CN111362842B - 一种对羟基苯肼类化合物的制备方法 - Google Patents

一种对羟基苯肼类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种对羟基苯肼类化合物的制备方法，包括下列步骤：在反应器中按先后顺序加入催化剂Ag2O、反应物一、反应物二、水，将反应器置于冰浴中反应0.5‑10小时。将反应液用有机溶剂萃取，有机相经减压蒸馏得粗产品，柱色谱分离纯化得对羟基苯肼类化合物的制备方法。本发明反应条件原料廉价易得，在绿色溶剂水相中进行，反应时间短，反应条件简单温和，区域选择性好，产物在有机合成中有重要的应用价值。

Description

一种对羟基苯肼类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种通过过渡金属催化苯酚类化合物对位碳-氢键胺化制备对羟基苯肼类化合物的方法。
背景技术
苯酚基元普遍存在于天然产物、染料、药物和材料中，在化学科学中是一种构建其他化合物分子的廉价易得原料。因此，对酚类化合物进行选择性官能团化是非常有意义的。由于酚类在邻位和对位容易发生亲电芳香取代，但是邻位和对位的电子密度差别不大，两种位置的选择性很难控制。在过去十年中，在酚类化合物的羟基安装导向基团的协助下，过渡金属催化的酚类邻位碳-氢键官能团化取得了进展。然而，未受保护的苯酚的高选择性直接碳-氢键官能团化显然更有吸引力，但由于自由羟基的影响，难度更大。此外，酚类对位的碳-氢键官能团化相比较于邻位的官能团化，更具有挑战性。如何通过催化剂的控制，直接使用自由酚羟基作为导向基团，实现苯酚对位高选择性的官能团化，一直是合成化学家们努力的方向。
苯酚的对位碳-氢键胺化是非常重要的，因为对氨基苯酚是许多具有生物活性分子特别是医药中间体的核心骨架，在医药中具有诸多应用：如美沙拉嗪是抗溃疡药，常见感冒药的主要成分是对乙酰氨基酚，具有镇热解痛的作用，二氯尼特可以抗寄生虫，ABT-751具有抗癌活性，氨酚喹具有抗疟作用。因此，苯酚对位的胺化反应引起了广大化学工作者的关注，但是能够实现酚类对位胺化的方法仍然很少。
偶氮二羧酸盐是一类应用广泛的有机合成试剂，它还可以作为各种C-N键形成反应的有效氮源，包括碳-氢键胺化反应。通过偶氮二羧酸盐与苯酚类化合物的对位碳-氢键胺化反应，生成的对羟基苯肼类化合物可以作为对氨基苯酚的前体，有效用于对氨基苯酚的制备。有文献报道了几种路易斯酸催化的酚类与偶氮二羧酸酯的对位碳-氢键胺化反应，但通常伴随生成邻氨基化产物，选择性不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单，反应温和，对环境友好并且选择性高的对羟基苯肼类化合物的制备方法。
本发明目的的实现方式为：
一种对羟基苯肼类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在反应器中依次加入催化剂Ag2O、反应物一、反应物二、溶剂水，将反应器置于冰浴中搅拌反应0.5～10小时；
(2)将所得反应液用有机溶剂萃取，有机相经减压蒸馏得粗产品，再经柱色谱分离纯化得对羟基苯肼类化合物；
所述反应物一为苯酚；
所述反应物二为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯中的任一种。
优选地，所述反应物一、反应物二的当量比为1：2，所述催化剂Ag2O在反应体系中的摩尔百分比为1～5mol％。
优选地，步骤(2)先向所得反应液中加入水，然后用乙酸乙酯进行萃取粗产物，萃取次数不少于3次。
优选地，Ag2O的纯度不低于95％，水为超纯水、蒸馏水或自来水。
优选地，色谱分离时洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。
本发明的另一目的是提供一种对羟基苯肼类化合物，采用上述的方法制备得到。
本发明的反应通式为：
Figure BDA0002469206630000021
本发明是在水相中通过银催化，以偶氮羧酸盐为胺化试剂，实现了苯酚类化合物对位碳-氢键胺化反应制备对羟基苯肼类化合物。该反应原料廉价易得，在绿色溶剂水相中进行，反应时间短，反应条件简单温和，产物收率高，区域选择性好。它为合成有用的对羟基苯肼类化合物提供了一种有效的方法。将反应物的用量扩大100倍，该反应的产率仍然不受影响，有利于工业化生产。对羟基苯肼类化合物可以作为对氨基苯酚的前体，有效用于对氨基苯酚的制备，有重要的应用价值。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469206630000031
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二乙酯48.8mg，为白色固体，产率为91％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(s,1H),6.99(s,1H),6.78–6.73(m,2H),5.43(s,1H),4.26–4.19(m,4H),1.30–1.25(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.7,155.8,155.3,134.3,127.0,115.8,63.3,62.6,14.5。
实施例2
1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二异丙酯的制备
Figure BDA0002469206630000032
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二异丙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二异丙酯47.4mg，为白色固体，产率为80％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22–7.11(m,3H),6.69(d,J＝8.32Hz,2H),5.02–4.92(m,2H),1.25(d,J＝6.28Hz,12H),；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.4,155.4,155.2,134.2,126.7,115.7,71.1,70.4,22.1,22.0。
实施例3
1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯的制备
Figure BDA0002469206630000041
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯(C-ac)55.1mg，为白色固体，产率为85％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18–7.12(m,2H),6.87(s,1H),6.65(d,J＝8.24Hz,2H),6.54(s,1H),1.48(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.6,154.7,134.7,126.5,115.6,82.4,81.8,28.4,28.3。
实施例4
1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二苄酯的制备
Figure BDA0002469206630000042
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二苄酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(4-羟苯基)肼-1,2-二羧酸二苄酯31.4mg，为白色固体，产率为60％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32–7.16(m,13H),6.72(d,J＝8Hz,2H),5.72(s,1H),5.17(d,J＝12.88Hz,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ135.8,135.5,134.3,128.8,128.7,128.6,128.4,128.0,115.7,68.6,68.2。

Claims (5)

1.一种对羟基苯肼类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在反应器中依次加入催化剂Ag2O、反应物一、反应物二、溶剂水，将反应器置于冰浴中搅拌反应0.5～10小时；
(2)将所得反应液用有机溶剂萃取，有机相经减压蒸馏得粗产品，再经柱色谱分离纯化得对羟基苯肼类化合物；
所述反应物一为苯酚；
所述反应物二为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯中的任一种；
所述反应通式为：
Figure FDA0003502810730000011
其中，R对应反应物二酯基上的取代基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应物一、反应物二的当量比为1：2，所述催化剂Ag2O在反应体系中的摩尔百分比为1～5mol％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)先向所得反应液中加入水，然后用乙酸乙酯进行萃取粗产物，萃取次数不少于3次。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Ag2O的纯度不低于95％，水为超纯水、蒸馏水或自来水。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，色谱分离时洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。
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