EA007395B1 - 2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2, 3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ - Google Patents

2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2, 3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ Download PDF

Info

Publication number
EA007395B1
EA007395B1 EA200400860A EA200400860A EA007395B1 EA 007395 B1 EA007395 B1 EA 007395B1 EA 200400860 A EA200400860 A EA 200400860A EA 200400860 A EA200400860 A EA 200400860A EA 007395 B1 EA007395 B1 EA 007395B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopentyl
pyrimidin
ylamino
pyridin
pyrido
Prior art date
Application number
EA200400860A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400860A1 (ru
EA007395B3 (ru
Inventor
Марк Роберт Барвян
Ричард Джон Бут
Джон Куин III
Джозеф Томас Рипайн
Дерек Джеймс Шихан
Питер Лоуренс Тугуд
Скотт Норман Вандервел
Хайжун Чжоу
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27613435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007395(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани Ллс filed Critical Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Publication of EA200400860A1 publication Critical patent/EA200400860A1/ru
Publication of EA007395B1 publication Critical patent/EA007395B1/ru
Publication of EA007395B3 publication Critical patent/EA007395B3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает замещенные 2-аминопиридины, пригодные для лечения клеточно-пролиферативных заболеваний. Новые соединения настоящего изобретения являются сильными ингибиторами циклинзависимой киназы 4 (cdk4).

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-аминопиридинам, которые являются сильными ингибиторами циклинзависимой киназы 4. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения воспаления и клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как рак и рестеноз.
Циклинзависимые киназы и родственные серин/треонин протеинкиназы являются важными клеточными ферментами, выполняющими важную функцию в регулировании деления и пролиферации клеток. Каталитические единицы циклинзависимых киназ активируются регуляторными субъединицами, известными как циклины. Было идентифицировано по меньшей мере 16 циклинов млекопитающих Нойпкоп Ό.Ο. апб ^а1кег С.Б., Аппи. Реу. Рйагтасо1. Τοχίοοί. 1999-39:295-312). Циклин В/сбк1, Циклин А/сбк2, Циклин Е/сбк2, Циклин Э/сбк4. Циклин Ό/Сбкб и, возможно, другие гетеродимеры, включая Сбк3 и Сбк7, являются важными регуляторами развития клеточного цикла. Дополнительные функции Циклин/Сбк гетеродимеров включают регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, дифференциацию и апоптоз (Могдап Ό.Θ., Аппи. Реу. Се11. Эеу. Вю1. 1997; 13261-13291).
Повышенная активность или временная аномальная активация циклинзависимых киназ, как было показано, приводят к развитию опухолей у человека (8йегг С.1., 8с1епсе 1996;274:1672-1677). Действительно, развитие опухолей у человека обычно связано с изменениями, происходящими либо в самих белках Сбк, либо в их регуляторах (Согбоп-Сагбо С, Ат. 1. Ра!ко1. 1995; 147:545-560; Кагр 1. Е. апб Вгобег 8., Ыа!. Меб. 1995;1:309-320; На11 М.е! а1., Абу. Сапсег Кек. 1996; 68:67-108). Природные белковые ингибиторы Сбк, такие как р16 и р27, вызывают ингибирование ш уйго роста в клеточных линиях рака легких (КатЬ А., Сигг. Тор. МюгоЫок 1ттипо1. 1998; 227:139-148).
Ингибиторы Сбк, представляющие собой небольшие молекулы, также могут использоваться в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз и атеросклероз, и других сосудистых расстройств, возникающих из-за аберрантной клеточной пролиферации. Пролиферация гладких мышц сосудов и гиперплазия внутренней оболочки сосудов после баллонной ангиопластики ингибируются сверхэкспрессией белка р21, являющегося ингибитором циклинзависимой киназы (Скапд М.\\;. е! а1., 1. С1ш, 1пуек!., 1995; 96:2260; Уапд Ζ-Υ. е! а1., Ргос. №111. Асаб.8с1. (И8А) 1996; 93:9905. Кроме того, ингибитор сбк2 пурина СУТ-313 (К1 = 95 нМ) обеспечивал более чем 80% ингибирование образования неоинтимы у крыс (Вгоокк Е.Е. е! а1., 1. Вю1. Скет. 1997:29207-29211).
Ингибиторы Сбк можно использовать для лечения заболеваний, вызванных различными инфицирующими агентами, в том числе грибками, протозойными паразитами, такими как Р1акшюбшт £а1с1рагит, и ДНК и РНК вирусы. Например, циклинзависимые киназы требуются для репликации вирусов после инфекции вирусом простого герпеса (Н8У) (8сйапд Ь.М. е! а1., 1. У1го1. 1998; 72:5626), и известно, что Сбк гомологи играют важную роль в дрожжах.
Селективные ингибиторы Сбк можно использовать для уменьшения эффектов различных аутоиммунных расстройств. Хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит характеризуется гиперплазией синовиальной ткани; ингибирование пролиферации синовиальной ткани должно сводить к минимуму воспаление и предотвращать деструкцию суставов. Экспрессия ингибитора Сбк белка р16 в синовиальных фибробластах усиливает ингибирование (ТашдисЫ К. е! а1., №11. Меб. 1999; 5:760-767). Таким же образом, в модели артрита крысы воспаление суставов существенно ингибировалось при обработке экспрессирующим р16 аденовирусом. Ингибиторы Сбк могут быть эффективными против других клеточно-пролиферативных расстройств, включая псориаз (характеризующийся гиперпролиферацией кератиноцитов), гломерулонефрит и волчанку.
Некоторые ингибиторы Сбк могут быть полезными в качестве химиозащитных средств вследствие их способности ингибировать прогрессию клеточного цикла нормальных нетрансформированных клеток (Скеп е! а1. 1. Ыа!1. Сапсег 1пк1йи!е, 2000; 92:1999-2008). Предварительное лечение раковых пациентов ингибитором Сбк до применения цитотоксических средств может снизить побочные эффекты, обычно связанные с химиотерапией. Нормально пролиферирующие ткани защищены от цитотоксических эффектов при действии селективного ингибитора Сбк.
При обзоре статей, посвященных небольшим молекулам, являющимися ингибиторами циклинзависимых киназ, была отмечена трудность идентификации соединений, которые ингибируют специфические белки Сбк, без ингибирования при этом других ферментов. Таким образом, не смотря на их потенциальную возможность лечения различных заболеваний, ни один из ингибиторов Сбк до сих пор не был одобрен для коммерческого использования (Р1кскег Р.М., Сшт. Орш. Эгид Э1ксоуегу 2001, 4, 623-634; Рту, Ό.\ν.& Сагге!!, М.Э. Сигг. Орш. Опсо1одю, Епбосппе & Ме1аЬо1ю 1пуек1. 2000, 2, 40-59; ^еЬк!ег, К.К. & К1тЬа11, Ό. Етегдшд Эгидк 2000, 5, 45-59; 81е1еск1, Т.М. е! а1. 1. Меб. Скет. 2000, 43, 1-18.).
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I:
- 1 007395
где пунктирная линия означает необязательную связь,
X1, X2 и X3 в каждом случае независимо выбраны из водорода, галогена, С1-Сбалкила, С1Сбгалогеналкила, С1-С8алкокси, С1-С8алкоксиалкила, ΟΝ, ΝΟ2, ОК5, ΝΚ5Κ6, СО2К5, СОК5, 8(О)пК5, СОХК5Кб, ИК5СОК6, ΝΚ58Ο2Κ6, 8Ο2ΝΚ5Κ6 и Р(О) (ОК5) (ОК6); при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 должен представлять водород;
η = 0-2;
К1 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С1-Сбалкил, С1Сбгалогеналкил, С1-Сбгидроксиалкил или С3-С7циклоалкил;
К2 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С8алкила, С3-С7циклоалкила, С1-С8алкокси, С1-С8алкоксиалкила, С1-С8галогеналкила, С1-С8гидроксиалкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, нитрила, нитро, ОК5, 8К5, ИК5Кб, И(О)К5Кб, Р(О) (ОК5) (ОК6), (СК5Кб)тИК7К8, СОК5, (СК4К5)тС(О)К7, СО2К5, СОИК5К6, С(О)ИК58О2Кб, ИК58О2Кб, С(О)ИК5ОК6, 8(О)пК5, 8О;\К5Кб, Р(О) (ОК5) (ОК6) , (СК5Кб)тР(О) (ОК7) (ОК8), (СК5Кб)т-арил, (СК5Кб)т-гетероарил, -ЦСЩ^ЦК5, -СЩЩСЩ^ЦК5, ЯК5С(О)Т(СН2)трК5 и -СК5=СКбС (О) К7; или
К1 и К2 могут образовывать 3-7-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 5-б-членную, при этом до четырех из них могут необязательно быть замещенными гетероатомом, независимо выбраным из кислорода, серы и азота, и где карбоциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, нитрила, низшего С1-С8алкила, низшего С1-С8алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, Ν-гидроксиацетамида, трифторметилалкила, амино, и моно- или диалкиламино, (СН2)тС(О)ХК5Кб и О(СН2)тС(О)ОК5, при условии, что в карбоциклическом кольце имеется, по меньшей мере, один атом углерода и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом;
Т представляет собой О, 8, ΝΠ7, Ν(Ό)Π7, ΝΠ7Π8^ или СК7К8;
О представляет собой О, 8, НК7, \(О)К?, ΝΙ\Ί\8\¥, СО2, О(СН2)т-гетероарил, О(СН2)т8(О)пК8, (СН2)-гетероарил или 3-7-членную карбоциклическую группу, при этом до четырех кольцевых атомов необязательно являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, при условии, что в карбоциклическом кольце имеется, по меньшей мере, один атом углерода и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где карбоциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, Ν-гидроксиацетамида, трифторметилалкила, амино и моно- или диалкиламино;
представляет собой анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, трифторацетат и триэтиламмоний;
т = 0-6;
К4 и один из X1, X2 и X3 могут образовывать ароматическое кольцо, содержащее до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное в количестве до 4 групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, моно- или диалкиламино, Ν7 8 7 8 7 8 гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, нитрила, КК 8О2К , С(О)ЫК К , КК С(О)К , С(О)ОК7, С(О)ЯК78О2К8, (СН2)т8 (О)пК7, (СН2)т-гетероарила, О(СН2)т-гетероарила, (СН2)тС(О)ЯК7К8, О(СН2)тС(О)ОК7, (СН2)т8О2ЯК7К8 и С(О)К7;
К3 представляет собой водород, арил, С1-С8алкил, С1-С8алкокси, С3-С7циклоалкил или С3-С7гетероциклил;
К5 и Кб независимо представляют собой водород, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; или
К5 и Кб, присоединенные к одному и тому же атому азота, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, при этом до четырех из них могут быть необязательно замещены гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, 8(О), 8(О)2 и азота, при условии, что в гетероциклическом кольце имеется, по меньшей мере, один атом углерода, и что в случае,
- 2 007395 когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, Ν-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, ΝΚ7δΟ2Κ8, Ο(Θ)ΝΚ7Κ8, ΝΚ70(Ο)Κ8, С(О)ОК7 С(С))\К δΟΎ. (СН2)т8(О)п Я7, (СЩЦ-гетероарила, О(СН2)тгетероарила, (СЩЦСЮЖ^8, ЦОЩда’, и (СНАОЛ'К К8;
К7 и К8 независимо представляют собой водород, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; или
Я7 и Я8, присоединенные к одному и тому же атому азота, вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, при этом до четырех кольцевых атомов могут быть необязательно замещены гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, 8(О), δ(Ο)2 и азота, при условии, что в гетероциклическом кольце имеется по меньшей мере один атом углерода, и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, Ν-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды, и пролекарства.
Настоящее изобретение определяет 2-(2'-пиридил)пиридо[2,3-б]пиримидиноны как соединения, полезные для лечения неконтролируемых клеточно-пролиферативных заболеваний, включающих, но не ограниченных ими, пролиферативные заболевания, такие как рак, рестеноз и ревматоидный артрит. Кроме того, эти соединения являются полезными для лечения воспаления и воспалительных заболеваниий. Кроме того, эти соединения могут применяться в качестве противоинфекционных средств. Кроме того, эти соединения могут применяться в качестве химиозащитных средств, благодаря их способности ингибировать развитие клеточного цикла нормальных ^трансформированных клеток. Многие соединения по настоящему изобретению демонстрируют неожиданное улучшение селективности в отношении серин/треонин киназ, циклин-зависимой киназы 4 и циклинзависимой киназы 6. Эти соединения можно легко синтезировать и вводить пациентам различными способами.
Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Настоящее изобретение включает все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы I, как в виде рацемических смесей, так и отдельные энантиомеры и диастереоизомеры таких соединений, и их смеси, и все фармацевтические композиции и способы лечения, определенные выше, которые содержат или используют эти соединения, соответственно.
Поскольку соединения формулы I по настоящему изобретению могут включать по меньшей мере два асимметрических центра, они могут присутствовать в различных стереоизомерных формах или конфигурациях. Следовательно, соединения могут присутствовать в раздельных (+)- и (-)-оптически активных формах, а также в виде их смесей. Настоящее изобретение охватывает все такие формы. Индивидуальные изомеры можно получать известными методами, такими как оптическое разделение, оптически селективная реакция или хроматографическое разделение, при получении конечного продукта или его промежуточного соединения.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы, включая гидратированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые являются аналогичными тем, которые представлены формулой I, но отличаются тем, что один или несколько атомов замещены атомом, атомный вес или массовое число которого отличается от атомного веса или массового числа, встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15Ν, 18Ο, 17Ο, 31Р, 32Р, 35δ, 18Р, и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются полезными в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными, благодаря простоте их получения и детекции. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом луч
- 3 007395 шей метаболической стабильности, например, более длительный период полувыведения ίη νΐνο или более низкие дозы, необходимые для введения, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Меченные изотопами соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, можно получать в соответствии с методами, проиллюстрированными на схемах и/или в примерах и препаративных примерах, представленных ниже, путем замещения немеченого изотопом реагента легко доступным меченным изотопом реагентом.
Соединения формулы I могут в дальнейшем образовывать фармацевтически приемлемые композиции, включающие соли, в том числе, но не ограничиваясь этим, кислотно-аддитивные соли и/или соли основания, сольваты и Ν-оксиды соединения формулы I.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его терапевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент для этого соединения. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения.
Термин алкил в настоящем изобретении подразумевает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, который включает, например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, и т.п.
Алкенил означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, которые включают, но не ограничиваются этим, этенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил, 3-гексен-1-ил, и т.п. Термин алкенил включает циклоалкенил и гетероалкенил, в которых 1-3 гетероатома, выбранные из О, 8, N или замещенного азота, могут замещать атомы углерода.
Алкинил означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, которые включают, но не ограничиваются этим, этинил, 3-бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил, 3-пентин-1-ил и т.п.
Циклоалкил означает моноциклическую или полициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил и циклопентил. Эти группы могут быть замещены такими группами, как гидрокси, кето, амино, алкил и диалкиламино, и т.п. Этот термин включает также кольца, в которых атомы углерода замещены 1-3 гетероатомами. Такие группы называются гетероциклил, что означает циклоалкильную группу, которая также содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8, N или замещенного азота. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, оксиранил, пирролидинил, пиперидил, тетрагидропиран и морфолин.
Термин алкокси подразумевает линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 110 атомов углерода и связанные через кислород. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Кроме того, алкокси относится к полиэфирам, таким как -О-(СН2)2-О-СН3, и т.п.
Ацил означает алкильные или арильные (Аг) группы, которые содержат 1-10 атомов углерода, связанные через карбонильную группу, т.е. Я-С(О)-. Например, ацил включает, но не ограничивается этим, С1-Сбалканоил, включая замещенный алканоил, где алкильная часть может быть замещена ΝΚ4Β5 или карбоксильной или гетероциклической группой. Типичные ацильные группы включают ацетил, бензоил и т. п.
Алкильные, алкенильные, алкокси и алкинильные группы, описанные выше, являются необязательно замещенными и предпочтительно замещены 1-3 группами, выбранными из ΝΚ4Β5, фенила, замещенного фенила, тио С1-С6алкила, С1-С6алкокси, гидрокси, карбокси, С1-С6алкоксикарбонила, галогена, нитрила, циклоалкила и 5- или 6-членного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, замещенного азота, кислорода и серы. Замещенный азот означает азот, несущий С1-С6алкил или (СН2)рРй, где р имеет значение 1, 2 или 3. Также охватывается пергалогеновое и полигалогеновое замещение.
Примеры замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2-аминоэтил, 2гидроксиэтил, пентахлорэтил, трифторметил, 2-диэтиламиноэтил, 2-диметиламинопропил, этоксикарбонилметил, 3-фенилбутил, метанилсульфанилметил, метоксиметил, 3-гидроксипентил, 2-карбоксибутил, 4-хлорбутил, 3-циклопропилпропил, пентафторэтил, 3-морфолинопропил, пиперазинилметил и 2-(4метилпиперазинил)этил.
Примеры замещенных алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2-метоксиэтинил, 2этилсульфанилэтинил, 4-(1-пиперазинил)-3-(бутинил), 3-фенил-5-гексинил, 3-диэтиламино-3-бутинил, 4-хлор-3бутинил, 4-циклобутил-4-гексенил и т.п.
Типичные замещенные алкоксигруппы включают аминометокси, трифторметокси, 2диэтиламиноэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси, 3-гидроксипропокси, 6-карбоксгексилокси и т.п.
Кроме того, примеры замещеных алкильных, алкенильных и алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, диметиламинометил, карбоксиметил, 4-диметиламино-3-бутен-1-ил, 5этилметиламино-3-пентин-1-ил, 4-морфолинобутил, 4-тетрагидропиринидилбутил, 3-имидазолидин-1- 4 007395 илпропил, 4-тетрагидротиазол-3-ил-бутил, фенилметил, 3-хлорфенилметил и т.п.
Термин анион означает отрицательно заряженный противоион, такой как хлорид, бромид, трифторацетат и триэтиламмоний.
Термин галоген в настоящем изобретении подразумевает фтор, бром, хлор и йод.
Термин гетероарил подразумевает одну или несколько ароматических кольцевых систем из 5-, 6или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один, и вплоть до четырех, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Такие гетероарильные группы включают, например, тиенил, фуранил, тиазолил, триазолил, имидазолил, (из)оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, тиадиазолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, тиатриазолил, пиримидинил, (изо)хинолинил, нафтиридинил, фталимидил, бензимидазолил и бензоксазолил. Предпочтительным гетероарилом является пиридин.
Термин арил подразумевает ароматические карбоциклические группы, содержащие одно кольцо (например, фенил), несколько колец (например, бифенил) или несколько конденсированных колец, где по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил), которые могут быть моно-, ди- или тризамещенными, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, трифторметилом, низшим ацилокси, арилом, гетероарилом и гидрокси. Предпочтительным арилом является фенил.
Термин рак включает, но не ограничивается этим, следующие виды рака: рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, пищевода, желудка, кожи, легких, кости, ободочной кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, желчных протоков, буккальности рта и глотки (оральный), губы, языка, ротовой полости, глотки, тонкого кишечника, прямой-толстой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, глиобластому, нейробластому, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденому, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени, карциному почек, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, болезнь Ходжкина, базально-клеточный рак и лейкоз.
Термин лечение, как он используется в данной заявке, относится к обращению, облегчению, ингибированию развития или предотвращению расстройства или состояния, к которому применим такой термин, или к предотвращению одного или нескольких симптомов такого состояния или расстройства. Термин лечение, как он используется в данной заявке, относится к процессу лечения, где лечение включает определенное выше значение.
Термин фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства, как он используется в данной заявке, относится к таким карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для использования в контакте с тканями пациента, не вызывая при этом чрезмерную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и т.п., соответствуют разумному соотношению польза/риск и являются эффективными для их предполагаемого применения, также как и к цвиттерионным формам, где это возможно, соединений по настоящему изобретению.
Термин соли относится к относительно нетоксичным, аддитивным солям неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Такие соли могут быть получены ίη δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. В тех случаях, когда соединения формулы I по настоящему изобретению являются основными соединениями, все они способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто преобразовать в свободное основание при помощи обработки щелочным реагентом с последующим преобразованием свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают контактированием формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным способом. Форму свободного основания можно восстанавливать путем контактирования соли с основанием и выделения свободного основания обычным способом. Формы свободного основания отличаются от их соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном, эти соли эквивалентны соответствующему им свободному основанию, что касается целей настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли образуются с металлами или аминами, например, гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов или соли органических аминов. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и т.п.
Примерами подходящих аминов являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и прокаин; см., например, Вегде е! а1., кирга.
Основно-аддитивные соли кислотных соединений получают контактированием формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным способом. Фор- 5 007395 му свободной кислоты можно восстанавливать контактированием солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом. Формы свободной кислоты отличаются от их соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном, эти соли эквивалентны соответствующей им свободной кислоте, что касается целей настоящего изобретения.
Соли могут быть получены в форме сульфата, пиросульфата, бисульфата, сульфита, бисульфита, нитрата, фосфата, моногидрофосфата, дигидрофосфата, метафосфата, пирофосфата, хлорида, бромида, иодида из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодисто-водородная, фосфорная и т.п. кислоты. Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат, лаурилсульфонат и изетионат и т. п. Соли могут также быть получены из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Репрезентативные соли включают ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т. п. Фармацевтически приемлемые соли могут включать катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т. п., а также катионы нетоксичного аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь этим, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Также рассматриваются соли амминокислот, такие как аргинат, глюконат, галактуронат и т.п. (См., например, Вегде 8.М. е! а1., Рйагтасеийса1 8а1!8, I. Рйагш. 8с1, 1977; 66:1-19, включенный в данную заявку посредством ссылки.)
Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают С1-С6алкиловые эфиры, где алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают С5-С7циклоалкиловые сложные эфиры, а также арилалкиловые сложные эфиры, такие как, но не ограничиваясь этим, бензил. Предпочтительными являются С1-С4алкиловые сложные эфиры. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получать в соответствии с традиционными способами Магсй'8 Айуапсей Огдашс С11еш181гу, 5111 Εάίΐίοπ. М. В. 8ιηί11ι & Т Магсй, ,ΙοΙιιι \\Пет & 8оп8, 2001.
Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединений по настоящему изобретению включают амиды, полученные из аммиака, первичных С1-С6алкиламинов и вторичных С1-С6 диалкиламинов, где алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов, амин может также быть в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительными являются амиды, полученные из аммиака, первичных С1-С3алкиламинов и вторичных С1-С2диалкиламинов. Амиды соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами, такими как Магсй'з Айуапсей Огдашс Сйеш181гу, 5111 Εάίΐίοπ. М. В. 8ιηί11ι & ά. Магсй, ,ΙοΙίιί \\Пет & 8оп8, 2001.
Термин пролекарство относится к соединениям, быстро преобразовываемым ίη νΐνο с получением родоначального соединения указанной выше формулы, например, посредством гидролиза в крови. Подробное обсуждение представлено в Т. ЫдисЫ апй V. 8!е11а, ΡΐΌ-άι^8 а8 ^луе1 1)еП\'егт 8у8!ет8, νο1. 14, А.С.8. 8утρο8^ит 8епе8, а также в Вюге\ег81Ые Сате8 ίη Эгид Эе81дп, ей. Ей^агй В. Клсйе, Атепсап РЬагтасеийса1 А88οс^аΐ^οη и Ре^датοη Рге88, 1987, оба включены в данную заявку посредством ссылки.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы II
В1
где К1, К2, К3, К4, X1, X2 и X3 имеют значения, определенные для формулы I.
В одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения один из X1, X2 или X3 представляет собой водород, галоген или алкил.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения один из X1, X2 или X3 представляет собой ОК5, ΝΚ5Κ6 или СОК5.
В наиболее предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Х1=Х2=Х3=Н.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой водород, галоген или алкил.
- 6 007395
В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я1 представляет собой алкил.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения один из Я2 и Я4 представляет собой водород, галоген, С1-С8алкил, С1-С8алкокси, нитрил, ОЯ5, ΝΒ5Β6. СОЯ5, (СЯ4Я5)тС(О)Я7, СО2Я5, ί.ΌΝΒ5Β6. (СЯ5Я6)т-арил или (СЯ5Я6)т-гетероарил.
В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я2 представляет собой водород, галоген, С1-С8алкил, ОЯ5, ХЯ5Я6, СОЯ5, (СЯ5Я6)т-арил или (СЯ5Я6)т-гетероарил.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я4 представляет собой водород, ОЯ5, или ХЯ5Я6.
В следующем предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я3 представляет собой С1-С8алкил.
И в следующем предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я5 и Я6 представляют собой водород, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я5 и Я6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное карбоциклическое кольцо, до четырех членов которого являются гетероатомами.
В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я5 и Я6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное карбоциклическое кольцо, до двух членов которого являются гетероатомами.
В наиболее предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Я5 и Я6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо.
Следующие предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I, в которой Я4 представляет собой дизамещенный амин.
Особенно предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I, в которой Я1 представляет собой метильную группу и Я3 представляет собой циклопентильную группу.
Предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения включают, но не ограничиваются этим, соединения, перечисленные ниже:
8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7 -он, гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она, гидрохлорид 8-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она, этиловый эфир 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид, гидрохлорид 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она, гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-[5-((Я)-1-метил-1-пирролидин-2-ил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -она,
6-бром-8-циклогексил-2-(пиридин-2-ил-амино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3 -6] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2, 3-6]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-иод-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
8-циклопентил-6-иод-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пи- 7 007395 римидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,
8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3 -б] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3 -б] пиримидин-7 -он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-изопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]-пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
8-изопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-7-оксокс-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
8-циклогексил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
8-циклопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2,6-илдиамино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3б]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он, трет-бутиловый эфир(1-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5метил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]азепан-1-карбоновой кислоты,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-[1,4]диазепан-1-ил-пиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-[1,4] диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил] -2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3- 8 007395
6]пиримидин-2-иламино]-пиридин-3 -ил}пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3б| пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,
8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
8-циклопентил-6-метоксиметил-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, бензиловый эфир [8-циклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-илметил]карбаминовой кислоты,
8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-6-(1-этоксивинил)-5-метил8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-6-пропионил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, соединения, перечисленные ниже:
6-бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперизин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он, гидрохлорид 8-циклопентил-6-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она, гидрохлорид 8-циклопентил-6-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он, гидрохлорид 8-циклопентил-6-изобутокси-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-она, гидрохлорид 6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-она, гидрохлорид 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -она, этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3 -этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
- 9 007395
6-бром-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7- он,
2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино }-6-бром-8-циклопентил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
1-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-{5-[3 -(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1 -ил]пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5метил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
1- [6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-илами- но)пиридин-3-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2- [5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6] пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино }-8-циклопентил-6-этил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
1- [6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3- ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,
8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6] пиримидин-7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
2- [5-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-6-бензил-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-
6] пиримидин-7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-
7-он,
2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино }-6-бензил-8-циклопентил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
1- [6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3- ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-[5-(3,5 -диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Н-пири- до [2,3-6] пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-[5-(3,3 -диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
2- [5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8Н-пири- до [2,3-6] пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Н- 10 007395 пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3б| пиримидин-7-он,
2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]-пиридин-2-иламино }-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
1-[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,
8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-амино-2-[5-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,36] пиримидин-7-он,
6-амино-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
6-амино-2-{5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
1- [6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2- {5-[бис-(2-гидроксиэтил)-амино]-пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)-амино]-пиридин-2-иламино }-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-
7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил βΝ-метилацетамид.
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
6-бром-8-циклопентил-2-(6-метил-5-пиперазин-1 -илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-{5-[бис-(2-гидроксиэтил)-амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, №[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]-№метилацетамид,
- 11 007395
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3б| пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3б| пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-{5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3 -6] пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
Н-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-Ы-метилацетамид,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо [2,3 -б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5 -метил-2-(6-метил-5 -пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3 -б] пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-{5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино }-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3б] пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-Ы-метилацетамид,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-
7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
2-(5-азетидин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он,
2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
- 12 007395
М-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-ацетамид,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-метансульфонамид,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7он,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-амино-2-(5-азетидин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-ά] пиримидин-7-он,
6-амино-2-(5-азепан-1-ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-й]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]ацетамид,
6-амино-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-метансульфонамид,
6-амино-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7он,
6-амино-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо [2,3 -ά] пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]ацетамид,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]метансульфонамид,
6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-
7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
2-(5-азетидин-1 -илпиридин-2-иламино)-6-бензил-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он,
2-(5-азепан-1 -илпиридин-2-иламино)-6-бензил-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-ά] пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]ацетамид,
6-бензил-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он,
6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он,
Ы-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]метансульфонамид,
6-бензил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7он,
6-бензил-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он,
- 13 007395
8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3- б| пиримидин-7-он,
2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, №[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-ацетамид,
8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Н-пиридо[2,3Д пиримидин-7-он, №[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-метансульфонамид,
8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, 8-циклопентил-6-этил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-(5-азетидин-1 -илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
2-(5-азепан-1 -илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он, №[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]ацетамид,
8-циклопентил-6-этил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-
7-он, №[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]метансульфонамид,
8-циклопентил-6-этил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3Д пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-[5-(3,5 -диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
2-[5-(3 -аминопирролидин-1 -карбонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
- 14 007395
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-бром-8-циклопентил-2-[5 -(3,5 -диметилпиперазин-1 -сульфонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
2-[5-(3 -аминопирролидин-1 -сульфонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-[5-(3,5 -диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-5-метил8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, и
6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-([1,6]нафтиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(1,1-диоксо-[1,6]тиоморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
8-циклопентил-6-гидроксиметил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3 -6] пиримидин-7-он,
6-ацетил-2-(3-хлор-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
4-[6-ацетил-5-метил-7-оксо-2-(пиридин-2-иламино)-7Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-8-ил]циклогексанкарбоновая кислота,
4-[6-ацетил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-7-оксо-7Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-8ил]-циклогексанкарбоновая кислота,
6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)-3 -пиперазин-1 ил-пиридин-2-карбоновая кислота,
2- (6-ацетил-5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
3- {2-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3илокси]-этокси}-пропионовая кислота, [6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3илокси]-уксусная кислота,
8-циклопентил-2-(5-{2-[2-(5-метилпиридин-2-ил)этокси]этокси}пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
2-[5-(3-бензолсульфонилпропокси)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-6-этил-2-{5-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пиридин-2-иламино}-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
8-циклопентил-2-(5-{[3-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил]метиламино}пиридин-2-иламино)-8Н
- 15 007395 пиридо [2,3-к] пиримидин-7 -он,
8-циклопентил-2-{5-[(3 -имидазол-1 -ил-пропил)метиламино]пиридин-2-иламино }-8Н-пиридо [2,3к] пиримидин-7-он,
6-ацетил-5-метил-2-(5-метилпиридин-2-иламино)-8-пиперидин-4-ил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7он,
6-ацетил-2-[5-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-метоксиметил-5-метил-8Нпиридо [2,3-к] пиримидин-7 -он.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из клеточно-пролиферативных расстройств, таких как рак, пролиферация гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, стенозом сосудов после хирургического вмешательства, рестенозом и эндометриозом; инфекций, включая вирусные инфекции, такие как ДНК вирусы, например, герпес, и РНК вирусы, например, ВИЧ, и грибковые инфекции; аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспаление, например, ревматоидный артрит, волчанка, диабет типа 1, диабетическая нефропатия, рассеянный склероз и гломерулонефрит, отторжение трансплантата органов, включая заболевание хозяин против трансплантата, у млекопитающих, включая человека, включающий введение млекопитающему количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения такого расстройства или состояния.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединения формулы I, которые являются полезными для лечения аномальной клеточной пролиферации, такой как рак. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств аномальной клеточной пролиферации, таких как рак, выбранных из группы, включающей рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, пищевода, желудка, кожи, легких, кости, ободочной кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, желчных протоков, буккальной полости и глотки (оральный), губы, языка, ротовой полости, глотки, тонкого кишечника, прямой-толстой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, глиобластому, нейробластому, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденому, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени, карциному почек, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, болезнь Ходжкина, базально-клеточный рак и лейкоз, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Следующий вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой способ лечения субъектов, страдающих от заболеваний, вызванных пролиферацией клеток гладких мышц сосудов. Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, эффективно ингибируют пролиферацию и миграцию клеток гладких мышц сосудов. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для ингибирования пролиферации и/или миграции клеток гладких мышц сосудов.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от подагры, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для лечения такого состояния.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания почек, такого как поликистозное заболевание почек, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для лечения такого состояния.
Благодаря их ингибирующему действию в отношении скк и других киназ, соединения по настоящему изобретению также являются полезными инструментами для исследования механизма действия таких киназ, как ίη νίίΓΟ. так и ίη νίνο.
Указанные выше способы лечения предпочтительно осуществляют путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I (определено ниже) субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Соединения по настоящему изобретению представляют собой замещенные 2-аминопиридины, являющиеся сильными ингибиторами циклин-зависимых киназ 4 (скк4). Соединения легко синтезируются, и их можно вводить различными путями, включая пероральное и парентеральное введение, они обладают низкой токсичностью или абсолютно нетоксичны. Соединения по настоящему изобретению являются членами класса соединений формулы I.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Многие соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами циклинзависимой киназы скк4, т.е. они ингибируют скк4 гораздо сильнее, чем они ингибируют тирозинкиназы и другие серин-треонин киназы, включая другие циклин-зависимые киназы, такие как скк2. Несмотря на их селективность ингибирования, направленную на скк4, соединения по настоящему изобретению могут ингибировать другие киназы, хотя и при более высоких концентрациях, чем те, при которых они ингиби
- 16 007395 руют сбк4. Однако соединения по настоящему изобретению также могут ингибировать Сбкб при таких же концентрациях, которые необходимы для ингибирования сбк4, поскольку Сбкб является структурно схожей с сбк4 и выполняет такие же функции.
Предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются соединения формулы I, ингибирующие сбк4 по меньшей мере примерно в 100 раз сильнее, чем они ингибируют сбк2.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ ингибирования сбк4 при более низкой дозе, чем доза, необходимая для ингибирования сбк2, включающий введение предпочтительного соединения формулы I в количестве, которое селективно ингибирует сбк4 по сравнению с сбк2.
Соединения формулы I по настоящему изобретению обладают полезными фармацевтическими и медицинскими свойствами. Многие соединения формулы I по настоящему изобретению проявляют существенную ингибиторную активность с селективностью в отношении сбк4 и поэтому представляют ценность для лечения широкого ряда клинических состояний, при которых имеет место аномальное повышение количества или активация сбк4 киназ, или они присутствуют в обычных количествах и с обычной активностью, но при этом ингибирование сбк является желательным для лечения клеточнопролиферативного расстройства. Такие расстройства включают, но не ограничиваются ими, расстройства, перечисленные ниже.
Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения рака (например, лейкоза и рака легких, молочной железы, предстательной железы и кожи, такого как меланому) и других пролиферативных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, Н8У, ВИЧ, рестеноз и атеросклероз. Для применения соединения по настоящему изобретению для лечения рака, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, такому как пациент, страдающий от рака или другого пролиферативного заболевания, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой композиции, включающей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами сбк4, т.е. они ингибируют сбк4 более сильно, чем они ингибируют другие тирозинкиназы и другие серин-треонин киназы, включая другие циклин-зависимые киназы, такие как сбк2. Не смотря на их селективность ингибирования, направленную на сбк4, соединения по настоящему изобретению могут ингибировать другие киназы, хотя и при более высоких концентрациях, чем те, при которых они ингибируют сбк4. Однако соединения по настоящему изобретению также могут ингибировать Сбкб при таких же концентрациях, которые необходимы для ингибирования сбк4, поскольку Сбкб является структурно схожей с сбк4 и выполняет такие же функции.
Получение соединений по настоящему изобретению проиллюстрировано на схемах 1-13.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии общей схемой 1. Для соединения компонентов А и В обычно требуется их объединение в подходящем растворителе, таком как ДМСО, толуол или пиридин, и нагревание этой смеси до 80-140°С. В зависимости от природы заместителя К4, может потребоваться последующая стадия удаления защитной группы.
Схема 1
Синтез сульфоксидов, представленных структурой А, был описан ранее в заявках РСТ ^О 98/33798 и ^О 01/70741. Такие промежуточные соединения получают в соответствии с установленными и опубликованными протоколами (Вагу1ап е! а1., 1. Меб. СНет. 2000, 43, 4б0б-4б1б), исходя из коммерчески доступного пиримидина, этилового эфира 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты. Производные пиридина В, где X1 = X2 = X3 = водород, могут быть получены из коммерчески доступного 5-бром-2-нитропиридина, при помощи активированного основанием или палладием замещения брома нуклеофилом, таким как спирт или первичный или вторичный амин, с последующим восстановлением нитрогруппы. Репрезентативный пример этого способа проиллюстрирован на схеме 2. Примеры оснований, которые можно использовать для этой реакции, включают К2СО3 или Ыа2СО3. Такие основания можно использовать в присутствии катализатора фазового переноса, такого как Ви4М. Активированные палладием реакции обычно осуществляют с катализаторами, такими как Рб(ОАс)2, Рб2(бЬа)3 или Рб(РРН3)4 и т.п. в неполярных органических растворителях, таких как бензол, толуол, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре 25-110°С. Такие катализаторы обычно используют с подходящим лигандом, таким как ВШАР, КаМрИов или соответствующий Рб лиганд на основе фосфина. Восстановление
- 17 007395 нитрогруппы типично осуществляют с использованием никеля Ренея, хотя можно использовать и другие восстановители, включая палладий на угле или Ре/НС1.
Схема 2
Βιι4νι
Когда по меньшей мере один из X1, X2 или X3 не является водородом, производные пиридина В получают способами, известными специалистам в данной области.
Примеры репрезентативных процедур можно найти в Сотргейеиктуе Не!егосусйс СИет1к!гу, Ебк. А.К.КаПИ/ку, С.А.Кеек, 1984, Регдатоп, ΝΥ; Уо1ите 2, СИар!ег 2,08, Рупбтек апб !йе1г Ве^обепуайуек: 8уп1Ьек1к_ Сигпок .1опек. Также можно указать СотргеЬеплуе Не!егосусНс СЬепикПу II, Ебк. А.К.КлгИ/ку, С.А.Кеек, Е.8спуеп, 1996, Регдатоп, ΝΥ; Уо1ите 25, СИар!ег 5,05, Рупбтек апб !йе1г Веп/осОпуаЦуек: 8уи!йек^к, Сигпок 1опек.
Репрезентативный пример проиллюстрирован схемой 3.
Схема 3
СТ ΝΟ^ΟΝ ОТ
ΝΗ3
Η2Ν СОгЕ1 / Η2Ν СНО Ог№< СНО ГХн Ν ΝΗ2
7 О РЬ 0Ν 'θΝ ? Г ж
Альтернативный путь получения соединений по настоящему изобретению включает преобразование фрагмента пиридопиримидинового ядра в пиридопиримидин С-2 амин, как показано на схеме 4, и использование этого амина в качестве нуклеофила для замещения уходящей группы, такой как бромид или иодид, из пиридинового фрагмента. Такую реакцию осуществляют с палладиевым катализатором для получения целевых соединений с выходом, эквивалентным получаемому в способе, показанном на схеме 1. Примеры палладиевого катализатора, который можно использовать в этой реакции, включают Рб(ОАс)2, Рб2(бЬа)3, или Рб(РРк3)4 и РбС12(РРк3)2 Такие катализаторы типично используют с подходящим лигандом, таким как В1ЫАР, Хапфйок или соответствующий Рб лиганд на основе фосфина. Типичные растворители включают диметоксиэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и толуол. Реакции типично осуществляют при температурах в пределах от 25 до 160°С. В некоторых случаях реакцию можно ускорить присутствием электроноакцепторных заместителей в положении орто относительно уходящей группы на пиридиновом кольце (Зопскегк, Т. Н. М. е! а1. Те!гайебгоп 2001, 57, 7027-7034).
Схема 4
Другой альтернативный путь получения соединений по настоящему изобретению предполагает преобразование пиридинового фрагмента в гуанидин и конденсацию с подходящим партнером с получением пиримидинового кольца в результате реакции конденсации (схема 5). Такая реакция конденсации обычно требует нагрева реакционных компонентов при концентрации 0,5-2М в подходящем неполярном органическом растворителе, таком как хлорбензол, нитробензол или ОоМйегт, до температуры в пределах 100-200°С.
- 18 007395
Схема 5
(РО) представляет собой защитную группу, такую как Οδζ или Вос.
Кроме того, синтез соединений по настоящему изобретению можно осуществлять через замещение пиримидиновые промежуточные соединения, такие как показанные на схемах 6-13. Так, на схеме 6 4амино, 5-галогенпиримидинсульфид непосредственно преобразуют в пиридопиримидинон при помощи химического метода Р1егз (например, Р1егз, Е. МсЕасЬегп, Е. I. аиб Котего, М. А. I. Огд. СЬет. 1997, 62, 6034-6040). Альтернативно, вводят боковую цепь пиридиламина посредством замещения сульфоксида в положении С2, применяя стандартную процедуру (см. выше), и затем образование пиридопиримидинона осуществляют через реакцию связывания Стилле (8Ш1е) с последующей циклизацией. Подобная химия процесса показана на схеме 7, исходя из 2-хлорпиримидина. Реакции Стиле на схемах 6 и 7 обычно осуществляют с использованием палладиевого катализатора, такого как Рб(ОАс)2, Рб2(бЬа)3, или Рб(РРЬ3)4 и РбС12(РРЬ3)2. Типичные растворители включают диметоксиэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и толуол, которые в ходе реакции можно нагревать до температуры в пределах 100-200° С. Циклизация происходит самопроизвольно или при умеренном нагреве в подходящем органическом растворителе до температуры ниже 100°С. Введение С2 боковой цепи на схеме 7 обычно осуществляют при помощи катализаторов, таких как РОРб, Рб(ОАс)2 или Рб2бЬа3, и подходящего лиганда, такого как В1ХАР, Хап1рйо8 или соответствующий Рб лиганд на основе фосфина.
Схема 6
Другой путь образования пиридонового кольца представляет собой способ, исходящий из альдегида или кетона в положении С5 простого замещенного 4-аминопиримидина с осуществлением реакции Виттига, 11отег-\Уас18\\'ОГ1Ь Еттопз, Кпоеуепаде1 или соответствующей химической реакции, например использование енолятного аниона для введения двойной связи С4-С5 системы пиридопиримидинона. Такие реакции протекают в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области, с применением подходящего основания, такого как ΝαΗ, №ОЕ!, ΕΌΑ, ВиЕ1, НМ08 и т.п. Циклизация обычно происходит самопроизвольно в реакционных условиях, когда геометрия двойной связи такова, что пиримидин и сложный эфир находятся в цис-взаимоположении через только что образованную двойную
- 19 007395 связь. Иногда, чтобы инициировать замыкание кольца, может потребоваться осторожное нагревание в подходящем органическом растворителе до температуры, ниже чем 100°С. Когда геометрия двойной связи такова, что пиримидин и сложный эфир находятся в транс-взаимоположении через двойную связь, циклизацию можно осуществлять через изомеризацию двойной связи, например, путем нагревания в ЭБи до температуры, находящейся в пределах 100-200°С, или путем обработки источником радикалов, таким как иод и УФ-излучение, в условиях, хорошо известных специалистам в данной области. Порядок стадий образования кольца и введения боковой цепи может меняться, как показано на схемах 11-13.
пиперидин ЕЮН, кипячение с обратным холодильником
С1 и С2 представляют собой электроноакцепторные функциональные группы, такие как С^ СΟ2Εΐ, СХЕМе.
- 20 007395
О1 и О2 представляют собой электроноакцепторные функциональные группы, такие как СЫ, СΟ2Εΐ, СО2Ме.
Соединения по настоящему изобретению можно формулировать в композиции и вводить в виде самых разнообразных лекарственных форм для перорального и парентерального введения, включая чрескожное и ректальное введение. Специалисту в данной области должно быть понятно, что указанные ниже лекарственные формы в качестве активного ингредиента могут включать либо соединение формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы I.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом для этого соединения. Для получения фармацевтических композиций с соединениями по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые носители должны быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно из веществ, которые также могут служить в качестве разбавителей, отдушек, связующих, консервантов, разрыхлителей для таблеток или в качестве вещества для инкапсулирования.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, такое как тальк или крахмал, который находится в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и спрессовывают для придания желаемой формы и размера.
Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат от около 5 до около 70% или больше активного соединения. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавящийся воск, масло какао и т.п. Предпочтительной формой для перорального применения являются капсулы, которые включают композицию активного соединения с инкапсулирующим веществом в виде носителя, образующего капсулу, в которой активный ингредиент с другими носителями, или без них, окружен носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Подобным же образом получают саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и лепешки можно применять в твердой лекарственной форме, подходящей для перорального введения.
Для получения суппозиториев низкоплавящийся воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют и в нем гомогенно диспергируют активный ингредиент при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, давая охладиться, и, таким образом, она затвердевает.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, такие как водные растворы или растворы в воде/пропиленгликоле. Для парентеральной инъекции жидкие препараты можно полу
- 21 007395 чать в форме раствора, например в водном растворе полиэтиленгликоля, изотоническом солевом растворе, 5% водном растворе глюкозы и т.п. Водные растворы, подходящие для перорального введения, можно получать растворением активного ингредиента в воде и добавлением подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загустителей, если это желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получить диспергированием тонко измельченного активного ингредиента в воде и смешиванием с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолы, каучуки, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные вещества.
Изобретение также включает твердые формы препаратов, предназначенные для преобразования, непосредственно перед применением, в жидкую форму препарата для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие вещества и т.п. Воски, полимеры, микрочастицы и т.п. можно использовать для получения лекарственных форм с замедленным высвобождением. Можно также использовать осмотические насосы для равномерной доставки активного соединения в течение продолжительного времени.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в содержащей стандартные дозируемые единицы лекарственной форме. В такой форме препарат подразделен на единичные дозы, содержащие подходящее количество активного ингредиента. Содержащая стандартные дозируемые единицы лекарственная форма может представлять собой препарат в упаковке, при этом упаковка содержит отдельные количества препарата, например упаковки таблеток, капсул и порошков, во флаконах или ампулах. Также содержащая стандартные дозируемые единицы лекарственная форма сама по себе может представлять капсулу, таблетку, саше или лепешку, или может представлять собой подходящее количество любого из перечисленных в упакованной форме.
Терапевтически эффективная доза соединения формулы I варьирует от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг веса тела в день. Типичные дозы для взрослого составляют примерно от 0,1 до примерно 3000 мг в день. Количество активного ингредиента в единице лекарственной формы может варьировать или отрегулировано примерно до уровня от 0,1 до примерно 500 мг, предпочтительно, примерно от 0,6 до 100 мг, в соответствии с конкретным применением и активностью активного вещества. Если это желательно, композиция может также содержать другие совместимые терапевтические средства. Субъекту, нуждающемуся в лечении соединением формулы I, вводят дозу от около 0,6 до около 500 мг в день, либо в виде одной, либо в виде нескольких доз в течение 24-часового периода. Такое лечение может повторяться с интервалами в течение такого времени, которое для этого необходимо.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из клеточно-пролиферативных расстройств, таких как рак, пролиферация гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, стенозом сосудов после хирургического вмешательства, рестенозом и эндометриозом; инфекций, включая вирусные инфекции, такие как ДНК вирусы, например, герпес, и РНК вирусы, например, ВИЧ, и грибковые инфекции; аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспаление, например, ревматоидный артрит, волчанка, диабет типа 1, диабетическая нефропатия, рассеянный склероз и гломерулонефрит, отторжение трансплантата органов, включая заболевание хозяин против трансплантата.
Примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации конкретных вариантов воплощения настоящего изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема описания или формулы изобретения.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что исходные материалы могут меняться, и что для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, можно использовать дополнительные стадии, как показано в приведенных ниже примерах. Описанные ниже примеры приводятся исключительно в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение. Специалистам должно быть понятно, что возможны различные варианты и модификации, без отступления от сути или объема настоящего изобретения.
Пример 1. 8-Циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (200 мг, 0,7 ммоль), полученный как описано в примере 107 \О 98/33798 (включенном в данную заявку посредством ссылки), и 2аминопиридин (130 мг, 1,4 ммоль) объединяли в 10 мл круглодонной колбе. Колбу продували азотом (10 мин), затем нагревали на масляной бане с температурой 160°С (30 мин). После охлаждения оранжевый остаток растирали с водой с получением оранжевого твердого вещества, которое затем очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой Щуйас С18 ТР254 (30 ммх100 мм); А: АСN (ацетонитрил)+0,1% ТЕА (трифторуксусная кислота) В; Н2О+0,1% ТЕА; 10-76% В в течение 40 мин]. 15 мг 8-циклопентил-2-(пиридин2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она выделяли в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, Анал. ВЭЖХ Щуйас С18 ТР254 (4,6 х 150 мм); А: АС^+0,1% ТЕА; В; Н2О+0,1% ТЕА; 10-76% В в течение 20 мин]: >98% К!=13,9 мин.
- 22 007395
Пример 2. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
В атмосфере сухого аргона объединяли 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он (0,78 г, 2,19 ммоль, полученный как описано в примере 107 \УО 98/33798 (включенном в данную заявку посредством ссылки)) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-
1- карбоновой кислоты (0,67 г, 2,4ммоль), без растворителя. В колбе создавали вакуум и нагревали до
120°С в течение 1 ч. Смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, с получением желтого пенообразного вещества, 0,288 г. Перекристаллизация из ацетонитрила давала третбутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,266 г, 21%). МС (АРС1); М' +1: Рассчитано, 570,17, Найдено, 570,0.
Пример 3. Гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,26 г, 0,46 ммоль), полученный как описано в примере 2, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/ метанол (15 мл) и добавляли диэтиловый эфир (25 мл). Раствор продували безводным газообразным хлористым водородом и держали в закупоренном виде в течение 18 ч. Полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 60°С с получением гидрохлорида 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-
2- иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде бледно-желтого твердого вещества (0,254 г). МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 470,12, Найдено, 470,0. Анализ для С21Н24Бг^ОЧ,25Н2О-2,2НС1:
Рассчитано: С, 44,01; Н, 5,05; Ν, 17,11, С1 (ионный), 13,61; Н2О, 3,93. Найдено: С, 43,74; Н, 5,07; Ν, 16,78; С1 (ионный), 13,73; Н2О, 3,81.
Пример 4. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты получали добавлением 8-циклопентил-6-этил2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (0,80 г, 2,62 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,82 г, 6,55 ммоль) к толуолу (10 мл) с последующим нагреванием до 105°С в течение 10 ч. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали толуолом и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-6этил-7-оксо-7, 8-дигидро-5-пиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,204 г). МС (АРС1); М++1; Рассчитано 520,3, Найдено 520,1.
Пример 5. Гидрохлорид 8-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,204 г, 0,39 ммоль), полученный как описано в примере 4, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/метанол (16 мл) и продували безводным газообразным хлористым водородом. После перемешивания в течение 3,5 ч добавление диэтилового эфира (8 мл) давало твердый осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 0,180 г гидрохлорида 8-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества. М8 (АРС1); М++1: Рассчитано, 420,52, Найдено, 420,2. Анализ для С34Н29^О-1,2Н2О-2,1НС1: Рассчитано: С, 53,36; Н, 6,52; Ν, 18,93, С1 (ионный), 14,38; Н2О, 4,17. Найдено: С, 53,25; Н, 6,43; Ν, 18,80; С1 (ионный), 14,36; Н2О, 3,87.
Пример 6. Этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6карбоновой кислоты (0,936 г, 2,68 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты (3,0 г, 10,8 ммоль) добавляли к толуолу (5 мл) и нагревали до 100°С в течение 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл), вызывая осаждение твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением этилового эфира 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,42 г, 28%). М8 (АРС1); М+ +1: Рассчитано 564,29, Найдено 564,3.
Пример 7. Этиловый эфир 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид
Этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,40 г, 0,709 ммоль, полученный как описано в примере 6) растворяли в смеси хлороформа (15 мл) и этанола (15 мл) и раствор продували безводным газообразным хлористым водородом. Через 2 ч при добавлении этилацетата осаждалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 0,4 г гидрохлорида этилового эфира 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,8
- 23 007395 дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 464,53, Найдено, 464,4. Анализ для С24Н29Ы7О3-0,7Н2О-2,0НС1: Рассчитано: С, 52,41; Н, 5,96; Ν, 17,83, С1 (ионный), 12,89; Н2О, 2,46. Найдено: С, 52,25; Н, 5,86; Ν, 17,85; С1 (ионный), 12,10; Н2О, 1,52.
Пример 8. трет-Бутиловый эфир (8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты
К безводному трет-бутанолу (30 мл) добавляли 8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновую кислоту (2,48 г, 8,02 ммоль), триэтиламин (0,974 г, 9,63 ммоль) и в течение 5 мин при перемешивании добавляли дифенилфосфорилазид (2,65 г, 9,63 ммоль). Полученную смесь нагревали при 75°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом. Промывочную жидкость концентрировали до масла, обогащенного желаемым продуктом. Масло растирали с гексаном/диэтиловым эфиром и промывные жидкости фильтровали через силикагель и целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутилового эфира (8циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты в виде кристаллического твердого вещества (1,37 г, 45%). МС (АРС1): М+ +1: Рассчитано, 377,16, Найдено 377,2.
Пример 9. трет-Бутиловый эфир (8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты трет-Бутиловый эфир (8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты (1,3 г, 3,4 5 ммоль, полученный в соответствии с примером 8) добавляли к смеси 50:50 дихлорметан/метанол (12 мл) с последующим добавлением 2-бензолсульфонил-3фенилоксазиридина (1,08 г, 4,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3,5 ч, упаривали до масла и элюировали через силикагель хлороформом. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением трет-бутилового эфира (8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил) карбаминовой кислоты в виде твердого вещества (1,2 г, 89%). МС (АРС1); М+ +1: Рассчитано, 393,15, Найдено 393,1.
Пример 10. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-трет-бутоксикарбониламино-8-циклопентил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир (8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты 1,2 г, 3,06 мл, полученный в соответствии с примером 9) и третбутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,36 г, 8,48 ммоль) объединяли в толуоле (4 мл) и нагревали до 105°С в течение 12 ч. Полученную пасту разбавляли толуолом, фильтровали, промывали толуолом и распределяли между диэтиловым эфиром и 1н лимонной кислотой. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали водой и диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем растворяли в хлороформе, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром с получением твердого осадка. Это твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-трет-бутоксикарбониламино-8циклопентил-7-оксо -7,8-дигидропиридо [2,3 -б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,311 г, 17%). МС (АРС1) М' +1; Рассчитано, 607,3, Найдено, 607,2.
Пример 11. Гидрохлорид 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-трет-бутоксикарбониламино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидро-5пиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,31 г, 0,511 ммоль), полученный как описано в примере 10, добавляли к смеси 1:1 хлороформ/метанол (20 мл) и смесь продували безводным газообразным хлористым водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,202 г, 100%). МС (АРС1); М+ +1: Рассчитано, 407,48, Найдено, 407,4. Анализ для С21Н2&Ы8О-1,25Н2О-2НС1: Рассчитано: С, 50,46; Н, 6,02; Ν, 22,14, С1 (ионный), 15,98; Н2О, 4,58. Найдено: С, 50,25; Н, 6,13; Ν, 22,32; С1 (ионный), 14,13; Н20, 4,49
Пример 12. Гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-[5-((8)-1-метил-1-пирролидин-2-ил)пиридин-2иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она
К безводному толуолу (4 мл) добавляли 5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-иламин (1,19 г, 6,7 ммоль, полученный как описано в АО 01/70730) и 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,81 ммоль) и смесь нагревали при 105°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, промывали толуолом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме до получения твердого вещества (0,256 г). Твердое вещество растворяли в хлороформе (20 мл) и обрабатывали безводным газообразным хлористым водородом с получением смолистого осадка. Добавление метанола (2 мл) вызывало растворение осадка, и раствор добавляли к быстро перемешиваемому диэтиловому эфиру с получением белого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром
- 24 007395 и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 6-бром-8-циклопентил-2-[5-((К)-1-метил-1-пирролидин2-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-она (0,30 г, 23%) в виде белого твердого вещества. мС (ЛРСЧ); М +1: Рассчитано, 469,13, Найдено, 469,1.
Анализ для С22Н25ВгЫ6О-0,75Н2О-1,75НС1: Рассчитано: С, 48,33; Н, 5,20; Ν, 15,37, С1 (ионный), 11,34; Н2О, 2,47. Найдено: С, 48,23; Н, 5,29; Ν, 15,21; С1 (ионный), 11,55; Н2О, 3,81.
Пример 13. 6-Бром-8-циклогексил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-к]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклогексил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он (1,04 г, 2,81 ммоль) получали способом, описанным в АО 98/33798 и смешивали с 2-аминопиридином (2,5 г, 26,6 ммоль). Смесь нагревали без добавления растворителя до 92°С в течение 4 ч с получением осажденного твердого вещества. Смесь фильтровали, когда ее температура находилась в пределах 24-60°С, и полученное твердое вещество промывали толуолом, затем хлороформом и сушили в вакууме с получением 6-бром-8циклогексил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,126 г, 17%). МС (ЛРСЧ); М++1: Рассчитано, 401,27, Найдено, 401,1. Анализ для С^Н^Вг^О: Рассчитано: С, 54,01; Н, 4,53; Ν, 17,50; Вг, 19,96. Найдено: С, 53,87; Н, 4,52; Ν, 15,21; Вг, 20,09.
Пример 14. 6-Бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он соединение с 6метилникотинамидом
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он (1,09 г, 3,06 ммоль) и 6-аминоникотинамид (2,51 г, 18 ммоль) объединяли в толуоле (8 мл) и нагревали до 100°С в течение 18 ч. Смесь затем разбавляли диметилсульфоксидом (8 мл) и нагревали до 120°С в течение 2 ч. Смесь затем выливали в воду (120 мл) при быстром перемешивании. Добавляли диэтиловый эфир и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием. Это твердое вещество промывали теплой смесью 1:1 этилацетат/тетрагидрофуран и сушили в вакууме с получением 6-бром-8-циклопентил-2-метил-8Нпиридо[2,3-к]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,233 г, 18%). МС (ЛРСЧ); М' +1: Рассчитано, 429,06, Найдено, 429,1. Анализ для С^Н^Вг^Оу
Пример 15. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперизин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-к] пиримидин-7 -он
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он (0,2 г, 0,54 ммоль, полученный в соответствии с примером 5 АО 01/7 0741) и трет-бутиловый эфир 4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,6 г, 2,16 ммоль) объединяли в толуоле (3 мл) и нагревали до 110°С в течение ночи. Реакцию гасили добавлением янтарного ангидрида (0,2 г) и давали охладиться с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в СН2С12 и фильтровали с получением белого твердого вещества. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 75% этилацетата:25% гексана с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,04 г, 13%). МС (ЛРО) М++1: Рассчитано, 584,19, Найдено, 584,1.
Трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,04 г, 0,07 ммоль) суспендировали в СН2С12 (10 мл) и добавляли МеОН для получения раствора (до ~6 мл). Добавляли 2М раствор НС1 в простом эфире (10 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в общем в течение 3 дней, затем растворители удаляли выпариванием при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество суспендировали в простом эфире и фильтровали с получением 6-бром-8циклопентил-5-метил-2-(5-пиперизин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он в виде желтого твердого вещества, которое сушили в вакууме при 50°С. МС (ЛРСЧ); М++1: Рассчитано, 486,15, Найдено 486,1. Анализ для С23Н26И7ОВг · 2,64Н2О · 2,0НС1: Рассчитано: С, 43,68; Н, 5,55; Ν, 16,21, С1 (ионный), 11,72. Найдено: С, 44,08; Н, 5,32; Ν, 15,23, С1 (ионный), 11,65.
Пример 16. 8-Циклопентил-6-фтор-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-фтор-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он (10,5 г, 37,9 ммоль) и 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (11,8 г, 45,4 ммоль) объединяли в дихлорметане (120 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь упаривали до масла, кристаллизовали из этилацетата/диэтилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме с получением 8-циклопентил-6-фтор2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-она в виде белого твердого вещества (8,88 г, 79,6%). '|| ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 8,94 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,06-5,99 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 2,18-2,12 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 2Н).
Пример 17. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3к]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
8-Циклопентил-6-фтор-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он (2,0 г, 6,77 ммоль, полученный в соответствии с примером 16) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты (6,0 г, 21 ммоль) добавляли к толуолу (8 мл) и нагревали до 98°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали, промывали толуолом и твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире.
- 25 007395
Смесь фильтровали и твердое вещество растворяли в хлороформе, промывали 1н раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[б(8-циклопентил-б-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,88 г, 25%). МС (АРСЦ М' +1: Рассчитано, 510,3, Найдено 510,2.
Пример 18. Гидрохлорид 8-циклопентил-б-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[б-(8-циклопентил-б-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,195 г, 0,38 ммоль), полученный как описано в примере 17, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/метанол (8 мл), продували безводным газообразным хлористым водородом и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли диэтиловый эфир (15 мл) с получением осадка, который фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-б-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,177 г, 88%). МС (АРО); М' +1: Рассчитано, 410,4б, Найдено, 410,3. Анализ для С21Н24N7Ο·1,0Н2О·2,0НС1: Рассчитано: С, 50,73; Н, 5,75; Ν, 19,46, С1 (ионный), 13,77; Н2О, 1,41. Найдено: С, 50,41; Н, 5,б4; Ν, 19,59; С1 (ионный), 14,16; Н2О, 3,60.
Пример 19. трет-Бутиловый эфир 4-[б-(8-циклопентил-б-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
8-Циклопентил-б-метил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (1,0 г, 3,43 ммоль) добавляли к трет-бутиловому эфиру 4-(б-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,91 г, б,8б ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч, затем обрабатывали диэтиловым эфиром с получением осадка. Этот осадок собирали фильтрованием, затем сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[б-(8-циклопентил-б-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,411 г). МС (АРП) М+ +1: Рассчитано, 506,28, Найдено 506,2.
Пример 20. Гидрохлорид 8-циклопентил-б-метил-2(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо[23-б]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[б-(8-циклопентил-б-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,411 г, 0,813 ммоль), полученный как описано в примере 19, растворяли в 1:1 смеси метанол/хлороформ, продували безводным газообразным хлористым водородом, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и при добавлении диэтилового эфира получали осаждение твердого вещества. Суспензию фильтровали и остаток сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-б-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,393 г). (АРО); М' +1: Рассчитано, 406,50, Найдено, 406,2. Анализ для С22Н27Ы7О-2,85Н2О-2,2НС1: Рассчитано: С, 49,20; Н, 6,55; Ν, 18,26, С1 (ионный), 14,52; Н2О, 9,56 Найдено: С, 49,43; Н, 6,32; Ν, 17,87; С1 (ионный), 14,38; Н2О, 7,35.
Пример 21. трет-Бутиловый эфир 4-[б-(8-циклопентил-б-изобутокси-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б] пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты
60% Гидрид натрия в масле (0,182 г, 4,4 ммоль) промывали гексаном и добавляли к 2-метил-1пропанолу (10 мл). Эта смесь бурно выделяла газ и образовывала раствор. К полученному раствору добавляли трет-бутиловый эфир 4-[б-(8-циклопентил-б-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,225 г, 0,44 ммоль, полученный как описано в примере 17) и смесь нагревали при 95°С в течение 72 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в диэтиловом эфире, затем фильтровали. Фильтрат упаривали с получением трет-бутилового эфира
4-[б-(8-циклопентил-б-изобутокси-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде кристаллического твердого вещества (0,092 г, 37%). МС (АРО) М+ +1: Рассчитано, 564,3, Найдено 564,3.
Пример 22. Гидрохлорид 8-циклопентил-б-изобутокси-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[б-(8-циклопентил-б-изобутокси-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,067 г, 0,119 ммоль) растворяли в хлороформе (5 мл), охлаждали до 0°С. Полученный раствор продували безводным газообразным хлористым водородом и закупоривали на 3 ч. К смеси добавляли диэтиловый эфир с получением осадка, который отфильтровывали и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-б-изобутокси-2(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде твердого вещества (0,056 г). МС (АРП); М+ +1: Рассчитано, 464,5, Найдено, 464,3. Анализ для С25НззN7О2·1,0Н2О-2,0НС1: Рассчитано: С, 54,15; Н, 6,72; Ν, 17,68, С1 (ионный), 12,78; Н2О, 3,25. Найдено: С, 54,18; Н, 6,98; Ν, 17,51; С1 (ионный), 12,15; Н2О, 2,60.
Пример 23. Трет-бутиловый эфир 4-[б-(б-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]-пиперазин-1 -карбоновой кислоты
- 26 007395
6-Бензил-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (0,64 г, 1,74 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,87 г, 2,96 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали до 95°С в течение 28 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем хроматографировали на силикагеле с использованием градиента от 20 до 50% этилацетата в гексане. Содержащие продукт фракции упаривали и остаток растирали с ацетонитрилом с получением твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,201 г, 19,8%). МС (ЛРС.Ч) М' +1: Рассчитано, 582,31, Найдено, 582,3.
Пример 24. Гидрохлорид 6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,21 г, 0,36 ммоль), полученный как описано в примере 23, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/метанол (15 мл), продували безводным газообразным хлористым водородом и закупоривали на 3 ч. Смесь выливали в диэтиловый эфир (50 мл) с получением осадка, который фильтровали и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 6-бензил-8-циклопентил2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (0,162 г). Анализ для ^8Η31Ν72·1,5Η2Ο·1,5№1: Рассчитано: С, 57,26; Н, 6,09; Ν, 16,69, С1 (ионный), 9,05; НЮ, 4,60. Найдено: С, 57,95; Н, 6,23; Ν, 16,80; С1 (ионный), 9,87; НЮ, 4,59.
Пример 25. 6-Бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (3,5 г, 12,7 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (2,6 г, 14,6 ммоль) в тетрахлориде углерода (100 мл) подвергали воздействию ультрафиолетового света, давая температуре достичь 45°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали, промывали разбавленным раствором сульфита натрия, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт хорматографировали на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан с получением 6-бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде кристаллического твердого вещества (1,46 г, выход 32%), т.пл. 103-105°С.
Пример 26. 8-Циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6илметиловый эфир уксусной кислоты
6-Бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он(1,33 г, 3,75 ммоль), полученный как описано в примере 25, и ацетат серебра (1,03 г, 6,2 ммоль) добавляли к ледяной уксусной кислоте (10 мл) и нагревали до 110°С в течение 5 ч. Растворители затем выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением 8-циклопентил-2метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-илметилового эфира уксусной кислоты в виде твердого вещества (0,89 г, 71%). МС (ΑΡΟΊ) М++1; Рассчитано 334,11, Найдено 334,2.
Пример 27. 8-Циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6илметиловый эфир уксусной кислоты
8-Циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-илметиловый эфир уксусной кислоты (0,85 г, 2,55 ммоль), полученный как описано в примере 26, и 2бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (0,8 г, 3,06 ммоль) смешивали в дихлорметане (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К полученной смеси добавляли диэтиловый эфир с получением твердого осадка, который отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 8циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-илметилового эфира уксусной кислоты в виде твердого вещества (0,81 г, (91%). МС (ΑΡΟΊ) М++1; Рассчитано 350,41, Найдено 350,2.
Пример 28. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
8-Циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-илметиловый эфир уксусной кислоты (0,80 г, 2,29 ммоль), полученный как описано в примере 27, и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,17 г, 4,20 ммоль) добавляли к толуолу (8 мл) и нагревали до 96°С в течение 6 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем фильтровали и остаток промывали толуолом. Полученное твердое вещество сушили в вакууме, затем перекристаллизовывали из смеси хлороформ/диэтиловый эфир с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6ацетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,213 г, 16,5%). МС (ΑΡΟΊ) М++1; Рассчитано, 564,2, Найдено, 564,3.
Пример 29. Гидрохлорид 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2иламино)-8Н -пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,21 г, 0,36 ммоль), полученный как описано в примере 28, растворяли в смеси 1:1 хлороформ: метанол (8 мл) и раствор продували без
- 27 007395 водным газообразным хлористым водородом, затем оставляли для перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь добавляли к диэтиловому эфиру (50 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, затем сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде твердого вещества (0,17 г, 93%). МС (АРС1); М' +1: Рассчитано, 422,5, Найдено, 422,2. Анализ для С22Н27П702-1,0Н20-2,0НС1: Рассчитано: С, 51,56; Н, 6,10; Ν, 19,13, С1 (ионный), 13,84; Н20, 3,51. Найдено: С, 51,13; Н, 5,95; Ν, 19,05; С1 (ионный), 13,70; Н20, 0,67.
Пример 30. Этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Смесь 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она(442 мг, 1,25 ммоль, полученный в соответствии с примером 9 XV0 01/70741), Рб(0Ас)2 (312 мг, 1,4 ммоль), бис(дифенилфосфин)пропана (400 мг, 0,97 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,1 г, 8,87 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемешивали при давлении СО ~600 ф/дюйм2 и нагревали до 100°С в течение 16 ч. Полученный таким образом раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла, которое очищали хроматографией (20% этилацетат/гексан) с получением этилового эфира 8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин6-карбоновой кислоты в виде масла (138 мг, выход 36%). М++1: Рассчитано. 348,4, Найдено, 348,2.
Этиловый эфир 8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (138 мг, 0,40 ммоль) растворяли в СН2С12 (6 мл) и добавляли 2бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (155 мг, 0,6 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетат/гексан). Более полярную, содержащую продукт фракцию экстрагировали в СН2С12 и растворитель выпаривали с получением этилового эфира 8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (110 мг, 75,7%). М++1: Рассчитано. 364,4, Найдено 364,2.
Раствор этилового эфира 8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0,30 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин1-карбоновой кислоты (310 мг, 1,1 ммоль) в толуоле нагревали при 100°С в течение 10 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и получали осаждение продукта. Этот осадок собирали фильтрованием и сушили с получением этилового эфира 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 29%). М++1: Рассчитано. 578,3, Найдено 578,4.
Пример 31. Этиловый эфир 8-циклопентил-5-метил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2иламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид
Безводный газообразный НС1 барботировали через раствор этилового эфира 2-[5-(4-третбутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 0,086 ммоль, полученный как описано в примере 30) в СН2С12/Е!0Н при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и получали осаждение твердого вещества, которое выделяли и сушили с получением гидрохлорида этилового эфира 8-циклопентил-5-метил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1илпиридин-2-иламино)-7,8-дигидропиридо[253-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (12 мг, 29%). Т.пл. 216-218°С. М++1: Рассчитано. 478,6, Найдено 478,1. ВЭЖХ, время удерживания: 5,77 мин.
Пример 32. Трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -илпиперазин-1-карбоновой кислоты
Трибутил(1-этоксивинил)олово (0,39 мл, 1,15 ммоль) добавляли к смеси трет-бутилового эфира 4[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7)-8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (440 мг, 0,77 ммоль), полученного как описано в примере 2, и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (88 мг, 0,077 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали толуолом, затем сушили с получением трет-бутилового эфира 4[6-(6-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты. М++1: Рассчитано. 534,6, Найдено 534,2.
Пример 33. Гидрохлорид 6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-она
Безводный газообразный НС1 барботировали через раствор трет-бутилового эфира 4-[6-(6-ацетил-8циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты (398 мг, 0,74 ммоль, полученный как описано в примере 32), в МеОН/СН2С12 (10 мл/10 мл) при комнатной температур в течение ~5мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество растирали с
- 28 007395 горячим этилацетатом и сушили с получением гидрохлорида 6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (329 мг, 76%). Т.пл. >300°С. Анал. Рассчитано для С23Н27^О2 4,25НС1: С, 46,94; Н, 5,35; Ν, 16,66. Найдено: С, 46,77; Н, 5,33; Ν, 16,30. М++1: Рассчитано: 434,2. Найдено 434,2.
Пример 34. Трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты.
Суспензию 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (10,00 г, 0,027 моль, полученного как описано в примере 6 \УО 01/707041, включенного в данную заявку посредством ссылки) и 10,37 г (0,0373 моль) трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-
1-карбоновой кислоты в толуоле (100 мл) нагревали в атмосфере азота на масляной бане в течение 7 ч. Тонкослойная хроматография (8ίΟ2, 10% МеОН/ЭСМ) показала сохранение обоих исходных веществ. Суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником еще в течение 18 ч. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением трет-бутилового эфира 4-[6(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,93 г, 38%). Т.пл. >250°С. МС (АРС1); М+1: Рассчитано. 584,2, Найдено, 584,2
Пример 35. Трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Суспензию трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,93 г, 0,010 моль, полученный как описано в примере 34), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,40 г, 0,00121 моль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (5,32 мл, 0,0157 моль) в толуоле (30 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали и фильтровали с получением твердого вещества. Очистка твердого вещества хроматографией на силикагеле с использованием градиента 5-66% этилацетат/гексан в течение 15 мин давала трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-
5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1 -карбоновой кислоты в виде желтой пены (4,50 г, 78%). МС (АРС1) М+1; Рассчитано 576,2. Найдено, 576,3.
Пример 36. Гидрохлорид 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она.
Газообразный хлористый водород барботировали в охлаждаемый на ледяной бане раствор третбутилового эфира 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламинопиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,50 г, 0,00783 моль, полученный как описано в примере 35) в ЭСМ (100 мл). Полученную суспензию закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением гидрохлоридной соли 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (4,01 г, 92%). Т.пл. 200°С. ВЭЖХ, С18 с обращенной фазой, градиент 10-95% 0,1% ΤΤΑΥΗΥΝ в 0,1% ТТА/Н2О в течение 22 мин: 99,0% при 11,04 мин. МС (АРС1); М+1: Рассчитано, 448,2, Найдено, 448,3. Анал. Рассчитано для С24Н29^О2 · 2,4Н2О-1,85НС1: С, 51,64; Н, 6,44; Ν, 17,56, С1 (всего), 11,75. Найдено: С, 51,31; Н, 6,41; Ν, 17,20; С1 (всего), 12,11.
Пример 37. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он
Смесь 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (370 мг, 1 ммоль, полученный как описано в примере 6 \УО 01/707041, который включен в настоящую заявку посредством ссылки) и 2-аминопиридина (140 мг, 1,5 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 110°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали толуолом, затем ацетоном и сушили в вакууме с получением 6-бром-8циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде твердого вещества бежевого цвета (22 мг, 30%). т.пл. 267~268°С. Анал. Рассчитано для С18Н18ВгЮО-0,33Н2О: С, 53,22; Н, 4,63; Ν, 17,24. Найдено: С, 52,88; Н, 4,38; Ν, 17,04.
Пример 38. 6-Бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он и 2-аминопиридин подвергали взаимодействию в соответствии с методикой, описанной в примере 37, с получением 6-бром8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она с выходом 37%, т.пл.: 273275°С. Анал. Рассчитано для С17Н16ВгЮО-0,1Н2О: С, 52,62; Н, 4,21; Ν, 18,05. Найдено: С, 52,23; Н, 4,10; Ν, 17,91. М+1: Рассчитано: 386,05, Найдено 385,9.
