CZ201589A3 - Pevné formy soli Palbociclibu - Google Patents

Pevné formy soli Palbociclibu Download PDF

Info

Publication number
CZ201589A3
CZ201589A3 CZ2015-89A CZ201589A CZ201589A3 CZ 201589 A3 CZ201589 A3 CZ 201589A3 CZ 201589 A CZ201589 A CZ 201589A CZ 201589 A3 CZ201589 A3 CZ 201589A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
palbociclib
acid
common
salt
crystalline form
Prior art date
Application number
CZ2015-89A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel Žvátora
Ondřej Dammer
Ondřej Mikšátko
Lukáš Krejčík
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-89A priority Critical patent/CZ201589A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000017 priority patent/WO2016127963A1/en
Publication of CZ201589A3 publication Critical patent/CZ201589A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká pevné formy solí palbociclibu vzorce I s kyselinou HA v molárním poměru 1:1 nebo 1:2, přičemž kyselina HA je vybrána ze skupiny obsahující kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu salicylovou, kyselinu fumarovou, kyselinu 2,4-dihydroxybenzoovou, kyselinu benzoovou. Dalším aspektem řešení je způsob přípravy solí palbociclibu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2-{[5-(l-piperazinyl)-2pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(87/)-onu vzorec I,
NH (I) známého jako palbociclib, a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2-{[5-(l-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8//)-onu, který je známý jako palbociclib (CAS no. 571190-30-2) a patří do skupiny inhibitorů „cyclin-dependent Kinase” (CDK4) a je vhodný pro léčbu zánětlivých, onkologických a některých cévních onemocnění. Schopnost enzymatické inhibice palbociclibu v nízkých koncentracích byla publikována v odborné literatuře (D.W. Fry a kol. J Biol. Chem. (2001) 16617-16623). Klinické studie na zvířecích modelech ukázaly, že volná báze palbociclibu má omezenou rozpustnost (9 pg/ml vody) biodostupnost a z tohoto důvodu není vhodná pro farmaceutické využití.
Příprava této molekuly a její izolace ve formě palbociclib hydrochloridu je popsána v patentu (WO 03/062236). Soli palbociclibu mohou být připraveny reakcí volné báze palbociclibu s odpovídající kyselinou v žádaném poměru ve vhodném rozpouštědle. Příprava a charakterizace palbociclib mono-isethionátu, palbociclib mono-hydrochloridu, dihydrochloridu, palbociclib mono-mesylátu a di-mesylátu a DVS spektrum palbociclib monotosylátu jsou popsány v patentu (W02005/005426). Sul palbociclibu di-hydrochloridu vykazuje vhodnou rozpustnost ve vodě, avšak její fyzikálně chemické vlastnosti, především hygroskopicita, neumožňují její použití v přípravě a formulaci léčiv. Některé soli palbociclibu vykazuje rozdílnou vnitřní strukturu (polymorfii) v závislosti na způsobu a podmínkách jeho přípravy. V patentu WO 2005/005426 byly popsány polymorfní formy palbociclib ·· * ·*’ isethionátu: “Form A”, “Form B” a “Form D”, palbociclib mono-mesylátu “Form A”, “Form B”, “Form C” a “Form D”. Příprava a izolace isethionové kyseliny je však poměrně náročný proces, který podle patentu WO 2005/005426 zahrnuje jedenáctidenní odpařování roztoku pomocí rotační vakuové odparky při 50 °C. Tento postup je nevhodný pro přípravu této soli v průmyslovém měřítku. V patentu (WO 2014/128588) byly popsány polymorfní formy báze palbociclibu.
