CN103159599A

CN103159599A - 姜辣素衍生物的合成工艺

Info

Publication number: CN103159599A
Application number: CN 201310107667
Authority: CN
Inventors: 朱志成
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-03-30
Filing date: 2013-03-30
Publication date: 2013-06-19

Abstract

本发明通过香兰素和脂肪醛、酮在合适配比的酸碱溶剂中缩合得到姜烯酚衍生物。姜烯酚在通过催化加氢还原得到新型姜辣素衍生物。该发明合成工艺简单，可以通过1-2步反应和简便的提纯方法得到姜辣素衍生物。

Description

姜辣素衍生物的合成工艺

技术领域

本发明涉及医药候选化合物、食品添加剂的合成工艺，是一种具有抗癌、抗炎、抗氧化、降压作用的天然产物的合成新工艺，属于创新药物制备和工艺的技术领域。

背景技术

生姜是世界范围内广为种植的一种根茎类香辛调味料，在中国乃至整个亚洲地区，它还是一种传统的药食两用植物，具有散寒解表、温中止吐、回阳通脉、燥湿消痰的功效。现代医学研究表明：生姜具有抗凝、抗氧化、抗肿瘤、升压强心、降血脂、抗动脉粥样硬化、保护胃黏膜、保肝利胆、消炎、镇咳、防晕止吐、对中枢神经抑制等多种功效。

6-姜酚(6-gingerol)是姜辣素的主要成分,具有β一羟基酮结构。姜酚是生姜的主要生物活性成分，生姜之所以呈现多种药用价值主要是因为姜酚在起作用。姜酚中又以6一姜酚含量最高，其生物活性也最强，因此6一姜酚常作为评价生姜及其药物品质的客观指标。

然而，姜辣素的化学性质极不稳定，见光受热易分解，且在姜中含量低，分离纯化困难，很难得到单一组分，因此价格昂贵。因此，到目前为止尽管体外细胞实验阶段证实姜辣素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种活性，但由于缺乏足够的姜辣素用于动物和人群试验，限制了姜辣素的临床应用。为充分利用姜辣素的生物活性，特别是对抗肿瘤机制的进一步探索，需要提供大量性质稳定的姜辣素及其衍生物用于各种临床试验，因此人工合成姜辣素及其衍生物已经刻不容缓。

尽管目前对于姜辣素类型化合物，人类只在生物界找到4、6、8、10-姜酚及其少量的衍生物，科学界相信，姜辣素/姜酚的许多衍生物或许存在于其他生物体中尚未被发现。姜酚作为一个含有酚、醇、酮官能团的复杂分子，容易被氧化、还原、脱水而发生变化，特别常见的是脱水成姜烯酚。姜烯酚及其加氢还原产物的医学价值已经被关注很久，遗憾的是，其合成研究和工艺开发尚处于起步阶段或者空白。

发明内容

本发明需要解决的技术问题在于提供一种简便高效的姜辣素衍生物的合成法，以开发新型姜辣素并用于医药研究。

本发明提供了姜辣素及其衍生物的合成方法，其特征在于该工艺包含如下步骤：

① 以香兰素及其衍生物为原料，在合适的酸碱体系中和羰基化合物通过Aldol反应延长碳链；

② 延长碳链之后的中间体通过缩水、还原等系列反应合成姜辣素及其新型衍生物。

该工艺方法其特征在于步骤①中，反应所用的溶剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、氨水、四氢吡咯、哌啶、吗啡啉，溶剂配比可以为单一或者混合；混合溶剂的比例为1：1~100。

该工艺方法，其特征在于步骤①中，物料的投料顺序为向溶剂中加入含有长链的羰基化合物，然后再投入香兰素的溶液。

该工艺方法，其特征在于长链羰基化合物为醛或者酮，长链包含直链的或者带有侧链的脂肪链，碳数为3~20。

根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤②中，通过硼氢化钠、氢化锂铝、氢气等还原剂把双键还原为单键；双键可以为姜烯酚中的碳碳双键、羰基，或者姜酚碳链上的羰基。

本发明的优点在于：

一、本发明使用廉价易得的香兰素和脂肪醛、酮为原料经过一到两步反应得到姜辣素及其新型衍生物，避免了多步反应，缩短了合成路线；

二、本发明通过巧妙控制Aldol缩合反应的溶剂配比，减少、抑制副产物的生成，提高收率，降低了成本并从而减少三废排放；

三、本发明得到的新型姜辣素衍生物，在空气中、室温、常压下稳定。稳定性远远超过6-姜酚；

四、全路线合成只有1~2步，粗产品通过浓缩、水洗、干燥、硅胶柱层析、重结晶等方法即可得到高纯度的产物，无需冗长的提纯过程；

五、本发明工艺条件温和，所有操作的温度都处于0度~50度之间，能耗小；

六、本发明的工艺路线简单，收率高、操作简便、排放少、重复性极高，本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动既可实现本发明，便于工业化生产。

具体实施方式：

以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。

实施例1，(E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-1-en-3-one（姜辣素-a-1）的合成：

向一个5升玻璃反应釜中加入120克冰醋酸和140克四氢吡咯。烧瓶上加上电动搅拌杆、温度计和滴液漏斗。将烧瓶浸泡于冰水中，待瓶内溶液温度降低到<5度，通过滴液漏斗缓缓加入丁酮（150克）。反应混合液升到室温，并缓缓加入香兰素（300克）的乙醚（2升）溶液。滴加过程需要1小时。待滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌2天。反应混合物倾倒入10升水中，用0.2M的盐酸中和到pH=5。分离出有机相，并向有机相中加入饱和亚硫酸钠溶液。混合物搅拌5小时直到未反应完全的香兰素全部消失。分离有机相并浓缩得到姜辣素-a-1粗品。油状的粗品姜辣素-a-1溶解于10升含有100克活性炭的温热的石油醚中（30度）。混合物搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到5度得到浅黄色针状晶体。产率：350克。熔点：93度。

实施例2，1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentan-3-one（姜辣素-b-1）的合成:

在一个5升烧瓶中加入100克姜辣素-a-1、2升甲醇和2克钯碳催化剂（含10%的钯）。反应混合物用氢气置换3次，然后在氢气气氛下搅拌3小时。混合物过滤，滤液浓缩得到粗品姜辣素-b-1. 纯品姜辣素-b-1用硅胶柱层析得到。每100克粗品姜辣素-b-1油状物用200克硅胶（100mesh）分散，然后用乙酸乙酯/石油醚（2%~10%）洗脱得到纯品油状姜辣素-b-1。姜辣素-b-1可以通过石油醚重结晶为针状晶体。收率：79克。熔点：37~38度。

实施例3，(E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hex-1-en-3-one （姜辣素-a-2）和1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hexan-3-one (姜辣素-b-2) 的合成：

姜辣素-a-2和姜辣素-b-2用类似于实施例1、2的方法合成得到。姜辣素-a-2熔点：89度；姜辣素-b-2熔点：44度。

实施例4，(E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hept-1-en-3-one （姜辣素-a-3）和1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)heptan-3-one (姜辣素-b-3) 的合成：姜辣素-a-3熔点57度；姜辣素-b-3熔点：48度。

Claims

1.姜辣素衍生物的制备方法，其特征在于该工艺包含如下步骤：

①以香兰素或者其衍生物为原料，在合适的酸碱体系中和羰基化合物通过Aldol反应延长碳链；

②延长碳链之后的中间体通过缩水、还原、烷基化等系列反应合成姜辣素及其新型衍生物。

2.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤①中，反应所用的溶剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、氨水、四氢吡咯、哌啶、吗啡啉，溶剂配比可以为单一或者混合；混合溶剂的比例为1：1~100。

3.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤①中，物料的投料顺序为向溶剂中加入含有长链的羰基化合物，然后再投入香兰素的溶液。

4.根据权利要求3所述的工艺方法，其特征在于权利要求3中，长链羰基化合物为醛或者酮，长链包含直链的或者带有侧链的脂肪链，碳数为3~20。

5.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤②中，通过硼氢化钠、氢化锂铝、氢气等还原剂把双键还原为单键；双键可以为姜烯酚中的碳碳双键、羰基，或者姜酚碳链上的羰基。

6.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤②中，粗品通过活性炭脱色、硅胶层系、石油醚重结晶得到纯品姜辣素衍生物。