CN104072491A - 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104072491A CN104072491A CN201310108115.8A CN201310108115A CN104072491A CN 104072491 A CN104072491 A CN 104072491A CN 201310108115 A CN201310108115 A CN 201310108115A CN 104072491 A CN104072491 A CN 104072491A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- azilsartan
- acid
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物,还提供了该化合物的制备方法,以及该化合物在检测阿齐沙坦中有关物质含量中应用。通过对该化合物的研究,可以为阿齐沙坦杂质的定性及定量分析提供对照品,从而能够有效改善阿齐沙坦的质量控制标准,保障安全用药。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物,具体涉及一种阿齐沙坦的衍生化合物,其制备方法,和该化合物在阿齐沙坦有关物质定量测定中的应用。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)由日本武田药品工业株式会社研制,与2012年1月在日本上市,用于治疗高血压症。
阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药。新型的血管紧张素II受体亚型(AT1)拮抗剂(ARBs)与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比,具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市多个ARBs,但对于许多患者,仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示,阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs,不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体),还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。本品具有较好疗效,且不良反应发生率较低,依从性较好的特点。
然而,现有关于阿齐沙坦的公开文件中并没有涉及阿齐沙坦有关物质(如降解产物)的结构及其检测定量手段,而阿齐沙坦中的有关物质很可能导致严重不良反应的发生。因此,目前还需要对阿齐沙坦的有关物质作进一步研究,用于在阿齐沙坦的质量标准中对有关物质的含量进行有效控制,从而保障用药安全。
发明内容
因此,本发明的目的是克服现有技术中对阿齐沙坦杂质相关研究的空白,提供了一种化合物,以及该化合物的制备方法,和该化合物在用于阿齐沙坦杂有关物质定量检测中的应用,从而有利于明确和改善阿齐沙坦的质量标准,进一步保障安全用药。
在研究阿齐沙坦原料及其相关制剂的过程中,发明人发现阿齐沙坦会降解为“2-酮-3-(2’-(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)-联苯基-4-基-甲基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸”,又名“2-去乙氧基-2-羟基-阿齐沙坦”,其结构式如下式(I)(以下简称为式(I)化合物):
分子式为:C23H16N4O5
分子量为:429.1
发明人还发现,阿齐沙坦在强酸降解、影响因素高温、加速试验条件下较容易降解为式(I)化合物,其降解情况见下表1:
表1不同条件下生成的式(I)化合物比较
例如,发明人取阿齐沙坦约20mg,置于50ml量瓶中,加0.1mol/L盐酸约25ml,100℃水浴30分钟,放至室温,用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。取供试品溶液,注入Waters2695_2998液相色谱仪,记录色谱图,结果见图1。取供试品溶液,注入Thermo fishier LCQ离子肼质谱仪,记录色谱图,其中阿齐沙坦的结果见图2,所产生的式(I)化合物的结果见图3。
图1中,保留时间为17.234min的色谱峰为式(I)化合物的色谱峰,20.930min的色谱峰为阿齐沙坦的色谱峰。
图2中阿齐沙坦峰M/Z:457.01。图3中式(I)化合物峰M/Z:428.97。
由于国内外文献均没有对式(I)化合物的相关研究报道,在缺乏毒性研究数据支持其对人体无害的情况下,为保障用药安全,发明人寻找到一种该式(I)化合物的合成方法,以及在阿齐沙坦杂质定量检测中使用式(I)化合物的方法。
