CN104370796B - 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 - Google Patents
一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104370796B CN104370796B CN201410676859.4A CN201410676859A CN104370796B CN 104370796 B CN104370796 B CN 104370796B CN 201410676859 A CN201410676859 A CN 201410676859A CN 104370796 B CN104370796 B CN 104370796B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- organic solvent
- bazedoxifene
- acetic acid
- bazedoxifene acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,以巴多昔芬游离碱和冰醋酸为原料,成盐得醋酸巴多昔芬多晶型B。本发明制备工艺操作条件简单,无需在惰性气体保护下操作,制备过程中无需加入抗氧化剂,所制备出产品收率和纯度高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,具体涉及一种醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法。
背景技术
醋酸巴多昔芬的化学名称是1-(4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸,具有如下所示的结构式:
醋酸巴多昔芬属于选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一类药物,对于雌激素受体(ER)具有亲和力,并显示出组织选择性的雌激作用。醋酸巴多昔芬在骨质减少的切除卵巢的鼠模型中防止骨质损失和减少胆甾醇方面显示出雌激素激动剂类的作用。在MCF-7细胞系(人的乳腺癌细胞系)中,醋酸巴多昔芬起到了雌激素拮抗剂的作用。醋酸巴多昔芬除了对骨质疏松具有明显的疗效外,对心血管及乳腺的刺激都较小,也基本没有使子宫内膜增生的副作用,疗效确切,耐受性高,毒副作用小,因此具有广阔的市场前景。
近年来,药物分子的多晶型现象越来越引起科学家的注意,由于不同的多晶型形态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别,因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究,以确保获得最佳的晶型,从而获得更高的稳定性、解离度、生物利用度等,从而产生更高的生物活性。因此晶型的研究和控制成为药物研发过程中的重要内容。通过选择具有不同溶解度和固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影响药物的实际血液水平。
目前,醋酸巴多昔芬已报道了多种晶型,CN1938272A公开了醋酸巴多昔芬A晶型及其制备方法,DSC测定其熔点为176.1℃,需在氮气的氛围下进行操作,而且需要加入抗氧化剂L-抗坏血酸。CN101977897A和US8618284公开了一种制备醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法,该方法主要研究了脱苄基制备巴多昔芬的过程,而对成盐过程没有详细描述。US20100016582公开了一种由多晶型B转晶制备多晶型A的方法,该方法中需要在混合溶剂的体系中于惰性气体氛围下加入抗氧化剂的条件下完成转晶,操作较为繁琐。CN1938271A公开了B晶型及其制备方法,DSC测定其熔点为181.1℃,此发明同样需要在氮气的氛围下加入L-抗坏血酸。2009年惠氏公司在WO2009102778中公开了一种醋酸巴多昔芬的无定型态C,无定型态C是通过A晶型在甲醇溶液中蒸干得到的,并且经过试验研究发现无定型态C在乙酸乙酯、乙醇、水、抗坏血酸、乙酸、甲苯的混合体系下,无论加入A或B晶型作为晶种都可以转化为B晶型,说明B晶型较无定型态稳定。2010年惠氏公司又在WO2010151541中报道了D晶型,DSC测定其熔点为166.7℃;并对A、B、D三种晶型做了详细的对比研究,实验表明在某些溶剂体系下A晶型可转化为D晶型,而B与D两种晶型即使在加入晶种的情况下也不容易产生相互转晶现象;文献中直接由巴多昔芬游离碱制备醋酸巴多昔芬时需用硅藻土滤除上步催化剂,并且分两次加入醋酸,操作较为繁琐;而由醋酸巴多昔芬A晶型转晶得到D晶型中制备工艺的更加繁琐,不适宜大规模生产。CN103864664A公开了一种醋酸巴多昔芬多晶型E,制备过程中需要使用石油醚,属于易燃易爆原料,在车间生产中不易操作,存在很大的安全隐患。
现有报道的五种晶型A、B、D、E、无定型C相比,B晶型属于热力学稳定晶型,具有更高的稳定性,有利于制备和纯化过程。在降解中,如暴露在高温和/高湿环境下,可以预料B晶型对降解具有很好的抵抗力,所以B晶型具有更长的有效期。
US20050250762公开的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法中,制备过程中需要在惰性气体的保护下制备,过夜反应,反应周期太长,并且反应体系为混合溶剂体系需对溶剂进行变性,过于繁琐,不利于车间操作。CN1938271A公开的制备醋酸巴多昔芬多晶型B是通过有多晶型A转晶得到的,没有公开由游离碱直接制备多晶型B的方法。
由于多晶型B具有热力学稳定性,所以开发一种工艺简单、利于产业化车间操作的工艺具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无需惰性气体保护、溶剂体系简单、高收率的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,该制备方法具有工艺简单,利于操作,产品收率和纯度高的特点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,包括以下步骤:
a)将巴多昔芬游离碱与有机溶剂1在18-35℃下搅拌得游离碱体系;
b)向上述游离碱体系中加入醋酸,保温搅拌成盐1-8小时;
c)冷却过滤,滤饼用有机溶剂2洗涤后干燥即得产品。
在本发明的实施方案中,本发明提供的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,其中,步骤a)中有机溶剂1和/或步骤c)中的有机溶剂2各自独立地选自甲基叔丁基醚、或4-甲基-2-戊酮,优选地为4-甲基-2-戊酮。
在本发明的实施方案中,本发明提供的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,其中,步骤a)中有机溶剂1与巴多昔芬游离碱的重量比为3:1-40:1,优选范围为10:1-30:1,更优选范围为15:1-20:1。
在本发明的实施方案中,本发明提供的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,其中,步骤b)中搅拌成盐时间为1-6小时,优选为2-4小时。
在本发明的实施方案中,本发明提供的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,其中,步骤b)中醋酸与巴多昔芬摩尔比为3:1-1:1,优选范围为2:1-1:1,更优选范围为1.5:1-1:1。醋酸溶液的加入方式任选地采取一次性加入,也可分批加入或者滴加,不影响产品的质量和收率。
在本发明的实施方案中,本发明提供的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,其中,步骤c)中过滤前冷却温度为10℃-35℃,优选18-25℃。洗涤滤饼所用有机溶剂2的体积用量为滤饼体积的0.5-3倍为宜,在保证产品质量的前提下,干燥温度和时间本领域技术人员可以参考醋酸巴多昔芬晶型B的稳定性和制备批量的大小来进行适宜调整。
由于巴多昔芬游离碱结构中含有两个酚羟基,容易被氧化,US20100016582教导中必须添加抗氧化剂预防游离碱氧化,提高产品的质量。实验表明,在无需惰性气体保护的条件下,本发明制备工艺不加入抗氧化剂L-抗坏血酸即可制备出样品纯度达到99%以上,符合药用要求。本发明制备工艺体系稳定,可不加入抗氧化剂。另一方面,本发明的醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法简单,更适于产业化生产。
和现有技术相比,本发明具有如下优点:
1.无需在惰性气体的保护下进行成盐反应,利于车间放大生产;
2.使用有机溶剂可为单一溶剂且安全绿色,操作简单;
3.成盐析晶时间短,大大缩短了生产周期,提高了产能和效率;
4.制备工艺中无需加入抗氧化剂,使成盐体系更加简单;
5.制备产品纯度和收率高,提高了产品质量,降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明制备样品典型X-粉末衍射谱图
图2为本发明制备样品典型红外谱图
图3为CN1938271醋酸巴多昔芬多晶型B的X-粉末衍射谱图
图4为CN1938271醋酸巴多昔芬多晶型B的红外谱图
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步解释本发明,但是这些实施例仅是用于说明本发明,而不是对本发明范围的限制。
本发明实施例中醋酸巴多昔芬游离碱可参考WO 2010/118997 A1、WO 2011/022596 A2,US 5998402、US 6479535公开的任意方法制备,制备出纯度不低于95%。
实施例1
称取巴多昔芬游离碱4.0g、12.0g甲基叔丁基醚于250mL三口烧瓶中,控制温度在18℃下搅拌溶解,加入冰醋酸1.1g(3eq)继续保温搅拌1小时后降温至10℃抽滤,滤饼用适量甲基叔丁基醚洗涤得醋酸巴多昔芬多晶型B固体。固体35℃下真空干燥得3.19g醋酸巴多昔芬,收率98.0%。
实施例2
称取巴多昔芬游离碱4.0g、40.0g甲基叔丁基醚于250mL三口烧瓶中,控制温度在27℃下搅拌溶解,加入冰醋酸0.37g(1eq)继续保温搅拌2小时后降温至20℃抽滤,滤饼用适量甲基叔丁基醚洗涤得醋酸巴多昔芬多晶型B固体。固体40℃下真空干燥得3.16g醋酸巴多昔芬,收率97.0%。
实施例3
称取巴多昔芬游离碱4.0g、160.0g甲基叔丁基醚于250mL三口烧瓶中,控制温度在35℃下搅拌溶解,加入冰醋酸0.73g(2eq)继续保温搅拌3小时后降温至10℃抽滤,滤饼用适量4-甲基-2-戊酮洗涤得醋酸巴多昔芬多晶型B固体。固体40℃下真空干燥得3.18g醋酸巴多昔芬,收率97.5%。
实施例4
称取巴多昔芬游离碱400.0g、8kg 4-甲基-2-戊酮于20L双层玻璃反应釜中,控制温度在30℃下搅拌溶解,加入冰醋酸40.0g(1.1eq)继续保温搅拌6小时后降温至20℃抽滤,滤饼用适量4-甲基-2-戊酮洗涤得醋酸巴多昔芬多晶型B固体。固体40℃下真空干燥得320.0g醋酸巴多昔芬,收率98.5%。
实施例5
称取巴多昔芬游离碱40.0g、400.0g 4-甲基-2-戊酮、400g甲基叔丁基醚于2L三口烧瓶中,控制温度在30℃下搅拌溶解,加入冰醋酸4.01g(1.1eq)继续保温搅拌8小时后降温至20℃抽滤,滤饼用适量4-甲基-2-戊酮洗涤得醋酸巴多昔芬多晶型B固体。固体40℃下真空干燥得31.8g醋酸巴多昔芬,收率97.5%。
对比例1加入抗氧化剂L-抗坏血酸
称取巴多昔芬游离碱4.0g、40.0g甲基叔丁基醚、L-抗坏血酸0.01g于250mL三口烧瓶中,控制温度在27℃下搅拌溶解,加入冰醋酸0.37g(1eq)继续保温搅拌4小时后降温至20℃抽滤,滤饼用适量甲基叔丁基醚洗涤得醋酸巴多昔芬多晶型B固体。固体40℃下真空干燥得3.14g醋酸巴多昔芬,收率96.5%。
X-射线粉末衍射、红外光谱、HPLC有关物质检测
样品来源:实施例1-5及对比例1
1)X-射线粉末衍射:
实验仪器:Bruker D8Advance,采用Cu靶波长为1.54nm的KaX-射线,波长方法:3°-40°,40kV,40mA,0.02°/step,0.2sec/step。
2)红外光谱:
实验仪器:Nicolet IS5,厂家:Thermo Scientific。用溴化钾压片,扫描范围400-4000cm-1,分辨率为4cm-1。
X-射线粉末衍射、IR数据与CN1938271对比表明实施例1-5及其对比实施例中制备出样品均为醋酸巴多昔芬多晶型B,典型X-射线粉末衍射谱图及其IR谱图如图1、图2所示。
3)HPLC有关物质检测
仪器:安捷伦1260高效液相色谱仪;
检测方法:色谱柱,SB-C18,5μm,250×4.6mm H-018;柱温,25℃;流速,1.0mL/min;检测波长,220nm;进样量,10μL;运行时间,45min;样品前处理:先用1mL THF溶解样品,再加入流动相B稀释到刻度线;流动相:A,0.01mol/L K2HPO4(pH=8.0):ACN=3:2(V/V)
B,H2O:ACN=1:9(V/V)
对实施例1-5及其对比例中的样品按照上述检测方法检测,结果如下表所示:
样品来源 | 醋酸巴多昔芬纯度/% | >0.1%杂质 |
实施例1 | 99.68 | 未检出 |
实施例2 | 99.62 | 未检出 |
实施例3 | 99.67 | 未检出 |
实施例4 | 99.70 | 未检出 |
实施例5 | 99.68 | 未检出 |
对比例1 | 99.70 | 未检出 |
HPLC检测数据表明,本发明制备出样品纯度均大于99%,未检出>0.1%的杂质,而且对比例1中与实施例1-5中制备出样品有关物质无明显差别,均未检出超出鉴定限杂质,证明本发明制备工艺在无需加入抗氧化剂的情况下获得相同的效果。
Claims (13)
1.一种醋酸巴多昔芬多晶型B的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
a)将巴多昔芬游离碱与有机溶剂1在18-35℃下搅拌得游离碱体系;
b)向上述游离碱体系中加入醋酸,保温搅拌成盐1-8小时;
c)冷却过滤,滤饼用有机溶剂2洗涤后干燥即得产品;
其中,步骤a)中有机溶剂1和/或步骤c)中的有机溶剂2各自独立地选自甲基叔丁基醚、或4-甲基-2-戊酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤a)中有机溶剂1和/或步骤c)中有机溶剂2为4-甲基-2-戊酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述步骤a)中有机溶剂1与巴多昔芬游离碱重量比为3:1-40:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其中,所述步骤a)中有机溶剂1与巴多昔芬游离碱重量比为10:1-30:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其中,所述步骤a)中有机溶剂1与巴多昔芬游离碱重量比为15:1-20:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤b)中醋酸与巴多昔芬摩尔比为3:1-1:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其中,步骤b)中醋酸与巴多昔芬摩尔比为2:1-1:1。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其中,步骤b)中醋酸与巴多昔芬摩尔比为1.5:1-1:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤b)中成盐时间为1-6小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其中,步骤b)中成盐时间为2-4小时。
11.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤c)中过滤前冷却温度至10℃-35℃。
12.根据权利要求11所述的制备方法,其中,步骤c)中过滤前冷却温度至18-25℃。
13.根据权利要求1所述的制备方法,其中,洗涤滤饼所用有机溶剂2的体积用量为滤饼体积的0.5-3倍。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410676859.4A CN104370796B (zh) | 2014-11-21 | 2014-11-21 | 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410676859.4A CN104370796B (zh) | 2014-11-21 | 2014-11-21 | 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104370796A CN104370796A (zh) | 2015-02-25 |
CN104370796B true CN104370796B (zh) | 2016-09-14 |
Family
ID=52550035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410676859.4A Active CN104370796B (zh) | 2014-11-21 | 2014-11-21 | 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104370796B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106198827B (zh) * | 2016-08-11 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 高效测定醋酸巴多昔芬及其杂质的药物分析方法 |
CN111060619B (zh) * | 2019-12-18 | 2022-11-18 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬杂质的检测方法 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009102773A1 (en) * | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Wyeth | Methods of preparing polymorphic form a of bazedoxifene acetate |
WO2010054758A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistic pharmaceutical combination comprising an estrogen receptor antagonist and a progestin |
US20100310870A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Glenmark Generics Ltd. | Amorphous bazedoxifene acetate and preparation thereof |
WO2010151541A1 (en) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Wyeth Llc | Polymorphic form d of bazedoxifene acetate and methods of preparing same |
WO2011022596A2 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of bazedoxifene and its salts |
WO2011056532A2 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Bazedoxifene formulations with antioxidants |
WO2012007451A1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol and lactic acid |
WO2012007453A1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol |
WO2012037187A2 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of crystalline bazedoxifene and its salts |
CN102395561A (zh) * | 2009-04-13 | 2012-03-28 | 桑多斯股份公司 | 合成巴多昔芬乙酸酯及其中间体的方法 |
WO2013001511A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Sandoz Ag | Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof |
CN103864664A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 巴多昔芬乙酸盐新晶型及其制备方法 |
-
2014
- 2014-11-21 CN CN201410676859.4A patent/CN104370796B/zh active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009102773A1 (en) * | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Wyeth | Methods of preparing polymorphic form a of bazedoxifene acetate |
WO2010054758A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistic pharmaceutical combination comprising an estrogen receptor antagonist and a progestin |
CN102395561A (zh) * | 2009-04-13 | 2012-03-28 | 桑多斯股份公司 | 合成巴多昔芬乙酸酯及其中间体的方法 |
US20100310870A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Glenmark Generics Ltd. | Amorphous bazedoxifene acetate and preparation thereof |
WO2010151541A1 (en) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Wyeth Llc | Polymorphic form d of bazedoxifene acetate and methods of preparing same |
WO2011022596A2 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of bazedoxifene and its salts |
WO2011056532A2 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Bazedoxifene formulations with antioxidants |
WO2012007451A1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol and lactic acid |
WO2012007453A1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol |
WO2012037187A2 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of crystalline bazedoxifene and its salts |
WO2013001511A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Sandoz Ag | Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof |
CN103864664A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 巴多昔芬乙酸盐新晶型及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104370796A (zh) | 2015-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107935812B (zh) | 钌催化烷基芳酮与二苯乙炔反应制备多芳取代萘衍生物的方法 | |
CN111690947B (zh) | 三氟甲基化芳基酰胺衍生物的电化学合成方法 | |
CN102869650A (zh) | 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 | |
CN103274987A (zh) | 3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 | |
CN105732619B (zh) | 一种5,6,7,8‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物的合成方法 | |
CN104370796B (zh) | 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 | |
CN107954821B (zh) | 一种钌催化二苄基甲酮与内炔环化反应制备多芳取代萘衍生物的方法及应用 | |
He et al. | Iodine-mediated oxidative cyclization of 2-(Pyridin-2-yl) acetate derivatives with alkynes: condition-controlled selective synthesis of multisubstituted indolizines | |
CN103159599A (zh) | 姜辣素衍生物的合成工艺 | |
CN108752338A (zh) | 一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法 | |
CN114293210B (zh) | 一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法 | |
CN107513056B (zh) | 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法 | |
CN105272918B (zh) | 卤化-1-烃基-3-乙烯基-2,4,5-三芳基咪唑及制备方法和用途 | |
CN108727385A (zh) | 一种多取代二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的制备方法 | |
CN108440384A (zh) | 异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法 | |
CN104974146B (zh) | 坎格列净的晶型e、晶型f及其制备方法 | |
CN107043350A (zh) | 一种2‑(2‑烷基苯氧基)吡啶衍生物的制备方法 | |
CN107382640B (zh) | β-芳基苯丙酮类化合物的合成方法 | |
CN106243073B (zh) | 一种2-h苯并吡喃衍生物及其合成方法 | |
CN107011251A (zh) | 一种2‑(2‑氯苯氧基)吡啶化合物的合成方法及其用途 | |
CN110015960A (zh) | 1,3-二(4,4-甲酸甲酯苯基)丙酮的制备方法及应用 | |
CN113278007B (zh) | 一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法 | |
CN105541818A (zh) | 一种卡格列净水合物新晶型及其制备方法 | |
CN114920684B (zh) | 含硒苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用 | |
CN113493385B (zh) | 一种合成盐酸布替萘芬的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |