CN1800128A - 对－(2－甲氧基)乙基苯酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了对－(2－甲氧基)乙基苯酚的合成方法，该方法以对氯苯酚或对溴苯酚为起始反应原料，首先用甲基、苄基或叔丁基对酚羟基实施保护，酚羟基保护的对氯酚或对溴酚在乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚及其混合溶剂中与镁进行格氏反应，得相应的格氏试剂，格氏试剂直接与环氧乙烷反应得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇，酚羟基保护的对羟基苯乙醇与硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯反应进行醚化，得到酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚，酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚最后在酸性或氢化脱保护得到目标产物。本发明合成路线简单，产物收率高，纯度高，产生的三废数量少。
Description
技术领域
本发明涉及一种至少有一个羟基或氧-金属基连接在芳香苯环碳原子上的化合物的合成方法，更具体的说是涉及一种对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法。
背景技术
对(2-甲氧基)乙基苯酚(4-(2-methoxyethyl)pheno1)是合成药物美多心安的关键中间体，结构式如下：
对(2-甲氧基)乙基苯酚-般采用苯乙醇作为起始原料，经甲醚化、硝化、还原、重氮化水解等多步反应与提纯得到。通过这一方法合成对(2-甲氧基)乙基苯酚的收率较低，而且三废数量大，生产对(2-甲氧基)乙基苯酚的成本较高，其合成过程可以用如下化学反应方程式表示：
也有人采用对硝基甲苯为起始原料来合成对(2-甲氧基)乙基苯酚，但这种反应路线同样存在合成选择性差，生产污染大的问题，其合成过程可以用如下化学反应方程式表示：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，该方法合成路线简单，收率高，产生的三废数量少，成本较低。
本发明采用的技术方案：一种对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，包括下列步骤：a.将对氯苯酚或对溴苯酚作为起始反应原料与甲基、苄基或叔丁基反应保护酚羟基，得到酚羟基保护的对氯酚或对溴酚；b.酚羟基保护的对氯酚或对溴酚在溶剂乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚中或其混合溶剂中与镁进行格氏反应，得到对应的格氏试剂；c.步骤b制备的格氏试剂与环氧环已烷反应，得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇；d.酚羟基保护的对羟基苯乙醇与硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯进行醚化反应，得到酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚；e.酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚在酸性或氢化条件下脱保护，得到目标产物对-(2-甲氧基)乙基苯酚。合成对-(2-甲氧基)乙基苯酚步骤a～e的化学反应式如下：
其中R为保护基团，R选自甲基、叔丁基或苄基中的一种。
步骤a中将对氯苯酚或对溴苯酚作为起始反应原料优选与苄基或叔丁基反应保护酚羟基，得到保护的对氯酚或对溴酚。
步骤b中保护的对氯酚或对溴酚优选在溶剂乙醚或四氢呋喃中与镁进行格氏反应，得到对应的格氏试剂。
步骤d中保护的对羟基苯乙醇优选与硫酸二甲酯进行醚化反应，得到保护的对羟基苯乙基甲醚。
步骤e中所述酸性条件下脱保护是指将保护的对羟基苯乙基甲醚在硫酸、盐酸、磷酸或硝酸条件下水解脱去保护基团。
步骤e中所述氢化条件下脱保护是指将保护的对羟基苯乙基甲醚在催化剂雷阮镍、钯碳或铑碳条件下催化氢化脱去保护基团，其中优选催化剂雷阮镍。
本发明的有益效果：本发明采用对氯苯酚或对溴苯酚为起始原料来合成对(2-甲氧基)乙基苯酚，因此选择了更简单的反应路线，反应过程产生的三废较少，产品收率高，合成的产品稳定性好、纯度高，可用于美多心安的合成。
具体实施方式
通过实施例对本发明进一步详细描述，以对氯苯酚或对溴苯酚为起始反应原料，首先用甲基、苄基或叔丁基对酚羟基实施保护，其中以苄基与叔丁基保护的效果较好。保护的对氯酚或对溴酚在乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚及基混合溶剂中与镁进行格氏反应，得格氏试剂，其中溶剂乙醚或四氢呋喃效果较好。格氏试剂直接与环氧乙烷反应得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇。酚羟基保护的对羟基苯乙醇可与硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯反应进行醚化，得到酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚，其中硫酸二甲酯效果较好。酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚在酸性或氢化脱保护得到目标产物。所述酸性条件下脱保护是指将酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚在硫酸、盐酸、磷酸或硝酸条件下水解脱去保护基团。所述氢化条件下脱保护是指将酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚在催化剂雷阮镍、钯碳或铑碳条件下催化氢化脱去保护基团，其中优选雷阮镍。
实施例1
在1000ml三口瓶中加入128克(1.0mol)对氯苯酚，500ml甲苯，2克浓硫酸，在水浴冷却条件下通入异丁烯反应，至90％以上对氯酚转化为对氯苯基叔丁基醚后，停止通入异丁烯。冷却至较低温度用30％氢氧化钠水溶液终止反应并进行洗涤，除去未反应的对氯酚，再用水洗涤至近中性。所得到的对氯苯基叔丁基醚甲苯溶液进行浓缩，得到含对氯苯基叔丁基醚为40％左右的甲苯溶液约420克供下步反应试用。
实施例2
在1000ml三口瓶中加入172克(1.0mol)对溴苯酚，500ml甲苯，2克浓硫酸，在水浴冷却条件下通入异丁烯反应，至90％以上对氯酚转化为对氯苯基叔丁基醚后，停止通入异丁烯。冷却至较低温度用30％氢氧化钠水溶液终止反应并进行洗涤，除去未反应的对溴苯酚，再用水洗涤至近中性。所得到的对氯苯基叔丁基醚甲苯溶液进行浓缩，得到含对氯苯基叔丁基醚为40％左右的甲苯溶液约420克供下步反应试用。
实施例3：
在2000ml三口瓶中加入500ml四氢呋喃，24克(1.0mol)镁，在回流条件下一次加入上步反应液约5-10％引发反应，然后控制在回流条件下滴加上步反应得到的对氯苯基叔丁基醚甲苯溶液，滴加完毕后，再回流反应至对氯苯基叔丁基醚反应基本完全得到格氏反应液。然后在冷却条件下，缓慢加入环氧乙烷48.4克(1.1mol)反应得到对叔丁氧基苯乙醇。将反应液用水洗涤，分层得到有机相，并将有机相浓缩进行精馏可得对叔丁基苯乙醇约125克(纯度＞95％)。
实施例4
在2000ml三口瓶中加入500ml乙醚，24克(1.0mol)镁，在回流条件下一次加入上步反应液约5-10％引发反应，然后控制在回流条件下滴加上步反应得到的对氯苯基叔丁基醚甲苯溶液，滴加完毕后，再回流反应至对氯苯基叔丁基醚反应基本完全得到格氏反应液。然后在冷却条件下，缓慢加入环氧乙烷48.4克(1.1mol)反应得到对叔丁氧基苯乙醇。将反应液用水洗涤，分层得到有机相，并将有机相浓缩进行精馏可得对叔丁基苯乙醇约125克(纯度＞95％)。
实施例5
在1000ml三口瓶中加入甲苯400ml，194克(1.0mol)对叔丁基苯乙醇，氢氧化钠48克(1.2mol)，然后控制内温低于60℃条件下滴加硫酸二甲酯139克(1.1mol)，滴加完毕后继续搅拌反应至对叔丁基苯乙醇全部转化为对叔丁基苯乙基甲醚。反应结束后，加入水100ml，并加热至60℃以上搅拌反应1小时以破坏过量的硫酸二甲酯。然后加入少量硫酸使体系呈酸性，并搅拌反应使叔丁基醚水解生成(2-甲氧基)乙基苯酚。分出水相，并用少量水洗涤有机相一次。所得有机相浓缩可得(2-甲氧基)乙基苯酚初品，初品经精馏可得到纯度在99.5％以上的成品。
实施例6：
在1000ml三口瓶中加入甲苯400ml，194克(1.0mol)对叔丁基苯乙醇，氢氧化钠48克(1.2mol)，然后控制内温低于60℃条件下滴加碳酸二甲酯99克(1.1mol)，滴加完毕后继续搅拌反应至对叔丁基苯乙醇全部转化为对叔丁基苯乙基甲醚。反应结束后，加入水100ml，并加热至60℃以上搅拌反应1小时以破坏过量的硫酸二甲酯。然后加入少量硫酸使体系呈酸性，并搅拌反应使叔丁基醚水解生成(2-甲氧基)乙基苯酚。分出水相，并用少量水洗涤有机相一次。所得有机相浓缩可得(2-甲氧基)乙基苯酚初品，初品经精馏可得到纯度在99.5％以上的成品。
实施例7：
在1000ml三口瓶中加入128克(1.0mol)对氯苯酚，500ml甲醇，137克(1.2mol)碳酸钠，在回流条件下滴加氯化苄140克(1.1mol)。滴加完毕后，继续回流反应，至对氯酚反应完全后，过滤除去生成的盐，并用甲醇洗涤盐。所得溶液浓缩得对苄氧基氯苯初品，初品经甲醇水结晶可得纯品对苄氧基氯苯194克，收率89％。
实施例8：
在2000ml三口瓶中加入500ml叔丁基甲基醚，24克(1.0mol)镁，在回流条件下一次加入30ml由218克对苄氧基氯苯与300ml叔丁基甲基醚溶液引发反应，然后控制在回流条件下滴加对苄氧基氯苯的叔丁基甲基醚溶液溶液，滴加完毕后，再回流反应至对苄氧基氯苯反应完全得到格氏反应液。然后在冷却条件下，缓慢加入环氧乙烷48.4克(1.1mol)反应得到对苄氧基苯乙醇溶液。向此溶液中加入40克氢氧化钠，然后在冷却下滴加140克硫酸二甲酯进行醚化反应。反应结束后，加入水200ml，并加热至60℃以上搅拌反应1小时以破坏过量的硫酸二甲酯。分出水相，并水洗一次得到对苄氧基苯乙基甲基醚溶液。经浓缩并结晶后得到177克对苄氧基苯乙基甲基醚，收率75％，纯度98.5％(HPLC)。
实施例9：
在2L高压釜中加入242克对苄氧基苯乙基甲基醚，800ml甲苯及10克雷阮镍，用氮气制换空气二次后，通入氢气至10大气压，然后维持在10大气压条件下进行氢化反应脱去苄基。反应结束后，过滤除去催化剂，并浓缩除去溶剂甲苯，产品经精馏可得对(2-甲氧基乙基)苯酚118克，收率78％，纯度99.6％。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，包括下列步骤：
a.将对氯苯酚或对溴苯酚作为起始反应原料与甲基、苄基或叔丁基反应保护酚羟基，得到保护的对氯酚或对溴酚；
b.保护的对氯酚或对溴酚在溶剂乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚及其混合溶剂中与镁进行格氏反应，得到对应的格氏试剂；
c.步骤b制备的格氏试剂与环氧环己烷反应，得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇；
d.酚羟基保护的对羟基苯乙醇与硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯进行醚化反应，得到保护的对羟基苯乙基甲醚；
e.酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚在酸性或氢化条件下脱保护，得到目标产物对-(2-甲氧基)乙基苯酚。
2.根据权利要求1所述的对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，其特征是：步骤a中采用对氯苯酚或对溴苯酚作为起始反应原料与苄基或叔丁基反应保护酚羟基，得到酚羟基保护的对氯酚或对溴酚。
3.根据权利要求1所述的对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，其特征是：步骤b中酚羟基保护的对氯酚或对溴酚在溶剂乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃及混合溶剂中与镁进行格氏反应，得到对应的格氏试剂。
4.根据权利要求1所述的对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，其特征是：步骤d中酚羟基保护的对羟基苯乙醇与硫酸二甲酯进行醚化反应，得到酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚。
5.根据权利要求1所述的对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，其特征是：步骤e中所述酸性条件下脱保护是指将酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚在硫酸、盐酸、磷酸或硝酸条件下水解脱去保护基团。
6.根据权利要求1所述的对-(2-甲氧基)乙基苯酚的合成方法，其特征是：步骤e中所述氢化条件下脱保护是指将酚羟基保护的对羟基苯乙基甲醚在催化剂雷阮镍、钯碳或铑碳条件下催化氢化脱去保护基团。
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