CN112851619B - 一种含硒异色满化合物的合成方法 - Google Patents
一种含硒异色满化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112851619B CN112851619B CN201911101808.8A CN201911101808A CN112851619B CN 112851619 B CN112851619 B CN 112851619B CN 201911101808 A CN201911101808 A CN 201911101808A CN 112851619 B CN112851619 B CN 112851619B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- selenium
- room temperature
- saccharin
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Abstract
本发明公开了一种含硒异色满化合物的合成方法，包括以下步骤：在氮气的保护下，向反应器中加入N‑苯硒基糖精(NPSSac)，再加入二氯甲烷将N‑苯硒基糖精至完全溶解，溶解后加入1‑[(肉桂氧基)甲基]‑3,4,5‑三甲氧基苯类化合物和三氟化硼乙醚，在20～60℃下搅拌2～6h至反应完全，反应结束经淬灭、萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，得到含硒的异色满化合物。本发明合成方法操作比较简单，反应条件温和，产率较高，环境友好，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体的说是涉及一种含硒异色满化合物的合成方法。
背景技术
异色满属于异苯并吡喃类杂环化合物，最开始人们发现的左旋抗菌素橘霉素就是具有异色满结构的化合物，他们是从土曲菌和念珠状曲菌这类菌中分离得到的。随着时间的推移，从事植物化学分离的科学家们又相继发现了许多的天然产物都具有异色满结构。因此对于具有异色满结构的化合物的合成也引起了化学家们的浓厚兴趣，对这类化合物的合成进行了深入的研究，自从Normant进行人工合成异色满环以来，科学家们就对以异色满为母环进行结构的变化，寻找出具有很好的药物活性的化合物，后期对于该类化合物的生物活性进行了检测，发现该类型的化合物都具有有镇痛、降压、抗炎、杀菌、抗组胺和抗肿瘤等药理作用，因此异色满类化合物在新药的研发具有重要的价值。
目前，异色满类化合物的合成方法主要集中在通过Pd(0)催化碳碘化形成的异色满类化合物(Org.Lett.,2012,14,18,4806–4809)或用α-甲基苯乙烯用对氟甲磺酸作为催化剂，在不同条件下分别高选择性地合成了α-MS线性二聚体和α-MS环状二聚体(化工进展,2012,31(9)：2053～2057.)以及碘催化苯乙烯衍生物和硫酚衍生物在110℃高温下生成硫代的(E)-1,3-二苯基-1-丁烯衍生物(European Journal ofOrganic Chemistry,2017,3311–3317.)，此外还有苯乙烯和醇通过S/Al-MCM-41-40催化(E)-1,3-二苯基-1-丁烯(Molecular Catalysis,2018,452,46–53.)等等。
但是，由上可知，最开始由β-苯乙醇和多聚甲醛为反应底物，以氯化氢催化合成异色满化合物，该方法有对环境污染严重、产率底且反应时间长等缺陷，后来又相继用三氯化锌和对甲苯磺酸代替氯化氢催化进而降低了环境的污染。随着科学的发展，相继出现了许多合成异色满类化合物的路线，但是还没有利用有机硒试剂参与反应形成碳-碳键合成异色满类化合物的文献报道。
因此，开发一种原料易得、简单高效、反应条件温和且操作简单的制备异色满类化合物的方法，是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种含硒异色满化合物的合成方法，本发明中通过以1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物及N-苯硒基糖精(NPSSac)为主要原料制备出异色满化合物，反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，环境友好，适合大规模工业化生产。
一种含硒异色满化合物的合成方法，包括以下步骤：在氮气的保护下，向反应器中加入N-苯硒基糖精，再加入二氯甲烷将N-苯硒基糖精至完全溶解，溶解后加入1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物和三氟化硼乙醚，在室温下搅拌2～6h至反应完全，反应结束经淬灭、萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，得到含硒的异色满化合物；