Пример 39. Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-6-карбоновой кислоты
К этиловому эфиру 4-циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (92 г, 8 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -20°С в атмосфере азота добавляли пиридин (2,6 мл, 32 ммоль), а затем Т1С14 (1,75 мл, 16 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь переме
- 29 007395 шивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (10 мл), затем разбавляли простым эфиром и промывали три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После удаления осушителей и выпаривания растворителя получали желтое масло, которое использовали без дополнительной очистки. Это масло растворяли в безводном ДМФА (150 мл) и обрабатывали 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (119 (мкл, 0,8 ммоль). Полученный раствор нагревали до 80°С в течение 1 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида аммония (3 раза), затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и растворители удаляли в вакууме с получением коричневого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании при комнатной температуре с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом, затем сушили в вакууме. Фильтрат концентрировали и хорматографировали на силикагеле, элюируя 20-50% этилацетата в гексане с получением, после удаления растворителей, дополнительного продукта в виде твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением желаемого продукта, этилового эфира 8-циклопентил-2метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,2 г,), с общим выходом от двух стадий 42%. '11 ЯМР δ (400 МГц, ΟΌΟ13)) 8,64 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 5,90-5,99 (м, 1Н), 4,37 (кв., 1=1,8 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,27-2,35 (м, 2Н), 2,02-2,10 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 2Н), 1,63-1,70 (м, 2Н), 1,37 (т, 1=7 Гц, 3Н).
Пример 40. Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6карбоновой кислоты (1,2 г, 3,6 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и обрабатывали 2-бензолсульфонил3-фенилоксазиридином (1,13 г, 4,32 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 дня. После концентрации при пониженном давлении неочищенную реакционную смесь хроматографировали на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением этилового эфира 8-циклопентил-2-метансульфинил-
7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,85 г, 68%). МС (АРС1); М+1: Рассчитано 350,1, Найдено 350,0.
Пример 41. Трет-бутиловый эфир 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
5-Бром-2-нитропиридин (203 г, 1,365 моль), иодид тетра-н-бутиламмония(25,2 г, 0,068 моль), пиперазин (152,8 г, 1,774 моль) и карбонат калия (207,44 г, 1,50 моль) смешивали в ДМСО (2,6 л). Реакционную смесь нагревали до 8°С и при помощи экзотермической реакции доводили до 100°С. Смеси давали охладиться до 80°С и поддерживали при этой температуре в течение ночи. После того, как смеси давали охладиться до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду (7 л) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Это твердое вещество дважды растирали с дихлорметаном (каждый раз по 1 л). Водный маточный раствор экстрагировали хлороформом (4х2 л) и объединенные органические слои промывали водой (2 л), затем насыщенным солевым раствором (2 л). Осуществляли обратную экстракцию маточного раствора хлороформом (3х2 л), а затем промывали насыщенным солевым раствором (15 л). Объединенные органические экстракты концентрировали с получением оранжевого твердого вещества (490,46 г), которое использовали без дополнительной очистки. Это твердое вещество растворяли в ТГФ (2 л) и добавляли воду (500 мл) и бикарбонат натрия (119,22 г, 1,419 моль) с последующим добавлением по порциям ди-трет-бутил дикарбоната (262 г, 1,2 моль) в течение 2,5 ч так, чтобы температура не повышалась выше 26°С. Через 3 ч летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (1 л) и экстрагировали дихлорметаном (3x1 л). Органические слои объединяли и промывали водой (1 л) . Эту воду затем обратно экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (300 мл). Органические экстракты объединяли и сушили сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Это вещество нагревали в 2,0 л этилацетата до 60°С. Пока температура находилась на уровне 60°С, твердые вещества удаляли фильтрованием с получением продукта трет-бутилового эфира 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества (190,93 г, 62%).
Пример 42. трет-Бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (83 г, 0,269 моль) в метаноле (1,3 л) плюс никель Ренея (15 г, 50% суспензия в воде) помещали в аппарат Парра для встряхивания и гидрировали при давлении водорода 50 ф/дюйм2 в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали до получения коричневого твердого вещества. Это вещество растирали с диэтиловым эфиром (120 мл) в течение 4 ч. Добавляли гептан и смесь охлаждали до 0°С в течение 45 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением продукта третбутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтоватокоричневого твердого вещества (62,46 г, 83%). т.пл. 130-132°С.
М8 (Е81); М+1: Рассчитано, 279,2. Найдено 279. Анал. Рассчитано для Ск4Н22ЩО3: С, 60,41; Н, 7,97; Ν, 20,13. Найдено; С, 60,45; Н, 7,60; Ν, 19,87.
- 30 007395
Пример 43. 6-Бром-8-циклогексил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклогексил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (4 г, 14,5 ммоль) растворяли в диметилформамиде (100 мл) и к полученному раствору добавляли Ν-бромсукцинимид (3,9 г, 21,8 ммоль) и бензоилпероксид (0,53 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 6-бром-8-циклогексил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде кремового твердого вещества (8 г). Этот неочищенный промежуточный продукт снова растворяли в СН2С12 и обрабатывали 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридином (3,78 г, 14,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на силикагеле с элюированием этилацетатом. 6-Бром-8-циклогексил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он получали в виде бесцветного твердого вещества (3,72 г, 67%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 8,90 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,58-1,70 (м, 2Н), 1,87 (ушир.д, 1=13 Гц, 2Н), 1,31-1,47 (м, 2Н), 1,28 (т, 1=3 Гц, 2Н).
Пример 44. 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (5 г, 19 ммоль) суспендировали в диметилформамиде (80 мл) и обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (5,1 г, 28,7 ммоль) и бензоилпероксидом (0,7 г, 2,87 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем органический слой сушили над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителя неочищенный продукт хорматографировали на силикагеле, элюируя смесью 20% этилацетата: 80% гексана с получением 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде хлопьевидного белого твердого вещества (4,2 г, 65%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 8,56 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 5,97-6,05 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,22-2,29 (м, 2Н), 2,06-2,07 (м, 2Н), 1,86-1,88 (м, 2Н), 1,64-1,68 (м, 2Н).
Пример 45. 8-Циклопентил-6-иод-5-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он
8-Циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он в виде сульфидного соединения (7,03 г, 25,51 ммоль) и иод (7,12 г, 28,06 ммоль) объединяли в безводном дихлорметане (120 мл). Смесь закрывали от света и перемешивали при комнатной температуре в течение 27 мин. Добавляли одной порцией бис(трифторацетокси)иодбензол (13,16 г, 30,61 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 37°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли 50% водный раствор (мас./об.) тиосульфата натрия (114 мл) и обе фазы перемешивали в течение 30 мин, а затем разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл) и объединенные органические фазы промывали 50% водным раствором (мас./об.) тиосульфата натрия (50 мл) и водой (4х130 мл). Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией (15% гептан/дихлорметан) с получением 8-циклопентил-6-иод-5-метил-2метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она(5,94 г, 58%) в виде белого твердого вещества. МБ (ЕБ1); М++1: Рассчитано, 401. Найдено 401. Ή ЯМР δ (300 МГц, СЭС13) 8,91 (с, 1Н), 6,12-6,00 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,30-2,24 (м, 2Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,93-1,81 (м, 2Н), 1,75-1,57 (м, 2Н).
Пример 46. 8-Циклопентил-6-иод-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-йод-5-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он(1,51 г, 3,76 ммоль) и 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (0,98 г, 3,76 ммоль) объединяли в дихлорметане (14 мл) и перемешивали при комнатной температуре до полного исчезновения исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией (градиент 50% этилацетата в гептане до 100% этилацетата) с получением 8-циклопентил-6-йод-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (1,16 г, 74%) в виде белого твердого вещества. МБ (ЕБ1); М+1: Рассчитано 418. Найдено 418. 'Н ЯМР δ (300 МГц, СЭС13) 9,13 (с, 1Н), 6,14-6,02 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,27-2,06 (м, 4Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,72-1,63 (м, 2Н).
Пример 47. 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
Получали из 6-бром-8-циклопентил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в соответствии с процедурой, описанной для 8-циклопентил-6-иод-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-она. МС (АРС1) Рассчитано для С13Н14В^3О2Б: 357,355,0. Найдено: 358 (М+1), 356.
Ή ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 9,14 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 5,91-5,86 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,15 (ушир.с, 2Н), 2,04 (ушир.с, 2Н), 1,87-1,79 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 2Н).
Пример 48. 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
Получали из 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в соответствии с процедурой, описанной для 8-циклопентил-6-иод-2-метансульфинил-5-метил-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она. МС (АРС1) Рассчитано для СмНиВг^ОзБ: 371,01,369,01. Найдено: 372,9 (М+1), 371,9. Ή ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 9,01 (с, 1Н), 6,06-5,97 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,67-1,62 (м, 2Н).
- 31 007395
Пример 49. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-иод-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты
8-Циклопентил-6-иод-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (100 мг, 0,240 ммоль) и 2-амино-4-трет-бутоксикарбонилпиперазинилпиридин (96 мг, 0,34 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) нагревали до 110-120°С в герметично закрытой пробирке в течение 42 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (20 мл). Полученную смесь промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, декантировали и концентрировали при пониженном давлении до получения твердого вещества, которое растирали с толуолом с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-6-иод-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (63 мг, 41%) в виде желтовато-оранжевого твердого вещества. МБ (ЕБ1); М++1: Рассчитано, 632, Найдено 632.
ЯМР δ (300 МГц, СЭС13) 8,88 (с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,19 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=3,9,1 Гц, 1Н), 5,99 (пент., 1=8,7 Гц, 1Н), 3,64-3,60 (м, 4Н), 3,15-3,11 (м, 4Н), 2,69 (с, 3Н), 2,35-2,28 (м, 2Н), 2,13-2,09 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,71-1,63 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Пример 50. 8-Циклопентил-6-иод-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-иод-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,096 ммоль) и безводный дихлорметан (4 мл) в атмосфере азота по каплям в течение 10 мин обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,4 мл, 5 ммоль). После перемешивания в течение 2,6 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (2x2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем растирали с безводным этиловым эфиром (2x2 мл) с получением 63 мг оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.
Нерастворившиеся вещества удаляли фильтрованием. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х10 мл) и объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали при пониженном давлении до получения желтого остатка, который очищали хроматографией (5% метанол в дихлорметане+1% ΝΗ4ΟΗ) с получением 8-циклопентил-6-иод-5-метил-2-(5пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (15 мг, 28%). Т.пл.>240°С. МБ (ЕБ1); М++1: Рассчитано, 532, Найдено 532.
ЯМР 5 (300 МГц, СЭС13) 8,79 (с, 1Н), 8,16 д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 5,99 (пент., 1=8,7 Гц, 1Н), 3,20-3,13 (м, 4Н), 3,08-3,05 (м, 4Н), 2,69 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,71-1,63 (м, 2Н).
Пример 51. 8-Циклопентил-6-этил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3 -6] пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-этил-2-метансульфонил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (0,115 г, 0,47 ммоль) и 6'-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3]бипиридинил-4-ол (0,117 г, 0,61 ммоль) объединяли в безводном ксилоле и нагревали при 140°С в атмосфере азота в течение ночи. Неочищенной реакционной смеси затем давали охладиться и разбавляли СН2С12. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 8-циклопентил-6-этил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (15 мг, 7%). МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 435,2, Найдено 435,2.
Пример 52. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-Циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино 1-пиридин-3 -ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
8-Циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2-метансульфинил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он (1,2 мл 0,46М раствора в толуоле, 0,552 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты (0,307 г, 1,1 ммоль) объединяли в толуоле в атмосфере азота и нагревали до 110°С. Через 4 ч толуол заменяли ксилолом (1 мл) и нагревание продолжали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную реакционную смесь растворяли в СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (МдБО4), фильтровали и упаривали досуха. После хроматографии на силикагеле с элюированием 5% СН3ОН в СН2С12 с последующей второй стадией хроматографии с элюированием этилацетатом получали трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6(2-этоксиэтокси)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1карбоновой кислоты (70 мг, 22%) в виде желтого твердого вещества. МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 580,32, Найдено 580,2.
1) ЯМР δ (400 МГц, ДМСО) 8,50 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=3, 9 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,89-5,98 (м, 1Н), 4,15 (т, 1=5 Гц, 2Н), 3,86 (т, 1=5 Гц, 2Н), 3,56-3,62 (м, 6Н), 3,09 (ушир.т, 1=5 Гц, 4Н), 2,29-2,33 (м, 2Н), 2,07-2,10 (м, 2Н), 1,84-1,92 (м, 2Н), 1,63-1,69 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,22 (т, 1=7 Гц, 3Н).
- 32 007395
Пример 53. 8-Циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (70 мг, 0,12 ммоль) растворяли в СН2С12 (2,5 мл) и добавляли 2М НС1 в простом эфире (2,5 мл). Поученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, и происходило образование желтого осадка. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендировали в простом эфире и собирали фильтрованием, затем сушили в течение ночи в вакууме при 50°С с получением гидрохлоридной соли 8циклопентил-6-(2-этокси-этокси)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (30 мг, 52%). МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 480,3, Найдено 480,4. Анал. Рассчитано для С25НззН7Оз-2НС1-3,44 Н2О: С, 48,87; Н, 6,87; Ν, 15,96. Найдено; С, 48,48; Н, 6,66; Ν, 15,66.
Пример 54. 2-{5-[Бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (0,4 г, 1,08 ммоль) и Ν5, №-бис-(2-метоксиэтил)пиридин-2,5-диамин (0,5 г, 2,2 ммоль) объединяли в толуоле (3,5 мл) и нагревали до 110°С. Через 5 ч реакционной смеси давали охладиться и неочищенный продукт сразу же подвергали хорматографии на силикагеле, элюируя градиентом 25-100% этилацетата в гексане с получением 2-{5-[бис-(2метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино }-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7 -она (0,49 г, 85%) в виде оранжевой смолы, т.пл. 94-95°С. МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 530,2, Найдено 530,1. Анал. Рассчитано для СЩ^НОВг! 0,13Н2О: С, 54,00; Н, 5,90; Ν, 15,74. Найдено; С, 53,61; Н, 5,68; Ν, 15,60.
Пример 55. 6-Ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-5метил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он
2-{5-[Бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (0,4 г, 0,75 ммоль), трибутил-(1-этоксивинил)станнан (0,42 г, 1,175 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,1 г, 0,09 ммоль) объединяли в ^-продуваемом толуоле (4 мл) и нагревали до 110°С. Через 2 ч реакционной смеси давали охладиться и добавляли твердый 40% КР на оксиде алюминия (0,2 г). Полученную смесь разбавляли толуолом (15 мл) и перемешивали с завихрением в течение 2 мин. После фильтрования и удаления растворителей, неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя 50-65% этилацетата в гексане с получением оранжевой смолы (0,298 г). Полученную смолу растворяли в СН2С12 и промывали 10% КР в Н2О, затем насыщенным солевым раствором и сушили (Мд§О4). После удаления осушителя и выпаривания растворителя оставшееся вещество растворяли в этилацетате (10 мл) и обрабатывали 1М НС1 (водный раствор). Полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли достаточное количество СН2С12 для растворения образованного осадка, органический раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой дважды обратно экстрагировали СН2С12 и объединенные органические слои сушили (Мд§О4). Удаление осушителя и выпаривание растворителя давало пенообразное твердое вещество, которое растворяли в этилацетате (20 мл) и фильтровали, затем разбавляли равным объемом гексана и хранили при 4°С. Образовавшиеся желтые кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 6-ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (120 мг, 32%). Т.пл. 138-138°С. МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 494,3, Найдено 495,3. Анал. Рассчитано для С26Нз^6О4: С, 63,14; Н, 6,93; Ν, 16,99. Найдено; С, 63,04; Н, 6,77; Ν, 16,86.
Пример 56. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-изопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты
Смесь 2-хлор-8-изопропил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она(338 мг, 1,5 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (460 мг, 2,0 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали при 110°С в течение ~20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали толуолом и сушили. Образец растворяли в СН2С12 и очищали методом препаративной ТСХ на двух пластинах (элюировали в 10% МеОН/СН2С12). Полосу с К£ =0,23 экстрагировали с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-изопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (180 мг, 26%).
'|| ЯМР δ (400 МГц, ДМСО) 9,29 (с, 1Н), 8,80 (ушир., 1Н), 8,17-8,9 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=2,5 Гц,1Н), 7,2 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,6-5,5 (м, 1Н), 4,06(м, 1Н), 3,4-3,9 (м, 4Н), 3,14 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,98 (м, 4Н), 1,52 (с, 3Н), 1,1,50 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
Пример 57. 8-изопропил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он
Газообразный НС1 барботировали через раствор трет-бутилового эфира 4-[6-(8-изопропил-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,39 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре. Образованное светло-желтое твердое вещество собирали фильтрованием через 5 ч. Твердое вещество было гигроскопичным, поэтому его растворяли в
- 33 007395
МеОН и к раствору добавляли несколько капель воды. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением стекловидного твердого вещества. Твердое вещество промывали ацетоном и снова сушили с получением гидрохлоридной соли 8-изопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (101 мг, 66%). т.пл. 237-240°С.
'Н ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-й6) 9,38 (ушир.с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,88 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,57-5,01 (м, 1Н), 3,23 (ушир.с, 4Н), 3,17 (ушир.с, 4Н), 1,49 (с, 3 Н), 1,47 (с, 3Н).
Пример 58. Трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-7-оксокс-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
Смесь 8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (416 мг, 1,5 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (460 мг, 2,0 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали при 110°С в течение ~20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали толуолом и сушили с получением желаемого продукта трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (143 мг), с выходом 19,4%.
'|| ЯМР δ (400 МГц, ДМСО) 9,97 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,31 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 3,4 (м, 4Н), 3,28 (м, 4Н), 2,47 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,87 (ушир., 2Н), 1,6-1,8 (ушир., 2Н), 1,5-1,6 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 59. 8-Циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-
7-он
Раствор трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (143 мг, 0,29 ммоль) в СН2С12/МеОН (6 мл/1,5 мл) обрабатывали газообразным НС1 при комнатной температуре в течение ~3 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ~6 ч, затем фильтровали, собирая твердое вещество. Это твердое вещество промывали СН2С12 и сушили в вакууме с получением гидрохлоридной соли 8циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (98 мг, 66%). т.пл. 213-215°С. Анал. Рассчитано для С21Н25^О-2,0НС1-2,5Н2О: С, 49,51; Н, 5,90; Ν, 15,74; С1, 13,92. Найдено: С, 49,64; Н,6,12; Ν, 19,23, С1, 14,20.
Пример 60. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-
2- иламино)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты
Смесь 8-циклогексил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (430 мг, 1,47 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (556 мг, 2,43 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и образованное твердое вещество собирали и промывали толуолом, затем сушили с получением третбутилового эфира 4-[6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-
3- ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (105мг, 14%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, ДМСО) 10,02 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=9,2, 3,1 Гц, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,08 (м, 4Н) , 1,6-1,8 (м, 10Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 61. 8-циклогексил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин7-он
Газообразный НС1 барботировали через раствор трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклогексил-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (105 мг, 0,21 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при комнатной температуре до образования твердого вещества. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и образованное твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество было гигргоскопичным. Его перекристаллизовывали из МеОН с добавлением нескольких капель воды с получением гидрохлоридной соли 8-циклогексил-2-(5-пиперазин-1илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (40 мг, 35%). Т.пл.: 228-230°С. Анал. Рассчитано для С22Н27^О-2,0НС1-3,5Н2О: С, 48,80; Н, 6,70; Ν, 18,11; С1, 13,09. Найдено: С, 48,88; Н, 6,39; Ν, 17,95; С1, 12,88.
Пример 62. 8-Циклопропил-2-метилсульфинил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он
Раствор 8-циклопропил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (0,5 г, 2,1 ммоль) и 2бензолсульфонил-3-фенилоксазиридина (0,84 г, 3,2 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч.
Образованное белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексаном, затем сушили с получением 8-циклопропил-2-метилсульфинил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (0,388 г, 74%). '|| ЯМР δ (400 МГц, ДМСО) 9,15 (с, 1Н), 8,0 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,92 (с, 1Н), 1,181,14 (м, 2Н), 0,83~0,79 (м, 2Н).
Пример 63. Трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопролил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин2-иламино)пиридин-3 -ил-1 -пиперазин-1 -карбоновой кислоты
Смесь 8-циклопропил-2-метилсульфинил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она (388 мг, 1,56 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (462 мг, 2,0 ммоль) в
- 34 007395 толуоле (5 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали толуолом и сушили с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (96 мг, 13%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, ДМСО) 9,97 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,0 (д, 1=2,95 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,42 (ушир., 4Н), 3,05 (ушир., 4Н), 2,80 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,20 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 0,76 (ушир., 2Н).
Пример 64. 8-Циклопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин7-он
Газообразный НС1 барботировали через раствор трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопропил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (96 мг, 0,21 ммоль) в СН2С12 (5 мл) в течение нескольких минут до образования твердого вещества. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и образованное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали СН2С12, затем сушили в вакууме с получением желаемого продукта 8циклопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде его гидрохлоридной соли (83 мг, 85%). Т.пл. >300°С. Анал. Рассчитано для С19Н21Ы7О-2,1НС1-1,5Н2О:С, 48,87; Н, 5,63; Ν, 20,99. Найдено: С, 49,23; Н, 5,53; Ν, 20,68.
Пример 65. 6-Бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2,6-илдиамино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он
Смесь 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (370 мг, 1,0 ммоль) и 2,6-диаминопиридина (164 мг, 1,5 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 120°С в течение ночи. Образованное при охлаждении твердое вещество собирали фильтрованием, промывали толуолом, затем обрабатывали ультразвуком в горячем метаноле и сушили с получением желаемого продукта 6-бром-8циклопентил-2-(пиридин-2,6-илдиамино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (105 мг, 26%). Т.пл.>300°С. Анал. Рассчитано для С17Н17Ы6ОВг: С, 50,89; Н, 4,27; Ν, 20,94. Найдено: С, 51,00; Н, 4,20; Ν, 21,04.
Пример 66. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он
Смесь 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (370 мг, 1,0 ммоль) и 2,6-диаминопиридина (163 мг, 1,5 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 120°С в течение ночи. Образованное при охлаждении твердое вещество собирали фильтрованием, промывали толуолом и обрабатывали ультразвуком в горячем МеОН. После фильтрации твердое вещество снова сушили с получением желаемого продукта 2-(6-аминопиридин-2-иламино)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (39 мг, 9,3%). т.пл.: >274,6 ~276°С. Рассчитано для С18Н19ВгЫ6О-0,2Н20: С, 51,61; Н, 4,67; Ν, 20,06. Найдено: С, 51,42; Н, 4,44; Ν, 19,87.
Пример 67. 8-Циклопентил-6-этил-2-метансульфонил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он
К охлаждаемому (0°С, ледяная баня) раствору 8-циклопентил-6-этил-2-метилсульфанил-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (5,0 г, 17,28 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота добавляли м-хлорпербензойную кислоту (МСРВА) (7,4 г, 30,0 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в водн. NаНСОз (насыщенный раствор, 100 мл) и экстрагировали три раза дихлорметаном (всего 300 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом магния. Удаление осушителей и выпаривание растворителя давало темно-оранжевое масло, которое хорматографировали на силикагеле, элюируя градиентом этилацетат/дихлорметан с получением 8-циклопентил-6-этил-2-метансульфонил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-она в виде белого порошка. Перекристаллизация из смеси дихлорметан/гексан давала белые игольчатые кристаллы (3,56 г, 11,1 ммоль). Т.пл. 174-176°С (нескорректированная);
Ή ЯМР δ (400 МГц, 8,87 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 5,98-5,89 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 2,68 (кв., 7=7,3
Гц, 2Н), 2,30-2,22 (м, 2Н), 2,16-2,11 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,72-1,68 (м, 1Н), 1,26 (т, 7=7,3 Гц, 3Н); МС (АРС1 +) 322 (М + 1, 100).
Пример 68. 8-Циклопентил-6-[2-этокси-этокси)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он
К суспензии гидрида натрия (45 мг, 1,1 ммоль, 60% дисперсия в масле) в ТГФ (10 мл), в атмосфере азота, добавляли 2-этоксиэтанол (113 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли 8-циклопентил-6-фтор-2-метилсульфанил-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-он. Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Охлажденный раствор гасили водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой последовательно промывали дважды водн. ΝΉ4Ο (каждый раз по 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния. Удаление осушителей и выпаривание растворителя давало желтое масло, которое хорматографировали на силикагеле с элюированием градиентом этилацетат/гексан с получением 8-циклопентил-6(2-этокси-этокси)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде прозрачного масла (289 мг, 0,83 ммоль).
Ή ЯМР δ (400 МГц, ΟϋΟ113) 8,52 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,04-5,95 (м, 1Н), 4,16 (т, 7=4,0 Гц, 2Н), 3,86
- 35 007395 (т, 7=4,0 Гц, 2Н), 3,58 (кв., 7=8,0 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,91-1,82 (м, 2Н), 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,20 (т, 7=8,0 Гц, 3Н); МС (АРС1+) 350 (М+1).