I přesto, že byla popsána řada pevných forem palbociclibu je zřejmé, že některé z nich nemají vhodné fyzikálně chemické vlastnosti nebo mají omezenou rozpustnost a biodostupnost, případně je jejich příprava v průmyslovém měřítku značně problematická (viz diskuze v patentové přihlášce WO 2005/005426). Předkládaný vynález popisuje přípravu nových solí palbociclibu, které mohou být díky jejich krystalické povaze s výhodou použity při organické syntéza palbociclibu a také při farmaceutické kompozici nových lékových forem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pevné formy palbociclibu s anorganickými a organickými kyselinami a způsoby jejich přípravy. Tyto látky jsou připraveny reakcí palbociclibu v bazické formě s kyselinou vybranou ze skupiny obsahující kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu salicylovou, kyselinu fumarovou, kyselinu 2,4-dihydroxybenzoovou, kyselinu benzoovou vmolámím poměru 1:1 nebo 1:2ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
Připravené pevné formy jsou krystalické a jsou připraveny v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití ve formulaci nových lékových forem.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1: RTG práškový záznam palbociclib hydrobromidu (1:1)
Obrázek 2: DSC záznam palbociclib hydrobromidu (1:1)
Obrázek 3: Infračervené spektrum palbociclib hydrobromidu (1:1)
Obrázek 4: RTG práškový záznam palbociclib sulfátu (1:1)
Obrázek 5: DSC záznam palbociclib sulfátu (1:1)
Obrázek 6: Infračervené spektrum palbociclib sulfátu (1:1)
Obrázek 7: RTG práškový záznam palbociclib oxalátu (1:1)
Obrázek 8: DSC záznam palbociclib oxalátu (1:1)
Obrázek 9: Infračervené spektrum palbociclib oxalátu (1:1)
Obrázek 10: 'HNMR spektrum palbociclib oxalátu (1:1)
Obrázek 11: RTG práškový záznam palbociclib besylátu (1:1)
Obrázek 12: DSC záznam palbociclib besylátu (1:1)
Obrázek 13: Infračervené spektrum palbociclib besylátu (1:1)
Obrázek 14: 1HNMR spektrum palbociclib besylátu (1:1)
Obrázek 15: RTG práškový záznam palbociclib salicylátu (1:1)
Obrázek 16: DSC záznam palbociclib salicylátu (1:1)
Obrázek 17: Infračervené spektrum palbociclib salicylátu (1:1)
Obrázek 18: ’HNMR spektrum palbociclib salicylátu (1:1)
Obrázek 19: RTG práškový záznam palbociclib fumarátu (1:1)
Obrázek 20: DSC záznam palbociclib fumarátu (1:1)
Obrázek 21: Infračervené spektrum palbociclib fumarátu (1:1)
Obrázek 22:1HNMR spektrum palbociclib fumarátu (1:1)
Obrázek 23: RTG práškový záznam palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1)
Obrázek 24: DSC záznam palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1)
Obrázek 25: Infračervené spektrum palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1)
Obrázek 26: ’HNMR spektrum palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1)
Obrázek 27: RTG práškový záznam palbociclib benzoátu (1:1)
Obrázek 28: DSC záznam palbociclib benzoátu (1:1)
Obrázek 29: Infračervené spektrum palbociclib benzoátu (1:1)
Obrázek 30: 'HNMR spektrum palbociclib benzoátu (1:1)
Obrázek 31: RTG práškový záznam palbociclib mesylátu (1:1)
Obrázek 32: DSC záznam palbociclib mesylátu (1:1)
Obrázek 33: Infračervené spektrum palbociclib mesylátu (1:1)
Obrázek 34: ’HNMR spektrum palbociclib mesylátu (1:1)
Obrázek 35: RTG práškový záznam palbociclib hydrobromidu (1:2)
Obrázek 36: DSC záznam palbociclib hydrobromidu (1:2)
Obrázek 37: Infračervené spektrum palbociclib hydrobromidu (1:2)
Obrázek 38: RTG práškový záznam palbociclib sulfátu (1:2)
Obrázek 39: DSC záznam palbociclib sulfátu (1:2)
Obrázek 40: Infračervené spektrum palbociclib sulfátu (1:2)
Obrázek 41: RTG práškový záznam palbociclib besylátu (1:2)
Obrázek 42: DSC záznam palbociclib besylátu (1:2)
Obrázek 43: Infračervené spektrum palbociclib besylátu (1:2)
Obrázek 44: ’HNMR spektrum palbociclib besylátu (1:2)
Obrázek 45: RTG práškový záznam palbociclib mesylátu (1:2)
Obrázek 46: DSC záznam palbociclib mesylátu (1:2)
Obrázek 47: Infračervené spektrum palbociclib mesylátu (1:2)
Obrázek 48: *HNMR spektrum palbociclib mesylátu (1:2)
Podrobný popis vynálezu
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být směsi amorfní a krystalické tuhé fáze.
Tento vynález poskytuje několik solí palbociclibu v tuhé fází a to buď nebo s příměsí amorfní formy. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy palbociclibu.
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy palbociclibu s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, šťavelovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, salicylovou kyselinou, fumarovou kyselinou, 2,4-dihydroxybenzoovou kyselinou a benzoovou kyselinou v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1 a 1:2.
Nové pevné formy palbociclibu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi amorfů a krystalu.
Tyto nové pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.
Připravené nové pevné formy palbociclibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.
Tyto nové pevné formy jsou vhodné k přípravě palbociclibu o vysoké chemické čistotě.
Příprava nových pevných forem palbociclibu (vzorec (I)), je provedena reakcí báze palbociclibu s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, šťavelovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, salicylovou kyselinou, fumarovou kyselinou,
2,4-dihydroxybenzoovou kyselinou nebo benzoovou kyselinou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nej používanějšími rozpouštědly jsou methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí - 30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Volná báze palbociclibu byla připravena podle postupu uvedeného v patentu (WO 2014/128588).
Krystalická forma palbociclib hydrobromidu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib hydrobromidu podle tohoto vynálezu jsou: 11,5; 14,8; 16,5; 19,1 a 21.9° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
7,50 11,775 10,8
9,03 9,782 8,9
9,58 9,222 20,0
11,47 7,709 56,2
14,79 5,986 30,6
16,47 5,379 30,7
18,08 4,903 11,7
19,13 4,636 79,7
20,75 4,276 19,7
21,92 4,051 100,0
23,33 3,811 19,1
25,18 3,534 15,1
26,64 3,344 17,2
28,95 3,081 5,8
30,70 2,910 10,8
31,31 2,855 6,6
32,29 2,770 5,2
32,72 2,734 5,2
34,40 2,605 5,1
37,62 2,389 5,1
38,80 2,319 4,9
Teplota tání palbociclib hydrobromidu (1:1) (obrázek 2) je v tomto případě 315 °C (DSC). Infračervené palbociclib hydrobromidu (1:1) je uvedeno na obrázku 3.
Krystalická forma palbociclib sulfátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib sulfátu podle tohoto vynálezu jsou: 4,1; 9,3; 11,7; 16,2; 17,2 a 21,2° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 2
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
4,10 21,560 89,3
6,43 13,732 11,9
8,15 10,836 67,1
9,29 9,509 87,0
11,69 7,565 46,5
14,76 5,996 H,1
16,24 5,453 100,0
16,74 5,292 34,1
17,17 5,162 97,0
18,63 4,759 11,6
21,20 4,187 73,4
22,21 4,000 64,8
23,75 3,743 23,9
26,40 3,374 12,1
26,81 3,323 11,7
27,44 3,248 16,4
28,77 3,100 14,4
30,72 2,908 7,5
Teplota tání palbociclib sulfátu (1:1) (obrázek 5) je v tomto případě 273 °C (DSC). Infračervené palbociclib sulfátu (1:1) je uvedeno na obrázku 6.
Krystalická forma palbociclib oxalátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib oxalátu podle tohoto vynálezu jsou: 4,5; 10,0; 13,8; 17,3; 19,6 a 23,1° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 7.
Tabulka 3
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
4,55 19,424 100,0
6,20 14,240 12,2
7,47 11,827 63,8
10,00 8,842 86,7
12,41 7,125 39,3
13,37 6,618 43,2
13,82 6,402 50,0
14,88 5,949 13,3
17,26 5,135 38,6
17,94 4,940 29,0
18,67 4,750 35,3
19,64 4,517 56,9
20,33 4,365 35,4
21,10 4,207 25,1
23,11 3,845 38,6
23,71 3,750 30,4
25,47 3,495 15,8
• · · · · • · · · ·· ···
27,11 3,286 7,2
28,29 3,152 4,9
29,76 3,000 4,7
Teplota tání palbociclib oxalátu (1:1) (obrázek 8) je v tomto případě 256 °C (DSC). Infračervené palbociclib oxalátu (1:1) je uvedeno na obrázku 9.
Na obrázku 10 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného palbociclib oxalátu (1:1).
Krystalická forma palbociclib besylátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib besylátu podle tohoto vynálezu jsou: 9,0; 10,7; 11,9; 15,8; 22,1 a 26,2° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku
11.
Tabulka 4
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
5,03 17,562 25,5
9,02 9,799 44,2
10,12 8,737 12,5
10,69 8,270 45,9
11,29 7,832 21,2
11,92 7,419 34,2
13,01 6,801 12,3
14,76 5,996 30,9
15,76 5,618 52,7
17,08 5,187 10,8
17,88 4,956 21,6
18,17 4,879 23,8
18,57 4,775 27,9
19,54 4,539 8,2
20,40 4,351 7,2
22,06 4,025 100,0
22,77 3,902 24,9
23,05 3,856 24,0
23,61 3,765 11,8
24,05 3,698 12,2
26,20 3,399 18,1
27,70 3,218 5,2
29,92 2,984 12,6
30,77 2,903 10,0
Teplota tání palbociclib besylátu (1:1) (obrázek 12) je v tomto případě 294 °C (DSC). Infračervené palbociclib besylátu (1:1) je uvedeno na obrázku 13.
Na obrázku 14 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného palbociclib besylátu (1:1). Krystalická forma palbociclib salicylátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib salicylátu podle tohoto vynálezu jsou: 6,9; 11,7; 13,9; 16,9; 21,8 a 26,2° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku
15.
Tabulka 5
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
6,94 12,720 55,5
10,14 8,716 93,2
11,00 8,036 42,5
11,75 7,529 92,8
12,30 7,188 14,8
13,03 6,790 17,5
13,91 6,362 89,6
15,54 5,699 13,9
16,12 5,495 36,1
16,87 5,252 59,6
18,29 4,847 49,6
19,56 4,534 10,1
20,63 4,302 69,0
21,79 4,076 100,0
22,34 3,976 44,0
23,75 3,744 59,2
24,96 3,565 20,8
26,23 3,395 72,7
27,10 3,287 10,3
28,12 3,171 18,2
30,67 2,913 12,8
32,49 2,754 8,8
33,31 2,687 6,6
34,89 2,570 6,2
Teplota tání palbociclib salicylátu (1:1) (obrázek 16) je v tomto případě 258 °C (DSC). Infračervené palbociclib salicylátu (1:1) je uvedeno na obrázku 17.
