JPH11501925A - 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換Ｎ−アリールメチル−およびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、それらを含有する医薬組成物、並びにそれらを使ってａ）c-GMP −ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法、ｂ）心不全および／または高血圧を治療する方法、ｃ）ニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法、およびｄ）狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 並びにそれらを含有する組成物 発明の背景 (a) 発明の分野 本発明は、置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラ ゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、それらを含有する医薬組成物、並び にそれらを使ってａ）cGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす、ｂ）心不全お よび／または高血圧を治療する、ｃ）ニトレート誘発耐性を逆転または減少させ る、およびｄ）狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法に関する 。 (b) 情報開示説明 Crenshaw他，J．Med．Chem．1976，19(2)，262-275は、一連のＮ−置換−１， ３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを開示して おり、これらはインターフェロン誘発物質として有用であると述べられている。 具体的に開示されているものは、インターフェロンアッセイにおいて不活性であ るとわかったＮ−シクロプロピル−、Ｎ−トリシクロ〔３．３．１．１^3、7〕デ カ−１−イル−、Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−、およびＮ−｛〔２−（ジメ チルアミノ）フェニル〕メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミン、並びにＮ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ 〔３，４−ｂ〕キノリン−４−イル）−Ｎ′−トリシクロ〔３．３．１．１^3、7 〕デカ−１−イル−１，３−プロパンジアミンである。同様な誘導体が1977年 ３月22日発行の米国特許第4,013,665 号明細書に開示されている。 Stein 他，J．Med．Chem．1970，13(1)，153-155は、試験を行いそして感知で きる抗マラリア活性を示さないことがわかった一連の４−低級アルキルアミノお よび４−フェニルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリンを開示している。 Zikan 他，Chemical Abstracts 106:204613Kは、抗ウイルス剤として有用であ ると言及されている４−カルボキシアルキルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ− ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。 Zikan 他，Chemical Abstracts 106:138447qは、抗ウイルス剤として有用であ ると述べられている一連の置換４−アニリノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ ロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。 Radl他，Chemical Abstracts 106:18429P は、潜在的な抗ウイルス剤として有 用であると述べられている一連の１−置換−４−（Ｎ−置換アミノ）−３−メチ ル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。具体的に開示され ているのは、Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−、Ｎ−（フェニルメチ ル）−、Ｎ−（２−フェニルエチル）−およびＮ−シクロヘキシル−１，３−ジ メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンである。 Radl他，Chemical Abstracts 105:226434Tは、潜在的な抗ウイルス剤として有 用であると述べられている一連の４−ヒドロキシアニリノおよび４−アルコキシ アニリノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示し ている。 発明の要約 本発明は、式Ｉの化合物： 〔上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である〕；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物、または存在する場合に は、それの鏡像体もしくは ラセミ体混合物に関し、ただし、Ｒ¹とＲ²が共にメチルでありそしてＲ³，Ｒ⁴お よびＲ⁶が水素である時、Ｒ⁵は３−ピリジニル、４−メトキシフェニル、フェニ ルまたはフェニルメチル以外のものであることを前提とする。 式Ｉの化合物はc-GMP-PDE V 阻害活性を有することが判明したので、(a)心不 全および／または高血圧の治療、および(b)ニトレート誘発耐性を逆転または減 少させるためのニトレートとの併用、に有用であり、従って更に狭心症、うっ血 性心不全および心筋梗塞の治療に有用であろう。 好ましい式Ｉの化合物は、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記で定義した通りであり； Ｒ⁴が水素であり； Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシおよび ４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個〜２個の同一 もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル−低 級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれらが 結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶が水素、低級アルコキシおよびヒドロキシから成る群より選択された１個 の置換基である 化合物である。 特に好ましい式Ｉの化合物は、 Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒ²が水素またはメチルであり； Ｒ³が水素またはメチルであり； Ｒ⁴が水素であり； Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒド ロキシおよび４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個 〜２個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、または フェニル−低級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴と Ｒ⁵がそれらが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成し；そし て Ｒ⁶が水素、メトキシおよびヒドロキシから成る群より選択された１個の置換 基である 化合物である。 最も好ましい式Ｉの化合物は、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶がすぐ上に定義した通りであり； Ｒ⁵がフェニルであるか、またはメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび２−（ ４−モルホリニル）エトキシから成る群より選択された１個〜２個の同一もしく は異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはベンジル、２−，３ −，４−ピリジニル、もしくは２−フラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれら が結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する 化合物、例えば、 Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン； Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン；および Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンである。 本発明は更に、医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に、式 Ｉの化合物： 〔上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である〕；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物、または存在する場合に は、それの鏡像体もしくは ラセミ体混合物 を含んで成る医薬組成物に関する。 本発明はまた、哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方 法であって、式Ｉの化合物： 〔上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である〕；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および ／または水和物、または存在する場合には、それの鏡像体もしくはラセミ体混合 物 の有効量を前記生物に投与することを含んで成る方法に関する。 本発明は更に、哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法 であって、式Ｉの化合物： 〔上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異な る置換基である〕；または医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和 物、または存在する場合には、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 の有効量を前記生物に投与することを含んで成る方法に関する。 本発明は更に、哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる 方法であって、式Ｉの化合物： 〔上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび ハロゲンから成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基であ る〕；または医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物、または存 在する場合には、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 の有効量を、ニトレート療法を受けている前記生物に投与することを含んで成る 方法に関する。 本発明は更に、哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治 療する方法であって、ニトレートと併用して、式Ｉの化合物： 〔上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である〕；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物、または存在する場合に は、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 の有効量を前記生物に投与することを含んで成る方法に関する。 好ましい実施態様の包括的な具体的説明 本明細書中で用いる「低級アルキル」という語は、１〜約４個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味し、従ってメチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルなどを包含する。 本明細書中で用いる「低級アルコキシ」という語は、１〜約４個の炭素原子を 有する直鎖状または分枝状アルキルオキシ置換基を意味し、従ってメトキシ、エ トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシなどを含む。 本明細書中で用いるハロゲン、ハライドまたはハロという語は、臭素、塩素、 ヨウ素またはフッ素を意味する。 本発明の化合物の合成はスキームＡに示される通りに要約することができる：スキームＡ 式IIの適当に置換された４−ハロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（式 中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）を、適当な有機溶媒、例えばジメチ ルスルホキシド中で、ほぼ室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度で、好まし くは約80℃から使用溶媒の沸点までの範囲の温度で、少なくとも１モルの式III の適当に置換されたアミンで処理し、式Ｉの置換１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕 キノリン−４−アミンを得る。 化学技術の熟練者に周知であり且つ常用されている単純な化学変換を使って、 式Ｉの化合物の官能基の変更を行うことができる。例えば、アリールエーテル誘 導体の脱アルキルは対応するフェノール誘導体を与える。 式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有することができ、従って鏡像体として存在す ることができることは理解されよう。本明細書中に特に明記しない限り、本発明 はラセミ化合物を含めた各々の鏡像体形に及ぶものとする。場合によっては、本 発明の方法において、他の鏡像体またはラセミ体と比較した時に或る特定の鏡像 体を用いると有益であり、即ちより大きな効力があることがあり、当業者はこの ような利点を容易に確認することができる。キラル出発物質から個々に鏡像体を 合成することができ、またはキラルクロマトグラフィ ー、ジアステレオマー塩の分別結晶等のような化学業界で公知である常用手順に よりラセミ体を分割することができる。 式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態と酸付加塩の形態の両方で有用であり、両形 態が本発明の範囲内である。酸付加塩は、しばしば使用に一層便利な形態であり 、実際問題として塩形態の使用は要するに塩基形態の使用と本質的に等しい。酸 付加塩を調製するのに用いることのできる酸としては、好ましくは、遊離塩基と 化合させると医薬上許容される塩を生じるもの、即ち塩の薬用量において陰イオ ンが動物生体に比較的無害である塩を生じるものが挙げられ、その結果、遊離塩 基に固有の有益な特性が、陰イオンに帰することのできる副作用によって損なわ れない。本発明を実施するに際しては、遊離塩基形態、または塩酸塩、フマル酸 塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩を用いる のが便利である。しかしながら、本発明の範囲内の別の適切な医薬上許容される 塩は、他の無機酸および有機酸から得られるものである。塩基性化合物の酸付加 塩は当業界で十分公知の標準手順により調製される。そのような標準手順として は、適切な酸を含有する水性アルコール溶液に遊離塩を溶かしそして溶液を蒸発 させることにより、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより塩 を単離する（この場合、塩はそのうち分離するか、または第二の有機溶媒で沈殿 させる）か、あるいは溶液の濃縮により塩を生成させる方法が挙げられるが、こ れらに限定されない。塩基性化合物の医薬上許容される塩が好ましいが、酸付加 塩は全て本発明の範囲内である。全ての酸付加塩は、例えば精製または同定のた めに塩が形成される場合、あるいは例えばイオン交換法により医薬上許容される 塩を調製する際にそれが中間体として用いられる場合、のように特定の塩それ自 体が中間生成物としてのみ所望される場合であっても、遊離塩基形態の供給源と して有用である。 式Ｉの化合物の合成に必要である式IIの適当に置換された４−ハロ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンは、スキームＢに示す通りに調製することができ る：スキームＢ 式IVの適当に置換された安息香酸誘導体（式中Ｘはハロゲン、好ましくはヨウ 素または臭素である）を、適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、 ほぼ室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは使用溶媒の沸点の 温度で、少なくとも１モルの適当な塩基、例えば炭酸カリウム、少なくとも１モ ルの式Ｖの適当に置換されたピラゾール誘導体および触媒量のCu(OAc)₂または銅 で処理し、式VIの適当に置換されたアントラニル酸誘導体を得る。次いで、式VI の適当に置換されたアントラニル酸誘導体を、ほぼ室温から反応混合物の沸点ま での範囲の温度で、好ましくは約90℃から反応混合物の沸点までの範囲の温度で 、過剰量の式VIIのオキシハロゲン化リン（式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩 素である）で処理し、式IIの化合物を得ることができる。 式IIIの適当に置換されたアミン、式IVの適当に置換された安息香酸誘導体、 および式Ｖの適当に置換されたピラゾール誘導体は、商業的に入手可能であるか 、あるいは当業界で既知の手順によりまたは実施例の中で後述する手順により調 製することができる。 本発明の化合物の構造は、合成の様式により、そして元素分析、赤外分光法、 核磁気共鳴分光法および質量分析法のうちの１つまたは複数の方法により確立し た。反応経過並びに生成物の正体および均質性は薄層クロマトグラフィー（ＴＬ Ｃ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または気相−液相クロマトグラ フィー（ＧＬＣ）のうちの１つまたは複数の方法により評価した。 下記の実施例は本発明を更に説明するが、しかしながら本発明をそれに限定す るものではない。全ての融点（m.p.）は摂氏度（℃）で与えられ、未補正の値で ある。 実施例１ (a) １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（15.0 g， 0.065 モル）、ベンジルアミン（15.6ml，0.14モル）およびDMSO（100 ml）の混 合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を氷／水中に注ぎ入れ、生成したガム状 固体を濾過により収集した。この固体を酢酸エチル中に溶かし、MgSO₄上で乾燥 し、そして濃縮した。残留油を酢酸エチルから結晶化して18 g（92％）の１−エ チル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４− アミン 、m.p．130〜132 ℃を得た。 (b) １−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン（1.0 g）を温かいメタノールに溶か し、等モル量のメタンスルホン酸で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで エーテルを加え、生成した固体を濾過により収集し、イソプロパノールから再結 晶して、白色固体として0.84 gの１−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ− ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．255〜257 ℃を 得た。 実施例２ (a) ＤＭＦ（２ｌ）中の２−ヨード安息香酸（250 g，1.01モル）にK₂CO₃（154.8 g，1.12 モル）、次に５−アミノ−１−エチルピラゾール（112.3 g，1.01 モル ）、最後に酢酸銅（II）−水和物（4.2 g，0.021モル）を添加した。反応混合物 を一晩還流させ、次いで減圧下でＤＭＦを留去した。残渣を氷水（２ｌ）中に注 ぎ、混合物を酢酸で約５〜６のｐＨに酸性化した。形成した沈澱物を濾過により 収集し、水で洗浄し、そして60〜70℃で真空乾燥して、278g のＮ−（１−エチ ルピラゾール−５−イル）アントラニル酸 を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（278g，1.2モル） とPOCl₃（550 g，3.6モル）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を冷却し 、次いで氷／水（３〜４ｌ）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過により収集し 、水で洗浄した。濾液をCH₂Cl₂（１ｌ）で抽出し、CH₂Cl₂層を蒸発させて約50ml に濃縮し、この溶液と前に単離した固体の両方を、CH₂Cl₂で溶出させるシリカゲ ル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、190 g（68％）の１−エチル −４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン を得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（11.6 g， 0.05モル）、DMSO（20ml）およびフェニルアミン（12.1 g，0.1 モル）を80℃で 一晩加熱した。反応混合物を水（１ｌ）の中に注ぎ、生成した沈澱を濾過により 収集し、水で洗浄した。この固体を熱い酢酸エチルに溶かし、次いでその溶液を MgSO₄上で乾燥し、濾過し、少量に蒸発させた。ヘキサンを加えた後、混合物を 氷浴中で冷却し、晶出した生成物を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥 して、12.5 gの１−エチル−Ｎ−（フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．157〜158 ℃を得た。 実施例３ １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（10 g，0. 043 モル）、４−メトキシベンジルアミン（13.0 g，0.095 モル）およびDMSO（ 75ml）を還流させながら一晩加熱し、次いで約２日間放置しておいた。反応混合 物を氷水中に注ぎ、生成したガムを酢酸エチルで処理した。酢酸エチルからオイ ル分離した生成物を分離し、次いでCH₂Cl₂中に溶かした。CH₂Cl₂層を水、次にブ ラインで洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、そして減圧蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂中に 溶かし、CH₂Cl₂を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー により精製して、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基をメタノールに溶 かし、次いでメタノール性HCl で処理した。生成した沈澱を濾過により収集し、 エーテルで洗浄し、50℃で真空乾燥して、12.4 gの１−エチル−Ｎ−（４−メト キシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・ HCl ・1/2 H₂O 、m.p．179〜180℃を得た。 実施例４ (a) ＤＭＦ（570 ml）中の２−ヨード安息香酸（54 g，0.218モル）にK₂CO₃（33.4 g，0.242 モル）、次に５−アミノ−１−イソプロピルピラゾール（27.3 g，0. 218 モル）、最後に酢酸銅（II）−水和物（0.9 g，4.5ミリモル）を添加した。 反応混合物を一晩還流させ、次いでＤＭＦを蒸発させた。残渣を氷／水中に注ぎ 、次いで混合物を酢酸と濃塩酸で約４のｐＨに酸性化した。形成した沈澱物を慮 過により収集し、水で洗浄し、そして40℃の真空オーブン中で乾操して、52 g （97.2％）のＮ−（１−イソプロピルピラゾール−５−イル）アントラニル酸を 得た。 (b) Ｎ−（１−イソプロピルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（52 g，0.21 2 モル）とPOCl₃（436 ml，4.68モル）の混合物を３時間還流させた後、室温で 一晩攪拌した。蒸留により過剰のPOCl₃を除去し、残渣を氷／水中に注ぎ入れた 。この混合物を35％NaOHで中和し、次いでCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂層を分離し 、水とブラインで洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた 。残渣をCH₂Cl₂中に溶かし、次いでCH₂Cl₂で溶出させるシリカゲル上でのカラム クロマトグラフィーにより精製して、21.3 g（40.9％）の１−イソプロピル−４ −クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン を得た。 (c) ジメチルスルホキシド（75ml）中の１−イソプロピル−４−クロロ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（10.6 g，0.043 モル）の溶液にベンジルアミン （10.2 g，0.095 モル）を加えた。反応混合物を4.5 時間還流させた後、室温で 一晩放置しておいた。反応混 合物を氷水中に注ぎ、生成した沈澱を濾過により収集し、CH₂Cl₂中に溶かした。 CH₂Cl₂層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、次いで真空中で蒸発させた。 残渣をCH₂Cl₂中に溶かし、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精 製し、ヘキサンから再結晶した後、１−イソプロピル−Ｎ−（フェニルメチル） −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．162〜164℃を得 た。 実施例５ (a) ＤＭＦ（250 ml）中の２−ニトロ−４−メトキシ安息香酸（43.4g，0.22 モル ）を、10％Pd／Ｃ（5.8 g）の存在下で55 psi を通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、次いで濾液を氷水（3.5 ｌ ）中に注いだ。生成した沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、60℃のオーブン 中で乾燥して、30.7 g（84％）の４−メトキシアントラニル酸、m.p．176-178℃ （分解）を得た。 (b) ４−メトキシアントラニル酸（30.5 g，0.18モル）、水（274.5ml）および濃H Cl（36.6ml）の混合物を75℃で加熱して溶液を与え、次いで０℃に冷却した。そ の混合物を水（27.5ml）に溶かしたNaNO₂（13.3 g）で処理し、次いで水（75ml ）／H₂SO₄（10.1ml）溶液中に溶かしたヨウ化カリウム（45.75 g）で処理した。 反応混合物を蒸気浴上で２時間加熱した後、過剰のヨウ素を水蒸気蒸留した。次 いで反応混合物を冷却し、生成物を濾過により収集し、75℃のオーブン中で乾燥 して、39.28 g（78.6％）の粗生成物を得た。この粗生成物をトルエンで処理し 、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、26.03 g の２−ヨード−４−メトキシ安息 香酸 を得た。 (c) K₂CO₃（13.94 g，0.101モル）を水（67ml）に溶かし、２−ヨード−４−メ トキシ安息香酸（25.3 g，0.091 モル）、その次に５−アミノ−１−エチルピラ ゾール（11.2 g，0.101 モル）、最後に銅（2.7 g）を添加した。反応混合物を2 0時間還流させ、室温に冷却し、そして水（350 ml）を加え、混合物を0.75時間 還流させた。反応混合物を冷却し、生成物を濾過により収集し、エタノールから 再結晶し、そして40℃のオーブン中で乾燥して、13.37 g（56％）のＮ−（１− エチルピラゾール−５−イル）−４−メトキシアントラニル酸 、m.p．130〜135 ℃を得た。 (d) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４−メトキシアントラニル酸（13 .3 g，0.051 モル）とPOCl₃（125 ml）の混合物を３時間還流させた後、一晩置 いておいた。POCl₃の量を減らした後、氷／水、次にNH₄OH を添加した。生成し た沈澱を濾過により収集し、50℃真空オーブン中で乾燥して、11.51 g（87％） の１−エチル−４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノ リン 、m.p．95 〜98℃を得た。 (e) １−エチル−４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノ リン（11.5 g，0.044 モル）、DMSO（70ml）およびベンジルアミン（10.56 ml， 0.095 モル）の混合物を蒸気浴上で18時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、 生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、そして酢酸エチルに溶かした。 酢酸エチル層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル（500ml ）中に取り、濾過し、濃縮して11.7 gの生成物を得た。この生成物をエーテルか ら再結晶して9.35 gの１−エチル−７−メトキシ− Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．163〜164.5 ℃を得た。 実施例６ ＤＭＦ（70ml）中の１−エチル−７−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）−１ Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（4 g，0.012モル）を60％Na Ｈ（2.4 g，0.06 モル）、次にブタンチオール（5.4 g，0.06 モル）で処理した 。反応混合物を一晩還流せしめた後、氷水の中に注いだ。生じた混合物を2N HCl で酸性にした後、酢酸エチル（２×500 ml）で抽出した。水性層を固体NaHCO₃で 処理してpHを約８に調整し、次いで混合物を酢酸エチル（２×500 ml）で抽出し た。酢酸エチル層を合わせ、水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。固体残渣を酢酸 エチルから再結晶して（２×）、1.44 gの１−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p ．252〜254℃を得た。 実施例７ １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1 g，4.3 ミリモル）、DMSO（３ml）およびベラチルアミン（1.3 ml，8.6 ミリモル）の混 合物を80〜90℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水の中に注いだ 。生成したガム状オイルを２〜３滴のエーテルの添加により結晶化した。固体を 濾過により収集し、水で洗浄し、そして酢酸エチルから再結晶して、1.0 gの１ −エチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３， ４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．169〜171℃を得た。 実施例８ １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン（1.0 g，4.3ミリモル）、DMSO（3 ml）および４−（アミノメチル）ピリジン （0.92ml，9 ミリモル）の混合物を80〜90℃で一晩加熱した。反応混合物を水（ 200 ml）／NH₄OH（１ml）中に注ぎ、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した（３×100 m l）。CH₂Cl₂層を合わせ、MgSO₄上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチ ルから結晶化した後、酢酸エチルから再結晶して、450mgの１−エチル−Ｎ−（ ４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．191〜192 ℃を得た。 実施例９ (a) 反応温度を33℃より下に維持しながら、ヒドラジン水和物（32.5ml，0.67モル ）をシアン化アリル（52ml，0.65モル）とベンゼン（50ml）の混合物に２〜３時 間に渡り滴下添加した。ベンゼン（100 ml）中のアセトアルデヒド（34.3 g，0. 78モル）の溶液を前記反応混合物に滴下添加し、次いで室温で一晩攪拌した。ベ ンゼンを蒸発させ、次いで1.5 g の溶解したナトリウム金属を含有するブタノー ル（250 ml）で残渣を処理した。反応混合物を５時間還流させた後、室温に冷却 し、そして一晩置いておいた。ブタノールを真空中で蒸発させ、残渣を0.4 mmHg および100〜115 ℃でKuglerohr蒸留により精製して、オイルとして生成物を得た 。このオイルは放置しておくと結晶化し、7.8 g の５−アミノ−１−エチル−３ −メチルピラゾール 、m.p．95 〜96℃を得た。 (b) ５−アミノ−１−エチル−３−メチルピラゾール（7.5 g，0.06モル）、２− ヨード安息香酸（14.88 g，0.06 モル）、ＤＭＦ（50ml）、Cu(OAc)₂・H₂O（0.5 g）およびK₂CO₃（8.3 g，0.06 モル）の混合物を窒素雰囲気下で20時間還流さ せた。反応混合物を室温に 冷却し、次いで氷水中に注いだ。生じた混合物を酢酸で中和し、生成した固体を 濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して7.1 g （48％）のＮ−（１−エチル− ３−メチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸 を得た。 (c) Ｎ−（１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（7.0 g，28.57ミリモル）と POCl₃（20ml）の混合物を24時間還流させた。反応混合物 を室温に冷却し、次いで氷水の中に注いだ。この混合物を濃NH₄OH で約８のpHに 中和し、得られたガムはゆっくりと結晶化して固体になった。この固体を濾過に より収集し、水で洗浄し、乾燥して、6.7 g（95％）の１−エチル−３−メチル −４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (d) １−エチル−３−メチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン（1.0 g，4.3ミリモル）、DMSO（3 ml）およびベンジルアミン（0.98ml，９ミ リモル）の混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を水（100 ml）の中に注ぎ 、次いで NH₄OH（0.5 ml）を加えた。この混合物をCH₂Cl₂（200 ml）で抽出し、 CH₂Cl₂を約20mlまで濃縮し、この溶液をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに より精製し、次いで20％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させる高圧液体クロ マトグラフィーにより精製して、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基を CH₂Cl₂（20ml）に溶かし、エーテル性HClで処理し、蒸発させ、残渣をエーテル から結晶化せしめて、オフホワイト色固体として、0.9 g の１−エチル−３−メ チル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４− アミン塩酸塩 、m.p．228〜231 ℃を得た。 実施例10 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，4 .3ミリモル）、DMSO（３ml）および４−シアノベンジルアミン（1.2 g，9ミリモ ル）の混合物を蒸気浴上で３時間加熱し、次いで室温で一晩置いておいた。反応 混合物を水の中に注ぎ、オイルを分離した。このオイルを熱10％エタノール／酢 酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機層を乾燥しそして蒸発させた。残渣をエー テル／酢酸エチルから結晶化せしめ、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し た後、酢酸エチルを使って溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、 そして最後に、こうして得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化せしめ て、黄色結晶として、280 mgの１−エチル−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル） −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．233〜234 ℃を得 た。 実施例11 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（3.45 g， 0.015 モル）、DMSO（12ml）および３−メトキシベンジルアミン（4.15ml，0.03 モル）の混合物を80〜90℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を水（300 ml）の 中に注ぎ、エーテル（３×200 ml）で抽出した。エーテル層を合わせ、水（200 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチルを使っ て溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として5.6 g の生成物を得た。この遊離塩基（1.0 g）をエタノールに溶かし、エタノール性H Cl で処理した。エタノールを蒸発させ、エーテルとエタノール（２ml）を残渣 に加えた。生成した塩酸塩を濾過により収集し、エーテル（25ml）で洗浄し、真 空乾燥して、白色固体として580 mgの１−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル メチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、 m.p．260〜263 ℃を得た。 実施例12 (a) ２−ヨード安息香酸（14.9 g，0.06モル）、５−アミノ−１，３−ジメチルピ ラゾール（6.7 g，0.06 モル）、ＤＭＦ（125 ml）、Cu(OAc)₂(0.4 g)およびK₂C O₃（8.28 g，0.06モル）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を氷水（500 ml ）中に注ぎ、次いで酢酸を使って約５のpHに酸性化した。生成した固体を濾過に より収集し、水（100 ml）で洗浄し、乾燥した。この固体を熱CHCl₃（300 ml） 中に溶かし、濾過し、MgSO₄上で乾燥し、そして約20mlに蒸発させた。ヘキサン （50ml）を加え、次いで生成物を濾過により収集し、ヘキサン（30ml）で洗浄し 、乾燥して、6.2 g のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）アントラ ニル酸 、m.p．210〜211 ℃を得た。 (b) Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（7.0 g，0.0 3 モル）と POCl₃（40ml）の混合物を蒸気浴上で３時間加熱した。反応混合物を 氷水（600 ml）の中に注ぎ、次いでNH₄OHで塩基性にした。生じた混合物をエー テル（３×200 ml）で抽出し、合わせたエーテル層をMgSO₄上で乾燥し、蒸発さ せて、7.0 g の１，３−ジメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕 キノリ ン、m.p．127〜129 ℃を得た。 (c) １，３−ジメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1. 2 g，0.005モル）、ベンジルアミン（1.2 ml）およびDMSO（３ml）の混合物を80 〜90℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次いで水の中に注い だ。この混合物をCH₂Cl₂ （３×50ml）で抽出し、CH₂Cl₂層を合わせ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルを使 って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して生成 物を与え、それをエーテル／ヘキサンから結晶化して、黄色固体として、1.2 g の１，３−ジメチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕 キノリン−４−アミン 、m.p．105℃を得た。 実施例13 １−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミン（3.8 g，0.0114 モル）とピリジン塩酸塩（10 g） の混合物を約200 ℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで10％NaOH（ 70ml）を添加した。混合物をエーテル（２×30ml）で洗浄した後、水性層を酢酸 で約５のｐＨに酸性化した。生成した固体を濾過により収集し、真空乾燥して、 オフホワイト色固体として、2.5 〜3 g の１−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフ ェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．2 73〜275 ℃を得た。 実施例14 １−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３， ４−ｂ〕キノリン−４−アミン（350 mg）を熱メタノール（200 ml）中に溶かし 、次いで３当量のメタンスルホン酸を加えた。メタノールを約20mlの容量まで蒸 発させ、１容のエーテルを添加した。生成した固体を濾過により収集し、エーテ ルで洗浄し、乾燥して、340 mgの１−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルメ チル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・２CH₃SO₃H 、m. p.＞240 ℃を得た。 実施例15 (a) ＤＭＦ（35ml）中の４−シアノフェノール（5.95 g，0.05モル）の溶液に０℃ にて60％NaＨ（2.2 g，0.055モル）を添加した。この反応混合物を０℃にて15分 間攪拌し、次いで室温で15分間攪拌した後、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリ ン（11.16 g，0.06 モルの塩酸塩から調製したもの）を加え、反応混合物を室温 で約２日間攪拌した。まだ少量の出発物質が残っていたため、反応混合物を蒸気 浴上で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を蒸発させた。 残渣に氷水を加え、沈澱した固体を濾過により収集し、乾燥して、11.3 g（97％ ）の４−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕ベンゾニトリルを得た。 (b) ４−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕ベンゾニトリル（0.93 g，4 ミリ モル）、エタノール（100 ml）、CHCl₃（４ml）およびPtO₂（100 mg）の混合物 をParr水素化装置上で45 psiにて８時間水素化した。次いで反応混合物に濃塩酸 （２〜３滴）を加え、水素化を更に10時間続けた。濾過により触媒を除去し、濾 過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固せしめた。残渣を水に溶かし、 次いで固体K₂CO₃で飽和させた。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層をK₂CO₃上で 乾燥し、蒸発させて、0.75 g（79％）の４−〔２−（４−モルホリニル）エトキ シ〕フェニルメチルアミン を得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（0.7 g， ３ミリモル）、４−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニルメチルアミ ン（0.75 g，3.2 ミリモル）およびDMSO（３ml）の混合物を蒸気浴上で８時間加 熱した。追加の１−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン（0.7 g，３ ミリモル）を加え、反応混合物を蒸気浴上で更に４時間加熱した。反応混合物を 室温に冷し、次いで水の中に注いだ。この混合物をCH₂Cl₂（３×100 ml）で抽出 し、CH₂Cl₂層を合わせ、そして蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂／メタノール（ 95/5）を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーと、それ に続く酢酸エチルからの再結晶により精製して、黄色固体として、1.0 g の１− エチル−Ｎ−｛４−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニルメチル｝− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m.p．170〜172 ℃を得た 。 実施例16 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，0 .0043 モル）、DMSO（３ml）および２−アミノメチルフラン（0.8 ml，0.009 モ ル）の混合物を90℃で３時間加熱した。次いで反応混合物をCH₂Cl₂（50ml）と水 （50ml）の間に分配させた。水性層を分離し、CH₂Cl₂（25ml）で抽出し、そして CH₂Cl₂層を合わせ、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、約３〜５mlの量に濃縮した 。この溶液を、酢酸エチルを使って溶出させることによりシリカゲルカラムを通 過させ、得られた生成物をエーテル／CH₂Cl₂から再結晶して、黄色固体として、 430 mgの１−エチル−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４− ｂ〕キノリン−４−アミン、 m.p．156〜158 ℃を得た。 実施例17 １−エチル−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン（1.3 g）をメタノール（10ml）に溶かし、次いでメタンス ルホン酸（１ml）で処理した。メタノールを蒸発させ、残渣を２−プロパノール ／エーテルから結晶化し、真空乾燥して、1.12 gの１−エチル−Ｎ−（２−フラ ニルメチル）− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．221〜22 2 ℃を得た。 実施例18 (a) １−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミン（7.0 g，0.021モル）、三フッ化ホウ素（65ml，0. 065 モル）およびジクロロエタン（250 ml）の混合物を室温で１時間攪拌し、次 いで一晩還流させた。反応混合物を冷却した後、氷水（100 ml）の中に注いだ。 この混合物にNaOH水溶液を加え、それを超音波処理した。層を分離し、水性層を エーテルで洗浄し、次いで酢酸で約５〜６のｐＨに酸性化した。生成した沈澱を 濾過により収集して遊離塩基として5.6 g の生成物を得た。この遊離塩基（1.5 g）を次いで熱メタノールに溶かし、３〜５当量のメタンスルホン酸（２ml）を 加えた。エーテル／イソプロパノールから塩を結晶化させ、次いで濾過により収 集して、850 mgの１−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−１Ｈピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p.280 ℃（分解）を 得た。 (b) 実施例18(a)からの遊離塩基（1.0 g）を熱エーテル／ＴＨＦ（200ml）から再 結晶し、そして80℃で真空乾燥して、220 mgの１−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキ シフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 、m. p．279〜280 ℃を得た。 実施例19 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，0 .0043 モル）、DMSO（１ml）および３−アミノメチルピリジン（0.97 ml，0.009 3モル）の混合物を90℃で４時間加熱した。 反応混合物を水の中に注ぎ、生成した固体を濾過により収集し、エーテル／CH₂C l₂／ヘキサンから再結晶して遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基をメタ ノール（100 ml）に溶かし、次いでメタンスルホン酸（１ml）で処理した。メタ ノールを蒸発させた後、残渣を２−プロパノール／エーテルから結晶化させた。 生成物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、1.0 g の１−エ チル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン −４−アミン・２CH₃SO₃H 、m.p．282〜284 ℃を得た。 実施例20 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，0 .0043 モル）、DMSO（３ml）およびＮ−メチルベンジルアミン（１ml，0.009 モ ル）の混合物を90℃で４時間加熱した。反応混合物をCH₂Cl₂／水に分配させ、次 いでCH₂Cl₂層を分離し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルを使って溶出させるシ リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基として0.9 g の生成物を得た。この遊離塩基をメタノール（100 ml）に溶かし、次いでメタン スルホン酸（１ml）で処理した。メタノールを蒸発させた後、残渣を２−プロパ ノール／エーテルから結晶化させた。生成物を濾過により収集し、エーテルで洗 浄し、真空乾燥して、0.6g の１−エチル−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルメ チル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・2 CH₃SO₃H 、m. p．175〜177 ℃を得た。 実施例21 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，0 .0043 モル）、DMSO（３ml）および２−アミノメチルピリジン（0.9 ml，0.0086 モル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却した後、水の中に注 いだ。混合物をCH₂Cl₂で抽出 し、次いでCH₂Cl₂層を蒸発させた。残渣を20％ヘキサン／酢酸エチルを使って溶 出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基と して生成物を得た。この遊離塩基をメタノールに溶かし、次いでメタンスルホン 酸で処理した。メタノールを蒸発させた後、残渣を２−プロパノール／エーテル から再結晶し、真空乾燥して、黄色固体として1.0 g の１−エチル−Ｎ−（２− ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・2 CH₃SO₃H 、m.p．259〜260 ℃を得た。 実施例22 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，0 .0043 モル）、DMSO（３ml）および１−アミノインダン（1 g）の混合物を110 ℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（100 ml）の中に注いだ。生 成した固体を濾過により収集し、乾燥して遊離塩基として生成物を得た。この遊 離塩基をメタノールに溶かし、次いでメタンスルホン酸で処理した。メタノール を蒸発させた後、残渣を熱メタノール／２−プロパノールから結晶化させ、次い で熱メタノール／２−プロパノールから再結晶して、717 mgの１−エチル−Ｎ− （１−インダニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH ₃SO₃H 、m.p．233〜235 ℃を得た。 実施例23 (a) ２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（141.5 g，0.61 モル）、５−アミノ−１ −エチルピラゾール（68 g，0.61モル）、K₂CO₃（84.2 g，0.61モル）、ＤＭＦ （500 ml）およびCu(OAc)₂(3 g)の混合物を約２日間還流させた。反応混合物を 冷却した後、水（1500ml）の中に注いだ。生じた混合物を酢酸で酸性にし、生成 した固体 を濾過により収集し、乾燥して110 gのＮ−（１−エチルピラゾ−ル−５−イル ）−５−メトキシアントラニル酸 を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−メトキシアントラニル酸（11 0 g，0.421モル）と POCl₃（300 ml）の混合物を一晩還流させ、次いで室温に約 ３日間放置しておいた。その反応混合物を氷水中に注ぎ、NH₄OH で塩基性にした 。生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾して、100.5 g の１−エ チル−４−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン を得 た。 (c) １−エチル−４−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノ リン（2.0 g，7.66 ミリモル）、DMSO（６ml）および４−メトキシベンジルアミ ン（2.2 ml，16.9ミリモル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を冷 却した後、水の中に注ぎ、それを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、酢酸エチルを使って溶出させ るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として2.0 g の生成物を得た。この遊離塩基（1.0 g）をメタノール中に懸濁し、次いでメタ ンスルホン酸で処理した。沈澱した塩を濾過により集め、メタノールから再結晶 し、真空乾燥して、黄色固体として、740 mgの１−エチル−６−メトキシ−Ｎ− （４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４ −アミン・CH₃SO₃H 、m.p．263〜265℃を得た。 実施例24 １−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（1.0 g， 2.76ミリモル）、三フッ化ホウ素（６ml，６ミリモル）および１，２−エチレン ジクロリド（30ml）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水の中に注ぎ 、次いでNaOHで塩基性にした。層を分離し、次いで水性層を酢酸により酸性にし た。生成した沈澱を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、遊離塩基として生 成物を得た。この遊離塩基をメタノール中に取り、メタンスルホン酸で処理した 。メタノールを蒸発させ、固体残渣を２−プロパノール／メタノール／エーテル から再結晶し、そして真空乾燥して、350 mgの１−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ −（４−ヒドロキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン −４−アミン・CH₃SO₃H を得た。 実施例12(C)に記載したのと同様な手順に従って、但しベンジルアミンを適当 な式IIIの化合物に置き換えて、実施例25〜30に示される式Ｉの化合物を調製す ることができると考えられる。 実施例25 １，３−ジメチル−Ｎ−〔Ｓ−（−）−１−（フェニル）エチル〕−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 。 実施例26 １，３−ジメチル−Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３ ，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 。 実施例27 １，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３ ，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 。 実施例28 １，３−ジメチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４− ｂ〕キノリン−４−アミン。 実施例29 １，３−ジメチル−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミン 。 実施例30 １，３−ジメチル−Ｎ−（５−イソオキサゾリルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔 ３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン 。 実施例31 実施例５(c)〜５(e)に記載したのと同様な手順に従って、但し実施例５(c)の ２−ヨード−４−メトキシ安息香酸を２−ブロモ−４−メチル安息香酸に置き換 えることにより、次のものを調製することができると考えられる。 (a) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４−メチルアントラニル酸。 (b) １−エチル−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン 。 (c) １−エチル−７−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミン 。 実施例31 実施例５(c)〜５(e)に記載したのと同様な手順に従って、但し実施例５(c)の ２−ヨード−４−メトキシ安息香酸を２，６−ジブロモ安息香酸に置き換えるこ とにより、次のものを調製することができると考えられる。 (a) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−ブロモアントラニル酸。 (b) １−エチル−４−クロロ−６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン 。 (c) １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミン 。 生物学的試験結果 標準生物学的試験法において、式Ｉの化合物はc-GMP-PDE V（正式名は c-GMP- PDE I）阻害活性を有することが判明し、従って(a)心不全および高血圧の治療に おいて、および(b)ニトレートと併用した、ニトレート誘発耐性の逆転または減 少において有用であり、従って更に狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の治 療において有用であろう。 哺乳類細胞においてサイクリックヌクレオチド−ホスホジエステラーゼ（PDE ）の多様なイソ酵素形態が同定されている。それらのイソ酵素はサイクリックア デノシン一リン酸（cAMP）および／またはサイクリックグアノシン一リン酸（cG MP）を、多分生物学的に不活性であろう５′−ヌクレオチドリン酸に加水分解す る。血管平滑筋中の細胞内cGMPの上昇は筋肉の緊張の低下を引き起こす一連の現 象のカスケードを開始させ、その一方で腎管細胞cGMPの上昇はナトリウム排泄増 加と利尿を刺激する。血管平滑筋および腎細胞は、cGMPの加水分解について低い Ｋｍ（１μＭ）を有するホスホジエステラーゼイソ酵素を含有する。このイソ酵 素はcGMP-PDEまたはcGMP-PDEV（これは150-200 mMの酢酸ナトリウム濃度で最初 のPDE 活性ピークにおいてアニオン交換セファロース樹脂から溶出したため、正 式にはcGMP-PDE Iと命名された）と呼ばれている。従って、cGMP-PDE イソ酵素の阻害は、それによりcGMPの増加が全末梢血管抵抗の低下並びにナトリ ウム排泄増加と利尿の刺激を引き起こし得る、実行可能な細胞レベル下機構であ る。cGMP-PDE阻害剤の開発は、心不全や高血圧の治療に有用な薬剤を開発するた めのアプローチを意味する。例えば、cGMP-PDEに対して高い阻害活性を有する化 合物は、血圧を下げそしてナトリウム排泄増加と利尿を誘導すると予想される。 本発明の代表的化合物のcGMP-PDE V阻害活性を次の手法により証明した。 様々な動物種と人間の心血管組織（心臓および大動脈）から、Silver他，Sec ．Messeng．Phos．13:13-25，1991によって記載されたようにアニオン交換およ びアフィニティークロマトグラフィーによりcGMP-PDEおよび他のPDE イソ酵素を 単離し、そして本質的にはThompson他，Adv．Cyclic Nucleotide Res．10:69-92 により記載された通りに試験化合物の存在下および不在下でのPDE活性を測定し た。PDE 阻害剤としての化合物の効力および選択性を測定するために、10μＭの 濃度でのサイクリックヌクレオチド加水分解に対する効果について試験化合物を スクリーニングした。PDE活性の≧50％阻害が観察されるならば、IC₅₀値（PDE 活性の50％減少を引き起こす化合物の濃度）および対応する95％信頼区間を誘導 する。IC₅₀値は、Tallarida とMurray，Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs，Procedure 8，Graded Dose-response，14-19 頁，Sp ringer-Verlag，New York，1981により記載された通りに濃度−応答曲線から算 出する。 下記の表は、本発明の代表的化合物の試験から得られた結果を要約する。 本発明の代表的化合物の抗高血圧活性を次の方法により証明した。 自発性高血圧ラット（ＳＨＲ）をペントバルビタールナトリウム（50mg／kg、 ip）で麻酔し、それぞれ薬剤投与用と動脈圧および心拍数の記録用に下大静脈と 腹部大動脈にカテーテルを装着した。手術から２日回復後、意識のあるＳＨＲに おいて３回のベースライン血圧測定を５分間間隔で実施した。次いで試験しよう とする化合物または賦形剤を用量依存形式で（0.3 〜10mg塩基／kg）静脈内投与 し、その間継続的にポリグラフ上に動脈圧を記録した。各用量の試験化合物の投 与から５分後に平均動脈圧応答を測定し、次回の用量 を累積用量形式で投与した。試験化合物の各用量に対する応答を、３回のベース ライン測定の平均からの差として算出した。 下記の表は、本発明の代表的化合物の試験から得られた結果を要約する。 ニトレート誘発耐性の逆転または減少における本発明の代表的化合物の活性は 次の方法により証明することができる： 高用量のニトログリセリン（100 mg／kg、s.c.、連続３日間に渡り３回／日） の繰り返し投与により、自発性高血圧ラット（17〜25週齢）をニトログリセリン 耐性にする。耐性を確かめるために、チャレンジ量のニトログリセリンを１〜30 0 μg/kgの範囲の用量で静脈内投与し、各用量についての平均動脈圧（ＭＡＰ） の最大変化を記録する。チャレンジ量のニトログリセリンを投与する５〜10分前 に、耐性ラットのグループを本発明の化合物（耐性前処置グループ）または賦形 剤（0.05 N NaOH）（耐性賦形剤前処置グループ）の静 脈内投与により前処置する。非耐性ラットへのチャレンジ量のニトログリセリン の投与（非耐性グループ）は、10〜40 mmHg の範囲のＭＡＰの用量依存型低下を 引き起こす。耐性賦形剤前処置グループへのチャレンジ量のニトログリセリンの 投与は、高血圧応答の有意な減少を引き起こす。本発明の化合物で前処置されて いる耐性ラット（耐性前処置ラット）へのチャレンジ量のニトログリセリンの投 与は、様々な程度の高血圧応答の回復をもたらすだろうと期待される。従って、 非耐性グループについて並びに耐性賦形剤前処置グループおよび耐性前処置グル ープについて用量−ＭＡＰ曲線の下の面積を計算する。次いで下記の通りにニト レート誘発耐性の逆転率を計算する： 逆転率＝（ＡＵＣ_{tol-pretreated}−ＡＵＣ_tol-veh）／ （ＡＵＣ_nontol−ＡＵＣ_tol-veh）×100 ここで、ＡＵＣ_nontol＝非耐性グループについての用量−ＭＡＰ 曲線下面積。 ＡＵＣ_tol-veh＝耐性賦形剤前処置グループについての 用量−ＭＡＰ曲線下面積。 ＡＵＣ_{tol-pretreated}＝耐性前処置グループについての 用量−ＭＡＰ曲線下面積。 100 ％またはそれより大きい逆転率はニトレート誘発耐性の完全な逆転を表し、 一方で０％の逆転率はニトレート誘発耐性の逆転が全く起こらなかったことを表 す。 本発明の化合物は、当業界で公知である常用の製薬法により医薬用途のために 調合することができる。すなわち、固体または液体形態での経口投与用、非経口 投与用、局所投与用、又はエアゾール吸入投与用などに、本発明の化合物または それらの医薬上許容される塩を、１または複数の生理学的に許容される担体、補 助剤、希釈剤 または賦形剤と一緒に含んで成る医薬組成物を処方することにより調合すること ができる。 経口投与用固体組成物としては、圧縮錠、ピル、粉剤及び顆粒剤が挙げられる 。このような固体組成物では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、例 えばデンプン、炭酸カルシウム、ショ糖または乳糖と混ぜ合わせる。これらの組 成物は不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば滑剤、例えばステアリン酸マグネ シウム、タルク等を含有することもできる。 経口投与用の液体組成物としては、当業界で常用される不活性希釈剤、例えば 水や液体パラフィンを含有する医薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロッ プ剤およびエリキシル剤が挙げられる。不活性希釈剤の他に、このような組成物 は補助剤、例えば湿潤剤および懸濁剤、並びに甘味剤、矯味剤、香料および保存 剤を含有してもよい。本発明によれば、経口投与用組成物は、希釈剤または賦形 剤を用いる場合も用いない場合も、上記の活性成分を含有する吸収性材料（例え ばゼラチン）のカプセル剤を包含する 非経口投与用の本発明の製剤は、無菌の水性、水性−有機性および有機性の溶 液、懸濁液および乳濁液を包含する。有機溶剤または懸濁媒の例としては、プロ ピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、並び に注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。これらの組 成物は補助剤、例えは安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有して もよい。 局所投与用またはエアゾール吸入投与用の本発明の製剤としては、製薬上許容 される賦形剤（ビヒクル）、例えば水、水性アルコール、グリコール、油性溶液 または油中水型乳液等の中に本発明の化合物を溶解または懸濁させたものが挙げ られる。 所望により、本発明の化合物は更に、例えばポリマーマトリックス、リポソー ム及び微小球のような徐放性または標的指向性デリバリーシステムの中に組み込 むことができる。 このような組成物中の活性成分の割合は、適切な用量が得られるように変える ことができる。特定の患者への投与量は、以下のような判定基準を用いて臨床医 の判断により変動的である：投与経路、治療期間、患者の体重および身体状態、 活性成分の効力並びにそれに対する患者の応答。したがって、活性成分の有効投 与量は、全ての判定基準を考慮した後で、そして患者のために臨床医が下す最善 の判断により、容易に決定することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基であり； ただし、Ｒ¹とＲ²が共にメチルでありそしてＲ³，Ｒ⁴およびＲ⁶が水素である 時、Ｒ⁵は３−ピリジニル、４−メトキシフェニ ル、フェニルまたはフェニルメチル以外のものであることを前提とする） により表される化合物；または医薬上許容されるそれの酸付加塩および／もしく は水和物；または存在する場合には、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物。 ２．Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が水素、低級アルコキシおよびヒドロキシか ら成る群より選択された１つの置換基である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシお よび４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個〜２個の 同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル −低級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれ らが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項２に記 載の化合物。 ４．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；そしてＲ²が水素または メチルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ³が水素またはメチルであり；そしてＲ⁶が水素、メトキシおよびヒドロ キシから成る群より選択された１個の置換基である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ⁵がフェニルであるか、またはメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび２ −（４−モルホリニル）エトキシから成る群より選択された１個〜２個の同一も しくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはベンジル、２− ，３−，４−ピリジニル、もしくは２−フラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそ れらが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項５に 記載の化合物。 ７．次の化合物： Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン； Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン；および Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。 ８．医薬組成物であって、医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤 と共に、式Ｉの化合物： （上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である）；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物；または存在する場合に は、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 を含んで成る医薬組成物。 ９．Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が水素、低級アルコキシおよびヒドロキシか ら成る群より選択された１つの置換基である、請求項８に記載の医薬組成物。 10．Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシお よび４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個〜２個の 同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル −低級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれ らが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項９に記 載の医薬組成物。 11．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；そしてＲ²が水素または メチルである、請求項10に記載の医薬組成物。 12．Ｒ³が水素またはメチルであり；そしてＲ⁶が水素、メトキシおよびヒドロ キシから成る群より選択された１個の置換基である、請求項11に記載の医薬組成 物。 13．Ｒ⁵がフェニルであるか、またはメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび２ −（４−モルホリニル）エトキシから成る群より選択された１個〜２個の同一も しくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはベンジル、２− ，３−，４−ピリジニル、 もしくは２−フラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれらが結合しているＣＨ基 と一緒になってインダニル環を形成する、請求項12に記載の医薬組成物。 14．前記化合物が、 Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン； Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン；および Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン から成る群より選択される、請求項13に記載の医薬組成物。 15．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって 、有効量の式Ｉの化合物： （上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異な る置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル−低級アルキル、 ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル 、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピリミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵は それらが結合しているCH基と一緒になってインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である）；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物；または存在する場合に は、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 を前記生物に投与することを含んで成る方法。 16．Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が水素、低級アルコキシおよびヒドロキシか ら成る群より選択された１つの置換基である、請求項15に記載の方法。 17．Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシお よび４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個〜２個の 同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル −低級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれ らが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項16に記 載の方法。 18．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；そしてＲ²が水素または メチルである、請求項17に記載の方法。 19．Ｒ³が水素またはメチルであり；そしてＲ⁶が水素、メトキシおよびヒドロ キシから成る群より選択された１個の置換基である、請求項18に記載の方法。 20．Ｒ⁵がフェニルであるか、またはメトキシ、シアノ、ヒドロ キシおよび２−（４−モルホリニル）エトキシから成る群より選択された１個〜 ２個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはベ ンジル、２−，３−，４−ピリジニル、もしくは２−フラニルであり；あるいは Ｒ⁴とＲ⁵がそれらが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する 、請求項19に記載の方法。 21．前記化合物が、 Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン； Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン；および Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン から成る群より選択される、請求項20に記載の方法。 22．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、 有効量の式Ｉの化合物： （上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である）；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物；または存在する場合に は、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 を前記生物に投与することを含んで成る方法。 23．Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が水素、低級アルコキシおよびヒドロキシか ら成る群より選択された１つの置換基である、請求項22に記載の方法。 24．Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシお よび４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個〜２個の 同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル −低級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれ らが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項23に記 載の方法。 25．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；そしてＲ²が水素または メチルである、請求項24に記載の方法。 26．Ｒ³が水素またはメチルであり；そしてＲ⁶が水素、メトキ シおよびヒドロキシから成る群より選択された１個の置換基である、請求項25に 記載の方法。 27．Ｒ⁵がフェニルであるか、またはメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび２ −（４−モルホリニル）エトキシから成る群より選択された１個〜２個の同一も しくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはベンジル、２− ，３−，４−ピリジニル、もしくは２−フラニルであり：あるいはＲ⁴とＲ⁵がそ れらが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項26に 記載の方法。 28．前記化合物が、 Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン； Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン；および Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン から成る群より選択される、請求項27に記載の方法。 29．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転 または減少させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物： （上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である）；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物；または存在する場合に は、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 を前記生物に投与することを含んで成る方法。 30．Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が水素、低級アルコキシおよびヒドロキシか ら成る群より選択された１つの置換基である、請求項29に記載の方法。 31．Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシお よび４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個〜２個の 同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル −低級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれ らが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項30に 記載の方法。 32．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；そしてＲ²が水素または メチルである、請求項31に記載の方法。 33．Ｒ³が水素またはメチルであり；そしてＲ⁶が水素、メトキシおよびヒドロ キシから成る群より選択された１個の置換基である、請求項32に記載の方法。 34．Ｒ⁵がフェニルであるか、またはメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび２ −（４−モルホリニル）エトキシから成る群より選択された１個〜２個の同一も しくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはベンジル、２− ，３−，４−ピリジニル、もしくは２−フラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそ れらが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項33に 記載の方法。 35．前記化合物が、 Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン； Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン；および Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン から成る群より選択される、請求項34に記載の方法。 36．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法 であって、ニトレートと併用して、有効量の式Ｉの化合物： （上式中、 Ｒ¹は低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルキルであり； Ｒ³は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり； Ｒ⁵はフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、４− モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選 択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであ るか、またはフェニル−低級アルキル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル 、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはピ リミジニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵はそれらが結合しているCH基と一緒になっ てインダニル環を形成し；そして Ｒ⁶は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから 成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である）；または 医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物；または存在する場合に は、それの鏡像体もしくはラセミ体混合物 を前記生物に投与することを含んで成る方法。 37．Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が水素、低級アルコキシおよびヒドロキシか ら成る群より選択された１つの置換基である、請求項36に記載の方法。 38．Ｒ⁵がフェニルであるか、または低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシお よび４−モルホリニル−低級アルコキシから成る群より選択された１個〜２個の 同一もしくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはフェニル −低級アルキル、ピリジニルもしくはフラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれ らが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項37に記 載の方法。 39．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；そしてＲ²が水素または メチルである、請求項38に記載の方法。 40．Ｒ³が水素またはメチルであり；そしてＲ⁶が水素、メトキシおよびヒドロ キシから成る群より選択された１個の置換基である、請求項39に記載の方法。 41．Ｒ⁵がフェニルであるか、またはメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび２ −（４−モルホリニル）エトキシから成る群より選択された１個〜２個の同一も しくは異なる置換基により置換されたフェニルであるか、またはベンジル、２− ，３−，４−ピリジニル、もしくは２−フラニルであり；あるいはＲ⁴とＲ⁵がそ れらが結合しているＣＨ基と一緒になってインダニル環を形成する、請求項39に 記載の方法。 42．前記化合物が、 Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリ ン−４−アミン； Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キ ノリン−４−アミン；および Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピ ラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン から成る群より選択される、請求項41に記載の方法。