其中，所述N-苯硒基糖精的化学式为
所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物的化学式为
R为-F，-Cl，-OCH3，-CH3中的任一种；
所述含硒的异色满化合物的化学式为：
R为-F，-CI,-OCH3，-CH3，-CF3中的任一种。
优选地，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物、N-苯硒基糖精、三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(1.1～3)：0.6，1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物和二氯甲烷的摩尔体积比为1mol：10～30L。
本发明是以通过以1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物及N-硒代糖精为主要原料合成异色满化合物。由于碳-硒键键能较弱，因而有机硒化合物可作为重要的有机合成中间体连接基使用。
在Lewis酸催化下，N-苯硒基糖精诱导下，在室温下发生了分子内环合，进而得到含硒元素的异色满化合物，该反应是通过BF3·Et2O催化形成硒鎓离子中间体，苯环上富电子的碳就会进攻硒鎓离子中间体，本应该有两种进攻方式，得到不同的产物，但是硒鎓离子三元环的断键选择时，会优先形成更稳定的苄基碳正离子，然后经过分子内的一个重排，所以最终得到2-苯并噁庚因类化合物。而本发明通过温和条件下实现了endo-型环合经历过重排最终得到硒官能化的异色满化合物。由于双键的亲核性大于3,4,5-三甲氧基苯的2号位碳的亲核性，所以在温和的条件下优先形成硒鎓离子中间体，当温度升到室温时则会形成既有硒鎓离子又有3,4,5-三甲氧基苯的2号位接有硒苯的中间体，为了验证这样的结构的存在，通过在双键的β位引入羰基弱化双键的亲核性，使苯环的亲核性大于双键，最后发现得到了3,4,5-三甲氧基苯环2号位上硒苯而双键没有参与反应的产物，由此也印证了对于中间体的猜想。
本发明中的硒官能化反应具有高度的区域选择性，有效地避免产生其他异构体的副产物，从根本上实现了反应的高产率，从而使这一方法具备了易于实现工业自动化生产和环境友好的特点。
优选地，所述N-苯硒基糖精的制备具体包括：
(1)在氮气保护下，将镁屑和无水乙醚加入反应器，以无水乙醚和溴苯的混合液用恒压漏斗中滴加(每秒3滴)到反应器中，滴加完成后，转移至35～45℃油浴锅内反应回流1～3h，然后加入硒粉，继续反应0.5～3h后倒入碎冰中，并加入98％浓盐酸，经乙醚萃取、合并有机层、浓缩，且在浓缩剩余物中加入乙醇和氢氧化钾，搅拌15～48h，抽滤得到二苯基二硒醚；
(2)将二氯甲烷和所述二苯基二硒醚加入反应器中至完全溶解，温度降至-5～10℃以下，滴加液溴，滴加完成后在室温下搅拌1～4h，经浓缩、重结晶、真空干燥得到铁锈色晶体苯基溴化硒；
(3)将糖精钠溶液、硝酸银溶液、2-丙醇溶液混匀，室温反应20～40min，形成白色沉淀；将白色沉淀完全溶解在乙腈中，再加入吡唑，室温下反应1～3h，反应结束后置于黑暗中，获得无色棱柱形晶体，为糖精银盐；
(4)氮气保护下，向反应器中加入二氯甲烷、糖精银盐和苯基溴化硒，室温下搅拌8～14h，过滤，并在滤液加入石油醚重结晶，得到黄色固体N-苯硒基糖精。
优选地，所述步骤(1)中镁屑和无水乙醚的质量体积比为29g：150～1000mL，镁屑和溴苯的摩尔比为1：0.9～1.2，镁屑和硒粉的摩尔比为0.8～1.2：1；镁屑、碎冰、浓盐酸的质量体积比为1g：20～100mL：5～10mL，浓缩剩余物和乙醇的体积比为1：2～5，氢氧化钾0.5～0.8g，乙醚萃取三次每次100mL，加入98％浓盐酸80～100mL；所述步骤(2)中二苯基二硒醚和二氯甲烷的质量体积比为1g：5mL，二苯基二硒醚和液溴的摩尔比为1：1。
优选地，所述步骤(3)中糖精钠、硝酸银、2-丙醇、吡唑的摩尔比为1：1～1.2：3～3.5：1；所述步骤(4)中糖精银盐、苯基溴化硒、二氯甲烷的摩尔体积比为2mmol：5～7mmol：10mL，过滤液和石油醚的体积比为1：3～5。
优选地，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物的制备方法如下：
(1)在室温下向反应器中加入丙二酸、芳香醛和无水吡啶，搅拌溶解后，加入六氢吡啶，加热到85～95℃反应回流4～8h，待反应完毕，浓缩，浓缩剩余物加入盐酸结晶，结晶经过滤洗涤、重结晶、真空干燥后，得到肉桂酸类化合物；
(2)在氮气保护下，将对甲苯磺酸、无水乙醇和所述肉桂酸类化合物加入反应器中，加热到85～95℃反应回流4～10h，待反应完毕，冷却至室温，石油醚处理后，洗涤、干燥、浓缩，得到肉桂酸乙酯类化合物；
(3)在氮气保护下，将所述肉桂酸乙酯类化合物加入无水四氢呋喃中溶解，并降温至-78～-60℃，滴加1.0M的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，滴加完成后，搅拌1～1.5h，升温至室温，搅拌0.5～3h，然后倒入0～5℃的盐酸溶液中，恢复至室温，过滤，滤液经乙酸乙酯萃取、合并有机相、干燥过滤、浓缩，得到肉桂醇类化合物；
(4)在室温下将3,4,5-三甲氧基苯甲醛加入反应器中，再加入无水乙醇，超声溶解，冷却至-5～10℃，加入硼氢化钠，搅拌0.5～2h后，将体系升至室温，再反应0.5～4h，减压浓缩，浓缩剩余物经二氯甲烷萃取、合并有机相、干燥、过滤、浓缩，得到3,4,5-三甲氧基苄醇；
在氮气保护下，将3,4,5-三甲氧基苄醇加入到反应器中，注入二氯甲烷，溶解后，冷却至-10～10℃，将三溴化磷滴加到反应器中，反应1～3h，升至室温，搅拌12～16h，反应结束后加冰块淬灭、二氯甲烷萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，得到1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯；
(5)在氮气保护下，在反应器中加入无水四氢呋喃和所述肉桂醇类化合物，冷却至-10～10℃，加入氢化钠，搅拌0.5～2h，加入所述1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯，升至室温，反应12～48h，反应完成后经10％盐酸淬灭、饱和碳酸钠洗涤、二氯甲烷萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物；
其中，所述肉桂酸类化合物的化学式为
R为-F，-Cl，-OCH3，-CH3中的任一种；
所述肉桂酸乙酯类化合物的化学式为
R为-F，-Cl，-OCH3，-CH3中的任一种；
所述肉桂醇类化合物的化学式为
R为-F，-Cl，-OCH3，-CH3中的任一种；
所述1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯的化学式为
优选地，所述步骤(1)中丙二酸和芳香醛的摩尔比为1：0.6～1，丙二酸和无水吡啶的摩尔体积比为1mmol：2～5mL；所述步骤(2)中肉桂酸类化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.2～1，肉桂酸类化合物和无水乙醇的质量体积比为1：10～50。
优选地，所述步骤(3)中肉桂酸乙酯类化合物和二异丁基氢化铝的摩尔比1：1.5～3，肉桂酸乙酯类化合物和四氢呋喃的质量体积比为1g：5～20mL，盐酸溶液的浓度为0.2～1N；所述步骤(4)中3,4,5-三甲氧基苯甲醛与无水乙醇的质量体积比为1g：5～15mL，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、硼氢化钠、三溴化磷的摩尔比为4：2～4：6。
优选地，所述步骤(5)中肉桂醇类化合物、氢化钠、1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯的摩尔比为1：1～5：1～2，肉桂醇类化合物和四氢呋喃的摩尔体积比为1mmol：2～5mL。
优选地，所述干燥采用无水硫酸镁，分离纯化采用硅胶快速分离色谱柱。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明中通过以1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物及N-硒代糖精为主要原料制备出异色满化合物，反应操作比较简单，反应条件温和，环境友好，适合大规模工业化生产。
(2)本发明合成方法产率较高，产率为92～96％。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
异色满化合物的合成，包括以下步骤：
1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物的制备
步骤(1)在室温条件下，在干燥的250mL两口圆底烧瓶装上搅拌子和回流装置，然后加入80mmol的丙二酸和48～80mmol取代的芳香醛，加入160～400mL的无水吡啶作为体系的溶剂，搅拌几分钟将其反应物溶解后，加入9.6mmol六氢吡啶作为体系的催化剂，将反应体系加热到85～95℃进行回流4～8h，用TLC进行检测，待反应完全后，冷却至室温，通过减压浓缩除去多余的溶剂，之后将40mL浓度为3mol/L的盐酸缓慢的滴加到浓缩之后的剩余物中，就会立即观察到有大量的固体析出，将悬浊的混合物经过过滤后再洗涤，得到大量的白色固体即为产物初品，最后经过重结晶和真空干燥后，得到肉桂酸类化合物；
步骤(2)在氮气保护下，向干燥的250mL的两颈烧瓶中加入步骤(1)中得到的肉桂酸类化合物40mmol(2g)和8～40mmol对甲苯磺酸，并且在两颈烧瓶上装有回流冷凝管和磁力搅拌，再向两颈烧瓶中加入20～100mL的无水乙醇，将烧瓶置于油浴锅加热到85～95℃并且反应回流4～10h，将反应体系移出油浴锅并自然冷却至室温，用石油醚处理后，分别用水和10％碳酸钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得无色液体，即为取代的肉桂酸乙酯类化合物；
步骤(3)在氮气保护下，向干燥的200mL的两颈试管反应器中加入步骤(2)中得到的肉桂酸乙酯类化合物25mmol(4.5g)并且加入22.5～90mL的无水THF进行溶解后，在-78～-60℃条件下缓慢滴加37.5～75mmol的1.0M二异丁基氢化铝，滴加完成后在-78～-60℃搅拌1h，然后将反应体系转移到室温搅拌1h，通过TLC检测，待反应结束后，将其倒入0.5N 0～5℃稀盐酸溶液中，待恢复到室温后会产生大量胶状固体，加入乙酸乙酯搅拌后过滤，将滤液用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后过滤，经过旋蒸减压浓缩得到无色液体，即为取代的肉桂醇类化合物；
步骤(4)在室温条件下，将11.86g(60mmol)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛加入到含搅拌子的250mL的单口烧瓶里，再加入59.3～180mL的无水乙醇，将烧瓶放入超声中进行溶解，再将烧瓶转移到冰浴中冷却至-5～10℃，待体系温度降到-5～10℃时，少量分批加入30～60mmol的硼氢化钠，待加完搅拌0.5～2h后，将体系自然升温到室温，再反应0.5～4h，减压浓缩除去多余的无水乙醚，加入50mL水，将混合无转移到分液漏斗中，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得到3,4,5-三甲氧基苄醇；
将上述的3,4,5-三甲氧基苄醇加入到含搅拌子的250mL两口圆底烧瓶中，经过氮气保护后，注入二氯甲烷将其溶解，然后将体系转移到冰浴中冷却至-10～10℃，然后将24.1g(90mmol)的三溴化磷缓慢滴加到-10～10℃的反应体系中，反应1～3h后将混合物移除冰浴自然升温至室温，搅拌12～16h后，将少量冰块加入到体系中进行猝灭，开始会明显观察到会产生大量的气泡，待气泡消失后继续加入冰块，直到体系不再产生气泡并且溶液呈现白色即可，最后将反应体系转移到分液漏斗用二氯甲烷进行三次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到初品，最后通过硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc：V/V＝8/1)，得到产物1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯；
步骤(5)在氮气保护下，向含搅拌子的100mL两口试管反应器中加入10mmol的步骤(3)中得到的肉桂醇类化合物，注入干燥的20～50mL四氢呋喃进行溶解，随后将反应体系冷却至-10～10℃，搅拌10min后，分批次缓慢加入10～50mmol的60％氢化钠，待加完后在-10～10℃下搅拌0.5～2h后，将10～20mmol的步骤(4)中得到的1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯加入到该体系中，再将体系自然升温至室温并且反应12～48h，通过TLC检测反应完全后，将10％的盐酸容易进行猝灭，饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，将混合物转移到分液漏斗中用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到初品产物，再用硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc：V/V＝5/1)，最终得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物；
N-苯硒基糖精的制备
步骤(6)往1000mL圆底三颈烧瓶里加入干燥的搅拌子和干燥的29g(1.215mol)镁屑，装上回流和恒压滴液漏斗装置，通过氮气保护后，注入100～500mL无水乙醚浸没镁屑，往恒压滴液漏斗中加入50～500mL无水乙醚和1.0935～1.458mol干燥的溴苯，将二者在恒压滴液漏斗中混匀后，少量滴加到反应体系中，用加热的方式将体系引发后，可观察到乙醚不停的沸腾而产生大量的气泡，停止加热，再将漏斗中的混合液缓慢滴加到反应体系，待滴加完成后，将体系移到35～45℃油浴锅下回流1～3℃h，然后在快速搅拌下，分批少量加入1.0125～1.52mol硒粉，加入硒粉后能够明显观察到体系更加沸腾，待不再剧烈反应时继续加入少量硒粉直到全部加完，反应0.5～3h后，将体系倒入0.58～2.9L碎冰中，缓慢加入98％浓盐酸145～290mL产生大量的热至冰块完全被融化，将其搅拌10min观察没有热量产生后用乙醚(100mL×3)萃取，合并有机层，减压回收乙醚，浓缩剩余物100mL，向剩余物中加入200～500mL 95％乙醇和0.5～0.8g氢氧化钾，搅拌过夜有大量黄色固体析出，抽滤得到二苯基二硒醚的粗品，将滤液继续搅拌15～48h，重复3次，得二苯基二硒醚；
步骤(7)往100mL圆底烧瓶里加入3.74g(12mmol)步骤(1)的得到的二苯基二硒醚和18.7mL二氯甲烷，快速搅拌，待完全溶解后将体系置于-5～10℃下，缓慢滴加0.6mL(12mmol)液溴，滴完之后在室温下搅拌反应1～4h，减压回收二氯甲烷，得铁锈色固体，用石油醚重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体苯基溴化硒；
步骤(8)将溶解在蒸馏水(5mL)中的糖精钠(1mmol)和溶解在水的1.12mmol 2-丙醇(1：3)混合，将AgNO3(3～3.5mmol)溶于水(5mL)，并加入到混合物中，搅拌20～40min，溶液立即变成乳状，然后形成白色沉淀；将沉淀物溶解在乙腈中，并将吡唑(0.07g，1mmol)加入到所得溶液中，最终的溶液室温下放置在黑暗1h中，在48h内获得无色棱柱形晶体糖精银盐，产率为87％；
步骤(9)在氮气保护下，向干燥的50mL两口圆底烧瓶里加入0.90g(2mmol)干燥的步骤(3)的糖精银盐和步骤(2)的苯基溴化硒(5～7mmol)，加入二氯甲烷(10mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌8～14h，滤出黄色沉淀的溴化银，减压蒸发少量滤液，剩余10mL，然后加入干燥的石油醚(30～50mL)后大量白色固体析出，减压过滤得到黄色固体产物即为N-苯硒基糖精；
步骤(10)在氮气的保护下，向干燥的50mL的两颈圆底烧瓶中加入0.11g的N-苯硒基糖精(0.55～1.5mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷5.5～45mL将其溶解，之后加入取代的1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物(0.5mmol)，再向反映体系加入0.6mol的BF3·Et2O作为催化剂在室温反应2～6h。待反应完成后加入10mL的饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc：V/V＝5/1),最终的得到的4-(4-氟苯基)-5,6,7-三甲氧基-3-((苯基硒基)甲基)异色满化合物为油状黄色液体。
(产率为94％)。1H NMR(300MHz,CDCl 3)：δ7.29-7.10(m,10H),6.37(s,1H),4.82(s,2H),4.13(d,J＝7.5Hz,1H),3.94-4.88(m,1H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),3.24-3.10(m,2H),3.08(s,3H)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl 3)：δ152.6,152.1,144.4,141.3,131.8,130.6,130.4,129.1,128.6,128.4,126.5,126.4,122.1,102.4,81.2,67.0,60.6,59.4,56.0,45.2,30.4ppm.IR(KBr,cm-1)：2939,2837,1737,1602,1580,1493,1479,1454,1356,1278,1240,1114,1073,1055,736.HRMS(ESI+)：calcd for[C25H26O4NaSe]+：493.0888,found493.0886.
实施例2
本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得含硒异色满化合物5,6,7-三甲氧基-3-((苯基硒基)甲基)-4-(对甲苯基)异色满，获得含5,6,7-三甲氧基-3-((苯基硒基)甲基)-4-(对甲苯基)异色满的结构式为
(产率为92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.30-7.27(m,2H),7.14-7.12(m,3H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,2H),6.36(s,1H),4.80(s,2H),4.10(d,J＝7.2Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),3.23-3.07(m,5H),2.3(s,3H)ppm.13C NMR(75MHz,CDC3)：δ152.6,152.2,141.4,135.8,131.9,130.7,130.4,129.0,128.4,126.5,122.2,102.5,81.3,66.8,60.6,59.6,56.0,44.6,30.5,21.1ppm.IR(KBr,cm-1)：2938,2836,1739,1590,1492,1478,1460,1412,1357,1240,1114,1049,1022,737.HRMS(ESI+)：calcd for[C26H28O4NaSe]+：507.1045,found 507.1048.
实施例3
本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得含硒异色满化合物4-(2,5-二甲氧基苯基)-5,6,7-三甲氧基-3-((苯基硒基)甲基)异色满，获得含硒异色满化合物(3)的结构式为
实施例4
本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得5,6,7-三甲氧基-3-((苯基硒基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)异色满，结构式(4)为
(产率为94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33-7.30(m,2H),7.23-7.14(m,5H),6.39(s,1H),4.83(s,2H),4.22(d,J＝6.6Hz,1H),3.91-3.88(m,1H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),3.19(s,3H),3.14-3.11(m,2H)ppm.13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ153.0,151.9,148.8,141.2,132.3,130.2,130.1,129.1,128.8,126.9,125.3,125.2,120.8,102.4,80.5,66.3,60.6,59.5,55.9,44.5,30.3ppm.IR(KBr,cm-1)：2940,2839,1617,1602,1494,1479,1461,1436,1413,1325,1279,1240,1164,1111,1067,1019,738.HRMS(ESI+)：calcd for[C26H25O4 F3KSe]+：577.0501,found 577.0506.
实施例5
本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得5,6,7-三甲氧基-3-((苯基硒基)甲基)-4-(4-氯苯基)异色满，结构式(5)
IR(KBr,cm-1):2993,2837,1771,1757,1637,1491,1464,1372,1341,1113,1100,1045,735.HRMS(ESI+):calcd for[C25H25O4NaClSe]+:527.0498,found527.0497.
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在氮气的保护下，向反应器中加入N-苯硒基糖精，再加入二氯甲烷将N-苯硒基糖精至完全溶解，溶解后加入1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物和三氟化硼乙醚，在室温下搅拌2～6h至反应完全，反应结束经淬灭、萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，得到含硒的异色满化合物；
其中，所述N-苯硒基糖精的化学式为：
所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物的化学式为：
R为-F，-Cl，-OCH3，-CH3中的任一种；
所述含硒的异色满化合物的化学式为：
R为-F，-Cl，-OCH3，-CH3，-CF3中的任一种。
2.根据权利要求1所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物、N-苯硒基糖精、三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(1.1～3)：0.6，1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物和二氯甲烷的摩尔体积比为1mol：10～30L。
3.根据权利要求1所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述N-苯硒基糖精的制备具体包括：
(1)在氮气保护下，将镁屑和无水乙醚加入反应器，以无水乙醚和溴苯的混合液滴加到反应器中，滴加完成后，转移至35～45℃油浴锅内反应回流1～3h，然后加入硒粉，继续反应0.5～3h后倒入碎冰中，并加入盐酸，经乙醚萃取、合并有机层、浓缩，且在浓缩剩余物中加入乙醇和氢氧化钾，搅拌15～48h，抽滤得到二苯基二硒醚；
(2)将二氯甲烷和所述二苯基二硒醚加入反应器中至完全溶解，温度降至-5～10℃以下，滴加液溴，滴加完成后在室温下搅拌1～4h，经浓缩、重结晶、真空干燥得到铁锈色晶体苯基溴化硒；
(3)将糖精钠溶液、硝酸银溶液、2-丙醇溶液混匀，室温反应20～40min，形成白色沉淀；将白色沉淀完全溶解在乙腈中，再加入吡唑，室温下反应1～3h，反应结束后置于黑暗中，获得无色棱柱形晶体，为糖精银盐；
(4)氮气保护下，向反应器中加入二氯甲烷、糖精银盐和苯基溴化硒，室温下搅拌8～14h，过滤，并在滤液加入石油醚重结晶，得到黄色固体N-苯硒基糖精。
4.根据权利要求3所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中镁屑和无水乙醚的质量体积比为29g：150～1000mL，镁屑和溴苯的摩尔比为1：0.9～1.2，镁屑和硒粉的摩尔比为0.8～1.2：1；镁屑、碎冰、盐酸的质量体积比为1g：20～100mL：5～10mL，浓缩剩余物和乙醇的体积比为1：2～5，氢氧化钾0.5～0.8g；所述步骤(2)中二苯基二硒醚和二氯甲烷的质量体积比为1g：5mL，二苯基二硒醚和液溴的摩尔比为1：1。
5.根据权利要求3所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中糖精钠、硝酸银、2-丙醇、吡唑的摩尔比为1：1～1.2：3～3.5：1；所述步骤(4)中糖精银盐、苯基溴化硒、二氯甲烷的摩尔体积比为2mmol：5～7mmol：10mL，过滤液和石油醚的体积比为1：3～5。
6.根据权利要求1所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物的制备具体包括：
(1)在室温下向反应器中加入丙二酸、芳香醛和无水吡啶，搅拌溶解后，加入六氢吡啶，加热到85～95℃反应回流4～8h，待反应完毕，浓缩，浓缩剩余物加入盐酸结晶，结晶经过滤洗涤、重结晶、真空干燥后，得到肉桂酸类化合物；
(2)在氮气保护下，将对甲苯磺酸、无水乙醇和所述肉桂酸类化合物加入反应器中，加热到85～95℃反应回流4～10h，待反应完毕，冷却至室温，石油醚处理后，洗涤、干燥、浓缩，得到肉桂酸乙酯类化合物；
(3)在氮气保护下，将所述肉桂酸乙酯类化合物加入无水四氢呋喃中溶解，并降温至-78～-60℃，滴加1.0M的二异丁基氢化铝，滴加完成后，搅拌1～1.5h，升温至室温，搅拌0.5～3h，然后倒入0～5℃的盐酸溶液，恢复至室温，过滤，滤液经乙酸乙酯萃取、合并有机相、干燥过滤、浓缩，得到肉桂醇类化合物；
(4)在室温下将3,4,5-三甲氧基苯甲醛加入反应器中，再加入无水乙醇，超声溶解，冷却至-5～10℃，加入硼氢化钠，搅拌0.5～2h后，将体系升至室温，再反应0.5～4h，减压浓缩，浓缩剩余物经二氯甲烷萃取、合并有机相、干燥、过滤、浓缩，得到3,4,5-三甲氧基苄醇；
在氮气保护下，将3,4,5-三甲氧基苄醇加入到反应器中，注入二氯甲烷，溶解后，冷却至-10～10℃，将三溴化磷滴加到反应器中，反应1～3h，升至室温，搅拌12～16h，反应结束后加冰块淬灭、二氯甲烷萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，得到1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯；
(5)在氮气保护下，在反应器中加入无水四氢呋喃和所述肉桂醇类化合物，冷却至-10～10℃，加入氢化钠，搅拌0.5～2h，加入所述1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯，升至室温，反应12～48h，反应完成后经10％盐酸淬灭、饱和碳酸钠洗涤、二氯甲烷萃取、合并有机相、干燥浓缩、分离纯化，得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯类化合物。
7.根据权利要求6所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中丙二酸和芳香醛的摩尔比为1：0.6～1，丙二酸和无水吡啶的摩尔体积比为1mmol：2～5mL；所述步骤(2)中肉桂酸类化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.2～1，肉桂酸类化合物和无水乙醇的质量体积比为1g：10～50mL。
8.根据权利要求6所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中肉桂酸乙酯类化合物和二异丁基氢化铝的摩尔比1：1.5～3，肉桂酸乙酯类化合物和四氢呋喃的质量体积比为1g：5～20mL；所述步骤(4)中3,4,5-三甲氧基苯甲醛与无水乙醇的质量体积比为1g：5～15mL，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、硼氢化钠、三溴化磷的摩尔比为4：2～4：6。
9.根据权利要求6所述的一种含硒异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中肉桂醇类化合物、氢化钠、1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯的摩尔比为1：1～5：1～2，肉桂醇类化合物和四氢呋喃的摩尔体积比为1mmol：2～5mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911101808.8A CN112851619B (zh) | 2019-11-12 | 2019-11-12 | 一种含硒异色满化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911101808.8A CN112851619B (zh) | 2019-11-12 | 2019-11-12 | 一种含硒异色满化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112851619A CN112851619A (zh) | 2021-05-28 |
| CN112851619B true CN112851619B (zh) | 2023-05-09 |
Family
ID=75984388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911101808.8A Active CN112851619B (zh) | 2019-11-12 | 2019-11-12 | 一种含硒异色满化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112851619B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4608193A (en) * | 1983-11-14 | 1986-08-26 | International Flavors & Fragrances Inc. | Isochroman derivatives and organoleptic uses thereof |
| CN110272366A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-09-24 | 云南大学 | 二芳基硒化物的合成方法 |
-
2019
- 2019-11-12 CN CN201911101808.8A patent/CN112851619B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4608193A (en) * | 1983-11-14 | 1986-08-26 | International Flavors & Fragrances Inc. | Isochroman derivatives and organoleptic uses thereof |
| CN110272366A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-09-24 | 云南大学 | 二芳基硒化物的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tingoli Marco et al..《Tetrahedron Letters》.2006,第47卷(第43期),第7529-7531页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112851619A (zh) | 2021-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101522656B (zh) | 制备奈必洛尔的方法 | |
| CN108659041B (zh) | 基于四甲基螺二氢茚骨架的膦配体化合物及其中间体和制备方法与用途 | |
| KR20150040340A (ko) | 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| JP2010501636A (ja) | イソプレゴールの製造におけるフェノールリガンドの回収 | |
| CN113896674B (zh) | 一种阿普斯特的合成方法 | |
| CN108558635B (zh) | 3-芳基丙炔酸类及3-芳基丙炔酸酯类化合物的制备方法 | |
| CN112851619B (zh) | 一种含硒异色满化合物的合成方法 | |
| CN110698467B (zh) | 恩格列净的合成方法 | |
| CN110078622B (zh) | 一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法 | |
| CN103980120A (zh) | 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法 | |
| CN109575060B (zh) | 螺环双硼催化剂的合成及其在氢化反应中的应用 | |
| CN109535120B (zh) | 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法 | |
| CN105820174A (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN102344431A (zh) | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 | |
| DK3250556T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS, SUCH AS 3-ARYL BUTANALS THAT CAN BE USED FOR THE SYNTHESIS OF MEDETOMIDINE | |
| CN112794837B (zh) | 一种异色满化合物的合成方法 | |
| CN102675294A (zh) | 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 | |
| CN104163777B (zh) | 一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN113620938A (zh) | 一种恩格列净异构体杂质的合成方法 | |
| RU2483055C1 (ru) | Способ получения 1,5-бис(2-гидроксифенокси)-3-оксапентана моногидрата | |
| CN104860881A (zh) | 8-(硝基甲基)喹啉类化合物和8-甲氨基四氢喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN103709092B (zh) | 米格列奈钙的制备方法 | |
| CN112851624A (zh) | 一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法 | |
| CN111499558B (zh) | 手性螺环双硼催化取代吡啶的不对称还原方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |