KR20110096143A - 퀴놀론 화합물을 포함하는 약제 - Google Patents

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KR20110096143A
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syndrome
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alkyl group
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겐지 오츠보
유지 오치
마사미 나카이
아츠시 모리
다카유키 마츠자키
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 파킨슨병의 만성 진행성을 저지 또는 도파민 신경 세포를 그 병인으로부터 보호함으로써 신경 기능 장애의 진행을 억제하고, L―도파 복용 시기까지의 기간을 연장하는 것과 함께, 기능 개선 효과를 갖는 약제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 화학식(1)
Figure pct00117

[식 중, R1은 수소 등을 나타낸다. R2는 수소 등을 나타낸다. R3은 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 등을 나타낸다. R4는 수소 등을 나타낸다. R5는 수소 등을 나타낸다. R6은 수소 등을 나타낸다. R7은 히드록시기 등을 나타낸다.]
로 나타내어지는 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 포함하는 약제를 제공한다.

Description

퀴놀론 화합물을 포함하는 약제{PHARMACEUTICAL AGENT COMPRISING QUINOLONE COMPOUND}
본 발명은 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환, 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환의 치료 및／또는 예방제에 관한 것이다.
파킨슨병은 통상, 중년 이후에 발증하여 만성적으로 진행하는 신경 변성 질환이다. 초발 증상은 일측성에 안정시 진전(resting tremor)이 보이고, 여기에 무동(akinesia), 고축(rigidity)이 추가된다. 이 진전, 무동 및 고축은 파킨슨병의 3대 징후라 불리고 있으며, 모두 중뇌흑질(substantia)로부터 선조체(striatum)에 투사하는 도파민 함유 신경 세포의 선택적인 탈락이 그 원인으로 되어 있다. 이 질환의 병인(病因)은 여전히 불명료하지만, 중뇌흑질 선조체 도파민 작동성 신경 세포의 미토콘드리아 기능 이상에 동반되는 에너지 산생계의 장애가 이 질환에 있어서의 신경 변성 상해의 유발 원인이라는 증거가 축적되고 있다. 이 미토콘드리아 기능 이상은 그것에 이어지는 산화적 스트레스, 칼슘 항상성의 파탄을 일으킴으로써 신경 세포를 변성시킨다고 생각되고 있다(비특허 문헌 1).
파킨슨병의 치료는 내과적 치료(약물 요법)와 외과 치료(정위 뇌수술)로 대별된다. 이 중, 약물 요법은 확립된 치료법이고, 치료의 기본으로 되어 있다. 여기에서의 약물 요법은 파킨슨병에서 변성 탈락한 중뇌흑질 선조체 도파민 작동성 신경 기능을 보충할 목적으로 대증 요법적 치료약이 이용되고 있다. 가장 탁월한 치료 효과를 나타내는 것은 L―도파이고, 이것을 능가하는 약물은 없다고 일컬어지고 있다. 또한 현재, L―도파를 사용할 때에는 말초에서의 대사를 억제하는 도파 탈탄산 효소 저해제가 병용되어, 기대되는 임상 효과가 얻어지고 있다.
그러나 L―도파 요법은 그 사용 개시 수년 후에는 이상 운동증 등의 운동 기능 장애의 재발과 함께, 효과의 지속성이나 안정성이 손상되어, 일내 변동(日內變動)이 출현하는 난점을 갖고 있다. 또, 여분의 도파민에 의한 메스꺼움, 구토 등의 소화기 증상, 기립성 저혈압, 빈맥(tachycardia), 부정맥 등의 순환기 증상 및 환각, 망상, 착란 등의 정신 증상의 부작용이 문제로 되어 있다.
그래서 L―도파 제제의 투여량을 감량하여 부작용을 줄이기 위해, 도파민 수용체 작동약, 도파민 대사 효소 저해약, 도파민 방출 촉진약이나 중추성 항콜린약 등을 조합하여 이용하는 다제 병용 요법이 실시되고 있다. 이와 같은 치료의 진보에 의해 예후는 상당히 개선되어 있지만, 현재도 파킨슨병을 비롯한 다른 신경 변성 질환에 대한 근본적 치료법은 확립되어 있지 않다. 약물 요법은 평생에 걸쳐서 실시되지 않으면 안되고, L―도파 단제 요법에서는 상기한 바와 같은 장기 투여에 의한 약효의 감퇴, 부작용, 병의 진행을 억제할 수 없는 등의 문제가 인정된다. 또한, 다제 병용 요법을 실시했다고 해도 극적인 치료 효과를 기대하는 것은 곤란하다.
또한, 알츠하이머병은 기억 장애를 중심으로 여러 가지 인지 기능이 진행성으로 손상되는 신경 변성 질환이다. 병리학적으로는, 해마 및 대뇌 피질의 신경 세포나 시냅스의 변성ㆍ탈락과, 노인반(senile plaques)이나 신경원 섬유(neurofibrils) 변화라는 2종류의 이상 섬유의 축적을 특징으로 한다. 이 질환의 병인은 완전하게는 해명되어 있지 않지만, 아밀로이드 전구 단백(APP)으로부터 여러 가지 메커니즘에 의하여 잘라내어지는 아밀로이드β단백(Aβ)이 중요한 역할을 완수하고 있다. 현재, 알츠하이머병의 치료에는 뇌내 아세틸콜린 작동성 신경계가 인지 기능에 깊이 관여하고 있는 것, 이 질환에 있어서 현저한 장애가 이 신경계에 인정되고 있는 것에서, 콜린에스테라아제 저해약(타크린, 아리셉트, 리바스티그민, 갈란타민)이 증상의 경감을 목적으로 하여 이용되고 있다. 또한, 글루타민산 신경 전달 기구의 과잉 흥분이 신경 세포의 변성이나 장애에 관련되는 것에서, 글루타민산 N―메틸―D―아스파라긴산 수용체 길항약(메만틴)도 실용화되어 있다. 그러나 이들을 이용한 약물 치료에서는 단제 또는 조합하여 이용하는 병용 요법에 있어서도 충분한 치료 효과는 얻어지지 않고, 또한, 이 병의 진행을 멈출 수도 없다. 또한, 콜린에스테라아제 저해약은 부작용으로서 역질이나 설사 등의 소화기 증상이 인정되고 있다.
또한, 죽상 혈전성 뇌경색, 라크나(lacunar) 경색이나 심원성 뇌색전증 등의 뇌경색에 의하여 초래되는 허혈성 신경 변성 장애에 대해서는, 조직형 플라스미노겐ㆍ액티베이터(tPA)를 이용한 초급성기의 혈전 용해 요법이 급속히 보급되고 있는데, 발증 후 3시간 이내 투여라는 좁은 타임 윈도우나 출혈성 합병증을 비롯한 많은 문제점을 안고 있다.
한편, 일본에서는 뇌보호 요법으로서, 프리 래디컬 스캐빈져ㆍ에다라본이 사용되고 있으며, tPA와의 병용도 가능하게 되어 있는데, 충분한 임상 효과는 얻어져 있지 않다.
이와 같은 것에서, 새로운 작용 기전을 갖는 약제나 신경 세포의 변성이나 장애를 그 병인의 하나인 미토콘드리아 기능 이상 등으로부터 방지하는 신경 보호제가 강하게 요구되고 있다.
특허 문헌 1은, 해당 문헌에 개시되어 있는 퀴놀론 화합물 또는 그 염이 항암제로서 유효한 것을 개시하고 있는데, 신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환, 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환의 치료 및／또는 예방제로서 유용한 것을 전혀 개시하고 있지 않다.
또한, 특허 문헌 2는, 해당 문헌에 개시되어 있는 퀴놀론 화합물이 혈관 내막의 증식에 관하여 유효한 것을 개시하고 있는데, 신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환, 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환의 치료 및／또는 예방제로서 유용한 것을 전혀 개시하고 있지 않다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제 2001／012607호 팸플릿 특허 문헌 2: 국제 공개 제 2002／022074호 팸플릿
비특허 문헌 1: Ann. N. Y. Acad. Sci. 991:111-119(2003)
본 발명은 파킨슨병의 만성 진행성을 저지 또는 도파민 신경 세포를 그 병인으로부터 보호함으로써 신경 기능 장애의 진행을 억제하고, L―도파 복용 시기까지의 기간을 연장하는 것과 함께, 기능 개선 효과를 갖는 질환의 치료 및／또는 예방제를 제공하는 것을 과제로 한다.
또한, 본 발명은 세포사(cell death)를 동반하는 질환의 치료에 유용한 약제를 제공하는 것, 보다 상세하게는, 알츠하이머병 치료, 또는 뇌졸중에 기인하는 기능 부전, 또는 신경 탈락 증상의 개선에 효과가 있는 약제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 미토콘드리아 기능 보호 개선 작용 및／또는 신경 세포 보호ㆍ기능 수복 작용을 갖는 하기 화학식(1)로 나타내어지는 화합물을 합성하는 것에 성공했다. 본 발명은 이와 같은 지견에 기초하여 완성된 것이다.
본 발명은 하기 항 1∼6에 나타내는 퀴놀론 화합물을 포함하는 질환의 치료 및／또는 예방제 및 질환의 치료 및／또는 예방 방법을 제공한다.
항 1.화학식(1)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중,
R1은 수소, 저급 알킬기 또는 시클로C3-C8알킬 저급 알킬기를 나타낸다.
R2는 수소 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
R3은 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 인돌릴기, 벤조디옥솔릴기 또는 벤조티에닐기를 나타낸다.
여기에서, 상기 R3으로 나타내어지는 방향환 및 복소환 상에는 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 기가 치환되어 있어도 좋다:
(1) 저급 알킬기,
(2) 할로겐 치환 저급 알킬기,
(3) 히드록시기,
(4) 저급 알콕시기,
(5) 할로겐 치환 저급 알콕시기 및,
(6) 페닐기(여기에서, 페닐기 상에 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 이상 갖고 있어도 좋다)
(7) 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 이상 갖고 있어도 좋다
R4는 수소, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 페닐기, 시클로C3-C8알킬기 또는 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 카르바모일기를 나타낸다.
R5는 수소, 저급 알킬기, 할로겐, 저급 알콕시기, 벤조일아미노 또는 이미다졸릴기를 나타낸다.
R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.
R7은 하기 (1)∼(19) 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
(1) 수소,
(2) 히드록시기,
(3) 저급 알킬기,
(4) 저급 알콕시기,
(5) 페녹시기,
(6) 시클로C3-C8알킬옥시기,
(7) 할로겐,
(8) 저급 알킬티오기,
(9) 아미노기(여기에서, 아미노기 상에 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 및 시클로C3-C8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋다)
(10) 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 카르바모일기,
(11) 피롤리디닐기,
(12) 아제파닐기,
(13) 모르폴리닐기,
(14) 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기,
(15) 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 이미다졸릴기,
(16) 푸릴기,
(17) 티에닐기,
(18) 벤조티에닐기,
(19) 피롤리디닐카르보닐기
로 나타내어지는 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환, 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환의 치료 및／또는 예방제.
항 2.신경 변성 질환이 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선조체 흑질 변성증, 진행성 핵상성 마비, 순수 무동증, 알츠하이머병, 피크병(pick's disease), 프리온병(prion disease), 대뇌 피질 기저핵 변성증, 확산성 루이바디병(diffuse Lewy body disease), 헌팅턴병, 유극 적혈구 무도병, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도 무정위 운동, 본태성 진전, 본태성 간대성 근경련, 질ㆍ드ㆍ라ㆍ투레트 증후군, 레트 증후군, 변성 발리즘(degenerative ballism), 변형성 근긴장이상, 무정위 운동, 강직성 사경(spasmodic torticollis), 메이지 증후군, 뇌성마비, 윌슨병, 세가와병(segawa's disease), 할러포르텐ㆍ스파츠 증후군, 신경 축삭 퇴행 위축, 담창구 위축증, 척수 소뇌 변성증, 피질성 소뇌 위축증, 홈스형 소뇌 위축증, 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 죠셉병, 치상핵적핵 담창구 시상하부 위축증, 겔스토만ㆍ슈트로이슬러ㆍ샤인커 증후군, 프리드라이히 운동 실조증, 루시ㆍ레비 증후군, 메이ㆍ화이트 증후군, 선천성 소뇌 실조증, 주기성 유전성 실조증, 모세혈관 확장 운동 실조증, 근위축성 측색 경화증, 진행성 구마비, 척수성 진행성 근위축증, 구척수성 근위축증, 베르트니히ㆍ호프만병, 쿠겔버그ㆍ벨런더병, 유전성 강직성 대마비, 척수 공동증, 연수 공동증, 아놀드ㆍ키아리 기형, 스티프만 증후군, 클리펠ㆍ파일 증후군, 파지오론데병, 저위 척수증, 댄디ㆍ워커 증후군, 이분척추, 쇼그렌ㆍ라슨 증후군, 방사선 척수증, 가령 황반 변성 및 뇌경색 및 뇌출혈로부터 선택되는 뇌졸중 및／또는 그에 동반되는 기능 부전 또는 신경 탈락 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 항 1에 기재된 치료 및／또는 예방제.
항 3.신경 기능의 장애에 동반되는 질환이 척수 손상, 화학 요법으로 유발된 신경 장애, 당뇨병성 신경 장애, 방사성 장애 및 다발성 경화증, 급성 산재성 뇌척수염, 횡단성 척수염, 진행성 다소성 백질 뇌증, 아급성 경화증 전뇌염, 만성 염증성 탈수성 다발근 신경염 및 길랭ㆍ바레 증후군으로부터 선택되는 탈수 질환인 항 1에 기재된 치료 및／또는 예방제.
항 4.미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환이 피어슨 증후군, 당뇨병, 난청, 악성 편두통, 레버스병, 멜라스(MELAS), 머프(MERRF), 머프／멜라스 중복 증후군, NARP, 순수형 근병증, 미토콘드리아 심근증, 근병증, 치매, 위장 운동 실조, 후천성 철아구성 빈혈, 아미노글리코시드 유발성 난청, 시토크롬b 유전자 변이에 의한 복합체 Ⅲ결손증, 대칭성 다발성 지방종증, 운동 실조, 간대성 근경련, 망막증, MNGIE, ANT1이상증, 트윙클 이상증, POLG이상증, 반복성 미오글로빈 뇨증, SANDO, ARCO, 복합체 Ⅰ결손증, 복합체 Ⅱ결손증, 시신경 위축, 복합체 Ⅳ결손 중증 유아형, 미토콘드리아 DNA결핍 증후군, 리뇌증, 만성 진행성 외안근 마비 증후군(CPEO), 컨스ㆍ세이어 증후군, 뇌증, 유산 혈증, 미오글로빈뇨, 약물 유발성 미토콘드리아병, 통합 실조증, 대우울병성 장애, 양극 Ⅰ형 장애, 양극 Ⅱ형 장애, 혼합 상태, 기분 변조성 장애, 비정형 우울병, 계절성 감정 장애, 산후 우울병, 경증 우울병, 반복성 단기 우울병성 장애, 난치성 우울병, 만성 우울병, 중복 우울병 및 급성 신부전인 항 1에 기재된 치료 및／또는 예방제.
항 5.항 1에 기재된 화학식(1)로 나타내어지는 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 허혈성 심질환 및／또는 그에 동반되는 기능 부전, 심부전, 심근증, 대동맥 괴리, 면역 부전증, 자기 면역 질환, 췌장 부전, 당뇨병, 죽상 색전성 신질환, 다발성 낭포신, 수질 낭포성 질환, 신피질 괴사, 악성 신경화증, 신부전, 간성 뇌증, 간부전, 만성 폐색성 폐질환, 폐색 전증, 기관지 확장증, 규폐증, 흑색폐, 특발성 폐선유증, 스티븐스ㆍ존슨 증후군, 중독성 표피 괴사증, 근 퇴행 위축, 클로스트리듐성 근육 괴사 및 대퇴골 과부골 괴사의 질환의 치료 및／또는 예방제.
항 6.항 1에 기재된 화학식(1)로 나타내어지는 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환을 치료 및／또는 예방하는 방법.
상기 화학식(1)에 있어서 나타내어지는 각 기는 구체적으로는 다음과 같다.
저급으로서는, 특별히 문제되지 않는 한, 탄소수 1∼6(바람직하게는 탄소수 1∼4)을 의미하는 것으로 한다.
저급 알킬기로서는, 탄소수 1∼6(바람직하게는 탄소수 1∼4)의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 메틸, 에틸, n―프로필, 이소프로필, n―부틸, 이소부틸, tert―부틸, sec―부틸, n―펜틸, 1―에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n―헥실, 1, 2, 2―트리메틸프로필, 3, 3―디메틸부틸, 2―에틸부틸, 이소헥실, 3―메틸펜틸기 등이 포함된다.
시클로C3-C8알킬기로서는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
시클로C3-C8알킬 저급 알킬기로서는 예를 들면, 상기 예시의 시클로C3-C8알킬기를 1∼3개(바람직하게는 1개) 갖는 상기 예시의 저급 알킬기를 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 탄소수 1∼6(바람직하게는 탄소수 1∼4)의 직쇄 또는 분기쇄상의 알콕시기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n―프로폭시, 이소프로폭시, n―부톡시, 이소부톡시, tert―부톡시, sec―부톡시, n―펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n―헥실옥시, 이소헥실옥시, 3―메틸펜틸옥시기 등이 포함된다.
저급 알콕시 저급 알킬기로서는 예를 들면, 상기 예시의 저급 알콕시기를 1∼3개(바람직하게는 1개) 갖는 상기 예시의 저급 알킬기를 들 수 있다.
할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
할로겐 치환 저급 알킬기로서는, 할로겐 원자가 1∼7개, 보다 바람직하게는 1∼3개 치환된 상기 예시의 저급 알킬기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 2, 2―디플루오로에틸, 2, 2, 2―트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2―플루오로에틸, 2―클로로에틸, 3, 3, 3―트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2, 2, 3, 3, 3―펜타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필, 3―클로로프로필, 2―클로로프로필, 3―브로모프로필, 4, 4, 4―트리플루오로부틸, 4, 4, 4, 3, 3―펜타플루오로부틸, 4―클로로부틸, 4―브로모부틸, 2―클로로부틸, 5, 5, 5―트리플루오로펜틸, 5―클로로펜틸, 6, 6, 6―트리플루오로헥실, 6―클로로헥실, 퍼플루오로헥실기 등이 포함된다.
할로겐 치환 저급 알콕시기로서는, 할로겐 원자가 1∼7개, 바람직하게는 1∼3개 치환된 상기 예시의 저급 알콕시기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2, 2, 2―트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2―클로로에톡시, 3, 3, 3―트리플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 헵타플루오로이소프로폭시, 3―클로로프로폭시, 2―클로로프로폭시, 3―브로모프로폭시, 4, 4, 4―트리플루오로부톡시, 4, 4, 4, 3, 3―펜타플루오로부톡시, 4―클로로부톡시, 4―브로모부톡시, 2―클로로부톡시, 5, 5, 5―트리플루오로펜톡시, 5―클로로펜톡시, 6, 6, 6―트리플루오로헥실옥시, 6―클로로헥실옥시기 등이 포함된다.
저급 알킬티오기로서는 예를 들면, 알킬 부분이 상기 예시의 저급 알킬기인 알킬티오기를 들 수 있다.
페닐기(여기에서, 페닐기 상에 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 이상 갖고 있어도 좋다)로서는 예를 들면, 상기 예시의 저급 알킬기 및 상기 예시의 저급 알콕시기로부터 선택된 기를 1∼3개(바람직하게는 1∼2개) 갖고 있어도 좋은 페닐기를 들 수 있다.
저급 알킬기를 1개 이상 갖고 있어도 좋은 카르바모일기로서는 예를 들면, 상기 예시의 저급 알킬기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 카르바모일기를 들 수 있다.
아미노기(여기에서, 아미노기 상에 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 및 시클로C3-C8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋다)로서는 예를 들면, 상기 예시의 저급 알킬기, 상기 예시의 저급 알콕시 저급 알킬기 및 상기 예시의 시클로C3-C8알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 아미노기를 들 수 있다.
저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기로서는 예를 들면, 상기 예시의 저급 알킬기를 1∼2개(바람직하게는 1개) 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기를 들 수 있다.
저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 이미다졸릴기로서는 예를 들면, 상기 예시의 저급 알킬기를 1∼2개(바람직하게는 1개) 갖고 있어도 좋은 이미다졸릴기를 들 수 있다.
저급 알콕시 저급 알킬기로서는 예를 들면, 상기 예시의 저급 알콕시기를 1∼3개(바람직하게는 1개) 갖는 상기 예시의 저급 알킬기를 들 수 있다.
시클로C3-C8알킬옥시기로서는 예를 들면, 상기 예시의 시클로C3-C8알킬기와 산소 원자가 결합한 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법에 대해 이하에 설명한다.
상기 화학식(1)로 나타내어지는 퀴놀론 화합물(이하, 화합물(1)로 나타내는 일도 있다)은 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있는데, 그 일례를 나타내면 예를 들면, 하기 반응식―1로 나타내어지는 방법에 의해 제조된다.
[반응식―1]
Figure pct00002
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 같으며, R8은 저급 알콕시기를 나타낸다.]
화학식(3)에 있어서, R8로 나타내어지는 저급 알콕시기는 상기에 나타내어진 정의와 같다.
화학식(2)로 나타내어지는 화합물과 화학식(3)으로 나타내어지는 화합물을 무용매 또는 불활성 용매 중, 산촉매의 존재하 또는 비존재하에서 반응시킴으로써 화학식(4)로 나타내어지는 중간체의 화합물을 얻고, 이어서, 이것을 환화함으로써 화학식(1)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매로서는 예를 들면, 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1, 2―디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올계 용매; N, N―디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용제를 들 수 있다. 이들의 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
산촉매로서는, 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 크실렌설폰산, 황산, 빙초산, 3불화 붕소 및 산성 이온 교환체 등의 산을 들 수 있다. 이들의 산촉매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
이들의 산 중에서도 산성 이온 교환체를 이용하는 것이 바람직하고, 산성 이온 교환체로서는, 시장에서 입수 가능한 폴리머의 양이온 교환체, 예를 들면, 레와티트(Lewatit)S100, 제오―카브(Zeo―karb)225, 다우엑스(Dowex)50, 앰버라이트(Amberlite)IR120 또는 앰버리스트(Amberlyst)15 등의 스티렌설폰산 폴리머; 레와티트PN 또는 제오―카브215 또는 315 등의 폴리설폰산 축합물; 레와티트CNO 또는 듀오라이트(Duolite)CS100 등의 m―페놀카본산 수지; 또는 퍼무티트(Permutit)C, 제오―카브226 또는 앰버라이트IRC50 등의 폴리아크릴산에스테르를 들 수 있고, 그 중에서도 특히 앰버리스트15를 이용하는 것이 바람직하다.
산촉매의 사용량은 화학식(2)의 화합물 1몰에 대하여 통상 0.001몰∼100몰의 범위, 바람직하게는 0.5∼6몰이다.
상기 반응식―1에 있어서의 화학식(2)의 화합물과 화학식(3)의 화합물의 사용 비율은 통상 전자 1몰에 대하여 후자를 적어도 1몰, 바람직하게는 1몰∼5몰 정도로 하면 좋다.
본 반응은 상압하, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시할 수도 있고, 또한, 가압하에서 실시할 수도 있다.
상기 반응은 통상 실온∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃의 온도 조건하에서 실시되고, 그 동안 반응수의 생성이 종지(終止)되기까지 물을 공비 제거하고, 일반적으로 1∼30시간 정도로 종료된다.
화학식(4)로 나타내어지는 중간체의 화합물로부터 환화 반응에 의해 화학식(1)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 공정은 예를 들면, 디페닐에테르와 같은 용매 중에서 가열함으로써 실시할 수 있고, 또한, 용매의 부재하에서도 화합물을 가열함으로써 실시할 수도 있다. 해당 반응은 150∼300℃에서 5분∼2시간 실시된다.
상기 반응식―1에서 출발 원료로서 이용되는 화학식(2)로 나타내어지는 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 화학식(3)으로 나타내어지는 화합물은 신규 화합물을 포함하고 있으며, 해당 화합물은 예를 들면, 후기 반응식―2에 나타내는 방법에 따라 제조된다.
[반응식―2]
Figure pct00003
[식 중, R2, R3 및 R8은 상기와 같으며, R9는 저급 알콕시기를 나타낸다.]
화학식(6)에 있어서, R9로 나타내어지는 저급 알콕시기는 상기에 나타내어진 정의와 같다.
화학식(5)로 나타내어지는 화합물과 화학식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 무용매 또는 불활성 용매 중, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 반응시킴으로써 화학식(3)으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매로서는 예를 들면, 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1, 2―디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; N, N―디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용제를 들 수 있다. 이들의 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기성 화합물로서는, 공지의 무기 염기 및 유기 염기를 널리 사용할 수 있다.
무기 염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬 등의 알칼리금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산수소염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속; 나트륨아미드 등의 아미드; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기 등의 알칼리금속 수소화물 등을 들 수 있다.
유기 염기로서는 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨t―부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t―부톡시드 등의 알칼리금속 저급 알콕시드; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N―에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N―메틸모르폴린, 1, 5―디아자비시클로[4.3.0]노넨―5(DBN), 1, 8―디아자비시클로[5.4.0]운데센―7(DBU), 1, 4―디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 아민 등을 들 수 있다.
이들의 염기성 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 본 반응에서 사용되는 염기성 화합물로서는, 보다 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
염기성 화합물의 사용량은 화학식(5)의 화합물 1몰에 대하여 통상 1몰∼10몰 정도, 바람직하게는 1몰∼6몰 정도이다.
상기 반응식―2에 있어서, 화학식(6)의 화합물은 화학식(5)의 화합물 1몰에 대하여 통상 적어도 1몰 정도, 바람직하게는 1몰∼5몰 정도 사용된다.
본 반응은 상압하, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시할 수도, 또한 가압하에서 실시할 수도 있다.
상기 반응은 통상 실온∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃의 온도 조건하에서 실시되고, 일반적으로 1∼30시간 정도에서 종료된다.
상기 반응식―2에서 출발 원료로서 이용되는 화학식(5) 및 (6)으로 나타내어지는 화합물은 입수 용이한 공지 화합물이다.
상기 각 반응식에서 이용되는 원료 화합물은 가장 적합한 염이어도 좋고, 또한, 각 반응에서 얻어지는 목적 화합물도 가장 적합한 염을 형성하고 있어도 좋다. 그들의 가장 적합한 염은 이하에 예시되어 있는 화합물(1)의 가장 적합한 염을 들 수 있다.
화합물(1)의 가장 적합한 염은 약리적으로 허용되는 염으로서, 예를 들면, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 알칼리 금속 탄산염(예를 들면, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 탄화수소염(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등) 등의 무기 염기의 염; 예를 들면, 트리(저급)알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N―에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N―(저급)알킬―모르폴린(예를 들면, N―메틸모르폴린 등), 1, 5―디아자비시클로[4.3.0]노넨―5(DBN), 1, 8―디아자비시클로[5.4.0]운데센―7(DBU), 1, 4―디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기의 염; 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산의 염; 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸말산염, 말레인산염, 유산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 탄산염, 피크린산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, p―톨루엔설폰산염, 글루타민산염 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.
또한, 각 반응식에서 나타내어진 원료 및 목적 화합물에 용매화물(예를 들면, 수화물, 에탄올레이트 등)이 부가된 형태의 화합물도 각각의 화학식에 포함된다. 바람직한 용매화물로서는 수화물을 들 수 있다.
상기 각 반응식에서 얻어지는 각각의 목적 화합물은 반응 혼합물을 예를 들면, 냉각한 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 의하여 조(crude)반응 생성물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 정제 조작에 의하여 반응 혼합물로부터 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)로 나타내어지는 화합물에는 기하 이성체, 입체 이성체, 광학 이성체 등의 이성체도 당연히 포함된다.
상기 화학식(1)의 화합물에 관하여, 이하의 점에 유의해야 한다. 즉, 화학식(1)의 R1의 정의가 수소인 경우, 퀴놀론환의 호변이성체를 포함하고 있다. 즉, 상기 화학식(1)의 퀴놀론 화합물에 있어서, R1이 수소를 나타내는 식(1')
Figure pct00004
[식 중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 같음.]의 경우에는 그 호변이성체의 화합물인 식(1'')
Figure pct00005
[식 중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 같음.]로 나타낼 수 있다. 즉, 식(1') 및 (1'')로 나타내어지는 화합물은 함께 다음의 평형식으로 나타낼 수 있는 호변이성 평형 상태에 있다.
Figure pct00006
[식 중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 같음.]
상기와 같은 4―퀴놀론 화합물과 4―히드록시퀴놀론 화합물의 사이의 이 종류의 호변이성은 기술상 주지이고, 양 호변이성체가 평형되어 있으며, 상호 변환할 수 있는 상태에 있는 것은 당업자에게는 명백하다.
따라서, 본 발명의 화학식(1)로 나타내어지는 화합물에는 상기 호변이성체도 당연히 포함된다.
본 명세서에 있어서, 그와 같은 호변이성체의 화합물을 포함하는 목적 및 출발 화합물의 구조식은 4―퀴놀론 화합물의 구조식을 편의상 이용한다.
본 발명은 또한, 1개 또는 복수의 원자가 특정한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 1개 또는 복수의 원자에 의하여 치환되어 있다는 것 이외는 화학식(1)로 나타내어지는 화합물과 동일한 동위체 표식 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 편입할 수 있는 동위체의 예에는, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 36Cl 등의 수소, 탄소, 질소, 산소, 유황, 불소 및 염소 동위체를 포함한다. 상기의 동위체 및／또는 다른 원자의 다른 동위체를 함유하는, 특정한 동위체 표식된 본 발명의 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C 등의 방사성 동위체가 편입되어 있는 화합물은 약물 조직 분포 에세이 및／또는 기질 조직 분포 에세이에 있어서 유용하다. 트리튬화(즉, 3H) 및 탄소―14(즉, 14C) 동위체는 조제의 용이함 및 검출성에 의하여 특히 선호된다. 또한, 중수소(즉, 2H) 등의 보다 무거운 동위체에 의한 치환에 의하여 대사 안정성의 향상, 예를 들면, invivo 반감기의 증대 또는 투여 필요량의 감소에 기인하는 특정한 치료 상의 잇점을 가져오는 것을 기대할 수 있다. 본 발명의 동위체 표식 화합물은 일반적으로 상기 반응식 및／또는 하기의 실시예에서 개시되어 있는 방법에 의하여 비동위체 표식 시약을 간단히 입수하는 동위체 표식 시약으로 치환함으로써 조제할 수 있다.
화학식(1)의 화합물 및 그 염은 일반적인 의약 제제의 형태로 이용된다. 제제는 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등의 희석제 또는 부형제를 이용하여 조제된다. 이 의약 제제로서는, 각종 형태를 치료 목적에 따라서 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등) 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에는 담체로서 이 분야에서 종래부터 잘 알려져 있는 각종의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는 예를 들면, 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천말, 라미나린말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제, 제 4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탤크, 스테아린산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 실시한 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴 캡슐정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 때에는 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는 예를 들면, 포도당, 유당, 전분, 카카오지, 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제, 아라비아검말, 트라간트말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나린, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제의 형태로 성형할 때에는 담체로서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
캡슐제는 상법에 따라 통상 유효 성분 화합물을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전해서 조제된다.
주사제로서 조제되는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한, 혈액과 등장(isotonic)인 것이 바람직하며, 이들의 형태로 성형할 때에는 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있고, 예를 들면, 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 속에 함유시켜도 좋고, 또한, 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 좋다. 또한, 필요에 따라서 착색제, 보존제, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 의약 제제 속에 함유시킬 수도 있다.
본 발명의 의약 제제 속에 함유되어야 할 화학식(1)의 화합물 또는 그 염의 양으로서는, 특별히 한정되지 않고, 광범위하게 적절히 선택되는데, 통상, 제제 조성물 중에 약 0.1∼70중량％, 바람직하게는 약 0.1∼30중량％로 하는 것이 좋다.
본 발명의 의약 제제의 투여 방법은 특별히 제한은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별, 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따른 방법으로 투여된다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다. 또한, 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥 내 투여되고, 또한, 필요에 따라서 단독으로 근육 내, 피내, 피하 또는 복강 내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장 내 투여된다.
본 발명 의약 제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 의해 적절히 선택되는데, 통상, 유효 성분 화합물의 양이 1일당 체중 1㎏당 약 0.1∼10㎎ 정도로 하는 것이 좋다. 또한, 투여 단위 형태의 제제 중에는 유효 성분 화합물이 약 1∼200㎎의 범위로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물은 L―도파 제제, 도파민 수용체 작동약, 도파민 대사 효소 저해약, 도파민 방출 촉진약이나 중추성 항콜린약 등과 조합하여 투여함으로써 종래의 치료법에서는 얻을 수 없었던 투여량 저감, 부작용 개선, 치료 효과 증강 등이라는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 미토콘드리아 기능 보호 개선 작용, 신경 세포의 보호 및 기능 수복 작용 등을 갖고 있기 때문에 신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환, 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환의 치료 및／또는 예방에 유효하다.
신경 변성 질환에는 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선조체 흑질 변성증, 진행성 핵상성 마비, 순수 무동증, 알츠하이머병, 피크병, 프리온병, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 확산성 루이바디병, 헌팅턴병, 유극 적혈구 무도병, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도 무정위 운동, 본태성 진전, 본태성 간대성 근경련, 질ㆍ드ㆍ라ㆍ투레트 증후군, 레트 증후군, 변성 발리즘, 변형성 근 긴장이상, 무정위 운동, 강직성 사경, 메이지 증후군, 뇌성마비, 윌슨병, 세가와병, 할러포르텐ㆍ스파츠 증후군, 신경 축삭 퇴행 위축, 담창구 위축증, 척수 소뇌 변성증, 피질성 소뇌 위축증, 홈스형 소뇌 위축증, 올리브뇌교 소뇌 위축증, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 죠셉병, 치상핵적핵 담창구 시상하부 위축증, 겔스토만ㆍ슈트로이슬러ㆍ샤인커 증후군, 프리드라이히 운동 실조증, 루시ㆍ레비 증후군, 메이ㆍ화이트 증후군, 선천성 소뇌 실조증, 주기성 유전성 실조증, 모세혈관 확장 운동 실조증, 근위축성 측색 경화증, 진행성 구마비, 척수성 진행성 근위축증, 구척수성 근위축증, 베르트니히ㆍ호프만병, 쿠겔버그ㆍ벨런더병, 유전성 강직성 대마비, 척수 공동증, 연수 공동증, 아놀드ㆍ키아리 기형, 스티프만 증후군, 클리펠ㆍ파일 증후군, 파지오론데병, 저위 척수증, 댄디ㆍ워커 증후군, 이분척추, 쇼그렌ㆍ라슨 증후군, 방사선 척수증, 가령 황반 변성, 뇌졸중(예를 들면, 뇌경색, 뇌출혈 등) 및／또는 그에 동반되는 기능 부전 또는 신경 탈락 증상이 포함된다.
신경 기능의 장애에 동반되는 질환에는 척수 손상, 화학 요법에서 유발된 신경 장애, 당뇨병성 신경 장애, 방사성 장애, 탈수 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 급성 산재성 뇌척수염, 횡단성 척수염, 진행성 다소성 백질 뇌증, 아급성 경화증 전뇌염, 만성 염증성 탈수성 다발근 신경염, 길랭ㆍ바레 증후군 등)이 포함된다.
미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환에는 피어슨 증후군, 당뇨병, 난청, 악성 편두통, 레버스병, 멜라스(MELAS), 머프(MERRF), 머프／멜라스 중복 증후군, NARP, 순수형 근병증, 미토콘드리아 심근증, 근병증, 치매, 위장 운동 실조, 후천성 철아구성 빈혈, 아미노글리콕시드 유발성 난청, 시토크롬b 유전자 변이에 의한 복합체 Ⅲ결손증, 대칭성 다발성 지방종증, 운동 실조, 간대성 근경련, 망막증, MNGIE, ANT1이상증, 트윙클 이상증, POLG이상증, 반복성 미오글로빈 뇨증, SNADO, ARCO, 복합체 Ⅰ결손증, 복합체 Ⅱ결손증, 시신경 위축, 복합체 Ⅳ결손 중증 유아형, 미토콘드리아 DNA결핍 증후군, 리뇌증, 만성 진행성 외안근 마비 증후군(CPEO), 컨스ㆍ세이어 증후군, 뇌증, 유산 혈증, 미오글로빈뇨, 약물 유발성 미토콘드리아병, 통합 실조증, 대우울병성 장애, 양극 Ⅰ형 장애, 양극 Ⅱ형 장애, 혼합 상태, 기분 변조성 장애, 비정형 우울병, 계절성 감정 장애, 산후 우울병, 경증 우울병, 반복성 단기 우울병성 장애, 난치성 우울병, 만성 우울병, 중복 우울병, 급성 신부전이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 허혈성 심질환 및／또는 그에 동반되는 기능 부전, 심부전, 심근증, 대동맥 괴리, 면역 부전증, 자기 면역 질환, 췌장 부전, 당뇨병, 죽상 색전성 신질환, 다발성 낭포신, 수질 낭포성 질환, 신피질 괴사, 악성 신경화증, 신부전, 간성 뇌증, 간부전, 만성 폐색성 폐질환, 폐색 전증, 기관지 확장증, 규폐증, 흑색폐, 특발성 폐선유증, 스티븐스ㆍ존슨 증후군, 중독성 표피 괴사증, 근퇴행 위축, 클로스트리듐성 근육 괴사 및 대퇴골 과부골 괴사의 질환의 치료 및／또는 예방에 유효하다.
본 발명 화합물은 L―도파 제제, 도파민 수용체 작동약, 도파민 대사 효소 저해약, 도파민 방출 촉진약이나 중추성 항콜린약 또는 콜린에스테라아제 저해약, 글루타민산 N―메틸―D―아스파라긴산 수용체 길항약 또는 혈전 용해 요법, 항뇌 부종 요법, 뇌 보호 요법, 항혈전 요법이나 혈장 희석 요법에 이용되는 약제와 조합하여 투여함으로써 종래의 치료법에서는 얻을 수 없었던, 투여량 저감, 부작용 개선, 치료 효과 증강 등이라는 효과를 얻을 수 있다.
이하에 참고예, 실시예 및 약리 시험예를 들어서 본 발명을 더한층 명백히 한다.
참고예 1
4―메틸―2―니트로―1―프로폭시벤젠
4―메틸―2―니트로페놀 4.0g(26.1밀리몰)의 N, N―디메틸포름아미드(DMF) 용액(10㎖)에 탄산칼륨 5.21g(37.7밀리몰) 및 1―요드프로판 5.80g(34.1밀리몰)의 DMF용액(4㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피―(n―헥산: 에틸아세테이트＝9:1)로 정제했다. 정제물을 감압하에 농축하여 담황색 유상물의 4―메틸―2―니트로―1―프로폭시벤젠 4.23g(수율 83％)을 얻었다.
1H―NMR(CDCl3) δppm : 1.05(3H, t, J＝7.4㎐), 1.80―1.86(2H, m), 2.33(3H, s), 4.02(2H, t, J＝6.4㎐), 6.95(1H, d, J＝8.5㎐), 7.29(1H, d, J＝8.5㎐), 7.62(1H, s).
참고예 2
5―메틸―2―프로폭시아닐린
4―메틸―2―니트로―1―프로폭시벤젠 2.0g(10.2밀리몰) 및 5％ 팔라듐 탄소 700㎎을 에탄올 30㎖에 첨가하여 실온 상압에서 접촉 환원했다. 촉매를 셀라이트 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 잔사를 디클로로메탄에 용해 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 건조물을 감압하에 농축하여 다갈색 유상물의 5―메틸―2―프로폭시아닐린 1.49g(수율 89％)을 얻었다.
1H―NMR(CDCl3) δppm : 1.05(3H, t, J＝7.4㎐), 1.76―1.86(2H, m), 2.21(3H, s), 3.73(2H, brs), 3.91(2H, t, J＝6.5㎐), 6.49―6.50(1H, m), 6.54(1H, s), 6.66(1H, d, J＝8.0㎐).
참고예 3
α―(히드록시메틸렌)―4―메톡시페닐 아세트산 에틸 에스테르
4―메톡시페닐 에틸아세테이트에스테르 2.0g(10.3밀리몰)의 벤젠 용액(10㎖)에 수랭하, 수소화 나트륨(60％ 유성) 467㎎(11.7밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반했다. 교반 후의 혼합물을 다시 수랭하고, 포름산 에틸 1.02㎖(12.6밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 수랭하, 반응액에 물 및 에틸아세테이트을 첨가한 후, 2N―염산 6㎖을 첨가하고, 분액했다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n―헥산:에틸아세테이트＝4:1)로 정제했다. 정제물을 감압하에 농축하여 미적갈색 유상물의 α―(히드록시메틸렌)―4―메톡시페닐 에틸아세테이트에스테르 1.97g(수율 86％)을 얻었다. 얻어진 목적물을 질소 치환하여 냉동고에 보관했다.
1H―NMR(CDCl3) δppm : 1.28(3H, t, J＝7.1㎐), 3.81(3H, s), 4.28(2H, q, J＝7.1㎐), 6.87(2H, d, J＝8.8㎐), 7.16―7.26(3H, m), 12.02(1H, d, J＝12.5㎐).
실시예 1
Figure pct00007
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
5―메틸―2―프로폭시아닐린 1.49g(9.0밀리몰) 및 α―(히드록시메틸렌)―4―메톡시페닐 에틸아세테이트에스테르 2.00g(9.0밀리몰)의 벤젠 용액(50㎖)에 270㎎의 앰버리스트15(시그마 알드리치)를 첨가하고, 딘―스타크(Dean―Stark) 트랩을 이용하여 혼합물을 6시간, 가열 환류하 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하여 수지를 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 잔사에 디페닐에테르 2.5㎖을 첨가하고, 혼합물을 맨틀 히터로 가열하여 환류하 50분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올＝80:1→60:1)로 정제했다. 정제물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정하여 담황색 인편상 정(scaly crystal)의 3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온 600㎎(수율 21％)을 얻었다.
융점 192―193℃.
대응하는 적당한 출발 원료를 이용하여 실시예 1과 마찬가지로 해서 실시예 2∼109를 제조했다.
실시예 2
Figure pct00008
1―에틸―7―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 129―131℃.
실시예 3
Figure pct00009
3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
황색 분말
융점 231―233℃.
실시예 4
Figure pct00010
1―에틸―7―히드록시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 1.35(3H, t, J＝6.8㎐), 3.76(3H, s), 4.23(2H, q, J＝6.9㎐), 6.84-6.96(4H, m), 7.64(2H, d, J＝8.6㎐), 8.09(1H, s), 8.11(1H, d, J＝8.8㎐), 10.33(1H, s).
실시예 5
Figure pct00011
5, 6, 7―트리메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 3.70(3H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 3.93(3H, s), 6.48(1H, s), 6.95(2H, d, J＝8.8㎐), 7.59(2H, d, J＝8.8㎐), 8.22(1H, s), 11.40(1H, brs).
실시예 6
Figure pct00012
8―부틸―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 0.90(3H, t, J＝7.2㎐), 1.34-1.39(2H, m), 1.55-1.59(2H, m), 2.86(2H, t, J＝7.5㎐), 3.76(3H, s), 6.95(2H, d, J＝8.5㎐), 7.25(1H, t, J＝7.7㎐), 7.46(1H, d, J＝6.9㎐), 7.62(2H, d, J＝8.5㎐), 7.92(1H, s), 8.08(1H, d, J＝8.0㎐), 11.39(1H, brs).
실시예 7
Figure pct00013
3―(4―메톡시페닐)―8―프로필―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 0.94(3H, t, J＝7.2㎐), 1.59-1.64(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.5㎐), 3.75(3H, s), 6.93-6.95(2H, m), 7.25(1H, t, J＝7.8㎐), 7.46(1H, d, J＝6.0㎐), 7.60-7.61(2H, m), 7.92(1H, s), 8.07-8.09(1H, m), 11.40(1H, brs).
실시예 8
Figure pct00014
8―프로필―3―(4―트리플루오로메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 0.96(3H, t, J＝7.2㎐), 1.59-1.66(2H, m), 2.85(2H, t, J＝7.6㎐), 7.27(1H, t, J＝7.9㎐), 7.36(2H, d, J＝8.7㎐), 7.49(1H, d, J＝7.0㎐), 7.83(2H, d, J＝8.7㎐), 8.02(1H, s), 8.09-8.10(1H, m), 11.47(1H, brs).
실시예 9
Figure pct00015
3―(4―브로모페닐)―8―프로필―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 0.95(3H, t, J＝7.2㎐), 1.58-1.65(2H, m), 2.84(2H, t, J＝7.6㎐), 7.27(1H, d, J＝7.9㎐), 7.48(1H, d, J＝7.1㎐), 7.55(2H, d, J＝8.5㎐), 7.67(2H, d, J＝8.5㎐), 8.00(1H, s), 8.08-8.09(1H, m), 11.46(1H, brs).
실시예 10
Figure pct00016
3―(4'―메톡시비페닐―4―일)―8―프로필―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 0.95(3H, t, J＝7.2㎐), 1.59-1.66(2H, m), 2.85(2H, t, J＝7.6㎐), 3.81(3H, s), 7.00(2H, d, J＝8.7㎐), 7.28(1H, t, J＝8.5㎐), 7.48(1H, d, J＝7.1㎐), 7.60-7.64(4H, m), 7.76(2H, d, J＝8.2㎐), 8.02(1H, s), 8.11(1H, d, J＝8.1㎐), 11.45(1H, brs).
실시예 11
Figure pct00017
3―(4―브로모페닐)―1―에틸―7―메톡시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 1.37(3H, t, J＝6.9㎐), 3.91(3H, s), 4.34(2H, q, J＝7.0㎐), 7.01-7.04(2H, m), 7.54(2H, d, J＝8.4㎐), 7.69(2H, d, J＝8.4㎐), 8.20(1H, d, J＝8.8㎐), 8.24(1H, s).
실시예 12
Figure pct00018
3―비페닐―4―일―1―에틸―7―메톡시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 1.38(3H, t, J＝7.0㎐), 3.91(3H, s), 4.35(2H, q, J＝7.0㎐), 7.01-7.05(2H, m), 7.34(1H, t, J＝7.4㎐), 7.45(2H, t, J＝7.6㎐), 7.65-7.68(4H, m), 7.81(2H, d, J＝8.3㎐), 8.22-8.25(2H, m).
실시예 13
Figure pct00019
5―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 223-224℃.
실시예 14
Figure pct00020
3―(3, 4―디메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 210―211℃.
실시예 15
Figure pct00021
8―프로폭시―3―피리딘―4―일―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 259―260℃.
실시예 16
Figure pct00022
3―(2, 4―디메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 231―232℃.
실시예 17
Figure pct00023
8―프로폭시―3―(3, 4, 5―트리메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 비정질
1H―NMR(DMSO-d6) δppm : 1.04(3H, t, J＝7.3㎐), 1.78-1.90(2H, m), 3.67(3H, s), 3.84(6H, s), 4.12(2H, t, J＝6.4㎐), 7.00(2H, s), 7.17-7.26(2H, m), 7.74(1H, d, J＝6.7㎐), 7.99(1H, d, J＝6.3㎐), 11.47(1H, d, J＝6.2㎐).
실시예 18
Figure pct00024
3―(4―메톡시페닐)―8―페녹시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 250―251℃.
실시예 19
Figure pct00025
3―(4―메톡시―2―메틸페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 214―215℃.
실시예 20
Figure pct00026
3―(2, 4―디메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 193―194℃.
실시예 21
Figure pct00027
3―(2, 4―디메톡시페닐)―5―메톡시―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담회색 분말
융점 113―114℃.
실시예 22
Figure pct00028
3―(4―메톡시페닐)―5―페닐―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 186―187℃.
실시예 23
Figure pct00029
3―(4―메톡시페닐)―5, 7―디메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 174―175℃.
실시예 24
Figure pct00030
3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―5―트리플루오로메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 220―221℃.
실시예 25
Figure pct00031
5, 8―디에톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 182―183℃.
실시예 26
Figure pct00032
5, 8―디메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 159―160℃.
실시예 27
Figure pct00033
3―(2, 4―디클로로페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
녹색 분말
융점 189℃.
실시예 28
Figure pct00034
3―(2, 6―디클로로페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 193℃.
실시예 29
Figure pct00035
3―(2―클로로―4―플루오로페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담등색 분말
융점 230℃.
실시예 30
Figure pct00036
3―(2―클로로―6―플루오로페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 250℃.
실시예 31
Figure pct00037
3―(2, 5―디메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 175℃.
실시예 32
Figure pct00038
8―프로폭시―3―(2―트리플루오로메틸페닐)―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 224℃.
실시예 33
Figure pct00039
3―펜타플루오로페닐―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 160℃.
실시예 34
Figure pct00040
6―플루오로―3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 153―154℃.
실시예 35
Figure pct00041
N―[5, 8―디메톡시―3―(4―메톡시페닐)―4―옥소―1, 4―디히드로―퀴놀린―6―일]―벤즈아미드
담갈색 분말
융점 120―121℃.
실시예 36
Figure pct00042
3―(4―메톡시페닐)―6―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 161―162℃.
실시예 37
Figure pct00043
7―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 195―196℃.
실시예 38
Figure pct00044
3―(2, 4―디클로로페닐)―5―메톡시―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 125℃.
실시예 39
Figure pct00045
3―(2―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 218―220℃.
실시예 40
Figure pct00046
5―메톡시―3―(2―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 239―241℃.
실시예 41
Figure pct00047
3―(2, 3―디메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 253―255℃.
실시예 42
Figure pct00048
3―(2, 3―디메톡시페닐)―5―메톡시―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 145―148℃.
실시예 43
Figure pct00049
3―(2, 5―디메톡시페닐)―5―메톡시―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 179―180℃.
실시예 44
Figure pct00050
3―나프탈렌―1―일―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 255―256℃.
실시예 45
Figure pct00051
8―에톡시―5―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 117―119℃.
실시예 46
Figure pct00052
8―이소프로폭시―5―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 213―214℃.
실시예 47
Figure pct00053
8―이소부톡시―5―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 242―244℃.
실시예 48
Figure pct00054
7―플루오로―3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 160―161℃.
실시예 49
Figure pct00055
5―에틸―3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 169―170℃.
실시예 50
Figure pct00056
5―메틸―8―프로폭시―3―o―트릴―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 201―202℃.
실시예 51
Figure pct00057
5―메톡시―3―나프탈렌―1―일―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 130―133℃.
실시예 52
Figure pct00058
3―(2―메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 221―223℃.
실시예 53
Figure pct00059
3―(2, 3―디메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 170―171℃.
실시예 54
Figure pct00060
3―(2―브로모페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 200―203℃.
실시예 55
Figure pct00061
3―(3―브로모페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 107―108℃.
실시예 56
Figure pct00062
3―(2', 4'―디메톡시비페닐―3―일)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 81―84℃.
실시예 57
Figure pct00063
3―(2, 4―디클로로페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 103―106℃.
실시예 58
Figure pct00064
5―메틸―8―프로폭시―3―티오펜―3―일―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 104―107℃.
실시예 59
Figure pct00065
3―(4'―메틸비페닐―3―일)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담등색 분말
융점 189―193℃.
실시예 60
Figure pct00066
3―벤조[1, 3]디옥솔―5―일―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 110―115℃.
실시예 61
Figure pct00067
5―메틸―8―프로폭시―3―티오펜―2―일―1H―퀴놀린―4―온
박녹색 분말
융점 104―105℃.
실시예 62
Figure pct00068
5―메틸―3―(1―메틸―1H―인돌―3―일)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 106―109℃.
실시예 63
Figure pct00069
3―벤조[b]티오펜―3―일―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 80―82℃.
실시예 64
Figure pct00070
5―메톡시메틸―3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 81―83℃.
실시예 65
Figure pct00071
5―시클로프로필―3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 168―170℃.
실시예 66
Figure pct00072
5―메틸―3―(3―메틸벤조[b]티오펜―2―일)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 90―92℃.
실시예 67
Figure pct00073
8―이미다졸―1―일―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 196―198℃.
실시예 68
Figure pct00074
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―피롤리딘―1―일―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 177―178℃.
실시예 69
Figure pct00075
8―시클로프로필메톡시―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 182―183℃.
실시예 70
Figure pct00076
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―프로필설파닐―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 132―135℃.
실시예 71
Figure pct00077
8―(2―에틸이미다졸―1―일)―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 258―260℃.
실시예 72
Figure pct00078
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―(메틸―프로필―아미노)―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 159―161℃.
실시예 73
Figure pct00079
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―모르폴린―4―일―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 260―263℃.
실시예 74
Figure pct00080
3―(4―히드록시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 265―267℃.
실시예 75
Figure pct00081
8―히드록시―3―(4―히드록시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 270―275℃(분해).
실시예 76
Figure pct00082
8―부틸―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 186―188℃.
실시예 77
Figure pct00083
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―(4―메틸피페라딘―1―일)―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 214―215℃.
실시예 78
Figure pct00084
3―(2―에톡시―4―메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 191―192℃.
실시예 79
Figure pct00085
8―시클로프로필메톡시―3―(2―플루오로―4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 198―199℃.
실시예 80
Figure pct00086
3―(4―메톡시페닐)―8―메틸―5―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 156―158℃.
실시예 81
Figure pct00087
8―클로로―3―(4―메톡시페닐)―5―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 145―147℃.
실시예 82
Figure pct00088
8―부틸―3―(4―메톡시페닐)―4―옥소―1, 4―디히드로―퀴놀린―5―카르본산, 디메틸아미드
담황색 분말
융점 198―200℃.
실시예 83
Figure pct00089
8―시클로프로필메톡시―3―(4―메톡시페닐)―5, 6―디메틸―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 99―101℃.
실시예 84
Figure pct00090
8―아제판―1―일―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
황색 분말
융점 249―250℃.
실시예 85
Figure pct00091
6―이미다졸―1―일―3―(4―메톡시페닐)―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 236―237℃.
실시예 86
Figure pct00092
8―브로모―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 185―186℃.
실시예 87
Figure pct00093
3―(4―메톡시페닐)―4―옥소―8―프로폭시―1, 4―디히드로―퀴놀린―5―카르본산 디메틸아미드
담회색 분말
융점 218―220℃.
실시예 88
Figure pct00094
8―시클로프로필메톡시―5―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 212―214℃.
실시예 89
Figure pct00095
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―4―옥소―1, 4―디히드로퀴놀린―8―카르본산 디메틸아미드
황색 분말
융점 158―160℃.
실시예 90
Figure pct00096
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―(피롤리딘―1―카르보닐)―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 193―195℃.
실시예 91
Figure pct00097
8―시클로펜틸옥시―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 237―239℃.
실시예 92
Figure pct00098
1―시클로프로필메틸―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―프로폭시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 100―101℃.
실시예 93
Figure pct00099
8―시클로펜틸옥시―5―메톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
황녹색 분말
융점 213―215℃.
실시예 94
Figure pct00100
5, 8―디에톡시―3―(4―플루오로페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 232―234℃.
실시예 95
Figure pct00101
5―메틸―8―프로폭시―3―피리딘―4―일―1H―퀴놀린―4―온
담등색 분말
융점 112―113℃.
실시예 96
Figure pct00102
8―푸란―2―일―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 129―131℃.
실시예 97
Figure pct00103
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―티오펜―3―일―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 189―190℃.
실시예 98
Figure pct00104
8―벤조[b]티오펜―2―일―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 229―231℃.
실시예 99
Figure pct00105
8―(N―시클로헥실―N―메틸아미노)―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 186―187℃.
실시예 100
Figure pct00106
3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―8―티오펜―2―일―1H―퀴놀린―4―온
등색 분말
융점 197―199℃.
실시예 101
Figure pct00107
8―[(2―메톡시에틸)―메틸―아미노]―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온 염산염
담황색 분말
융점 90―93℃.
실시예 102
Figure pct00108
8―(N―이소부틸―N―메틸―아미노)―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 111―113℃.
실시예 103
Figure pct00109
8―(N―이소프로필―N―메틸아미노)―3―(4―메톡시페닐)―5―메틸―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 186―187℃.
실시예 104
Figure pct00110
8―시클로펜틸옥시―3―(2, 4―디클로로페닐)―5―메톡시―1H―퀴놀린―4―온
백색 분말
융점 266―268℃.
실시예 105
Figure pct00111
8―시클로프로필메톡시―3―(2, 4―디클로로페닐)―5―메톡시―1H―퀴놀린―4―온
담갈색 분말
융점 254―256℃.
실시예 106
Figure pct00112
8―시클로펜틸옥시―3―(2, 4―디클로로페닐)―5―히드록시―1H―퀴놀린―4―온
황색 분말
융점 154―155℃.
실시예 107
Figure pct00113
8―시클로프로필메톡시―3―(2, 4―디클로로페닐)―5―히드록시―1H―퀴놀린―4―온
황색 분말
융점 163―165℃.
실시예 108
Figure pct00114
8―시클로펜틸옥시―5―에톡시―3―(4―메톡시페닐)―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 204―206℃.
실시예 109
Figure pct00115
8―시클로프로필메톡시―3―푸란―2―일―5―메톡시―2―메틸―1H―퀴놀린―4―온
담황색 분말
융점 189―190℃.
약리 시험 1
1―메틸―4―페닐피리디늄(MPP ＋ ) 처치 인간 신경 아세포 종주SH―SY5Y를 이용한 미토콘드리아 기능 개선 작용의 측정
MPP＋처치에 의해 미토콘드리아 기능이 장애를 받은 인간 신경 아세포 종주SH―SY5Y[Bollimuntha S. et al., J Biol Chem, 280, 2132―2140(2005) 및 Shang T. et al., J Biol Chem, 280, 34644-34653(2005)]에 있어서, 화합물 첨가 후의 알라마 블루 형광 색소를 이용한 미토콘드리아 산화 환원 활성 측정값을 지표[Nakai M. et al, Exp Neurol, 179, 103―110(2003)]에 미토콘드리아 기능 개선 작용을 평가했다.
인간 신경 아세포 종주SH―SY5Y는 10％ 우태아 혈청을 포함하는 둘베코 변법 이글 배지(DMEM, 항생 물질로서 50units／㎖페니실린 및 50㎍／㎖스트렙트마이신 함유)를 이용하여 37℃, 5％ 탄산 가스 조건하에서 배양했다. 세포를 폴리―D―리신 도포된 96혈(웰) 흑색 플레이트에 3―6×104세포／㎠의 농도(배지량 100㎕／웰)로 뿌리고, 상기 배지에서 2일간 배양했다. 또한, 1％ N2서플먼트를 포함하는 DMEM(N2―DMEM) 또는 1.5mM MPP＋를 용해한 동일 배지로 교환(100㎕／웰)하여 39∼48시간 배양 후, 미토콘드리아 산화 환원 활성 측정계에 제공했다. 미리 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해해 둔 시험 화합물을 N2―DEME으로 희석하고, 활성 측정 24시간 전에 10㎕／웰의 용량으로 첨가했다(최종 화합물 농도 0.01―1㎍／㎖).
배지를 흡인 제거 후에 10％ 알라마 블루를 포함하는 평형 염류 용액(154mM 염화나트륨, 5.6 mM 염화칼륨, 2.3mM 염화칼슘, 1.0mM 염화마그네슘, 3.6mM 탄산 수소나트륨, 5mM 글루코오스, 5mM 헤페스, pH 7.2)을 100㎕／웰의 용량으로 첨가하고, 37℃의 항온조에서 1시간 반응시킨 후, 형광 검출기(하마마츠 포토닉스사제, 여기 파장 530㎚, 측정 파장 580㎚)로 형광 강도를 검출함으로써 미토콘드리아 산화 환원 활성의 측정을 실시했다.
DMSO 만을 포함하는(최종 농도 0.1％) 배지 중에서 배양한 세포의 웰에 있어서의 형광 강도를 100％로 하여 MPP＋ 및 각 시험 화합물을 포함하는 배지 중에서 배양한 세포의 웰의 형광 강도를 상대적으로 나타냈다. MPP＋ 처치 세포군에 있어서, DMSO 만의 첨가보다도 높은 형광 강도를 나타내는 시험 화합물에 대하여 미토콘드리아 기능 개선 작용 있음으로 했다.
1― 메틸 ―4― 페닐피리디늄 ( MPP ＋ ) 처치 인간 신경 아세포 종주 SH ― SY5Y 를 이용한 미토콘드리아 기능 개선 작용
시험 화합물
농도(㎍／㎖)
 형광 강도(％)
0 0.01 0.03 0.1 0.3 1
실시예 1의 화합물 51 58 68 73 66 46
실시예 2의 화합물 54 71 73 74 77 81
실시예 3의 화합물 49 68 77 77 83 67
실시예 13의 화합물 48 56 65 74 69 62
실시예 18의 화합물 28 29 45 44 47 30
실시예 20의 화합물 52 65 67 74 78 77
실시예 21의 화합물 54 65 68 77 82 84
실시예 23의 화합물 44 51 63 67 68 59
실시예 24의 화합물 42 50 57 64 63 36
실시예 32의 화합물 45 49 53 54 57 61
실시예 34의 화합물 42 47 53 53 63 53
실시예 37의 화합물 43 47 54 55 60 59
실시예 38의 화합물 39 47 54 67 75 65
실시예 51의 화합물 34 37 45 54 65 49
실시예 58의 화합물 39 42 53 60 61 55
실시예 60의 화합물 48 52 65 75 70 44
실시예 63의 화합물 33 40 48 57 43 21
실시예 64의 화합물 44 51 56 63 53 38
실시예 65의 화합물 45 59 73 78 66 20
실시예 67의 화합물 40 45 54 61 57 42
실시예 68의 화합물 42 49 56 62 57 33
실시예 70의 화합물 42 48 56 61 50 22
실시예 82의 화합물 53 63 62 62 69 81
실시예 83의 화합물 54 65 70 67 62 29
실시예 86의 화합물 53 60 65 65 65 52
실시예 87의 화합물 55 57 57 60 65 66
실시예 95의 화합물 46 51 56 57 61 47
실시예 96의 화합물 51 54 64 68 60 23
실시예 109의 화합물 47 49 62 65 82 73
약리 시험 2
1―메틸―4―페닐1, 2, 3, 6―테트라히드로피리딘(MPTP) 처치C57BL／6쥐를 이용한 도파민 신경 보호 작용의 측정
MPTP처치에 의해 도파민 작동성 신경이 상해를 입은 쥐[Chan P.들, J Neurochem, 57, 348―351(1991)]를 이용하여 화합물 투여 후의 뇌 선조체 부위에 있어서의 도파민 신경의 마커 단백인 티로신 수산화 효소(TH) 및 도파민 트랜스포터(DAT)의 단백 레벨과 동일 부위에 있어서의 도파민 함량을 지표[Mori A.들, Neurosci Res, 51, 265―274(2005)]에 도파민 신경 보호 작용을 평가했다.
시험 동물로서 숫 C57BL／6쥐(10―12주령, 일본 찰스 리버 주식회사)를 이용했다. MPTP는 4㎎／㎖의 농도로 되도록 생리 식염수에 용해하고, 쥐에 10㎖／㎏의 용량으로 피하 투여했다. 시험 화합물은 1㎎／㎖의 농도로 되도록 5％ 아라비아검／생리 식염수(w／v)에 현탁했다. 쥐에 MPTP를 투여한 30분 후, 24시간 후, 48시간 후에 각 시험 화합물 또는 그 용매를 10㎖／㎏의 용량으로 경구 투여했다. MPTP 투여 72시간 후에 쥐를 단두(斷頭)하고, 뇌를 꺼내어 좌우 각각의 선조체를 적출했다.
좌측 선조체는 웨스턴 블로팅법에 의한 단백 레벨의 해석 샘플로 했다. 각 조직을 헤페스 완충 수크로오스 용액(0.32 M 수크로오스, 4㎍／㎖ 펩스타틴, 5㎍／㎖ 아프로티닌, 20㎍／㎖ 트립신 저해제, 4㎍／㎖ 류펩틴, 0.2mM 페닐메탄설포닐플루오라이드, 2mM 에틸렌디아민 4초산(EDTA), 2mM 에틸렌글리콜비스(β아미노에틸에테르)4초산, 20mM 헤페스, pH 7.2) 중에서 호모지나이즈하고, 단백 정량용 비신코닌산(bicinchoninic acid) 키트(피어스사제)를 이용하여 단백 정량을 실시했다. 렘리 샘플(laemmli sample) 완충액에 용해한 동일 단백량의 각 호모지네이트 샘플을 도데실황산나트륨―폴리아크릴아미드겔을 통하여 전기 영동했다. 전기 영동에 의하여 분리한 단백질을 폴리불화비닐리덴막에 전기적으로 전사했다. 해당 막을 TH, DAT 및 하우스 키핑 단백(즉, 나트륨―칼륨에이티피아제(Na＋／K＋―ATPase) α1서브 유닛 및 액틴(Na＋／K＋―ATPase는 업스테이트 바이오 테크놀로지사제, 그 외는 케미콘사제))에 대한 특이적 1차 항체와 반응시켰다. 그 후, 각각의 1차 항체에 대한 서양 고추냉이 퍼옥시다제 표식 2차 항체(아머샴사제)를 결합시키고, 퍼옥시다제의 효소 활성에 유래하는 화학 발광을 X선 필름으로 검출했다. 필름 상의 단백 밴드 밀도를 덴시토 미터(바이오 래드사제)로 해석하고, Na＋／K＋―ATPase에 대한 TH의 값과 액틴에 대한 DAT의 값을 산출했다.
우측 선조체는 적출 후 신속히 조직 중량을 측정하여 도파민 함유 해석 샘플로 했다. 각 조직을 측정의 내부 표준 물질로 하는 이소프로테레놀을 포함하는 0.1N 과염소산 용액 중에서 초음파 파쇄기를 이용하여 빙랭하면서 호모지나이즈했다. 호모지네이트를 20000g, 4℃에서 15분간 원심 분리한 후에 얻어진 상청을 역상 컬럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(에이컴사제)에 제공했다. 이동상인 15％ 메탄올―0.1M구연산／0.1M초산나트륨 완충액(190㎎／l 1―옥탄설폰산나트륨 및 5㎎／l EDTA함유, pH 3.5)을 0.5㎖／min의 유속으로 흘리고, 전기 화학 검출기(인가 전압 ＋750mV vs Ag／AgCl, 에이컴사제)를 이용하여 각 샘플의 도파민 피크를 검출했다. 동정한 도파민 피크로부터 해석 소프트(길슨사제)를 이용하여 각 샘플에 있어서의 조직 중량당의 도파민 함량을 산출했다.
양쪽의 해석에 있어서, MPTP무처치 쥐 유래 샘플의 값을 100％로 하여 시험 화합물이나 용매 만을 투여한 MPTP처치 쥐 유래 샘플의 값을 상대적으로 나타냈다. 비임상 통계 해석 시스템을 이용하여 통계 처리를 실시하고, 유의 확률값이 0.05보다 낮은 경우에 유의차 있음으로 했다. MPTP처치 쥐에 있어서, 용매 투여군에 대해 각 시험 약물 투여군에서 단백 레벨의 증가가 보이고, 그 동안에 2군 간의 t―검정으로 유의한 차가 보인 경우에 도파민 신경 보호 작용 있음으로 했다.
뇌 선조체 부위에 있어서의 티로신 수산화 효소( TH )의 단백 레벨(％ of Control )
시험 화합물 용량 (％ of Control)
0㎎／㎏ 10㎎／㎏
실시예 1의 화합물 51.6 86.2
실시예 65의 화합물 50.2 65.2
실시예 67의 화합물 57.7 77.9
실시예 70의 화합물 49.5 90.2
뇌 선조체 부위에 있어서의 도파민 트랜스포터(DAT)의 단백 레벨(％ of Control)
시험 화합물 용량 (％ of Control)
0㎎／㎏ 10㎎／㎏
실시예 1의 화합물 29.5 84.7
실시예 65의 화합물 43.1 73.0
실시예 67의 화합물 38.4 50.9
실시예 70의 화합물 39.6 64.1
뇌 선조체 부위에 있어서의 도파민 함량(％ of Control )
시험 화합물 용량 (％ of Control)
0㎎／㎏ 10㎎／㎏
실시예 1의 화합물 4.8 39.6
실시예 65의 화합물 4.0 31.2
실시예 67의 화합물 12.0 26.7
실시예 70의 화합물 8.9 26.5

Claims (6)

  1. 화학식(1)
    [화학식 1]
    Figure pct00116

    [식 중,
    R1은 수소, 저급 알킬기 또는 시클로C3-C8알킬 저급 알킬기를 나타낸다.
    R2는 수소 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
    R3은 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 인돌릴기, 벤조디옥솔릴기 또는 벤조티에닐기를 나타낸다.
    여기에서, 상기 R3으로 나타내어지는 방향환 및 복소환 상에는 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 기가 치환되어 있어도 좋다:
    (1) 저급 알킬기,
    (2) 할로겐 치환 저급 알킬기,
    (3) 히드록시기,
    (4) 저급 알콕시기,
    (5) 할로겐 치환 저급 알콕시기 및,
    (6) 페닐기(여기에서, 페닐기 상에 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 이상 갖고 있어도 좋다)
    (7) 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 이상 갖고 있어도 좋다
    R4는 수소, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 페닐기, 시클로C3-C8알킬기 또는 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 카르바모일기를 나타낸다.
    R5는 수소, 저급 알킬기, 할로겐, 저급 알콕시기, 벤조일아미노 또는 이미다졸릴기를 나타낸다.
    R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.
    R7은 하기 (1)∼(19) 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
    (1) 수소,
    (2) 히드록시기,
    (3) 저급 알킬기,
    (4) 저급 알콕시기,
    (5) 페녹시기,
    (6) 시클로C3-C8알킬옥시기,
    (7) 할로겐,
    (8) 저급 알킬티오기,
    (9) 아미노기(여기에서, 아미노기 상에 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 및 시클로C3-C8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋다)
    (10) 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 카르바모일기,
    (11) 피롤리디닐기,
    (12) 아제파닐기,
    (13) 모르폴리닐기,
    (14) 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기,
    (15) 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖고 있어도 좋은 이미다졸릴기,
    (16) 푸릴기,
    (17) 티에닐기,
    (18) 벤조티에닐기,
    (19) 피롤리디닐카르보닐기
    로 나타내어지는 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는
    신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환, 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환의 치료 및／또는 예방제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    신경 변성 질환이 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선조체 흑질 변성증, 진행성 핵상성 마비, 순수 무동증, 알츠하이머병, 피크병, 프리온병, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 확산성 루이바디병, 헌팅턴병, 유극 적혈구 무도병, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도 무정위 운동, 본태성 진전, 본태성 간대성 근경련, 질ㆍ드ㆍ라ㆍ투레트 증후군, 레트 증후군, 변성 발리즘, 변형성 근긴장이상, 무정위 운동, 강직성 사경, 메이지 증후군, 뇌성마비, 윌슨병, 세가와병, 할러포르텐ㆍ스파츠 증후군, 신경 축삭 퇴행 위축, 담창구 위축증, 척수 소뇌 변성증, 피질성 소뇌 위축증, 홈스형 소뇌 위축증, 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 죠셉병, 치상핵적핵 담창구 시상하부 위축증, 겔스토만ㆍ슈트로이슬러ㆍ샤인커 증후군, 프리드라이히 운동 실조증, 루시ㆍ레비 증후군, 메이ㆍ화이트 증후군, 선천성 소뇌 실조증, 주기성 유전성 실조증, 모세혈관 확장 운동 실조증, 근위축성 측색 경화증, 진행성 구마비, 척수성 진행성 근위축증, 구척수성 근위축증, 베르트니히ㆍ호프만병, 쿠겔버그ㆍ벨런더병, 유전성 강직성 대마비, 척수 공동증, 연수 공동증, 아놀드ㆍ키아리 기형, 스티프만 증후군, 클리펠ㆍ파일 증후군, 파지오론데병, 저위 척수증, 댄디ㆍ워커 증후군, 이분척추, 쇼그렌ㆍ라슨 증후군, 방사선 척수증, 가령 황반 변성 및 뇌경색 및 뇌출혈로부터 선택되는 뇌졸중 및／또는 그에 동반되는 기능 부전 또는 신경 탈락 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인
    치료 및／또는 예방제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    신경 기능의 장애에 동반되는 질환이 척수 손상, 화학 요법으로 유발된 신경 장애, 당뇨병성 신경 장애, 방사성 장애 및 다발성 경화증, 급성 산재성 뇌척수염, 횡단성 척수염, 진행성 다소성 백질 뇌증, 아급성 경화증 전뇌염, 만성 염증성 탈수성 다발근 신경염 및 길랭ㆍ바레 증후군으로부터 선택되는 탈수 질환인
    치료 및／또는 예방제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환이 피어슨 증후군, 당뇨병, 난청, 악성 편두통, 레버스병, 멜라스(MELAS), 머프(MERRF), 머프／멜라스 중복 증후군, NARP, 순수형 근병증, 미토콘드리아 심근증, 근병증, 치매, 위장 운동 실조, 후천성 철아구성 빈혈, 아미노글리코시드 유발성 난청, 시토크롬b 유전자 변이에 의한 복합체 Ⅲ결손증, 대칭성 다발성 지방종증, 운동 실조, 간대성 근경련, 망막증, MNGIE, ANT1이상증, 트윙클 이상증, POLG이상증, 반복성 미오글로빈 뇨증, SANDO, ARCO, 복합체 Ⅰ결손증, 복합체 Ⅱ결손증, 시신경 위축, 복합체 Ⅳ결손 중증 유아형, 미토콘드리아 DNA결핍 증후군, 리뇌증, 만성 진행성 외안근 마비 증후군(CPEO), 컨스ㆍ세이어 증후군, 뇌증, 유산 혈증, 미오글로빈뇨, 약물 유발성 미토콘드리아병, 통합 실조증, 대우울병성 장애, 양극 Ⅰ형 장애, 양극 Ⅱ형 장애, 혼합 상태, 기분 변조성 장애, 비정형 우울병, 계절성 감정 장애, 산후 우울병, 경증 우울병, 반복성 단기 우울병성 장애, 난치성 우울병, 만성 우울병, 중복 우울병 및 급성 신부전인
    치료 및／또는 예방제.
  5. 청구항 1에 기재된 화학식(1)로 나타내어지는 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 허혈성 심질환 및／또는 그에 동반되는 기능 부전, 심부전, 심근증, 대동맥 괴리, 면역 부전증, 자기 면역 질환, 췌장 부전, 당뇨병, 죽상 색전성 신질환, 다발성 낭포신, 수질 낭포성 질환, 신피질 괴사, 악성 신경화증, 신부전, 간성 뇌증, 간부전, 만성 폐색성 폐질환, 폐색 전증, 기관지 확장증, 규폐증, 흑색폐, 특발성 폐선유증, 스티븐스ㆍ존슨 증후군, 중독성 표피 괴사증, 근 퇴행 위축, 클로스트리듐성 근육 괴사 및 대퇴골 과부골 괴사의 질환의
    치료 및／또는 예방제.
  6. 청구항 1에 기재된 화학식(1)로 나타내어지는 퀴놀론 화합물 또는 그 염을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는
    신경 변성 질환, 신경 기능의 장애에 동반되는 질환 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 동반되는 질환을 치료 및／또는 예방하는 방법.
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