因此,本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(1)向阿齐沙坦粗品中加入醇,在搅拌下加入强酸,加热至回流温度后,回流至反应完全;
(2)将步骤(1)所得溶液进行降温,减压蒸除溶剂,过滤后取固体,对所述固体进行水洗、干燥,即得所述式(I)化合物。
根据本发明的方法,其中,所述阿齐沙坦粗品为式(II)所示的化合物:
根据本发明的方法,其中,所述醇为低级醇,可以优选为甲醇或乙醇。所述强酸为无机强酸或有机强酸,作为优选,所述无机强酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸,所述有机强酸选自三氟乙酸、苦味酸(即2,4,6-三硝基苯酚)和焦性苦味酸(即2,4,6-三硝基苯甲酸)。
根据本发明的方法,其中,所述加热的温度可以为50℃至回流温度。作为优选,回流的时间可以为1~5小时,可优选为2~3小时。
根据本发明的方法,其中,所述阿齐沙坦粗品与所述醇的质量体积比为1:10~50,可优选为1:15~22.5。作为优选,所述阿齐沙坦粗品与所述强酸的质量比为1:0.2~5,可优选为1:0.25~3。所述重量体积比是指阿齐沙坦粗品的质量(g)与醇的体积(ml)之间的比值,例如,当阿齐沙坦粗品的质量为10g,醇的体积为225ml时,两者的质量体积比为1:22.5。
根据本发明的方法,其中,所述方法还包括步骤(3):
向步骤(2)所得的式(I)化合物中加入精制溶剂,加热溶解,然后减压蒸除部分精制溶剂,得到固液混合物,降温析晶、过滤、干燥,得到精制后的式(I)化合物。作为优选,所述精制溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯。该步骤(3)可将式(I)化合物进一步精制,从而可获得纯度为99wt%以上的式(I)化合物。
本发明还提供了本发明的式(I)化合物或按照本发明的方法制得的式(I)化合物在用于阿齐沙坦样品测定中的应用。
本发明还提供了一种用于测定阿齐沙坦样品有关物质含量的方法,其中,该方法包括使用本发明的式(I)化合物或按照本发明的方法制得的式(I)化合物以制备对照品的步骤。阿齐沙坦样品可以为阿齐沙坦或含有阿齐沙坦的药物组合物。
根据本发明的测定方法,其中,该方法采用HPLC法进行测定。作为优选,所述HPLC以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料,以有机相和水相进行梯度洗脱。作为更优选,所述有机相选自乙腈和甲醇,所述水相选自醋酸水溶液和磷酸盐缓冲液。
根据本发明的测定方法,其中,所述醋酸水溶液中,醋酸与水的体积比为1:10000~10,可优选为1:1000~100。所述磷酸盐缓冲液的pH为3.0~5.0。作为优选,所述梯度洗脱中,有机相与水相的体积比在30分钟内,由80:20~50:50变化为50:50~20:80。
作为更详细地描述,本发明提供了式(I)化合物是阿齐沙坦的降级产物。作为一种优选方案,式(I)化合物是阿齐沙坦酸降解、热降解、酸加热降解的降级产物。更进一步地,将阿齐沙坦经酸加热降解后,样品用液相色谱检测,式(I)化合物、阿齐沙坦保留时间分别为17.234min、20.930min。样品用离子肼质谱仪检测,式(I)化合物峰M/Z:428.97;阿齐沙坦峰M/Z:457.01。
另外,本发明提供的式(I)化合物的用途是用于阿齐沙坦和含有阿齐沙坦的药物组合物的质量研究。
所述药物组合物包括阿齐沙坦单方或复方制剂。所述药物组合物的剂型包括口服制剂或注射剂,可优选为口服制剂。作为更优选,所述口服制剂包括但不限于:片剂、胶囊剂、滴丸、口服液、颗粒剂、干混悬剂、分散片、舌下片或口崩片等;所述注射剂包括但不限于:注射液或冻干粉针等。
本发明提供的式(I)化合物还可优选用于阿齐沙坦有关物质检查。作为优选,可以将式(I)化合物作为已知杂质订入阿齐沙坦有关物质检查项。更进一步地,已知杂质(即式(I)化合物)定量限度可以参照长期稳定性试验数据制订,可以限定为0.2~4.0%。其中,原料药限度优选0.2~1.0%,更为优选0.3~0.8%。制剂品种限度优选0.3~2.0%,更为优选0.5~1.0%。以上含量均为重量百分比。
本发明提供的高效液相色谱法(HPLC)测定阿齐沙坦样品中有关物质(即杂质含量)的方法,可按以下方法实现:
1)取适量式(I)化合物作为对照品,用乙腈溶解,配制为每1ml含4μg的式(I)化合物对照品溶液;
2)取适量阿齐沙坦样品,用乙腈溶解,配制成每1ml含0.4mg阿齐沙坦的样品溶液(供试品溶液);
3)设置流动相流速为0.4~1.5ml/min,可优选为0.9ml/min;检测波长为220~290nm,可优选为254nm;色谱柱柱温25~40℃,可优选为35℃;
4)分别取步骤1)中的对照品溶液和步骤2)中的样品溶液5~50μl,可优选20μl,注入液相色谱仪,采用HPLC检测阿齐沙坦有关物质。作为优选,可根据对照品溶液和样品溶液色谱图的保留时间和峰面积,计算样品中式(I)化合物的含量。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1示出了阿齐沙坦在酸降解后的高效液相色谱图。
图2示出了阿齐沙坦酸降解的液质联用色谱图中涉及阿齐沙坦的图谱。
