CN106198827B - 高效测定醋酸巴多昔芬及其杂质的药物分析方法 - Google Patents

高效测定醋酸巴多昔芬及其杂质的药物分析方法 Download PDF

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CN106198827B CN201610657931.8A CN201610657931A CN106198827B CN 106198827 B CN106198827 B CN 106198827B CN 201610657931 A CN201610657931 A CN 201610657931A CN 106198827 B CN106198827 B CN 106198827B
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Abstract

本发明名称为高效测定醋酸巴多昔芬及其杂质的药物分析方法，属于药物分析技术领域。本发明以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱为固定相，以磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液为流动相A，以磷酸与乙腈的混合溶液为流动相B，采用梯度洗脱方式能够有效分离、测定巴多昔芬及各杂质的含量。

Description

高效测定醋酸巴多昔芬及其杂质的药物分析方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体公开了一种高效测定醋酸巴多昔芬有关物质的药物分析方法。该分析方法能够有效分离和测定巴多昔芬相关杂质，可作为醋酸巴多昔芬质量控制的重要组成部分。
背景技术
醋酸巴多昔芬，化学名为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇醋酸盐，具有式I所示的结构式。
醋酸巴多昔芬是由欧洲Ligand公司合作伙伴Wyeth于1997年研发的选择性雌激素受体调节剂，于2010年在西班牙(商品名Conbriza)和日本(商品名Viviant)上市，该药物可竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。
醋酸巴多昔芬的制备及存储过程中可能会生成多种杂质，而产品中杂质的种类和含量直接关系到药品质量和用药安全，因此如何准确测定醋酸巴多昔芬及其相关杂质的含量则成为一个丞待解决的问题。
文献US20110165241A1和CN 104569202A中分别公开了一种测定醋酸巴多昔芬有关物质的方法，特征是均采用十八烷基硅烷基键合相色谱柱为固定相，并应用梯度洗脱方式。其中，US20110165241A1方法是以醋酸铵、甲醇和乙腈为流动相，仅研究了4种降解杂质；CN104569202A方法则是以pH值为3.0的缓冲盐为流动相A，以乙腈为主的有机相为流动相B，研究了工艺杂质和降解杂质共6种。而根据本公司合成工艺和强制降解研究结果，醋酸巴多昔芬可能存在的工艺杂质和降解杂质包括原材料、中间体、聚合物、氧化杂质、水解产物等共20种之多。上述方法的缺点在于采用了固定pH值的缓冲液作为流动相，梯度变化程序单一，且某些实施例分析时间过长，经考察无法有效分离、洗脱pKa值与极性差距较大的复杂杂质混合体系。
为有效分析和检测药品质量，保证用药安全，仍需要开发出一种便捷、有效检测醋酸巴多昔芬有关物质的分析方法。
发明内容
本发明第一方面提供一种高效分离和测定醋酸巴多昔芬杂质的高效液相色谱方法，从而实现对其杂质谱的准确监控和质量的严格控制。
本发明针对分子量较小、pKa值较高的降解杂质，采用pH值为7.0～9.0的磷酸盐缓冲液-乙腈作为起始流动相，较高的流动相pH值使杂质处于分子状态，增强了其在色谱柱上的保留，从而提高了分离效果；对于分子量较大、不易洗脱的工艺杂质，本发明采用0.4％～0.6％磷酸水溶液-乙腈为流动相B，在梯度变化过程中，磷酸与磷酸缓冲液随时间变化以不同比例混合，逐渐降低流动相体系的pH值，使杂质逐步转化为离子状态从而顺利洗脱。具体地，本发明所述分析方法可按照如下方式实现：
(1)样品配制
供试品溶液：取供试样品适量，精密称定，用乙腈水溶液溶解并稀释制成0.35～0.45mg/ml(优选0.4mg/ml)的溶液，作为供试品溶液。
对照品溶液：取醋酸巴多昔芬对照品适量，精密称定，乙腈水溶液溶解并稀释制成约0.35～0.45μg(优选0.4μg/ml)的溶液，作为对照品溶液。
系统适用性溶液：取醋酸巴多昔芬、杂质SST、杂质NOH、杂质SQJ、杂质NBC、杂质TXK、杂质YGT、杂质QL、杂质JB-2、杂质QNP、杂质SDT-1、杂质SDT-2、杂质SAC-1、杂质SAC-2、杂质DAC、杂质DT-1、杂质DT-2、杂质YBN、杂质QNA、杂质BN、杂质SM1各适量，精密称定，用乙腈水溶液溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸巴多昔芬0.35～0.45mg(优选0.4mg)及各杂质分别为0.35～0.45μg(优选4μg)的混合溶液。
其中，上述乙腈水溶液中乙腈体积分数为30％～70％，优选40％～60％，更优选为50％。
(2)色谱条件
仪器：高效液相色谱仪-紫外检测器
色谱柱：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；色谱柱粒径为3.5μm；色谱柱长度为150mm；色谱柱内径为4.6mm。
流动相A：磷酸盐缓冲液-乙腈混合液；其中磷酸盐缓冲液的pH值为7.0～9.0，优选8.0～8.5，更优选8.1、8.2、或者8.4；磷酸盐缓冲液-乙腈混合液中磷酸盐缓冲液与乙腈的体积比为55：45～65：35，优选61：39；所述磷酸盐缓冲液为5～15mmol/L(优选8～12mmol/L，更优选10mmol/L)磷酸氢二钾或磷酸氢二钾水溶液，使用本领域常规浓度(如质量分数5％～20％)的磷酸溶液或氢氧化钾溶液调节pH值。
流动相B：磷酸水溶液-乙腈，其中磷酸水溶液与乙腈的体积优选为15：85～5：95，更优选12：88～8：92，其中磷酸水溶液中磷酸的浓度优选质量分数为0.4％～0.6％，优选0.5％。
在本发明的一个实施例中，梯度洗脱程序为：
流速：0.9ml/min～1.1ml/min；柱温：35℃～45℃；检测波长：220nm；进样体积：10μl。
在本发明的另一个实施例中，梯度洗脱程序如下：
流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：220nm；进样体积：10μl
(3)杂质的计算
供试品溶液色谱图中的杂质峰，按照外标法以对照品溶液中巴多昔芬的峰面积计算各杂质组分含量。具体地，供试品溶液色谱图中的杂质峰按照如下公式计算杂质组分含量：
总杂质％＝∑已知杂质％+∑其他单个杂质％
A对：对照品溶液中巴多昔芬的峰面积；
A样：供试品溶液中各杂质对应的峰面积；
C对：对照品溶液中醋酸巴多昔芬的浓度(mg/ml)；
C样：供试品溶液中醋酸巴多昔芬的浓度(mg/ml)；
0.8868：醋酸巴多昔芬与巴多昔芬的折算系数。
本发明请求保护的分析方法具有如下的积极效果：所述的分析方法兼顾了不同极性与pKa值杂质的色谱保留行为，能够有效分离醋酸巴多昔芬复杂的杂质体系，具有较好的通用性和特定杂质的专属性，灵敏度高，操作方便，分析时间适中，为该化合物的质量控制提供了有效保障。
本发明第二方面提供一种的新的杂质化合物QNA，并提供一种制备杂质化合物QNA的方法，该方法包括以下步骤：
将化合物BN和化合物SM2溶解在乙腈中，室温下搅拌12～24h，过滤，滤液减压蒸干，残留物进行色谱柱层析得杂质化合物QNA。
本发明第三方面提供一种新的杂质化合物QNP，并提供一种制备杂质化合物QNP的方法，该方法包括以下步骤：
将杂质化合物QNA分散在乙醇与乙酸乙酯混合体系中，氮气保护下加入10％钯炭，反应体系用氢气置换，混合液在室温下搅拌至TLC显示反应完毕，将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，蒸干溶剂得粗品，经色谱柱层析纯化得杂质QNP。
本发明第四方面提供一种新的杂质化合物SDT-1，并提供一种制备杂质化合物SDT-1的方法，该方法包括以下步骤：
将化合物SM1加入到乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中，氮气保护下加入10％钯炭，反应氛围用氢气置换，混合溶液在室温下搅拌至TLC显示反应完毕，将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，蒸干溶剂得粗品，经色谱柱层析得到杂质化合物SDT-1。
本发明第五方面提供新的杂质化合物SAC-1和SAC-2，并提供一种制备杂质SAC-1和SAC-2的方法，该方法包括以下步骤：
将2.0g DT-1/DT-2的混合物分散在10mL乙酸酐中，所得混合液在80～100℃反应至反应完毕，将反应液减压蒸干得无色油状物，即为A1和A2的混合物。
将A1和A2混合物分散在乙醇-乙酸乙酯混合溶液中，氮气保护下加入10％钯炭，反应氛围用氢气置换，反应液在室温下搅拌至TLC显示反应完毕，将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，蒸干溶剂得粗品，经色谱柱层析分别得到SAC-1和SAC-2。
本发明第六方面提供一种高纯度的巴多昔芬或其醋酸盐，其特征在于，所述巴多昔芬或其醋酸盐的HPLC纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％或者99.8％，更优选不低于99.9％，且基本不含下述杂质中的一种或多种：杂质SST、杂质NOH、杂质SQJ、杂质NBC、杂质TXK、杂质YGT、杂质QL、杂质JB-2、杂质QNP、杂质SDT-1、杂质SDT-2、杂质SAC-1、杂质SAC-2、杂质DAC、杂质DT-1、杂质DT-2、杂质YBN、杂质QNA、杂质BN、杂质SM1；其中所述“基本不含”是指该杂质的含量不高于1.0％，优选不高于0.5％或者0.2％，更优选不高于0.1％或者0.05％，最优选不高于0.01％。
本发明第七方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第六方面所述的巴多昔芬或其醋酸盐，以及至少一种药学上可接受赋形剂。
本发明第八方面提供杂质化合物QNA、QNP、SDT-1、SAC-1、SAC-2分别作为杂质对照品的用途；该化合物可以在测定巴多昔芬以及其中间体、其醋酸盐含量的分析方法中作为相应杂质的对照品，用以确定杂质的种类和含量。
在本发明中，如未特别说明，所述溶剂均为常规溶剂，反应一般在室温条件下进行，反应溶剂的用量为反应的常规用量，催化剂的用量为常规的催化剂量，有机相干燥均采用无水硫酸钠干燥。虽然本发明对部分反应物及反应溶剂的用量或投料比例进行了适当限定，但这些限定范围仍然属于本领域的常规用量，限定用量范围并非说明范围之外的用量不能实现本发明或者进行化学制备反应，而是发明人在综合反应条件、后处理操作，反应成本等因素后在常规用量的范围内明确了更为适合本发明或本反应的用量范围。本领技术人员仍然可以根据本领域公知常识和基本化学原理在本发明记载的反应物和反应溶剂用量范围之外适量确定用量。本发明所使用的试剂或原料均可以通过现有文献或现有技术制备得到，或者可以购买得到。本发明中部分杂质的结构如表1所示：
表1部分杂质化合物的结构
附图说明
图1本发明所述分析方法的系统适用性溶液图谱；
图2本发明所述分析方法的强制降解试验图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得得到的技术方案均属于本发明的保护范围。本发明所使用的杂质对照品可以通过购买得到，如杂质SM1购自南京安源生物医药科技有限公司。
实施例1
1.色谱条件
仪器：高效液相色谱仪—紫外检测器
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Xbridge C18，4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH值为8.0的磷酸盐缓冲液-乙腈(61：39)；其中，pH值为8.0的磷酸盐缓冲液通过0.01mol/L磷酸氢二钾溶液加入适量10％磷酸溶液调节pH值至8.0得到。
流动相B：0.5％磷酸水溶液-乙腈(10：90)；
梯度洗脱程序
流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：220nm；进样体积：10μl
2.分析方法的验证：
(1)系统适用性/杂质定位
系统适用性溶液：取醋酸巴多昔芬、杂质SST、杂质NOH、杂质SQJ、杂质NBC、杂质TXK、杂质YGT、杂质QL、杂质JB-2、杂质QNP、杂质SDT-1、杂质SDT-2、杂质SAC-1、杂质SAC-2、杂质DAC、杂质DT-1、杂质DT-2、杂质YBN、杂质QNA、杂质BN、杂质SM1各适量，精密称定，加溶剂乙腈-水(体积比1：1)溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸巴多昔芬0.4mg及各杂质分别为4μg的混合溶液。
杂质定位溶液：取醋酸巴多昔芬和上述杂质对照品各适量，置不同的容量瓶中，分别用溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸巴多昔芬0.4mg及各杂质分别为4μg的定位溶液。
上述溶液按照本发明实施例所述色谱条件检测，杂质定位溶液及系统适用性溶液中各杂质的保留时间和分离度见表2，系统适用性HPLC图谱以及杂质QNA、杂质QNP、杂质SDT-1、杂质SAC-1、杂质SAC-2等各杂质在HPLC图谱中出峰位置如图1所示。
