JPS6058975A - 新規キノロン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗高血圧剤としての治療効果を有する新規キノ
ロン化合物、この化合物を含有する治療組成物、および
このキノロン化合物の製造方法に関する。

本発明は式１ 〔式中、キノロン環の２位と６位との間の点線は場合に
より存在する結合を表わし；Ｒは水素、１−メチルまた
は２−低級アルキルであり；Ｒ１は低級アルキルであり
５　Ｒ２は水素、）・口、低級アルキル、　低級アルキ
ル、ｌ−！ｊフルオルメチル、シアノ、ジフルオロメト
キン、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル’ｌ
：　タハｉ　−ＮＲ，Ｒ５４，しくはそのＮ−オキシド
であり、（ここでＲ４およびＰ５は同一または異り、低
級アルキルであるか、またはこれらが結合する窒素原子
と一緒になり、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリ
ノ基を形成する）；そしてＲ３は水素、フルオル、低級
アルキルまたは低級アルコキシであり、但し、Ｒ３が低
級アルコキシの場合、Ｒ２は低級アルコキシ以外の基で
ある〕の新規キノロン化合物およびその医薬として使用
可能な酸付刀υ塩を提供する。

「低級」なる用語は１〜４個の炭素原子を有する基を意
味する。上記基におけるアルキル鎖は直鎖でも分枝鎖で
もよい。かかる基としてはたとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソゾロビル、ブチル、５ｅｃ−メチル、ｔθ
ｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシおよびメチルスルフィニルがあげられる。基
）（はテトラゾール−５−イル基の１位に結合したメチ
ルであることが望ましい。基Ｒ１はメチルで夛）ること
が望ましい。「ハロ」なる用語はフルオル、クロルまた
はブロムを意味する。

式ｌにおける部分式 が、Ｒが窒素原子に結合した、つまりＲが環の１位また
は２位に結合した１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５
−イル基を表わすことは当業者にとり明らかであろう。

場合により存在する２、６−結合が無い場合は式ｌの化
合物はキラル中心な有し、二つの鏡像体が存在する。本
発明は両方の鏡像体およびその混合物を包含する。

式１の化合物は有用４Ｃ抗高血圧作用を有することが見
出された。この化合物は高ゴＪ１圧の咄乳動物に投与し
た場合血圧な低下させる。

式ｌの化合物は弱塩基であり、強酸、たとえば塩酸と酸
付加塩を形成する。このような塩は医薬として使用可能
なかぎり式ｌの相当する化合物の代りに治療に使用する
ことができることは明らかであろう。この塩は式ｌの化
合物を常法により適当な酸と反応させることによりつく
られる。

本発明は式１の化合物またはその医薬として使用可能な
酸性〃口塩および医薬として使用可能な担体からなる医
薬組成物を提供する。

以下に用いる「活性化合物」なる用語は式ｌのキノロン
化合物またはその医薬として使用可能な酸性〃口塩を意
味する。この活性化合物を治療に用いる場合、経口、直
腸、非経口または局所投与、望ましくは経口することが
できる。而して、本発明の治療組成物は経口、直腸、非
経口または局所投与のだめの公知のいかなる医薬組成物
の形態をもとることができる。この組成物に用いるのに
適した医薬として使用可能な担体は製剤の分野でよく知
られたものである。本発明の組成物は０．１〜９０重量
％の活性化合物を含有することが適当である。本発明の
組成物は一般には単位投与形態としてつくられる。

経口投与用組成物が本発明の望ましい組成物であり、こ
れらはそのような投与のための既知め製剤、たとえば、
錠剤、カプセル、シロップおよび水性または油性懸濁液
である。この組成物の製造に用いる賦形剤は製剤技術で
周知のものである。

錠剤は、活性化合物を不活性希釈剤、たとえはリン酸カ
ルシウムと、崩壊剤、たとえばトウモロコシデンゾン、
および滑沢剤、たとえはステアリン酸マグネシウムの存
在下に混合し、この混合物を公知方法で錠剤化すること
によりＭ造される。この錠剤は所望により既知方法、た
とえばセルロースアセテートフタレー）ｋ用いて腸溶コ
ーティングを施してもよい。同様にして、活性化合物を
含有し、添加賦形剤を有しまたは有しないカプセル、た
とえば硬または軟ゼラチンカプセルが常法により製造さ
れ、所望により既知方法で腸溶コーティングを施しても
よい。本発明の腸溶コーティング組成物は活性化合物の
性質により有利でありうる。

錠剤およびカプセルはそれぞれ１〜５００〜の活性化合
物を含有するのが便宜である。経口投与のだめのその他
の組成物としては、たとえば、ナトリウムカルボキンメ
チルセルロースのよつ７ｊｍｍ性懸濁剤の存在下に水性
媒体中に活性化合物を含有する水性Ｍ濁液および本発明
の化合物を適当な植物油、たとえば落花生油中に含有す
る油性に濁液があげられる。

直腸投与に適する本発明の組成物はこのような投与のた
めの公知の製剤、たとえばココアバターまたはポリエチ
レングリコール基剤での層剤である。

非経口投与に適する本発明の組成物はこのよう　・な投
与のための公知の製剤、たとえば水性および油性媒体中
の滅菌懸濁液または適当な溶媒中の滅菌溶液である。

局所投与組成物は、活性化合物な経皮的に投与するため
活性化合物が皮膚と接触を保つように分散されたマトリ
ックスからなる。別法として、活性化合物をクリームま
たは軟膏基剤中に分散させてもよい。

製剤によっては本発明の化合物を非常に小さいサイズの
粒子の形態、たとえは流体エネルギー製粉により得られ
たものを用いることが有利である。

本発明の組成物において、活性化合物は所望により他の
使用可能な薬理学的に活性な成分、たとえばβ−プロン
カーたとえばプロシラノロール、オキシブレノロールま
たはチモローノペあるいは利尿剤たとえばペンドロンル
アシトと一緒に用いてもよい。

式ｌの化合物の治療活性は標準実験動物による試験で明
らかにされた。この試験はたとえは自然の高血圧ラント
の系統への本発明の化合物の経口投与および正常血圧ラ
ットの系統への本発明の化合物の十二指腸内投与を含む
。式１の化合物は高血圧哨乳動物の血圧を低下させるの
に有用である。

ヒトを含む咄乳動物への腸内投与に適当な用ｈｉは一般
には０．１〜２５　ｎ！９／に９　／　Ｆｌ、通常は０
．５〜１０ｍ＆／に２／日であり、これは−回の用量と
しであるいは何回かに分けて投与される。非経口投与の
場合、適当な用量は一般にはｏ、ｏ　ｉ〜２．５ｍ？／
に９　／　Ｅｌ、特別にハＬ１．０’　５〜１．０　ｍ
９／Ｋｐ　／　日テｈル。

経口投与が望ましい。

式ｌの化合物は血管拡張剤であることが見出された。従
って、本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物の虚血性心
疾患および心不全の治療に用いらＪする。適当な川伝は
上記のとおりである。本発明の代表的化合物、１−メチ
ル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−キノロンは静脈床および動脈床の両方に対して
血管拡張作用を持つことが見出された。この薬理作用は
虚血性心疾患および心不全の治療に特に有用である。

場合により存在する２、ろ−結合がＪ７）す、Ｒが１−
メチルまたは２−低級ア）Ｖキルであり、そしてＲ２が
基−ＮＲ，Ｒ５以外である式ｌの化合物は、式■ （式中、Ｒは水素、１−メチルまたは２−低級アルキル
であり、Ｒ２は基−ＮＲ４Ｒ５以外であり、そしてＲ３
は前記のとおりである）の化合物のアルキル化により製
造することができる。このアルキル化は弐Ｂの化合物を
アルキル化剤、たとえばジアルキルサルフェルトまたは
アルキルハライドたとえばアルキルヨウダイトと常法に
より反応させることにより行うことができる。Ｒが水素
の場合、反応生成物はテトラゾール環の１位にアルキル
基を有する化合物とテトラゾール環の２位にアルキル基
を有する相当化合物との混合物である。このような混合
生成物は常法により、たとえば＾圧液体クロマトグラフ
ィーにより分離することができる。

式■の化合物は式■ をトリ（低級アルキル）オルトホルメート、望ましくは
トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホ
ルメートと反応させることにより製造することができる
。

Ｒが水素であり、Ｒ２がシアン以外の基である式■の化
合物は式ＩＶ （式中、　Ｒ２はシアン以外の基であり、　Ｒ３は前記
のとおりである）の化合物を塩化アンモニウムの存在下
にアジ化ナトリウムと反応させることによりＭ造１−る
ことかできる。この反応は米国特許第４，０３５，３６
８号に記載されており、この明細書にはＲが水素である
式■の範囲内の多くの置換４−ヒドロキシキノリン化合
物があげられている。

場合により存在する２、３−結合をイ」する式ｌの化合
物は式■ の化合物をトリ（低級アルキル）オルトホルメート、望
ましくはトリエチルオルトホルメートマたはトリエチル
メルトホルメートと反応させることにより製造１′るこ
とができる。

トリアルキルオルトホルメートによる上記環形成反応は
反応体を一緒に適当１．ｃ溶媒中で刀ｌ熱することによ
り行１．ｃわれる。この反応は酸、たとえは有機カルボ
ン酸、たとえは自ト自簀またはプロピオン酸、有機塩基
、ｔことえは第二アミンたとえばピペリジン、あるいは
その混合物の存在を触媒として行なわれる。

場合により任イにする２、６−結合を有する式ｌの化合
物は式■の化合物なギ酸とまたはギ酸と酢酸との混成酸
無水物と反応させることにより製造される。この反応は
２０’〜８０℃で行なわれる。

Ｒ２が７アノ以夕）の力；である弐■および■の中間体
は式■ （式中、１（２はシアノ以外の基であり、Ｒ６は水素ま
たはＲよである）の化合物を式■ （式中、Ｍはアルカリ金属；ｈにすトリウム筐たはリチ
ソムであり、Ｒは低級アルキルまたはＭ原子である）の
有機金桐化合物と反応させることにより製造される。　
Ｒ２がフルメルでｔ）る得られた化合物を、／アナイド
イオンと反応さぜるとＲ２がシアノでＡりる成用とＶの
中間体を得イ９．。