图3.示出了阿齐沙坦酸降解的液质联用色谱图中涉及式(I)化合物的图谱。
图4示出了式(I)化合物的氢谱。
图5示出了式(I)化合物的碳谱。
图6示出了式(I)化合物的高分辨质谱。
图7示出了式(I)化合物的紫外可见吸收光谱。
图8示出了实施例7中供试品溶液的高效液相色谱图。
图9示出了实施例8中供试品溶液的高效液相色谱图。
图10示出了实施例8中对照品溶液的高效液相色谱图。
图11示出了实施例9中供试品溶液的高效液相色谱图。
图12示出了实施例10中供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明,但是,应当理解为,这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用,而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚,在上下文中,如果未特别说明,本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
如无特别说明,以下实施例中涉及的试验材料、实验仪器及条件如下:
实验材料:
阿齐沙坦粗品,按照文献J.Med.Chem.1996,39(26),5228-5235中的方法制备。
实验仪器和条件:
高效液相色谱(HPLC):
Waters2695_2998液相色谱仪(waters公司),Empower2色谱数据工作站(waters公司),色谱柱:WatersC18 150×4.6mm(waters公司),5um,检测波长:254nm,流动相:甲醇-磷酸盐缓冲液(pH3.0),其中甲醇和磷酸盐缓冲液的体积比在30分钟内由50:50变化到20:80。流动相流速为0.9ml/min,色谱柱柱温35℃,进样20μl。
核磁共振(NMR):BRUKER AV400NMR核磁共振仪(BRUKER公司)
质谱(MS):Thermo fishier LCQ离子肼质谱仪(Thermo fishier公司)
实施例1
本实施例用于说明本发明式(I)化合物的制备。
取阿齐沙坦粗品2g,加入甲醇45ml,搅拌下加入36wt%的浓盐酸2ml至搅拌溶解,加热至回流温度,回流反应2小时。
降温,减压蒸除溶剂,析出固体,过滤后对固体进行水洗、干燥,即得白色固体1.4g,使用HPLC测定其式(I)化合物的纯度为93.60wt%。
为进一步精制,可向上述白色固体中加入50ml甲醇,加热溶解,然后减压蒸除部分溶剂,得到固液混合物,降温析晶、过滤、干燥,得到精制后的白色固体0.8g,使用HPLC测定其式(I)化合物的纯度为99.58wt%。
采用核磁共振法和质谱法确定式(I)化合物的分子式及结构:
1H NMR(DMSO-d6)数据:
δ5.38(q,2H),7.03-7.66(m,11H),11.43(d,1H),12.42(s,1H),13.05(S,1H)
13C NMR(DMSO-d6)数据:
44.73,112.31,115.75,120.61,122.15,122.54,126.80,127.80,128.07,128.80,129.95,130.27,130.71,137.48,137.53,140.80,155.04,158.04,159.53,167.48。
其高分辨质谱(M+H)/Z:429.1189。检索分子式为:C23H16N4O5。
从而进一步确定式(I)化合物的结构式如下式(I):
具体测试结果见图4、图5和图6。
实施例2
本实施例用于说明本发明式(I)化合物的制备。
取阿齐沙坦粗品10g,加入95%乙醇225ml,搅拌下加入36wt%的浓盐酸10ml至搅拌溶解,加热至回流温度,回流反应2小时。
降温,减压蒸除溶剂,析出固体,过滤后对固体进行水洗、干燥,即得白色固体7g,使用HPLC测定其式(I)化合物的纯度为98.40wt%。
为进一步精制,可向上述白色固体中加入280ml95%乙醇,加热溶解,然后减压蒸除部分溶剂,得到固液混合物,降温析晶、过滤、干燥,得到精制后的白色固体4.8g,使用HPLC测定其式(I)化合物的纯度为99.45wt%。
采用核磁共振法和质谱法确定式(I)化合物的分子式及结构:
1H NMR(DMSO-d6)数据:
δ5.38(q,2H),7.03-7.66(m,11H),11.43(d,1H),12.42(s,1H),13.05(S,1H)
13C NMR(DMSO-d6)数据:
44.73,112.31,115.75,120.61,122.15,122.54,126.80,127.80,128.07,128.80,129.95,130.27,130.71,137.48,137.53,140.80,155.04,158.04,159.53,167.48。
其高分辨质谱(M+H)/Z:429.1189。检索分子式为:C23H16N4O5。
实施例3
本实施例用于说明本发明式(I)化合物的制备。
取阿齐沙坦粗品10g,加入95%乙醇150ml,搅拌下加入98%的浓硫酸10ml至搅拌溶解,加热至回流温度,回流反应1小时。
降温,减压蒸除溶剂,析出固体,过滤后对固体进行水洗、干燥,即得白色固体8g。