Пример 69. 8-Циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
К раствору 8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7она (289 мг, 0,83 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (281 мг, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в атмосфере азота. Растворители удаляли и неочищенный продукт хорматографировали на силикагеле, элюируя градиентом 5% метанол-этилацетат/гексан с получением 8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2метансульфинил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-она в виде прозрачного масла (210 мг, 0,56 ммоль).
ЯМР δ (400 МГц, СБС13) 8,84 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,06-5,98 (м, 1Н), 4,23 (т, 7 = 4,0 Гц, 2Н), 3,89 (т, 7=4,0 Гц, 2Н), 3,60 (кв., 7 = 6,9 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,28-2,19 (м, 2Н), 2,15-2,10 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,21 (т, 7=6,9 Гц, 3Н); МС (АРС1+) 350 (М+1).
Пример 70. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,7 ммоль) и 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламин (1,48 г, 7,7 ммоль) объединяли в толуоле (3,0 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали дополнительным количеством толуола (всего 25 мл) и сушили в вакууме с получением желтого порошка (338 мг, 0,78 ммоль). Т.пл. 278-280°С (разл.); МС (АРС1+) 498, 500 (100); '|| ЯМР δ (400 МГц, СБС13) 10,71-10,64 (м, 2Н), 9,01 (с, 1Н), 8,10-8,09 (м, 1Н), 7,89 (д, 7=0,10 Гц, 1Н), 7,52-7,30 (м, 1Н), 5,97-5,89 (м, 1Н), 3,87-3,84 (м, 2Н), 3,53-3,50 (м, 2Н), 3,22-3,09 (м, 4Н), 2,83-2,82 (м, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,21-2,15 (м, 2Н), 1,94 (ушир., 2Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,62-1,60 (м, 2Н); Анал. Рассчитано для С23Н28Вг^ОгЗ,00Н2О-1,65НС1-0,60С2Н5ОН: С, 43,70; Н, 5,74; Ν, 14,74. Найдено; С, 43,76; Н, 5,79; Ν, 14,39.
Пример 71. 8-Циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
В сосуд вместимостью 6 драхм загружали 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (266 мг, 0,53 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (61 мг, 0,053 ммоль) и заменяли атмосферу аргоном. Добавляли толуол (5 мл) с последующим добавлением трибутил-(1-этоксивинил)станнана (289 мг, 0,80 ммоль). Сосуд нагревали до 110°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (25 мл) и адсорбировали на силикагеле. Хроматографическая очистка на силикагеле (градиент хлороформ/2пропанол + 1% ТЕА) давала 8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (237 мг, 0,48 ммоль). МС (АРС1+) 490 (М+1, 100).
Пример 72. 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
К раствору 8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (237 мг, 0,48 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли хлористый водород (2М раствор в простом эфире, 2,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в этаноле. Этанол выпаривали с получением 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (239 мг, 0,52 ммоль).
МС (АРС1+) 462 (М+1, 100); '11 ЯМР 8 (400 МГц, ДМСО-66) 10,83 (м, 2Н), 9,00 (с, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 5,89-5,80 (м, 1Н), 3,88-3,85 (м, 2Н), 3,54-3,51 (м, 2Н), 3,23-3,11 (м, 4Н), 2,83-2,82 (м,
3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,23-2,11 (м, 2Н), 1,93 (ушир., 2Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,60-1,59 (м, 2Н);
Анал. Рассчитано для С25Н31ЩО2-2,70НС1-1,05С2Н5ОН: С, 53,50; Н, 6,63; Ν, 16,12; Найдено: С, 53,45; Н, 6,47; Ν, 15,85.
Пример 73. Трет-бутиловый эфир (1-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты
В сосуд вместимостью 6 драхм загружали трет-бутиловый эфир {1-[6-(6-бром-8-циклопентил-5метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (379 мг, 0,65 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (75 мг, 0,065 ммоль) и атмосферу заменяли аргоном. Добавляли толуол (5 мл) с последующим добавлением трибутил-(1этоксивинил)станнана (352 мг, 0,97 ммоль). Сосуд нагревали до 110°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (25 мл) и адсорбировали на силикагеле. Хроматографическая очистка на силикагеле (градиент хлороформ/2-пропанол + 1% ТЕА) давала трет-бутиловый эфир (1{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества (394 мг, 0,68 ммоль). МС: (АРС1 +) 576 (М+1, 100), 548.
- 36 007395
Пример 74. 6-Ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он
К раствору трет-бутилового эфира (1-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (394 мг, 0,68 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли хлористый водород (2М раствор в простом эфире, 2,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в этаноле. Этанол выпаривали с получением 6-ацетил-8циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7она (239 мг, 0,52 ммоль). МС (АРС1+) 487, 391, 279 (100);
'|| ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 8,98 (с, 1Н), 8,34 (ушир., 2Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,51 (ушир., 1Н), 5,89-5,80 (м, 1Н), 3,98 (ушир., 2Н), 3,62-3,51 (м, 4Н), 2,40-3,23 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 2,25-2,20 (м, 2Н), 2,16-2,13 (м, 1Н), 1,93 (ушир., 2Н), 1,80-1,78 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 2Н). Анал. Рассчитано для С24Н29ЩО2-2,10НС1-2,85Н2О-0,45С2Н5ОН: С, 50,16; Н, 6,68; Ν, 16,45; С1-, 12,49. Найдено: С, 50,37; Н, 6,90; Ν, 16,45; С1-, 12,61.
Пример 75. 6-Бром-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (2,50 г, 6,76 ммоль) и 6'-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-ол (1,96 г, 10,13 ммоль) объединяли в толуоле (10,0 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали дополнительным количеством толуола (всего 75 мл) и сушили в вакууме с получением желтого порошка (566 мг, 1,13 ммоль). МС (АРС1+) 499,501 (М+2,100); Ίΐ ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 10,06 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,83 (д,7=9,3Гц, 1Н), 7,46 (д, 7=7,3Гц, 1Н), 5,93-5,89 (м, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,18 (ушир., 2Н), 1,90-1,81 (м, 5Н), 1,59-1,48 (м, 3Н); Анал. Рассчитано для С23Н27БгЩ6О2-0,45Н2О: С, 54,43; Н, 5,54; Ν, 16,56. Найдено: С, 54,04; Н, 5,23; Ν, 16,33.
Пример 76. 8-Циклопентил-6-(1-этоксивинил)-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
В сосуд вместимостью 6 драхм загружали 6-бром-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (316 мг, 0,63 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (72 мг, 0,063 ммоль) и атмосферу заменяли аргоном. Добавляли толуол (5 мл) с последующим добавлением трибутил-(1-этоксивинил)станнана (343 мг, 0,95 ммоль). Сосуд нагревали до 110°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (25 мл) и адсорбировали на силикагеле. Хроматографическая очистка на силикагеле (градиент хлороформ/2пропанол + 1% ТЕА) давала 6-бром-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (255 мг, 0,52 ммоль). МС (АРС1+) 463, 491(М+1, 100).
Пример 77. 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
К раствору 8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (255 мг, 0,52 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли хлористый водород (2М раствор в простом эфире, 5,0 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в этаноле. Этанол выпаривали с получением 6-ацетил-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (213 мг, 0,46 ммоль). МС (АРС1+) 463 (М+1, 100);
Ίΐ ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 10,90 (ушир., 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,91 (ушир., 2Н), 5,915,89 (м, 1Н), 3,77 (ушир., 1Н), 3,62 (ушир., 2Н), 3,07 (ушир., 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,30 (ушир., 2Н), 1,98-1,86 (м, 5Н), 1,65 (ушир., 4Н); Анал. Рассчитано для С25Н3^6О3-1,76С3НвО1-0,36СНС1з: С, 60,20; Н, 7,33; Ν, 13,75. Найдено: С, 60,48; Н, 6,97; Ν, 13,35.
Пример 78. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)азепан-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)азепан-1-карбоновой кислоты (614 мг, 2,10 ммоль) в толуоле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 ч. Тепло отводили и, когда температура кипения обратным холодильником снижалась, добавляли 6-бром-8циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (700 мг, 1,89 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч в атмосфере Ν2. Добавляли янтарный ангидрид (500 мг) и продолжали кипячение с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворяли в этилацетате (100 мл) и органический слой промывали водой (всего 100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и растворители выпаривали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле и элюировали градиентом хлороформ/2-пропанол с полу
- 37 007395 чением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3к]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]азепан-1-карбоновой кислоты в виде желтого порошка (414 мг, 0,82 ммоль). МС (АРСН) 500, 600 (М+1, 100).
Пример 79. 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-[1,4]диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он
Газообразный хлористый водород барботировали через раствор трет-бутилового эфира 4-[6-(6бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]азепан-1-карбоновой кислоты (80 мг, 0,13 ммоль) в хлороформе (5 мл) в течение 30 мин. Растворители выпаривали и остаток растирали с этанолом (5 мл). Гидрохлоридную соль 6-бром-8-циклопентил-2-(5[1,4]диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[253-к]пиримидин-7-она собирали в виде желтого порошка (44 мг, 0,089 ммоль). МС (АРСТ+) 499, 501 (М+2,100);
'|| ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-к6) 8,84 (с, 2Н) , 8,13 (с, 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 7,42-7,39 (м, 1Н), 5,865,82 (м,1Н), 4,36 (с, 1Н), 3,81 (с, 2Н) 3,60 (с, 2Н), 3,16 (с, 2Н), 2,09 (с, 4Н), 1,99 (с, 2Н), 1,79 (ушир., 2Н), 1,60 (с, 2Н), 1,05 (с, 2Н); Анал. Рассчитано для С28Н28В^1N7О1·0,15НС1·2,55С2Н5ОН·0,45СНС13: С, 50,79; Н, 6,55; Ν, 14,52. Найдено: С, 50,83; Н, 5,69; Ν, 14,21.
Пример 80. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-к]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил}-[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты
В сосуд вместимостью 6 драхм загружали трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-к]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]азепан-1-карбоновой кислоты (123 мг, 0,25 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (29 мг, 0,025 ммоль) и атмосферу заменяли аргоном. Добавляли толуол (5 мл) с последующим добавлением трибутил-(1этоксивинил)станнана (137 мг, 0,37 ммоль). Сосуд нагревали до 110°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (25 мл) и адсорбировали на силикагеле. Хроматографическая очистка на силикагеле (градиент хлороформ/этилацетат) давала трет-бутиловый эфир 4-{6-[8циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (116 мг, 0,20 ммоль). МС: (-АРС +) 125 (100), 490, 590 (М+1, 100), 624.
Пример 81. 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(5-[1,4]диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он
К раствору трет-бутилового эфира 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (116 мг, 0,20 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли хлористый водород (2М раствор в простом эфире, 5,0 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в этаноле. Этанол выпаривали с получением гидрохлоридной соли
6- ацетил-8-циклопентил-2-(5-[1,4]диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-она (47 мг, 0,10 ммоль). МС (АРСН) 432,462 (М+1, 100); '11 ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-к6) 9,19 (ушир., 2Н), 8,99 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,78-7,75 (м, 2Н), 5,88-5,80 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 3Н), 3,25 (ушир., 3Н), 3,16 (ушир., 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,49-2,18 (м, 2Н), 2,12-2,10 (м, 2Н), 1,93 (ушир., 2Н), 1,811,78 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 2Н); Анал. Рассчитано для С25Нз1N7О2·2,80НС1·0,45 С3Н8О2: С, 53,35; Н, 6,25; Ν, 16,25. Найдено: С, 52,96; Н, 6,62; Ν, 15,95.
Пример 82. 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-
7- он
6-Ацетил-2-амино-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он (195 мг, 0,681 ммоль) и трет-бутоксид натрия (92 мг, 0,953 ммоль) суспендировали в ^-продуваемом толуоле (5 мл). К полученной суспензии добавляли 2-бромпиридин (78 мкл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (25 мг, 0,027 ммоль) и ВГЫАР (34 мг, 0,054 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и метанолом, фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт хорматографировали на силикагеле, элюируя градиентом 40-100% этилацетата в гексане. 6-Ацетил-8циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он получали в виде твердого вещества (40 мг, 16%). '11 ЯМР δ (400 МГц, СЧ)С1;) 8,84 (с, 1Н), 8,35-8,32 (м, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,03-7,01 (м, 1Н), 5,89-5,85 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,67 (м, 2Н).
МС (ЛРСЧ) Рассчитано для М+Н: 363,2, Найдено: 364,1. Чистота по ВЭЖХ = 92%.
Пример 83. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
8-Циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-к]пиримидин-7-он (0,40 г, 1,37 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,497 г, 1,78 ммоль) нагревали в толуоле (4 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образованный осадок собирали фильтрованием и промывали на воронке толуолом (3x10 мл) с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-5-метил-7-оксо
- 38 007395
7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде темного коричневато-серого твердого вещества (0,100 г, 16,2%).
' Н ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-б6) 9,92 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,02 (д, .12.9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=2,9, 9,0 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 3,44 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н),
1,85 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 84. 8-Циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-4-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,093 г, 0,184 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли 2 н раствор НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 дней. Добавляли дополнительное количество 2 н раствора НС1 и перемешивание продолжали в течение 16 ч.
Растворитель удаляли с получением гидрохлоридной соли 8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-
4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,080 г, 90,9 %).
'|| ЯМР δ (400 МГц, ДМС0-б6) 9,92 (с, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 3,40 (м, 4Н), 3,22 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н).
Пример 85. трет-Бутиловый эфир 2,2-диметил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
5- Бром-2-нитропиридин (10,67 г, 52,6 ммоль), иодид тетра-н-бутил аммония (0,97 г, 02,63 ммоль), 2,2-диметилпиперазин (6,60 г, 57,8 ммоль) и карбонат калия (8,00 г, 57,8 ммоль) смешивали в ДМСО (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на осколки льда (примерно 200 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (6 х 75 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§04, неорганические соли удаляли фильтрованием и оставшиеся растворители концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в дихлорметане (100 мл) и добавляли к нему триэтиламин (10,65 г, 14,7 мл, 105 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (13,8 г, 63,12 ммоль). Через 16 ч добавляли еще ди-трет-бутилдикарбонат (3,8 г, 17,41 ммоль) и смесь доводили до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (1х100 мл). Затем органический слой сушили над Мд§04, фильтровали и выпаривали растворитель с получением третбутилового эфира 2,2-диметил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества (14,91 г, 84,2%). '11 ЯМР δ (400 МГц, СБС13) 8,17 (д, 4=9,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=2,9, 9,0 Гц, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,54 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,43 (с, 6Н).
Пример 86. трет-Бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 2,2-диметил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (14,63 г, 43,5 ммоль) растворяли в ТГФ (400 мл) и добавляли к нему никель Ренея (6,8 г). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода (50 ф/дюйм2) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали с получением трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)-2,2диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде ярко-розового твердого вещества (11,26 г, 84,5%).
'11 ЯМР δ (400 МГц, СБС13) 7,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=2,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,43 (с, 6Н).
Пример 87. трет-Бутиловый эфир 4-[-6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
6- Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,70 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,14 г, 3,73 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образованный осадок собирали фильтрованием и промывали на воронке толуолом (3х10 мл) с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бром-8циклопентил-5-метил-7-оксо-7)8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде темного коричневато-серого твердого вещества (0,525 г, 31,8%).
'11 ЯМР δ (400 МГц, ДМС0-б6) 9,96 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=3,2, 9,3 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,37 (м, 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,33 (с, 6Н).
Пример 88. 6-Бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-он трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,051 г, 0,083 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли к нему 2 н НС1 (2 мл) и полученную смесь пере
- 39 007395 мешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь концентрировали и давали осадиться в течение 10 дней, затем ее растворяли в 2 н НС1 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли с получением гидрохлоридной соли 6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 71,4%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-б6) 9,32 (с, 2Н), 8,98 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,23 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,14 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н).
Пример 89. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,412 г, 0,673 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,093 г, 0,081 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)станнан (0,379 г, 1,05 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл) и медленно доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и твердое вещество снова растворяли в дихлорметане (8 мл) и очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутилового эфира 4-{6-[8циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,405 г, 99,0%).
'11 ЯМР δ (400 МГц, СЭСЕ) 8,73 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,93 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н) , 3,80 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,26 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,35 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,45 (с, 6Н), 1,36 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 90. 6-Ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5метил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,400 г, 0,663 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и 6 н НС1 (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением желтого твердого вещества, которое сушили в вакуумной печи в течение 5 ч при 50°С. Твердое вещество растирали с Е1ОН (20 мл) и фильтровали с получением гидрохлоридной соли 6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 38,1%).
'11 ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-б6) 9,15 (с, 2Н), 8,93 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (м, 2Н),
1,85 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,35 (с, 6Н). МС (АРС1)
Рассчитано для М+Н: 476,3. Найдено: 476,1. Анал. Рассчитано для С26Н33^О2-4,38НС1: С, 49,16; Н, 5,93; Ν, 15,43. Найдено; С, 49,55; Н, 6,80; Ν, 14,76.
Пример 91. Трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
5-Бром-2-нитропиридин (10,81 г, 53,3 ммоль), йодид тетра-н-бутиламмония (0,98 г, 2,66 ммоль),
2,6-диметилпиперазин (6,69 г, 58,6 ммоль) и карбонат калия (8,10 г, 58,6 ммоль) смешивали в ДМСО (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч, к этому времени, по данным ТСХ анализа, реакция завершалась. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х75 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, неорганическую соль удаляли фильтрованием и оставшиеся растворители концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в дихлорметане (150 мл), к которому добавляли триэтиламин (10,8 г, 14,8 мл, 108 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (13,95 г, 63,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (1х100 мл). Органический слой затем сушили над Мд§О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением оранжевого твердого вещества. Оранжевое твердое вещество растворяли в ТГФ (500 мл), к которому добавляли Никель Ренея (9,23 г). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода (50 ф/дюйм2) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, и растворитель выпаривали с получением неочищенного ярко-розового твердого вещества. Это твердое вещество очищали хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением трет-бутилового эфир 4(6-аминопиридин-3-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде ярко-розового твердого вещества (4,36 г, 26,7 %).
'11 ЯМР δ (400 МГц, СИСЕ) 7,72 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=2,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
4,35 (с, 2Н), 4,21 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1=4,4, 11,7 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,35 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
- 40 007395
Пример 92. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,70 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,14 г, 3,73 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали на воронке толуолом (3х10 мл) с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бром-8циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде темного коричневато-серого твердого вещества (0,620 г, 37,6%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 8,79 (с, 1Н) , 8,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,7, 8,8 Гц, 1Н), 5,99 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,93 (дд, 1=4,4, 11,7 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н),
2,11 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,38 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 93. 6-Бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он
Трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,051 г, 0,083 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), к которому добавляли 2 н НС1 (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали и давали осадиться в течение 10 дней, затем смесь растворяли в 2 н НС1 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли с получением гидрохлоридной соли 6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,039 г, 71,4 %).
Ή ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 9,51 (м, 1Н), 9,02 (м, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 5,90 (м, 1Н), 3,85 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,76 (дд, 1=12,0, 12,0 Гц 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,14 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,28 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 94. трет-Бутиловый эфир 4-[6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил] -2,6-диметилпиперазин-1 -карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,450 г, 0,735 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,102 г, 0,088 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)станнан (0,414 г, 1,15 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл) и медленно доводили до температуры кипения обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и твердое вещество снова растворяли в дихлорметане (8 мл). Полученный раствор очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутилового эфира 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,З-6]пиримидин-2-иламино]-пиридин-3-ил}-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,275 г, 61,9 %).
Ή ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 8,73 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 4,51 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 4,17 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,93 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,28 (д, 1=11,7, 2Н), 2,90 (дд, 1=4,2, 11,7 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,35 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н),
1,85 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,45 (с, 6Н), 1,36 (м, 9Н).
Пример 95. 6-Ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5метил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]-пиридин-3-ил}-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,250 г, 0,414 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), к которому добавляли 2 н раствор НС1 в диэтиловом эфире (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение 24 ч при 50°С с получением гидрохлоридной соли 6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 38,1 %).
Ή ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 9,51 (м, 2Н), 9,0 (м, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=11,5 Гц, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,75 (дд, 1=12,2, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,29 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 476,3, Найдено 476,1. Анал. Рассчитано для С26Н33^О2 2,70 НС1, 0,10 Н2О: С, 54,23, Н, 6,28, Ν, 17,03. Найдено: С, 54,60; Н, 6,68; Ν, 16,57.
Пример 96. 4-(6-Нитропиридин-3-ил)-морфолин
5-Бром-2-нитропиридин (5,14 г, 25,3 ммоль), иодид тетра-н-бутиламмония (0,467 г, 1,27 ммоль), морфолин (2,43 г, 27,9 ммоль) и карбонат калия (3,85 г, 27,9 ммоль) смешивали в ДМСО (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и твердое вещество удаляли фильтрованием. Органический фильтрат промывали водой, затем растворитель выпа
- 41 007395 ривали. Остаток растирали со смесью дихлорметан/гексан с получением 4-(6-нитропиридин-З-ил)морфолина в виде коричневых игольчатых кристаллов (2,90 г, 54,8 %).
'|| ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 8,16 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=3,2, 9,3 Гц, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 1,72 (м, 4Н).
Пример 97. 5-Морфолин-4-илпиридин-2-иламин
4- (6-Нитропиридин-3-ил)-морфолин (2,86 г, 13,7 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл), к которому добавляли Никель Ренея (1,03 г). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода (50 ф/дюйм2) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали с получением 5-морфолин-
4-илпиридин-2-иламина в виде ярко-розового твердого вещества (1,91 г, 78,0%).
'|| ЯМР δ (400 МГц, СПС13) 7,76 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=2,7, 8,8 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,84 (м, 4Н), 3,16 (м,4Н), 3,01 (м, 4Н).
Пример 98. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,70 ммоль) и 5-морфолин-4-илпиридин-2-иламин (0,668 г, 3,73 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали на воронке толуолом (3х10 мл). Полученное твердое вещество кипятили с обратным холодильником в этилацетате (15 мл), охлаждали и фильтровали с получением 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде темного коричневато-серого твердого вещества (0,350 г, 26,7%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, 8,78 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
7,32 (дд, 1=2,9, 9,0 Гц, 1Н), 5,99 (м, 1Н), 3,89 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 2,61 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).
Пример 99. 8-Циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (0,290 г, 0,597 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,083 г, 0,072 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)-станнан (0,336 г, 0,932 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл) и медленно доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле с получением 8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(5-морфолин-4илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,110 г, 38,6%).
' Н ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 8,95 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=3,2, 9,3 Гц, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 4,42 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,79 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 3,09 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,17 (м, 2Н) , 1,85 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,21 (м, 3Н).
Пример 100. 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он (0,490 г, 1,03 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли 2 н раствор НС1 в диэтиловом эфире (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли дополнительное количество 2 н раствора НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) и смесь перемешивали еще в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водным №НСО3. Слои разделяли и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексана, этилацетата и дихлорметана с получением 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,280 г, 60,7%).
МС (ЛРО); М+1: Рассчитано, 449,2, Найдено 449,2.
'|| ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 8,79 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=2,9, 9,0 Гц, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 3,88 (м, 4Н), 3,15 (м, 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).
Пример 101. 6'-Нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил
5- Бром-2-нитропиридин (5,6 г, 27,6 ммоль), иодид тетра-н-бутиламмония (0,510 г, 1,38 ммоль), пиперидин (2,58 г, 30,3 ммоль) и карбонат калия (3,85 г, 30,3 ммоль) смешивали в ДМСО (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Объем уменьшали для удаления этилацетата, оставшийся раствор разбавляли водой (50 мл). Сразу же образовывался осадок и его собирали фильтрованием и промывали на воронке водой с получением 6'нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинила в виде оранжевато-коричневого твердого вещества (4,90 г, 85,7%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, 7,76 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,84 (м, 5Н),
3,00 (м,4Н), 2,60 (с, 1Н).
- 42 007395
Пример 102. 3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламин
6'-Нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил (4,69 г, 22,6 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл), к которому добавляли Никель Ренея (1,08 г). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода (50 ф/дюйм2) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали с получением
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламина в виде ярко-розового твердого вещества (4,86 г, 85,7%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, С1ЭСШ 7,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,47 (дд, 1=0,7, 8,8 Гц, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 2,97 (м, 4Н), 1,71 (м, 4Н), 1,53 (м, 2Н).
Пример 103. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)8Н-пиридо [2,3-й]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,70 ммоль) и 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламин (0,668 г, 3,73 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали на воронке толуолом (3x10 мл) с получением 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она в виде коричневого твердого вещества (0,358 г, 27,3%).
Ίΐ ЯМР δ (400 МГц, СЭСГ) 8,79 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,38 (д,
1=6,8 Гц, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 3,1 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,57-1,75 (м,
8Н).
Пример 104. 8-Циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (0,310 г, 0,641 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,089 г, 0,077 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)-станнан (0,361 г, 1,0 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл) и медленно доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем очищали хроматографией на силикагеле с получением 8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,180 мг, 59,2 %).
