JP5063708B2 - キノロン化合物及び医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明はキノロン化合物及び医薬組成物に関する。
パーキンソン病は、通常中年以降に発症し慢性的に進行する神経変性疾患である。初発症状は一側性に安静時振戦が見られ、これに無動、固縮が加わる。この振戦、無動、及び固縮はパーキンソン病の三大徴候と呼ばれており、いずれも中脳黒質から線条体に投射するドパミン含有神経細胞の選択的な脱落がその原因となっている。この疾患の病因は、依然として不明であるが、中脳黒質線条体ドパミン作動性神経細胞のミトコンドリア機能異常に伴うエネルギー産生系の障害がこの疾患における神経変性傷害の誘発原因であるという証拠が蓄積しつつある。このミトコンドリア機能異常は、それに引き続く酸化的ストレス、カルシウム恒常性の破綻を引き起こすことにより神経細胞を変性させると考えられている（非特許文献１）。
パーキンソン病の治療は、内科的治療（薬物療法）と外科治療（定位脳手術）とに大別される。このうち薬物療法は確立された治療法であり、治療の基本とされている。ここでの薬物療法は、パーキンソン病で変性脱落した中脳黒質線条体ドパミン作動性神経機能を代償する目的で対症療法的治療薬が用いられている。最も卓越した治療効果を示すのはL-ドーパであり、これを凌ぐ薬物はないと言われている。また現在、L-ドーパを使用する際には、末梢での代謝を抑制するドーパ脱炭酸酵素阻害剤が併用され、期待される臨床効果が得られている。
しかしながらL-ドーパ療法は、その使用開始数年後には、ジスキネジア等の運動機能障害の再発と共に、効果の持続性や安定性が損なわれ、日内変動が出現する難点を有している。また余分のドパミンによる悪心、嘔吐等の消化器症状、起立性低血圧、瀕脈、不整脈等の循環器症状並びに幻覚、妄想、錯乱等の精神症状の副作用が問題となっている。
そこで、L-ドーパ製剤の投与量を減量し副作用を減弱するために、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬等を組み合わせて用いる多剤併用療法が行われている。このような治療の進歩により予後はかなり改善されているが、現在でも、パーキンソン病をはじめ他の神経変性疾患に対する根本的治療法は確立されていない。薬物療法は一生涯にわたって行われなければならず、L-ドーパ単剤療法では前記したような長期投与による薬効の減退、副作用、病気の進行を抑制できない等の問題が認められる。また、多剤併用療法を行ったとしても劇的な治療効果を期待することは困難である。
Ann.N.Y.Acad.Sci.991:111-119(2003)
本発明は、パーキンソン病の慢性進行性を阻止もしくはドパミン神経細胞をその病因から保護することにより神経機能障害の進行を抑制し、L-ドーパ服用時期までの期間を延長すると共に機能改善効果を有する新規な化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ミトコンドリア機能保護改善作用及び神経細胞保護・機能修復作用を有する、下記一般式（１）で表される化合物を合成することに成功した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
本発明は、下記項１〜１１に示すキノロン化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の使用、疾患の治療または予防方法及び該化合物の製造方法を提供する。
項１． 一般式（１）
Figure 0005063708
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
Ｒ２は、水素、低級アルキル基またはハロゲン置換低級アルキル基を示す。
Ｒ３は、フェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基を示す。
ここで、上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１６）からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（４）フェノキシ基、
（５）低級アルキルチオ基、
（６）ヒドロキシ基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）ハロゲン、
（９）低級アルカノイル基、
（１０）低級アルコキシカルボニル基、
（１１）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基、
（１２）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、
（１３）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１４）ピロリジニルカルボニル基、
（１５）モルホリニルカルボニル基、及び
（１６）カルボキシル基
Ｒ４は、ハロゲンを示す。
Ｒ５は水素またはハロゲンを示す。
Ｒ６は、水素を示す。
Ｒ７は、下記（１）〜（１５）のいずれかの基を示す。
（１）ヒドロキシ基、
（２）ハロゲン、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（５）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７） 低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基、
（８） アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい）、
（９）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（１０）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１１）テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
（１２）低級アルキルチオ基、
（１３）モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群から選ばれた複素環基、
（１４）フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、ならびに
（１５）ピロリジニルカルボニル基］
で表されるキノロン化合物またはその塩。
項２． Ｒ１が水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２が水素または低級アルキル基を示し、Ｒ３がフェニル基またはピリジル基（上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）、（２）、（６）及び（８）からなる群から選ばれた１個又は２個の基が置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（６）ヒドロキシ基、
（８）ハロゲン）を示し、Ｒ４がハロゲンを示し、Ｒ５が水素を示し、Ｒ６が水素を示し、Ｒ７が下記（３）、（４）及び（７）：
（３）低級アルコキシ基、
（４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（７）１個または２個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基
のいずれかの基を示す、項１に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩。
項３． 下記に示す群から選ばれる項２に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩；
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−８−イソプロポキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
８−エトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
８−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−８−プロポキシ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン、及び
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−４−オン。
項４． 有効成分として項１に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩及び薬理的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
項５． 項１に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩を有効成分として含有する、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患またはミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／又は予防剤。
項６． 神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳梗塞及び脳出血から選ばれる脳卒中である、項５に記載の治療及び／又は予防剤。
項７． 神経機能の障害に伴う疾患が、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、ならびに多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及びギラン・バレー症候群から選ばれる脱髄疾患である、項５に記載の治療及び／又は予防剤。
項８． ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患が、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス（MELAS）、マーフ（MERRF）、マーフ/メラス重複症候群、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムｂ遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体Ｉ欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病及び急性腎不全である、項５に記載の治療及び／又は予防剤。
項９． 項１に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩のドラッグとしての使用。
項１０． 項１に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患またはミトコンドリア機能の低下に伴う疾患を治療または予防する方法。
項１１． 一般式（４）
Figure 0005063708
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、項１におけるそれらと同じ。］
で表される化合物と一般式（５）
Figure 0005063708
［式中、Ｒ２及びＲ３は、項１におけるそれらと同じ。Ｒ８は、低級アルコキシ基を示す。］
で表される化合物とを反応させ、次いで得られる一般式（６）
Figure 0005063708
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、前記に同じ。］
で表される中間体を得、次いでこれを環化反応させることを含む、一般式（１）
Figure 0005063708
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、項１におけるそれらと同じ。］
で表されるキノロン化合物の製造方法。
前記一般式（１）において示される各基は、具体的には次の通りである。
低級アルキル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。
シクロＣ３−Ｃ８アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基としては、例えば、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。
低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、前記例示の低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、２−クロロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ基等が含まれる。
低級アルキルチオ基としては、例えば、アルキル部分が前記例示の低級アルキル基であるアルキルチオ基を挙げることができる。
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、アルコキシ部分が前記例示の低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基を１〜２個有していてもよいアミノ基を挙げることができる。
１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基を１〜２個有していてもよいカルバモイル基を挙げることができる。
シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基としては、例えば、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を１〜３個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、ヒドロキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、前記例示の低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基、前記例示の低級アルコキシ低級アルキル基及び前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいアミノ基を挙げることができる。
低級アルキルスルホニル基としては、例えば、アルキル部分が前記例示の低級アルキル基であるアルキルスルホニル基を挙げることができる。
アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい）としては、アミノ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。ここで、当該アミノ低級アルコキシ基は、アミノ基上に、前記例示の低級アルキル基、前記例示の低級アルカノイル基、前記例示の低級アルキルスルホニル基、及び前記例示の低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を１〜２個有していてもよい。
シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基としては、例えば、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基と酸素原子とが結合した基を挙げることができる。
テトラヒドロフリル低級アルコキシ基としては、例えば、テトラヒドロフリル基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
低級アルキルチオ基としては、例えば、アルキル部分が前記例示の低級アルキル基であるアルキルチオ基を挙げることができる。
フェニル低級アルコキシ基としては、フェニル基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、前記例示のフェニル低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
本発明化合物の製造方法につき、以下に説明する。
上記一般式（１）で表されるキノロン化合物（以下、化合物（１）と示すこともある）は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式−１または反応式−２で示される方法により製造される。
反応式−１
Figure 0005063708
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じであり、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。］
Ｘ１で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
本反応において、好ましい脱離基としては、ハロゲンが挙げられ、中でもヨウ素が好ましい。
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより化合物（１）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
本反応において使用するパラジウム化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価パラジウム触媒類；塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体等の２価パラジウム触媒類；トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム触媒類等が挙げられる。これらのパラジウム化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
本反応において、パラジウム触媒の使用量は、特に限定するものではないが、一般式（２）の化合物１モルに対し、パラジウム換算で通常０．０００００１〜２０モルの範囲である。より好ましいパラジウム化合物の使用量は、一般式（２）の化合物１モルに対し、パラジウム換算で０．０００１〜５モルの範囲である。
本反応は、適当なリガンドの存在下有利に進行する。パラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）等を用いることができる。これらのリガンドは、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
パラジウム触媒とリガンドとの使用割合は、特に限定されるものではない。リガンドの使用量は、パラジウム触媒１モルに対して、約０．１〜１００モル、好ましくは約０．５〜１５モルである。
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。
これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
塩基性化合物の使用量は、一般式（２）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
一般式（３）の化合物は、一般式（２）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。該反応は、マイクロ波反応器を用いて１００〜２００℃で５分〜１時間加熱することでも達成される。
上記反応式−１において出発原料として用いられる一般式（３）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。一般式（２）で示される化合物は、新規化合物を包含しており、該化合物は、例えば、後記反応式−６に示す方法に従い製造される。
反応式−２
Figure 0005063708
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じであり、Ｒ8は、低級アルコキシ基を示す。］
一般式（５）において、Ｒ８で示される低級アルコキシ基は前記に示された定義と同じである。
一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、酸触媒の存在下または非存在下、反応させることにより一般式（６）で表される中間体の化合物を得、次いでこれを、環化することにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
酸触媒としては、公知のものを広く使用でき、例えば、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、キシレンスルホン酸、硫酸、氷酢酸、三フツ化ホウ素及び酸性イオン交換体等の酸が挙げられる。これらの酸触媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
これらの酸の中でも、酸性イオン交換体を用いるのが好ましく、酸性イオン交換体としては、市場で入手可能なポリマーのカチオン交換体、例えばレワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ）Ｓ１００、ゼオ−カルブ（Ｚｅｏ−ｋａｒｂ）２２５、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ１２０またはアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５等のスチレンスルフォン酸ポリマー；レワチットＰＮまたはゼオ−カルブ２１５または３１５等のポリスルフォン酸縮合物；レワチットＣＮＯまたはドゥオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）ＣＳ１００等のｍ−フェノールカルボン酸樹脂；またはパームチット（Ｐｅｒｍｕｔｉｔ）Ｃ、ゼオ−カルブ２２６またはアンバーライトＩＲＣ５０等のポリアクリル酸エステルが挙げられ、その中でも、特にアンバーリスト１５を用いるのが好ましい。
酸触媒の使用量は、一般式（４）の化合物１モルに対して、通常、０．０００１モル〜１００モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
上記反応式−２において、一般式（５）の化合物は、一般式（４）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、その間、反応水の生成が終止するまで水を共沸除去し、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
一般式（６）で表される中間体の化合物から環化反応により一般式（１）で表される化合物を製造する工程は、例えばジフェニルエーテルのような溶媒中で加熱することにより実施でき、また、溶媒の不存在下でも化合物を加熱することによって実施することができる。該反応は、１５０〜３００℃で５分〜２時間行われる。
上記反応式−２において出発原料として用いられる一般式（４）で表される化合物は、公知の化合物であるか、または公知の化合物から容易に製造し得る。一般式（５）で示される化合物は、新規化合物を包含しており、該化合物は、例えば、後記反応式−４及び後記反応式−５に示す方法に従い製造される。
反応式−３
Figure 0005063708
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じであり、Ｒ１’は、水素以外のＲ１で示される基であり、Ｘ２は、ハロゲンまたはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
一般式（１ａ）において、Ｘ２で示されるハロゲンとしては、前記例示のハロゲン原子を挙げることができる。Ｘ２で示されるハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を例示できる。
アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
アラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
一般式（１ａ）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下に、反応させることにより一般式（１ｂ）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ− ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。
これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基性化合物の使用量は、一般式（１ａ）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
上記反応式−１において、一般式（７）の化合物は、一般式（１ａ）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
上記反応式−３において出発原料として用いられる一般式（７）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。
また、本発明の化合物の原料化合物である化合物（５）及び化合物（２）は、新規化合物を含み、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式−４〜６で示される方法により製造される。
反応式−４
Figure 0005063708
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は前記と同じであり、Ｒ９は、低級アルコキシ基を示す。］
一般式（９）において、Ｒ９で示される低級アルコキシ基は、前記に示された定義と同じである。
一般式（８）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下に、反応させることにより一般式（５）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。
これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基性化合物の使用量は、一般式（８）の化合物１モルに対して、通常１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜６モル程度である。
上記反応式−４において、一般式（９）の化合物は、一般式（８）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
上記反応式−４において出発原料として用いられる一般式（８）及び（９）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。
反応式−５
Figure 0005063708
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は前記と同じであり、Ｘ３は、ハロゲン原子を示す。］
一般式（９’）において、Ｘ３で示されるハロゲン原子は、前記に示された定義と同じである。
一般式（８’）で表される化合物と一般式（９’）で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、炭酸セシウムのような塩基性化合物及びヨウ化銅のような銅触媒の存在下で、反応させることにより一般式（５）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤が挙げられる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
尚、本反応は、Ｌ−プロリンのようなアミノ酸の存在下で行ってもよい。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
上記反応は、後記参考例５８に詳細が示されている。
上記反応式−５において出発原料として用いられる一般式（８’）及び（９’）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物から容易に製造し得る。
反応式−６
Figure 0005063708
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じであり、Ｘ１ａは、ハロゲンを示す。Ｒ１０は低級アルキル基を示す。］
Ｒ１０で示される低級アルキル基及びＸ１ａで示されるハロゲンは、前記に示された定義と同じである。
一般式（４）で表される化合物、一般式（１０）で表される化合物及び一般式（１１）で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、縮合反応させることにより一般式（１２）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。また、上記溶媒の代わりに、一般式（１１）で表される化合物を、溶媒として使用できる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
上記反応式−６において、一般式（１０）の化合物は、一般式（４）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。
一般式（１１）で表される化合物は、一般式（１０）の化合物に対して過剰量使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
一般式（１２）で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、環化反応させることにより一般式（１３）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常室温〜３００℃、好ましくは１５０〜３００℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
一般式（１３）で表される化合物及び一般式（１４）で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下、反応させることにより 一般式（２ａ）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ − ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ − ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート系溶媒；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。
これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。
塩基性化合物の使用量は、一般式（１３）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
上記反応式−６において、一般式（１４）の化合物は、一般式（１３）の化合物１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは０．５〜５モル程度使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下又は加圧下で行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
上記反応式−６において出発原料として用いられる一般式（１０）、（１１）及び（１４）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。
化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属炭化水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）；トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
上記一般式（１）の化合物に関して、以下の点に留意すべきである。即ち、一般式（１）のＲ１の定義が水素の場合、キノロン環の互変異性体を含んでいる。即ち、上記一般式（１）のキノロン化合物において、Ｒ１が水素を示す式（１’）
Figure 0005063708
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。］の場合には、その互変異性体の化合物である式（１’’）
Figure 0005063708
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。］で示すことができる。即ち、式（１’）及び（１’’）で示される化合物はともに次の平衡式で示し得る互変異性平衡状態にある。
Figure 0005063708
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。］
上記のような、４−キノロン化合物と４−ヒドロキシキノリン化合物との間のこの種の互変異性は技術上周知であり、両互変異性体が平衡しており相互に変換し得る状態にあることは当業者には明らかである。
従って、本発明の一般式（１）で表される化合物には、上記互変異性体も当然に含まれる。
本明細書において、そのような互変異性体の化合物を含む目的及び出発化合物の構造式は、４−キノロン化合物の構造式を便宜上用いる。
一般式（１）の化合物及びその塩は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物またはその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約０．１〜７０重量％、好ましくは約０．１〜３０重量％とするのがよい。
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
本発明化合物は、L-ドーパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬等と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった、投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能保護改善作用、神経細胞の保護及び機能修復作用等を有しているため、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患、ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び予防に有効である。
神経変性疾患には、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、脳卒中（例えば脳梗塞、脳出血等）が含まれる。
神経機能の障害に伴う疾患には、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、脱髄疾患（例えば多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、ギラン・バレー症候群等）が含まれる。
ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患には、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス（MELAS）、マーフ（MERRF）、マーフ/メラス重複症候群、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムｂ遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体Ｉ欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病、急性腎不全が含まれる。
以下に、参考例、実施例、及び薬理試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
参考例1
Ｎ−シクロヘキシル−4−フルオロ−2−ニトロ−Ｎ−メチルアニリン
2，5−ジフルオロニトロベンゼン５．０ｇ（31．4ミリモル）のN−メチルピロリドン（NMP）溶液（２０ｍｌ）に炭酸カリウム６．０ｇ（43．5ミリモル）及びN−メチルシクロヘキシルアミン４．６ｇ（40．6ミリモル）を加えて100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して黄色油状物のＮ−シクロヘキシル−4−フルオロ−2−ニトロ−Ｎ−メチルアニリン７．０ｇ（収率89%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.12−1.80 (10H, m), 2.67 (3H, s), 3.00−3.09 (１Ｈ, m), 7.07−7.20 (2H, m), 7.42−7.47(１Ｈ, m)。
適当な出発物質を用い、上記参考例１と同様にして、下記参考例２〜５の化合物を製造した。
参考例2
4−フルオロ−Ｎ−（2−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−2−ニトロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.85 (3H, s), 3.25−3.31 (5H, m), 3.52 (2H, t, J=5.6 Hz), 7.16−7.20 (2H, m), 7.43−7.47 (１Ｈ, m)。
参考例3
4−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−2−ニトロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.89 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.89−1.98 (１Ｈ, m), 2.81(3H, s), 2.92 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.15−7.20 (2H, m), 7.42−7.46 (１Ｈ, m)。
参考例4
4−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−2−ニトロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.16 (3H, s), 1.19 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.50−3.61 (１Ｈ, m), 7.15−7.20 (2H, m), 7.43−7.46 (１Ｈ, m)。
参考例5
4−フルオロ−Ｎ−メチル−2−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.84 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.51−1.66 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.05−7.20 (2H, m), 7.44 (１Ｈ, dd, J=2.75 Hz, J= 8.0Hz)。
参考例6
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロピルスルファニルベンゼン
2，5−ジフルオロニトロベンゼン５．０ｇ（31．4ミリモル）のN−メチルピロリドン（NMP）溶液（１５ｍｌ）に炭酸カリウム５．０ｇ（36．2ミリモル）及び1−プロパンチオール2．7ｇ（35．5ミリモル）を加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（50ml）を加え、反応生成物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮乾固して黄色粉末の4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロピルスルファニルベンゼン６．７ｇ（収率99%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.68−1.83 (2H, m), 2.89 (2H, t, 7.5 Hz), 7.27−7.42 (2H, m), 7.89 (2H, dd, J=2.75 Hz, J= 8.5 Hz)。
参考例7
1−ｔｅｒｔ−ブトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．５５ｇ（31．6ミリモル）のテトラヒドロフラン（THF）溶液（２０ｍｌ）をメタノール−氷浴で冷却し、さらに2，5−ジフルオロニトロベンゼン４．２ｇ（26．4ミリモル）を加えた。混合物を室温まで昇温し、96時間撹拌し、さらに60℃で１時間撹拌した。氷水浴で冷却下、反応液に水２ｍｌ及び２N−塩酸２ｍｌを加え、次に水を加えた。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝19：1）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して橙色油状物の1−ｔｅｒｔ−ブトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン４．５ｇ（収率80%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.38 (9H, s), 7.18−7.20 (2H, m), 7.47 (１Ｈ, d, J=7.1 Hz)。
参考例8
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン
4−フルオロ−2−ニトロフェノール３．３ｇ（２１．０ミリモル）のN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）溶液（７ｍｌ）に炭酸カリウム３．４８g（２５．２ミリモル）及び１−ヨードプロパン３．９５ｇ（２３．２ミリモル）のDMF溶液（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン４．０３ｇ（収率９６%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.4Hz), 7.04 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J=9.2Hz), 7.21−7.29 (１Ｈ, m), 7.58 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J=7.8Hz)。
適当な出発物質を用い、上記参考例７〜８と同様にして、下記参考例９〜１６の化合物を製造した。
参考例9
4−フルオロ−1−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.36 (3H, s), 4.54−4.63 (１Ｈ, m), 7.02−7.05 (１Ｈ, m), 7.18−7.26 (１Ｈ, m), 7.49 (１Ｈ, dd, J=3.0 Hz, J=7.5 Hz)。
参考例10
1−エトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.02 (１Ｈ, dd, J = 4.25 Hz, J= 9.25 Hz), 7.22−7.30 (１Ｈ, m), 7.56 (１Ｈ, dd, J= 3.25 Hz, J= 7.75 Hz)。
参考例11
1−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.36−0.41 (2H, m), 0.61−0.69 (2H, m), 1.22−1.28 (１Ｈ, m), 3.95 (2H, d, J=6.8Hz), 7.04 (１Ｈ, dd, J=4.4 Hz, J=9.2Hz), 7.20−7.27 (１Ｈ, m), 7.57 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J=7.8Hz)。
参考例12
4−フルオロ−2−ニトロ−1−（4，4，4−トリフルオロブトキシ）ベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.04−2.16 (2H, m), 2.31−2.44 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=5.9Hz), 7.04 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J=9.2Hz), 7.24−7.32 (１Ｈ, m), 7.61 (１Ｈ, dd, J=3.2 Hz, J=7.8Hz)。
参考例13
4−フルオロ−1−（2−メトキシエトキシ）−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 3.45 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=4.8Hz), 4.24 (2H, t, J=4.8Hz), 7.12 (１Ｈ, dd, J=4.4 Hz, J= 9.2Hz), 7.23−7.30 (１Ｈ, m), 7.59 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
参考例14
1−シクロペンチルオキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.62−1.66 (2H, m), 1.83−1.94 (6H, m), 4.82−4.86 (１Ｈ, m), 7.04 (１Ｈ, dd, J=4.4 Hz, J=9.3Hz), 7.19−7.27 (１Ｈ, m), 7.54 (１Ｈ, dd, J=3.2 Hz, J=7.8Hz)。
参考例15
1−シクロブチルメトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.90−2.02 (4H, m), 2.08−2.15 (2H, m), 2.77−2.81 (１Ｈ, m),4.03 (2H, d, J=6.2Hz), 7.04 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.21−7.28 (１Ｈ, m), 7.58 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
参考例16
2−（4−フルオロ−2−ニトロフェノキシメチル）テトラヒドロフラン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.88−2.12 (4H, m), 3.80−3.94 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=4.0Hz), 4.27−4.32 (１Ｈ, m), 7.10 (１Ｈ, dd, J=4.4 Hz, J= 9.3Hz), 7.22−7.30 (１Ｈ, m), 7.59 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
参考例17
2−［3−（4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］イソインドール−1，3−ジオン
4−フルオロ−2−ニトロフェノール６．０ｇ（３８．２ミリモル）のN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）溶液（８０ｍｌ）に炭酸カリウム１０．８g（７８．１ミリモル）及びN−（３−ブロモプロピル）フタルイミド１２．１ｇ（４５．１ミリモル）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水２００ｍｌを加えて氷冷した。析出した不溶物を濾取した。濾物を水で洗浄（５０ｍｌ×３）した後、風乾して淡黄色粉末の2−［3−（4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］イソインドール−1，3−ジオン１３．２ｇ（収率１００%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.18−2.28 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.5Hz), 4.15 (2H, t, J=6.0Hz), 7.04 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.23−7.28 (１Ｈ, m), 7.58 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz), 7.69−7.74 (2H, m), 7.81−7.85 (2H, m)。
参考例18
3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピルアミン
2−［3−（4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］イソインドール−1，3−ジオン６．５ｇをエタノール１４０ｍｌに懸濁し、得られる懸濁液に、抱水ヒドラジン３．０ｍｌを加え、混合物を３．５時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１３ｍｌを加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して赤橙色油状物の3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピルアミン４．０３ｇ（収率１００%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.92−2.02 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=6.5Hz), 4.19 (2H, t, J=5.9Hz), 7.07 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.22−7.30 (１Ｈ, m), 7.59 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
参考例19
Ｎ−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］アセトアミド
3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピルアミン２．０ｇ（９．３３ミリモル）のジクロロメタン溶液に氷冷下ピリジン１．５ｍｌ（１８．６ミリモル）及び無水酢酸０．９７ｇ（１０．３ミリモル）を加え、さらにジクロロメタン４ｍｌを追加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸９．５ｍｌを加え、混合液を撹拌した。攪拌後の混合液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物のＮ−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］アセトアミド２．１３ｇ（収率８９%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.04 (3H, s), 2.03−2.12 (2H, m), 3.48−3.55 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=5.5Hz), 6.56 (１Ｈ, brs), 7.08 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J=9.3Hz), 7.26−7.36 (１Ｈ, m), 7.70 (１Ｈ, dd, J=3.2 Hz, J=7.8Hz)。
参考例20
Ｎ−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］メタンスルホンアミド
3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピルアミン２．０ｇ（９．３３ミリモル）のジクロロメタン溶液に氷冷下、ピリジン１．５ｍｌ（１８．６ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド０．８ｍｌ（１０．３ミリモル）を加え、さらにジクロロメタン４ｍｌを追加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、さらにメタンスルホニルクロリド０．１２ｍｌ（１．５ミリモル）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸９．５ｍｌを加え、混合液を撹拌した。攪拌後の混合液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄橙色油状物のＮ−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］メタンスルホンアミド１．２ｇ（収率４４%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.09−2.18 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.39−3.46 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=5.6Hz), 5.00 (１Ｈ, brs), 7.09 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.26−7.35 (１Ｈ, m), 7.66 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
参考例21
［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］カルバミン酸フェニルエステル
3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピルアミン４．０３ｇ（１８．８ミリモル）のジオキサン溶液（４３ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン２．９０ｍｌ（２１．４ミリモル）及びクロロ炭酸フェニル２．５２ｍｌ（２０．０ミリモル）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して黄色粉末の［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］カルバミン酸フェニルエステル５．９２ｇ（収率９４%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.09−2.18 (2H, m), 3.48−3.56 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=5.7Hz), 5.69 (１Ｈ, brs), 7.05−7.20 (4H, m), 7.26−7.37 (3H, m), 7.65 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J=7.8Hz)。
参考例22
3−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］−1，1−ジメチル尿素
［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］カルバミン酸フェニルエステル５．８９ｇ（１７．６ミリモル）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）に５０％ジメチルアミン水溶液２．５ｍｌを加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１９：１→４：１→２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡黄色油状物の3−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］−1，1−ジメチル尿素４．１０ｇ（収率８２%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.03−2.12 (2H, m), 2.89 (6H, s), 3.42−3.49 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=5.8Hz), 4.85 (１Ｈ, brs), 7.09 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J=9.3Hz), 7.24−7.32 (１Ｈ, m), 7.61 (１Ｈ, dd, J=3.2 Hz, J= 7.8Hz)。
参考例23
1−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］−1，3，3−トリメチル尿素
3−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］−1，1−ジメチル尿素２．０ｇ（７．０ミリモル）のDMF溶液（９ｍｌ）に氷冷下、水素化ナトリウム（５５%油性）３９６ｍｇ（９．１ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。攪拌後の混合物に、よう化メチル０．７３５ｍｌ（１１．８ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１→６：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して淡黄色油状物の1−［3−（４−フルオロ−2−ニトロフェノキシ）プロピル］−1，3，3−トリメチル尿素０．８３ｇ（収率４０%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.04−2.14 (2H, m), 2.76 (6H, s), 2.83 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=6.9Hz), 4.09 (2H, t, J=5.9Hz), 7.04 (１Ｈ, dd, J=4.3 Hz, J= 9.3Hz), 7.22−7.30 (１Ｈ, m), 7.60 (１Ｈ, dd, J=3.1 Hz, J= 7.7Hz)。
参考例24
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン２．０ｇ（１０．０ミリモル）及び５%パラジウム炭素７５０ｍｇをエタノール３０ｍｌに加えて、室温常圧で接触還元した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して赤橙色油状物の5−フルオロ−2−プロポキシアニリン１．４５ｇ（収率８６%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.74−1.88 (2H, m), 3.89 (2H, brs), 3.90 (2H, t, J=6.5Hz), 6.31−6.46 (2H, m), 6.66 (１Ｈ, dd, J=5.1 Hz, J= 8.7Hz)。
適当な出発物質を用い、上記参考例２４と同様にして、下記参考例２５〜４２の化合物を製造した。
参考例25
5−フルオロ−2−イソプロポキシアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.32 (3H, s), 1.35 (3H, s), 3.88 (2H, brs), 4.38−4.48 (１Ｈ, m), 6.31−6.46 (2H, m), 6.68−6.73 (１Ｈ, m)。
参考例26
2−エトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.90 (2H, brs), 3.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.31−6.46 (2H, m), 6.63−6.68 (１Ｈ, m)。
参考例27
5−フルオロ−2−モルホリン−4−イルアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.83 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.81 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.13 (2H, brs), 6.38−6.45 (2H, m), 6.93−6.97 (１Ｈ, m)。
参考例28
5−フルオロ−2−ピロリジン−1−イルアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.88−1.94 (4H, m), 2.94−3.00 (4H, m), 4.03 (2H, brs), 6.35−6.46 (2H, m), 6.90−6.95 (１Ｈ, m)。
参考例29
2−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDＣｌ3 ) δppm : 0.29−0.35 (2H, m), 0.58−0.65 (2H, m), 1.22−1.29 (１Ｈ, m), 3.77 (2H, d, J=6.9Hz), 3.94 (2H, brs), 6.29−6.46 (2H, m), 6.64 (１Ｈ, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
参考例30
N1−シクロヘキシル−4−フルオロ−N1−メチルベンゼン−1，2−ジアミン
1H−NMR (CDＣｌ3 ) δppm : 1.11−1.31(4H, m), 1.55−1.82 (6H, m), 2.57−2.68 (4H, m), 4.18 (2H, brs), 6.33−6.44 (2H, m), 6.92−6.98 (１Ｈ, m)。
参考例31
4−フルオロ−Ｎ1−（2−メトキシエチル）−Ｎ1−メチルベンゼン−1，2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.70 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.39 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.38 (2H, brs), 6.33−6.43 (2H, m), 6.93−6.99 (１Ｈ, m)。
参考例32
4−フルオロ−N1−イソブチル−N1−メチルベンゼン−1，2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.62−1.83 (１Ｈ, m), 2.54−2.60 (5H, m), 6.30−6.49 (2H, m), 6.82−6.93 (１Ｈ, m)。
参考例33
4−フルオロ−N1−イソプロピル−N1−メチルベンゼン−1，2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.05 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.06−3.17 (１Ｈ, m), 4.16 (2H, brs), 6.34−6.45 (2H, m), 6.91−6.97 (１Ｈ, m)。
参考例34
4−フルオロ−N1−メチル−N1−プロピルベンゼン−1，2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.86 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.41−1.56 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=7.25 Hz), 4.18 (2H, brs), 6.35−6.44 (2H, m), 6.91−6.97 (１Ｈ, m)。
参考例35
Ｎ−［3−（2−アミノ−4−フルオロフェノキシ）プロピル］アセトアミド
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.95−2.05 (2H, m), 1.97 (3H, s), 3.42−3.50 (2H, m), 3.92 (2H, brs), 4.02 (2H, t, J=5.9Hz), 5.83 (１Ｈ, brs), 6.32−6.47 (2H, m), 6.68 (１Ｈ, dd, J=5.0 Hz, J=8.8Hz)。
参考例36
Ｎ−［3−（2−アミノ−4−フルオロフェノキシ）プロピル］メタンスルホンアミド
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.02−2.11 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.33−3.40 (2H, m), 3.91 (2H, brs), 4.07 (2H, t, J=5.7Hz), 4.76 (１Ｈ, brs), 6.32−6.46 (2H, m), 6.68 (１Ｈ, dd, J=5.0 Hz, J= 8.8Hz)。
参考例37
5−フルオロ−2−（4，4，4−トリフルオロブトキシ）アニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.01−2.12 (2H, m), 2.22−2.41 (2H, m), 3.87 (2H, brs), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 6.32−6.47 (2H, m), 6.65 (１Ｈ, dd, J=5.0 Hz, J= 8.8Hz)。
参考例38
1−［3−（2−アミノ−4−フルオロフェノキシ）プロピル］−1，3，3−トリメチル尿素
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.99−2.10 (2H, m), 2.78 (6H, s), 2.84 (3H, s), 3.37 (2H, t, J=6.9Hz), 3.94 (2H, brs), 3.97 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.30−6.45 (2H, m), 6.65 (１Ｈ, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
参考例39
5−フルオロ−2−（2−メトキシエトキシ）アニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 3.43 (3H, s), 3.70−3.73 (2H, m), 3.99 (2H, brs), 4.07−4.10 (2H, m), 6.30−6.45 (2H, m), 6.72 (１Ｈ, dd, J=5.1 Hz, J= 8.7Hz)。
参考例40
2−シクロペンチルオキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.56−1.66 (2H, m), 1.75−1.87 (6H, m), 3.85 (2H, brs), 4.69−4.72 (１Ｈ, m), 6.30−6.45 (2H, m), 6.66 (１Ｈ, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
参考例41
2−シクロブチルメトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.86−1.96 (4H, m), 2.08−2.16 (2H, m), 2.74−2.80 (１Ｈ, m), 3.90 (2H, brs), 3.91 (2H, d, J=6.7Hz), 6.31−6.45 (2H, m), 6.66 (１Ｈ, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
参考例42
2−ｔｅｒｔ−ブトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.37 (9H, s), 3.87 (2H, brs), 6.27−6.45 (2H, m), 6.85 (１Ｈ, dd, J=5.6 Hz, J= 8.8Hz)。
参考例43
5−フルオロ−2−プロピルスルファニルアニリン
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロピルスルファニルベンゼン６．７ｇ（３１．１ミリモル）をエタノール４０ｍｌと水４ｍｌとの混合溶媒に溶解し、得られた混合物に塩化アンモニウム１７ｇ（０．３２モル）を加え、亜鉛末２０ｇ（０．３１モル）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮して茶色油状物の5−フルオロ−2−プロピルスルファニルアニリン５．８ｇ（収率９３%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49−1.64 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, brs), 6.35−6.47 (2H, m), 7.32−7.38 (１Ｈ, m)。
参考例44
4，5−ジフルオロ−2−プロポキシアニリン
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−プロポキシベンゼン３．０ｇ（１１．９ミリモル）のトルエン溶液（６０ｍｌ）にベンゾフェノンイミン２．３８ｇ（１３．１ミリモル）のトルエン溶液（２０ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２７５ｍｇ（０．３ミリモル）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（XANTPHOS）３４７ｍｇ（０．６ミリモル）及び炭酸セシウム５．８３ｇ（１７．９ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下１００℃で２３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水と飽和塩化アンモニウム水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル６０ｍｌに溶解し、得られた溶液に濃塩酸１０ｍｌを加えて２時間撹拌した。反応液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌを加えてｐＨ〜１１とし、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して茶褐色油状物の4，5−ジフルオロ−2−プロポキシアニリン８５０ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75−1.86 (2H, m), 3.71 (2H, brs), 3.88 (2H, t, J=6.5Hz), 6.51 (１Ｈ, dd, J=8.0Hz, 11.5Hz), 6.60 (１Ｈ, dd, J=7.3 Hz, J=11.8Hz)。
参考例45
1−（2−アミノ−4−フルオロベンゾイル）ピロリジン
４−フルオロアントラニル酸２．０ｇ（１２．８ミリモル）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）にピロリジン１．９３ｇ（２７．１ミリモル）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）、トリエチルアミン３．７９ｇ（３７．５ミリモル）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）３．１１ｇ（２３．０ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSC）３．９１ｇ（２０．４ミリモル）を、順次加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、橙色油状物の1−（2−アミノ−4−フルオロベンゾイル）ピロリジン１．６５ｇ（収率６２％）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.75−2.00 (4H, m), 3.40−3.75 (4H, m), 4.85 (2H, brs), 6.33−6.40 (2H, m), 7.14−7.21 (１Ｈ, m)。
参考例46
α−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル２．０ｇ（１０．３ミリモル）のベンゼン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性）４６７ｍｇ（１１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。攪拌後の混合物を再び氷冷し、ぎ酸エチル１．０２ｍｌ（１２．６ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。氷冷下、反応液に水及び酢酸エチルを加えた後、２Ｎ−塩酸６ｍｌを加え、分液した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して微赤褐色油状物のα−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル１．９７ｇ（収率８６％）を得た。得られた目的物を窒素置換して冷凍庫に保管した。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16−7.26 (3H, m), 12.02 (１Ｈ, d, J=12.5Hz)。
適当な出発物質を用い、上記参考例４６と同様にして、下記参考例４７〜５７の化合物を製造した。
参考例47
2，4−ジメトキシ−α−（ヒドロキシメチレン）フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.43−6.49 (2H, m), 7.00 (１Ｈ, d, J=8.9Hz), 7.12 (１Ｈ, d, J=12.6Hz), 11.89 (１Ｈ, d, J=12.6Hz)。
参考例48
2，4−ジクロロ−α−（ヒドロキシメチレン）フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.11−7.26 (3H, m), 7.40−7.43 (１Ｈ, m), 12.00 (１Ｈ, d, J=12.2 Hz)。
参考例49
α−（ヒドロキシメチレン）−2−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.86−7.68 (5H, m), 11.91 (１Ｈ, d, J=12.3 Hz)。
参考例50
α−（ヒドロキシメチレン）−2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.20−1.31 (9H, m), 3.80 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.43−4.47 (１Ｈ, m), 6.42−6.46 (2H, m), 6.90−7.12 (2H, m), 11.85 (１Ｈ, d, J=12.6 Hz)。
参考例51
α−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシ−2−メチルフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.54−6.75 (2H, m), 7.02−7.26 (2H, m), 11.94 (１Ｈ, d, J=12.7 Hz)。
参考例52
2−フルオロ−α−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.61−6.69 (2H, m), 7.03−7.26 (2H, m), 12.05 (１Ｈ, d, J=12.3 Hz)。
参考例53
4−エトキシ−α−（ヒドロキシメチレン）−2−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.19−1.45 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.00−4.26 (4H, m), 6.42−6.48 (2H, m), 6.97−7.26 (2H, m), 11.86 (１Ｈ, d, J=12.3 Hz)。
参考例54
α−（ヒドロキシメチレン）−4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.20−1.31 (9H, m), 3.75 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43−4.47 (１Ｈ, m), 6.43−6.48 (2H, m), 6.99−7.22 (2H, m), 11.87 (１Ｈ, d, J=12.3 Hz)。
参考例55
4−シクロプロピルメトキシ−α−（ヒドロキシメチレン）フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.35−0.37 (4H, m), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.81−3.83 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.85−6.91 (2H, m), 7.16−7.27 (3H, m), 12.02 (１Ｈ, d, J=12.5 Hz)。
参考例56
α−（ヒドロキシメチレン）−4−メチルスルファニルフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.85−6.94 (2H, m), 7.16−7.26 (3H, m), 11.99 (１Ｈ, d, J=12.3 Hz)。
参考例57
4−エトキシ−α−（ヒドロキシメチレン）フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.23−1.47 (6H, m), 4.00−4.32 (4H, m), 6.85−6.88 (2H, m), 7.15−7.27 (3H, m), 12.00 (１Ｈ, d, J=12.5 Hz)。
参考例58
4−メトキシ−α−プロピオニルフェニル酢酸エチルエステル
プロピオニル酢酸エチル３．８ｇ（２６．３ミリモル）及び４−ヨードアニソール５．０ｇ（２１．３ミリモル）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液（４０ｍｌ）にＬ−プロリン９８０ｍｇ（８．５２ミリモル）、よう化銅（Ｉ）８１０ｍｇ（４．２６ミリモル）及び炭酸セシウム２７．７ｇ（８５．２ミリモル）を、この順番に加え、混合物を窒素雰囲気下、４０〜４５℃で２７時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、水及び塩化アンモニウム水溶液を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→８：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の4−メトキシ−α−プロピオニルフェニル酢酸エチルエステル２．９７ｇ（収率５６％）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.01−1.11 (3H, m), 1.18−1.31 (3H, m), 2.52−2.61 (2H, m), 3.80 and 3.82 (3H, s), 4.15−4.24 (2H, m), 4.65 (0.6H, s), 6.84−7.28 (4H, m), 13.13 (0.4H, s)。
適当な出発物質を用い、上記参考例５８と同様にして、下記参考例５９の化合物を製造した。
参考例59
α−アセチル−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.16−1.29 (3H, m), 1.85 (1.4H, s), 2.17 (1.6H, s), 3.80 and 3.82 (1.4 and 1.6H, s), 4.13−4.25 (2H, m), 4.62 (0.6H, s), 6.85−7.28 (4H, m), 13.09 (0.4H, s)。
参考例60
5−［（5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ）メチレン］−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサン−4，6−ジオン
メルドラム酸５．２９ｇ（３６．７ミリモル）をオルトぎ酸メチル３１ｍｌに加え、混合物を２時間加熱還流下撹拌した。得られた混合物を５０℃まで冷却し、これに5−フルオロ−2−プロポキシアニリン４．２８ｇ（２５．３ミリモル）及びオルトぎ酸メチル３ｍｌを加えた。得られた混合物を６時間加熱還流下撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して淡褐色粉末の5−［（5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ）メチレン］−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサン−4，6−ジオン７．６１ｇ（収率９３％）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.12 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75 (6H, s), 1.85−1.98 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.3Hz), 6.86−6.91 (2H, m), 7.06−7.10 (１Ｈ, m), 8.60 (１Ｈ, d, J=14.6Hz), 11.68 (１Ｈ, d, J=14.8Hz)。
適当な出発物質を用い、上記参考例６０と同様にして、下記参考例６１の化合物を製造した。
参考例61
5−［（2−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロフェニルアミノ）メチレン］−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサン−4，6−ジオン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.39−0.43 (2H, m), 0.65−0.73 (2H, m), 1.31−1.37 (１Ｈ, m), 1.75 (6H, s), 3.92 (2H, d, J=6.9Hz), 6.86−6.91 (2H, m), 7.07−7.11 (１Ｈ, m), 8.60 (１Ｈ, d, J=14.5Hz), 11.69 (１Ｈ, d, J=14.3Hz)。
参考例62
5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−［（5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ）メチレン］−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサン−4，6−ジオン７．６ｇ（２３．５ミリモル）をジフェニルエ−テル１５ｍｌに加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル５ｍｌ及びｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え、得られた混合物を撹拌し、生じた不溶物を濾取した。濾液を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して茶褐色粉末の5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン３．１５ｇ（収率６１%）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.74−1.88 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 5.97 (１Ｈ, d, J=7.4Hz), 6.87 (１Ｈ, dd, J=8.8Hz, 11.9Hz), 7.13 (１Ｈ, dd, J=4.0 Hz, J=8.8Hz), 7.70 (１Ｈ, t, J=7.2Hz), 11.07 (１Ｈ, brs)。
適当な出発物質を用い、上記参考例６２と同様にして、下記参考例６３の化合物を製造した。
参考例63
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−1H−キノリン−4−オン
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.34−0.40 (2H, m), 0.55−0.61 (2H, m), 1.27−1.33 (１Ｈ, m), 3.98 (2H, d, J=7.0Hz), 5.97 (１Ｈ, d, J=7.4Hz), 6.86 (１Ｈ, dd, J=8.8 Hz, J=11.9Hz), 7.13 (１Ｈ, dd, J=4.0 Hz, J= 8.8Hz), 7.71 (１Ｈ, t, J=7.4Hz), 11.10 (１Ｈ, brs)。
参考例64
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン１０ｇ（5９ミリモル）及びアセト酢酸エチル７．７ｇ（59ミリモル）のベンゼン溶液（２００ｍｌ）に、１．０ｇのアンバーリスト15（シグマ アルドリッチ）を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて混合物を６時間、加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル２０mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（2：1）を加えて生成した不溶物を濾取した。濾物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（2：1）で洗浄後乾燥して淡黄色粉末の5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン６．０ｇ（収率４３％）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.87 (2H, m), 2.34 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.84 (１Ｈ, s), 6.79−6.88 (１Ｈ, m), 7.10−7.14 (１Ｈ, m), 10.58 (１Ｈ, brs)。
参考例65
5−フルオロ−3−ヨ−ド−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン１．０ｇ（４．５２ミリモル）をDMF１１ｍｌに懸濁し、懸濁液に炭酸カリウム０．７ｇ（５．０６ミリモル）及びヨウ素１．２７ｇ（５．００ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム３．９４ｇ（２５ミリモル）水溶液（４５ｍｌ）に注ぎ、混合物を５分間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチルを加えて撹拌し、不溶物を濾取した。濾液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣と濾取した不溶物とを合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→４０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡茶褐色粉末の5−フルオロ−3−ヨード−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン１．２５ｇ（収率８０%）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5Hz), 6.97 (１Ｈ, dd, J=8.8 Hz, J= 11.9Hz), 7.19 (１Ｈ, dd, J=4.0 Hz, J=8.8Hz), 8.19 (１Ｈ, s), 11.44 (１Ｈ, brs)。
適当な出発物質を用い、上記参考例６５と同様にして、下記参考例６６及び６７の化合物を製造した。
参考例66
5−フルオロ−3−ヨード−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.78−1.88 (2H, m), 2.70 (3H, s), 6.92−7.00 (１Ｈ, m), 7.17−7.22 (１Ｈ, m)。
参考例67
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.36−0.40 (2H, m), 0.56−0.63 (2H, m), 1.28−1.31 (１Ｈ, m), 3.99 (2H, d, J=7.0Hz), 6.97 (１Ｈ, dd, J=8.8 Hz, J=11.9Hz), 7.19 (１Ｈ, dd, J=4.0 Hz, J=8.8Hz), 8.19 (１Ｈ, s), 11.48 (１Ｈ, brs)。
参考例68
8−シクロプロピルメトキシ−1−エチル−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン９１０ｍｇ（２．５３ミリモル）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に炭酸カリウム４５０ｍｇ（３．２６ミリモル）を加え、混合物を１５分間室温で撹拌した。これに、よう化エチル０．３１ｍｌ（３．８７ミリモル）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４０：１→１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡茶褐色粉末の8−シクロプロピルメトキシ−1−エチル−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン７５０ｍｇ（収率７７%）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.34−0.38 (2H, m), 0.57−0.64 (2H, m), 1.26−1.36 (4H, m), 3.93 (2H, d, J=7.3Hz), 4.56 (2H, q, J=7.0Hz), 7.05 (１Ｈ, dd, J=8.9 Hz, J= 11.4Hz), 7.24 (１Ｈ, dd, J=4.6 Hz, J= 9.0Hz), 8.45 (１Ｈ, s)。
参考例69
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）アセトアミド
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン１０．０ｇ（５９．１ミリモル）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）を氷冷し、これにトリエチルアミン１６．５ｍｌを加えた後、無水トリフルオロ酢酸１４．８ｇ（７０．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色粉末の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）アセトアミド１５．８３ｇ（収率９９%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.79−1.93 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.80−6.86 (2H, m), 8.10−8.12 (１Ｈ, m), 8.64 (１Ｈ, brs)。
参考例70
４，４，４−トリフルオロ−３−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニルアミノ）ブタ−2−エン酸エチルエステル
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）アセトアミド１５．８３ｇ（５９．１ミリモル）のトルエン溶液（１００ｍｌ）にカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン４１．５２ｇ（１１９．２ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気で、加熱還流下４時間撹拌した。攪拌後の反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の４，４，４−トリフルオロ−３−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニルアミノ）ブタ-2-エン酸エチルエステル１９．７ｇ（収率９９%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (3H, t, 7.0 Hz), 1.74−1.88 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.41 (１Ｈ, s), 6.77−6.97 (3H, m), 9.77 (１Ｈ, brs)。
参考例71
５−フルオロ−８−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
４，４，４−トリフルオロ−３−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニルアミノ）ブタ−2−エン酸エチルエステル１９．７ｇ（５９．０ミリモル）にジフェニルエーテル１５ｍｌを加え、混合物を１．５時間、加熱還流下、撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、ｎ−ヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取した。濾物をｎ−ヘキサンで洗浄後、乾燥して白色粉末の５−フルオロ−８−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン１６．２ｇ（収率９４%）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm :1.00 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.18−7.32 (3H, m), 12.26 (１Ｈ, brs)。
参考例72
５−フルオロ−３−ヨード−８−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
５−フルオロ−８−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン６．０ｇ（２０．７ミリモル）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に炭酸カリウム３．７３ｇ（２７ミリモル）及びヨウ素６．８５ｇ（２７ミリモル）を、順次加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ及び酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。濾液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した濾液を減圧下に濃縮し、残渣と先に濾取した濾物とを合わせてエタノールに溶解後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の５−フルオロ−３−ヨ−ド−８−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン４．７ｇ（収率５５%）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.96 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.70−1.80 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.64−6.85 (2H, m), 12.02 (１Ｈ, brs)。
参考例73
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）エタノン
５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン８．５ｇ（３９．５ミリモル）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に炭酸カリウム６．５５ｇ（４７．４ミリモル）、臭化シクロペンチル８．２５ｇ（５５．３ミリモル）およびＤＭＦ５ｍｌを加えて６０℃で４．５時間撹拌した。この混合物に炭酸カリウム３．０ｇ（２１．７ミリモル）および臭化シクロペンチル２．０ｇ（１３．４ミリモル）を加え、６０℃で９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより、淡黄色油状物の１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）エタノン１１．３ｇ（収率１００%）を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.68-1.95 (8H, m), 2.58 (3H, s), 4.83-4.87 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=8.9Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.6Hz, 8.9Hz), 7.82 (1H, d, J=2.6Hz)。
参考例74
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）エタノン オキシム
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）エタノン５．０ｇ（１７．６５ミリモル）をクロロホルム１８ｍｌとメタノール７０ｍｌとの混合溶媒に溶解した。得られる溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．８８ｇ（２７．０ミリモル）およびピリジン４．３６ｍｌ（５４．１ミリモル）を加え、加熱還流下に６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下に濃縮した。残渣に２Ｎ−塩酸１３．９ｍｌを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、乾燥することにより、白色粉末の１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）エタノンオキシム４．６ｇ（収率８７%）を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.65-1.90 (8H, m), 2.17 (3H, s), 4.72-4.76 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.41 (2H, m), 7.99 (1H, brs)。
参考例75
Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）アセトアミド
アセトニトリル１００ｍｌに１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）エタノンオキシム４．５６ｇ（１５．３ミリモル）を懸濁し、これに塩化インジウム(III)５０７ｍｇ（２．２９ミリモル）を加え、窒素雰囲気下に２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより、淡黄色油状物のＮ−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル)アセトアミド３．４１ｇ（収率７５%）を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.67-1.94 (8H, m), 2.18 (3H, s), 4.75-4.81 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.7Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.7Hz), 7.67 (1H, brs), 8.55 (1H, d, J=2.3Hz)。
参考例76
５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシアニリン
Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシフェニル）アセトアミド３．４ｇ（１１．４ミリモル）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に濃塩酸５．８ｍｌを加え、加熱還流下に３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、これに５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１４．２ｍｌを加えてｐＨ＝１１とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより、淡黄色油状物の５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシアニリン２．９７ｇ（収率１００%）を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.62-1.89 (8H, m), 3.80 (2H, brs), 4.71-4.75 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75-6.81 (2H, m)。
実施例1
5−フルオロ−3−フラン−3−イル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−ヨ−ド−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン７８０ｍｇ（２．２４ミリモル）をトルエン１０ｍｌ及びメタノール１．６mlの混合溶媒に懸濁し、フラン−３−ボロン酸７５２ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１３０ｍｇ（０．１１ミリモル）及び２N−炭酸ナトリウム水溶液２．２５ｍｌを、順次加え、混合物を窒素雰囲気下に、１１０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１→５０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−フラン−3−イル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン１８０ｍｇ（収率５８％）を得た。
融点 214−215℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, J=7.3Hz), 1.78−1.87 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.87−6.95 (2H, m), 7.13 (１Ｈ, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.67 (１Ｈ, s), 8.11 (１Ｈ, s), 8.51 (１Ｈ, s), 11.50 (１Ｈ, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例１と同様にして、下記実施例２〜５の化合物を製造した。
実施例2
5−フルオロ−3−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
灰色粉末（エタノール）
融点 194−195℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79−1.87 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.90 (１Ｈ, dd, J=8.7 Hz, J= 12.1 Hz), 7.12−7.19 (2H, m), 7.35−7.39 (１Ｈ, m), 7.56 (１Ｈ, dd, J=2.0 Hz, J= 13.5Hz), 7.87 (１Ｈ, s), 11.40 (１Ｈ, brs)。
実施例3
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−チオフェン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（エタノール）
融点 208−210℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75−1.89 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.90 (１Ｈ, dd, J=8.7 Hz, J= 12.1 Hz), 7.13 (１Ｈ, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.50−7.57 (2H, m), 8.14 (１Ｈ, s), 8.19−8.21 (１Ｈ, m), 11.42 (１Ｈ, brs)。
実施例4
3−（3−クロロ−4−メトキシフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（エタノール）
融点 217−218℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.90 (１Ｈ, dd, J=8.8 Hz, J= 12.0Hz), 7.10−7.15 (2H, m), 7.51 (１Ｈ, dd, J=2.1 Hz, J= 8.5Hz), 7.74 (１Ｈ, d, J=2.1 Hz), 7.87 (１Ｈ, s), 11.45 (１Ｈ, brs)。
実施例5
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−（4−トリフルオロメトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡灰色粉末（エタノール）
融点 212−214℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79−1.87 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.92 (１Ｈ, dd, J=8.8 Hz, J= 12.0Hz), 7.16 (１Ｈ, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (１Ｈ, s), 11.45 (１Ｈ, brs)。
実施例6
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン１６．２５ｇ（９６．０ミリモル）及びα−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル２１．３４ｇ（９６．０ミリモル）のベンゼン溶液（１５０ｍｌ）に、１．０ｇのアンバーリスト15（シグマ アルドリッチ）を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて混合物を１４時間、加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル４０mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン５．２８ｇ（収率１７％）を得た。
融点 １９６−１９７℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 6.83−6.96 (3H, m), 7.11 (１Ｈ, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (１Ｈ, s), 11.50 (１Ｈ, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例６と同様にして、下記実施例７〜４６の化合物を製造した。
実施例7
5−フルオロ−3−（2−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 193−195℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.82−1.97 (2H, m), 3.77 (3 H, s), 4.05 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.77−7.02 ( 4H, m), 7.26−7.29 (１Ｈ, m), 7.42−7.45 (１Ｈ, m), 7.72−7.74 (１Ｈ, m), 8.83 (１Ｈ, brs)。
実施例8
3−（2，4−ジメトキシフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 116−118℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.07 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.84−1.98 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.54−6.58 (2H, m), 6.77−6.92 (2H, m), 7.38−7.42 (１Ｈ, m), 7.72−7.75 (１Ｈ, m), 8.79 (１Ｈ, brs)。
実施例9
5−フルオロ−8−イソプロポキシ−3−（４−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 193−194℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.39 (6H, d, J=5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.58 (１Ｈ, q, J=5.0 Hz), 6.79−6.92 (4H, m), 7.54−7.57 (2H, m), 7.68−7.71 (１Ｈ, m), 8.80 (１Ｈ, brs)。
実施例10
3−（2，4−ジクロロフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 256−259℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.79−1.87 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.88−6.98 (１Ｈ, m), 6.96−7.72 (１Ｈ, m), 7.37−7.47 (2H, m), 7.65−7.67 (１Ｈ, m), 7.75−7.77 (１Ｈ, m), 11.42 (１Ｈ, brs)。
実施例11
8−エトキシ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 155−156℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.46 (3H, t, J=7.5Hz), 3.81 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.5 Hz), 6.77−6.94 (4H, m), 7.54−7.60 (2H, m), 7.71−7.73 (１Ｈ, m), 9.02 (１Ｈ, brs)。
実施例12
3−（2，4−ジメトキシフェニル）−8−エトキシ−5−フルオロ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 154−155℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.44 (3H, t, J=7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.12 (2H, q, J= 7.5 Hz), 6.50−6.53 (2H, m), 6.54−6.89 (2H, m), 7.35−7.39 (１Ｈ, m), 7.69−7.72 (１Ｈ, m), 8.97 (１Ｈ, brs)。
実施例13
3−（2，4−ジクロロフェニル）−8−エトキシ−5−フルオロ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 236−237℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.40 (3H, t, J=7.5 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.5 Hz), 6.88−7.00 (１Ｈ, m), 7.22−7.32 (１Ｈ, m), 7.38−7.45 (2H, m), 7.64−7.65 (１Ｈ, m), 7.74−7.75 (１Ｈ, m), 11.40 (１Ｈ, brs)。
実施例14
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−モルホリン−4−イル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 249−251℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 2.75−3.22 (4H, m), 3.65−4.15 (4H, m), 6.85−6.93 (3H, m), 7.34−7.40 (１Ｈ, m), 7.54−7.58 (2H, m), 7.74−7.77 (１Ｈ, m), 10.02 (１Ｈ, brs)。
実施例15
5−フルオロ−3−（2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 204−206℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.09 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.23 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.87−2.01 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz), 4,34−4.50 (１Ｈ, m), 6.55−6.60 (2H, m), 6.78−6.93 (2H, m), 7.50 (１Ｈ, d, J=7.5 Hz), 7.80 (１Ｈ, d, J=7.5 Hz), 8.73 (１Ｈ, brs)。
実施例16
5−フルオロ−3−（4−メトキシ−2−メチルフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 197−199℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.06 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.80−2.00 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.70−6.94 (4H, m), 7.07 (１Ｈ, d, J=7.5 Hz), 7.54 (１Ｈ, d, J=7.5 Hz), 8.80 (１Ｈ, brs)。
実施例17
5−フルオロ−3−（2−フルオロ−4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル−エタノール）
融点 230−232℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−2.00 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.64−6.93 (4H, m), 7.53−7.60 (１Ｈ, m), 7.74−7.78 (１Ｈ, m), 8.86 (１Ｈ, brs)。
実施例18
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−ピロリジン−1−イル−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 100−105℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.90−2.08 (4H, m), 3.01−3.20 (4H, m), 3.81 (3H, s), 6.81−6.94 (3H, m), 7.29−7.34 (１Ｈ, m), 7.55−7.60 (2H, m), 7.74−7.76 (１Ｈ, m), 9.41 (１Ｈ, brs)。
実施例19
3−（4−エトキシ−2−メトキシフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点 118−120℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.83−1.98 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.00−4.14 (4H, m), 6.51−6.55 (2H, m), 6.76−6.91 (2H, m), 7.38 (１Ｈ, d, J=6.2 Hz), 7.72 (１Ｈ, d, J=6.2 Hz), 8.65 (１Ｈ, brs)。
実施例20
5−フルオロ−3−（4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 113−115℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.80−1.95 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.50−4.71 (１Ｈ, m), 6.49−6.53 (2H, m), 6.78−6.86 (2H, m), 7.34−7.38 (１Ｈ, m), 7.42−7.74 (１Ｈ, m), 8.82 (１Ｈ, brs)。
実施例21
5，6−ジフルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 198−200℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.4Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (１Ｈ, dd, J=6.5 Hz, J= 12.3Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (１Ｈ, s), 11.50 (１Ｈ, brs)。
実施例22
8−ブロモ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 134−135℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.78 (3H, s), 6.94−7.02 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.84 (１Ｈ, s), 7.89−8.00 (１Ｈ, m), 11.20 (１Ｈ, brs)。
実施例23
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−（ピロリジン−1−カルボニル）−1H−キノリン−4−オン
橙色粉末（酢酸エチル）
融点 236−237℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.77−1.91 (4H, m), 3.29−3.34 (2H, m), 3.54−3.59 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.02 (１Ｈ, dd, J=8.3 Hz, J=11.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.71 (１Ｈ, dd, J=5.1 Hz, J=8.3Hz), 7.88 (１Ｈ, s), 11.26 (１Ｈ, s)。
実施例24
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル−エタノール）
融点 190−191℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.33−0.39 (2H, m), 0.55−0.62 (2H, m), 1.26−1.34 (１Ｈ, m), 3.75 (3H, s), 3.99 (2H, d, J=7.0Hz), 6.83−6.95 (3H, m), 7.12 (１Ｈ, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (１Ｈ, s), 11.34 (１Ｈ, brs)。
実施例25
8−（N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ）−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 224−225℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00−1.24 (5H, m), 1.53−1.99 (5H, m), 2.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.92−6.99 (3H, m), 7.50−7.57 (3H, s), 7.87 (１Ｈ, s), 10.93 (１Ｈ, brs)。
実施例26
N−｛3−［5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ］プロピル｝アセトアミド
淡褐色粉末（エタノール）
融点 229−231℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.80 (3H, s), 1.91−1.96 (2H, m), 3.24−3.31 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=5.6Hz), 6.84−7.13 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (１Ｈ, s), 8.01 (１Ｈ, brs), 11.40 (１Ｈ, brs)。
N−{3−[5−Fluoro−3−(4−methoxy−phenyl)−4−oxo−1,4−dihydro−quinolin−8−yloxy]−propyl}−methanesulfonamide
実施例27
N−｛3−［5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ］プロピル｝メタンスルホンアミド
淡褐色粉末（エタノール）
融点 120−121℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.96−2.06 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.10−3.30 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=5.9Hz), 6.85−6.95 (3H, m), 7.00−7.16 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (１Ｈ, s), 11.34 (１Ｈ, brs)。
実施例28
5−フルオロ−8−（N−イソブチル−N−メチルアミノ）−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 144−145℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.86 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.61−1.67 (１Ｈ, m), 2.61 (3H, s), 2.80 (2H, d, J=6.75 Hz), 3.79 (3H, s), 6.91−6.99 (3H, m), 7.46−7.57 (3H, m), 7.88 (１Ｈ, s), 11.02 (１Ｈ, brs)。
実施例29
5−フルオロ−8−（N−イソプロピル−N−メチルアミノ）−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 267−269℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.04 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.10−3.18 (１Ｈ, m), 3.76 (3H, s), 6.90−6.98 (3H, m), 7.47−7.55 (3H, m), 7.85 (１Ｈ, s), 10.94 (１Ｈ, brs)。
実施例30
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−（N−メチル−N−プロピルアミノ）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 145−146℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.79 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.31−1.45 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.76 (3H, s), 6.89−6.97 (3H, m), 7.43−7.54 (3H, m), 7.82 (１Ｈ, s), 11.07 (１Ｈ, brs)。
実施例31
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−（4，4，4−トリフルオロブトキシ）−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 171−172℃
1H−NMR(DMSO−d6 ) δppm : 1.99−2.08 (2H, m), 2.48−2.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=5.9Hz), 6.84−6.94 (3H, m), 7.11 (１Ｈ, dd, J=3.8 Hz, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (１Ｈ, s), 11.40 (１Ｈ, brs)。
実施例32
1−｛3−［5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ］プロピル｝−1，3，3−トリメチル尿素
褐色無定形固体（ジエチルエーテル）
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 2.00−2.05 (2H, m), 2.63 (6H, s), 2.74 (3H, s), 3.20−3.40 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 6.85−6.96 (3H, m), 7.14 (１Ｈ, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.81 (１Ｈ, s), 11.40 (１Ｈ, brs)。
実施例33
3−（4−エトキシフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 203−205℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.76−1.91 (2H, m), 3.99−4.13 (4H, m), 6.84−6.94 (3H, m), 7.12−7.17 (１Ｈ, m), 7.50 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.79 (１Ｈ, s), 11.25 (１Ｈ, brs)。
実施例34
5−フルオロ−8−［N−（2−メトキシエチル）−N−メチルアミノ］−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン塩酸塩
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 100−101℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 2.78(3H, s), 3.08 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.33 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.81 (3H, s), 6.94−7.02 (3H, m), 7.50−7.62 (3H, m), 8.00 (１Ｈ, s), 11.16 (１Ｈ, brs)。
実施例35
3−（4−シクロプロピルメトキシフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 162−163℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.30−0.35 (2H, m), 0.54−0.58 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.10−1.30 (１Ｈ, m), 1.72−1.91 (2H, m), 3.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.84−6.93 (3H, m), 7.11−7.16 (１Ｈ, m), 7.50 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.79 (１Ｈ, s), 11.25 (1H, brs)。
実施例36
5−フルオロ−8−（2−メトキシエトキシ）−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 142−144℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 3.31 (3H, s), 3.70−3.80 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.20−4.30 (2H, m), 6.84−6.94 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=3.6 Hz, J=8.7Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.82 (1H, s), 11.10 (1H, brs)。
実施例37
8−シクロペンチルオキシ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 213−215℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.50−1.70 (2H, m), 1.71−2.00 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.92−4.95 (1H, m), 6.83−6.95 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.80 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
実施例38
5−フルオロ−3−（4−メチルスルファニルフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 198−199℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.85−2.04 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.80−6.94 (2H, m), 7.27−7.31 (2H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.81 (1H, brs)。
実施例39
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−（テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 108−110℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.67−1.75 (1H, m), 1.81−1.90 (2H, m), 2.02−2.09 (1H, m), 3.65−3.83 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=4.6Hz), 4.25−4.29 (1H, m), 6.84−6.95 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
実施例40
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロピルスルファニル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 173−174℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.90 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40−1.52 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 6.93−7.04 (3H, m), 7.51−7.55 (2H, m), 7.79−7.87 (2H, m), 11.24 (1H, brs)。
実施例41
8−シクロブチルメトキシ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 193−194℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.79−1.93 (4H, m), 2.04−2.09 (2H, m), 2.76−2.81 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.8Hz), 6.83−6.93 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
実施例42
8−tert−ブトキシ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点 206−208℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.40 (9H, s), 3.76 (3H, s), 6.84−6.96 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (1H, s), 10.95 (1H, brs)。
実施例43
５−フルオロ−８−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン
淡茶褐色粉末（酢酸エチル）
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 3.76 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.87−6.95 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (1H, s), 11.50 (1H, brs)。
実施例44
５−フルオロ−８−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン
淡茶褐色粉末（ジクロロメタン−メタノール）
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 3.44 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.76−6.87 (3H, m), 7.18−7.23 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=7.8Hz), 7.69 (1H, s), 9.68 (1H, brs)。
実施例45
８−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−５−フルオロ−３−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
茶褐色無定形固体
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 2.08−2.13 (2H, m), 3.68 (2H, t, J=6.2Hz), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=6.0Hz), 4.48 (2H, s), 6.84−6.97 (3H, m), 7.13−7.18 (1H, m), 7.21−7.29 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (1H, s), 11.25 (1H, brs)。
実施例46
8−（2−ベンジルオキシプロポキシ）−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
茶褐色無定形固体
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.32 (3H, d, J=6.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.98−4.24 (3H, m), 4.54−4.69 (2H, m), 6.84−6.96 (3H, m), 7.16−7.30 (6H, m), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.78 (1H, s), 11.19 (1H, brs)。
実施例47
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチル−1H−キノリン−4−オン
2−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロアニリン７６０ｍｇ（４．２ミリモル）及びα−アセチル−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル１．０ｇ（４．２ミリモル）のベンゼン溶液（４０ｍｌ）に３５０ｍｇのアンバーリスト15 （シグマ−アルドリッチ）を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて、混合物を１９時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル２．２mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１→６０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して淡黄色粉末の8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチル−1H−キノリン−4−オン１２０ｍｇ（収率８%）を得た。
融点 167−169℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.35−0.39 (2H, m), 0.54−0.61 (2H, m), 1.31−1.37 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.02 (2H, d, J=7.0Hz), 6.80−6.94 (3H, m), 7.08−7.18 (3H, m), 10.62 (1H, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例４７と同様にして、下記実施例４８の化合物を製造した。
実施例48
2−エチル−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 169−171℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.98−1.05 (6H, m), 1.80−1.89 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 3.77 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6.6Hz), 6.81−6.95 (3H, m), 7.05−7.17 (3H, m), 10.40 (1H, brs)。
実施例49
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−ヨード−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン６００ｍｇ（１．７３ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン１２ｍｌに懸濁し、得られる懸濁液に３−ピリジンボロン酸７５２ｍｇ、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体（PdCl２(DPPF)）７６ｍｇ（０．０９３ミリモル）及び２N−炭酸ナトリウム水溶液２．５４ｍｌを、順次加え、混合物を窒素雰囲気下に、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶して淡褐色粉末の5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−3−イル−1H−キノリン−4−オン１８５ｍｇ（収率３６%）を得た。
融点 234−236℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.77−1.86 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.0Hz), 7.13−7.18 (1H, m), 7.37−7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.01−8.05 (1H, m), 8.44−8.46 (1H, m), 8.77 (1H, d, J=2.1Hz), 11.55 (1H, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例４９と同様にして、下記実施例５０〜６６の化合物を製造した。
実施例50
3−（4−エトキシ−3−フルオロフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（エタノール）
融点 176−177℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33 (3H, t, J=6.9Hz), 1.75−1.89 (2H, m), 4.05−4.14 (4H, m), 6.90 (1H, dd, J=8.7 Hz, J=12.1Hz), 7.09−7.16 (2H, m), 7.32−7.36 (1H, m), 7.52−7.58 (1H, m), 7.87 (1H, s), 11.45 (1H, s)。
実施例51
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−4−イル−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（エタノール）
融点 259−261℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.0Hz), 7.19 (1H, dd, J=3.8 Hz, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=6.1Hz), 8.06 (1H, s), 8.52 (2H, d, J=6.1Hz), 11.50 (1H, brs)。
実施例52
5−フルオロ−3−（4−フェノキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（エタノール）
融点 228−230℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.77−1.85 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.2Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.1Hz), 6.97−7.02 (4H, m), 7.10−7.15 (2H, m), 7.34−7.63 (4H, m), 7.88 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
実施例53
3−（4−エチルフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 153−154℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17 (3H, t, J=7.5Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 2.59 (2H, q, J=7.5Hz), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.89 (1H, dd, J=8.8 Hz, J= 12.1Hz), 7.10−7.21 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0Hz), 7.83 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
実施例54
3−（4−アセチルフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（酢酸エチル）
融点 180−181℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.71−1.83 (2H, m), 2.51 (3H, m), 4.02 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.84−6.91 (1H, m), 7.10−7.14 (1H, m), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.87−7.90 (3H, m), 11.40 (1H, brs)。
実施例55
4−（5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1，4−ジヒドロキノリン−3−イル）安息香酸メチル
白色粉末（酢酸エチル）
融点 201−202℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.90−6.99 (1H, m), 7.17−7.22 (1H, m), 7.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.94−7.98 (3H, m), 11.48 (1H, brs)。
実施例56
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−［4−（ピロリジン−1−カルボニル）フェニル］−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（酢酸エチル）
融点 236−237℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79−1.89 (6H, m), 3.43−3.49 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.89−6.97 (1H, m), 7.15−7.20 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
実施例57
4−（5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1，4−ジヒドロキノリン−3−イル）−N，N−ジメチルベンズアミド
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点 235−237℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 2.97 (6H, s), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.89−6.93 (1H, m), 7.15−7.20(1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, s), 11.41 (1H, brs)。
実施例58
5−フルオロ−3−フラン−2−イル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点 210−212℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.78−1.90 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.54−6.56 (1H, m), 6.90−6.99 (1H, m), 7.15−7.21 (2H, m), 7.64−7.65 (1H, m), 8.20 (1H, s), 11.47 (1H, brs)。
実施例59
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（酢酸エチル）
融点 211−213℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.90 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.92−7.20 (3H, m), 7.41−7.59 (2H, m), 8.34 (1H, s), 11.63 (1H, brs)。
実施例60
3−（5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1，4−ジヒドロキノリン−3−イル）チオフェン−2−カルバルデヒド
白色粉末（酢酸エチル）
融点 190−191℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 4.08 (3H, t, J=6.5 Hz), 6.92−7.00 (1H, m), 7.18−7.23 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.04−8.06 (1H, m), 9.73 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
実施例61
3−（4−ジメチルアミノフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 206−207℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 2.90 (6H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.71 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.82−6.90 (1H, m), 7.09−7.14 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.76 (1H, s), 11.18 (1H, brs)。
実施例62
3−（3，4−ジメトキシフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（酢酸エチル）
融点 217−218℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.88 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.85−6.97 (2H, m), 7.08−7.16 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.82 (1H, s), 11.28 (1H, brs)。
実施例63
5−フルオロ−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 215−216℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.81−6.96 (2H, m), 7.14−7.19 (1H, m), 7.77−7.99 (2H, m), 8.35 (1H, s), 11.39 (1H, brs)。
実施例64
3−（2，6−ジメトキシピリジン−3−イル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（酢酸エチル）
融点 198−199℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.76−1.90 (2H, s), 3.83 (3H, s). 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.86−6.94 (1H, m), 7.13−7.17 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 11.23 (1H, brs)。
実施例65
3−（2，5−ジメトキシフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（酢酸エチル）
融点 156−157℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.80−1.90 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.87−6.91 (4H, m), 6.94−6.95 (1H, m), 7.73 (1H, s), 11.18 (1H, brs)。
実施例66
8−シクロプロピルメトキシ−1−エチル−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
褐色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 150−152℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.34−0.38 (2H, m), 0.57−0.64 (2H, m), 1.27−1.39 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.92 (2H, d, J=7.2Hz), 4.60 (2H, q, J=6.8Hz), 6.91−6.99 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=4.5 Hz, J=8.9Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 7.98 (1H, s)。
実施例67
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−ヨ−ド−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン４００ｍｇ（１．１１ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸５０４ｍｇ（３．３ミリモル）、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体（PdCl２(DPPF)）１００ｍｇ（０．１２ミリモル）及び２N−炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを１，２−ジメトキシエタン３ｍｌに加え、混合物を１７０℃で１０分間加熱した（マイクロ波反応器）。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→４０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン２３０ｍｇ（収率６１%）を得た。
融点 211−212℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.79−1.90 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.93−6.95 (2H, m), 7.07−7.09 (2H, m), 7.72−7.73 (1H, m), 7.83 (1H, s), 10.50 (1H, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例６７と同様にして、下記実施例６８〜８５の化合物を製造した。
実施例68
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−ピリジン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 190−192℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77−1.89 (2H, m), 2.27 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.85−6.93 (1H, m), 7.16−7.21 (1H, m), 7.38−7.43 (1H, m), 7.63−7.67 (1H, m). 8.40−8.50 (2H, m), 10.70 (1H, brs)。
実施例69
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−ピリジン−4−イル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 265−266℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 2.28 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.86−6.94 (1H, m), 7.17−7.21 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (2H, d, J=6.0 Hz), 10.72 (1H, brs)。
実施例70
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−（4−トリフルオロメトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 167−168℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 2.25 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.83−6.92 (1H, m), 7.15−7.20 (1H, m), 7.31−7.38 (4H, m), 10.64 (1H, brs)。
実施例71
3−（4−エチルフェニル）−5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（酢酸エチル）
融点 221−222℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.82−6.89 (1H, m), 7.08−7.22 (5H, m), 10.53 (1H, brs)。
実施例72
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 233−234℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.89 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.86−7.20 (4H, m), 7.52−7.55 (1H, m), 10.70 (1H, brs)。
実施例73
3−（4−ジメチルアミノフェニル）−5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 255−257℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−1.90 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.91 (6H, s), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.80−6.89 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11−7.17 (1H, m), 10.45 (1H, brs)。
実施例74
5−フルオロ−3−（4−フルオロフェニル）−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点 196−197℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.80−1.91 (2H, m), 2.25 (3H, s), 4.12 (2H, t, 6.8 Hz), 6.84−6.92 (1H, m), 7.15−7.29 (5H, m), 10.06 (1H, brs)。
実施例75
3−（2，4−ジメトキシフェニル）−5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点 100−101℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−1.86 (2H, m), 2.11 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.51−6.59 (2H, m), 6.80−6.94 (2H, m), 7.11−7.17 (1H, m), 10.47 (1H, brs)。
実施例76
5−フルオロ−3−フラン−2−イル−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点 203−204℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.89 (2H, m), 2.47 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.52−6.54 (1H, m), 6.67−6.69 (1H, m), 6.86−6.95 (1H, m), 7.15−7.20 (1H, m), 7.67−7.68 (1H, m), 10.66 (1H, m)。
実施例77
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
融点 170−171℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15−7.25 (4H, m), 10.11 (1H, brs)。
実施例78
5−フルオロ−3−フラン−2−イル−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
融点 134−136℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.59−6.65 (2H, m), 7.21−7.33 (2H, m), 7.81 (1H, m), 10.08 (1H, brs)。
実施例79
3−（4−ジメチルアミノフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
融点 176−177℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.76−1.91 (2H, m), 2.94 (6H, s), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21−7.24 (2H, m), 10.00 (1H, brs)。
実施例80
3−（4−エチルフェニル）−5−フルオロ−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
融点 187−188℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.20 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 2.62−2.71 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.13−7.29 (6H, m), 10.23 (1H, brs)。
実施例81
5−フルオロ−3−（4−フルオロフェニル）−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
褐色粉末（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
融点 154−155℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.81−1.89 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.10−7.31 (4H, m), 7.80−7.86 (1H, m), 8.08 (1H, s), 10.24 (1H, brs)。
実施例82
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−（4−トリフルオロメトキシフェニル）−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
融点 143−144℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.19−7.54 (6H, m), 10.44 (1H, brs)。
実施例83
５−フルオロ−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 １９５−１９７℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 2.86−2.97 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.84−7.22 (6H, m), 8.98 (1H, brs)。
実施例84
５−フルオロ−３−フラン−２−イル−２−イソプロピル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
白色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 １１３−１１４℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.21(6H, d, J=7.0 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 3.11−3.16 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.48−6.54 (2H, m), 6.90−6.98 (1H, m), 7.20−7.25 (1H, m), 7.69−7.70 (1H, m), 9.29 (1H, brs)。
実施例85
５−フルオロ−８−プロポキシ−３−チオフェン−２−イル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
融点 １４９−１５０℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 4.11 (2H, t, 6.4 Hz), 7.10−7.30 (4H, m), 7.72−7.75 (1H, m), 10.52 (1H, brs)。
実施例86
5−フルオロ−8−フラン−2−イル−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
8−ブロモ−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン１５０ｍｇ（０．４３ミリモル）、２−フランボロン酸１４５ｍｇ（１．３ミリモル）、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体（PdCl２(DPPF)）３５ｍｇ（０．０４ミリモル）及び２N−炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを１，２−ジメトキシエタン３ｍｌに加え、混合物を１８０℃で１０分間加熱した（マイクロ波反応器）。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタンを加え、セライト濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して微橙色粉末の5−フルオロ−8−フラン−2−イル−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン１００ｍｇ（収率７０%）を得た。
融点 209−211℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.79 (3H, s), 6.74−6.77 (1H, m), 6.96−7.00 (3H, m), 7.07−7.15 (1H, m), 7.55−7.59 (2H, m), 7.81−7.93 (3H, m), 11.00 (1H, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例８６と同様にして、下記実施例８７及び８８の化合物を製造した。
実施例87
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−チオフェン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 183−184℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.76 (3H, s), 6.93−7.09 (3H, m), 7.30−7.32 (1H, m), 7.49−7.54 (3H, m), 7.76−7.80 (3H, m), 10.64 (1H, brs)。
実施例88
8−ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末（酢酸エチル）
融点 276−277℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.76 (3H, s), 6.84−6.92 (3H, m), 7.30−7.40 (2H, m), 7.62−7.66 (2H, m), 7.84−7.99 (5H, m), 11.03 (1H, brs)。
実施例89
４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）安息香酸
4−（5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1，4−ジヒドロキノリン−3−イル）安息香酸メチル３３０ｍｇ（０．９３ミリモル）をエタノール３ｍｌ及びＴＨＦ３ｍｌの混合溶媒に懸濁し、１．２４Ｎ水酸化リチウム水溶液２ｍｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して白色粉末の４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）安息香酸３００ｍｇ（収率９５％）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.01−1.07(3H, t, J=7.3 Hz), 1.80−1.91(2H, m), 4.09−4.14(2H, t, J=6.4 Hz), 6.85−7.24(3H, m), 7.75−7.78(2H, m), 7.92−7.95(2H, m), 11.51(1H, brs), 12.84(1H, brs)。
実施例90
5−フルオロ−3−［4−（モルホリン−4−カルボニル）フェニル］−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
４−（５−フルオロ−４−オキソ−８−プロポキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）安息香酸２６０ｍｇ（０．７６ミリモル）、モルホリン９９．５ｍｇ（１．１４ミリモル）、WSC１８９ｍｇ（０．９９ミリモル）及びHOBT１５１ｍｇ（０．９９ミリモル）をDMF１０ｍｌに加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−［4−（モルホリン−4−カルボニル）フェニル］−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン８０ｍｇ（収率２６%）を得た。
融点 234−236℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 3.40−3.60 (8H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.89−6.98 (1H, m), 7.16−7.21 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 11.41 (1H, brs)。
実施例91
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン４００ｍｇ（１．２２ミリモル）のDMF溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０%油性）７６ｍｇ（１．９ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これによう化メチル２２５ｍｇ（１．６ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で１９時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−1−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン３６５ｍｇ（収率７２％）を得た。
融点 147−148℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (3H, s), 6.91−7.01 (3H, m), 7.19−7.24 (1H, m), 7.57−7.61 (2H, m), 7.96 (1H, s)。
適当な出発物質を用い、上記実施例９１と同様にして、下記実施例９２〜９４の化合物を製造した。
実施例92
1−エチル−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 123−125℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.52 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.91−7.02 (3H, m), 7.22−7.27 (1H, m), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1H, s)。
実施例93
1−（2−エトキシエチル）−5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 108−109℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.96−1.09 (6H, m), 1.77−1.89 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.72 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.94−7.04 (3H, m), 7.23−7.29 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1H, s)。
実施例94
１−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１H−キノリン−４−オン
淡黄色粉末（ｎ−ヘキサン）
融点 ６０−６２℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.36−0.51 (4H, m), 1.07(3H, t, J=7.4 Hz), 1.26−1.30 (1H, m), 1.86−1.94 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.96−7.08 (3H, m), 7.28−7.33 (1H, m), 7.61−7.66 (2H, m), 8.05 (1H, s)。
実施例95
5−フルオロ−3−（4−ヒドロキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−（4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン２４９ｍｇ（０．７６ミリモル）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）をメタノール−氷浴で−１０℃に冷却した。これに１N−三臭化ほう素４．０８ｍｌを加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応液に氷水とジクロロメタンを加え、生成した不溶物を濾取した。濾液を分液し、有機層を減圧下に濃縮した。残渣と濾物とを合わせて、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１→２５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えることにより結晶化し、濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−（4−ヒドロキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン２２０ｍｇ（収率９２%）を得た。
融点 271−272℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.87 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.1Hz), 7.12 (1H, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, s), 9.43 (1H, brs), 11.20 (1H, brs)。
実施例96
５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン
５−フルオロ−８−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン１．０ｇ（３．３４ミリモル）をジクロロメタン４０ｍｌに懸濁し、懸濁液をメタノール−氷浴で−１０℃に冷却した。これに、１Ｎ−三臭化ほう素１７ｍｌを加え、得られる混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液に氷水及びジクロロメタンを加え、生成した不溶物を濾取した。濾物を水で洗浄した後、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→８：１→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、残渣に酢酸エチルを加えることにより結晶化し、濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して淡灰色粉末の５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン３６０ｍｇ（収率４０%）を得た。
融点 ３０３−３０５℃（分解）
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 6.74−6.82 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J=4.1 Hz, J= 8.5Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (1H, s), 9.46 (1H, brs), 10.70 (1H, brs), 11.32 (1H, brs)。
実施例97
5−フルオロ−3−（4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−（4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン１２０ｍｇ（０．３１ミリモル）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に塩化アルミニウム１０８ｍｇ（０．８１ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水及びジクロロメタンを加え、分液し、有機層を水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−（4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン１００ｍｇ（収率９０%）を得た。
融点 251−253℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01−1.07(3H, t, J=7.4 Hz), 1.77−1.88(2H, m), 3.63(3H, s), 4.07−4.12(2H, t, J=6.6 Hz), 6.33−6.43(2H, m), 6.84−6.90(1H, m), 7.02−7.11(2H, m), 7.61−7.64(1H, m), 9.39(1H, s), 11.07(1H, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例９７と同様にして、下記実施例９８の化合物を製造した。
実施例98
5−フルオロ−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 208−209℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.81−1.90 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.43−6.51 (2H, m), 6.98−7.06 (1H, m), 7.16−7.25 (2H, m), 7.95 (1H, s), 10.23 (1H, s), 11.93 (1H, brs)。
実施例99
５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン
５−フルオロ−８−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン３５０ｍｇ（１．０６ミリモル）のエタノール溶液（１８ｍｌ）に２Ｎ−塩酸６．０ｍｌを加え、混合物を５５℃で１時間撹拌した。攪拌後の混合物を室温まで冷却し、１Ｎ−水酸化ナトリウム１１．６ｍｌを加えてｐＨを３〜４とした。ｐＨ調整した混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールから結晶化して濾取し、エタノールで洗浄した後、乾燥して淡茶褐色粉末の５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−1Ｈ−キノリン−４−オン１６５ｍｇ（収率５４%）を得た。
融点 ２７０−２７２℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 3.75 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.5 Hz, J= 12.1Hz), 6.90−6.97 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, s), 10.60 (1H, brs), 11.40 (1H, brs)。
実施例100
5−フルオロ−3−（2−ヒドロキシメチルチオフェン−3−イル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
3−（5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1，4−ジヒドロキノリン−3−イル）チオフェン−2−カルバルデヒド１２０ｍｇ（０．３９ミリモル）をエタノール５ｍｌに懸濁し、懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム１９．２４ｍｇを加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−（2−ヒドロキシメチルチオフェン−3−イル）−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン１１０ｍｇ（収率８２%）を得た。
融点 181−184℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.47 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.48 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.87−6.96 (1H, m), 7.11−7.19 (2H, m), 7.39−7.40 (1H, m), 7.88 (1H, s), 11.36 (1H, brs)。
実施例101
５−フルオロ−８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン
８−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−５−フルオロ−３−（4−メトキシフェニル）−1H−キノリン−4−オン１．９５ｇ（４．４９ミリモル）及び１０％パラジウム炭素７２０ｍｇをエタノール５０ｍｌに加え、混合物を水素雰囲気下（１気圧）５０℃で７．５時間撹拌して接触還元した。反応混合物を室温まで冷却後、セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を濃縮乾固して淡茶褐色無定形固体の５−フルオロ−８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン８２０ｍｇ（収率５３%）を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.92−2.02 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.9Hz), 4.20 (2H, t, J=6.2Hz), 4.59 (1H, brs), 6.84−6.95 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (1H, s), 11.27 (1H, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例１０１と同様にして、下記実施例１０２の化合物を製造した。
実施例102
５−フルオロ−８−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−１H−キノリン−４−オン
白色粉末（酢酸エチル）
融点 ２１６−２１８℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.19 (3H, d, J=6.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.82−4.12 (3H, m), 5.25 (1H, brs), 6.84−6.96 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
適当な出発物質を用い、上記実施例１と同様にして、下記実施例１０３〜１０４の化合物を製造した。
実施例103
５−クロロ−３−(４−メトキシフェニル)−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
淡褐色粉末（酢酸エチル）
融点 194−196℃
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80-1.87 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.4Hz), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.80 (1H, s), 11.23 (1H, brs)。
実施例104
５−ブロモ−８−シクロペンチルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
淡褐色粉末（エタノール）
融点 213−215℃
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.59-1.70 (2H, m), 1.71-2.00 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.97-5.00 (1H, m), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.04 (1H, d, J=8.5Hz), 7.40 (1H, d, J=8.4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.81 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
薬理試験1
1−メチル−4−フェニルピリジニウム（MPP + ）処置ヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Yを用いたミトコンドリア機能改善作用の測定
MPP+処置によりミトコンドリア機能が障害されたヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Y [Bollimuntha S.ら、J Biol Chem, 280, 2132−2140 (2005)及びShang T.ら、J Biol Chem, 280, 34644−34653 (2005)] において、化合物添加後のアラマーブルー蛍光色素を用いたミトコンドリア酸化還元活性測定値を指標 [Nakai M.ら、Exp Neurol, 179, 103−110 (2003)]に、ミトコンドリア機能改善作用を評価した。
ヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Yは、10%牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM, 抗生物質として50 units/mlペニシリン及び50 μg/mlストレプトマイシン含有）を用い、37oC、5%炭酸ガス条件下で培養した。細胞をポリ−D−リジン塗布された96穴（ウェル）黒色プレートに 3−6 x 104 細胞/cm2の濃度(培地量100 μl/ウェル)で播き、上記培地で2日間培養した。さらに1%N2サプリメントを含むDMEM（N2−DMEM）または1.5 mM MPP+を溶解した同培地に交換(100 μl/ウェル)して39〜48時間培養後、ミトコンドリア酸化還元活性測定系に供した。あらかじめジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解しておいた試験化合物をN2−DMEMで希釈し、活性測定24時間前に10 μl/ウェルの容量で添加した（最終化合物濃度0.01−1 μg/ml）。
培地を吸引除去後に10%アラマーブルーを含む平衡塩類溶液（154 mM塩化ナトリウム、5.6 mM塩化カリウム、2.3 mM塩化カルシウム、1.0 mM塩化マグネシウム、3.6 mM炭酸水素ナトリウム、5 mMグルコース、5 mMヘペス、pH 7.2）を100 μL/ウェルの容量で加え、37oCの恒温槽で1時間反応させた後、蛍光検出器（浜松ホトニクス社製、励起波長530 nm、測定波長580 nm）で蛍光強度を検出することにより、ミトコンドリア酸化還元活性の測定を行った。
DMSOのみを含む（最終濃度0.1%）培地中で培養した細胞のウェルにおける蛍光強度を100%として、MPP+及び各試験化合物を含む培地中で培養した細胞のウェルの蛍光強度を相対的に示した。MPP+処置細胞群において、DMSOのみの添加よりも高い蛍光強度を示す試験化合物について、ミトコンドリア機能改善作用ありとした。
Figure 0005063708
薬理試験2
1−メチル−4−フェニル1,2,3,6−テトラハイドロピリジン（MPTP）処置C57BL/6マウスを用いたドパミン神経保護作用の測定
MPTP処置によりドパミン作動性神経が傷害されたマウス[Chan P.ら、J Neurochem, 57, 348−351 (1991)]を用い、化合物投与後の脳線条体部位におけるドパミン神経のマーカー蛋白であるチロシン水酸化酵素（TH）並びにドパミントランスポーター（DAT）の蛋白レベルと同部位におけるドパミン含量を指標[Mori A.ら、Neurosci Res, 51, 265−274 (2005)]に、ドパミン神経保護作用を評価した。
試験動物として雄性C57BL/6マウス（10−12週齢、日本チャールスリバー株式会社）を用いた。MPTPは4 mg/mlの濃度になるように生理食塩水に溶解し、マウスに10 ml/kgの容量で皮下投与した。試験化合物は1 mg/mlの濃度になるように5%アラビアゴム/生理食塩水（w/v）に懸濁した。マウスにMPTPを投与した30分後、24時間後、48時間後に各試験化合物またはその溶媒を10 ml/kgの容量で経口投与した。MPTP投与72時間後にマウスを断頭し、脳を取り出し、左右それぞれの線条体を摘出した。
左側線条体は、ウエスタンブロッティング法による蛋白レベルの解析サンプルとした。各組織をヘペス緩衝スクロース溶液（0.32 Mスクロース、4 μg/mlぺプスタチン、5 μg/mlアプロチニン、20 μg/mlトリプシン阻害剤、4 μg/mlロイペプチン、0.2 mMフェニルメタンスルフォニルフルオライド、2 mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、2 mMエチレングリコールビス（βアミノエチルエーテル）四酢酸、20 mMヘペス、pH 7.2）中でホモジナイズし、蛋白定量用ビシンコニン酸キット（ピアス社製）を用いて蛋白定量を行った。レムリーサンプル緩衝液に溶解した同一蛋白量の各ホモジネートサンプルを、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルを通じて電気泳動した。電気泳動によって分離した蛋白質をポリフッ化ビニリデン膜に電気的に転写した。該膜を、TH、DAT及びハウスキーピング蛋白（即ち、ナトリウム−カリウムエーティーピーアーゼ（Na+/K+−ATPase）α1サブユニット及びアクチン（Na+/K+−ATPaseはアップステートバイオテクノロジー社製、その他はケミコン社製））に対する特異的一次抗体と反応させた。その後、それぞれの一次抗体に対する西洋わさびペルオキシダーゼ標識二次抗体（アマシャム社製）を結合させ、ペルオキシダーゼの酵素活性に由来する化学発光をX線フィルムで検出した。フィルム上の蛋白バンド密度をデンシトメーター（バイオラド社製）で解析し、Na+/K+−ATPaseに対するTHの値とアクチンに対するDATの値を算出した。
右側線条体は、摘出後速やかに組織重量を測定し、ドパミン含量解析サンプルとした。各組織を、測定の内部標準物質とするイソプロテレノールを含む0.1 N過塩素酸溶液中で、超音波破砕機を用いて氷冷しながらホモジナイズした。ホモジネートを20000g、4oCで15分間遠心分離した後に得られた上清を、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（エイコム社製）に供した。移動相である15%メタノール−0.1 Mクエン酸/0.1 M酢酸ナトリウム緩衝液（190 mg/l 1−オクタンスルホン酸ナトリウム及び5 mg/l EDTA含有、pH 3.5）を0.5 ml/minの流速で流し、電気化学検出器（印加電圧 +750 mV vs Ag/AgCl、エイコム社製）を用いて各サンプルのドパミンピークを検出した。同定したドパミンピークから、解析ソフト（ギルソン社製）を用いて、各サンプルにおける組織重量あたりのドパミン含量を算出した。
両方の解析において、MPTP無処置マウス由来サンプルの値を100%として、試験化合物や溶媒のみを投与したMPTP処置マウス由来サンプルの値を相対的に示した。非臨床統計解析システムを用いて統計処理を行い、有意確率値が0.05より低い場合に有意差ありとした。MPTP処置マウスにおいて、溶媒投与群に対し各試験薬物投与群で蛋白レベルの増加が見られ、その間に2群間のt−検定で有意な差が見られた場合にドパミン神経保護作用ありとした。

Claims (4)

  1. 一般式（１）
    Figure 0005063708
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
    Ｒ２は、水素、低級アルキル基またはハロゲン置換低級アルキル基を示す。
    Ｒ３は、フェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基を示す。
    ここで、上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１６）からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよい：
    （１）低級アルキル基、
    （２）低級アルコキシ基、
    （３）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
    （４）フェノキシ基、
    （５）低級アルキルチオ基、
    （６）ヒドロキシ基、
    （７）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （８）ハロゲン、
    （９）低級アルカノイル基、
    （１０）低級アルコキシカルボニル基、
    （１１）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基、
    （１２）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、
    （１３）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
    （１４）ピロリジニルカルボニル基、
    （１５）モルホリニルカルボニル基、及び
    （１６）カルボキシル基
    Ｒ４は、ハロゲンを示す。
    Ｒ５は水素またはハロゲンを示す。
    Ｒ６は、水素を示す。
    Ｒ７は、下記（１）〜（１５）のいずれかの基を示す。
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）ハロゲン、
    （３）低級アルコキシ基、
    （４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
    （５）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
    （６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
    （７） 低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基、
    （８） アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい）、
    （９）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
    （１０）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
    （１１）テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
    （１２）低級アルキルチオ基、
    （１３）モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群から選ばれた複素環基、
    （１４）フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、ならびに
    （１５）ピロリジニルカルボニル基］
    で表されるキノロン化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２が水素または低級アルキル基を示し、Ｒ３がフェニル基またはピリジル基（上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）、（２）、（６）及び（８）からなる群から選ばれた１個又は２個の基が置換していてもよい：
    （１）低級アルキル基、
    （２）低級アルコキシ基、
    （６）ヒドロキシ基、
    （８）ハロゲン）を示し、Ｒ４がハロゲンを示し、Ｒ５が水素を示し、Ｒ６が水素を示し、Ｒ７が下記（３）、（４）及び（７）：
    （３）低級アルコキシ基、
    （４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
    （７）１個または２個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基
    のいずれかの基を示す、請求項１に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩。
  3. 下記に示す群から選ばれる請求項２に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物またはその塩；
    ５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−８−イソプロポキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ８−エトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ８−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−８−プロポキシ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン、及び
    ５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−４−オン。
  4. 一般式（４）
    Figure 0005063708
    ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１におけるそれらと同じ。］
    で表される化合物と一般式（５）
    Figure 0005063708
    ［式中、Ｒ２及びＲ３は、請求項１におけるそれらと同じ。Ｒ８は、低級アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物とを反応させ、次いで得られる一般式（６）
    Figure 0005063708
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、前記に同じ。］
    で表される中間体を得、次いでこれを環化反応させることを含む、一般式（１）
    Figure 0005063708
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１におけるそれらと同じ。］
    で表されるキノロン化合物の製造方法。
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