为进一步精制,可向上述白色固体中加入240ml乙酸乙酯,加热至85℃溶解,然后减压蒸除部分溶剂,得到固液混合物,降温析晶、过滤、干燥,得到精制后的白色固体7.2g,使用HPLC测定其式(I)化合物的纯度为99.14wt%。
采用核磁共振法和质谱法确定式(I)化合物的分子式及结构:
1H NMR(DMSO-d6)数据:
δ5.38(q,2H),7.03-7.66(m,11H),11.43(d,1H),12.42(s,1H),13.05(S,1H)
13C NMR(DMSO-d6)数据:
44.73,112.31,115.75,120.61,122.15,122.54,126.80,127.80,128.07,128.80,129.95,130.27,130.71,137.48,137.53,140.80,155.04,158.04,159.53,167.48。
其高分辨质谱(M+H)/Z:429.1189。检索分子式为:C23H16N4O5。
实施例4
本实施例用于说明本发明式(I)化合物的制备。
取阿齐沙坦粗品20g,加入无水乙醇300ml,搅拌下加入40wt%的氢溴酸10ml至搅拌溶解,加热至回流温度,回流反应2小时。
降温,减压蒸除溶剂,析出固体,过滤后对固体进行水洗、干燥,即得白色固体16.3g。
为进一步精制,可向上述白色固体中加入60ml甲醇,加热至回流温度搅拌30分钟,降温析晶、过滤、干燥,得到精制后的白色固体14.7g,使用HPLC测定其式(I)化合物的纯度为99.26wt%。
采用核磁共振法和质谱法确定式(I)化合物的分子式及结构:
1H NMR(DMSO-d6)数据:
δ5.38(q,2H),7.03-7.66(m,11H),11.43(d,1H),12.42(s,1H),13.05(S,1H)
13C NMR(DMSO-d6)数据:
44.73,112.31,115.75,120.61,122.15,122.54,126.80,127.80,128.07,128.80,129.95,130.27,130.71,137.48,137.53,140.80,155.04,158.04,159.53,167.48。
其高分辨质谱(M+H)/Z:429.1189。检索分子式为:C23H16N4O5。
实施例5
本实施例用于说明本发明式(I)化合物的制备。
取阿齐沙坦粗品5g,加入甲醇100ml,搅拌下加入三氟乙酸10ml至搅拌溶解,加热至回流温度,回流反应3小时。
降温,减压蒸除溶剂,析出固体,过滤后对固体进行水洗、干燥,即得白色固体3.8g。
为进一步精制,可向上述白色固体中加入150ml甲醇,加热溶解,然后减压蒸除部分溶剂,得到固液混合物,降温析晶、过滤、干燥,得到精制后的白色固体2.5g,使用HPLC测定其式(I)化合物的纯度为99.42wt%。
采用核磁共振法和质谱法确定式(I)化合物的分子式及结构:
1H NMR(DMSO-d6)数据:
δ5.38(q,2H),7.03-7.66(m,11H),11.43(d,1H),12.42(s,1H),13.05(S,1H)
13C NMR(DMSO-d6)数据:
44.73,112.31,115.75,120.61,122.15,122.54,126.80,127.80,128.07,128.80,129.95,130.27,130.71,137.48,137.53,140.80,155.04,158.04,159.53,167.48。
其高分辨质谱(M+H)/Z:429.1189。检索分子式为:C23H16N4O5。
实施例6
本实施例用于测定式(I)化合物的紫外可见吸收光谱。
仪器:Lambda12紫外-可见分光光度计(PE公司)
实验步骤:
取式(I)化合物对照品适量,加甲醇制成每1ml含式(I)化合物10μg的溶液,于400~200nm扫描,所得紫外可见吸收光谱见图7。
实施例7
本实施例用于说明阿齐沙坦样品中有关物质含量的测定。
仪器与条件:
Waters2695_2998液相色谱仪(Waters公司),Empower2色谱数据工作站(Waters公司),色谱柱:WatersC18 150×4.6mm(Waters公司),5um,检测波长:254nm,流动相:甲醇-磷酸盐缓冲液(pH3.0),其中甲醇和磷酸盐缓冲液的体积比在30分钟内由50:50变化到20:80。流动相流速为0.9ml/min,色谱柱柱温35℃,进样20μl。
实验步骤:
取实施例1中精制的适量式(I)化合物作为对照品,用乙腈溶解,配制为每1ml含4μg的式(I)化合物对照品溶液。取适量阿齐沙坦样品,用乙腈溶解,配制成每1ml含0.4mg阿齐沙坦的样品溶液,摇匀,过滤,取续滤液作为供试品溶液。按照上述色谱条件将供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪,记录色谱图。其中供试品溶液的色谱见图8。
图8中保留时间为4.977min的色谱峰为阿齐沙坦的色谱峰,3.310min的色谱峰为式(I)化合物的色谱峰,两色谱峰的分离度符合中国药典的要求。
实施例8
本实施例用于说明阿齐沙坦样品中有关物质含量的测定。
仪器与条件:
Waters2695_2998液相色谱仪(Waters公司),Empower2色谱数据工作站(Waters公司),色谱柱:WatersC18 150×4.6mm(Waters公司),5um,检测波长:254nm,流动相:乙腈-水相(水:冰醋酸=100:1),其中乙腈和水相的体积比在30分钟内由75:25变化到20:80。流动相流速为0.9ml/min,色谱柱柱温35℃,进样20μl。
实验步骤:
取阿齐沙坦制剂研细粉适量,用乙腈配制成每ml含阿齐沙坦0.4mg的溶液,摇匀、过滤,取续滤液作为供试品溶液。另取实施例4中精制的式(I)化合物适量,用乙腈配制成每ml含式(I)化合物4μg的溶液,作为对照品溶液。另外,移取供试品溶液1ml,用乙腈稀释至100ml,作为1%自身对照溶液。
按照上述色谱条件将供试品溶液、对照品溶液和自身对照溶液分别注入液相色谱仪,记录色谱图。其中供试品溶液的色谱见图9,对照品溶液的色谱见图10。
按外标法计算,式(I)化合物的含量为0.10%,杂质总量小于1.0%,符合阿齐沙坦原料药有关物质的规定。
实施例9
本实施例用于说明阿齐沙坦样品中有关物质含量的测定。
仪器与条件:
Waters2695_2998液相色谱仪(Waters公司),Empower2色谱数据工作站(Waters公司),色谱柱:WatersC18 150×4.6mm(Waters公司),5um,检测波长:254nm,流动相:乙腈-水相(水:冰醋酸=10000:1),其中乙腈和水相的体积比在30分钟内由80:20变化到20:80。流动相流速为0.4ml/min,色谱柱柱温25℃,进样5μl。
实验步骤:
取阿齐沙坦样品约20mg,置于50ml量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
取实施例3中精制的式(I)化合物,用乙腈溶解配制为每ml含4μg式(I)化合物的溶液,作为对照品溶液。
按照上述色谱条件将供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪,记录色谱图。其中供试品溶液的色谱见图11。
图11中保留时间为15.710min的色谱峰为阿齐沙坦的色谱峰,12.313min的色谱峰为式(I)化合物的色谱峰。按外标法计算,式(I)化合物的含量为0.2%,杂质总量小于1.0%,符合阿齐沙坦原料药有关物质的规定。
实施例10
本实施例用于说明阿齐沙坦样品中有关物质含量的测定。
仪器与条件:
Waters2695_2998液相色谱仪(Waters公司),Empower2色谱数据工作站(Waters公司),色谱柱:WatersC18 150×4.6mm(Waters公司),5um,检测波长:254nm,流动相:乙腈-水相(水:冰醋酸=1000:1),其中乙腈和水相的体积比在30分钟内由75:25变化到30:70。流动相流速为1.5ml/min,色谱柱柱温40℃,进样50μl。
实验步骤:
取阿齐沙坦约20mg,置于50ml量瓶中,加乙腈适量溶解,精确加入0.2mg/ml的式(I)化合物(根据实施例4制得)的乙腈溶液1ml,用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
再取上述1ml0.2mg/ml式(I)化合物的乙腈溶液,也稀释至50ml,作为对照品溶液。
按照上述色谱条件将供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪,记录色谱图,其中供试品溶液的色谱见图12。
图12中保留时间为13.675min的色谱峰为阿齐沙坦的色谱峰,8.942min的色谱峰为式(I)化合物的色谱峰。经计算,式(I)化合物的回收率为99.98%,因而可用于定量检测阿齐沙坦中式(I)化合物。
尽管本发明已进行了一定程度的描述,明显地,在不脱离本发明的精神和范围的条件下,可进行各个条件的适当变化。可以理解,本发明不限于所述实施方案,而归于权利要求的范围,其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (11)
1.一种如式(I)所示的化合物:
2.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)向阿齐沙坦粗品中加入醇,在搅拌下加入强酸,加热至回流温度后,回流至反应完全;
(2)将步骤(1)所得溶液进行降温,减压蒸除溶剂,过滤后取固体,对所述固体进行水洗、干燥,即得所述式(I)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述阿齐沙坦粗品为式(II)所示的化合物:
4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,所述醇为低级醇,优选为甲醇或乙醇;所述强酸为无机强酸或有机强酸;优选地,所述无机强酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸,所述有机强酸选自三氟乙酸、苦味酸和焦性苦味酸。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法,其特征在于,所述加热的温度为50℃至回流温度;优选地,回流的时间为1~5小时,优选为2~3小时。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法,其特征在于,所述阿齐沙坦粗品与所述醇的质量体积比为1:10~50;优选地,所述阿齐沙坦粗品与所述强酸的质量比为1:0.2~5。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括步骤(3):
向步骤(2)所得的式(I)化合物加入精制溶剂,加热溶解,然后减压蒸除部分精制溶剂,得到固液混合物,降温析晶、过滤、干燥,得到精制后的式(I)化合物;优选地,所述精制溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯。
8.权利要求1所述的式(I)化合物或按照权利要求2~7中任一项所述的方法制得的式(I)化合物在用于阿齐沙坦样品测定中的应用。
9.一种用于测定阿齐沙坦样品有关物质含量的方法,其特征在于,该方法包括使用权利要求1所述的式(I)化合物或按照权利要求2~7中任一项所述的方法制得的式(I)化合物以制备对照品的步骤。
10.根据权利要求9所述的测定方法,其特征在于,该方法采用HPLC法进行测定;优选地,所述HPLC以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料,以有机相和水相进行梯度洗脱;更优选地,所述有机相选自乙腈和甲醇,所述水相选自醋酸水溶液和磷酸盐缓冲液。
11.根据权利要求9或10所述的测定方法,其特征在于,所述醋酸水溶液中,醋酸与水的体积比为1:10000~10,优选1:1000~100;所述磷酸盐缓冲液的pH为3.0~5.0;优选地,所述梯度洗脱中,有机相与水相的体积比在30分钟内,由80:20~50:50变化为50:50~20:80。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310108115.8A CN104072491A (zh) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310108115.8A CN104072491A (zh) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104072491A true CN104072491A (zh) | 2014-10-01 |
Family
ID=51594135
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310108115.8A Pending CN104072491A (zh) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104072491A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106279140A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种阿齐沙坦杂质标准品的制备方法 |
CN106841415A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-06-13 | 合肥拓锐生物科技有限公司 | 一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法 |
CN113466360A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-10-01 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种阿齐沙坦6种有关物质检测方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102344415A (zh) * | 2010-07-29 | 2012-02-08 | 上海医药工业研究院 | 阿奇沙坦中间体的制备方法 |
WO2012107814A1 (en) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of azilsartan medoxomil |
WO2012139535A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Zentiva, K.S. | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan |
-
2013
- 2013-03-29 CN CN201310108115.8A patent/CN104072491A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102344415A (zh) * | 2010-07-29 | 2012-02-08 | 上海医药工业研究院 | 阿奇沙坦中间体的制备方法 |
WO2012107814A1 (en) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of azilsartan medoxomil |
WO2012139535A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Zentiva, K.S. | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NAOHIRO KAWAGUCHI,等: "Absorption of TAK-491, a new angiotensin II receptor antagonist, in animals", 《XENOBIOTICA》 * |
STANISLAV RÁDL,等: "Improved Process for Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106279140A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种阿齐沙坦杂质标准品的制备方法 |
CN106841415A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-06-13 | 合肥拓锐生物科技有限公司 | 一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法 |
CN113466360A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-10-01 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种阿齐沙坦6种有关物质检测方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106706768B (zh) | 一种分离测定恩格列净及其有关物质的方法 | |
CN106940355B (zh) | 一种布洛芬、其钠盐及其制剂有关物质的检测方法 | |
CN101671314B (zh) | 一种非布索坦的晶型体及制备方法 | |
CN105153124B (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
CN103864774B (zh) | 一种鲁拉西酮的制备方法 | |
CN112638873A (zh) | 吲哚菁绿的精制方法 | |
CN105017243B (zh) | 一种头孢曲松钠光降解产物及其制备方法和分析检测方法 | |
CN104072491A (zh) | 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用 | |
CN102816085B (zh) | 碘海醇杂质的制备方法 | |
CN106841415B (zh) | 一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法 | |
CN106706769B (zh) | 一种恩格列净及其光学异构体的分离测定方法 | |
CN105866298B (zh) | 一种依普利酮有关物质的高效液相色谱分析方法 | |
CN102095808B (zh) | 一种依巴斯汀有关物质的分析方法 | |
CN103864646A (zh) | 甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法 | |
CN107434794A (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用 | |
CN104764840B (zh) | 盐酸帕洛诺司琼及杂质的分离与检测方法 | |
WO2009155755A1 (zh) | 巴戟天寡糖的含量测定方法 | |
CN101936959B (zh) | 一种快速分离分析扎鲁司特及其同分异构体的hplc方法 | |
CN106198827B (zh) | 高效测定醋酸巴多昔芬及其杂质的药物分析方法 | |
CN109180666A (zh) | 一种富马酸卢帕替芬的杂质c及其制备方法和检测方法 | |
CN109293682A (zh) | 一种托法替布杂质及其制备方法 | |
CN101549081B (zh) | 一种菝葜的质量控制方法 | |
CN102746184A (zh) | 一种碘海醇杂质的制备方法 | |
CN104945300B (zh) | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 | |
CN102375044B (zh) | 一种盐酸苯达莫司汀中间体z6有关物质的分析方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141001 |