WO2009092284A1 - 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

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WO2009092284A1
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Song Li
Yao Liu
Jing Su
Junhai Xiao
Lili Wang
Wu Zhong
Zhibing Zheng
Yunde Xie
Xingzhou Li
Guoming Zhao
Xiaokui Wang
Xinbo Zhou
Hongying Liu
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Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China
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    • C07C2602/12One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention relates to a benzocycloheptene derivative having antagonizing CCR5 activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and a compound for use in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of HIV infection Use of a drug for a disease or other disease associated with its CCR5 antagonism.
  • AIDS Acqui red Immune Def ic iency Syndrome
  • CCR5 is a receptor required for HIV to enter cells and plays an important role in the establishment and spread of HIV infection (J Immunol, 1998, 160(8): 4018-4025.).
  • CCR5 is a G-protein-coupled cellular chemokine receptor with seven transmembrane regions expressed in peripheral blood dendritic cells, T lymphocytes, monocytes, macrophages, and immune cells involved in maintaining long-term inflammatory responses. And inflammatory cells, the endogenous ligands of which are RANTES, ⁇ - ⁇ , ⁇ -1 ⁇ .
  • CCR5 When CCR5 binds to its endogenous ligand, it activates the G protein and eventually causes an increase in intracellular calcium concentration and activation of protein kinases, showing various physiological functions such as leukocyte chemotaxis and inflammatory response (J Biol Chem, 1996). , 271 (29) : 17161-17166. ) 0
  • the object of the present invention is to find and develop compounds having antagonistic CCR5 activity which are useful for the treatment of AIDS or AIDS-related diseases as well as other diseases associated with CCR5 antagonism.
  • the inventors have found that the compounds of formula I shown below can be used to treat or prevent HIV infectious diseases.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • X is -CH 2 -, -0 -, -NR - or -S-, wherein R is H or dC 6 -alkyl, the sulfur atom optionally being oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • R1 is optionally substituted C 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, ( ⁇ -alkylthio or optionally substituted 5-6-membered ring;
  • n is an integer from 0 to 3;
  • A is a 5- to 6-membered ring, and the ring is optionally selected from a hydroxyl group, a dC 6 alkyl group, a dC 6 alkoxy group, a dC 6 -alkylthio group, a ( ⁇ -6 alkyl group, an amino group, a 3 ⁇ 4 element, a nitro group or a cyanide group).
  • Base substitution
  • B is -CH 2 -, - 0-, -NR- or -S-, where R is! ! Or ⁇ - -alkyl and wherein the nitrogen atom optionally forms a quaternary ammonium salt, the sparing atom optionally being oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • R2 and R3 are each independently selected from hydrogen or an optionally substituted d-Ce-alkyl; or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6-membered ring optionally substituted by hydroxy, d-Ce Mercapto, dC 6 alkoxy, aryl, heteroaryl, dC 6 -alkylthio, 6 haloalkyl, amino, cycline, nitro or cyano substituted.
  • a second aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a fourth aspect of the invention relates to the use of a compound of the above formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease of HIV infection or other disease associated with its CCR5 antagonism.
  • a fifth aspect of the invention relates to a method of treating or preventing HIV and other diseases or conditions associated with CCR5 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention according to any one of claims 1 to 3, All possible isomers, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates.
  • dC 6 alkyl refers to a straight or branched chain containing 1- A group of 6 carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl groups.
  • dC 6 -alkoxy as used herein means “dC 6 -alkyl-0-", and examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like.
  • dC ⁇ -alkylthio refers to "d-Ce-alkyl-S-", and examples of alkyl include, but are not limited to, decyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl Base, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl groups.
  • d-C 6 3 ⁇ 4 alkyl refers to a dC 6 alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by a halogen atom.
  • 5- to 6-membered ring include, but are not limited to, a 6-membered aromatic ring, such as benzene; 5 to 6-membered aliphatic, such as cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, and ring.
  • Pentadiene, cyclohexadiene, etc. 5 to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, azole , oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc.; 5 to 6 containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms
  • Non-aromatic heterocyclic ring such as tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dithiopentane, oxythiopentane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine,
  • benzene, furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran are preferred.
  • the remainder of the term "optionally substituted” in the “substituent” include but are not limited to 13 ⁇ 4 element, trifluoromethyl, nitro, cyano, dC 6 alkyl, A hydroxy group, a fluorenyl group (wherein a sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl group or a sulfonyl group), an amino group, an acyl group, an esterified carboxyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
  • halogen refers to fluoro (fluoro), chloro (chloro), bromo (bromo) or iodine (iodo).
  • aryl refers to a 5-14 membered substituted or unsubstituted aromatic ring system, or may contain a fused bicyclic or tricyclic aromatic ring system including, but not limited to, phenyl and naphthyl.
  • heteroaryl refers to a 5-14 membered substituted or unsubstituted aromatic ring system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and may also contain a fused bicyclic ring or A three-ring aromatic ring system. According to a preferred embodiment of the invention, the invention relates to a compound of formula I:
  • X is -CH 2 - or -0-;
  • R1 is a methyl substituted phenyl group
  • A is phenyl or substituted phenyl, wherein the substituent is selected from the group consisting of fluorenyl and decyloxy;
  • B is -CH 2 - or - 0-;
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R2 and R3 are each independently selected from methyl, ethyl and isopropyl; or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered ring including, but not limited to, morpholine, pyrrolidine, piperidine, And the ring is optionally substituted by an anthracene ring or by an anthracene ring substituted with a hydroxy group or a halogen.
  • the compound of the formula I according to the invention has the general formula la:
  • X is -CH 2 -, - 0-, -NR - or -S-, wherein R is H or dC 6 -alkyl, the sulfur atom optionally being oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • R1 is optionally substituted dC 6 -alkyl, d-C 6 -alkoxy, -alkylthio or optionally substituted 5-6-membered ring;
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R2 and R3 are each independently selected from hydrogen or an optionally substituted dC 6 - alkyl; or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached together form a 5--6 membered ring, the ring being optionally substituted by hydroxy, dC 6 Alkyl, dC 6 alkoxy, aryl, heteroaryl, CrCs-alkylthio, d- 6 haloalkyl, amino, ⁇ , nitro or cyano;
  • R4 is hydrogen, a perfluoroalkyl group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted dC 6 -alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted esterified carboxyl group, or any Substituted substituted aryl, hydroxy, (b) ( 6 -alkoxy, fluorenyl or dC 6 -alkylthio wherein the sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group.
  • the compound of the formula I of the present invention has the following formula lb:
  • X is -CH 2 -, - 0-, -NR- or -S-, wherein R is H or C-C 6 -alkyl, the sulfur atom optionally being oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • R1 is optionally substituted dC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, -( 6 alkylthio or optionally substituted 5 - 6 membered ring;
  • C is an optionally substituted benzene ring
  • D is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, and the ring optionally contains another one or two independently selected from N, 0 and S heteroatoms and optionally by hydroxy, dC 6 alkyl, d-alkoxy, aryl, heteroaryl, dC 6 -alkylthio, - 6 3 ⁇ 4 alkyl, amino, flavonoid, nitrate Substituted or substituted by cyano;
  • R7 is hydrogen, Su, a perfluoroalkyl group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted dC 6 alkyl, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, optionally substituted esterified carboxy, optionally a substituted aryl, hydroxy, ( ⁇ -( 6 alkoxy, fluorenyl or ( ⁇ -(alkylthio) wherein the sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • R8 is hydrogen, ⁇ 3 ⁇ 4 element, a perfluoroalkyl group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted dC 6 alkyl, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, optionally substituted esterified carboxy, any A substituted aryl, hydroxy, ( ⁇ -( 6 alkoxy, fluorenyl or C-C 6 alkylthio group wherein the sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group.
  • the present invention provides One class of intermediates useful in the preparation of the CCR5 antagonists described herein. The general formula for such intermediates is as follows:
  • X is -CH, -0-, -NR- or -S-, wherein R is H or (( 6 -alkyl, the sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • R1 is optionally substituted dC 6 -alkyl, C plant C 6 -alkoxy, -( 6 alkylthio or optionally substituted 5-6 membered ring;
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from hydrogen or optionally substituted d-C 6 -alkyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 6 membered ring, optionally selected Substituted by hydroxy, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, aryl, heteroaryl, C-C 6 -alkylthio, haloalkyl, amino, 3, tetra, nitro or cyano;
  • R4 is hydrogen, ⁇ 3 ⁇ 4, perfluoroalkyl, carboxy, nitro, cyano, optionally substituted alkyl, hydroxy, alkoxy, decyl, alkylthio (wherein the sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl group) Or a sulfonyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted esterified carboxyl group, an optionally substituted aryl group, or the like;
  • R7 is hydrogen, halogen, a perfluoroalkyl group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted dC 6 alkyl, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, optionally substituted esterified carboxy, optionally a substituted aryl, hydroxy, ( ⁇ -( 6 alkoxy, fluorenyl or d-C 6 alkylthio group, wherein the sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • R8 is hydrogen, plain surface, a perfluoroalkyl group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted dC 6 alkyl, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, optionally substituted esterified carboxy, any a substituted aryl, hydroxy, d-C 6 alkoxy, fluorenyl or dC 6 alkylthio group, wherein the sulfur atom is optionally oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group;
  • C is an optionally substituted benzene ring
  • D 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which optionally contains a further one or two independently selected from N, 0 and S heteroatoms and optionally substituted by hydroxy, C "C 6 alkyl, C 6 alkoxy D- , aryl, heteroaryl, dC 6 -alkylthio, d- 6 haloalkyl, amino, halogen, nitro or cyano substituted.
  • Preferred compounds of the invention are selected from:
  • the invention further relates to a suitable pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate of a compound of formula I, wherein the pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, quaternary ammonium salts of the compounds of formula I or with inorganic Salts of acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, hydrobromic acid and nitric acid, and various organic acids such as maleic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, hydrazine a salt formed by sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, palmitic acid or the like.
  • Other acids, such as oxalic while not in themselves pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of salts useful as intermediates to obtain a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt
  • Some of the compounds in the present invention may be crystallized or recrystallized with water or various organic solvents, in which case various solvates may be formed.
  • the present invention includes those stoichiometric solvates, including hydrates, as well as compounds containing variable amounts of water formed upon preparation by low pressure sublimation drying.
  • the invention also relates to various isomers of the compounds of formula I.
  • Some of the compounds of the present invention may exist in the form of optical isomers or tautomers, and the present invention includes all forms in which they exist, particularly in the form of pure isomers.
  • the different isomeric forms may be separated or separated from other forms of isomers by various conventional means, or an isomer may be obtained by various conventional synthetic methods or stereospecific or asymmetric synthesis methods. .
  • the compounds of formula I are for medicinal purposes, it is understandable that they are best Provided in pure form, for example at least 60% pure, more suitably 75%, more preferably 85%, and most preferably at least 98% pure (% means weight percent).
  • Methods of preparing impure compounds can be used in more pure forms in pharmaceutical compositions. These less pure products contain at least 1%, more suitably 5%, and more preferably at least 10°/.
  • the invention in another aspect, relates to a process for the synthesis of a compound of formula I.
  • the compound of the formula I can be produced by a conventional synthesis from a known or commercially available compound. If the starting materials are not commercially available, their preparation methods are provided herein, or they can be prepared by methods reported in the literature. According to the present invention, the above compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be produced by the following method, which is described below in a subclass structure.
  • the starting material 1 is reacted with an R1-alkylating agent to form an R1-substituted tetrahydrobenzocycloheptene-5-one (Formula 2).
  • the bromobenzene and aluminum trichloride were placed in a three-necked flask, and the glutaric acid monodecanoyl chloride was slowly added dropwise in an ice bath, and the reaction was carried out at room temperature for 2 to 4 hours after the completion of the dropwise addition.
  • the reaction mixture is poured into a mixture of hydrochloric acid and water, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phase is combined, washed with water, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated Bromobenzene is obtained, and the obtained yellow oil is dissolved in tetrahydrofuran, and water and a lithium hydroxide solution are added thereto, and stirred at room temperature for 1 to 3 hours. The tetrahydrofuran was spun dry, diluted with water, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous solution was adjusted to pH with hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the combined extracts were washed with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the solvent was evaporated to dryness, and the obtained solid was dissolved in sodium hydroxide, washed with diethyl ether, and the organic phase was discarded.
  • the aqueous phase was acidified with hydrochloric acid and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was combined, washed with EtOAc EtOAc m.
  • the white solid 9 is mixed with polyphosphoric acid and heated at 80 to 120 for 10 to 16 hours.
  • the reaction mixture was poured into an ice-water mixture and extracted with ethyl acetate. After concentration, the column is separated (eluent: petroleum ether / ethyl acetate system) to obtain a yellow oil 1 and 1 is mixed with R1-phenylboronic acid, and ethanol, potassium carbonate aqueous solution, toluene is added, and the mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 20 ⁇ 60 minutes. Adding tetrakis(triphenylphosphine palladium) to the reaction system Catalyzed, nitrogen protected reflux overnight. The product was separated and the organic phase was separated. EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • the dinonyl carbonate, sodium hydride and anhydrous dioxane were mixed, and after heating to reflux, 2 anhydrous dioxane solution was added dropwise, and refluxed for two hours.
  • the organic phase was separated with hydrochloric acid, and the organic layer was separated, ethyl acetate was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • the obtained white solid was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water, sodium borohydride was added at -8 to 20, and the mixture was stirred under nitrogen for -5 to -1 0 overnight. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were added, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phase was combined, and then concentrated, and then evaporated to give a white solid.
  • Reaction step four (can be independently implemented by the following two methods a and b):
  • the starting material 3 and potassium carbonate were dissolved in a mixed solvent of water and acetone, and the hydrochloride of the raw material 4 was added, and refluxed for 8 to 16 hours. After concentrating the reaction mixture, it was acidified with hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The aqueous phase was basified with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was combined and concentrated to give a yellow oil (yield: methylene chloride/methanol).
  • the intermediate hydrazine is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, and a catalytic amount of DMF is added.
  • the oxalyl chloride is added dropwise under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 to 3 hours, and the reaction solution is dried and dissolved in anhydrous tetrahydrogen.
  • the furan was added dropwise to a solution of the intermediate hydrazine and triethylamine in anhydrous tetrahydrofuran under a water bath, and allowed to react overnight at room temperature under nitrogen atmosphere.
  • the intermediate hydrazine is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, and the catalytic amount of DMF is added.
  • the oxalyl chloride is added dropwise under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 to 3 hours.
  • the reaction solution is spun dry, dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, and added dropwise to the middle in a water bath. The solution was reacted with triethylamine in anhydrous tetrahydrofuran overnight at room temperature under nitrogen atmosphere.
  • the compound of the formula I can be synthesized individually by a conventional method, or can be a combination of a chemical chemical mixing method or a parallel synthesis method (each containing at least two, or 5-1000, preferably 10-100
  • the compound is synthesized in units, that is, it can be synthesized in a liquid phase or a solid phase synthesis method.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention which, upon administration, are chemically converted by metabolic processes and thereafter become active drugs.
  • prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compound of formula (I).
  • conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described in "Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El Sevier, ed., 1985.
  • the invention also includes active metabolites of the compounds of the invention.
  • compositions of the invention may also be pharmaceutically acceptable Use in the form of a salt or a solvate.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include the conventional salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or inorganic or organic bases, and the acid addition salts of quaternary ammonium.
  • the invention relates to the use of a compound of formula I, all possible isomers, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention A mammalian disease associated with CCR5 activity.
  • the diseases include, but are not limited to, the following diseases: AIDS, arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, atopic dermatitis, psoriasis, asthma, multiple sclerosis, solid organ transplant rejection, graft versus host disease , Alzheimer's disease, local allergy, arteriosclerosis, sarcoidosis, chronic obstructive pulmonary disease, nephritis (kidney disease), diabetes, sarcoidosis, fibrosis, atherosclerosis, etc.
  • diseases include, but are not limited to, the following diseases: AIDS, arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, atopic dermatitis, psoriasis, asthma, multiple sclerosis, solid organ transplant rejection, graft versus host disease , Alzheimer's disease, local allergy, arteriosclerosis, sarcoidosis, chronic obstructive pulmonary disease, nephritis (kidney disease), diabetes,
  • the compound of formula I of the present invention may be used alone or in the form of a pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, in the form of a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or excipient in the form of a pharmaceutical composition.
  • an effective amount of a compound of the formula I of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents are usually combined in a suitable administration form or dosage form. This includes mixing, granulating, compressing or dissolving the components in a suitable manner.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, all possible isomers, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, an ion exchanger, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, potassium sorbate, Partial glyceride mixture of saturated vegetable fatty acids, water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone , cellulosic material, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • the amount of the carrier in the pharmaceutical composition may range from 1% by weight to 98% by weight, usually about 80% by weight. For convenience, local anesthetics, preservatives, buffers, etc. Directly dissolved in the carrier.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following aspects: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, vaginal administration, topical administration, parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, and muscular.
  • parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, and muscular.
  • intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal or intracranial injection or input or by means of an explanted reservoir, preferably oral, intramuscular, intraperitoneal or intravenous.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers. It can be used for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical compositions can be prepared into various dosage forms depending on the needs of the different routes of administration.
  • the compounds of the present invention can be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same can be administered in a unit dosage form.
  • the dosage form can be a liquid dosage form or a solid dosage form.
  • the liquid dosage form may be a true solution, a colloid, a microparticulate form, an emulsion dosage form, or a suspension dosage form.
  • Other dosage forms such as tablets, gelatin, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, suppositories, lyophilized powders, inclusions, implants, patches, Rubbing agent, etc.
  • Oral tablets and gums may contain excipients such as binders such as syrup, gum arabic, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone, fillers such as lactose, sucrose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, Aminoacetic acid, a lubricant such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, a disintegrant such as potato starch, or an acceptable humectant such as sodium lauryl sulfate.
  • the tablets may be coated by methods known in the pharmacy.
  • Oral solution can be made into a suspension of water and oil, solution, emulsion, syrup or mash
  • the agent can also be made into a dry product, supplemented with water or other suitable medium before use.
  • Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, sorbitol, cellulose oxime ether, glucose syrup, gel, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated edible Oils, emulsifiers, such as lecithin, sorbitan monooleate, gum arabic; or non-aqueous carriers (possibly containing edible oils), such as almond oil, oils such as glycerol, ethylene glycol, or ethanol; preservatives, For example, decyl or propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid. Flavoring or coloring agents can be added as needed.
  • the suppository can comprise a conventional suppository base such as cocoa butter or other glycerides.
  • liquid dosage forms are usually made from the compound and a sterile carrier.
  • the carrier is preferred water.
  • the compound can be dissolved in either the carrier or the suspension solution. The compound is dissolved in water prior to preparation into the solution for injection, filtered and sterilized and placed in a sealed vial or ampoule.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion, or cream, wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • the carrier in which the ointment preparation can be used includes, but is not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polyoxypropylene, emulsifying wax and water; and detergents and creams can be used, including but not limited to : mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the components may contain from 0.1% by weight, or more suitably from 10% to 60% by weight of the active ingredient.
  • each unit preferably contains from 50 to 500 mg of active ingredient.
  • the optimal dosage and interval of administration of the compound of formula I is determined by the nature of the compound and the external conditions such as the form, route and location of administration and the particular mammal being treated, and this optimal administration
  • the dosage can be determined using conventional techniques.
  • the optimal course of treatment i.e., the daily dosage of the compound of formula I for a given period of time, can be determined by methods well known in the art.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and Subjective judgment of the doctor.
  • a preferred dosage is from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day, wherein the optimal dose is from 5 mg/kg to 10 mg/kg body weight per day.
  • step b 4-(4-bromobenzoyl)butyric acid
  • the yellow oil (0.12 mol) obtained in the above step a was placed in a 2000 ml round bottom flask, and a 1 mol/L lithium hydroxide solution (200 ml), water (200 ml), and tetrahydrofuran (500 ml) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the tetrahydrofuran was spun dry, diluted with 500 ml of water, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the pH was adjusted to 5 or less with 1 mol/L hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the combined extracts were washed with water and saturated brine.
  • the white solid (0.06 mol) prepared by the method described in the above step b was dissolved in trifluoroacetic acid (32.4 ml), triethylsilane (0.15 mol) was added dropwise under nitrogen atmosphere, and the reaction was carried out for 48 hours under 55 X:
  • the solvent was dissolved in a 1 mol/L sodium hydroxide solution, washed with diethyl ether and the organic phase was discarded.
  • the aqueous phase is acidified with 1 mol/L hydrochloric acid, and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is combined, washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness.
  • the white solid (0.033 mol) prepared by the method described in the above step c and 200 g of polyphosphoric acid were placed in a 500 ml round bottom flask, and heated for 12 hours.
  • the reaction mixture was poured into an ice-water mixture, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed successively with a 1 mol/L sodium hydroxide solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and dried.
  • the product was separated (eluent: petroleum ether / ethyl acetate system) to afford 5.3 g of yellow oil.
  • the white solid (0.013 mol) obtained in the above step f was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and water (2 ml) in a mixed solvent, - 15X sodium borohydride (0.84 g, 0.022 mol) was added, and the mixture was stirred under nitrogen for 15 to 5 overnight. After adding water and ethyl acetate, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phase was combined, washed sequentially with 1 mol/L hydrochloric acid, water, and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. A white solid of 3.7 g was obtained in a yield of 91% 0 mp 104-107.
  • the reaction mixture was diluted with water, diluted with water and evaporated with EtOAc EtOAc.
  • the starting material 2-mercapto-5-nitrophenol (Q.0048 mol) is mixed with potassium carbonate (0.0.molol), dissolved in a mixed solvent of acetone (33.3 ml) and water (10 ml), and N is added.
  • N-Diethylethylamine hydrochloride, (0. Olmol) heated to reflux for 10 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, acidified with 2 mol/L hydrochloric acid, and the obtained mixture was washed with ethyl acetate and the organic phase was discarded.
  • the aqueous phase is basified with saturated aqueous potassium carbonate solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 1 g.
  • the yield is 70%.
  • MS [M] + 252.3 m/e.
  • the white solid (0.48 mmol) obtained in the above step i was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml), and a catalytic amount of DMF was added thereto, and oxalyl chloride (1.44 mmol) was slowly added dropwise under a water bath, and the mixture was stirred at room temperature for two hours.
  • the reaction mixture was stirred and the product was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml), and then applied dropwise to the oil (0.53 leg ol) and triethylamine (1.65 leg 01) in anhydrous tetrahydrofuran.
  • the reaction was carried out at room temperature overnight.
  • 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methylaniline in the step 1 is used in the 3-(2-diiso) obtained in the above step b.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in the step 1 is obtained by using the 3-(2-di) obtained in the above step b.
  • Replacement with ethylaminoethoxy)aniline gave the title compound.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methylaniline in the step 1 is obtained by using the 3-(2-di) obtained in the above step b.
  • Replacement with isopropylaminoethoxy)aniline gave the title compound.
  • the 2-methyl-5- in step j of Example 1 was prepared by the method of preparing diethyl-[2-(2-methyl-5-nitrophenoxy)ethyl]amine in Example 1.
  • the nitrophenol was replaced with 3-nitrophenol and the N,N-diethylethylamine hydrochloride was replaced with 1-(2-chloroethyl)piperidine hydrochloride to give a yellow oil.
  • MS [M] + 250.3 m / e.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in the first step is 3-(2-di) obtained in the above step b.
  • Ethylaminoethoxy)-4-methoxyaniline was replaced to give the title compound.
  • the 2-mercapto-5- in step j of Example 1 was prepared by the method of preparing diethyl-[2-(2-methyl-5-nitrophenoxy)ethyl]amine in Example 1.
  • 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methylaniline in the first step is subjected to the 3-(2-diiso) obtained in the above step b by the preparation method of the first step in the first embodiment. Substituting propylaminoethoxy)di-4-nonyloxyaniline to give the title compound.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in the step 1 is used in the 3-(2-di) obtained in the above step b.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methylaniline in the step 1 is obtained by using the 3-[2- (4) obtained in the above step b. Substituting morpholinyl)ethoxy]-4-methoxyaniline to give the title compound.
  • the 2-methyl-5- in the step j of Example 1 was prepared by the method of preparing diethyl-[2-(2-mercapto-5-nitrophenoxy)ethyl]amine in Example 1.
  • the nitrophenol was replaced with 2-decyloxy-5-nitrophenol, and N,N-diethylethylamine hydrochloride was replaced with N,N-dimercaptopropylamine hydrochloride to give a yellow oil.
  • MS [M] + 254.3 m / e.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in the step 1 is used in the 3-(2-di) obtained in the above step b.
  • Step 1 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in Step 1 was subjected to the 3-[2-(1) obtained in the above step b by the preparation method in the first step of Example 1. Substituting -pyrrolidinyl)ethoxy]-4-methoxyaniline to give the title compound.
  • Example 22 N-[3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-indolylphenyl]-3-(4-indolylphenyl)-7, 8-dihydro-9-oxygen Heterobenzocycloheptene-6-carboxamide;
  • the white solid (l.lmmol) obtained in the above step f was placed in a 50 ml round bottom flask, and then a lmol/L sodium hydroxide solution (10 ml), methanol (5 ml) and diethyl ether (4 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was spun dry, diluted with water and extracted with diethyl ether.
  • the pH was adjusted to 5 or less with 1 mol/L hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with water and brine. Dry with anhydrous magnesium sulfate, filter and spin dry to give a white solid.
  • MS [M] + 298.3 m / e.
  • the 3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 is subjected to the above steps.
  • Step 1 using the method of Preparation Example 1, Step 1 3- (4 - Yue-yl) -8, 9-dihydro-_ 7 H- benzocyclohepten-6-carboxylic acid
  • EXAMPLE 22 3-( 4 -methylphenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxylic acid obtained in step h, and 3-(2-di) in step 1.
  • Ethylaminoethoxy)-4-methylaniline was replaced with 3-(2-diisopropylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline obtained in the step b of Example 2 to give the title compound.
  • Example 22 Using the preparation method of the first step in Example 1, the 3-(4-mercaptophenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 was used in Example 22 Replace 3-(4-mercaptophenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-decanoic acid obtained in step h, and 3-(2- in step 1) Diethylaminoethoxy)-4-methylaniline was replaced with 4-mercapto-3-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]aniline obtained in the step b of Example 5 to give the title compound .
  • the 3-(4-mercaptophenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 is used as an example.
  • -diethylaminoethoxy)-4-methylaniline was replaced with 4-mercapto-3-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilide obtained in step b of Example 7. Change to give the title compound.
  • the 3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 is used as an example.
  • 3-(4-mercaptophenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxylic acid obtained in step h and 3-(2- in step 1) Diethylaminoethoxy) 4-mercaptoaniline was replaced with 3-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]aniline obtained in the step b of Example 11 to give the title compound.
  • Example 22 3-(4-mercaptophenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-nonanoic acid in the step 1 was used in Example 22 3-(4-mercaptophenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxylic acid obtained in step h, and 3-(2-di) in step 1.
  • Ethylaminoethoxy)-4-methylaniline was replaced with 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-nonyloxyaniline obtained in the step b of Example 15 to give the title compound.
  • Example 37 N-[3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-4-methoxybenzene Of -3-(4-methylphenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxamide
  • Example 38 N-[3-(2-Didecylaminoethoxy)-4-methoxyphenyl]-3-(4-methylphenyl)-7, 8-dihydro-9-oxa Preparation of benzocycloheptene-6-indoleamide
  • Example 22 3-(4-methylphenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-decanoic acid obtained in step h, and 3-(2- in step 1) Diethylaminoethoxy)-4-methylaniline Substituting 3-(2-diaminoaminoethoxy)-4-methoxyaniline obtained in the step b of Example 17 gave the title compound.
  • the 3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 is used as an example.
  • Example 22 3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 was used in Example 22 3-(4-methylphenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxylic acid obtained in step h, and 3-(2-di) in step 1.
  • Ethylaminoethoxy)-4-methylaniline was replaced with 3-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-4-methoxyaniline obtained in the step b of Example 19 to give the title compound .
  • Example 22 3-(4-mercaptophenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxylic acid obtained in step h, and 3-(2-di) in step 1.
  • Ethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline was replaced with 3-(2-diaminoaminopropoxy)-4-methoxyaniline obtained in the step b of Example 20 to give the title compound.
  • Example 22 Using the preparation method of the first step in Example 1, the 3-(4-mercaptophenyl)-8,9-dihydro-7H-p-cycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 was used in Example 22 Replace 3-(4-mercaptophenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-nonanoic acid obtained in step h, and 3-(2- in step 1) Diethylaminoethoxy) 4-nonylaniline was replaced with 3-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-4-methoxyaniline obtained in step b of Example 21 to give the title Compound.
  • Example 43 ⁇ [4-[4-(5-Hydroxy-311-indol-3-yl)piperidin-1-ylindenyl]phenyl]-3-(4-methylphenyl)-8 , 9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-carboxamide
  • the yellow solid (0. 231 mmol) obtained in the above step b was dissolved in acetone (10 ml), p-nitrobenzyl bromide (0. 231 mmol) and triethylamine (0. 462 mmol) were added and heated to reflux for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phase was combined, and the product was concentrated on a column (eluent: dichloromethane / methanol system) to give a yellow solid.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in the step 1 is obtained by using the 3-[1-(4) obtained in the above step d.
  • the 3-(4-piperidinyl)-1H-indole-5-ol in the step c was obtained from the 3-(4-piperidinyl) obtained in the above step b.
  • the 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in the step 1 is 4-[4-(1H) obtained in the above step d.
  • -Indol-3-yl)-piperidin-1-yl-methyl]aniline was replaced to give the title compound.
  • Step 1 using the method of Preparation Example 1, in the Step 1 3- (4 - Yue-yl) -8, 9 - dihydro - 7 H- benzocyclohepten-6-carboxylic acid used in Example 22 3-(4-Mercaptophenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxylic acid obtained in step h And 3-(1-(4-aminobenzyl)-piperidyl obtained by the step d in Example 43 using 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline in Step 1. Substituting pyridine- 4 -yl- 1H-indol-5-ol to give the title compound.
  • Example 22 3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-decanoic acid in the step 1 was used in Example 22 3-(4-methylphenyl)-7,8-dihydro-9-oxabenzocycloheptene-6-carboxylic acid obtained in step h, and 3-(2-di) in step 1.
  • Ethylaminoethoxy)-4-mercaptoaniline was replaced with 4-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl-methyl]aniline obtained in step d of Example 44 , get the title compound.

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Description

苯并环庚烯类衍生物、 其制备方法及医药用途 技术领域
本发明涉及具有拮抗 CCR5 活性的苯并环庚烯类衍生物或其 可药用盐、 它们的制备方法、 包含所述化合物的药物组合物, 以 及所述化合物用于制备治疗或预防 HIV 感染的疾病或其它与其 CCR5拮抗作用有关的疾病的药物的用途。 背景技术
获得性免疫缺陷综合征 ( Acqui red Immune Def ic iency Syndrome, AIDS )是由 HIV引起的疾病。 目前临床所用的抗 AIDS 药物不仅毒性大、 并发症多, 而且患者体内还会产生抗药性, 所 以仍然需要发现更安全, 更有效的途径来控制该病毒。
已经有报道 CCR5是 HIV进入细胞所需的受体, 在 HIV感染 的 建 立 和 传 播 中 起 重 要 作 用 (J Immunol, 1998, 160 (8) : 4018-4025. )。 CCR5属于 G蛋白偶联的细胞趋化因 子受体, 具有七个跨膜区域, 表达于外周血树突状细胞、 T 淋巴 细胞、 单核细胞、 巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细 胞和炎症细胞, 其内源性配体有 RANTES、 ΜΙΡ-Ι , ΜΙΡ- 1 β。 当 CCR5与其内源性配体结合后, 激活 G蛋白并最终引起细胞内钙离 子浓度上升及蛋白激酶的活化, 表现出白细胞的趋化性及炎症反 应 等 各 种 生 理 功 能 (J Biol Chem, 1996, 271 (29) : 17161-17166. ) 0
体外实验发现, CCR5的三种内源性配体都能通过抑制嗜巨噬 细胞型 HIV- 1进入细胞从而抑制 HIV感染,一些能与 CCR5结合及 拮抗 CCR5 功能的小分子化合物也能在体外非常有效地抑制 HIV 侵入细胞(Bioorg Med Chem, 2003, 11 (13): 2663-2676)。 综上所述, 抑制 CCR5与 HIV-1或其天然配体结合的化合物 可以用于 AIDS和其他与 CCR5相关疾病的治疗。 发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有拮抗 CCR5活性的化合物, 其 可用于治疗 AIDS或与 AIDS有关的疾病以及与 CCR5拮抗作用有关 的其它疾病。
本发明人已经发现如下所示的通式 I 的化合物可以用于治疗 或预防 HIV感染性疾病。
因此, 本发明的第一个方面提供了通式 I化合物、 其消旋体 或旋光异构体或其可药用盐和溶剂化物,
Figure imgf000004_0001
其中:
X为- CH2-、 -0 -、 -NR -或 -S-, 其中的 R为 H或 d-C6-烷基, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R1 为任选取代的 C6-烷基、 d-C6-烷氧基、 (^- 烷硫基或 任选取代的 5 ~ 6元环;
n为 0 ~ 3的整数;
A为 5 ~ 6元环, 该环任选被羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6 -烷硫基、 (^-6 代烷基、 氨基、 ¾素、 硝基或氰基取代;
B为 -CH2-、 - 0-、 -NR-或- S-, 其中的 R为!!或^- -烷基且 其中的氮原子任选形成季铵盐, 所述疏原子任选被氧化成亚磺酰 基或磺酰基; R2和 R3各自独立地选自氢或任选取代的 d-Ce-烷基; 或者 R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个 5 ~ 6元环, 该环任选 被羟基、 d-Ce皖基、 d-C6烷氧基、 芳基、 杂芳基、 d-C6 -烷硫基、 6卤代烷基、 氨基、 素、 硝基或氰基取代。
本发明第二个方面涉及通式 I化合物或其可药用盐的制备方 法。
本发明第三个方面涉及含有至少一种通式 I 化合物或其可药 用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明第四个方面涉及上述通式 I化合物或其可药用盐在制 备用于治疗或预防 HIV感染的疾病或其它与其 CCR5拮抗作用有关 的疾病的药物中的用途。
本发明第五个方面涉及治疗或预防 HIV和其它与 CCR5活性相 关的疾病或病症的方法,包括给予有此需要的对象治疗有效量的 权利要求 1-3中任一项的本发明化合物及其所有可能的异构体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物或水合物。 本文使用的术语 "d-C6烷基" , 不管是其自身还是作为其它 更大基团如 d- ( 6烷氧基、 d-C6烷硫基的一部分, 均指直链或支 链的含有 1-6个碳原子的原子团, 包括但并不局限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基和叔丁基等。
本文使用的术语 "d-C6-烷氧基" 是指 "d-C6 -烷基 -0- " , 烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基等。
本文使用的术语 "d-C^-烷硫基" 是指 "d-Ce-烷基 -S-" , 烷基的例子包括但不限于曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基和叔丁基等。
本文使用的术语 "d- C6 ¾代烷基" 是指其中 1个或多个氢被 卤素原子取代的 d-C6烷基。 本文使用的术语 "5 ~ 6元环"的例子包括但不限于 6元芳环, 例如苯; 5 ~ 6元脂肪经, 例如环戊烷、 环己烷、 环戊烯、 环己烯、 环戊二烯、 环己二烯等; 含有 1 ~ 4个选自氧原子、硫原子和氮原 子的杂原子的 5 ~ 6元芳杂环, 例如呋喃、 噻吩、 吡咯、 咪唑、 吡 唑、 唑、 喁唑、 异噻唑、 异喁唑、 四唑、 吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 哒嗪、 三唑等; 含有 1 ~ 4个选自氧原子、 硫原子和氮原子的杂原 子的 5 ~ 6元非芳杂环, 例如四氢呋喃、 四氢噻吩、 二硫戊烷、 氧 硫戊烷、 吡咯烷、 吡咯啉、 咪唑烷、 咪唑啉、 吡唑烷、 吡唑啉、 哌啶、 哌嗪、 嚅嗪、 喁二嗪、 噻嗪、 噻二嗪、 吗啉、 硫代吗啉、 吡喃、 四氢吡喃、 四氢噻喃等。 其中, 苯、 呋喃、 噻吩、 吡啶、 环戊烷、 环己烷、 吡咯烷、 哌啶、 哌嗪、 吗啉、 硫代吗啉、 四氢 吡喃是优选的。
除了已经特别指明的取代之外, 本文其余处使用的术语 "任 选取代" 中 "取代基" 的例子包括但不限于 1¾素、 三氟甲基、 硝 基、 氰基、 d-C6烷基、 羟基、 巯基(其中的硫原子任选被氧化成 亚磺酰基或磺酰基) 、 氨基、 酰基、 酯化羧基、 芳基、 杂芳基。
本文使用的术语 "卤素 (卤代) " 是指氟(氟代) 、 氯(氯 代) 、 溴(溴代) 或碘(碘代) 。
本文使用的术语 "芳基"指 5-14元的取代的或非取代的芳环 系统, 或可能包含稠合的双环或三环的芳环系统, 包括但不限于 苯基和萘基。
本文使用的术语 "杂芳基"指含有 1 ~ 4个选自氧原子、 硫原 子和氮原子等杂原子的 5-14元取代或非取代的芳环系统,也可能 包含稠合的双环或三环的芳环系统。 根据本发明的一个优选实施方式,本发明涉及通式 I化合物:
Figure imgf000007_0001
I
其中:
X为 -CH2-或 -0-;
R1为甲基取代的苯基;
A为苯基或取代的苯基, 其中取代基选自曱基和曱氧基; B为 -CH2-或- 0-;
n为 0~ 3的整数;
R2和 R3各自独立地选自甲基、 乙基和异丙基; 或者 R2和 R3 与其所连接的氮原子共同形成一个 5~6 元环, 包括但不限于吗 啉、 吡咯烷、 哌啶, 并且该环任选被吲哚环取代, 或者被羟基或 卤素取代的吲哚环取代。 根据本发明一个优选的实施方式, 本发明通式 I化合物具有 如下通式 la:
Figure imgf000007_0002
其中:
X为- CH2-、 - 0-、 -NR -或 -S-, 其中的 R为 H或 d-C6-烷基, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R1 为任选取代的 d-C6-烷基、 d- C6-烷氧基、 - 烷硫基或 任选取代的 5~6元环;
n为 0~ 3的整数; R2和 R3各自独立地选自氢或任选取代的 d- C6-烷基; 或者 R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个 5 - 6元环, 该环任选 被羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 芳基、 杂芳基、 CrCs-烷硫基、 d_6卤代烷基、 氨基、 δ素、 硝基或氰基取代;
R4为氢、 素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C6-烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 (广(:6-烷氧基、 巯基或 d-C6 -烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基。 根据本发明另一个优选的实施方式, 本发明通式 I化合物具 有如下通式 lb:
Figure imgf000008_0001
其中:
X为- CH2-、 - 0-、 -NR-或 -S-, 其中的 R为 H或 C广 C6-烷基, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R1 为任选取代的 d-C6-烷基、 d-C6-烷氧基、 -( 6烷硫基或 任选取代的 5 - 6元环;
C为任选取代的苯环;
D为 6元含氮杂环,该环任选含有另外一个或两个独立选自 N、 0和 S的杂原子并任选被羟基、 d-C6烷基、 d- 烷氧基、 芳基、 杂芳基、 d-C6 -烷硫基、 -6 ¾代烷基、 氨基、 面素、 硝基或氰基 取代;
R7为氢、 素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C6烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 (^-( 6烷氧基、 巯基或 (^-(^烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R8为氢、 ι¾素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C6烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 (^-( 6烷氧基、 巯基或 C -C6烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基。 按照另一方面, 本发明提供了一类可用于制备本文所述的 CCR5拮抗剂的中间体。 这类中间体的通式如下:
Figure imgf000009_0001
Π ΙΠ IV
其中:
X为 -CH广、 -0-、 -NR-或 -S-, 其中的 R为 H或( ( 6-烷基, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R1 为任选取代的 d-C6-烷基、 C厂 C6 -烷氧基、 -( 6烷硫基或 任选取代的 5 ~ 6元环;
n为 0 ~ 3的整数;
R2和 R3各自独立地选自氢或任选取代的 d- C6-烷基; 或者 R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个 5 ~ 6元环, 该环任选 被羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 芳基、 杂芳基、 C广 C6 -烷硫基、 卤代烷基、 氨基、 ¾素、 硝基或氰基取代;
R4为氢、 ι¾素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 烷基、 羟基、 烷氧基、 巯基、 烷硫基(其中硫原子任选被氧化成 亚磺酰基或磺酰基) 、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选 取代的酯化羧基、 任选取代的芳基等;
R7为氢、 卤素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C6烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 (^-( 6烷氧基、 巯基或 d- C6烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R8为氢、 面素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C6烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 d- C6烷氧基、 巯基或 d-C6烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
C为任选取代的苯环;
D为 6元含氮杂环,该环任选含有另外一个或两个独立选自 N、 0和 S的杂原子并任选被羟基、 C「C6烷基、 d- C6烷氧基、 芳基、 杂芳基、 d-C6-烷硫基、 d-6卤代烷基、 氨基、 卤素、 硝基或氰基 取代。 本发明优选的化合物选自:
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基) -4-甲基苯基 ] -3-(4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺; N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基 ] -4-曱基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基 ] -4-甲基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [3-二曱基氨基丙氧基] -4-甲基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-甲基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N - [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9 -二 氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9- 二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9 -二 氢- 7H-苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二 氢- 7H -苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9-二 氢 -7H-苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [3- [ 3-二曱基氨基丙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9 -二 氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9- 二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二甲基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基)- 8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- [2- (1-哌啶基)乙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- [ 3-二曱基氨基丙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [4- [4- (5-羟基 -3H-吲哚- 3-基)哌啶 -1-基曱基]苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [4- [4- (3H-吲哚 -3-基)哌啶 -1-基甲基]苯基] -3- (4-甲基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N - [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-甲基苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基 ] -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基 ] -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基] -4-甲基苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺; N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8- 二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N- [ 3- (2-二曱基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8 -二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N - [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8 -二 氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N- [3- [3-二甲基氨基雨氧基]苯基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8- 二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯基] -3 -(4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N- [ 3- (2-二甲基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基 ] -4-甲氧基苯基] - 3- (4-甲基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [ 3-二甲基氨基丙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
^ [4- [4- (5-羟基-3!1-吲哚-3-基)哌啶- 1-基曱基]苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;以 及
N- [4- [4- (3H-吲哚 -3-基)哌啶- 1-基甲基]苯基] -3- (4-甲基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
及其所有可能的异构体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物或水合 物。 本发明还涉及如通式 I所示化合物的合适的可药用的盐、 溶 剂合物或水合物, 其中可药用的盐包括但是并不局限于通式 I化 合物的季铵盐或与无机酸如盐酸、 硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 氢溴酸 和硝酸所成的盐以及与各种有机酸, 如马来酸、 苹果酸、 延胡索 酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 乙酸、 乳酸、 曱磺酸、 对曱苯磺 酸、 棕榈酸等所成的盐。 其它的酸, 如草酸, 虽然其本身并非药 学上可接受的, 但可以用于制备用作中间体的盐, 以获得本发明 化合物或其可药用盐。
本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结 晶, 在这种情况下, 可能形成各种溶剂合物。 本发明包括那些化 学计量的溶剂合物, 包括水合物, 也包括在用低压升华干燥法制 备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明还涉及通式 I化合物的各种异构体。 本发明中部分化 合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在, 本发明包括其 所有存在形式, 特别是纯异构体的形式。 不同的异构体形式可以 以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开, 或者某种 异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法 得到。 既然通式 I化合物是以药用为目的的, 可以理解它们最好 以纯的形式提供, 例如至少 60%的纯度, 更合适的 75%, 更好的 85%, 最好至少 98%的纯度(%是指重量百分比) 。 不纯化合物的 制备方法可用来用于药物组合物中更纯的形式。 这些不够纯的产 物中至少含有 1%, 更适合的 5%, 更好的至少 10°/。的如通式 I所示 的化合物或其可药用的衍生物。
另一方面, 本发明涉及制备通式 I化合物的合成方法。 通式 I 的化合物可以从已知的或可购得的化合物为原料, 经过人工合 成的方法制备。 如果原料不能购得, 本文提供它们的制备方法, 或它们可以通过文献报道的方法制备。 根据本发明,上述通式 I 化合物或其可药用盐或溶剂化物可 用以下方法制备, 下面分别以亚类结构描述。
通式 la化合物的制备方法如下, 其中 Rl、 R2、 R3、 R4、 X、 n具有如前所述的定义:
1) 原料 1与 R1-烷基化试剂反应, 生成 R1取代的四氢苯并 环庚烯 -5-酮 (通式 2 ) 。
a. 当 X是亚曱基时, 用溴苯与戊二酸单酯酰氯在路易斯酸作 用下发生付克酰基化反应, 生成 4-对溴苯曱基丁酸酯。 再经过水 解、 还原羰基及环合生成中间体 1。
b. 当 X为氧时, 用对溴苯酚直接与 4-溴丁酸酯在碱作用下 反应, 生成 4-对溴苯氧基丁酸酯, 再经过水解、 还原羰基及环合 生成中间体 1。
Figure imgf000015_0001
2)将步骤一得到的式 2的化合物进行亲核取代, 在酮羰基邻 位引入曱氧羰基, 接着还原酮羰基为羟基, 再经消除和水解得到 通式 II的中间体;
Figure imgf000016_0001
Π
3)将起始原料 3与起始原料 4的盐酸盐在碱作用下反应, 生 成的硝基化合物经过还原, 得到通式 m的中间体。
Figure imgf000016_0002
3 4 m
4)将中间体 Π羧基转化为酰氯, 再与中间体 ΙΠ反应, 得到 la 类化合物。 通式 la化合物的合成反应方案详见下列反应路线, 其中 Rl、 R2、 R3、 R4、 X、 n具有如上所述的定义:
反应步骤一:
Figure imgf000016_0003
9
a. 当 X为亚甲基时
将溴苯与三氯化铝置于三颈瓶中, 冰浴下緩慢滴加戊二酸单 曱酯酰氯, 滴加完毕后室温反应 2 ~ 4小时。将反应混合物倾倒入 盐酸与水的混合物中, 分离有机相, 水相用乙酸乙酯萃取, 合并 有机相, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸 出溴苯, 得到的黄色油状物溶于四氢呋喃, 再加入水和氢氧化锂 溶液, 室温搅拌 1 ~ 3小时。 旋干四氢呋喃, 加入水稀释, 用乙酸 乙酯提取水相, 有机相弃去。 水溶液用盐酸调节 PH值至酸性, 用 二氯甲烷萃取, 合并萃取液, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠 干燥, 过滤, 旋干, 得到的白色固体溶于三氟乙酸, 氮气保护下 滴加三乙基硅烷, 30 ~ 70 Ό下反应 40 ~ 60小时。 反应旋干溶剂, 得到的固体用氢氧化钠溶液溶解, 用乙醚洗, 弃去有机相。 水相 用盐酸酸化, 用乙酸乙酯提取水相。 合并有机相, 水洗, 饱和食 盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 旋干, 乙醚重结晶, 得到白色固体 9。
b. 当 X是氧原子时
将对溴苯酚与 4-溴丁酸乙酯溶于 DMF, 在碳酸钾作用下室温 搅拌过夜。 将反应混合物倒入冰中, 用乙酸乙酯萃取, 合并有机 相, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 旋干, 得到的油状 物溶于甲醇, 再加入氢氧化钠溶液, 回流半小时。 旋干曱醇, 所 得产物用水溶解, 用乙醚洗, 弃去有机相。 再用盐酸酸化所得水 溶液, 再用乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 得到白色固体 9。 本法中 X所表示的氧原子可 以用硫原子替换。
反应步骤二:
Figure imgf000017_0001
将白色固体 9与多聚磷酸混合, 80 ~ 120 加热 10 ~ 16小时。 反应液倒入冰水混合物中, 用乙酸乙酯萃取, 合并有机相。 浓缩 后柱分离(洗脱剂: 石油醚 /乙酸乙酯系统), 得到黄色油状物 1, 将 1 与 R1-苯硼酸混合, 加入乙醇、 碳酸鉀水溶液、 曱苯, 氮气 保护下室温搅拌 20 ~ 60分钟。向反应体系中加入四(三苯基膦钯) 催化, 氮气保护回流过夜。 产物分离有机相, 水相用乙酸乙酯提 取,合并有机相,浓缩后柱分离(洗脱剂:石油醚 /乙酸乙酯系统), 得到白色固体 2.
反应步骤三:
Figure imgf000018_0001
将碳酸二曱酯、 氢化钠与无水二氧六环混合, 加热回流后, 滴加入 2的无水二氧六环溶液, 回流两小时。 用盐酸中和, 分离 有机相, 水相用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 水洗, 饱和食盐水 洗, 无水硫酸钠干燥, 旋干。 得到的白色固体溶于四氢呋喃与水 的混合溶剂中, -8 ~ - 20 下加入硼氢化钠, 氮气保护下 -5 ~ -1 0 搅拌过夜。 反应完毕后加入水和乙酸乙酯, 分离有机相, 水相 用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 浓缩后柱分离 (洗脱剂: 石油醚 / 乙酸乙酯系统) , 得到白色固体 1 0。
反应步骤四(可以分别独立由下述 a和 b两种方法来实现):
Figure imgf000018_0002
a. 将 1 0溶于甲醇和乙醚的混合溶剂, 加入氢氧化钠溶液, 室温搅拌半小时。 将反应混合物旋干, 加入水溶解, 用乙醚提取 水相, 有机相弃去。 用盐酸酸化水相, 乙酸乙酯萃取, 合并有机 相, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 旋干过滤, 得到的 白色固体溶于盐酸和二甘醇二曱醚, 80 - 120 °C加热 30 ~ 60分钟, 旋出大部分溶剂, 剩余液体倒入冰水混合物中, 过滤, 得到中间 体 Π。
b. 将 10溶于无水四氢呋喃, 加入三乙胺并冷却到 5—— 5 滴加入甲磺酰氯, 室温反应 3 ~ 8小时。 再加入 DBU, 室温反 应过夜。 向反应体系中加入水和乙酸乙酯, 分离并用乙酸乙酯提 取水相, 合并有机相, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤旋干得到产物溶于甲醇与四氢呋喃的混合溶剂, 加入氢氧化 钠溶液, 室温搅拌过夜。 将反应混合物旋干, 加入水溶解, 用乙 醚提取水相, 有机相弃去。 用盐酸酸化水相, 乙酸乙酯萃取, 合 并有机相, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 旋干过滤, 得到中间体 Π 。
反应步骤五:
Figure imgf000019_0001
将起始原料 3与碳酸钾溶于水和丙酮的混合溶剂中, 加入原 料 4的盐酸盐, 回流 8 ~ 16小时。 反应混合物浓缩后, 用盐酸酸 化, 并用乙酸乙酯洗涤, 有机相弃去。 水相用碳酸钾饱和溶液碱 化, 再用乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 浓缩后柱分离 (洗脱剂: 二氯甲烷 /甲醇系统) , 得到黄色油状物 11。 将 11溶于乙醇, 加 入钯碳, 在 40 ~ 60 下滴加水合肼, 回流 20分钟到 1小时, 冷 却过滤钯碳, 浓缩得到中间体 ΙΠ。
反应步骤六:
Figure imgf000019_0002
将中间体 Π溶于无水四氢呋喃, 加入催化量 DMF, 冰浴下滴 加草酰氯, 室温搅拌 1. 5 ~ 3小时,将反应液旋干后溶于无水四氢 呋喃, 水浴下滴加到中间体 ΙΠ与三乙胺的无水四氢呋喃溶液中, 氮气保护下室温反应过夜。 加入水和乙酸乙酯, 分离有机相, 用 乙酸乙酯提取水相, 合并有机相, 浓缩后柱分离 (洗脱剂: 二氯 甲烷 /甲醇系统) , 得到化合物 Ia。 通式 lb类化合物的制备方法如下, 其中 Rl、 R7、 R8、 X、 C、 D、 具有如前所述的定义:
1 ) 中间体 Π的合成方法如前 la类化合物中所述。
2 ) 将起始原料 5与原料 6在碱作用下生成中间 7, 经过还 原、 再与对硝基苄溴反应后, 得到中间体 8, 还原硝基得到中间 体 IV。
Figure imgf000020_0001
8 IV
3 )将中间体 Π的羧基转化为酰氯, 再与中间体 IV反应, 得到 lb类化合物。 对通式 lb化合物中的 R7和 R8可以按照本领域已 知的方法进行官能团转化。 通式 lb类化合物的合成反应方案详见下列反应路线,其中步 骤一到步骤四同前述 la类化合物中间体 Π的合成反应路线, R1、 R7、 R8、 X、 C、 D、 具有如前所述的定义:
反应步骤五:
Figure imgf000021_0001
将起始原料 5与甲醇混合, 加入甲醇钠溶液, 再加入反应物 6, 回流 12 ~ 20小时。 反应液冷却后用二氯曱烷和甲醇稀释, 并 用冰醋酸调节 PH值到 5以下, 浓缩反应液, 加入水, 并用乙酸乙 酯萃取。 合并有机相, 水洗, 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 旋干, 得到的固体和钯碳放入甲醇中, 在氮气保护下一次性加入 无水曱酸铵, 加热回流, 过滤, 旋干, 得到中间体 12。
反应步骤六:
Figure imgf000021_0002
将中间体 12、 对硝基苄溴、 三乙胺溶于丙酮中, 回流 40 ~ 80 分钟。 向冷却后的反应液中加入水和乙酸乙酯, 分离有机相, 水 相用乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 浓缩后柱分离 (洗脱剂: 石油 醚 /丙酮系统), 得到的中间体 8溶于四氢呋喃, 滴加二氯化锡的 浓盐酸溶液, 室温搅拌 40 ~ 80分钟。 向反应体系中加入四氢呋喃 和水, 再用氢氧化钠溶液碱化。 分离有机相, 水相用四氢呋喃萃 取,合并有机相, 浓缩后柱分离(洗脱剂: 二氯甲烷 /曱醇系统),
Figure imgf000022_0001
将中间体 Π溶于无水四氢呋喃, 加入催化量 DMF, 冰浴下滴 加草酰氯, 室温搅拌 1. 5 ~ 3小时,将反应液旋干后溶于无水四氢 呋喃, 水浴下滴加到中间体 ΙΠ与三乙胺的无水四氢呋喃溶液中, 氮气保护下室温反应过夜。 加入水和乙酸乙酯, 分离有机相, 用 乙酸乙酯提取水相, 合并有机相, 浓缩后柱分离 (洗脱剂: 二氯 甲烷 /甲醇系统) , 得到化合物 Ib。 对通式 lb化合物中的 R5和 R6可以按照本领域已知的方法进行官能团转化。
通式 I化合物可以用常规方法单个合成, 亦可用组合化学的 混-分方法或平行合成的方法以库 (每个库中至少含两个, 或 5-1000个, 最好是 10-100个化合物) 为单位合成, 即可以在液 相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备通式 I化合物更详尽的信息见实施例。 本发明还包括本发明化合物的前药, 该前药一经给药, 即通 过代谢过程进行化学转化, 之后变成具有活性的药物。 通常, 这 类前药是本发明化合物的功能性衍生物, 其在体内容易转化成所 需的式(I)的化合物。 例如, 在 "Des ign Of Prodrugs" , H Bund Saard, El sevier编辑, 1985中描述了选择和制备适宜前药衍生 物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本领域技术人员应该意识到, 本发明化合物也可以以其可药 用盐或溶剂化物的形式使用。 式 I化合物的可药用盐包括与药学 上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐 以及季铵的酸加成盐。
另一方面, 本发明涉及通式 I的化合物、 其所有可能的异构 体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物或水合物用于生产药物的用途, 所述药物用于治疗和预防哺乳动物的与 CCR5活性相关的疾病。所 述疾病包括但不局限于如下疾病: AIDS、 关节炎、 类风湿性关节 炎、 炎症性肠病、 特应性皮炎、 牛皮癣、 哮喘、 多发性硬化、 实 体器官移植排斥、 移植物抗宿主病、 阿尔茨海默氏病、 局部过敏、 动脉硬化、 肉状瘤症、 慢性梗阻性肺病、 肾炎(肾病) 、 糖尿病、 结节病、 纤维变性、 动脉粥样硬化等。
另一方面, 本发明的通式 I的化合物或其可药用的盐可以单 独使用, 或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使 用, 当以药物组合物的形式使用时, 通常将有效剂量的本发明通 式 I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或 稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式, 这一程序包括通过 合适的方式将组分混合、 粒化、 压缩或溶解。 因此, 本发明提供 了药物组合物, 它包含通式 I的化合物、 其所有可能的异构体、 前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。
所述的药用载体包括但不限于: 离子交换剂, 氧化铝, 硬脂 酸铝, 卵磷脂, 血清蛋白如人血白蛋白, 緩冲物质如磷酸盐, 甘 油, 山梨酸, 山梨酸钾, 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物, 水, 盐或电解质, 如硫酸鱼精蛋白, 磷酸氢二钠, 磷酸氢钾, 氯 化钠, 锌盐, 胶态氧化硅, 三硅酸镁, 聚乙烯吡咯烷酮, 纤维素 物质, 聚乙二醇, 羧曱基纤维素钠, 聚丙烯酸酯, 蜂蜡, 羊毛脂。 载体在药物组合物中的含量可以是 1重量%-98重量%, 通常大约 占到 80重量%。 为方便起见, 局部麻醉剂, 防腐剂, 緩沖剂等可 直接溶于载体中。
本发明化合物的药物组合物,可以以下方面的任选方式施与: 口服、 喷雾吸入、 直肠给药、 鼻腔给药、 阴道给药、 局部给药、 非肠道给药如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨 内或颅内注射或输入, 或借助一种外植的储器用药, 其中优选口 服、 肌注、 腹膜内或静脉内用药方式。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式 I化合物或其 可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。 其可用于体 内治疗并具有生物相容性。 所述药物组合物可以根据不同给药途 径的需要制备成各种剂型。
本发明化合物可以无菌注射制剂形式用药, 包括无菌注射水 或油悬浮液或无菌注射溶液。其中, 可使用的载体和溶剂包括水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外, 灭菌的非挥发油也可用作 溶剂或悬浮介质, 如单甘油酯或二甘油酯。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给 药。 给药剂型可以是液体剂型、 固体剂型。 液体剂型可以是真溶 液类、 胶体类、 微粒剂型、 乳剂剂型、 混悬剂型。 其他剂型例如 片剂、 胶袁、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳 剂、 颗粒剂、 栓剂、 冻干粉针剂、 包合物、 埋植剂、 贴剂、 擦剂 等。
口服片剂和胶袭可以含有赋形剂如粘合剂, 如糖浆, 阿拉伯 胶, 山梨醇, 黄芪胶, 或聚乙烯吡咯烷酮, 填充剂, 如乳糖, 蔗 糖, 玉米淀粉, 磷酸钙, 山梨醇, 氨基乙酸, 润滑剂, 如硬脂酸 镁, 滑石, 聚乙二醇, 硅土, 崩解剂, 如马铃薯淀粉, 或可接受 的增润剂, 如月桂醇钠硫酸盐。 片剂可以用制药学上公知的方法 包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液, 溶液, 乳浊液, 糖浆或酏 剂, 也可以制成干品, 用前补充水或其它合适的媒质。 这种液体 制剂可以包含常规的添加剂, 如悬浮剂, 山梨醇, 纤维素曱醚, 葡萄糖糖浆, 凝胶, 羟乙基纤维素, 羧曱基纤维素, 硬脂酸铝凝 胶, 氢化的食用油脂, 乳化剂, 如卵磷脂, 山梨聚醣单油酸盐, 阿拉伯树胶; 或非水载体(可能包含可食用油) , 如杏仁油, 油 脂如甘油, 乙二醇, 或乙醇; 防腐剂, 如对羟基苯甲酸曱酯或丙 酯, 山梨酸。 如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质, 如可可黄油或其它甘油酯。 对胃外投药,液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。 载体首选水。 依照所选载体和药物浓度的不同, 化合物既可溶于 栽体中也可制成悬浮溶液, 在制成注射用溶液时先将化合物溶于 水中, 过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时, 本发明化合物可以制成适当的软膏, 洗 剂, 或霜剂的形式, 其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载 体中。 其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于: 矿物油, 液体凡士林, 白凡士林, 丙二醇, 聚氧化乙烯, 聚氧化丙烯, 乳 化蜡和水; 洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于: 矿物油, 脱 水山梨糖醇单硬脂酸酯, 吐温 60, 十六烷酯蜡, 十六碳烯芳醇, 2 -辛基十二烷醇, 苄醇和水。
依据给药方式的不同, 组分中可以含有重量比 0. 1%, 或更合 适的重量比 10-60%的活性组分。 但组分中包含单位剂量时, 每个 单位最好包含 50-500毫克活性成分。
必须认识到, 通式 I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合 物性质和诸如给药的形式、 路径和部位以及所治疗的特定哺乳动 物等外部条件决定的,而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。 同时也必须认识到, 最佳的疗程, 即通式 I化合物在额定的时间 内每日的剂量, 可用本领域内公知的方法确定。 另外需要指出, 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素, 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养 状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程 度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 01 ~ 100mg/kg体重 /天, 其中最优剂量在 5mg/kg-10mg/kg体重 /天。 具体实施方式
下述的实施例将进一步说明本发明, 但这些实施例不构成对 本发明的任何限制。
化合物的熔点由 RY-1 熔点仪测定, 温度计未较正。 化合物 'H-NMR光谱由 Bruker ARX 400型核磁仪测定。 FAB质傳由 Zabs pec t 高分辨磁质谱仪(分辨率 1000 ) 测定。 实施例 1 : N- [ 3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] - 3- (4- 甲基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000026_0001
a. 4- (4-溴苯曱酰基)丁酸曱酯
将溴苯(150ml)与三氯化铝 ( 0. 3mo l ) 置于 250ml三颈瓶中, 冰浴下緩慢滴加戊二酸单曱酯酰氯( 0. 14mo l ) ,室温反应 3. 5小 时, 将反应混合物倾倒入盐酸与冰的混合物中, 分离有机相。 水 相用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 用水和饱和食盐水洗。 无水硫 酸镁干燥, 过滤, 减压蒸去大部分溴苯, 得到黄色油状物 39. l g, 收率 98%。 不纯化, 直接用于下一步的反应。
b. 4- (4-溴苯甲酰基)丁酸 将上面步骤 a得到的黄色油状物 ( 0.12mol ) 置于 2000ml圆 底烧瓶中, 加入 lmol/L的氢氧化锂溶液( 200ml ), 水( 200ml ), 四氢呋喃 ( 500ml) , 室温搅拌 1.5 小时。 旋干四氢呋喃, 加入 500ml水稀释, 用乙酸乙酯提取水相, 有机相弃去。 用 lmol/L盐 酸调节 PH值至 5以下, 用二氯曱烷萃取, 合并萃取液, 用水和饱 和食盐水洗。无水硫酸镁干燥,过滤,旋干,得到白色固体 28.3g, 收率 87%。 mp 99-101 。 ^-NMR ( DMS0- , 400MHz ) : δ 1.78-1.85 (2Η, m), 2.28-2.32 (2H, m) , 3.03-3.10(2H, m) , 7.72-7.76 (2Η, m), 7.87-7.91 (2Η, m) , 12.51(1Η, s)。
c. 4 -溴苯戊酸
将上边步驟 b所述方法制备的白色固体( 0.06mol )溶于三氟 乙酸( 32.4ml ) 中, 氮气保护下滴加三乙基硅烷 ( 0.15mol ) , 55 X:下反应 48小时, 旋干溶剂, 得到固体用 lmol/L氢氧化钠溶液 溶解, 用乙醚洗, 有机相弃去。 水相用 lmol/L盐酸酸化, 用乙酸 乙酯提取水相, 合并有机相, 用水和饱和食盐水洗, 无水硫酸镁 干燥,旋干,如有必要可用乙醚重结晶一次。得到白色固体 11.4g。 收率 74%。mp 90-93X。lH-NMR( CDC13, 400MHz): δ 1.62-1.69 (4Η, m), 2.34-2.41 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.4Hz)„
d. 3 -溴- 6, 7, 8, 9-四氢- 5H-苯并环庚錄 -5 -酮
将上边步驟 c所述方法制备的白色固体( 0.033mol ) 与多聚 磷酸 200g置于 500ml圓底烧瓶内, ΙΟΟ 加热 12小时。反应液倒 入冰水混合物中, 水相用乙酸乙酯提取, 合并有机相。 有机相依 次用 lmol/L氢氧化钠溶液,水,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥, 旋干。 产物柱分离 (洗脱剂: 石油醚 /乙酸乙酯系统) , 得到黄色 油状物 5.3g。收率 ό 1!!- NMR(CDCl3,400MHz): δ 1.81-1.87 (4Η, m), 2.71-2.73 (2H, m), 2.74-2.88 (2H, m), 7.08 (1H, d, /=8.1Hz), 7.52 (1H, dd, /=2.2, 8.1Hz) , 7.84 (1H, d, /=2.2Hz) 0 e. 3- (4-甲基苯基)- 6, 7, 8, 9-四氢 -5H-苯并环庚烯 -5 -酮 将上边步骤 d得到的黄色油状物( 0.016mol )与 4-甲基苯硼 酸( 0.018mol )置于 250ml三颈瓶中, 加入乙醇( 26ml ), 2mol/L 碳酸钾水溶液( 26ml ) , 曱苯(80ml ) 。 室温氮气保护下搅拌 30 分钟后, 加入四 (三苯基膦)钯(0.63mmol ) , 氮气保护回流过 夜。 分离有机相, 水层用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 用水和饱 和食盐水洗, 无水硫酸镁干燥, 旋干, 产物柱分离 (洗脱剂: 石 油醚 /乙酸乙酯系统) , 得到白色固体 3.9g, 收率 98%。 mp 62-64 。C。 ^-NMR (CDC13, 400MHz ): δ 1.85-1.91 (4Η, m), 2.39 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.95 (2H, m), 7.23-7.25 (3H, m), 7.50 (2H, d, /=8.0Hz), 7.63 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.96 (1H, d, J=2.0Hz)。 f.3- (4-曱基苯基)- 6, 7, 8, 9-四氢 -5H-苯并环庚烯- 5-酮- 6- 曱酸曱酯
将碳酸二甲酯( 0.03mol )与 60%氢化钠 ( 0.03mol )置于 100ml 三颈瓶中, 加入干燥的无水二氧六环 (27ml ) 。 加热回流后, 将 上边步骤 e得到的白色固体( 0.015mol )溶于无水二氧六环( 4ml ), 氮气保护下滴加倒三颈瓶中, 回流两小时。 用 4mol/L盐酸中和, 分离有机相, 水相用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 用水和饱和食 盐水洗, 无水硫酸镁干燥, 旋干, 产物可用丙酮与石油醚的混合 溶剂重结晶, 得到白色固体 4.4g, 收率 96%。 mp 73-74"C。 1H-NMR (CDC13, 400MHz ): δ 2.04-2.17 (4Η, m) , 2.39 (3H, s) , 2.66 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.24-7.26 (3H, m) , 7.49-7.85 (4H, m)。
g. 3- (4-曱基苯基) -5-羟基 -6, 7, 8, 9-四氢- 5H-苯并环庚烯 -6-曱酸甲酯
将上边步骤 f 得到的白色固体 ( 0.013mol ) 溶于四氢呋喃 ( 20ml )和水( 2ml )的混合溶剂中, - 15X加入硼氢化钠( 0.84g, 0.022mol ) , 氮气保护下 -15 ~-5 搅拌过夜。 加入水和乙酸乙 酯, 分离有机相, 水相用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 依次用 lmol/L盐酸, 水, 饱和食盐水洗, 无水硫酸镁干燥, 旋干。 得到 白色固体 3.7g,收率 91%0mp 104-107 。1H-NMR( CDC13, 400MHz ): δ 1.98-2.04 (4Η, m) , 2.38 (3H , s) , 2.69-2.83 (3H, m) , 3.02-3.25 (1H , m) , 3.74 (3H , s), 7.12-7.24 (3H , m) , 7.37-7.87 (4Η, m)。
h. 3 -(4-曱基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚浠 -6-曱酸曱酯 将上边步骤 g得到的白色固体( 7.7mmol )溶于无水四氢呋喃
(27ml) , 加入三乙胺( 23· lmmol ) , 冷却到 滴加曱磺酰 氯(11.6mmol),室温反应 6小时。向反应液中加入 DBU( 9腿 ol ), 室温反应过夜。 向反应混合物中加入水和乙酸乙酯,分离有机相, 水相用乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 用水和饱和食盐水洗。 无水 硫酸镁干燥, 过滤, 旋干, 产物柱分离 (洗脱剂: 石油醚 /乙酸乙 酯系统), 得到白色固体 2.2g, 收率 97%。 mp l26-127t。 1H-NMR
( DMS0-d6 , 400MHz ) : δ 1.95-2.02 (4Η, m), 2.33(3H, s), 2.62-2.80 (2H , m) , 3.61-3.99 (1Η , m), 4.86-5.12 (1H , m), 5.44-5.73 (1H, br), 7.14-7.23(3H, m) , 7.47-7.88 (4H, m) , 12.51 (1H, s)。
i. 3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酸
将上边步骤 h得到的白色固体(7.32mmol ) 置于 250ml圆底 烧瓶中, 加入 1N氢氧化钠溶液(40ml) , 甲醇(20ml) , 四氢呋 喃 (40ml ) , 室温搅拌过夜。 反应液旋干, 加入水稀释并用 1N 盐酸酸化, 用乙酸乙酯提取, 水相弃去, 合并有机相, 用 水和饱 和食盐水洗, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 旋干, 所得到产物用乙酸 乙酯和石油醚重结晶,得到白色固体 1.8g, 收率 89%。 mp 184-187 。C。 -NMR ( DMS0- , 400MHz ) : δ 1.92-1.98 (2H, m) , 2.34 (3H, s), 2.56 (2H , m), 2.80-2.82 (2H , m) , 7.25-7.28 (3H , m), 7.50-7.72 (5H, m) , 12.51 (1H, s)。
j. 二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙基]胺
将起始原料 2-曱基- 5-硝基苯酚 ( Q.0048mol ) 与碳酸钾 ( 0. Olmol )混合后, 溶于丙酮( 33.3ml )与水( 10ml )的混合溶 剂中, 加入 N,N-二乙基乙胺盐酸盐, (0. Olmol ) , 加热回流 10 小时。 将反应混合物浓缩, 用 2mol/L盐酸酸化, 所得溶液用乙酸 乙酯洗, 弃去有机相。 水相用饱和碳酸钾溶液碱化, 用乙酸乙酯 提取, 无水硫酸钠干燥, 过滤旋干, 所得产物浓缩柱分离 (洗脱 剂: 二氯曱烷 /曱醇系统) , 得到黄色油状物 1克。 收率 70%。 MS [M] +=252.3 m/e。
k. 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺
将上边步骤 j 中得到的黄色油状物 ( 0.9mmol ) 溶于乙醇 ( 12ml ), 加入 10%钯碳(0.03g),加热, 60 以下加入 85%水合 肼(3.6mmol ) , 加热回流半小时。 反应液冷却, 硅藻土过滤, 所 得滤液旋干, 得到无色油状物 0.19g, 产率 95%。 MS[M]+=222.3 m/e。
1. N-[3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
将上边步骤 i得到的白色固体(0.48mmol ) 溶于无水四氢呋 喃( 2ml ),加入催化量的 DMF,水浴下緩慢滴加草酰氯( 1.44mmol ), 滴加完毕后室温搅拌两小时。 旋干反应液, 产物溶于无水四氢呋 喃( 2ml ) , 冰浴下滴加到步驟 k得到的油状物( 0.53腿 ol )和三 乙胺 (1.65腿01 ) 的无水四氢呋喃溶液中, 氮气保护下室温反应 过夜。 反应完毕加入水和乙酸乙酯, 分离有机相, 水相用乙酸乙 酯提取, 合并有机相。 浓缩后柱分离 (洗脱剂: 二氯甲烷 /石油醚 系统),得到标题化合物,呈淡黄色固体。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-^) δ ppm: 1.23(t, 6H) , 1.97—2.00 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.58(t, 2H), 2.78- 2.81 (m, 2H), 3.20 (m, 4H) , 3.52 (m, 2H), 4.27 (br, 2H) , 7.06-7.64 (m, 11H) , 10.00(s, 1H); FAB-MS (m/z): 483.3 [M+ H]+0 实施例 2: N-[3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-曱基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺的制备
Figure imgf000031_0001
a. 二异丙基- [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 N,N-二异丙基乙胺盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS [M] +=280.4 m/s。
b. 3-(2-二异丙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a 得到的二异丙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧 基)乙基]胺替换, 得到无色油状物。 MS [M] +=250.4 m/e。
c. N-[3- (2-二异丙氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用上边步骤 b 中得到的 3- (2-二异 丙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺替换, 得到标 化合物。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 6ppm: 1.04-1.06 (d, 12H), 2.13-2.20 (m, 5H) , 2.39 (s, 3H) , 2.68-2.72 (t, 2H), 2.85—2.89 (m, 4H) , 3.06-3.10 (m, 2H), 3.92-3.96 (t, 2H), 6.91-7.52 (m, 11H) , 7.65 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 511.4[M + H〗+。 实施例 3: N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基) -4-曱基苯基]- 3- (4- 甲基苯基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺的制备
Figure imgf000032_0001
a. 二甲基 - [2-(2-曱基- 5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-曱基- 5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 N,N-二曱基乙胺盐酸盐替换,得到黄色油状物。 MS [M] +=224.3 m/e b. 3- (2-二曱胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的二曱基- [2- (2-曱基- 5-硝基苯氧基) 乙基]胺替换, 得到无色油状物。 MS [M] +=194.3 m/e
c. N- [3- (2-二曱基乙氧基) -4-甲基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步骤 b 中得到的 3- (2-二甲 胺基乙氧基) -4-曱基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H- NMR (400MHz, CDCI3) δρριη: 2.13-2.20 (m, 5H), 2.38—2.40 (d, 9H), 2.68-2.72 (t, 2H), 2.79-2.83 (t, 2H), 2.86-2.89 (t, 2H) , 4.11-4.15 (t , 2H) , 6.87-7.52 (m, 11H) , 7.70 (br , 1H); FAB-MS (m/z): 455. 3 [M + H〗+。 实施例 4: N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基 ] -4-曱基苯基] -3- (4- 曱基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000033_0001
a. 4- [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙基]吗啉
采用实施例 1 中制备二乙基 - [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 4- (2-氯乙基)吗啉盐酸盐替换, 得到黄色固体。 MS [M] +=266. 3 m/s。
b. 4-曱基 -3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 - [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 4- [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙基] 吗啉替换, 得到无色油状物。 MS [M] +=236. 3 m/e。
c. N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基] -4-甲基苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-甲酰胺
采用实施例 1 中步驟 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2-二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b 中得到的 4-曱基 -3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz , CDC13) δ ppm: 2. 14-2. 19 (m, 5H), 2. 40 (s , 3H), 2. 67-2. 73 (m, 6H) , 2. 86-2. 90 (m, 4Η), 3. 77 (m, 4H), 4. 19-4. 22 (t , 2H), 6. 84-7. 52 (m, 11H) , 7. 64 (br , 1H) ; FAB-MS (m/z): 497. 3 [M + H] +。 实施例 5: N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基 ]-4-甲基苯基]- 3- (4- 甲基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000034_0001
a. 1- [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙基]哌啶
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 1- (2-氯乙基)哌啶盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=264.3 m/s。
b.4-曱基- 3- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 1- [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙基] 哌啶替换, 得到无色油状物。 MS[M]+-234.3 m/e。
c. N-[3- [2- (1-哌啶基)乙氧基] -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2-二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步骤 b 中得到的 4-曱基 - 3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC ) δρριη: 1.44-1.48 (m, 2H), 1.59- 1.64 (m, 4H) , 2.14-2.19 (m, 5H) , 2.40 (s, 3H) , 2.57 (m, 4H) , 2.69-2.73 (t, 2H), 2.83-2.88 (m, 4H) , 4.15-4.18 (t, 2H) , 6.88-7.53 (m, 11H) , 7.63(br, 1H); FAB-MS (m/z): 495.3 [M + H]+。 实施例 6: N- [3- [3-二曱基氨基丙氧基] -4-甲基苯基]- 3- (4- 甲基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000035_0001
a. 二甲基- [2- (2-曱基- 5-硝基苯氧基)丙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 N,N-二曱基丙胺盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=238.3 m/e0
b. 3- (2-二曱胺基丙氧基) -4-曱基苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的二甲基- [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基) 丙基]胺替换, 得到无色油状物。 MS [M]+=208.3 m/e。
c. N- [3- (2-二曱基丙氧基) -4-曱基苯基]- 3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步驟 b中得到的 3-(2-二甲 胺基丙氧基) -4-甲基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ppm: 2.13-2.17 (m, 5H), 2.22-2.26 (m, 2H) ,
2.39 (s , 3H) , 2.65-2.72 (m , 8Η) , 2.85-2.88 (t, 2Η) ,
3.01-3.06 (t, 2H) , 4.05-4.09 (t, 2H), 6.98-7.53 (m, 11H), 8.00(br, 1H); FAB-MS (m/z): 469. l[M + H]+。 实施例 7: N-[3-[2-(l-吡咯烷基) 乙氧基 ]-4-甲基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺的制备
Figure imgf000036_0001
a. 1- [2- (2-曱基- 5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷
采用实施例 1 中制备二乙基 - [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 1- (2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐替换,得到黄色油状物。 MS [M] +=250. 3 m/s。
b. 4-曱基- 3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 - [2- (2-甲基- 5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 1- [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙基] 吡咯烷替换, 得到无色油状物。 MS [M] +=220. 3 m/e。
c. N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-甲基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b 中得到的 4-甲基 -3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯胺替换,得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC ) δ ppm: 1. 83-1. 85 (m, 4H), 2. 12-2. 20 (m, 5H), 2. 40 (s, 3H), 2. 69-2. 73 (m, 6H), 2. 86-2. 89 (t , 2H), 2. 97-3. 01 (t , 2H), 4. 17-4. 21 (t , 2H) , 6. 92-7. 52 (m, 11H) , 7. 65 (br , 1H) ; FAB-MS (m/z) : 481. 3 [M + H] +0 实施例 8: N- [ 3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺的制备
Figure imgf000037_0001
a. 二乙基- [2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺
釆用实施例 1 中制备二乙基 -[2-(2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-曱基 -5-硝基苯酚用 3- 硝基苯酚替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=238.3 m/e。
b. 3- (2-二乙胺基乙氧基)苯胺
釆用实施例 1 中制备 3-(2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的二乙基- [2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺 替换, 得到无色油状物。 MS [M]+=208.3 m/e。
c. N-[3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9- 二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步驟 b中得到的 3-(2-二乙 胺基乙氧基)苯胺替换,得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δρριη: 1.06-1.10 (m, 6H), 2.13-2.16 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.63-2.71 (m, 6H), 2.87-2.92 (m, 4H) , 4.06-4.10 (t, 2H), 6.68-7· 51 (m, 12H), 7.69 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 469.1 [M + H]+。 实施例 9: N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)苯基] -3-(4-甲基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000038_0001
a. 二异丙基 - [2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 - [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1 步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酚用 3- 硝基苯酚替换,并将 N, N-二乙基乙胺盐酸盐用 N, N-二异丙基乙胺 盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS [M] +=266. 3 m/e。
b. 3- (2-二异丙胺基乙氧基)苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-甲基- 5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的二异丙基- [2- (5-硝基苯氧基)乙基] 胺替换, 得到无色油状物。 MS [M] +=236. 4 m/e。
c. N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-甲酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步驟 1 中的 3- (2-二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b 中得到的 3- (2-二异 丙胺基乙氧基)苯胺替换,得到标题化合物。 1 H- NMR (4 OOMHz, CDC 13) δ ppm: 1. 06-1. 09 (d, 12H) , 2. 15-2. 17 (m, 2H) , 2. 40 (s, 3H), 2. 71 (t , 2H), 2. 86-2. 88 (m, 4H) , 3. 09 (m, 2H), 3. 95-3. 97 (t , 2H), 6. 67-7. 52 (m, 12H), 7. 66 (br , 1H) ; FAB-MS (m/z): 497. 0 [M + H] +。 实施例 10: N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000039_0001
a. 二曱基- [2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酴用 3- 硝基苯酚替换,并将 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 N,N-二曱基乙胺盐 酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=210.2 m/e。
b. 3- (2-二甲胺基乙氧基)苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的二曱基- [2- (5-硝基苯氧基)乙基〗胺 替换, 得到无色油状物。 MS[M] +=180.2 m/e。
c. N-[3-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基] - 3-(4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用上边步骤 b中得到的 3- (2-二甲 胺基乙氧基)苯胺替换,得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.14-2.18 (m, 2H), 2.39 (s , 9H) , 2.71 (t , 2H), 2.78-2.82 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 4.12-4.15 (t, 2H) , 6.70-7.52 (m, 12H) , 7.67 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 441. l[M+H]+0 实施例 11: N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000040_0001
a. 4- [2- (3-硝基苯氧基)乙基]吗啉
釆用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1 步骤 j 中的 2-曱基 -5-硝基苯酚用 3- 硝基苯酚替换,并将 N, N-二乙基乙胺盐酸盐用 4- (2-氯乙基)吗啉 盐酸盐替换, 得到黄色固体。 MS [M]+=252.3 m/e。
b. 3- [2- (4-吗啉基) 乙氧基]苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 4- [2- (3-硝基苯氧基)乙基]吗啉替 换, 得到无色油状物。 MS [M]+=222.3 m/e。
c. N- [3- [2- (4-吗啉基) 乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步骤 b中得到的 3- [2- (4- 吗啉基) 乙氧基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ριη: 2.13-2.19 (m, 2H) , 2.40(s, 3Η) , 2.61 (m, 4Η) , 2.69-2.73 (t, 2Η), 2.81-2.89 (m, 4H), 3.73-3.77 (t, 4H) , 4.14-4· 18 (t , 2Η) , 6.68-7.51 (m, 12H) , 7.67 (br , 1Η) ; FAB-MS (m/z): 483.0 [M + H]+0 实施例 12: N-[3- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯 基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺的制备
Figure imgf000041_0001
a. 1- [2- (3-硝基苯氧基)乙基]哌啶
釆用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酚用 3- 硝基苯酚替换,并将 N, N-二乙基乙胺盐酸盐用 1- (2-氯乙基)哌啶 盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=250.3 m/e。
b. 3- [2- ( 1-哌啶基) 乙氧基]苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 1- [2- (3-硝基苯氧基)乙基]哌啶替 换, 得到无色油状物。 MS [M]+=220.3 m/e。
c. N-[3- [2-(1-哌啶基) 乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢- 7Η-苯并环庚烯- 6-曱酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步驟 b中得到的 3-[2- ( 1- 哌啶基) 乙氧基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.44-1.48 (m, 2H) , 1.59-1.66 (m, 4H) , 2.13-2.15 (m, 2H) , 2.39 (s, 3Η) , 2.56 (m, 4Η) , 2.67-2.72 (t, 2Η), 2.81-2.88 (m, 4H) , 4.13-4.16 (t , 2Η), 6.67-7.51 (m, 12H), 7.75 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 481.0[M + H]+。 实施例 13: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]苯基] - 3- (4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺的制备
Figure imgf000042_0001
a. 二曱基- [2- (5-硝基苯氧基)丙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 - [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-曱基 -5-硝基苯酚用 3- 硝基苯酚替换,并将 N, N-二乙基乙胺盐酸盐用 N, N-二甲基丙胺盐 酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS [M] +=224. 3 m/e。
b. 3- (2-二曱胺基丙氧基)苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 - [2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的二曱基- [2- (5-硝基苯氧基)丙基〗胺 替换, 得到无色油状物。 MS [M] +=194. 3 m/e。
c N- [3- (2-二甲基氨基丙氧基)苯基] - 3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b 中得到的 3- (2-二甲 胺基丙氧基)苯胺替换,得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm : 2. 03-2. 17 (m , 4H) , 2. 40 (s , 3H) , 2. 42 (s , 6H) , 2. 66-2. 73 (m , 4H) , 2. 86-2. 89 (t, 2H) , 4. 02-4. 06 (t , 2H) , 6. 65-7. 53 (m, 12H) , 7. 76 (br , 1H); FAB-MS (m/z): 455. 1 [M + H] +。 实施例 14: N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基 苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000043_0001
a. 1- [2- (3-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1 步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酚用 3- 硝基苯酚替换,并将 N, N-二乙基乙胺盐酸盐用 1- (2-氯乙基)吡咯 烷盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS [M] +=236.3 m/e0
b. 3- [2- ( 1-吡咯烷基) 乙氧基]苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4 -曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 1- [2- (3-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷 替换, 得到无色油状物。 MS [M]+=206.3 m/e。
c N- [3- [2- (1-吡咯烷基) 乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b中得到的 3-[2- ( 1- 吡咯烷基)乙氧基]苯胺替换,得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm: 1.81-1.85 (m, 4H) , 2.14-2.18 (m, 4H) , 2.39(s, 3H), 2.68-2.72 (m, 6H), 2.85-2.89 (t, 2H) , 2.94-2.97 (t, 2H), 4.15-4.18 (t, 2H) , 6.69-7.52 (m, 12H), 7.71 (br, 1H) ; FAB-MS (m/z): 467· 0[Μ + Η〗+。 、 实施例 15: N- [3-(2-二乙基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯 基]- 3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000044_0001
a. 二乙基 -[2- (2-甲氧基 -5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酚用 2- 甲氧基 -5-硝基苯酚替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=268.3 m/e。
b. 3-(2-二乙胺基乙氧基) -4-甲氧基苯胺
采用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a 得到的二乙基 - [2-(2-曱氧基 -5-硝基苯氧 基)乙基]胺替换, 得到无色油状物。 MS[M]+=238.3 m/e。
c. N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(2-二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步骤 b 中得到的 3-(2-二乙 胺基乙氧基) -4-甲氧基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO- ) δ ppm: 0.92—0.97 (t, 6H) , 1.95—2.00 (m, 2H) , 2.30(s, 3H), 2.51-2.58 (m, 6H) , 2.75-2.81 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 3.90-3.94 (t, 2H) , 6.86-7.63 (m, 11H), 9.77(s, 1H); FAB-MS (m/z): 499·3[Μ + Η]+。 实施例 16: N-[3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺的制备
Figure imgf000045_0001
a. 二异丙基- [2-(2-甲氧基 -5-硝基苯氧基)乙基]胺
釆用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-甲基- 5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1 步骤 j 中的 2-曱基 -5-硝基苯酚用 2- 甲氧基 -5-硝基苯酚替换, 并将 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 N,N-二 异丙基乙胺盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=296.4 m/e。
b. 3- (2-二异丙胺基乙氧基) -4-曱氧基苯胺
釆用实施例 1 中制备 3-(2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-甲基- 5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a 得到的二异丙基 -[2-(2-曱氧基 -5-硝基苯 氧基)乙基]胺替换, 得到无色油状物。 MS[M]+=266.4m/e。
c. N- [ 3- (2-二异两基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯基] - 3- (4-曱 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-甲酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2-二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b中得到的 3-(2-二异 丙胺基乙氧基)二 4-曱氧基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO— ) δ ppm: 0.98-1.01 (d, 12H), 2.01-2.04 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.59-2.63 (t, 2H), 2.79-2.85 (m, 4H), 3.00-3.04 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.79-3.83 (t, 2H) , 6.89-7.66 (m, 11H) , 9.78 (s, 1H); FAB-MS (m/z): 527.4 [M + H]+。 实施例 17: N-[3-(2-二曱基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000046_0001
a. 二甲基 -[2- (2-甲氧基 -5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-曱基- 5-硝基苯酚用 2- 甲氧基 -5-硝基苯酚替换, 并将 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 N,N-二 甲基乙胺盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=240.3m/e。
b. 3- (2-二曱胺基乙氧基) -4-曱氧基苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-曱基- 5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步驟 a 得到的二甲基 - [2-(2-曱氧基 - 5-硝基苯氧 基)乙基]胺替换, 得到无色油状物。 MS [M]+=210.3m/e„
c. N- [ 3- (2-二曱基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-曱基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
釆用实施例 1中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2-二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步骤 b中得到的 3- (2-二曱 胺基乙氧基) -4-甲氧基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-cQ δ ppm: 1.95-2.00 (m, 2H), 2.20(s, 6H), 2.30(s, 3H) , 2.55-2.65 (m, 4H), 2.77-2.81 (t, 2H), 3.70(s, 3H) , 3.95-3.99 (t, 2H), 6.86-7.63 (m, 11H), 9.78(s, 1H); FAB-MS (m/z): 471.3[M+ H]+0 实施例 18: N-[3- [2- (4-吗啉基) 乙氧基 ]-4 -曱氧基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000047_0001
a. 4- [2- (2-曱氧基 -5-硝基苯氧基)乙基]吗啉
采用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酚用 2- 甲氧基 -5-硝基苯酚替换, 并将 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 4-(2- 氯乙基)吗啉盐酸盐替换, 得到黄色固体。 MS[M]+=282.3m/e。
b.3- [2- (4-吗啉基)乙氧基 ]-4-曱氧基苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 4- [2- (2-曱氧基 -5-硝基苯氧基)乙 基]吗啉替换, 得到无色油状物。 MS [M]+=252.3m/e0
c. N-[3- [2- (4-吗啉基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b中得到的 3- [2- (4 -吗 啉基)乙氧基 ]-4-曱氧基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.15-2.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 6H), 2.88-2.91 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.20-4.23 (t, 2H), 6.83-7.52 (m, 11H) , 7.62 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 513.3[M + H]+0 实施例 19: N-[3-[2-(l-哌啶基) 乙氧基 ]-4-曱氧基苯 基]- 3- (4-甲基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000048_0001
a. 1- [2- (2-曱氧基 -5-硝基苯氧基)乙基]哌啶
釆用实施例 1 中制备二乙基 - [2- (2-甲基- 5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1 步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酴用 2- 曱氧基 -5-硝基苯酚替换, 并将 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 1- (2- 氯乙基)哌啶盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS [M] +=280. 3m/e。
b. 3- [2- (1-哌啶基)乙氧基 ] -4-曱氧基苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 - [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a得到的 1- [2- (2-曱氧基 -5-硝基苯氧基)乙 基]哌啶替换, 得到无色油状物。 MS [M] +=250. 3m/e0
c. N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
采用实施例 1中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用上边步骤 b中得到的 3- [2- (1 -哌 啶基)乙氧基 ] -4-曱氧基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO- ) δ ppm: 1. 33-1. 48 (m, 6H), 1. 95-2. 00 (m, 2H), 2. 30 (s , 3H) , 2. 41-2. 47 (m , 4H), 2. 55-2. 65 (m, 4H) , 2. 77-2. 81 (t, 2H), 3. 70 (s, 3H), 3. 96-4. 00 (t, 2H), 6. 86—7. 63 (m, 11H) , 9. 78 (s , 1H) ; FAB-MS (m/z): 511. 3 [M + H] +. 实施例 20 : N- [3- [3-二曱基氨基丙氧基] -4-曱氧基苯 基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000049_0001
a. 二甲基- [2- (2-曱氧基 -5-硝基苯氧基)丙基〗胺
釆用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-曱基- 5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步骤 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酚用 2- 曱氧基 -5-硝基苯酚替换, 并将 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 N,N-二 曱基丙胺盐酸盐替换, 得到黄色油状物。 MS[M]+=254.3m/e。
b. 3- (2-二曱胺基丙氧基)- 4-曱氧基苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基- [2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步骤 a 得到的二曱基 -[2-(2-曱氧基 -5-硝基苯氧 基)丙基]胺替换, 得到无色油状物。 MS [M]+=224.3m/e0
c. N- [ 3- (2-二曱基氨基丙氧基) -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱基 苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步驟 1 中的 3- (2-二 乙基胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺用上边步骤 b 中得到的 3- (2-二曱 胺基丙氧基) -4-甲氧基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.13—2.19 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 5H), 2.70-2.88 (m, 10H) , 3.21-3.25 (t , 2H) , 3.84 (s , 3H) , 4.12-4.16 (t , 2H) , 6.83-7.56 (m , 11H) , 8.12 (s , 1H) ; FAB-MS (m/z): 485.0 [M+H]+o 实施例 21: N-[3-[2- (1-吡咯烷基)乙氧基 ]- 4-曱氧基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺的制备
Figure imgf000050_0001
a. 1- [2- (2-甲氧基 -5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷
釆用实施例 1 中制备二乙基 -[2- (2-曱基 -5-硝基苯氧基)乙 基]胺的方法, 将实施例 1步厥 j 中的 2-甲基 -5-硝基苯酚用 2- 甲氧基 -5-硝基苯酚替换, 并将 N,N-二乙基乙胺盐酸盐用 1- (2- 氯乙基)吡咯烷盐酸盐替换,得到黄色油状物。 MS [M] +=266.3m/e0 b.3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基 ]-4-甲氧基苯胺
釆用实施例 1 中制备 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺的 方法,将实施例 1步骤 k中的二乙基 -[2- (2-甲基 -5-硝基苯氧基) 乙基]胺用上边步驟 a得到的 1- [2- (2-曱氧基 -5-硝基苯氧基)乙 基]吡咯烷替换, 得到无色油状物。 MS [M]+=236.3m/e.
c. N-[3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(2 -二 乙基胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步骤 b中得到的 3- [2- (1 -吡 咯烷基)乙氧基 ]-4-甲氧基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.79-1.83 (m, 4H), 2.13-2.17 (m, 2H) , 2.40(s, 3H), 2.65-2.73 (m, 6H), 2.86-3.00 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 4.17-4.22 (t, 2H), 6.82-7.52 (m, 11H), 7.61 (br, 1H) ; FAB-MS (m/z): 497.4 [M + H]+。 实施例 22 : N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
Figure imgf000051_0001
a. 4- (4-溴苯氧基)丁酸乙酯
将对溴苯酚(0. 032mmol)和 4-溴丁酸乙酯 ( 0. 035mol ) 溶于 DMF ( 20ml ) 中, 加入碳酸钾( 0. 064mol ) , 室温搅拌过夜。 将反 应混合物倾倒入冰水混合物中, 加入乙酸乙酯, 分离有机相。 水 相用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 用水和饱和食盐水洗。 无水硫 酸镁干燥, 过滤, 旋干得到无色油状物。 MS [M] +=257. lm/e。
b. 4-(4-溴苯氧基)丁酸
将上面步骤 a得到的无色油状物( 0. 03mol )溶于甲醇( 18ml ), 加入 3N氢氧化钠溶液( 32ml ) , 加热回流半小时。 旋干甲醇, 加 入水稀释, 用乙醚提取水相, 有机相弃去。 水相用盐酸酸化, 用 乙酸乙酯萃取, 合并萃取液, 用水和饱和食盐水洗。 无水硫酸镁 干燥, 过滤, 旋干, 得到白色固体。 MS [M] +=259. lm/e。
c. 3-溴- 6, 7-二氢 -8H- 9-氧杂苯并环庚烯- 5 -酮
采用实施例 1中步骤 d的制备方法, 将步骤 d中的 4-溴苯戊 酸用上边步骤 b中得到的 4- (4-溴苯氧基)丁酸替换,得到黄色油 状物。 1H-NMR (400MHz , CDC13) δ ppm: 2. 20-2. 24 (m , 2H) , 2. 87-2. 91 (t , 2H), 4. 21-4. 26 (t, 2H), 6. 95-7. 87 (m, 3H)。
d. 3- (4-曱基苯基) -6, 7-二氢 -8H-9-氧杂苯并环庚烯 -5-酮 采用实施例 1 中步骤 e 的制备方法, 将步骤 e 中的 3-溴
-6, 7, 8, 9-四氢 -5H-苯并环庚烯 -5-酮用上边步骤 c中得到的 3 -溴 - 6, 7-二氢 -8H-9-氧杂苯并环庚烯 -5-酮替换, 得到白色固体。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2. 23-2. 27 (m, 2H), 2. 39 (s , 3H), 2. 92-2. 96 (t , 2H) , 4. 6-4. 30 (t , 2H), 7. 12-8. 00 (m, 7H)。 e.3- (4-曱基苯基) -5, 6, 7, 8-四氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 5 -酮 -6-甲酸曱酯
采用实施例 1 中步骤 f 的制备方法, 将步驟 f 中的 3-(4 -曱 基苯基)-6, 7, 8,9-四氢- 5H-苯并环庚烯 -5-酮用上边步骤 d 中得 到的 3- (4-甲基苯基) -6, 7-二氢 -8H-9-氧杂苯并环庚烯 -5-酮替 换, 得到白色固体。 MS[M]+=310.4m/e。
f. 3-(4-甲基苯基)- 5-羟基- 5, 6, 7, 8-四氢 -9-氧杂苯并环庚 烯- 6-曱酸曱酯
釆用实施例 1 中步骤 g的制备方法, 将步骤 g中的 3- (4 -甲 基苯基)-6, 7, 8, 9-四氢- 5H-苯并环庚烯 -5-酮 -6-甲酸甲酯用上边 步骤 e中得到的 3- (4-曱基苯基) -5, 6, 7, 8-四氢 -9-氧杂苯并环庚 烯 -5 -酮 -6-曱酸曱酯替换, 得到白色固体。 MS [M] +=312. e.
g. 3-(4-甲基苯基) -5-羟基 -5, 6, 7, 8-四氢- 9-氧杂苯并环庚 烯 -6-曱酸
将上边步骤 f 得到的白色固体(l. lmmol ) 置于 50ml圆底烧 瓶中, 加入 lmol/L氢氧化钠溶液(10ml) , 甲醇 (5ml ) , 乙醚 (4ml) , 室温搅拌 30分钟。 反应混合物旋干, 加入水稀释, 用 乙醚提取水相,有机相弃去。用 lmol/L盐酸调节 PH值至 5以下, 用乙酸乙酯萃取, 合并萃取液, 用水和饱和食盐水洗。 无水硫酸 镁干燥, 过滤, 旋干, 得到白色固体。 MS[M]+=298.3m/e。
h. 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酸 将上边步骤 g得到的白色固体(1.2腿 ol) 置于 10ml圓底烧 瓶中, 加入盐酸(1ml) , 二甘醇二曱醚(5ml) , lOO 加热 40 分钟。 反应液倒入水中, 用乙酸乙酯提取, 合并有机相, 用水和 饱和食盐水洗, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 旋干, 所得到产物用乙 酸乙酯和石油醚重结晶,得到白色固体。 1H-NMR (400MHz, DMSO-cQ δρριη: 2.33(s, 3H) , 2.86-2.89 (t , 2H), 4.23—4.29 (t, 2H), 7.01-7.81 (m, 8H), 12.55(s, 1H)。
i. N- [ 3- (2-二异丙氨基乙氧基) -4-甲基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4 -甲 基苯基 )-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用上边步骤 h 中得到 的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚浠 -6-甲酸替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.25-1.30 (t, 6H) , 2. ll (s, 3H) , 2.37(s, 3H), 3.06-3.08 (m, 6H), 3.33(t, 2H), 4.31—4.39 (m, 4H) , 7· 01—7.60 (m, 11H), 8.28 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 485.2 [M + H]+„ 实施例 23: N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-曱基苯 基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000053_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢 _7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用实施 例 2中 b步骤得到的 3- (2-二异丙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.34-1.36 (d, 12H) , 2.14(s, 3H) , 2.38(s, 3H), 3.07-3.24 (m, 4H) , 3.54 (t, 2H), 4.31-4.39 (m, 4H) , 7.02-7.59 (m, 11H), 8.25 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 513.2[M+ H]+。 实施例 24: N-[3- (2-二甲基氨基乙氧基) -4-甲基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000054_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4-甲 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用实施 例 3中 b步骤得到的 3- (2-二曱胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.20(s, 3H) , 2.38-2.40 (m, 9H) , 2.80-2.83 (t, 2H), 3.06-3.08 (t , 2H), 4.11-4.14(t, 2H) , 4.33-4.35 (t, 2H) , 6.87-7.52 (m, 11H) , 7.62 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 457. l[M + H]+0 实施例 25 : N-[3-[2-(4-吗啉基) 乙氧基 ]-4-曱基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺的 制备
Figure imgf000054_0002
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4-甲 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺用实施 例 4中 b步骤得到的 4-曱基 -3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.19(s, 3H) , 2.39(s, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.88-2.87 (t, 2H) , 3.05-3.07 (t, 2H) , 3.73-3.75 (t, 4H) , 4.15-4.18 (t, 2H), 4.34-4.37 (t, 2H) , 6.83-7.58 (m, 11H), 7.66 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 499.1 [M + H]+。 实施例 26 : N-[3-[2-(l-哌啶基) 乙氧基 ]-4-曱基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000055_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4 -曱基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸替 换, 并将步骤 1 中的 3-(2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用实施 例 5中 b步骤得到的 4-曱基- 3- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.53 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 4H), 2.16(s, 3H) , 2.39(s, 3H) , 2.86 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 4H) , 4.30-4.36 (m, 4H), 7.03-7.56 (m, 11H), 7.88 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 497.2 [M + H]+。 实施例 27: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基] -4-曱基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺的
Figure imgf000056_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4-甲 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸替 换, 并将步驟 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用实施 例 6 中 b步骤得到的 3- (2-二曱胺基丙氧基) -4-曱基苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.07-2.11 (m, 2H), 2.18(s, 3H) , 2.39(s, 3H) , 2.42(s, 6H), 2.66-2.71 (t, 2H), 3.06-3.09 (t, 2H), 4. 03-4.07 (t, 2H), 4. 33-4.36 (t, 2H), 6.94-7.54 (m, 11H), 7, 78 (br, 1H) ; FAB-MS (m/z): 471.1[M + H〗+。 实施例 28: N-[3-[2- (1-吡咯烷基) 乙氧基 ]-4-曱基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000056_0002
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用实施 例 7 中 b步骤得到的 4-曱基 -3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯胺替 换, 得到标题化合物。 1H- NMR (400MHz , CDC13) δ ppm: 1.82-1.85 (m, 4H) , 2.19(s, 3H) , 2.39(s, 3H) , 2.73-2.79 (m, 4H), 2.99-3.06 (m, 4H) , 4.16-4.36 (m, 4H) , 7.03-7.64 (m, 11H), 7.77 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 483. l[M + H]+0 实施例 29: N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺的制备
Figure imgf000057_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4-甲 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺用实施 例 8中 b步骤得到的 3- (2-二乙胺基乙氧基)苯胺替换,得到标题 化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.07-1. ll(t, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.65-2.71 (m, 4H), 2.90-2.94 (t, 2H), 3.04-3.06 (t, 2H), 4.07-4.11 (t, 2H), 4.32-4.35 (t, 2H), 6.67-7.51 (m, 12H), 7.71(br, 1H); FAB-MS (m/z): 471. l[M + H]+0 实施例 30: N-[3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基] -3-(4-曱基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺的制备
Figure imgf000057_0002
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4 -甲 基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺用实施 例 9中 b步骤得到的 3- (2-二异丙胺基乙氧基)苯胺替换,得到标 题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1. 24-1· 26 (d, 12H) , 2. 39 (s, 3H), 3. 07-3. 38 (m, 6H), 4. 23-4. 36 (m, 4H), 6. 67-7. 55 (m, 12H) , 7. 92 (br , 1H) ; FAB-MS (m/z): 499. l [M + H] +0 实施例 31 : N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000058_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4-曱 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用实施 例 10中 b步骤得到的 3- (2-二甲胺基乙氧基)苯胺替换, 得到标 题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2. 36-2. 40 (d, 9H), 2. 78-2. 80 (t , 2H), 3. 06-3. 08 (t , 2H), 4. 10-4. 12 (t , 2H) , 4. 34-4. 36 (t , 2H) , 6. 70-7. 52 (m , 12H) , 7. 65 (br , 1H) ; FAB-MS (m/z): 443. 0 [M + H] +。 实施例 32: N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基 ] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺的制备
Figure imgf000059_0001
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4-甲 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3-(2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺用实施 例 11 中 b步骤得到的 3- [2- (4-吗啉基) 乙氧基]苯胺替换, 得 到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.39(t, 3H) , 2.63-3.06 (m, 8H), 3.76 (t, 4H), 4.12-4.16 (t, 2H) , 4.34-4.36 (t, 2H), 6.68-7.52 (m, 12H), 7.63(br, 1H) ; FAB-MS (m/z): 485.1 [M + H]+。 实施例 33: N- [3- [2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯
Figure imgf000059_0002
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸替 换, 并将步骤 1 中的 3-(2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用实施 例 12中 b步骤得到的 3-[2- (1-哌啶基) 乙氧基]苯胺替换, 得 到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.78- 2.20 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.75 (t, 2H) , 3.06-3.09 (t, 2H), 3.30-3.32 (t, 2H) , 3.54-3.57 (t, 2H) , 4.31-4.34 (t, 2H) , 4.46-4.49 (t, 2H), 6.59-7.61 (m, 12H) , 8.36 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 483.1 [M + H]+。 实施例 34: N- [3- [3-二曱基氨基丙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000060_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4 -甲 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用实施 例 13中 b步骤得到的 3- (2-二曱胺基丙氧基)苯胺替换, 得到标 题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.16-2.21 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) , 2.61 (s, 6H), 2.92-3.00 (t, 2H), 3.05—3.08 (t, 2H), 4.01-4.05 (t, 2H), 4.31-4.34(t, 2H), 6.62-7.55 (m, 12H), 8.07 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 457. l[M + H]+0 实施例 35: N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的制备
Figure imgf000060_0002
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4-甲 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步驟 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺用实施 例 14中 b步骤得到的 3-[2- (1-吡咯烷基) 乙氧基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.83 (m, 4H) , 2.39(s, 3H) , 2.68 (m, 4H) , 2.92-2.96 (t, 2H) , 3.06-3.08 (t, 2H), 4.14-4.17 (t, 2H) , 4.33-4.36 (t, 2H), 6.70-7.52 (m, 12H), 7.65(br, 1H); FAB-MS (m/z): 469.0 [M + H] +. 实施例 36: N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000061_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-曱酸用实施例 22步驟 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用实施 例 15 中 b 步骤得到的 3-(2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱氧基苯胺替 换, 得到标题化合物。 1H- MR (400MHz , CDC13) δ ppm: 1.29-1.34 (t, 6H), 2.38 (s, 3H) , 3.08-3.15 (m, 6H), 3.33-3.37 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.31-4.34 (t, 2H) , 4.40-4.43 (t, 2H), 6.79-7.62 (m, 11H) , 8.32 (br, 1H) ; FAB-MS (m/z): 501.0 [M + H〗+。 实施例 37: N-[3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯 基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺的 制备
Figure imgf000062_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用实施 例 16中 b步骤得到的 3- (2-二异丙胺基乙氧基) -4-甲氧基苯胺替 换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz , CDC ) δ ppm: 1. 43-1. 52 (m, 12H) , 2. 38 (s , 3H) , 3. 09-3. 12 (t , 2Η) , 3. 38-3. 40 (m, 2Η), 3. 71-3. 74 (m, 2H), 3. 82 (s, 3H), 4. 32-4. 36 (t, 2H) , 4. 60-4. 64 (t , 2H) , 6. 81-7. 63 (m, 11H) , 8. 34 (br, 1H) ; FAB-MS (m/z) : 529. 1 [M + H] +. 实施例 38 : N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯 基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000062_0002
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1中的 3- (4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用实施 例 17 中 b步骤得到的 3-(2-二曱胺基乙氧基) -4-曱氧基苯胺替 换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz , CDC13) δ ppm: 2.39-2.43 (m, 9H) , 2.86-2.92 (m, 2H), 3.06-3.09 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.16-4.22 (t, 2H), 4.34-4.36 (t, 2H) , 6.82-7.54 (m, 11H) , 7.71 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 473. l[M+H]+。 实施例 39: N-[3-[2- (4-吗啉基) 乙氧基 ]-4 -曱氧基苯 基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000063_0001
釆用实施例 1中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4-甲 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-甲基苯胺用实施 例 18中 b步骤得到的 3-[2-(4-吗啉基)乙氧基 ]-4-曱氧基苯胺替 换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.39(s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.90-2.93 (t, 2H), 3.07-3.09 (t, 2H) , 3.76 (t, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 4.20-4.24 (t, 2H) , 4.34-4.37 (t , 2H) , 6.83-7.53 (m, 11H), 7.60(br, 1H); FAB-MS (m/z): 515.1[M + H〗+。 实施例 40: N-[3-[2- (1-哌啶基) 乙氧基 ]-4-曱氧基苯 基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺的 制备
Figure imgf000064_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4-甲 基苯基) -8,9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-甲基苯胺用实施 例 19中 b步骤得到的 3-[2-(1-哌啶基)乙氧基 ]-4-甲氧基苯胺替 换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz , CDC13) δ ppm: 1.44-1.46 (m, 2H), 1.58—1.64 (m, 4H) , 2.39(s, 3H) , 2.54 (m, 4H), 2.83-2.88 (t, 2H), 3.05-3.08 (t , 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.17-4.21 (t, 2H), 4.34-4.37 (t, 2H), 6.82-7.53 (m, 11H), 7.57(br, 1H); FAB-MS (m/z): 512.9[M+H]+„ 实施例 41: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基] - 4-曱氧基苯 基]- 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000064_0002
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4-甲 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用实施 例 20 中 b 步骤得到的 3- (2-二曱胺基丙氧基) -4-曱氧基苯胺替 换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz , CDC13) δ ppm: 2.06-2.11 (m, 2H), 2.34 (s, 6H) , 2.39(s, 3H) , 2.57—2.61 (t, 2H), 3.06-3.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H) , 4.07-4.12 (t, 2H), 4.34-4.37 (t , 2H) , 6.83-7.54 (m , 11H) , 7.71 (br, 1H) ; FAB-MS (m/ z): 487.2 [M+H]+。 实施例 42: N-[3- [2-(l-吡咯烷基)乙氧基 ]- 4-曱氧基苯 基]- 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺的 制备
Figure imgf000065_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4-曱 基苯基)-8, 9-二氢- 7H-笨并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酸替 换, 并将步驟 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基)- 4-曱基苯胺用实施 例 21中 b步驟得到的 3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基 ]-4-甲氧基苯胺 替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.95-1.97 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.06-3.08 (m, 6H), 3.23-3.26 (t, 2H), 3.81(s, 3H) , 4.32-4.35 (m, 4H), 6.80-7.60 (m, 11H) , 8.14 (br, 1H); FAB-MS (m/z): 499. l[M+H]+。 实施例 43: ^[4-[4-(5-羟基-311-吲哚-3-基)哌啶-1-基曱基] 苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺的制 奎
Figure imgf000066_0001
a. 5-苄氧基 -3- ( 1-苄基- 1, 2, 3, 6-四氢吡啶- 4-基) -1H -吲 在 5" 以下将 5-苄氧基吲哚( 5mmol )放入甲醇 ( 10ml ) 中 形成混悬液, 氮气保护下加入质量比为 25%的甲醇钠甲醇溶液
(20ml) , 再加入 1-苄基哌啶酮 (5mmol) , 将此混悬液搅拌回 流 16小时。 反应液冷却后, 向其中加入二氯甲烷( 16ml )和曱醇
( 24ml )稀释, 并将溶液用冰醋酸调节 PH至 5, 浓缩溶液至 15ml 左右。 向浓缩液中加入水( 120ml ) , 用二氯曱烷萃取, 萃取液用 水和饱和食盐水洗, 旋干。 将得到的产物用乙酸乙酯重结晶得到 微黄色固体。 1H-NMR (400MHz, DMS0- ) δ ppm: 2.76-2.92 (m, 2H) , 3.27-3.79 (m, 4H) , 4.37-4.47 (m, 2H) , 5.08 (s , 2H) , 6.09-7.69 (m, 15H) , 10.91 (s, 1Η), 11.26(s, 1H); FAB-MS (m/z) : 395.2 [M + H]+0
b.3- (4-哌啶基) -1H-吲哚- 5-醇
将上边步骤 a 得到的微黄色固体 ( 1腿 ol ) 溶于无水曱醇 (7ml) , 在氮气保护下加入同等质量的 10%钯碳和无水甲酸铵 ( 5mmol ) ,加热回流过夜。 反应液冷却后加硅藻土过滤, 并用氯 仿( 20ml )洗涤滤出物,合并有机相,旋干,得到黄色固体。 1H-NMR (400MHz, DMSO- ) δ ppm: 1.82-2.06 (m, 4H) , 2.93-3.34 (m, 5H), 4.13-4.15 (m, 1H), 6.61-7.15 (m, 4H), 8.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); MS [M] +=216.2 m/e。 c. 3- [l- (4-硝基苄基) -哌啶 -4-基] - 1H-吲哚- 5-醇
将上边步骤 b得到的黄色固体( 0. 231mmo l )溶于丙酮( 10ml ), 加入对硝基苄溴 ( 0. 231mmo l )和三乙胺 ( 0. 462mmo l ) , 加热回 流 1小时。 向反应液中加入水和乙酸乙酯, 分离有机相, 水相用 乙酸乙酯提取, 合并有机相, 产物浓缩柱分离 (洗脱剂: 二氯曱 烷 /甲醇系统), 得到黄色固体。 将上边步骤 a得到的微黄色固体 ( lmmol ) 溶于无水曱醇 (7ml ) , 在氮气保护下加入同等质量的 10 %钯碳和无水甲酸铵 ( 5mmo l ) ,加热回流过夜。 反应液冷却后 加硅藻土过滤, 并用氯仿 (20ml ) 洗涤滤出物, 合并有机相, 旋 干, 得到黄色固体。 1H-NMR (400MHz , DMSO-^) δ ppm: 1. 67-1. 71 (m, 2H), 1. 87-1. 91 (m, 2H), 2. 11-2. 19 (m, 2H), 2. 64 (m, 1H) , 2. 87-2. 91 (m, 2H), 3. 64 (s , 2H), 4. 13-4. 15 (m , 1H), 6. 55-8. 23 (m, 8H), 8. 56 (s, 1H), 10. 46 (s, 1H); MS [M] +=351. 3m/e。
d. 3- [1- (4-氨基苄基) -哌啶 -4-基] -1H-吲哚 -5 -醇
将上逸步骤 c得到的黄色固体( lmmo l )溶于四氢呋喃( lml ), 滴加二氯化锡 ( 3. 22mmol ) 的浓盐酸( 2ml ) 溶液, 室温搅拌 1 小时。 向反应液中加入四氢呋喃( lml )和水( lml ) , 下加入 30 %碳酸钾水溶液碱化, 等溶液分层后, 分离有机相, 水相用四 氢呋喃提取, 合并有机相。 浓缩后柱分离 (洗脱剂: 二氯曱烷 / 甲醇系统) , 得到黄色固体。 MS [M] +=321. 4m/e0
e. N - [4- [4- (5-羟基 -3H-吲哚 -3-基)哌啶 -1-基曱基]苯 基] -3- (4-曱基苯基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步驟 1 中的 3- (2 -二 乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用上边步骤 d中得到的 3- [1- (4-氨基 苄基) -哌啶 - 4-基] -1H- I哚- 5-醇替换,得到标题化合物。 1H- NMR (400MHz , DMSO-cQ δ ppm: 1. 66— 1. 72 (m, 2H) , 1. 86-1. 90 (m, 2H), 1. 99-2. 09 (m, 4H), 2. 34 (s , 3H) , 2. 61-2. 65 (m, 3H), 2.83—2.93 (m, 4H) , 3.47(s, 2H), 6.55-7.70 (m, 16H) , 8.56(s, 1H), 10.00 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H); FAB-MS (m/z): 582.3 [M + H]+。 实施例 44: 1^-[4-[4-(311-吲哚-3-基)哌啶-1-基甲基]苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺的制备
Figure imgf000068_0001
a.3- (1-苄基 -1, 2, 3, 6-四氢吡啶 -4-基) -1H-吲哚
采用实施例 43中步骤 a的制备方法, 将步骤 a中的 5-苄氧 基吲哚用吲哚替换, 得到黄色固体。 MS[M]+=288.4m/e。
b.3- (4-哌啶基)-1Η-吲哚
采用实施例 43中步骤 b的制备方法, 将步骤 b中的 5-苄氧 基- 3- ( 1 -苄基- 1, 2, 3, 6 -四氢吡啶- 4-基 ) -1H-吲哚用上面步骤 a 中得到的 3-(1-苄基- 1,2, 3,6-四氢吡啶 -4-基) -1H-吲哚替换,得 到黄色固体。 MS [M]+=200.3m/e0
c. 3- [1- (4-硝基苄基) -哌啶 -4-基] - 1H-吲哚
采用实施例 43中步骤 c的制备方法, 将步骤 c中的 3-(4-哌 啶基) -1H-吲哚- 5-醇用上面步骤 b中得到的 3- (4-哌啶基) -1H-吲 哚替换, 得到黄色固体。 1H- MR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.67-1.77 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H) , 2.73-2.80 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H), 6.94-8.22 (m, 9H), 10.76(s, 1H); MS [M] +=335.4ra/e0 d.4- [4- (1H-吲哚 -3-基) -哌啶 -1-基-曱基]苯胺
釆用实施例 43中步骤 d的制备方法,将步骤 d中的 3-[1-(4- 硝基苄基)-哌啶 -4-基] -1H-吲哚 -5-醇用上面步骤 c 中得到的 3-[1- (4-硝基苄基)-哌啶- 4-基] -1H-吲哚替换, 得到黄色固体。 FAB-MS(m/z): 306.0 [M + H]+。
e. N- [4- [4- (3H-吲哚 -3-基)哌啶 -1-基甲基]苯基] -3- (4-甲 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺
釆用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(2-二 乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上边步驟 d 中得到的 4-[4- (1H -吲 哚 -3-基) -哌啶 -1-基-甲基]苯胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-cQ δ ppra: 1.68-1.74 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 6H) , 2.34 (s, 3H), 2.61-2.65(t, 2H), 2.72-2.94 (m, 5H), 3.49 (s, 2H) , 6.92—7.70 (m, 17H) , 9.98 (s , 1H) , 10.77 (s , 1H) ; FAB-MS (m/z): 566.1 [M + H]+0 实施例 45: N- [4- [4- (5-羟基- 3H-吲哚 -3-基)哌啶 -1-基曱基] 苯基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺 的制备
Figure imgf000069_0001
采用实施例 1中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3-(4 -曱 基苯基)-8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3- (2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用实施 例 43中 d步骤得到的 3- [1-(4-氨基苄基) -哌啶 -4_基]- 1H-吲哚 -5 -醇替换, 得到标题化合物。 1H- NMR (400MHz, DMSO-^) δ ppm: 1.66-1.72 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 4H), 2.34 (s, 3H) , 2.61-2.65 (m, 1H) , 2.83-2.93 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.98-4.11 (m, 2H), 6.55-7.70 (m, 16H) , 8.56 (s, 1H) , 10.00(s, 1H), 10.46 (s, 1H); FAB-MS (m/z): 584.3 [M + H]+0 实施例 46: N-[4- [4-(3H-吲哚- 3-基)哌啶- 1-基曱基]苯 基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
Figure imgf000070_0001
采用实施例 1 中步骤 1的制备方法, 将步骤 1 中的 3- (4-甲 基苯基)-8, 9 -二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酸用实施例 22步骤 h中 得到的 3- (4-甲基苯基) -7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酸替 换, 并将步骤 1 中的 3-(2-二乙胺基乙氧基) -4-曱基苯胺用实施 例 44中 d步骤得到的 4- [4- (1H-吲哚 -3-基) -哌啶 -1-基-甲基]苯 胺替换, 得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-cQ δ ppm: 1.68-1.74 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.72-2.94 (m, 3H) , 3.49(s, 2H), 3.98-4.11 (m, 2H), 6.92-7.70 (m, 17H) , 9.98(s, 1H), 10.77(s, 1H) ; FAB-MS (m/z): 568. l[M+H]+0 本发明涉及的化合物的 HIV-1抑制活性可用如下方法检测: 实施例 47: 本发明化合物的抗 HIV活性评价
为了本发明涉及的化合物在 TZM- bl 细胞中的体外抗 HIV-1 活性, 将 50μ 1化合物配制成不同浓度的溶液, 用同等体积的病 毒株感染(感染复数为 0.01),37 孵化 30min。各浓度分别平行实 验三组。 将此混合物加入到已在 96孔板上用荧光素酶 预处 理过夜的 100 μ ΐ TZB-bl 细胞(l xlO5) 中, 37°C培养三天。 将 细胞裂解并用荧光仪(Ultra 386, Tecan, Durham, NC)测定荧光 素酶活性。 细胞融合的百分比抑制率的 IC5。(半数抑制浓度)值由 CalcuSyn软件计算, 此软件由 Sloan- Kettering Cancer Center (New York)提供。 实施例 48: 本发明化合物的细胞毒性评价
在 96孔培养板上每个化合物的 100 μ 1溶液在一定的浓度加 入同体积的 TZM-bl细胞(5 X 105/ml), 在 37°C孵化 4天后, 加入 50 μ 1 ΧΤΤ溶液(1 mg/ml)和 0.02nMPMS。孵化 4小时后,用 ELISA 检测器在 450nm处检测吸收, CC5。 (半数有毒浓度)值用 Calcusyn 软件计算,此软件由 Sloan- Kettering Cancer Center ( New York ) 提供。
部分实施例化合物的 HIV-1的体外抗 HIV抑制活性( IC5。 )以 及细胞毒性 (CC5。) 示于表 1。
表 1
Figure imgf000072_0001

Claims

权利要求
1. 通式( I )化合物、 其消旋体或旋光异构体或其可药用盐和 溶剂化物,
Figure imgf000073_0001
其中:
X为 -CH2-、 - 0-、 - NR-或 -S-, 其中的 R为 H或 CrC6-烷基, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R1为任选取代的 d-C6-烷基、 d-C6-烷氧基、 d-C6-烷硫基或 任选取代的 5 ~ 6元环;
n为 0 ~ 3的整数;
A为 5 ~ 6元环, 该环任选被羟基、 d- C6 -烷基、 d- C6-烷氧基、 d-Cr "烷硫基、 d-6 |¾代烷基、 氨基、 素、 硝基或氰基取代;
B为 -CH2-、 -0-、 - NR-或 -S -, 其中的 R为 H或 Cr"C6-烷基且 其中的氮原子任选形成季铵盐, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰 基或磺酰基;
R2和 R3各自独立地选自氢和任选取代的 d-Cs-烷基; 或者 R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个 5 ~ 6元环, 该环任选 被羟基、 d-C6-烷基、 d-C6 -烷氧基、 芳基、 杂芳基、 d-Cs-烷硫 基、 代烷基、 氨基、 ¾素、 硝基或氰基取代。
2. 权利要求 1的化合物,其具有以下通式 I: .
Figure imgf000074_0001
I
其中:
X为 -CH2-或- 0-;
Rl为甲基取代的苯基;
A为苯基或取代的苯基, 其中取代基选自甲基和甲氧基;
B为 -CH2-或 -0-;
n为 0 ~ 3的整数;
R2和 R3各自独立地选自曱基、 乙基和异丙基; 或者 R2和 R3 与其所连接的氮原子共同形成一个 5 ~ 6元环, 其选自吗啉、吡咯 烷、 哌啶, 并且该环任选被吲哚环取代, 或者被羟基或 素取代 的吲哚环取代。
3. 权利要求 1的化合物,其具有以下通式 la :
Figure imgf000074_0002
其中:
X为 -CH2—、 -0-、 -NR-或- S -, 其中的 R为 H或 C「C6-烷基, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R1为任选取代的 d-C6-烷基、 d- C6 -烷氧基、 d- C6-烷硫基或 任选取代的 5 ~ ό元环;
η为 0 ~ 3的整数; R2和 R3各自独立地选自氢或任选取代的 d- -烷基; 或者 R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个 5 ~ 6元环, 该环任选 被羟基、 d- C6-烷基、 C广 C6-烷氧基、 芳基、 杂芳基、 C广 C6-坑硫 基、 (^6 1¾代烷基、 氨基、 |¾素、 硝基或氰基取代;
R4为氢、 1¾素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C^-烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 d-Cs-烷氧基、 巯基或 d- C6-烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基。
4. 权利要求 1的化合物,其具有以下通式 lb:
Figure imgf000075_0001
其中:
X为 -CH2-、 -0-、 -NR-或- S -, 其中的 R为 H或 C「C6-烷基, 所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R1为任选取代的 d-C6-烷基、 d-C6 -烷氧基、 d- C6-烷硫基或 任选取代的 5 ~ 6元环;
C为任选取代的苯环;
D为 6元含氮杂环,该环任选含有另外一个或两个独立选自 N、 0和 S的杂原子并任选被羟基、 d-Cr烷基、 d-C广烷氧基、 芳基、 杂芳基、 d-C6-烷硫基、 d-6 代烷基、 氨基、 1¾素、 硝基或氰基 取代;
R7为氢、 ¾素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C6烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 d- -烷氧基、 巯基或 d- -烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基;
R8为氢、 素、 全氟烷基、 羧基、 硝基、 氰基、 任选取代的 d-C6烷基、 任选取代的氨基、 任选取代的酰基、 任选取代的酯化 羧基、 任选取代的芳基、 羟基、 d-Cs-烷氧基、 巯基或(1-( 6 -烷硫 基, 其中硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基。
5. 权利要求 1的化合物, 其选自:
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-甲基苯基] -3 - (4-甲基苯 基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基 ] -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基 ] -4-甲基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基] -4-曱基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-甲基苯基] -3- (4-甲基苯 基)- 8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺; N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9-二 氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9- 二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二 氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9-二 氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9 -二 氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [ 3-二曱基氨基丙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9 -二 氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯基) -8, 9- 二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -8, 9-二氢- 7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二甲基氨基乙氧基) -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [ 3-二甲基氨基丙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-曱氧基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
- [4- [4- (5-羟基-311- |哚-3-基)哌啶 -1-基曱基]苯 基] -3- (4-曱基苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [4- [4- (3H-吲哚 -3-基)哌啶 -1-基曱基]苯基] - 3-(4-甲基 苯基) -8, 9-二氢 -7H-苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-甲基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N - [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) - 7, 8-二氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基) -4-曱基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基 ] -4-曱基苯基] - 3- (4-甲基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基 ] -4-甲基苯基] -3- (4-曱基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [3-二曱基氨基丙氧基] -4-曱基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9 -氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基 ] -4-甲基苯基] -3- (4-曱基苯 基) -7, 8-二氢 -9 -氧杂苯并环庚烯- 6-曱酰胺;
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8-二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8- 二氢- 9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二曱基氨基乙氧基)苯基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8-二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8 -二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺; N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8 -二 氢- 9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [ 3- [ 3-二曱基氨基丙氧基]苯基] -3- (4-甲基苯基) -7, 8 -二 氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基]苯基] -3- (4-曱基苯基) -7, 8- 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二乙基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-曱基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N - [ 3- (2-二曱基氨基乙氧基) -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-甲酰胺;
N- [ 3- [2- (4-吗啉基)乙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N- [3- [2- (1-哌啶基)乙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
N - [ 3- [ 3-二甲基氨基丙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基苯 基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯- 6-甲酰胺;
N- [ 3- [2- (1-吡咯烷基)乙氧基] -4-甲氧基苯基] -3- (4-甲基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6 -曱酰胺;
N- [4- [4_ (5-羟基 引哚 -3-基)哌啶 -1-基甲基]苯 基] -3- (4-曱基苯基)- 7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;以 及
N- [4- [4- (3H-"f|哚 -3-基)哌啶 -1-基曱基]苯基] -3- (4-曱基 苯基) -7, 8-二氢 -9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酰胺;
及其所有可能的异构体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物或水合 物。
6. 制备权利要求 1-5任一项所述的化合物或其所有可能的异 构体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物或水合物的方法, 该方法包括: 对于通式 la化合物而言, 其中 Rl、 R2、 R3、 R4、 X、 n具有 如前所述的定义:
1 ) 原料 1与 R1-烷基化试剂反应, 生成 R1取代的四氢苯并 环庚烯 -5-酮 (通式 2 )
a. 当 X是亚曱基时, 用溴苯与戊二酸单酯酰氯在路易斯酸作 用下发生付克酰基化反应, 生成 4-对溴苯甲基丁酸酯。 再经过水 解、 还原羰基及环合生成中间体 1 ;
b. 当 X为氧时, 用对溴苯酚直接与 4-溴丁酸乙酯在碱作用 下反应, 生成 4-对溴苯氧基丁酸曱酯, 再经过水解、 还原羰基及 环合生成中间体 1 :
Figure imgf000080_0001
2)将步骤一得到的式 2的化合物进行亲核取代, 在酮羰基邻 位引入曱氧羰基, 接着还原酮羰基为羟基, 再经消除和水解得到 通式 Π的中间体;
Figure imgf000080_0002
Π
3)将起始原料 3与起始原料 4的盐酸盐在碱作用下反应, 生 成的硝基化合物经过还原, 得到通式 ΙΠ的中间体:
Figure imgf000081_0001
3 4 m
4)将中间体 n的羧基转化为酰氯, 再与中间体 m反应, 得到 la类化合物; 对于通式 lb类化合物而言, 其中 Rl、 R7、 R8、 X、 C、 D、 具 有如前所述的定义:
1) 中间体 Π的合成方法如前 la类化合物中所述;
2) 将起始原料 5与原料 6在碱作用下生成中间 7, 经过还 原、 再与对硝基苄溴反应后, 得到中间体 8, 还原硝基得到中间 体 IV:
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0003
8 IV
3)将中间体 Π中的羧基转化为酰氯, 再与中间体 IV反应, 得 到 lb类化合物。
7. 药物组合物, 其含有权利要求 1-5 中任一项的化合物或其 所有可能的异构体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物或水合物, 以及 至少一种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
8. 权利要求 1-5 中任一项的化合物或其所有可能的异构体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物或水合物在制备用于治疗或预防哺乳 动物中与 CCR5活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
9. 权利要求 8的用途, 其中所述与 CCR5活性相关的疾病或 病症包括但不局限于: AIDS、 关节炎、 类风湿性关节炎、 炎性肠 病、 特应性皮炎、 牛皮癣、 哮喘、 多发性硬化、 实体器官移植排 斥、 移植物抗宿主病、 阿尔茨海默氏病、 局部过敏、 动脉硬化、 肉状瘤症、 慢性梗阻性肺病、 肾炎(肾病) 、 糖尿病、 结节病、 纤维变性和动脉粥样硬化。
10. 治疗或预防 HIV或其它与 CCR5活性相关的疾病或病症的 方法,包括给予有此需要的对象治疗有效量的权利要求 1-5 任一 项的化合物或其所有可能的异构体、 前药、 可药用盐、 溶剂合物 或水合物。
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