式Ｖ１のＩＨ−，５，１−ペノゾオキサジン−２゜４−
　’）　ｙ！−７ハＵ　Ｋ　特ｔｉ’Ｆ第２，０４７，
６９１号にｕ１４載の方法により＃遺される。

Ｒ２が／アノ以外の基である弐■と■の中間体は式■１
の化付物を式１１１ （式中、Ｒ２はシアノリ、外の基であり、Ｒ７は低級ア
ルキル、望ましくはメチルまたはエチルである）の化合
物と反応させることにより製造される。

Ｒが１−メチルまたは２−低級アルキルである弐Ｈの上
記中間体、式Ｉｌｌおよび式■の上記中間体は新規化合
物で矛）ると考えら第１る。

７７ノ、低級アルコキ／およびアミノ基−ＮＲ，Ｒ５か
ら選択される７−―換基を有する式１の化合物は、相当
する７−フルオル化合物を７アナイドイオン、低級アル
コキシドイオンまたはアミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させる
ことにより製造される。

７−アミノ基をｌことえは有機過カルボン酸で酸化する
とそのも−オキシドを得る。

７−メチルスルフィニルｔ　タハ７−フェニルスルフイ
ニル置換基を有する式１の化合物はまた、相当する７−
メチルチオまたは７−フェニルチオ化合物をたとえば酸
化剤として壱機過カルボ／酸を用いて酸化することによ
り製造される。これらの７−アルキルチオまたは７−フ
ェニルチオ化合物は相当する７−フルオル化合物を過当
なアルキルスルフィドまたはフェニルスルフ・ｆトイオ
ンと反応させることにより製造される。

７−ジフルオルメトキシ置換基な有する式ｌの化合物は
相当する７−フルオル化合物をヒドロキシトイオンと反
応させ、相当する７−ヒドロキシ化合物を得、次いでこ
れをクロルージフルオルメタンと反応させて７−ジンル
オルメトキン化合物を得ることにより製造される。

式ｌの種々の７−麹換化合物を製造する上記反応は類似
反応に対する当業者周知の方法を用いて行うことができ
る。而して、たとえば、式ｌの７−フルオル化合物と７
アナイドイオンとの反応では７−フルオル化合物とシア
ノ化す）　ＩＪウムを過当な溶媒、たとえはアセトニト
リル中で、望ましくは触媒たとえばクラウンエーテルた
とえば１８−クラウン−６の存在下に刀口熱する。

場合により存在する２、ろ−結合を有しない式ｌの化合
物は式■ の化合物をホルムアルデヒドまたはそのシ（低級アルキ
ル）アセタールと反応させることにより製造される。送
画１工反応体としてはたとえはバラホルムアルデヒドお
よびジメトキシメタンがあげられる。この反応は適当な
溶媒中で行なわれ、望ましくは、酸触媒たとえは塩化水
素または有機カルボン酸、たとえけ耐酸の存在−トに行
なわれる。

キノロン環における場合により存在する２□６−結合を
有する式ｌの化合物はまた２、ろ−結合を有しない相当
する化合物を酸化することにより製造することかできる
。この酸化は類似反応について周知の方法にならい行う
ことができる。而して、この酸化は、望ましくは触媒た
とえはパラジウム／炭素の存在下適当な液体中の２．ろ
−ジヒドロ化合物の溶液または懸濁液に孕気または酸素
酸化ナトリウム中パラジウム／炭素触媒の存在で２０℃
〜８０°Ｇで行なう。

上記のごとく、弐１のキノロンｆヒ合物の治療活性：は
（／Ｖ）本化合物の自然の高血圧ラットの系統への経口
投与および（Ｂ）本化合物の正常血圧ランｉ・の系統へ
の十二指腸内投与かしなる試験により明らかにされた。

これらの試験は次のように行ｌよりれだ。

試験Ａ 体ｍｆ　’ｌ　８　ｔｌ〜２４０．！／の、自然の高血
圧ジットのアオキーオカモト系統の雌を用いる。４群の
ラントを試験化合物の投与％ｉｌ−夜絶食させる。血圧
を次のようにして測定１−る。ラットを６８°Ｃに保っ
たキャビネットにいれ、ラットの尾なそのキャビネット
の穴を通して突き出させておく。６０分後にラントの尾
のっけねのまわりにつレノたふくらまぜることのできる
カフ（血圧Ｂ１のカン）を用いて血圧を測定する。動脈
拍動を圧搾空気入りの脈拍変換器で測定する。上記カフ
に予期される血圧よりも大きい圧力を加え、この圧力を
ゆっくり減じていく。動脈拍動が再び現われるカフの圧
力を血圧とする。ラットをキャビネットからとり出し各
群に一定用量の試験化合物を０．２５％水注カルボキシ
メチルセルロースの溶液または懸濁液として経口投与す
る。投与前の血圧の測定に〃口えて、投与後１．５時間
目お、Ｌび５．０時間目に血圧を測定する。この二つの
時間のいずれかの測定で２０％以上の血圧の減少があっ
た場合、その化合物は活性があるとする３゜ 試験Ｂ 体重２１０〜２４０ｇの４Ｌの正常血圧ランｔ（ウィス
ター系）を用いる。ラットを麻酔し、頬動脈および十三
Ｊ１イ腸にカニユーレを挿入する。動脈カニユーレに結
合した圧力変換器により血圧を電気的に記録１７）。試
験化合物を肌２５％水注力ルボキ／メチルセルロース中
の浴液または）踊ｆ蜀亀として十二指腸に投与する。投
与前によびその６Ｕ分後に血圧を記録する。結果は１投
与量ごとに３匹のラットについての測定値の平均として
得る。投与後６０分間に１４％以上の血圧の明瞭な薬剤
による低下を示した化合物を活性があるとする。

次の例の式ｌの化合物が９３　ｒｒｒｙ　／　ｋｙ９以
下の用桁で試験Ａにおいて活性があった：例１ａ、２〜
２６．２５．２７〜３４および６６〜４００次の例の式
ｌの化合物は９０　ｍ１７／　Ｋｙの川音で試験Ａにお
いて活性な示さなかったが、９０〜／に９の用量で紙数
１３において活性を示した：例１ｂ１２４．２６および
６５゜ ９０〜／に９以下の用量で試験Ａにま６いて活性を有１
−る化合物が座ましい。

一般には、試験ＡにおいてＲが１−メチルである式ｌの
化合物がＲが水素または２−低級アルキルである相当化
合物よりも活性が強いということが判明した。

仄の化合物が本発明により提供され７Ｊ特にイラ用な化
合物である。

１−メチル−６−（１−ノナルー１］１−テトラゾール
−５−イル）−４−キノ口／、 １．７−シメチルー６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−キノロン、７−エチル−１−メ
チル−６−（１−ノナルー１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）−４−キノロン、７−クロル−１−メナルー６−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キ
ノロン、７−クロル−６−ノルメルー６−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノロン。

本発明を次の非限定的例により例示する。そこで用いる
ＢＩＩおよび％は重量部オｄよび止量係であり混合溶媒
の組成は各お′で示す。新規化合物は一つ以上の次の分
光分相方法で同定した：　ＮＭＩ（（１Ｈまたは１３Ｃ
）、］］＜およびマススペクトル。（Ｗｋは摂氏度であ
る。

例１ ４−ヒドロキシ−３−（１Ｂ−テトラゾール−５−イル
）−キノリン（０，７６＆　）、水酸化カリウム（０，
４、？　）、ジメチルザルフェート（［１，６７ｍｌ　
）　、テトラヒドロフラン（２０＋＋＋ｊ）および水の
混合物を室温で１．５１１？４間攪拌する。ジメチルザ
ルフエー）　（０，６７ｍｌ　）を加え、攪拌を１．５
時間続ける。さらにジメチルサルフェート（０，６７ｒ
ｕｅ　）を加え、撹拌をさらに１．５時間続ける。この
混合物に５Ｎ水性水酸化カリウムを加えて十分地糸性に
保つ。この混合物な強塩基性として一夜保ち、次いで蒸
留してテトラヒドロフランを除く。得られた水浴液を冷
却し、生じた沈殿を工業用変性アルコール（ｉｎｃｌｕ
ｓｚｒｉａｌ　ｍｅｂｈｙｌａｚｅｄ　５ｐｉｒｊｔ）
で結晶化して二種の生成物を得る。水１ｉ１．ｉｌｊＭ
液をジクロルメタンで抽出してさらに生成物を得る。三
種の生成物を台併し、ンリカゲルを用いた高速液体クロ
マトグラフィーで精製する。酢酸エチルで溶出して不純
１工生成物Ａを得ろ。酪酸エチル：インプロパノール９
：１で溶出して生成物１３　ｆ；ｒ−得る。

（ａ）　生成物Ａを工業用変性アルコールで再結晶して
新規化合物１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−４−キノロン、ｍｐ　２２０−
２２２’Ｃを得る。１ （ｂ）　生成物Ｂを工業用ｆ［アルコールで再結晶して
力１規化合物１−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−４−キノロン、ｍｐ　１８９
〜１９２℃を得る。

例２ （ａ）７−フルオロ−ＩＨ−３，１−べ／ゾオキサジｙ
　２　＋　４−ジオ／（９，Ｌ］、９）をツメチルアセ
トアミド（１０ｔ）＋＋＋１３　）に１８．５６０−（
：　ｕ　カＬ、、この浴液を撹拌しｌ工がも、１０分間
にわたり少量ずつに分けた水素化す）　ＩＪウム（鉱油
甲の８０％分散敢、１．６Ｅｌ）で処理する。この混合
物をさらに７５分間撹］・１′する。次いでヨウ化メチ
ル（７，８１μ）乞この撹拌混汀物に５分間にわたり７
ｉｔ＄　ｌ・し、この混合物をさらに１８．５時Ｉｌｌ
　ＦＡ境幌糺で撹拌する。減圧下に蒸留して溶媒（６０
ｍｌ；）を除く。残留物を６℃まで冷却して、氷−水中
に注ぐ。得られた沈殿を集め、減圧下に乾燥し、ジクロ
ルメタンで再結晶して、７−フルオル−１−メチル−Ｉ
Ｈ−３，１−ペンゾオキサジノー２，４−ジオ／、ｍｐ
　１５８−１５９．５°Ｃを得る。

（ｂ）７−アルメル−１−メナルーＩＨ−３，１−ペン
ゾオキサジンー２．４−ジオン（２０，０，９）および
メタノール（１０３７１１１）の混合物を還流沸もうさ
せる。この沸とう混合物にメタノール（５０ａ）中のナ
トリウムメトキシド（（］、０６　Ｆ　）の溶液を１９
分間にわたり滴下する。この混合物を減圧下に蒸留し又
溶媒を除き、生成物を残留物として得る。このようにし
て油状の新規化合物メチル４−フルオル−２−メチルア
ミノベンゾエートを得る。この油状物は放置すると固化
し、次の合成工程で使用するのに適する。分析用サンプ
ルは、減圧下に蒸留し、続いてこの留出物を水性インプ
ロパツールで再結晶してつくる。このサンプルのｍｐは
３９〜６９．５８Ｃである。

（Ｃ）　ブチルリチウムのへキサン溶液（１，６Ｍ俗液
ｓｏｍｅ＞を１，５−ジメチルテトラゾール（７，８４
，９）および乾燥テトラヒドロフラン（１７０ｄ）の攪
拌混合物に箪素下にＵ〜５℃でゆっくり加え４．。この
混合物を０〜５°Ｃで０．５時間撹拌し、次いでメチル
４−フルオル−２−メチルアミノベンゾニー）　（４，
８４，９）を少Ｊｉスツに分けて０〜５℃で加える。こ
の混合物を室温で６時間攪拌し、次いで水（５００ｍ７
り中に注ぐ。得られた混合物なジクロルメタン（５Ｘ　
６０　ｎＬｌ　）で抽出する。この抽出液を乾燥し、蒸
発させ油状物を得る。これは−夜で部分的に固化する。

この固形物を濾過して集め、トルエンで洗浄し、減圧下
に乾燥して新規化合物１−（４−フルオル−２−メチル
アミノフェニル）−２−（１−１−ｔｋ−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）エタノン、ｍｐｌ　３２−１３４℃
を得る。

（ｄ）上記エタノン（１’、Ｏ＆　）、トＵエチルオル
トホルメｌ−（５−”ｒ”’　）、トルエン（１７，５
ｍｂ）、　皆ピペリジン（４ｔ１苫ｊ）およびゾロピオ
ン酸（２ｃ）呂］）の混合物を窒素雰囲気下に１７時間
還流沸とうさせる。この混合物な冷却し、固形生成物を
濾過して集める。生成物を工業用変性アルコールで木炭
を用いて再結晶して新規化合物７−フルオル−１−メチ
ル−６−□（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−キノ口／、ｍｐ２６４〜２６７°Ｇを得る。

例６ （ａ）　す）　ＩＪウム（２，ろｌ）を硝酸第二鉄九水
和物結晶少量を含む乾燥液体アノモニア（１００１ｎｌ
）に溶かす。１．５−ジメチルテトラゾール（９，８ｙ
）を加え、この混合物を１時間撹拌−４る。１−メチル
−１Ｈ−ろ、１−ベンゾオキサジン−２゜４−ジオン（
８，８５、！ｉ’　）を加え、この混合物を２時間攪拌
する。塩化アンモニウム（５，４５ｇ　＞を注意して加
え、アノモニアを蒸発させる。水（２０ＣＪ）ｍｌを加
え、この混合物を一夜放置する。

この混合物に酢酸を加えて弱酸性とし、ジクロルメタン
（３Ｘ１１］Ｏｍｌで抽出−（る。抽出液を無水硫酸マ
グネ／ラムで乾燥し、次いで蒸発させる。

残留物をトルエン：酢酸エチル１：１で磨砕して固形生
成物として新規化合物１−（２−メチルアミノフェニル
）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）エタノン、　ｍｐ　１２９〜１６０°Ｃを得る。

（ｂ）上記エタノン（２，０，９）、トリエチルオルト
ホルメート の混合物を窒素雰囲気下１００時間還流沸うさせる。さ
らにトリエチルオルトホルメート”（１３廐）を加え、
還流沸とうをさらに１４時間続ける。この混合物を冷却
し、結晶生成物を集め、エーテルで洗浄し、乾燥−４−
る。工業用変性アルコールで再結晶して新規化合物１−
メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−キノ口／、　ｍｐ　２　２　［〕−　２　
２　２°Ｃを得る。これは例１（ａ）の生成物と同一で
ある。

例４ （ａ）　ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ。

６７、５祷）を５−メチルテトラゾール（４．５４，？
）および乾燥デトラヒドロフラン（２ＬＩＯｍｌの撹拌
混合物にＵｏＧで加える。１時間撹拌後、１−メチル−
ＩＨ−３．１−ペノゾオキサソンー２．４ージオン（　
９．　６　、！ｌ’　）を加え、室温で６５時間攪拌を
続ける。この混合物な水（　３　０　０　ｎｔｌ）中に
江き５Ｎ塩酸（１２ｍｅ）で酸性とする。有機層を分離
し、水層をジクロルメタン（２Ｘ２００ｍｆｆｌ）で抽
出する。有機層を合併し、無水硫酸マグネ７ウムで乾燥
し、蒸発させる。得られた同形物をジクロルメタン：工
業用変性アルコール９：１（２００ｍｌ）で磨砕する。

この固形生成物を集め、酢酸エチルで再結晶して新規化
合物１−（２−メチルアミノフェニル）−２−（ＩＨ−
テトラゾール−５ーイル）−エタノン、　ｍｐ１９９　
〜２０１°Ｇを得る。

（ｂ）　上記エタノ／（０．５！？）、トリエチルオル
トホルメート（２．Ｏｒｎｌ）、プロピオン酸（１滴）
、ピ′ベリジン（２滴）およびトルエン（１０成）の混
合物を４時間還流沸とうさせる。この混合物を冷却し、
得られた固形生成物を濾過して集め、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥して新規化合物１−メチル−ろー（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）−４−キノ口／、　ｍｐ　
３　０　６°Ｃを得る。

例５ （ａ）　ブチルリチウムのへキサン耐液（２．５Ｍ。

２０ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００）ｎ１３
　）中の１．５−ジメチルテトラゾール（４．９．９）
の攪拌溶液に窒素下−５°Ｃ〜０“Ｃでゆっくり添）Ｊ
ｕ　′１−る。０．５時間攪拌後、７−メチル−１■」
−３．１−ベンゾオキサジン−２．４−ジオン（２．６
．＠）を加え、室温で１．５時間、そして４０℃でろ時
間攪拌を続ける。溶媒を減圧下４０〜５０°Ｃで蒸発さ
せ、残留物に水＜１ｏｏｒｎｔ）を加え、次いでユニバ
ーサルＰＩ−１紙で中性になるまで５Ｎ塩酸を滴下する
。この混合物を酢酸エチル（ろｘ５Ｑｍｌ）で抽出し、
合併した抽出液を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ
）で洗浄し、無水硫酸マグネ７ウムで乾燥し、次いで５
０００で減圧下に蒸発させる。

残留物をエーテルで磨砕して固体生成物を得、これを痘
過により集め、酢酸エチルで再結晶して新規化合物１−
（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン、町〕　
１５５〜１５６°Ｃを得る。

（ｂ）　上記エタノン（１．７．９）、トリエチルオル
トホルメ−）（３０ｍｌおよび酢酸（２ｍＪ）の混合物
を０．５時間還流沸とうさせる。この混合物を冷却し、
生じた固体を濾過により集める。この固体を工業用変性
−アルコール（３３ｍｌ）中で洲とうさせ、この熱（８
０’Ｏ）混合物から濾過により新に化合ｈ４−ヒドロキ
シ−７−メチル−６−（１−メチツノ−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−キノリン、　ｍｐ　）ろ２０’Ｃを
分離する。

（Ｃ）　ヨウ化メチ／’　（０，３８ｍｌ　）を上記４
−ヒドロキシキノリン（１，２＆）、無水炭酸カリウム
（［）６８．９）および乾燥ジメチルホルムアミド（７
０ｍｌＶ）の撹拌渇、金物に添加する。この混合物を室
温で１７時間撹拌し、溶媒をＺ脈圧トに蒸留して除去す
る。水（５０ｍｇ）を残留物に加え、この混合物をジク
ロルメタン（５Ｘ　２５１＋ＩＬ）で抽出する。合併し
た抽出ｌｆ！Ｌす無水硫酸マグネ７ウムで乾燥し、蒸発
させて同形生成物な得る。これを工業用変性アルコール
で結晶させて新規化合物１．７−シメチルー６−（１−
メチル−１１１−テトラゾール−５−イル）−４−キノ
ロン、　ｍｐ　２　り　４〜２５５°Ｃを得る。

例６ （ａ）トルエン（１００１）中のホスダン（９９ｇ）の
溶液を氷冷した水（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−
トリフルオルメチル安息香酸（６，ｉ）および炭酸ナト
リウム（３，２，９）の攪拌浴液に滴下する。クーラン
トを除き、この温合物を２時Ｊｕｌ撹拌し、生じた固体
を濾過により集める。この固体を酢酸エチルに酊かし、
得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
減圧下に蒸発させる。得られた固体を酢酸エチルで結晶
させて新規化合物７−ドリフルオルメチルーＩｎ−３，
１＝ペンゾオキザジン−２，４−ジオ／、　ｍｐ　２４
３〜２４５°Ｃ（分解）を得る。

（ｂ）　ブチルリチウムのヘキサン溶液（２，７Ｍ、１
１．１７ｄ）な２分間にわたり一１０°υ〜−５°Ｇで
乾燥テトラヒドロフラン（１００罰）中の１．５−ジメ
チルテトラゾール（２，９４，！ｉ’）の撹拌ｆ６液に
加える。１５分間攪拌後、７−トリフルオロメチル−１
Ｈ−６，１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオン（２，
３，？）Ｉ／−１０°Ｃ〜−５°Ｃで５分間にわたり添
〃ｌする。反応混合物を環境温度で１時間攪拌する。工
業用変性アルコール（２ｍｌ　）を力ＩＪえ、この混合
物を環境温度に１．５時間保つ。この混合物を１４容量
まで蒸発させ、次いで氷上に注ぐ。

この混合物を塩酸（５Ｎ）でｐＨ２に酸ビル化する。

固形生成物を集め、乾燥し、酢酸エナル：ジェチルエー
テルで再結晶して新規化合物１−（２−アミ／　−４−
トＩＪフルオルメチルフェニル＞−２−（１−メチル−
１Ｂ−テトラゾール−５−イル）エタノン、　ｍｐ　２
　［］　Ｄ　〜２０１　’Ｏｋ　ｔｄ　Ｚ）。

（Ｃ）上記エタノン（０，８，９）、ｌ・リエチルオル
トホルメート（５ｍＡ）および酢酸（１帛Ｊ）の混合物
を撹拌し、１時間還流沸とうさせ、次いで室温まで冷却
する。固形生成物を濾過により集め、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥し、新規化合物４−ヒドロキシ−ろ−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール　５−１ル）　−７−
）　ＩＪフルオルメチルキノリン、ｍｐ３０８〜ろ１０
’Ｃ（分解）な得る。

（ｄ）　上記４−ヒ）’ｏ−＋７キ／ｌＪン（０，７９
，９）、無水炭酸カリウム（０，４１，ｌｉ＋）、ヨウ
化メチル（０，１８ｍ１およびジメチルホルムアミド（
２０ｍｌ　）の混合物を室温で１５時間撹拌する。この
温合物な濾過し、曲数を減圧下に蒸発させて残留物を得
る。この残留物を工業用変性アルコールで結晶化して新
規化合物１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−７−）リフ及オルメチル−４−キ
ノロ／％　ｍｐ　２２０〜２２１°Ｃを得る。

例７ １−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−キノロン（１，５ｇ）をエタノール（
６ＱＱｍｌ）に溶かす。塩化水素ガスをこの溶液に通し
て飽和させる。溶媒を反応溶液が１６０廐となるまで留
去する。ジエチルエーテルＣ”ｒＤＤｍｌ）をカ１１え
、固形生成物を集め、乾燥して新規化合物１−メチル−
６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５〜イル）−
４−キノロン塩酸塩、　ｍｐ２１９〜２２１８Ｃを得る
。

例８ （ａ）　ブチルリチウムのヘキサン俗液（１，６Ｍ、２
０、８　ｍｇ　）を窒素下０　’Ｏで１．５−ツメチル
テトラゾール（３，２６，！ｉ’）および乾燥テトラヒ
ドロフラン（７０ｄ）の攪拌混合物にゆっくり添カ口す
る。

この混合物な０℃で０８５時１１Ｊ」撹拌し、次いで７
−クロル−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２゜４−
ジオン（２，１７Ｆ）を少量ずつ分けて００Ｃ〜５°Ｃ
で７１１］える。この混合物を室温で６時間攪拌し次い
で水（２００ｄ）中に注ぎ、５Ｎ塩酸で酸性とし、ＰＨ
６〜７とする。この混合物をジクロルメタン（４Ｘ７０
ｍｌ）で抽出する。抽出液を合併し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて新規化合物１−＜２−アミノ−
４−クロルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ〜テト
ラゾール−５−イル）エタノンを油状物として得、これ
を精製することなく次の工程に用いる。

（ｂ）　上記エタノン、トリエチルオルトホルメー）（
５ｍ７）、フ’ロビオン酸（２ン丙）、ピペリジノ（４
滴）およびトルエン（７０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下
に１時間還流沸とうさせる。この混合物を冷却し、固形
生成物を濾過により集め、トルエン（３Ｘ５ＯＮ）で洗
浄し、乾燥して新規化合物７−クロル−４−ヒドロキシ
−３−　（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）キノリン、ｍｐ３５０〜６５１℃を得る。

（ｃ）　上記４−ヒドロキシキノリン（１，３４，９）
、水酸化カリウム（０，３４ｇ）、ヅメチルサルフェー
ト（０，６１ｎｌりおよび水（６０プ）の混合物を室温
で全体で２８時間攪拌し、さらにジメチル丈ルア　ニー
　）　ヲ５１ｉＩＪ後ＣＤ、６１）Ｔｌ）−ｊ６Ｘ、び
１７１］１を開披（０，６ｍＡ　）に〃ｌえる。この混
合物に５Ｎ水酸化カリウムを７ＪＯえて十分塩基性とす
る。沈殿を濾過により集め、水（２Ｘ２０−）で洗浄し
、工業用変性アルコール（７Ｑ　ｍｚ　）で結晶化し、
乾燥して新規ｆヒ合物７−クロルー１−メチル−６−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キ
ノロン、　ｍｐ　２７０〜２７６８Ｃを得る。

例９ （ａ）　ブチルリチウムのへキサン浴液（２，７Ｍ、１
０４ｍ１）を窒素下−５°Ｃ−１］’０で乾燥テトラヒ
ドロフラン（５００罰）中の１．５−ジメチルテトラゾ
ール（２７，５、！＠　）の攪拌溶液にゆっくり添加す
る。１．５時間攪拌後７−ブロモー１Ｈ−３゜１−ベン
ゾオキツージン−２，４−ジオン＜　２２．６！Ｉ＞を
加え、攪拌を室温で１８時間、４００ｃ〜５０°Ｃで６
．５時間続ける。この混合物を室温まで冷却し、工業用
変性アルコール（ＩＥ１７りを加え溶媒の大部分を留去
する。残留物を水（２００１）中に加え、５Ｎ塩酸でｒ
１＆性化して…１とする。得られた固体を濾過により集
め、酢酸エチルで結晶化して新規化合物１−（２−アミ
ノ−４−ブロモフェニル）　−’２−　（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン、　ｍｐ　１
５９〜１６０℃を得る。

（ｂ）　上記エタノン（１４，６、＆　）、トリエチル
オルトホルメート（２２５ｍｌ）ｇよひｒｎ−ｔｔｘｔ
ｂｍε）の混合物を２時間還流沸とうさせる。この混合
物を冷却し、得られた固体を濾過により集め、エーテル
（１００１ｄ）で洗浄し、新規化合物７−ブロモー４−
ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）キノリ／、　ｍｐ　＞　５０１１００を得る
。

（ｃ）　上記４−ヒドロキシキノリ７（１４Ｆ）、無水
炭酸カリウム（６，９５，！＠）および乾燥ジメチ化メ
チル（３，１’）ｍｌ　）を加える。この混合物を室温
で６時間攪拌し、次いでｆｋ過する。濾液を蒸発させ、
残留物を工業用変性アルコールで結晶化して新規化合物
７−ブロモー１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−４−キノロ／、ｍｐ　２９２
〜２９４℃を得る。

例１０ ナトリウムメトキシド（０，４７，９）、７−フルオル
−１−メチル−６−（１−メチル−１月−テトラゾール
−５−イル）−４−キノロン（２，０ｇ）およびメタノ
ール（４０ｍｌ）の混合物を４６６時間還流沸うさせる
。この混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぐ。得
られた固体を漱過により集め、沸とう工業用ｆ性アルコ
ールで洗浄し、乾燥して新規化合物７−メドキソー１−
メチル＝６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−キノロン、　ｍｐ　２７０〜２７６℃を得
る。

例１１ （ａ）　ブチルリチウムのヘキサン浴液（２，７Ｍ。

９．８ｍｇ）を窒素下０℃で乾燥テトラヒドロフラン（
ＺＥｌｌ中の１，５−ジメチルテトラゾール（、２，６
ｇ）の攪拌浴液に象加する。１時間後６゜７−ラメチル
ーＩ　Ｈ−３１１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオン
（１，６９ｇンを加え、攪拌を４時間続ける。この混合
物を水（２０Ｕｍｅ）中に注ぎ、塩酸（５Ｎ）で酸性化
してｐＨ１とし、水性水酸化ナトリウム（５Ｎ）で中和
して、ジクロルメタン（３Ｘ１００ｍ＃）で抽出する。

台ｆｉｌ’　した抽出液を乾燥し、減圧下に蒸発させる
。残留物を水で磨砕して黄色固形物を得、これを濾過に
より集め、乾燥して新規化合物１−（２−アミノ−４，
５−ジメチル−フェニル）−２〜（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）エタノン、ｍｐ１６２〜１６
５”Ｕを得金。

（ｂ）　上記エタノン（１，４５，９）、トリエチルオ
ルトホルメー）（２０Ｆｄ）および酢［（Ｌｌ、７属）
の混合物を４．５時間還流那とうさせ、仄いで７２時間
放置する。固形生成物を濾過により集め、ジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して新規化合物４−ヒドロキシ−６
，７−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）キノリン、ｍｐ　６０１〜６０３’Ｃ＆
得る。

（ｃ）上Ｈ己４−ヒドロキシキノリン（１，１８１、ヨ
ウ化メチル（Ｌｌ、５５７７１７Ｌ無水炭服カリウム（
０，６８ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｅ）
の混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで水（８０７ｄ
）中に注ぐ。沈殿’ｘ　ｆｆ！過により集め、乾燥し、
メタノールで結晶させて新規化合０ｍ１ｐ６＋７−ドリ
メチルー６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−キノロン、ｍｐ２４５〜２４６　”Ｃを得
る。

例１２ （ａＪ　？ｌＪ　８　（ａ）　ノ記載にならい、６−フ
ルオル−ＩＨ−３１１−ベンゾオキサジン−２，４−ジ
オンを（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
メチルリチウムと反応させ新規化合物１−（２−アミノ
−５−フルオルフェニル）　−２−（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）エタノンを得る。この生成
物はガムとして単離され、これはさらに棺製することな
く次の工程に用いる。

（ｂ）上記エタノン（１６ｇＬ　トリエチルオルトホル
メート（１００ｍｌおよび酢酸（１Ｍ）（７）混合物を
１．５時間還流那とうさせ、次いで室温に一夜放置する
。固形生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗
浄し、メタノール：１栗用変性アルコールで結晶化して
新規化合物６−フルオルー４−ヒドロキシ−６−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルンキノリン、ｍ
ｐ＞３（ＪｔＪ’υを得る。

（Ｃ）上記４−ヒドロキシキノリン（３，８６，９）、
無水炭酸カリウム（２，１５ｇＬジメチルホルムアミド
（５（Ｊ解）およびヨウ化メチル（１ｍｌ）の混合物を
４時間室温で攪拌する。この混合物を水中に注ぎ、５Ｎ
ｊＪ酸で一１ｃｇ性化する。固形生成物を集め、水（５
０ｍｉで洗浄し、乾燥し、工業用変性アルコールで結晶
化して新規化合物６−−テトラゾールー５−イル）−４
−キノロン、ｍｐ２６０〜２６１”Ｃを得る。

例１６ ＣａＪ　例８（ａ）にならい、７−クロル−６−フルオ
ル−Ｉ　Ｈ−３ｊ　１−ベンゾオキサジン−２，４−ジ
オ７　（５−（Ｊ　１１　％和尚するｂ−クロル−６−
フルオル異性体を若干言仔する）を（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イルラメチルリチウムと反応させ
、新規化合物１−（２−アミノ−４−クロル−５−フル
オルフェニル）−２−１１−メチ／ｌ／−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルリエタノンおよび新規化合物１−（２
−アミノ−６−クロル−５−フルオルフェニル）−２−
＜１−ｙ’ｆｋ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタ
ノンの混性９勿を得る。この混合物を、浴離剤としてジ
クロルメタン：工業用変性アルコール９５：５を用い、
商品名Ｋｉｅθθ１ｇｅｌ　６　（Ｊとして市販されて
いるシリカゲルを用いたフラッシュ（ｆｌａθｈ）クロ
マトグラフィー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、４６．
２９）６〜５１−（２−アミノ−４−クロル−５−フル
オルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）エタノン、ｍｐ１８０〜１８４°Ｃを得
る。

（ｂ）上記エタノ７　（３，８、！／　）、酢酸（１，
６１１１１）およびトリエチルオルトホルメ−ト 混合物ビ５．５時間還流沸とうさせ、次いで室温に７２
時間放置する。固体生成物を濾過により集め、ジエチル
エーテルで洗浄し、乾燥してＶ［規化合物７ー１０ルー
６−フルオル−４−ヒドロキシ−６−（λ１ーーメチル
ー１Ｈーテトラゾール−５−イル）キノリン、ｍｐ５２
６〜３３０°Ｃを得る。

（Ｃ）　上記４−ヒドロキシキノリン（　３．７　、？
　）、無水炭酸カリウム（１．９：ＩＩＬ　ヨウ化メチ
ル（１．５ｄ）およびジメチルホルムアミド（５Ｑ＋ａ
ｌ）の混合物を１．５時間室温で攪拌し、次いで水中に
注ぐ。固体生成物を濾過により集め、乾燥し、メタノー
ルで結晶化して新規化合物７−クロル−６−フルオル−
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−キノロン、ｍｐ　２　６　４〜２６７
℃を得る。

例１４ （ａ）三酸化クロム（　４．７　、９　）を少量ずつに
分けて８０°Ｃで氷酢酸（２２１ｒＬｅ）および無水酢
酸（２２属）甲の６−クロル−５−メトキシイサチン（
５．９Ｉ）の攪拌懸濁液に加える。三酸化クロムはうす
状に攪拌されて空気にさらされると、その若干が自然に
発火燃焼する。この混合物を冷却し、水（１００１Ｍ）
で希釈する。固体生成物を１莱用変性アルコールで再結
晶して新規化合物７ークロル−６−メドキシーＩＨ−３
，１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオンを得る。これ
は若干の木反応原料化会物を宮む。

（ｂ）例８（ａ）にならい、上記ベンゾオキサシンを（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル
リチウムと反応させて新規化合物１−（２−アミノ−４
−クロル−５−メトキシフェニル）−２−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５　−　イ／ｌ／　）　、＝ｃ
　タ／　ン、ｍｐ　１　７　８〜１　８　１°Ｃ　？：
得る。

（Ｃ）上記エタノン（１．０９ｇ）、Ｑｌ［　（　０．
５ａ）およびトリエチルオルトホルメート（１３７Ｍ）
σ）混合物を４時間還流沸とうさせ、次υ・で室温まで
冷却する。固体生成物を濾過により集め、ジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して新規化合物７−クロル−４−ヒ
ドロキシ−６−メドキシー６−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）キノリン、ｍ９６１７〜６２０
°Ｃ（分％）を得る。

（、１）　上記４−ヒドロキシキノリン（　０．９　５
　、９　）、無水炭酸カリウム（　０．４　７　、９　
）　、ヨウ化メチル（０．６７１ｎｌ）およびゾメテル
ホルムアミド（１６属）の混合物を１８時間室温で撹拌
する。浴媒を減圧下に蒸発させ、残留物を水（５０＋ｆ
ｆｌ）で暦砕する。匈られた固体生成物を濾過により集
め、工業用変性アルコールで結晶化して新規化合物７−
クロル−６−メドキシー１−メチル−３−（１−メチル
−１Ｈ−テトラグールー５−イル）−４−キ／　ｏ　７
、ｍｐ３０５　〜６１０°Ｃ（分解）乞伶る。

例１５ 、、　、　、−　−、　−／／’＋７＋＋ｌＮＪ”　計
γに１し峙Ｉレナトリウム（　０．９　＆　）の工業用
変性アルコール（５０ｍｚ）溶液を室温で７−フルオル
−１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−４−キノロンの攪拌懸濁液に加える。

この混合物を攪拌し、７６６時間還流沸りさせ、各容量
まで＃粗し、水（２ＬＩＯ／Ｍ）中に注ぐ。

沈殿を濾過により集め、乾燥し、工業用忽性アルコール
で結晶さぜる。得りれた生成物を俗帥削としてジクロル
メタン：工業用変性アルコール９＝１を用いるに１θｓ
ｅ１ｇｅ１　６　０カラムでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより梢製する。工莱用笈住アルコールで結晶化
して新規化合ｑ’ａ　ｉ−メチル−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−フェニルチオ−
４−キノロン、ｍｐ１９［Ｊ〜１９６℃を得る。

（切　６−クロル過安息香酸（　８　５　％、ｔＪ．８
　１　ｌＩｌｌ）のジクロルメタン（２５＋ｄ）浴液を
上記キノロン（１．１’）のジクロルメタン（’ｚｕＭ
ＩＶ）ｇｙｆｆｌＫ−１０°Ｃで１ｏ分間にゎたり簡１
する０この混合物を一１０℃で１時間撹拌し、仄いて炭
酸水系ナトリウム飽和水溶液（１００＋ｍ）と激しく攪
拌する。

水性層を分離し、ジクロルメタン（２Ｘ４０ｍ＃）で抽
出する。有機層を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させる。固形残買物ン工業用変性アルコ
ールで結晶させ新規化ａ物１−メチル−３−（１−メチ
ル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−フェニル
スルフィニル−４−キノロン、ｔｎｐ２１７〜２２０°
Ｃを得る。

例１６ １−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−キノロン（［Ｊ、７４．９　）、イソプロビルゾロ
ミド（０，３１７ｄン、無水炭酸カリウム（０，４５Ｆ
　）およびグｆｉ　／　７　（３０ｍｌ）　（７）　ｆ
ｉｌ、　曾ｑｐ）を１６時間還流沸とうさせる。さらに
イソッ′ロビルブロミド（０，５Ｗ７りを加え、還流捗
とうを７時間続ける。さらにまたイソゾロビルグロミｌ
’　（（Ｊ、５Ｍ）を加え、還流佛とうをさらに２４時
間続ける。

この混合物を蒸発乾燥させ、残Ｍ物を水（３Ｑｍりで処
理する。固形生成物を濾過により集め、浴離剤としてジ
クロルメタン：メタノール９５：５を用いるシリカゲル
による高圧液体クロマトグラフィーで部分的に精製する
。固形生成物を酢酸エチル：ジエチルエーテル３：２で
再結晶して新規化合物６−（２−イソゾロビル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−１−メチル−４−キノロン
、ｍｐ　１３４〜１６７℃を得る。

例１７ １−（４−フルオル−２−メチルアミノフェニル）−２
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタ
ノン（２，０、＠　）　、ジメトキシメタン（４０ｍｌ
）およびエタノール性塩化水素（４＋＋＋りの混合物を
１．５時間遠流那と５させ、仄いで減圧下に蒸発させる
。残留物をジエチルエーテルで層砕し、濾過により集め
る。得られた固体をテトラヒドロンラン：水３ニア（５
Ｍ）と沸とうさせる。

この混合物を冷却し、固体を集め、メタノールで再結晶
して新規化合物７−フルオル−１−メチル−３−’（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−２
，５−ジヒドロ−４−キノリノン、ｍｐ１７８〜１７９
℃を得る。

例１８ １−（２−メチルアミノフェニル）−２−（１−）ｔチ
ル−１Ｈ−テトラ”）”−ルー５−−（ルンエタノン（
２，０，９）、ジメトキシメタン（２ＯＮ）、ジクロル
メタン＜２０ｍ１）およびエタノール性塩化水素（ｉＱ
＋＋＋Ｊ）の混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧
下に蒸発させる。固形残留物をメタノール：ジエチルエ
ーテル４：１で結晶させて新規化合物１−メチル−６−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルンー１　
ａ　−２ｚ　６−シヒドロー４−キノリノン、ｍｐ１７
０〜１７１−Ｃを得る。

例１９ （ａ）　ジチルリチウムのヘキサンｌ＠Ｕ　（２，７Ｍ
。

５６ゴ）を望素下０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２５
３ｍ１３　）中の５−メチルテトラゾール（６，Ｏ３）
の攪拌懸濁液に加える。メチル４−フルオル−２−メチ
ルアミノベンゾエート（４，３６ｇ）の乾燥テトラヒド
ロンラン（２０ｍｌ）溶液を１０分間攪拌し、次いで４
０°〜７０℃で６時間攪拌する。この混合物を室温まで
冷却し、水Ｃ２００ｍ１）を加える。この混合物を希求
性塩酸で中和し、ジクロルメタン（３Ｘ１００ｍ１３）
で抽出する。抽出液を合併し、乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。残留物を工業用変性アルコールで結晶させて新規
化合Ｔｈ１−（４−フルオル−２−メチル−アミノフェ
ニル）−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）エタノ
ン、ｍ２２１４〜２１６℃を得る。

φ〕　上記エタノン（０，７１）、）ジエチルオルトホ
ルメート（１０１１１Ａりおよび酢酸（Ｑ、ｉ　ｍｌ　
）の混合物を２時間還流沸と５させ、次いで室温まで冷
却する。沈殿を濾過により集め、工業用変性アルコール
で結晶させて新規化合物７−フルオル−１−メチル−３
−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノロン
０，８５水和物、ｍｐ　２９０〜２９２℃を得る。

例２０ （ハ））例８（ａ）にならい、ＩＨ−３，１−ベンゾ第
１ら１−＋＋１−＋−１＋ｊ１□□ −テトラゾール−５−イル）メチルリチウムと反応させ
て新規化合物１−（２−アミノフェニル）−２−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン、ｍ
ｐ　１２Ｅｔ−１３２’Ｏ（酢酸エチルによる）を得る
。

（１１１例１１　（ｂ）にならい、上記エタノンをトリ
エチルオルトホルメートと反応させて刹規化合物４−ヒ
ドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）キノリン、ｍｐ　６１８〜６２０℃を得る。

（Ｃ）上記ヒドロキシキノリン（２，？Ｌ無水炭酸カリ
ウム（１，８３，ｌ、グチルプロミド（１，０ｍ１）お
よびジメチルホルムアミド（１００ｍｇ）の混貧物を攪
拌し、水蒸気浴で６４時間加熱する。

さらにグチルプロミド（０，１ｎｒｌ；　）を加え、６
時間加熱を続ける。この混合物を７０時間放置し、仄い
で減圧下に蒸発させる。残留物を工業用変性アルコール
＜１５．０１１１）と加熱し、憇過する。この濾液にジ
エチルエーテル（１５０＋ｎｅ）を加えると白色固体が
沈殿する。この混合物を帥過し、髄液を減圧下に蒸発さ
せる。残留物を酢酸エチルで結晶化し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥して新規化合物１−グチル−６−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノ
ロン、］］１ｌｐ１００〜１０５℃を得る。

例２１ ４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）キノリン（２ｇＬ　ヨウ化エチル（１，
１ｅ）、無水炭酸カリウム（１，８３ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（ＩＬｌＯｍ）の混合物を攪拌し、１８
時間水蒸気浴で加熱する。

この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を工業用変性ア
ルコール（１００ｍＪ）に痔か丁。ジエチルエーテル（
１［）０ｍ６）で希釈し、白色沈殿を得、これを集め、
熱ジクロルメタン（１００７１１Ｊ）で抽出する。この
抽出液を蒸発させて新規化合物１−エチル−６−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノ’
　”、”ｐｌ　７０〜１７６−０を得る。

例２２ （ａ）　ホス’ｙ’ン（４５Ｆ　）＋７）　）ルーｒ−
ｙ（１６０ｍＪ）溶液を水性炭酸ナトリウム（水３５０
ｍ１中に無水炭酸ナトリウム２０．７　、！ｉ＋　）中
の２−アミノ−４゜５−ジフルオル安息香酸（２６ｇ）
の催拌爵液に２０分間にわたり温度を４０’Ｏ以下に床
もながう添加する。この混合物を室温で１５時間」ｌ拌
する。

固体生成物を濾過により集め、水洗し、乾燥して新規化
合物６，７−ジフルオルー１ｘ（−６，ｉ−ベンゾオキ
サシン−２，４−ジオン、１ｎｐ２２３〜２２６６Ｃ（
分解）を得る。

（ｂ）　例８（ａ）にならい、上記ベンゾオキサジン（
８，７ｇ）を（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イルンメチルリチウムと反応さ・υ′て鞠規化合物１−
（２−アミノ−４，５−シフルオルフェニル）−２−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン
、ｍｐ　１６２〜１６４℃（酢酸エチルから）を得る。

（Ｑ）　上記エタノン（４ｇＬ　）！ｊエテルオルトホ
ルメートＣ７５ｍ１）および氷酢酸（２＋１１７）の混
Δｒｍ４．７　ｎ　／ｉｌｌＢｍ＆識ａ　ｔ、　Ｘ　−
？　ｕ　Ｚ−’＋−＃’ｌａムｋｍ　ｆｙ室温まで冷却
し、ジエチルエーテルで希釈する。

沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して新！
　化合物６，７−ジフルオルー４−ヒドロキシ−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリ
ン、ｍｐ　＞　３０　［］　”ｃを得る。

（ｃｌ）　上記４−ヒドロキシキノリン（４，１、＆　
）、ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）　、無水炭酸
カリウム（２ｙ）およびヨウ化メチル（２，２８ｇ）の
混合物を室温で６時間撹拌し、次いで室温に６６時間放
置する。アンモニア浴液＜　０．８８．２ｍ１ｊ　）を
加え、この混合物を蒸発乾燥させる。残留物を水（ｉｏ
ＤＩＩＩＡ）で処理する。固体生成物を集め、沸とう酢
酸エチルで磨砕して精製し、新規化合物６，７−ジフル
オルー１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−キノロン、ｍｐ２５６〜２５５
′Ｇを得る。

例２６ （ａ）　グチルリチウムのヘキサン溶液（２，７Ｍ％１
３．４＃Ｉ＃）を窒素下ＫＯ℃で乾燥テトラヒドロフラ
ン（８５ｍｌｊ　）中の１，５−ゾメチルーテトラグ−
ル（５，５４ｇ）の溶液に加える。この混合物を０．５
時間攪拌し、７−ニチルーＩＨ−３，１−ベンゾオキサ
ジン−２，４−ジオン（２，３１）　乞ｈｕえる。この
混合物を２時間にわたりｍ！ｉｔであたためる。水（１
００Ｎ）を加える。この混合物を塩酸（５Ｎ）でＰＨ１
に酸性化し、仄いで水性水酸化ナトリウム（５Ｎ）で中
和する。この混合物をジクロルメタン（２Ｘ１０．Ｄ−
）で抽出する。抽出液を乾燥させ、蒸発させる。残留物
を溶離剤としてジクロルメタン：工業用変性アルコール
９９：１を用いテＫｉθＳθＩｇｅｌ　６Ｑでのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて７１１１ｍする。これ
によりν１規化合物１−（２−アミノル４−ニチルフエ
ニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）エタノンを油状相物質として得る。

（１））　上記エタノン（１，９ＨＭ）、トリエチルオ
ルトホルメー）（２７ｎＡ）および氷酢酸Ｃ１ｍ１）の
混合物を６時間還流沸とうさせる。この混合物を室温ま
で冷却する。沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥して新規化合物７−エチル−４−ヒドロ
キシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）キノリン、ｍｐ２７０〜２７３　’Ｃを得る。

（ＱＪ　上記４−ヒドロキシキノリン（１，４５／）、
無水炭酸カリウム（０，８２，Ｆ）、ヨウ化メチル（０
，’６５　ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２２ｍ
７りの混合物を室温で１７時間攪拌する。浴媒を減圧下
に蒸発させ、残留物を水と磨砕づ−る。得られた固体生
成物を集め、乾燥し、酢酸エチルで結晶化して新規化合
物７−エチル−１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾルルー５−イルンー４−キノロン、ｍｐ　１８
０〜１８１°Ｃを得る。

例２４ （ａ）６−メテル〜ＩＨ−３，１−ベンゾオキサシン−
２，４−ジオンＣ２１）、無水炭酸カリウム（０，６４
，９）、ツメチルホルムアミド（１ｊｌｙｌ＃ンおよび
ヨウ化メチル（０，９Ｊｕｌ　）の混合物を室温で２４
時間攪拌する。さらにヨウ化メチル（０，９１Ｍ）を加
え、攪拌をさらに１８時間続り−る。さらにまた炭酸カ
リウム（１ｇ）とヨウ化メチル（０，８７１Ｖ）を加え
、攪拌をさらに２６時間続ける。この混合物を氷と水の
混合物に注ぐ。得られた沈殿を水洗し、乾燥して新規化
合物１，６−シメチルー１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ
ン−２，４−ジオン、ｍｐ　１６５〜１７０°０を得る
。

（ｂ）例８（〜にならい、上記ベンゾオキサジン（５，
７’ｌｉ　）を（１−メチル−１Ｈ−テトラグールー５
−イル）メチルリチウムと反応させて新規化合物１−（
５−メチル−２−メチルアミノフェニル）−２−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン、ｍ
ｐ　１４１〜１４６°Ｃ（酢酸エチルから）を得る。

（ｃ）上ｉ己エタノン（３，９）のトリエチルオルトホ
ルメー）　（６０ｍｇ　）　Ｈ液に氷酢Ｍ　（０，５＋
１１Ａ’　）　ヲ加える。この混合物を４．５時間還流
１９μと５させ、室温に一佼保つ。固体生成物を濾過に
より来め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して新規化
合物１．６−ジメチル−６〜（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５〜イル）−４−キノロン、ｍｐ　２８１例
２５ ７−フルオル−１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−キノロン（５，０，ｌ
、水性水酸化ナトリウム（５Ｎ１８０−）および工業用
変性アルコール（１０７ｄ）の混合物を１６０時間遠流
那とプさせる。反応は不完全である。この熱反応混合物
を濾過し、残留物を熱ジメチルホルムアミド（４Ｌｌａ
）で抽出する。抽出液を蒸発させて粗生成物乞得る。こ
の粗生成物およびエタノール性ナトリウムエトキシド（
無水エタールｉ　ｉ　ｏＮ中にナトリウム０．１５１）
の混合物を５００時間還流沸うさせる。この熱反応混合
物を娩過し、濾液を水冷する。沈殿を果め、溶離剤とし
てジクロルメタン：工業用変性アルコール９’：ｌ用い
てＫｉｅｓθ１ｇθ１６０でのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて２ｉ［する。この精製生成物を工業用変
性アルコールで再結晶して新規化合物７−エトキシー１
−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−土ノｎ　ソｍｍす１１〜つ１７　＝（＞
ｆＪ’；ｔｈ　Ｘ例２６ ツーフルオル−１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルツー４−キノロン（５ｇ）をナ
トリウム＜　ｏ、９ｇ　）σ）ブタノールＣ５０７ｄ３
）浴液に加え、この混合物を１００”Ｏで１９時間加熱
する。この混合物を水（２００＋ｄ）中に注ぐ。生じた
沈殿を集め、工業用変性アルコールで２回再結晶して新
規化合物７−プトキシー１−メチル−３−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノロン、ａ
ｌｐ　１８７〜１９０°Ｃを得る。

例２７ ツーフルオル−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−キノロン（５，２５ｇ
　）、シアン化ナトリウム（１，Ｏｇ）、クラウンエー
テル（１８−クラウン−６，５，４Ｌ）およびアセトニ
トリル（２００Ｍ）σ）混合物を攪拌し、７９時間還流
沸とうさせ、環境温度に７０時間放置し、２４時間還流
沸とうさせる。こり）混合物を冷却し、濾過する。残留
物を工業用変性アルコール（２００１ｒＬｌ）と沸とう
させ、こび）混合物を熱時濾過する。残留物をさらに沸
とう５０％水性工業用変性アルコールで２回（４００ｉ
１１Ａ、次に２００　ｍｌ　）抽出する。各熱抽出物を
冷却′１−ると固体が沈殿する。この三つσ）固体を合
併し、５０％工業用変性アルコールで再結晶して粗生成
物を得る。この生成物を溶離剤としてジクロルメタン：
メタノール９：１を用し・てシリカでσ）高圧液体クロ
マトグラフィーにかけて精製する。溶出液を蒸発させて
残留ｑｍを得、これを６０％工業用変件アルコールで再
結晶して新規化合＠　７−　シアノ−１−メチル−６−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルツー４−
キノロン、ｍｐ　３０１〜６０６°Ｃを得る。

例２８ （ａ）７−フルオル−１−メチル−６−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノロン（５ｇ
）および水性水酸化ナトリウム（５Ｎ、８０ｍ／）の混
合物を攪拌し、４５時１円還流わ外とうさせる。この混
合物に水（１８９ｍ／）を加え、次いで環境温度まで冷
却する。この溶液を濃塩酸で酸性化し、ＰＨ４とする。

生じた沈殿を濾過により集め、沸とう工業用変性アルコ
ールＢｏｏＮ）で洗浄し、次いで熱ブタノール（１２０
７ｄ）で洗浄する。残留物を５Ｄ％水性工業用変性アル
コールで結晶化して新規化合物７−ヒドロキシ−１−メ
チル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−キノｏ７、ｍ’９　＞　５　’２　［Ｊ　−
Ｃを得る。

（ｂ）　クロルジフルオルメタンを９０″Ｃで１時間４
０％水性ジオキサン（２ｓ　１ｍ　）中の上記キノロン
（２，２５！９）および水酸化ナトリウム（１，７５９
）の攪拌溶液中に吹き込む。ジオキサン（１０ｍｌ！　
）および水（５ｍＪ）を加え、クロルジフルオルメタン
の吹き込みを１時間続ける。ジオキサン（１０ｍｌ）を
加え、クロルジフルオルメタンの次ぎ込みをさらに４時
間続ける。この混合物を環境温度に一夜保つ。固体生成
物を醐過により集め、工業用変性アルコールで再結晶し
て新規化合物７−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−キノロン、ｍｐ　２２５〜２２８℃を得る。

例２９ （ａ）　ジチルリチウムのヘキサン溶液（２，５Ｍ。

１８．５ｍ１）を０“υで乾燥テトラヒドロ７ラン（１
００ｍｌ）中の１，５−ジメチル−テトラブール（４，
５５ｇ）の攪拌溶液に加える。６０分後メチル２−アミ
ノー５−メトキシベンゾエート（２，８ｇ）を加え、攪
拌を６時間続ける。反応混合物を水（２００〃１中に注
き゛、塩酸（５Ｎ）で酸性化してＰＨｉとし、ジクロル
メタンＣ３Ｘ　１００ＩｒＬｌ）で抽出する。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残Ｍ物を
工業用変性アルコールで再結晶して新規化合物１−（２
−アミノ−５−メトキシフェニル）−２−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン、ｔｎｐｌ
　７０〜１７２”Ｏを得る。

（ｂ）　上記エタノン（５，２９）、ト！ｊ工ｆ）レオ
ルトホルメート（１９，４ｍｌ　）、ピペリジ７（２４
Ｍ入Ｊ−１ｐ上・、馳１４　０謔Ｎ　Ｊｊヒバｋ　ＩＩ
／〒ソｔ９ち〃）ｌ）の混合物を５時間還流沸とうさせ
る。この混合物を冷却する。固体生成物を集め、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥して新規化合物４−ヒドロキ
シ−６−メドキシー６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−キノリンを得る。

（Ｑ）　上記４−ヒドロキシキノリン（２，５７，９）
、無水炭酸カリウム（１，４５９）、ヨウ化メチル（ｉ
、ｌコ）およびジメチルホルムアミド（３８，＃Ｉりの
混合物を１時間攪拌する。浴媒を減圧下に蒸発させる。

残留物を水で処理し、ジクロルメタン（３Ｘ５０１１１
１で抽出する。抽出物を無水味酸マグ２・ンウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させる。残留物を工業用変性アルコー
ルで結晶化させ、新規化合物６−メドキシー１−メチル
−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−キノロン、ｍｐ　２８０〜２８３℃を得る。

例３０ ７−フルオロ−１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−キノロン（０，２９）
およびピペリジン（５ｍｌの混合物を２２時間水蒸気浴
で加熱する。この混合物を冷却し、固体生成物を集め、
工業用変性アルコールで再結晶して新規化合物１−メチ
ル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−７−ビペリジノー４−キノロン、ｍｐ　１８０〜１
８６℃を得る。

例５１ 飽和エタノール性基化水素（３０７ｄ）を無水エタノー
ル（１０ｍｌ）中の例６０の４−キノロン（１，０，９
）の懸濁液に加える。得られた溶液を環境温度に２４時
間放置し、次いで減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ル：工業用変性アルコール４：１で結晶化して、０．５
　ｍｏｌｅの酢酸エチルを溶媒和した１−メチル−６−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−
ビペリゾノー４−キノロンの塩酸塩、ｍｐ　１７３〜１
７６”Ｕを得る。

例３２ ジクロルメタン（１００ｍｌ　）中の例６０σ）４−キ
ノロン（１，４１’）の攪拌溶液忙ジクロルメタンＣ２
０ｍ１）中の３−クロル過安息香酸（８５％、０、ｑ　
６　ｇ　）の溶液を加え、この混合物を５２時間攪拌す
る。６−クロル過安息香酸（８５％、０．２７ｇ）Ｏ’
ｒジクロルメタンＣ１０ｍ１）浴液な加え、この混合物
を２０時間攪拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウム（４
０ｍｌ）を加え、この混合物を４５分間攪拌する。この
混合物を蒸発乾燥させ、残留物をソックスレー装置を用
いて１．５時間ジクロルメタン（７５１ｎｌｊ　）で抽
出する。抽出液を蒸発させ、残留物を工業用変性アルコ
ール：ジエチルエーテル４：１で結晶化して１−〔１−
メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−オキソ−１，４−ゾヒドロキシリンー７−
イル〕ピペリジン１−オキシド１水λ′ＩＪｉ１勿、ｍ
９１６６〜１６６℃を得る。

例３６ 例６０の方法にならい、７−フルオル−１−メチル−６
−（１−メチル−１Ｈ−デトラゾール−５−イル）−４
−キノロン（５ｇ）をピロリジン（ＦｎｍＡ））−’）
ｆ’Ｅ断聞荷流沸ンうさせて、１−メチル−６−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）　−７−ｇ’
口＋）ジ’−４−キノロン、ｎｘｐ　２６７〜２７０℃
（工業用変性アルコール：水５：１から）を得る。

例６４ 例６０の方法にならい、７−フルオル−１−メヂルー６
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）　−
４−−Ｙ−メロン（１，９）ｖモル−ホリン（２５／ｄ
）　ト１　（Ｊ　Ｏ”Ｃ−１ｔＪ　３時ＩＭＪ、ＩＪＯ
Ｆ１１テ１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
グールー５−イル）−７−モルホリノ−４−キノロン、
ｍｐ　２３５〜２６８℃を得る。

例６５ （ａ）　メタンチオールを水酸化ナトリウム（６，２ｙ
）の氷冷水（２００ゴ）浴液中に吹き込み、この溶液を
飽和させる。７−フルオル−１−メチル−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノロン
（１０ｇ）４を加える。こσ）混合物を環境温度で５時
間攪拌し、次し１で１００℃で２７時間攪拌する。この
混合物を冷却し、鉦過し、固体生成物を集め、水洗し、
次いで沸とう工業用変性アルコールで洗浄して新規化合
へ勿１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−７−メチルチオ−４−キノロン、ｍｐ
　２７７〜２８０℃を得る。

（ｂｌ　上記４−キノロン（２，５Ｆ　）のジクロルメ
タン（１５０ｍｌ）中の攪拌懸濁液にｏ’ａで１５分間
Ｖこわたり６−クロル過安息香１ｆｆ（’８５％、１．
２ｇ）のジクロルメタンＣ６ＣＪｍ１３）溶成をン絢下
する。

この混合物を０”Ｃで５５分間侃攪拌−る。さらに６−
クロル過安息香酸（８５％、０．１５＆）を加兄、１時
間Ｏ″Ｃで攪拌を絖しする。炭酸水素ナトリウム飽和水
浴液（１５０７＃ｌ）を加え、この混合物を環境温度で
６Ｕ分間激しく攪拌し、次いで一過する。

濾液の有機相ン分離し、水性相をジクロルメタン（２Ｘ
３０ｍｌ）で抽出する。有イ幾相を盆併し、乾燥し、蒸
発させる。残留物を浴離剤としてジクロルメタン：工業
用変性アルコール９：１を用いてＫｉｅθｅ１ｇｅｌ　
６０でのフラッシュクロマ１ダラフイーにかげて精製す
る。新規化合物１−メチル−７−メチルスルフィニル−
３−（１−メチル−１１（−テトラゾール−５−イル）
−４−キノロン、ｍｐ　２３７〜２４０Ｔ；を得る。

例６６ １−（２−メチルアミノフェニル）−２−（１−メチル
−１Ｈ−テ）ラグ−ルー５−イル）エタノン（２ｙ）、
バラホルムアルデヒド（Ｌｌ、２６１および木酢ｒＲ（
４０Ｍ）の混合物を攪拌し、４５分間還流沸とうさせる
。酢酸を減圧下に蒸発させ、固体残留物をジクロルメタ
ン（１００ｍｌ）に俗か丁。この浴液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を工業用
変性アルコールで結晶化して新規化合物１−メチル−６
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｉ
Ｈ−２，３−ジヒドロ−４−キノリノン、ｍｐ　１６９
〜１７１　”ＣＹ得る。これは例１８の生成物と同一で
ある。

例６７ １−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−４−キノリノン
（０，２ｇ）　、パラジウム／炭素（１０％、０．０３
９　）、水性水酸化ナトリウム（５Ｎ、１０ｍＪ）およ
び水（２Ｌｌ　ｒｒｒ））の混合物中に環境温度で３．
２５時間空気を吹き込む。この混合物を水（２Ｑ　ｍｌ
　）で希釈し、ジクロルメタン（３Ｘ３０ｍ）で抽出す
る。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。固体残留物を工業用変性アルコールで結晶化し゛〔
新規化合物１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ナト
２ゾールー５−イル）−４−キノロン、ｍｐ　２１９〜
２２２℃を得る。これは例１（ａ）の生成物と同一であ
る。

例６８ １−（２−メチルアミノフェニル）−２−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５１ル）エタノン（０，２、Ｆ
　）およびギ酸Ｃ５ｍ１）の混合物を１６時間水蒸気浴
で加熱する。この混合物を環境温度まで冷却し、ジエチ
ルエーテル（８０ｍｌで希釈する。生じた沈殿を集め、
工業用変性アルコール″′ｒ−鈷晶什１イ新翅什分物１
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−キノロン、ｍｐ　２１９〜２２１℃を
得る。

これは例１（ａ）の生成物と同一である。

例３９ ７−フルオル−１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−キノロン（１０Ｆ　）
、チオモルホリン（１ＬｌｆＪ）およびジメチルホルム
アミド（２０屑ｅ）の混合物を。

ｉｏｏ℃で２２時間加熱し、次いで１４０”Ｃ！で５．
５時間加熱する。この混合物を冷却し、水（２２０ｍｅ
）中如注ぐ。生じた沈殿を集め、浴離剤としてジクロル
メタン：工業用変性アルコール。

インプロパツール９８．２５　：　０．５　：　１．２
５を用いてシリカゲルでの高速液体のクロマトグラフィ
ーにかけて精製する。これにより新規化合物７−ジメチ
ルアミノ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−４−キノロン、ｍｐ　２８０〜
２８６℃を得る。

例４０ 無水酢酸（０，８１Ｗ６）およびギ酸（（Ｊ、４Ｍ）の
混合物を５Ｄ〜６０°Ｃで２時間攪拌し、次いで環境温
度まで冷却する。１−（４−フルオル−２−メチル−ア
ミノフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）エタノン（１，０５Ｊ）を加える。この
混合物を環境温度で５時間攪拌し、次いでこの温度で１
６時間放置１−る。この混合物を石油エーテル下にＳ砕
して固形生成物を得る。この生成物を沸とう酢酸エチル
（１００ＩＩＬｅ）で抽出し、抽出液を冷却し固形生成
物を得、これを工業用変性アルコールで舟結晶してシＦ
規化合物７−フルオルー１−メチル−６−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−キノロン、ｍ
ｐ　２６４〜２６７℃を得る。これは例２（ｄ）の生成
物と同一である。

例４１ カプセルを製造するには、１００止量部の活性化合物と
２５０重量部のラクトースを粉砕し、配合する。この混
合物を硬ゼラチンカプセルにいれる。各カプセルは活性
化合物１００〜を含有する。

例４２ 錠剤を次の成分からつくる。

漣」（色 活性化合物　１００ ラクトース　１０Ｇ トウモロコシデンプン　２２ ポリビニルピロリドン　１Ｕ ステアリン酸マグネシウム６ 活性化合物、ラクトースおよびデンプンの若干を粉砕し
、配合し、得られた混合物をポリビニルビａリドンのエ
タノール溶液で粒状化する。礼法粒状物をステアリン酸
マグネシウムおよびデンプンの残りとませる。次いで、
この混合物を打錠機で圧縮して活性化８−物１０ＩＪ　
ｈＷｌを宮イイ１−る錠剤を得る。

ｆ！１４３ 錠剤を例４２の方法でつ（る。この錠剤をエタノール：
ジクロルメタン１：１中の２Ｕ％セルロースアセテート
フタレートおよび６％ジエチルフタレートの溶液を用い
“Ｃ常法により腸ぽコーティングする。

例４４ 止剤を製造するには、１００重量部の活性化合物を１３
００重量部のトリーグリセリド止剤基剤に含有させ、こ
の混合物を各々活性化合物１００ＩＩ＋、？をざ有する
止剤とする。

代理人浅村　皓 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号２５７　
：００）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式ｌ Ｈ １ 〔式中、キノロン環の２位と６位との間の点線は場合に
   より存在する結合を表わし；Ｒは水素、１−メチルまた
   は２−低級アルキルであ’）ｓＲｌは低級アルキルであ
   り；Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキ７
   、トリフルオルメチル、シアン、ジフルオロメトキシ、
   メチルス／Ｌ、フィニル、フェニルスルフィニルｉ　ｆ
   、＝　ハ基−ＮＲ，Ｒ５モＬ。 〈はそのＮ−オキシドであり（ここでＲ４およびＢ５は
   同一または異り、低級アルキルであるが、またはこれら
   が結合する窒素原子と一緒になり、ピロリジノ、ピペリ
   ジノまたはモルホリノ基を形成する）；　そしてＲ３は
   水素、フルオル、低級アルキルまたは低級アルコキシで
   あり、俳し、Ｒ３が低級アルコキシの場合、Ｒ２は低級
   アルコキシ以外の基である〕のキノロン化合物およびそ
   の医薬として使用可能な酸付加塩。 （２）Ｒがテトラゾール−５−イル環の１位のメチルま
   たは水素であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ３が特許請求の範
   囲第１項に定義のとおりである特許請求の範囲第１項の
   化合物。 （３１Ｒｇが水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、トリフルオルメチル、シアンまたはフェニルスルフ
   ィニルである特許請求の範囲第２項の化合物。 （４）場合による結合が存在する特許請求の範囲第２項
   の化合物。 （５１Ｒ２が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、トリフルオルメチル、シアンまたはフェニルスルフ
   ィニルである特許請求の範囲第４項の化合物。 （６１Ｒ２が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキ
   シまたはトリフルオルメチルである特許請求の範囲第４
   項の化合物。 （７）Ｒがメチルであり、　Ｒ３がフルオルであり、「
   低級」なる粗部が１個の炭素原子な有する基を意味する
   特許請求の範囲第５項の化合物。 （８）　Ｒ２が水素、クロルまたはフルオルである特許
   請求の範囲第７項の化合物。 （９）Ｒがメチルであり、Ｒユがメチルであり、Ｒ３が
   水素であり、そしてＲ２が水素、ハロ、トリフルオルメ
   チル、メチル、エチル、メトキ７、シアノまたはフェニ
   ルスルフィニルである特許請求の範囲第５項の化合物。 ＱＯ＋　Ｒ２が水素、フルオル、クロル、トリフルオル
   メチルまたはメチルである特許請求の範囲第８項の化合
   物。 ０υ　１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル）−４−キノロンである特許請求の範囲
   第１項の化合物。 （１２１１，７−シメチルーろ−（１〜メチル−１Ｈ−
   ｆ−トラソール−５−イル）−４−キノロンである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 （１３）　特許請求の範囲第１項のキノロン化合物およ
   び医薬として使用可能な担体とからなる医薬組成物。 ０勺　キノロン化合物が特許請求の範囲第２および４項
   のいずれか一つに記載のものである特許請求の範囲第１
   ６項の組成物。 ０５）　キノロン化合物が特許請求の範囲第６．５．７
   ．８および９項のいずれか一つに記載のものである特許
   請求の範囲第１６項の組成物。 （１６）　キノロン化合物が特許請求の範囲第６項また
   は第１０項のいずれか一つに記載のものである特許請求
   の範囲第１６項の組成物。 Ｑ７１　キノロン化合物が特許請求の範囲第１１項また
   は第１２項のいずれか一つに記載のものである特許請求
   の範囲第１６項の組成物。 （１８１単位投与形態にある特許請求の範囲第１３項〜
   第１７項のいずれか一つに記載の組成物。 １鎌　場合による結合が存在し、Ｒが１−メチルまたは
   ２−低級アルキルであり、Ｒ２が水素、）・口、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアン
   、ジフルオルメトキシ、メチルスルフィニルまたはフェ
   ニルスルフィニルでアリ、ソしてＲ工およびＲ３が特許
   請求の範囲第１項に定義のごとくである式ｌの化合物の
   製造方法であって、式■ Ｈ 低級アルコキン、トリフルオルメチル、シアノ、ソフル
   オルメトキシ、メチルスルフィニルまたはフェニルスル
   フィニルである）の化合物のアルキル化からなる方法。 彌　場合による結合が存在する式ｌの化合物の製（式中
   、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は特許請求の範囲第１項
   に定義のごとくである）の化合物をトリ（低級アルキル
   ）オルトホルメートと反応させることからなる方法。 Ｃυ　場合による結合が存在する式ｌの化合物の製造方
   法であって、Ｒ％　Ｒ４、Ｒ２およびＲ３が特許請求の
   範囲第１項に定義のごとくである式Ｖの化合物なギ酸ま
   たはギ酸と酢酸の混成酸無水物と反応させることから１
   ．Ｃる方法。 （２２１場合による結合が存在しない式１の化合物の製
   造方法であって、Ｒ，Ｒ工、Ｒ２およびＲ３が特許請求
   の範囲ｔｉ１．ｉ項に定義のとおりである式■の化合物
   をホルムアルデヒドまたはそのジ（低級アルキル）アセ
   タールと反応させることからなる方法。 （２３１場合による結合が存在する式ｌの化合物の製造
   方法であって、場合による結合が存在しない相当する化
   合物を酸化することからなる方法。 （２４１Ｒ２がシアノ、低級アルコキシまたは−ＮＲ４
   Ｒ５であり、そしてＲ，Ｒ１およびＲ３が特許請求の範
   囲第１項に定義のとおりである式ｌの化合物の製造方法
   であって、Ｒ２がフルオルである式ｌの相当する化合物
   をシアナイドイオン、低級アルコキシドイオンまたはア
   ミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることからなる方法。 （２５）　Ｒ２がシフルオルメトキンであり、そしてＲ
   ２Ｈ工およびＲ３が特許請求の範囲第１項に定義のとお
   りである式ｌの化合物の製造方法であって、Ｂ、がヒド
   ロキシである式ｌの相当する化合物をクロルジフルオル
   メタンと反応させることからなる方法。 （Ｊ６１　Ｒ２カメチルスルフイニルマタはフェニルス
   ルフィニルであり、そしてＲ、Ｒ４′ｉ６よびＲ３が特
   許請求の範囲第１項に定義のとおりである式ｌの化合物
   の製造方法であって、　Ｒ２がメチルチオまたはフェニ
   ルチオである相当する化合物を酸化することからなる方
   法。