Na obrázku 18 je uveden příklad 1 IT NMR spektra připraveného palbociclib salicylátu (1:1).
Krystalická forma palbociclib fumarátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib fumarátu podle tohoto vynálezu jsou: 5,1; 7,6; 12,9; 17,8 a 24,9° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 19.
Tabulka 6
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
4,27 20,665 18,6
5,10 17,322 100,0
7,63 11,577 23,2
8,87 9,962 4,7
9,29 9,513 6,5
11,54 7,661 14,2
12,93 6,844 19,7
14,67 6,034 5,9
15,36 5,766 14,0
15,85 5,586 12,4
17,41 5,090 24,8
17,79 4,981 26,3
18,87 4,698 13,5
19,27 4,603 18,0
20,02 4,431 4,5
21,74 4,084 5,0
23,61 3,766 12,1
24,87 3,578 22,4
25,78 3,453 6,1
28,57 3,122 3,5
Teplota tání palbociclib fumarátu (1:1) (obrázek 20) je v tomto případě 197 °C (DSC).
Infračervené palbociclib fumarátu (1:1) je uvedeno na obrázku 21.
Na obrázku 22 je uveden příklad ’H NMR spektra připraveného palbociclib fumarátu (1:1). Krystalická forma palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu podle tohoto vynálezu jsou: 6,3; 10,6; 12,7; 16,4; 19,2 a 21,3° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 23.
Tabulka 7
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
6,33 13,953 100,0
9,29 9,516 8,1
10,56 8,373 35,3
11,33 7,803 22,6
11,92 7,421 14,4
12,72 6,956 29,9
16,36 5,414 59,2
18,04 4,913 12,4
18,66 4,752 10,3
19,16 4,629 24,9
19,64 4,517 10,4
21,30 4,168 11,5
22,57 3,936 6,1
23,77 3,741 9,8
24,19 3,676 10,2
24,66 3,607 5,0
25,63 3,473 4,6
26,34 3,381 8,6
28,32 3,149 6,8
29,35 3,041 12,4
Teplota tání palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1) (obrázek 24) je v tomto případě 214 °C (DSC).
Infračervené palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1) je uvedeno na obrázku 25.
Na obrázku 26 je uveden příklad ‘H NMR spektra připraveného palbociclib
2,4-dihydroxybenzoátu (1:1).
Krystalická forma palbociclib benzoátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib benzoátu podle tohoto vynálezu jsou: 4,1; 8,8; 14,0; 18,9; 21,6 a 23,8° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 27.
Tabulka 8
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (A) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
4,12 21,445 64,0
8,24 10,718 49,3
8,81 10,028 100,0
10,18 8,679 8,6
10,80 8,189 11,8
11,55 7,657 9,5
12,31 7,182 37,4
14,02 6,311 66,5
15,10 5,864 7,2
15,89 5,573 7,7
16,74 5,292 15,9
17,14 5,170 12,1
18,47 4,799 45,4
18,87 4,698 50,1
19,28 4,599 36,3
20,49 4,331 9,2
21,60 4,110 46,9
22,63 3,925 8,2
23,25 3,823 11,2
23,81 3,734 68,6
25,34 3,512 6,6
27,14 3,283 6,7
28,17 3,166 10,7
29,402 3,035 10,5
30,806 2,90011 6,8
Teplota tání palbociclib benzoátu (1:1) (obrázek 28) je v tomto případě 221 °C (DSC).
Infračervené palbociclib benzoátu (1:1) je uvedeno na obrázku 29.
Na obrázku 30 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného palbociclib benzoátu (1:1).
Krystalická forma palbociclib mesylátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib mesylátu podle tohoto vynálezu jsou: 9,9; 13,4; 19,4 a 21,6° ± 0,2° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 31.
Tabulka 9
Pozice
Mezirovinná
Rel. Intenzita (%)
(°2 Theta) vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm]
5,84 15,121 3,9
9,92 8,913 51,6
10,94 8,084 12,4
11,74 7,531 6,2
13,44 6,582 22,8
13,75 6,436 8,4
16,17 5,478 5,5
17,69 5,011 7,8
18,26 4,855 4,9
19,35 4,583 47,4
19,94 4,449 8,8
21,57 4,117 100,0
22,04 4,030 17,3
24,34 3,654 4,6
25,93 3,434 6,3
26,44 3,368 4,8
27,11 3,287 4,3
28,45 3,134 4,9
29,75 3,000 4,2
30,10 2,967 4,7
30,90 2,892 4,3
Teplota tání palbociclib mesylátu (1:1) (obrázek 32) je v tomto případě 312 °C (DSC). Infračervené palbociclib mesylátu (1:1) je uvedeno na obrázku 33.
Na obrázku 34 je uveden příklad ’H NMR spektra připraveného palbociclib mesylátu (1:1). Krystalická forma palbociclib hydrobromidu (1:2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 10. Tabulka 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib hydrobromidu podle tohoto vynálezu jsou: 9,4; 11,5; 16,3; 19,2; 20,4 a 22,0° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 35.
Tabulka 10
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
6,43 13,733 22,3
8,67 10,193 38,6
9,36 9,441 100,0
11,55 7,659 20,8
12,70 6,965 12,1
13,75 6,435 6,8
14,87 5,954 21,9
15,97 5,544 30,0
16,33 5,423 61,3
17,23 5,142 12,6
19,22 4,613 44,8
20,43 4,343 40,6
21,99 4,038 34,7
23,35 3,806 12,2
24,24 3,669 11,2
25,32 3,515 24,1
27,13 3,284 25,7
27,54 3,236 20,9
28,26 3,156 10,1
32,26 2,773 12,2
32,83 2,726 18,2
5,92 14,928 60,1
10,26 8,618 27,9
Teplota tání palbociclib hydrobromidu (1:2) (obrázek 36) je v tomto případě 207 °C (DSC). Infračervené palbociclib hydrobromidu (1:2) je uvedeno na obrázku 37.
Krystalická forma palbociclib sulfátu (1:2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 11. Tabulka 11 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib sulfátu podle tohoto vynálezu jsou: 3,1;
9,1; 12,6; 16,0; 20,1 a 26,6° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 38.
Tabulka 11
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (A) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
3,13 28,249 99,6
6,27 14,088 49,6
7,95 11,112 6,2
9,14 9,671 100,0
11,09 7,973 4,2
12,58 7,029 14,6
13,50 6,552 3,5
15,74 5,627 13,3
16,03 5,525 22,2
16,91 5,239 14,3
18,93 4,684 7,0
19,51 4,547 4,4
20,15 4,404 11,3
22,08 4,022 9,6
24,35 3,653 7,9
26,55 3,355 13,8
Teplota tání palbociclib sulfátu (1:2) (obrázek 39) je v tomto případě 283 °C (DSC). Infračervené palbociclib sulfátu (1:2) je uvedeno na obrázku 40.
Krystalická forma palbociclib besylátu (1:2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 12. Tabulka 12 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib besylátu podle tohoto vynálezu jsou: 6,3; 8,2; 11,4; 14,3; 17,8 a 20,6° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 41.
Tabulka 12
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost tZ(Á)[= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
3,24 27,261 24,7
6,28 14,072 100,0
6,81 12,979 18,2
8,22 10,746 36,1
9,02 9,798 7,7
9,76 9,059 2,0
11,37 7,776 7,7
13,05 6,780 3,2
13,66 6,477 4,9
14,32 6,179 11,6
15,97 5,544 2,7
16,51 5,366 3,8
17,09 5,184 10,0
17,75 4,993 12,7
20,56 4,317 4,8
20,91 4,245 2,9
22,51 3,946 4,5
23,10 3,846 3,6
26,24 3,394 4,9
Teplota tání palbociclib besylátu (1:2) (obrázek 42) je v tomto případě 283 °C (DSC). Infračervené palbociclib besylátu (1:2) je uvedeno na obrázku 43.
Na obrázku 44 je uveden příklad ’H NMR spektra připraveného palbociclib besylátu (1:2).
Krystalická forma palbociclib mesylátu (1:2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 13. Tabulka 13 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky palbociclib mesylátu podle tohoto vynálezu jsou: 6,9; 9,7; 13,9; 16,6 a 19,6° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 45.
Tabulka 13
Pozice (°2 Theta) Mezirovinná vzdálenost d (Á) [= 0,1 nm] Rel. Intenzita (%)
6,94 12,724 100,0
7,83 11,274 43,4
9,75 9,066 18,7
11,38 7,769 5,6
11,66 7,585 3,8
12,06 7,330 5,6
12,32 7,182 4,6
13,15 6,725 6,5
13,92 6,358 14,4
16,57 5,347 32,4
17,55 5,049 9,0
17,96 4,936 5,8
19,63 4,519 21,0
20,52 4,325 10,6
23,75 3,743 7,7
24,11 3,688 5,9
28,19 3,163 5,1
Teplota tání palbociclib mesylátu (1:1) (obrázek 46) je v tomto případě 302 °C (DSC). Infračervené palbociclib mesylátu (1:2) je uvedeno na obrázku 47.
Na obrázku 48 je uveden příklad Ή NMR spektra připraveného palbociclib mesylátu (1:2).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových pevných forem palbociclibu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Infračervená spektroskopie
ATR (ZnSe - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600-4000 cm'1 a se spektrálním rozlišením 4,0 cm’1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznamy byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 30 stabilizačních minut na teplotě 30°C a poté z ohřevu do 350°C rychlostí ohřevu 10°C/min (Amplituda = 0,8°C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
flNMR
Pro strukturní charakterizaci byla použita Ή NMR spektroskopie při 250 MHz od firmy Bruker Avance 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný D6-dimethylsulfoxid a měření probíhala při teplotě 303 K. Jako vnitřní reference s 0,00 ppm byl použit trimethylsilan (TMS).
Příklady
Příklad 1 ·······
Volná báze palbociclibu byla připravena podle postupu uvedeného v dokumentu WO 2014/128588.
Příklad 2
Příprava palbociclib hydrobromidu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,2 mg (2,23· 104 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-(l -piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8/7)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 37,7 mg (2,23-10’4 mol) kyseliny bromovodíkové (48 %). Vzniklá suspenze byla ponechána míchat na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 137,5 mg (99 %). Bod tání 315 °C (DSC). XRPD: obr. 1.
Příklad 3
Příprava palbociclib sulfátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,9 mg (2,25-10-4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5 -(1 -piperazinyl)-2-pyridinyl] amino} pyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8/7)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 23,0 mg (2,25-10-4 mol) kyseliny sírové (96 %). Vzniklá suspenze byla ponechána míchat na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 123,7 mg (99 %). Bod tání 273 C (DSC). XRPD: obr. 4.
Příklad 4
Příprava palbociclib oxalátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,1 mg (2,24-10-4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-(l -piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 (8/7)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 7,5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 28,5 mg (2,24-10-4 mol) šťavelové kyseliny (99 %). Vzniklá suspenze byla ponechána míchat na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 128,2 mg (99 %). Bod tání 256 °C (DSC). XRPD: obr. 7.
Příklad 5
Příprava palbociclib besylátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100 mg (2,23-10'4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5 -(1 -piperazinyl)-2-pyridinyl]amino} pyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8/7)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 35,7 mg (2,23-10’4 mol) benzensulfonové kyseliny (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 135,3 mg (99 %). Bod tání 294 °C (DSC). XRPD: obr. 11.
Příklad 6
Příprava palbociclib salicylátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,4 mg (2,24-10'4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-( 1 -piperazinyl)-2-pyridinyl] amino} pyrido [2,3-d]pyri midin-7(8//)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 31,3 mg (2,24-10-4 mol) kyseliny salicisalicyllové (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 131,4 mg (99 %). Bod tání 258 °C (DSC). XRPD: obr. 15.
Příklad 7
Příprava palbociclib fumarátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,4 mg (2,24-10’4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5 -(1 -piperaziny l)-2-pyridinyl] amino} pyrido [2,3 -d] pyrimidin-7 (87/)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 34,9 mg (2,25-10’4 mol) kyseliny 2,4-dihydroxybenzoové (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 136 mg (99 %). Bod tání 214 °C (DSC). XRPD: obr. 19.
Příklad 8
Příprava palbociclib 2,4-dihydroxybenzoátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,6 mg (2,25-10-4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-(l-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(877)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 26,4 mg (2,25-10'4 mol) kyseliny fumarové (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 126,7 mg (99 %). Bod tání 197 °C (DSC). XRPD: obr. 23.
Příklad 9
Příprava palbociclib benzoátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,2 mg (2,24-10'4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5 -(1 -piperazinyl)-2-pyridinyl] amino} pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7(8//)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 27,6 mg (2,25-10'4 mol) kyseliny benzoové (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt se dosušil při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 127,5 mg (99 %). Bod tání 221 C (DSC). XRPD. obr. 27.
Příklad 10
Příprava palbociclib mesylátu (1:1)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,5 mg (2,25-104 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-(l-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8/f)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 21,8 mg (2,25-10-4 mol) kyseliny methansulfonové (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 122,1 mg (99 %). Bod tání 312 °C (DSC). XRPD: obr. 31.
Příklad 11
Příprava palbociclib hydrobromidu (1:2)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100 mg (2,23-10-4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-(l-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 75,3 mg (4,47-104 mol) kyseliny bromovodíkové (48 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 174,6 mg (99 %). Bod tání 207 °C (DSC). XRPD: obr. 31.
Příklad 12
Příprava palbociclib sulfátu (1:2)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,2 mg (2,24-104 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-(l-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrímidin-7(87/)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 45,7 mg (4,48-104 mol) kyseliny sírové (96 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 145,5 mg (99 %). Bod tání 283 °C (DSC). XRPD. obr. 34.
Příklad 13
Příprava palbociclib besylátu (1:2)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,3 mg (2,24-104 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5 -(1 -piperazinyl)-2-pyridinyl]amino} pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7(8//)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 71,6 mg (4,48-104 mol) bezensulfonové kyseliny (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 20 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 171,2 mg (99 %). Bod tání 283 °C (DSC). XRPD: obr. 37.