Ίί ЯМР δ (400 МГц, СИСЬ) 8,73 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=2,9 Гц, 1Н),
7,36 (дд, 1=2,9, 9,3 Гц, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,18 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,93 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 2,41 (с, 3Н), 2,36 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,56-1,77 (м, 8Н), 1,21 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 105. 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (0,180 г, 0,379 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли 6 н НС1 (10 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и водным NаНСО3. Слои разделяли и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали, и растворитель выпаривали с получением 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 71,0%). '11 ЯМР δ (400 МГц, СИСЬ) 8,78 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 5,85 (м, 1Н), 3,15 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н) , 2,33 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,77-1,56 (м, 8Н). МС (ЛРС.Ч); М++1: Рассчитано, 447,2, Найдено 447,2. Анал. Рассчитано для С25Н3ЛО2 0,35 Н2О: С, 66,31; Н, 6,83; Ν, 18,56. Найдено: С, 66,68; Н, 6,76; Ν, 18,07.
Пример 106. 8-Циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он
К охлажденному (-78°С) раствору этилового эфира 4-этоксимасляной кислоты (9,85 г, 61,47 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (77,0 мл, 76,85 ммоль, 1М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин для образования аниона. Затем добавляли 4циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором НС1 (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (всего 150 мл) и органические слои объединяли и концентрировали с получением желтого масла. Хроматографическая очистка на силикагеле (градиент хлороформ/этилацетат) давала 8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-метилсульфанил-8Нпиридо[2,3-й] пиримидин-7-он (3,22 г, 9,65 ммоль). МС (АРСН) 334 (М+1, 100);
Ί1 ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-й6) 8,54 (с, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 5,99-5,90 (м, 1Н), 3,69 (т, 1=6,25 Гц, 2Н), 3,49 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 2,84 (т, 1=6,25 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 2Н), 2,08-2,02 (м, 2Н), 1,88-
1,83 (м, 2Н), 1,69-1,65 (м, 3Н), 1,17 (т, 1=7,04 Гц, 3Н).
Пример 107. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
8-Циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,86 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,10 г, 3,95
- 43 007395 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали хроматографией на силикагеле с получением третбутилового эфира 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества (0,328 г, 20,4%).
' Н ЯМР δ (400 МГц, 8,54 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н),
7,38 (дд, 1=2,9, 9,3 Гц, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 3,70 (т, 1=6,3, 1Н), 3,61 (м, 4Н), 3,51 (кв., 1=7,1,1Н), 3,11 (м, 4Н),
2,84 (т, 1=5,9, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,19 (т, 1=7,1, 1Н).
Пример 108. 8-Циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,325 г, 0,577 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Добавляли 2 н раствор НС1 в диэтиловом эфире (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали с получением гидрохлоридной соли 8циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7она в виде желтого твердого вещества (0,292 г, 97,7%). МС (АРС1) Рассчитано для М+Н: 449,2. Найдено: 449,2. Анал. Рассчитано для С25Н37Ц7О2-2,6НС1-О,35Н2О: С, 52,26; Н, 6,56; Ν, 16,88. Найдено: С, 52,01; Н, 6,96; Ν, 16,88.
Пример 109. 8-Циклопентил-б-(2-метоксиэтоксиметил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
6-Бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (1,33 г, 3,75 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (10 мл), к которому добавляли карбонат калия (0,778 г, 5,63 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и соли промывали этилацетатом. Объединенные органические слои упаривали с получением 8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-она в виде воскообразного твердого вещества (1,00 г, 76,3 %).
'|| ЯМР δ (400 МГц, СИСЬ) 8,60 (с, 1Н), 7,71 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).
Пример 110. 8-Циклопентил-2-метансульфинил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (1,46 г, 4,18 ммоль) и 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (1,31 г, 5,01 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь затем очищали хроматографией на силикагеле с получением 8-циклопентил-2-метансульфинил-6-(2метоксиэтоксиметил)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде белого воскообразного твердого вещества (0,60 г, 39,3%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, СИСЬ) 8,94 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н).
Пример 111. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
8-Циклопентил-2-метансульфинил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7 -он (1,0 г, 2,86 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,10 г, 3,95 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутилового эфира 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,140 г, 14,7%).
' Н ЯМР δ (400 МГц, СИСЬ) 8,60 (с, 1Н), 8,34 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (т, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 5,91 (м, 1Н), 4,53 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,63 (м, 6Н), 3,43 (с, 3Н), 3,11 (м, 4Н), 2,35 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Пример 112. 8-Циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,140 г, 0,242 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). Добавляли 2 н раствор НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали с получением гидрохлоридной соли 8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,116 г, 85,9%). М8(АРС1); М++1: Рассчитано, 480,3, Найдено 480,2. Анал. Рассчитано для С25Н33ЮО2-2,16НС1: С, 53,78; Н, 6,35; Ν, 17,56. Найдено; С, 54,03; Н, 6,64; Ν, 17,17.
- 44 007395
Пример 113. 8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он
Этиловый эфир 3-этоксипропионовой кислоты (12,31 г, 84,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), к которому медленно добавляли ЬШМЭБ (89 мл, 88,9 ммоль, 1,0М в ТГФ). Затем добавляли чистый 4-циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (10,0 г, 42,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч, затем доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, слои разделяли, органический слой сушили над МдБО4 и растворитель выпаривали с получением неочищенного масла. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и разбавляли гексаном с получением осадка, который собирали фильтрованием с получением 8-циклопентил-6-этоксиметил-2метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде не совсем белого твердого вещества (4,70 г, 34,9%).
'|| ЯМР δ (400 МГц, СЭС13,) 8,47 (с, 1Н), 7,52 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 4,32 (д, 1=1,7 Гц, 1Н),
3,53 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,17 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 114. 8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он 8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (4,60 г, 14,40 ммоль) и 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (4,89 г, 18,72 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Неочищенный продукт затем очищали хроматографией на силикагеле с получением 8-циклопентил-6-этоксиметил-2-метансульфинил8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде белого воскообразного твердого вещества (2,67 г, 55,3%).
'|| ЯМР δ (400 МГц, СЭС13) 8,94 (с, 1Н), 7,81 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 4,50 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 3,68 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 115. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты
8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,86 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,10 г, 3,95 ммоль) нагревали в толуоле до температуры кипения растворителя (10 мл) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-6-этоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,140 г, 14,7%).
' Н ЯМР δ (400 МГц, СОС13) 8,59 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,6 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 4,55 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,66 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,60 (м, 4Н),
3,11 (м, 4Н), 2,34 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 116. 8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,140 г, 0,242 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). Добавляли 2 н раствор НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали с получением 8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,116 г, 85,9%). МС (АРС1) Рассчитано для М+1: 450,3. Найдено: 450,1.
'Н ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 9,12 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,01 (д, 3 = 2,7 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,76 (д, 3 = 9,5 Гц, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 4,32 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,57 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,23 (м, 4Н), 2,26 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,19 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 117. 8-Циклопентил-6-метоксиметил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
Метиловый эфир 3-метоксипропионовой кислоты (9,95 г, 84,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), к которому медленно добавляли ЫНМЭБ (89 мл, 88,9 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Затем добавляли чистый 4-циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (10,0 г, 42,2 ммоль) и реакционную смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, слои разделяли, органический слой сушили над МдБО4 и растворитель выпаривали с получением неочищенного масла. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и разбавляли гексаном с получением осадка, который собирали фильтрованием с получением 8-циклопентил-6-метоксиметил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде не совсем белого твердого вещества (3,11 г, 24,1%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, СОС13) 8,46 (с, 1Н), 7,49 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 5,81 (м, 1Н), 4,28 (д, 1=1,7 Гц, 1Н),
3,37 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н).
Пример 118. 8-Циклопентил-2-метансульфинил-6-метоксиметил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он 8-Циклопентил-6-метоксиметил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (4,44 г, 14,54
- 45 007395 ммоль) и 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (4,94 г, 18,90 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Объем растворителя уменьшали примерно до 50 мл и затем очищали хроматографией на силикагеле с получением 8-циклопентил-2метансульфинил-6-метоксиметил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде не совсем белого твердого вещества (2,51 г, 53,7%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, С1)С1;) 8,93 (с, 1Н), 7,78 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 5,99 (м, 1Н), 4,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н),
3,53 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,23 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н).
Пример 119. трет-Бутиловый эфир 4-[б-(8-циклопентил-б-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил 1-пиперазин-1 -карбоновой кислоты
8-Циклопентил-2-метансульфинил-6-метоксиметил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (2,5 г, 7,78 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(б-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,99 г, 10,73 ммоль) нагревали в толуоле (25 мл) до температуры кипения растворителя в течение 1б ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутилового эфира 4-[б-(8-циклопентил-б-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,24 г, 30,5%).
' Н ЯМР δ (400 МГц, СЭСЕ) 8,59 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,6 (т, 1=1,5 Гц 1Н), 7,38 (дд, 1=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 4,55 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,66 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,60 (м, 4Н),
3,11 (м, 4Н), 2,34 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 120. 8-Циклопентил-б-метоксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он трет-Бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино]-пиридин-3-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,110 г, 0,205 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли 2 н раствор НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали с получением гидрохлоридной соли 8-циклопентил-б-(2-метоксиэтоксиметил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,09б г, 92,1%). МС (АРС.Ч). Рассчитано для М+1: 450,3. Найдено: 450,1.
'|| ЯМР δ (400 МГц, ДМСО-66) 9,12 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 4,32 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,57 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,23 (м, 4Н), 2,26 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,19 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 121. 2,б-Диметил-4-(б-нитропиридин-3-ил)морфолин
5- Бром-2-нитропиридин (4,84 г, 23,84 ммоль), иодид тетра-н-бутиламмония (0,440 г, 1,19 ммоль),
2,б-диметилморфолин (3,02 г, 2б,22 ммоль) и карбонат калия (3,б2 г, 2б,22 ммоль) смешивали в ДМСО (45 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение б ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Объем фильтрата уменьшали для удаления этилацетата, и оставшийся раствор разбавляли водой (50 мл). Сразу же образовывался осадок, и его собирали фильтрованием, затем промывали на воронке водой с получением 2,б-диметил-4-(б-нитропиридин-3-ил)морфолина в виде оранжевого твердого вещества (4,39 г, 78,0%).
'|| ЯМР δ (400 МГц, СЭСЕ,) 8,16 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,9, 9,3 Гц, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 3,65 (дд, 1=2,2, 12,9 Гц, 2Н), 2,66 (дд, 1=10,7, 12,5 Гц, 2Н), 1,29 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 122. 5-(2,б-Диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламин
2,6-Диметил-4-(6-нитропиридин-3-ил)морфолин (4,00 г, 16,86 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл), к которому добавляли Никель Ренея (3,10 г). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода (50 ф/дюйм2) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением 5-(2,6диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламина в виде ярко-розового твердого вещества (3,05 г, 87,4%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, С1)С1;) 7,74 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=2,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 1=0,7, 8,8 Гц, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 2,34 (дд, 1=10,5, 10,5, 2Н), 1,22 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Пример 123. 6-Бром-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он
6- Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,70 ммоль) и 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламин (0,668 г, 3,73 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали на воронке толуолом (3x10 мл) с получением 6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде коричневого твердого вещества (0,358 г, 27,3%). МС (АРСЧ) Рассчитано для М+1: 513,2. Найдено: 513,1. Анал. Рассчитано для С24Н29ВгМ6О2: С, 56,14; Н, 5,69; Ν, 16,37. Найдено; С, 55,90; Н, 5,62; Ν, 16,10.
Пример 124. 8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (0,60 г, 1,79
- 46 007395 ммоль) и 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламин (0,438 г, 2,47 ммоль) нагревали в толуоле (6 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали толуолом (2χ4 мл) с получением 8-циклопентил-б-этоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-она (0,122 г, 15,2%). МС (аРс1) Рассчитано для М+1: 4 4 9,3. Найдено: 449,3. Анал. Рассчитано для С25Н32М6О2: С, 66,94; Н, 7,19; Ν, 18,74. Найдено: С, 66,72; Н, 7,13; Ν, 18,57.
Пример 125. 8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он
8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (0,60 г, 1,79 ммоль) и 5-морфолин-4-илпиридин-2-иламин (0,442 г, 2,47 ммоль) нагревали в толуоле (6 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали толуолом (2χ4 мл) с получением 8циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (0,142 г, 17,6%). МС (АРС1); М++1: Рассчитано, 451,3, Найдено 451,3. Анал. Рассчитано для С25Н32М6О2: С, 63,98; Н, 6,71; Ν, 18,65. Найдено; С, 64,03; Н, 6,66; Ν,18,49.
Пример 126. Бензиловый эфир (8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-илметил)-карбаминовой кислоты
Этиловый эфир 3-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты (6,68 г, 26,58 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), к которому медленно добавляли ЫНМЭ8 (28 мл, 28 ммоль, 1,0М в ТГФ). Затем добавляли чистый 4-циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (3,15 г, 13,2 9 ммоль) и реакционную смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 чс. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, слои разделяли, органический слой сушили над Мд8О4 и растворитель выпаривали с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали хроматографией на силикагеле с получением бензилового эфира (8-циклопентил-2-метилсульфанил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-илметил)карбаминовой кислоты в виде бледно-желтого воскообразного твердого вещества (1,67 г, 29,6%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, СОС13) 8,57 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 5,93 (м, 1Н), 5,56 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н).
Пример 127. Бензиловый эфир (8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-илметил)карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир (8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин6-илметил)-карбаминовой кислоты (1,67 г, 3,93 ммоль) и 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (1,34 г, 5,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь затем очищали хроматографией на силикагеле с получением бензилового эфира (8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6илметил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (0,98 г, 56,6%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, СОС13) 8,89 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 5,96 (м, 1Н), 5,52 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,32 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н).
Пример 128. Бензиловый эфир [8-циклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']6ипиридинил6'-иламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-илметил]карбаминовой кислоты
8-Циклопентил-6-этоксиметил-2-метансульфинил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (0,90 г, 2,04 ммоль) и 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']6ипиридинил-6'-иламин (0,497 г, 2,82 ммоль) нагревали в толуоле (10 мл) до температуры кипения растворителя в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали толуолом (2χ4 мл) с получением бензилового эфира [8-циклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-илметил]карбаминовой кислоты (0,320 г, 28,3%).
Ή ЯМР δ (400 МГц, СОС13) 8,55 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н),
7,54 (с, 1Н), 7,27-7,35 (м, 5Н) , 5,88 (м, 1Н), 5,62 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,71 (м, 5Н),1,60 (м, 3Н).
Пример 129. 8-Циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-6-(1-этоксивинил)-5-метил-8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-он
6-Бром-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (0,062 г, 0,121 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,017 г, 0,015 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)-станнан (0,068 мг, 0,188 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) и медленно доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Добавляли дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,010 г) и реакционную смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и очищали хроматографией на силикагеле с получением 8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4ил)пиридин-2-иламино]-6-(1-этоксивинил)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,055 г, 90,2%).
- 47 007395 '|| ЯМР δ (400 МГц, СОС13) 8,72 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,29 (дд, 1=2,9, 9,0 Гц, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 4,51 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,93 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 1=10,3 Гц, 2Н), 2,44 (дд, 1=10,5,10, 5,2 Н), 2,41 (с, 3Н), 2,34 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н),
1,84 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,36 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,26 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 130. 6-Ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5метил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-6-(1-этоксивинил)-5-метил8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (0,055 г, 0,109 ммоль) растворяли в этилацетате (3 мл) и 1 н водном растворе НС1 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водным NаНСОз. Слои разделяли и органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2,6диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (0,020 г, 38,4 %). МС (ΑΡΟ) Рассчитано для М+1: 477,3. Найдено: 477,2.
'|| ЯМР δ (400 МГц, СОС13) 8,79 (с, 1Н), 8,1 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1=3,1, 9,3 Гц, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,46 (дд, 1=11,7, 11,7, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,27 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 131. 8-Циклопентил-6-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
Этиловый эфир 2-(диэтоксифосфорил)пропионовой кислоты (15,24 г, 64 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), к которому медленно добавляли н-бутиллитий (47,7 мл, 119 ммоль, 2,5М в гексане) при -70°С. 4-Циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (15 г, 63 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (70 мл), затем добавляли к реакционной смеси, давая реакционной смеси нагреться до -40°С. Через 3 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, выливали в холодную 1 н лимонную кислоту и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле. Полученное масло растворяли в 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ене (75 мл) и нагревали до 150°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (350 мл), промывали 5% НС1 и насыщенным солевым раствором, сушили над Μ^^Ο^ затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром и осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением 8циклопентил-6-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде белого твердого вещества (6,33 г, 31,3%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, СЧМ'Е) 8,52 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,96, (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,19 (д, 1=1,2 Гц, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н).
Пример 132. 8-Циклопентил-2-метансульфинил-6-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он
8-Циклопентил-6-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он (2,56 г, 9,30 ммоль) растворяли в дихлорметане (17 мл) и метаноле (17 мл), к этой смеси добавляли 2-бензолсульфонил-3фенилоксазиридин и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли и добавляли диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 8циклопентил-2-метансульфинил-6-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она в виде белого твердого вещества (2,30 г, 84,8%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, СИСЬ) 8,85 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 5,99, (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 2,27 (д, 1=1,2 Гц, 3Н), 2,24 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н).
Пример 133. 6-Бром-8-циклопентил-2-(4-метоксибензиламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он.
Суспензию 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (1,00 г, 2,70 ммоль) и 4-метоксибензиламина (0,39 мл, 4,0 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением 6-бром-8-циклопентил-2-(4-метоксибензиламино)-5-метил-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (1,04 г, 86,4%).
'|| ЯМР δ (400 МГц, СОСЕ) 1,6 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,59 (м, 2Н), 5,96 (м, 1Н) 6,1 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,5 (ушир.с, 1Н). МС (ΑΡΟ) (С^Н^Вт^Ю^: Рассчитано для М+Н, 443,1; Найдено, 443,1.
Пример 134. 8-Циклопентил-6-(1-этоксивинил-2-(4-метоксибензиламино))-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он.
Суспензию 6-бром-8-циклопентил-2-(4-метоксибензиламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она (0,44 г, 1,0 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)олова (0,53 мл, 1,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,14 г, 0,12 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с гексаном с получением твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (5-50% этилацетат в гексане в течение пятнадцати минут) получали 8циклопентил-6-(1-этоксивинил-2-(4-метоксибензиламино))-5-метил-8Н-пиридо[2,3-63]пиримидин-7-он
- 48 007395 (0,35 г, 81%).
'Н ЯМР δ (400 МГц, СОСк) 1,34 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,6 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н) , 2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н),
2.34 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,90 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 5,87 (м, 1Н), 6,0 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,5 (ушир.с, 1Н). МС (АРС1) (С25Н30ЩОз) Рассчитано для М+Н, 435,2; Найдено, 435,3.
Пример 135. 6-Ацетил-2-амино-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-он.
Раствор 8-циклопентил-6-( 1-этоксивинил-2-(4-метоксибензиламино)-5-метил-8Н-пиридо [2,3-б]пиримидин-7-она (2,90 г, 6,67 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем раствору давали охладиться, после чего концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Полученную суспензию подщелачивали при помощи 1 н ΝαΟΗ и твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество растворяли в СН2С12 и хорматографировали на силикагеле, элюируя этилацетатом с получением 6-ацетил-2-амино-8-циклопентил-5-метил8Н-пиридо[233-б]пиримидин-7-она (1,51 г, 79,1%). т.пл. 182-186°С.
'|| ЯМР δ (400 МГц, СОСк) 1,6 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н) , 2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
5.34 (с, 2Н), 5,84 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н). МС (АРС1) (С15Н18ЩО2). Рассчитано для М+Н, 287,1; Найдено, 287,1.
Пример 136. Биологические испытания
Для определения ингибиторной активности и селективности соединений по настоящему изобретению против Сбк4 и родственных киназ соединения оценивали в стандартных анализах, которые обычно используют для измерения ингибирования циклин-зависимых киназных ферментов и других протеинкиназ (см., например, Ό. ЭД. Ргу е! а1., 1. Βίο1. Сйет. 2001, 276, 16617-16623). Анализы осуществляли, как описано ниже.
Анализ ингибирования Сбк2/Циклин А
Ферментный анализ с использованием Сбк2 для определения ИК50 и кинетические определения осуществляли следующим образом. Использовали 96-луночные фильтровальные планшеты (М1Шроге МАЭУЖ550). Использовали конечный объем образца для анализа 0,1 мл, содержащий буфер А (20 мм ТРИС (трис[гидроксиметил]аминометан) (рН 7,4), 50 мм №С1, 1 мм дитиотреитол, 10 мм МдС12), 12 мм АТФ, содержащей 0,25 мкКи [32Р]АТФ, 20 нг Сбк2/циклин А, 1 мкг белка ретинобластомы, и испытываемое соединение в подходящих разведениях в буфере А (только буфер А без добавления испытываемого соединения использовали в качестве контроля в отсутствие ингибирования. Буфер А, содержащий избыточное количество БОТА, использовали для определения фонового уровня 32Р в отсутствие ферментной активности). В лунки добавляли все компоненты, за исключением АТФ, и планшет помещали на смеситель для планшетов на 2 мин. Реакцию инициировали добавлением [32Р]АТФ и планшет инкубировали при 25°С в течение 15 мин. Реакцию останавливали добавлением 0,1 мл 20% ТСА. Планшет выдерживали при 4°С в течение по меньшей мере 1 ч для осаждения субстрата. Затем лунки промывали пять раз 0,2 мл 10% ТСА, и включение 32Р определяли при помощи бета-счетчика для планшетов (ЭДа11ас 1пс., СаИйегкЬигд, МО). ИК50 испытываемого соединения определяли методом среднего эффекта (Сйои, Т-С, Та1а1ау, Р. АррНсаИопк оГ Фе теб1ап еГГсс! ргшс1р1е Гог 1йе аккекктеп! оГ 1о\\-боке Г1ьк оГ сагсшодепк апб Гог 11ге циапШакоп оГ купегдкт апб ап1адошкт оГ сйетоШегареиИс адеп!к. 1п: Ж\г Ауепиек ш Эеуе1ортеп!а1 Сапсег СйетоШегару (Ебк. Наггар, К. Т. апб Соппогк, Т. А.), рр. 37-64. Асабетк Ргекк, Ж\г Уогк, 1987).
Анализ ингибирования Сбк4/Циклин Ό
Ферментный анализ с использованием Сбк4 для определения ИК50 и кинетические определения осуществляли следующим образом. Использовали 96-луночные фильтровальные планшеты (М1Шроге МАЭУЖ550). Использовали общий объем образца для анализа 0,1 мл, содержащий буфер А (20 мм ТРИС (трис [гидроксиметил] аминометан) (рН 7,4), 50 мм №С1, 1 мм дитиотреитол, 10 мм МдС1), 25 мкм АТФ, содержащей 0,25 мкКи [32Р]АТФ, 20 нг Сбк4, 1 мкг белка ретинобластомы, и испытываемое соединение в подходящих разведениях в буфере А. Только буфер А без добавления испытываемого соединения использовали в качестве контроля в отсутствие ингибирования. Буфер А, содержащий избыточное количество ЕЭТА. использовали для определения фонового уровня 32Р в отсутствие ферментной активности. В лунки добавляли все компоненты, за исключением АТФ, и планшет помещали на смеситель для планшетов на 2 мин. Реакцию инициировали добавлением [32Р]АТФ и планшет инкубировали при 25°С в течение 15 мин. Реакцию останавливали добавлением 0,1 мл 20% трихлоруксусной кислоты (ТСА). Планшет выдерживали при 4°С в течение по меньшей мере 1 ч для осаждения субстрата. Затем лунки промывали пять раз 0,2 мл 10% ТСА и включение 32Р определяли при помощи бета-счетчика для планшетов (ЭДа11ас 1пс., СаИйегкЬигд, МО). ИК50 испытываемого соединения определяли методом среднего эффекта (Сйои, Т-С, Та1а1ау, Р. АррНсаИопк оГ 1йе теб1ап еГГес! рппарк Гог 1йе аккекктеп! оГ 1о\\-боке пкк оГ сагсшодепк апб Гог 1йе циапШабоп оГ купегдкт апб ап1адошкт оГ сйетоШегареиНс адеп!к. 1п: №\ν Ауепиек ш Эеуе1ортеп1а1 Сапсег СйетоШегару (Ебк. Наггар, К. Т. апб Соппогк, Т. А.), рр. 37-64. Асабетк Ргекк, Ж\у Уогк, 1987).
- 49 007395
Анализ ингибирования ЕОЕг
Для анализа ЕОЕ рецептора (ЕОЕг) тирозинкиназы использовали 96-луночные планшеты (100 мкл/инкубация/лунка), и условия оптимизировали для измерения включения 32Р из [у32Р]АТФ в глутаматтирозиновый сополимерный субстрат. Вкратце, к каждой лунке добавляли 82,5 мкл инкубационного буфера В (25 мм Нерез (рН 7,0), 150 мм №С1, 0,1% ТгИоп Х-100, 0,2 мм РМ8Е, 0,2 мм №зУО4,10 мм МпС12) и 750 мкг/мл Поли (4:1) глутамат-тирозина с последующим добавлением 2,5 мкл испытываемого соединения в буфере В и 5 мкл 7,5 мкг/мкл раствора ЕОЕг для инициирования реакции. После 10-минутной инкубации при 25°С, 10 мл [у32Р]АТФ (0,4 мкКи плюс 50 мкМ АТФ) добавляли к каждой лунке и образцы инкубировали еще в течение 10 мин при 25°С. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 30% трихлоруксусной кислоты (ТСА), содержащей 20 мм пирофосфата натрия, и осаждением вещества на фильтры из стекловолокна (Уа11ас). Фильтры промывали три раза 100 мМ раствором пирофосфата натрия, содержащим 15% ТСА, и удерживаемую на фильтрах радиоактивность подсчитывали при помощи бета-счетчика для планшетов Уа11ас 1250. Неспецифическую активность определяли как радиоактивность, удерживаемую на фильтрах после инкубации образцов только с буфером (без фермента). Специфическую ферментную активность (фермент плюс буфер) определяли как общая активность минус неспецифическая активность. Концентрацию испытываемого соединения, которая ингибировала специфическую активность на 50% (ИК50) , определяли на основании кривой ингибирования.
Результаты описанных выше анализов для некоторых соединений по настоящему изобретению в сравнении с соединениями, раскрытыми в УО 98/33798 представлены в табл. 1. Для сравнения представлены также данные для С2-фениламино аналогов каждого примера соединения, если таковые имеются. Эти аналоги отличаются от примеров соединений заменой атома азота пиридильного кольца на СН и разграничиваются от соединений по настоящему изобретению знаком прим (') (например, фениламино аналог примера соединения 1 обозначен как 1'). Эти С2-фениламино пиридопиримидиноны были описаны ранее в патентных заявках УО 98/33798 и УО 01/70741.
Таблица 1
ПРИМЕР Сс1к4 ИК50 (мкМ)
1' 0,21
1 0,145
3' 0,002
3 0, 016
5' 0, 001
5 0,019
7 ' 0,004
7 0,595
11' 0,005
11 0,012
Сс1к2 ИК50 (мкМ) ГСЕг ИК50 (мкМ)
0,021 2,98
5,01 >5
0,043 0,08
6,052 1, 032
0,142 0,086
ΝΑ 0,99
5,950 0,042
>5 ΝΑ
0,095 0,088
ΝΑ 2,12
- 50 007395
12 0,175 ΝΑ ΝΑ
13 >5 ΝΑ ΝΑ
14 0,260 ΝΑ ΝΑ
15' 0,005 0,439 1,74
15 0,160 >5 >5
18 ' 0,015 0,139 ΝΑ
18 0,051 >5 ΝΑ
20' 0,002 0,059 0,153
20 0,027 4,05 1,605
22 ' 0,009 3,149 ΝΑ
22 1,70 >5 >5
24 ' 0,004 >5 ΝΑ
24 0,005 >5 >5
29' ΝΑ ΝΑ ΝΑ
29 0,013 >5 4,38
31' 0, 006 5 3,943
31Ь 0, 049 >5 >5
33 ' 0, 006 0, 556 0, 535
33 0,123 >5 >5
36' 0, 006 0,233 1,83
36 0,011 >5 >5
37 ' ΝΑ ΝΑ ΝΑ
37 >5 >5 >5
38 ' 0,088 0,080 ΝΑ
38 0,95 >5 >5
50 0,145 >5 >5
51' 0, 005 0,179 0,711
51 0,135 >5 ΝΑ
53' 0,018 >5 0,94
53 0,036 >5 >5
- 51 007395
54 1,1 >5 >5
55 0,024 >5 >5
57 ' 0,014 0,084 >5
57 >5 >5 >5
59' 0,006 0,024 0,081
59 0,015 2,5 1,52
61' 0,006 0,119 4,35
61 0,013 0, 835 1,38
64 0,92 >5 4,47
65 0,430 3,30 >5
66 0,763 >5 0,515
70 0,135 >5 >5
72 0,005 >5
74 0,014 >5 >5
75 0,074 >5 >5
77 0,019 >5 >5
81 0,012 >5 >5
82 0,440 >5 >5
84 ' 0,007 >5 1,078
84 0,580 >5 >5
88 ' 0,020 1,33 >5
88
90 0,021 >5 >5
93' 0,015 1,86 >5
93 0,063 >5 >5
95' 0, 005 0, 545 1, 815
95 0,037 >5 >5
98 1,95 >5 >5
100 0,004 >5 >5
103 >5 >5 ΝΑ
- 52 007395
105 0,005
108 ' 0,007
108 0,124
112 0,031
116 0,018
120 0,013
124 0,545
125 0,018
130 0,030
>5 >5
0,205 0,136
>5 >5
>5 >5
>5 >5
3,800 2,470
>5 >5
>5 >5
>5 >5
Примеры композиций
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению обычно формулируют в композиции с использованием обычных эксципиентов, разбавителей и носителей с получением композиций, пригодных для удобного введения млекопитающим. Следующие примеры иллюстрируют типичные композиции, представленные в еще одном варианте воплощения настоящего изобретения.
Пример 137. Композиции
Композиция таблеток
Ингредиент Количество
Соединение 36Ь Примера 36 50 мг
Лактоза 80 мг
Кукурузный крахмал (для смешивания) 10 мг
Кукурузный крахмал (для получения 8 мг
пасты)
Стеарат магния (1%) мг
150 мг
Соединение по настоящему изобретению смешивали с лактозой и кукурузным крахмалом (для облегчения смешивания), затем смешивали до однородности с получением порошка. Кукурузный крахмал (для получения пасты) суспендировали в 6 мл воды и нагревали при перемешивании с образованием пасты. Пасту добавляли к смешанному порошку и смесь гранулировали. Мокрые гранулы пропускали через твердое сито ΝΟ. 8 и сушили при 50°С. Смесь смазывали 1% стеаратом магния и спрессовывали в таблетки. Таблетки вводили пациенту в количестве от 1 до 4 ежедневно для профилактики и лечения рака.
Пример 138. Парентеральный раствор
К раствору 700 мл пропиленгликоля и 200 мл воды для инъекций добавляли 20,0 г соединения 36Ь по настоящему изобретению. Смесь перемешивали и рН доводили до 5,5 при помощи хлористоводородной кислоты. Объем доводили до 1000 мл водой для инъекций. Раствор стерилизовали, заполняли им 5,0 мл ампулы, каждая из которых содержала 2,0 мл (40 мг соединения), и герметично закупоривали в атмосфере азота. Раствор вводили путем инъекции пациенту, страдающему от рака и нудающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение и пути и способы его получения и применения описаны так полно, ясно, четко и точно, что любой специалист в данной области, к которой относится настоящее изобретение, сможет его использовать. Должно быть понятно, что вышеизложенное описывает предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения и что возможны модификации без отступления от сути и объема настоящего изобретения в том виде, как оно раскрыто в формуле изобретения. Для точного определения и заявления объекта, представленного как изобретение, представленная ниже формула изобретения завершает данное описание.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    Н1
    I или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, или его пролекарство, где пунктирная линия означает необязательную связь,
    X1, X2 и X3 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1С8алкокси, С1-С8алкоксиалкила ΟΝ, Ν^, ОК5, ΝΚ5Κ6, СО2К5, СОК5, 8(О)ПК5, СОМУЕ6, МУСОК6, NΚ58О2Κ6, 8О2NК5К6 и Р (О) (ОК5) (ОК6); при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 должен представлять водород;
    η = 0-2;
    К1 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1С6галогеналкил, С1-С6гидроксиалкил или Сз-С7циклоалкил;
    К2 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, СгС8алкила, С3-С7циклоалкила, СгС8алкокси, С1-С8алкоксиалкила, С1-С8галогеналкила, С1-С8гидроксиалкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, нитрила, нитро, ОК5, 8К5, \КбК, МО)К5К6, Р(О)(ОК5)(ОК6), (СК^юЫКЪ8, СОК5, (СК4К5)тС(О)К7, СО2К5, (.()\КбК, (.'|О)\1У'8О;1К, \К8О;1К, С(О)ЯК5ОК6, 8(О)пК5, 8О2ЫК5К6, Р(О)(ОК5)(ОК6), (СК5К6)тР(О)(ОК7) (ОК8), (СК5К6)т-арил, (СК5К6)т-гетероарил, -Т(СН2)трК5, -С(О)Т(СН2)трК5, NК5С(О)Т(СН2)т^К5 и -СК5=СК6С(О)К7; или
    К1 и К2 могут образовывать карбоциклическую группу, содержащую 3-7 атомов в кольце, предпочтительно 5-6 кольцевых атомов, при этом до четырех из них могут необязательно быть замещенными гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, и где карбоциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, нитрила, низшего С1-С8алкила, низшего С1-С8алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, Ν-гидроксиацетамида, трифторметилалкила, амино, и моно- или диалкиламино, (СН2)юС(О)ИК5К6 и О(СН2)тС(О)ОК5, при условии, что в карбоциклическом кольце имеется по меньшей мере один атом углерода, и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом;
    Т представляет собой О, 8, Ν^, НО)К7, \1ЕК8У' или СК7К8;
    С) представляет собой О, 8, NК7, НО)К7, \К7К8У', СО2, О(СН2)т-гетероарил, О(СН2)т8(О)пК8, (СН2)-гетероарил или 3-7-членную карбоциклическую группу, при этом вплоть до четырех кольцевых атомов необязательно являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, при условии, что в карбоциклическом кольце имеется по меньшей мере один атом углерода, и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где карбоциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, Ν-гидроксиацетамида, трифторметилалкила, амино и моно- или диалкиламино;
    представляет собой анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, трифторацетат и триэтиламмоний;
    т = 0-6;
    К4 и один из X1, X2 и X3 могут образовывать ароматическое кольцо, содержащее до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное в количестве до 4 групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, моно- или диалкиламино, Ν7 8 7 8 7 8 гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, нитрила, NК 8О2К , С(О)\К К , NК С(О)К , С(О)ОК7, С(О)\1Е8О2К8, (СН2)т8(О)пК7, (СН2)т-гетероарила, О(СН2)т-гетероарила, (С112),„С(О)\1УК8, О(СН2)тС(О)ОК7, (СН2) ю8О2т7К8 и С(О)К7;
    К3 представляет собой циклопентил;
    К5 и К6 независимо представляют собой водород, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; или
    - 54 007395
    К5 и К6, когда присоединены к одному и тому же атому азота, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 3-8 атомов в кольце, при этом до четырех из них могут быть необязательно замещены гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, Б(О), Б(О)2 и азота, при условии, что в гетероциклическом кольце имеется по меньшей мере один атом углерода, и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, Ν-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, NК7БО2К8, С(О)ЫК.7К8, ЫК.7С(О)К8, С(О)ОК7 С(())\1СБО;1<Х, (СН2)тБ(О)пК7, (СН2)ьгетероарил, О(СН2)т-гетероарила, (СН2)тС(О)ЫК7К8, О(СН2)тС(О)ОК7 и (СН2)БО2КК7К8;
    К7 и К независимо представляют собой водород, С1-Сзалкил, С2-Сзалкенил, С2-Сзалкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; или К7 и К8, когда присоединены к одному и тому же атому азота, вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, в котором до четырех кольцевых атомов могут быть необязательно гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, Б(О), Б(О)2 и азота, при условии, что в гетероциклическом кольце имеется по меньшей мере один атом углерода и что в случае, когда имеются два или больше атомов кислорода в кольце, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, Ν-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы где К1, К2, К3, К4, X1, X2 и X3 такие, как определены для формулы I.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 представляет собой алкил.
  4. 4. Соединение по п.2, где К1 представляет собой метил.
  5. 5. Соединение по п.2, где К2 представляет собой (СО)СН3.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она, гидрохлорид 8-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-она, этиловый эфир 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид, гидрохлорид 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-она, гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-[5-((К)-1-метил-1-пирролидин-2-ил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она,
    6-бром-8-циклогексил-2-(пиридин-2-ил-амино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3 6]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    - 55 007395
    2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)-амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-
  7. 7-он,
    6-ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-иод-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
  8. 8-циклопентил-6-иод-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3ά]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3ά] пиримидин-7-он,
    2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он,
    6-ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он,
    8-изопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2,6-илдиамино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3ά] пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он, трет-бутиловый эфир (1-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5метил-8Н-пиридо [2,3-ά] пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]азепан-1-карбоновой кислоты,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-[1,4]диазепан-1-ил-пиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3ά]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо |2.3-ά| пиримидин-2-иламино | пиридин-3 -ил}-[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты, 6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-[1,4] диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо [2,3ά] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил}-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3^]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил}-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Нпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -он,
    - 56 007395
    8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил}пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-{6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиридин-3 -ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]-пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3 6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты,
    8-циклопентил-6-метоксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, бензиловый эфир [8-циклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-6-илметил]карбаминовой кислоты,
    8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-6-(1-этоксивинил)-5-метил8Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-6-пропионил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он.
    6-бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он, гидрохлорид 8-циклопентил-6-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,36] пиримидин-7-она, гидрохлорид 8-циклопентил-6-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-она, гидрохлорид 8-циклопентил-6-изобутокси-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -она, гидрохлорид 6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-она, гидрохлорид 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -она, этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8-пиридо [2,36] пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    2-[5-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3- 57 007395
    б]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-
    б]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
    2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино }-6-бром-8-циклопентил-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    1-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-{5-[3 -(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1 -ил]пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5метил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он,
    1- [6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2- иламино)пиридин-3-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо [2,3б]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    2- [5-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,3-
    б] пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино }-8-циклопентил-6-этил-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    1- [6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]- пирролидин-2-карбоновая кислота,
    8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бензил-8-циклопентил-2- [5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3б]пиримидин-7-он,
    2- [5-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-6-бензил-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-
    б]пиримидин-7-он,
    6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-
    7-он,
    2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино }-6-бензил-8-циклопентил-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    1-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3- ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота,
    6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-2-[5-(3,5 -диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Н- пиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-2-[5-(3,3 -диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    - 58 007395
    2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8Н- пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Нпиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    2-{5-[3-(1-амино-1 -метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино }-8-циклопентил-6гидроксиметил-8Н-пиридо [2,3 -б] пиримидин-7-он,
    1-[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,
    8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пирцдо[2,3-
    б]пиримидин-7-он,
    6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пирцдо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,3б] пиримидин-7-он,
    6-амино-2-[5-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3б] пиримидин-7-он,
    6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-амино-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он
    6-амино-2-{5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    1- [6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
    6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    2- {5-[бис-(2-гидроксиэтил)-амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)-амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
    2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-
    7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, №[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил |-Ν-метилацетамид.
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(6-метил-5-пиперазин-1 -илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,3б]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    2-{5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-б] пиримидин-7 -он,
    2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3- 59 007395
    6]пиримидин-7-он, №[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-№метилацетамид,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-ацетил-2-{5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, 6-ацетил-2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, №[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-№метилацетамид, 6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, 6-ацетил-2-{5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-{5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино}-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, №[6-(6-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил |-Ν-метилацетамид.
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-
    7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(6-метил-5-пиперазин-1 -илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо [2,36] пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3- 60 007395
    б]пиримидин-7-он,
    2-(5-азетидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, №[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-ацетамид,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-
    7-он, №[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-метансульфонамид,
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 6-бром-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 6-амино-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
    6-амино-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-амино-2-(5-азетидин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он,
    6-амино-2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, №[6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]ацетамид,
    6-амино-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он, №[6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-метансульфонамид,
    6-амино-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7он,
    6-амино-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-(5-азетидин-1 -илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо [2,3б]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он,
    N-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]ацетамид,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он, 6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он, №[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-метансульфонамид, 6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-5-метил-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-
    7-он,
    6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он, 2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-6-бензил-8-циклопентил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 2-(5-азепан-1 -илпиридин-2-иламино)-6-бензил-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3-б] пиримидин-7-он, №[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-ацетамид,
    6-бензил-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он, 6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3б] пиримидин-7-он, №[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3ил]-метансульфонамид,
    6-бензил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    6-бензил-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он,
    - 61 007395
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он, №[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-ацетамид,
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он, №[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-метансульфонамид,
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он, 8-циклопентил-6-этил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
    2-(5-азепан-1 -илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,3-й] пиримидин-7-он, №[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]ацетамид,
    8-циклопентил-6-этил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-
    7-он, №[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]метансульфонамид,
    8-циклопентил-6-этил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо [2,3-й] пиримидин-7 -он,
    2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,3й]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-й] пиримидин-7 -он,
    2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-й] пиримидин-7 -он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметиллиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-й] пиримидин-7 -он,
    6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-й] пиримидин-7 -он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,3й]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-2-[5-(3,5 -диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Н-пиридо [2,3й]пиримидин-7-он,
    - 62 007395
    2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    2-[5-(3 -аминопирролидин-1 -сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо[2,36] пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-5-метил8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он и
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-([1,6]нафтиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(1,1-диоксо-116-тиоморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-ацетил-2-(3-хлор-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5 -метил-2- [5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
    6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-2-иламино)-3 -пиперазин-1 ил-пиридин-2-карбоновая кислота,
    2- (6-ацетил-5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8Н-пиридо [2,3-
    6] пиримидин-7-он,
    3- {2-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3илокси]этокси}пропионовая кислота, [6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-иламино)пиридин-3илокси]уксусная кислота,
    8-циклопентил-2-(5-{2-[2-(5-метилпиридин-2-ил)этокси]этокси}пиридин-2-иламино)-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    2-[5-(3 -бензолсульфонилпропокси)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо [2,36]пиримидин-7-он,
    8-циклопентил-6-этил-2-{ 5-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] пиридин-2-иламино }-8Н-пиридо [2,3 -6] пиримидин-
    7-он,
    8-циклопентил-2-(5-{[3-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил]метиламино}пиридин-2-иламино)-8Нпиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он,
    8-циклопентил-2-{5-[(3 -имидазол-1 -илпропил)метиламино]пиридин-2-иламино }-8Н-пиридо[2,3 - 63 007395
    6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,38-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3эфир
    8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,86]пиримидин-7-он.
    7. Соединение по п.6, выбранное из группы, включающей 8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, гидрохлорид
    6]пиримидин-7-она, гидрохлорид
    6]пиримидин-7-она, этиловый дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид, гидрохлорид 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-она, гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-[5-((Я)-1-метил-1-пирролидин-2-ил)пиридин-2-иламино]-8Нпиридо[2,3-6]пиримидин-7-она,
    6-бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он, 6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он, гидрохлорид
    6]пиримидин-7-она, гидрохлорид
    6]пиримидин-7-она, гидрохлорид пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она, гидрохлорид
    6]пиримидин-7-она, гидрохлорид пиридо[2,3-6]пиримидин-7-она, этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
    6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7
    8-циклопентил-6-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,38-циклопентил-6-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,38-циклопентил-6-изобутокси-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3
    8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н он,
    6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он,
    6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он и 6-бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-6]пиримидин-7-он.
    8. 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,36]пиримидин-7-он.
  9. 9. Способ лечения расстройства или состояния, вызванного аномальной клеточной пролиферацией у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1, эффективного для лечения такого состояния или расстройства.
  10. 10. Способ по п.9 где подлежащее лечению расстройство или состояние выбрано из группы, включающей пролиферацию гладких мышц сосудов, связанную с атеросклерозом, стенозом и рестенозом со судов после хирургического вмешательства и эндометриозом.
  11. 11. Способ лечения расстройства или состояния, вызванного инфекцией, включая вирусные инфекции, такие как ДНК вирусы, например герпес, и РНК вирусы, например, ВИЧ, и грибковые инфекции, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1, эффективного для лечения такого состояния или расстройства.
  12. 12. Способ лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, включающей псориаз, воспаления, такие как ревматоидный артрит, волчанка, диабет типа 1, диабетическая нефропатия, рассеянный склероз и гломерулонефрит, отторжение трансплантата органов, включая заболевание хозяин против трансплантата, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1, эффективного для лечения такого состояния или расстройства.
  13. 13. Способ лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1, эффективного для лечения такого состояния или расстройства.
  14. 14. Способ по п.9, где аномальная клеточная пролиферация представляет собой рак, выбранный из группы, включающей рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, пищевода, желудка, кожи, легких, кости, ободочной кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, желчных протоков, буккальной полости и глотки (оральный), губы, языка, ротовой полости, глотки, тонкого кишечника, прямой-толстой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, глиобластому, нейробластому, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденому, фолликулярную карциному, недифференцированную
    - 64 007395 карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени, карциному почек, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, болезнь Ходжкина, базально-клеточный рак и лейкоз.
EA200400860A 2002-01-22 2003-01-10 2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ EA007395B3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35087702P 2002-01-22 2002-01-22
PCT/IB2003/000059 WO2003062236A1 (en) 2002-01-22 2003-01-10 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200400860A1 EA200400860A1 (ru) 2004-12-30
EA007395B1 true EA007395B1 (ru) 2006-10-27
EA007395B3 EA007395B3 (ru) 2018-02-28

Family

ID=27613435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400860A EA007395B3 (ru) 2002-01-22 2003-01-10 2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ

Country Status (53)

Country Link
US (4) US6936612B2 (ru)
EP (1) EP1470124B1 (ru)
JP (1) JP4291696B2 (ru)
KR (2) KR20060111716A (ru)
CN (3) CN102295643B (ru)
AP (1) AP1767A (ru)
AR (2) AR038814A1 (ru)
AT (1) ATE314370T1 (ru)
AU (1) AU2003237009B2 (ru)
BE (1) BE2017C005I2 (ru)
BR (2) BR122016021801B8 (ru)
CA (1) CA2473026C (ru)
CO (1) CO5700765A2 (ru)
CR (1) CR20120129A (ru)
CY (2) CY1105686T1 (ru)
DE (1) DE60303009T2 (ru)
DK (1) DK1470124T3 (ru)
DO (1) DOP2003000561A (ru)
EA (1) EA007395B3 (ru)
EC (2) ECSP045201A (ru)
ES (1) ES2251677T3 (ru)
FR (1) FR17C1012I2 (ru)
GE (1) GEP20063909B (ru)
GT (1) GT200300005A (ru)
HK (3) HK1104296A1 (ru)
HN (1) HN2003000039A (ru)
HR (1) HRP20040660B1 (ru)
HU (2) HUS1700009I1 (ru)
IL (3) IL162721A0 (ru)
IS (1) IS2423B (ru)
LT (1) LTC1470124I2 (ru)
LU (1) LUC00009I2 (ru)
MA (1) MA27166A1 (ru)
ME (1) ME00230B (ru)
MX (1) MXPA04005939A (ru)
MY (1) MY134818A (ru)
NI (1) NI200300008A (ru)
NL (1) NL300863I2 (ru)
NO (2) NO329350B1 (ru)
NZ (1) NZ534069A (ru)
OA (1) OA12755A (ru)
PA (1) PA8563701A1 (ru)
PE (1) PE20030975A1 (ru)
PL (2) PL218692B1 (ru)
RS (1) RS51044B (ru)
SI (1) SI1470124T1 (ru)
SV (1) SV2004001459A (ru)
TN (1) TNSN04126A1 (ru)
TW (1) TWI343920B (ru)
UA (1) UA79444C2 (ru)
UY (1) UY27617A1 (ru)
WO (1) WO2003062236A1 (ru)
ZA (1) ZA200404840B (ru)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578947C2 (ru) * 2008-10-03 2016-03-27 Джензайм Корпорейшн Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа
US9481671B2 (en) 2008-07-28 2016-11-01 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
US9532976B2 (en) 2004-11-10 2017-01-03 Genzyme Corporation Method of lowering blood glucose
US9556155B2 (en) 2006-05-09 2017-01-31 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease
US10220039B2 (en) 2007-10-05 2019-03-05 Genzyme Corporation Method of treating polycystic kidney diseases with ceramide derivatives
RU2726115C1 (ru) * 2016-08-15 2020-07-09 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиновые ингибиторы cdk2/4/6
RU2796400C2 (ru) * 2016-11-28 2023-05-23 Тейдзин Фарма Лимитед Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное и его фармацевтически приемлемая соль

Families Citing this family (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053070B2 (en) * 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
CA2424057A1 (en) * 2000-08-04 2003-04-03 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl) amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-ones
US6960662B2 (en) * 2000-08-04 2005-11-01 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CA2434834C (en) * 2001-02-12 2010-09-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines
MXPA03007623A (es) 2001-02-26 2003-12-04 Tanabe Seiyaku Co Derivado de piridopirimidina o naftiridina.
US20030100572A1 (en) * 2001-06-21 2003-05-29 Ariad Pharmaceuticals,Inc. Novel pyridopyrimidones and uses thereof
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
DK1470124T3 (da) 2002-01-22 2006-04-18 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-yl amino)-pyrido[2,3]pyrimidin-7-oner
RU2324695C2 (ru) * 2002-08-06 2008-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 6-АЛКОКСИПИРИДОПИРИМИДИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ МАР р38
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
AU2003288994A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
EP1615928A1 (en) 2003-04-10 2006-01-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimido compounds
PL1648889T3 (pl) * 2003-07-11 2009-03-31 Warner Lambert Co Sól izetionian selektywnego inhibitora CDK4
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
ATE556056T1 (de) 2003-07-29 2012-05-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridylderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
EP1685131B1 (en) * 2003-11-13 2007-03-07 F. Hoffmann-La Roche AG Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
DK1713806T3 (da) * 2004-02-14 2013-08-05 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som proteinkinaseinhibitorer
WO2005082903A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
PT2298768E (pt) * 2004-06-11 2012-12-05 Japan Tobacco Inc Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
CN101146533A (zh) * 2005-01-21 2008-03-19 阿斯泰克斯治疗有限公司 吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
BRPI0606480A (pt) * 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
MX2007008781A (es) * 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
EP1852432A4 (en) * 2005-02-25 2010-04-14 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THEIR MEDICAL USE
PE20100741A1 (es) * 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
PE20061351A1 (es) * 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
BRPI0608604B8 (pt) 2005-05-10 2021-05-25 Incyte Corp moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e composição farmacêutica
KR100734837B1 (ko) * 2005-09-16 2007-07-03 한국전자통신연구원 다중 생체 인식 시스템 및 그 방법
EP1931667A1 (en) * 2005-09-28 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
EP1931670B1 (en) * 2005-10-07 2012-09-12 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k
KR101492795B1 (ko) * 2005-10-07 2015-02-13 엑셀리시스, 인코포레이티드 ＰＩ３Ｋα의 피리도피리미디논 억제제
US20090142337A1 (en) * 2006-05-08 2009-06-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
KR20090052385A (ko) * 2006-09-08 2009-05-25 화이자 프로덕츠 인크. 2-（피리딘-2-일아미노）-피리도［2,3-ｄ］피리미딘-7-온의합성
MY146420A (en) 2006-09-15 2012-08-15 Pfizer Prod Inc Pyrido (2, 3-d) pyrimidinone compounds and their use as pi3 inhibitors
WO2008150260A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
BRPI0715566A2 (pt) * 2006-10-16 2013-07-02 Gpc Biotech Inc composto, prà-droga, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, mÉtodo para inibir a proliferaÇço de cÉlulas e mÉtodo para sintetizar um composto
CN101535308A (zh) * 2006-11-09 2009-09-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的取代的6-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮衍生物及其使用方法
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2008343932B2 (en) 2007-12-19 2013-08-15 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
WO2009126584A1 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
PT2824100T (pt) 2008-07-08 2018-05-10 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles como inibidores da indoleamina 2,3-dioxigenase
MX2011001879A (es) * 2008-08-22 2011-03-29 Novartis Ag Compuestos de pirrolo-pirimidina como inhibidores de cdk.
US20110224221A1 (en) * 2008-10-01 2011-09-15 Sharpless Norman E Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
AU2009298367A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
CN110269838A (zh) 2009-04-03 2019-09-24 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
US20120100100A1 (en) 2009-05-13 2012-04-26 Sharpless Norman E Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
JPWO2011025006A1 (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2011044535A2 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Afraxis, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
CA2780190C (en) 2009-11-06 2020-05-05 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011075616A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones and therapeutic uses thereof
AU2010338038B2 (en) 2009-12-31 2015-07-09 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
JP5918214B2 (ja) 2010-04-13 2016-05-18 ノバルティス アーゲー がんを治療するためのサイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ４／６）阻害剤およびｍｔｏｒ阻害剤を含む組合せ
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8680099B2 (en) * 2010-06-10 2014-03-25 Afraxis Holdings, Inc. 6-(ethynyl)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
EP2580320B1 (en) 2010-06-14 2018-08-01 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
DK2600719T3 (da) 2010-08-05 2014-12-15 Univ Temple 2-substituerede 8-alkyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonnitriler og anvendelser deraf
EP3118203B1 (en) 2010-10-25 2018-10-24 G1 Therapeutics, Inc. Cdk inhibitors
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
US9808461B2 (en) 2010-11-17 2017-11-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
LT2672967T (lt) 2011-02-07 2018-12-10 Plexxikon Inc. Junginiai ir būdai skirti kinazės moduliavimui, ir jų indikacijos
KR20160035613A (ko) * 2011-03-23 2016-03-31 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
RU2013157898A (ru) 2011-05-27 2015-07-10 Темпл Юниверсити-Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-БЕНЗИЛИДЕН-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-3(4H)-ОНЫ, ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЯХ
EA028232B1 (ru) * 2012-03-14 2017-10-31 Люпин Лимитед Гетероциклильные соединения как ингибиторы mek
EP3216792B1 (en) 2012-03-29 2020-05-27 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP3822273B1 (en) 2012-06-13 2024-04-10 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
PL2872491T3 (pl) 2012-07-11 2021-12-13 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynnika wzrostu fibroblastów
AU2013296237B2 (en) 2012-08-03 2019-05-16 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
MX361499B (es) 2012-08-17 2018-12-06 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterado.
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014109858A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
MX363715B (es) 2013-02-21 2019-03-29 Pfizer Formas solidas de un inhbidor de cdk4/6 selectivo.
EA032094B1 (ru) * 2013-03-15 2019-04-30 Консерт Фармасьютикалс, Инк. Дейтерированный палбоциклиб
CA2906157C (en) 2013-03-15 2022-05-17 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
LT2968290T (lt) 2013-03-15 2019-12-10 G1 Therapeutics Inc Laikina normalių ląstelių apsauga chemoterapijos metu
TWI649318B (zh) 2013-04-19 2019-02-01 英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
CN104470921B (zh) * 2013-05-17 2017-05-03 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
DK3395814T3 (da) 2013-10-25 2022-07-04 Blueprint Medicines Corp Hæmmere af fibroblastvækstfaktorreceptoren
EP3082423A4 (en) * 2013-12-20 2017-09-20 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of cdk and erk inhibitors
CN105916848B (zh) 2013-12-31 2018-01-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US20150297607A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Normal Cells During Chemotherapy
US10555931B2 (en) 2014-05-28 2020-02-11 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer
US9878994B2 (en) * 2014-07-24 2018-01-30 Beta Pharma Inc. 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
EP3172214B1 (en) * 2014-07-26 2020-05-13 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof
EP3174878A4 (en) * 2014-07-31 2017-12-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of palbociclib
US20170224819A1 (en) * 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
US20170240543A1 (en) * 2014-08-14 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of palbociclib
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
CN105111201B (zh) * 2014-10-16 2017-01-11 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105622638B (zh) * 2014-10-29 2018-10-02 广州必贝特医药技术有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
WO2016066420A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Sandoz Ag Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
DK3218005T3 (da) 2014-11-12 2023-03-27 Seagen Inc Glycan-interagerende forbindelser og anvendelsesfremgangsmåder
CN104496983B (zh) * 2014-11-26 2016-06-08 苏州明锐医药科技有限公司 一种帕博西尼的制备方法
CN104447743B (zh) * 2014-11-26 2016-03-02 苏州明锐医药科技有限公司 帕博西尼的制备方法
WO2016090257A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Crystal Pharmatech Inc. Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
WO2016092442A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate
CN105732615B (zh) * 2014-12-31 2018-05-01 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
WO2016107605A1 (zh) 2014-12-31 2016-07-07 昆明积大制药股份有限公司 药物组合物及其制备方法
CN104610254B (zh) * 2015-01-26 2017-02-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的低成本制备方法
CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
TWI690533B (zh) 2015-02-12 2020-04-11 南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｄｋ類小分子抑制劑的化合物及其用途
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
EP3078663A1 (en) 2015-04-09 2016-10-12 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
CN106795159B (zh) * 2015-04-22 2018-12-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI696617B (zh) 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
WO2016194831A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 帝人ファーマ株式会社 ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
KR102369405B1 (ko) * 2015-06-04 2022-03-02 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
CN104892604B (zh) * 2015-06-19 2016-08-24 北京康立生医药技术开发有限公司 一种cdk4抑制剂的合成方法
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
EP3543235A1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 ratiopharm GmbH Crystalline form and acetic acid adduct of palbociclib
CN105085517B (zh) * 2015-08-06 2016-11-23 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN105130986B (zh) * 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2019-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclib sók
CN106632311B (zh) * 2015-11-02 2021-05-18 上海科胜药物研发有限公司 一种帕博西尼晶型a和晶型b的制备方法
KR20180088381A (ko) 2015-11-12 2018-08-03 시아맙 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 글리칸-상호작용 화합물 및 사용방법
CN105418603A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法
CN106810536A (zh) * 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN108699055B (zh) * 2015-12-13 2020-10-23 杭州英创医药科技有限公司 用作抗癌药物的杂环化合物
CN105418609B (zh) * 2015-12-31 2017-06-23 山东大学 4‑(1,2,3‑三氮唑取代苯胺基)‑吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用
CN106928219B (zh) 2015-12-31 2021-08-20 上海医药集团股份有限公司 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
CN106967061A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 常州方楠医药技术有限公司 帕博西林的盐、晶型及其制备方法
WO2017130219A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Mylan Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of palbociclib
WO2017145054A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Lupin Limited Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof
US11077110B2 (en) 2016-03-18 2021-08-03 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107266421B (zh) * 2016-04-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并咪唑类衍生物
CN107286180B (zh) * 2016-04-11 2019-07-02 上海勋和医药科技有限公司 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
CA3018434A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) by conjugation of cdk4/6 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN106336411B (zh) * 2016-04-27 2018-03-06 上海医药集团股份有限公司 Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN105949189B (zh) * 2016-06-05 2017-09-22 童明琼 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
RU2019102647A (ru) 2016-07-01 2020-08-03 Г1 Терапьютикс, Инк. Антипролиферационные средства на основе пиримидина
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
WO2018007927A1 (en) 2016-07-04 2018-01-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of palbociclib
MX2019000246A (es) 2016-07-07 2019-05-27 Plantex Ltd Formas en estado solido del dimesilato de palbociclib.
US20190175598A1 (en) 2016-08-23 2019-06-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
US20190192522A1 (en) 2016-09-08 2019-06-27 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2018065999A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Mylan Laboratories Limited Novel polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis
RU2019111887A (ru) 2016-10-20 2020-11-20 Пфайзер Инк. Антипролиферативные средства для лечения лаг
WO2018073574A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Cipla Limited Polymorphic forms of palbociclib
CN106565707B (zh) * 2016-11-03 2019-01-04 杭州科巢生物科技有限公司 帕博西尼新合成方法
EP3538148A1 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Dana-Farber Cancer Institute Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
WO2018091999A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Pfizer Inc. Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
CA3043561A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Teijin Pharma Limited Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
KR102352637B1 (ko) 2016-11-28 2022-01-17 데이진 화-마 가부시키가이샤 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정
US10676474B2 (en) 2016-12-16 2020-06-09 Cstone Pharmaceuticals 1,6-naphthyridine derivatives as CDK4/6 inhibitor
AU2018205262A1 (en) 2017-01-06 2019-07-11 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
CN108191857B (zh) * 2017-01-24 2020-10-23 晟科药业（江苏）有限公司 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
US10729692B2 (en) * 2017-02-26 2020-08-04 Institute For Cancer Research Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death
JP7226804B2 (ja) * 2017-03-03 2023-02-21 オークランド ユニサービシズ リミテッド Ｆｇｆｒキナーゼ阻害剤及び医薬用途
AU2018226824A1 (en) 2017-03-03 2019-09-19 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
MX2019010981A (es) 2017-03-16 2020-09-07 Eisai R&D Man Co Ltd Terapias de combinacion para el tratamiento de cancer de mama.
CN108658855A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种含氮双环化合物及其制备方法和用途
CN108658854A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种生物碱化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的应用
WO2018183921A1 (en) 2017-04-01 2018-10-04 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112019026483A2 (pt) 2017-06-16 2020-07-14 Beta Pharma, Inc. formulação farmacêutica de n-(2-(2-(dimetilamina)etoxi)-4-metoxi-5-((4-(1-metil-1h-indol-3-il)pirimidin-2-il)amina)fenil)acrilamida e seus sais
RU2019142591A (ru) 2017-06-29 2021-07-29 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
EA036060B1 (ru) * 2017-07-17 2020-09-21 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
EA202090402A1 (ru) 2017-07-28 2020-05-19 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая пальбоциклиб
CN109384767B (zh) * 2017-08-08 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
CN111433375A (zh) 2017-08-31 2020-07-17 诺华股份有限公司 选择针对癌症患者的治疗的方法
CN107488175A (zh) * 2017-09-04 2017-12-19 上海微巨实业有限公司 一种帕博西林关键中间体的制备方法
CA3085366A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CN108586452A (zh) * 2018-01-12 2018-09-28 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种帕博西尼中间体的合成方法
KR20200115583A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 베타 파마, 인크. Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
CN108218861B (zh) * 2018-02-05 2019-07-23 黑龙江中医药大学 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法
EP3749654A4 (en) 2018-02-06 2021-11-03 The Board of Trustees of the University of Illinois BENZOTHIOPHENE ANALOGUES SUBSTITUTED AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADATION AGENTS
CN117903140A (zh) 2018-02-27 2024-04-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
EP3758753A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Pfizer Inc Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet-bromodomain inhibitor
AU2019262195A1 (en) 2018-05-04 2020-12-24 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2019220253A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Pfizer Inc. Oral solution formulation
MA52940A (fr) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
SI3802529T1 (sl) 2018-05-24 2024-03-29 Synthon B.V. Postopek za izdelavo palbocikliba
JP7490631B2 (ja) 2018-07-05 2024-05-27 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
MX2021000847A (es) 2018-07-23 2021-03-26 Hoffmann La Roche Procedimientos para el tratamiento del cancer con el inhibidor de pi3k, gdc 0077.
SG11202101807SA (en) 2018-08-24 2021-03-30 G1 Therapeutics Inc Improved synthesis of 1,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
JP6952747B2 (ja) 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
WO2020076432A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TW202035406A (zh) * 2018-12-07 2020-10-01 大陸商杭州英創醫藥科技有限公司 作為cdk-hdac雙通路抑制劑的雜環化合物
AU2019407426A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
US20230048132A1 (en) * 2018-12-28 2023-02-16 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020157709A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
EP3923949A1 (en) * 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020186101A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
CA3141531A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
US20230053328A9 (en) 2019-05-24 2023-02-16 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CN112010844B (zh) * 2019-05-31 2023-07-25 中国药科大学 N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
CN112094272A (zh) 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
WO2020253808A1 (zh) * 2019-06-20 2020-12-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种药物组合物以及其制备方法
CN110143948B (zh) * 2019-06-21 2021-05-14 上海博悦生物科技有限公司 Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114502196A (zh) 2019-08-01 2022-05-13 因赛特公司 Ido抑制剂的给药方案
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
KR20220099970A (ko) 2019-10-11 2022-07-14 인사이트 코포레이션 Cdk2 억제제로서의 이환식 아민
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN112759589B (zh) * 2019-11-01 2022-04-08 暨南大学 嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用
CN114901659A (zh) 2019-11-26 2022-08-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物
CA3156205A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Jennifer O'hara Lauchle Combination therapies for treatment of breast cancer
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
JP2023507141A (ja) * 2019-12-16 2023-02-21 ルネラ・バイオテック・インコーポレーテッド 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬
TW202146017A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商輝瑞股份有限公司 間變性淋巴瘤激酶抑制劑及周期蛋白依賴型激酶抑制劑之組合
KR20230017165A (ko) 2020-03-06 2023-02-03 인사이트 코포레이션 Axl/mer 및 pd-1/pd-l1 억제제를 포함하는 병행 요법
JP2023517697A (ja) * 2020-03-13 2023-04-26 プロセネスター エルエルシー ＣＤＫ阻害剤としてのピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
CA3173678A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Jay Copeland Strum Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
WO2021242770A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 University Of Washington Drug-like molecules and methods for the therapeutic targeting of viral rna structures
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113880809B (zh) 2020-07-03 2022-10-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
AU2021308406A1 (en) 2020-07-15 2023-02-23 Ctxt Pty Ltd KAT6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment
US20230321042A1 (en) 2020-07-20 2023-10-12 Pfizer Inc. Combination therapy
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
WO2022063119A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
CN112569361B (zh) * 2020-12-30 2023-01-10 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
CR20240059A (es) 2021-07-07 2024-03-21 Incyte Corp Compuestos tricíclicos como inhibidores de kras.
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20230022525A1 (en) 2021-07-26 2023-01-26 Celcuity Inc. Methods for the treatment of cancer using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
WO2023040914A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 甘李药业股份有限公司 一种cdk4/6抑制剂的医药用途
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107525A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Eli Lilly And Company Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
WO2023116884A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
CN114456180B (zh) * 2022-02-18 2023-07-25 贵州大学 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
WO2023172921A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
HUP2200147A1 (hu) * 2022-05-10 2023-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Palbociclibet és letrozolt tartalmazó gyógyszerkészítmény
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
EP4302755A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN117430597A (zh) * 2022-07-14 2024-01-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2024023703A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders
WO2024097206A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
WO2001070741A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-27 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
WO2002064594A2 (en) * 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5618982A (en) 1979-06-14 1981-02-23 Wellcome Found Pyrimidine derivatives and medicinal drug containing them
US4959474A (en) 1979-06-14 1990-09-25 Burroughs Wellcome Co. Dialkoxy pyridopyrimidine compounds
AU532842B2 (en) 1979-06-14 1983-10-13 Wellcome Foundation Limited, The Alkoxybenzyl pyridopyrimioines
AU598093B2 (en) 1987-02-07 1990-06-14 Wellcome Foundation Limited, The Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
ES2146782T3 (es) 1994-11-14 2000-08-16 Warner Lambert Co 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa.
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
AU2521597A (en) 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP0964864B1 (en) * 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
KR20010082501A (ko) 1997-10-27 2001-08-30 개리 이. 프라이드만 4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성키나아제의 억제제로서의 이용방법
PL344248A1 (en) * 1998-05-26 2001-10-22 Warner Lambert Co Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
EP1557168B1 (en) 1999-07-26 2011-11-16 Msd K.K. Biarylurea Derivatives
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
MXPA02011263A (es) 2000-08-04 2003-03-10 Warner Lambert Co 2-(4-piridil)amino-6-dialcoxifenil- pirido(2,3-d) pirimidin-7-onas.
JP2004508372A (ja) 2000-09-01 2004-03-18 グラクソ　グループ　リミテッド オキシインドール誘導体
GB0101686D0 (en) 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
ES2262899T3 (es) 2001-12-17 2006-12-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolopiridazina.
DK1470124T3 (da) 2002-01-22 2006-04-18 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-yl amino)-pyrido[2,3]pyrimidin-7-oner
WO2004032882A2 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1567112B1 (en) 2002-11-22 2008-10-15 Smithkline Beecham Corporation THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS
US20050009849A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
ES2312968T3 (es) 2003-02-27 2009-03-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos novedosos.
PL1648889T3 (pl) 2003-07-11 2009-03-31 Warner Lambert Co Sól izetionian selektywnego inhibitora CDK4
KR20090052385A (ko) 2006-09-08 2009-05-25 화이자 프로덕츠 인크. 2-（피리딘-2-일아미노）-피리도［2,3-ｄ］피리미딘-7-온의합성

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
WO2001070741A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-27 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
WO2002064594A2 (en) * 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9532976B2 (en) 2004-11-10 2017-01-03 Genzyme Corporation Method of lowering blood glucose
US9556155B2 (en) 2006-05-09 2017-01-31 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease
US10220039B2 (en) 2007-10-05 2019-03-05 Genzyme Corporation Method of treating polycystic kidney diseases with ceramide derivatives
US9481671B2 (en) 2008-07-28 2016-11-01 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
RU2578947C2 (ru) * 2008-10-03 2016-03-27 Джензайм Корпорейшн Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа
US9744153B2 (en) 2008-10-03 2017-08-29 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
RU2726115C1 (ru) * 2016-08-15 2020-07-09 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиновые ингибиторы cdk2/4/6
RU2796400C2 (ru) * 2016-11-28 2023-05-23 Тейдзин Фарма Лимитед Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное и его фармацевтически приемлемая соль

Also Published As

Publication number Publication date
FR17C1012I1 (ru) 2017-07-07
GT200300005A (es) 2003-08-22
CY2017011I2 (el) 2017-11-14
LTPA2017013I1 (lt) 2017-05-25
JP2005519909A (ja) 2005-07-07
IL198243A (en) 2013-05-30
UA79444C2 (ru) 2007-06-25
CN101001857A (zh) 2007-07-18
EP1470124A1 (en) 2004-10-27
KR20040077759A (ko) 2004-09-06
AP2004003085A0 (en) 2004-09-30
IS7323A (is) 2004-06-16
HRP20040660B1 (hr) 2012-10-31
NL300863I2 (nl) 2017-08-03
MXPA04005939A (es) 2005-01-25
LTC1470124I2 (lt) 2019-04-25
HRP20040660A2 (en) 2004-12-31
EA200400860A1 (ru) 2004-12-30
DK1470124T3 (da) 2006-04-18
US20050137214A1 (en) 2005-06-23
CA2473026A1 (en) 2003-07-31
TWI343920B (en) 2011-06-21
ZA200404840B (en) 2005-09-28
PE20030975A1 (es) 2003-11-12
BR0307057A (pt) 2004-10-26
KR100669578B1 (ko) 2007-01-15
BE2017C005I2 (ru) 2022-05-17
DOP2003000561A (es) 2003-09-15
RS51044B (sr) 2010-10-31
CO5700765A2 (es) 2006-11-30
PA8563701A1 (es) 2003-09-17
NI200300008A (es) 2004-12-03
HN2003000039A (es) 2005-11-12
BRPI0307057B1 (pt) 2018-05-29
PL220952B1 (pl) 2016-01-29
LUC00009I1 (ru) 2017-03-16
MY134818A (en) 2007-12-31
EP1470124B1 (en) 2005-12-28
PL218692B1 (pl) 2015-01-30
HK1146048A1 (ru) 2011-05-13
KR20060111716A (ko) 2006-10-27
AR083686A2 (es) 2013-03-13
BR122016021801B1 (pt) 2021-02-09
USRE47739E1 (en) 2019-11-26
AP1767A (en) 2007-08-13
JP4291696B2 (ja) 2009-07-08
PL391191A1 (ru) 2005-07-11
WO2003062236A1 (en) 2003-07-31
PL372046A1 (en) 2005-07-11
US20030149001A1 (en) 2003-08-07
FR17C1012I2 (fr) 2018-06-08
IL162721A0 (en) 2005-11-20
DE60303009D1 (de) 2006-02-02
US7456168B2 (en) 2008-11-25
AR038814A1 (es) 2005-01-26
RS59804A (en) 2006-12-15
CN101906104B (zh) 2013-06-05
ES2251677T3 (es) 2006-05-01
NO20043484L (no) 2004-10-15
NO329350B1 (no) 2010-10-04
CN102295643A (zh) 2011-12-28
CA2473026C (en) 2011-05-03
ATE314370T1 (de) 2006-01-15
HUS1700019I1 (hu) 2017-05-29
IL162721A (en) 2009-12-24
NZ534069A (en) 2007-03-30
HK1104296A1 (ru) 2008-01-11
CR20120129A (es) 2012-06-12
HK1162026A1 (en) 2012-08-17
US7208489B2 (en) 2007-04-24
WO2003062236A8 (en) 2003-12-24
US6936612B2 (en) 2005-08-30
UY27617A1 (es) 2003-08-29
AU2003237009B2 (en) 2008-10-02
CN101001857B (zh) 2011-06-22
TNSN04126A1 (fr) 2007-03-12
DE60303009T2 (de) 2006-07-13
GEP20063909B (en) 2006-08-25
US20070179118A1 (en) 2007-08-02
HUS1700009I1 (hu) 2017-07-28
LUC00009I2 (ru) 2017-05-30
IS2423B (is) 2008-10-15
SV2004001459A (es) 2004-07-07
BR122016021801B8 (pt) 2021-05-25
NO2017014I1 (no) 2017-04-19
MEP46108A (en) 2011-02-10
SI1470124T1 (sl) 2006-04-30
CN102295643B (zh) 2013-12-04
OA12755A (en) 2006-07-03
CY1105686T1 (el) 2010-12-22
BRPI0307057B8 (pt) 2021-05-25
CY2017011I1 (el) 2017-11-14
TW200302224A (en) 2003-08-01
CN101906104A (zh) 2010-12-08
ECSP045201A (es) 2004-08-27
NO2017014I2 (no) 2017-04-19
MA27166A1 (fr) 2005-01-03
ECSP105201A (es) 2010-02-26
ME00230B (me) 2011-02-10
EA007395B3 (ru) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007395B1 (ru) 2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2, 3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ
JP6982343B2 (ja) 治療用阻害化合物
AU2003237009A1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
ES2413808T3 (es) Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de fosfodiesterasa 10
AU2009333214B2 (en) Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA3139526A1 (en) Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
CA2735779A1 (en) Bicyclic kinase inhibitors
KR20220130168A (ko) 피리미딘-4(3h)-케톤 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 및 의약 및 약리학에서의 그의 용도
TW201249823A (en) Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
KR20140071383A (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP2016531868A (ja) 新規な、ＮＩＫ阻害剤としての１−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
TW201629060A (zh) 一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的羥乙基磺酸鹽、其結晶形式及製備方法
CA3185491A1 (en) Atr inhibitors and uses thereof
JP2009073743A (ja) 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物
JP2022548055A (ja) 置換イミダゾキノキサリン化合物およびその応用
KR20190067247A (ko) 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
LD4A Eurasian patent limited on request of patent holder (b3)
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent