KR850001471B1 - 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메탈헵탄 및 관련 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메탈헵탄 및 관련 중간체의 제조 방법
본 발명은 1981년 8월 25일 및 1981년 8월 18일에 각각 출원한 미합중국 특허 제4,285,867호 및 제4,284,29호에 보고되어 있는 것으로서 진통제로 사용되는 2-(사이클릭-및 비사이클릭-치환)-5-(1,1-디메틸헵틸) 페놀을 합성하는데 유익한 중간체인 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메틸헵탄을 제조하는 새롭고 효율적인 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 방법은 트리메틸알루미늄으로 1-(3-벤질옥시페닐)-1-클로로-메틸헵탄을 메틸화시키는 반응단계로 구성된다. 상기 클로로헵탄 반응물은 3-히드록시아세토펜온을 벤질화시킴으로써 제조된 3-벤질옥시페닐아세토 펜온과 브롬화 n-헥실마그네슘을 반응시켜 제조된 1-(3-벤질옥시페닐)-1-메틸헵탄-1-올을 염화수소로 염소화시킴으로써 제조된다.
상기 트리알킬알루미늄과 클로로-히드로카본과의 반응은 밀러( Miller)의 논문, 유기화학보 제31권, 제908-912페이지(1966)와 케네디(Kennedy)의 논문, 유기화학보 제35권, 제532페이지(1970), 그리고 그들 논문의 참고 문헌에 기재되어 있다. 밀러가 발표한 할로히드로카본과 알킬알루미늄과의 반응 중 (알파-및 베타-할로알킬)벤젠을 알킬화시켜 알킬벤젠을 제조하는 것이 합성면에서 가장 유력하다.
본 발명의 완성되기 이전까지는 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1,-디메틸헵탄은 1981년 25일에 출원한 미합중국 특허 제4,285,867호에 기재된 방법을 통해서 메틸 3-히드록시벤조산염으로부터 제조했었다. 전체적인 반응 순서는 페놀성 기를 벤질화시켜 메틸 3-벤질옥시벤조산염을 생성시키고, 이어서 상기 에테르 에스테트를 요오드화 메틸 마그네슘과 반응시켜 3-벤질옥시-벤젠-2-프로판올을 생성시키는 단계로 구성된다. 이렇게 생성된 프로판올 유도체를 염산과 반응시켜 2-(3-벤질옥시페닐)-2-클로로프로판을 생성시키고 다음에 브롬화 n-헥실마그네슘과 반응시켜서 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메틸헵탄을 얻었다.
본 발명의 방법에 의하면 종전의 기술에 의해 얻을 수 있었던 것보다 더욱 손쉽게 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메틸 헵탄을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 방법은 여러 단계로 구성된 반응으로서 3-히드록시아세토페논을 벤질화시키는 단계에 이어서 벤질 에테르를 염화수소와 반응시키면 1-(3-벤질옥시페닐)-1-메틸헵탄-1-올을 생성한다. 다음에, 이 알코올을 염화수소로 처리하면 대응하는 염소 화합물이 생성되며 다음에 이것을 트리메틸 알루미늄과 반응시키면 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메틸헵탄이 생성된다. 이렇게 얻어진 생성물은 종전 기술에 의해 생성된 생성물 보다 더욱 손쉽게 정제된다.
본 명세서에서 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메틸헵탄을 제조하기 위해서 설명되고 예시된 전체 공정은 최초 단계로서 3-히드록시 아세토펜온과 염화벤질 또는 브롬화벤질을 반응 불황성 용매중에서 약 50℃내지 산 수용체의 존재 하에서 상기 용매의 환류 온도까지 반응시킴으로써 이행된다. 일반적으로, 3-히드록시아세토펜온과 염화 또는 브롬화 벤질은 동몰비 또는 대략 동몰비, 즉 1:1내지 0.1:1의 몰비로 반응시킨다. 경제적인 측면에서 볼 때, 다소 과량의 염화 또는 브롬화 벤질을 사용함으로써 고가의 3-히드록시아세토펜온을 보다 많이 활용할 수 있게 된다. 상기 산 수용체는 사용된 브롬화 또는 염화벤질의 양에 준해서 동몰비로 사용된다. 적합한 산 수용체에는 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리토금속의 탄산염 및 음이온 교환 수지, 예컨대 중합체에 부착된-N(C2H5)2기를 가지고 있는 폴리스테렌 거품으로 이루어진 음이온수지가 있다.
상기 반응에 적합한 용매에는 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라 히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 및 디옥산이 있다.
상기 벤질에테르는 표준적인 방법을 통해서 반응 혼합물로부터 분리시켜서 진공증류에 의해 정제시킨다.
벤질기는 페놀성 히드록시기를 보호하는 역학을 한다. 적합한 보호기는 계속되는 상기 3-(보호된 히드록시아세토펜온의 반응을 방해하지 말아야 하며, 또한 상기 히드록시기를 손쉽게 재생시킬 수 있는 것이어야 한다. 이들 보호기에는 벤질기와 더불어, 메틸기, 에틸기 및 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 할로겐(C1, Br, F, I)및 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로 치환된 치환페닐기가 있다.
본 발명에서는 보호기의 정확한 화학적 구조에 제한을 두지 않는다. 왜냐하면, 상술한 방법에서의 그들의 성취 능력에 중요성을 두고 있기 때문이다.
적절한 보호기의 선택 및 검정은 당분야의 공지 방법을 통해서 손쉽고 간편하게 시행할 수 있다. 히드록시 보호기로서의 적합성 및 효력은 앞서 예시한 반응 서열에 따라 이들기를 사용함으로써 측정된다. 히드록시 보호기로서 적합하며 효력이 있는 기는 쉽게 제거될 수 있어서 히드록시기를 원상복귀시킬 수 있어야만 한다. 바람직한 보호기인 벤질기는 접촉수첨반응 또는 산가수분해시킴으로써 제거된다.
전체 반응 과정의 다음 단계는 아세틸 측쇄를 목적하는 길이로 확장시킴과 동시에 이 측쇄의 케토기를 히드록시기로 전환시키는 단계로 구성된다. 이 단계는 반응 불활성 용매 존재 하의 약 -10℃ 내지 50°의 온도 범위에서 브롬화 1-n-헥실마그네슘으로 사용한 그리니아드(Grignard)반응에 의해서 용이하게 이행된다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르가 있다. 마그네슘을 과량으로(일반적으로 약 5%(과량) 사용하면 n-헥실브롬화물 반응물을 보다 완전하게 활용할 수 있게 된다. 상기 그리니아르시약과 아세토펜은 유도체는 대략 동몰비, 즉 약 1.0 : 1.0내지 약 1.110 : 1.0으로 반응시킨다. 다음에 이 반응혼합물을 가수분해시키면 알코올이 생성된다.
다음에 이렇게 생성된 1-(3-벤질옥시페닐)-1-메틸헵탄-1-올을 과량의 염산수용액과 반응시키면 대응하는 1-(3-벤질옥시페닐)-1-클로로-1-메틸헵탄으로 전환된다. 이 3급 알코올은 실온에서 과량의 염산수용액과 함께 진탕시킴으로써 염소 원자로 온화하게 치환된다. 히드록시 유도체 몰당 10몰에 달하는 것 HCl을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 그 이상의 비율로도 사용가능하지만, 아무런 잇점을 제공하지 않는다. 실온 이상 또는 이하의 온도에서도 조작가능하지만, 일반적으로 상기 반응 혼합물을 가열하거나 냉각하는 조작을 피하는 것이 좋다. 별법으로서는, 염화수소 대신에 브롬화수소 또는 요오드화 수소를 사용함으로써 히드록시기를 브롬 또는 요오드로 치환시킬 수 있다. 그러나, 수용성 염산은 취급이 간편하며 또한 경제적이기 때문에 다른 어떠한 할로겐화 시약보다 이용성이 크다. 이 염소 유도체는 물과 섞이지 않는 용매로 추출함으로써 회수된다.
다음에, 이 클로로 유도체를 반응 불할성용매 존재 하에서 트리메틸알루미늄과 반응시킴으로써 메틸화시킨다. 이 반응에 대한 용매로는 디클로로메탄, 헥산, 크실렌, 톨루엔, 디에틸, 에테르, 시클로펜탄 및 염화메틸을 예로들 수 있다. 이 반응은 약 15-25시간 동안 약 -50℃ 내지 10℃의 온도 범위에서 이행시킨다. 상기, 클로로유도체와 트리메틸알루미늄은 1 : 1내지 1 : 3의 몰비로 반응시킨다. 이 메틸화시킨 생성물은 반응 혼합물을 조심스럽게 가수분해시킴으로써 회수한다. 예를들면, 반응 혼합물을 얼음에 가함과 동시에 농축 염산을 가하는 방법. 생성물은 가수분해 혼합물로부터 유기층을 분리해 내서 그들로부터 유기용매를 제거시킴으로써 유리시킨다.
이렇게 제조된 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메틸헵탄은 진통제로 합성하는데 특히 중요한 중간체이다. 이 화합물은 공지의 기술에 따라서 브롬으로 브롬화시킴으로써 (2-벤질옥시-1-브로모-4-(1,1-디메틸헵틸)-벤젠)으로 알려진 1-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-1,1-디메틸헵탄으로 전환된다.
[실시예 1]
3-벤질옥시아세토펜온
3-히드록시아세토펜온 1kg (7.35몰), 무수탄산칼륨 1.035kg (7.5몰)및 염화벤질 0.945kg(7.5몰)을 아세톤 4ι중에서 기계적으로 교반시킨 후 환류 온도에서 24시간 동안 가열시킨 후에 탄산칼륨 0.1035kg(0.75몰과 염화벤질 0.0945kg(0.75몰)을 가하여 계속 환류시켰다. 72시간 동안 환류시킨 후 상기 첨가 조작을 1회 더 반복하여 96시간 동안 환류를 계속했다. 반응물을 냉각시킨 후 여과하여 여과액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 다음에 이 여과액을 트리에틸아민 0.202kg(2.0몰)으로 처리한 후 밤새 교반시켰다. 이 반응물을 에테르 1ι로 희석시킨 후 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 잔사를 증류하여 오일상의 표제 화합물을 1.429kg(86%)을 수득하였다. 비등점 : 160℃(0.3torr)
IR(CHCl3) : 1695, 1605, 1595, 1493 및 1443cm-1.
PMR(CDCl3) : δ2.52(s, CH3), 5.03(s, CH2)및 7.0-7.7(m, Ph).
[실시예 2]
1-(3-벤질옥시페닐)-1-메틸헵탄-1-올
테트라히드로푸란 3.5ι증의 마그네슘 186g(7.65몰)의 슬터리에 2시간에 걸쳐 1-브로모렉산 1.023ι(7.29몰)을 가했다. 이 결과 생성된 그리니아르 용액을 25℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 1ι중의 3-벤질옥시아세토펜은 1.098kg(4.86몰) 용액을 3시간 동안에 걸쳐 상기 그리니아트 용액에 가했다. 반응온도는 얼음 용기를 이용하여 12°-18℃로 유지시켰다. 이 첨가 조각이 완료됨에 따라 반응물을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 테트라히드로푸란 120mι중의 물61.5g(3.42몰) 용액을 15분간에 걸쳐 상기 반응물에 가하고, 20시간 더 교반시킨 후에 에테르 중의 브록화헥실마그 네슘 2.5M 0.440ι(1.1몰)을 가했다. 이 반응물을 20시간 동안 더 교반시킨 다음에 얼음물 6ι와 염화암모늄 750g의 혼합물을 서서히 가하여 냉각시켰다. 유기 추출물은 제거하고 수성추출물을 에테르 1ι로 추출시켰다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 1ι로 소척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 오일상의 표제 화합물 1.424kg(94%)을 수득했다.
RMG(CDCl3) : δ 0.83(m, CH3), 1.20(m, CH2), 1.51(s, CH3), 1.72(s, OH), 1.8(m, CH2). 5.02(s, CH2) 및 6.7-7.6(m, PhH).
[실시예 3]
1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메틸헵탄
1-(3-벤질옥시페닐)-1-디메틸헵탄-1-올 660g(2.11몰) 및 농축염산 1.70ι의 혼합물을 40분간 격렬히 고반시켰다. 이 반응물을 헥산 600mι로 희석하였더니 층이 분리되었다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 500mι와 포화 염화나트륨 500mι로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시켜서 중간체인 1-(3-벤질옥시페닐)-1-클로로-1-메틸헵탄 664g(2.0M)을 수득하였다.
디클로로메탄 660mι중의 상기 염화물 용액을 헥산 중의 25%트리메틸알류미늄 947mι용액에 가하여 디클로로메탄 1.9ι중에 용해시켰다. 반응물의 온도를 -18°내지 -20℃로 유지시키면서 1.5시간 동안에 걸쳐 상기 첨가 조작을 완결시켰다. -15℃에서 반응물을 1시간 더 교반시켜 -3℃에서 밤새 방치하였다. 다음에 농축 염산 540mι를 서서히 가하면서 동시에 얼음 2ι를 서서히 가하여 반응물을 냉각시켰다. 유기층을 분리해 내고 수층은 디클로로메탄 500mι로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨 500mι로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시켜 오일 상 물질로 만들었다. 이 조(組)생성물을 증류시켜 오일상의 표제 화합물 525g을 수득하였다.
융 점 : : 168°-176℃(0.3torr)
I R(CHCl3) : 1604 및 1581cm-1
HRMS(m/e) : 310.2351(M+,C22H30O에 대한 계산치 : 310.2289).
225.1304(M+, -C6H13, C16H17O에 대한 계산치 : 225.1275)
PMR(CDCl3) : δ0.82(m, CH3), 1.17(m, CH2), 1.23(s, CH3), 1.5(m, CH2), 5.00(s, CH2), 6.6-7.5(m, PhH).
[실시예 4]
2-벤질옥시-1-브로모-4-(1,1-디메틸헵틸)벤젠
디클토로메탄 300mι중의 1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸헵틸) 벤젠 42.6g(0.134 몰)및 t-부틸아민 12.2g(0.200몰)의 -78℃응액에 디클토로메탄 100mι중의 브롬 27.2g(0.151몰) 용액을 가했다. 다음에, 이 반응 혼합물을 25℃까지 덥혀서 포화 아황산나트륨 500mι와 에테르 500mι에 가했다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 500mι로 각각 2회 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 오일상 물질을 만들었다. 이 조 생성물을 10%의 에테르-헥산으로 용출시킨 실리카겔 500g상 컬럼 크로마토그래피법을 통해 정제시켜 오일상의 표제 회합물을 41.9g(80%)를 수득했다.
I R(CHCl3) : 1587, 1570 및 1481cm-1
MS(m/e) : 390,388(M+), 309,299 및 91
PMR(CDCl3) : δ 0.80(m, 말단 메틸기 1.20(s, 중간의 디메틸), 5.05(s, 벤질성 메틸렌기), 6.8(m, ArH) 및 7.35(m, 및 ArH PhH).
[제조예 A]
4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐]-2-부탄온
베트라히드로푸란 15mι중의 1-브로모-2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 벤젠 3.89g(0.010몰) 용액을 70-80메시(mesh) 마그네슘 금속 0.36(0.015몰)에 가했다. 결과 생성된 혼합물을 20분간 환류시킨 다음에 냉각시켜 -10℃로 만들었다. 오오드화제 1동(0.115g, 0.006몰)을 가하여 10분간 계속 교반시켰다. 이결과 생성된 혼합물에 테트라히드로푸란 5mι중의 메틸 비닐 케톤 0.701g(0.010mι) 용액을 서서히 가했다. 이와같은 반응 속도에서 반응 온도는 0℃이하로 유지시킬 수 있다. 이 반응 혼합물을 30분간 더(t<0℃) 고반시킨 다음에 1N염산 100mι과 얼음 100g을 가했다. 냉각시킨 용액을 에테르 150mι로 3회 추출시켰다. 에테르 추출물을 합하여 물 100mι로 2회, 포화 염화나트륨 100mι로 2회 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일 상 물질로 만들었다. 이 오일 상물질을 20%에테르-시클로헥산으로 용출시킨 실리카겔 180g상 컬럼 크로마로그래피를 통해 정제시켜 오일상의 표제 화합물 1.07g을 수득하였다.
PMR : δCDCl3TMS 0.80(m, 말단의 측쇄 메탈기 1.22(s, 이중디메틸기 2.03(s, CH3CO), 2.72(m, 2개의 메틸렌기), 5.00(s, 벤질 에테르 메틸렌), 6.6-6.8(m, ArH), 6.90( d, J-8Hz, ArH) 및 7.22(bs, PhH).
[제조예 B]
4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-2부탄올
메탄올 5mι중의 4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-부탄온 0.5g(1.31몰)의 -15℃ 용액에 보론산 수소나트륨 50mg(1.31m몰)을 가했다. 이 반응혼합물을 30분간 교반시킨후에 에테르 150mι중의 포화염화나트륨 100mι에 가했다. 이 에테르 추출몰을 포화염화나트륨 100mι로 1회 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시켜 오일상 물질로 만들었다. 이 오일상 물질을 에테르 : 시클로헥산 1 : 1로 용출시킨 실리카겔 100g상 컬럼 크로마토그래피법으로 정제시켜 오일상의 표제 화합물 419mg(84%)을 수득했다.
PMR : CDCl3TMS 0.8(m, 말단의 축쇄메틸기), 1.10 (d, J=7Hz, 카르비놀 메틸기, 1.23(s, 이중디메틸기), 2.6-2.9(m, 2개의 메틸렌기), 3.63(6중 피이크, 카르비놀 메틴기), 5.00(s, 벤질 에테르 메틸렌), 6.8-7.3(m, ArH) 및 7.30(bs, PhH).
[제조예 C]
4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-2-부탄올
4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-부탄올 390mg(1.02m몰), 고체 중탄산나트륨 360mg, 탄소상 10%팔라듐 100mg및 에탄올 10mι의 혼합물을 1기압의 수소 하에서 20분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 초산에틸과 규조로를 통해 여과시킨 후 증발시켜서 오일 상 물질로 만들었다. 이 오일상 물질을 에테르로 용출시킨 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피법으로 신속히 정제시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적을 수득했다.
PMR : CDCl3TMS 0.85(m, 말단의 양쇄 메틸기), 1.25(s, 중간의 디메틸기, 1.62(m, C-3메틸렌), 2.6(m, C-4 메틸렌), 3.9(m, C-2 메틴 및 2개의 -OH), 6.90(dd, J=8 및 2Hz, ArH), 6.86(d, J=2 Hz, ArH), 7.02(d, J=8Hz, ArH).
I R(CHCl3) : 3597, 3300, 1629 및 1575cm-1
MS(m/e) : 292(M+), 274, 233, 207 및 189.

Claims (4)

  1. -20℃내지 10°의 온도 범위하에 반응 불활성 용매 중에서 1-(3-벤질옥시페닐)-1-클로로-1-메틸헵탄을 트리메틸 알루미늄 1-3몰 당량과 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-3(벤질옥시페닐)-1,1-디메틸헵탄의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응 불활성 용매가 디클로로메탄임을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 1-(3-벤질옥시페닐)-1-메틸헵탄-1-올과과량의 수성염산을 반응시킴을 특징으로 하는 1-(3-벤질옥시페닐)-1-클로로-메틸헵탄의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염화수소와 상기 헵탄올 반응물의 몰비가 약 10 : 1임을 특징으로 하는 제조 방법.
KR8204927A 1981-11-02 1982-11-02 1-(3-벤질옥시페닐)-1,1-디메탈헵탄 및 관련 중간체의 제조 방법 KR850001471B1 (ko)

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