Příklad 14
Příprava palbociclib mesylátu (1:2)
Do baňky 25 ml bylo naváženo 100,2 mg (2,24-10'4 mol) 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2{[5-(l-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu (palbociclibu), který byl suspendován v 5 ml methanolu. K této suspenzi bylo přidáno 43,5 mg (4,48-10-4 mol) methansulfonové kyseliny (99 %). Vzniklá suspenze byla míchána na magnetické míchačce za laboratorní teploty 4 hod. Zbylé rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně za laboratorní teploty, tlaku 2 kPa (200 mBar) po dobu 16 hod. Krystalický produkt byl dosušen při teplotě 30 až 40 °C. Výtěžek 143,2 mg (99 %). Bod tání 302 °C (DSC). XRPD: obr. 45.

Claims (37)

  1. Patentové nároky
    1. Pevné formy soli palbociclibu vzorce I s kyselinou HA v molámím poměru 1:1 nebo 1:2, přičemž kyselina HA je vybrána ze skupiny obsahující kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu salicylovou, kyselinu fumarovou, kyselinu 2,4-dihydroxybenzoovou, kyselinu benzoovou.
    O ' (I)
  2. 2. Sůl podle nároku 1, palbociclib s kyselinou bromovodíkovou v tuhém skupenství.
  3. 3. Sůl palbociclibu s kyselinou bromovodíkovou podle nároku 2 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,5; 14,8; 16,5; 19,1 a 21,9° ±0,2° 2-theta
  4. 4. Sůl palbociclibu s kyselinou bromovodíkovou podle nároku 3 v krystalické formě, která vykazuje v diferenční skenovací kalorimetrii-DSC záznamu pík s maximem při teplotě 315 °C.
  5. 5. Sůl podle nároku 1, palbociclib s kyselinou sírovou v tuhém skupenství.
  6. 6. Sůl palbociclibu s kyselinou sírovou podle nároku 5 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa. 4,1, 9,3, 11,7, 16,2; 17,2 a 21,2° ± 0,2° 2-theta.
  7. 7. Sůl palbociclibu s kyselinou sírovou podle nároku 6 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 273 °C.
  8. 8. Sůl podle nároku 1, palbociclib s kyselinou šťavelovou v tuhém skupenství.
    * · ·.. ···· ··· ·· >·· ···· ··
  9. 9. Sůl palbociclibu s kyselinou šťavelovou podle nároku 8 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,5; 10,0; 13,8; 17,3; 19,6 a 23,1° ± 0,2° 2-theta.
  10. 10. Sůl palbociclibu s šťavelovou kyselinou podle nároku 9 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 256 °C.
  11. 11. Sůl podle nároku 1, palbociclib s kyselinou benzensulfonovou v tuhém skupenství.
  12. 12. Sůl palbociclibu s kyselinou benzensulfonovou podle nároku 11 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,0; 10,7; 11,9; 15,8; 22,1 a 26,2° ± 0,2° 2-theta.
  13. 13. Sůl palbociclibu s kyselinou benzensulfonovou podle nároku 12 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 294 °C.
  14. 14. Sůl podle nároku 1, palbociclib s kyselinou salicylovou v tuhém skupenství.
  15. 15. Sůl palbociclibu s kyselinou salicilovou podle nároku 14 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa. 6,9, 11,7; 13,9; 16,9; 21,8 a 26,2° ± 0,2° 2-theta.
  16. 16. Sůl palbociclibu s kyselinou salicylovou podle nároku 15 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 258 °C.
  17. 17. Sůl podle nároku 1, palbociclib s kyselinou fumarovou v tuhém skupenství.
  18. 18. Sůl palbociclibu s kyselinou fumarovou podle nároku 17 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa. 5,1, 7,6; 12,9; 17,8 a 24,9° ± 0,2° 2-theta.
  19. 19. Sůl palbociclibu s kyselinou fumarovou podle nároku 18 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 197 °C.
  20. 20. Sůl podle nároku 1, palbociclib s kyselinou 2,4-dihydroxybenzoovou v tuhém skupenství.
  21. 21. Sůl palbociclibu s kyselinou 2,4-dihydroxybenzoovou podle nároku 20 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 10,6; 12,7; 16,4; 19,2 a 21,3° ± 0,2° 2-theta.
  22. 22. Sůl palbociclibu s kyselinou 2,4-dihydroxybenzoovou podle nároku 21 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 214 °C.
  23. 23. Sůl podle nároku 1, palbociclib s benzoovou kyselinou v tuhém skupenství.
  24. 24. Sůl palbociclibu s benzoovou kyselinou podle nároku 23 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,1; 8,8; 14,0; 18,9; 21,6 a 23,8° ± 0,2° 2-theta.
