JP2012012388A

JP2012012388A - 医薬

Info

Publication number: JP2012012388A
Application number: JP2011125191A
Authority: JP
Inventors: Kenji Otsubo; 健児大坪; Takahito Yamauchi; 孝仁山内; Yuji Ochi; 祐司越智
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-06-04
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2012-01-19
Anticipated expiration: 2031-06-03
Also published as: JP5769504B2

Abstract

【課題】パーキンソン病の慢性進行性を阻止もしくはドパミン神経細胞をその病因から保護することにより神経機能障害の進行を抑制し、L-ドーパ服用時期までの期間を延長すると共に機能改善効果を有する医薬を提供すること。
【解決手段】本発明の医薬は、一般式（１）

［式中、Ｒ_１は、水素等を示す。Ｒ_２は、水素等を示す。Ｒ₃は、置換基を有していても
よいフェニル基等を示す。Ｒ_４は、ハロゲン等を示す。Ｒ_５は水素等を示す。Ｒ_６は、水素等を示す。Ｒ_７は、水素等を示す。］で表されるキノロン化合物からなる。
【選択図】なし

Description

本発明は医薬に関する。

パーキンソン病は、通常中年以降に発症し慢性的に進行する神経変性疾患である。初発症状は一側性に安静時振戦が見られ、これに無動、固縮が加わる。この振戦、無動、及び固縮はパーキンソン病の三大徴候と呼ばれており、いずれも中脳黒質から線条体に投射するドパミン含有神経細胞の選択的な脱落がその原因となっている。この疾患の病因は、依然として不明であるが、中脳黒質線条体ドパミン作動性神経細胞のミトコンドリア機能異常に伴うエネルギー産生系の障害がこの疾患における神経変性傷害の誘発原因であるという証拠が蓄積しつつある。このミトコンドリア機能異常は、それに引き続く酸化的ストレス、カルシウム恒常性の破綻を引き起こすことにより神経細胞を変性させると考えられている（非特許文献１）。

パーキンソン病の治療は、内科的治療（薬物療法）と外科治療（定位脳手術）とに大別される。このうち薬物療法は確立された治療法であり、治療の基本とされている。ここでの薬物療法は、パーキンソン病で変性脱落した中脳黒質線条体ドパミン作動性神経機能を代償する目的で対症療法的治療薬が用いられている。最も卓越した治療効果を示すのはL-ドーパであり、これを凌ぐ薬物はないと言われている。また現在、L-ドーパを使用する際には、末梢での代謝を抑制するドーパ脱炭酸酵素阻害剤が併用され、期待される臨床効果が得られている。

しかしながらL-ドーパ療法は、その使用開始数年後には、ジスキネジア等の運動機能障害の再発と共に、効果の持続性や安定性が損なわれ、日内変動が出現する難点を有している。また余分のドパミンによる悪心、嘔吐等の消化器症状、起立性低血圧、瀕脈、不整脈等の循環器症状並びに幻覚、妄想、錯乱等の精神症状の副作用が問題となっている。

そこで、L-ドーパ製剤の投与量を減量し副作用を減弱するために、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬等を組み合わせて用いる多剤併用療法が行われている。このような治療の進歩により予後はかなり改善されているが、現在でも、パーキンソン病をはじめ他の神経変性疾患に対する根本的治療法は確立されていない。薬物療法は一生涯にわたって行われなければならず、L-ドーパ単剤療法では前記したような長期投与による薬効の減退、副作用、病気の進行を抑制できない等の問題が認められる。また、多剤併用療法を行ったとしても劇的な治療効果を期待することは困難である。

また、アルツハイマー病は、記憶障害を中心に種々の認知機能が進行性に冒される神経変性疾患である。病理学的には、海馬および大脳皮質の神経細胞やシナプスの変性・脱落と、老人斑や神経原繊維変化という2種類の異常繊維の蓄積を特徴とする。この疾患の病
因は、完全には解明されていないが、アミロイド前駆タンパク(APP)から種々のメカ二ズ
ムによって切り出されるアミロイドβタンパク（Aβ）が重要な役割を果たしている。現
在、アルツハイマー病の治療には、脳内アセチルコリン作動性神経系が認知機能に深く関与していること、この疾患において顕著な障害がこの神経系に認められていることから、コリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、アリセプト、リバスチグミン、ガランタミン）が、症状の軽減を目的として用いられている。また、グルタミン酸神経伝達機構の過剰興奮が神経細胞の変性や障害に関連することから、グルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸
受容体拮抗薬（メマンチン）も実用化されている。しかしながら、これらを用いた薬物治
療では、単剤あるいは組み合わせて用いる併用療法においても十分な治療効果は得られず、また、この病気の進行を止めることもできない。さらに、コリンエステラーゼ阻害薬は、副作用として嘔気や下痢などの消化器症状が認められている。

また、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞や心原性脳塞栓症などの脳梗塞によって引き起こされる虚血性神経変性障害に対しては、組織型プラスミノーゲン・アクチベータ（tＰＡ）を用いた超急性期の血栓溶解療法が急速に普及しつつあるが、発症後３時間以内
投与という狭いタイムウィンドウや出血性合併症をはじめ多くの問題点を抱えている。

一方、日本では脳保護療法としてフリーラジカルスカベンジャー・エダラボンが使用されておりtＰＡとの併用も可能となっているが、十分な臨床効果は得られていない。

このようなことから、新しい作用機序を有する薬剤や神経細胞の変性や障害をその病因の一つであるミトコンドリア機能異常等から防ぐ神経保護剤が強く求められている。
Ann.N.Y.Acad.Sci.991:111-119(2003)

本発明は、パーキンソン病の慢性進行性を阻止もしくはドパミン神経細胞をその病気から保護することにより神経機能障害の進行を抑制し、L-ドーパ服用時期までの期間を延長すると共に機能改善効果を有する医薬を提供することを課題とする。

また、本発明は、細胞死を伴う疾患の治療に有用な薬剤を提供すること、より詳しくは、アルツハイマー病治療、又は脳卒中に起因する機能不全もしくは神経脱落症状の改善に効果のある医薬を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ミトコンドリア機能保護改善作用及び／または神経細胞保護・機能修復作用及び／またはキノンレダクターゼ２（以下、「ＱＲ２」と略記する場合がある）阻害作用を有する、下記一般式（１）で表される化合物を合成することに成功した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。

本発明は、下記項１〜２１に示す医薬、医薬組成物及びその製造方法を提供する。

項１．一般式（１）

［式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）低級アルケニル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）ハロゲン置換低級アルカノイル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
（９）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（１０）保護されたヒドロキシ低級アルカノイル基、
（１１）低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１４）カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１６）低級アルキル基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
（１７）ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１８）カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１９）低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２０）低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２１）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２２）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２３）低級アルカノイル低級アルキル基、
（２４）カルボキシ低級アルキル基、
（２５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２６）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２７）モルホリニル低級アルキル基、
（２８）オキサゼパニル低級アルキル基、
（２９）低級アルキル基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（３０）ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
（３１）モルホリニル基を１個以上有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
（３２）アゼチジン環上にヒドロキシ基を１個以上有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
（３３）オキソ基を１個以上有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
（３４）低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を
１個以上有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３５）低級アルキル基；モルホリニル低級アルキル基；低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいピペリジル基；及び低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を１個以上有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（３６）ヒドロキシ保護基を１個以上有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
（３７）ヒドロキシ保護基を１個以上有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３８）ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及びヒドロキシ保護基
を１個以上有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
（３９）ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
（４０）低級アルカノイル基上にハロゲン；ヒドロキシ基；アミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；低級アルコキシ低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル基；イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示す。
Ｒ_２は、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基、
（７）低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいカルバモイル基、
（８）低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（９）モルホリニル低級アルキル基、
（１０）低級アルキル基及び低級アルキル基を１個以上有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
（１１）ジアゼパニル低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（１３）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基または
（１４）カルボキシ低級アルキル基
を示す。
Ｒ₃は、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示す
。
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１４）からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基、
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_４は、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。
Ｒ_５は水素またはハロゲンを示す。
あるいはＲ_４とＲ_５が結合して、

または、低級アルキル及びオキソ基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい

を構築してもよい。
Ｒ_６は、水素または低級アルコキシ基を示す。
Ｒ_７は、下記（１）〜（１１）のいずれかの基を示す。
（１）水素、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（４）保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個以上有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジニル基；
あるいはＲ_６とＲ_７が結合して、

を構築してもよい。］
で表されるキノロン化合物またはその塩からなる医薬。

項２．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_４とＲ_５が結合して、

または、低級アルキル及びオキソ基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよい

を構築してもよい、
キノロン化合物である、項１に記載の医薬。

項３．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）低級アルケニル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）ハロゲン置換低級アルカノイル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、
（９）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（１０）フェニル低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（１１）低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１２）アミノ基上に低級アルキル基を２個有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１４）カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１６）アミノ基上に低級アルキル基を２個有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
（１７）ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１８）カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１９）低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２０）低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２１）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２２）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２３）低級アルカノイル低級アルキル基、
（２４）カルボキシ低級アルキル基、
（２５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２６）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２７）モルホリニル低級アルキル基、
（２８）オキサゼパニル低級アルキル基、
（２９）アミノ基上に低級アルキル基を１個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（３０）ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
（３１）ピペリジン環上にモルホリニル基を１個有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
（３２）アゼチジン環上にヒドロキシ基を１個有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
（３３）イソインドリン環上にオキソ基を２個有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
（３４）アミノ基上に低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から
選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３５）カルバモイル基上に低級アルキル基；モルホリニル低級アルキル基；低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいピペリジル基；及び低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（３６）ホスホノ基上に低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
（３７）ホスホノ基上に低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３８）ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基及び低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
（３９）ヒドロキシ基を３個及びヒドロキシ低級アルキル基を１個有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
（４０）低級アルカノイル基上にハロゲン；ヒドロキシ基；アミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；低級アルコキシ低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル基；イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示し、
Ｒ_２が、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基、
（７）低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいカルバモイル基、
（８）カルバモイル基上に低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（９）モルホリニル低級アルキル基、
（１０）ピペラジン環上に低級アルキル基及び低級アルキル基を１個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
（１１）ジアゼパニル低級アルキル基、または
（１２）アミノ基上に低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキル基
を示し、
Ｒ₃が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し
、
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１４）からなる群から選ばれた基が１個もしくは２個置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基、
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）テトラヒドロピラニルオキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_６が、水素または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_７が、
（１）水素、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（４）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を２個有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、または
（１１）ピロリジニル基を示す、
キノロン化合物である、項２に記載の医薬。

項４．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（２４）カルボキシ低級アルキル基、
（２５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２７）モルホリニル低級アルキル基、
（２８）オキサゼパニル低級アルキル基、
（３０）ピペラジン環上に低級アルコキシ低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
（３１）ピペリジル低級アルキル基、
（３５）モルホリニル低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、または
（３６）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルキル基
を示し、
Ｒ_２が、
（１）水素、または
（２）低級アルキル基
を示し、
Ｒ₃が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を示し（ここで、上記Ｒ_３で示される芳
香環及び複素環上には、低級アルコキシ基が１個置換していてもよい）、
Ｒ_６が、水素を示し、
Ｒ_７が、低級アルコキシ基を示す、
キノロン化合物である、項３に記載の医薬。

項５．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_６とＲ_７が結合して、

項６．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（１）水素、
（２）低級アルキル基または
（３６）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルキル基
を示し、
Ｒ_２が、水素を示し、
Ｒ₃が、低級アルコキシ基が１個置換していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ_４が、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_５が、水素を示す、
キノロン化合物である、項５に記載の医薬。

項７．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）低級アルケニル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）ハロゲン置換低級アルカノイル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、
（９）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（１０）フェニル低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（１１）低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１４）カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１６）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
（１７）ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１８）カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１９）低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２０）低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２１）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２２）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２３）低級アルカノイル低級アルキル基、
（２４）カルボキシ低級アルキル基、
（２５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２６）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２７）モルホリニル低級アルキル基、
（２８）オキサゼパニル低級アルキル基、
（２９）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（３０）ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
（３１）ピペリジン環上にモルホリニル基を１個有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
（３２）アゼチジン環上にヒドロキシ基を１個有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
（３３）オキソ基を１個もしくは２個有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
（３４）低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を
１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３５）低級アルキル基；モルホリニル低級アルキル基；低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいピペリジル基；及び低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（３６）ホスホノ基上に低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
（３７）ホスホノ基上に低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３８）ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基及び低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
（３９）ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を１個〜４個有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
（４０）低級アルカノイル基上にハロゲン；ヒドロキシ基；アミノ基；低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基；低級アルコキシ低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル基；イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示し、
Ｒ_２が、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基、
（７）低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいカルバモイル基、
（８）カルバモイル基上に低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（９）モルホリニル低級アルキル基、
（１０）ピペラジン環上に低級アルキル基及び低級アルキル基を１個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
（１１）ジアゼパニル低級アルキル基、または
（１２）アミノ基上に低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキル基
を示し、
Ｒ₃が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し
、
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１４）からなる群から選ばれた基が１個もしくは２個置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基、
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）テトラヒドロピラニルオキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）カルバモイル基上に低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_４が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_５が、水素またはハロゲンを示し、
Ｒ_６が、水素または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_７が、
（１）水素、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（４）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、または
（１１）ピロリジニル基を示す、
キノロン化合物である、項１に記載の医薬。

項８．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）低級アルケニル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）ハロゲン置換低級アルカノイル基、
（８）ベンジルオキシ低級アルキル基、
（１０）ベンゾイルオキシ低級アルカノイル基、
（１１）低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１４）カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１６）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
（１７）ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１８）カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１９）低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２０）低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２１）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２２）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２４）カルボキシ低級アルキル基、
（２５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２６）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２７）モルホリニル低級アルキル基、
（２９）低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（３０）ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
（３１）モルホリニル基を１個有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
（３２）アゼチジン環上にヒドロキシ基を１個有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
（３３）オキソ基を１個もしくは２個有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
（３４）低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を
１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３５）低級アルキル基；モルホリニル低級アルキル基；低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいピペリジル基；及び低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（３６）ホスホノ基上に低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
（３７）ホスホノ基上に低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３８）ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基及び低級アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
（３９）ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を１個〜４個有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
（４０）低級アルカノイル基上にハロゲン；ヒドロキシ基；アミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；低級アルコキシ低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル基；イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示し、
Ｒ_２が、水素を示し、
Ｒ₃が、フェニル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し、
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）、（２）、（４）、（５）、（７）、（８）、（１０）、（１１）及び（１２）からなる群から選ばれた基が１個もしくは２個置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ基、
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）テトラヒドロピラニルオキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）カルバモイル低級アルコキシ基、
Ｒ_４が、ハロゲンを示し、
Ｒ_５が、水素またはハロゲンを示し、
Ｒ_６が、水素を示し、
Ｒ_７が、
（２）低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、または
（１１）ピロリジニル基を示す、
キノロン化合物である、項７に記載の医薬。

項９．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（３）水素、または
（４）低級アルキル基、
を示し、
Ｒ_２が、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基、
（７）低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいカルバモイル基、
（８）カルバモイル基上に低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（９）モルホリニル低級アルキル基、
（１０）低級アルキル基及び低級アルキル基を１個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
（１１）ジアゼパニル低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキル基
（１３）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基または
（１４）カルボキシ低級アルキル基
を示し、
Ｒ₃が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し
、
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１４）からなる群から選ばれた基が１個置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基、
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_４が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_５が、水素またはハロゲンを示し、
Ｒ_６が、水素または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_７が、
（１）水素、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（４）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を１個
もしくは２個有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、または
（１１）ピロリジニル基を示す、
キノロン化合物である、項１に記載の医薬。

項１０．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、水素を示し、
Ｒ_２が、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基、
（７）低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいカルバモイル基、
（８）低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（９）モルホリニル低級アルキル基、
（１０）低級アルキル基及び低級アルキル基を１個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
（１１）ジアゼパニル低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキル基または
（１４）カルボキシ低級アルキル基
を示し、
Ｒ₃が、フェニル基を示し、
ここで、上記Ｒ_３で示されるフェニル環上には、低級アルコキシ基が１個置換している：Ｒ_４が、ハロゲンを示し、
Ｒ_５が、水素を示し、
Ｒ_６が、水素基を示し、
Ｒ_７が、低級アルコキシ基を示す、
キノロン化合物である、項９に記載の医薬。

項１１．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（１）水素、または
（２）低級アルキル基、
を示し、
Ｒ_２が、水素を示し、
Ｒ₃が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し
、
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（７）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）及び（１４）からなる群から選ばれた基が１個置換していてもよい：
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１２）低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_４が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_５が、水素またはハロゲンを示し、
Ｒ_６が、水素または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_７が、
（１）水素、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（４）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を１個もしくは２個有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、または
（１１）ピロリジニル基を示す、
キノロン化合物である、項１に記載の医薬。

項１２．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、水素を示し、
Ｒ₃が、フェニル基を示し、
ここで、上記Ｒ_３で示されるフェニル環上には、下記（７）〜（１４）からなる群から選ばれた基が１個置換していてもよい：
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を１個有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_４が、ハロゲンを示し、
Ｒ_５が、水素を示し、
Ｒ_６が、水素を示し、
Ｒ_７が、
（２）低級アルコキシ基、または
（１１）ピロリジニル基を示す、
キノロン化合物である、項１に記載の医薬。

項１３．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、
（３）水素、または
（４）低級アルキル基、
を示し、
Ｒ_２が、水素を示し、
Ｒ₃が、フェニル基を示し、
ここで、上記Ｒ_３で示されるフェニル環上には、低級アルコキシ基が１個置換している：Ｒ_４が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_５が、水素またはハロゲンを示し、
Ｒ_６が、水素または低級アルコキシ基を示し、
Ｒ_７が、
（４）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、または
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基を示す、
キノロン化合物である、項１に記載の医薬。

項１４．キノロン化合物が、一般式（１）におけるＲ_１が、水素を示し、
Ｒ₃が、低級アルコキシ基が１個置換したフェニル基を示し、
Ｒ_４が、ハロゲンを示し、
Ｒ_５が、水素を示し、
Ｒ_６が、水素を示し、
Ｒ_７が、
（４）ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、または
（１１）ピロリジニル基を示す、
キノロン化合物である、項１３に記載の医薬。

項１５．項１〜１４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩を有効成分として含有する、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患、またはミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／または予防剤。

項１６．神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、並びに脳梗塞及び脳出血から選ばれる脳卒中及び／またはそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる疾患である、項１５に記載の治療及び／または予防剤。

項１７．神経機能の障害に伴う疾患が、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、並びに多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及びギラン・バレー症候群から選ばれる脱髄疾患からなる群から選ばれる疾患である、項１５に記
載の治療及び／または予防剤。

項１８．ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患が、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス（MELAS）、マーフ（MERRF）、マーフ/メラス重複症候群
、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムｂ遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複
合体Ｉ欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、キーンズ・セイヤー
症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病及び急性腎不全からなる群から選ばれる疾患である、項１５に記載の治療及び／または予防剤。

項１９．項1〜１４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物ま
たはその塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患及び／またはそれに伴う機能不全、心不全、心筋症、大動脈乖離、免疫不全症、自己免疫疾患、膵不全、糖尿病、アテローム塞栓性腎疾患、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、腎皮質壊死、悪性腎硬化症、腎不全、腎障害、肝性脳症、肝不全、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、気管支拡張症、珪肺症、黒色肺、特発性肺線維症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、筋ジストロフィ、クロストリジウム性筋肉壊死並びに大腿骨顆部骨壊死の疾患の治療及び／または予防剤。

項２０．項１〜１４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

項２１. 項１〜１４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物
またはその塩と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。

一般式（１）に示すキノロン化合物のより好ましい態様は、下記のとおりである。

一般式（１）

［式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）低級アルケニル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）ハロゲン置換低級アルカノイル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、
（９）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（１０）フェニル低級アルコキシ低級アルカノイル基、
(１１) 低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１２）アミノ基上に低級アルキル基を１もしくは２個(さらに好ましくは2個)有して
いてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１４）カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１６）アミノ基上に低級アルキル基を１もしくは２個(さらに好ましくは2個)有してい
てもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
（１７）ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１８）カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１９）低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２０）低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２１）ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アル
キルスルホニル低級アルキル基、
（２２）ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニルカルボニ
ル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２３）低級アルカノイル低級アルキル基、
（２４）カルボキシ低級アルキル基、
（２５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２６）ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基、
（２７）モルホリニル低級アルキル基、
（２８）オキサゼパニル低級アルキル基、
（２９）アミノ基上に低級アルキル基を1個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（３０）ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
（３１）ピペリジン環上にモルホリニル基を1個有していてもよいピペリジル低級アルキ
ル基、
（３２）アゼチジン環上にヒドロキシ基を1個有していてもよいアゼチジル低級アルキル
基、
（３３）イソインドリン環上にオキソ基を2個有していてもよいイソインドリニル低級ア
ルキル基、
（３４）アミノ基上に低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から
選ばれた基を１もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３５）カルバモイル基上に低級アルキル基；モルホリニル低級アルキル基；低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよい
ピペリジル基；及び低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基
から選ばれた基を１もしくは２個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（３６）ホスホノ基上に低級アルキル基を１もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
（３７）ホスホノ基上に低級アルキル基を１もしくは２個有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３８）ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及び低級アルキル基を１もしくは２個有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を1個有していて
もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
（３９）ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を1〜4個(好ましくは4個)有していてもよいテトラヒドロピラニル基(さらに好ましくは3個のヒドロキシ基及び1個のヒドロキシ低級アルキル基を有するテトラヒドロピラニル基)、
または
（４０）低級アルカノイル基上にハロゲン；ヒドロキシ基；アミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；低級アルコキシ低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル
基；イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を１もしくは２個有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示す。
Ｒ_２は、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基、
（７）低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモ
ルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１もしくは２個有していてもよいカルバモイル基、
（８）カルバモイル基上に低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アル
キル基、
（９）モルホリニル低級アルキル基、
（１０）低級アルキル基及び低級アルキル基を1個有していてもよいピリジル基からなる
群から選ばれる基をピペラジン環上に1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基
、
（１１）ジアゼパニル低級アルキル基
または
（１２）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基をアミノ基上に１もしくは２個有していてもよいアミノ低級アルキル基
を示す。
Ｒ₃は、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示す
。
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１４）からなる群から選ばれた基が１もしくは２個置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基、
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）カルバモイル基上に低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級ア
ルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_４は、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。
Ｒ_５は水素またはハロゲンを示す。
あるいはＲ_４とＲ_５が結合して、

または、低級アルキル及びオキソ基からなる群から選ばれた基を１もしくは２個有していてもよい

を構築してもよい。
Ｒ_６は、水素または低級アルコキシ基を示す。
Ｒ_７は、下記（１）〜（１１）のいずれかの基を示す。
（１）水素、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（４）保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）カルバモイル基上に低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を2個
有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジニル基；
あるいはＲ_６とＲ_７が結合して、

を構築してもよい。］
で表されるキノロン化合物またはその塩。

この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
低級とは、特記ない限り、炭素数１ないし６（好ましくは炭素数１〜４）を有する基を意味する。

低級アルキル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。

低級アルケニル基としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的には、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル基等が含まれる。
シクロＣ３−Ｃ８アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。

シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基のシクロＣ３−Ｃ８アルキル部分は前記例示のとおりである。
シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基としては、例えば、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。

低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、前記例示の低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピル、３−クロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。

ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、２−クロロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ基等が含まれる。

低級アルキルチオ基としては、例えば、アルキル部分が前記例示の低級アルキル基であるアルキルチオ基を挙げることができる。

低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。

ハロゲン置換低級アルカノイル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロプロピオニル、ペンタフルオロプロピオニル、３−クロロブタノイル、３，３，３−トリクロロブタノイル、４−クロロブタノイル基等が含まれる。
保護されたヒドロキシ基としては、前記例示の低級アルキル基、前記例示の低級アルカノイル基、フェニル（低級）アルキル基（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

保護されたヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の保護されたヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

アミノ低級アルカノイル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のアミノ基を有する、前記例示の低級アルカノイル基を挙げることができる。

ヒドロキシ低級アルカノイル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルカノイル基を挙げることができる。

保護されたヒドロキシ低級アルカノイル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の保護されたヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルカノイル基を挙げることができる。

ホスホノ低級アルカノイル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の保護されたホスホノ基を有する、前記例示の低級アルカノイル基を挙げることができる。

ホスホノ低級アルカノイルオキシ基のホスホノ低級アルカノイル部分は前記のとおりである。

ホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のホスホノ低級アルカノイルオキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

アミノ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のアミノ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のカルボキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

カルバモイル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のカルバモイル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルカノイル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の低級アルカノイル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の低級アルコキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ホスホノ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のポスホリルオキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルキルチオ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の低級アルキルチオ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルカノイルアミノ基の低級アルカノイル部分は前記のとおりである。

低級アルカノイルアミノ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個
）の前記例示の低級アルカノイルアミノ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

アミノ低級アルキルチオ基のアミノ低級アルキル部分は前記のとおりである。
アミノ低級アルキルチオ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のアミノ低級アルキルチオ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ヒドロキシ低級アルキルチオ基のヒドロキシ低級アルキル部分は前記のとおりである。ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のヒドロキシ低級アルキルチオ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

カルボキシ低級アルキルチオ基のカルボキシ低級アルキル部分は前記のとおりである。カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のカルボキシ低級アルキルチオ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ部分は前記例示のとおりである。
低級アルコキシカルボニルアミノ基の低級アルコキシカルボニル部分は前記例示のとおりである。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の低級アルコキシカルボニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ基の低級アルコキシカルボニル低級アルキル部分は前記例示のとおりである。

低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルキルチオカルボニル基の低級アルキル部分は前記のとおりである。
アミノ低級アルカノイルオキシ基のアミノ低級アルカノイル部分は前記例示のとおりである。

アミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のアミノ低級アルカノイルオキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

アミノ低級アルキルチオカルボニル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のアミノ基を有する、前記例示の低級アルキルチオカルボニル基を挙げることができる。

アミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のアミノ低級アルキルチオカルボニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ベンゾイルオキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のベンゾイルオキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
ヒドロキシ低級アルキルスルホニル基のヒドロキシ低級アルキル部分は前記例示のとおりである。

ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のヒドロキシ低級アルキルスルホニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

カルボキシ低級アルキルスルホニル基のカルボキシ低級アルキル部分は前記例示のとおりである。

カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のカルボキシ低級アルキルスルホニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル基の低級アルコキシカルボニル低級アルキル部分は前記例示のとおりである。

低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルカノイル低級アルキルスルホニル基の低級アルカノイル低級アルキル部分は前記例示のとおりである。

低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の低級アルカノイル低級アルキルスルホニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。

保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の保護されたヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。

カルボキシ低級アルコキシ基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のカルボキシ基を有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。

低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の低級アルコキシカルボニル基を有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。

カルバモイル低級アルコキシ基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のカルバモイル基を有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。

低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示の低級アルコキシ基を有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。

ピペラジニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のピペラ
ジニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のピペラジニル低級アルキル部分が前記例示のピペラジニル低級アルキルスルホニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のピペラジニルカルボニル基を有する、前記例示の低級アルキルスルホニル基を挙げることができる。

ピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル基を有する前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ピペラジニル低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のピペラジニル基を有する、前記例示の低級アルコキシカルボニル基を挙げることができる。

ピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）の前記例示のピペラジニル基低級アルコキシカルボニルを有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

モルホリニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のモルホリニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

オキサゼパニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のオキサゼパニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ピペリジル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のピペリジル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

アゼチジル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のアゼチジル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

イソインドリル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のイソインドリル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

ジアゼパニル低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のジアゼパニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。

本発明化合物の製造方法につき、以下に説明する。

上記一般式（１）で表されるキノロン化合物（以下、化合物（１）と示すこともある）は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式−１または反応式−２で示される方法により製造される。
[反応式−１]

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は前記と同じであり、Ｘ_１は、ハロゲン原子を示す。］
Ｘ_１で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。

本反応において、好ましい脱離基としては、ハロゲンが挙げられ、中でもヨウ素が好ましい。

一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより化合物（１）を製造することができる。

不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

本反応において使用するパラジウム化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価パラジウム触媒類；塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）、１，１’−ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体等の２価
パラジウム触媒類；トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム触媒類等が挙げられる。これらのパラジウム化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

本反応において、パラジウム触媒の使用量は、特に限定するものではないが、一般式（２）の化合物１モルに対し、パラジウム換算で通常０．０００００１〜２０モルの範囲である。より好ましいパラジウム化合物の使用量は、一般式（２）の化合物１モルに対し、パラジウム換算で０．０００１〜５モルの範囲である。

本反応は、適当なリガンドの存在下有利に進行する。パラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）等を用いることができる。これらのリガンドは、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

パラジウム触媒とリガンドとの使用割合は、特に限定されるものではない。リガンドの使用量は、パラジウム触媒１モルに対して、約０．１〜１００モル、好ましくは約０．５〜１５モルである。

塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。

無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。

有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。

これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。

塩基性化合物の使用量は、一般式（２）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。

上記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル程度とすればよい。

本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。

上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。マイクロ波反応器を用いて１００〜２００℃で５分〜１時間加熱することでも達成される。

上記反応式−１において出発原料として用いられる一般式（３）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。一般式（２）で示される化合物は、新規化合物を包含しており、該化合物は、例えば、後記反応式−６に示す方法に従い製造される。
[反応式−２]

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は前記と同じであり、Ｒ₈は、低
級アルコキシ基を示す。］
一般式（５）において、Ｒ_８で示される低級アルコキシ基は前記に示された定義と同じである。

一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、酸触媒の存在下または非存在下、反応させることにより一般式（６）で表される中間体の化合物を得、次いでこれを、環化することにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる。

不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

酸触媒としては、公知のものを広く使用でき、例えば、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、キシレンスルホン酸、硫酸、氷酢酸、三フツ化ホウ素及び酸性イオン交換体等の酸が挙げられる。これらの酸触媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

これらの酸の中でも、酸性イオン交換体を用いるのが好ましく、酸性イオン交換体としては、市場で入手可能なポリマーのカチオン交換体、例えばレワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ）Ｓ１００、ゼオ−カルブ（Ｚｅｏ−ｋａｒｂ）２２５、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ１２０またはアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５等のスチレンスルフォン酸ポリマー；レワチットＰＮまたはゼオ−カルブ２１５または３１５等のポリスルフォン酸縮合物；レワチットＣＮＯまたはドゥオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）ＣＳ１００等のｍ−フェノールカルボン酸樹脂；またはパームチット（Ｐｅｒｍｕｔｉｔ）Ｃ、ゼオ−カルブ２２６またはアンバーライトＩＲＣ５０等のポリアクリル酸エステルが挙げられ、その中でも、特にアンバーリスト１５を用いるのが好ましい。

酸触媒の使用量は、一般式（４）の化合物に対して、通常、０．０００１倍モル〜１００倍モルの範囲、好ましくは０．５〜６倍モルである。

上記反応式−２における一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル程度とすればよい。

上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、その間、反応水の生成が終止するまで水を共沸除去し、一般に１〜３０時間程度にて終了する。

一般式（６）で表される中間体の化合物から環化反応により一般式（１）で表される化合物を製造する工程は、例えばジフェニルエーテルのような溶媒中で加熱することにより実施でき、また、溶媒の不在下でも化合物を加熱することによって実施することもできる。該反応は、１５０〜３００℃で５分〜２時間行われる。

上記反応式−２において出発原料として用いられる一般式（４）で示される化合物は、公知の化合物であるか、または公知の化合物から容易に製造し得る。一般式（５）で示される化合物は、新規化合物を包含しており、該化合物は、例えば、後記反応式−４及び後記反応式−５に示す方法に従い製造される。
[反応式−３]

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は前記と同じであり、Ｒ_１’は、水素以外のＲ_１で示される基であり、Ｘ_２は、ハロゲンまたはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
一般式（７）において、Ｘ_２で示されるハロゲンとしては、前記例示のハロゲン原子を挙げることができる。Ｘ_２で示されるハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。

低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を例示できる。

アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。

アラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。

一般式（１ａ）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物と、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下、反応させることにより一般式（１ｂ）で表される化合物を製造することができる。

無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。

有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ− ブトキシ
ド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。

これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基が挙げられる。

塩基性化合物の使用量は、一般式（１ａ）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。

上記反応式−１において、一般式（７）の化合物は、一般式（１ａ）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。

上記反応は、通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。

上記反応式−３において出発原料として用いられる一般式（７）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。

また、本発明の化合物の原料化合物である化合物（５）及び化合物（２）は、新規化合物を含み、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式−４〜６で示される方法により製造される。
［反応式−４］

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_８は前記と同じであり、Ｒ_９は、低級アルコキシ基を示す。］
一般式（９）において、Ｒ_９で示される低級アルコキシ基は、前記に示された定義と同じである。

一般式（８）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下、反応させることにより一般式（５）で表される化合物を製造することができる。

塩基性化合物の使用量は、一般式（８）の化合物１モルに対して、通常１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜６モル程度である。

上記反応式−４において、一般式（９）の化合物は、一般式（８）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。

上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。

上記反応式−４において出発原料として用いられる一般式（８）及び（９）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。
［反応式−５］

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_８は前記と同じであり、Ｘ_３は、ハロゲン原子を示す。］
一般式（９’）において、Ｘ_３で示されるハロゲン原子は、前記に示された定義と同じである。

一般式（８’）で表される化合物と一般式（９’）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、炭酸セシウムのような塩基性化合物及びヨウ化銅のような銅触媒の存在下、反応させることにより一般式（５）で表される化合物を製造することができる。

不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤が好ましい。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

尚、本反応は、Ｌ−プロリンのようなアミノ酸の存在下で行ってもよい。

上記反応式−５において出発原料として用いられる一般式（８’）及び（９’）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物から容易に製造し得る。

［反応式−６］

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は前記と同じであり、Ｘ_１ａは、ハロゲンを示す。Ｒ_１０は低級アルキル基を示す。］
Ｒ_１０で示される低級アルキル基及びＸ_１ａで示されるハロゲンは、前記に示された定義と同じである。
一般式（４）で表される化合物、一般式（１０）で表される化合物及び一般式（１１）で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、縮合反応させることにより一般式（１２）で表される化合物を製造することができる。

不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。また、上記溶媒の代わりに、一般式（１１）で表される化合物を、溶媒として使用できる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

上記反応式−６における一般式（４）の化合物と一般式（１０）の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル程度とすればよい。

一般式（１１）で表される化合物は、一般式（１０）の化合物に対して過剰量使用される。

一般式（１２）で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、環化反応させることにより一般式（１３）で表される化合物を製造することができる。

不活性溶媒としては、例えば、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。

上記反応は、通常室温〜３００℃、好ましくは１５０〜３００℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。

一般式（１３）で表される化合物及び一般式（１４）で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下、反応させることにより一般式（２ａ）で表される化合物を製造することができる。

有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ − ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ − ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。

これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。

塩基性化合物の使用量は、一般式（１３）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。

上記反応式−６における一般式（１３）の化合物と一般式（１４）の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも０．５倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度とすればよい。

上記反応式−６において出発原料として用いられる一般式（１０）、（１１）及び（１４）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。
［反応式−７］

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ_７は前記と同じであり、R_1aは、
ヒドロキシ保護基を有するホスホノ低級アルキル基、ヒドロキシ保護基を有するホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基または、ベンゼン環上に、ヒドロキシ保護基を有するホスホノ基を有するベンゾイルオキシ低級アルキル基、R_1bは、ホスホノ低級アルキ
ル基、ホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基または、ベンゼン環上に、ホスホノ基を有するベンゾイルオキシ低級アルキル基を示す。］
化合物（１ｃ）を、無溶媒または不活性溶媒中、ヒドロキシ保護基の脱保護反応に付することにより、化合物（１ｄ）を製造することができる。

不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。また、上記溶媒の代わりに、一般式（１ｃ）で表される化合物を、溶媒として使用できる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

この反応は、加水分解または還元のような慣用の方法に従って行われる。

加水分解は、好ましくは、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行われる。

好適な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）のような無機塩基；およびトリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび1,8- ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンのような有機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。
トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）のようなルイス酸を用いる脱保護は、好ましくは、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノール）の存在下で行う。本反応において、液体の塩基または酸もまた、溶媒として使用できる。

反応温度は限定されず、反応は、通常、冷却下または加温下で行われる。

脱離反応に適用できる反応方法としては、化学還元および触媒還元が挙げられる。

化学還元で使用される好適な還元剤は、金属（例えば、錫、亜鉛、鉄）または金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロム）と有機または無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸）との組合わせである。

触媒還元で使用される好適な触媒は、白金触媒（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−カーボン、コロイド状パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルト）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄）および銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅）のような慣用のものである。

通常、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。

さらに上記ヒドロキシ保護基の脱保護反応は、上記反応条件に限定されず、例えば、T.W.Green, P.G.M.Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版やJohn Wiley&Sons; New York, 1991, P.309 に記載された反応も本反応工程に適応できる。
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。

化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属炭化水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。

また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。

上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。

本発明の一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。

上記一般式（１）の化合物に関して、以下の点に留意すべきである。即ち、一般式（１）のＲ_１の定義が水素の場合、キノロン環の互変異性体を含んでいる。即ち、上記一般式（１）のキノロン化合物において、Ｒ_１が水素を示す式（１’）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は前記と同じ。］の場合には、その互変異性体の化合物である式（１’’）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は前記と同じ。］で示すことができる。即ち、式（１’）及び（１’’）で示される化合物はともに次の平衡式で示し得る互変異性平衡状態にある。

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は前記と同じ。］
上記のような、４−キノロン化合物と４−ヒドロキシキノリン化合物との間のこの種の互変異性は技術上周知であり、両互変異性体が平衡しており相互に変換し得る状態にあることは当業者には明らかである。

従って、本発明の一般式（１）で表される化合物には、上記互変異性体も当然に含まれる。

本明細書において、そのような互変異性体の化合物を含む目的及び出発化合物の構造式は、４−キノロン化合物の構造式を便宜上用いる。

本発明はまた、１個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換わっているということ以外は一般式（１）で表される化合物と同一の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素同位体を包含する。上記の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物組織分布アッセイ及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばｉｎｖｉｖｏ半減期の増大または投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。本発明の同位体標識化合
物は、一般に、上記反応式及び／または下記の実施例において開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。

一般式（１）の化合物及びその塩は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。

カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物またはその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約０．１〜７０重量
％、好ましくは約０．１〜３０重量％とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

本発明化合物は、L-ドーパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬等と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった、投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。

本発明の化合物は、ミトコンドリア機能保護改善作用及び／または神経細胞の保護及び機能修復作用等を有しているため、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患、ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び予防に有効である。

神経変性疾患には、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、脳卒中（例えば脳梗塞、脳出血等）、及び／またはそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状が含まれる。

神経機能の障害に伴う疾患には、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、脱髄疾患（例えば多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、ギラン・バレー症候群等）が含まれる。

ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患には、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス（MELAS）、マーフ（MERRF）、マーフ/メラス重複症候群、NARP
、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性
鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムｂ遺伝子変異による複合体III
欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常
症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体
Ｉ欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA
欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病、急性腎不全が含まれる。

さらに、本発明の化合物は、虚血性心疾患及び／またはそれに伴う機能不全、心不全、心筋症、大動脈乖離、免疫不全症、自己免疫疾患、膵不全、糖尿病、アテローム塞栓性腎疾患、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、腎皮質壊死、悪性腎硬化症、腎不全、腎障害、肝性脳症、肝不全、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、気管支拡張症、珪肺症、黒色肺、特発性肺線維症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、筋ジストロフィ、クロストリジウム性筋肉壊死並びに大腿骨顆部骨壊死の疾患の治療及び／または予防に有効である。

本発明化合物は、L-ドーパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬またはコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬または血栓溶解療法、抗脳浮腫療法、脳保護療法
、抗血栓療法や血漿希釈療法に用いられる薬剤と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった、投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。

本発明の化合物（１）またはその塩の一部は、例えば、水に対する溶解性が著しく優れている。

特に化合物（１ｄ）またはその塩は、例えば、水に対する溶解性が著しく優れている。

本発明の化合物の化合物は、ミトコンドリア機能保護改善作用、神経細胞保護・機能修復作用及びＱＲ２阻害作用の３つの作用が全て優れているか、あるいは前記作用のうち1つまたは２つが顕著に優れている。
そのため、本発明の化合物は、中枢神経疾患等に対して広い治療スペクトラムを有し、優れた臨床効果を備えている。

以下に、参考例、実施例、及び薬理試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。

参考例１

Ｎ−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセトアミドの製造
３−アミノ−２−ナフトール５．０ｇ（３１．４ミリモル）のアセトン溶液（６０ｍｌ）炭酸ナトリウム４．７７ｇ（３４．５ミリモル）の水溶液（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を氷水浴で冷却し、次いで塩化アセチル２．２７ｍｌ（３２．０ミリモル）を５分間かけて滴下して加えた。得られる混合物を０℃で４時間撹拌後、室温で一夜放置した。反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ３とした。生成する不溶物を濾取し、水洗後乾燥して、白色粉末のＮ−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセトアミド４．９ｇ（収率７８
％）を得た。

参考例２

Ｎ−（３−プロポキシナフタレン−２−イル）アセトアミドの製造
Ｎ−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセトアミド４．８７ｇ（２４．２ミリモル）をアセトニトリル５０ｍｌに懸濁した。これに1−ヨードプロパン４．５２ｇ（２
６，６ミリモル）のアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）および炭酸カリウム４．３５ｇ（３１．５ミリモル）を加えて３時間加熱還流下撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末のＮ−（３−プロポキシナフタレン−２−イル）アセトアミド５．６４ｇ（収率９６％）を得た。

参考例３

３−プロポキシナフタレン−２−イルアミンの製造
Ｎ−（３−プロポキシナフタレン−２−イル）アセトアミド２．５ｇ（１０．２ミリモル）をエタノール１０ｍｌに溶解した。これに濃塩酸５．２ｍｌを加え、得られる混合物を４時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｍｌを加えてｐＨ１１とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の３−プロポキシナフタレン−２−イルアミン２．０５ｇ（収率１００％）を得た。

参考例４

２，２−ジメチル−５−［（３−プロポキシナフタレン−２−イルアミノ）メチレン］［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの製造
メルドラム酸２．５９ｇ（１７．９ミリモル）をオルトぎ酸メチル１６ｍｌに加え、この混合物を２時間加熱還流下に撹拌した。これに、３−プロポキシナフタレン−２−イルアミン２．５ｇ（１２．４ミリモル）を加え、得られる混合物を４時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して、淡褐色粉末の２，２−ジメチル−５−［（３−プロポキシナフタレン−２−イルアミノ）メチレン］［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン４．１９ｇ（収率９５％）を得た。

参考例５

５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
２，２−ジメチル−５−［（３−プロポキシナフタレン−２−イルアミノ）メチレン］［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン４．１９ｇ（１１．７ミリモル）をジフェニルエーテル１５ｍｌに加えてマントルヒーターで加熱し２時間還流した。室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１→９：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して茶褐色粉末の５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン３．１５ｇ（収率６１%）を得た。

参考例６

２−ヨード−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン-1-オンの製造
５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン２．６６ｇ（１０．５ミリモル）をDMF２０ｍｌに懸濁した。この懸濁液に炭酸カリウム１．６３ｇ（１１．８ミリモ
ル）及びヨウ素２．９５ｇ（１１．６ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム９．１４ｇ水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて撹拌し、不溶物を濾取した。濾液は分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣と濾取した不溶物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡茶褐色粉末の２−ヨード−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン-1-オン３．４８ｇ（収率８７%）を得た。

参考例７

１−（３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン
オキシムの製造
１−（３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン８．８８ｇ（３８．２ミリモル）をクロロホルム２０ｍｌおよびメタノール８０ｍｌの混合溶媒に溶解した。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩４．０５ｇ（５８．２ミリモル）及びピリジン９．４６ｍｌ（１１７ミリモル）を加え、１６時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に２Ｎ−塩酸３０ｍｌ及び水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の１−（３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンオキシム８．８７ｇ（収率９４%）を得た。

参考例８

Ｎ−（３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミドの製造
１−（３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンオキシム８．８７ｇ（３５．８ミリモル）のアセトニトリル溶液（１５０ｍｌ）に塩化インジウム１．１９ｇ（５．３９ミリモル）を加えて、３時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末のＮ−（３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド８．６５ｇ（収率９８%）を得た。

参考例９

３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンの製造
参考例３と同様にして、３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを製造した。

参考例１０

５−ブロモ−６−プロポキシインダンの製造
参考例２と同様にして、５−ブロモ−６−プロポキシインダンを製造した。

参考例１１

６−プロポキシインダン−５−イルアミンの製造
５−ブロモ−６−プロポキシインダン８．２４ｇ（３２．２ミリモル）のトルエン溶液（８０ｍｌ）にベンゾフェノンイミン６．４０ｇ（３５．３ミリモル）のトルエン溶液（４０ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７４２ｍｇ（０．８ミリモル）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（XANTPHOS）９３６ｍｇ（１．６ミリモル）及び炭酸セシウム１５．７２ｇ（４８．３ミリモル）を加えた。得られる混合物を窒素雰囲気下１００℃で４７時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル１３０ｍｌに溶解し、濃塩酸２５ｍｌを加えて２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７２ｍｌを加えてｐＨ１１とし、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して淡褐色油状物の６−プロポキシインダン−５−イルアミン１．０２ｇ（収率１７％）を得た。

参考例１２

１−（７−プロポキシクロマン−６−イル）エタノンの製造
１−（７−ヒドロキシクロマン−６−イル）エタノン３．０ｇ（１５．６ミリモル）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解した。氷冷下これに水素化ナトリウム（６０%油性）６８６ｍｇ（
１．１当量）を加えて１０分間撹拌した。1−ヨードプロパン２．９２ｇ（１．１当量）
を加えて３時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色粉末の１−（７−プロポキシクロマン−６−イル）エタノン４．２ｇ（収率定量的）を得た。

参考例１３

１−（７−プロポキシクロマン−６−イル）エタノンオキシムの製造
参考例７と同様にして、１−（７−プロポキシクロマン−６−イル）エタノンオキシ
ムを製造した。

参考例１４

Ｎ−（７−プロポキシクロマン−６−イル）アセトアミドの製造
参考例８と同様にして、Ｎ−（７−プロポキシクロマン−６−イル）アセトアミドを製造した。

参考例１５

７−プロポキシクロマン−６−イルアミンの製造
参考例３と同様にして、７−プロポキシクロマン−６−イルアミンを製造した。

参考例１６

１−（６−プロポキシクロマン−７−イル）エタノンオキシムの製造
参考例７と同様にして、１−（６−プロポキシクロマン−７−イル）エタノンオキシ
ムを製造した。

参考例１７

Ｎ−（６−プロポキシクロマン−７−イル）アセトアミドの製造
参考例８と同様にして、Ｎ−（６−プロポキシクロマン−７−イル）アセトアミドを製造した。

参考例１８

６−プロポキシクロマン−７−イルアミンの製造
参考例３と同様にして、６−プロポキシクロマン−７−イルアミンを製造した。

参考例１９

１−（５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタノンの製造
参考例１２と同様にして、１−（５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタノンを製造した。

参考例２０

１−（５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタノンオキシム
の製造
参考例７と同様にして、１−（５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタノンオキシムを製造した。

参考例２１

Ｎ−（５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセトアミドの製造
参考例８と同様にして、Ｎ−（５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセトアミドを製造した。

参考例２２

５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルアミンの製造
参考例３と同様にして、５−プロポキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルアミンを製造した。

参考例２３

ベンズヒドリリデン（５−メチルベンゾフラン−７−イル）アミンの製造
７−ブロモ−５−メチルベンゾフラン９．７１ｇ（４６ミリモル）のトルエン溶液（１００ｍｌ）にベンゾフェノンイミン１０．２５ｇ（５６ミリモル）のトルエン溶液（５５ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．１ｇ（１ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）２．１ｇ（３．４５ミリモル）及びナトリウムt-ブトキシド３．１ｇ（３１ミリモル）を加えた。得られる混合物を窒素雰囲気下４時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水及び飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状のベンズヒドリリデン（５−メチルベンゾフラン−７−イル）アミン１７．９ｇ（収率８１％）を得た．
参考例２４

５−メチルベンゾフラン−７−イルアミンの製造
ベンズヒドリリデン（５−メチルベンゾフラン−７−イル）アミン１７．９ｇ（０．５７ミリモル）をＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、５Ｎ−塩酸５０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、茶褐色油状物の５−メチルベンゾフラン−７−イルアミン２．５ｇ（収率３０％）を得た。

参考例２５

５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルアミンの製造
５−メチルベンゾフラン−７−イルアミン１．３ｇ（８．８ミリモル）及び１０%パラ
ジウム炭素５００ｍｇをエタノール５０ｍｌに加えて、室温常圧で接触還元した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して白色粉末の５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルアミン１．１５ｇ（収率８７%）を得た。

実施例1

２−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
３−プロポキシナフタレン−２−イルアミン２．０５ｇ（１０．１８ミリモル）及びα−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル２．２９ｇ（１０
．３ミリモル）のベンゼン溶液（５０ｍｌ）に、３５０ｍｇのアンバーリスト15（シグマ
アルドリッチ）を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて混合物を
２１時間、加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル２．２mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→６０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、淡黄色粉末の２−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン１．５５ｇ（収率４２％）を得た。
融点１７２−１７４℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=6.5Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.52 (3H, m), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.24-10.28 (1H, m), 11.60 (1H, brs)。

実施例2

２−フラン−３−イル−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
3−ヨ−ド−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン１．０６ｇ（２
．７９ミリモル）をジメトキシエタン２０ｍｌに懸濁し、フラン−３−ボロン酸３５４ｍｇ（３．１６ミリモル）、1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（PdCl_２(DPPF)・CH₂Cl₂）１２３ｍｇ（０．１１ミリモル）及び２N−炭酸ナトリウム水溶液４．０ｍｌを、順次加え、混合物を窒素雰囲
気下に、９０−１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄後乾燥して、淡褐色粉末の２−フラン−３−イル−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン４３０ｍｇ（収率４８％）を得た。
融点２５２−２５４℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.87-1.98 (2H, m), 4.27 (2H, t, J=6.5Hz), 7.03 (1H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.84-7.89 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.24-10.30 (1H, m), 11.80 (1H, brs)。

実施例3

２−フラン−３−イル−４−メチル−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
２−フラン−３−イル−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン３００ｍｇ（０．９４ミリモル）のDMF溶液（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０%油性）６１ｍｇ（１．４ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。これによう化メチル１８１ｍｇ（１．２７ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で６２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９０：１→８０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、淡灰色粉末の２−フラン−３−イル−４−メチル−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン１３０ｍｇ（収率４２％）を得た。
融点１６５−１６７℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.83-1.92 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.45-7.51 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.70 (1H,
s), 7.79-7.83 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.69 (1H, s), 10.34-10.38 (1H, m)。

実施例4

５−プロポキシ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（エタノール）
融点２９８−３００℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.87-2.01 (2H, m), 4.27 (2H, t, J=6.5Hz), 7.12 (1H, dd, J=3.9Hz, 5.1Hz), 7.47 (1H, d, J=4.7Hz), 7.52-7.57 (2H, m),
7.59 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=3.7Hz), 7.87-7.91 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.20-10.27 (1H, m), 11.95 (1H, brs)。

実施例5

４−メチル−５−プロポキシ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点１９３−１９５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.4Hz), 4.23 (3H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 7.66 (1H, d, J=3.7Hz), 7.80-7.84 (1H, m), 8.63 (1H, s), 10.32-10.36 (1H, m)。

実施例6

５−プロポキシ−２−チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.90-1.98 (2H, m), 4.27 (2H, t, J=6.5Hz), 7.49-7.58 (4H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.34-8.36 (1H, m), 10.23-10.29 (1H, m), 11.71 (1H, brs)。

実施例7

４−メチル−５−プロポキシ−２−チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.4Hz), 4.19 (3H, s), 7.44-7.57 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=5.1Hz), 7.80-7.84 (1H, m), 8.38-8.40 (2H, brs), 10.30-10.34 (1H, m)。

実施例8

２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
３−プロポキシナフタレン−２−イルアミン６００ｍｇ（２．９８ミリモル）及びα−アセチル−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル１．４１ｇ（５．９６ミリモル）の
ベンゼン溶液（３８ｍｌ）に８５ｍｇのアンバーリスト15 （シグマ−アルドリッチ）を
加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて、混合物を２０時間加熱還流
下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル２．８mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下７０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１→７０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し８００ｍｇ（収率７２％）の油状物を得た。酢酸エチルとｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、酢酸エチルから再結晶して淡黄色粉末の２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−プロポキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オン２９０ｍｇを得た。
融点２０４−２０６℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.90-1.98 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.27 (2H, t, J=6.8Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=2.2Hz, 6.5Hz), 10.09-10.13 (1H, m), 10.79 (1H, brs)。

実施例9

３−メチル−５−プロポキシ−２−チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡灰色粉末（酢酸エチル）
融点１８６−１８８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.40 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=6.7Hz), 7.14 (1H, d, J=4.9Hz), 7.41-7.54 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=6.6Hz), 10.07-10.11 (1H, m), 10.84 (1H, brs)。

実施例10

５−プロポキシ−８−チオフェン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
黄色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.77-1.88 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz), 3.45 (2H, t, J=7.0Hz), 4.10 (2H, t, J=6.5Hz), 7.05 (1H, t, J=3.8Hz), 7.13 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=5.1Hz), 7.53 (1H, d, J=3.6Hz), 8.31 (1H, s), 11.39 (1H, brs)。

実施例11

６−メチル−５−プロポキシ−８−チオフェン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして、上記化合物を製造した。
橙色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.77-1.85 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.6Hz), 3.49 (2H, t, J=7.1Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4Hz), 4.13 (3H, s), 7.05 (1H, t, J=3.8Hz), 7.18 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=4.7Hz), 7.54 (1H, d, J=3.3Hz), 8.48 (1H, s)。

実施例12

５−プロポキシ−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.03 (3H, t, J=7.4Hz), 1.76-1.87 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=7.5Hz), 3.30-3.55 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5Hz), 7.11 (1H, s), 7.48-7.56 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=6.2Hz), 8.21-8.23 (1H, m), 11.18 (1H, d, J=5.8Hz)。

実施例13

６−メチル−５−プロポキシ−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.76-1.85 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=7.6Hz), 3.49 (2H, t, J=7.4Hz), 3.99 (2H, t, J=6.5Hz), 4.09 (3H, s), 7.15 (1H, s), 7.48-7.52 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 8.26-8.28 (2H, m)。

実施例14

８−(４−メトキシフェニル)−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点２０６−２０８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.78-1.86 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=7.5Hz), 3.40 (2H, t, J=7.3Hz), 3.74 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.09 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, d, J=5.9Hz), 11.06 (1H, d, J=5.8Hz)。

実施例15

８−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点２２３−２２５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=7.4Hz), 3.31 (2H, t, J=7.1Hz), 3.75 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.7Hz), 6.90 (2H, d, J=8.7Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (1H, s),
10.30 (1H, brs)。

実施例16

７−メチル−５−プロポキシ−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点２６０−２６２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=7.5Hz), 3.32 (2H, t, J=7.3Hz), 4.09 (2H, t, J=6.7Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.31-7.32 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 10.35 (1H, brs)
。

実施例17

６−(３−クロロ−プロピル)−８−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
８−(４−メトキシフェニル)−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン１．２６ｇ（３．６０ミリモル）のDMF
溶液（６ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０%油性）１８９ｍｇ（４．３３ミリモル）を加
え、混合物を室温で１０分間撹拌した。これに１−ブロモ−３−クロロプロパン１．７０ｇ（１０．８ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルとを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１→１２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、黄色油状物の６−(３−クロロ−プロピル)−８−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン３６５ｍｇ（収率９２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.07-1.13 (3H, m), 1.90-2.24 (6H, m), 2.91 (2H, t, J=7.6Hz), 3.45 (2H, t, J=5.7Hz), 3.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.83 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.7Hz), 4.71 (2H, t, J=6.4Hz), 6.92-7.04 (3H, m), 7.58-7.62 (3H, m)。

実施例18

８−（４−メトキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
６−(３−クロロ−プロピル)−８−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン７００
ｍg（１．６４ミリモル）、モルホリン１６５ｍｇ（１．９０ミリモル）、炭酸カリウム
３４１ｍｇ（２．４７ミリモル）、沃化ナトリウム２９５ｍｇ（１．９７ミリモル）及びジメチルホルムアミド３ｍｌからなる混合物を、６０℃で７時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１→５０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色粉末の８−（４−メトキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン２９５ｍｇ（収率３８％）を得た。
融点１３５−１３７℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.85 (4H, m), 1.96 (2H, t, J=7.5Hz), 2.04-2.15 (6H, m), 2.83 (2H, t, J=7.5Hz), 3.38-3.41 (6H, m), 3.74 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 4.55 (2H, t, J=6.2Hz), 6.90 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 7.93 (1H, s)。

実施例19

８−（４−メトキシフェニル）−６−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点９９−１０１℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50 (6H, m), 1.74-1.86 (4H, m), 1.96 (2H, t, J=7.4Hz), 2.02-2.20 (6H, m), 2.83 (2H, t, J=7.3Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.4Hz), 4.53 (2H, t, J=5.8Hz), 6.90 (2H, d,
J=8.7Hz), 7.18 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, s)。

実施例20

６−(３−クロロ−プロピル)−５−プロポキシ−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.07-1.13 (3H, m), 1.88-2.25 (6H, m), 2.91 (2H, t, J=7.6Hz), 3.45 (2H, t, J=5.8Hz), 3.69 (2H, t, J=7.5Hz), 4.01-4.04 (2H, m), 4.74 (2H, t, J=6.4Hz), 7.05 (1H, s), 7.32-7.35 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.08-8.10 (1H, m)。

実施例21

６−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−プロポキシ−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点１６３−１６５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.76-1.86 (4H, m), 1.98 (2H, t, J=7.5Hz), 2.03-2.20 (6H, m), 2.84 (2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.52 (6H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 4.60 (2H, t, J=6.3Hz), 7.18 (1H, s), 7.49-7.52 (1H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.25-8.27 (1H, m), 8.30 (1H, s)。

実施例22

6−（３−［1，４］オキサゼパン−4−イルプロピル）−5−プロポキシ−8−チオフェン
−3−イル−1，2，3，6−テトラヒドロ−6−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−9−
オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点１４６−１４８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.64 (2H, m), 1.74-1.86 (4H, m), 1.98 (2H, t, J=7.4Hz), 2.19 (2H, t, J=6.3Hz), 2.40-2.45 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=7.4Hz), 3.51-3.59 (6H, m), 4.03 (2H, t, J=6.4Hz), 4.60 (2H, t, J=6.0Hz), 7.19 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=4.9Hz), 8.23 (1H, d, J=1.8Hz), 8.27
(1H, s)。

実施例23

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−
５−プロポキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチルエステルの製造
８−(４−メトキシフェニル)−５−プロポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン４００ｍｇ（１．１５ミリモル）及び沃化ナトリウム３４３ｍｇ（２．２９ミリモル）のDMF溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウ
ム（６０%油性）７４．９ｍｇ（１．７２ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間撹
拌した。これにリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル８８８ｍｇ（３．４３ミリモル）のDMF溶液（２０ｍｌ）を加え、得られる混合物を４０℃で４時
間撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（NHシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、白色粉末のリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチルエステル２６３ｍｇ（収率４０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.08-1.14(3H, t, J=7.4 Hz), 1.35(18H, s), 1.88-2.16(4H, m),
2.88-2.95(2H, t, J=7.7 Hz), 3.60-3.66(2H, t, J=7.5 Hz), 3.82(3H, s), 4.05-4.10(2H, t, J=6.7 Hz), 6.30-6.35(2H, d, J=12.4 Hz), 6.90-6.97(2H, d, J=8.8 Hz), 7.09(1H, s), 7.57-7.63(2H, d, J=8.8 Hz), 7.76(1H, s)。

実施例24

リン酸モノ−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチル］エステルの製造
８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチルエステル２６３ｍｇ（０．４６ミリモル）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に氷冷、窒素雰囲気下トリフルオロ酢酸１．２ｍｌおよびジクロロメタン４ｍｌを加えて０℃で１時間撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣を真空乾燥して淡黄色粉末のリン酸モノ−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチル］エステル１４７ｍｇ（収率５６％）を得た。¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01-1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.78-1.86 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=7.5Hz), 3.40 (2H, t, J=7.3Hz), 3.74 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 6.25-6.30(2H, d, J=10.42 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.59-7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76-7.79 (1H, d, J=5.9Hz)。

実施例25

リン酸モノ−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
リン酸モノ−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチル］エステル１４７ｍｇ（０．３２ミリモル）をイソプロピルアルコール２０ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、０℃で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．６４ｍｌ（０．６４ミリモル）を加えた。得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、生成した不溶物を濾取し、アセトンで洗浄後、乾燥して、白色粉末のリン酸モノ−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イルメチル］エステル二ナトリウム塩４２ｍｇ（収率２６％）を得た。
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.91-0.98(3H, t, J=7.8 Hz), 1.74-1.83(2H, m), 1.92-1.98(2H,
m), 2.75-2.81(2H, t, J=7.6 Hz), 3.30-3.36(2H, t, J=7.2 Hz), 3.75(3H, s), 3.90-3.95(2H, t, J=6.7 Hz), 5.94-5.99(2H, d, J=9.5 Hz), 6.89-6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 7.15(1H, s), 7.87-7.94(2H, d, J=8.8 Hz), 8.58(1H, s)。

実施例26

２−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点１８６−１８７℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.70 (4H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.4Hz), 6.85 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.72 (1H, d, J=5.1Hz), 10.95 (1H, d, J=4.7Hz)。

実施例27

５−プロポキシ−２−チオフェン−３−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点２１３−２１５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.70 (4H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.4Hz), 6.85 (1H, s), 7.46-7.52 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.14-8.15 (1H, m), 11.10 (1H, brs)。

実施例28

２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−プロポキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点１９９−２０１℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.70 (4H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.7Hz), 6.84 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 10.17 (1H, brs)。

実施例29

３−（４−メトキシフェニル）−１０−プロポキシ−１，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２２２−２２３℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.00-1.06(3H, t, J=7.5Hz), 1.74-1.95(4H, m), 2.72-2.75(2H, t, J=6.5Hz), 3.75(3H, s), 4.00-4.10(4H, m), 6.87-6.93(3H, m), 7.46-7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.65(1H, s), 10.70-10.90(1H, brs)。

実施例30

１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１０−プロポキシ−１，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−４−オン二塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１４５−１４７℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.01-1.06(3H, t, J=7.4 Hz), 1.85-2.02(4H, m), 2.12-2.33(2H, m), 2.84-2.89(2H, t, J=6.3 Hz), 3.02-3.20(2H, m), 3.28-3.80(15H, m), 4.08-4.13(2H, t, J=6.8 Hz), 4.28-4.31(2H, t, J=4.6 Hz), 4.75-4.95(2H, m), 7.00-7.03(2H,
d, J=8.9 Hz), 7.30(1H, s), 7.63-7.66(2H, d, J=8.9 Hz), 8.48(1H, s)。

実施例31

［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−酢酸エチルエステル
の製造
３−（４−メトキシフェニル）−１０−プロポキシ−１，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−４−オン６００ｍｇ（１．６４ミリモル）のDMF溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０%油性）８０ｍｇ（２．０ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。これにブロモ酢酸エチル３３０ｍｇ（２．０ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（NHシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、無色油状物の［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−酢酸エチルエステル７００ｍｇ（収率９５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.00-1.10(3H, t, J=7.5 Hz), 1.25-1.28(3H, t, J=6.0), 1.75-1.90(2H, m), 2.02-2.43(2H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.85(3H, s), 3.86-3.88(2H, m), 4.10-4.13(4H, m), 5.10(2H, s), 6.75(1H, s), 6.85-6.90(2H, d, J=9.0), 7.24(1H, s), 7.60-7.75(2H, d, J=9.0)。

実施例32

［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−酢酸の製造
［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−酢酸エチルエステル７００ｍｇ（１．５５ミリモル）のエタノール溶液（３０ｍｌ）に、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて２時間加熱還流下撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。濃縮物を氷冷下、残渣に水及び濃塩酸を加えて酸性とし、生成した不溶物を濾取し、乾燥して、黄色粉末の［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−酢酸５８０ｍｇ（収率８８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.94-1.00(3H, t, J=7.5 Hz), 1.74-1.82(2H, m), 1.94-1.98(2H, m), 2.78-2.83(2H, t, J=6.2Hz), 3.77(3H, s), 3.92-3.98(2H, t, J=6.7Hz), 4.21-4.25(2H, t, J=4.8 Hz), 5.35(2H, s), 6.96-7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, s), 7.56-7.59(2H, d, J=8.8 Hz), 8.29(1H, s)。

実施例33

２−［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−酢酸５８０ｍｇ（１．３９ミリモル）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）７９０ｍｇ（２．１ミリモル）およびトリエチルアミン５ｍｌのＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に４−（２−アミノエチル）モルホリン２１７ｍｇ（１．７ミリモル）を加えて、室温で一夜撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して淡褐色粉末の２−［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド１１５ｍｇ（収率１６％）を得た。融点２０１−２０３℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.94-1.00(3H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.77(2H, m), 1.91-1.93(2H, m), 2.29-2.34(4H, m), 2.72-2.75(2H, t, J=6.2Hz), 3.15-3.19(2H, m), 3.25-3.30(2H, m), 3.33-3.54(4H, m), 3.76(3H, s), 3.85-3.90(2H, t, J=6.7Hz), 4.07-4.11(2H, m), 5.06(2H, s), 6.90-6.93(3H, m), 7.54-7.58(2H, m), 7.72(1H, s), 7.80-7.82(1H, m)。

実施例34

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.06-1.12(3H, t, J=7.4 Hz), 1.36(18H, s), 1.88-1.96(2H, m),
2.01-2.10(2H, m), 3.82(3H, s), 3.98-4.03(2H, t, J=6.7 Hz), 4.28-4.32(2H, t, J=5
.1 Hz), 6.25-6.31(2H, d, J=12.2 Hz), 6.85-6.93(3H, m), 7.60-7.66(3H, m)。

実施例35

リン酸モノ−［３−（４−メトキシフェニル）−4-オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.99-1.04(3H, t, J=7.4 Hz), 1.74-1.95(4H, m), 2.72-2.75(2H, t, J=6.5Hz), 3.75(3H, s), 4.00-4.10(4H, m), 6.20-6.24(2H, d, J=10.3 Hz),6.92-7.10(3H, m), 7.53-7.57(2H, m), 7.86(1H, s)。

実施例36

リン酸モノ−［３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１０−プロポキシ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.91-0.97(3H, t, J=7.4 Hz), 1.72-1.86(2H, m), 1.90-1.94(2H,
m), 2.70-2.75(2H, t, J=6.4 Hz), 3.74(3H, s), 3.91-3.97(3H, t, J=6.8 Hz), 4.11-4.15(3H, t, J=4.8 Hz), 5.94-5.98(2H, d, J=8.8 Hz), 6.89-6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 7.03(1H, s), 7.37-7.41(2H, d, J=8.8 Hz), 7.97(1H, s)。

実施例37

９−（４−メトキシフェニル）−６−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−１０−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１７１−１７３℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.03-1.10(3H, t, J=7.5 Hz), 1.84-2.02(4H, m), 3.52-3.58(2H, t, J=6.5 Hz), 3.81(3H, s), 4.02-4.07(2H, t, J=6.6 Hz), 4.16-4.19(2H, t, J=5.1 Hz), 6.58(1H, s), 6.91-6.95(2H, d, J=9.0Hz), 7.51-7.55(2H, d, J=9.0 Hz), 7.61-7.64 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.86-8.88(1H, d, J=5.45 Hz)。

実施例38

［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−７−イル］酢酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.01-1.07(3H, t, J=7.5 Hz), 1,23-1.29(3H, t, J=7.5 Hz), 1.79-1.85(2H, m), 1.95-1.98(2H, m), 3.49-3.54(2H, t, J=6.5 Hz), 3.83(3H, s), 3.91-3.96(2H, t, 6.8 Hz), 4.11-4.27(6H, m), 5.05(2H, s), 6.62(1H, s), 6.92-6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.29(1H, s), 7.54-7.57(2H, d, J-8.8 Hz)。

実施例39

［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−７−イル］酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.94-1.00(3H, t, J=7.5 Hz), 1.72-1.86(4H, m), 3.11-3.33(
2H, m), 3.76(3H, s), 3.90-3.95(2H, t, J=6.5 Hz), 4.08-4.11(2H, m), 5.17(2H, s), 6.70(1H, s), 6.90-6.95(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.53-7.60(2H, d, J=8.8 Hz), 8.54(1H, s), 12.6-12.9(1H, brs)。

実施例40

２−［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロピラノ［３，２−ｆ］キノリン−７−イル］−Ｎ−（2-モルホリン-４
−イルエチル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０６−２０８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.93-0.98(3H, t, J=7.3 Hz), 1.66-1.90(4H, m), 3.00-3.20(4H, m), 3.50-3.62(2H, m), 3.76(3H, s), 3.90-3.96(4H, m), 4.04-4.12(2H, m), 5.07(2H, s), 6.70(1H, s), 6.91-6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.56-7.59(2H, d, J=8.8 Hz), 7.77(1H, s), 8.10-8.25(1H, m)。

実施例41

２−［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロピラノ［３，２−ｆ］キノリン−７−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１８５−１８７℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.94-1.00(3H, t, J=7.4 Hz), 1.66-1.96(6H, m), 2.90-3.21(6H, m), 3.25-3.43(4H, m), 3.56-3.66(2H, t, J=11.9 Hz), 3.77(3H, s), 3.85-4.04(4H, m), 4.05-4.18(2H, m), 5.09(2H, s), 6.71(1H, s), 6.92-6.96(2H, d, J=8.8 Hz), 7.57-7.61(2H, d, J=8.8 Hz), 7.79(1H, s), 8.09-8.14(1H, t, J=5.5 Hz)。

実施例42

７−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−（４−メトキシフェニル）−６−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−１０−オン二塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１８０−１８２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.00-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 1.83-1.91(4H, m), 2.00-2.20(2H, m), 3.00-4.50(20H, m), 4.50-4.70(2H, m), 6.77(1H, s), 6.90-6.95(2H, d, J=8.8
Hz), 7.60-7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 7.94(1H, s)。

実施例43

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ-
６−プロポキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−７−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.07-1.13(3H, t, J=7.4 Hz), 1.35(18H,s), 1.89-1.98(4H, m), 3.46-3.51(2H, t, J=6.5 Hz), 3.82(3H, s), 4.01-4.06(2H, t, J=6.6 Hz), 4.16-4.21(2H, t, J=5.0 Hz), 6.25-6.30(2H, d, J=12.3 Hz), 6.70(1H, s), 6.91-6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.55-7.59(2H, d, J=8.8 Hz), 7.68(1H, s)。

実施例44

リン酸モノ−［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロピラノ［３，２−ｆ］キノリン−７−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.03-1.10(3H, t, J=7.5 Hz), 1.84-2.02(4H, m), 3.52-3.58(2H, t, J=6.5 Hz), 3.81(3H, s), 4.02-4.07(2H, t, J=6.6 Hz), 4.16-4.19(2H, t, J=5.1
Hz), 6.15-6.19(2H, d, J=10.8 Hz), 6.80(1H, s), 6.94-6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.52-7.56(2H, d, J=9.0 Hz), 7.69-7.72 (1H, d, J=6.2 Hz)。

実施例45

リン酸モノ−［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロピラノ［３，２−ｆ］キノリン−７−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.94-0.99(2H, t, J=7.4 Hz), 1.81-1.88(2H, m), 3.21-3.23(2H,
m), 3.78(3H, s), 3.99-4.05(2H, m), 4.13-4.15(2H, m), 6.04-6.14(2H, d, J=8.8 Hz), 6.78(1H, s), 6.96-6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.39-7.45(2H, m), 8.08(1H, s)。

実施例46

８−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，
３−ｆ］キノリン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点２１８−２２０℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.83 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=8.8Hz), 3.74 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 4.54 (2H, t, J=8.9Hz), 6.91 (2H, d,
J=8.7Hz), 7.15 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.75 (1H, d, J=5.9Hz), 10.99 (1H, d, J=5.9Hz)。

実施例47

５−プロポキシ−８−チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（エタノール）
融点２７５−２７７℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 3.14 (2H, t, J=8.9Hz), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 4.55 (2H, t, J=8.9Hz), 7.15 (1H, s), 7.47-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=6.3Hz), 8.16-8.17 (1H, m), 11.10 (1H, d, J=6.1Hz)。

実施例48

８−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５−プロポキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−9−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点２１６−２１８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=8.9Hz), 3.74 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.8Hz), 4.50 (2H, t, J=8.9Hz), 6.90 (2H, d, J=8.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15 (1H, s), 10.19 (1H, brs)。

実施例49

［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−６−イル］酢酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.78-1.86 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=8.8Hz), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.9Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.75 (2H, t, J=8.9Hz), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例50

［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−６−イル］酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.78-1.86 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=8.8Hz), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.9Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.75 (2H, t, J=8.9Hz), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例51

２−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ-２，３−ジヒドロ
−９Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−６−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.76 (2H, m), 2.28-2.33 (6H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.47-3.51 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.7Hz), 4.53 (2H, t, J=8.9Hz), 5.06 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (1H, s), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, t, J=5.4Hz)。

実施例52

８−（４−メトキシフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−プロポキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−９−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 2.30-2.33 (4H, m), 2.54 (2H, t, J=5.5Hz), 3.14 (2H, t, J=8.8Hz), 3.42-3.45 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.5Hz), 4.50-4.61 (4H, m), 6.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25 (1H, s), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, s)。

実施例53

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−６−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.06-1.12(3H, t, J=7.4 Hz), 1.36(18H, s), 1.85-1.97(2H, m),
3.19-3.26(2H, t, J=9.0 Hz), 3.82(3H, s), 4.00-4.05(2H, t, J=6.7 Hz), 4.73-4.80(2H, t, J=9.0 Hz), 6.28-6.34(2H, d, J=12.6 Hz), 6.88-6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.11(1H, s), 7.63-7.70(2H, d, J=8.8 Hz), 7.74(1H, s)。

実施例54

リン酸モノ−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−６−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.00-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 1.79-1.90(2H, m), 3.15-3.22(2H, m), 4.00-4.06(2H, t, J=6.7 Hz), 4.53-4.62(2H, m), 6.21-6.25(2H, d, J=10.6 Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.36(1H, s), 7.56-7.59(2H, m), 7.90(1H, s)。

実施例55

リン酸モノ−［８−（４−メトキシフェニル）−９−オキソ−５−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−フロ［２，３−ｆ］キノリン−６−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.92-0.97(3H, t, J=7.4 Hz), 1.76-1.84(2H, m), 3.12-3.19(2H,
t, J=8.9 Hz), 3.75(3H, s), 3.93-3.99(2H, t, J=6.8 Hz), 4.56-4.59(2H, m), 5.95-5.99(2H, d, J=8.9 Hz), 6.90-6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.27(1H, s), 7.39-7.43(2H, d, J=8.8 Hz), 8.01(1H, s)。

実施例56

７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−９Ｈ−フロ［３，２−ｈ］キノリン−６−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル）
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :2.84(3H, s), 3.76(3H, s), 6.89-7.02(3H, m), 7.22(1H, s), 7.52-7.58(2H, d, J=8.8 Hz), 7.77(1H, s), 8.21(1H, s), 12.06(1H, brs)。

実施例57

７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−フロ［３，２−ｈ］キノリン−６−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :2.73(3H, s), 3.26-3.33(2H, t, J=8.8 Hz), 3.75(3H, s), 4.69-4.76(2H, t, J=8.8 Hz), 6.87-6.93(3H, m), 7.50-7.53(2H, d, J=8.9 Hz), 7.64(1H, s), 11.30(1H, brs)。

実施例58

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｈ］キノリン−９−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.39(18H, s), 2.86(3H, s), 3.26-3.33(2H, t, J=8.8 Hz), 3.83(3H, s), 4.66-4.73(2H, t, J=8.9 Hz), 6.21-6.26(2H, d, J=11.3 Hz), 6.92-6.99(3H, m), 7.52-7.56(2H, d, J=8.9 Hz), 7.66(1H, s)。

実施例59

リン酸モノ−［７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｈ］キノリン−９−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :2.75(3H, s), 3.26-3.33(2H, t, J=8.8 Hz), 3.75(3H, s), 4.69-4.76(2H, t, J=8.8 Hz), 6.15-6.19(2H, d, J=10.8 Hz), 6.90-6.97(3H, m), 7.52-7.58(2H, d, J=8.9 Hz), 7.64(1H, s)。

実施例60

リン酸モノ−［７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｈ］キノリン−９−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (D₂O) δppm : 2.57(3H, s), 3.06-3.13(2H, t, J=8.8 Hz), 3.72(3H, s), 4.50-4.58(2H, m), 5.84-5.88(2H, d, J=8.8 Hz), 6.84-6.87(2H, d, J=8.8 Hz), 6.93(1H, s), 7.27-7.31(2H, d, J=8.8 Hz), 7.75(1H, s)。

実施例61

２−（４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−４，７，９，１０−テトラヒドロ−［４，７］フェナントロリン−１，８−ジオンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
黄色粉末（酢酸エチル-メタノール）
融点１３２−１３３℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.03-1.10(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.80-2.00(2H, m), 2.33-2.39(2H, t, J=7.4 Hz), 3.70-3.80(5H, m), 4.04-4.09(2H, t, J=6.5 Hz), 6.85 (1H, s), 6.91-6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.53-7.56(2H, d, J=8.8 Hz), 7.72-7.75(1H, d, J=6.4 Hz), 9.94(1H, s), 11.02-11.25(1H, m)。

実施例62

２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５−プロポキシ−４，７，９，１０−テトラヒドロ−［４，７］フェナントロリン−１，８−ジオンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
黄色粉末
融点８９−９１℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.03-1.10(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.82-2.00(2H, m), 2.37-2.43(2H, t, J=7.4 Hz), 3.32(3H, s), 3.65-3.95(5H, m), 4.17-4.22(2H, t, J=6.5 Hz), 6.90-6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.05(1H, s), 7.50-7.55(2H, d, J=8.8 Hz), 7.76(1H, s), 11.14(1H, brs)。

実施例63

５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，１０］フェナントロリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
黄色粉末（エタノール）
融点１１８−１２０℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.00 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz), 7.63-7.68 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.2Hz), 8.78 (1H, d, J=4.2Hz), 12.23 (1H, brs)。

実施例64

５−メトキシ−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−［１，１０］フェナントロリン−４−オン塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（エタノール）
融点１４３−１４５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 3.98 (3H, s), 7.17 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.70-7.75 (1H, m), 8.20 (1H, brs), 8.33 (1H, d, J=8.3Hz), 8.50 (1H, s), 8.81-8.83
(1H, m)。

実施例65

５−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−［１，１０］フェナントロリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（エタノール）
融点２６５−２６７℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 3.94 (3H, s), 7.07-7.10 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=6.0Hz), 7.60 (1H, d, J=3.7Hz), 7.61-7.71 (1H, m), 8.29 (1H, d, J=8.3Hz), 8.47 (1H, s), 8.80-8.83 (1H, m), 12.60 (1H, brs)。

実施例66

５−メトキシ−１−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−［１，１０］フェナントロリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして、上記化合物を製造した。
褐色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点２１６−２１８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 3.90 (3H, s), 4.54 (3H, s), 7.08-7.13 (2H, m), 7.44 (1H,
d, J=5.1Hz), 7.56-7.61 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=3.7Hz), 8.24 (1H, d, J=8.2Hz), 8.64 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, m)。

実施例67

９−（４−メトキシフェニル）−６−プロポキシ−７Ｈ−［３，７］フェナントロリン−１０−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２５０−２５１℃
1H-NMR (CDCl₃) δppm :1.14-1.19(3H, t, J=7.4 Hz), 1.98-2.07(2H, m), 3.87(3H, s), 4.26-4.32(2H, t, J=6.6 Hz), 6.98-7.02(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.30(1H, s), 7.61-7.64(2H, d, J=6.6 Hz), 8.64-8.66(1H, d, J=6.0 Hz), 9.10(1H, s), 9.38-9.40(1H, d, J=4.8 Hz), 9.97-9.99(1H, d, J=5.9 Hz)。

実施例68

［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１０Ｈ−［３，７］フェナントロリン−７−イル］酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.14-1.19(3H, t, J=7.4 Hz), 1.98-2.07(2H, m), 3.87(3H, s), 4.26-4.32(2H, t, J=6.6 Hz), 5.47(2H, s), 6.98-7.02(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.30(1H, s), 7.61-7.64(2H, d, J=6.6 Hz), 8.64-8.66(1H, d, J=6.0 Hz), 9.10(1H, s), 9.38-9.40(1H, d, J=4.8 Hz)。

実施例69

２−［９−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−６−プロポキシ−１０Ｈ−［３，７］フェナントロリン−７−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１８９−１９２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.00-1.06(3H, t, J=7.4 Hz), 1.82-1.91(2H, m), 2.82-3.12(8H, m), 3.60-3.80(4H, m), 3.81(3H, s), 4.14-4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 5.32(2H, s), 7.00-7.03(2H, d, J=7.8 Hz), 7.69-7.72(2H, d, J=7.8 Hz), 7.78(1H, s), 8.11(1H, s), 8.20-8.30(1H, m), 8.51-8.53(1H, d, J=6.1 Hz) 9.19(1H, s), 9.99-10.0(1H, d, J=6.1 Hz)。

実施例70

［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.96-1.02(3H, t, J=7.4 Hz), 1.18-1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 1.69-1.80(2H, m), 3.78(3H, s), 3.94-4.00(2H, t, J=6.7 Hz), 4.12-4.21(2H, q, J=7.1
Hz), 5.32(2H, s), 6.94-7.04(3H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.58-7.62(2H, d, J=8.7 Hz), 8.02(1H, s)。

実施例71

［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−
キノリン−１−イル］酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.97-1.03(3H, t, J=7.4 Hz), 1.72-1.87(2H, m), 3.82(3H, s), 3.95-4.00(2H, t, J=6.7 Hz), 5.24(2H, s), 6.94-7.03(3H, m), 7.20-7.26(1H, m), 7.59-7.62(2H, d, J=8.7 Hz), 8.02(1H, s), 12.5-13.3(1H, br)。

実施例72

Ｎ−ブチル−２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.81-0.87(3H, t, J=7.1 Hz), 0.91-0.98(3H, t, J=7.4 Hz), 1.19-1.45(4H, m), 1.70-1.80(2H, m), 3.02-3.09(2H, q, 6.3 Hz), 3.76(3H, s), 3.90-3.95(2H, t, J=6.8 Hz), 5.13(2H, s), 6.90-6.98(3H, m), 7.15-7.20(1H, m), 7.56-7.60(2H, d, J=8.7 Hz), 7.90(1H, s), 7.97-8.01(1H, t, J=5.5 Hz)。

実施例73

２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸８００ｍｇ（２．０７ミリモル）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に氷冷下、４−（２−アミノエチル）モルホリン２７３ｍｇのＤＭＦ溶液（１ｍｌ）、トリエチルアミン５０６ｍｇ（５．０ミリモル）、ジエチルホスホロシアニデート（ＤＥＰＣ）４０５ｍｇ（２．４８ミリモル）およびＤＭＦ１ｍｌの順に加えて室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］
−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド７８９ｍｇ（収率７７％）を得た。
融点１３９−１４１℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.71-1.80 (2H, m), 2.30-2.34 (6H, m), 3.18 (2H, q, J=6.5Hz), 3.49-3.53 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.8Hz), 5.14 (2H, s), 6.92-6.99 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90-7.95 (2H, m)。

実施例74

２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド５８０ｍｇ（１．１６ミリモル）のDMF溶液（２ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０%油性）６１ｍｇ（１．４ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。これによう化メチル２３０ｍｇ（１．６２ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド４４０ｍｇ（収率７４％）を得た。
融点２１８−２２０℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 2.33-2.38 (4H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.85 (1H, s), 2.99 (2H, s), 3.37 (2H, t, J=6.8Hz), 3.44-3.48 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=6.7Hz), 5.43 (2H, s), 6.89-6.97 (3H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 7.83 (1H, s)。

実施例75

２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４
Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例７３と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点１１７−１１９℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.52-1.57 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 2.21-2.29 (6H, m), 3.09 (2H, q, J=5.8Hz), 3.49-3.54 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.8Hz), 5.12 (2H, s), 6.92-6.99 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, s), 8.00 (1H, t, J=5.4Hz)。

実施例76

２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例７４と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点１６６−１６８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.92-0.98 (3H, m), 1.65-1.71 (4H, m), 2.21-2.36 (6H, m), 2.82 (1H, s), 2.98 (2H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3.48-3.58 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.8Hz), 5.43-5.45 (2H, m), 6.90-6.98 (3H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.86 (1H, s)。

実施例77

２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例７３と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点２０１−２０３℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.49 (2H, m), 1.67-1.84 (4H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.75
(3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.7Hz), 5.14 (2H, s), 6.90-6.98 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=4.4Hz, 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=7.3Hz)。

実施例78

４−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例７３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.38 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.80-1.86 (4H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.88-4.13 (5H, m), 4.94 (2H, s), 6.55 (1H, brs), 6.77-6.92 (4H, m), 7.31 (1H, s), 7.46 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例79

２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミドの製造
４−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８２０ｍｇ（１．４４ミリモル）のエタノール溶液（１２ｍｌ）に、４N-塩化水素酢酸エチル溶液２５ｍｌを加えて室温で２８時間撹拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８とし、酢酸エチルで洗浄した。水層に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール-酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の２−［５−
フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド１８５ｍｇ（収率２７％）を得た。
融点２２６−２２８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.22-1.33 (2H, m), 1.62-1.81 (4H, m), 2.36-2.45 (2H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.92
(2H, t, J=6.7Hz), 5.13 (2H, s), 6.90-6.98 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7.5Hz)。

実施例80

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酪酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.00-1.06(3H, t, J=7.4 Hz), 1.06-1.12(3H, t, J=7.13), 1,80-2.02(4H, m), 2.24-2.30(2H, t, J=7.4 Hz), 3.77(3H, s), 3.92-4.00(2H, q, J=7.1 Hz), 4.03-4.09(2H, t, J=6.6 Hz), 4.54-4.60(2H, t, J=6.87 Hz), 6.93-7.04(3H, m), 7.24-7.29(1H, m), 7.60-7.63(2H, d, J=8.6 Hz), 7.97(1H, s)。

実施例81

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酪酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.00-1.06(3H, t, J=7.4 Hz), 1.78-2.00(4H, m), 2.16-2.22(2H, t, J=7.4 Hz), 3.78(3H, s), 4.04-4.09(2H, t, J=6.6 Hz), 4.54-4.60(2H, t, J=7.0
Hz), 6.93-7.04(3H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.60-7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 7.97(1H, s), 11.80-12.20(1H, br)。

実施例82

Ｎ−ブチル−４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］ブチルアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
黄色アモルファス
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.78-0.84(3H, t, J=7.1 Hz), 0.99-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 1.10-1.42(4H, m), 1.75-2.01(6H, m), 2.92-2.97(2H, m), 3.77(3H, s), 4.03-4.08(2H, t, J=6.6 Hz), 4.53-4.58(2H, t, J=6.2 Hz), 6.92-7.03(3H, m), 7.23-7.28(1H, m), 7.60-7.63(2H, t, J=8.6 Hz), 7.70-7.75(1H, m), 7.93(1H, s)。

実施例83

１−（３−ブロモ−プロピル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.05-1.12 (3H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.30-2.35 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=6.1Hz), 3.83 (3H, s), 3.96-4.05 (2H, m), 4.69 (2H, t, J=6.5Hz), 6.85-7.03 (4H, m), 7.59-7.64 (3H, m)。

実施例84

１−（３−クロロ−プロピル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.05-1.13 (3H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=5.8Hz), 3.83 (3H, s), 3.96-4.05 (2H, m), 4.70 (2H, t, J=6.5Hz), 6.8
6-7.02 (4H, m), 7.59-7.64 (3H, m)。

実施例85

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点１３０−１３２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.73-1.87 (4H, m), 2.07-2.20 (6H, m), 3.36-3.39 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.5Hz), 4.56 (2H, t, J=6.3Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7Hz), 7.98
(1H, s)。

実施例86

１−（３−ジエチルアミノプロピル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（ジエチルエーテル）
融点８０−８２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.81 (6H, t, J=7.0Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.87 (4H, m), 2.22-2.38 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.6Hz), 4.54 (2H, t, J=6.7Hz), 6.91-7.01 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, s)。

実施例87

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン-4-オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点１５２−１５４℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78-1.86 (4H, m), 1.96 (3H, s), 2.04-2.14 (10H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 4.55 (2H, t, J=6.2Hz), 6.90-7.01 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1H, s)。

実施例88

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピペリジン-１−イルプロピ
ル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点132−134℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.40 (6H, m), 1.73-1.84 (4H, m), 2.02-2.10 (6H, m), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.4Hz), 4.53 (2H, t, J=6.2Hz), 6.89-7.00 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz), 7.95
(1H, s)。

実施例89

1−［3−（４−エチルピペラジン−1−イル）プロピル］−5−フルオロ−３−（4−メト
キシフェニル）−８−プロポキシ−1Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点１４７−１４９℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.80-1.00 (6H, m), 1.70-1.80 (4H, m), 2.00-2.20 (12H, m),
3.75 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 6.90-7.00 (3H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.98 (1H, s)。

実施例90

５−フルオロ−１−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）プロピル］−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点１８３−１８５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79-1.94 (4H, m), 3.08-3.14 (2H, m), 3.68-3.83 (5H, m), 4.05 (2H, t, J=6.7Hz), 4.19-4.43 (3H, m), 4.54-4.60 (2H,
m), 6.23 (1H, brs), 6.92-7.04 (3H, m), 7.27 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.61 (2H,
d, J=8.6Hz), 8.00 (1H, s), 10.30 (1H, brs)。

実施例91

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１−［３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点１２３−１２５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79-1.89 (4H, m), 2.14-2.27 (6H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.5Hz), 4.60 (2H, t, J=6.0Hz
), 6.58 (1H, dd, J=5.0Hz, 6.9Hz), 6.69 (1H, d, J=8.6Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.23
(1H, dd, J=4.4Hz, 9.0Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.02-8.06 (2H, m)。

実施例92

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）プロピル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点１６８−１７０℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.12-1.20 (2H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.68-1.86 (6H, m), 1.90-2.11 (3H, m), 2.30-2.33 (4H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 3.48-3.51 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.5Hz), 4.56 (2H, t, J=5.9Hz), 6.90-7.01 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.99 (1H, s)。

実施例93

５−フルオロ−１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン二塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡ベージュ色粉末（酢酸エチル）
融点１８４−１８６℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.81-1.89 (2H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.80-2.97 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.20-3.40 (4H, m), 3.60-3.65 (8H, m), 3.75 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.7Hz), 4.60 (2H, t, J=6.3Hz), 6.91-7.04 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1H, s)。

実施例94

２−｛３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピル｝−イソインドール−１,３−ジオンの製造
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
５．０ｇ（１５．２ミリモル）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０%油
性）８００ｍｇ（１８．３ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物にＮ−ブロモプロピルフタルイミド４．４８ｇ（１６．７ミリモル）を加えて室温で３０分、５０℃で５時間撹拌した。氷冷後、反応液に水２０ｍｌと酢酸エチルを加え、２時間撹拌した。生成した不溶物を濾取し、水洗後、乾燥して淡黄色粉末の２−｛３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピル｝−イソインドール−１,３−ジオン４．６３ｇ（収率５９
％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.74-1.83 (2H, m), 2.03 (2H, t, J=7.4Hz), 3.62 (2H, t, J=6.6Hz), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.7Hz), 4.61 (2H, t,
J=7.5Hz), 6.91-7.02 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78-7.86 (4H, m), 8.06 (1H, s)。

実施例95

１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
２−｛３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピル｝−イソインドール−１,３−ジオン２．
０ｇ（３．８８ミリモル）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に抱水ヒドラジン０．６２ｍｌ（１２．８ミリモル）を加えて４時間加熱還流下撹拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、残渣に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して、黄色油状物の１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン１．４ｇ（収率９４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.23 (2H, brs), 1.84-1.95 (4H, m), 2.69 (2H, t, J=6.8Hz), 3.82 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.7Hz), 4.61 (2H, t, J=6.9Hz), 6.83-7.02 (4H, m), 7.59-7.65 (3H, m)。

実施例96

２−クロロ−Ｎ−｛３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピル｝アセトアミドの製造
１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン６４５ｍｇ（１．６７ミリモル）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を氷冷し、トリエチルアミン２５３ｍｇ（２．５ミリモル）および塩化クロロアセチル２０７ｍｇ（１．８３ミリモル）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の２−クロロ−Ｎ−｛３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピル｝アセトアミド３７２ｍｇ（収率４８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.86-2.09 (4H, m), 3.33 (2H, q, J=6.9Hz), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=6.8Hz), 4.56 (2H, t, J=6.9Hz), 6.66 (1H, brs), 6.86-6.96 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.52 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例97

Ｎ−｛３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］プロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド塩酸塩の製造
２−クロロ−Ｎ−｛３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピル｝アセトアミド３７０ｍｇ（０．８ミリモル）をアセトニトリル１２ｍｌに懸濁し、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン１３８ｍｇ（０．９６ミリモル）、トリエチルアミン１６２ｍｇ（１．６ミリモル）およびアセトニトリル２ｍｌを加えて７０−８０℃で６時間撹拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄した。洗浄物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液０．１９ｍｌを加えて撹拌後、減圧下に濃縮乾固して、淡黄色無定形固体のＮ−｛３−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］プロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド塩酸塩２００ｍｇを得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78-1.89 (4H, m), 2.50-3.00 (4H, m), 2.96-3.20 (8H, m), 3.25 (3H, s), 3.62-3.66 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.98-4.04 (2H, m), 4.56 (2H, t, J=6.4Hz), 6.91-7.02 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, brs)。

実施例98

１−（４−ブロモブチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.06-1.13 (3H, m), 1.70-2.00 (6H, m), 3.39 (2H, t, J=6.3Hz), 3.83 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.7Hz), 4.53 (2H, t, J=6.8Hz), 6.86-7.03 (4H, m),
7.49 (1H, s), 7.57-7.63 (2H, m)。

実施例99

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イルブチル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点１１８−１２０℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27-1.35 (2H, m), 1.62-1.82 (4H, m), 2.13-2.19 (6H, m), 3.44-3.47 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.5Hz), 4.49 (2H, t, J=6.8Hz), 6.89-6.99 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz), 7.95 (1H, s)。

実施例100

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１8と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色アモルファス
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27-1.32 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.79 (2H, q, J=6.9Hz), 2.07 (3H, s), 2.11-2.21 (10H, m), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.5Hz), 4.49 (2H, t, J=6.8Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz), 7.96 (1H, s)。

実施例101

２−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１,３−ジオンの製造
適当な出発原料を用い、実施例９４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 3.57 (2H, t, J=6.3Hz), 3.76 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.7Hz), 4.49 (2H, t, J=6.8Hz), 6.88-6.95 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80-7.90 (4H, m), 8.01 (1H, s)。

実施例102

１−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例９５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.60 (4H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.69 (2H, t, J=6.9Hz), 3.82 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.6Hz), 4.50 (2H, t, J=7.3
Hz), 6.83-7.02 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=8.5Hz)。

実施例103

２−｛６−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］ヘキシル｝−イソインドール−１,３−ジオンの製造
適当な出発原料を用い、実施例９４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.77 (8H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=6.9Hz), 3.82 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.5Hz), 4.46 (2H, t, J=7.3Hz), 6.83-7.04 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=8.7Hz), 7.68-7.83 (4H, m)。

実施例104

１−（６−アミノヘキシル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例９５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.80 (10H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=6.4Hz), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.6Hz), 4.47 (2H, t, J=7.5Hz), 6.88-7.03 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz)。

実施例105

１−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.07-1.13(3H, t, J=7.4 Hz), 1.81-2.01(2H, m), 3.83(3H, s),
3.84-3.89(2H, t, J=6.3 Hz), 4.00-4.05(2H, t, J=6.7 Hz), 4.74-4.79(2H, t, J=6.3 Hz), 6.89-7.04(4H, m), 7.54(1H, s), 7.59-7.62(2H, d, J=8.8 Hz)。

実施例106

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
１．０ｇ（３．０５ミリモル）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム２．１ｇ（１５．２ミリモル）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩１．３６ｇ（７．３１ミリモル）を加え、５０−６０℃で４５時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン１．０１ｇ（収率７５％）を得た。
融点２０６−２０８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78-1.87 (2H, m), 2.33-2.36 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=5.6Hz), 3.43-3.47 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.5Hz), 4.66 (2H, t, J=5.7Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.60
(2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, s)。

実施例107

２−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝イソインドール−１,３−ジオンの製造
適当な出発原料を用い、実施例９４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.85-2.01 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.03-4.12 (4H, m), 4.84 (2H, t, J=5.6Hz), 6.84-6.89 (3H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.56(2H, d, J=8.6Hz), 7.68-7.79 (5H, m)。

実施例108

１−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例９５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36 (2H, brs), 1.84-1.95 (2H, m), 3.10 (2H, t, J=6.0Hz), 3.82 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.7Hz), 4.54 (2H, t, J=6.1Hz), 6.84-7.02 (4H, m), 7.60-7.64 (3H, m)。

実施例109

（（Ｓ）−１−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルカルバモイル｝−２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン３００ｍｇ（０．８１ミリモル）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に氷冷下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン１７４ｍｇ（０．８５ミリモル）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）、トリエチルアミン１９８ｍｇ（１．９６ミリモル）、ジエチルホスホロシアニデート（ＤＥＰＣ）１７６ｍｇ（０．９７ミリモル）およびＤＭＦ０．５ｍｌの順に加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固し、白色無定形固体の（（Ｓ）−１−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルカルバモイル｝−２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３８ｍｇ（収率７５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (9H, s), 1.87-1.95 (2H, m), 3.08 (1H, brs), 3.45-3.60 (3H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.8Hz), 4.34 (1H, brs), 4.64 (2H, brs), 5.87 (1H, d, J=7.9Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.9Hz, 11.7Hz), 6.73 (2H, d, J=8.7Hz), 6.91 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz), 7.46 (1H, s), 8.26 (1H, brs)。

実施例110

（（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルカルバモイル｝ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例１０９と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 0.90-1.05 (4H, m), 1.12 (3H, t, J=7.3Hz), 1.37 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.48-1.60 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.91-4.24 (5H, m), 4.53 (1H, brs), 5.27-5.33 (1H, m), 5.75-5.78 (1H, m), 6.43-6.52 (1H, m), 6.84-6.90 (3H, m), 7.39-7.48 (3H, m), 8.09 (1H,
brs)。

実施例111

［（Ｓ）−１−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例１０９と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.39 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.72-2.90 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.77-3.86 (1H, m), 4.02 (2H, t,
J=6.7Hz), 4.30-4.43 (2H, m), 4.82-4.88 (1H, m), 5.82 (1H, brs), 6.57 (1H, s), 6.72-6.84 (3H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.37-7.45 (3H, m), 8.05 (1H, brs)。

実施例112

２−クロロ−Ｎ−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例９６と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.12 (3H, t, J=7.3Hz), 1.90-1.98 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=6.6Hz), 4.72-4.76 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J=9.0Hz, 11.7Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 6.89 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 8.54 (1H, brs)。

実施例113

Ｎ−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）アセトアミド二塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例９７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.96 (7H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 2.85-3.25 (10H, m), 3.76 (3H, s), 3.80-3.95 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=6.5Hz), 4.69 (2H, brs), 6.93-7.02 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.1Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (1H, s), 8.69 (1H, brs)。

実施例114

Ｎ−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド二塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例９７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.76-1.85 (2H, m), 2.95-3.05 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.10-3.30 (2H, m), 3.39-3.64 (10H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 (2H,
t, J=6.5Hz), 4.68 (2H, brs), 6.91-7.01 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.1Hz), 7.59 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=5.4Hz)。

実施例115

（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド塩酸塩の製造
（（Ｓ）−１−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルカルバモイル｝−２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３０ｍｇ（０．６ミリモル）のエタノール溶液（５ｍｌ）に、４N-塩化水素酢酸エチル溶液５ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加えてｐＨ１１とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール３ｍｌ及び酢酸エチル３ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液０．１ｍｌを加えて撹拌後、減圧下に濃縮乾固して、酢酸エチルから再結晶して白色粉末の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド塩酸塩１４５ｍｇ（収率５０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.76-1.88 (2H, m), 3.23-3.50 (5H, m), 3.75 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.5Hz), 4.53-4.73 (2H, m), 5.40-5.42 (1H, m), 6.91-7.03 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (1H, s), 8.00 (2H, brs), 8.58 (1H, t, J=5.2Hz)。

実施例116

（Ｓ）−２,６−ジアミノヘキサン酸｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝アミド二塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１１５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.00-1.50 (6H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.2Hz), 3.32-3.44 (3H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.53-4.82 (2H, m), 6.91-7.03 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (1H, s), 8.61 (1H, brs)。

実施例117

（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオンアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例１１５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78-1.86 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J=9.3Hz, 14.5Hz), 2.65 (1H, dd, J=3.8Hz, 14.5Hz), 3.26 (1H, dd, J=3.8Hz, 9.3Hz), 3.30-3.55 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.98-4.05 (2H, m), 4.64 (2H, brs), 6.61 (1H, s), 6.87-7.01 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.48 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.7Hz), 7.79 (1H, s), 8.13 (1H, brs)。

実施例118

１−ブタ−３−エニル−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.09-1.15(3H, t, J=7.4 Hz), 1.82-2.03(2H, m), 2.38-2.64(2H, m), 3.85(3H, s), 4.02-4.07(2H, t, J=6.7 Hz), 4.55-4.61(2H, t, J=7.2 Hz), 4.96-5.15(2H, m), 5.60-5.89(1H, m), 6.79-7.08(4H, m), 7.49(1H, s), 7.61-7.64(2H, d, J=8.8 Hz)。

実施例119

３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオンアルデヒドの製造
１−ブタ−３−エニル−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン１．２ｇ（３．１５ミリモル）をジオキサン（３０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液とし、これに２．６−ルチジン０．６７４ｇ（６．２９ミリモル）、４％オスミウム酸溶液１ｍｌおよび過よう素酸ナトリウム２．６９ｇ（１２．６ミリモル）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡黄色粉末の３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオンアルデヒド１．０ｇ（収率８３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.05-1.10(3H, t, J=7.4 Hz), 1.75-1.94(2H, m), 3.04-3.92(2H, t, J=6.6 Hz), 3.83(3H, s), 3.99-4.04(2H, t, J=6.8 Hz), 4.76-4.81(2H, t, J=6.6 Hz), 6.82-7.06(4H, m), 7.49-7.68(3H, m), 9.81(1H, s)。

実施例120

３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］プロピオン酸の製造
３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオンアルデヒド１．０ｇ（２．６１ミリモル）を水１０ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール２０ｍｌおよびジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、得られる溶液に亜塩素酸ナトリウム３．２ｇ（３５．４ミリモル）、２−メチル−２−ブテン１９．８６ｇ（２８３ミリモル）および燐酸二水素ナトリウム二水和物２ｇ（２．６１ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡黄色粉末の３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］プロピオン酸７１０ｍｇ（収率６８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.96-1.02(3H, t, J=7.4 Hz), 1.62-1.91(2H, m), 2.75-2.80(2H, t, J=6.9 Hz), 3.76(3H, s), 4.01-4.07(2H, t, J=6.6 Hz), 4.69-4.75(2H, t, J=7.0 Hz), 6.90-7.03(3H, m), 7.22-7.29(1H, m), 7.59-7.63(2H, d, J=8.8 Hz)), 8.03(1H,
s)。

実施例121

３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］プロピオンアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１９１−１９２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.99-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 1.25-1.50(2H, m), 1.75-1.90(2H, m), 2.20-2.45(2H, m), 2.50-3.00(15H, m), 3.78(3H, s), 3.98-4.05(2H, m), 4.75-5.00(2H, m), 6.94-7.05(3H, m), 7.26-7.40(1H, m), 7.58-7.62(2H, d, J=8.7 Hz), 7.88-7.92(2H, m)。

実施例122

３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］プロピオン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
エステル二塩酸塩の製造
３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］プロピオン酸５００ｍｇ（１．２５ミリモル）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン１９９ｍｇ（１．３８ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド３１０ｍｇ（１．５０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン１６８ｍｇ（１．３８ミリモル）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液を加えて撹拌後、減圧下に濃縮乾固して淡黄色粉末の３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］プロピオン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
エステル二塩酸塩１１０ｍｇ（収率１７%）を得た。
融点１５０−１５２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.99-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 1.69-1.88(2H, m), 2.78(3H, s), 2.87-3.04(2H, m), 3.10-3.60(10H, m), 3.77(3H, s), 4.01-4.11(2H, t, J=6.8 Hz), 4.27-4.44(2H, m), 4.67-4.94(2H, m), 6.76-7.09(3H, m), 7.16-7.33(1H, m), 7.58-7.63(2H, d, J=8.8 Hz), 8.07(1H, s)。

実施例123

３−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］チオプロピオン酸Ｓ−（２−ジメチルアミノエチル）エステル
塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１２２と同様にして、上記化合物を製造した。
融点５０−５２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.97-1.03(3H, t, J=7.4 Hz), 1.65-1.88(2H, m), 2.68(3H, s), 2.70(3H, s), 2.93-3.10(2H, m), 3.11-3.29(4H, m), 3.76(3H, s), 4.04-4.09(2H, t,
J=6.6 Hz), 4.68-4.94(2H, m), 6.90-7.06(3H, m), 7.26-7.31(1H, m), 7.61-7.64(2H, d, J=8.7 Hz), 8.00(1H, s), 10.41-10.92(1H, br)。

実施例124

１−（２−ブロモエチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.09-1.15(3H, t, J=7.4 Hz), 1.82-2.03(2H, m), 3.67-3.72(2H, t, J=6.8 Hz), 3.84(3H, s), 4.01-4.07(2H, t, J=6.8 Hz), 4.79-4.85(2H, t, J=6.8 Hz), 6.88-7.06(4H, m), 7.53(1H, s), 7.58-7.63(2H, m)。

実施例125

３−{２−[５−フルオロ−３−(４−メトキシフェニル)−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル]エチルスルファニル}プロピオン酸メチルエステルの製造
１−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン３．５ｇ（８．９８ミリモル）、３−メルカプトプロピオン酸メチル１．１９ｇ（９．８８ミリモル）、および沃化ナトリウム１．４８ｇ（９．８８ミリモル）をＤＭＦ３０ｍｌに加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡黄色粉末の３−{２−[５−フルオロ−３−(４−メ
トキシフェニル)−４−オキソ−８−プピオン酸メチルエステル３．２ｇ（収率７５％）
を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.99-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.80(2H, m), 2.54-2.60(2H, t, J=7.2 Hz), 2.70-2.76(2H, t, J=7.2 Hz), 2.88-2.93(2H, t, J=6.9 Hz), 3.56(3H, s), 3.78(3H, s), 4.03-4.09(2H, t, J=6.6 Hz), 4.68-4.74(2H, t, J=6.9 Hz), 6.85-7.08(3H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.52-7.67(2H, m), 8.06(1H, s)。

実施例126

３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルスルファニル｝プロピオン酸の製造
３−{２−[５−フルオロ−３−(４−メトキシフェニル)−４−オキソ−８−プロピオン酸メチルエステル１７５ｍｇ（０．３７ミリモル）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）
に、水酸化リチウム１水和物３１ｍｇ（０．７４ミリモル）および水５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、生成した不溶物を濾取し、水洗し、乾燥して白色粉末の３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルスルファニル｝プロピオン酸１４０ｍｇ（収率８２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.96-1.02(3H, t, J=7.4 Hz), 1.70-1.90(2H, m), 2.42-2.47(2H, t, J=7.0 Hz), 2.64-2.70(2H, t, J=7.0 Hz), 2.85-2.90(2H, t, J=6.8 Hz), 3.74(3H, s), 3.99-4.04(2H, t, J=6.6 Hz), 4.65-4.70(2H, t, J=6.8 Hz), 6.91-7.02(3H, m),
7.20-7.26(1H, m), 7.55-7.60(2H, m), 8.01(1H, s), 11.35-12.84(1H, br)。

実施例127

３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エタンスルホニル｝プロピオン酸の製造
３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エチルスルファニル｝プロピオン酸２．２６ｇ（４．９２ミリモル）をジクロロメタン１００ｍｌおよびメタノール２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（純度７０%）２．５５ｇ（１０．３３ミリモ
ル）を加え、室温で１時間撹拌した。得られる反応液を氷冷後、反応液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→１００：１０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して淡黄色粉末の３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エタンスルホニル｝プロピオン酸２．２ｇ（収率９１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.97-1.03(3H, t, J=7.4 Hz), 1.73-1.96(2H, m), 2.64-2.70(2H, t, J=7.7 Hz), 3.37-3.43(2H, t, J=7.7 Hz), 3.66-3.72(2H, t, J=6.7 Hz), 3.77(3H, s), 4.05-4.11(2H, t, J=6.8 Hz), 4.94-4.99(2H, t, J=6.7 Hz), 6.93-7.06(3H, m),
7.27-7.30(1H, m), 7.59-7.63(2H, m), 8.02(1H, s)。

実施例128

３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エタンスルホニル｝プロピオン酸メチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例１２７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.07-1.13(3H, t, J=7.4 Hz), 1.84-2.03(2H, m), 2.84-2.89(2H, t, J=7.0 Hz), 3.27-3.33(2H, t, J=7.0 Hz), 3.51-3.57(2H, t, J=6.9 Hz), 3.70(3H,
s), 3.83(3H, s), 4.05-4.09(2H, t, J=6.8 Hz), 4.95-5.00(2H, t, J=6.9 Hz), 6.86-6.94(3H, m), 7.01-7.08(1H, m), 7.58-7.64(2H, m), 7.66(1H, s)。

実施例129

５−フルオロ−１−［２−（３−ヒドロキシプロピルスルファニル）エチル］−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１２５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.07-1.13(3H, t, J=7.4 Hz), 1.60-1.75(2H, m), 1.84-2.03(2H, m), 2.40-2.60(2H, m), 2.84-2.89(2H, m), 3.60-3.75(2H, m), 3.70(3H, s), 4.05-4.09(2H, t, J=6.8 Hz), 4.62-4.80(2H, m, 6.86-6.94(3H, m), 7.01-7.08(1H, m), 7.58-7.64(2H, m), 7.66(1H, s)。

実施例130

５−フルオロ−１−［２−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）エチル］−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１２７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.97-1.03(3H, t, J=7.4 Hz), 1.66-1.94(4H, m), 3.38-3.53(2H, m), 3.56-3.71(2H, m), 3.77(3H, s), 4.03-4.14(4H, m), 4.67-4.70(1H, t, J=5.1 Hz), 4.93-4.99(2H, t, J=6.7 Hz), 6.93-7.06(3H, m), 7.26-7.33(1H, m), 7.59-7.62(2H, m), 8.01(1H, s)。

実施例131

３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エタンスルホニル｝プロピオンアルデヒドの製造
５−フルオロ−１−［２−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）エチル］−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン２．７ｇ（５．６５ミリモル）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液（３ｍｌ）にｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）１．９ｇ（６．７８ミリモル）を加えて室温で一夜撹拌した。反応液
に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。濾液を分液し，有機層を水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色粉末の３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エタンスルホニル｝プロピオンアルデヒド１．８ｇ（収率６７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.97-1.03(3H, t, J=7.4 Hz), 1.82-2.03(2H, m), 2.80-3.01(2H, m), 3.45-3.50(2H, m), 3.60-3.70(2H, m), 3.78(3H, s), 4.03-4.09(2H, t, J=6.8 Hz), 4.90-5.10(2H, m), 6.93-7.06(3H, m), 7.26-7.33(1H, m), 7.59-7.62(2H, m), 8.01(1H, s), 9.67(1H, s)。

実施例132

１−［２−（２−ジメチルアミノエチルスルファニル）エチル］−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例１２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点９３−９５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.99-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 1.69-1.94(2H, m), 2.69(3H, s), 2.71(3H, s), 2.85-3.04(4H, m), 3.11-3.28(2H, m), 3.76(3H, s), 4.03-4.08(2H, t,
J=6.8 Hz), 4.64-4.87(2H, m), 6.73-7.09(3H, m), 7.12-7.34(1H, m), 7.63-7.67(2H, d, J=8.8 Hz), 8.14(1H, s), 10.62-11.04(1H, br)。

実施例133

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−スルホニル］エチル｝−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点８５−８８℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.97-1.03(3H, t, J=7.4 Hz), 1.78-1.96(2H, m), 2.25(3H, s), 2.29-2.45(4H, m), 2.75-2.80(2H, t, J=7.4 Hz), 3.30-3.50(6H, m), 3.65-3.70(2H,
t, J=6.7 Hz), 4.05-4.11(2H, t, J=6.7 Hz), 4.95-5.00(2H, t, J=6.7 Hz), 6.91-7.06(3H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.60-7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.03(1H, s)。

実施例134

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］エチル｝−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン二塩酸塩の製造
３−｛２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］エタンスルホニル｝プロピオンアルデヒド１．８ｇ（３．７９ミリモル）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に氷冷下、Ｎ−メチルピペラジン０．４５５ｍｇ（４．５４ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。得られる混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム０．２３８ｇ（３．７９ミリモル）および酢酸２ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣の酢酸エチル溶液に４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液を加え、生成した不溶物を濾取して黄色粉末の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］エチル｝−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン二塩酸塩３６０ｍｇ（収率１５%）を得た。
融点７２−７４℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.98-1.04(3H, t, J=7.4 Hz), 1.78-1.96(2H, m), 2.12-2.34(2H, m), 2.80(3H, s), 3.00-3.75(14H, m), 3.77(3H, s), 4.06-4.12(2H, t, J=6.7 Hz), 4.98-5.03(2H, t, J=6.4 Hz), 6.94-7.07(3H, m), 7.28-7.33(1H, m), 7.61-7.64(2H, d,
J=8.8 Hz), 8.05(1H, s)。

実施例135

８−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :3.77(3H, s), 3.87-3.90(2H, t, J=4.3 Hz), 4.35-4.38(2H, t,
J=4.3 Hz), 4.58(2H, s), 6.80-7.00(3H, m), 7.10-7.32(6H, m), 7.54-7.57(2H, m), 7.79-7.82(1H, d, J=6.2 Hz), 11.49(1H, d, J=5.2 Hz)。

実施例136

５−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
８−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン６．３ｇ（１５．０ミリモル)のエタノール溶液（５０ｍｌ
）に、２０％水酸化パラジウム/炭素（５．０ｇ）を加え、水素置換し、室温で４時間撹
拌した。反応終了後、触媒を除き、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡黄色粉末の５−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン５．２ｇ（収率９９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :3.77(3H, s), 3.79-3.83(2H, t, J=4.7 Hz), 4.12-4.16(2H, t,
J=4.7 Hz), 6.84-6.96(3H, m), 7.12-7.17(1H, m), 7.53-7.57(2H, d, J=8.8 Hz), 7.85(1H, s)。

実施例137

［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシ］酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例120と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :3.80(3H, s), 4.92(2H, s), 6.85-6.92(3H, m), 7.11-7.16(1H,
m), 7.53-7.57(2H, d, J=8.8 Hz), 7.80-7.82(1H, d, J=6.2 Hz), 11.46-11.49(1H, d, J=6.0 Hz), 13.10-13.30(1H, br)。

実施例138

Ｎ−ブチル−２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ］アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
淡褐色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.84-0.90(7.2 Hz), 1.10-1.60(4H, m), 3.15-3.23(2H, q, J=6.5 Hz), 3.76(3H, s), 4.66(2H, s), 6.87-6.96(3H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.55-7.59(2H, d, J=8.5 Hz), 8.31-8.35(1H, t, 5.8 Hz), 11.68(1H, brs)。

実施例139

２−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１８０−１８２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm:2.40-2.50(2H, m), 3.10-3.14(2H, m), 4.45(2H, s), 3.28-3.54(4H, m), 3.75(3H, s), 3.80-4.21(4H, m), 6.84-6.95(3H, m), 7.10-7.15(1H, m), 7.51-7.54(2H, d, J=8.8 Hz), 8.20-8.50(1H, m)。

実施例140

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシ］酪酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.22-1.27(3H, t, J=7.1 Hz), 2.16-2.26(2H, m), 2.54-2.59(2H, t, J=6.6 Hz), 3.81(3H, s), 4.10-4.20(4H, m), 6.75-6.94(4H, m), 7.55-7.72(2H, m
), 7.72-7.75(1H, d, J=6.1 Hz), 9.49-9.51(1H, d, J=5.2 Hz)。

実施例141

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシ］酪酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例32と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.89-2.01(2H, m), 2.42-2.45(2H, m), 3.69(3H, s), 4.05-4.10(2H, t, J=6.1 Hz), 6.76-6.89(3H, m), 7.02-7.07(1H, m), 7.45-7.49(2H, d, J=8.5 Hz), 7.71-7.73(1H, d, J=5.4 Hz), 11.21-11.23(1H, d, J=4.9 Hz), 11.6-12.5(1H, br)
。

実施例142

Ｎ−ブチル−４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ］ブチルアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
白色アモルファス
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.79-0.86(3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.40(4H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.29-2.35(2H, t, J=7.3 Hz), 2.99-3.10(2H, m), 3.76(3H, s), 4.10-4.15(2H, t, J=6.2 Hz), 6,84-6.95(3H, m), 7.10-7.16(1H, m), 7.52-7.56(2H, t, J=8.6 Hz), 7.70-7.85(2H, m), 11.27(1H, brs)。

実施例143

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ブチルアミド塩酸塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１８０−１８２℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :2.02-2.07(2H, m), 2.40-2.43(2H, m), 2.94-3.26(6H, m), 3.28-3.54(4H, m), 3.75(3H, s), 3.80-4.21(4H, m), 6.84-6.95(3H, m), 7.10-7.15(1H, m), 7.51-7.54(2H, d, J=8.8 Hz), 8.20-8.50(1H, m), 10.60-11.10(1H, br)。

実施例144

３−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−５−フルオロ−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.03-1.09(3H, t, J=7.4 Hz), 1.80-1.91(2H, m), 3.81-3.85(2H, m), 4.03-4.08(2H, t, J=6.6 Hz), 4.63(2H, s), 6.79-6.93(4H, m), 7.30-7.37(5H, m), 7.53-7.57(2H, m), 7.69-7.72(1H, d, J=6.1 Hz), 9.05-9.08(1H, d, J=5.7 Hz)。

実施例145

５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例136と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.06-1.09(3H, t, J=7.4 Hz), 1.81-1.90(2H, m), 3.70-3.75(2H, m), 3.99-4.03(2H, m), 4.09-4.14(2H, t, J=6.4 Hz), 4.80-4.93(1H, m), 6.86-6.97(3H, m), 7.13-7.18(1H, m), 7.53-7.57(2H, d, J=8.7 Hz), 7.79-7.87(1H, m), 11.0-11.5 (1H, m)。

実施例146

［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸エチルエステルの製造
［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸エチルエステル４．０ｇ（９．６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、−１０℃でこれに１M−三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液３５
ｍｌ（３５ミリモル）を滴下した。同温度で２時間撹拌後、反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固し黄色粉末の［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸エチルエステル２．７ｇ（収率５７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19 (3H, t, J=7.1Hz), 1.69-1.77 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.6Hz), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 5.29 (2H, s), 6.76 (2H, d,
J=8.7Hz), 6.97 (1H, dd, J=9.0Hz, 11.7Hz), 7.21 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 7.95 (1H, s), 9.41 (1H, s)。

実施例147

［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例32と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.4Hz), 1.73-1.82 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.6Hz), 5.21 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=8.7Hz), 6.96 (1H, dd, J=9.0Hz, 11.6Hz), 7.20 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 7.95 (1H, s), 9.40 (1H, s), 12.50 (1H, brs)。

実施例148

２−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸５００ｍｇ（１．３４ミリモル）のＤＭＦ溶液（７ｍｌ）に４−（２−アミノエチル）モルホリン１８４ｍｇ（１．４１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）２９５ｍg（１．
５４ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２１５ｍg（１．
４１ミリモル）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に水およびトリエチルアミンを加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の２−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド１５７ｍｇ（収率２４%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.29-2.33 (6H, m), 3.17 (2H, q, J=6.3Hz), 3.44-3.52 (4H, m), 3.92 (2H, t, J=6.8Hz), 5.12 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=8.7Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.9Hz, 11.6Hz), 7.16 (1H, dd, J=4.5Hz,
9.0Hz), 7.44 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=5.4Hz), 9.50 (1H, s)。

実施例149

（４−｛５−フルオロ−１−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝フェノキシ）酢酸エチルエステルの製造
２−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド３００ｍｇ（０．６２ミリモル）のDMF溶液（４ｍｌ）に、炭酸カリウム１２９ｍｇ（０
．９３ミリモル）およびブロモ酢酸エチル１１４ｍｇ（０．６８ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で８７時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、微黄色油状物の［（４−｛５−フルオロ−１−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル３０６ｍｇ（収率８７％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 2.30-2.43 (6H, m), 3.35 (2H, q, J=6.0Hz), 3.48-3.52 (4H, m), 3.91 (2H, t, J=6.9Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.76-6.96 (5H, m), 7.37 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例150

２−（４−｛５−フルオロ−１−［（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル｝フェノキ
シ）アセトアミドの製造
（４−｛５−フルオロ−１−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル３００ｍｇを７Ｎ−アンモニア−メタノール溶液１５ｍｌに加
え、７０℃で４３時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→９：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して淡黄色粉末の２−（４−｛５−フルオロ−１−［（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジ
ヒドロキノリン−３−イル｝フェノキシ）アセトアミド１００ｍｇ（収率３５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.81 (2H, m), 2.32-2.34 (6H, m), 3.18 (2H, q, J=6.5Hz), 3.50-3.54 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.8Hz), 4.43 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.92-7.00 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.39 (1H, s),
7.53 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91-7.93 (2H, brs)。

実施例151

（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−３−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例149と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.53-1.74 (6H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.83-3.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.8Hz), 4.03-4.08 (1H, m), 4.16-4.28 (4H, m), 4.72 (1H, brs), 5.10 (2H, s), 6.84-7.00 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例152

｛５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル｝酢酸エチルエステルの製造
（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−３−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチルエステル８４０ｍｇ（１．５９ミリモル）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に２Ｎ塩酸６．３ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。得られる混合物を室温に冷却後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、淡黄色油状物の｛５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル｝酢酸エチルエステル６２７ｍｇ（収率８９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.88 (3H, m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 5.10 (2H, s),
6.84-7.00 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例153

｛５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル｝酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.71-1.85 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.87 (1H, brs), 5.22 (2H, s), 6.93-7.02 (3H, m), 7.22 (1H, dd,
J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 8.00 (1H, s), 12.50 (1H, brs)。

実施例154

２−｛５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例148と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.79 (2H, m), 2.30-2.40 (6H, m), 3.18 (2H, q, J=5.9Hz), 3.50-3.53 (4H, m), 3.69-3.74 (2H, m), 3.91-4.00 (4H, m), 4.91 (1H, t, J=5.4Hz), 5.14 (2H, s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=4.4Hz, 9.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90-7.93 (2H, brs)。

実施例155

４−［４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒドロ−キノリン
−３−イル）フェノキシ］酪酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.07-1.13(3H, t, J=7.4 Hz), 1.25-1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 1.
87-1.98(2H, m), 2.10-2.17(2H, m), 2.51-2.57(2H, t, J=7.3 Hz), 4.00-4.21(6H, m), 6.83-6.93(4H, m), 7.55-7.59(2H, d, J=8.4 Hz), 7.72-7.75(1H, d, J=6.1 Hz), 8.93(1H, brs)。

実施例156

４−［４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒドロ−キノリン
−３−イル）−フェノキシ］酪酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.93-1.00(3H, t, J=7.4 Hz), 1.69-1.91(4H, m), 2.28-2.34(2H, t, J=7.3 Hz), 3.89-3.94(2H, t, J=6.4 Hz), 4.00-4.05(2H, t, J=6.4 Hz), 6.67-6.87(3H, m), 7.03-7.08(1H, m), 7.43-7.47(2H, d, J=8.7 Hz), 7.71-7.73(1H, d, J=6.3 Hz), 11.18-11.20(1H, d, J=6.0 Hz), 11.5-12.2(1H, br)。

実施例157

Ｎ−ブチル−４−［４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒド
ロキノリン−３−イル）フェノキシ］ブチルアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
白色アモルファス
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.81-0.87(3H, t, J=7.3 Hz), 1.01-1.08(3H, t, J=7.4 Hz), 1.20-1.40(4H, m), 1.80-1.95(4H, m), 2.19-2.25(2H, t, J=7.4 Hz), 3.00-3.40(2H, m),
3.93-3.99(2H, t, J=6.3 Hz), 4.07-4.13(2H, t, J=6.4 Hz), 6.84-6.93(3H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.51-7.54(2H, d, J=8.5 Hz), 7.82(2H, m), 11.24(1H, brs)。

実施例158

［４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３
−イル）フェノキシ］酢酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例2と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.03-1.09(3H, t, J=7.4 Hz), 1.78-1.92(2H, m), 4.09-4.14(2H, t, J=6.4 Hz), 4.70(2H, s), 6.86-6.97(3H, m), 7.13-7.18(1H, m), 7.51-7.56(2H, m), 7.80-7.83(1H, d, J=6.3 Hz), 11.27-11.29(1H, d, J=6.0 Hz), 12.99(1H, brs)。

実施例159

Ｎ−ブチル−２−［４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒド
ロキノリン−３−イル）フェノキシ］アセトアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.83-0.88(3H, t, J=7.2 Hz), 1.02-1.08(3H, t, J=7.4 Hz), 1.23-1.50(4H, m), 1.80-1.88(2H, m), 3.08-3.16(2H, m), 4.08-4.13(2H, t, J=6.4 Hz),
4.47(2H, s), 6.85-6.97(3H, m), 7.12-7.17(1H, m), 7.53-7.56(2H, d, J=8.8 Hz), 7.80(1H, s), 8.03-8.08(1H, t, J=5.5 Hz), 11.24(1H, brs)。

実施例160

４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イ
ル）ベンズアルデヒドの製造
適当な出発原料を用い、実施例2と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.
6Hz), 6.85-6.98 (2H, m), 7.84-7.93 (5H, m), 8.90 (1H, brs), 10.02 (1H, s)。

実施例161

５−フルオロ−３−［４−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例106と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.74-1.86 (2H, m), 2.32-2.35 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=5.4Hz), 3.51-3.54 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=6.5Hz), 4.50 (2H, d, J=4.5Hz), 4.66 (2H, d, J=5.4Hz), 5.22 (1H, brs), 6.99 (1H, dd, J=8.9Hz, 11.6Hz), 7.22-7.33 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=8.2Hz), 7.97 (1H, s)。

実施例162

４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イ
ル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例73と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.89 (2H, m), 2.38-2.50 (6H, m), 3.38 (2H, q, J=6.3Hz), 3.53-3.61 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.7Hz, 12.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=3.9Hz, 8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (2H, d, J=8.5Hz), 7.94 (1H, s), 8.41 (1H, t, J=5.5Hz), 11.46 (1H, brs)。

実施例163

５−フルオロ−３−［４−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例73と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.38 (2H, m), 1.75-1.89 (4H, m), 2.34-2.49 (4H, m), 2.79-3.02 (2H, m), 3.61-3.69 (6H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 4.42 (1H, brs), 6.92 (1H, dd, J=8.8Hz, 12.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=3.9Hz, 8.8Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2Hz), 7.67 (2H, d, J=8.2Hz), 7.92 (1H, s), 11.45 (1H, brs)。

実施例164

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルバルデヒドの製造
適当な出発原料を用い、実施例2と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.10-1.16(3H, t, J=7.4 Hz), 1.86-2.00(2H, m), 3.86(3H, s),
4.02-4.07(2H, t, J=6.5 Hz), 6.72-6.91(1H, m), 6.92-7.05(3H, m), 7.31-7.43(2H, m), 9.25(1H, brs), 9.77(1H, s)。

実施例165

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例2と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.10-1.16(3H, t, J=7.4 Hz), 1.85-2.05(2H, m), 3.70(3H, s),
3.85(3H, s), 4.10-4.15(2H, t, J=6.5 Hz), 6.75-6.99(4H, m), 7.12-7.22(2H, m), 9.36(1H, brs)。

実施例166

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.00-1.06(3H, t, J=7.4 Hz), 1.69-1.92(2H, m), 3.76(3H, s), 4.10-4.15(2H, t, J=6.5 Hz), 6.88-6.97(3H, m), 7.12-7.23(3H, m), 10.78(1H, brs), 13.00-15.00(1H, br)。

実施例167

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドの製造
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル３．２ｇ（７．７８ミリモル）にエタノールアミン１０ｍｌを加え、１００℃で３時間撹拌した。得られる混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色無定形固体の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド３．０ｇ（収率９３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.99-1.05(3H, t, J=7.4 Hz), 1.69-1.95(2H, m), 2.92-3.17(4H, m), 3.76(3H, s), 4.08-4.13(2H, t, J=6.6 Hz), 4.32-4.57(1H, m), 6.86-6.93(3H, m), 7.15-7.21(3H, m), 8.13-8.33(1H, m), 11.09(1H, brs)。

実施例168

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（２−クロロエチル）アミドの製造
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド３．０ｇ（７．２４ミリモル）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）にトリフェニルホスフィン２．４７ｇ（９．８ミリモル）および四塩化炭素１．４ｇ（９．１ミリモル）を加え、２時間加熱還流下撹拌した。得られる混合物を室温まで冷却し、反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→２０：１
）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固し、白色粉末の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（２−クロロエチル）アミド１．８ｇ（収率５８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.99-1.04(3H, t, J=7.4 Hz), 1.75-1.89(2H, m), 3.20-3.30(4H, m), 3.75(3H, s), 4.08-4.13(2H, t, J=6.6 Hz), 6.86-6.95(3H, m), 7.16-7.21(3H, m), 8.64-8.69(1H, t, J=5.4 Hz), 11.14(1H, s)。

実施例169

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）メチルアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例１６７と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.00-1.10(3H, m), 1.83-1.95(2H, m), 3.42-3.54(5H, m), 3.60-3.65(2H, m), 3.80(1.2H, s), 3.82(1.8H, s), 3.99-4.00(0.8H, t, J=6.6 Hz), 4.06-4.12(1.2 H, t, J=6.6 Hz), 6.75-6.96(4H, m), 7.32-7.45(2H, m), 8.89(0.6H, brs), 9.31(0.4H, brs)。

実施例170

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミドの製造
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（２−クロロエチル）アミド６００ｍｇ（１．３８ミリモル）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン２７６ｍｇ（２．７６ミリモル）、沃化ナトリウム４４０ｍｇ（２．９ミリモル）および炭酸カリウム５７２ｍｇ（４．１４ミリモル）を加え、８０℃で一夜撹拌した。得られる混合物を室温まで冷却し、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、白色粉末の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド１００ｍｇ（収率１４％）を得た。
融点１０６−１０７℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.10-1.16(3H, t, J=7.4 Hz), 1.90-1.99(2H, m), 2.21-2.80(13H, m), 3.28-3.35(2H, m), 3.85(3H, s), 4.08-4.14(2H, t, J=6.5 Hz), 6.25-6.50(1H, brs), 6.79-7.05(4H, m), 7.28-7.32(2H, m), 9.77-10.1(1H, br)。

実施例171

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７０と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１１１−１１２℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.10-1.16(3H, t, J=7.4 Hz), 1.88-2.00(2H, m), 2.17-2.25(6H,
m), 3.29-3.35(2H, m), 3.54-3.58(4H, m), 3.84(3H, s), 4.08-4.14(2H, t, J=6.4 Hz), 6.35-6.50(1H, m), 6.79-7.05(4H, m), 7.28-7.34(2H, m), 9.96(1H, s)。

実施例172

５−フルオロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１３４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.07-1.13(3H, t, J=7.4 Hz), 1.83-1.92(2H, m), 2.32(3H, s),
2.61-2.65(2H, t, J=5.5 Hz), 3.75-3.80(2H, m), 3.82(3H, s), 4.04-4.12(3H, m), 6.72-6.94(4H, m), 7.13-7.17(2H, m), 10.03(1H, brs)。

実施例173

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルバルデヒド８００ｍｇ(２．２５ミリモル)の１，２−ジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に１−（２−ピリジル）ピペラジン５５１ｍｇ（３．３８ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。得られる混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム６７０ｍｇ（３．１６ミリモル）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加えて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、。減圧下に溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、て残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して白色粉末の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン４００ｍｇ（収率３５%）を得た。
融点２１１−２１２℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.06-1.13(3H, t, J=7.4 Hz), 1.84-1.93(2H, m), 2.63-2.67(4H,
m), 3.50-3.65(6H, m), 3.89(3H, s), 4.06-4.11(2H, t, J=6.3 Hz), 6.93-6.68(2H, m), 6.76-6.98(4H, m), 7.16-7.20(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.45-7.56(1H, m), 8.18-8.21(1H,
m), 10.0-10.2(1H, brs)。

実施例174

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２１０−２１１℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.05-1.11(3H, t, J=7.4 Hz), 1.81-1.95(2H, m), 2.66-2.70(4H,
m), 3.38-3.42(4H, m), 3.56(2H, s), 3.83(3H, s), 4.06-4.11(2H, t, J=6.3 Hz), 6.66-6.69(2H, d, J=5.3 Hz), 6.76-6.97(4H, m), 7.15-7.19(2Hm d, J=7.5 Hz), 8.28-8.30
(2H, d, J=5.3 Hz), 9.90-10.2(1H, brs)。

実施例175

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０５−２０６℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.06-1.12(3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-1.93(2H, m), 2.39(3H, s), 2.62-2.64(4H, m), 3.53(2H, s), 3.55-3.70(4H, m), 3.83(3H, s), 4.05-4.10(2H, t, J=6.4 Hz), 6.41-6.44(1H, d, J=8.4 Hz), 6.50-6.53(1H, d, J=7.3 Hz), 6.75-6.96(4H, m), 7.16-7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.37-7.41(1H, m), 10.2(1H, s)。

実施例176

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０５−２０７℃
1H-NMR (CDCl3 ) δppm :1.05-1.11(3H, t, J=7.4 Hz), 1.81-1.95(2H, m), 2.46(3H, s), 2.60-2.70(4H, m), 3.30-3.40(4H, m), 3.54(2H, s), 3.82(3H, s), 4.05-4.10(2H, t,
J=6.3 Hz), 6.45-6.55(2H, m), 6.74-6.95(4H, m), 7.13-7.17(2H, d, J=8.7 Hz), 8.17-8.19(1H, d, J=5.9 Hz), 10.04(1H, s)。

実施例177

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２４３−２４４℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.13-1.20(3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.70(2H, m), 2.30-2.60(3H,
m), 2.70-2.90(6H, m), 3.40-3.77(4H, m), 3.83(3H, s), 4.11-4.16(2H, t, J=6.3 Hz), 6.76-6.96(4H, m), 7.08-7.12(2H, d, J=8.7 Hz), 9.60(1H, s)。

実施例178

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１３５−１３７℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.11-1.17(3H, t, J=7.4 Hz), 1.87-2.15(3H, m), 2.39-2.42(4H,
m), 2.46-2.51(2H, t, J=5.7 Hz), 2.64-2.68(2H, t, J=5.7 Hz), 3.65-3.68(4H, t, J=4.6 Hz), 3.74(2H, s), 3.83(3H, s), 4.07-4.12(2H, t, J=6.3 Hz), 6.74-6.96(4H, m),
7.16-7.20(2H, m), 10.35(1H, s)。

実施例179

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−｛［メチル−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１２７−１２８℃
1H-NMR (CDCl3 ) δppm :1.10-1.17(3H, t, J=7.4 Hz), 1.86-2.00(2H, m), 2.30-2.42(7H, m), 2.46-2.52(2H, m), 2.58-2.64(2H, m), 3.52(2H, s), 3.52-3.63(4H, t, J=4.6 Hz), 3.83(3H, s), 4.08-4.13(2H, t, J=6.3 Hz), 6.75-6.96(4H, m), 7.13-7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 10.11(1H, s)。

実施例180

２−｛［（２−クロロエチル）メチルアミノ］メチル｝−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１６８と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.00-1.10(3H, m), 1.83-1.95(2H, m), 2.26(3H, s), 2.64(2H, m), 3.03(2H, s), 3.48(2H, m), 3.82(3H, s), 4.08-4.13(2H, t, J=6.6 Hz), 6.75-6.96(4H, m), 7.32-7.45(2H, m), 8.89(0.6H, brs), 9.31(0.4H, brs)。

実施例181

５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル５．０ｇ（１３ミリモル）のジク
ロロメタン溶液（３０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１Ｍトルエン溶液）３０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して黄色無定形固体の５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン４．８ｇ（収率８５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.04-1.10(3H, t, J=7.4 Hz), 1.83-1.92(2H, m), 3.75(3H, s),
4.02-4.07(2H, t, J=6.5 Hz), 4.39(2H, s), 4.67(1H, brs), 6.71-6.83(4H, m), 6.95-
6.98(2H, m), 9.82(1H, s)。

実施例182

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルメチル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１７５−１７６℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.09-1.14(3H, t, J=7.4 Hz), 1.78-1.94(2H, m), 2.32-2.47(4H, m), 3.47(2H, s), 3.55-3.68(4H, m), 3.77(3H, s), 4.12-4.16(2H, t, J=6.2 Hz), 6.79-7.00(3H, m), 7.06-7.14(2H, m), 7.15-7.25(1H, m), 10.21(1H, brs)。

実施例183

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０４−２０５℃
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :1.18-1.24(3H, t, J=7.4 Hz), 1.86-2.08(2H, m), 2.31(3H, s), 2.36-2.79(8H, m), 3.49(2H, s), 3.84(3H, s), 4.08-4.13(2H, t, J=6.2 Hz), 6.68-7.00(4H, m), 7.11-7.22(2H, m), 10.21(1H, brs)。

実施例184

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル］酪酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１５４−１５６℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.65-1.71 (2H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.09 (2H, t, J=7.4Hz), 2.57 (2H, t, J=7.0Hz), 3.76 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6.6Hz), 6.81-6.94 (3H, m), 7.06 (2H, d, J=8.7Hz), 7.14 (1H, dd, J=4.0Hz, 8.8Hz), 10.40 (1H, brs)。

実施例185

Ｎ−ブチル−４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル］ブチルアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末（ジエチルエーテル）
融点１３４−１３６℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 0.82 (3H, t, J=6.9Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19-1.30 (4H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 1.84 (2H, q, J=6.9Hz), 1.98-2.03 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.4Hz), 6.81-6.93 (3H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.82 (1H, t, J=5.0Hz), 10.97 (1H, brs)。

実施例186

５−フルオロ−８−プロポキシ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして、上記化合物を製造した。
融点＞２５０℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-2.00 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=6.4Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.8, 12.0Hz), 7.23 (1H, dd, J=3.9, 8.8Hz), 8.12 (1H, s), 9.08 (2H, s), 9.10 (1H, s), 11.68 (1H, s)。

実施例187

５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２２３−２２５℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.4Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.7, 12.0Hz), 7.13 (1H, dd, J=3.9, 8.7Hz), 7.95 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.4Hz), 8.37 (1H, s), 11.36 (1H, d, J=5.4Hz)。

実施例188

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1.36 (18H, s), 1.85-2.05 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.6Hz), 6.32 (2H, d, J=13.0Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (1H, s)。

実施例189

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1.37 (18H, s), 1.85-2.05 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.6Hz), 6.30 (2H, d, J=12.6Hz), 6.99 (1H, dd, J=9.0, 10.7Hz), 7.13
(1H, dd, J=4.4, 9.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 7.37 (1H, d, J=8.3Hz), 7.47 (1H, d, J=2.1Hz), 7.75 (1H, s)。

実施例190

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，４−ジメトキシフェニル）−８−エトキシ−５−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.37 (18H, s), 1.54 (3H, t, J=7.0Hz), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.0Hz), 6.28 (2H, d, J=11.9Hz), 6.50-6.60 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=9.0, 10.9Hz), 7.07 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.34 (1H, d, J=9.0Hz), 7.72
(1H, s)。

実施例191

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36 (18H, s), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 1.85-2.05 (2H, m), 4.00-4.15 (4H, m), 6.32 (2H, d, J=13.0Hz), 6.80-7.00 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.61 (2H, t, J=8.9Hz), 7.78 (1H, s)。

実施例192

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−（シクロヘキシルメチルアミノ）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.02-1.90 (28H, m), 2.50-2.75 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.97 (1H, dd, J=9.4, 10.7Hz), 6.80-7.05 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J=5.1, 8.8Hz), 7.51 (1H, dd, J=9.4, 12.1Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (1H, s)。

実施例193

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36 (18H, s), 1.85-2.05 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.6Hz), 6.30 (2H, d, J=12.6Hz), 6.60-6.80 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=9.0, 10.8Hz), 7.10 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.51 (1H, t, J=8.4Hz),
7.79(1H, s)。

実施例194

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 0.35-0.50 (2H, m), 0.60-0.75 (2H, m), 1.25-1.45 (19H, m), 3.83 (3H, s), 3.95 (2H, d, J=7.1Hz), 6.40 (2H, d, J=13.1Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J=4.6, 9.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (1H, s)。

実施例195

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−エトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.36 (18H, s), 1.55 (3H, t, J=7.0Hz), 3.83 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0Hz), 6.33 (2H, d, J=12.8Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J=4.5,
9.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77 (1H, s)。

実施例196

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.36 (18H, s), 1.85-2.10 (4H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, d, J=7.0Hz), 6.30 (2H, d, J=13.2Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (1H, s)。

実施例197

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５，６−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.12 (3H, t, J=7.4Hz), 1.36 (18H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.6Hz), 6.28 (2H, d, J=13.2Hz), 6.94 (2H, d, J=8.9Hz), 7.02 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 7.62 (2H, d, J=8.9Hz), 7.78 (1H, s)。

実施例198

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 (18H, s), 1.85-2.00 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.6Hz), 6.34 (2H, d, J=13.1Hz), 6.94 (1H, dd, J=9.0,
11.1Hz), 7.06 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.38 (1H, s)
。

実施例199

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−３−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.13 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36 (18H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 6.36 (2H, d, J=13.8Hz), 7.01 (1H, dd, J=9.0, 10.9Hz), 7.16
(1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.96 (1H, s), 9.08 (2H, s), 9.15 (1H, s)。

実施例200

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.5Hz), 6.26 (2H, d, J=11.2Hz),6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.06 (1H, dd, J=9.1, 11.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=4.5, 9.1Hz), 7.58 (2H, d, J=8.9Hz), 8.00 (1H, s)。

実施例201

リン酸モノ−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.5Hz), 6.24 (2H, d, J=11.2Hz), 7.13 (1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 7.40 (1H, dd, J=4.6, 9.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.2Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1Hz), 7.97 (1H, s)。

実施例202

リン酸モノ−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−８−エトキシ−５−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.45 (3H, t, J=6.9Hz), 3.69 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=6.9Hz), 6.20 (2H, d, J=9.7Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.61 (1H, d, J=2.4Hz), 7.07 (1H, dd, J=9.0, 11.5Hz), 7.16 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.80 (1H, s)。

実施例203

リン酸モノ−［３−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 4.00-4.15 (4H, m), 6.28 (2H, d, J=11.2Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.08 (1H, dd, J=9.0, 11.6Hz), 7.35 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1H, s)。

実施例204

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=6.9Hz), 6.24 (2H, d, J=10.9Hz), 6.75-7.00 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 7.24-7.50 (2H, m), 7.95 (1H, s)。

実施例205

リン酸モノ−［８−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.35-0.45 (2H, m), 0.55-0.70 (2H, m), 1.30-1.45 (1H, m),
3.79 (3H, s), 3.99 (2H, d, J=7.2Hz), 6.36 (2H, d, J=11.2Hz), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.07 (1H, dd, J=9.0, 11.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03 (1H, s)。

実施例206

リン酸モノ−［８−エトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.45 (3H, t, J=6.9Hz), 3.79 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=6.9Hz), 6.28 (2H, d, J=10.8Hz), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.08 (1H, dd, J=9.0, 11.6Hz), 7.36 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03 (1H, s)。

実施例207

リン酸モノ−［８−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.60-2.20 (6H, m), 2.70-2.95 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.11
(2H, d, J=6.9Hz), 6.25 (2H, d, J=11.5Hz), 6.97 (2H, d, J=8.9Hz), 7.08 (1H, dd, J=9.0, 11.5Hz), 7.35 (1H, dd, J=4.5, 9.Hz), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02 (1H, s)
。

実施例208

リン酸モノ−［５，６−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.705-2.00 (2H, m), 3.78 (3H, s),
4.12 (2H, t, J=6.5Hz), 6.25 (2H, d, J=11.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50-7.70
(3H, m), 8.07 (1H, s)。

実施例209

リン酸モノ−［８−（シクロヘキシルメチルアミノ）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.75-2.00 (10H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.90-4.60 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=9.5Hz), 6.48 (1H, d, J=9.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.6, 11.6Hz), 7.52 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, dd, J=3.2, 8.6Hz), 8.22 (1H, s)。

実施例210

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 3.80-4.15 (5H,
m), 6.29 (2H, d, J=10.5Hz), 7.07 (1H, dd, J=9.0, 11.6Hz), 7.32 (1H, dd, J=4.5,
9.0Hz), 7.87 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.32 (1H, s)。

実施例211

リン酸モノ−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−３−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル）エステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.05 (3H, t, J=6.6Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.5Hz), 6.32 (2H, d, J=12.0Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.1, 11.4Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.5, 9.1Hz), 8.39 (1H, s), 9.10 (2H, s), 9.13(1H, s)。

実施例212

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−ルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０４−２０６℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.7Hz), 6.04 (2H, d, J=9.1Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=4.6, 9.1Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7Hz), 8.14 (1H, s)。

実施例213

リン酸モノ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
融点２０８−２１０℃
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.96 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.7Hz), 6.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, dd, J=9.1, 12.2Hz), 7.30 (1H, dd, J=4.7,
9.1Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 8.21 (1H, s)。

実施例214

リン酸モノ−［３−（２，４−ジメトオキシフェニル）−８−エトキシ−５−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０５−２０７℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 3.66 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 6.03 (2H, d, J=8.2Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=9.0, 12.3Hz), 7.17 (1H, d, J=9.0Hz), 7.28 (1H, dd, J=4.7, 9.0Hz), 8.09 (1H, s)。

実施例215

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−エトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−ルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２００−２０２℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz),1.70-1.90 (2H,
m), 3.95-4.10 (4H, m), 6.03 (2H, d, J=8.9Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J=4.6, 9.1Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 8.15 (1H, s)。

実施例216

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−ルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０８−２１０℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.57 (3H, t, J=7.4Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.96 (2H, d, J=6.7Hz), 5.98 (2H, d, J=8.9Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.4, 12.2Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 8.12 (1H, s)。

実施例217

リン酸モノ−［８−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０２−２０４℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.20-0.35 (2H, m), 0.40-0.60 (2H, m), 1.20-1.45 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.90 (2H, d, J=7.3Hz), 6.09 (2H, d, J=9.2Hz), 6.80-7.05 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J=4.7, 9.0Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, s)。

実施例218

リン酸モノ−［８−エトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０６−２０８℃
1H-NMR(D2O) δppm: 1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 3.73 (3H, s), 4.10 (2H, q, J=7.0Hz), 6.01 (2H, d, J=8.4Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=4.6, 8.9Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8Hz), 8.13 (1H, s)。

実施例219

リン酸モノ−［８−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０５−２０７℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 1.63-2.10 (6H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.00 (2H, d, J=7.2Hz), 5.99 (2H, d, J=9.8Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=4.7, 9.1Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 8.14 (1H, s)。

実施例220

リン酸モノ−［５，６−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０５−２０６℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.94 (3H, d, J=7.5Hz), 1.70-1.95 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.5Hz), 6.02 (2H, d, J=9.1Hz), 6.90-7.50 (5H, m), 8.16 (1H, s)。

実施例221

リン酸モノ−［８−（シクロヘキシルメチルアミノ）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１９６−１９８℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.60-1.75 (10H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.80 (1H, dd, J=7.7, 7.8Hz), 6.80-7.05 (4H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 8.18 (1H, s)。

実施例222

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２１２−２１４℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.94 (3H, d, J=7.5Hz), 1.70-1.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.7Hz), 5.99 (2H, d, J=9.1Hz), 6.92 (1H, dd, J=9.0, 12.3Hz), 7.08 (1H, dd, J=4.7, 9.0Hz), 7.86 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, s)。

実施例223

リン酸モノ−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−３−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル）エステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点２０５−２０７℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.96 (3H, d, J=7.4Hz), 1.70-1.95 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.7Hz), 6.10 (2H, d, J=9.6Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.9, 12.1Hz), 7.29 (1H, dd, J=4.4, 8.9Hz), 8.41 (1H, s), 8.94 (2H, s), 8.96 (1H, s)。

実施例224

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−４Ｈ−キノリン−１−イル］酪酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.23-1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.70-1.78(2H, m), 1.91-2.15(6H, m), 2.52-2.87(2H, m), 3.14-3.44(2H, m), 4.00-4.08(2H, q, J=6.1 Hz), 4.59-4.64(2H, t, J=6.9 Hz), 6.87-7.03(3H, m), 7.14-7.37(1H, m), 7.51(1H, s), 7.55-7.73(2H,
m)。

実施例225

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−４Ｈ−キノリン−１−イル］酪酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.63-1.81(2H, m), 1.87-2.14(6H, m), 2.57-2.81(2H, m), 3.14-3.39(2H, m), 3.81(3H, s), 4.61-4.66(2H, t, J=6.8 Hz), 6.84-7.01(3H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.52-7.63(3H, m)。

実施例226

Ｎ−ブチル−４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−４Ｈ−キノリン−１−イル］ブチルアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
褐色アモルファス
¹H-NMR (CDCl₃)δppm :0.82-0.88(3H, t, J=7.1 Hz), 1.21-1.31(4H, m), 1.74-1.77(2H,
m), 1.89-2.10(2H, m), 2.60-2.80(2H, m), 3.04-3.12(2H, m), 3.20-3.45(2H, m), 3.82(3H, s), 4.58-4.63(2H, m), 5.20-5.30(1H, m), 6.88-6.94(2H, m), 7.23-7.28(1H, m), 7.52(1H, s), 7.61-7.67(2H, m)。

実施例227

４−［４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル）フェノキシ］酪酸の製造
適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :1.80-2.00(6H, m), 2.33-2.39(2H, t, J=7.2 Hz), 3.00-3.05(4H, m), 3.96-4.01(2H, t, J=6.4 Hz), 6.84-6.93(3H, m), 7.32-7.37(1H, m), 7.50-7.53(2H, d, J=8.7 Hz), 7.79(1H, s), 10.95(1H, s), 11.80-12.20(1H, brs)。

実施例228

Ｎ−ブチル−４−［４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）フェノキシ］ブチルアミドの製造
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、上記化合物を製造した。
淡黄色粉末
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm :0.81-0.87(3H, t, J=7.0 Hz), 1.19-1.40(4H, m), 1.85-1.95(6H, m), 2.19-2.25(2H, t, J=7.2 Hz), 2.97-3.10(6H, m), 3.93-3.98(2H, t, J=6.3 Hz),
6.85-6.93(3H, m), 7.34-7.39(1H, m), 7.51-7.54(2H, d, J=8.3 Hz), 7.75-7.83(2H, m), 10.97(1H, brs)。

実施例229

（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン１．０ｇ（３．０ミリモル）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、沃化ナトリウム１．４ｇ（０．９ミリモル）および水素化ナトリウム（６０%油性）２２０ｍｇ（５．５ミリモ
ル）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を氷冷下、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸クロロメチルエステル２．５２ｇ（１０．６ミリモル）を加
えて室温で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡黄色無定形固体の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル２９０ｍｇ（収率１８%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.00-1.15 (3H, m), 1.29-1.44 (9H, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.88-2.90 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.90-4.15 (4H, m), 6.46-6.51 (2H, s), 6.90-7.15 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74-7.79 (1H, s)。

実施例230

メチルアミノ酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル塩酸塩の製造
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル１００ｍｇ（０．１９ミリモル）の酢酸エチル溶液（２ｍｌ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。析出した不溶物を濾取し、アセトンで洗浄後、乾燥して白色粉末のメチルアミノ酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル塩酸塩７８．
３ｍｇ（収率８８%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.03 (3H, t, J=7.4Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.45-2.60 (3H,
m), 3.79 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 6.61 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.11 (1H, dd, J=9.1, 11.5Hz), 7.39 (1H, dd, J=4.5, 9.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz), 8.17 (1H, s), 9.14 (2H, br)。

実施例231

５−フルオロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−プロポキシ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例106と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.77-1.88 (6H, m), 2.31-2.34 (4H, m), 2.58 (2H, t, J=5.4Hz), 3.37-3.44 (8H, m), 4.04 (2H, t, J=6.5Hz), 4.67 (2H, d, J=5.4Hz), 7.01 (1H, dd, J=9.0Hz, 11.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.0Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3Hz), 8.05 (1H, s)。

実施例232

１−クロロメチル−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル３００ｍｇ（０．５５ミリモル）の酢酸エチル溶液（３ｍｌ）に氷冷下、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の１−クロロメチル−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン１８８ｍｇ（収率９２%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.13 (3H, t, J=7.5Hz), 1.70-2.10 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.6Hz), 6.40 (2H, s), 6.90-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.51 (1H, s), 8.59 (2H, d, J=8.8Hz)。

実施例233

１−（２−ベンジルオキシアセチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシキノリン１．５ｇ（３．４ミリモル）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に氷冷下、ベンジルオキシアセチルクロリド１．９ｍｌ（３当量）を加えて室温で一夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して無色油状物の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸１−（２−ベンジルオキシアセチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル)−８−プロポキシ
−１Ｈ−キノリン−４−オン２５０ｍｇ（収率１５%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.70-1.90 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.4Hz), 4.38 (2H, s), 4.52 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 6.95-7.40 (7H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1H, s)。

実施例234

１−アセチル−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.05 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=5.7Hz), 6.95 (2H, d, J=8.9Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02 (1H, s)。

実施例235

１−（２−ブロモアセチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 0.95-1.15 (3H, m), 1.70-2.05 (2H, m), 3.80-4.20 (7H, m), 6.50-8.00 (7H, m)。

実施例236

４−ベンジルオキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２２９と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.7Hz), 5.11 (2H, s), 6.62 (2H, s), 6.90-7.15 (6H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.62 (2H, d, J=8.9Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.9Hz)。

実施例237

４−ヒドロキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
４−ベンジルオキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル２．６ｇ（４．６ミリモル)のＴＨＦ（３０ｍｌ）とエタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム/炭素２６０ｍｇを加え、水素置換し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過して触媒を除き、減圧下に濃縮乾固して淡黄色粉末の４−ヒドロキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル２．２２ｇ（収率定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.7Hz),6.63 (2H, s), 6.42 (2H, d, J=8.8Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.10
(1H, dd, J=4.4, 9.0Hz), 7.22 (1H, br), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1H, s)。

実施例238

４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホノ）−安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
４−ヒドロキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル２．２ｇ（４．６ミリモル）をアセトン50mlに懸濁し、テトラゾール４２０ｍｇおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミジト１．９ｍｌを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、３０
％過酸化水素水２．９ｍｌを加えて同温度で時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色無定形固体の４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホノ）−安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル２．５１ｇ（収率８１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.50 (18H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.7Hz), 6.63 (2H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J=4.4, 9.0Hz), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7.83 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.5Hz)。

実施例239

４−ホスホノオキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホノ）−安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル５００ｍｇのジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加えて同温度で１時間撹拌した。得られる混合物を浴温３０℃以下で減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、淡黄色粉末の４−ホスホノオキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル４０６．７ｍｇ（収率９８%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.85 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.5Hz), 6.64 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.09 (1H, dd, J=9.1,
11.5Hz), 7.27 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (1H, dd, J=4.4, 9.1Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, d, J=8.7Hz), 8.38 (1H, s)。

実施例240

４−ホスホノオキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル二ナトリウム塩の製造
４−ホスホノオキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル３９７ｍｇをイソプロピルアルコール１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、１N水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加え
、同温度で１時間撹拌した。析出した不溶物を濾取し、アセトン−水から再結晶して白色粉末の４−ホスホノオキシ安息香酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル二ナトリウム塩３
３８．６ｍｇを得た。
融点２０５−２０７℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.81 (3H, t, J=7.4Hz), 1.50-2.00 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=6.7Hz), 6.30 (2H, s), 6.68 (2H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, dd, J=9.1, 12.1Hz), 7.05-7.20 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (1H, s)。

実施例241

１−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例２２９と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75-2.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.6Hz), 4.44 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.90-7.40 (9H, m), 7.59 (2H, d,
J=8.8Hz), 7.76 (1H, s)。

実施例242

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
６．７５ｇ（２０．６ミリモル）のクロロホルム溶液（９０ｍｌ）に１−ブロモ−２，３
，４，６−テトラ−O−アセチル−アルファ−D−グルコピラノシル１７．０ｇ（４１．３ミリモル）、ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムブロミド１．３ｇ（４．１６ミリモ
ル）、炭酸カリウム１４．３７ｇ（１０４ミリモル）および水０．４５ｍｌの順で加え、クロロホルム２７mlを追加して室温で３９時間撹拌した。得られる混合物に、氷冷下２N
塩酸８０mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３０：１→４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール１００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム５．４４ｇの水溶液（８．１６ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。得られる反応液を減圧下に濃縮し、残渣に２N塩酸２０．４ｍｌを加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→２０：１→酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オン０．３８ｇを得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 3.24-3.41 (3H, m), 3.54-3.70 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.96-4.11 (2H, m), 4.69 (1H, t, J=5.5Hz), 5.14-5.16 (2H, m), 5.33 (1H, d, J=5.4Hz), 6.51 (1H, d, J=8.9Hz), 6.94-7.05 (3H, m), 7.29 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.1Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.99 (1H, s)。

実施例243

５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例２４２と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.81-1.89 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.57-3.58 (3H, m), 3.71-3.75 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.96-4.12 (2H, m), 4.67-4.76 (2H, m), 4.91 (1H, d, J=5.7Hz), 5.17 (1H, d, J=5.4Hz), 6.43 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96-7.05 (3H, m), 7.28 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.1Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 8.05
(1H, s)。

実施例244

（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホノ）酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.44 (18H, s), 1.80-2.00 (2H, m),3.84 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.7Hz), 4.53 (2H, d, J=8.9Hz), 6.51 (2H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.9Hz), 7.73 (1H, s)。

実施例245

ホスホノオキシ酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２３９と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm : 1.00 (3H, d, J=7.4Hz), 1.65-1.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.6Hz), 4.45 (2H, d, J=9.0Hz), 6.49 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.09 (1H, dd, J=9.1, 11.5Hz), 7.36 (1H, dd, J=4.4, 9.1Hz), 7.59 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, s)。

実施例246

ホスホノオキシ酢酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル二ナトリウム塩の製造
適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、上記化合物を製造した。
融点１６０−１６２℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.84 (3H, d, J=7.4Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.6Hz), 4.25 (2H, d, J=6.9Hz), 6.26 (2H, s), 6.73 (2H, d, J=8.7Hz), 6.88 (1H, dd, J=9.2, 12.1Hz), 7.08 (1H, dd, J=4.5, 9.2Hz), 7.18 (2H, d, J=8.7Hz),7.78 (1H, s)。

実施例247

（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２２９と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.75 (24H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.6Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 5.00-5.25 (1H, m), 6.48 (2H, s), 6.90-7.05 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74 (1H, s)。

実施例248

１−（１−エチルスルファニルエチル）−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例２２９と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δppm : 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.12 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79 (3H, d,
J=6.7Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.30 (1H, q, J=7.3Hz), 2.33 (1H, q, J=7.3Hz), 3.85
(3H, s), 4.00 (1H, td, J=6.7, 8.9Hz), 4.12 (1H, td, J=6.7, 8.9Hz), 6.80-7.10 (5H, m), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 8.29 (1H, s)。

実施例249

５−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=13.6Hz), 6.76 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, d, J=5.8Hz), 11.75 (1H, brs)。

実施例250

１−エチル−５−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして、上記化合物を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.33 (3H, t, J=6.9Hz), 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.0Hz), 6.74 (1H, d, J=13.7Hz), 6.82 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 8.04 (1H, s)。

実施例251

４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル］酪酸エチルエステルの製造
適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして、上記化合物を製造した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点１７７−１７９℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.06 (3H, t, J=7.1Hz), 1.67-1.88 (4H, m), 2.16 (2H, t, J=7.4Hz), 2.58 (2H, t, J=7.0Hz), 3.76 (3H, s), 3.90 (2H, q,
J=7.1Hz), 4.14 (2H, t, J=6.6Hz), 6.81-6.94 (3H, m), 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15
(1H, dd, J=4.0Hz, 8.8Hz), 10.40 (1H, brs)。

実施例252

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二カリウム塩の製造
リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル８００ｍｇ（１．８３ミリモル）
をイソプロピルアルコール３０ｍｌに懸濁し、０℃で１Ｎ−水酸化カリウム水溶液３．６６ｍｌ（３．６６ミリモル）を加えた。得られる混合物を０℃で１．５時間撹拌し、生成した不溶物を濾取し、アセトンー水から再結晶、乾燥して、白色粉末のリン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二カリウム塩４４５ｍｇ（収率４７％）を得た。
融点１８４−１８６℃
¹H-NMR (D₂O) δppm : 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.7Hz), 6.05 (2H, d, J=9.1Hz), 6.93-7.01 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=4.6, 9.1Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, s)。

実施例253

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルカルシウム塩の製造
リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩８００ｍｇ（１
．６６ミリモル）を水４ｍｌに溶かし、室温で塩化カルシウム２０２ｍｇ（１．８２ミリモル）の水溶液１ｍｌを加えた。析出する固体を濾取し、水およびアセトンで洗浄、乾燥して、白色粉末のリン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルカルシウム塩６９
０ｍｇ（収率８７％）を得た。
融点２５５−２５８℃（分解）
¹H-NMR (DMSO-d_6,80℃) δppm : 0.79-0.89 (3H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.91-4.01 (2H, m), 6.09-6.16 (2H, m), 6.74-6.90 (3H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7
.40-7.70 (2H, m), 8.32 (1H, s)。

実施例254

リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルマグネシウム塩の製造
リン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステル二ナトリウム塩１．０ｇ（２．０７ミリモル）をメタノール１０ｍｌに懸濁し、室温で塩化マグネシウム１９８ｍｇ（２．０８ミリモル）のメタノール溶液４．３ｍｌを加えた。得られる混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮後に析出する固体を濾取し、水およびアセトンで洗浄、乾燥して、白色粉末のリン酸モノ−［５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−８−プロポキシ−４Ｈ−キノリン−１−イルメチル］エステルマグネシウム塩８４５ｍｇ（収率
８８％）を得た。
融点２６５−２６９℃（分解）
¹H-NMR (DMSO-d_6,80℃) δppm : 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.76-1.86 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.5Hz), 6.09 (2H, d, J=10.4Hz), 6.80-6.98 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J=4.6, 8.6Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 8.00 (1H, s)。

薬理試験1
1−メチル−4−フェニルピリジニウム（MPP ⁺ ）処置ヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Yを用いたミトコンドリア機能改善作用の測定
MPP⁺処置によりミトコンドリア機能が障害されたヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Y [Bollimuntha S.ら、J Biol Chem, 280, 2132−2140 (2005)及びShang T.ら、J Biol Chem, 280,
34644−34653 (2005)] において、化合物添加後のアラマーブルー蛍光色素を用いたミトコンドリア酸化還元活性測定値を指標 [Nakai M.ら、Exp Neurol, 179, 103−110 (2003)]に、ミトコンドリア機能改善作用を評価した。

ヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Yは、10%牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM, 抗生物質として50 units/mlペニシリン及び50 μg/mlストレプトマイシン含有）を
用い、37oC、5%炭酸ガス条件下で培養した。細胞をポリ−D−リジン塗布された96穴（ウ
ェル）黒色プレートに 3−6 x 10⁴ 細胞/cm²の濃度(培地量100 μl/ウェル)で播き、上記培地で2日間培養した。さらに1%N2サプリメントを含むDMEM（N2−DMEM）または1.5 mM MPP⁺を溶解した同培地に交換(100 μl/ウェル)して39〜48時間培養後、ミトコンドリア酸化還元活性測定系に供した。あらかじめジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解しておいた試験化合物をN2−DMEMで希釈し、活性測定24時間前に10 μl/ウェルの容量で添加した（最
終化合物濃度0.01−1 μg/ml）。

培地を吸引除去後に10%アラマーブルーを含む平衡塩類溶液（154 mM塩化ナトリウム、5.6 mM塩化カリウム、2.3 mM塩化カルシウム、1.0 mM塩化マグネシウム、3.6 mM炭酸水素
ナトリウム、5 mMグルコース、5 mMヘペス、pH 7.2）を100 μL/ウェルの容量で加え、37
oCの恒温槽で1時間反応させた後、蛍光検出器（浜松ホトニクス社製、励起波長530 nm、
測定波長580 nm）で蛍光強度を検出することにより、ミトコンドリア酸化還元活性の測定を行った。

DMSOのみを含む（最終濃度0.1%）培地中で培養した細胞のウェルにおける蛍光強度を100%として、MPP⁺及び各試験化合物を含む培地中で培養した細胞のウェルの蛍光強度を相対的に示した。MPP⁺処置細胞群において、DMSOのみの添加よりも高い蛍光強度を示す試験化合物について、ミトコンドリア機能改善作用ありとした。

薬理試験２
1−メチル−4−フェニル1,2,3,6−テトラハイドロピリジン（MPTP）処置C57BL/6マウスを用いたドパミン神経保護作用の測定
MPTP処置によりドパミン作動性神経が傷害されたマウス[Chan P.ら、J Neurochem, 57,348−351 (1991)]を用い、化合物投与後の脳線条体部位におけるドパミン神経のマーカー蛋白であるチロシン水酸化酵素（TH）並びにドパミントランスポーター（DAT）の蛋白レ
ベルと同部位におけるドパミン含量を指標[Mori A.ら、Neurosci Res, 51, 265−274 (2005)]に、ドパミン神経保護作用を評価した。

試験動物として雄性C57BL/6マウス（10−12週齢、日本チャールスリバー株式会社）を
用いた。MPTPは4 mg/mlの濃度になるように生理食塩水に溶解し、マウスに10 ml/kgの容
量で皮下投与した。試験化合物は1 mg/mlの濃度になるように5%アラビアゴム/生理食塩水（w/v）に懸濁した。マウスにMPTPを投与した30分後、24時間後、48時間後に各試験化合
物またはその溶媒を10 ml/kgの容量で経口投与した。MPTP投与72時間後にマウスを断頭し、脳を取り出し、左右それぞれの線条体を摘出した。

左側線条体は、ウエスタンブロッティング法による蛋白レベルの解析サンプルとした。各組織をヘペス緩衝スクロース溶液（0.32 Mスクロース、4 μg/mlぺプスタチン、5 μg/mlアプロチニン、20 μg/mlトリプシン阻害剤、4 μg/mlロイペプチン、0.2 mMフェニル
メタンスルフォニルフルオライド、2 mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、2 mMエチレン
グリコールビス（βアミノエチルエーテル）四酢酸、20 mMヘペス、pH 7.2）中でホモジ
ナイズし、蛋白定量用ビシンコニン酸キット（ピアス社製）を用いて蛋白定量を行った。レムリーサンプル緩衝液に溶解した同一蛋白量の各ホモジネートサンプルを、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動に供した。電気泳動によって分離した蛋白質をポリフッ化ビニリデン膜に電気的に転写し、THとDAT及びそれぞれの定量にハウス
キーピング蛋白として用いるナトリウム−カリウムエーティーピーアーゼ（Na⁺/K⁺−ATPase）α1サブユニットとアクチンに対する特異的抗体（一次抗体、Na⁺/K⁺−ATPaseはアッ
プステートバイオテクノロジー社製、その他はケミコン社製）と反応させた。その後、それぞれの一次抗体に対する西洋わさびペルオキシダーゼ標識二次抗体（アマシャム社製）を結合させ、ペルオキシダーゼの酵素活性に由来する化学発光をX線フィルムで検出した
。フィルム上の蛋白バンド密度をデンシトメーター（バイオラド社製）で解析し、Na⁺/K⁺−ATPaseに対するTHの値とアクチンに対するDATの値を算出した。

右側線条体は、摘出後速やかに組織重量を測定し、ドパミン含量解析サンプルとした。各組織を、測定の内部標準物質とするイソプロテレノールを含む0.1 N過塩素酸溶液中で
、超音波破砕機を用いて氷冷しながらホモジナイズした。ホモジネートを20000g、4oCで15分間遠心分離した後に得られた上清を、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィ
ー（エイコム社製）に供した。移動相である15%メタノール−0.1 Mクエン酸/0.1 M酢酸ナトリウム緩衝液（190 mg/l 1−オクタンスルホン酸ナトリウム及び5 mg/l EDTA含有、pH 3.5）を0.5 ml/minの流速で流し、電気化学検出器（印加電圧 +750 mV vs Ag/AgCl、エイコム社製）を用いて各サンプルのドパミンピークを検出した。同定したドパミンピークから、解析ソフト（ギルソン社製）を用いて、各サンプルにおける組織重量あたりのドパミン含量を算出した。

両方の解析において、MPTP無処置マウス由来サンプルの値を100%として、試験化合物や溶媒のみを投与したMPTP処置マウス由来サンプルの値を相対的に示した。非臨床統計解析システムを用いて統計処理を行い、有意確率値が0.05より低い場合に有意差ありとした。MPTP処置マウスにおいて、溶媒投与群に対し各試験薬物投与群で蛋白レベルの増加が見られ、その間に2群間のt−検定で有意な差が見られた場合にドパミン神経保護作用ありとした。

薬理試験３
ラット中大脳動脈閉塞再潅流モデルを用いた神経保護作用の測定
ラットの中大脳動脈を閉塞、再潅流することにより作製する脳卒中モデル [Koizumi J.ら、Jpn J Stroke, 8, 1−8 (1986)] において、化合物投与後の脳梗塞巣体積を指標 [Kitagawa H.ら、Neurol Res, 24, 317−323 (2002)]に、神経保護作用を評価した。

試験動物として雄性Wistarラット（12−16週齢、日本SLC株式会社）を用いた。イソフ
ルラン麻酔下においてラットを37°Cに保温し、自然呼吸のまま背位に固定した。ラット
頸部を正中切開し，迷走神経を損傷させることなく右総頸動脈，右外頸動脈及び右内頸動脈を剥離した後、右総頸動脈及び右外頸動脈を結紮し、右内頸動脈起始部に糸をかけ、右総頸動脈に割を入れた。約17 mmのNo.4-0ナイロン糸に直径0.30-0.35 mmになるようにシ
リコンコーティングした栓子を右内頸動脈に挿入し、右中大脳動脈起始部を塞栓した。栓子と共に右内頸動脈を結紮し、皮膚を仮縫合した後、ラットを飼育ケージに戻した。1.5
時間閉塞後に再びイソフルラン麻酔下で仮縫合していた縫合糸を取り除き、栓子を軽く引いて再灌流を行った。皮膚を縫合した後，ラットを飼育ケージに戻した。試験化合物は1.5-15mg/mlの濃度になるようにTris緩衝液や生理食塩水に溶解し、血管閉塞直後および再
潅流直後に各試験化合物溶液もしくはその溶媒を2 ml/kgの容量で静脈内投与した。

中大脳動脈の再灌流24時間後にラット全脳を摘出した。大脳と小脳の境界より厚さ2 mm
の大脳冠状切片を作製し、1% 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC) 溶液で37oC 30分間インキュベートした後、10%中性ホルマリンに浸漬し固定した。大脳冠状切片の画
像を取り込み、画像解析ソフト（Win ROOF Ver. 5.6，三谷商事）を用いて切片表面上のTTC非染色領域の面積を計測した。計測した面積値に切片厚の2 mmをかけて体積値とし、各切片の体積値の合計を脳梗塞巣体積として算出した。

薬物非投与群と薬物投与群の間の脳梗塞巣体積の統計学的差異は、非臨床統計解析システムを用いてt−検定（両側）で解析し、有意確率値が0.05より低い場合に有意差ありと
した。薬物投与群において、薬物非投与群に対し統計学的に有意な脳梗塞巣減少作用が見られた場合に神経保護作用ありとした。

薬理試験４
試験化合物の調整
試験化合物を１００％ジメチルスルホドキシド（ＤＭＳＯ，シグマアルドリッチ社製）に溶解し、１０ｍＭの貯蔵溶液を作製した。これらの溶液をアッセイ用緩衝液（蒸留水に５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を溶解）とＤＭＳＯにより、２０％ＤＭＳＯを含むアッセイ用緩衝溶液に最終濃度が１、２、４、１２、４０、１２０、４００、１２００μＭになるように希釈しキノンレダクターゼ２阻害活性の測定実験に用いた。
キノンレダクターゼ２阻害活性測定の実験手順
ヒト型組換えキノンレダクターゼ２タンパク質はシグマアルドリッチ社より購入した。キノンレダクターゼ２の基質であるメナジオンはシグマアルドリッチ社から購入した。補基質である１−ベンジル−１，４−ジヒドロニコチナミド（ＢＮＡＨ）は、東京化成販売株式会社から購入した。キノンレダクターゼ２により酸化されるＢＮＡＨの量を、キノンレダクターゼ２の酵素活性の指標として測定した。キノンレダクターゼ２（１．７ｍｇ／ｖｉａｌ）はアッセイ用緩衝液に１ｍｇ／ｍｌになるよう溶解した。また、メナジオンとＢＮＡＨはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイ用緩衝液を用い４００μＭ（１．５％ＤＭＳＯ）、１ｍＭ（０．５％ＤＭＳＯ）になるように希釈した。キノンレダクターゼ２の酵素活性の測定は、９６穴プレートを使用し室温で行った。９６穴プレートの１穴あたりの溶液量は１５０μｌとし、試験化合物及び参照化合物を最終濃度０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭとなるように調製した。また、キノンレダクターゼ２を０または８ｎｇ／ｍｌになるように調製した。更に、ＢＮＡＨを１００μＭになるよう調製した。酵素反応は５０μｌのメナジオン（最終濃度１００μＭ）を加え混合することにより開始させた。キノンレダクターゼ２によりＢＮＡＨが酸化されたときに３４０ｎｍ波長の励起光照射によって発せられる蛍光を４４０ｎｍのフィルターで検出し、０から１５分まで測定した。キノンレダクターゼ２の阻害活性（ＩＣ₅₀）はＭｉｃｒｏｓｏｆｔＯｆｆｉｃｅＥｘｃｅｌ２００３を用い算出した。

Claims

一般式（１）

［式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）低級アルケニル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）ハロゲン置換低級アルカノイル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
（９）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（１０）保護されたヒドロキシ低級アルカノイル基、
（１１）低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１４）カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
（１６）低級アルキル基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
（１７）ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１８）カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（１９）低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２０）低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２１）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２２）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
（２３）低級アルカノイル低級アルキル基、
（２４）カルボキシ低級アルキル基、
（２５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２６）ピペラジン環上に低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２７）モルホリニル低級アルキル基、
（２８）オキサゼパニル低級アルキル基、
（２９）低級アルキル基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（３０）ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
（３１）モルホリニル基を１個以上有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
（３２）アゼチジン環上にヒドロキシ基を１個以上有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
（３３）オキソ基を１個以上有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
（３４）低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を
１個以上有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３５）低級アルキル基；モルホリニル低級アルキル基；低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいピペリジル基；及び低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を１個以上有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（３６）ヒドロキシ保護基を１個以上有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
（３７）ヒドロキシ保護基を１個以上有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
（３８）ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及びヒドロキシ保護基を１個以上有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
（３９）ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
（４０）低級アルカノイル基上にハロゲン；ヒドロキシ基；アミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；低級アルコキシ低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル基；イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示す。
Ｒ_２は、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（５）カルボキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基、
（７）低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルキル基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいカルバモイル基、
（８）低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
（９）モルホリニル低級アルキル基、
（１０）低級アルキル基及び低級アルキル基を１個以上有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を１個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
（１１）ジアゼパニル低級アルキル基、
（１２）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（１３）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基または
（１４）カルボキシ低級アルキル基
を示す。
Ｒ₃は、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示す
。
ここで、上記Ｒ_３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１４）からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルカノイル基、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基、
（７）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（８）保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジルカルボニル基、
（１２）低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（１３）モルホリニル低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル基、
（１４）モルホリニルピペリジルカルボニル基、
Ｒ_４は、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。
Ｒ_５は水素またはハロゲンを示す。
あるいはＲ_４とＲ_５が結合して、

または、低級アルキル及びオキソ基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい

を構築してもよい。
Ｒ_６は、水素または低級アルコキシ基を示す。
Ｒ_７は、下記（１）〜（１１）のいずれかの基を示す。
（１）水素、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（４）保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１
個以上有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいアミノ基、
（８）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（９）カルボキシ低級アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
（１１）ピロリジニル基；
あるいはＲ_６とＲ_７が結合して、

を構築してもよい。］
で表されるキノロン化合物またはその塩からなる医薬。