CN102775424A - 一种左氧氟沙星杂质的制备方法 - Google Patents

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石永根
陈为飞
应澄澄
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Abstract

本发明涉及一种式（1）左氧氟沙星杂质(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的制备方法。通过对左氧氟沙星杂质的制备，为左氧氟沙星杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高左氧氟沙星的质量标准，为左氧氟沙星的安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种左氧氟沙星杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种左氧氟沙星制备过程中的杂质(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的制备方法。 
背景技术
左氧氟沙星(levofloxacin)是第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌作用强和毒副作用少等特点。左氧氟沙星于1993年由日本第一制药株式会社研发上市，该产品现已经在我国和欧美等许多国家上市。然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与左氧氟沙星本身的药理活性有关外，与左氧氟沙星中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到左氧氟沙星的质量及安全性。 
目前国内外较多文献报道了氧氟沙星的已知杂质，而关于左氧氟沙星已知杂质的研究报道较少，但通过氧氟沙星的的已知杂质以及合成路线可以推断，左氧氟沙星很可能含有同氧氟沙星结构式相同而立体构型不同的工艺杂质，这对左氧氟沙星的杂质研究具有较高的参考价值。英国药典以及欧洲药典共同收载了氧氟沙星的6个已知杂质，其中杂质D，结构如下所示： 
Figure BDA00001867430100011
杂质D为氟取代位置不同的一个反应副产物，该杂质是在合成氧氟沙星的最后一步反应产生的，也就是由羧酸物与N-甲基哌嗪缩合的过程中，由于氟取代位置的不同而产生的副产物。左氧氟沙星的合成最后一步与氧氟沙星类似，由此推断左氧氟沙星合成过程中同样有该类杂质生成。但目前国内外并没有报道左氧氟沙星同样含有氧氟沙星杂质D的左旋体及其制备方法。因此，通过制备该杂质，不仅可以为产品的质量控制提供依据，而且可以用于左氧氟沙星生产中杂质的定性及定量分析，从而提高左氧氟沙星产品的质量。 
发明内容
本发明的目的在于提供了一种工艺简单、产品纯度高的通过左氧氟沙星粗品进行分离纯化制备式（1）化合物(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的方法。本发明制备得到的10-氟左氧氟沙星可为左氧氟沙星杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高左氧氟沙星的质量标准，为左氧氟沙星的安全用药提供重要的指导意义。 
本发明所说的10-氟左氧氟沙星的结构如下式（1）所示： 
Figure BDA00001867430100021
式（1）化合物是在左氧氟沙星合成过程中的最后一步反应产生的，所述左氧氟沙星合成反应属于现有技术，如按照专利（EP:0206283，1993-01-27）方法制备，其中最后一步反应的反应式如下： 
式（1）化合物是由羧酸物与N-甲基哌嗪缩合的过程中，由于氟取代位置的不同而产生的副产物。通过化学合成的方法制备该物质比较困难，而且成本比较大。而且该物质与左氧氟沙星为同分异构体，结构比较类似，理化性质也比较相似，利用常规的方法很难将其分离。 
为了解决上述问题，本发明提供了一种工艺简单、产品纯度高的通过左氧氟沙星粗品制备10-氟左氧氟沙星的方法。 
本发明是通过以下措施实现的： 
将左氧氟沙星粗品，加入6倍95%乙醇适量充分搅拌回流处理，热滤；滤渣如此重复5次，得到的滤渣再用二氯甲烷重结晶，得到10-氟左氧氟沙星式（1）化合物。 
用于本发明的起始原料左氧氟沙星粗品可通过市场购买获得，还可以按照文献（EP:0206283，1993-01-27）报道的方法制备。所述左氧氟沙星粗品可以是左氧氟沙星含量低于98.5%的经过了上述最后一步反应所得到的市售产品，也可以是制备左氧氟沙星过程中经过了上述最后一步反应得到的含有左氧氟沙星粗品的母液。 
本发明还提供10-氟左氧氟沙星式（1）化合物在测定左氧氟沙星样品内10-氟左氧氟沙星杂质中作为对照品化合物的应用。 
用于分析左氧氟沙星原料中10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的HPLC法是使用280nm的检测器和4.0mm×15cm(3.0μm)的C18柱。流动相是由溶液A：缓冲溶液与乙腈的混合溶液（84：16）和溶液B：缓冲溶液,乙腈,甲醇的混合溶液（50：30：20）组成。有关10-氟左氧氟沙星在测定左氧氟沙星样品中杂质的应用，在实施例2中详细描述。 
附图说明
图1是10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的HPLC图。 
图2是左氧氟沙星的HPLC图。 
具体实施方式
实施例1：10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的制备 
取左氧氟沙星生产粗品母液料8L置于2L的单口旋转浓缩瓶中分次浓缩至干得到105g母液浓缩物，往此浓缩物中加入630ml 95%乙醇机械搅拌，转移至三颈瓶中机械搅拌充分回流，热滤；滤渣如此重复5次，得到的滤渣再用18ml二氯甲烷加热回流溶解澄清，冷却浓缩至小体积结晶，过滤，滤渣用无水乙醇漂洗得到淡黄色固体10-氟左氧氟沙星500mg，HPLC法测定其含量为99.5%。MS-ESI（m/z):362[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3:14.98(brs,1H,-COOH,D2O交换消失),8.71(s,1H,=CH-N-),7.49(d,J=8.4Hz,1H,-CH=CN-),4.66[brd,J=6.8Hz,1H,-CH(CH3)N-],4.48(m,2H,-CH 2 O-),3.29-3.22(m,4H,2×-NCH 2 CH2N-),2.64-2.61(m,4H,2×-NCH2CH 2 N-),2.37(s,3H,NCH 3 )1.64(d,J=6.8Hz,3H,CH 3 )。 
比旋度：取本品适量加甲醇制成5mg/ml的溶液，在20℃下测定（按照中国药典附录VIE），测得其比旋度为-91°。 
实施例2：10-氟左氧氟沙星式（1）化合物在HPLC中作为对照品的应用 
用于分析左氧氟沙星原料中10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的HPLC法是使用280nm的检测器和4.0mm×15cm(3.0μm)的C18柱。流动相是由溶液A：缓冲溶液与乙腈的混合溶液 （84：16）和溶液B：缓冲溶液,乙腈,甲醇的混合溶液（50：30：20）组成。 
溶液配制： 
供试溶液：精密称取约10mg左氧氟沙星，置于25ml容量瓶中，用2ml的乙腈溶解，超声溶解，用水稀释至刻度，混匀。 
对照品溶液：精密称取约10mg10-氟左氧氟沙星，置于25ml容量瓶中，用2ml的乙腈溶解，超声溶解，用水稀释至刻度，混匀。 
色谱条件： 
液相色谱使用280nm的检测器和4.0mm×15cm(3.0μm)的C18柱。流速1.0ml/min，柱温38℃。 
流动相： 
缓冲溶液：将3.0g醋酸铵和8.43g高氯酸钠一水合物溶于500ml水中，并用水稀释至1000ml。用磷酸调节pH值为2.2，过滤，除气。 
溶液A：缓冲溶液与乙腈的混合溶液（84：16）。 
溶液B：缓冲溶液,乙腈,甲醇的混合溶液（50：30：20）。 
在规定的色谱条件下，用变化的溶液A和溶液B的混合溶液作为流动相，如下表所示： 
  时间（分）   溶液A（%）   溶液B（%）   洗脱
  0   100   0   平衡
  0-5   100   0   等度洗脱
  5-10   100→82   0→18   线性梯度洗脱
  10-15   82→40   18→60   线性梯度洗脱
  15-30   40   60   等度洗脱
  30-30.1   40→100   60→0   分步梯度洗脱
  30.1-38   100   0   重新平衡
试验步骤： 
分别将相同体积（10μL）的供试溶液和对照品溶液进样，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见图1和图2。 
试验结果： 
图1是10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的HPLC图，10-氟左氧氟沙星的保留时间为5.233分钟，用峰面积归一法得出10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的纯度达到99.5%，完全满足其作为工作对照品的使用要求。 
图2是左氧氟沙星的HPLC图，左氧氟沙星的保留时间为6.708分钟，其中保留时间为 5.285分钟的峰与对照品10-氟左氧氟沙星的保留时间5.233一致，说明5.285分钟的峰为10-氟左氧氟沙星的峰。 
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。 

Claims (4)

1.一种式（1）所示化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
Figure FDA00001867430000011
将左氧氟沙星粗品，加入95%乙醇回流处理，趁热过滤；滤渣重新加入95%乙醇回流，如此重复操作共5次，得到的滤渣用二氯甲烷重结晶，得到式（1）化合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤：
取左氧氟沙星生产过程中最后一步得到的含有左氧氟沙星的粗品母液料8L置于2L的单口旋转浓缩瓶中分次浓缩至干得到105g母液浓缩物，往此浓缩物中加入630ml 95%乙醇机械搅拌，转移至三颈瓶中机械搅拌充分回流，热滤；滤渣如此重复5次，得到的滤渣再用18ml二氯甲烷加热回流溶解澄清，冷却浓缩至小体积结晶，过滤，滤渣用无水乙醇漂洗得到淡黄色固体10-氟左氧氟沙星500mg。
3.式（1）所示化合物：
Figure FDA00001867430000012
4.权利要求3所示的式（1）化合物的应用，其特征在于，在左氧氟沙星的检测过程中用作杂质对照品。
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