CN107434810B - 一种左氧氟沙星杂质及其制备方法 - Google Patents

一种左氧氟沙星杂质及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左氧氟沙星杂质(S)‑(‑)‑10‑氟‑2,3‑二氢‑3‑甲基‑9‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑氧代‑7H‑吡啶并[1,2,3‑de]‑[1,4]苯并恶嗪‑6‑羧酸，其制备方法包括如下步骤：将左氧氟沙星脚料、或者左氧氟沙星回收母液浓缩物按1：5～7的质量体积比加入极性溶剂中，加热溶解，趁热过滤；将滤饼按1：2～5的质量体积比加入极性溶剂中，加热溶解；用酸将溶液调节至pH 4～7；降温析晶，得到左氧氟沙星杂质。该左氧氟沙星杂质可作为杂质标准品用于检测左氧氟沙星产品的质量。

Description

一种左氧氟沙星杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种左氧氟沙星杂质(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的制备方法。
背景技术
左氧氟沙星(levofloxacin)是第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌作用强和毒副作用小等特点，化学名称为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，其结构如式I所示：
氧氟沙星的3-位是手性中心，左氧氟沙星为氧氟沙星的3-甲基的左旋体。左氧氟沙星于1993年由日本第一制药株式会社研发上市，该产品现已经在我国和欧美等许多国家上市。然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与左氧氟沙星本身的药理活性有关外，与左氧氟沙星中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行左氧氟沙星药物中杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将会提高左氧氟沙星的质量及安全性。
目前国内外许多文献已报道了氧氟沙星的已知杂质。英国药典以及欧洲药典共同收载了氧氟沙星的6个已知杂质，其中杂质D的化学名称为：10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，结构如下式II所示：
中国专利申请CN102775424A报道了对应于上述氧氟沙星杂质D的左旋体，即(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸。该10-氟左氧氟沙星杂质作为标准品或对照品，不仅可以为左氧氟沙星的产品质量控制提供依据，而且可以用于左氧氟沙星生产中杂质的定性及定量分析，标定左氧氟沙星的纯度，从而提高左氧氟沙星原料药的质量。然而，该杂质结构与左氧氟沙星极其相近，从合成选择性或者结晶等角度均难明显区分开，这就给提供高纯度的10-氟左氧氟沙星杂质带来困难。
该专利申请CN102775424A报道了上述10-氟左氧氟沙星杂质的制备方法，其以左氧氟沙星粗品比如粗品母料液浓缩物为原料，采用6倍的95％乙醇加热抽提，重复5次；滤渣再用二氯甲烷重结晶，最后得到纯度为99.5％的10-氟左氧氟沙星杂质。
然而，上述方法使用左氧氟沙星产品作为原料，且操作步骤较多，使得10-氟左氧氟沙星杂质的生产成本相对较高。
发明内容
为了降低10-氟左氧氟沙星杂质即(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的生产成本，并且提高其纯度，发明人通过对工业化生产左氧氟沙星的工艺进行了研究，开发出一种成本低廉的方法，可以制备出高纯度的10-氟左氧氟沙星杂质。
具体而言，本发明提供如下技术方案：
一种制备式III所示的(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的方法，包括如下步骤：
a)将左氧氟沙星脚料、或者左氧氟沙星回收母液浓缩物按1：5～7的质量体积比(g/mL)加入极性溶剂中，加热溶解，趁热过滤，得滤饼，其中所述左氧氟沙星脚料是左氧氟沙星粗品母液处理后剩余的废弃物；
b)将步骤a)中所得滤饼按1：2～5、优选1：2～4、更优选1：2～3的质量体积比(g/mL)加入极性溶剂中，加热溶解，得溶液，优选与步骤a)中所用极性溶剂相同；
c)在步骤b)所得溶液中加入酸，调节溶液至pH 4～7；
d)使步骤c)所得溶液降温，析出晶体，得到式III所示化合物。
优选地，步骤a)中所使用的左氧氟沙星脚料中式III所示化合物的含量为5-50wt％，优选30～40wt％。
优选地，步骤a)和b)中所使用的极性溶剂各自选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、DMSO、DMF、水、或者它们两种以上的混合物；更优选选自甲醇、乙醇、水、或者它们两种以上的混合物。更优选甲醇或者乙醇与水的混合物。
优选地，步骤c)中所使用的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或者它们两种以上的混合物。更优选盐酸或者乙酸。
优选地，步骤c)中调节溶液至pH 4.5～6.5、优选pH 5～6、更优选pH 5～5.5。
优选地，步骤d)中采用程序降温、或者缓慢降温的方法进行析晶。
在一种优选的实施方式中，步骤a)中将左氧氟沙星脚料、或者左氧氟沙星回收母液浓缩物按1：5～6、优选大约1：6的质量体积比(g/mL)加入极性溶剂中，进行加热溶解。
采用本发明的方法所制备的左氧氟沙星杂质III的含量大于98wt％，比如可达98.4wt％以上，可作为标准品用于检测左氧氟沙星产品中的杂质III含量。
本发明提供的左氧氟沙星杂质III制备方法成本低廉、操作步骤少，可以获得高纯度的产品。该杂质III可作为标准品或对照品用于检测左氧氟沙星产品的纯度。
附图说明
图1为左氧氟沙星杂质III的核磁共振氢谱；
图2为左氧氟沙星杂质III的核磁共振碳谱；
图3为左氧氟沙星杂质III的质谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
在本发明中，术语“左氧氟沙星杂质III”、“杂质III”、“式III所示化合物”、“”和“10-氟左氧氟沙星杂质”表示相同的意义，都是指式III所示的化合物(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸。
在本发明中，术语“脚料”或“下脚料”表示工业中生产左氧氟沙星时，合成出左氧氟沙星后，母液经处理所剩余的废弃物，可大量获得。脚料中含有氧氟沙星杂质D消旋体，其含量通常为大约30～40wt％。消旋体中作为左旋体的左氧氟沙星的含量约为60～70wt％。一般来讲，脚料中左氧氟沙星杂质III的含量通常为5-50wt％，优选30～40wt％。
由于采用废弃的脚料或回收母液作为原料，相对于使用左氧氟沙星粗品或左氧氟沙星母液，可谓变废为宝，大大降低左氧氟沙星杂质III的生产成本。
可替代地，为了生产左氧氟沙星杂质III，可使用左氧氟沙星粗品的母液或者母液浓缩物来代替上述“脚料”作为原料。
工业中生产左氧氟沙星的方法可参照专利EP0206283，最后一步反应是羧酸物与N-甲基哌嗪缩合的过程，由于氟取代位置的不同而产生一些副产物，包括左氧氟沙星的同分异构体甚至氧氟沙星的右旋体等。
本发明的方法中，通过步骤a)采用极性溶剂加热溶解将大部分杂质比如反应物羧酸物和N-甲基哌嗪、一些同分异构体(包括氧氟沙星)除去，所得滤饼中提高了左氧氟沙星杂质III的含量。其中左氧氟沙星脚料、或者左氧氟沙星回收母液浓缩物与极性溶剂的混合比例(g/mL)主要取决于极性溶剂的种类，一般为1：5～7(g/mL)，优选为1：5.5～6(g/mL)。
通过步骤b)采用极性溶剂加热溶解滤饼，进一步提高了溶液中的左氧氟沙星杂质III含量。其中滤饼与极性溶剂的混合比例(g/mL)主要取决于极性溶剂的种类，一般为1：2～5(g/mL)、优选1：2～4(g/mL)、更优选1：2～3(g/mL)。如果质量体积比大于1：2(g/mL)，滤饼可能难以完全溶解，即便在加热情况下，后续步骤中析出的左氧氟沙星杂质III的纯度可能会降低；如果质量体积比小于1：5(g/mL)，后续步骤中析出的左氧氟沙星杂质III的产量可能会下降。
通过步骤c)，用酸(包括有机酸或无机酸，比如盐酸或者乙酸)调节溶液的酸碱度，以便有利于左氧氟沙星杂质III的析出，使得酸碱性与左氧氟沙星杂质III有差异的其他杂质(比如氧氟沙星)保留在溶液中。溶液可用酸调节至pH 4～7、优选pH 4.5～6.5、更优选pH5～6、更优选pH 5～5.5，以便提高左氧氟沙星杂质III的纯度。
通过步骤d)的降温析晶，选择性地使左氧氟沙星杂质III析出，并使氧氟沙星杂质D的右旋体等杂质保留在溶液中，从而得到高纯度的左氧氟沙星杂质III结晶体。
通过上述方法，所得左氧氟沙星杂质III的纯度可达98wt％以上。
杂质III可作为标准品或对照品用于检测左氧氟沙星产品的纯度、测定左氧氟沙星产品中的杂质。所述左氧氟沙星产品不限于式I所示化合物本身，还包括式I所示化合物在药物中的通常存在形式，包括但不限于左氧氟沙星水合物、盐酸左旋氧氟沙星、甲磺酸左旋氧氟沙星、乳酸左旋氧氟沙星等。
实施例
一、试剂
本发明实施例中使用的左氧氟沙星脚料、或者左氧氟沙星回收母液浓缩物是按照专利EP0206283制备出左氧氟沙星后所得到的废弃物；所使用的有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
二、检测方法
核磁共振仪型号：Bruker avance III 600mqnp超低温探头；
液质联用仪型号：thermo q-exactive轨道阱；
高效液相色谱仪型号：SHIMADZU SPD-20A。
实施例1
将左氧氟沙星脚料30g投入到反应瓶中，加入95％(v/v)的乙醇水溶液150mL，加热搅拌回流，搅拌回流1.5h；趁热过滤，滤饼用95％(v/v)的乙醇水溶液50mL加热溶解；用6N盐酸调节pH值至5.0～5.5，加热回流，保温1小时；降温(每半小时5～7.5℃)至45～50℃，保温1小时，有晶体析出，再慢慢降温至20～30℃，保温1小时，抽滤，95％(v/v)乙醇水溶液漂洗，60℃干燥5小时，得到3.02g左氧氟沙星杂质III，HPLC检测其纯度为98.90％。
其核磁共振氢谱如图1所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.46(m,3H)；2.24(s,3H)；2.50(s,4H),3.10～3.15(m,4H)；4.42-4.44(m,1H)；4.60-4.63(m,1H)；4.94～4.98(m,1H)；7.36-7.37(m,1H)；8.99(s,1H)；15.28(s,1H)
其核磁共振碳谱如图2所示。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ17.74；45.59；49.81,54.33,54.75,68.35,104.43(104.44),107.13,121.37,123.30(123.33),134.56(134.65),139.94(139.99),145.22(145.28),146.96,166.02,176.37.
其质谱图如图3所示。
MS-ESI:[M+H+]+＝362，[2M+H+]+＝723，与预期的理论值一致。
实施例2
将左氧氟沙星脚料35g投入到反应瓶中，加入85％(v/v)的乙醇水溶液210mL，搅拌加热，搅拌回流1.5h；趁热过滤，滤饼用85％(v/v)的乙醇水溶液75mL加热溶解；用冰乙酸调节pH值至5.0～5.5，再升温至回流，回流保温1小时；降温(每半小时5～7.5℃)至45～50℃，保温1小时，有晶体析出，再慢慢降温至20～30℃，保温1小时；抽滤，85％(v/v)乙醇水溶液漂洗，60℃减压干燥，得到2.86g左氧氟沙星杂质III，HPLC纯度98.42％。
实施例3
将左氧氟沙星脚料35g投入到反应瓶中，加入无水乙醇210mL，搅拌加热，回流1.5h；趁热过滤，滤饼用无水乙醇120mL加热溶解；用2N硫酸调节pH值至5.0～5.5，再升温至回流，回流保温1小时；程序降温(每半小时5～7.5℃)至45～50℃，保温1小时，有晶体析出，再慢慢降温至20～30℃，保温1小时；抽滤，无水乙醇漂洗，60℃减压干燥，得到3.09g左氧氟沙星杂质III，HPLC纯度98.90％。
实施例4
将左氧氟沙星回收母液浓缩至干，称重30g，投入到反应瓶中，加入甲醇180mL，搅拌加热，回流1.5h；趁热过滤，滤饼用甲醇90mL加热溶解；用6N盐酸调节pH值至5.0～5.5，再升温至回流，回流保温1小时；降温(每半小时5～7.5℃)至45～50℃，保温1小时，有晶体析出，再慢慢降温至20～30℃，保温1小时；抽滤，甲醇漂洗，80℃干燥，得到2.26g左氧氟沙星杂质III，HPLC纯度98.62％。
实施例5
将左氧氟沙星回收母液浓缩至干，称重50g，投入到反应瓶中，加入乙醇350mL，搅拌加热，回流1.5h；趁热过滤，滤饼用乙醇120mL加热溶解；用6N盐酸调节pH值至5.0～5.5，再升温至回流，回流保温1小时；降温(每半小时5～7.5℃)至45～50℃，保温1小时，有晶体析出，再慢慢降温至20～30℃，保温1小时；抽滤，乙醇漂洗，60℃干燥，得到4.26g左氧氟沙星杂质III，HPLC纯度98.42％。
另外，需强调的是，本说明书中对先前公开的文献的列举和论述不应视为承认这些信息是现有技术或者是公知常识。

Claims (7)

1.一种制备式III所示的化合物(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的方法，包括如下步骤：
a)将左氧氟沙星脚料、或者左氧氟沙星回收母液浓缩物按1：5～7的质量体积比(g/mL)加入极性溶剂中，加热溶解，趁热过滤，得滤饼，其中所述左氧氟沙星脚料是左氧氟沙星粗品母液处理后剩余的废弃物；
b)将步骤a)中所得滤饼按1：2～5的质量体积比(g/mL)加入极性溶剂中，加热溶解，得溶液，其中所述极性溶剂与步骤a)中所述极性溶剂相同；步骤a)和b)中所使用的极性溶剂各自选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、DMSO、DMF、水、或者它们两种以上的混合物；
c)将步骤b)所得溶液用酸调节至pH 4～7；
d)使步骤c)所得溶液降温，析出晶体，得到式III所示化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述左氧氟沙星脚料中式III所示化合物的含量为5-50wt％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中所使用的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或者它们两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中滤饼与极性溶剂的质量体积比(g/mL)为1：2～3。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中所使用的酸是盐酸或者乙酸。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中调节溶液至pH 5～6。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)中采用程序降温的方法进行析晶。
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