表2杂质定位溶液及系统适用性溶液中各杂质的保留时间和分离度
测定结果表明，各杂质与主峰间以及90％以上的杂质峰之间分离度均大于1.5，系统适用性符合要求。图1所示的HPLC图谱中杂质QNA、杂质QNP、杂质SDT-1、杂质SAC-1、杂质SAC-2等各杂质均在HPLC图谱中产生明显的峰，且具有良好的分离度，因此可以在本发明分析方法中作为相应的杂质对照品用以确认相应各杂质的位置和测定准确含量；
(2)专属性
精密称取醋酸巴多昔芬约20mg，共3份，置不同的50ml量瓶中，分别入0.1mol/L的盐酸溶液5ml(酸破坏)，0.1mol/L氢氧化钠溶液5ml(碱破坏)，3％过氧化氢水溶液2ml(氧化破坏)，室温下放置30分钟。
精密称取醋酸巴多昔芬约20mg，共3份，置不同的50ml量瓶中，分别置60℃(高温破坏)、92.5％RH(高湿破坏)、照度4500lx±500lx(光照破坏)条件下放置10天。
降解结束后按照本发明所述样品配制方法和色谱条件检测，专属性HPLC图谱如图2所示。结果表明，各降解条件下，主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，主峰的纯度角均小于纯度阈值；专属性符合要求。
(3)线性
分别配制巴多昔芬浓度为0.035μg/ml、0.175μg/ml、0.35μg/ml、0.70μg/ml、1.05μg/ml、1.40μg/ml的线性系列溶液，按照本发明所述色谱条件检测，结果表明，巴多昔芬测定浓度在0.0354μg/ml～1.4153μg/ml的范围内，线性方程为y＝38325x+1573，相关系数r＝0.9972，相关系数大于0.99，线性符合要求。
(4)溶液稳定性
供试品溶液置室温(25℃±2℃)条件下放置，在24小时内供试品溶液单个杂质和总杂质的变化率在±0.05％之内，表明供试品溶液在室温条件下24小时内稳定。
实施例2杂质化合物QNA的制备
将6.0g化合物BN和3.4g化合物SM2溶解在100mL乙腈中，混合液在室温下搅拌24h。反应完毕，抽滤，所得滤液减压蒸干，残留物进行色谱柱层析得2.0g杂质QNA；
ESI(+)：m/z 882.39；
[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.5-11.6(s,1H),7.623(d,2H,J＝8.4Hz),7.491(dd,4H,J＝1.6Hz,J＝7.2Hz),7.434-7.320(m,8H),7.235(d,1H,J＝9.2Hz),7.156-7.099(m,5H),6.902(d,2H,J＝8.4Hz),6.839-6.811(m,3H),5.206(s,2H),5.157(d,4H,J＝12.0Hz),4.681(s,2H),4.524-4.499(m,4H),3.602-3.400(m,6H),3.250-3.200(m,2H),3.1-3.2(s,4H),2.175(s,3H),1.943-1.883(m,2H),1.812(s,6H),1.682-1.638(m,2H),1.559(s,6H)。
实施例3杂质化合物QNP的制备
将1.0g化合物QNA分散在20mL乙醇与5mL乙酸乙酯混合体系中，氮气保护下加入0.1g10％钯炭，反应体系用氢气置换3次，混合液在室温下搅拌至TLC显示反应完毕，将反应液抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，合并有机相，蒸干溶剂得粗品，经色谱柱层析纯化得0.5g杂质化合物QNP；
ESI(+)：m/z 702.20；
[M]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.360(d,1H,J＝6.4Hz),9.862(s,1H),8.798(s,1H),7.585(d,2H,J＝8.8Hz),7.186(d,2H,J＝8.4Hz),7.093(dd,3H,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz),6.914-6.820(m,7H),6.607(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz),5.142(s,2H),4.635(s,2H),4.471(s,2H),3.580-3.436(m,8H),3.256-3.160(m,2H),2.110(s,3H),1.805(s,8H),1.586-1.558(m,10H)。
实施例4杂质化合物SDT-1的制备
将10g化合物SM1加入到100mL乙醇与50mL乙酸乙酯混合体系中，氮气保护下加入1.0g 10％钯炭，反应氛围用氢气置换3次，混合溶液在20±5℃下搅拌至TLC显示反应完毕，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，蒸干溶剂得粗品，经色谱柱层析得到3.0g杂质SDT-1。
ESI(+)：m/z 330.18；
[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.815(s,0.3H),10.708(s,1H),9.604(s,0.3H),8.622(s,1H),7.546-7.534(m,2H),7.494-7.450(m,3.2H),7.427-7.390(m,2.6H),7.374-7.318(m,1.3H),7.217(d,0.3H,J＝8.8Hz),7.151-7.106(m,3.2H),7.047(d,0.3H,J＝2.4Hz),6.898(dd,0.6H,J＝2.0Hz,J＝6.8Hz),6.795-6.768(m,1.3H),6.607(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz),5.195(s,2H),5.114(s,0.6H),2.318(s,0.9H),2.285(s,3H)。
实施例5杂质化合物SAC-1、SAC-2的制备
将2.0gDT-1/DT-2的混合物分散在10m乙酸酐中，混合液升温至100℃反应至反应完毕，
将混合物减压蒸干得无色油状物2.2g，即为A1和A2的混合物。
将A1和A2的混合物分散在30mL乙醇与20mL乙酸乙酯混合体系中，氮气保护下加入0.2g 10％钯炭，反应氛围用氢气置换3次，混合溶液在室温下搅拌至TLC显示反应完毕，将反应液抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，蒸干溶剂得粗品，经色谱柱层析分别得到0.6g杂质SAC-1和0.7g SAC-2。
实施例6 DT-1/DT-2的混合物的制备
将10g化合物BN分散在100mL乙醇与70mL乙酸乙酯的混合体系中，氮气保护下加入1.0g 10％钯炭，反应氛围用氢气置换3次，混合溶液在室温下搅拌至TLC显示反应完毕，将反应液抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，蒸干溶剂得DT-1/DT-2的混合物粗品，经色谱柱层析分别得到2.0g杂质DT-1和2.1g DT-2。

Claims (8)

1.一种测定醋酸巴多昔芬的高效液相色谱方法，其特征在于，该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液-乙腈混合液为流动相A，以磷酸水溶液-乙腈为流动相B；其中，所述磷酸盐缓冲液的pH值为7.0～9.0，磷酸盐缓冲液-乙腈混合液中磷酸盐缓冲液与乙腈的体积比为55：45～65：35，流动相B中磷酸水溶液与乙腈的体积为15：85～5：95，磷酸水溶液中磷酸的浓度质量分数为0.4％～0.6％；且采用如下梯度洗脱：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的粒径为3.5μm，色谱柱长度为150mm，色谱柱内径为4.6mm。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的pH值为8.0～8.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的pH值选自8.1、8.2、或者8.4。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，磷酸盐缓冲液-乙腈混合液中磷酸盐缓冲液与乙腈的体积比为61：39。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，流动相B中磷酸水溶液与乙腈的体积为12：88～8：92。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，磷酸水溶液中磷酸的浓度质量分数为0.5％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法中流动相流速0.9ml/min～1.1ml/min，柱温35℃～45℃，检测波长：220nm，进样体积10μl。
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