CN112851624A - 一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2‑苯并噁庚因化合物的合成方法，具体步骤为：在氮气保护下，在反应器中加入N‑苯硒基邻苯二甲酰亚胺，然后加入无水二氯甲烷使其溶解，之后加入1‑[(肉桂氧基)甲基]‑3，4，5‑三甲氧基苯化合物，以氯化锌为催化剂，在室温下反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，经二氯甲烷萃取，合并有机相，然后经过无水硫酸镁干燥，和减压浓缩后再通过薄层层析硅胶进行硅胶快速色谱纯化，即可得到所述2‑苯并噁庚因化合物。本发明反应操作简单、反应条件温和，产率较高、环境友好，适合大规模工厂化生产。

Description

一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，更具体的说是涉及一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法。

背景技术

2-苯并噁庚因化合物的基本结构单元是苯并氧杂

并且根据我们所知，苯并氧杂

化合物大多数都具有良好的生物活性和药理活性，尤其是在治疗中枢神经系统方面具有很好的生物药理活性表现。例如，CNS药物里就具有苯并氧杂

的母核结构，多塞平(Doxepin)就是其中很典型的抗焦虑抑郁症的药。而奥洛他定(Olopatadine)及伊索克酸(Isoxepac)则主要是被广泛用于抗过敏和镇痛方面的治疗。近些年来的研究发现，天然药物中有很多具有苯并氧杂

的母核，但是由于自然界中对于具有该母核结构的药物提取数量很少，并且活性很受局限。所以，对苯并氧杂

母核结构进行修饰以获得结构多样、数量庞大的苯并氧杂

化合物库，对全面研究其生物活性寻找新药就显得尤为重要。

目前，2-苯并噁庚因化合物的合成方法主要集中在，如何高效地构建2-苯并噁庚因结构单元一直是合成化学家们的研究热点。结构单元的构建一般有两种方式，一种是以形成碳-氧键为基础进行环合，另一种是以形成碳-碳键为基础进行环合。Talekar课题组利用取代的长链脂肪醛和乙酸苄酯在硫酸的催化作用下，先与甲醇发生反应，再进行缩合反应，生成新的碳-氧键，以中等产率得到取代的2-苯并噁庚因化合物(Synthesis,1983,7,595-597.)；2002年，Miguel课题组组用取代的二醇作为反应原料，用三氟化硼乙醚为催化剂，在二氯甲烷中，-30℃下，连续搅拌反应3个h，就会发生脱水缩合，形成碳-氧键，得到2-苯并噁庚因化合物(Tetrahedron,2002,58,7009-7011.)；2007年Duan课题组利用长链脂肪醇与芳香醛为原料，以三氟化硼乙醚为催化剂，在二氧六环的溶剂中发生反应，形成碳-氧键，最终得到硝基取代的2-苯并噁庚因化合物，但是产率只有42％(Heterocycles,2007,71,2465-2467.)；1996年，GeorgesSkouroumounis课题组用长链的醚为原料，在三氯化铝催化剂下，在0-5℃下，碳-氧键断裂，进攻苯环上的碳，发生Friedel-Crafts反应，形成新的碳-碳键，得到产率为70％左右的取代的2-苯并噁庚因化合物(HelveticaChimicaActa,1996,79,1095-1097.)

但是，从上面的文献可以看出，最开始由长链的醇和芳香醛为反应底物，以硫酸催化合成2-苯并噁庚因化合物，该方法有对环境污染严重，产率低且反应时间长等缺陷，后来又相继用三氯化铝和三氟化硼乙醚替硫酸催化进而降低了环境的污染。随着科学的发展，相继出现了许多合成2-苯并噁庚因化合物的路线，但是还没有利用有机硒试剂参与反应形成碳-碳键合成2-苯并噁庚因化合物的文献道。

因此，如何开发一种原料易得、简单高效、反应条件温和且操作简单的2-苯并噁庚因化合物的合成方法，是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种操作简单、环境友好、适合大规模工业化生产的2-苯并噁庚因化合物的合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，包括以下步骤：

(1)在室温条件下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛加入到反应器中，再加入无水乙醇，超声溶解，再冷却至-5～10℃，均量分3批加入硼氢化钠，待加完搅拌0.5～2h后，将体系升至室温，反应0.5～4h，减压浓缩，分液萃取，合并有机相，干燥，过滤浓缩得到3,4,5-三甲氧基苄醇；在氮气保护下，将上述3,4,5-三甲氧基苄醇加入到反应器中，注入无水二氯甲烷，冷却至-5～10℃，再将三溴化磷滴加(3滴/s)到反应体系中，反应0.5～2h，升至室温，搅拌过夜，加冰块猝灭，分液萃取，合并有机相，干燥浓缩，分离纯化，得到1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯；

(2)在氮气保护下，在反应器中加入无水四氢呋喃和肉桂醇化合物，将反应体系冷却至-10～10℃，均量分3批缓慢加入氢化钠，搅拌0.5～2h，加入1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯，升至室温，并反应12～48h，盐酸淬灭，洗涤萃取，合并有机相，干燥浓缩，分离纯化，得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物；

(3)在氮气的保护下，向瓶中加入苯基硒溴，再向反应瓶中加入干燥过的石油醚，待苯基硒溴全部溶解后，再加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，在室温下剧烈搅拌反应2～3h，向反应瓶中加入无水二氯甲烷，可以看到有固体析出，抽滤，对除去固体后的滤液进行减压蒸馏，浓缩后进行重结晶，就可以看到有无色晶体析出，最终得到无色晶体N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺(NPSP)；

(4)在氮气的保护下，向反应器中加入NPSP，加入无水的二氯甲烷将其溶解，之后加入1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物，再向反映体系加入氯化锌作为催化剂在室温反应1～3h，加入饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化，最终得到的2-苯并噁庚因化合物。

进一步的，上述步骤(1)中3,4,5-三甲氧基苯甲醛的质量与有机溶剂的体积比为1:5～15，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5～1；无水二氯甲烷的加入量为80～100ml，三溴化磷与3,4,5-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1～3:1～2，所述分离纯化为硅胶快速色谱柱分离纯化PE/EtOAc：V/V＝8:1。

进一步的，上述步骤(2)中肉桂醇化合物与氢化钠和1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯的摩尔比为1:1.2～1.5:1.3～1.6，肉桂醇化合物的摩尔和四氢呋喃的体积比为1:2～5，所述分离纯化为硅胶快速色谱柱分离纯化PE/EtOAc：V/V＝5:1。

进一步的，上述步骤(3)中苯基硒溴和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1:1～1.2，苯基硒溴的摩尔量与石油醚体积比为为1:25～30，无水二氯甲烷的加入量为40～60ml。

进一步的，上述步骤(4)中1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物、N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺、氯化锌的摩尔比为1:0.11～0.15:0.2～0.3；所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物、二氯甲烷、饱和碳酸氢钠的体积比为1:10～12:10～15，所述分离纯化为硅胶快速色谱柱分离纯化PE/EtOAc：V/V＝10:1。

更进一步的，上述肉桂醇化合物的制备方法为：室温下，加入丙二酸和芳香醛，无水吡啶作溶剂，搅拌，将反应物溶解后，加入六氢吡啶做催化剂，加热到85～95℃反应4～8h，待反应完毕后冷却至室温，浓缩，加入盐酸结晶，过滤洗涤，重结晶，真空干燥得到肉桂酸化合物(其中，丙二酸和芳香醛的摩尔比为1:0.6～1，丙二酸的质量与有机溶剂的体积比为0.5:1～1:5)；

在氮气保护下，将制得的肉桂酸化合物和对甲苯磺酸放入反应器中，无水乙醇作溶剂，加热到80～95℃并回流反应4～10h，冷却，石油醚处理，洗涤，干燥，浓缩，得到肉桂酸乙酯化合物(肉桂酸化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.2～1，肉桂酸的质量和有机溶剂的体积比为1:10～50)；

在氮气保护下，将得到的肉桂酸乙酯化合物加入无水的四氢呋喃中溶解，并降温至-78～-60℃，滴加(3滴/s)二异丁基氢化铝，滴加完成，搅拌0.5～1.5h，升温至室温，搅拌0.5～3h，然后导入0.2～1N冷稀盐酸水溶液中，恢复室温，加乙酸乙酯，萃取滤液，合并有机相，干燥过滤，浓缩，得到肉桂醇化合物(肉桂酸乙酯化合物和二异丁基氢化铝的摩尔比1:1.5～3，肉桂酸化合物的质量和有机溶剂的体积比为1:5～20)。

更进一步的，上述苯基硒溴的制备方法为：在氮气保护下，将镁屑加入反应器，在恒压滴液漏斗中加入无水乙醚和干燥的溴苯，混匀后，将其滴加(3滴/s)到反应体系中，用加热的方式将体系引发，滴加完成，升至36～45℃反应1～4h。然后均量分6批加入硒粉。反应0.5～3h后，将体系倒入碎冰中，缓慢加入浓盐酸，乙醚萃取，合并有机层，减压回收乙醚(分析纯级)，向剩余物中加入乙醇和氢氧化钾，搅拌过夜，抽滤得到二苯基二硒醚；

在反应器中加入二氯甲烷和上述制备的二苯基二硒醚，待完全溶解后，降至-5～10℃，滴加液溴(3滴/s)。滴完之后在室温下搅拌反应1～4h，减压浓缩，重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体，即苯基硒溴。

更进一步的，上述镁屑的质量和无水乙醚的体积比为29:150～1000，镁屑和溴苯的摩尔比为1:0.9～1.2，镁屑和硒粉的摩尔比为0.8～1.2:1，回流温度为36～45℃，回流的时间为1～4h；镁屑的质量和碎冰的体积比为1:20～100，镁屑的质量和浓盐酸的体积比为1:5～10，乙醚萃取三次每次100ml，剩余物和加入乙醇的体积比为1:2～5，氢氧化钾0.5～0.8g。

更进一步的，上述二苯基二硒醚的质量和二氯甲烷的体积比为1:3～15，二苯基二硒醚和液溴的摩尔比为0.9～1:1～1.3。

进一步的，上述的肉桂酸化合物的化学式为

R为-F，-Br，-Cl，-OCH₃，-CH₃，-Ph等中的任一种；

肉桂酸乙酯化合物的化学式为

R为-F，-Br，-Cl，-OCH₃，-CH₃，-Ph等中的任一种；

肉桂醇化合物的化学式为

R为-F，-Br，-Cl，-OCH₃，-CH₃，-Ph等中的任一种；

1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯的化学式为

1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物的化学式为

R为-F，-Br，-Cl，-OCH₃，-CH₃，-Ph等中的任一种；

二苯基二硒醚的化学式为

苯基硒溴的化学式为

邻苯二甲酰亚胺的钾盐的化学式为

N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺的化学式为

2-苯并噁庚因化合物的化学式为

R为-F，-Br，-Cl，-OCH₃，-CH₃，-Ph等中的任一种。

进一步的，本发明中所述的质量与体积的比例为g：ml，摩尔与体积的比例为mol：L

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种以1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物和N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺(NPSP)为主要原料制备出2-苯并噁庚因化合物的方法，反应操作简单、反应条件温和，产率较高、环境友好，适合大规模工厂化生产。

本发明是以合成的方式合成2-苯并噁庚因化合物。由于碳-硒键键能较弱，因而有机硒化合物可作为重要的有机合成中间体连接基使用。在Lewis酸催化下，N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺(NPSP)诱导下，在室温下发生了分子内环合，进而得到含硒元素的2-苯并噁庚因化合物，该反应是通过氯化锌催化形成硒鎓离子中间体，苯环上富集电子的碳就会进攻硒鎓离子中间体，本应该有两种进攻方式，得到不同的产物，但是硒鎓离子三元环的断键选择时，会优先形成更稳定的苄基碳正离子，所以最终得到2-苯并噁庚因化合物。

本发明通过室温的方式实现了endo型环合得到2-苯并噁庚因化合物。本发明根据核磁共振的氢谱和碳谱可以分析得到目标化合物的化学结构，并且,本发明中培养的一个单晶结构也明确证实了目标产物是2-苯并噁庚因化合物，并且在产物的分离中，发现了邻苯二甲酸亚胺的存在。所以就整个过程的反应机理做了一个可能的推理。以亲电有机硒可以在路易斯酸的催化下与我们的烯烃发生反应形成硒鎓离子，而后很容易会被一个亲核试剂进行进攻，如果是分子内含有苯环的，那苯环上的碳就会富集电子，作为一个非常好的亲核试剂，进而进攻硒鎓离子，发生分子内的环合，最终得到目标产物，这样的一个亲电有机硒参与的形成碳-碳键，发生分子内的环合反应的机理已经在很多文献中报道过。

本发明中的硒官能化反应具有高度的区域选择性和很强的底物适用性，有效地避免产生其他异构体的副产物，从根本上实现了反应的高产率，从而使这一方法具备了易于实现工业自动化生产和环境友好的特点。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

取代含硒的2-苯并噁庚因化合物(1)的合成，包括以下步骤：

步骤(1)：在室温条件下，向干燥的250ml两口圆底烧瓶装上搅拌子和回流装置，然后加入8.32g的丙二酸(80mmol)和取代的芳香醛(64mmol)，加入80ml的无水吡啶作为体系的溶剂，搅拌几分钟将其反应物溶解后，加入几滴六氢吡啶作为体系的催化剂，将反应体系加热到90℃进行回流5h，用TLC进行检测，待反应完全后，冷却至室温，通过减压浓缩除去多余的溶剂，之后将40ml浓度为3mol/L的盐酸缓慢的滴加(3滴/s)到浓缩之后的剩余物中，就会立即观察到有大量的固体析出，将悬浊的混合物经过过滤后再洗涤，得到大量的白色固体即为产物粗品，最后经过重结晶和真空干燥后得到肉桂酸化合物。

步骤(2)：氮气保护下，向干燥的250ml的两颈烧瓶中加入2g步骤(1)中得到的化合物(40mmol)和2g对甲苯磺酸，并且在两颈烧瓶上装有回流冷凝管和磁力搅拌，再向两颈烧瓶中加入40ml的无水乙醇，将烧瓶置于油浴锅加热到90℃并且反应回流6h，将反应体系移出油浴锅并自然冷却至室温，用石油醚处理后，分别用水和10％碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得无色液体，即为取代的肉桂酸乙酯化合物。

步骤(3)：氮气保护下，向干燥的200ml的两颈试管反应器中加入4.5g步骤(2)中得到的化合物(25mmol)并且加入50ml的无水THF进行溶解后，在-78℃条件下缓慢滴加(3滴/s)55ml的1.0M二异丁基氢化铝(DIBAl-H)(55mmol)，滴加完成后在-78℃搅拌1h，然后将反应体系转移到室温搅拌1h，通过TLC检测，待反应结束后，将其倒入0.5N冷稀盐酸溶液中，待恢复到室温后会产生大量胶状固体，加入乙酸乙酯搅拌后过滤，将滤液用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后过滤，经过旋蒸减压浓缩得到无色液体，即为取代的肉桂醇化合物。

步骤(4)：在室温条件下，将11.86g(60mmol)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛加入到含搅拌子的250ml的单口烧瓶里，再加入120ml的无水乙醇，将烧瓶放入超声中进行溶解，再将烧瓶转移到冰浴中冷却至0℃，待体系温度降到0℃时，均量分3批加入3.4g(45mmol)的硼氢化钠，待加完搅拌1h后，将体系自然升温到室温，再反应1h，减压浓缩除去多余的无水乙醚，加入50ml水，将混合无转移到分液漏斗中，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得到3,4,5-三甲氧基苄醇。

将上述的3,4,5-三甲氧基苄醇加入到含搅拌子的250ml两口圆底烧瓶中，经过氮气保护后，注入无水二氯甲烷将其溶解，然后将体系转移到冰浴中冷却至0℃，几分钟后将24.1g(90mmol)的三溴化磷缓慢滴加(3滴/s)到0℃的反应体系中，反应1h后将混合物移除冰浴自然升温至室温，搅拌过夜后，将少量冰块加入到体系中进行猝灭，开始会明显观察到会产生大量的气泡，待气泡消失后继续加入冰块，直到体系不再产生气泡并且溶液呈现白色即可。最后将反应体系转移到分液漏斗用二氯甲烷进行三次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品，最后通过硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc：V/V＝8/1)，得到产物13.1g的1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯

步骤(5)：在氮气保护下，向含搅拌子的100ml两口试管反应器中加入10mmol的步骤(3)中得到的化合物，注入干燥的30ml四氢呋喃进行溶解，随后将反应体系冷却至0℃，搅拌十分钟后，均量分3批加入0.48g的60％氢化钠(12mmol)，待加完后在0℃下搅拌1h后，将3.4g(13mmol)的步骤(4)中得到的化合物加入到该体系中，再将体系自然升温至室温并且反应24h。通过TLC检测反应完全后，将10％的盐酸容易进行猝灭，饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，将混合物转移到分液漏斗中用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品产物，再用硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1)，最终得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物。

步骤(6)：往1000ml圆底三颈烧瓶里加入干燥的搅拌子和干燥的29g(1.215mol)镁屑，装上回流和恒压滴液漏斗装置，通过氮气保护后，注入100ml无水乙醚浸没镁屑，往恒压滴液漏斗中加入200ml无水乙醚和190g(1.215mol)干燥的溴苯，将二者在恒压滴液漏斗中混匀后，少量滴加(3滴/s)到反应体系中，用加热的方式将体系引发后，可观察到乙醚不停的沸腾而产生大量的气泡，停止加热，再将漏斗中的混合液缓慢滴加(3滴/s)到反应体系，待滴加完成后，将体系移到40℃油浴锅下回流2h。然后在快速搅拌下，均量分6批加入96g(1.215mol)硒粉，加入硒粉后能够明显观察到体系更加沸腾，待不再剧烈反应时继续加入少量硒粉直到全部加完。反应1h后，将体系倒入2L碎冰中，缓慢加入浓盐酸(200ml)产生大量的热至冰块完全被融化，将其搅拌十分钟观察没有热量产生后用乙醚(100ml×3)萃取，合并有机层，减压回收乙醚，向剩余物中加入400ml95％乙醇和0.8g氢氧化钾，搅拌过夜有大量黄色固体析出，抽滤得到二苯基二硒醚的粗品，将滤液继续搅拌过夜，重复三次，得146g二苯基二硒醚；

步骤(7)：往100ml圆底烧瓶里加入3.74g(12mmol)步骤(6)的得到的化合物和15ml二氯甲烷，快速搅拌，待完全溶解后将体系置于0℃下，缓慢滴加(3滴/s)0.6ml(12mmol)液溴。滴完之后在室温下搅拌反应2h，减压回收二氯甲烷，得铁锈色固体，用石油醚重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体4.8g。

步骤(8)：在氮气的保护下，向瓶中加入苯基硒溴(1.89g,8mmol)，再向反应瓶中加入15ml干燥过的石油醚，待苯基硒溴全部溶解后，再加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.48g,8mmol)，在室温下剧烈搅拌，反应2h，向反应瓶中加入无水二氯甲烷(50ml)，可以看到有固体析出，抽滤，除去固体后的滤液进行减压蒸馏，浓缩进行重结晶，就可以看到有无色晶体析出，最终得到无色晶体N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺(NPSP)。

步骤(9)：在氮气的保护下，向干燥的100ml的两颈圆底烧瓶中加入0.167g的步骤(8)的化合物(0.55mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷10ml将其溶解，之后加入取代的步骤(5)的化合物(0.5mmol)，再向反映体系加入30％的氯化锌作为催化剂在室温反应1h。待反应完成后加入10ml的饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc:V/V＝10/1),最终的得到的取代的含硒-2-苯并噁庚因化合物为油状黄色液体，获得2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为92％)¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.67-7.64(m,2H),7.29-7.26(m,5H),7.24-7.15(m,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,2H),6.62(s,1H),5.47(d,J＝4.8Hz,1H),4.59-4.49(m,2H),4.15-3.97(m,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.70(s,3H)pp m.¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ153.3,152.0,141.8,141.3,135.8,134.3,130.8,129.2,128.8,127.8,127.6,126.4,125.5,109.1,75.7,72.4,61.2,60.8,55.9,51.4,46.2ppm.IR(KBr,cm^-1):υ2946,2841,1645,1603,1451,1403,1332,1236,1187,1103,1032,734.HRMS(E SI⁺):calcdfor[C₂₅H₂₆O₄NaSe]⁺:493.0888,found493.0884.

实施例2

6,7,8-三甲氧基-4-(苯基硒基)-5-(对甲苯基)-1,3,4,5-四氢苯的合成，包括以下步骤：

步骤(1)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(1)制备获得4-甲基肉桂酸化合物。

步骤(2)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(2)制备获得4-甲基肉桂酸乙酯化合物。

步骤(3)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(3)制备获得4-甲基肉桂醇化合物。

步骤(4)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(4)制备获得3,4,5-三甲氧基苄醇。

将上述的3,4,5-三甲氧基苄醇加入到含搅拌子的250ml两口圆底烧瓶中，经过氮气保护后，注入无水二氯甲烷将其溶解，然后将体系转移到冰浴中冷却至-5℃，几分钟后将20.1g(75mmol)的三溴化磷缓慢滴加(3滴/s)到-5℃的反应体系中，反应2h后将混合物移除冰浴自然升温至室温，搅拌过夜后，将少量冰块加入到体系中进行猝灭，开始会明显观察到会产生大量的气泡，待气泡消失后继续加入冰块，直到体系不再产生气泡并且溶液呈现白色即可。最后将反应体系转移到分液漏斗用二氯甲烷进行三次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品，最后通过硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc：V/V＝8/1)，得到产物9.2g的1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯。

步骤(5)：在氮气保护下，向含搅拌子的100ml两口试管反应器中加入步骤(3)中得到的化合物10mmol，注入干燥的20ml四氢呋喃进行溶解，随后将反应体系冷却至-5℃，搅拌十分钟后，均量分3批次加入0.40g的60％氢化钠(10mmol)，待加完后在-5℃下搅拌1.2h后，将3.14g(12mmol)的步骤(4)中得到的化合物加入到该体系中，再将体系自然升温至室温并且反应40h。通过TLC检测反应完全后，将10％的盐酸水溶液进行猝灭，依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤；将混合物转移到分液漏斗中用氯仿和乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，经过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去氯仿和乙酸乙酯，得到粗品，再用硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1)，最终得到1-[(4-甲基肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物。

步骤(6)：往1000ml圆底三颈烧瓶里加入干燥的搅拌子和干燥的29g(1.215mol)镁屑，装上回流和恒压滴液漏斗装置，通过氮气保护后，注入50ml无水乙醚浸没镁屑，往恒压滴液漏斗中加入100ml无水乙醚和171g(1.094mol)干燥的溴苯，将二者在恒压滴液漏斗中混匀后，少量滴加(3滴/s)到反应体系中，用加热的方式将体系引发后，可观察到乙醚不停的沸腾而产生大量的气泡，停止加热，再将漏斗中的混合液缓慢滴加(3滴/s)到反应体系，待滴加完成后，将体系移到36℃油浴锅下搅拌反应4h。然后在快速搅拌下，均量分6批加入120g(1.519mol)硒粉，加入硒粉后能够明显观察到体系更加沸腾，待不再剧烈反应时继续加入少量硒粉直到全部加完。反应1h后，将体系倒入580ml碎冰中，缓慢加入浓盐酸(145ml)产生大量的热至冰块完全被融化，将其搅拌10分钟观察没有热量产生后用乙醚(100ml×3)萃取，合并有机层，减压回收乙醚，向剩余物中加入200ml95％乙醇和0.5g氢氧化钾，搅拌过夜有大量黄色固体析出，抽滤得到二苯基二硒醚的粗品，将滤液继续搅拌过夜，重复三次，得96g二苯基二硒醚。

步骤(7)：往100ml圆底烧瓶里加入3.74g(12mmol)步骤(6)的得到的化合物和11.2ml二氯甲烷，快速搅拌，待完全溶解后将体系置于-5℃下，缓慢滴加(3滴/s)0.67ml(13.3mmol)液溴。滴完之后在室温下搅拌反应4h，减压回收二氯甲烷，得铁锈色固体，用石油醚重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体2.0g。

步骤(8)：在氮气的保护下，向瓶中加入苯基硒溴(1.89g,8mmol)，再向反应瓶中加入15ml干燥过的石油醚，待苯基硒溴全部溶解后，再加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.48g,8mmol)，在室温下剧烈搅拌，反应3h，向反应瓶中加入无水二氯甲烷(50ml)，可以看到有固体析出，抽滤，除去固体后的滤液进行减压蒸馏，浓缩进行重结晶，就可以看到有无色晶体析出，最终得到无色晶体N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺(NPSP)。

步骤(9)：在氮气的保护下，向干燥的100ml的两颈圆底烧瓶中加入0.167g的步骤(8)的化合物(0.55mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷10ml将其溶解，之后加入取代的步骤(5)的化合物(0.5mmol)，再向反映体系加入20％的氯化锌作为催化剂在室温反应2h。待反应完成后加入10ml的饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc:V/V＝10/1),最终的得到的取代的2-苯并噁庚因化合物为油状黄色液体，获得含硒2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为90％¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.67-7.64(m,2H),7.29-7.27(m,3H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),6.62(s,1H),5.42(d,J＝5.1Hz,1H),4.54(s,2H),4.12-3.99(m,3H),3.89(s,6H),3.70(s,3H),2.28(s,3H)ppm.¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ153.3,151.9,141.8,138.2,135.9,135.8,134.4,130.8,129.4,129.2,127.6,127.5,125.7,109.1,75.7,72.3,61.2,60.9,55.9,51.4,45.9,21.0ppm.IR(KBr,cm^-1):υ2946,2839,1647,1605,1451,1402,1333,1236,1186,1101,1031,730.HRMS(ESI⁺):calcdfor[C₂₆H₂₈O₄NaSe]⁺:507.1045,found507.1045.

实施例3

步骤(1)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(1)制备获得2-甲氧基肉桂酸化合物。

步骤(2)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(2)制备获得2-甲氧基肉桂酸乙酯化合物。

步骤(3)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(3)制备获得2-甲氧基肉桂醇化合物。

步骤(4)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(4)制备获得3,4,5-三甲氧基苄溴。

步骤(5)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(5)制备获得1-[(4’-甲基肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物。

步骤(6)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(6)制备获得二苯基二硒醚

步骤(7)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(6)制备获得苯基硒溴

步骤(8)：在氮气的保护下，向瓶中加入苯基硒溴(1.89g,8mmol)，再向反应瓶中加入15ml干燥过的石油醚，待苯基硒溴全部溶解后，再加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.48g,8mmol)，在室温下剧烈搅拌，反应3h，向反应瓶中加入无水二氯甲烷(50ml)，可以看到有固体析出，抽滤，除去固体后的滤液进行减压蒸馏，浓缩进行重结晶，就可以看到有无色晶体析出，最终得到无色晶体N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺(NPSP)。

步骤(9)：在氮气的保护下，向干燥的100ml的两颈圆底烧瓶中加入0.167g的步骤(8)的化合物(0.55mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷10ml将其溶解，之后加入取代的步骤(5)的化合物(0.5mmol)，再向反映体系加入0.05mmol的氯化锌作为催化剂在室温反应3h。待反应完成后加入10ml的饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc:V/V＝10/1),最终的得到的取代的2-苯并噁庚因化合物为油状黄色液体，获得2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为90％¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.71-7.68(m,2H),7.31-7.14(m,4H),6.88-6.73(m,3H),6.61(s,1H),5.65(d,J＝4.5Hz,1H),4.77(q,J＝14.1H z,2H),4.46(s,1H),4.15(q,J＝2.7,12.6Hz,1H),3.92-3.80(m,10H),3.56(s,3H)ppm.¹³CN MR(75MHz,CDCl₃):δ157.1,153.2,151.7,142.0,136.3,133.2,131.8,130.1,129.0,128.9,127.9,126.8,120.4,111.0,108.7,77.7,74.00,60.9,60.8,55.9,55.3,49.5,43.6ppm.IR(KBr,cm^-1):υ2948,2840,1648,1605,1453,1401,1331,1238,1188,1104,1032,732.HR MS(ESI⁺):calcdfor[C₂₆H₂₈O₅NaSe]⁺:523.0994,found523.0996.

实施例4

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为92％)¹HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.67-7.63(m,2H),7.30-7.26(m,3H),7.22-7.17(t,J＝8.1Hz,1H),6.74-6.56(m,4H),5.42(d,J＝5.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.12-4.04(m,3H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.72(s,3H)ppm.¹³CNMR(75MHz,CDCl3):δ159.9,153.3,152.0,143.0,141.8,135.7,134.3,130.7,129.7,129.2,127.6,125.4,120.2,114.7,110.6,109.1,75.8,72.4,61.2,60.8,55.9,55.2,51.2,46.1ppm.IR(KBr,cm^-1):υ2998,2845,1654,1608,1455,1402,1332,1244,1108,734.HRMS(ESI⁺):calcdfor[C₂₆H₂₈O₅NaSe]⁺:523.0994,found523.0992.

实施例5

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为86％)¹HNMR(300M Hz,CDCl₃):δ7.67-7.64(m,2H),7.31-7.20(m,4H),6.92-6.82(m,2H),6.71(d,J＝10.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.54(q,J＝13.8Hz,2H),4.14-3.97(m,3H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.74(s,3H)ppm.¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ164.9,161.6,153.2,152.2,144.2,144.2,141.8,135.6,134.4,130.5,130.2,130.1,127.7,124.8,123.4,115.0,114.7,113.5,113.2,109.1,75.6,72.3,61.2,60.9,55.9,50.9,46.0ppm.IR(KBr,cm^-1):υ2996,2845,1650,1608,1452,1401,1333,1237,1107,735.HRMS(ESI⁺):calcdfor[C₂₅H₂₅O₄FNaSe]⁺:511.0794,found511.0794.

实施例6

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为88％)¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.66-7.63(m,2H),7.31-7.22(m,5H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),5.39(d,J＝4.8Hz,1H),4.53(q,J＝13.8Hz,2H),4.12-4.06(m,2H),3.98-3.89(m,7H),3.72(s,3H)ppm.¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ153.2,152.2,141.8,140.0,135.6,134.4,132.2,130.5,129.3,129.2,128.8,127.7,124.9,109.0,75.6,72.2,61.2,60.8,55.9,51.1,45.7ppm.IR(KBr,cm^-1):υ2999,2843,1651,1606,1455,1401,1333,1238,1186,1103,1010,734.HRMS(ESI⁺):calcdfor[C₂₅H₂₅O₄NaClSe]⁺:527.0498,found527.0497.

实施例7

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为89％)¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.66-7.63(m,2H),7.39-7.26(m,5H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H),5.37(d,J＝5.1Hz,1H),4.53(q,J＝13.8Hz,2H),4.12-3.83(m,9H),3.71(s,3H)ppm.¹³CNMR(75M Hz,CDCl₃):δ153.2,152.2,141.8,140.5,135.6,134.4,131.8,130.5,129.6,129.3,127.7,124.8,120.3,109.0,75.6,72.2,61.2,60.9,55.9,51.0,45.8,ppm.IR(KBr,cm^-1):υ2999,2847,1650,1609,1456,1401,1335,1235,1181,1106,1009,732.HRMS(ESI⁺):calcdfor[C₂₆H₂₅O₄NaSeBr]+:570.9993,found570.9989.

实施例8

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得2-苯并噁庚因化合物的结构式为

(产率为90％)¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(dd,J＝6.4,3.1Hz,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.29(m,4H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(s,1H),5.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.59(s,2H),4.21–4.06(m,3H),3.92(d,J＝5.8Hz,7H),3.75(s,3H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ152.2,140.5,139.4,135.8,134.5,129.3,128.9,128.3,127.7,127.5,127.4,127.1,125.6,109.2,75.8,72.5,61.4,60.9,56.0,51.4,46.1.IR(KBr,cm^-1):υ2935,2849,1597,1578,1454,1405,1326,1193,1107,1020,738.HRMS(ESI⁺):calcdfor[C₃₁H₃₀O₄NaSe]⁺:569.1202,found569.1200。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

在氮气保护下，向反应器中加入N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺，并以无水二氯甲烷为溶剂使其完全溶解，之后加入1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物，以氯化锌为催化剂在室温下反应1～3h，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，经萃取、合并有机相、干燥浓缩及硅胶快速色谱柱分离纯化得到2-苯并噁庚因化合物。

2.根据权利要求1所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物、N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺、氯化锌的摩尔比为1:0.11～0.15:0.2～0.3；所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物、二氯甲烷、饱和碳酸氢钠的体积比为1:10～12:10～15。

3.根据权利要求1所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，所述硅胶快速色谱柱分离纯化PE/EtOAc：V/V＝10:1。

4.根据权利要求1-3任一所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物的制备方法，具体包括：

(1)在室温下，向反应器中加入丙二酸和芳香醛，以无水吡啶为溶剂，通过搅拌至反应物完全溶解；在加入六氢吡啶做催化剂，加热至85～95℃反应4-8h，反应结束后冷却至室温，经减压浓缩、盐酸结晶、过滤洗涤，重结晶，真空干燥得到肉桂酸化合物；

(2)在氮气保护下，将对甲苯磺酸和肉桂酸化合物置于反应器中，以无水乙醇为溶剂至完全溶解，在加热至80～95℃回流反应4～10h，经冷却、石油醚处理、洗涤、干燥、浓缩，得到肉桂酸乙酯化合物；

(3)在氮气保护下，将肉桂酸乙酯化合物置于反应器中，以无水四氢呋喃为溶剂至完全溶解，在-78～-60℃条件下滴加浓度为1.0M的二异丁基氢化铝，滴加完成后搅拌0.5～1.5h，然后移至室温继续搅拌0.5～3h，之后将其导入0.2～1N冷稀盐酸溶液中，恢复至室温后，经乙酸乙酯搅拌过滤、萃取滤液、合并有机相、干燥过滤、浓缩，得到肉桂醇化合物；

(4)在室温下，将3,4,5-三甲氧基苯甲醛置于反应器中，以无水乙醇为溶剂，超声溶解后冷却至-5～10℃，并分批加入硼氢化钠，加入完成后搅拌0.5～2h，升至室温，继续反应0.5～4h，经减压浓缩、淬灭、分液萃取、合并有机相、干燥、过滤浓缩得到3,4,5-三甲氧基苄醇；

(5)在氮气保护下，将3,4,5-三甲氧基苄醇置于反应器中，以无水二氯甲烷为溶剂使其完全溶解，冷却至-5～10℃滴加三溴化磷，反应0.5～2h后升至室温，搅拌过夜，加冰块淬灭，分液萃取，合并有机相，干燥浓缩，分离纯化，得到1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯；

(6)在氮气保护下，将肉桂醇化合物置于反应器中并加入无水四氢呋喃使其完全溶解，并冷却至-10～10℃，分批缓慢加入氢化钠，搅拌0.5～2h后加入1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯，升至室温反应12～48h，经盐酸淬灭、洗涤萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，即可得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物。

5.根据权利要求1-3任一所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，所述N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，具体包括：

1)在氮气保护下，将镁屑加入反应器，在恒压滴液漏斗中加入无水乙醚和干燥的溴苯，混匀后，将其滴加到反应体系中，用加热的方式将体系引发，当观察到无水乙醚不停的沸腾而产生大量气泡时停止加热，然后再将剩余混合液缓慢滴加到反应器中，滴加完毕后，在36～45℃下反应1～4h，然后分批加入硒粉继续反应0.5～3h，反应结束后将混合液倒入碎冰中，再缓慢加入浓盐酸至冰块完全融化，然后经乙醚萃取，合并有机相，减压回收乙醚，向剩余物中加入乙醇和氢氧化钾，搅拌过夜，抽滤得到二苯基二硒醚；

2)在反应器中加入步骤1)中得到的二苯基二硒醚，并以二氯甲烷为溶剂使其完全溶解，之后将温度降至-5～10℃，滴加液溴，然后在室温下搅拌反应1～4h，经减压浓缩，重结晶，真空干燥得到苯基硒溴，在氮气保护下，向反应器中加入苯基硒溴，然后加入干燥过的石油醚，待苯基硒溴全部溶解后，再加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，在室温下剧烈搅拌反应2～3h，再向瓶中加入无水二氯甲烷，当看到有固体析出时，抽滤，对除去固体后的滤液进行减压蒸馏，浓缩，重结晶处理，就可以看到有无色晶体析出，无色晶体即为N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺。

6.根据权利要求4所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，在所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物的制备方法中，具体包括：

步骤(1)中丙二酸和取代的芳香醛的摩尔比为1:0.6～1；

步骤(2)中肉桂酸化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.2～1；

步骤(3)中肉桂酸乙酯化合物与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:1.5～3；

步骤(4)中3,4,5-三甲氧基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5～1；

步骤(5)中的三溴化磷与所述步骤(4)中的3,4,5-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1～3:1～2；

步骤(6)中肉桂醇化合物与氢化钠和1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯的摩尔比为1:1.2～1.5:1.3～1.6。

7.根据权利要求4所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，在所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物的制备方法中，具体包括：

步骤(1)中丙二酸的质量与无水砒啶的体积比为1:1～1.2；

步骤(2)中肉桂酸化合物的质量与无水乙醇的体积比为1:20～25；

步骤(3)中肉桂酸乙酯化合物的质量和无水四氢呋喃的体积比为1:11～13；

步骤(4)中，3,4,5-三甲氧基苯甲醛的质量与无水乙醇的体积比为1:10～12；

步骤(5)中加无水二氯甲烷的量为80～100ml；

步骤(6)中肉桂醇化合物的摩尔和四氢呋喃的体积比为1:2～5。

8.根据权利要求4所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，在所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4，5-三甲氧基苯化合物的制备方法中，具体包括：

步骤(5)中硅胶快速色谱柱分离纯化PE/EtOAc：V/V＝8:1；

步骤(6)中硅胶快速色谱柱分离纯化PE/EtOAc：V/V＝5:1。

9.根据权利要求5所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，在所述N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺的制备方法中，具体包括：

步骤1)中镁屑和溴苯的摩尔比为1:0.9～1.2，镁屑和硒粉的摩尔比为0.8～1.2:1；

步骤2)中二苯基二硒醚和液溴的摩尔比为0.9～1:1～1.3，苯基硒溴和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1:1～1.2。

10.根据权利要求5所述的一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法，其特征在于，在所述N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺的制备方法中，具体包括：

步骤1)镁屑的质量和无水乙醚的体积比为29:150～1000，镁屑的质量和碎冰的体积比为1:20～100，镁屑的质量和浓盐酸的体积比为1:5～10，乙醚萃取三次每次100ml，剩余物和加入乙醇的体积比为1:2～5，氢氧化钾0.5～0.8g；

步骤2)二苯基二硒醚的质量和二氯甲烷的体积比为1:3～15，苯基硒溴的摩尔量与石油醚体积比为为1:25～30。