CN101679392B - 喹诺酮化合物和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中R1表示氢原子等；R2表示氢原子等；R3表示任选地被一个或多个取代基取代的苯基等；R4表示卤素原子；R5表示氢原子或卤素原子；R6表示氢原子；和R7表示羟基等。该喹诺酮化合物具有改善功能的效果，其通过抑制帕金森氏病的慢性发展或保护多巴胺神经元免于疾病病因的影响而抑制神经机能障碍的发展，从而延迟开始初次用药的时间。

Description

喹诺酮化合物和药物组合物
技术领域
本发明涉及喹诺酮化合物和药物组合物。
背景技术
帕金森氏病是一种慢性、进行性神经变性疾病，通常发生在中年之后。最初的症状包括单侧静止性震颤、运动不能和僵硬。震颤、运动不能和僵硬被称为帕金森氏病的三种主要征兆，每种征兆都是由从黑质投射到纹状体上的多巴胺能神经元的选择性死亡引起的。该疾病的病因仍然是未知的；但是，累积的证据显示：黑质纹状体多巴胺能神经元的线粒体功能异常伴随的能量产生系统受损引发了该疾病的神经退行性障碍。线粒体异常已被认为随后导致氧化应激(oxidative stress)和钙动态平衡的破坏，因而会导致神经退行性变(neurodegeneration)(Ann.N.Y.Acad.Sci.991：111-119(2003))。
帕金森氏病的治疗大致可划分为药物控制(药物治疗)和手术控制(立体导向手术)。其中，药物治疗为确认的疗法，并被认为是基本的治疗。药物治疗中，症状治疗剂用于补偿因帕金森氏病变性的黑质纹状体多巴胺能神经元功能。左旋多巴显示出最显著的治疗效果。据说没有药物超过左旋多巴的效力。目前，左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂联合使用以阻止左旋多巴的外周代谢，并已获得希望的临床效果。
但是，左旋多巴治疗的一个缺点在于，经过几年的使用，药物效力的持久性和稳定性的降低造成运动障碍(例如运动障碍症和日波动(dailyfluctuation))的复发。而且，还需要关注由于多巴胺过多释放引起的消化系统副作用(例如恶心和呕吐)、循环器官问题(例如直立性低血压、心动过速和心律不齐)以及神经学表现(例如幻觉、妄想和精神错乱)。
因此，为了降低左旋多巴制剂的剂量从而减少副作用，采用了其中联合使用多巴胺受体激动剂、多巴胺代谢酶抑制剂、多巴胺释放剂、中枢抗胆碱剂等的多药物治疗方法。这样的治疗进展显著改善了预后；但是，即使是现在也没有根本治愈帕金森氏病和其它神经退行性性疾病。患者必需终生接受药物治疗，并且左旋多巴的单一疗法可导致上述缺陷-长期服药效率降低、副作用以及疾病发展不可控。此外，即使使用多药治疗也很难期待显著的效果。
发明内容
本发明旨在提供具有功能性改善效果并通过抑制帕金森氏病的慢性发展或保护多巴胺神经元免于疾病病因的影响而抑制神经机能障碍的新型化合物，从而延迟开始初次施用左旋多巴的时间。
本发明人进行了深入的研究以实现上述目标，结果，本发明人成功地制备了下述通式(1)表示的化合物，其具有保护和改善线粒体功能活性以及保护和修复神经元活性。本发明基于上述发现而完成。
本发明提供了如下述1至11项所述的喹诺酮化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途、治疗或预防疾病的方法以及制备所述化合物的方法。
项1.通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐
Figure G2008800183772D00021
其中R1表示氢原子、低级烷基、环C3-8烷基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；
R2表示氢原子、低级烷基或卤素取代的低级烷基；
R3表示苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，上述R3表示的芳香环或杂环上的各基团任选地被一个或多个选自以下(1)至(16)的基团取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(3)卤素取代的低级烷氧基，
(4)苯氧基，
(5)低级烷硫基，
(6)羟基，
(7)羟基低级烷基，
(8)卤素原子，
(9)低级烷酰基，
(10)低级烷氧羰基，
(11)任选被一个或多个低级烷基取代的氨基，
(12)任选被一个或多个低级烷基取代的氨基甲酰基，
(13)环C3-8烷基低级烷氧基，
(14)吡咯烷基羰基，
(15)吗啉基羰基，和
(16)羧基；
R4表示卤素原子；
R5表示氢原子或卤素原子；
R6表示氢原子；和
R7表示下面(1)至(15)的基团中的任一种：
(1)羟基，
(2)卤素原子；
(3)低级烷氧基，
(4)卤素取代的低级烷氧基，
(5)羟基低级烷氧基，
(6)低级烷氧基低级烷氧基，
(7)任选被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基低级烷基和环C3-8烷基的成员取代的氨基，
(8)任选在氨基上被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基和任选被一个或多个低级烷基取代的氨基甲酰基的成员取代的氨基低级烷氧基，
(9)环C3-8烷氧基，
(10)环C3-8烷基低级烷氧基，
(11)四氢呋喃基低级烷氧基，
(12)低级烷硫基，
(13)选自吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基的杂环基，
(14)苯基低级烷氧基低级烷氧基，和
(15)吡咯烷基羰基。
项2.如项1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐，其中
R1表示氢原子或低级烷基；
R2表示氢原子或低级烷基；
R3表示苯基或吡啶基，各基团在上述R3表示的芳香环或杂环上任选地被一个或两个选自以下(1)、(2)、(6)和(8)的基团取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(6)羟基，和
(8)卤素原子；
R4表示卤素原子；
R5表示氢原子；
R6表示氢原子；和
R7表示下面(3)、(4)和(7)的基团中的任一种：
(3)低级烷氧基，
(4)卤素取代的低级烷氧基，和
(7)任选被一个或两个低级烷基取代的氨基。
项3.如项2所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐，所述化合物选自：
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
3-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-8-异丙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮，
3-(2，4-二氯苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
8-乙氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-羟基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-8-丙氧基-3-吡啶-4-基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(N-甲基-N-丙基氨基)-1H-喹啉-4-酮，和
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-喹啉-4-酮。
项4.一种药物组合物，包含作为活性成分的如项1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐及药学上可接受的载体。
项5.用于神经退行性疾病、由神经机能障碍引起的疾病或由线粒体功能退化引起的疾病的预防和/或治疗剂，包含作为活性成分的如项1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐。
项6.如项5所述的预防和/或治疗剂，其中所述神经变性疾病选自帕金森氏病、帕金森氏综合征、青少年型帕金森氏综合征、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、纯粹性运动不能、阿尔兹海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮质基底节变性、弥散性路易体病、亨廷顿氏病、舞蹈病-棘红细胞增多症、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、特发性肌阵挛、抽动秽语综合征、雷特氏综合征、退行性颤搐、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、麦杰综合征、大脑性麻痹、威尔逊氏病、多巴反应性肌张力障碍(Segawa′sdisease)、哈勒沃登-施帕茨综合征、神经轴索营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮质萎缩、霍尔姆斯型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球路易体萎缩(dentatorubropallidoluysian atrophy)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征、弗里德赖希氏共济失调、罗-雷二氏综合征、家族性肌阵挛-小脑共济失调-耳聋综合征(May-White syndrome)、先天性小脑共济失调、遗传性发作性共济失调、共济失调毛细血管扩张、肌萎缩性侧索硬化、进行性延髓麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩、韦德尼希-霍夫曼病、库格尔贝格-韦兰德病、遗传性痉挛性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-基氏脑畸形、僵人综合征、克-费综合征、法齐奥-隆德综合征、下脊髓病(1ower myelopathy)、丹迪-沃克综合征、脊柱裂、舍格伦-拉松综合征、放射性脊髓病、年龄相关性黄斑变性及选自脑梗死和脑出血的大脑卒中。
项7.如项5所述的预防和/或治疗剂，其中所述由神经机能障碍引起的疾病选自脊髓损伤、化疗引起的神经病、糖尿病神经病变、放射损伤及选自多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和格-巴二氏综合征的脱髓鞘疾病。
8.如项5所述的预防和/或治疗剂，其中所述由线粒体功能退化引起的疾病选自皮尔逊综合征、糖尿病、耳聋、恶性偏头痛、利伯病、MELAS、MERRF、MERRF/MELAS重叠综合征、NARP、单纯肌病、心肌线粒体病、肌病、痴呆、胃肠共济失调、获得性铁粒幼细胞性贫血、氨基糖苷引起的听力损失、由于遗传的细胞色素b的变异而导致的复合物III缺陷、多发性对称性脂肪瘤病、共济失调、肌阵挛、视网膜病变、MNGIE、ANT1病、Twinkle病、POLG病、反复性肌红蛋白尿、SANDO、ARCO、复合物I缺陷、复合物II缺陷、视神经萎缩、致死性幼儿复合物IV缺陷、线粒体DNA缺陷、线粒体DNA缺陷综合征、利氏脑脊髓病、慢性进行性眼外肌麻痹综合征(CPEO)、卡恩斯-塞尔综合征、脑病、乳酸血症、肌红蛋白尿、药物引起的线粒体病、精神分裂症、重性抑郁症、双相障碍I型、双相障碍II型、混合性发作、心境恶劣障碍、非典型抑郁症、季节性情感障碍、产后抑郁、轻性抑郁、复发性短暂抑郁障碍、难治性抑郁症/慢性抑郁症、二重抑郁症和急性肾衰竭。
项9.权利要求1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐作为药物的用途。
项10.用于治疗或预防神经变性疾病、由神经机能障碍引起的疾病或由线粒体功能退化引起的疾病的方法，包括向人或动物施用权利要求1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐。
项11.用于制备通式(1)的喹诺酮化合物或其盐的方法，
Figure G2008800183772D00071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自如权利要求1中所定义，该方法包括使通式(4)表示的化合物与通式(5)表示的化合物反应，从而得到通式(6)表示的中间体化合物，
Figure G2008800183772D00072
其中R1、R4、R5、R6和R7各自如权利要求1中所定义，
Figure G2008800183772D00081
其中R2和R3各自如权利要求1中所定义，且R8表示低级烷氧基，
Figure G2008800183772D00082
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自如上所定义；及
使所获得的化合物发生环化反应。
通式(1)中基团的特定的例子如下。
低级烷基的例子包括直链或支链C1-6(优选C1-4)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、异己基、3-甲基戊基等。
C3-8环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
环C3-8烷基低级烷基的例子包括被1至3个(优选1个)上述的C3-8环烷基取代的低级烷基。
低级烷氧基的例子包括直链或直链C1-6(优选C1-4)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基等。
低级烷氧基低级烷基的例子包括被1至3个(优选1个)上述的低级烷氧基取代的低级烷基。
卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
卤素取代的低级烷基的例子包括被1至7个卤素原子、优选1至3个卤素原子取代的低级烷基。其例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3，3，3-三氟丙基、七氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4，3，3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基、6-氯己基、全氟己基等。
卤素取代的低级烷氧基的例子包括被1至7个卤素原子、优选1至3个卤素原子取代的低级烷氧基。其例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟异丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4，4，4，3，3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、6-氯己氧基等。
低级烷硫基的例子包括其中烷基部分为上述低级烷基的烷硫基。
羟基低级烷基的例子包括被一至3个(优选1个)羟基取代的上述低级烷基。
低级烷酰基的例子包括直链或支链C1-6(优选C1-4)烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等。
低级烷氧羰基的例子包括其中烷氧基部分为上述低级烷氧基的烷氧羰基。
任选被一个或多个低级烷基取代的氨基的例子包括任选被一个或两个上述低级烷基取代的氨基。
任选被一个或多个低级烷基取代的氨基甲酰基的例子包括任选被一个或两个上述低级烷基取代的氨基甲酰基。
环C3-8烷基低级烷基的例子包括被1至3个(优选1个)上述C3-8环烷基取代的上述低级烷基。
羟基低级烷氧基的例子包括被1至3个(优选1个)羟基取代的上述低级烷氧基。
低级烷氧基低级烷氧基的例子包括被1至3个(优选1个)上述低级烷氧基取代的上述低级烷氧基。
任选被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基低级烷基和环C3-8烷基的成员取代的氨基的例子包括任选被一个或两个选自上述低级烷基、上述低级烷氧基低级烷基和上述C3-8环烷基的成员取代的氨基。
低级烷基磺酰基的例子包括其中烷基部分为上述低级烷基的烷基磺酰基。
任选在氨基上被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基和任选被一个或多个低级烷基取代的氨基甲酰基的成员取代的氨基低级烷氧基的例子包括被1至3个(优选1个)氨基取代的低级烷氧基。在此，氨基低级烷氧基任选在氨基上被一个或两个选自上述低级烷基、上述低级烷酰基、上述低级烷基磺酰基、上述任选被一个或多个低级烷基取代氨基甲酰基的成员取代。
环C3-8烷氧基的例子包括其中环C3-8烷基和氧原子键合的基团。
四氢呋喃基低级烷氧基的例子包括被1至3个(优选1个)四氢呋喃基取代的上述低级烷氧基。
低级烷硫基的例子包括其中烷基部分为上述低级烷基的烷硫基。
苯基低级烷氧基的例子包括被1至3个(优选1个)苯基取代的上述低级烷氧基。
苯基低级烷氧基低级烷氧基的例子包括被1至3个上述苯基低级烷氧基(优选1个)取代的上述低级烷氧基。
下面详细描述制备本发明的化合物的方法。
通式(1)代表的喹诺酮化合物(下文中也被称为化合物(1))可通过各种不同的方法进行制备；例如，根据下面反应路线1或2的方法制备。
反应路线1
Figure G2008800183772D00111
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定义，且X1表示卤素原子。
X1表示的卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
反应中优选的离去基团包括卤素。其中，碘是特别优选的。
化合物(1)可以通过使通式(2)的化合物与通式(3)的化合物在惰性溶剂中或不使用任何溶剂、在碱性化合物存在或不存在的情况下、在钯催化剂的存在下反应而制备。
惰性溶剂的例子包括水；基于醚的溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和甘醇二甲醚；基于芳香烃的溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；基于低级醇的溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；基于酮的溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；以及极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。这些惰性溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
用于反应中的钯化合物无特别限制，但是包括例如四价钯催化剂，如六氯钯酸钠(IV)四水合物和六氯钯酸钾(IV)；二价钯催化剂，如氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮(acetylacetonato)钯(II)、二氯双(苯甲腈)钯(II)、二氯双(乙腈)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯四胺(dichlorotetraammine)钯(II)、二氯(环辛-1，5-二烯)钯(II)、三氟乙酸钯(II)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)-二氯甲烷复合物；零价钯催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)2钯(0)、三(二亚苄基丙酮)2钯(0)氯仿复合物和四(三苯基膦)钯(0)等。这些钯化合物可以单独使用或者两种或多种组合使用。
反应中，钯催化剂的量并无特别限定，但是通常按钯计相对于1摩尔的化合物(2)在0.000001至20摩尔的范围内。钯催化剂的量按钯计相对于1摩尔化合物(2)优选在0.0001至5摩尔的范围内。
该反应有利地在合适的配体的存在下进行。钯催化剂的配体的例子包括例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、三-邻-甲苯膦、双(二苯基膦)二茂铁、三苯基膦、三-叔-丁基膦和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽(XANTPHOS)。这些配体可以单独使用或者两种或多种组合使用。
钯催化剂和配体间的比例并无特别限定。配体的量为每摩尔钯催化剂大约0.1至大约100摩尔，优选为每摩尔钯催化剂大约0.5至大约15摩尔。
可以使用各种已知的无机和有机碱作为碱性化合物。
无机碱包括例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属，如钠和钾；磷酸盐，如磷酸钠和磷酸钾；氨化物，如氨基钠；及碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾。
有机碱包括例如碱金属低级醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾)和胺(如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二叠氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二叠氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
这样的碱性化合物可以单独使用或者两种或多种组合使用。反应中较优选的碱性化合物包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂。
使用的碱性化合物的量通常为0.5至10摩尔每摩尔化合物(2)，优选为0.5至6摩尔每摩尔化合物(2)。
使用的化合物(3)的量通常为至少大约1摩尔每摩尔化合物(2)、优选为大约1至大约5摩尔每摩尔化合物(2)。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在室温至200℃、优选在室温至150℃的温度下进行，并通常在大约1至大约30小时内完成。也通过使用微波反应器在100至200℃温度下加热5分钟至1小时来完成反应。
用作反应路线1的起始原料的通式(3)表示的化合物是容易获得的已知化合物。通式(2)表示的化合物包括新型化合物，且该化合物根据后面所示反应路线6制备。
反应路线2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上面所定义，且R8表示低级烷氧基。
通式(5)中R8表示的低级烷氧基具有与上述定义相同的定义。
通式(4)和(5)表示的化合物在惰性溶剂中或不使用任何溶剂、在酸性催化剂存在或不存在的情况下反应，因而产生了通式(6)表示的中间化合物。然后产生的化合物进行环化以制备通式(1)表示的化合物。
惰性溶剂的例子包括水；基于醚的溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甘醇二甲醚；基于芳香烃的溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；基于低级醇的溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；以及极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。这些惰性溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
可以使用的各种已知的酸性催化剂，包括甲苯磺酸、甲磺酸、二甲苯磺酸、硫酸、冰醋酸、三氟化硼、酸性离子交换剂等。这些酸性催化剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
在这些酸中，优选使用酸性离子交换剂。酸性离子交换剂的例子包括市售的聚合阳离子交换剂，例如Lewatit S100、Zeo-karb 225、Dowex50、Amberlite IR120或Amberlyst 15等苯乙烯磺酸聚合物；Lewatit PN、Zeo-karb 215或315等聚磺酸缩合物；Lewatit CNO、Duolite CS100等间-酚羧酸树脂；或Permutit C、Zeo-karb 226或Amberlite IRC 50等聚丙烯酸酯。其中，Amberlyst 15为特别优选的。
使用的氧化物催化剂的量通常为0.0001至100摩尔每摩尔化合物(4)，优选为0.5至6摩尔每摩尔化合物(4)。
在反应路线(2)中，使用的化合物(5)的量通常为至少大约1摩尔每摩尔化合物(4)，优选为大约1至大约5摩尔每摩尔化合物(4)。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在室温至200℃、优选在室温至150℃的温度下进行。在反应过程中，共沸除水直至反应水的产生全部完成。反应通常在大约1至大约30小时内完成。
可以通过在溶剂(例如二苯醚)中加热通式(6)表示的中间化合物化合物，或者在没有溶剂的存在下加热该化合物而采用经通式(6)表示的中间化合物的环化反应制备通式(1)的化合物的方法。反应在150至300℃温度下进行5分钟至2小时。
作为上述反应路线(2)中的起始原料的通式(4)表示的化合物为已知的化合物，或者可以使用已知的化合物容易地制备。通式(5)表示的化合物包括新型化合物，且该化合物例如根据上述反应路线4和反应路线5所示的方法制备。
反应路线3
Figure G2008800183772D00151
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上面所定义，且R1’是R1表示的除氢以外的基团，X2表示发生与卤素或卤素原子相同的取代反应的基团。
在通式(1a)中由X2表示的卤素包括上述的卤素原子。X2表示的发生与卤素原子相同的取代反应的基团包括低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳烷基磺酰氧基等。
低级烷基磺酰氧基的例子包括直链或直链C1-6烷基磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、正丙烷磺酰氧基、异丙烷磺酰氧基、正丁烷磺酰氧基、叔丁烷磺酰氧基、正戊烷磺酰氧基和正己烷磺酰氧基。
芳基磺酰氧基的例子包括萘基磺酰氧基和任选在苯环上被1至3个选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团取代的苯基磺酰氧基。任选被以上取代基取代的苯基磺酰氧基的例子包括苯基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基、2-甲基苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧基苯基磺酰氧基、2-硝基苯基磺酰氧基、3-氯苯基磺酰氧基等。萘基磺酰氧基的例子包括α-萘基磺酰氧基、β-萘基磺酰氧基等。
芳烷基磺酰氧基的例子包括苯基取代的直链或支链C1-6烷基磺酰氧基(其在苯环上可以具有1至3个选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、硝基和卤素原子的取代基)或萘基取代的直链或支链C1-6烷基磺酰氧基。被上述苯基取代的烷基磺酰氧基的例子包括苄基磺酰氧基、2-苯基乙基磺酰氧基、4-苯基丁基磺酰氧基、4-甲基苄基磺酰氧基、2-甲基苄基磺酰氧基、4-硝基苄基磺酰氧基、4-甲氧基苄基磺酰氧基、3-氯苄基磺酰氧基等。被上述萘基取代的烷基磺酰氧基的例子包括α-萘基甲基磺酰氧基、β-萘基甲基磺酰氧基等。
通式(1b)表示的化合物可以在惰性溶剂中或在不使用任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱性化合物的情况下，由通式(1a)表示的化合物与通式(7)表示的化合物的反应制备。
惰性溶剂的例子包括水；基于醚的溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和甘醇二甲醚；基于芳香烃的溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；基于低级醇的溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；基于酮的溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；以及极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。这些惰性溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
作为碱性化合物，可以使用各种已知的无机碱和有机碱。
无机碱包括例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属，如钠和钾；氨化物，如氨基钠；及碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾。
有机碱包括例如碱金属低级醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾)和胺(如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二叠氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二叠氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
这样的碱性化合物可以单独使用或者两种或多种组合使用。反应中使用的较优选的碱性化合物包括无机碱，例如氢化钠和氢化钾。
使用的碱性化合物的量通常为0.5至10摩尔每摩尔化合物(1a)，优选为0.5至6摩尔每摩尔化合物(1a)。
在反应路线3中，使用的化合物(7)的量通常为至少大约1摩尔每摩尔化合物(1a)、优选为大约1至大约5摩尔每摩尔化合物(1a)。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在0℃至200℃、优选在室温至150℃下进行，并通常在大约1至大约30小时内完成。
用作反应路线3的起始原料的通式(7)表示的化合物是容易获得的已知化合物。
作为本发明化合物的起始原料的化合物(5)和化合物(2)包括新型化合物，且可以通过各种方法进行制备；例如，通过根据下面反应路线4至6的方法进行制备。
反应路线4
其中R2、R3和R8如上面所定义，且R9表示低级烷氧基。
通式(9)中R9表示的低级烷氧基具有上述相同的定义。
在惰性溶剂中或在不使用任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱性化合物的情况下，通式(5)表示的化合物可以由通式(8)表示的化合物与通式(9)表示的化合物的反应制备。
惰性溶剂的例子包括水；基于醚的溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和甘醇二甲醚；基于芳香烃的溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；基于低级醇的溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；基于酮的溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；以及极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。这些惰性溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
作为碱性化合物，可以使用各种已知的无机碱和有机碱。
无机碱包括例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属，如钠和钾；氨化物，如氨基钠；及碱金属氢化物的无机碱，如氢化钠和氢化钾。
有机碱包括例如碱金属低级醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾)和胺(如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二叠氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二叠氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
这样的碱性化合物可以单独使用或者两种或多种组合使用。反应中使用的较优选的碱性化合物包括无机碱，例如氢化钠和氢化钾。
使用的碱性化合物的量通常为大约1至大约10摩尔每摩尔化合物(8)，优选为大约1至大约6摩尔每摩尔化合物(8)。
在反应路线4中，使用的化合物(9)的量通常为至少大约1摩尔每摩尔化合物(8)，且优选为大约1至大约5摩尔每摩尔化合物(8)。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在室温至200℃、优选在室温至150℃温度下进行，并通常在大约1至大约30小时内完成。
作为反应路线4的起始原料的通式(8)和(9)表示的化合物是容易获得的已知化合物。
反应路线5
其中R2、R3和R8如上面所定义，X3表示卤素原子。
通式(9’)中X3表示的卤素原子具有上述相同的定义。
在惰性溶剂中或在不使用任何溶剂的情况下，在碱性化合物(例如碳酸铯)和铜催化剂(例如碘化酮)的存在下，通式(5)表示的化合物可以由通式(8’)表示的化合物与通式(9’)表示的化合物的反应制备。
惰性溶剂的例子包括极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。这些惰性溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
反应可以在氨基酸(例如L-脯氨酸)的存在下进行。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在室温至200℃、优选在室温至150℃下进行，并通常在大约1至大约30小时内完成。
上述反应具体地显示在下面参考实施例58中。
作为上述反应路线5的起始原料的通式(8’)和(9’)表示的化合物是已知化合物或者可以容易地使用已知化合物制备。
反应路线6
其中R4、R5、R6和R7如上面所定义，X1a表示卤素原子。R10表示低级烷基。
X10表示的低级烷基和X1a表示的卤素原子具有上述相同的定义。
在惰性溶剂中或在不使用任何溶剂的情况下，通式(12)表示的化合物可以由通式(4)、(10)和(11)表示的化合物的缩合反应制备。
惰性溶剂的例子包括水；基于醚的溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和甘醇二甲醚；基于卤代烃烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；基于芳香烃的溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；基于低级醇的溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；以及极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。通式(11)表示的化合物可以作为溶剂代替上述溶剂使用。这些惰性溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
在反应路线6中，化合物(10)的使用量通常为至少1摩尔每摩尔化合物(4)、优选为大约1至大约5摩尔每摩尔化合物(4)。
相对于化合物(10)，使用过量的化合物(11)。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在室温至200℃、优选在室温至150℃下进行，并通常在大约1至大约30小时内完成。
通式(13)表示的化合物可以由通式(12)表示的化合物在惰性溶剂中或在不使用任何溶剂的情况下的成环反应制备。
惰性溶剂的例子包括基于醚的溶剂，例如二苯醚。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在室温至300℃、优选在150℃至300℃下进行，并通常在大约1至大约30小时内完成。
在惰性溶剂中或在不使用任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱性化合物的情况下，通式(2a)表示的化合物可以由通式(13)表示的化合物与通式(14)表示的化合物的反应制备。
惰性溶剂的例子包括水；基于醚的溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和甘醇二甲醚；基于芳香烃的溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；基于低级醇的溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；基于酮的溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；以及极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。这些惰性溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
作为碱性化合物，可以使用各种已知无机碱和有机碱。
无机碱包括例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属，如钠和钾；氨化物，例如氨基钠；及碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾。
有机碱包括例如基于碱金属醇盐的溶剂(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾)和胺(如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二叠氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二叠氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
这样的碱性化合物可以单独使用或者两种或多种组合使用。反应中使用的较优选的碱性化合物包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂等。
使用的碱性化合物的量通常为0.5至10摩尔每摩尔化合物(13)，优选为0.5至大约6摩尔每摩尔化合物(13)。
在反应路线6中，使用的化合物(14)的量通常为至少0.5摩尔每摩尔化合物(13)，优选为大约0.5至大约5摩尔每摩尔化合物(13)。
可以在常压、惰性气体气氛(包括氮气、氩气等)中进行反应或者在压力增加的情况下进行反应。
反应通常在室温至200℃、优选在室温至150℃下进行，并通常在大约1至大约30小时内完成。
作为反应路线6的起始原料的通式(10)、(11)和(14)表示的化合物是容易获得的已知化合物。
上述各个反应路线中使用的原料化合物可以包括合适的盐，且经过各个反应获得的目的化合物可以形成合适的盐。这些优选的盐包括化合物(1)的以下优选的盐。
化合物(1)的合适的盐是药学上可接受的盐，包括金属盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)；碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)；铵盐；无机碱的盐，如碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)；碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)；碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)；碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)；有机碱的盐，如三(低级)烷基胺(例如三甲基胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基吗啉(例如N-甲基吗啉等)、1，5-二叠氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二叠氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；及有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和谷氨酸盐。
此外，各通式中还包括向各反应路线中显示的起始原料和目的化合物中加入溶剂化物(例如水合物、乙醇化物)的形式的化合物。优选的溶剂化物包括水合物。
根据上面反应路线制备的各目的化合物可从反应混合物中分离出来并纯化，例如通过在冷却反应混合物后进行分离过程(例如过滤、浓缩、萃取等)来分离粗反应产物，然后再对粗反应产物进行常规纯化过程(例如柱色谱法、重结晶等)。
根据本发明的式(1)的化合物天然地包括其几何异构体、立体异构体、光学异构体和其它异构体。
应该注意与上面显示的通式(1)的化合物有关的如下几点。当通式(1)的R1表示氢原子时，化合物包括喹诺酮环的互变异构体。也就是说，当R1在通式(1)的喹诺酮化合物中表示氢原子时(1’)，
Figure G2008800183772D00231
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上面所定义，互变异构体化合物可以由式(1”)表示，
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上面所定义。
也就是说，式(1’)和(1”)表示的两个化合物处于下面平衡式(balanceformula)表示的互变异构平衡状态。
Figure G2008800183772D00242
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上面所定义。
4-喹诺酮化合物和4-羟基喹啉化合物之间的这种互变异构是技术上已知的，且上述两个互变异构体之间的平衡和可互换对于本领域的技术人员是显而易见的。
因此，化合物(1)天然地包括上述的互变异构体。
在说明书中，4-喹诺酮化合物的结构式适于作为包括这样的互变异构体化合物的目的化合物和起始原料的结构式。
通式(1)的化合物及其盐以其通用药物制剂的形式使用。使用通常使用的稀释剂或赋形剂(例如充填剂、增容剂(extender)、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等)获得制剂。这样的药物制剂的形式可以根据治疗目的进行选择。典型的例子包括片剂、丸剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液和悬浮液等)和类似形式。
为了制成片剂，可以使用本领域常规已知的各种载体中的任何一种。其例子包括乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸及其它赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯酮和其它粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨坦的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖和其它崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油和其它崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠和其它吸收促进剂；甘油、淀粉和其它湿润剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土(bentonite)、胶体硅酸(colloidal silicic acid)和其它吸附剂；纯化的滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇和其它润滑剂；等。此外，这样的片剂根据需要可用典型的涂层材料进行包衣，以制备例如糖包衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、膜包衣片、双层或多层片剂等。
为了制成丸剂，可以使用本领域常规已知的各种载体中的任何一种。其例子包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉和其它赋形剂；阿拉伯胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇和其它粘合剂；海带多糖、琼脂和其它崩解剂；等。
为了制成栓剂，可以使用本领域常规已知的各种载体中的任何一种。其例子包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
可以通过混合活性成分化合物和上述载体以将前者封装入硬质明胶胶囊、软质明胶胶囊等来制备胶囊剂。
为了制成注射剂，将溶液、乳液或悬浮液灭菌，并优选制成与血液等渗。本领域中广泛用于这样的形式的任何稀释剂都可用于制备注射剂。这样的稀释剂的例子包括水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、乙氧化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨坦的脂肪酸酯等。
在这种情况下，药物制剂可以包含足以制备等渗溶液的量的氯化钠、葡萄糖或甘油，且可以包含典型的增溶剂、缓冲液、止痛剂等。此外，如果需要的话，药物制剂可以包含着色剂、防腐剂、香料、甜味剂等，和/或其它药物。
本发明的药物制剂中包含的通式(1)表示的化合物及其盐的量并无限制，可以从很宽的范围内适当地进行选择。比例通常为药物制剂的大约0.1至大约70wt％，优选为大约0.1至大约30wt％。
本发明的药物制剂的施用途径无特别限制，因而通过适于制剂形式、患者年龄、性别和其它状况以及疾病状态的途径来施用试剂。例如，片剂、丸剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂口服施用。注射剂可经静脉单独施用或与典型的注射输入液(例如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等)混合施用，或者根据需要经肌肉内、皮下、皮下或腹膜内单独施用。栓剂经直肠内施用。
本发明的药物制剂的剂量根据施用的方法、患者的年龄、性别和其它状况，以及疾病的严重性进行适当的选择。活性成分化合物的量通常为大约0.1至大约10mg/kg体重/天。此外，理想的是以各单位施用形式存在的药物制剂包含活性成分化合物的量为大约1至大约200mg。
本发明的化合物与左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺代谢酶抑制剂、多巴胺释放速率促进剂、中枢抗胆碱剂等联用可以产生例如剂量降低、副作用改善、增加疗效等的效果，而这些效果是已知的治疗无法实现的。
本发明的效果
本发明的化合物具有保护和改善线粒体功能的活性以及保护和修复神经元的活性等，因此对于治疗和预防神经退行性疾病、与神经退行性障碍相关的疾病和与线粒体机能失调相关的疾病是有效的。
神经退行性疾病包括帕金森氏病、帕金森氏综合征、青少年型帕金森氏综合征、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、纯粹性运动不能、阿尔兹海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮质基底节变性、弥散性路易体病、亨廷顿氏病、舞蹈病-棘红细胞增多症、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、特发性肌阵挛、抽动秽语综合征、雷特氏综合征、退行性颤搐、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、麦杰综合征、大脑性麻痹、威尔逊氏病、多巴反应性肌张力障碍、哈勒沃登-施帕茨综合征、神经轴索营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮质萎缩、霍尔姆斯型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球路易体萎缩、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征、弗里德赖希氏共济失调、罗-雷二氏综合征、家族性肌阵挛-小脑共济失调-耳聋综合征、先天性小脑共济失调、遗传性发作性共济失调、共济失调毛细血管扩张、肌萎缩性侧索硬化、进行性延髓麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩、韦德尼希-霍夫曼病、库格尔贝格-韦兰德病、遗传性痉挛性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-基氏脑畸形、僵人综合征、克-费综合征、法齐奥-隆德综合征、下脊髓病、丹迪-沃克综合征、脊柱裂、舍格伦-拉松综合征、放射性脊髓病、年龄相关性黄斑变性及大脑卒中(例如脑梗死和脑出血等)。
由神经机能障碍引起的疾病包括脊髓损伤、化疗引起的神经病、糖尿病神经病变、放射损伤及脱髓鞘疾病(例如多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和格-巴二氏综合征等)。
由线粒体功能退化引起的疾病包括皮尔逊综合征、糖尿病、耳聋、恶性偏头痛、利伯病、MELAS、MERRF、MERRF/MELAS重叠综合征、NARP、单纯肌病、心肌线粒体病、肌病、痴呆、胃肠共济失调、获得性铁粒幼细胞性贫血、氨基糖苷引起的听力损失、由于遗传的细胞色素b的变异而导致的复合物III缺陷、多发性对称性脂肪瘤病、共济失调、肌阵挛、视网膜病变、MNGIE、ANT1病、Twinkle病、POLG病、反复性肌红蛋白尿、SANDO、ARCO、复合物I缺陷、复合物II缺陷、视神经萎缩、致死性幼儿复合物IV缺陷、线粒体DNA缺陷、线粒体DNA缺陷综合征、利氏脑脊髓病、慢性进行性眼外肌麻痹综合征(CPEO)、卡恩斯-塞尔综合征、脑病、乳酸血症、肌红蛋白尿、药物引起的线粒体病、精神分裂症、重性抑郁症、双相障碍I型、双相障碍II型、混合性发作、心境恶劣障碍、非典型抑郁症、季节性情感障碍、产后抑郁、轻性抑郁、复发性短暂抑郁障碍、难治性抑郁症/慢性抑郁症、二重抑郁症和急性肾衰竭。
具体实施方式
下面，通过参考实施例、实施例和药理学测试实施例对本发明进行更加详细地描述。
参考实施例1
N-环己基-4-氟-2-硝基-N-甲基苯胺
向2，5-二氟硝基苯(5.0g，31.4mmol)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液(20ml)中添加碳酸钾(6.0g，43.5mmol)和N-甲基环己胺(4.6g，40.6mmol)，并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取获得的混合物。用水洗涤有机层，然后使用无水硫酸镁干燥。得到的干产物进行减压浓缩，因而得到7.0g黄色油状N-环己基-4-氟-2-硝基-N-甲基苯胺(产率：89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.12-1.80(10H，m)，2.67(3H，s)，3.00-3.09(1H，m)，7.07-7.20(2H，m)，7.42-7.47(1H，m)
下面参考实施例2至5的化合物使用相应的起始原料按照与上面的参考实施例1中的相同方式进行制备。
参考实施例2
4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-硝基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.85(3H，s)，3.25-3.31(5H，m)，3.52(2H，t，J＝5.6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)
参考实施例3
4-氟-N-异丁基-N-甲基-2-硝基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.89(3H，s)，0.91(3H，s)，1.89-1.98(1H，m)，2.81(3H，s)，2.92(2H，d，J＝7.5Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.42-7.46(1H，m)
参考实施例4
4-氟-N-异丙基-N-甲基-2-硝基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.16(3H，s)，1.19(3H，s)，2.67(3H，s)，3.50-3.61(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)
参考实施例5
4-氟-N-甲基-2-硝基-N-丙基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51-1.66(2H，m)，2.77(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.75Hz，J＝8.0Hz)
参考实施例6
4-氟-2-硝基-1-丙硫基苯(propylsulfanylbenzene)
向2，5-二氟硝基苯(5.0g，31.4mmol)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液(15ml)中添加碳酸钾(5.0g，36.2mmol)和1-丙硫醇(2.7g，35.5mmol)，且获得的混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温之后，向其中添加水(50ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取反应产物。使用水洗涤有机层，然后使用无水硫酸镁干燥。获得的干产物进行减压浓缩，因而得到6.7g黄色粉末状4-氟-2-硝基-1-丙硫基苯(产率：99％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68-1.83(2H，m)，2.89(2H，t，7.5Hz)，7.27-7.42(2H，m)，7.89(2H，dd，J＝2.75Hz，J＝8.5Hz)
参考实施例7
1-叔-丁氧基-4-氟-2-硝基苯
叔-丁醇钾(3.55g，31.6mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(20ml)置于甲醇冰浴中进行冷却，进一步添加4.2g的2，5-二氟硝基苯(26.4mmol)。混合物加热至室温，搅拌96小时，并进一步在60℃下搅拌1小时。在使用冰水浴冷却的同时向反应混合物添加水(2ml)和2N盐酸(2ml)。使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。减压浓缩有机层，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)纯化残余物。减压下浓缩纯化的产物，从而得到4.5g橙色油状1-叔-丁氧基-4-氟-2-硝基苯(产率：80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.38(9H，s)，7.18-7.20(2H，m)，7.47(1H，d，J＝7.1Hz)
参考实施例8
4-氟-2-硝基-1-丙氧基苯
向4-氟-2-硝基苯酚(3.3g，21.0mmol)的DMF溶液(7ml)中添加碳酸钾(3.48g，25.2mmol)和1-碘丙烷(3.95g，23.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(3ml)。在室温下搅拌混合物48小时。向反应混合物中添加水，然后使用乙酸乙酯萃取获得的混合物。使用饱和氯化钠溶液洗涤有机层两次，并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化残余物。减压下浓缩纯化的产物，从而得到4.03g黄色油状4-氟-2-硝基-1-丙氧基苯(产率：96％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.92(2H，m)，4.04(2H，t，J＝6.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.2Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
下面参考实施例9至16的化合物使用相应的起始原料按照上面参考实施例7至8中的相同方式进行制备。
参考实施例9
4-氟-1-异丙氧基-2-硝基苯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.36(3H，s)，4.54-4.63(1H，m)，7.02-7.05(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝7.5Hz)
参考实施例10
1-乙氧基-4-氟-2-硝基苯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝4.25Hz，J＝9.25Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝3.25Hz，J＝7.75Hz)
参考实施例11
1-环丙基甲氧基-4-氟-2-硝基苯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.36-0.41(2H，m)，0.61-0.69(2H，m)，1.22-1.28(1H，m)，3.95(2H，d，J＝6.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝9.2Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例12
4-氟-2-硝基-1-(4，4，4-三氟丁氧基)苯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.04-2.16(2H，m)，2.31-2.44(2H，m)，4.14(2H，t，J＝5.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.2Hz)，7.24-7.32(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例13
4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.45(3H，s)，3.78(2H，t，J＝4.8Hz)，4.24(2H，t，J＝4.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝9.2Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例14
1-环戊氧基-4-氟-2-硝基苯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.62-1.66(2H，m)，1.83-1.94(6H，m)，4.82-4.86(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝9.3Hz)，7.19-7.27(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例15
1-环丁基甲氧基-4-氟-2-硝基苯基
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.90-2.02(4H，m)，2.08-2.15(2H，m)，2.77-2.81(1H，m)，4.03(2H，d，J＝6.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.2Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例16
2-(4-氟-2-硝基苯氧基甲基)四氢呋喃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.88-2.12(4H，m)，3.80-3.94(2H，m)，4.11(2H，d，J＝4.0Hz)，4.27-4.32(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝9.3Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例17
2-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]异吲哚-1，3-二酮
向4-氟-2-硝基苯酚(6.0g，38.2mmol)的N，N-di甲基甲酰胺(DMF)溶液(80ml)中添加碳酸钾(10.8g，78.1mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(12.1g，45.1mmol)，在60℃下搅拌混合物4小时。反应混合物冷却至室温之后，向其中添加水(200ml)，然后使用冰冷却反应混合物。通过过滤收集沉淀的不溶物。使用水洗涤(50ml×3)之后，滤器上的残留物经空气干燥，得到13.2g浅黄色粉末状2-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]异吲哚-1，3-二酮(产率：100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.18-2.28(2H，m)，3.93(2H，t，J＝6.5Hz)，4.15(2H，t，J＝6.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.2Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)，7.69-7.74(2H，m)，7.81-7.85(2H，m)
参考实施例18
3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙胺
6.5g的2-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]异吲哚-1，3-二酮悬浮在乙醇(140ml)中，然后向得到的悬浮液中添加水合肼(3.0ml)。在加热回流下搅拌混合物3.5小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩。向残余物中添加13ml的5N氢氧化钠水溶液，并使用二氯甲烷萃取得到的混合物。使用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后使用无水硫酸镁进行干燥。得到的干产物经减压浓缩，从而得到4.03g橙红色油状3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙胺(产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.92-2.02(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.5Hz)，4.19(2H，t，J＝5.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.2Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例19
N-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]乙酰胺
在使用冰进行冷却的同时，向3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙胺(2.0g，9.33mmol)的二氯甲烷溶液中添加吡啶(1.5ml，18.6mmol)和乙酸酐(0.97g，10.3mmol)，然后再加入二氯甲烷(4ml)。得到的混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中添加2N盐酸(9.5ml)，并搅拌混合物。向混合物中添加水，并使用二氯甲烷萃取得到的混合物。使用饱和氯化钠水溶液洗涤之后，减压浓缩有机层。然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→20∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到2.13g黄色油状N-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]乙酰胺(产率：89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.04(3H，s)，2.03-2.12(2H，m)，3.48-3.55(2H，m)，4.20(2H，t，J＝5.5Hz)，6.56(1H，brs)，7.08(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.3Hz)，7.26-7.36(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例20
N-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]甲烷磺酰胺
在使用冰冷却的同时，向3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙胺(2.0g，9.33mmol)的二氯甲烷溶液中添加吡啶(1.5ml，18.6mmol)和甲基磺酰氯(0.8ml，10.3mmol)，再加入二氯甲烷(4ml)。在室温下搅拌得到的混合物24小时，再向其加入甲基磺酰氯(0.12ml，1.5mmol)，然后在室温下搅拌混合物15小时。向反应混合物中添加2N盐酸(9.5ml)，并搅拌混合物。向混合物中添加水，使用二氯甲烷萃取得到的混合物。在使用饱和氯化钠水溶液洗涤之后，减压浓缩有机层，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到1.2g橙黄色油状N-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]甲烷磺酰胺(产率：44％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.09-2.18(2H，m)，3.00(3H，s)，3.39-3.46(2H，m)，4.23(2H，t，J＝5.6Hz)，5.00(1H，brs)，7.09(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.2Hz)，7.26-7.35(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例21
[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸苯酯
在使用冰冷却的同时，向3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙胺(4.03g，18.8mmol)的二氧杂环己烷溶液(43ml)中添加三乙胺(2.90ml，21.4mmol)和氯甲酸苯酯(2.52ml，20.0mmol)，且在室温下搅拌混合物0.5小时。减压浓缩反应混合物，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物至干，从而得到5.92g黄色粉末状[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸苯酯(产率：94％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.09-2.18(2H，m)，3.48-3.56(2H，m)，4.21(2H，t，J＝5.7Hz)，5.69(1H，brs)，7.05-7.20(4H，m)，7.26-7.37(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例22
3-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基脲
向[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸苯酯(5.89g，17.6mmol)的DMF溶液(25ml)中添加50％的二甲基胺水溶液(2.5ml)，并在室温下搅拌混合物24小时。然后向反应混合物添加水，且使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。使用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，然后进行减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1→2∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物至干，从而得到4.10g浅黄色油状3-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基脲(产率：82％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.03-2.12(2H，m)，2.89(6H，s)，3.42-3.49(2H，m)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，4.85(1H，brs)，7.09(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.3Hz)，7.24-7.32(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝7.8Hz)
参考实施例23
1-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]-1，3，3-三甲基脲
在使用冰冷却的同时，向2.0g的3-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基脲(7.0mmol)的DMF溶液(9ml)中添加氢化钠(55％在油中)(396mg，9.1mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。然后向混合物中添加甲基碘(0.735ml，11.8mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物48小时。向混合物中添加水，并使用乙酸乙酯萃取。在使用饱和氯化钠水溶液洗涤之后，减压浓缩有机层。然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到0.83g浅黄色油状1-[3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙基]-1，3，3-三甲基脲(产率：40％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.04-2.14(2H，m)，2.76(6H，s)，2.83(3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，4.09(2H，t，J＝5.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝9.3Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝7.7Hz)
参考实施例24
5-氟-2-丙氧基苯胺
向乙醇(30ml)中添加4-氟-2-硝基-1-丙氧基苯(2.0g，10.0mmol)和5％钯碳(750mg)。催化反应在室温下和大气压力(常压)下进行。通过硅藻土(celite)过滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并使用无水硫酸镁进行干燥。减压浓缩得到的干燥产物，从而得到1.45g橙红色油状5-氟-2-丙氧基苯胺(产率：86％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.74-1.88(2H，m)，3.89(2H，brs)，3.90(2H，t，J＝6.5Hz)，6.31-6.46(2H，m)，6.66(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz)
下面参考实施例25至42中的化合物使用相应的起始原料按照上面参考实施例24的相同方式进行制备。
参考实施例25
5-氟-2-异丙氧基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.32(3H，s)，1.35(3H，s)，3.88(2H，brs)，4.38-4.48(1H，m)，6.31-6.46(2H，m)，6.68-6.73(1H，m)
参考实施例26
2-乙氧基-5-氟苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，3.90(2H，brs)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，6.31-6.46(2H，m)，6.63-6.68(1H，m)
参考实施例27
5-氟-2-吗啉-4-基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.83(4H，t，J＝4.6Hz)，3.81(4H，t，J＝4.6Hz)，4.13(2H，brs)，6.38-6.45(2H，m)，6.93-6.97(1H，m)
参考实施例28
5-氟-2-吡咯烷-1-基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.88-1.94(4H，m)，2.94-3.00(4H，m)，4.03(2H，brs)，6.35-6.46(2H，m)，6.90-6.95(1H，m)
参考实施例29
2-环丙基甲氧基-5-氟苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.29-0.35(2H，m)，0.58-0.65(2H，m)，1.22-1.29(1H，m)，3.77(2H，d，J＝6.9Hz)，3.94(2H，brs)，6.29-6.46(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例30
N1-环己基-4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.11-1.31(4H，m)，1.55-1.82(6H，m)，2.57-2.68(4H，m)，4.18(2H，brs)，6.33-6.44(2H，m)，6.92-6.98(1H，m)
参考实施例31
4-氟-N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基苯-1，2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.70(3H，s)，2.96(2H，t，J＝5.4Hz)，3.39(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，4.38(2H，brs)，6.33-6.43(2H，m)，6.93-6.99(1H，m)
参考实施例32
4-氟-N1-异丁基-N1-甲基苯-1，2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.92(3H，s)，0.94(3H，s)，1.62-1.83(1H，m)，2.54-2.60(5H，m)，6.30-6.49(2H，m)，6.82-6.93(1H，m)
参考实施例33
4-氟-N1-异丙基-N1-甲基苯-1，2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.05(3H，s)，1.07(3H，s)，2.55(3H，s)，3.06-3.17(1H，m)，4.16(2H，brs)，6.34-6.45(2H，m)，6.91-6.97(1H，m)
参考实施例34
4-氟-N1-甲基-N1-丙基苯-1，2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.56(2H，m)，2.57(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.25Hz)，4.18(2H，brs)，6.35-6.44(2H，m)，6.91-6.97(1H，m)
参考实施例35
N-[3-(2-氨基-4-氟苯氧基)丙基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.95-2.05(2H，m)，1.97(3H，s)，3.42-3.50(2H，m)，3.92(2H，brs)，4.02(2H，t，J＝5.9Hz)，5.83(1H，brs)，6.32-6.47(2H，m)，6.68(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例36
N-[3-(2-氨基-4-氟苯氧基)丙基]甲烷磺酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.02-2.11(2H，m)，2.94(3H，s)，3.33-3.40(2H，m)，3.91(2H，brs)，4.07(2H，t，J＝5.7Hz)，4.76(1H，brs)，6.32-6.46(2H，m)，6.68(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例37
5-氟-2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.01-2.12(2H，m)，2.22-2.41(2H，m)，3.87(2H，brs)，4.01(2H，t，J＝6.0Hz)，6.32-6.47(2H，m)，6.65(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例38
1-[3-(2-氨基-4-氟苯氧基)丙基]-1，3，3-三甲基脲
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.99-2.10(2H，m)，2.78(6H，s)，2.84(3H，s)，3.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.94(2H，brs)，3.97(2H，t，J＝6.1Hz)，6.30-6.45(2H，m)，6.65(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例39
5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.43(3H，s)，3.70-3.73(2H，m)，3.99(2H，brs)，4.07-4.10(2H，m)，6.30-6.45(2H，m)，6.72(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz)
参考实施例40
2-环戊氧基-5-氟苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.56-1.66(2H，m)，1.75-1.87(6H，m)，3.85(2H，brs)，4.69-4.72(1H，m)，6.30-6.45(2H，m)，6.66(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例41
2-环丁基甲氧基-5-氟苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.86-1.96(4H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.74-2.80(1H，m)，3.90(2H，brs)，3.91(2H，d，J＝6.7Hz)，6.31-6.45(2H，m)，6.66(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例42
2-叔-丁氧基-5-氟苯胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.37(9H，s)，3.87(2H，brs)，6.27-6.45(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝8.8Hz)
参考实施例43
5-氟-2-丙硫基苯胺(sulfanylaniline)
4-氟-2-硝基-1-丙硫基苯(6.7g，31.1mmol)溶于乙醇(40ml)和水(4ml)的混合溶剂中。向获得的混合物中添加氯化铵(17g，0.32mol)，并一点一点地加入锌粉(20g，0.31mol)。然后在室温下搅拌得到的混合物1小时。过滤去除不溶物，减压浓缩滤液，从而得到5.8g棕色油状5-氟-2-丙硫基苯胺(产率：93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49-1.64(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，4.51(2H，brs)，6.35-6.47(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)
参考实施例44
4，5-二氟-2-丙氧基苯胺
向1-溴-4，5-二氟-2-丙氧基苯(3.0g，11.9mmol)的甲苯溶液(60ml)中添加二苯甲酮亚胺(2.38g，13.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(275mg，0.3mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽(XANTPHOS)(347mg，0.6mmol)和碳酸铯(5.83g，17.9mmol)的甲苯溶液(20ml)。在氮气氛中100℃下搅拌混合物23小时。当反应混合物冷却至室温之后，添加水和饱和氯化铵水溶液。使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。使用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行减压浓缩。残余物溶于乙醚(60ml)中，向得到的溶液中添加浓盐酸(10ml)，然后搅拌2小时。然后向反应混合物中添加5N氢氧化钠水溶液(24ml)至pH＝11，减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，使用饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩有机层。然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到850mg深棕色油状4，5-二氟-2-丙氧基苯胺(产率：38％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.86(2H，m)，3.71(2H，brs)，3.88(2H，t，J＝6.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.0Hz，11.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝7.3Hz，J＝11.8Hz)
参考实施例45
1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)吡咯烷
按顺序向4-氟邻氨基苯甲酸(2.0g，12.8mmol)的DMF溶液(4ml)中添加吡咯烷(1.93g，27.1mmol)的DMF溶液(4ml)、三乙胺(3.79g，37.5mmol)的DMF溶液(4ml)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(3.11g，23.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC)(3.91g，20.4mmol)。室温下搅拌混合物14小时。向反应混合物中添加水，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，然后减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到1.65g橙色油状1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)吡咯烷(产率：62％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.75-2.00(4H，m)，3.40-3.75(4H，m)，4.85(2H，brs)，6.33-6.40(2H，m)，7.14-7.21(1H，m)
参考实施例46
α-(羟基亚甲基)-4-甲氧基苯基乙酸乙酯
在使用冰进行冷却的同时，向4-甲氧基苯基乙酸乙酯(2.0g，10.3mmol)的苯溶液(10ml)中添加氢化钠(60％，在油中)(467mg，11.7mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟。再次用冰冷却搅拌的混合物；向其中添加甲酸乙酯(1.02ml，12.6mmol)，在室温下搅拌3小时。在使用冰进行冷却的同时，向反应混合物中添加水和乙酸乙酯，然后添加2N盐酸(6ml)以将反应混合物分为两层。减压浓缩有机层，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到1.97g淡红棕色油状α-(羟基亚甲基)-4-甲氧基苯基乙酸乙酯(产率：86％)。得到的化合物发生氮取代(nitrogen substitution)，并储存在冰箱中。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.26(3H，m)，12.02(1H，d，J＝12.5Hz)
下面参考实施例47至57中的化合物使用相应的起始原料按照上面参考实施例46的相同方式进行制备。
参考实施例47
2，4-二甲氧基-α-(羟基亚甲基)苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，3.76(3H，s)，3.81(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.43-6.49(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，d，J＝12.6Hz)，11.89(1H，d，J＝12.6Hz)
参考实施例48
2，4-二氯-α-(羟基亚甲基)苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，7.11-7.26(3H，m)，7.40-7.43(1H，m)，12.00(1H，d，J＝12.2Hz)
参考实施例49
α-(羟基亚甲基)-2-甲氧基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，3.79(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86-7.68(5H，m)，11.91(1H，d，J＝12.3Hz)
参考实施例50
α-(羟基亚甲基)-2-异丙氧基-4-甲氧基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.20-1.31(9H，m)，3.80(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43-4.47(1H，m)，6.42-6.46(2H，m)，6.90-7.12(2H，m)，11.85(1H，d，J＝12.6Hz)
参考实施例51
α-(羟基亚甲基)-4-甲氧基-2-甲基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，2.19(3H，s)，3.80(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，6.54-6.75(2H，m)，7.02-7.26(2H，m)，11.94(1H，d，J＝12.7Hz)
参考实施例52
2-氟-α-(羟基亚甲基)-4-甲氧基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，3.80(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，6.61-6.69(2H，m)，7.03-7.26(2H，m)，12.05(1H，d，J＝12.3Hz)
参考实施例53
4-乙氧基-α-(羟基亚甲基)-2-甲氧基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.19-1.45(6H，m)，3.75(3H，s)，4.00-4.26(4H，m)，6.42-6.48(2H，m)，6.97-7.26(2H，m)，11.86(1H，d，J＝12.3Hz)
参考实施例54
α-(羟基亚甲基)-4-异丙氧基-2-甲氧基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.20-1.31(9H，m)，3.75(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.43-4.47(1H，m)，6.43-6.48(2H，m)，6.99-7.22(2H，m)，11.87(1H，d，J＝12.3Hz)
参考实施例55
4-环丙基甲氧基-α-(羟基亚甲基)苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.35-0.37(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81-3.83(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85-6.91(2H，m)，7.16-7.27(3H，m)，12.02(1H，d，J＝12.5Hz)
参考实施例56
α-(羟基亚甲基)-4-甲硫基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85-6.94(2H，m)，7.16-7.26(3H，m)，11.99(1H，d，J＝12.3Hz)
参考实施例57
4-乙氧基-α-(羟基亚甲基)苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.23-1.47(6H，m)，4.00-4.32(4H，m)，6.85-6.88(2H，m)，7.15-7.27(3H，m)，12.00(1H，d，J＝12.5Hz)
参考实施例58
4-甲氧基-α-丙酰苯基乙酸乙酯
按顺序向丙酰乙酸乙酯(3.8g，26.3mmol)和4-碘茴香醚的二甲亚砜(DMSO)溶液(40ml)中添加L-脯氨酸(980mg，8.52mmol)、碘化铜(I)(810mg，4.26mmol)和碳酸铯(27.7g，85.2mmol)。在氮气氛中、40至45℃下搅拌混合物。反应混合物冷却至室温，然后添加水和氯化铵水溶液。使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层两次，并减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→8∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到2.97g黄色油状4-甲氧基-α-丙酰苯基乙酸乙酯(产率：56％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.01-1.11(3H，m)，1.18-1.31(3H，m)，2.52-2.61(2H，m)，3.80和3.82(3H，s)，4.15-4.24(2H，m)，4.65(0.6H，s)，6.84-7.28(4H，m)，13.13(0.4H，s)
下面参考实施例59中的化合物使用相应的起始原料按照上面参考实施例58的相同方式进行制备。
参考实施例59
α-乙酰基-4-甲氧基苯基乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.16-1.29(3H，m)，1.85(1.4H，s)，2.17(1.6H，s)，3.80和3.82(1.4和1.6H，s)，4.13-4.25(2H，m)，4.62(0.6H，s)，6.85-7.28(4H，m)，13.09(0.4H，s)
参考实施例60
5-[(5-氟-2-丙氧基苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮
向原甲酸甲酯(31ml)中添加米氏酸(Meldrum′s acid)(5.29g，36.7mmol)，回流加热的同时搅拌混合物2小时。得到的混合物冷却至50℃，向其中添加5-氟-2-丙氧基苯胺(4.28g，25.3mmol)和原甲酸甲酯(3ml)。回流加热的同时搅拌得到的混合物6小时。然后将得到的反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。使用甲醇重结晶残余物，从而得到7.61g淡棕色粉末状5-[(5-氟-2-丙氧基苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75(6H，s)，1.85-1.98(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，6.86-6.91(2H，m)，7.06-7.10(1H，m)，8.60(1H，d，J＝14.6Hz)，11.68(1H，d，J＝14.8Hz)
下面参考实施例61中的化合物使用相应的起始原料按照上面参考实施例60的相同方式进行制备。
参考实施例61
5-[(2-环丙基甲氧基-5-氟苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.39-0.43(2H，m)，0.65-0.73(2H，m)，1.31-1.37(1H，m)，1.75(6H，s)，3.92(2H，d，J＝6.9Hz)，6.86-6.91(2H，m)，7.07-7.11(1H，m)，8.60(1H，d，J＝14.5Hz)，11.69(1H，d，J＝14.3Hz)
参考实施例62
5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
向二苯醚(15ml)中添加5-[(5-氟-2-丙氧基苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(7.6g，23.5mmol)，并使用覆套式电阻加热器(mantle heater)加热混合物，然后维持回流2小时。将反应混合物冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(5ml)和正己烷(10ml)。搅拌得到的混合物，通过过滤收集产生的不溶物。使用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂使滤液重结晶，从而得到3.15g深棕色粉末状5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.88(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，5.97(1H，d，J＝7.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.8Hz，11.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.8Hz)，7.70(1H，t，J＝7.2Hz)，11.07(1H，brs)
下面参考实施例63中的化合物使用相应的起始原料按照上面参考实施例62的相同方式进行制备。
参考实施例63
8-环丙基甲氧基-5-氟-1H-喹啉-4-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.34-0.40(2H，m)，0.55-0.61(2H，m)，1.27-1.33(1H，m)，3.98(2H，d，J＝7.0Hz)，5.97(1H，d，J＝7.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝11.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.8Hz)，7.71(1H，t，J＝7.4Hz)，11.10(1H，brs)
参考实施例64
5-氟-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
向5-氟-2-丙氧基苯胺(10g，59mmol)和乙酰乙酸乙酯(7.7g，59mmol)的苯溶液(200ml)中添加Amberlyst 15(1.0g，Sigma Aldrich Corp.的产品)。使用Dean-Stark分离器在回流加热的同时搅拌混合物6小时。反应混合物冷却至室温，过滤去除树脂，减压浓缩滤液。向残余物中添加二苯醚(20ml)。使用覆套式电阻加热器加热混合物，并回流搅拌2小时。在反应混合物冷却至室温之后，通过过滤收集由添加正己烷-乙酸乙酯(2∶1)得到的不溶物。使用正己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗涤滤器上留下的物质，并干燥而得到6.0g淡黄色粉末状5-氟-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.87(2H，m)，2.34(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，5.84(1H，s)，6.79-6.88(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，10.58(1H，brs)
参考实施例65
5-氟-3-碘-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(1.0g，4.52mmol)悬浮于DMF(11ml)中，并向悬浮液中添加碳酸钾(0.7g，5.06mmol)和碘(1.27g，5.00mmol)。室温下搅拌得到的混合物3小时。反应混合物注入硫代硫酸钠(3.94g，25mmol)水溶液(45ml)中。搅拌混合物5分钟。向得到的混合物中加入乙酸乙酯并搅拌，由此通过过滤收集不溶物。分离滤液，并使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，然后减压浓缩。合并残余物和收集到的不溶物，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→40∶1)进行纯化。减压浓缩纯化的产物至干燥，从而得到1.25g淡深棕色粉末状5-氟-3-碘-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.86(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝11.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，11.44(1H，brs)
下面参考实施例66和67中的化合物使用相应的起始原料按照参考上面实施例65的相同方式进行制备。
参考实施例66
5-氟-3-碘-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.88(2H，m)，2.70(3H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.17-7.22(1H，m)
参考实施例67
8-环丙基甲氧基-5-氟-3-碘-1H-喹啉-4-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.36-0.40(2H，m)，0.56-0.63(2H，m)，1.28-1.31(1H，m)，3.99(2H，d，J＝7.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝11.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，11.48(1H，brs)
参考实施例68
8-环丙基甲氧基-1-乙基-5-氟-3-碘-1H-喹啉-4-酮
向8-环丙基甲氧基-5-氟-3-碘-1H-喹啉-4-酮(910mg，2.53mmol)的DMF溶液(5ml)中添加碳酸钾(450mg，3.26mmol)。室温下搅拌混合物15分钟。然后向其中添加乙基碘(0.31ml，3.87mmol)，并在60℃下搅拌得到的混合物2小时。反应混合物冷却至室温后，加入水，并使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。减压浓缩有机层，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝40∶1→15∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物至干，从而得到750mg淡深棕色粉末状8-环丙基甲氧基-1-乙基-5-氟-3-碘-1H-喹啉-4-酮(产率：77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.34-0.38(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.26-1.36(4H，m)，3.93(2H，d，J＝7.3Hz)，4.56(2H，q，J＝7.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝11.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝4.6Hz，J＝9.0Hz)，8.45(1H，s)
参考实施例69
2，2，2-三氟-N-(5-氟-2-丙氧基苯基)乙酰胺
使用冰冷却5-氟-2-丙氧基苯胺(10.0g，59.1mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)，并向其中添加三乙胺(16.5ml)。然后添加三氟醋酸酐(14.8g，70.5mmol)，室温下搅拌得到的混合物1小时。向反应混合物中添加水，并使用二氯甲烷萃取得到的混合物。使用水洗涤有机层，并使用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到的干燥产物，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物至干，从而得到15.83g白色粉末状2，2，2-三氟-N-(5-氟-2-丙氧基苯基)乙酰胺(产率：99％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.79-1.93(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，6.80-6.86(2H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.64(1H，brs)
参考实施例70
4，4，4-三氟-3-(5-氟-2-丙氧基苯基氨基)丁-2-烯酸的乙基酯
向2，2，2-三氟-N-(5-氟-2-丙氧基苯基)乙酰胺(15.83g，59.1mmol)的甲苯溶液(100ml)中添加乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(carboethoxymethylene triphenylphosphorane)(41.52g，119.2mmol)。在氮气氛中加热回流的同时搅拌混合物4小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到19.7g黄色油状4，4，4-三氟-3-(5-氟-2-丙氧基苯基氨基)丁-2-烯酸乙酯(产率：99％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t，7.0Hz)，1.74-1.88(2H，m)，3.85(2H，t，J＝6.5Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，5.41(1H，s)，6.77-6.97(3H，m)，9.77(1H，brs)
参考实施例71
5-氟-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
向4，4，4-三氟-3-(5-氟-2-丙氧基苯基氨基)丁-2-烯酸乙酯(19.7g，59.0mmol)中添加二苯醚(15ml)，加热回流的同时搅拌混合物1.5小时。反应混合物冷却至室温，添加正己烷，并通过过滤收集沉淀物。使用正己烷洗涤滤器上留下的物质并干燥，从而得到16.2g白色粉末状5-氟-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮(产率：94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.76-1.90(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，7.18-7.32(3H，m)，12.26(1H，brs)
参考实施例72
5-氟-3-碘-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
按顺序向5-氟-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮(6.0g，20.7mmol)的DMF溶液(20ml)中添加碳酸钾(3.73g，27mmol)和碘(6.85g，27mmol)，室温下搅拌得到的混合物1.5小时。向反应混合物中添加饱和的亚硫酸钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯，过滤收集沉淀固体。水洗滤液，然后使用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的滤液。合并残余物和前面过滤所收集的物质，然后进行浓缩。使用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶残余物，从而得到4.7g白色粉末状5-氟-3-碘-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮(产率：55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.70-1.80(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.5Hz)，6.64-6.85(2H，m)，12.02(1H，brs)
参考实施例73
1-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酮(ethanone)
向5′-溴-2′-羟基苯乙酮(8.5g，39.5mmol)的DMF溶液(10ml)中添加碳酸钾(6.55g，47.4mmol)、环戊基溴(8.25g，55.3mmol)和DMF(5ml)，60℃下搅拌得到的混合物4.5小时。向得到的混合物中添加碳酸钾(3.0g，21.7mmol)和环戊基溴(2.0g，13.4mmol)，并在60℃下搅拌9小时。反应混合物冷却至室温之后，添加水，并使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，然后减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到11.2g淡黄色油状1-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酮(产率：100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.68-1.95(8H，m)，2.58(3H，s)，4.83-4.87(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.6Hz，8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝2.6Hz)
参考实施例74
1-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酮肟
1-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酮(5.0g，17.65mmol)溶于氯仿(18ml)和甲醇(70ml)的混合溶剂中。向得到的溶液中添加盐酸羟胺(1.88g，27.0mmol)和吡啶(4.36ml，54.1mmol)，加热回流的同时搅拌混合物6小时。反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。向残余物中添加2N盐酸(13.9ml)，工使用二氯甲烷萃取得到的混合物。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，使用硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。使用正己烷洗涤残余物并干燥，从而得到4.6g白色粉末状1-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酮肟(产率：87％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.65-1.90(8H，m)，2.17(3H，s)，4.72-4.76(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.41(2H，m)，7.99(1H，brs)
参考实施例75
N-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酰胺
1-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酮肟(4.56g，15.3mmol)悬浮于乙腈(100ml)中。向其中添加氯化铟(III)(507mg，2.29mmol)，氮气氛下回流加热产物2小时。冷却反应混合物至室温，然后减压浓缩。使用二氯甲烷萃取残余物。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，然后进行减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物从而得到3.41g淡黄色油状N-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酰胺(产率：75％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.67-1.94(8H，m)，2.18(3H，s)，4.75-4.81(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.3Hz，8.7Hz)，7.67(1H，brs)，8.55(1H，d，J＝2.3Hz)
参考实施例76
5-溴-2-环戊氧基苯胺
向N-(5-溴-2-环戊氧基苯基)乙酰胺(3.4g，11.4mmol)的乙醇溶液(100ml)中添加浓盐酸(5.8ml)，加热回流下搅拌得到的混合物3小时。反应混合物冷却至室温之后，加入5N氢氧化钠溶液(14.2ml)至pH为11。然后使用二氯甲烷萃取得到的混合物。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，然后进行减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，从而得到2.97g淡黄色油状5-溴-2-环戊氧基苯胺(产率：100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.62-1.89(8H，m)，3.80(2H，brs)，4.71-4.75(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75-6.81(2H，m)
实施例1
5-氟-3-呋喃-3-基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
5-氟-3-碘-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(780mg，2.24mmol)悬浮于甲苯(10ml)和甲醇(1.6ml)的混合溶剂中，并按顺序加入呋喃-3-硼酸、四三苯基膦钯(tetrakis triphenylphosphine palladium)(130mg，0.11mmol)和2N碳酸钠水溶液(2.25ml)。在氮气氛中110℃下搅拌混合物20小时。反应混合物冷却至室温之后，添加水，并使用二氯甲烷萃取得到的混合物。减压浓缩有机层，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1→50∶1)进行纯化。减压浓缩纯化的产物，使用乙醇重结晶，从而得到180mg淡黄色粉末状5-氟-3-呋喃-3-基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：58％)。
熔点214-215℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，J＝7.3Hz)，1.78-1.87(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，6.87-6.95(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，8.11(1H，s)，8.51(1H，s)，11.50(1H，brs)
下面实施例2至5中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例1的相同方式进行制备。
实施例2
5-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
灰色粉末(乙醇)
熔点194-195℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.87(2H，m)，3.84(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝12.1Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝13.5Hz)，7.87(1H，s)，11.40(1H，brs)
实施例3
5-氟-8-丙氧基-3-噻吩-3-基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙醇)
熔点208-210℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.89(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝12.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.50-7.57(2H，m)，8.14(1H，s)，8.19-8.21(1H，m)，11.42(1H，brs)
实施例4
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙醇)
熔点217-218℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.86(2H，m)，3.85(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝12.0Hz)，7.10-7.15(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.5Hz)，7.74(1H，d，J＝2.1Hz)，7.87(1H，s)，11.45(1H，brs)
实施例5
5-氟-8-丙氧基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
浅灰色粉末(乙醇)
熔点212-214℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.87(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝12.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，s)，11.45(1H，brs)
实施例6
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
向5-氟-2-丙氧基苯胺(16.25g，96.0mmol)和α-(羟基亚甲基)-4-甲氧基苯基乙酸乙酯(21.34g，96.0mmol)的苯溶液(150ml)中添加Amberlyst 15(1.0g，Sigma Aldrich Corp.的产品)。使用Dean-Stark分离器并搅拌的条件下回流加热混合物14小时。反应混合物冷却至室温，过滤去除树脂，减压浓缩滤液。向残余物中添加二苯醚(40ml)，使用覆套式电阻加热器加热混合物，并回流搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→30∶1→20∶1)直接纯化。减压浓缩纯化的产物，使用乙醇重结晶残余物，从而得到5.28g淡黄色粉末状5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：17％)。
熔点196-197℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.86(2H，m)，3.75(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.83-6.96(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，s)，11.50(1H，brs)
下面实施例7至46中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例6的相同方式进行制备。
实施例7
5-氟-3-(2-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点193-195℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.82-1.97(2H，m)，3.77(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，6.77-7.02(4H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.42-7.45(1H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.83(1H，brs)
实施例8
3-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点116-118℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，1.84-1.98(2H，m)，3.76(3H，s)，3.84(3H，s)，4.06(2H，t，J＝7.5Hz)，6.54-6.58(2H，m)，6.77-6.92(2H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.79(1H，brs)
实施例9
5-氟-8-异丙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点193-194℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.39(6H，d，J＝5.0Hz)，3.79(3H，s)，4.58(1H，q，J＝5.0Hz)，6.79-6.92(4H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.68-7.71(1H，m)，8.80(1H，brs)
实施例10
3-(2，4-二氯苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点256-259℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.79-1.87(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6.88-6.98(1H，m)，6.96-7.72(1H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.65-7.67(1H，m)，7.75-7.77(1H，m)，11.42(1H，brs)
实施例11
8-乙氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点155-156℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.46(3H，t，J＝7.5Hz)，3.81(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.5Hz)，6.77-6.94(4H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.71-7.73(1H，m)，9.02(1H，brs)
实施例12
3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-乙氧基-5-氟-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点154-155℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.44(3H，t，J＝7.5Hz)，3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，6.50-6.53(2H，m)，6.54-6.89(2H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，8.97(1H，brs)
实施例13
3-(2，4-二氯苯基)-8-乙氧基-5-氟-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点236-237℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，4.17(2H，q，J＝7.5Hz)，6.88-7.00(1H，m)，7.22-7.32(1H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.64-7.65(1H，m)，7.74-7.75(1H，m)，11.40(1H，brs)
实施例14
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-吗啉-4-基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点249-251℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.75-3.22(4H，m)，3.65-4.15(4H，m)，6.85-6.93(3H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.74-7.77(1H，m)，10.02(1H，brs)
实施例15
5-氟-3-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点204-206℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.09(3H，t，J＝6.3Hz)，1.23(3H，s)，1.26(3H，s)，1.87-2.01(2H，m)，3.83(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4，34-4.50(1H，m)，6.55-6.60(2H，m)，6.78-6.93(2H，m)，7.50(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，d，J＝7.5Hz)，8.73(1H，brs)
实施例16
5-氟-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点197-199℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.06(3H，t，J＝6.3Hz)，1.80-2.00(2H，m)，2.24(3H，s)，3.80(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，6.70-6.94(4H，m)，7.07(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)，8.80(1H，brs)
实施例17
5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯-乙醇)
熔点230-232℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80-2.00(2H，m)，3.80(3H，s)，4.06(2H，t，J＝7.5Hz)，6.64-6.93(4H，m)，7.53-7.60(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，8.86(1H，brs)
实施例18
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-吡咯烷-1-基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点100-105℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.90-2.08(4H，m)，3.01-3.20(4H，m)，3.81(3H，s)，6.81-6.94(3H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.74-7.76(1H，m)，9.41(1H，brs)
实施例19
3-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯)
熔点118-120℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.83-1.98(2H，m)，3.75(3H，s)，4.00-4.14(4H，m)，6.51-6.55(2H，m)，6.76-6.91(2H，m)，7.38(1H，d，J＝6.2Hz)，7.72(1H，d，J＝6.2Hz)，8.65(1H，brs)
实施例20
5-氟-3-(4-异丙氧基-2-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点113-115℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，1.80-1.95(2H，m)，3.72(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7.5Hz)，4.50-4.71(1H，m)，6.49-6.53(2H，m)，6.78-6.86(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.42-7.74(1H，m)，8.82(1H，brs)
实施例21
5，6-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点198-200℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.86(2H，m)，3.75(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝12.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，s)，11.50(1H，brs)
实施例22
8-溴-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点134-135℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.78(3H，s)，6.94-7.02(3H，m)，7.52(2H，d，J＝6.3Hz)，7.84(1H，s)，7.89-8.00(1H，m)，11.20(1H，brs)
实施例23
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(吡咯烷-1-羰基)-1H-喹啉-4-酮
橙色粉末(乙酸乙酯)
熔点236-237℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.77-1.91(4H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.54-3.59(2H，m)，3.76(3H，s)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝11.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，11.26(1H，s)
实施例24
8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯-乙醇)
熔点190-191℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.33-0.39(2H，m)，0.55-0.62(2H，m)，1.26-1.34(1H，m)，3.75(3H，s)，3.99(2H，d，J＝7.0Hz)，6.83-6.95(3H，m)，7.12(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，s)，11.34(1H，brs)
实施例25
8-(N-环己基-N-甲基氨基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点224-225℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00-1.24(5H，m)，1.53-1.99(5H，m)，2.65(3H，s)，3.78(3H，s)，6.92-6.99(3H，m)，7.50-7.57(3H，s)，7.87(1H，s)，10.93(1H，brs)
实施例26
N-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-8-基氧]丙基}乙酰胺
浅棕色粉末(乙醇)
熔点229-231℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.80(3H，s)，1.91-1.96(2H，m)，3.24-3.31(2H，m)，3.74(3H，s)，4.12(2H，t，J＝5.6Hz)，6.84-7.13(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，s)，8.01(1H，brs)，11.40(1H，brs)
实施例27
N-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-8-基氧]丙基}甲烷磺酰胺
浅棕色粉末(乙醇)
熔点120-121℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.96-2.06(2H，m)，2.88(3H，s)，3.10-3.30(2H，m)，3.75(3H，s)，4.18(2H，t，J＝5.9Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.00-7.16(2H，m)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，s)，11.34(1H，brs)
实施例28
5-氟-8-(N-异丁基-N-甲基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点144-145℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.86(3H，s)，0.91(3H，s)，1.61-1.67(1H，m)，2.61(3H，s)，2.80(2H，d，J＝6.75Hz)，3.79(3H，s)，6.91-6.99(3H，m)，7.46-7.57(3H，m)，7.88(1H，s)，11.02(1H，brs)
实施例29
5-氟-8-(N-异丙基-N-甲基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮白色粉末(乙酸乙酯)
熔点267-269℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.04(3H，s)，1.06(3H，s)，2.62(3H，s)，3.10-3.18(1H，m)，3.76(3H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.47-7.55(3H，m)，7.85(1H，s)，10.94(1H，brs)
实施例30
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(N-甲基-N-丙基氨基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点145-146℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.79(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31-1.45(2H，m)，2.63(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.76(3H，s)，6.89-6.97(3H，m)，7.43-7.54(3H，m)，7.82(1H，s)，11.07(1H，brs)
实施例31
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点171-172℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.99-2.08(2H，m)，2.48-2.61(2H，m)，3.74(3H，s)，4.17(2H，t，J＝5.9Hz)，6.84-6.94(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，s)，11.40(1H，brs)
实施例32
1-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-8-基氧]丙基}-1，3，3-三甲基脲
棕色无定形固体(乙醚)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
2.00-2.05(2H，m)，2.63(6H，s)，2.74(3H，s)，3.20-3.40(2H，m)，3.76(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.0Hz)，6.85-6.96(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，s)，11.40(1H，brs)
实施例33
3-(4-乙氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点203-205℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.76-1.91(2H，m)，3.99-4.13(4H，m)，6.84-6.94(3H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.50(2H，d，J＝7.5Hz)，7.79(1H，s)，11.25(1H，brs)
实施例34
5-氟-8-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮盐酸盐
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点100-101℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
2.78(3H，s)，3.08(2H，t，J＝5.3Hz)，3.33(3H，s)，3.49(2H，t，J＝5.3Hz)，3.81(3H，s)，6.94-7.02(3H，m)，7.50-7.62(3H，m)，8.00(1H，s)，11.16(1H，brs)
实施例35
3-(4-环丙基甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点162-163℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.30-0.35(2H，m)，0.54-0.58(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.10-1.30(1H，m)，1.72-1.91(2H，m)，3.80(2H，d，J＝7.0Hz)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84-6.93(3H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，s)，11.25(1H，brs)
实施例36
5-氟-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点142-144℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.31(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)，3.75(3H，s)，4.20-4.30(2H，m)，6.84-6.94(3H，m)，7.16(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，s)，11.10(1H，brs)
实施例37
8-环戊氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点213-215℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.50-1.70(2H，m)，1.71-2.00(6H，m)，3.75(3H，s)，4.92-4.95(1H，m)，6.83-6.95(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，s)，11.20(1H，brs)
实施例38
5-氟-3-(4-甲硫基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点198-199℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，1.85-2.04(2H，m)，2.50(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，6.80-6.94(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，8.81(1H，brs)
实施例39
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点108-110℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.67-1.75(1H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.02-2.09(1H，m)，3.65-3.83(2H，m)，3.75(3H，s)，4.10(2H，d，J＝4.6Hz)，4.25-4.29(1H，m)，6.84-6.95(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，s)，11.20(1H，brs)
实施例40
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙硫基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点173-174℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.52(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，3.77(3H，s)，6.93-7.04(3H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.79-7.87(2H，m)，11.24(1H，brs)
实施例41
8-环丁基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点193-194℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.79-1.93(4H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.76-2.81(1H，m)，3.74(3H，s)，4.08(2H，d，J＝6.8Hz)，6.83-6.93(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，s)，11.20(1H，brs)
实施例42
8-叔-丁氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯-乙醚)
熔点206-208℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.40(9H，s)，3.76(3H，s)，6.84-6.96(3H，m)，7.31(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，s)，10.95(1H，brs)
实施例43
5-氟-8-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡深棕色粉末(乙酸乙酯)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.76(3H，s)，3.95(3H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.15(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，11.50(1H，brs)
实施例44
5-氟-8-甲氧基甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡深棕色粉末(二氯甲烷-甲醇)
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.44(3H，s)，3.76(3H，s)，5.20(2H，s)，6.76-6.87(3H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.52(2H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，s)，9.68(1H，brs)
实施例45
8-(3-苄氧基丙氧基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
深棕色无定形固体
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
2.08-2.13(2H，m)，3.68(2H，t，J＝6.2Hz)，3.77(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.48(2H，s)，6.84-6.97(3H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.21-7.29(5H，m)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，11.25(1H，brs)
实施例46
8-(2-苄氧基丙氧基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
深棕色无定形固体
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，3.76(3H，s)，3.98-4.24(3H，m)，4.54-4.69(2H，m)，6.84-6.96(3H，m)，7.16-7.30(6H，m)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，s)，11.19(1H，brs)
实施例47
8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-喹啉-4-酮
向2-环丙基甲氧基-5-氟苯胺(760mg，4.2mmol)和α-乙酰基-4-甲氧基苯基乙酸乙酯(1.0g，4.2mmol)的苯溶液(40ml)中添加Amberlyst15(350mg，Sigma Aldrich Corp.的产品)，并使用Dean-Stark分离器在搅拌条件下回流加热混合物19小时。冷却反应混合物至室温，过滤去除树脂，并减压浓缩滤液。向残余物中添加二苯醚(2.2ml)，并使用覆套式电阻加热器加热混合物，然后回流搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，并使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1→60∶1)直接纯化。减压浓缩纯化的产物，并使用乙酸乙酯重结晶残余物，从而得到120mg淡黄色粉末状8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-喹啉-4-酮(产率：8％)。
熔点167-169℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.35-0.39(2H，m)，0.54-0.61(2H，m)，1.31-1.37(1H，m)，2.23(3H，s)，3.76(3H，s)，4.02(2H，d，J＝7.0Hz)，6.80-6.94(3H，m)，7.08-7.18(3H，m)，10.62(1H，brs)
下面实施例48中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例47的相同方式进行制备。
实施例48
2-乙基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点169-171℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.98-1.05(6H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.77(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，6.81-6.95(3H，m)，7.05-7.17(3H，m)，10.40(1H，brs)
实施例49
5-氟-8-丙氧基-3-吡啶-3-基-1H-喹啉-4-酮
5-氟-3-碘-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(600mg，1.73mmol)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(12ml)中。按顺序向得到的悬浮液中添加3-吡啶硼酸(752mg)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯靶(II)-二氯甲烷复合物(PdCl2(DPPF))(76mg，0.093mmol)和2N碳酸钠水溶液(2.54ml)。氮气氛中90℃下搅拌混合物两小时。反应混合物冷却至室温之后，添加水，并使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。减压浓缩有机层，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，然后使用乙醇重结晶，从而得到185mg浅棕色粉末状5-氟-8-丙氧基-3-吡啶-3-基-1H-喹啉-4-酮(产率：36％)。
熔点234-236℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.86(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝12.0Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.97(1H，s)，8.01-8.05(1H，m)，8.44-8.46(1H，m)，8.77(1H，d，J＝2.1Hz)，11.55(1H，brs)
下面实施例50至66中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例49的相同方式进行制备。
实施例50
3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙醇)
熔点176-177℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，1.75-1.89(2H，m)，4.05-4.14(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝12.1Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.52-7.58(1H，m)，7.87(1H，s)，11.45(1H，s)
实施例51
5-氟-8-丙氧基-3-吡啶-4-基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙醇)
熔点259-261℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.86(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝12.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝6.1Hz)，8.06(1H，s)，8.52(2H，d，J＝6.1Hz)，11.50(1H，brs)
实施例52
5-氟-3-(4-苯氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙醇)
熔点228-230℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.85(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝12.1Hz)，6.97-7.02(4H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.34-7.63(4H，m)，7.88(1H，s)，11.40(1H，brs)
实施例53
3-(4-乙基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点153-154℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.86(2H，m)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝12.1Hz)，7.10-7.21(3H，m)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，s)，11.40(1H，brs)
实施例54
3-(4-乙酰基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(乙酸乙酯)
熔点180-181℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.71-1.83(2H，m)，2.51(3H，m)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，6.84-6.91(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87-7.90(3H，m)，11.40(1H，brs)
实施例55
4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯甲酸甲酯
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点201-202℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.91(2H，m)，3.86(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，6.90-6.99(1H，m)，7.17-7.22(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94-7.98(3H，m)，11.48(1H，brs)
实施例56
5-氟-8-丙氧基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(乙酸乙酯)
熔点236-237℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.79-1.89(6H，m)，3.43-3.49(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6.5Hz)，6.89-6.97(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，s)，11.40(1H，brs)
实施例57
4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
浅棕色粉末(乙酸乙酯)
熔点235-237℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.89(2H，m)，2.97(6H，s)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，s)，11.41(1H，brs)
实施例58
5-氟-3-呋喃-2-基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯)
熔点210-212℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.90(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.6Hz)，6.54-6.56(1H，m)，6.90-6.99(1H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.64-7.65(1H，m)，8.20(1H，s)，11.47(1H，brs)
实施例59
5-氟-8-丙氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(乙酸乙酯)
熔点211-213℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.90(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，6.92-7.20(3H，m)，7.41-7.59(2H，m)，8.34(1H，s)，11.63(1H，brs)
实施例60
3-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)噻吩-2-甲醛
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点190-191℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.79-1.88(2H，m)，4.08(3H，t，J＝6.5Hz)，6.92-7.00(1H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.32(1H，d，J＝5.0Hz)，7.98(1H，s)，8.04-8.06(1H，m)，9.73(1H，s)，11.40(1H，brs)
实施例61
3-(4-二甲基氨基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点206-207℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.79-1.88(2H，m)，2.90(6H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.71(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82-6.90(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(1H，s)，11.18(1H，brs)
实施例62
3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(乙酸乙酯)
熔点217-218℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.88(2H，m)，3.76(6H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85-6.97(2H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.30(1H，s)，7.82(1H，s)，11.28(1H，brs)
实施例63
5-氟-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点215-216℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77-1.91(2H，m)，3.86(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6.81-6.96(2H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.77-7.99(2H，m)，8.35(1H，s)，11.39(1H，brs)
实施例64
3-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(乙酸乙酯)
熔点198-199℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.76-1.90(2H，s)，3.83(3H，s).3.89(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，6.39(1H，d，J＝7.1Hz)，6.86-6.94(1H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.1Hz)，7.81(1H，s)，11.23(1H，brs)
实施例65
3-(2，5-二甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(乙酸乙酯)
熔点156-157℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.80-1.90(2H，m)，3.65(3H，s)，3.71(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，6.87-6.91(4H，m)，6.94-6.95(1H，m)，7.73(1H，s)，11.18(1H，brs)
实施例66
8-环丙基甲氧基-1-乙基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
棕色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点150-152℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.34-0.38(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.27-1.39(4H，m)，3.75(3H，s)，3.92(2H，d，J＝7.2Hz)，4.60(2H，q，J＝6.8Hz)，6.91-6.99(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝8.9Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.98(1H，s)
实施例67
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
向1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中添加5-氟-3-碘-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(400mg，1.11mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(504mg，3.3mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)-二氯甲烷复合物(PdCl2(DPPF))(100mg，0.12mmol)和2N碳酸钠水溶液(1ml)，170℃下加热混合物10分钟(微波反应器)。反应混合物冷却至室温，并进行硅藻土过滤。使用二氯甲烷萃取滤液，并用水洗涤。使用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→40∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，使用乙酸乙酯重结晶残余物，从而得到230mg白色粉末状5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：61％)。
熔点211-212℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.90(2H，m)，2.23(3H，s)，3.76(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.07-7.09(2H，m)，7.72-7.73(1H，m)，7.83(1H，s)，10.50(1H，brs)
下面实施例68至85中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例67的相同方式进行制备。
实施例68
5-氟-2-甲基-8-丙氧基-3-吡啶-3-基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点190-192℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77-1.89(2H，m)，2.27(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.7Hz)，6.85-6.93(1H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.63-7.67(1H，m).8.40-8.50(2H，m)，10.70(1H，brs)
实施例69
5-氟-2-甲基-8-丙氧基-3-吡啶-4-基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点265-266℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.92(2H，m)，2.28(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，6.86-6.94(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.25(2H，d，J＝6.0Hz)，8.55(2H，d，J＝6.0Hz)，10.72(1H，brs)
实施例70
5-氟-2-甲基-8-丙氧基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点167-168℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.92(2H，m)，2.25(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.6Hz)，6.83-6.92(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.31-7.38(4H，m)，10.64(1H，brs)
实施例71
3-(4-乙基苯基)-5-氟-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(乙酸乙酯)
熔点221-222℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.89(2H，m)，2.23(3H，s)，2.58(2H，q，J＝7.5Hz)，4.10(2H，t，J＝6.6Hz)，6.82-6.89(1H，m)，7.08-7.22(5H，m)，10.53(1H，brs)
实施例72
5-氟-2-甲基-8-丙氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点233-234℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.89(2H，m)，2.46(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，6.86-7.20(4H，m)，7.52-7.55(1H，m)，10.70(1H，brs)
实施例73
3-(4-二甲基氨基苯基)-5-氟-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点255-257℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.90(2H，m)，2.26(3H，s)，2.91(6H，s)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，6.72(2H，d，J＝8.7Hz)，6.80-6.89(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.17(1H，m)，10.45(1H，brs)
实施例74
5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯)
熔点196-197℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.80-1.91(2H，m)，2.25(3H，s)，4.12(2H，t，6.8Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.15-7.29(5H，m)，10.06(1H，brs)
实施例75
3-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯)
熔点100-101℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.86(2H，m)，2.11(3H，s)，3.65(3H，s)，3.78(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，6.51-6.59(2H，m)，6.80-6.94(2H，m)，7.11-7.17(1H，m)，10.47(1H，brs)
实施例76
5-氟-3-呋喃-2-基-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯)
熔点203-204℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.89(2H，m)，2.47(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，6.52-6.54(1H，m)，6.67-6.69(1H，m)，6.86-6.95(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.67-7.68(1H，m)，10.66(1H，m)
实施例77
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(正己烷-乙酸乙酯)
熔点170-171℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.76-1.90(2H，m)，3.80(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15-7.25(4H，m)，10.11(1H，brs)
实施例78
5-氟-3-呋喃-2-基-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(正己烷-乙酸乙酯)
熔点134-136℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.76-1.90(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，6.59-6.65(2H，m)，7.21-7.33(2H，m)，7.81(1H，m)，10.08(1H，brs)
实施例79
3-(4-二甲基氨基苯基)-5-氟-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(正己烷-乙酸乙酯)
熔点176-177℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.91(2H，m)，2.94(6H，s)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.24(2H，m)，10.00(1H，brs)
实施例80
3-(4-乙基苯基)-5-氟-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(正己烷-乙酸乙酯)
熔点187-188℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77-1.91(2H，m)，2.62-2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，7.13-7.29(6H，m)，10.23(1H，brs)
实施例81
5-氟-3-(4-氟苯基)-8-丙氧基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
棕色粉末(正己烷-乙酸乙酯)
熔点154-155℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81-1.89(2H，m)，4.13(2H，t，J＝6.5Hz)，7.10-7.31(4H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.08(1H，s)，10.24(1H，brs)
实施例82
5-氟-8-丙氧基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
淡红色粉末(正己烷-乙酸乙酯)
熔点143-144℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.91(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，7.19-7.54(6H，m)，10.44(1H，brs)
实施例83
5-氟-2-异丙基-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点195-197℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.16(6H，d，J＝7.0Hz)，1.78-1.92(2H，m)，2.86-2.97(1H，m)，3.77(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84-7.22(6H，m)，8.98(1H，brs)
实施例84
5-氟-3-呋喃-2-基-2-异丙基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点113-114℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(6H，d，J＝7.0Hz)，1.80-1.89(2H，m)，3.11-3.16(1H，m)，4.12(2H，t，J＝6.4Hz)，6.48-6.54(2H，m)，6.90-6.98(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.69-7.70(1H，m)，9.29(1H，brs)
实施例85
5-氟-8-丙氧基-3-噻吩-2-基-2-三氟甲基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点149-150℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.90(2H，m)，4.11(2H，t，6.4Hz)，7.10-7.30(4H，m)，7.72-7.75(1H，m)，10.52(1H，brs)
实施例86
5-氟-8-呋喃-2-基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
向1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中添加8-溴-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(150mg，0.43mmol)、2-呋喃硼酸(145mg，1.3mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)-二氯甲烷复合物(PdCl2(DPPF))(35mg，0.04mmol)和2N碳酸钠水溶液(1ml)，180℃下加热混合物10分钟(微波反应器)。反应混合物冷却至室温，添加二氯甲烷，然后进行硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷萃取并用水洗涤。使用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，并使用正己烷-乙酸乙酯重结晶残余物，从而得到100mg淡橘色粉末状5-氟-8-呋喃-2-基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(产率：70％)。
熔点209-211℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.79(3H，s)，6.74-6.77(1H，m)，6.96-7.00(3H，m)，7.07-7.15(1H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.81-7.93(3H，m)，11.00(1H，brs)
下面实施例87至88中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例86的相同方式进行制备。
实施例87
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-噻吩-3-基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点183-184℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.76(3H，s)，6.93-7.09(3H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.49-7.54(3H，m)，7.76-7.80(3H，m)，10.64(1H，brs)
实施例88
8-苯[b]噻吩-2-基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点276-277℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.76(3H，s)，6.84-6.92(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.84-7.99(5H，m)，11.03(1H，brs)
实施例89
4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯甲酸
4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯甲酸甲酯(330mg，0.93mmol)悬浮于乙醇(3ml)和THF(3ml)的混合溶剂中。添加1.24N氢氧化锂水溶液(2ml)，且混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加水，然后使用二氯甲烷萃取得到的混合物。使用水洗涤有机层，使用硫酸镁干燥，并减压浓缩至干，从而得到300mg白色粉末状4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯甲酸(产率：95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01-1.07(3H，t，J＝7.3Hz)，1.80-1.91(2H，m)，4.09-4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85-7.24(3H，m)，7.75-7.78(2H，m)，7.92-7.95(2H，m)，11.51(1H，brs)，12.84(1H，brs)
实施例90
5-氟-3-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
向DMF(10ml)中添加4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯甲酸(260mg，0.76mmol)、吗啉(99.5mg，1.14mmol)、WSC(189mg，0.99mmol)和HOBT(151mg，0.99mmol)，室温下搅拌混合物15小时。减压浓缩反应混合物，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，并使用乙酸乙酯重结晶残余物，从而得到80mg白色粉末状5-氟-3-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：26％)。
熔点234-236℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.89(2H，m)，3.40-3.60(8H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，6.89-6.98(1H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，s)，11.41(1H，brs)
实施例91
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
向5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(400mg，1.22mmol)的DMF溶液(10ml)中添加氢化钠(60％，油中，76mg，1.9mmol)。室温下搅拌混合物15分钟。向其中添加甲基碘(225mg，1.6mmol)，然后室温下搅拌得到的混合物19小时。向反应混合物中添加水和乙酸乙酯以将混合物分为两层。使用水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，并使用乙酸乙酯重结晶残余物，从而得到365mg淡黄色粉末状5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：72％)。
熔点147-148℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77(2H，m)，3.76(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，4.08(3H，s)，6.91-7.01(3H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.57-7.61(2H，m)，7.96(1H，s)
下面实施例92至94中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例91的相同方式进行制备。
实施例92
1-乙基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点123-125℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.88(2H，m)，3.76(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.5Hz)，4.52(2H，q，J＝6.8Hz)，6.91-7.02(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，s)
实施例93
1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点108-109℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.96-1.09(6H，m)，1.77-1.89(2H，m)，3.65(2H，t，J＝5.0Hz)，3.78(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.8Hz)，4.72(2H，t，J＝5.0Hz)，6.94-7.04(3H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，s)
实施例94
1-环丙基甲基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
淡黄色粉末(正己烷)
熔点60-62℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.36-0.51(4H，m)，1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26-1.30(1H，m)，1.86-1.94(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，6.96-7.08(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，8.05(1H，s)
实施例95
5-氟-3-(4-羟基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(249mg，0.76mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)在甲醇冰浴中冷却至-10℃。向其中添加1N三溴化硼(4.08ml)，并在室温下搅拌混合物6小时。向反应混合物中添加冰水和二氯甲烷，通过过滤收集得到的不溶物。分离滤液，并减压浓缩有机层。混合残余物和滤器上留下的物质，并使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1→25∶1)纯化混合物。减压浓缩纯化的产物。加入乙酸乙酯以结晶残余物。过滤收集晶体，使用乙酸乙酯洗涤，然后进行干燥，从而得到220mg淡黄色粉末状5-氟-3-(4-羟基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：92％)。
熔点271-272℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.87(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝12.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，s)，9.43(1H，brs)，11.20(1H，brs)
实施例96
5-氟-8-羟基-3-(4-羟基苯基)-1H-喹啉-4-酮
5-氟-8-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(1.0g，3.34mmol)悬浮于二氯甲烷(40ml)中，且悬浮液在甲醇冰浴中冷却至-10℃。向其中添加1N三溴化硼(17ml)，并室温下搅拌得到的混合物15小时。冰水和二氯甲烷加入到反应混合物中，并过滤收集得到的不溶物。用水洗涤留在滤器上的物质，干燥并使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→8∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)纯化。减压浓缩纯化的产物，然后添加乙酸乙酯以结晶残余物。过滤收集晶体，使用乙酸乙酯洗涤，干燥，从而得到360mg灰白色粉末状5-氟-8-羟基-3-(4-羟基苯基)-1H-喹啉-4-酮(产率：40％)。
熔点303-305℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
6.74-6.82(3H，m)，6.94(1H，dd，J＝4.1Hz，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，s)，9.46(1H，brs)，10.70(1H，brs)，11.32(1H，brs)
实施例97
5-氟-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
向5-氟-3-(4-异丙氧基-2-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(120mg，0.31mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中添加氯化铝(108mg，0.81mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物添加水和二氯甲烷，并分离。然后用水洗涤有机层。使用无水硫酸镁干燥洗涤的有机层，减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，然后使用乙酸乙酯重结晶残余物，从而得到100mg白色粉末状5-氟-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：90％)。
熔点251-253℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01-1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.88(2H，m)，3.63(3H，s)，4.07-4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，6.33-6.43(2H，m)，6.84-6.90(1H，m)，7.02-7.11(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，9.39(1H，s)，11.07(1H，brs)
下面实施例98中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例97的相同方式进行制备。
实施例98
5-氟-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点208-209℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81-1.90(2H，m)，3.73(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，6.43-6.51(2H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.95(1H，s)，10.23(1H，s)，11.93(1H，brs)
实施例99
5-氟-8-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
向5-氟-8-甲氧基甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(350mg，1.06mmol)的乙醇溶液(18ml)中添加2N盐酸(6.0ml)。在55℃搅拌混合物1小时。搅拌的混合物冷却至室温，向其中添加1N氢化钠(11.6ml)以得到3至4的pH值。减压浓缩已调节pH的混合物，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→20∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，且残余物从乙醇中结晶出来，通过过滤进行收集，用乙醇洗涤，并干燥，从而得到165mg淡深棕色粉末状5-氟-8-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(产率：54％)。
熔点270-272℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.75(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝12.1Hz)，6.90-6.97(3H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，s)，10.60(1H，brs)，11.40(1H，brs)
实施例100
5-氟-3-(2-羟基甲基噻吩-3-基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
3-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)噻吩-2-甲醛(120mg，0.39mmol)悬浮于乙醇(5ml)中，向悬浮液中添加硼氢化钠(19.24mg)。室温下搅拌得到的混合物1小时。向反应混合物中添加二氯甲烷，并用水洗涤。使用无水硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，并使用乙酸乙酯重结晶残余物，从而得到110mg白色粉末状5-氟-3-(2-羟基甲基噻吩-3-基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(产率：82％)。
熔点181-184℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.88(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，4.47(2H，d，J＝5.4Hz)，5.48(1H，t，J＝5.4Hz)，6.87-6.96(1H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.39-7.40(1H，m)，7.88(1H，s)，11.36(1H，brs)
实施例101
5-氟-8-(3-羟基丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
向乙醇(50ml)中添加8-(3-苄氧基丙氧基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(1.95g，4.49mmol)和10％钯碳(720mg)。在氮气氛(1个大气压)中50℃下搅拌混合物7.5小时，并进行催化还原。反应混合物冷却至室温，并进行硅藻土过滤以去除溶剂。减压浓缩滤液。然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1→20∶1)纯化残余物。减压浓缩纯化的产物，并浓缩残余物至干，从而得到820mg淡深棕色无定形固体5-氟-8-(3-羟基丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(产率：53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.92-2.02(2H，m)，3.65(2H，t，J＝5.9Hz)，4.20(2H，t，J＝6.2Hz)，4.59(1H，brs)，6.84-6.95(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，11.27(1H，brs)
下面实施例102中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例101的相同方式进行制备。
实施例102
5-氟-8-(2-羟基丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点216-218℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.19(3H，d，J＝6.2Hz)，3.76(3H，s)，3.82-4.12(3H，m)，5.25(1H，brs)，6.84-6.96(3H，m)，7.12(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，11.20(1H，brs)
下面实施例103和104中的化合物使用相应的起始原料、按照上面实施例1的相同方式进行制备。
实施例103
5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙酸乙酯)
熔点194-196℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.80-1.87(2H，m)，3.76(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，s)，11.23(1H，brs)
实施例104
5-溴-8-环戊氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮
浅棕色粉末(乙醇)
熔点213-215℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.59-1.70(2H，m)，1.71-2.00(6H，m)，3.75(3H，s)，4.97-5.00(1H，m)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，s)，11.20(1H，brs)
药理学测试1
使用经1-甲基-4-苯基吡啶(MPP + )处理的人成神经细胞瘤细胞系 SH-SY5Y评价线粒体功能异常的改善
在线粒体活性被MPP+处理损害的人成神经细胞瘤细胞系SH-SY5Y(Bollimuntha S.等人，J Biol Chem，280，2132-2140(2005)和Shang T.等人，J Biol Chem，280，34644-34653(2005))中，在添加化合物之后使用Alamar Blue荧光染料基于线粒体氧化还原活性的测量值来评价线粒体功能异常的改善(Nakai M.等人，Exp Neurol，179，103-110(2003))。
在37℃、存在5％二氧化碳的情况下，人成神经细胞瘤细胞系SH-SY5Y培养在含10％胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle′s培养基(含作为抗生素的50单位/ml青霉素和50μg/ml链霉素的DMEM)。细胞分散在聚D-赖氨酸涂覆的96孔黑色板上，浓度为3-6x104细胞/cm2(培养基记数：100μl/孔)，并在上述培养基中培养两天。另外，培养基更换为含1％的N2补充剂的DMEM(N2-DMEM)或其中溶解1.5mM MPP+的培养基(100μl/孔)。细胞在其中培养39至48小时，然后呈交给线粒体氧化还原活性测量系统。预先溶解于二甲亚砜(DMSO)中的样品化合物使用N2-DMEM稀释，并在活性测量之前24小时以10μl孔的容积添加(终浓度：0.01至1μg/ml)。
通过抽气去除培养基之后，以100μl/孔的体积添加含10％AlamarBlue(154mM氯化钠，5.6mM氯化钾，2.3mM氯化钙，1.0mM氯化镁，3.6mM碳酸氢钠，5mM葡萄糖，5mM HEPES，pH 7.2)的平衡盐溶液，在37℃下在培养箱中反应1小时。使用荧光检测器(HamamatsuPhotonics K.K.产品，激发波长530nm，测量波长580nm)检测荧光强度，从而测量线粒体的氧化还原活性。
基于在仅含DMSO(最终浓度：0.1％)的培养基中培养的细胞的100％孔荧光强度，相对地评价在包含MPP+和各种样品化合物的培养基中培养的细胞的孔荧光强度。当MPP+诱导的细胞组比仅在DMSO中培养的细胞组显示出更高的荧光强度时，则判断测试化合物具有改善线粒体异常的活性。
表1
使用经1-甲基-4-苯基吡啶(MPP + )处理的人成神经细胞瘤细胞系 SH-SY5Y评价线粒体功能异常的改善
Figure G2008800183772D00901
Figure G2008800183772D00911
Figure G2008800183772D00921
药理学测试2
使用经1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理的C57BL/6小鼠评 价多巴胺能神经元保护活性
使用有MPTP损伤的多巴胺能神经元的小鼠(Chan P.等人，JNeurochem，57，348-351(1991))，基于施用化合物之后脑纹状体区域中多巴胺的含量及酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺转运蛋白(DAT)(即多巴胺能神经元标志蛋白质)的蛋白质水平来评价多巴胺神经保护活性(Mori A.等人，Neurosci Res，51，265-274(2005))。
雄性C57BL/6小鼠(由Japan Charles River Inc.提供，10至12周)作为测试动物。MPTP溶于生理盐溶液中使浓度为4mg/ml，然后以10ml/kg的体积经皮下给予小鼠。测试化合物悬浮于5％阿拉伯胶/生理溶液(w/v)中，从而可获得1mg/ml的化合物浓度。施用MPTP之后的30分钟、24小时和48小时经口服施用各测试化合物或其溶剂。施用MPTP 72小时之后断头处死小鼠，摘除脑，切下每侧的纹状体。
通过蛋白质印迹分析以左纹状体作为样品检测蛋白质水平。各组织在HEPES缓冲蔗糖溶液中(0.32M蔗糖，4μg/ml胃酶抑素，5μg/ml抑肽酶，20μg/ml胰蛋白酶抑制剂，4μg/ml亮肽素，0.2mM苯基甲基磺酰氟，2mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2mM乙二醇双(β-氨乙基醚)四乙酸，20mM HEPES，pH 7.2)中均浆，并使用用于蛋白质分析的二辛可宁酸(bicinchoninic acid)试剂盒(Pierce Corporation提供)来分析蛋白质。具有已溶于Laemmli样品缓冲液溶液的等量蛋白质的各均匀样品进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳。电泳分离的蛋白质被电转移到聚偏二氯乙烯膜上。膜与TH、DAT和管家蛋白(即Na+/K+-ATP酶的α1亚单元和肌动蛋白(Na+/K+-三ATP酶，UpState Biotechnology Inc.产品；其它为Chemi-Con Corporation产品))特异性初级抗体反应。随后，对各种初级抗体的辣根过氧化物酶标记二级抗体(Amersham K.K.产品)被固定，使用X射线膜检测与过氧化物酶的酶活性相关的化学发光。使用光密度计(Bio-rad Laboratories Inc.产品)分析膜上蛋白质带的密度，从而得到相对于Na+/K+-ATP酶的TH值和相对于肌动蛋白的DAT值。
切除之后立即测量组织重量的右纹状体被用作测定多巴胺含量的分析样品。在冰上冷却的同时，各组织使用超声均浆器在包含异丙基肾上腺素作为测量的内标物质的0.1N高氯酸溶液中进行均浆。从在4℃下离心15分钟的20,000g组织匀浆得到的上清液使用反向柱(EicomCorporation产品)进行高效液相色谱法处理。流动相15％甲醇0.1M柠檬酸/0.1M醋酸钠缓冲溶液(包含190mg/l 1-辛烷磺酸钠，5mg/lEDTA，pH 3.5)以0.5ml/min的速率流过，并使用电化学检测器(应用电压+750mV vs.Ag/AgCl，Eicom Corporation产品)检测每种样品的多巴胺的峰。参考确认的多巴胺的峰，使用分析软件(Gilson Inc.产品)计算每种样品中每单位组织重量的多巴胺含量。
在两项分析中，来自仅施用测试化合物或溶剂的MPTP诱导小鼠的样品的测量值相对于来自未经MPTP处理小鼠的样品的测量值(100％)来表示。使用非临床统计分析系统来统计分析这些值。显著性概率值＜0.05被定义为统计学显著。在MPTP诱导的小鼠中，当测试药物组相比溶剂组显示出蛋白质水平提高时，以及当在t分析中观察到这些组之间的显著差异时，测试药物被判断为具有多巴胺神经保护活性。

Claims (11)

1.一种通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，
Figure FSB00000712495200011
其中R1表示氢原子、C1-6烷基、环C3-8烷基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R3表示苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，上述R3表示的芳香环或杂环上的各基团任选地被一个或多个选自以下(1)至(16)的基团取代：
(1)C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，
(3)卤素取代的C1-6烷氧基，
(4)苯氧基，
(5)C1-6烷硫基，
(6)羟基，
(7)羟基C1-6烷基，
(8)卤素原子，
(9)C1-6烷酰基，
(10)C1-6烷氧羰基，
(11)任选被一个或多个C1-6烷基取代的氨基，
(12)任选被一个或多个C1-6烷基取代的氨基甲酰基，
(13)环C3-8烷基C1-6烷氧基，
(14)吡咯烷基羰基，
(15)吗啉基羰基，和
(16)羧基；
R4表示卤素原子；
R5表示氢原子或卤素原子；
R6表示氢原子；和
R7表示下面(1)至(15)的基团中的任一种：
(1)羟基，
(2)卤素原子；
(3)C1-6烷氧基，
(4)卤素取代的C1-6烷氧基，
(5)羟基C1-6烷氧基，
(6)C1-6烷氧基C1-6烷氧基，
(7)任选被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和环C3-8烷基的成员取代的氨基，
(8)任选在氨基上被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基和任选被一个或多个C1-6烷基取代的氨基甲酰基的成员取代的氨基C1-6烷氧基，
(9)环C3-8烷氧基，
(10)环C3-8烷基C1-6烷氧基，
(11)四氢呋喃基C1-6烷氧基，
(12)C1-6烷硫基，
(13)选自吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基的杂环基，
(14)苯基C1-6烷氧基C1-6烷氧基，和
(15)吡咯烷基羰基。
2.如权利要求1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐，其中
R1表示氢原子或C1-6烷基；
R2表示氢原子或C1-6烷基；
R3表示苯基或吡啶基，各基团在上述R3表示的芳香环或杂环上任选地被一个或两个选自以下(1)、(2)、(6)和(8)的基团取代：
(1)C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，
(6)羟基，和
(8)卤素原子；
R4表示卤素原子；
R5表示氢原子；
R6表示氢原子；和
R7表示下面(3)、(4)和(7)的基团中的任一种：
(3)C1-6烷氧基，
(4)卤素取代的C1-6烷氧基，和
(7)任选被一个或两个C1-6烷基取代的氨基。
3.如权利要求2所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐，所述化合物选自：
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
3-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-8-异丙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮，
3-(2，4-二氯苯基)-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
8-乙氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-羟基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮，
8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-8-丙氧基-3-吡啶-4-基-1H-喹啉-4-酮，
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(N-甲基-N-丙基氨基)-1H-喹啉-4-酮，和
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-喹啉-4-酮。
4.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐及药学上可接受的载体。
5.用于神经退行性疾病、由神经机能障碍引起的疾病或由线粒体功能退化引起的疾病的预防和/或治疗剂，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐。
6.如权利要求5所述的预防和/或治疗剂，其中所述神经退行性疾病选自帕金森氏病、帕金森氏综合征、青少年型帕金森氏综合征、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、纯粹性运动不能、阿尔兹海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮质基底节变性、弥散性路易体病、亨廷顿氏病、舞蹈病-棘红细胞增多症、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、特发性肌阵挛、抽动秽语综合征、雷特氏综合征、退行性颤搐、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、麦杰综合征、大脑性麻痹、威尔逊氏病、多巴反应性肌张力障碍、哈勒沃登-施帕茨综合征、神经轴索营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮质萎缩、霍尔姆斯型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球路易体萎缩、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征、弗里德赖希氏共济失调、罗-雷二氏综合征、家族性肌阵挛-小脑共济失调-耳聋综合征、先天性小脑共济失调、遗传性发作性共济失调、共济失调毛细血管扩张、肌萎缩性侧索硬化、进行性延髓麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩、韦德尼希-霍夫曼病、库格尔贝格-韦兰德病、遗传性痉挛性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-基氏脑畸形、僵人综合征、克-费综合征、法齐奥-隆德综合征、下脊髓病、丹迪-沃克综合征、脊柱裂、舍格伦-拉松综合征、放射性脊髓病、年龄相关性黄斑变性及选自脑梗死和脑出血的大脑卒中。
7.如权利要求5所述的预防和/或治疗剂，其中所述由神经机能障碍引起的疾病选自脊髓损伤、化疗引起的神经病、糖尿病神经病变、放射损伤、及选自多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和格-巴二氏综合征的脱髓鞘疾病。
8.如权利要求5所述的预防和/或治疗剂，其中所述由线粒体功能退化引起的疾病选自皮尔逊综合征、糖尿病、耳聋、恶性偏头痛、利伯病、MELAS、MERRF、MERRF/MELAS重叠综合征、NARP、单纯肌病、心肌线粒体病、肌病、痴呆、胃肠共济失调、获得性铁粒幼细胞性贫血、氨基糖苷引起的听力损失、由于遗传的细胞色素b的变异而导致的复合物III缺陷、多发性对称性脂肪瘤病、共济失调、肌阵挛、视网膜病变、MNGIE、ANT1病、Twinkle病、POLG病、反复性肌红蛋白尿、SANDO、ARCO、复合物I缺陷、复合物II缺陷、视神经萎缩、致死性幼儿复合物IV缺陷、线粒体DNA缺陷、线粒体DNA缺陷综合征、利氏脑脊髓病、慢性进行性眼外肌麻痹综合征(CPEO)、卡恩斯-塞尔综合征、脑病、乳酸血症、肌红蛋白尿、药物引起的线粒体病、精神分裂症、重性抑郁症、双相障碍I型、双相障碍II型、混合性发作、心境恶劣障碍、非典型抑郁症、季节性情感障碍、产后抑郁、轻性抑郁、复发性短暂抑郁障碍、难治性抑郁症/慢性抑郁症、二重抑郁症和急性肾衰竭。
9.权利要求1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐用于制备药物的用途。
10.权利要求1所述的通式(1)的喹诺酮化合物或其盐制备用于治疗或预防神经退行性疾病、由神经机能障碍引起的疾病或由线粒体功能退化引起的疾病的药物的用途。
11.用于制备通式(1)的喹诺酮化合物或其盐的方法，
Figure FSB00000712495200051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自如权利要求1中所定义，该方法包括使通式(4)表示的化合物与通式(5)表示的化合物反应，从而得到通式(6)表示的中间体化合物，
其中R1、R4、R5、R6和R7各自如权利要求1中所定义，
其中R2和R3各自如权利要求1中所定义，且R8表示C1-6烷氧基，
Figure FSB00000712495200063
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自如上所定义；及使所获得的化合物发生环化反应。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
WO2010065905A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Oregon Health & Science University Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity
US8598354B2 (en) 2008-12-05 2013-12-03 University Of South Florida Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity
WO2010064701A1 (ja) * 2008-12-05 2010-06-10 大塚製薬株式会社 キノロン化合物を含む薬剤
TWI472525B (zh) 2008-12-05 2015-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd 喹啉酮化合物及藥學組成物
PL2509414T3 (pl) * 2009-12-09 2018-03-30 Barlaa B.V. Mikro-koloidalna kompozycja kwasu krzemowego / kwasu borowego i sposób otrzymywania biowzmacniającego roztworu i proszku
JP5769504B2 (ja) * 2010-06-04 2015-08-26 大塚製薬株式会社 医薬
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
WO2017112678A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Rima Mcleod Compounds and methods for treating, detecting, and identifying compounds to treat apicomplexan parasitic diseases

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3416695A1 (de) 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5081121A (en) * 1988-05-24 1992-01-14 Tatsushi Osawa 4(1h)-quinolone derivatives
GB9022785D0 (en) 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9026389D0 (en) 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9125485D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PL173618B1 (pl) 1992-10-30 1998-04-30 Pfizer Związki 6-[2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyno)-1-hydroksypropylo]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolonowe
FR2709489B1 (fr) 1993-08-31 1995-10-20 Adir Nouveaux dérivés de 2-(1H)-quinoléinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE69513689T2 (de) 1994-12-30 2000-05-25 Ligand Pharm Inc Trizyclische retinoidverbindungen verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
AU7165798A (en) 1997-04-28 1998-11-24 Anticancer, Inc. Use of genistein and related compounds to treat certain sex hormone related conditions
IT1296985B1 (it) 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
FR2784988B1 (fr) * 1998-10-23 2002-09-20 Adir Nouveaux composes dihydro et tetrahydroquinoleiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
CA2370126A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Timothy Martin Piser Estrogen receptor-.beta. ligands
ES2235883T3 (es) 1999-05-06 2005-07-16 Neurogen Corporation 4-oxo-quinolino-3-carboxamidas sustituidas: ligandos de receptores cerebrales gaba.
FR2797444B1 (fr) 1999-08-13 2003-02-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones
AUPQ266199A0 (en) 1999-09-06 1999-09-30 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
FR2813791B1 (fr) 2000-09-14 2004-03-12 Lafon Labor Utilisation de 2- et 4-quinolones pour inhiber la neo-proliferation intimale
GB0023918D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
US7226945B2 (en) 2000-10-13 2007-06-05 Astrazeneca Ab Estrogen receptor-β ligands
WO2002074307A1 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Novogen Research Pty Ltd Treatment of restenosis
AUPR846401A0 (en) 2001-10-25 2001-11-15 Novogen Research Pty Ltd 6-Hydroxy isoflavones, derivatives and medicaments involving same
SE0103648D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
US20050080024A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
GB0222516D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Karobio Ab Novel compounds
EP1617844A4 (en) 2003-04-03 2009-07-22 Prana Biotechnology Ltd TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
JP2006522814A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 タイゲン・バイオテクノロジー アミノキノリン化合物
US20060025337A1 (en) 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
CN1925862A (zh) 2003-10-10 2007-03-07 雷斯弗洛吉克斯公司 与egr－1增强子元件有关的疾病的治疗
WO2005049008A1 (en) 2003-11-19 2005-06-02 Novogen Research Pty Ltd Combinational radiotherapy and chemotherapy compositions and methods
KR100636423B1 (ko) * 2004-04-30 2006-10-19 한국화학연구원 신규한 퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 약학적 조성물
CN101001670B (zh) * 2004-05-18 2012-10-03 澳美制药厂有限公司 用于睡眠障碍的组合物
GB0420702D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Univ Birmingham Use of methanofullerene derivatives as resist materials and method for forming a resist layer
WO2006045096A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
EP1886996A1 (en) 2006-08-10 2008-02-13 Ferrer Internacional, S.A. 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
TWI366565B (en) * 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
WO2009053799A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2010064701A1 (ja) * 2008-12-05 2010-06-10 大塚製薬株式会社 キノロン化合物を含む薬剤
TWI472525B (zh) * 2008-12-05 2015-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd 喹啉酮化合物及藥學組成物

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