CN108017630B - 一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法 - Google Patents
一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108017630B CN108017630B CN201610965175.5A CN201610965175A CN108017630B CN 108017630 B CN108017630 B CN 108017630B CN 201610965175 A CN201610965175 A CN 201610965175A CN 108017630 B CN108017630 B CN 108017630B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- palbociclib
- solution
- acid
- salt
- surface area
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明提供了一种简单安全易于操作的小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，具体地，本发明所述的制备方法包括步骤：将帕博西尼和/或其盐溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中形成溶液体系，将所述溶液体系加热至30‑70℃，在所述的溶液体系中加入碱液，对所述的溶液体系进行降温，过滤得到所述小比表面积帕博西尼游离碱。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法。
背景技术
化合物6-乙酰基-8环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(帕博西尼游离碱)，化学结构式为：
该化合物是是由辉瑞研发的治疗乳腺癌药物，2015年4月在美国批准上市，该药物的剂型为胶囊。
根据国际专利申请公开WO 2005/005426中的描述，由传统盐断裂程序所提供的游离碱非常容易产生静电且形成小的初级粒子，该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物，该聚结物难以通过筛分分散且具有冲击后粘性强的性质不适合进一步的开发。而这种粘性是与粒径的比表面积相关的。在此基础上，国际专利WO2014128588公开了提供具有较大原生粒径的该化合物的制备方法。根据专利中的描述，具有较大原生粒径的帕博西尼游离碱的比表面积≤2平方米/克。但是该制备方法存在超高温95℃以上溶解过程，操作危险系数高，产品有关物质容易增大，产品杂质容易超标；该制备方法的结晶溶剂正丁醇和苯基醚具有较强的刺激性气味，导致生产场所环境恶劣且不利于环保；该制备方法操作复杂，生产周期长，收率较低，制备成本高。
国际专利WO2016024249A1公开了帕博西尼九种新的晶型及其制备方法，根据专利中的描述其中晶型V-A为溶剂化物，比表面积在3平方米/克与10平方米/克之间，具有较小的粒度。由于该晶型为溶剂化物，溶剂含量较高，稳定性差，产品粒度小流动性差，因此不能作为原料药制成制剂。
因此，目前急需开发一种简单安全易于操作的制备较大原生粒径、小比表面积帕博西尼游离碱的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，所述方法操作简单安全，易于制备较大原生粒径、小比表面积帕博西尼游离碱。
本发明的第一方面，提供了一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，所述方法包括：
(a)将帕博西尼和/或其盐溶解于溶剂中，得到含有帕博西尼或其盐的溶液体系；其中，所述的溶剂包括有机溶剂，和任选的水；
(b)对所述步骤(a)得到的所述溶液体系进行加热，至所述溶液体系温度为30-70℃(优选40-70℃)，然后加入碱液；
(c)对所述的溶液体系进行降温，过滤得到所述小比表面积帕博西尼游离碱。
在另一优选例中，所述帕博西尼的盐为无定形的盐或任何一种盐的任何一种晶型或其组合物；优选地，所述帕博西尼的盐为选自下组的盐：单盐酸盐、双盐酸盐、单羟乙基磺酸盐、双羟乙基磺酸盐、或其组合物。
在另一优选例中，所述的步骤(b)之后还包括：对所述的溶液体系进行保温搅拌。
在另一优选例中，所述的保温搅拌时间为0.5-2h。
在另一优选例中，在所述的步骤(b)和保温搅拌之间还包括：对所述的溶液体系进行加热升温。
在另一优选例中，所述的溶液体系加热升温后的温度为55-65℃。
在另一优选例中，所述步骤(a)的溶剂中，所述有机溶剂与水的体积比为：15-1.25:1，优选为14-3:1，更优选为13-5:1。
在另一优选例中，所述步骤(a)中溶液体系的pH为1.0-3，优选为1.5-3。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中还包括：将帕博西尼和/或其盐溶解于溶剂中，加入酸促使所述的帕博西尼和/或其盐溶解。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中加入的酸为：盐酸、硫酸、羟乙基磺酸、对甲苯磺酸、或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中还包括：对溶液体系进行加热搅拌，使所述的帕博西尼和/或其盐溶解。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中还包括：溶解完毕后，对所述的溶液体系进行热过滤。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，加入碱液至溶液的pH大于或等于9；优选地至所述溶液的pH＝9-10。
在另一优选例中，所述碱液为选自下组的碱溶液：Na2CO3溶液、K2CO3溶液、NaOH溶液、KOH溶液、NaHCO3溶液、或其组合。
在另一优选例中，所述的碱液的浓度为0.1-0.5mol/L。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，加入碱液为缓慢加入(0.1-2mmol/min，较佳地0.5-1mmol/min)。
在另一优选例中，所述步骤(c)中的降温为降温至0-5℃。
在另一优选例中，所述的降温为缓慢降温(0.1-1℃/min，较佳地0.4-0.6℃/min)。
在另一优选例中，所述小比表面积帕博西尼游离碱的比表面积≤6平方米/克。
在另一优选例中，所述帕博西尼游离碱的比表面积为0.001-4平方米/克。
在另一优选例中，所述帕博西尼游离碱的比表面积≤4平方米/克。
在另一优选例中，所述帕博西尼游离碱的比表面积≤3.6平方米/克。
在另一优选例中，所述帕博西尼游离碱的比表面积≤3平方米/克。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：C1-C6的醇类、C3-C7的酮类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述醇类选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类为丙酮。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合。
在另一优选例中，所述小比表面积帕博西尼游离碱具有如下至少一种的粒径分布：
(i)约1微米至约10微米的D10值；或
(ii)约10微米至约25微米的D50值；或
(iii)约11微米至约100微米的D90值。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明所述帕博西尼游离碱的XRD谱图；
图2是本发明所述实施例1.1帕博西尼游离碱的粒度谱图；
图3是本发明所述实施例1.1帕博西尼游离碱的显微镜图(200X)；
图4是本发明所述实施例1.2帕博西尼游离碱的粒度谱图；
图5是本发明所述实施例1.3帕博西尼游离碱的粒度谱图；
图6是对比例1制得的帕博西尼游离碱的XRD谱图；
图7是对比例1制得的帕博西尼游离碱的粒度谱图；
图8是对比例2制得的帕博西尼晶型V-A的XRD谱图；
图9是对比例2制得的帕博西尼晶型V-A的DSC谱图；
图10是对比例2制得的帕博西尼晶型V-A的TGA谱图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现了一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法。实验表明，所述的制备方法易于制备较大原生粒径、小比表面积帕博西尼游离碱。在此基础上，完成了本发明。
术语
术语“C1-C6的醇类”指具有1-6个碳原子的直链或支链的醇类化合物，如甲醇、乙醇、丁醇、异丁醇等。
术语“C3-C7的酮类”指具有3-7个碳原子的酮类化合物，如丙酮、丁酮等。
术语“XRD”指X-射线粉末衍射。
术语“DSC”指热分析法或差示扫描量热法。
术语“TGA”指热重分析。
帕博西尼游离碱
在本发明中，“帕博西尼”指化合物6-乙酰基-8环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，化学结构式为：
所述的帕博西尼可以与常见的酸形成药学上可接受的盐，例如，常规的可药用盐可以是用帕博西尼与无机酸或有机酸反应制得的盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等。所述的帕博西尼的盐可以用于在本发明中制备终产物帕博西尼游离碱。
在本文中，“帕博西尼游离碱”和“帕博西尼游离碱晶型A”可以互换使用，所述帕博西尼游离碱晶型A在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为5.1°、8.0°、10.1°、10.3°、11.5°、19.7°、22.5°等处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。
小比表面积帕博西尼游离碱的制备
本发明提供了一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)-(c)：
(a)将帕博西尼和/或其盐溶解于溶剂中，得到含有帕博西尼或其盐的溶液体系；其中，所述的溶剂包括有机溶剂，和任选的水；
所述步骤(a)中，所述的溶解可以采用有机溶剂，或者有机溶剂与水的混合溶剂。优选的实施例中，所述的有机溶剂和水的体积比为：15-1.25:1，优选为14-3:1，更优选为13-5:1。所述有机溶剂可以是常用的用于制备药学上可接受的晶体的溶剂，例如选自下组的溶剂：C1-C6的醇类、C3-C7的酮类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述醇类选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类为丙酮。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合。
在本发明的一些优选实施方式中，在制备含帕博西尼的溶液体系时，还可以任选地加入酸，从而促使所述的帕博西尼和/或其盐溶解。优选地，当使用的原料为帕博西尼时，在溶液体系中加入酸从而促使其溶解。所述的溶解也可以采用本领域常用的配制溶液的方式替代加入酸的步骤，例如，对溶液体系进行加热搅拌，超声等方式。在另一优选例中，所述的步骤(a)中还包括：溶解完毕后，对所述的溶液体系进行热过滤。优选地，在溶解完毕后，所述步骤(a)中的溶液体系的pH为1.0-3，更优选为1.5-3。
所述的步骤(a)中可以加入的酸没有特别的限制，可以是如盐酸、硫酸、羟乙基磺酸、对甲苯磺酸等常用的酸。
(b)对所述步骤(a)得到的所述溶液体系进行加热，至所述溶液体系温度为30-70℃(优选40-70℃)，然后加入碱液；
在本发明的一个优选实施例中，所述的步骤(b)之后还包括：对所述的溶液体系进行保温搅拌；优选的所述的保温搅拌时间为0.5-2h。
在本发明的一个优选实施例中，在所述的步骤(b)和保温搅拌之间还包括：对所述的溶液体系进行加热升温；优选地，所述的溶液体系加热升温后的温度为55-65℃。
所述步骤(b)中，优选加入碱液至溶液的pH大于或等于9；更优选地至所述溶液的pH＝9-10。其中加入碱液时优选缓慢地加入(0.1-2mmol/min)；在本发明的优选实施例中，所述碱液为选自下组的碱溶液：Na2CO3溶液、K2CO3溶液、NaOH溶液、KOH溶液、NaHCO3溶液、或其组合。
所述的碱液的浓度没有特别的限制，优选为0.1-0.5mol/L。
(c)对所述的溶液体系进行降温，过滤得到所述小比表面积帕博西尼游离碱；在本发明的优选实施例中，所述的降温为降温至0-5℃，且所述的降温为缓慢降温(0.1-1℃/min)。
本发明方法所制得的帕博西尼游离碱具有小的比表面积，所述小比表面积帕博西尼游离碱的比表面积≤6平方米/克，优选为0.001-4平方米/克。
在另一优选例中，所述帕博西尼游离碱的比表面积≤4平方米/克；较佳地，所述帕博西尼游离碱的比表面积≤3.6平方米/克，更佳地≤3平方米/克。
本发明的主要优点包括：
本发明得到的帕博西尼游离碱具有≤6平方米/克的比表面积，与传统盐断裂程序所提供的游离碱相比有更大的粒度，更好的流动性，不易产生静电。另外，本发明所述的大颗粒游离的制备工艺简单，可操作性强生产安全性好，收率高，质量稳定，相对于现有技术易于实现规模化，具有显著的工业应用价值。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
通用方法
(1)XRD测定：
在具有1.5460埃
的波长α1、1.54439埃
的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度的Dedye～Scherrer INEL CPS～120设备中测定。
(2)DSC测定：
在密闭容器中，通入50mL/min氮气流，于20～450℃范围内，加热速率为10℃/min，在DSC Q 2000(美国TA公司)设备中测定。
(3)TGA测定：
在20～450℃范围内，加热速率为10℃/min，氮气流速为50mL/min，在美国TA公司的SDT Q600型设备中测定。
(4)粒度测定：
仪器：马尔文Mastersizer 2000
进样器：干法进样器
压缩空气压力：3bar
进样量：1g
(5)BET比表面积测定：
布鲁诺、埃梅特和特勒(Brunauer,Emmet and Teller)(BET)比表面积(SSA)测量：
比表面积(SSA)测量(BET氮)使用Micromeritics TriStar II 3020比表面积分析仪与Micromeritics SmartPrep站(Micromeritics U.K.Ltd.，Ste 2,The Stables HextonManor,Hexton,Hertfordshire SG53JH,英格兰)一起测定。对样品进行过该BET-氮吸附分析以测定这些样品的比表面积。
设定：
软件版本TriStar II Confirm(1.03或等效物)
被吸附物：氮
样品管：具有玻璃填料棒的3/8mm平底单元
样品量*：单元的大约3/4满
样品制备：SmartPerp(使用氮流动脱气)
脱气条件：于25℃在气体流动下16小时(升温速率为10℃/分钟)
等温套：使用
等温收集点：在0.05-0.30P/P0范围中的11点BET
等温数据分析范围：在0.05-0.20P/P0范围中的7点BET
渗漏测试：120s
自由空间：测得
抽空时间：1hr
脱气测试持续期间：180s
平衡化间隔：10s
平衡化时限：600s
*样品的量根据测试样品的粒径而变化。就粒径相对小的样品而言，需要大约0.50g的物质以填满单元圆头的3/4，而样品粒径较大情况下，需要0.75g的物质填满该单元圆头的3/4。
实施例1.1
将10g帕博西尼双盐酸盐与200mL甲醇，20mL水混合与三口烧瓶中，加热搅拌使其溶解，溶清后热过滤，将滤液升温至63℃，此时pH约1.5-3，开始缓慢加入0.25mol/的Na2CO3溶液调节pH>9，在63℃下保温搅拌1h。缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1h；最后过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到8.7g晶体，摩尔产率为94％。
实施例1.2
将10g帕博西尼单盐酸盐与180mL甲醇，20mL水混合与三口烧瓶中，加热搅拌使其溶解，溶清后热过滤，将滤液升温至55℃，此时pH约1.5-3，开始缓慢加入0.25mol/的Na2CO3溶溶液调节pH>9,升温至60℃保温搅拌1h。缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1h；最后过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到8.5g晶体，摩尔产率为94％。
实施例1.3
将10g帕博西尼游离碱与170mL甲醇，20mL水混合与三口烧瓶中，加热搅拌，同时加入0.44g浓盐酸使其溶解，溶清后热过滤，将滤液升温至50℃，此时pH约1.5-3，开始缓慢加入0.25mol/的Na2CO3溶液调节pH>9,升温至60℃保温搅拌1h。缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1h；最后过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到9.6g晶体，摩尔产率为96％。
实施例1.4
将10g帕博西尼双盐酸盐与250mL乙醇，20mL水混合与三口烧瓶中，加热搅拌使其溶解，溶清后热过滤，将滤液升温至50℃，此时pH约1.5-3，开始缓慢加入0.25mol/的Na2CO3溶液调节pH>9，在50℃下保温搅拌1h。缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1h；最后过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到8.7g晶体，摩尔产率为94％。
实施例1.5
将10g帕博西尼双盐酸盐与210mL丙酮，40mL水混合与三口烧瓶中，加热搅拌使其溶解，溶清后热过滤，将滤液升温至50℃，此时pH约1.5-3，开始缓慢加入0.25mol/的Na2CO3溶液调节pH>9，在50℃下保温搅拌1h。缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1h；最后过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到8.7g晶体，摩尔产率为94％。
实施例1.6
将10g帕博西尼双盐酸盐与220mLTHF，20mL水混合与三口烧瓶中，加热搅拌使其溶解，溶清后热过滤，将滤液升温至55℃，此时pH约1.5-3，开始缓慢加入0.25mol/的Na2CO3溶液调节pH>9，在55℃下保温搅拌1h。缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1h；最后过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到8.7g晶体，摩尔产率为94％。
实施例1.7
将10g帕博西尼双盐酸盐与120mLDMF，20mL水混合与三口烧瓶中，加热搅拌使其溶解，溶清后热过滤，将滤液升温至60℃，此时pH约1.5-3，开始缓慢加入0.25mol/的Na2CO3溶液调节pH>9,在60℃下保温搅拌1h。缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1h；最后过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到8.7g晶体，摩尔产率为94％。
对比例1
参照WO2014128588中实施例6将小粒径游离碱转化成大颗粒游离碱：
将20g小粒径帕博西尼游离碱，320mL正丁醇，480mL苯甲醚混合于三口烧瓶中，加热至95-100℃使其溶清，体系降温至80℃，将0.1g小粒径游离碱(A型)混悬于5mL正丁醇中作为晶种加入至体系中诱导结晶。在80℃下搅拌3h后以0.2℃/分钟的降温速率将体系降温至10℃，最后过滤，滤饼用苯甲醚淋洗后正庚烷淋洗，最后真空干燥。
对比例2
参照WO2016024249A1中实施例7制备帕博西尼晶型V-A：
在25～30℃下，将100g帕博西尼盐酸盐溶解于4000mL甲醇：水＝1:1的混合溶剂中。所得溶液过滤，并用500mL水淋洗，将滤液加热至40～50℃，在此温度下采用5％的碳酸钠溶液调节pH7～7.2，用时90分钟以上。再在40～50℃下搅拌2～3小时后过滤，滤饼分别用200mL水淋洗两次，200mL甲醇，200mL丙酮各淋洗一次，最后滤饼在50～60℃下干燥12h，得到75g固体。
用上述方法对实施例1.1-1.7、对比例1和对比例2进行BET比表面积测试，结果如下表1所示：本发明的制备方法可以制备BET比表面积≤4m2/g的帕博西尼游离碱晶型A。
表1
| 批次 | BET(m<sup>2</sup>/g) |
| 实施例1.1 | 0.5846 |
| 实施例1.2 | 1.2919 |
| 实施例1.3 | 2.1293 |
| 实施例1.4 | 3.2254 |
| 实施例1.5 | 3.5752 |
| 实施例1.6 | 1.4395 |
| 实施例1.7 | 2.5876 |
| 对比例1 | 0.3517 |
| 对比例2 | 4.9884 |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (14)
1.一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(a)将帕博西尼和/或其盐溶解于溶剂中，得到含有帕博西尼或其盐的溶液体系；其中，所述的溶剂包括有机溶剂和水；其中，所述有机溶剂与水的体积比为：13-5:1；溶液体系的pH为1.5-3；
(b)对所述步骤(a)得到的所述溶液体系进行加热，至所述溶液体系温度为40-70℃，然后加入碱液；其中，加入碱液至溶液的pH大于或等于9；
(c)对所述的溶液体系进行降温，过滤得到所述小比表面积帕博西尼游离碱，其中，所述小比表面积帕博西尼游离碱的比表面积≤4平方米/克；
所述有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或其组合；
所述碱液为选自下组的碱溶液：Na2CO3溶液、K2CO3溶液、NaOH溶液、KOH溶液、或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中还包括：将帕博西尼和/或其盐溶解于溶剂中，加入酸促使所述的帕博西尼和/或其盐溶解。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，加入碱液所述溶液的pH＝9-10。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱液为Na2CO3溶液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中的降温为降温至0-5℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述小比表面积帕博西尼游离碱的比表面积≤3.6平方米/克。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述小比表面积帕博西尼游离碱具有如下至少一种的粒径分布：
(i)1微米至10微米的D10值；或
(ii)10微米至25微米的D50值；或
(iii)11微米至100微米的D90值。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中加入的酸为：盐酸、硫酸、羟乙基磺酸、对甲苯磺酸、或其组合。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)之后还包括：对所述的溶液体系进行保温搅拌。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的保温搅拌时间为0.5-2h。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述帕博西尼的盐为无定形的盐或任何一种盐的任何一种晶型或其组合物。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述帕博西尼的盐为选自下组的盐：单盐酸盐、双盐酸盐、单羟乙基磺酸盐、双羟乙基磺酸盐、或其组合物。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述溶液体系温度为55-65℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610965175.5A CN108017630B (zh) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | 一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610965175.5A CN108017630B (zh) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | 一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108017630A CN108017630A (zh) | 2018-05-11 |
| CN108017630B true CN108017630B (zh) | 2022-10-11 |
Family
ID=62084517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610965175.5A Active CN108017630B (zh) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | 一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108017630B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108864078B (zh) * | 2017-05-10 | 2021-10-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
| CN108929321A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-12-04 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种帕博西尼新晶型 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105008357A (zh) * | 2013-02-21 | 2015-10-28 | 辉瑞大药厂 | 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式 |
| WO2016016769A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of palbociclib |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| CN105418603A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-23 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法 |
| WO2016066420A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Sandoz Ag | Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride |
| WO2016127963A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Zentiva, K.S. | Solid forms of palbociclib salts |
-
2016
- 2016-10-31 CN CN201610965175.5A patent/CN108017630B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105008357A (zh) * | 2013-02-21 | 2015-10-28 | 辉瑞大药厂 | 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式 |
| WO2016016769A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of palbociclib |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| WO2016066420A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Sandoz Ag | Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride |
| WO2016127963A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Zentiva, K.S. | Solid forms of palbociclib salts |
| CN105418603A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-23 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108017630A (zh) | 2018-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5536070B2 (ja) | ペメトレキセド二酸の新規結晶型及びその製造方法 | |
| WO2010007181A2 (en) | New salt forms of an aminoindan derivative | |
| CN108017630B (zh) | 一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法 | |
| WO2016150349A1 (zh) | 一种pci-32765晶型a的制备方法 | |
| EP3201190A1 (en) | Crystalline form of afatinib dimaleate | |
| WO2016001844A1 (en) | Amorphous form of afatinib dimaleate | |
| CN110156793B (zh) | 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法 | |
| CN105859691A (zh) | 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法 | |
| CN103588723B (zh) | 一种非布司他晶型a的制备方法 | |
| RU2508291C2 (ru) | Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата | |
| CA2980224C (en) | Crystalline form of ahu377, preparation method and use thereof | |
| CN103755609A (zh) | 酒石酸沃尼妙林的新晶型及其制备方法 | |
| CN111039885B (zh) | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 | |
| CN107698563B (zh) | 制备马来酸来那替尼晶型的方法 | |
| CN110372635B (zh) | 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 | |
| CN110724095B (zh) | 一种茚达特罗乙酸盐的制备方法 | |
| JP6871255B2 (ja) | ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法 | |
| CN106008323B (zh) | 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型c的方法 | |
| CN114394972B (zh) | 一种低熔点三乙烯二胺晶体及其制备方法 | |
| CN111087365A (zh) | 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法 | |
| CN102321083B (zh) | 一种无水盐酸莫西沙星晶型f的制备方法 | |
| CN109400539A (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物半水合物 | |
| CN107434810B (zh) | 一种左氧氟沙星杂质及其制备方法 | |
| WO2024040668A1 (zh) | 一种哌柏西利糖精盐晶型及其制备方法 | |
| EP3992173A1 (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |