CN108264500A - 取代的2-氨基吡啶类化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代的2‑氨基吡啶类化合物及制备方法和用途，特别是涉及一种5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺的衍生物及其制备方法和用途。本发明提供的高纯度的取代的2‑氨基吡啶类化合物能够有效提高5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺及其制剂杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控该化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制该化合物及其制剂的质量，从而保证该化合物及其制剂的安全性和有效性。

Description

取代的2-氨基吡啶类化合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种取代的2-氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途，特别是涉及一种5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺的衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
国际专利申请WO2014117718A1在实施例27中公开了化合物5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺(结构式如式Ⅰ所示)及其制备方法，上述化合物柠檬酸盐结构如式Ⅰa所示。
式Ⅰ及其柠檬酸盐能够特异性地抑制ALK阳性的肿瘤细胞的体外增殖，抑制ALK及其下游AKT和ERK 1/2的磷酸化，诱导细胞周期阻滞在G1期，并诱导其凋亡，是具有较高临床应用前景的抗肿瘤药物。
为了安全有效地使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。在医药质量分析技术领域内，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其他物理方法鉴别或定量。在对化合物中的杂质进行分析前，需要采用纯度较高且与上述杂质相同或相近结构的物质作为参比标示物，并将参比标示物在色谱图中的相对位置视为杂质在色谱图中的相对位置，并以此对待检化合物的杂质检测进行指导。显然，参比标示物的选择和制备，对活性药物成分中杂质含量检测的科学性和准确性有着直接的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种取代的2-氨基吡啶类化合物、其制备方法和作为参比标示物的用途。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种式Ⅱ化合物、其立体异构体或盐：
在一些实施方案中，本发明提供了一种式Ⅱ-1化合物或其盐：
在一些实施方案中，本发明提供了一种式Ⅱ-1化合物的柠檬酸盐，其结构为：
在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式Ⅱ化合物、式Ⅱ-1化合物或式Ⅱa化合物；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式Ⅱ化合物、式Ⅱ-1化合物或式Ⅱa化合物。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅱa化合物的纯度测定方法，其特征在于：
(1)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟0.6ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为280nm；柱温为40℃。
(2)测定方法：取式Ⅱa化合物适量，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法(峰面积百分比小于0.02％的峰忽略不计)计算供试品溶液中的主峰(式Ⅱa化合物)的纯度。
另一方面，本发明还提供了式Ⅱ化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式Ⅱ化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式Ⅱ化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。
另一方面，本发明还提供了式Ⅱ-1化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式Ⅱ-1化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式Ⅱ-1化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。
另一方面，本发明还提供了式Ⅱa化合物在式Ⅰa化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式Ⅱa化合物在式Ⅰa化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式Ⅱa化合物在式Ⅰa化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。
在一些特定的实施方案中，式Ⅱa化合物在式Ⅰa化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途，其特征在于包括以下步骤：
供试品溶液配制：取式Ⅰa化合物约20mg，置20ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取式Ⅰa化合物及式Ⅱa化合物各适量，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含式Ⅰa化合物1mg，含式Ⅱa化合物为10μg的混合溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B；流速为每分钟0.6ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为280nm；柱温：40℃。
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测。在系统适用性试验符合要求的条件下，精密量取溶剂、供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的主成分自身对照法计算。
计算公式：
式中：
A杂质B—供试品溶液中杂质B峰的峰面积；
A对照—对照溶液主峰(即式Ia化合物的峰)的峰面积。
所述杂质B可以为式Ⅱa化合物或其他与式Ⅱa化合物具有类似结构的杂质。
在本发明的一些实施方案中，式Ⅰa化合物中式Ⅱa化合物的含量不得超过0.5％。
本文中，除非另有说明，所述的式Ⅰ化合物/式Ⅱ化合物包括式Ⅰ化合物/式Ⅱ化合物游离碱或其盐，例如柠檬酸盐或苹果酸盐。用以“供试品溶液配制”的式Ⅰa化合物的包括但不限于新制备或经储存的式Ⅰa化合物原料药、包含式Ⅰa化合物的药物组合物。
本发明提供了一种高纯度的式Ⅱ化合物，该化合物的含量直接影响式Ⅰ化合物及其制剂的品质。本发明提供的高纯度的式Ⅱ化合物能够有效提高式Ⅰ化合物及其制剂杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控式Ⅰ化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制式Ⅰ化合物及其制剂的质量，从而保证式Ⅰ化合物及其制剂的安全性和有效性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的详细阐述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1式Ⅰa化合物的制备
取式Ⅰ化合物4.0g溶于100ml甲醇，加热回流溶清后，加入无水柠檬酸1.7g，加热回流2～3h，减压浓缩至干，得到标题化合物。HRMS(M1+H)+：506.1518，HRMS(M2-H)-：191.0196。
实施例2式Ⅱa化合物的制备
步骤1：(R)-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶的制备
向1000ml三口瓶中加入60.4g三苯基膦及200ml四氢呋喃，搅拌溶清，冷却循环泵中搅拌冷却至-10℃以下，滴加46.6g偶氮二甲基二异丙酯的50ml四氢呋喃溶液，保持内温10℃以下。半小时加完，转移至室温搅拌半小时。加入22.6g 3-羟基-2-硝基吡啶，继续搅拌1小时后，转移至冷却循环泵中冷却至-15℃以下，缓慢滴加26.8g(S)-2-氯-5-氟苯乙醇的100ml四氢呋喃溶液，保持内温-5℃以下。加完转移至室温下搅拌反应2小时，TLC(PE:EA＝6:1)跟踪反应完全。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩干，得到红色油状物151.3g。向上述油状物中加入50ml乙酸乙酯，搅拌溶清，滴加200ml正己烷，析出大量白色固体，抽滤，滤液浓缩干得到红色油状物79g。向上述油状物中加入30ml甲醇，-5℃搅拌析晶1小时。抽滤，滤饼用冰甲醇洗两次，尽量抽干，得标题化合物16.5g，直接用于下一步反应。HRMS(M+H)+：297.04。
步骤2：(R)-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶的制备
向500ml三口瓶中加入16.5g(湿重)(R)-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶，2.5g六水合三氯化铁，2.5g活性炭及60ml乙醇，油浴设温80℃搅拌升温至回流。缓慢滴加8.7g 80％水合肼的20ml乙醇溶液。加完保温反应2小时，TLC(PE:EA＝2:1)跟踪反应完全。垫硅藻土抽滤，滤饼乙醇洗，滤液旋干得到标题化合物13.4g。HRMS(M+H)+：267.06。
步骤3：(R)-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-5溴-2-氨基吡啶的制备
向装有13.4g(R)-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶的500ml单口瓶中加入135ml二氯甲烷，搅拌溶清，置冷却循环泵中搅拌冷却至-15℃以下。缓慢滴加9.2g N-溴代丁二酰亚胺的90ml乙腈溶液，保持体系温度-10℃以下。N-溴代丁二酰亚胺加完后，保温搅拌15分钟，TLC(PE:EA＝4:1)跟踪反应完全。向反应瓶中缓慢加入4.8g焦亚硫酸钠及0.1g氢氧化钾的50ml水溶液，低温搅拌1小时后分液。有机相中再加入5.1g三乙胺，置室温下搅拌1小时，再加入50ml水，搅拌分液。滤液减压浓缩至约40ml，用120ml甲醇，分三次带出剩余二氯甲烷，最后浓缩至约40ml，有大量橙黄色固体析出。置-10℃下搅拌析晶1小时后抽滤，滤饼用冰甲醇洗涤，减压旋干得到标题化合物11.4g，收率67％。HRMS(M+H)+：344.97。
步骤4：(S)-4-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向500ml单口瓶中依次加入20g(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，35g联硼酸新戊二醇酯，15.2g醋酸钾，2.7g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯及100ml DMSO，油浴设定温度100℃搅拌反应3h。TLC(PE:EA＝2:1)跟踪反应完全。反应液倒入1000ml水中，EA萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，干燥浓缩后柱层析，得到白色固体19.6g。HRMS(M+H)+：418.28。
步骤5：5-((R)-1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺
向装有11.4g(R)-3-(1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-5溴-2-氨基吡啶的500ml单口瓶中加入19.4g(S)-4-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吡啶-1-羧酸叔丁酯(步骤3产物)及100ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，再加入10.5g碳酸钠的40ml水溶液，氮气置换两次后加入1.1g双(三苯基膦)二茂铁二氯化钯的二氯甲烷络合物，再用氮气置换三次，油浴设定温度50℃搅拌反应5小时，TLC(PE:EA＝4:1)跟踪反应完全。反应液倒入1000ml水中，析出标题化合物，抽滤，水洗，尽量抽干，湿重38g，直接用于下一步反应。HRMS(M+H)+：572.24。
步骤6：5-((R)-1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺
向250ml单口瓶中加入5g(湿重)中间体，30ml甲醇，搅拌溶清。再加入15ml浓盐酸，室温搅拌反应1小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1+1滴氨水)跟踪反应完全。反应液倒入300ml水中，有少量固体析出，抽滤。水相用浓氨水调pH至5～6，乙酸乙酯萃取两次，水相再用浓氨水调pH至8～9，乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，得到标题化合物1.7g。HRMS(M+H)+：472.18。
步骤7式Ⅱa化合物的制备
向装有1.6g碱基的250ml单口瓶中加入24ml甲醇，搅拌溶清，再加入0.65g无水柠檬酸，油浴设定温度80℃，回流1小时，有大量固体析出，自然冷却至室温，抽滤，滤饼甲醇洗，旋干得到类白色固体1.92g，收率85％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.84(1H),7.57～7.45(3H),7.23～7.17(1H),6.85(1H),6.37(1H),5.72～5.68(1H),4.79(1H),4.27～4.23(1H),3.70(3H),3.33～2.96(5H),1.61～1.59(3H),1.21～1.19(3H)；HRMS(M+H)+：472.18。
实施例3式Ⅱa化合物作为参比标示物检测式Ⅰa化合物的杂质
供试品溶液配制：取式Ⅰa化合物约20mg，置20ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取式Ⅰa化合物及式Ⅱa化合物各适量，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含式Ⅰa化合物1mg，含式Ⅱa化合物为10μg的混合溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B；流速为每分钟0.6ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为280nm；柱温：40℃。
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测。在系统适用性试验符合要求的条件下，精密量取溶剂、供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的主成分自身对照法计算。
计算公式：
式中：
A杂质B—供试品溶液中式Ⅱa化合物的峰面积；
A对照—对照溶液主峰(即式Ia化合物的峰)的峰面积。
测得式Ⅰa化合物中式Ⅱa化合物含量为0.2％。

Claims (7)

1.一种式Ⅱ化合物、其立体异构体或盐，其结构为：
2.权利要求1所述的化合物，其结构为：
3.权利要求1所述的化合物，其结构为：
4.权利要求1-3所述的化合物，其特征在于纯度≥90％。
5.权利要求1-3所述的化合物，其特征在于纯度≥95％。
6.式Ⅱ或式Ⅱ-1化合物在式Ⅰ化合物杂质检查时作为参比标示物的用途：
7.式Ⅱa化合物在式Ⅰa化合物杂质检查时作为参比标示物的用途：
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