  25. 25. Sůl palbociclibu s benzoovou kyselinou podle nároku 24 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 221 °C.
  26. 26. Sůl podle nároku 1, palbociclib se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny bromo vodíkové v tuhém skupenství.
  27. 27. Sůl palbociclibu se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny bromovodíkové podle nároku
    26 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,4; 11,5; 16,3; 19,2; 20,4 ° ± 0,2° 2-theta.
  28. 28. Sůl palbociclibu se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny bromovodíkové podle nároku
    27 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 207 °C.
  29. 29. Sůl podle nároku 1, palbociclib se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny sírové v tuhém skupenství.
  30. 30. Sůl palbociclibu se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny sírové podle nároku 29 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,1; 9,1; 12,6; 16,0; 20,1 a 26,6° ± 0,2° 2-theta.
  31. 31. Sůl palbociclibu se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny sírové podle nároku 30 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 283 °C.
  32. 32. Sůl podle nároku 1, palbociclib se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny benzensulfonové v tuhém skupenství.
  33. 33. Sůl palbociclibu se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny benzensulfonové podle nároku
    32 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 8,2; 11,4; 14,3; 17,8 a 20,6° ± 0,2° 2-theta.
  34. 34. Sůl palbociclibu se dvěma molámími ekvivalenty kyseliny benzensulfonové podle nároku
    33 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 283 °C.
  35. 35. Způsob přípravy pevných forem palbociclibu vzorce I s kyselinou definovanou v nárocích 1, 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 a 32 vyznačujících se tím, že se připraví smícháním bazické formy 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-methyl-2-{[5-(l-piperazinyl)-2pyridinyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(877)-onupalbociclibu vzorce I s kyselinou HA, přičemž kyselina HA je vybrána ze skupiny obsahující kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu salicylovou, kyselinu filmařovou, kyselinu 2,4-dihydroxybenzoovou, kyselinu benzoovou, ve vhodném rozpouštědle nebo směsí rozpouštědel.
  36. 36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybrané ze skupiny obsahující ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi.
  37. 37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že výhodnými rozpouštědly jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi, nej používanějšími rozpouštědly jsou methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi.
CZ2015-89A 2015-02-11 2015-02-11 Pevné formy soli Palbociclibu CZ201589A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-89A CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2015-02-11 Pevné formy soli Palbociclibu
PCT/CZ2016/000017 WO2016127963A1 (en) 2015-02-11 2016-02-11 Solid forms of palbociclib salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-89A CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2015-02-11 Pevné formy soli Palbociclibu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ201589A3 true CZ201589A3 (cs) 2016-08-24

Family

ID=56614215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-89A CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2015-02-11 Pevné formy soli Palbociclibu

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ201589A3 (cs)
WO (1) WO2016127963A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230962B1 (hu) * 2015-10-28 2019-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclib sók
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
KR102236605B1 (ko) 2016-08-15 2021-04-05 화이자 인코포레이티드 피리도피리미딘온 cdk2/4/6 억제제
CN108017630B (zh) * 2016-10-31 2022-10-11 上海创诺制药有限公司 一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
EP1648889B1 (en) 2003-07-11 2008-10-29 Warner-Lambert Company LLC Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor
BRPI0716880A2 (pt) * 2006-09-08 2013-10-15 Pfizer Prod Inc Síntese de 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
EP2958916B1 (en) 2013-02-21 2018-09-12 Pfizer Inc Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016127963A1 (en) 2016-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2571863B1 (en) Nilotinib salts and crystalline forms thereof
ES2733460T3 (es) Co-cristales de Ibrutinib
CZ201589A3 (cs) Pevné formy soli Palbociclibu
CZ2015504A3 (cs) Krystalické formy obeticholové kyseliny
EP3256474B1 (en) Ibrutinib sulphate salt
CA2928287A1 (en) Solid form of axitinib
CZ2016548A3 (cs) Pevné formy eluxadolinu
CZ2014773A3 (cs) Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
WO2015085972A1 (en) NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE
CZ2014708A3 (cs) Soli Bedaquilinu
WO2018113801A1 (en) Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation
CZ2016705A3 (cs) Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava
WO2017186197A1 (en) Salts of lenvatinib
JP7162964B2 (ja) 化合物の塩及びその結晶形態
CZ201769A3 (cs) Pevné formy venetoclaxu
CZ2015442A3 (cs) Ibrutinib hemisulfát
JP2016535045A (ja) （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形
BR112020006051A2 (pt) formas cristalinas de lenalidomida
WO2015085971A1 (en) Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide
CZ2013767A3 (cs) Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
US20220098206A1 (en) Solid state forms of oclacitinib maleate
CN108718526B (zh) 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法
CZ2016222A3 (cs) Pevné formy solí obeticholové kyseliny
CZ201497A3 (cs) Krystalické formy enzalutamidu
CZ2014478A3 (cs) Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice