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, CN, NO2, OR5, NR5R6, CO2R5, COR5, S(O)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6 및 P(O)(OR5)(OR6)으로 이루어진 군에서 선택되나, X1, X2 및 X3중 1종 이상은 수소이어야 하고;
n은 0 내지 2이고;
R1은 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 니트릴, 니트로, OR5, SR5, NR5R6, N(O)R5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5, CONR5R6, C(O)NR5SO2R6, NR5SO2R6, C(O)NR5OR6, S(O)nR5, SO2NR5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8), (CR5R6)m-아릴, (CR5R6)m-헤테로아 릴, -T(CH2)mQR5, -C(O)T(CH2)mQR5, NR5C(O)T(CH2)mQR5 및 -CR5=CR6C(O)R7로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 3 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원(이들중 4개 이하는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있다)을 함유하는 카보사이클릭 기를 형성할 수 있고, 카보사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트릴, 저급 C1-C8 알킬, 저급 C1-C8 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, N-하이드록시아세트아마이드, 트라이플루오로메틸알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, (CH2)mC(O)NR5R6 및 O(CH2)mC(O)OR5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않지만, 카보사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하고;
T는 O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W 또는 CR7R8이고;
Q는 O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W, CO2, O(CH2)m-헤테로아릴, O(CH2)mS(O)nR8, (CH2)-헤테로아릴, 또는 3 내지 7개의 고리 원(이들중 4개 이하는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있다)을 함유하는 카보사이클릭 기이지만, 카보사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하며, 카보사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, N-하이드록시아세트아마이드, 트라이플루오로메틸알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
W는 클로라이드, 브로마이드, 트라이플루오로아세테이트 및 트라이에틸암모늄으로 이루어진 군에서 선택된 음이온이고;
m은 0 내지 6이고;
R4와 X1, X2 및 X3중 1종은, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 3개 이하로 함유하고 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬, 아미노알킬카보닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸알킬, 트라이플루오로메틸알킬아미노알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, N-하이드록시아세트아마이도, 아릴, 헤테로아릴, 카복시알킬, 니트릴, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-헤테로아릴, O(CH2)m-헤테로아릴, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7, (CH2)mSO2NR7R8 및 C(O)R7로 이루어진 군에서 독립적 으로 선택된 4개 이하의 기로 선택적으로 치환되는 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소, 아릴, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C7 사이클로알킬 또는 C3-C7 헤테로사이클릴이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는
R5 및 R6은, 동일한 질소 원자에 결합될 경우, 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 8개의 고리 원(이들중 4개 이하의 고리 원은 산소, 황, S(O), S(O)2 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있다)을 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 형성하지만, 헤테로사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하며, 헤테로사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬, 아미노알킬카보닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸알킬, 트라이플루오로메틸알킬아미노알킬, 아미노, 니트릴, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, N-하이드록시아세트아마이도, 아릴, 헤테로아릴, 카복시알킬, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-헤테로아릴, O(CH2)m-헤테로아릴, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7 및 (CH2)SO2NR7R8로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R7 및 R8은, 동일한 질소 원자에 결합될 경우, 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 8개의 고리 원(이들중 4개 이하의 고리 원은 선택적으로 산소, 황, S(O), S(O)2 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있다)을 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있지만, 헤테로사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하며, 헤테로사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬, 아미노알킬카보닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸알킬, 트라이플루오로메틸알킬아미노알킬, 아미노, 니트릴, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, N-하이드록시아세트아마이도, 아릴, 헤테로아릴 및 카복시알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명은 암, 재발성협착증 및 류마티스 관절염과 같은 증식성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 비조절된 세포 증식 질환의 치료에 유용한 화합물로서 2-(2'-피리딜)-피리도[2,3-d]피리미디논을 확인한다. 또한, 이들 화합물은 염증 및 염증성 질환의 치료에 유용하다. 또한, 이들 화합물은 감염치료제로서의 유용성을 갖는다. 더욱이, 이들 화합물은 정상의 비변형된 세포의 세포 주기 진행과정을 저해하는 능력을 통해 화학보호제로서의 유용성을 갖는다. 본 발명의 많은 화합물들은 세린/트레오닌 카이네이즈 사이클린-의존성 카이네이즈 4 및 사이클린-의존성 카이네이즈 6에 대한 선택성이 기대 이상으로 높다. 이 화합물들은 쉽게 합성되고 다양한 방법으로 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있어, 상이한 거울상이성체 및 부분이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 라세미체 혼합물로서 뿐만 아니라 개개의 거울상이성체 및 부분입체이성체로서, 상기 화합물의 모든 광학이성체 및 입체이성체에 관한 것이고, 상기 화합물들을 함유하거나 이용하여 앞서 정의된 질환을 치료하는 모든 약학 조성물 및 방법 각각에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 이들 화합물은 다양한 입체이성체 형태 또는 배위로 발생될 수 있다. 따라서, 상기 화합물들은 분리된 (+)-광활성 형태 및 (-)-광활성 형태로서 뿐만 아니라 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이의 범주내에 속하는 모든 이러한 형태를 포함한다. 개개의 이성체는 공지 방법, 예컨대 광분해, 광선택적 반응 또는 크로마토그래피 분리에 의해 최종 생성물 또는 그의 중간체의 제조시 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 대등하고, 본 발명의 범주내에 포함시키고자 한다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 보통 자연적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨을 제외하고는 화학식 1로 표시된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소로서, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 상기 화합물과 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 속한다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석시에 유용하다. 3중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조가 간편하고 검출능이 높으므로 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 높은 대사 안정성, 예를 들면 증진된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인해 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 전구약물은, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예와 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물의 염(예: 산 부가염 및/또는 염기 염), 용매 및 N-옥사이드를 포함하는 약학적으로 허용가능한 제제를 추가로 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 모든 이들 형태는 본 발명내에 속한다.
본 발명에서 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, n-헥실 등이 포함된다.
"알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. "알케닐"이라는 용어는 사이클로알케닐, 및 O, S, N 및 치환된 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자가 탄소 원자를 대체할 수 있는 헤테로알케닐을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 선형 또는 분지형 라디칼을 의미하고, 에티닐, 3-부틴-1-일, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 일환식 또는 다환식 하이드로카빌 기를 의미하고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로부틸, 아다만틸, 노피나닐, 데칼리닐, 노보닐, 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이다. 사이클로알킬 기는 하이드록시, 케토, 아미노, 알킬 및 다이알킬아미노 등의 기로 치환될 수 있다. 또한, 1 내지 3개의 헤테로원자가 탄소를 대체한 고리가 포함된다. 이러한 기는 "헤테로사이클릴"로서 명명하고, 이는 O, S, N 및 치환된 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 옥시란일, 피롤리딘일, 피페리딜, 페트라하이드로피란 및 모폴린이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 산소를 통해 연결된 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 알콕시는 -O-(CH2)2-O-CH3 등과 같은 폴리에테르를 지칭한다.
"아실"은 카보닐 기를 통해 결합된 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 아릴(Ar) 기, 즉 R-C(O)-를 의미한다. 예를 들면, 아실은 치환된 알카노일을 비롯한 C1-C6 알카노일을 포함하나 이에 한정되지 않고, 이때 알킬 부분은 NR4R5 또는 카복실 기 또는 헤테로사이클릭 기로 치환될 수 있다. 전형적인 아실 기로는 아세틸, 벤조일 등이 포함된다.
상기 기재된 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알키닐 기는 바람직하게는 NR4R5, 페닐, 치환된 페닐, 티오 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 카복시, C1-C6 알콕시카보닐, 할로, 니트릴, 사이클로알킬 및 5원 또는 6원 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리(질소, 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. "치환된 질소"는 C1-C6 알킬 또는 (CH2)pPh(여기서, p는 1, 2 또는 3이다)를 갖는 질소를 의미한다. 퍼할로 및 폴리할로 치환 또한 포함된다.
치환된 알킬 기의 예로는 2-아미노에틸, 2-하이드록시에틸, 펜타클로로에틸, 트라이플루오로메틸, 2-다이에틸아미노에틸, 2-다이메틸아미노프로필, 에톡시카보닐메틸, 3-페닐부틸, 메탄일설파닐메틸, 메톡시메틸, 3-하이드록시펜틸, 2-카복시부틸, 4-클로로부틸, 3-사이클로프로필프로필, 펜타플루오로에틸, 3-모폴리노프로필, 피페라진일메틸 및 2-(4-메틸피페라진일)에틸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
치환된 알킬 기의 예로는 2-메톡시에티닐, 2-에틸설파닐에티닐, 4-(1-피페라진일)-3-(부티닐), 3-페닐-5-헥시닐, 3-다이에틸아미노-3-부티닐, 4-클로로-3-부티닐, 4-사이클로부틸-4-헥세닐 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
전형적인 치환된 알콕시 기로는 아미노메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-다이에틸아미노에톡시, 2-에톡시카보닐에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 6-카복스헥실옥시 등이 포함된다.
추가로, 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 예로는 다이메틸아미노메틸, 카복시메틸, 4-다이메틸아미노-3-부텐-1-일, 5-에틸메틸아미노-3-펜틴-1-일, 4-모폴리노부틸, 4-테트라하이드로피리딘일부틸, 3-이미다졸리딘-1-일프로필, 4-테트라하이드로티아졸-3-일-부틸, 페닐메틸, 3-클로로페닐메틸 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
"음이온"이라는 용어는 클로라이드, 브로마이드, 트라이플루오로아세테이트 및 트라이에틸암모늄과 같은 음으로 하전된 대이온을 의미한다.
본 발명에서 "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상 내지 4개 이하의 헤테로원자를 함유한 5원, 6원 또는 7원 고리로 이루어진 1종 이상의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기로는, 예를 들면 티엔일, 퓨란일, 티아졸일, 트리아졸일, 이미다졸일, (이)속사졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 옥사티아디아졸일, 티아트리아졸일, 피리미딘일, (아이소)퀴놀린일, 나프티리딘일, 프탈이미딜, 벤즈이미다졸일, 및 벤즈옥사졸일이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딘이다.
"아릴"은 단일 고리(예: 페닐), 다중 고리(예: 바이페닐) 또는 다중 축합 고리(여기서, 1개 이상의 고리는 예컨대 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트라이플루오로메틸, 저급 아실옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 하이드록시로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있는 방향족, 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴이다)를 갖는 방향족 카보사이클릭 기를 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐이다.
"암"이라는 용어는 하기 암들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담즙관암, 구강 및 인두암(구강), 순암(盾癌), 설암, 구내암(cancer of mounth), 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 관련 암, 교아종, 신경아세포종, 각질극세포종, 유표피암, 대세포암(large cell carcinoma), 선암(腺癌), 선종(腺腫), 포상암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수질환, 임파질환, 호지킨병(Hodgkin's disease), 모양 세포(hairy cell) 및 백혈병.
본원에서 "치료하는" 이라는 용어는 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 증상의 진행을 반전시키거나, 경감시키거나, 저해하거나, 이러한 질병 또는 증상을 예방하거나, 상기 증상 또는 질병에 따른 1종 이상의 증후를 예방함을 의미한다. 본원에서 "치료"라는 용어는 바로 전에 정의한 "치료하는"과 마찬가지의 치료 작용을 의미한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드 및 전구약물"이라는 용어는, 확실한 의학적 판단의 범주내에 속하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 나타내지 않으면서 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합당한 효능/위험 비를 갖고, 의도한 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 카복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스터, 아마이드 및 전구약물 뿐만 아니라, 가능하다면 본 발명의 화합물의 쌍성이온 형태를 지칭한다.
"염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기산 및 유기산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제도중 동일반응계에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키고, 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물이 염기성 화합물이라면, 이들 모두는 다양한 무기산 및 유기산과 여러 가지 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능함이 분명하지만, 실제로는 우선 염기 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용가능한 염으로서 단리하고, 이어서 알칼리성 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 간단히 전환시킨 후, 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 요망된다. 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분량의 목적하는 산과 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 통상의 방식으로 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 이들의 각각의 염 형태와는 특정 물성, 예컨대 극성 용매중에서의 용해도에 있어서 다소 상이하지만, 그렇지 않은 경우 염은 본 발명의 목적을 위한 이들 각각의 유리 염기와 대등하다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 유기 아민에 의해 형성된다. 양이온으로서 사용된 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이 아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다(예를 들면, 상기 베르게 등의 문헌 참조).
산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분량의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 통상의 방식으로 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 이들의 각각의 염 형태와는 특정 물성, 예컨대 극성 용매중에서의 용해도에 있어서 다소 상이하지만, 그렇지 않은 경우 염은 본 발명의 목적을 위한 이들 각각의 유리 산과 대등하다.
염은 무기산, 예컨대 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴설포네이트 및 이세티오네이트 염 등이 포함된다. 염은 또한 유기산, 예컨대 지방족 일카복실산 및 이카복실산, 페닐-치환된 알케인산, 하이드록시 알케인산, 알케인디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 제조될 수 있다. 대 표적인 염으로는 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온이 포함될 수 있다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알지네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등도 고려된다[예를 들면, 본원에 참고로 인용된 베르게(Berge S.M.) 등의 문헌 "Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19" 참조].
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 무독성 에스터의 예로는 알킬 기가 선형 또는 분지형인 C1-C6 알킬 에스터가 포함된다. 허용가능한 에스터로는 C5-C7 사이클로알킬 에스터 뿐만 아니라, 아릴알킬 에스터, 예컨대 벤질(이에 한정되지 않음)도 포함된다. C1-C4 알킬 에스터가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스터는 통상의 방법["March's Advanced Organic Chemistry, 제5판", M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001]에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 무독성 아마이드의 예로는 암모 니아, 1급 C1-C6 알킬 아민 및 2급 C1-C6 다이알킬 아민(여기서, 알킬 기는 선형 또는 분지형이다)으로부터 유도된 아마이드이다. 2급 아민의 경우, 아민은 1개의 질소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수도 있다. 암모니아, C1-C3 알킬 1급 아민 및 C1-C2 다이알킬 2급 아민으로부터 유도된 아마이드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아마이드는 통상의 방법["March's Advanced Organic Chemistry, 제5판", M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001]에 따라 제조될 수 있다.
"전구약물"이라는 용어는, 예를 들면 혈액중에서 가수분해에 의해, 생체내에서 신속하게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 이에 대한 철저한 논의가 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, 에드워드(Edward B. Roche) 편집, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 나타나 있고, 이들 문헌 둘다는 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112006065394759-PAT00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3은 상기 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, X1, X2 또는 X3중 1종은 수소, 할로겐 또는 알킬이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, X1, X2 및 X3중 1종은 OR5, NR5R6 또는 COR5이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서, X1, X2 및 X3은 모두 H이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, R1은 수소, 할로겐 또는 알킬이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, R1은 알킬이다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, R2 및 R4중 1종은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 니트릴, OR5, NR5R6, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5, CONR5R6, (CR5R6)m-아릴 또는 (CR5R6)-헤테로아릴이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, R2는 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, OR5, NR5R6, COR5, (CR5R6)m-아릴 또는 (CR5R6)m-헤테로아릴이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, R4는 수소, OR5 또는 NR5R6이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R3은 C1-C8 알킬이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, R5 및 R6은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 8개의 고리 원(이중 4개 이하의 고리 원은 헤테로원자이다)을 함유한 카보사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께 5 또는 6개의 고리 원(이중 2개 이하의 고리 원은 헤테로원자이다)을 함유한 카보사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R4가 이치환된 아민인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 R1이 메틸 기이고 R3이 사이클로펜틸 기인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 양태로는 하기 열거된 화합물들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다:
8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
8-사이클로펜틸-7-옥소-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-((R)-1-메틸-1-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
6-브로모-8-사이클로헥실-2-(피리딘-2-일-아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-아이소프로필-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-아이소프로필-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-사이클로헥실-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로헥실-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-사이클로프로필-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로프로필-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2,6-일다이아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
(1-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-[1,4]다이아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-5-메틸- 8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-[1,4]다이아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-(8-사이클로펜틸-6-메톡시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
8-사이클로펜틸-6-메톡시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
[8-사이클로펜틸-7-옥소-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-카밤산 벤질 에스터,
8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 및
8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-6-프로피오닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.
본 발명의 다른 양태로는 하기 열거된 화합물들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
8-사이클로펜틸-6-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
8-사이클로펜틸-6-아이소부톡시-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리 도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
2-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
1-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
1-[6-(6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
1-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
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피리미딘-7-온,
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6-아미노-2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
1-[6-(6-아미노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
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6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-다이에틸아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(2-아미노-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아마이드,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-다이에틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(6-메틸-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
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6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(6-메틸-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)- 8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-다이에틸아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
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6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
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6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리 도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-다이에틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
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6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
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N-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄설폰아마이드,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아미노-2-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아미노-2-(5-아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(6-아미노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-페닐아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피 리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(6-아미노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄설폰아마이드,
6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
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N-[6-(6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
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6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-6-벤질-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-6-벤질-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(6-벤질-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-페닐아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리 도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(6-벤질-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄설폰아마이드,
6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-페닐아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-2-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-2-일아미노]-6-하이드록시메 틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄설폰아마이드,
8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-(5-아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-페닐아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리 도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄설폰아마이드,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸- 5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리 도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-6-에틸- 8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-([1,6]나프티리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-2-(3-클로로-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
4-[6-아세틸-5-메틸-7-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8- 일]-사이클로헥산카복실산,
4-[6-아세틸-2-(5-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-사이클로헥산카복실산,
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(피페라진-1-설포닐)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-3-피페라진-1-일-피리딘-2-카복실산,
2-(6-아세틸-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
3-(2-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-에톡시)-프로피온산,
[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-아세트산,
8-사이클로펜틸-2-[5-(2-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에톡시]-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
2-[5-(3-벤젠설포닐-프로폭시)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-2-[5-([3-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-프로필]-메틸-아미노)-피 리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
8-사이클로펜틸-2-(5-[(3-이미다졸-1-일-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
6-아세틸-5-메틸-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-8-피페리딘-4-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 및
6-아세틸-2-[5-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-메톡시메틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.
본 발명은 세포 증식 질환, 예컨대 암, 아테롬성경화증과 연관된 혈관 평활근 증식, 수술후 혈관 협착증 및 재발성협착증, 및 자궁내막증; 포진과 같은 DNA 바이러스 및 HIV와 같은 RNA 바이러스를 비롯한 바이러스성 감염, 및 진균류 감염을 포함한 감염; 건선, 류마티스 관절염과 같은 염증, 낭창, 타입 1 당뇨병, 당뇨병성 신증, 다발성 경화증, 사구체신염, 숙주 대 이식조직 질환을 비롯한 기관 이식 거부를 포함한 자기면역 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질병 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암과 같은 비정상적 세포 증식을 치료하는데 유용한 화학식 1의 화합물을 제공한다. 본 발명은 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담즙관암, 구강 및 인두암(구강), 순암, 설암, 구내암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장 암, 뇌암 및 중추신경계 관련 암, 교아종, 신경아세포종, 각질극세포종, 유표피암, 대세포암, 선암, 선종, 포상암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수질환, 임파질환, 호지킨병, 모양 세포 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택되는 암과 같은 비정상적 세포 증식 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이러한 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 비정상적 세포 증식 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 평활근 세포 증식에 의해 야기되는 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이다. 본 발명의 범주내에 속하는 화합물은 혈관 평활근 세포 증식 및 이동을 효과적으로 저해한다. 이 방법은 혈관 평활근 증식 및/또는 이동을 저해하기에 충분한 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 추가로 통풍을 치료하기에 충분한 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 통풍을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 신장 질환, 예컨대 다발성신낭종 질환을 치료하기에 충분한 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 신장 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 cdk 및 기타 카이네이즈에 대한 저해 활성을 갖기 때문에 시험관내 및 생체내 둘다에서 이들 카이네이즈의 작용 메카니즘을 연구하는 유 용한 조사 도구이기도 하다.
앞서 확인된 치료 방법은 바람직하게는 화학식 1의 화합물의 치료 효과량(하기 제시됨)을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 수행된다. 본 발명의 화합물은 사이클린-의존성 카이네이즈 4(cdk4)에 대한 강력한 저해제인 치환된 2-아미노피리딘이다. 이러한 화합물은 쉽게 합성되고, 경구 및 비경구를 비롯한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있으며, 독성이 거의 또는 전혀 없다. 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물들의 부류에 속한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량, 및 이를 위한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 많은 화합물들은 사이클린 의존성 카이네이즈 cdk4에 대한 선택적 저해제로서, 즉 이들은 티로신 카이네이즈 및 기타 사이클린-의존성 카이네이즈(예: cdk2)를 비롯한 다른 세린-트레오닌 카이네이즈를 저해하는 것에 비하여 훨씬 강력하게 cdk4를 저해한다. cdk4 저해에 대한 선택성에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 이들이 cdk4를 저해하는 농도보다 높은 농도에서는 다른 카이네이즈를 억제할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 cdk4에 대한 저해에 필요한 유사 농도에서 cdk6을 저해할 수도 있는데, 그 이유는 cdk6이 cdk4와 구조적으로 유사하고 유사한 기능을 수행하기 때문이다.
본 발명의 바람직한 양태는 cdk2를 저해하는 것 보다 적어도 약 100배 이상 강력하게 cdk4를 저해하는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 양태는 cdk2에 비해 cdk4를 선택적으로 저해하는 양으로 화학식 1의 바람직한 화합물을 투여함을 포함하는, cdk2를 저해하는데 필요한 용량보다 낮은 용량에서 cdk4를 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 유용한 약학적/의학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화학식 1의 많은 화합물들은 매우 선택적인 cdk4 저해 활성을 나타내고, 따라서 cdk4 카이네이즈가 비정상적으로 상승하거나 활성화되거나, 또는 정상적인 양 및 활성 상태로 존재하더라도 cdk의 저해가 세포 증식 질환을 치료하기 위해 요망되는 다양한 임상적 증상을 치료하는데 있어서 유용하다. 이러한 질병으로는 하기 문단에 열거한 질병들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 암(예를 들면, 백혈병, 폐암, 유방암, 전립선암 및 흑색종과 같은 피부암), 및 건선, HSV, HIV, 재발성협착증 및 아테롬성경화증을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 암의 치료에 이용하기 위해, 이러한 치료가 요구되는 환자, 예컨대 암 또는 다른 증식성 질환을 앓는 환자에게 본 발명의 화합물을 1종 이상 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물의 치료 효과량을 투여한다.
본 발명의 화합물은 cdk4에 대한 선택적 저해제로서, 즉 이들은 티로신 카이네이즈 및 기타 사이클린-의존성 카이네이즈(예: cdk2)를 비롯한 다른 세린-트레오닌 카이네이즈를 저해하는 것 보다 더욱 강력하게 cdk4를 저해한다. cdk4 저해에 대한 선택성에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 이들이 cdk4를 저해하는 농도보다 높은 농도에서는 다른 카이네이즈를 억제할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 cdk4에 대한 저해에 필요한 유사 농도에서 cdk6을 저해할 수도 있는데, 그 이유는 cdk6이 cdk4와 구조적으로 유사하고 유사한 기능을 수행하기 때문이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 제조에 대한 예가 하기 반응식 1 내지 13에 나타나 있다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 성분 A 및 B의 조립은 일반적으로 적합한 용매(예: DMSO, 톨루엔 또는 피리딘)중에서 이들을 배합하고, 상기 혼합물을 80 내지 140℃로 가열함을 필요로 한다. 후속적인 보호제거 단계는 치환기 R4의 성질에 따라 필요할 수 있다.
Figure 112006065394759-PAT00004
구조식 A로 표시되는 설폭사이드의 합성은 이전에 PCT 공개공보 WO 제98/33798호 및 WO 제01/70741호에 기재된바 있다. 이러한 중간체는 확립되고 공개된 프로토콜에 따라 시판되는 피리미딘인 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복 실산 에틸 에스터로부터 출발하여 조립될 수 있다[바르비안(Barvian) 등의 문헌 "J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616" 참조]. 피리딘 유도체 B(여기서, X1=X2=X3=수소)는 구핵물질(nucleophile)(예: 알코올, 또는 1급 또는 2급 아민)에 의한 브롬의 염기 또는 팔라듐 촉진된 치환, 및 이후의 니트로 기의 환원에 의해 시판되는 5-브로모-2-니트로피리딘으로부터 제조될 수 있다. 상기 방법의 대표적인 예는 하기 반응식 2에 예시되어 있다. 상기 반응에 사용될 수 있는 염기의 예로는 K2CO3 또는 Na2CO3가 포함된다. 이들 염기는 상 전달 촉매(예: Bu4NI)의 존재하에 사용될 수 있다. 팔라듐 촉진된 반응은 전형적으로 촉매(예: Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, 또는 Pd(PPh3)4 등)에 의해 비극성 유기 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴)중에서 25 내지 110℃의 온도에서 수행된다. 촉매는 전형적으로 적합한 리간드(예: BINAP, 잔트포스(Xantphos) 또는 관련된 포스핀-기재 Pd 리간드)와 함께 사용된다. 니트로 기의 환원은 전형적으로 라니(Raney) 니켈을 사용하여 수행되지만, 목탄상 팔라듐 또는 Fe/HCl을 비롯한 다른 환원제 또한 사용될 수 있다.
Figure 112006065394759-PAT00005
X1, X2 또는 X3중 1종 이상이 수소가 아닌 경우, 피리딘 유도체 B는 당업가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 대표적인 절차의 예는 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, 1984, Pergamon, NY; Volume 2, Chapter 2.08, Pyridines and their Benzoderivatives : Synthesis, Gurnos Jones]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, E. Scriven, 1996, Pergamon, NY; Volume 25, Chapter 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives : Synthesis, Gurnos Jones]을 참조한다. 대표적인 예는 하기 반응식 3에 예시되어 있다.
Figure 112006065394759-PAT00006
본 발명의 화합물을 수득하는 또다른 경로는 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 피리도피리미딘의 중심 부분을 피리도피리미딘 C-2 아민으로 전환시키고, 이 아민을 구핵물질로서 사용하여 피리딘 부분으로부터 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 이틸기를 대체함을 포함한다. 상기 반응은 팔라듐 촉매작용에 의해 진행되어 반응식 1에 도시된 경로와 대등한 수율로 목표 화합물을 제공한다. 상기 반응에서 사용될 수 있는 팔라듐 촉매의 예로는 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, 또는 Pd(PPh3)4, 및 PdCl2(PPh3)2가 포함된다. 이들 촉매는 전형적으로 적합한 리간드(예: BINAP, 잔트포스 또는 관련된 포스핀-기재 Pd 리간드)와 함께 사용된다. 전형적인 용매로는 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 톨루엔이 포함된다. 반응은 전형적으로 25 내지 160℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 경우, 반응은 피리딘 고리상의 이탈기에 오쏘 위치인 전자 유인 치환기의 존재에 의해 가속화된다[존커스(Johnckers, T.H.M.) 등의 문헌 "Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034" 참조].
Figure 112006065394759-PAT00007
본 발명의 화합물을 수득하기 위한 또다른 대안의 경로에서, 피리딘 부분은 구아니딘으로 전환되고 적절한 파트너와 축합 반응을 통해 축합되어 피리미딘 고리를 생성한다(반응식 5). 이러한 축합 반응은 전형적으로 0.5 내지 2M 농도의 반응 성분들을 적합한 비극성 유기 용매(예: 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 다우썸(Dowtherm))중에서 100 내지 200℃ 범위의 온도로 가열함을 필요로 한다.
Figure 112006065394759-PAT00008
(PG)는 Cbz 또는 Boc와 같은 보호기이다.
또한, 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 6 내지 13에 도시된 바와 같은 치환된 피리미딘 중간체를 통해 진행될 수 있다. 즉, 반응식 6에서, 4-아미노, 5-할로-피리미딘 설파이드는 피어스(Piers, E.)에 의해 도입된 화학법을 사용하여 피리도피리미디논으로 직접 전환된다[예: 피어스, 맥이천(McEachern E.J.) 및 로메로(Romero, M.A.)의 문헌 "J. Org. Chem. 1997, 62, 6034-6040" 참조]. 다르게는, 측쇄 피리딜-아민은 표준 절차(상기 참조)를 사용하여 C2 위치에서 설폭사이드의 치환을 통해 도입되고, 이후 피리도피리미디논은 스틸레(Stille) 커플링 및 고리 폐쇄 반응을 통해 제조된다. 유사한 화학법이 2-클로로피리미딘으로 출발되는 반응식 7에서 사용된다. 반응식 6 및 7에서 스틸레 반응은 전형적으로 팔라듐 촉매작용하에 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, 또는 Pd(PPh3)4, 및 PdCl2(PPh3)2와 같은 시약을 사용하여 수행된다. 전형적인 용매로는 다이메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 톨루엔이 포함되고, 이는 반응 동안에 100 내지 200℃의 온도로 가온될 수 있다. 고리 폐쇄는 자발적으로, 또는 적합한 유기 용매 중에서 100℃ 미만으로 약간의 가온하에 일어난다. 반응식 7에서 C2 측쇄의 도입은 전형적으로 POPd, Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 적합한 리간드(예: BINAP, 잔트포스 또는 관련된 포스핀-기재 Pd 리간드)에 의해 촉매작용으로 진행된다.
Figure 112006065394759-PAT00009
Figure 112006065394759-PAT00010
피리돈 고리를 제작하기 위한 또다른 방식은, 단순 치환된 4-아미노피리미딘의 C5 위치에서 알데하이드 또는 케톤으로 출발하고 위티그(Wittig), 호너-와즈워쓰 에몬스(Horner-Wadsworth Emmons), 크노에벤아겔(Knoevenagel) 또는 관련된 화 학법(예: 에놀레이트 음이온 화학법)을 수행하여 피리도피리미디논 시스템의 C4-C5 이중 결합을 도입하는 것이다. 이들 반응은 적합한 염기(예: NaH, NaOEt, LDA, BuLi, HMDS 등)를 사용하여 당업가에게 공지된 조건하에 진행된다. 고리 폐쇄는 전형적으로 피리미딘 및 에스터가 새롭게 형성된 이중 결합을 통해 시스 관계로 위치하도록 이중 결합 형태를 이룰 경우 반응 조건하에 자발적으로 초래된다. 다르게는, 적합한 유기 용매중에서 100℃ 미만으로의 약간의 가온이 고리 폐쇄를 촉진하기 위해 요구될 수 있다. 피리미딘 및 에스터가 이중 결합을 통해 트랜스 관계로 위치하도록 이중 결합 형태를 이룰 경우, 고리 폐쇄는 이중 결합의 이성화에 의해, 예를 들면 DBU중에서 100 내지 200℃의 온도로 가열하거나, 당업가에게 공지된 조건하에 라디칼 원(예: 요오드) 및 UV 광으로 처리함으로써 유도될 수 있다. 고리 형성 및 측쇄 도입의 순서는 하기 반응식 11 내지 13에 도시된 바와 같이 뒤바뀔 수 있다.
Figure 112006065394759-PAT00011
Figure 112006065394759-PAT00012
Figure 112006065394759-PAT00013
G1 및 G2는 전자 유인 작용기, 예컨대 CN, CO2Et 또는 CO2Me이다.
Figure 112006065394759-PAT00014
Figure 112006065394759-PAT00015
Figure 112006065394759-PAT00016
G1 및 G2는 전자 유인 작용기, 예컨대 CN, CO2Et 또는 CO2Me이다.
본 발명의 화합물은 경구 투여형, 및 경피와 직장 투여를 비롯한 비경구 투여형으로 다양하게 제형화되고 투여될 수 있다. 당업가라면 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물의 상응하는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 1의 화합물을 이를 위한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 제형을 포함한다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세(cachet), 좌제 및 투약성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고체, 예컨대 활석 또는 전분이다. 정제의 경우, 활성 성분은 적합한 비율로 필수적인 결합 성질을 갖고 목적하는 형상 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다.
본 발명의 제형은 바람직하게는 약 5% 내지 약 70% 이상의 활성 성분을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 경구 사용을 위한 바람직한 형태는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하는 캡슐로서, 다른 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸이고, 따라서 이와 회합된 캡슐을 제공한다. 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세 및 로젠지는 경구 투여를 위해 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 우선 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 교반 등에 의해 활성 화합물을 상기 용융물에 균일하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
액체 형태 제제로는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예컨대 수용액 또는 수/프로필 렌 글리콜 용액이 포함된다. 비경구 주사제를 위해, 액체 제제를 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액, 등장성 염수, 5% 수성 글루코즈 등의 용액에서 제형화할 수 있다. 경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 목적하는 바에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물에 분산시키고, 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 또는 기타 공지의 현탁제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
또한 경구 투여를 위해 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다. 왁스, 중합체, 미립자 등이 이용되어 서방성 투여형을 제조할 수 있다. 또한, 삼투압 펌프를 사용하여 활성 화합물을 장기간에 걸쳐 균일하게 전달할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태의 경우, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 포장된 제제일 수 있고, 패키지는 개별량의 제제를 함유하며, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule)중의 분말이다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들이 적정 수로 포장된 형태일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 치료 효과량은 1일당 대략 0.01mg/kg(체중) 내지 대략 100mg/kg(체중)이다. 전형적인 성인의 용량은 1일당 대략 0.1mg 내지 대략 3000mg이다. 단위 용량 제제중 활성 성분의 양은 다양할 수 있거나, 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 대략 0.1mg 내지 대략 500mg, 바람직하게는 약 0.6mg 내지 100mg으로 조정될 수 있다. 원할 경우, 조성물은 또한 다른 상용가능한 치료제를 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물로 치료할 필요가 있는 환자는 1일당 약 0.6mg 내지 약 500mg의 투여량이 24시간에 걸쳐 1회로 또는 다수회로 투여될 수 있다. 이러한 치료는 필요한 만큼 장기간 연속적인 간격으로 반복될 수 있다.
본 발명은 세포 증식 질환, 예컨대 암, 아테롬성경화증과 관련된 혈관 평활근 증식, 수술후 혈관 협착증, 재발성협착증 및 자궁내막증; 포진과 같은 DNA 바이러스 및 HIV와 같은 RNA 바이러스를 비롯한 바이러스성 감염, 및 진균류 감염을 포함한 감염; 건선, 류마티스 관절염과 같은 염증, 낭창, 타입 1 당뇨병, 당뇨병성 신증, 다발성 경화증, 사구체신염, 숙주 대 이식조직 질환을 비롯한 기관 이식 거부를 포함한 자기면역 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
하기 제시된 실시예는 본 발명의 특정 양태를 예시하고자 하는 것이며, 명세서 또는 청구범위의 범주를 어떠한 방식으로도 한정하려는 것은 아니다.
당업가라면, 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 출발 물질이 다양할 수 있고 화합물을 제조하기 위해 사용된 추가의 단계들이 본 발명에 의해 포함됨을 잘 알 것이다. 하기 실시예는 단지 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 임의의 방식으로 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업가라면 본 발명의 취지 또는 범 주를 벗어나지 않고 본 발명을 변형 및 변경할 수 있음을 잘 알 것이다.
실시예
실시예 1
8- 사이클로펜틸 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
WO 제98/33798호(본원에 참고로 인용됨)의 실시예 107에서와 같이 제조된 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(200mg, 0.7밀리몰) 및 2-아미노피리딘(130mg, 1.4밀리몰)을 10ml 들이 환저 플라스크에서 배합하였다. 플라스크를 질소로 퍼징시킨 다음(10분), 160℃의 오일 욕에서 가열하였다(30분). 냉각후, 유기 잔여물을 물로 연마하여 오렌지색 고체를 제공하였고, 이를 추가로 역상 HPLC로 정제하였다. [바이댁(Vydac) C18 TP254(30mm×100mm); A: ACN(아세토니트릴)+0.1% TFA(트라이플루오로 아세트산); B: H2O + 0.1% TFA; 40분에 걸쳐 10%-76% B]. 8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 15mg을 황색 고형분으로서 단리하였다. Mp: >250℃, HPLC 분석[바이댁 C18 TP254(4.6mm×150mm); A: ACN+0.1% TFA; B: H2O + 0.1% TFA; 20분에 걸쳐 10%-76% B]: >98% Rt=13.9분.
실시예 2
4-[6-(6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-일 아미 노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
무수 아르곤 분위기하에 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.78g, 2.19밀리몰, WO 제98/33798호(본원에 참고로 인용됨)의 실시예 107에서와 같이 제조됨) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.67g, 2.4밀리몰)를 용매의 부재하에 배합하였다. 플라스크를 배기시키고 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 클로로폼으로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 포움 0.288g을 제공하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.266g, 21%)를 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 570.17, 실측치 570.0.
실시예 3
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온 하이드로클로라이드
실시예 2에서와 같이 제조된 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.26g, 0.46밀리몰)를 1:1 클로로폼/메탄올(15ml)중에 용해시키고, 이에 다이에틸 에테르(25ml)를 첨가하였다. 용액을 무수 염화 수소 기체로 퍼징하고 18시간 동안 마개로 막아 두었다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시켜 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피 페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드를 담황색 고체(0.254g)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 470.12, 실측치, 470.0. C21H24BrN2O·1.25 H2O·2.2 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 44.01; H, 5.05; N, 17.11, Cl(이온성), 13.61; H2O, 3.93. 실측치: C, 43.74; H, 5.07; N, 16.78; Cl(이온성), 13.73; H2O, 3.81.
실시예 4
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -6-에틸-7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.80g, 2.62밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.82g, 6.55밀리몰)를 톨루엔(10ml)에 첨가한 후, 10시간에 걸쳐 105℃로 가열함으로써 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하고 진공하에 건조시켜 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 고체(0.204g)로서 수득하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 520.3, 실측치, 520.1.
실시예 5
8- 사이클로펜틸 -6-에틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온 하이드로클로라이드
실시예 4에서와 같이 제조된 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.204g, 0.39밀리몰)를 1:1 클로로폼/메탄올(16ml)중에 용해시키고, 무수 염화 수소 기체로 퍼징하였다. 3.5시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에테르(8ml)를 첨가하여 고체 침전물을 제공하였다. 고체를 여과하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 0.180g을 황색 고체로서 수득하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 420.52, 실측치, 420.2. C34H29BrN7O·1.2 H2O·2.1 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 53.56; H, 6.52; N, 18.93, Cl(이온성), 14.38; H2O, 4.17. 실측치: C, 53.25; H, 6.43; N, 18.80; Cl(이온성), 14.36; H2O, 3.87.
실시예 6
2-[5-(4-3급- 부톡시카보닐 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-8- 사이클로펜틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스터
8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터(0.936g, 2.68밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.0g, 10.8밀리몰)를 톨루엔(5ml)에 첨가한 후, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 다이에틸 아테르(10ml)를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과하여 수거하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터를 황색 고체(0.42g, 28%)로서 수득하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 564.29, 실측치, 564.3.
실시예 7
8- 사이클로펜틸 -7-옥소-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-7,8- 다이하이드로 -피리도[ 2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드
2-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터(0.40g, 0.709밀리몰, 실시예 6에서와 같이 제조됨)를 클로로폼(15ml) 및 에탄올(15ml)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 무수 염화 수소 기체로 퍼징하였다. 2시간 후, 에틸 아세테이트를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-7-옥소-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 0.4g을 황색 고체로서 수득하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 464.53, 실측치, 464.4. C24H29N7O3·0.75 H2O·2.0 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 52.41; H, 5.96; N, 17.83, Cl(이온성), 12.89; H2O, 2.46. 실측치: C, 52.25; H, 5.86; N, 17.85; Cl(이온성), 12.10; H2O, 1.52.
실시예 8
(8- 사이클로펜틸 -2- 메틸설파닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
무수 t-뷰탄올(30ml)에 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(2.48g, 8.02밀리몰), 트라이에틸아민(0.974g, 9.63밀리몰)을 첨가하고, 5분에 걸쳐 다이페닐포스포릴아자이드(2.65g, 9.63밀리몰)를 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 세척물을 목적하는 생성물이 다량 함유된 오일로 농축시켰다. 오일을 헥산/다이에틸 에테르로 연마하고, 세척물을 실리카겔 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 (8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 결정질 고체(1.37g, 45%)로 수득하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 377.16, 실측치, 377.2.
실시예 9
(8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
(8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리 미딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(1.3g, 3.45밀리몰, 실시예 8에 따라 제조됨)를 50:50 다이클로로메탄/메탄올(12ml)에 첨가한 후, 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(1.08g, 4.14밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 오일을 얻도록 증발시키고, 클로로폼으로 실리카겔을 통해 용출시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시켜 (8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(1.2g, 89%)를 수득하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 393.15, 실측치, 393.1.
실시예 10
4-[6-(6-3급- 부톡시카보닐아미노 -8- 사이클로펜틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[ 2,3-d]피리미딘-2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
(8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(1.2g, 3.06ml, 실시예 9에 따라 제조됨) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.36g, 8.48밀리몰)를 톨루엔(4ml)중에서 배합하고 105℃로 12시간 동안 가열하였다. 생성된 페이스트를 톨루엔으로 희석하고, 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 다이에틸 에테르 및 1N 시트르산 사이에 분배시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 다이에틸 에테르로 세척하였다. 이어, 고체를 클로로폼에 용해시키고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 다이에틸 에테르로 희석하여 고체 침전물을 제공하였다. 이 고체를 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 4-[6-(6-3급-부톡시카 보닐아미노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 고체(0.311g, 17%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 607.3, 실측치, 607.2.
실시예 11
6-아미노-8- 사이클로펜틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3- d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드
실시예 10에서와 같이 제조된 4-[6-(6-3급-부톡시카보닐아미노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.31g, 0.511밀리몰)를 1:1 클로로폼/메탄올(20ml)에 첨가하고, 혼합물을 무수 염화 수소 기체로 퍼징한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드를 황색 고체(0.202g, 100%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 407.48, 실측치, 407.4. C21H26N8O·1.25 H2O·2 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 50.46; H, 6.02; N, 22.14, Cl(이온성), 15.98; H2O, 4.58. 실측치: C, 50.25; H, 6.13; N, 22.32; Cl(이온성), 14.13; H2O, 4.49.
실시예 12
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-[5-((S)-1- 메틸 -1- 피롤리딘 -2-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-8H-피 리도[2,3-d]피리미 딘-7-온 하이드로클로라이드
무수 톨루엔(4ml)에 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일아민(1.19g, 6.7밀리몰, WO 제01/70730호에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.81밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 톨루엔 및 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 고체(0.256g)가 되도록 건조시켰다. 이 고체를 클로로폼(20ml)중에 용해시키고, 무수 염화 수소 기체로 처리하여 고무질 침전물을 제공하였다. 메탄올(2ml)을 첨가하여 침전물을 용해시키고, 용액을 신속히 교반중인 다이에틸 에테르에 첨가하여 백색 침전물을 제공하였다. 고체를 여과하여 수거하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-((R)-1-메틸-1-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(0.30g, 23%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 469.13, 실측치, 469.1. C22H25BrN6O·0.75 H2O·1.75 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 48.33; H, 5.20; N, 15.37, Cl(이온성), 11.34; H2O, 2.47. 실측치: C, 48.23; H, 5.29; N, 15.21; Cl(이온성), 11.55; H2O, 3.81.
실시예 13
6- 브로모 -8- 사이클로헥실 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로헥실-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.04 g, 2.81밀리몰)을 WO 제98/33798호에 개시된 방법에 의해 제조하고, 2-아미노피리딘(2.5g, 26.6밀리몰)과 혼합하였다. 혼합물을 첨가된 용매의 부재하에 92℃로 4시간 동안 가열하여 고체 침전물을 제공하였다. 온도가 24 내지 60℃ 사이로 되었을 때 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 톨루엔으로, 이어 클로로폼으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-브로모-8-사이클로헥실-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.126g, 17%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 401.27, 실측치, 401.1. C18H18BrN5O에 대한 분석: 계산치: C, 54.01; H, 4.53; N, 17.50, Br, 19.96. 실측치: C, 53.87; H, 4.52; N, 15.21; Br, 20.09.
실시예 14
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온; 6- 메틸 - 니코틴아 마이드와의 화합물
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.09g, 3.06밀리몰) 및 6-아미노-니코틴아마이드(2.51g, 18밀리몰)를 톨루엔(8ml)중에서 배합하고, 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 다이메틸설폭사이드(8ml)로 희석하고 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 신속히 교반하면서 물(120ml)에 부었다. 이 고체를 1:1의 가온된 에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란으로 세척하고 진공하에 건조시켜 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.233g, 18%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 429.06, 실측치, 429.1. C18H17BrN6O2에 대한 분석:
실시예 15
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.2g, 0.54밀리몰, WO 제01/70741호의 실시예 5에 따라 제조됨) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.6g, 2.16밀리몰)를 톨루엔(3ml)중에서 배합하고, 110℃로 하룻밤 가열하였다. 숙신산 무수물(0.2g)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 냉각하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고 여과하여 백색 고체를 제공하였다. 여액을 포화 수성 중탄산 나트륨으로 세척한 다음 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 75% 에틸 아세테이트:25% 헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.04g, 13%)를 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 584.19, 실측치, 584.1.
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스 터(0.04g, 0.07밀리몰)를 CH2Cl2(10ml)에 현탁시키고 MeOH를 첨가하여 용액(약 6ml 이하)을 생성하였다. 에테르(10ml)중 2M HCl을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 총 3일 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 남은 고체를 에테르에 현탁시키고 여과하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체로서 제공하였고, 이를 진공하에 50℃에서 건조시켰다. MS(APCI); M++1: 계산치, 486.15, 실측치, 486.1. C23H26N7OBr·2.64 H2O·2.0 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 43.68; H, 5.55; N, 16.21, Cl(이온성), 11.72. 실측치: C, 44.08; H, 5.32; N, 15.23; Cl(이온성), 11.65.
실시예 16
8- 사이클로펜틸 -6- 플루오로 -2- 메탄설피닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(10.5g, 37.9밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(11.8g, 45.4밀리몰)을 다이클로로메탄(120ml)중에서 배합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 오일이 되도록 증발시키고, 에틸 아세테이트/다이에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 고체(8.88g, 79.6%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00017
실시예 17
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -6- 플루오로 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-일 아미 노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.0g, 6.77밀리몰, 실시예 16에 따라 제조됨) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(6.0g, 21밀리몰)를 톨루엔(8ml)에 첨가한 후, 98℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 고체를 다이에틸 에테르에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 클로로폼에 용해시키고, 1N 시트르산 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 다이에틸 에테르로 연마하고 진공하에 건조시켜 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-플루오로-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 고체(0.88g, 25%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 510.3, 실측치, 510.2.
실시예 18
8- 사이클로펜틸 -6- 플루오로 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온 하이드로클로라이드
실시예 17에서와 같이 제조된 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-플루오로-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.195g, 0.38밀리몰)를 1:1 클로로폼/메탄올(8ml)중에 용해시 키고, 무수 염화 수소 기체로 퍼징하고, 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 다이에틸 에테르(15ml)를 첨가하여 침전물을 제공하고, 이를 여과하고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드를 황색 고체(0.177g, 88%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 410.46, 실측치, 410.3. C21H24N7O·1.0 H2O·2.0 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 50.73; H, 5.75; N, 19.46, Cl(이온성), 13.77; H2O, 1.41. 실측치: C, 50.41; H, 5.64; N, 19.59; Cl(이온성), 14.16; H2O, 3.60.
실시예 19
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -6- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-6-메틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 3.43밀리몰)을 톨루엔(5ml)중 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.91g, 6.86밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18시간에 걸쳐 가열한 다음, 다이에틸 에테르로 처리하여 침전물을 생성하였다. 이 침전물을 여과하여 수거한 다음, 진공하에 건조시켜 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(0.411g)로서 수득하였다. MS(APCI); M++1: 계산 치, 506.28, 실측치, 506.2.
실시예 20
8- 사이클로펜틸 -6- 메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온 하이드로클로라이드
실시예 19에서와 같이 제조된 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.411g, 0.813밀리몰)를 1:1 메탄올/클로로폼 혼합물에 용해시키고, 무수 염화 수소 기체로 퍼징하고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 다이에틸 에테르를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔여물을 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드를 황색 고체(0.393g)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 406.50, 실측치, 406.2. C22H27N7O·2.85 H2O·2.2 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 49.20; H, 6.55; N, 18.26, Cl(이온성), 14.52; H2O, 9.56. 실측치: C, 49.43; H, 6.32; N, 17.87; Cl(이온성), 14.38; H2O, 7.35.
실시예 21
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -6- 아이소부톡시 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
오일중 60% 수소화나트륨(0.182g, 4.4밀리몰)을 헥산으로 세척하고 2-메틸-1-프로판올(10ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 발포시키고 용액을 형성하였다. 이 용액에 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-플루오로-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.225g, 0.44밀리몰, 실시예 17에서와 같이 제조됨)를 첨가하고 혼합물을 95℃에서 72시간 동안 가열하였다. 이 용매를 증발시키고, 잔여물을 다이에틸 에테르중에 용해시키고 여과하였다. 여액을 증발시켜 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-아이소부톡시-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 결정질 고체(0.092g, 37%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 564.3, 실측치, 564.3.
실시예 22
8- 사이클로펜틸 -6- 아이소부톡시 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -7-온 하이드로클로라이드
4-[6-(8-사이클로펜틸-6-아이소부톡시-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.067g, 0.119밀리몰)를 클로로폼(5ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 무수 염화 수소 기체로 퍼징하고 3시간 동안 마개로 막아 두었다. 다이에틸 에테르를 혼합물에 첨가하여 침전물을 제공하고, 이를 여과하고 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-아이소부톡시-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드를 고체(0.056g, 88%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 464.5, 실측치, 464.3. C25H33N7O2·1.0 H2O·2.0 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 54.15; H, 6.72; N, 17.68, Cl(이온성), 12.78; H2O, 3.25. 실측치: C, 54.18; H, 6.98; N, 17.51; Cl(이온성), 12.15; H2O, 2.60.
실시예 23
4-[6-(6-벤질-8- 사이클로펜틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(10ml)중 6-벤질-(8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.64g, 1.74밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.87g, 2.96밀리몰)를 95℃에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 헥산중 20 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획물을 증발시키고, 잔여물을 아세토니트릴로 연마하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 4-[6-(6-벤질-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 고체(0.201g, 19.8%)를 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 582.31, 실측치, 582.3.
실시예 24
6-벤질-8- 사이클로펜틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d] 피리미딘-7-온 하이드로클로라이드
실시예 23에서와 같이 제조된 4-[6-(6-벤질-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이 하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.21g, 0.36밀리몰)를 1:1 클로로폼/메탄올(150ml)중에 용해시키고, 무수 염화 수소 기체로 퍼징하고, 3시간 동안 마개로 막아 두었다. 혼합물을 다이에틸 에테르(50ml)에 부어 침전물을 형성하고, 이를 여과하고 진공하에 건조시켜 6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(0.162g)를 제공하였다. C28H31N7O2·1.5 H2O·1.5 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 57.26; H, 6.09; N, 16.69, Cl(이온성), 9.05; H2O, 4.60. 실측치: C, 57.95; H, 6.23; N, 16.80; Cl(이온성), 9.87; H2O, 4.59.
실시예 25
6- 브로모메틸 -8- 사이클로펜틸 -2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
사염화탄소(100ml)중 8-사이클로펜틸-6-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(3.5g, 12.7밀리몰) 및 N-브로모숙신이미드(2.6g, 14.6밀리몰)를 자외선 광으로 조사하여 3시간에 걸쳐 온도를 45℃에 도달시켰다. 혼합물을 여과하고, 묽은 아황산 나트륨 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 6-브로모메틸-8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 결정질 고체(1.46g, 32% 수율)로서 제공하였다. 융점: 103 내지 105℃.
실시예 26
아세트산 8- 사이클로펜틸 -2- 메틸설파닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피 리미딘-6- 일메틸 에스터
실시예 25에서와 같이 제조된 6-브로모메틸-8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.33g, 3.75밀리몰) 및 아세트산 은(1.03g, 6.2밀리몰)을 빙초산(10ml)에 첨가하고 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어, 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트중에 현탁시키고 여과하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 아세트산 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸 에스터를 고체(0.89g, 71%)로서 제공하였다. MS(APCI) M++1: 계산치, 334.11, 실측치, 334.2.
실시예 27
아세트산 8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피 리미딘-6- 일메틸 에스터
실시예 26에서와 같이 제조된 아세트산 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸 에스터(0.85g, 2.55밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(0.8g, 3.06밀리몰)을 다이클로로메탄(20ml)중에서 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 다이에틸 에테르를 직접 첨가하여 고체 침전물을 제공하고, 이를 여과하고 진공하에 건조시켜 아세트산 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일 메틸 에스터를 고체(0.81g, 91%)로서 제공하였다. MS(APCI) M++1: 계산치, 350.41, 실측치, 350.2.
실시예 28
4-[6-(6- 아세톡시메틸 -8- 사이클로펜틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리 미딘-2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 27에서와 같이 제조된 아세트산 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸 에스터(0.80g, 2.29밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.17g, 4.20밀리몰)를 톨루엔(8ml)에 첨가하고 96℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하고 잔여물을 톨루엔으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공하에 건조시키고 클로로폼/다이에틸 에테르로부터 재결정화하여 4-[6-(6-아세톡시메틸-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 고체(0.213g, 16.5%)로서 제공하였다. MS(APCI) M++1: 계산치, 564.2, 실측치, 564.3.
실시예 29
8- 사이클로펜틸 -6- 하이드록시메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -7-온 하이드로클로라이드
실시예 28에서와 같이 제조된 4-[6-(6-아세톡시메틸-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카 복실산 3급-부틸 에스터(0.21g, 0.36밀리몰)를 1:1 클로로폼:메탄올(8ml)에 첨가하고, 용액을 무수 염화 수소 기체로 퍼징한 다음, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 다이에틸 에테르(50ml)에 첨가하여 고체를 제공하고, 이를 여과하여 수거하고, 다이에틸 에테르로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드를 고체(0.17g, 93%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 422.5, 실측치, 422.2. C22H27N7O2·1.0 H2O·2.0 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 51.56; H, 6.10; N, 19.13, Cl(이온성), 13.84; H2O, 3.51. 실측치: C, 51.13; H, 5.95; N, 19.05; Cl(이온성), 13.70; H2O, 0.67.
실시예 30
2-[5-(4-3급- 부톡시카보닐 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-8- 사이클로펜틸 -5-메틸-7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스터
EtOH(20ml)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(442mg, 1.25밀리몰, WO 제01/70741호의 실시예 9에 따라 제조됨), Pd(OAc)2(312mg, 1.4밀리몰), 비스(다이페닐포스핀)프로판(400mg, 0.97밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.1g, 8.87밀리몰)의 혼합물을 CO 약 600psi 하에 교반하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이렇게 수득된 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 8-사이클로펜틸-5-메틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터를 오일(138mg, 36% 수율)로서 제공하였다. M++1: 계산치, 348.4, 실측치, 348.2.
8-사이클로펜틸-5-메틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터(138mg, 0.40밀리몰)를 CH2Cl2(6ml)중에 용해시키고 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(155mg, 0.6밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하고 남은 잔여물을 제조용 TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 보다 극성인 생성물-함유 반응물을 CH2Cl2로 추출하고, 용매를 증발시켜 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터를 백색 고체(110mg, 75.7%)로서 제공하였다. M++1: 계산치, 364.4, 실측치, 364.2.
톨루엔중 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터(110mg, 0.30밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(310mg, 1.1밀리몰)의 용액을 100℃에서 10시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 다이에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였고 생성물이 침전되었다. 이 침전물을 여과하여 수거하고 건조시켜 2-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에 스터(50mg, 29%)를 제공하였다. M++1: 계산치, 578.3, 실측치, 578.4.
실시예 31
8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -7-옥소-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-7,8- 다이하 이드로- 피리도[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드
무수 HCl 기체를 실온에서 CH2Cl2/EtOH중 2-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터(50mg, 0.086밀리몰, 실시예 30에서와 같이 제조됨)의 용액을 통해 기포발생시키고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하자 고체가 침전되었고, 이를 단리하고 건조시켜 8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 황색 고체(12mg, 29%)로서 제공하였다. mp: 216 내지 218℃. M++1: 계산치, 478.6, 실측치, 478.1. HPLC, 보유 시간: 5.77분.
실시예 32
4-[6-(6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-일 아미 노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(0.39ml, 1.15밀리몰)을 톨루엔(5ml)중 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(440mg, 0.77밀리몰, 실 시예 2에서와 같이 제조됨) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(88mg, 0.077밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이렇게 형성된 고체를 여과하여 수거하고, 톨루엔으로 세척한 다음, 건조시켜 4-[6-(6-아세틸-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제공하였다. M++1: 계산치, 534.6, 실측치, 534.2.
실시예 33
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3- d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드
무수 HCl 기체를 실온에서 MeOH/CH2Cl2(10ml/10ml)중 4-[6-(6-아세틸-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(398mg, 0.74밀리몰, 실시예 32에서와 같이 제조됨)의 용액을 통해 약 5분 동안 기포발생시켰다. 반응 혼합물을 반응 혼합물을 하룻밤 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 남은 고체를 고온의 에틸 아세테이트로 연마하고 건조시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(329mg, 76%)를 제공하였다. mp: >300℃. C23H27N7O2·4.25 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 46.94; H, 5.35; N, 16.66. 실측치: C, 46.77; H, 5.33; N, 16.30. M++1: 계산치, 434.2, 실측치, 434.2.
실시예 34
4-[6-(6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피 리미딘-2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(100ml)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(10.00g, 0.027몰, 본원에 참고로 인용된 WO 01/707041호의 실시예 6에서와 같이 제조됨) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(10.37g, 0.0373몰)의 현탁액을 질소하에 오일 욕에서 7시간 동안 가열하였다. 박막 크로마토그래피(SiO2, 10% MeOH/DCM) 결과 출발물질 둘다 남아 있었다. 현탁액을 환류하에 추가로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과하여 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(5.93g, 38%)를 제공하였다. mp: >250℃. MS(APCI); M++1: 계산치, 584.2, 실측치, 584.2.
실시예 35
4-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[ 2,3-d]피리미딘-2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(30ml)중 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급- 부틸 에스터(5.93g, 0.010몰, 실시예 34에서와 같이 제조됨), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(1.40g, 0.00121몰) 및 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(5.32ml, 0.0157몰)의 현탁액을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 고체를 제공하였다. 5%-66% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 15분에 걸쳐 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하여 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 포움(4.50g, 78%)으로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 576.2, 실측치, 576.3.
실시예 36
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -7-온 하이드로클로라이드
염화 수소 기체를 DCM(100ml)중 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스터(4.50g, 0.00783몰, 실시예 35에서와 같이 제조됨)의 빙욕 냉각된 용액내로 기포발생시켰다. 생성된 현탁액을 마개로 막아 두고, 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 다이에틸 에테르(200ml)로 희석하였다. 고체를 여과하여 수거하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(4.01g, 92%)로서 제공하였다. mp: 200℃. HPLC, C18 역상, 22분 동안 0.1% TFA/H2O중 0.1%TFA/CH3CN의 10 내지 95% 구배: 11.04분에서 99.0%. MS(APCI); M++1: 계산치, 448.2, 실측치, 448.3. C24H29N7O2·2.4 H2O·1.85 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 51.64; H, 6.44; N, 17.56, Cl(총량), 11.75. 실측치: C, 51.31; H, 6.41; N, 17.20, Cl(총량), 12.11.
실시예 37
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
톨루엔(5ml)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(370mg, 1밀리몰, 본원에 참고로 인용된 WO 제01/707041호의 실시예 6에서와 같이 제조됨) 및 2-아미노피리딘(140mg, 1.5밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수거하고, 톨루엔으로, 이어서 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 베이지색 고체(22mg, 30%)로서 제공하였다. mp: 267 내지 268℃. C18H18BrN5O·0.33 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 53.22; H, 4.63; N, 17.24. 실측치: C, 52.88; H, 4.38; N, 17.04.
실시예 38
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 2-아미노피리딘을 실시예 37에 개략된 절차에 따라 반응시켜 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 37% 수율로 제공하였다. mp: 273 내지 275℃. C17H16BrN5O·0.1 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 52.62; H, 4.21; N, 18.05. 실측치: C, 52.23; H, 4.10; N, 17.91. M++1: 계산치, 386.05, 실측치, 385.9.
실시예 39
8- 사이클로펜틸 -2- 메틸설파닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-카복실산 에틸 에스터
-20℃에서 질소하에 THF(80ml)중 4-사이클로펜틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터(92g, 8밀리몰)에 피리딘(2.6ml, 32밀리몰)을 첨가하고, 이어 CHCl2(20ml)중 TiCl4(1.75ml, 16밀리몰)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10ml)로 급냉시킨 다음, 에테르로 희석하고, 포화 염화 암모늄 수용액으로 3회, 이어 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고 용매를 증발시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 이 오일을 무수 DMF(150ml)중에 용해시키고, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(119㎕, 0.8밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 물로 세척한 다음, 포화 염화 암모늄 수용액으로 3회, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 갈색 오일을 제공하였고, 이를 결정화하고 실온에서 정치시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 여과하여 수거하고 에틸 아세테이트로 헹군 다음, 진공하에 건조시켰다. 여액을 농축시키고 헥산중 20% 내지 50%의 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 추가의 생성물을 용매 제거시 고체로서 제공하였다. 2종의 고체를 배합하여 목적하는 생성물, 즉 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터(1.2g)를 42% 수율로 2단계에 걸쳐 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00018
실시예 40
8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-카복실산 에틸 에스터
8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터(1.2g, 3.6밀리몰)를 CH2Cl2(20ml)중에 용해시키고, 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(1.13g, 4.32밀리몰)로 실온에서 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터를 백색 고체(0.85g, 68%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 350.1, 실측치, 350.0.
실시예 41
4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
5-브로모-2-니트로피리딘(203g, 1.365몰), 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드(25.2g, 0.068몰), 피페라진(152.8g, 1.774몰) 및 탄산 칼륨(207.44g, 1.50몰)을 DMSO(2.6L)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하였고, 100℃로 발열하였다. 혼합물을 다시 80℃로 냉각시키고 이 온도에서 하룻밤 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(7L)에 붓고, 생성된 고체를 여과하여 수거하였다. 이 고체를 다이클로로메탄으로 2회(각각 1L씩) 연마하였다. 수성 모액을 클로로폼(4×2L)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(2L)로, 이어 염수(2L)로 세척하였다. 모액을 클로로폼(3×2L)으로 재추출한 후 염수(1.5L)로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시켜 오렌지색 고체(490.46g)를 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 이 고체를 THF(2L)중에 용해시키고, 물(500ml) 및 중탄산 나트륨(119.22g, 1.419몰)을 첨가한 후, 온도가 26℃ 보다 높게 상승되지 않도록 다이-3급-부틸 다이카보네이트(262g, 1.2몰)를 2.5시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 3시간 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(1L)로 희석하고 다이클로로 메탄(3×1L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물(1L)로 세척하였다. 이어, 상기 세척수를 다이클로로메탄(300ml)으로 역 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 2.0L중에서 60℃로 가온시켰다. 60℃에서 유지하면서 고체를 여과함으로써 제거하여 생성물인 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 오렌지색 고체(190.93g, 62%)로서 제공하였다.
실시예 42
4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올(1.3L)+라니 니켈(15g, 수중 50% 슬러리)중 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(83g, 0.269몰)을 파르(Parr) 진탕기에 넣고, 수소 50psi에서 5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 갈색 고체로 농축시켰다. 이 물질을 다이에틸 에테르(120ml)로 4시간 동안 연마하였다. 헵탄을 첨가하고 혼합물을 0℃로 45분 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수거하고 건조시켜 생성물인 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황갈색 고체(62.46g, 83%)로서 제공하였다. mp: 130 내지 132℃. MS(ESI); M++1: 계산치, 279.2, 실측치, 279. C14H22N4O3에 대한 분석: 계산치: C, 60.41; H, 7.97; N, 20.13. 실측치: C, 60.45; H, 7.60; N, 19.87.
실시예 43
6- 브로모 -8- 사이클로헥실 -2- 메탄설피닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로헥실-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(4g, 14.5밀리몰)을 다이메틸 폼아마이드(100ml)중에 용해시키고, 이 용액에 N-브로모숙신이미드(3.9g, 21.8밀리몰) 및 벤조일퍼옥사이드(0.53g, 2.2밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로, 이어서 포화 중탄산 나트륨 수용액(2회)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 6-브로모-8-사이클로헥실-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 크림색 고체(8g)로서 제공하였다. 이 조질의 중간체를 CH2Cl2중에 재용해시키고, 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(3.78g, 14.5밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 다음 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 6-브로모-8-사이클로헥실-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 무색 고체(3.72g, 67%)로서 수득하였다.
Figure 112006065394759-PAT00019
실시예 44
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(5g, 19밀리몰)을 다이메틸 폼아마이드(80ml)중에 현탁시키고, N-브로모숙신이미드(5.1g, 28.7밀리몰) 및 벤조일퍼옥사이드(0.7g, 2.87밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 5시간 동 안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 20% 에틸 아세테이트:80% 헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 솜털같은 백색 고체(4.2g, 65%)로서 수득하였다.
Figure 112006065394759-PAT00020
실시예 45
8- 사이클로펜틸 -6- 요오도 -5- 메틸 -2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
황화물, 8-사이클로펜틸-5-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(7.03g, 25.51밀리몰) 및 요오드(7.12g, 28.06밀리몰)를 무수 다이클로로메탄(120ml)중에서 배합하였다. 혼합물을 빛으로부터 차단시키고 실온에서 27분 동안 교반하였다. 비스(트라이플루오로아세톡시)요오도벤젠(13.16g, 30.61밀리몰)을 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 37℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 2시간 동안 냉각시켰다. 50% 수성 (w/v) 티오황산 나트륨(114ml)을 첨가하고, 2가지 상을 30분 동안 교반한 다음 분리시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(50ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 50% 수성 (w/v) 티오황산 나트륨(50ml) 및 물(4×130ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 조질의 생성물 을 제공하였고, 이를 크로마토그래피(15% 헵탄/다이클로로메탄)로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(5.94g, 58%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ESI); M++1: 계산치, 401, 실측치, 401.
Figure 112006065394759-PAT00021
실시예 46
8- 사이클로펜틸 -6- 요오도 -2- 메탄설피닐 -5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.51g, 3.76밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐옥사지리딘(0.98g, 3.76밀리몰)을 다이클로로메탄(14ml)중에서 배합하고, 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(헵탄중 50% 에틸 아세테이트-100% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-요오도-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.16g, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ESI); M++1: 계산치, 418, 실측치, 418.
Figure 112006065394759-PAT00022
실시예 47
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-요오도-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온에 대해 기술된 절차를 수행하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하였다. C13H14BrN3O2S에 대한 MS(APCI) 계산치: 357, 355.0. 실측치: 358 (M+1), 356.
Figure 112006065394759-PAT00023
실시예 48
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-요오도-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온에 대해 기술된 절차를 수행하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하였다. C14H16BrN3O2S에 대한 MS(APCI) 계산치: 371.01, 369.01. 실측치: 372.9 (M+1), 371.9.
Figure 112006065394759-PAT00024
실시예 49
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -6- 요오도 -5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피 리미딘-2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
무수 톨루엔(3ml)중 8-사이클로펜틸-6-요오도-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리 도[2,3-d]피리미딘-7-온(100mg, 0.240밀리몰) 및 2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-피페라지닐피리딘(96mg, 0.34밀리몰)을 밀봉된 튜브내에서 110 내지 120℃로 42시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄(20ml)으로 희석하였다. 이 혼합물을 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 감압하에 농축시켜 고체를 제공하였고, 이를 톨루엔으로 연마하여 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(63mg, 41%)를 황색-오렌지색 고체로서 제공하였다. MS(ESI); M++1: 계산치, 632, 실측치, 632.
Figure 112006065394759-PAT00025
실시예 50
8- 사이클로펜틸 -6- 요오도 -5- 메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
질소하에 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(60mg, 0.096밀리몰) 및 무수 다이클로로메탄(4ml)을 트라이플루오로아세트산(0.4ml, 5밀리몰)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 2.6시간 동안 교반한 후, 반 응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 다이클로로메탄(2×2ml)중에 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 이어, 잔여물을 무수 에틸 에테르(2×2ml)로 연마하여 오렌지색 고체 63mg을 제공하였다. 이 고체를 다이클로로메탄 및 포화 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고 감압하에 황색 잔여물로 농축시켰고, 이를 크로마토그래피(다이클로로메탄중 5% 메탄올+1% NH4OH)로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(15mg, 28%)로서 제공하였다. mp: >240℃. MS(ESI); M++1: 계산치, 532, 실측치, 532.
Figure 112006065394759-PAT00026
실시예 51
8- 사이클로펜틸 -6-에틸-2-(4- 하이드록시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-에틸-2-메탄설포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.115g, 0.47밀리몰) 및 6'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4- 올(0.117g, 0.61밀리몰)을 무수 자일렌중에서 배합하고, 140℃에서 질소하에 하룻밤 가열하였다. 이어, 조질의 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2로 희석하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(15mg, 7%)을 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 435.2, 실측치, 435.2.
실시예 52
4-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(2- 에톡시 - 에톡시 )-7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3- d]피리미딘-2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(톨루엔중 0.46M 용액 1.2ml, 0.552밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.307g, 1.1밀리몰)를 톨루엔중에서 질소하에 배합하고 110℃로 가열하였다. 4시간 후, 톨루엔을 자일렌(1ml)으로 대체하고 가열을 환류하에 하룻밤 지속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조질의 반응 혼합물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 포화 염화 암모늄 수용액으로, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조물이 되도록 증발시켰다. CH2Cl2중 5% CH3OH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트로 용출시키면서 두 번째 크로마토그래피 단계를 거쳐 4-(6-[8-사이클로펜틸 -6-(2-에톡시-에톡시)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(70mg, 22%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 580.32, 실측치, 580.2.
Figure 112006065394759-PAT00027
실시예 53
8- 사이클로펜틸 -6-(2- 에톡시 - 에톡시 )-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H-피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7-온
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(70mg, 0.12밀리몰)를 CH2Cl2(2.5ml)중에 용해시키고 에테르중 2M HCl(2.5ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 황색 침전물이 형성되었다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에테르에 현탁시키고, 여과하여 수거한 다음 하룻밤 진공하에 50℃에서 건조시켜 8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염(30mg, 52%)을 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 480.3, 실측치, 480.4. C25H33N7O3·2 HCl·3.44 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 48.87; H, 6.87; N, 15.96. 실측치: C, 48.48; H, 6.66; N, 15.66.
실시예 54
2-(5-[ 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-아미노]-피리딘-2- 일아미노 )-6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.4g, 1.08밀리몰) 및 N5,N5-비스-(2-메톡시-에틸)-피리딘-2,5-다이아민(0.5g, 2.2밀리몰)을 톨루엔(3.5ml)중에서 배합하고 110℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 조질의 생성물을 헥산중 25% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 직접 크로마토그래피하여 2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.49g, 85%)을 오렌지색 고무로서 제공하였다. mp: 94 내지 95℃. MS(APCI); M++1: 계산치, 530.2, 실측치, 530.1. C24H32N6O3Br1·0.13 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 54.00; H, 5.90; N, 15.74. 실측치: C, 53.61; H, 5.68; N, 15.60.
실시예 55
6-아세틸-2-(5-[ 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-아미노]-피리딘-2- 일아미노 )-8- 사이클로펜틸 -5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.4g, 0.75밀리몰), 트라이부틸-(1- 에톡시-비닐)-스탄난(0.42g, 1.175밀리몰) 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(0.1g, 0.09밀리몰)을 N2-퍼징된 톨루엔(4ml)중에서 배합하고 110℃로 가열하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고 알루미나상 고체 40% KF(0.2g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 톨루엔(15ml)으로 희석하고 2분 동안 저어서 혼합하였다. 여과하고 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 헥산중 50 내지 65% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오렌지색 고무(0.298g)를 제공하였다. 이 고무를 CH2Cl2중에 용해시키고, H2O중 10% KF로, 이어서 염수로 세척한 다음 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 제거하고 용매를 증발시킨 후, 남은 물질을 에틸 아세테이트(10ml)중에 용해시키고 1M HCl(수성)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 충분한 CH2Cl2를 첨가하여 형성된 침전물을 용해시키고, 유기 용액을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 역 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 제거하고 용매를 증발시켜 발포성 고체를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트(20ml)중에 용해시키고 여과한 다음, 동일 부피의 헥산으로 희석하고 4℃에서 저장하였다. 형성된 황색 결정을 여과하여 수거하고 진공하에 건조시켜 6-아세틸-2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(120mg, 32%)을 제공하였다. mp: 138 내지 138℃. MS(APCI); M++1: 계산치, 494.3, 실측치, 495.3. C26H34N6O4에 대한 분석: 계산치: C, 63.14; H, 6.93; N, 16.99. 실측치: C, 63.04; H, 6.77; N, 16.86.
실시예 56
4-[6-(8- 아이소프로필 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3]피리미딘 -2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(6ml)중 2-클로로-8-아이소프로필-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(338mg, 1.5밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(460mg, 2.0밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 약 20시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수거하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시켰다. 샘플을 CH2Cl2중에 용해시키고, 2개의 제조용 TLC 플레이트(10% MeOH/CH2Cl2로 용출됨)로 정제하였다. R f =0.23인 밴드를 추출하여 4-[6-(8-아이소프로필-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(180mg, 26%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00028
실시예 57
8- 아이소프로필 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
HCl 기체를 실온에서 CH2Cl2(5ml)중 4-[6-(8-아이소프로필-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(180mg, 0.39밀리몰)의 용액을 통해 기포발생시켰다. 형성된 담황색 고체를 5시간 후에 여과하여 수거하였다. 이 고체는 흡습성이어서 MeOH에 용해되었고, 물 몇방울을 용액에 첨가하였다. 이어, 용매를 감압하에 제거하여 유리(glass) 고체를 생성하였다. 고체를 아세톤으로 세척하고 추가로 건조시켜 8-아이소프로필-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염(101mg, 66%)을 수득하였다. mp: 237 내지 240℃.
Figure 112006065394759-PAT00029
실시예 58
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미 노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(6ml)중 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(416mg, 1.5밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(460mg, 2.0밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 약 20시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수거하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시켜 목적하는 생성물인 4-[6-(8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리 도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(143mg)를 19.4%의 수율로 수득하였다.
Figure 112006065394759-PAT00030
실시예 59
8- 사이클로펜틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
CH2Cl2/MeOH(6ml/1.5ml)중 4-[6-(8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(143mg, 0.29밀리몰)의 용액을 실온에서 약 3분 동안 HCl 기체로 처리하였다. 용액을 실온에서 약 6시간 동안 교반한 다음, 여과하여 고체를 수거하였다. 이 고체를 CH2Cl2로 세척하고 진공하에 건조시켜 8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염(98mg, 66%)을 수득하였다. mp: 213 내지 215℃. C21H25N7O·2.0 HCl·2.5 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 49.51; H, 5.90; N, 15.74, Cl, 13.92. 실측치: C, 49.64; H, 6.12; N, 19.23, Cl, 14.20.
실시예 60
4-[6-(8- 사이클로헥실 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미 노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(5ml)중 8-사이클로헥실-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(430mg, 1.47밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(556mg, 2.43밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 수거하고, 톨루엔으로 세척한 다음 건조시켜 4-[6-(8-사이클로헥실-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(105mg, 14%)를 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00031
실시예 61
8- 사이클로헥실 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
HCl 기체를 실온에서 CH2Cl2(3ml)중 4-[6-(8-사이클로헥실-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(105mg, 0.21밀리몰)의 용액을 통해 고체가 형성될 때까지 기포발생시켰다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 형성된 고체를 여과하여 수거하였다. 이 고체는 흡습성이었다. 이에 물 몇방울을 첨가함으로써 MeOH로부터 재결 정화하여 8-사이클로헥실-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염(40mg, 35%)을 수득하였다. mp: 228 내지 230℃. C22H27N7O·2.0 HCl·3.5 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 48.80; H, 6.70; N, 18.11, Cl, 13.09. 실측치: C, 48.88; H, 6.39; N, 17.95, Cl, 12.88.
실시예 62
8- 사이클로프로필 -2- 메틸설피닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
CH2Cl2(5ml)중 8-사이클로프로필-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.5g, 2.1밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(0.84g, 3.2밀리몰)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 여과하여 수거하고 헥산으로 세척한 다음, 건조시켜 8-사이클로프로필-2-메틸설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.388g, 74%)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00032
실시예 63
4-[6-(8- 사이클로프로필 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미 노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(5ml)중 8-사이클로프로필-2-메틸설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(388mg, 1.56밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(462mg, 2.0밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 를 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하여 수거하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시켜 4-[6-(8-사이클로프로필-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(96mg, 13%)를 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00033
실시예 64
8- 사이클로프로필 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
HCl 기체를 CH2Cl2(5ml)중 4-[6-(8-사이클로프로필-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(96mg, 0.21밀리몰)의 용액을 통해 고체가 형성될 때까지 기포발생시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 형성된 고체를 여과하여 수거하고 CH2Cl2로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물인 8-사이클로프로필-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 그의 하이드로클로라이드 염(83mg, 85%)으로서 수득하였다. mp: >300℃. C19H21N7O·2.1 HCl·1.5 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 48.87; H, 5.63; N, 20.99. 실측치: C, 49.23; H, 5.53; N, 20.68.
실시예 65
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-(피리딘-2,6- 일다이아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
톨루엔(5ml)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(370mg, 1.0밀리몰) 및 2,6-다이아미노피리딘(164mg, 1.5밀리몰)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시 형성된 고체를 여과하여 수거하고, 톨루엔으로 세척한 다음, 고온 메탄올중에서 초음파처리하고 건조시켜 목적하는 생성물인 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2,6-일다이아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(105mg, 26%)을 제공하였다. mp: >300℃. C17H17N6OBr에 대한 분석: 계산치: C, 50.89; H, 4.27; N, 20.94. 실측치: C, 51.00; H, 4.20; N, 21.04.
실시예 66
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
톨루엔(5ml)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(370mg, 1.0밀리몰) 및 2,6-다이아미노피리딘(163mg, 1.5밀리몰)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시 형성된 고체를 여과하여 수거하고, 톨루엔으로 세척하고, 고온 메탄올중에서 초음파처리하였다. 여과후 고체를 추가로 건조시켜 목적하는 생성물인 2-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(39mg, 9.3%)을 제공하였 다. mp: >274.6 내지 276℃. C18H19BrN6O·0.2 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 51.61; H, 4.67; N, 20.06. 실측치: C, 51.42; H, 4.44; N, 19.87.
실시예 67
8- 사이클로펜틸 -6-에틸-2- 메탄설포닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
질소하에 다이클로로메탄(25ml)중 8-사이클로펜틸-6-에틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(5.0g, 17.28밀리몰)의 냉각된(0℃, 빙욕) 용액에 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(7.4g, 30.0밀리몰)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(포화 용액, 100ml)에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다(총 300ml). 유기 층을 합하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고 용매를 증발시켜 짙은 오렌지색 오일을 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트/다이클로로메탄 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 8-사이클로펜틸-6-에틸-2-메탄설포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 분말로서 제공하였다. 다이클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 백색 침상 물질(3.56g, 11.1밀리몰)을 제공하였다. mp: 174 내지 176℃(보정되지 않음).
Figure 112006065394759-PAT00034
실시예 68
8- 사이클로펜틸 -6-(2- 에톡시 - 에톡시 )-2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
질소하에 THF(10ml)중 수소화 나트륨(45mg, 1.1밀리몰, 60% 오일 분산액)의 현탁액에 2-에톡시에탄올(113mg, 1.25밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 환류로 가열하고 하룻밤 교반하였다. 냉각된 용액을 물(25ml)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 후속적으로 유기 층을 수성 NH4Cl(20ml×2) 및 염수(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고 용매를 증발시켜 황색 오일을 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 투명 오일(289mg, 0.83밀리몰)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00035
실시예 69
8- 사이클로펜틸 -6-(2- 에톡시 - 에톡시 )-2- 메탄설피닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
클로로폼(5ml)중 8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(289mg, 0.83밀리몰)의 용액에 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지 리딘(281mg, 1.07밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 질소하에 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 5% 메탄올-에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 투명 오일(210mg, 0.56밀리몰)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00036
실시예 70
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-8H-피 리도[2,3-d]피리 미딘-7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.7밀리몰) 및 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민(1.48g, 7.7밀리몰)을 질소하에 톨루엔(3.0ml)중에서 배합하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 추가의 톨루엔(총 25ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 분말(338mg, 0.78밀리몰)을 생성하였다. mp: 278 내지 280℃(분해).
Figure 112006065394759-PAT00037
C23H28BrN7O1·3.00 H2O·1.65 HCl·0.60 C2H5OH에 대한 분석: 계산치: C, 43.70; H, 5.74; N, 14.74. 실측치: C, 43.76; H, 5.79; N, 14.39.
실시예 71
8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -2-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-드램(dram) 바이알에 6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(266mg, 0.53밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(61mg, 0.053밀리몰)을 투입하고 분위기를 아르곤으로 대체하였다. 톨루엔(5ml)을 첨가한 후 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(289mg, 0.80밀리몰)을 첨가하였다. 바이알을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(25ml)으로 희석하고 실리카겔 상으로 흡착시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(클로로폼/2-프로판올+1% TEA 구배)로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(237mg, 0.48밀리몰)을 제공하였다. MS(APCI+) 490 (M+1, 100).
실시예 72
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-8H-피 리도[2,3-d]피리 미딘-7-온
클로로폼(5ml)중 8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(237mg, 0.48밀리몰)의 용액에 염화 수소(2M 에테르성 용액, 2.0ml, 4.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에탄올중에 용해시켰다. 에탄올을 증발시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(239mg, 0.52밀리몰)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00038
C25H31N7O2·2.70 HCl·1.05 C2H5OH에 대한 분석: 계산치: C, 53.50; H, 6.63; N, 16.12. 실측치: C, 53.45; H, 6.47; N, 15.85.
실시예 73
[1-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
6-드램 바이알에 (1-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하 이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일]-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(379mg, 0.65밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(75mg, 0.065밀리몰)을 투입하고 분위기를 아르곤으로 대체하였다. 톨루엔(5ml)을 첨가한 후 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(352mg, 0.97밀리몰)을 첨가하였다. 바이알을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(25ml)으로 희석하고 실리카겔 상으로 흡착시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(클로로폼/2-프로판올+1% TEA 구배)로 정제하여 [1-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(394mg, 0.68밀리몰)로서 제공하였다. MS(APCI+) 576 (M+1, 100), 548.
실시예 74
6-아세틸-2-[5-(3-아미노- 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
클로로폼(5ml)중 [1-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(394mg, 0.68밀리몰)의 용액에 염화 수소(2M 에테르성 용액, 2.0ml, 4.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에탄올중에 용해시켰다. 에탄올을 증발시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(239mg, 0.52밀리몰)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00039
C24H29N7O2·2.10 HCl·2.85 H2O·0.45 C2H5OH에 대한 분석: 계산치: C, 50.16; H, 6.68; N, 16.45, Cl-, 12.49. 실측치: C, 50.37; H, 6.90; N, 16.45, Cl-, 12.61.
실시예 75
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-(4- 하이드록시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'- 일아미노 )-5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.50g, 6.76밀리몰) 및 6'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-올(1.96g, 10.13밀리몰)을 질소하에 톨루엔(10.0ml)중에서 배합하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 고체를 추가의 톨루엔(총 75ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 분말(566mg, 1.13밀리몰)을 생성하였다.
Figure 112006065394759-PAT00040
C23H27Br1N6O2·0.45 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 54.43; H, 5.54; N, 16.56. 실측치: C, 54.04; H, 5.23; N, 16.33.
실시예 76
8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-2-(4- 하이드록시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3']바 이피 리딘일-6'- 일아미노 )-5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-드램 바이알에 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(316mg, 0.63밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(72mg, 0.063밀리몰)을 투입하고 분위기를 아르곤으로 대체하였다. 톨루엔(5ml)을 첨가한 후 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(343mg, 0.95밀리몰)을 첨가하였다. 바이알을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(25ml)으로 희석하고 실리카겔 상으로 흡착시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(클로로폼/2-프로판올+1% TEA 구배)로 정제하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(255mg, 0.52밀리몰)을 제공하였다. MS(APCI+) 463, 491 (M+1, 100).
실시예 77
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -2-(4- 하이드록시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'- 일아미노 )-5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
클로로폼(2ml)중 8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-2-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(255mg, 0.52밀리몰)의 용액에 염화 수소(2M 에테르성 용액, 5.0ml, 10.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에탄올중에 용해시켰다. 에탄올을 증발시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(213mg, 0.46밀리몰)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00041
C25H30N6O3·1.76 C3H8O1·0.36 CHCl3에 대한 분석: 계산치: C, 60.20; H, 7.33; N, 13.75. 실측치: C, 60.48; H, 6.97; N, 13.35.
실시예 78
4-[6-(6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피 리미딘-2- 일아미노 )-피리딘-3-일]- 아제판 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔(10ml)중 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터(614mg, 2.10밀리몰)의 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 3시간 동안 환류시켰다. 열을 제거하고, 환류가 가라 앉으면 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(700mg, 1.89밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 N2하에 환류시켰다. 숙신산 무수물(500mg)을 첨가하고, 환류를 3시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(100ml)중 에 용해시키고 유기 층을 물(총 100ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 클로로폼/2-프로판올 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 분말(414mg, 0.82밀리몰)로서 제공하였다. MS(APCI+) 500, 600 (M+1, 100).
실시예 79
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-(5-[1,4] 다이아제판 -1-일-피리딘-2- 일아미노 )-5- 메틸 -8H-피 리도[2,3-d]피리미 딘-7-온
염화 수소 기체를 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터(80mg, 0.13밀리몰)의 용액을 통해 30분 동안 기포발생시켰다. 용매를 증발시키고 에탄올(5ml)로 연마하였다. 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-[1,4]다이아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 분말(44mg, 0.089밀리몰)로서 수거하였다.
Figure 112006065394759-PAT00042
C23H28Br1N7O1·0.15 HCl·2.55 C2H5OH·0.45 CHCl3에 대한 분석: 계산치: C, 50.79; H, 6.55; N, 14.52. 실측치: C, 50.83; H, 5.69; N, 14.21.
실시예 80
4-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[ 2,3-d]피리미딘-2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)-[1,4] 다이아제판 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
6-드램 바이알에 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터(123mg, 0.25밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(29mg, 0.025밀리몰)을 투입하고 분위기를 아르곤으로 대체하였다. 톨루엔(5ml)을 첨가한 후 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(137mg, 0.37밀리몰)을 첨가하였다. 바이알을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(25ml)으로 희석하고 실리카겔 상으로 흡착시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(클로로폼/에틸아세테이트 구배)하여 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(116mg, 0.20밀리몰)로서 제공하였다. MS(APCI+) 125 (100), 490, 590 (M+1, 100), 624.
실시예 81
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -2-(5-[1,4] 다이아제판 -1-일-피리딘-2- 일아미노 )-5- 메틸 -8H-피 리도[2,3-d]피리미 딘-7-온
클로로폼(5ml)중 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소- 7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터(116mg, 0.20밀리몰)의 용액에 염화 수소(2M 에테르성 용액, 5.0ml, 10.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에탄올중에 용해시켰다. 에탄올을 증발시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-[1,4]다이아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염(47mg, 0.10밀리몰)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00043
C25H31N7O2·2.80 HCl·0.45 C3H8O2에 대한 분석: 계산치: C, 53,35; H, 6.25; N, 16.25. 실측치: C, 52.96; H, 6.62; N, 15.95.
실시예 82
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-아세틸-2-아미노-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(195mg, 0.681밀리몰) 및 소듐 3급-부톡사이드(92mg, 0.953밀리몰)을 N2-퍼징된 톨루엔(5ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2-브로모피리딘(78㎕), 트리스(다이벤질리덴 아세톤)-다이팔라듐(O)(25mg, 0.027밀리몰) 및 BINAP(34mg, 0.054밀리몰)를 첨가하였다. 반응 바이알에 아르곤을 퍼징하고, 반응물을 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르와 메탄올로 희석하고, 셀라이트 패드에 통과시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산중 40% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 고체(40mg, 16%)로서 수득하였다.
Figure 112006065394759-PAT00044
M+H에 대한 MA(APCI): 계산치, 363.2, 실측치, 364.1. HPLC에 의한 순도=92%.
실시예 83
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.40g, 1.37밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.497g, 1.78밀리몰)를 톨루엔(4ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고, 톨루엔(3×10ml)으로 깔대기에서 세척하여 4-[6-(8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급 -부틸 에스터를 짙은 회갈색 고체(0.100g, 16.2%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00045
실시예 84
8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(5-피페라진-4-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-[6-(8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.093g, 0.184밀리몰)를 다이클로로메탄(3ml)중에 용해시키고, 이에 다이에틸 에테르중 2N HCl(2ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 추가의 2N HCl을 첨가하고 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하여 8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.080g, 90.9%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00046
실시예 85
2,2- 다이메틸 -4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
5-브로모-2-니트로피리딘(10.67g, 52.6밀리몰), 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드(0.97g, 2.63밀리몰), 2,2-다이메틸-피페라진(6.60g, 57.8밀리몰) 및 탄산 칼륨(8.00g, 57.8밀리몰)을 DMSO(50ml)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 95℃로 5시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음 조각(약 200ml) 위에 부은 다음, 다이클로로메탄(6×75ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 무기 염을 여과하여 제거하고 남은 용매를 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 고체를 다이클로로메탄(100ml)중에 용해시키고, 이에 트라이에틸아민(10.65g, 14.7ml, 105밀리몰) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(13.8g, 63.12밀리몰)를 첨가하였다. 16시간 후에, 추가의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(3.8g, 17.41밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄(100ml)으로 희석하고 물(1×100ml)로 세척하였다. 이어, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 2,2-다이메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 오렌지색 고체(14.91g, 84.2%)로서 수득하였다.
Figure 112006065394759-PAT00047
실시예 86
4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,2- 다이메틸 -피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
2,2-다이메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스 터(14.63g, 43.5밀리몰)를 THF(400ml)중에 용해시키고, 이에 라니 니켈(6.8g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(50psi)하에 4시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 보라색 고체(11.26g, 84.5%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00048
실시예 87
4-[6-(6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-2,2- 다이메틸 -피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.70밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.14g, 3.73밀리몰)를 톨루엔(10ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고 톨루엔(3×10ml)으로 깔대기에서 세척하여 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 짙은 회갈색 고체(0.525g, 31.8%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00049
실시예 88
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-[5-(3,3- 다이메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.051g, 0.083밀리몰)를 다이클로로메탄(3ml)중에 용해시키고, 이에 2N HCl(2ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 10일 동안 정치시킨 다음, 2N HCl(2ml)중에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.035g, 71.4%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00050
실시예 89
4-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[ 2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)-2,2- 다이메틸 -피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.412g, 0.673밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.093g, 0.081밀리몰) 및 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(0.379g, 1.05밀리몰)을 톨루엔(3ml)중에 용해시키고 천천히 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 고체를 다이클로로메탄(8ml)중에 재용해시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(0.405g, 99.0%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00051
실시예 90
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -2-[5-(3,3- 다이메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.400g, 0.663밀리몰)를 에틸 아세테이트(10ml) 및 6N HCl(10ml)중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 고체를 제공하였고, 이를 진공 오븐에서 5시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 고체를 EtOH(20ml)로 연마하고 여과하여 6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.120g, 38.1%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00052
M+H에 대한 MA(APCI): 계산치, 476.3, 실측치, 476.1. C26H33N7O2·4.38 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 49.16; H, 5.93; N, 15.43. 실측치: C, 49.55; H, 6.80; N, 14.76.
실시예 91
4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6- 다이메틸 -피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
5-브로모-2-니트로피리딘(10.81g, 53.3밀리몰), 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드(0.98g, 2.66밀리몰), 2,2-다이메틸-피페라진(6.69g, 58.6밀리몰) 및 탄산 칼륨(8.10g, 58.6밀리몰)을 DMSO(50ml)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가온하였고, 이때 반응은 TLC 분석 결과 완료되었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물(3×75ml)로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 무기 염을 여과하여 제거하고 남은 용매를 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 고체를 다이클로로메탄(150ml)중에 용해시키고, 이에 트라이에틸아민(10.8g, 14.8ml, 108밀리몰) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(13.95g, 63.9밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄(100ml)으로 희석하고 물(1×100ml)로 세척하였다. 이어, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 오렌지색 고체를 THF(500ml)중에 용해시키고, 이에 라니 니켈(9.23g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(50psi)하에 4시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 조질의 보라색 고체를 제공하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 보라색 고체(4.36g, 26.7%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00053
실시예 92
4-[6-(6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-2,6- 다이메틸 -피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에 스터
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.70밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.14g, 3.73밀리몰)를 톨루엔(10ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고 톨루엔(3×10ml)으로 깔대기에서 세척하여 4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 짙은 회갈색 고체(0.620g, 37.6%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00054
실시예 93
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-[5-(3,5- 다이메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.051g, 0.083밀리몰)를 다이클로로메탄(3ml)중에 용해시키고, 이에 2N HCl(2ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 10일 동안 정치시킨 다음, 2N HCl중에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.039g, 71.4%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00055
실시예 94
4-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)-2,6- 다이메틸 -피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.450g, 0.735밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.102g, 0.088밀리몰) 및 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(0.414g, 1.15밀리몰)을 톨루엔(4ml)중에 용해시키고 천천히 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 고체를 다이클로로메탄(8ml)중에 재용해시켰다. 이 용액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(0.275g, 61.9%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00056
실시예 95
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -2-[5-(3,5- 다이메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.250g, 0.414밀리몰)를 다이클로로메탄(3ml)중에 용해시키고, 이에 다이에틸 에테르중 2N HCl(3ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 고체를 진공 오븐에서 24시간 동안 50℃에서 건조시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.120g, 38.1%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00057
MS(APCI) M++1: 계산치, 476.3, 실측치, 476.1. C26H33N7O2·2.70 HCl·0.10 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 54.23; H, 6.28; N, 17.03. 실측치: C, 54.60; H, 6.68; N, 16.57.
실시예 96
4-(6-니트로-피리딘-3-일)- 모폴린
5-브로모-2-니트로피리딘(5.14g, 25.3밀리몰), 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드(0.467g, 1.27밀리몰), 모폴린(2.43g, 27.9밀리몰) 및 탄산 칼륨(3.85g, 27.9밀리몰)을 DMSO(50ml)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 고체를 여과하여 제거하였다. 유기 여액을 물로 세척한 다음, 용매를 증발시켰다. 이어, 잔여물을 다이클로로메탄/헥산 혼합물로 연마하여 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-모폴린을 갈색 침상 물질(2.90g, 54.8%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00058
실시예 97
5- 모폴린 -4-일-피리딘-2- 일아민
4-(6-니트로-피리딘-3-일)-모폴린(2.86g, 13.7밀리몰)을 THF(100ml)중에 용해시키고, 이에 라니 니켈(1.03g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(50psi)하에서 4시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아민을 보라색 고체(1.91g, 78.0%)로서 제공하였 다.
Figure 112006065394759-PAT00059
실시예 98
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(5- 모폴린 -4-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.70밀리몰) 및 5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아민(0.668g, 3.73밀리몰)을 톨루엔(10ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고 톨루엔(3×10ml)으로 깔대기에서 세척하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(15ml)중에서 환류시키고 냉각시키고 여과하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 회갈색 고체(0.350g, 26.7%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00060
실시예 99
8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -2-(5- 모폴린 -4-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H-피 리도[2,3-d]피리미 딘-7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.290g, 0.597밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.083g, 0.072밀리몰) 및 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(0.336g, 0.932밀리몰)을 톨루엔(4ml)중에 용해시키고 천천히 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.110g, 38.6%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00061
실시예 100
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(5- 모폴린 -4-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.490g, 1.03밀리몰)을 다이클로로메탄(5ml)중에 용해시켰다. 다이에틸 에테르중 2N HCl(3ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 추가로 다이에틸 에테르중 2N HCl(2ml)을 첨가하고 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 층을 분리하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시 키고, 여과하고, 용매를 제거하여 황색 고체를 제공하였다. 고체를 헥산, 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄의 혼합물로부터 재결정화하여 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.280g, 60.7%)로서 제공하였다. MS(APCI); M++1: 계산치, 449.2, 실측치 449.2.
Figure 112006065394759-PAT00062
실시예 101
6'-니트로-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일
5-브로모-2-니트로피리딘(5.6g, 27.6밀리몰), 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드(0.510g, 1.38밀리몰), 피페리딘(2.58g, 30.3밀리몰) 및 탄산 칼륨(3.85g, 30.3밀리몰)을 DMSO(50ml)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 에틸 아세테이트를 제거하여 부피를 감소시키고 남은 용액을 물(50ml)로 희석하였다. 침전물이 즉시 형성되었고, 이를 여과하여 수거하고 깔대기 상에서 물로 세척하여 6'-니트로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일을 오렌지색-갈색 고체(4.90g, 85.7%)로서 수득하였다.
Figure 112006065394759-PAT00063
실시예 102
3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'- 일아민
6'-니트로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일(4.69g, 22.6밀리몰)을 THF(100ml)중에 용해시키고, 이에 라니 니켈(1.08g)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기(50psi)하에 4시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아민을 보라색 고체(4.86g, 85.7%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00064
실시예 103
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.70밀리몰) 및 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아민(0.668g, 3.73밀리몰)을 톨루엔(10ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고 톨루엔(3×10ml)으로 깔대기에서 세척하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테 트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 갈색 고체(0.358g, 27.3%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00065
실시예 104
8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -2-(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.310g, 0.641밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.089g, 0.077밀리몰) 및 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(0.361g, 1.0밀리몰)을 톨루엔(3ml)중에 용해시키고 천천히 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.180mg, 59.2%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00066
실시예 105
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -2-(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.180g, 0.379밀리몰)을 에틸 아세테이트(10ml)중에 용해시키고 6N HCl(10ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 층을 분리하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.120g, 71.0%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00067
MS(APCI) M++1: 계산치, 447.2, 실측치, 447.2. C25H30N6O2·0.35 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 66.31; H, 6.83; N, 18.56. 실측치: C, 66.68; H, 6.76; N, 18.07.
실시예 106
8- 사이클로펜틸 -6-(2- 에톡시 -에틸)-2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
THF(25ml)중 4-에톡시-부티르산 에틸 에스터(9.85g, 61.47밀리몰)의 냉각된(-78℃) 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(77.0ml, 76.85밀리몰, THF중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하여 음이온을 형성하였다. 이어, 4-사이클로펜틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드를 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl(100ml)로 급냉시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(총 150ml)로 추출하고 유기 층을 합하고 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(클로로폼/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(3.22g, 9.65밀리몰)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00068
실시예 107
4-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(2- 에톡시 -에틸)-7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d] 피리미딘-2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.86밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.10g, 3.95밀리몰)를 톨루엔(10ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘- 2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 오렌지색 고체(0.328g, 20.4%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00069
실시예 108
8- 사이클로펜틸 -6-(2- 에톡시 -에틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.325g, 0.577밀리몰)를 다이클로로메탄(4ml)중에 용해시켰다. 다이에틸 에테르중 2N HCl(4ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.292g, 97.7%)로서 수득하였다. M+H에 대한 MS(APCI): 계산치, 449.2, 실측치, 449.2. C25H33N7O2·2.6 HCl·0.35 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 52.26; H, 6.56; N, 16.88. 실측치: C, 52.01; H, 6.96; N, 16.88.
실시예 109
8- 사이클로펜틸 -6-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 - 7-온
6-브로모메틸-8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.33g, 3.75밀리몰)을 2-메톡시에탄올(10ml)중에 용해시키고, 이에 탄산 칼륨(0.778g, 5.63밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 여과하고 염을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 증발시켜 8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 왁스성 고체(1.00g, 76.3%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00070
실시예 110
8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -6-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.46g, 4.18밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(1.31g, 5.01밀리몰)을 다이클로로메탄(10ml)중에 용해시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 왁스성 고체(0.60g, 39.3%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00071
실시예 111
4-(6-[8- 사이클로펜틸 -6-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[ 2,3-d]피리미딘-2- 일아미노 ]-피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.86밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.10g, 3.95밀리몰)를 톨루엔(10ml)중에서 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(0.140g, 14.7%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00072
실시예 112
8- 사이클로펜틸 -6-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H-피 리도[2,3-d]피리미 딘-7-온
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피 리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.140g, 0.242밀리몰)를 다이클로로메탄(2ml)중에 용해시켰다. 다이에틸 에테르중 2N HCl(2ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.116g, 85.9%)로서 제공하였다.
MS(APCI); M++1: 계산치, 480.3, 실측치, 480.2. C25H33N7O2·2.16 HCl에 대한 분석: 계산치: C, 53.78; H, 6.35; N, 17.56. 실측치: C, 54.03; H, 6.64; N, 17.17.
실시예 113
8- 사이클로펜틸 -6- 에톡시메틸 -2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
3-에톡시-프로피온산 에틸 에스터(12.31g, 84.2밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(40ml)중에 용해시키고, 이에 LiHMDS(89ml, 88.9밀리몰, THF중 1.0M)를 천천히 첨가하였다. 이어, 4-사이클로펜틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드(10.0g, 42.2밀리몰)를 무수로 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 7시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질의 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 헥산으로 희석하여 침전물을 제공하였고, 이를 여과함으로써 수거하여 8-사이클로펜틸- 6-에톡시메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 회백색 고체(4.70g, 34.9%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00073
실시예 114
8- 사이클로펜틸 -6- 에톡시메틸 -2- 메탄설피닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(4.60g, 14.40밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(4.89g, 18.72밀리몰)을 다이클로로메탄(30ml)중에 용해시키고 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어, 조질의 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 왁스성 고체(2.67g, 55.3%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00074
실시예 115
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -6- 에톡시메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미 딘-2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온( 1.0g, 2.86밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.10g, 3.95밀리몰)를 톨루엔(10ml)중에서 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(0.140g, 14.7%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00075
실시예 116
8- 사이클로펜틸 -6- 에톡시메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.140g, 0.242밀리몰)를 다이클로로메탄(2ml)중에 용해시켰다. 다이에틸 에테르중 2N HCl(2ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.116g, 85.9%)로서 제공하였다. M+1에 대한 MS(APCI): 계산치, 450.3, 실측치, 450.1.
Figure 112006065394759-PAT00076
실시예 117
8- 사이클로펜틸 -6- 메톡시메틸 -2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
3-메톡시-프로피온산 메틸 에스터(9.95g, 84.2밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(40ml)중에 용해시키고, 이에 LiHMDS(89ml, 88.9밀리몰, THF중 1.0M)를 천천히 첨가하였다. 이어, 4-사이클로펜틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드(10.0g, 42.2밀리몰)를 무수로 첨가하고 반응 혼합물을 7일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질의 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 헥산으로 희석하여 침전물을 제공하였고, 이를 여과함으로써 수거하여 8-사이클로펜틸-6-메톡시메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 회백색 고체(3.11g, 24.1%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00077
실시예 118
8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -6- 메톡시메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-메톡시메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온( 4.44g, 14.54밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(4.94g, 18.90밀리몰)을 다이클로로메탄(100ml)중에 용해시키고 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매의 부피를 대략 50ml로 감소시킨 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-6-메톡시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 회백색 고체(2.51g, 53.7%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00078
실시예 119
4-[6-(8- 사이클로펜틸 -6- 메톡시메틸 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미 딘-2- 일아미노 )-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-6-메톡시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.5g, 7.78밀리몰) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.29g, 10.73밀리몰)를 톨루엔(25ml)중에서 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-[6-(8-사이클로펜틸-6-메톡시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(1.24g, 30.5%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00079
실시예 120
8- 사이클로펜틸 -6- 메톡시메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.110g, 0.205밀리몰)를 다이클로로메탄(2ml)중에 용해시켰다. 다이에틸 에테르중 2N HCl(2ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드 염을 황색 고체(0.096g, 92.1%)로서 제공하였다. M++1에 대한 MS(APCI): 계산치, 450.3, 실측치, 450.1.
Figure 112006065394759-PAT00080
실시예 121
2,6- 다이메틸 -4-(6-니트로-피리딘-3-일)- 모폴린
5-브로모-2-니트로피리딘(4.84g, 23.84밀리몰), 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드(0.440g, 1.19밀리몰), 2,6-다이메틸-모폴린(3.02g, 26.22밀리몰) 및 탄산 칼륨(3.62g, 26.22밀리몰)을 DMSO(45ml)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 에틸 아세테이트를 제거하여 여액의 부피를 감소시키고, 남은 용액을 물(50ml)로 희석하였다. 침전물이 즉시 형성되었고, 이를 여과하여 수거한 다음 깔대기 상에서 물로 세척하여 2,6-다이메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-모폴린을 오렌지색 고체(4.39g, 78.0%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00081
실시예 122
5-(2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-피리딘-2- 일아민
2,6-다이메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-모폴린(4.00g, 16.86밀리몰)을 THF(100ml)중에 용해시키고, 이에 라니 니켈(3.10g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(50psi)하에서 4시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아민을 보라색 고체(3.05g, 87.4%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00082
실시예 123
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-[5-(2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.0g, 2.70밀리몰) 및 5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아민(0.668g, 3.73밀리몰)을 톨루엔(10ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고 톨루엔(3×10ml)으로 깔대기에서 세척하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 갈색 고체(0.358g, 27.3%)로서 제공하였다. M+1에 대한 MS(APCI): 계산치, 513.2, 실측치, 513.1. C24H29BrN6O2에 대한 분석: 계산치: C, 56.14; H, 5.69; N, 16.37. 실측치: C, 55.90; H, 5.62; N, 16.10.
실시예 124
8- 사이클로펜틸 -6- 에톡시메틸 -2-(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'-일 아미 노)-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.60g, 1.79밀리몰) 및 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아 민(0.438g, 2.47밀리몰)을 톨루엔(6ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여거하고 톨루엔(2×4ml)으로 세척하여 8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.122g, 15.2%)을 제공하였다. M+1에 대한 MS(APCI): 계산치, 449.3, 실측치, 449.3. C25H32N6O2에 대한 분석: 계산치: C, 66.94; H, 7.19; N, 18.74. 실측치: C, 66.72; H, 7.13; N, 18.57.
실시예 125
8- 사이클로펜틸 -6- 에톡시메틸 -2-(5- 모폴린 -4-일-피리딘-2- 일아미노 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.60g, 1.79밀리몰) 및 5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아민(0.442g, 2.47밀리몰)을 톨루엔(6ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여거하고 톨루엔(2×4ml)으로 세척하여 8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.142g, 17.6%)을 제공하였다. M++1에 대한 MS(APCI): 계산치, 451.3, 실측치, 451.3. C25H32N6O2에 대한 분석: 계산치: C, 63.98; H, 6.71; N, 18.65. 실측치: C, 64.03; H, 6.66; N, 18.49.
실시예 126
(8- 사이클로펜틸 -2- 메틸설파닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6- 일메틸)- 카밤산 벤질 에스터
3-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 에틸 에스터(6.68g, 26.58밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(40ml)중에 용해시키고, 이에 LiHMDS(28ml, 28밀리몰, THF중 1.0M)를 천천히 첨가하였다. 이어, 4-사이클로펜틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드(3.15g, 13.29밀리몰)를 무수로 첨가하고 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질의 오일을 제공하였다. 조질의 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-카밤산 벤질 에스터를 담황색 왁스성 고체(1.67g, 29.6%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00083
실시예 127
(8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -7-옥소-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일메틸)- 카밤산 벤질 에스터
(8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-카밤산 벤질 에스터(1.67g, 3.93밀리몰) 및 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(1.34g, 5.11밀리몰)을 다이클로로메탄(20ml)중에 용해시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토 그래피로 정제하여 (8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-카밤산 벤질 에스터를 백색 고체(0.98g, 56.6%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00084
실시예 128
[8- 사이클로펜틸 -7-옥소-2-(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -6'- 일 아미노)-7,8- 다이하이드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6- 일메틸 ]- 카밤산 벤질 에스터
8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-메탄설피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.90g, 2.04밀리몰) 및 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아민(0.497g, 2.82밀리몰)을 톨루엔(10ml)중에서 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여거하고 톨루엔(2×4ml)으로 세척하여 [8-사이클로펜틸-7-옥소-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-카밤산 벤질 에스터(0.320g, 28.3%)를 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00085
실시예 129
8- 사이클로펜틸 -2-[5-(2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-6-(1- 에톡시 -비닐)-5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.062g, 0.121밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.017g, 0.015밀리몰) 및 트라이부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(0.068g, 0.188밀리몰)을 톨루엔(2ml)중에 용해시키고 천천히 12시간 동안 환류시켰다. 추가의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.010g)을 첨가하고 반응물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체(0.055g, 90.2%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00086
실시예 130
6-아세틸-8- 사이클로펜틸 -2-[5-(2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-5-메틸-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-6-(1- 에톡시-비닐)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.055g, 0.109밀리몰)을 에틸 아세테이트(3ml) 및 1N 수성 HCl(2ml)중에 용해시키고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 층을 분리하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.020g, 38.4%)을 제공하였다. M+1에 대한 MS(APCI): 계산치, 477.3, 실측치, 477.2.
Figure 112006065394759-PAT00087
실시예 131
8- 사이클로펜틸 -6- 메틸 -2- 메틸설파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
2-(다이에톡시-포스포릴)-프로피온산 에틸 에스터(15.24g, 64밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(100ml)중에 용해시키고, 이에 n-부틸 리튬(47.7ml, 119밀리몰, 헥산중 2.5M)을 -70℃에서 천천히 첨가하였다. 4-사이클로펜틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드(15g, 63밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(70ml)중에 용해시킨 다음 반응 혼합물에 첨가하여 반응물을 -40℃로 가온시켰다. 3시간 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고, 차가운 1N 시트르산에 붓고, 다이에틸 에테르로 추출 하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 제공하였고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(75ml)중에 용해시키고 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(350ml)로 희석하고, 5% HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 남은 잔여물을 다이에틸 에테르로 희석하고, 침전된 고체를 여거하여 8-사이클로펜틸-6-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 고체(6.33g, 31.3%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00088
실시예 132
8- 사이클로펜틸 -2- 메탄설피닐 -6- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
8-사이클로펜틸-6-메틸-2-메틸설파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.56g, 9.30밀리몰)을 다이클로로메탄(17ml) 및 메탄올(17ml)중에 용해시키고, 이에 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 다이에틸 에테르를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과함으로써 수거하여 8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-6-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 고체(2.30g, 84.8%)로서 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00089
실시예 133
6- 브로모 -8- 사이클로펜틸 -2-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
톨루엔(15ml)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.00g, 2.70밀리몰) 및 4-메톡시벤질아민(0.39ml, 4.0밀리몰)의 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고 생성된 고체를 여과함으로써 수거하여 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-벤질아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.04g, 86.4%)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00090
M+H에 대한 MS(APCI)(C21H23Br1N4O2): 계산치, 443.1, 실측치, 443.1.
실시예 134
8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시 -비닐-2-(4- 메톡시 - 벤질아미노 ))-5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
톨루엔(5ml)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-벤질아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.44g, 1.0밀리몰), 트라이부틸(1-에톡시비닐)주 석(0.53ml, 1.6밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(0.14g, 0.12밀리몰)의 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔여물을 헥산으로 연마하여 고체를 제공하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(15분에 걸쳐 헥산중 5% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배)하여 8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐-2-(4-메톡시-벤질아미노))-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.35g, 81%)을 제공하였다.
Figure 112006065394759-PAT00091
M+H에 대한 MS(APCI)(C25H30N4O3): 계산치, 435.2, 실측치, 435.3.
실시예 135
6-아세틸-2-아미노-8- 사이클로펜틸 -5- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
트라이플루오로아세트산(50ml)중 8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐-2-(4-메톡시-벤질아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.90g, 6.67밀리몰)의 용액을 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 진공하에 농축시키고 물로 희석하였다. 생성된 현탁액을 1N NaOH로 염기성으로 만들고, 고체를 여과하여 수거하였다. 고체를 CH2Cl2중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 6-아세틸-2-아미노-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.51g, 79.1%)을 제공하였다. mp: 182 내지 186℃.
Figure 112006065394759-PAT00092
M+H에 대한 MS(APCI)(C15H18N4O2): 계산치, 287.1, 실측치, 287.1.
실시예 136
생물학적 분석
본 발명의 화합물의 cdk4 및 관련 카이네이즈에 대한 저해 효능 및 선택성을 측정하기 위해, 사이클린-의존성 카이네이즈 효소 및 기타 단백질 카이네이즈의 저해를 측정하기 위해 통상 사용되는 표준 분석법으로 화합물을 평가하였다[프라이(D.W. Fry) 등의 문헌 "J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-16623" 참조]. 이 분석법은 후술되는 바와 같이 수행되었다.
cdk2 / 사이클린 A의 저해에 대한 분석
IC50 결정 및 동력학 평가를 위한 cdk2 효소 분석은 하기와 같이 수행한다. 96-웰 필터 플레이트[밀리포어(Millipore) MADVN6550]를 사용한다. 최종 분석 부피는 0.1ml로서, 완충액 A(20mM TRIS(트리스[하이드록시메틸]아미노메탄)(pH 7.4), 50mN NaCl, 1mM 다이티오트레이톨, 10mM MgCl2), 0.25μCi[32P]ATP를 함유한 12mM ATP, cdk2/사이클린 A 20ng, 망막아종 단백질 1㎍, 및 완충액 A중에 적절히 희석된 시험 화합물을 함유한다. (첨가된 시험 화합물이 없는 완충액 A 자체는 저해되지 않은 대조군으로서 사용되었다. 과량의 EDTA가 함유된 완충액 A는 효소 활성의 부 재하의 배경 32P의 농도를 결정하기 위해 사용되었다.) ATP를 제외한 모든 성분을 웰에 첨가하고 플레이트를 플레이트 믹서상에 2분 동안 위치시킨다. [32P]ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 플레이트를 25℃에서 15분 동안 항온처리 한다. 20% TCA 0.1ml를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 플레이트를 4℃에서 적어도 1시간 동안 유지시켜 기질을 침전시킨다. 이어, 웰을 10% TCA로 5회 세척하고 베타 플레이트 계수기[메릴랜드주 가이테르스버그 소재의 월락 인코포레이티드(Wallac Inc.) 제품]로 32P의 혼입을 결정한다. 시험 화합물의 IC50은 중간(median) 효과 방법을 사용하여 결정하였다.[추(Chou, T-C) 및 탈라레이(Talalay, P.)의 문헌 "Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. In: New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy(Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp. 37-64. Academic Press, New York, 1987" 참조].
cdk4 / 사이클린 D의 저해에 대한 분석
IC50 결정 및 동력학 평가를 위한 cdk4 효소 분석은 하기와 같이 수행한다. 96-웰 필터 플레이트(밀리포어 MADVN6550)를 사용한다. 최종 분석 부피는 0.1ml로서, 완충액 A(20mM TRIS(트리스[하이드록시메틸]아미노메탄)(pH 7.4), 50mN NaCl, 1mM 다이티오트레이톨, 10mM MgCl2), 0.25μCi[32P]ATP를 함유한 12μM ATP, cdk4 20ng, 망막아종 단백질 1㎍, 및 완충액 A중에 적절히 희석된 시험 화합물을 함유한다. 첨가된 시험 화합물이 없는 완충액 A 자체는 저해되지 않은 대조군으로서 사용되었다. 과량의 EDTA가 함유된 완충액 A는 효소 활성의 부재하의 배경 32P의 농도를 결정하기 위해 사용되었다. ATP를 제외한 모든 성분을 웰에 첨가하고 플레이트를 플레이트 믹서상에 2분 동안 위치시킨다. [32P]ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 플레이트를 25℃에서 15분 동안 항온처리한다. 20% 트라이클로로아세트산(TCA) 0.1ml를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 플레이트를 4℃에서 적어도 1시간 동안 유지시켜 기질을 침전시킨다. 이어, 웰을 10% TCA로 5회 세척하고 베타 플레이트 계수기(메릴랜드주 가이테르스버그 소재의 월락 인코포레이티드 제품)로 32P의 혼입을 결정한다. 시험 화합물의 IC50은 중간(median) 효과 방법을 사용하여 결정하였다.[추 및 탈라레이의 문헌 "Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. In: New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy(Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp. 37-64. Academic Press, New York, 1987" 참조].
FGFr 에 대한 저해 분석
FGF 수용체(FGFr) 티로신 카이네이즈 분석을 위해, 96-웰 플레이트(100㎕/항 온처리/웰) 및 조건을 최적화하여 [γ32P]ATP로부터 글루타메이트-티로신 공중합체 기질로의 32P의 혼입을 측정한다. 요약하면, 각각의 웰에 항온처리 완충액 B(25mM 헤페스(Hepes) (pH 7.0), 150mM NaCl, 0.1% 트리톤 X-100, 0.2mM PMSF, 0.2mM Na3VO4, 10mM MnCl2) 82.5㎕ 및 폴리(4:1) 글루타메이트-티로신 750㎍/ml을 첨가한 후, 완충액 B중 시험 화합물 2.5㎕ 및 7.5㎍/㎕ FGFr 용액 5㎕를 첨가하여 반응을 개시한다. 25℃에서 10분 동안 항온처리를 수행한 후, [γ32P]ATP(0.4μCi+50μM ATP) 10ml를 각각의 웰에 첨가하고 샘플을 추가의 10분 동안 25℃에서 항온처리한다. 20mM 소듐 피로포스페이트가 함유된 30% 트라이클로로아세트산(TCA) 100㎕를 첨가하여 반응을 종결하고, 유리 섬유 매트(월락 제폼)상으로 물질이 침전된다. 필터를 100mM 소듐 피로포스페이트가 함유된 15% TCA로 3회 세척하고, 필터에 보유된 방사능을 월락 1250 베타 플레이트 판독기에서 계수한다. 비특이적 활성은 완충액 단독(효소 부재)과 샘플의 항온처리후 필터상에 보유된 방사능으로 정의된다. 특이적 효소 활성(효소+완충액)은 총 활성에서 비특이적 활성을 차감한 활성으로서 정의된다. 특이적 활성을 50% 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50)는 저해 곡선에 기초하여 결정한다.
WO 제98/33798호에 개시된 화합물과 비교된 본 발명의 몇몇 화합물의 선행 분석으로부터의 결과가 표 1에 제시되어 있다. 비교를 위해, 또한 입수가능한 각 실시예의 화합물의 C2 페닐아미노 유사체에 대하여 데이터를 제공한다. 이들 유사 체는 피리딜 고리 질소 원자가 CH로 대체됨으로써 실시예 화합물과 상이하고, 프라임(prime) 부호(')에 의해 본 발명의 화합물과 구별된다(예를 들면 실시예 화합물 1의 페닐아미노 유사체는 1'로 표시된다). 이들 C2-페닐아미노 피리도피리미디논은 모출원 WO 제98/33798호 및 WO 제01/70741호에 이미 기재된 바 있다.
Figure 112006065394759-PAT00093
Figure 112006065394759-PAT00094
Figure 112006065394759-PAT00095
Figure 112006065394759-PAT00096
제형 실시예
주지된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 희석제 및 담체와 함께 전형적으로 제형화되어 포유동물에게 편리하게 투여하기에 적합한 조성물을 제공한다. 하기 실시예는 본 발명의 추가의 양태로 제공된 전형적인 조성물을 예시한다.
실시예 137
제형
정제 제형
Figure 112006065394759-PAT00097
본 발명의 화합물을 락토즈 및 옥수수 전분(믹스용)과 혼합하고 분말로 균일하게 블렌딩한다. 옥수수 전분(페이스트용)을 물 6ml중에 현탁시키고 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성한다. 페이스트를 혼합된 분말에 첨가하고, 혼합물을 과립화한다. 습윤 과립을 No. 8 경질 스크린에 통과시키고 50℃에서 건조시킨다. 혼합물을 1% 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고 정제로 압축한다. 정제를 암의 예방 및 치료를 위해 1일 1회 내지 4회로 나누어 비율로 환자에게 투여한다.
실시예 138
비경구 용액
프로필렌 글리콜 700ml 및 주사액용 물 200ml의 용액에 본 발명의 화합물(36b) 20.0g을 첨가한다. 혼합물을 교반하고, 염산으로 pH를 5.5로 조정한다. 주사액용 물로 부피를 1000ml로 조정한다. 용액을 멸균하고, 각각 2.0ml(화합물 40mg)을 함유하도록 5.0ml 앰플내로 충전시키고, 질소하에 밀봉한다. 용액을 암을 앓거나 이의 치료가 필요한 환자에게 주사하여 투여한다.
이제 본 발명 및 이를 이루고 사용하는 방식 및 방법은 당업가가 본 발명을 이루고 사용할 수 있도록 충분히 명확하고 명료하며 정확한 용어로 기재되었다. 앞선 기재내용이 본 발명의 바람직한 양태를 설명하고 청구의 범위에 개시된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어남 없이 변경될 수 있음은 물론이다. 본 발명으로서 간주되는 대상을 특히 지적하여 분명히 청구하기 위해 본 명세서는 하기 청구의 범위로 결론지어 진다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 사이클린-의존성 카이네이즈 4를 억제하는 효과가 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112006065394759-PAT00098
    상기 식에서,
    점선은 선택적인 결합을 나타내고;
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, CN, NO2, OR5, NR5R6, CO2R5, COR5, S(O)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6 및 P(O)(OR5)(OR6)으로 이루어진 군에서 선택되나, X1, X2 및 X3중 1종 이상은 수소이어야 하고;
    n은 0 내지 2이고;
    R1은 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이고;
    R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 니트릴, 니트로, OR5, SR5, NR5R6, N(O)R5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5, CONR5R6, C(O)NR5SO2R6, NR5SO2R6, C(O)NR5OR6, S(O)nR5, SO2NR5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8), (CR5R6)m-아릴, (CR5R6)m-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴이다), -T(CH2)mQR5, -C(O)T(CH2)mQR5, NR5C(O)T(CH2)mQR5 및 -CR5=CR6C(O)R7로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 3 내지 7개의 고리 원(이들중 4개 이하는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 함유하는 카보사이클릭 기를 형성할 수 있고, 카보사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, 니트릴, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, N-하이드록시아세트아마이드, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 모노알킬아미노 또 는 C1-C6 다이알킬아미노, (CH2)mC(O)NR5R6 및 O(CH2)mC(O)OR5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않지만, 카보사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하고;
    T는 O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W 또는 CR7R8이고;
    Q는 O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W, CO2, O(CH2)m-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴이다), O(CH2)mS(O)nR8, (CH2)-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴이다), 또는 3 내지 7개의 고리 원(이들중 4개 이하는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있다)을 함유하는 카보사이클릭 기이지만, 카보사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하며, 카보사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, N-하이드록시아세트아마이드, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 모노알 킬아미노 또는 C1-C6 다이알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    W는 클로라이드, 브로마이드, 트라이플루오로아세테이트 및 트라이에틸암모늄으로 이루어진 군에서 선택된 음이온이고;
    m은 0 내지 6이고;
    R3은 사이클로펜틸기이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴-C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-C6 알킬(이때, 헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴이다)이거나; 또는
    R5 및 R6은, 동일한 질소 원자에 결합될 경우, 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 8개의 고리 원(이들중 4개 이하의 고리 원은 산소, 황, S(O), S(O)2 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 형성하지만, 헤테로사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하며, 헤테로사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알킬카보닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬-C1-C6 아미노알킬, 아미노, 니트릴, C1-C6 모노알킬아미노 또는 C1-C6 다이알킬아미노, N-하이드록시아세트아마이도, 아릴, 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴, C1-C6 카복시알킬, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴이다), O(CH2)m-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴이다), (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7 및 (CH2)SO2NR7R8로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴-C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C6 알킬(이 때, 헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴이다)로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은, 동일한 질소 원자에 결합될 경우, 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 8개의 고리 원(이들중 4개 이하의 고리 원은 산소, 황, S(O), S(O)2 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있다)을 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있지만, 헤테로사이클릭 고리중에는 1개 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 고리중 두 개 이상의 산소 원자가 존재하는 경우 고리중 산소 원자는 서로 인접하지 않아야 하며, 헤테로사이클릭 기는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알킬카보닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸알킬아미노-C1-C6 알킬, 아미노, 니트릴, C1-C6 모노알킬아미노 또는 C1-C6 다이알킬아미노, N-하이드록시아세트아마이도, 아릴, 적어도 하나의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원의 헤테로아릴, 및 C1-C6 카복시알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고,
    이때, 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트릴 또는 페난트릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 2
    Figure 112006065394759-PAT00099
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3은 제 1 항에서 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 알킬인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R2가 (CO)CH3인 화합물.
  6. 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-7-옥소-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-((R)-1-메틸-1-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    6-브로모-8-사이클로헥실-2-(피리딘-2-일-아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-6-요오도-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에톡시)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2,6-일다이아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    (1-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이 피리딘일-6'-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-[1,4]다이아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-[1,4]다이아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-[1,4]다이아제판-1-일-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]- 5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    4-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-6-(2-에톡시-에틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-(6-[8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-6-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(8-사이클로펜틸-6-메톡시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    8-사이클로펜틸-6-메톡시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-에톡시메틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    [8-사이클로펜틸-7-옥소-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-카밤산 벤질 에스터,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-6-프로피오닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-아이소부톡시-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d] 피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    2-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    1-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    1-[6-(6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-에틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    1-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-벤질-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]
    피리미딘-7-온,
    2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-6-벤질-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    1-[6-(6-벤질-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    1-[6-(8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-6-하이드록시메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아미노-2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아미노-2-(5-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    1-[6-(6-아미노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2-카복실산,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-[5-(4-다이에틸아미노-부틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-다이에틸아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-[5-(2-아미노-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    N-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아마이드,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-다이에틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(6-메틸-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-다이에틸아미노-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-[5-(2-아미노-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    N-[6-(6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아마이드,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-다이에틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(6-메틸-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-다이에틸아미노-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-2-(5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-2-[5-(2-아미노-에틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    N-[6-(6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아마이드,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-[5-(2-다이에틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(6-메틸-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-6'-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
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    6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-3-피페라진-1-일-피리딘-2-카복실산,
    2-(6-아세틸-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8-사이클로펜틸-6-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    3-(2-[6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-에톡시)-프로피온산,
    [6-(8-사이클로펜틸-6-에틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-아세트산,
    8-사이클로펜틸-2-[5-(2-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에톡시]-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-[5-(3-벤젠설포닐-프로폭시)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-2-[5-([3-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-프로필]-메틸-아미노)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 및
    8-사이클로펜틸-2-(5-[(3-이미다졸-1-일-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-에틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-7-옥소-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
    6-아미노-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-[5-((R)-1-메틸-1-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-사이클로펜틸-6-플루오로-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d] 피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-아이소부톡시-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    6-벤질-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    8-사이클로펜틸-6-하이드록시메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드,
    2-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 및
    6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.
  8. 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 화합물.
  9. 아테롬성경화증, 수술후 혈관 협착증 및 재발성협착증, 및 자궁내막증으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
  10. 바이러스성 감염 및 진균류 감염으로 이루어진 군에서 선택되는 감염에 의해 야기된 질병 또는 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 감염에 의해 야기된 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
  11. 건선, 류마티스 관절염과 같은 염증, 낭창, 타입 1 당뇨병, 당뇨병성 신증, 다발성 경화증, 사구체신염, 및 숙주 대 이식조직 질환을 비롯한 기관 이식 거부로 이루어진 군에서 선택된 자기면역 질환들로 이루어진 군에서 선택된 질병의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  12. 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 포함한 신경퇴행성 질병의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 신경퇴행성 질병을 치료하는 방법.
  13. 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담즙관암, 구강 및 인두암(구강), 순암(盾癌), 설암, 구내암(cancer of mounth), 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 관련 암, 교아종, 신경아세포종, 각질극세포종, 유표피암, 대세포암(large cell carcinoma), 선암(腺癌), 선종(腺腫), 포상암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수질환, 임파질환, 호지킨병(Hodgkin's disease), 모양 세포(hairy cell) 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택되는 암의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 암을 치료하는 방법.
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