CN102770402A - 制造二苯甲酮衍生物的新方法 - Google Patents

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Abstract

提供了制备式(I)的化合物的方法：其中X、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e如说明书中所述。此类化合物可以是例如有用的药物（或药物的中间体）。

Description

制造二苯甲酮衍生物的新方法
本发明涉及制造特定的二苯甲酮及其衍生物的方法，其可以是合成进一步化合物的有用的中间体，所述进一步化合物尤其是药物（例如含有烯烃），例如雌激素受体调节剂，如
Figure BDA00001901311100011
（也称为
Figure BDA00001901311100012
或Z-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇）。
国际专利申请WO 99/42427和WO 96/07402描述了特定的衍生的四取代烯烃的合成，前者描述了E-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇的制备，其中合成开始于四取代的烯烃前体E-4-(4-羟基-1,2-二苯基-丁-1-烯基)-苯酚。在两篇文献中均未公开任何形成四取代烯烃的反应。但是，在引用的文献美国专利申请US 4,996,225中，描述了通过2,2,3-三取代四氢呋喃的消除反应生成四取代的烯烃。
在有机化学的一般领域，麦克默里（McMurry）反应是已知的，并且包括各自含有羰基部分的两种化合物的偶联反应以形成烯烃（其可以是四取代的）。该反应是需要使用氯化钛和还原剂的还原性偶联，并且已知在适用范围和多功能性方面受限。
麦克默里反应可以使用二苯甲酮原材料，其几种是已知且可商购的。某些其它取代的/衍生的二苯甲酮可能需要制备。
欧洲专利申请EP 0072475公开了（参见例如实施例4）通过用碳酸亚乙酯对4-羟基二苯甲酮进行的烷基化反应来合成各种二苯甲酮化合物，包括4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮。此类反应在四丁基溴化铵（作为催化剂）的存在下进行，其中该反应在作为溶剂的二甲基甲酰胺的存在下，在稀释的反应条件下进行。
捷克专利CS 196471公开了特定的二苯甲酮的合成，其包括1-羧基-2-苯氧基乙烷的苯环上的弗瑞德-克来福特（Friedel-Crafts）酰基化反应。该文献中没有公开羟基部分的烷基化，该羟基部分悬垂在已经生成的二苯甲酮上。
美国专利申请US 2,831,768和US 2,182,786各自描述了通过用乙撑氯醇（2-氯乙醇）对4-羟基二苯甲酮进行的烷基化来制备4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮，该反应在氢氧化钠水溶液或氢氧化钠乙醇水溶液的存在下发生。并未公开用不同的烷基化剂的相应反应。
国际专利申请WO 01/60775描述了使用碳酸亚乙酯和催化剂（如金属卤化物）的烷基化反应。但是，该文献没有公开在4-羟基二苯甲酮上的相应反应。此外，其涉及连续反应，其中被引入的2-羟基乙氧基侧链进一步在游离羟基位置处被烷基化。
最后，欧洲专利申请EP 0425974和美国专利申请US 5,118,859公开了使用碳酸亚乙酯对特定的羟基部分进行的烷基化。
本说明书中对显然已在先公开的文献的列举或讨论不一定被看作是承认该文献是现有技术或公知常识的一部分。
在本发明的第一方面，提供了制备式I的化合物的方法，
Figure BDA00001901311100021
其中：
X代表卤素或-OH；
R1代表H或任选地被一个或多个-OH基团取代的C1-6烷基；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地代表H或-OH；
所述方法包括式II的化合物，
Figure BDA00001901311100022
其中R1和R3a、R3b、R3c、R3d和R3e如上文所定义，与式III的化合物的反应，
Figure BDA00001901311100031
其中X和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e如上文所定义，
该方法在下文中称为“本发明的方法”。进一步地，由本发明的方法制备的式I的化合物在下文中称为本发明的化合物。
本发明的方法可以使用式II和III的化合物的盐、溶剂化物或受保护的衍生物进行。可以由此制得的式I的化合物可以或不以其（例如相应的）盐或溶剂化物、或受保护的衍生物的形式制得。在本发明进一步的实施方案中，如果以并非盐的形式获得式I的化合物，则其可以根据需要转化为适当的（例如药学上可接受的）盐。
在本文所述的方法中使用的或通过本文所述的方法制得的化合物可以含有双键，并由此可以相对于每个独立的双键以E（反式）和Z（顺式）的几何异构体形式存在。所有此类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。因此，可以形成的式I的化合物可以以E-异构体、Z-异构体之一或以此类几何异构体的混合物的形式存在。
在此指出，可以通过本发明的方法制得的式I的化合物可以以E或Z几何异构体的形式存在。但是，优选的是，Z-异构体是主要制得的异构体，并因此为何式I的化合物以Z-异构体的形式图示。优选地，本发明的方法提供其中Z:E异构体的比例大于1:1（例如，约2:1或更高，优选约3:1或更高，且更优选约4:1或更高(例如约4.3:1)）的式I的化合物。有利地，在本发明的实施方案中，该比例可以大于5:1，例如约5.5:1。在本发明进一步的实施方案中，本发明的方法可以允许实现甚至更好的（Z:E的）选择性，例如如果以结晶形式获得式I的化合物，则可以采用结晶/重结晶技术（如本文所述那些）。在此类实例中，式I的产物可以以大于10:1的Z:E比例获得，例如可以以约95%或更高的比例（相对于E-异构体），例如>98%，如大约或>99%的比例获得Z-异构体，最优选基本上仅为Z-异构体（例如约100%）并且不含（或含有微量的）E-异构体。
在本发明的方法中，可以制得的优选的式I的化合物包括那些，其中：
X代表卤素（最优选氯）；和/或
R1代表H。
在本发明的方法中，可以制得的进一步优选的式I的化合物包括那些，其中：
当R1代表任选地被取代的C1-6烷基时，其优选地被一个-OH基团取代（例如在烷基的末端位置处，由此形成例如-CH2-CH2-OH的部分）；
R2a至R2e中的至少三个（例如至少四个）代表氢（且其余的代表-OH或H）；或者，最优选地，
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e均代表氢。
本发明的方法优选在溶剂（或溶剂的混合物）的存在下进行。溶剂的类型可以是任何适于麦克默里反应的类型，例如芳族溶剂（例如甲苯等），或优选为极性非质子溶剂（如二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷），或这些溶剂的任意混合物。可以提及的其它溶剂体系包括其它醚属溶剂，如二氧六环、二甘醇二甲醚、二丁醚、甲基叔丁基醚（或其混合物），或溶剂混合物，如吡啶与四氢呋喃、甲苯与四氢呋喃以及2-甲基四氢呋喃与甲苯。但是，有利地在醚属溶剂的存在下进行本发明的方法，这令人惊讶地导致预料不到的收率提高（尤其是当在2-甲基四氢呋喃的存在下进行时）并因此使得可能通过结晶来分离期望的式I的化合物（如果收率低和/或结晶溶剂不合适的话，则可能不能通过结晶来分离式I的化合物）。
当使用溶剂时，优选使用每mmol的式II的化合物（或式III的化合物）约0.1mL至约10mL的溶剂总量，例如每mmol约0.2mL至8mL，优选约0.5mL至5mL（例如每mmol的式II的化合物（或式III的化合物）约3.5mL或优选约2.5mL）。所用的溶剂量（即本发明的方法中式II和III的化合物的浓度）可以对本发明的方法的收率和/或选择性有影响。例如，当反应混合物更稀时，可以有利地提高本发明的方法的收率和/或选择性（Z:E）。因此，在一个实施方案中，本发明的方法有利地在每mmol的式II的化合物最多或大约10mL溶剂（例如最多或大约5mL，如约3.5mL）的存在下进行。另一方面，很显然，因环境原因，还应考虑尽量减少所用溶剂的体积。因此，通常采用每mmol的式II的化合物（或式III的化合物）约3.5mL（例如3.7mL）的溶剂。但是，溶剂的确切量对本发明的方法（或本发明的本质）并无大的关系。本领域技术人员会认识到，基本上可以在任何适当的浓度下进行本发明的方法。
本发明的方法包括在式II和III的化合物（的羰基部分）之间的麦克默里反应。该反应因此在氯化钛化合物，例如TiCl3或优选TiCl4的存在下和在还原剂（或使用其它合适的还原方法或条件；优选在还原剂的存在下），例如LiAlH4（或类似物，例如Al/AlCl3）或还原性金属，如铝、钾、镁或优选锌，如锌粉/粉末（其它可以提及的包括Zn-Cu偶、锂、钠、钙和Mg/Hg）的存在下进行。最优选的组合包括TiCl4和锌（例如锌粉）。可以提及的其它还原方法/条件包括存在另一种合适的还原性金属，其比上面提及的那些（例如锌）更环境友好，如镁、钙或某些其它第I或第II族金属。
通常，在本发明的方法中，式II和III的化合物的摩尔比为约1:1（但可以是约2:1至1:2的任一点，并可以取决于本领域技术人员想要过量使用哪种材料）。
优选使用至少一摩尔当量的氯化钛化合物（例如TiCl4），且其更优选过量使用，例如以大约（或大于）1.1:1的氯化钛化合物和式II（或III）的化合物的比例过量使用，优选大约（或大于）1.2:1，最优选大约（或大于）1.3:1（例如大约1.35:1）。可以提及的其它优选的氯化钛量包括大约（或大于）1.5:1，例如1.5:1至3:1，如大约1.75:1至2.25:1，例如大约2:1。
还原剂的量应至少足以（在摩尔当量方面）使得还原能够完全发生。如上文所述，存在的还原剂可以是还原性金属，如锌（例如锌粉/粉末）。当其为还原性金属时，当量数取决于需要被反应（即本发明的方法）获得的电子数。例如，当还原性金属是锌时，优选相对于本发明的方法中所用的式II的化合物（或式III的化合物）存在至少二摩尔当量，例如大约（或至少）2当量，优选大约（或至少）2.5当量。还原性金属（例如当其为锌时）相对于式II的化合物（或式III的化合物）的当量数优选为约2至5当量（例如约2.5至4当量，如至少或大约3.5当量，如约3.8当量）。但是，通常，在本发明的方法中，还原性金属（例如锌）的当量数相对于所用的钛化合物的当量。因此，优选每当量钛化合物存在至少一当量的还原性金属（例如锌），但是优选每当量钛化合物至少或大约1.5当量的还原性金属，例如约1.5至2.5当量，如约1.7至2.3当量，尤其是约2当量。
试剂/原材料，以及可存在的任何溶剂，可以以任何次序添加到反应容器中。例如，可以首先将还原剂（例如锌粉）与任何（例如一部分）可以使用的溶剂（例如2-甲基四氢呋喃）一起添加到反应容器中。随后，可以将还原剂和溶剂的混合物冷却至低于室温，例如低于约10℃，例如低于约0℃，优选冷却至约-5℃，或者可以不将还原剂和溶剂的混合物冷却（即混合物保持在相同温度下）。随后可以将氯化钛化合物（例如TiCl4）添加到反应混合物中，该添加优选缓慢进行，因为该添加是放热的。该添加会取决于氯化钛化合物的量和反应的整体规模。但是，当使用大约10mmol的氯化钛化合物时，那么该添加经至少5分钟，优选至少10分钟，更优选经大约20分钟。在任何情况下，氯化钛化合物的添加速率使得整体反应温度保持在约25℃或更低，例如约10℃或更低（优选低于约0℃）。添加氯化钛化合物之后，将反应混合物（即溶剂、还原剂和氯化钛化合物的混合物）加热至合适的温度（例如至高于30℃，例如高于50℃，优选高于80℃，最优选约80至82℃，或在回流下）例如至少一小时，例如约2小时。随后将式II和III的化合物添加到该反应混合物中（即在上述升高的温度范围内，最优选在回流下）。随后将该“完全的”反应混合物在上述提高的温度下（例如在回流下）再加热一段时间，例如至少一小时，例如约2小时。本领域技术人员能够确定（和/或调节）反应的长度。
上文指出，试剂/原材料/溶剂可以以任意次序添加。在本发明的实施方案中，可以首先将式II和III的化合物、还原剂（例如还原性金属，如锌）和溶剂（例如2-甲基四氢呋喃）添加到反应容器中。优选地，将该起始混合物（其可以为浆料）脱气并用惰性气体（例如氮气）填充该容器。当在惰性气氛下实施时，本发明的方法以更有效的方式进行（由此提供更好的收率，更纯的产品等）。该反应混合物可以如本文所述冷却至低于室温，例如可以在添加钛化合物（例如TiCl3或优选TiCl4）之前将其冷却至15℃或更低。如前文提及的那样，优选地将钛化合物添加到反应混合物中，使得反应温度保持低于约20℃，因此，可以经一段时间缓慢地加入该化合物。随后可以将反应混合物（式II和III的化合物、还原剂、钛化合物和溶剂）加热至高于室温，例如高于约40℃，例如约50℃，且反应混合物可以保持在该温度下一段时间（例如约5至25分钟，如约15分钟）。随后，例如通过在低压下（例如在大约650mbar下）加热反应混合物（例如在约70℃下）一段时间（例如经大约1小时）将可能存在于反应混合物中的溶剂（例如2-甲基四氢呋喃）从中蒸馏出来（优选蒸出超过10%的溶剂，例如超过25%，如约50%或更多，例如大约55%的溶剂），取决于待除去的期望的量的溶剂所耗费的时间。随后可以除去（例如通过过滤）还原剂（例如还原性金属，如锌）并可以通过蒸馏进一步除去溶剂（例如2-甲基四氢呋喃，残留量的最多100%）。有利地，可用于本发明的方法的溶剂可以以这样的方式再循环（例如可以再循环所用溶剂的超过50%，如大约75%，但是可以再循环甚至最多为基本上所有的所用溶剂）。显然，例如从环境和成本的角度考虑，这具有有益的优点。
有利地，在对可用于本发明的方法的溶剂（例如2-甲基四氢呋喃）进行蒸馏之前（例如在当反应混合物加热至高于室温并保持一段时间时的点），该反应不需完全。例如，在该点处，反应混合物可以由中间产物组成，如一种或多种醇或二醇。但是，本发明的方法的反应在从反应混合物中蒸馏任何溶剂（例如2-甲基四氢呋喃）（例如如上所述）的同时可以进行至完全（或进行至更高的收率）。当本发明的方法的反应与去除（通过蒸馏；再循环）溶剂（例如2-甲基四氢呋喃）结合，由此提高了该方法的效率时，这是有利的。
上文指出，式II和III的化合物可以添加到反应混合物中（即添加到含有还原剂的反应容器中），在这种情况下，式II和III的化合物本身可以预先溶解在一部分可用于本发明的方法的溶剂中。但是，式II和III的化合物可以是分批的（即，以任何比例/次序，其中一“批”可以是仅式II的化合物、仅式III的化合物或式II和III的化合物的混合物的一部分，其中每一批化合物可以溶解或预先溶解在用于本发明的方法的溶剂中）。因此，该添加可以如下：添加10%的式II的化合物（或式III的化合物），接着添加含有剩余的90%的式II的化合物（或III）和（100%的）式III的化合物（或II，适当的话）的混合物。前述实例仅为说明可能的分批式或“变换式”添加本发明的方法的试剂。此外，该添加不一定是将式II和III的化合物添加到含有还原剂的反应容器中，添加的次序可以是使得将还原剂（例如，TiCl4与锌的组合；任选地在可用于本发明的方法的溶剂的存在下，例如在2-甲基四氢呋喃的存在下）添加到式II和III的化合物中（该化合物可以预先溶解在本发明的方法中所用的溶剂中，例如2-甲基四氢呋喃中）。在添加所有如上所述的用于本发明的方法的试剂之后，可以将“完整的”反应混合物在回流下（或在前述的提高的温度范围下）再加热一段时间，例如至少一小时，例如约2小时（尽管技术人员可以确定实际的时间长度）。
在前述提高的温度范围下（例如在回流下）加热“完整的”反应混合物后，可以将其冷却至大约室温，随后可以加入酸水溶液（例如氢卤化物水溶液，例如HCl水溶液）以猝灭该反应。酸水溶液可以分部分加入以减少产生的热，例如可以加入一部分1M的HCl，随后可以再加入一部分6M的HCl。随后用适当的有机溶剂（例如芳族溶剂，如甲苯）萃取期望的化合物，或者，例如如果在猝灭后反应混合物是双相的（在这种情况下可以将相分离），则无需在萃取步骤中加入进一步的溶剂。
例如，在从反应混合物中将本发明的方法中使用的溶剂（例如2-甲基四氢呋喃）蒸馏出来之后，在如上所述将该反应猝灭之前，可以加入溶剂（例如芳族有机溶剂，如甲苯），优选保持反应混合物低于约20℃（因此分部分添加该猝灭试剂，例如HCl水溶液）。随后从水层中（例如在提高的温度下，例如在约30℃下）分离（或“切割”）期望的产物（在有机层中），随后洗涤有机层（例如用两份水，其随后可以在提高的温度下，例如在约55℃下切割并丢弃）。随后通过例如在减压下蒸馏（例如在约150至约50mmbar下在约37℃至60℃下）而将有机层（其可以包含本发明的方法中所用的溶剂，例如甲苯和残余的2-甲基四氢呋喃和水）浓缩以留下残余溶剂。向该残余溶剂中加入促进结晶的溶剂体系（例如甲醇和水，如下文所述）。该方法可以有利地提高所期望的式I的化合物的收率、纯度和/或选择性。
在处理程序中使用的提高的温度并非必须，因为可以在室温下切割/分离有机相和水相，但是，尽管其并非关键，优选使用提高的温度（如上述的温度）以实现更快速的相分离，由此提高该处理程序的效率。当采用规模扩大的工艺时这是特别重要的。
由于本发明的方法的本质和采用的试剂，本发明的方法优选在惰性气氛的存在下，例如在氮气气氛下进行。
上文指出，式I的化合物的结晶可以在特定溶剂中实现。因此，在本发明的另一方面，提供了分离/提纯如上文所定义的式I的化合物的方法，该方法包括在溶剂体系中结晶或沉淀该化合物，该方法在下文中也称为本发明的方法。
该溶剂体系可以包含任选地与水混合的醇（例如甲醇）。可以首先将式I的化合物溶解在该溶剂体系中（并任选地加热，以便实现溶解和/或获得澄清的溶液），随后冷却至室温（或更低，例如25℃或更低，如20℃或更低，优选15℃或更低，更优选10℃或更低，例如约8℃）以实现结晶。该溶剂体系优选地包含醇与水的混合物。该溶剂体系还可以包含丙酮和水、乙酸乙酯和庚烷和/或甲苯和庚烷的混合物。优选的是，该溶剂体系（其优选为两种或更多种(例如两种)不同溶剂的混合物）中的一种溶剂包含相对极性的溶剂，如水、醇（例如甲醇或异丙醇）、二甲基甲酰胺、乙酸和/或丙酸。例如，该溶剂体系包含至少10%的此类混合物（例如，醇与水的混合物），例如，至少25%和优选至少50%。更优选地，该溶剂体系包含至少75%的此类混合物，特别是至少90%，例如至少95%，且最优选地，该溶剂体系排它性地包含醇与水的混合物（即为约100%或接近约100%；该溶剂体系可能包含少于5%（优选少于2%，例如少于1%）的其它溶剂和/或杂质）。
当使用醇（例如甲醇）与水的混合物作为溶剂体系时，醇优选作为主要溶剂存在，即醇:水比例（体积比）大于1:1，例如大于2:1，例如约3:1或更高（例如4:1），最优选约5:1或更高（例如约5.2:1）。技术人员可以根据待结晶的物质的量确定溶剂（例如甲醇和水的混合物，或2-甲基四氢呋喃）的体积。但是，优选的是，当假设定量反应（在式II和III的化合物之间）时，结晶溶剂的体积最优选为每mmol的式I的化合物（假定为由定量反应制得）为大约2mL，尽管任意合适的溶剂体积是适当的，例如每mmol为0.5mL至每mmol为10mL（例如每mmol为1mL至每mmol为5mL）。为了提高所期望的式I的化合物的纯度，结晶/沉淀过程中溶剂的体积（每摩尔式I的化合物）可以相对高。
本文所述的本发明的结晶/沉淀过程具有附加的优点——式I的化合物可以以与其它产物（例如未反应的原材料或其它不期望的副产物）的反应混合物形式存在，但是仍可以进行该提纯/分离过程。例如，式I的化合物可以以待结晶/沉淀的混合物的少于95%（例如少于90%，如少于80%；或甚至少于50%，例如少于或大约40%，余量为副产物）存在，但是如此形成的分离/提纯产物可以不含有这些不期望的产物（并可以在形成的产物中以更高的百分比存在，如高于95%，例如高于99%，如接近或为100%）。
此外，本发明的结晶/沉淀过程还可以提高通过本发明的方法制得的式I的化合物的Z:E选择性。因此，该结晶/沉淀过程不仅将式I的产物与未反应的原材料或其它不期望的产物分离，还改善了Z:E比例。如前所述，该比例高于1:1，例如约4:1或更高。本发明的结晶/沉淀过程可以将该比例提高至大约10:1或更高，例如大约20:1或更高（例如50:1），尤其是大约90:1或更高（例如99:1），例如尤其是其中获得的产物包含基本上所有（例如100%，或大约100%）的Z-异构体。显然，本发明的方法提供可结晶产物的事实是有利的，因为可以获得该产物的Z-异构体并随后将其分离。
在本发明的结晶/分离过程中，可以将溶剂体系（其中溶解通过本发明的方法制备的化合物；其包含例如甲醇、水和残余的甲苯）加热至例如大约50℃，随后冷却至大约48℃并任选地（且优选地）加入晶种。混合物随后经一段时间（例如缓慢地，例如经超过一小时，如经大约5小时）冷却至室温或更低（例如至大约15℃），随后在该温度下再保持一段时间（例如超过2小时，如超过6小时，例如超过或大约12小时），取决于从溶液中结晶/沉淀出来的产品的量（即，该时间段可以更长或更短；如果该时间段更长的话可以提高收率）。随后通过例如过滤来分离/离析该产物。此类过程可以有利地提高所期望的式I的化合物的收率、纯度和/或选择性。例如，可以以提高的纯度和/或以更好的选择性（即，如上所述的更好的Z:E选择性）获得式I的化合物。此外，重结晶（例如在本文所述的结晶溶剂体系中进行的）还可以进一步提高纯度/选择性等。
本发明的结晶/重结晶过程能够实现高纯度，例如大于90%、例如大于95%，如大于98%（例如大于99%，如大于99.5%或99.9%）的HPLC纯度。
结晶温度和结晶时间取决于溶液中化合物的浓度，并取决于所用的溶剂体系。
形成特定晶形的化合物可以是有利的（与例如非晶形形式相比），因为结晶形式更容易提纯和/或处理。结晶形式还可以具有更好的固态稳定性和保存期（例如储存更长时间，而不出现物理化学特性（例如化学组成、密度和溶解度）的实质变化）。
技术人员会认识到，如果以稳定的晶形获得一种化合物，则可以克服与非晶形形式相关的几种上述缺点/问题。应当注意，晶体形式的获得并非总能实现，或不那么容易实现。实际上，通常无法预测（例如由化合物的分子结构）某种化合物或其盐的结晶行为如何。这通常仅能靠经验确定。
在本发明进一步的实施方案中，提供了本文所述的本发明的方法的组合。例如，提供了用于制备式I的化合物的方法（其包括如前文所定义的式II和III的化合物的反应；下文中称为方法(i)），接着如前文所述结晶（或沉淀）（下文中称为方法(ii)）。优选地，在方法（i）之后直接进行方法（ii），例如，通过分离式I的化合物（例如通过萃取和去除/蒸发溶剂），接着将式I的化合物与结晶过程的溶剂体系混合/接触。或者，在本发明进一步优选的实施方案中，可以在方法（i）之后在相同的反应罐中直接进行方法（ii）。
式II和III的化合物可以是已知的，或使用本领域技术人员已知的标准步骤或转化而由已知的化合物容易地衍生/合成。但是，在本发明进一步的实施方案中，提供了制备如上文所定义但其中R1代表H的式II的化合物的方法，其包括式IV的化合物与碳酸亚乙酯在催化剂的存在下的反应，
Figure BDA00001901311100111
其中R3a至R3e如上文所定义（优选均为H），且
其特征在于所述反应在少于每克碳酸亚乙酯为1克的溶剂（或少于每克式IV的化合物为1克的溶剂）的存在下进行，该方法在下文中也称作本发明的方法。
或者，还可以通过如上文所定义的式IV的化合物与式V的化合物的其它标准反应来制备式II的化合物，
X1-CH2CH2-OR1        V
其中X1代表合适的离去基团，如氯、溴、碘或磺酸基，R1如上文所定义，或其受保护的衍生物（例如当R1代表氢时为-OH保护的衍生物），
在标准烷基化反应条件下，例如碱，如基于碱金属的碱（例如Na2CO3、K2CO3、K3PO4、t-BuONa、t-BuOK或优选CH3ONa）或碱的混合物，以及一种或多种合适溶剂（如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺等，或其混合物）的存在下，在标准条件下，如在室温或提高的温度下进行反应（合适的反应条件还可以描述在国际专利申请WO 01/60775中）。
本发明的（获得式II的化合物的）方法可以使用起始化合物（式IV和碳酸亚乙酯）的盐、溶剂化物或受保护的衍生物来进行。可以由此制得的式II的化合物可以或不以其（相应的）盐或溶剂化物，或受保护的衍生物的形式制得。
有利地，在获得式II的化合物的本发明的该方法中，可以以非常高的收率，例如以高于80%、例如高于90%或接近定量收率制得产物。此外，可以通过结晶来分离/提纯所期望的产物。
在此指出，本发明的（用于制备式II的化合物的）方法可以在一定量的溶剂中（或在不存在溶剂的情况下）进行。当使用溶剂时，该溶剂优选为芳族溶剂（例如苯或优选甲苯或二甲苯或二甲苯的混合物，即邻-、间-或对-二甲苯的混合物；最优选的溶剂是甲苯）。本发明的该方法在相对小体积/质量的溶剂的存在（或无溶剂）下进行，即在高浓度下进行。优选地，其在每5g式IV的化合物少于1克的溶剂（更优选每10g少于或大约1克，特别是每20g少于或大约1克，更特别为每25g少于或大约1克）的存在下进行。最优选地，本发明的方法在每克溶剂大约25g式IV的化合物的存在下进行。或者，本发明的该方法的相对高浓度可以以每ml溶剂的式IV的化合物的摩尔数来表示。因此，其可以在每摩尔式IV的化合物少于100ml的溶剂的存在下进行，例如每摩尔少于50ml、优选每摩尔少于25ml，更优选每摩尔少于15ml。最优选地，本发明的方法在每摩尔式IV的化合物少于或大约10ml（例如大约9ml）的溶剂的存在下进行。
在本发明的（用于制备式II的化合物的）方法中，上文指出，可以使用一定量的溶剂。优选为使用溶剂的情况，例如可以将碳酸亚乙酯溶解在该溶剂中（以上述的量）以避免碳酸亚乙酯沉积在反应容器的表面上（例如，当该表面是冷的时这会发生）。溶剂量可以是重要的，例如，其不应过量（否则需要将反应容器加压以达到特定的反应温度），但是例如与碳酸亚乙酯比较可以仅需要相对小体积的溶剂，溶剂量可以为每5g碳酸亚乙酯少于1克（更优选每10g少于或大约1克，特别是每15g少于或大约1克）。优选的溶剂如上文所提及，最优选的溶剂是甲苯。
本发明的（用于制备式II的化合物的）方法在催化剂的存在下进行，其可以是任何合适的催化剂，例如碳酸盐（如碳酸钾）等，或优选为金属卤化物，季铵卤化物或季鏻卤化物，或其混合物。此类催化剂包括钠或钾的卤化物（其中卤化物可以是氯化物、溴化物或碘化物）、四乙基铵卤化物（其中卤化物可以是氯化物、溴化物或碘化物）、四丁基铵卤化物（其中卤化物可以是氯化物、溴化物或碘化物）、甲基三辛基氯化铵和四乙基鏻卤化物（其中卤化物可以是氯化物、溴化物或碘化物）。其它催化剂包括第I或第II族（优选第I族，即碱金属）卤化物（例如碘化物、溴化物和/或氯化物，尤其是卤化锂）。最优选的催化剂包括金属（例如钠）卤化物，尤其是碘化钠。催化剂的量与本发明的方法无关。但是，优选采用0.001:1至0.1:1（例如0.01:1至0.1:1）的催化剂:式IV的化合物的摩尔比（例如约0.06:1且最优选约0.03:1的比例），但是技术人员会理解，可以使用更多或更少的催化剂。
当催化剂为卤化物时，催化剂的卤素阴离子可以首先导致碳酸亚乙酯的开环，并伴以（式IV的化合物的）羟基基团的质子损失，可以形成碳酸单-(2-氯乙基)酯中间体。式IV的化合物的脱质子的羟基阴离子可以随后与任何此类中间体形式反应，该碳酸中间体可以发生（例如同时发生）烷基化（例如在亲核取代反应中，消除卤化物）和脱羧反应，由此形成期望的式II的化合物（以及二氧化碳并再生卤素阴离子）。
本发明的方法中使用的试剂/反应物可以在任何阶段以任何次序添加，且反应混合物可以被加热至合适的温度，例如被加热至导致反应混合物熔融的反应温度。例如，可以将式IV的化合物、碳酸亚乙酯和溶剂（其优选在高于80℃下，例如高于100℃下沸腾）的混合物加热至高于室温，例如至高于60℃，如高于80℃（例如在大约88℃下；或导致该混合物熔融的任何温度），最高至大约200℃（取决于所用的溶剂，更优选最高至大约170℃，例如最高至大约100℃）。随后将催化剂添加到该反应混合物中（尽管其可以在反应过程中的任意阶段添加；其甚至可以从一开始就存在）。加热可以持续，例如直到反应温度高于100℃，例如高于150℃（例如约150℃至200℃，例如约170℃）。可以允许反应混合物反应一段时间，所述时间可以由技术人员确定，以使收率最大化。
在（制备式II的化合物的）反应过程之后，可以将混合物冷却（例如至低于运行温度，该运行温度为大约170℃）至例如低于150℃，例如低于125℃，优选至大约110℃。
可以采用任何合适的方法分离和/或纯化本发明的方法的产物（例如式II的产物），例如通过剥落（flaking，冷却熔体）、结晶（例如由甲苯或类似物，即另一种合适的溶剂）和/或通过叠缩（telescoping，在例如用于制备式I的化合物的方法中，在通过添加可用于后继步骤的溶剂稀释之后；因此，可以使用2-甲基四氢呋喃）。
本发明的（用于制备式II的化合物的）方法可以在优选相对于式IV的化合物的摩尔当量的至少一当量碳酸亚乙酯的存在下进行（以使收率最大化）。但是，可以使用最多2（例如最多大约1.5、例如最多大约1.2）当量的碳酸亚乙酯。也可以采用更大的过量，尽管这由于另外不必要地浪费了未反应的原材料而并不合意。
在本发明进一步的实施方案中，提供了本文所述的本发明的方法的组合。例如，提供了制备式II的化合物的方法（其包括如上文所定义的式IV的化合物与碳酸亚乙酯的反应；下文中称为方法(iii)），接着是制备式I的化合物的方法（其包括式II和III的化合物的反应；下文中称为方法(i)），任选地接着是如前文所述的结晶（或沉淀）方法（下文中称为方法(ii)）。也就是说，本文所述的任何方法均可以有利地结合（即依次）使用。
此外，在本发明进一步的实施方案中，可以通过本文所述的本发明的方法制得的其中R1代表氢的式I的化合物可以被进一步改性，例如用于制造其中R1代表任选地被一个或多个-OH基团取代的C1-6烷基的式I的化合物。例如，此类化合物可以在式VI的化合物的存在下在例如本文所述那些反应条件下通过烷基化来制备，
X2-R1a    VI
其中X2代表合适的离去基团，如前文针对X1多定义的一种（例如卤素），并且R1a代表任选地被一个或多个-OH取代的C1-6烷基。此外，在要制备其中R1代表末端被-OH基团取代的C1-6烷基（例如-CH2-CH2-OH）的化合物的情况下，可以使其中R1代表H的式I的化合物与式VII的化合物在标准烷基化反应条件（如本文所述那些）和随后的适当的还原反应条件（例如促进酯部分还原为-CH2-OH部分的那些，如LiAlH4、LiBH4或另一种合适的还原剂的存在）下反应，
X3-R1b-C(O)OR1c    VII
其中X3代表合适的离去基团，如前文针对X1所定义的一种（例如卤素），R1b代表C1-5烷基，且R1c代表任选地被取代的C1-6烷基。此类反应条件可以描述在美国专利申请US 2008/0214860中，其内容在此通过引用并入本文（特别是用于促进由其中R1代表H的相应的式I的化合物制备其中R1代表-CH2-CH2-OH的式I的化合物的反应的反应条件）。
有利地且如本文所述，本文中采用的方法可以依序结合，例如，可以提及下列次序：用于制备式II的化合物的方法（任选），接着是用于制备其中R1代表H的式I的化合物的方法（其可以采用如本文所述的用于制备式II的化合物的方法），接着是将式I的化合物转化为其中R1代表任选地被一个或多个-OH取代的C1-6烷基（例如-CH2CH2-OH）的化合物。
本文所述的中间体化合物及其衍生物（例如受保护的衍生物）可以是可商购的，是文献中已知的，或者可以按照已知的技术采用合适的试剂和反应条件通过常规的合成操作由易得的原材料获得。
式I的化合物或任何与此类化合物（或其盐、溶剂化物或衍生物）相关的中间体化合物上的取代基，例如由R1和X所定义的取代基，可以在上述方法之前、之后或过程中通过本领域技术人员公知的方法改性一次或多次。此类方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰基化、水解、酯化、醚化、卤化、硝化、重氮化或此类方法的组合。
在此指出，特定的官能团可以被保护。本领域技术人员会理解，在上述方法中，中间体化合物的其它官能团可以或需要被保护基团所保护。
在任何情况下，期望保护的官能团包括羟基（尽管本文所述方法中的某些羟基被明确指示为无保护的，即游离-OH，衍生物）。适于羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基（例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基）、四氢吡喃基和烷基羰基（例如甲基-和乙基-羰基）。但是，羟基的最优选的保护基团包括烷基芳基，如任选地被取代的苄基。
官能团的保护和脱保护可以在前文所述的任何反应步骤之前或之后发生。
可以按照本领域技术人员公知且如下文所述的技术除去保护基团。
保护基团的使用描述在J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups inOrganic Chemistry”,Plenum Press(1973)和“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。
通过本发明的方法获得的式I的化合物可以通过标准技术来分离和/或离析，例如通过色谱法、结晶、溶剂蒸发和/或通过过滤。
应当理解，提纯的通过本发明的方法生成的式I的化合物还可以含有除了上文列举的那些之外的物质。
可以使用任何合适的分离/提纯技术或技术的组合来进一步提纯该产物，所述技术包括进一步结晶、蒸馏、相分离、吸附（例如使用分子筛和/或活性炭）以及洗涤（scrubbing）。
本文所述的方法可以以分批法运行，或以连续法运行。例如，它们可以以“流动模式”进行，并以任何合适的方法加热，例如通过油、蒸汽、电或优选用微波加热（因此该方法可以采用连续流微波辅助有机合成装置进行），并可以以任意规模进行。有利地，使用适应于连续流微波辅助有机合成的特定装置，可以使用微波辐射以任意规模（甚至以相对较大的规模）进行该反应。
通常，本文所述的方法可以具有以下优点：可以以与现有技术中公开的方法相比使用较少的试剂和/或溶剂，和/或需要较少的反应步骤（例如不同的/分离的反应步骤）的方式生产式I的化合物。
本发明的方法还可具有以下优点：与现有技术中公开的方法相比，以更高的收率、以更高的纯度、以更高的选择性（例如更高的几何选择性）、以更少的时间、以更方便（即易于操作）的形式，由更方便（即易于操作）的前体，以更低的成本和/或以更少的材料（包括试剂和溶剂）使用和/或消耗来制造期望的化合物（式I和/或式II的化合物）。此外，本发明的方法还可以具有若干环境上的益处，如避免使用某些溶剂或试剂。
下列实施例仅仅是本文所述的本发明的方法的示例性实例。
所用的所有设备、试剂和溶剂是标准的实验室设备，例如玻璃器皿、加热装置和HPLC装置。
实施例1A
（A）4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮的合成
（i）将碳酸亚乙酯（14.26g）、二甲苯（1.19g）和4-羟基二苯甲酮（30.41g）的混合物加热至88℃。加入碘化钠（1615mg）。继续加热直到混合物的温度达到169℃。将熔体冷却至110℃并加入甲醇（12.76g）、氢氧化钠（50%水溶液；4.01g）、甲苯（42.51g）和水（28.88g）。将下层分离（“切割”）并丢弃。加入甲苯（18.1g）并通过加热至111℃的沸点而蒸发溶剂。通过在17℃下结晶并过滤来分离4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮，获得34.1g（92%）的米色晶体。
（ii）将碳酸亚乙酯（124.6g；1.07当量）、碘化钠（6.3g；0.03当量）、4-羟基二苯甲酮（262g；1当量）和甲苯（8.1g）的混合物加热。在99℃下，获得澄清溶液。反应混合物在回流冷凝器存在下经一小时加热至176℃，在此过程中放出气体。在176℃下继续半小时后，将反应混合物冷却至122℃，并加入甲苯（350g）和水（24g）。将下层的相切割并丢弃。加入更多水（14g）并再次将下层的相切割并丢弃。共沸去除水和甲苯（共计95g），达到111℃的沸点。加入更多甲苯（114g）并在8℃下通过过滤分离产物。在干燥后总计获得302g白色晶体形式的4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮（94%）（色谱纯度99.8%）。
（B）
Figure BDA00001901311100181
的合成
在反应过程中施加氮气气氛。向烧瓶中充入锌粉（1.29g；19.76mmol；2.66当量）和2-甲基-THF（14mL）并冷却至低于-5℃。向锌浆料中缓慢加入TiCl4（1.1mL；10.03mmol；1.35当量）（经20分钟；因该添加是放热的），保持温度低于0℃。将反应混合物加热至回流（82℃）并回流2小时。将两种酮（1.80g的4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮(参见上文(A))；7.43mmol；1当量；1.25g的3-氯苯丙酮；7.43mmol；1当量）在2-甲基-THF（5mL）中的制备溶液在回流下缓慢加入到黑色的反应混合物中。温度升高至85℃。使反应混合物回流2小时。随后将反应混合物冷却至室温。加入4.6mL 1M的HCl和4.2mL 6M的HCl，并将混合物搅拌10分钟。随后加入13mL甲苯，并将反应混合物搅拌15分钟。分离各层。将甲苯层用4mL水洗涤并用MgSO4干燥。从甲苯溶液的定量HPLC显示38%的收率和4.3/1的Ospemifene的Z/E异构体比例。将甲苯溶液用8.5mL的浓NaHCO3、6mL水洗涤并用MgSO4干燥。在旋转蒸发器（浴温度34℃）上浓缩后，获得3.05g粗产物。在甲醇（13mL）和水（2.5mL）中结晶，获得油。加热该溶液，直到其为澄清溶液，随后使其缓慢冷却至室温（晶体出现），随后在+8℃下放置过夜。将晶体过滤，用60%的MeOH/水冲洗，并干燥。获得0.787g的淡黄色固体，HPLC纯度为92.8%（面积%），收率为26%（按纯产物计算）。
（C）Fispemifene的合成
（i）由3-氯苯丙酮与适当的二苯甲酮的麦克默里反应直接制备
Figure BDA00001901311100182
（ii）
Figure BDA00001901311100183
还可以通过
Figure BDA00001901311100184
（通过上文(B)制得）在本文中定义的式VII的化合物（但是其中R1b代表-CH2-）的存在下反应，接着还原由此形成的中间产物来制备。
实施例1B
Ospemifene的可选合成
将羟基乙氧基二苯甲酮（67.66g，279.3mmol，1当量）、3-氯苯丙酮（47.24g，279.3mmol，1当量）、锌粉（69.45g，1062mmol、3.8当量）和2-甲基四氢呋喃（895g，1041mL）充入反应器中。将该浆料脱气，并将容器用氮气充填。将浆料冷却至<15℃并缓慢加入四氯化钛（101.5g，535.1mmol，1.92当量），保持温度低于20℃。将浆料加热至50℃，并保持该温度15分钟。将浆料加热至70℃，降低压力并在70℃和650mbar下经一小时将2-甲基四氢呋喃（403g）蒸出。将锌滤去，并将过滤器用2-甲基四氢呋喃（64g）淋洗。将压力降低至200mbar，并在43-53℃和200-160mbar压力下将2-甲基四氢呋喃（344g）蒸出（回收的纯2-甲基四氢呋喃的总量为76%）。充入甲苯（151g）。加入盐酸（水溶液）（116g，37%）和水（281g）的混合物，保持温度低于20℃。将下层的水相切割（在30℃下）并丢弃。加入水（128g）。将下层的水相切割（在55℃下）并丢弃。再次加入水（131g）并再次将下层的水相切割（在55℃下）并丢弃。降低压力并在150-50bar和37-60℃下蒸出2-甲基四氢呋喃+甲苯+水，直到剩余体积为大约130mL。在结晶/沉淀过程之前，Ospemifene的Z:E异构体比例为约5.5:1。随后充入甲醇（125g）并将溶液过滤。向滤液中加入甲醇至总重量572g（内容物估计为121g粗产物+甲苯和451g甲醇）。向滤液中加入水（148g），将溶液加热至50℃。随后将溶液冷却至48℃并加入晶种。将混合物经5小时缓慢冷却至15℃，并保持在该温度下过夜。通过过滤分离产物，并将滤饼用甲醇（含水）（74%，141g）淋洗。干燥后产量为50.4g（47.6%）。HPLC纯度为>99%（标准）。粗产物含有98.81%的Z-异构体、0.61%的E-异构体（因此Z:E比例为162:1）和0.58%的其它产物。重结晶后获得的产物（收率96%；因此，产率有利地并未显著降低）为99.9%的Z-异构体、0.05%的E-异构体（因此Z:E比例为1991:1）和0.05%的其它产物。因此，通过本发明的方法获得了极纯的和选择性的式I的化合物的Z-异构体。
实施例2
Figure BDA00001901311100191
或本发明的另一合适化合物（例如）可以用标准操作配制成药学上可接受的制剂。
例如，提供了用于制备包含
Figure BDA00001901311100201
（或另一合适的本发明的化合物，例如
Figure BDA00001901311100202
）或其盐的药物制剂的方法，该方法的特征在于其包括如前文所定义的方法作为工艺步骤。技术人员会知晓此类药物制剂会包含什么或由什么组成（例如活性成分(即
Figure BDA00001901311100203
或另一合适的本发明的化合物，例如
Figure BDA00001901311100204
或其盐)和药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体的混合物）。
进一步提供了制备包含
Figure BDA00001901311100205
（或另一合适的本发明的化合物，例如
Figure BDA00001901311100206
或其盐）的药物制剂的方法，该方法包括将
Figure BDA00001901311100207
（或另一合适的本发明的化合物，例如
Figure BDA00001901311100208
）或药学上可接受的盐（其可以通过上文所述的方法生成）与药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体结合。

Claims (20)

1.制备式I的化合物的方法，
Figure FDA00001901311000011
其中：
X代表卤素或-OH；
R1代表H或任选地被一个或多个-OH基团取代的C1-6烷基；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地代表H或-OH；
所述方法包括式II的化合物，
Figure FDA00001901311000012
其中R1和R3a、R3b、R3c、R3d和R3e如上文所定义，
与式III的化合物的反应，
Figure FDA00001901311000013
其中X和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e如上文所定义。
2.如权利要求1所要求保护的方法，其中X代表氯。
3.如权利要求1或权利要求2所要求保护的方法，其中R1代表H，和/或R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e均代表H。
4.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中式I的化合物具有约4:1或更高的几何异构体的Z:E比例。
5.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中所述方法在不存在溶剂的情况下进行或在2-甲基四氢呋喃的存在下进行。
6.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中所述方法在氯化钛化合物和还原剂的存在下进行。
7.如权利要求6所要求保护的方法，其中所述氯化钛化合物和还原剂是TiCl4和锌（例如锌粉）。
8.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中在本发明的方法中式II和III的化合物的摩尔比为约1:1和/或氯化钛化合物（对式II或III的化合物）的摩尔当量为约1.3:1。
9.分离/提纯如上文所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括所述化合物在溶剂体系中结晶或沉淀，例如，所述方法包括通过权利要求1至8中任一项所要求保护的方法获得的式I的化合物的结晶或沉淀。
10.如权利要求9所要求保护的方法，其中所述溶剂体系包含任选地与水混合的醇（例如甲醇）。
11.如权利要求9或权利要求10所要求保护的方法，其中式I的化合物以大于10:1的Z:E比例和/或大于95%的HPLC纯度获得。
12.如权利要求1至11中任一项所要求保护的制备式I的化合物（其中R1代表H）的方法，其首先包括制备式II的化合物（如权利要求1中所定义，但是其中R1代表H），其包括式IV的化合物与碳酸亚乙酯在催化剂的存在下的反应，
Figure FDA00001901311000031
其中R3a至R3e如权利要求1或3中所定义，且
其特征在于所述反应在少于每克碳酸亚乙酯为1克的溶剂的存在下进行。
13.如权利要求12所要求保护的方法，其在甲苯或二甲苯的存在下（例如其中所述溶剂以每5g碳酸亚乙酯少于1g的量存在）进行。
14.如权利要求12或权利要求13所要求保护的方法，其中所述催化剂是碳酸盐、金属卤化物、季铵卤化物或季鏻卤化物，或其混合物。
15.如权利要求14所要求保护的方法，其中所述催化剂是碘化钠或碘化钾。
16.制备如权利要求1至3中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
（i）如权利要求12至15中任一项所要求保护的制备式II的化合物的方法；
（ii）如权利要求1至8中任一项所要求保护的制备式I的化合物的方法，其中所述式II的化合物由上述的工艺步骤（i）获得；以及，任选地，
（iii）按照权利要求9、权利要求10或权利要求11所要求保护的方法分离通过上文的步骤（ii）获得的式I的化合物。
17.制备如权利要求1所定义但是其中R1代表末端被-OH基团取代的C1-6烷基（例如-CH2-CH2-OH）的式I的化合物的方法，其包括制备其中R1代表H（如权利要求1至11中任一项所要求保护的）的式I的化合物，接着与式VII的化合物反应，
X3-R1b-C(O)OR1c      VII
其中X3代表合适的离去基团，R1b代表C1-5烷基（例如-CH2-），R1c代表任选地被取代的C1-6烷基，
随后还原（将酯部分还原为-CH2-OH部分）。
18.制备包含式I的化合物或其盐的药物制剂的方法，所述方法的特征在于其包括如权利要求1至13或17（例如权利要求1至10，16或17）中任一项所要求保护的方法作为工艺步骤。
19.制备包含式I的化合物或其盐的药物制剂的方法，所述方法包括如权利要求1至13或17（例如权利要求1至10，16或17）中任一项所要求保护的制备式I的化合物或其盐的方法，随后将如此生成的式I的化合物（或其盐）与药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体结合。
20.参照实施例基本如本文所述的方法或化合物。
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