JP2012506873A - 置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体、ＰＤＥ１０調節障害を治療するためのホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害剤としてのそれらの化合物の使用、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＰＤＥ１０調節障害を治療するためのさらなる置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体の使用に関する。

Description

関連出願の参照
本出願は、２００８年１０月２８日出願の米国特許仮出願第６１／１０８９６２号の恩恵を主張する。

本発明は、置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体、ＰＤＥ１０調節障害を治療するためのホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害剤としてのそれらの化合物の使用、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＰＤＥ１０調節疾患を治療するためのさらなる置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体の使用に関する。

世界の人口の１％が罹患している消耗性精神病である統合失調症は、少なくとも部分的には線条体への過剰な黒質ドーパミン作動性入力および不十分な皮質線条体グルタミン酸作動性入力によるものであると考えられている。これらの神経化学的異常は、脳の他の領域への線条体出力を低減し、不適当な行動活性化をもたらす。現存する抗精神病薬の有効性は主として、淡蒼球に投射する線条体中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）（線条体淡蒼球間接出力経路としても知られる）におけるＤ２ドーパミン受容体の拮抗作用によるものである。Ｄ２ドーパミン受容体拮抗作用は、間接淡蒼球経路による線条体出力を増大し、これは統合失調症のいくつかの側面を改善するが、直接線条体黒質出力経路による線条体出力には影響を及ぼさない。

ＰＤＥ１０は、デュアルｃＡＭＰ／ｃＧＭＰホスホジエステラーゼであることが知られており、たとえば、Ｋｅｈｌｅｒら、「Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７〜１５８を参照されたい。

ＰＤＥ１０は、すべての中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）で高いレベルで発現するが、脳および末梢の他の場所では、はるかに低いレベルまたは検出不能なレベルで発現する。すべての線条体ＭＳＮでｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを増大することによって、ＰＤＥ１０阻害は、間接線条体淡蒼球出力経路のＤ２ドーパミン受容体拮抗作用を模倣し、直接線条体黒質出力経路の活性を増大し、それにより統合失調症を特徴づける線条体出力の低下がより十分に正常化されることになる。皮質線条体伝達を増大することによって、ＰＤＥ１０阻害は、統合失調症を特徴づける認知機能障害を改善するはずである。さらに、ＰＤＥ１０の離散局在は副作用プロファイルを改善するはずであり、典型的な副作用には、錐体外路症候群、糖尿病、体重増加、過プロラクチン血症、鎮静、およびＱＴｃ延長が含まれる。

ＰＤＥ１０阻害剤は、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などの他のＣＮＳ障害の治療に有用であることも報告されている。

パパベリンはＰＤＥ１０阻害剤として同定されており、統合失調症の動物モデルで有効であることが示されている。

ＰＤＥ１０阻害剤として有用なヘテロ芳香族キノリン化合物が、ＷＯ２００６／０７２８２８に開示されており、ピロロジヒドロイソキノリンＰＤＥ１０阻害剤が、ＷＯ２００６／０８９８１５に開示されている。

抗ウイルスおよび／または抗腫瘍ピラゾロキノリンが、ＵＳ５，４５９，１４６、ＵＳ５，５０６，２３６、およびＵＳ５，６０８，０６７、ならびにＣｒｅｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９（２）、２６２〜２７５（１９７６）に開示されている。カスパーゼの活性化剤およびアポトーシスの誘導剤として有用なピラゾロキノリンが、ＵＳ２００７／０２５３９５７Ａ１に開示されている。

ＷＯ２００６／０７２８２８ ＷＯ２００６／０８９８１５ ＵＳ５，４５９，１４６ ＵＳ５，５０６，２３６ ＵＳ５，６０８，０６７ ＵＳ２００７／０２５３９５７Ａ１

Ｋｅｈｌｅｒら、「Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７〜１５８ Ｃｒｅｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９（２）、２６２〜２７５（１９７６）

いくつかの実施形態において、本発明は、下記の式Ｉで表わされる新規な種類の置換ピラゾロキノリンＰＤＥ１０阻害剤化合物およびそれらの誘導体、１種以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物または医薬組成物を用いて、ＰＤＥ１０阻害剤媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。

本発明はまた、式ＩＩで表わされるある種類の置換ピラゾロキノリンＰＤＥ１０阻害剤化合物およびそれらの誘導体を用いて、ＰＤＥ１０阻害剤媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。

本発明の新規な化合物は、構造式Ｉを有し、

または医薬的に許容されるその塩であり、式中、
すべての置換基は、独立して選択され；

とそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員（ｒｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒｓ）が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ^２は不在である）を形成し；
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＲ^６、トリメチルシリル−、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、−Ｃ（＝ＮＯＲ^６）−Ｒ^６、

または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ^１８は

からなる群から選択される）であり；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、または
隣接する環炭素原子上のＲ^１およびＲ^２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、または−ＣＮであり；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換されることができる）であり；
Ｒ^５は、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、アリールアルキニル−、ヘテロアリールアルキニル−、架橋ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−アリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−ヘテロアリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−シクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−、シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）、

であり；
ｂは、１、２、または３であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、または２であり；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
各Ｒ^６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ^６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ^６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
各Ｒ^６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または２つのＲ^６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または２つのＲ^６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
Ｒ^９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており；
Ｒ^１１は、アルキル、フェニルであるか、または単一の炭素環員上における２つの水素原子は、単一の炭素環員上における２つの水素原子を−（ＣＨ_２）_２−６−または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で置き換えることによって形成されるスピロ環基で置き換えられており；
Ｒ^１２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり；
Ｒ^１３は、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−アルキルアリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−アルキルアリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
Ｒ^１５は、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アミノアルキル−、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲ^６−ＳＯ_２−アルキル、−アルキル−イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、アルキルで場合により置換されることができる）、およびフェニルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であるか、または炭素環員上の２つの水素原子は、−（ＣＨ_２）_２−６−もしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で置き換えられており；
Ｒ^１７ａは、Ｈもしくはアルキルであり、Ｒ^１７ｂは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＯＲ^６、アルコキシ、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは−ＣＯ_２Ｒ^６であるか、
またはＲ^１７ａおよびＲ^１７ｂは、それぞれＦであるか、
またはＲ^１７ａおよびＲ^１７ｂは、同じ炭素原子上にあり、一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ^６、もしくは−（ＣＨ_２）_２−６であり、
ただし、Ｒ^５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−であり、ヘテロシクロアルキル環が環窒素によってアルキレン基に結合している場合、α炭素上のＲ^１７ｂ置換基は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または−ＣＯ_２Ｒ^６である。

一例において、式ＩのＲ^３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、または−ＣＮである。

一例において、式ＩのＲ^５は、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、アリールアルキニル−、ヘテロアリールアルキニル−、架橋ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−アリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−ヘテロアリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−シクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、

である。

本発明はさらに、式Ｉの化合物のすべての単離形態を含む。

本発明はまた、医薬的に許容される担体に少なくとも１種の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の構造式ＩＩの化合物、

または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関し、式中、
すべての置換基は、独立して選択され；

とそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ^２は不在である）を形成し；
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＲ^６、トリメチルシリル−、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、−Ｃ（＝ＮＯＲ^６）−Ｒ^６、

または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ^１８は

からなる群から選択される）であり；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、または
隣接する環炭素原子上のＲ^１およびＲ^２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−を形成し；
ｒは、１または２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、または−ＣＮであり；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換されることができる）であり；
Ｒ^５Ａは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−アルキル−Ｎ−（アルキル）_２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、ヘテロアリールオキシ−、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−ＮＲ^６−アルキル−Ｎ−（アルキル）_２、−ＮＲ^６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ^６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル−Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピロリジノン、

であり、
各Ｒ^６は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ^６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ^６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ^６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
各Ｒ^６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または２つのＲ^６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または２つのＲ^６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成する。

別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

式Ｉの一実施形態において、

はフェニル環を形成する。

式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｒ^１がＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロからなる群から独立して選択される。

式Ｉの他の実施形態において、
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ^１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ^１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、メチレンジオキシである。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^３は、アルキル、好ましくはメチル、またはＨである。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^３は、−ＣＦ_３である。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、好ましくはｔ−ブチルである）、または−ＳＯ_２アルキル、好ましくは−ＳＯ_２ＣＨ_３である。

式Ｉの別の実施形態において、ｂは１である。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、環炭素または適切な環窒素を介して結合していることができる）、

からなる群から選択され、式中、ｂ、ｒ、Ｒ^６、Ｒ^６Ａ、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１７ａ、およびＲ^１７ｂは上に定義されたとおりである。

式Ｉの他の実施形態において、Ｒ^５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ（Ｆ）−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−ピリジル、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジル、−Ｃ≡Ｃ−ピリジル、

である。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^５が、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−であるとき、（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレンは、好ましくは−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｒ^５は、

などの基である。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^５は、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−であり、ここで、Ｒ^１７ａおよびＲ^１７ｂは独立してＨまたはアルキルであり、Ｒ^５は、好ましくは

であり、式中、
ｂは、１、２、または３であり、
ｒは、１または２であり、
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ_２−アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ_３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており、
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである。

Ｒ^５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−である式Ｉの化合物のさらなる実施形態は、

である。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^５は、

であり、ｒは１であり、Ｒ^９は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、たとえば

または−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、たとえば

であり、より好ましくは、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＣＯＮＨ_２である。別の実施形態において、Ｒ^５は、

であり、ｒは２であり、Ｒ^９はＨであり、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＣＯＮＨ_２である。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^５は、

であり、ｒは２であり、Ｒ^１５は、アルキル（好ましくはメチル）、アルコキシ（好ましくはメトキシ）、−ＣＦ_３、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、ハロ（好ましくはＦ）、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２アルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^１５は、好ましくは４位にある。別の実施形態において、Ｒ^５は、

であり、ｒは２であり、Ｒ^１５は、３位にあり、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチルである。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^５は、

であり、ｒは１であり、Ｒ^１５は、ＯＨまたはヒドロキシアルキル（好ましくはヒドロキシメチル）である。

式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ^５基の例には、これに限定されるものではないが、

が含まれる。

したがって、一例において、式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ^５基は、

である。

別の例において、式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ^５基は、

である。

別の例において、式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ^５基は、

である。

一例において、Ｒ^５シクロアルキル基は、シクロプロピルである。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ_２アルキルであり、
Ｒ^５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、環炭素または適切な環窒素を介して結合していることができる）、

からなる群から選択され、式中、ｂ、ｒ、Ｒ^６、Ｒ^６Ａ、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１７ａ、およびＲ^１７ｂは上に定義されたとおりである。

式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ^１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ^１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、メチレンジオキシであり、
Ｒ^３は、アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈであり、
Ｒ^５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ（Ｆ）−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−ピリジル、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジル、−Ｃ≡Ｃ−ピリジル、

ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−（式中、（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレンは、−Ｃ（ＯＨ）−、たとえば

などである）、
ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−（式中、Ｒ^１７ａおよびＲ^１７ｂは、独立してＨまたはアルキルである）、好ましくは

（式中、ｂは、１、２、または３であり、ｒは、１または２であり、Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ_２−アルキルであり、Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ_３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており、Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）、

（式中、ｒは１であり、Ｒ^９は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、たとえば

または−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、たとえば

であり、より好ましくは、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＣＯＮＨ_２である）

（式中、ｒは２であり、Ｒ^９はＨであり、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＣＯＮＨ_２である）、

（式中、ｒは２であり、Ｒ^１５は、アルキル（好ましくはメチル）、アルコキシ（好ましくはメトキシ）、−ＣＦ_３、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、ハロ（好ましくはＦ）、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２アルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^１５は、好ましくは４位にある）、

（式中、ｒは２であり、Ｒ^１５は、３位にあり、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチルである）、または

（式中、ｒは１であり、Ｒ^１５は、ＯＨまたはヒドロキシアルキル（好ましくはヒドロキシメチル）である）である。

式Ｉの好ましい化合物は、実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、３ＢＢ、４、４Ａ、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｌ、５、５Ｆ、５Ｇ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｅ、８、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３−１、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｔ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２３、２４、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２８、２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｄ、２９Ｅ、２９Ｆ、３２Ｂ、３３、３４Ａ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２のものである。

式Ｉのより好ましい化合物は、実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、４、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、５、５Ｆ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ｅ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３Ａ、１３Ｃ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２９Ｂ、２９Ｆ、３２Ｂ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２である。

一実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｓである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｖである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３ＢＢである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｈである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｉである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｋである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｌである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｇである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｋである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｍである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｏである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｑである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｒである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｓである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は６Ｈである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は７Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は７Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は７Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は９である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｇである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｈである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３−１である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｇである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｉである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｊである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｋである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｌである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｎである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｏである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｐである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｑである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｒである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｓである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｔである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｖである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１４である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１５である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１６である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１７である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１８である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２１Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２１Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２１Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２２である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２３である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２４である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２６である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２８である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３２Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３３である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３４Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３４Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３５である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｇ２である。

式ＩＩの化合物の一実施形態において、

はフェニル環を形成する。

式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｒ^１がＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロからなる群から独立して選択される。

式ＩＩの他の実施形態において、
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ^１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ^１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、メチレンジオキシである。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^３は、アルキル、好ましくはメチル、またはＨである。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^４はＨである。

式ＩＩの別の実施形態において、ｂは１である。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^５Ａは、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−ＮＲ^６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ^６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−ＳＯ_２−アルキル、または−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。

式ＩＩの他の実施形態において、Ｒ^５Ａは、Ｈ、Ｃｌ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＮＨ−アルキル−モルホリニル、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＳＯ_２ＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^５Ａが−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２であるとき、Ｒ^５Ａは、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）−（シクロアルキル）であり、式中、Ｒ^６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；ここで、シクロアルキル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ_３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基である。

別の実施形態において、Ｒ^５Ａが−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２であるとき、Ｒ^５Ａは、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）−（ヘテロシクロアルキル）であり、式中、Ｒ^６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、

であり、式中、Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ_２アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^５Ａが−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２であるとき、Ｒ^５Ａは、−ＮＲ^６−アルキル−アリールであり、式中、Ｒ^６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、アリールは、好ましくはフェニルであり；さらにフェニル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはＯＨ、アルコキシ、または−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であるか、または隣接する炭素環員上の２つの水素原子は−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で置き換えられている。

別の実施形態において、Ｒ^５Ａが−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２であるとき、Ｒ^５Ａは、−ＮＲ^６Ａ−アルキル−ヘテロアルキルであり、式中、Ｒ^６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロアリール部分は、好ましくはピリジル、たとえば

である。

別の実施形態において、Ｒ^５Ａが−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２であるとき、２つのＲ^６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、

からなる群から選択された環を形成し、式中、ｑは１または２であり、ｓは２または３であり、Ｒ^６は上に定義されたとおりである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態において、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ_２アルキルであり、
Ｒ^５Ａは、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−ＮＲ^６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ^６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−ＳＯ_２−アルキル、および−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される。

式ＩＩの化合物のさらに別の実施形態において、
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ^１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ^２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ^１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、Ｈであるか、または
Ｒ^１は、ハロであり、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３であるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、メチレンジオキシであり、
Ｒ^３は、アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈであり、及び
Ｒ^５Ａは、Ｈ、Ｃｌ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＮＨ−アルキル−モルホリニル、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、または
−Ｎ（Ｒ^６Ａ）−（シクロアルキル）（式中、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；シクロアルキル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、フルオロ、および−ＣＦ_３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基である）、
−Ｎ（Ｒ^６Ａ）−（ヘテロシクロアルキル）（式中、ヘテロシクロアルキルは、

であり、式中、Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ_２アルキルである）、
−ＮＲ^６−アルキル−アリール、好ましくは−ＮＲ^６Ａ−アルキルフェニル（式中、フェニル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはＯＨ、アルコキシ、または−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択されるか、または隣接する炭素環員上の２つの水素原子は−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で置き換えられている）、
−ＮＲ^６Ａ−アルキル−ヘテロアルキル（式中、ヘテロアリール部分は、好ましくはピリジルである）、および
−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２（式中、２つのＲ^６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、

からなる群から選択された環を形成し、式中、ｑは１または２であり、ｓは２または３であり、Ｒ^６は上に定義されたとおりである）からなる群から選択された−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２であり；ここで、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）−（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）−（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ^６Ａ−アルキルアリール、および−ＮＲ^６Ａ−アルキル−ヘテロアリールにおけるＲ^６Ａは、好ましくはＨまたはアルキルである。

式ＩＩの好ましい化合物は、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｍ、３Ｎ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｕ、４Ｖ、５Ａ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｈ、５Ｊ、５Ｌ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｘ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｄ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、７、７Ｄ、１２、１３Ｕ、２０Ａ、２０Ｃ、２１Ｃ、および２１Ｅのものである。

式ＩＩのより好ましい化合物は、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｗ、５Ｈ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｐ、７、７Ｄ、および１２のものである。

一実施形態において、式ＩＩの化合物は３である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｇである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｉである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｍである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｎである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｏである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｒである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｔである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｗである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｙである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３ＡＡである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３ＣＣである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｏである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｐである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｑである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｒである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｓである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｕである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｖである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ａである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｅである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｈである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｊである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｌである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｐである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｔである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｖである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｗである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｘである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｙである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ａである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｉである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｋである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｌである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｍである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｎである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｏである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｐである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は７である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は７Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は１２である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は１３Ｕである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２０Ａである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２０Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２１Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２１Ｅである。

本明細書では、以下の用語は、別段の指示のないかぎり下記に定義されるとおりである。

哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。

以下の定義は、別段の指示のないかぎり、ある用語が単独で用いられているか、または他の用語との組み合わせで用いられているかにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。

アルキルは、直鎖または分岐であることができ、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分岐とは、１つ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。

アルキレンは、上に定義されたＣ１〜Ｃ３アルキル基から水素原子を除去することによって得られた二官能アルキル基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、およびプロピレン（すなわち、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−）が含まれる。置換されているとき、Ｒ^１７ａおよびＲ^１７ｂ基は、同一または異なる炭素原子上にあることができる。ただし、Ｒ^５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−であり、ヘテロシクロアルキル環が環窒素によってアルキレン基に結合しているとき、α炭素上のＲ^１７ｂ置換基は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または−ＣＯ_２Ｒ^６であり、不安定な化合物、たとえばα炭素（ここでは環窒素に隣接する炭素を意味する）がＯＨで置換されている化合物を除外することが意図される。

ヒドロキシアルキルは、１から３個のヒドロキシ基で置換された、上記定義のアルキル基を表わす。親への結合はアルキル基を介する。

アルコキシは、アルキル基が前に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。

アミノアルキルは、アルキル基が前に記載されたとおりである、アミノ−アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキルを介する。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表わす。

「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりである、ＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む、直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐であることができる、鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。

「ヒドロキシアルケニル」は、１つ以上のヒドロキシル基、好ましくは１または２個のヒドロキシ基で置換されたアルケニル基を指し、ただしヒドロキシル基は、二重結合の一部である炭素上には存在しない。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐であることができ、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分岐とは、１つ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐であることができる、鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが含まれる。

「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。

「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が、単独または組み合わせとして炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素、または硫黄である、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロアリールという語根名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、たとえば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。

「環系置換基」は、たとえば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一でも異なっていてもよく、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、−ＣＨ（Ｙ_１）（Ｙ_２）、−Ｏ−Ｙ_１、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ_１、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）_２−Ｙ_１、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｙ_１、−Ｓ−Ｙ_１、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＹ_１Ｙ_２、−アルキル−ＮＹ_１Ｙ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ_１Ｙ_２、および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から独立して選択され、式中、Ｙ_１、Ｙ_２、およびＹ_３は、同一であるかまたは異なることができ、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される。芳香環上の「環系置換基」は、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、−Ｓｉ（Ｙ_４）_３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）、−Ｃ（＝ＮＯＹ_１）Ｙ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＹ_１）（ＯＹ_２）、−Ｎ（Ｙ_１）Ｃ（Ｏ）Ｙ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｙ_１）Ｃ（Ｏ）Ｙ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｙ_１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_３）、−Ｎ（Ｙ_１）Ｓ（Ｏ）Ｙ_２、−Ｎ（Ｙ_１）Ｓ（Ｏ_２）Ｙ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｙ_１）Ｓ（Ｏ）_２Ｙ_２、−Ｎ（Ｙ_１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｙ_２）（Ｙ_３）、−Ｎ（Ｙ_１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｙ_２）（Ｙ_３）、−Ｎ（Ｙ_１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ_２）（Ｙ_３）、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｙ_１）Ｃ（Ｏ）_２Ｎ（Ｙ_２）（Ｙ_３）、−Ｎ（Ｙ_１）Ｃ（Ｏ）_２（Ｙ_２）、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｙ_１）Ｃ（Ｏ）_２（Ｙ_２）、−Ｓ（Ｏ）Ｙ_１、＝ＮＯＹ_１、および−Ｎ_３からなる群から選択することもでき、式中、Ｙ_１、Ｙ_２、およびＹ_３は、上に定義されたとおりであり、各Ｙ_４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される。さらに、Ｙ_１、Ｙ_２、またはＹ_３のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＯＨ、−ＣＦ_３、ＣＮ、アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、およびＳｉ（アルキル）_３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基で場合により置換されていることができる。「環系置換基」は、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を同時に置き換える単一部分を意味することもできる。そのような部分の例は、たとえば

などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。

同様に、２価アルキル鎖または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−基などの単一２価部分は、環系の１つの炭素原子上の２つの利用可能な水素原子を同時に置き換えることができる。そのようなスピロ部分の例は、

である。

「ヘテロシクリル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含み、環系のそれらの原子の１つ以上が、単独または組み合わせとして炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素、または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子はこの環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルという語根名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、たとえば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など、保護されて存在することができ、そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。

本発明のヘテロ原子を含有する環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子にヒドロキシル基は存在せず、別のヘテロ原子に隣接する炭素にＮまたはＳ基は存在しないことに留意されたい。したがって、たとえば、下記の環において

２および５と付された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。

たとえば、下記の部分

などの互変異性形態は、本発明のある種の実施形態において等価物とみなされることにも留意されたい。

「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。

同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルが前に記載されたとおりであり、アルキル部分が好ましくは低級アルキルである、シクロアルキル−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキル部分を介する。

用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された群からの選択肢によって置き換えられていることを意味し、ただし現存する環境下での指定原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物がもたらされる。置換基および／または可変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるだけ十分に頑強な化合物を意味する。

ある化合物に関して「単離された」または「単離形態」という用語は、合成工程もしくは天然供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。ある化合物に関して「精製された」または「精製形態」という用語は、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の標準的な分析技法によって特性を決定できる十分な純度で、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の１つ以上の精製工程から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。

がフェニルであるとき、式ＩまたはＩＩは、以下の構造

を有する。

がヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールには、これに限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、およびフラニルが含まれる。そのような基の例を以下の部分構造に示す。

当業者は

が２つのヘテロ原子を含有する５員環であるとき、置換可能な炭素が１つだけ存在し、したがってＲ^２は不在であることを、認識するであろう。

「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約３個から約７個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、部分飽和種、たとえばシクロペンテン、シクロヘキセン、インダニル、テトラヒドロナフチルなどを意味する。

本明細書では、用語「架橋ヘテロシクロアルキル」は、環の片側の炭素が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基によって、環の反対側の炭素に結合しているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニル環を意味し、ただし架橋がＣ１架橋であるとき、架橋が結合している両方の炭素原子は同じヘテロ原子に隣接していない。非限定的な例には、以下が含まれる。

本明細書では、用語「縮合環ヘテロシクロアルキル」は、２つの隣接する共有炭素環員を介して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に結合している５または６員ヘテロシクロアルキル環を意味する。非限定的な例には、以下が含まれる。

ハロアルキルは、１つ以上のハロ原子で置換された、定義されたアルキル基を表わす。ハロがフルオロである例は、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３などである。

本明細書の本文、スキーム、実施例、および表において、原子価を満たしていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子を有すると想定されることにも留意されたい。

ある化合物の官能基が「保護されている」と称されるとき、化合物が反応に供されたとき、保護部位において望ましくない副反応を防ぐために、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教本、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識されるであろう。

任意の可変項（たとえば、アルキル、ハロなど）が任意の構成要素、または式ＩもしくはＩＩに複数回出現するとき、それぞれの出現時の定義は、他のすべての出現時の定義とは独立している。

本明細書では、用語「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組み合わせから、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物、および共結晶も本発明に企図される。

本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）（もしくは式ＩＩ）の化合物、またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。変換は、たとえば血中での加水分解など、様々な機序によって起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、Ａ．Ｃ．Ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、いずれも参照により本明細書の一部とする。

たとえば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、たとえば（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。

同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって生じる基）などの基で置き換えることによって形成できる。

「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。いくつかの例において、溶媒和物は、たとえば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラートおよびメタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

共結晶は、活性医薬中間体と、化合形態に結晶性を生じる不活性分子を化合することによって形成された結晶性超構造である。共結晶は多くの場合、共結晶の性質に応じて様々な割合のフマル酸、コハク酸などのジカルボン酸と、本発明の化合物Ｉで表わされるものなどの塩基性アミンとの間で作られる（Ｒｍｅｎａｒ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、８４５６）。

「有効量」または「治療有効量」は、ＰＤＥ１０阻害剤として有効であり、したがって所望の治療、改善、阻害、または予防効果を生じる本発明の化合物または組成物の量を記述することが意図される。

式ＩまたはＩＩの化合物は、同様に本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書において式ＩまたはＩＩの化合物への言及は、別段の指示のないかぎり、その塩への言及を含むことが理解される。本明細書で用いられる用語「塩」は、無機および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成された塩基性塩を意味する。加えて、式ＩまたはＩＩの化合物が、これに限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、およびこれに限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有するとき、両性イオン（「内塩」）が形成される可能性があり、本明細書で用いられる用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、たとえば、塩が沈澱するような媒質または水性媒質において、式Ｉの化合物をある量、たとえば当量の酸または塩基と反応させ、その後凍結乾燥することによって形成することができる。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適切であると一般にみなされている酸は、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３、２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト）に論じられている。これらの開示は参照により本明細書の一部とする。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基（たとえば、有機アミン）との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど、およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの作用剤で四級化することができる。

そのようなすべての酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明の目的で対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。

式ＩまたはＩＩの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、共結晶、およびプロドラッグは、互変異性形態（たとえば、アミドまたはイミノエーテル）で存在することができる。そのようなすべての互変異性形態は、本発明の一部として本明細書において企図される。

鏡像異性体（不斉炭素の不在下でも存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基の不斉炭素の結果として存在することができる異性体などの、本発明の化合物（それらの化合物の塩、溶媒和物、共結晶、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、および溶媒和物、共結晶を含む）のすべての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）が本発明の範囲内で企図され、位置異性体（たとえば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば実質的に他の異性体を含まなくてもよく、またはたとえばラセミ化合物として、または他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていることもできる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。異性体は、光学的に純粋もしくは光学的に富む出発材料を反応させることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによって、通常の技法を用いて調製できる。異性体は、たとえば二重結合が存在するとき、幾何異性体も含むことができる。

当業者は、式ＩまたはＩＩの一部の化合物に関して、１つの異性体が他の異性体より高い薬理活性を示すことを理解するであろう。

本発明はさらに、１つ以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に挙げた化合物と同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に取り込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素、およびヨウ素の同位体、たとえばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、および^１２３Ｉなどが含まれる。

式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物（たとえば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さと検出能のために特に好ましい。式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物は、医用画像化のために有用であり得る。たとえば、^１１Ｃまたは^１８Ｆのような陽電子放射同位体で標識された化合物は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）での適用に有用であり、^１２３Ｉのようなガンマ線放射同位体で標識された化合物は、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）での適用に有用であり得る。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）などの重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増大、または必要用量の低減）に由来するある種の治療上の利点を提供することができ、したがって一部の状況下では好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）などの重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増大、または必要用量の低減）に由来するある種の治療上の利点を提供することができ、したがって一部の状況下では好ましい可能性がある。加えて、エピマー化が起こる位置での同位体置換は、エピマー化過程を遅延または低減し、それによってより長い時間、化合物のより活性な形態または有効な形態を維持することができる。式（Ｉ）の同位体標識化合物、特に長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有する化合物は、一般に以下のスキームおよび／または実施例に開示されるものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることによって調製できる。

式ＩまたはＩＩの化合物の多型形態、ならびに式ＩまたはＩＩの化合物の塩、溶媒和物、共結晶、およびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれることが意図される。

本明細書において、「少なくとも１種の式Ｉ（または式ＩＩ）の化合物」という用語は、１から３種の異なる式ＩまたはＩＩの化合物が医薬組成物または治療方法に用いられている可能性のあることを意味する。好ましくは、１種の式ＩまたはＩＩの化合物が用いられる。

式Ｉの化合物は、当分野で知られている方法によって調製される。式Ｉの化合物を調製するための典型的な反応スキームをスキーム１に示す。

無水エタノール中のアミノ置換アリールまたはヘテロアリール１を水酸化アンモニウム、次いで二硫化炭素、続いてクロロ酢酸、次いでヒドラジンで処理して、化合物２を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製する。エタノール中の化合物２をエチル２−クロロアセトアセタートで処理して、エステル化合物３を得る。無水エタノール中のエステル３をＫＯＨ水溶液で処理する。得られた混合物を加熱還流し、その後、冷却する。酸性化により、酸４を単離する。酸４を還流下、ＰＯＣｌ_３で処理し、次いで冷却し、２０％ＮａＯＨでｐＨを調整して、クロロ化合物５を得る。クロロ化合物５は、当分野で知られており、以下の実施例に記載される方法を用いて、式６のＲ^５置換化合物に変換できる。

式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物に関して記載したものと類似の方法によって、ならびに当分野で知られている方法、たとえば、すべて参照により本明細書の一部とするＵＳ５，４５９，１４６、ＵＳ５，５０６，２３６、ＵＳ５，６０８，０６７、およびＵＳ２００７／０２５３９５７、およびＣｒｅｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９（２）、２６２〜２７５（１９７６）に記載の手順によって調製できる。

上記のスキームおよび以下の調製例において、以下の略語が用いられる：ＲＴ 室温、Ａｃ アセチル、Ｍｅ メチル、Ｅｔ エチル、Ｐｈ フェニル、ｉＰｒ イソプロピル、ｔ−Ｂｕ ｔ−ブチル、ｔＢＯＣ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＤＣＭ ジクロロメタン、ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド、ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＣＥ ジクロロエタン、ＤＭＦ ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ テトラヒドロフラン、ＳＥＭ−Ｃｌ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｓａｔ．（またはｓａｔ） 飽和されている、ＩＢＸ ヨードキシ安息香酸、ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。

ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１５０質量分析計、およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣシステムを用いて行った。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５ミクロン、５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤ；勾配：９０％水、１０％ＣＨ_３ＣＮ、および０．０５％ＴＦＡ、５分から、５分で５％水、９５％ＣＨ_３ＣＮ、および０．０５％ＴＦＡ。ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＳ／ＭＳＤ ＳＬまたは１１００系ＬＣ／ＭＳＤ質量分析計を用いて得た。保持時間は、ｕｖが指示されていないかぎり、トータルイオンカレント（ＴＩＣ）を指す。

以下は式ＩおよびＩＩの中間体および化合物の調製の例である。

ステップ１

ＣＳ_２（４．５ｍＬ）を、４−メトキシ−２−メチルアニリン（９．０ｇ）、無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、およびＮＨ_４ＯＨ（６ｍｌ）の混合物に添加した。１時間後、クロロ酢酸（７．０ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（４．５ｇ）、および水（２０ｍＬ）を添加した。さらに１時間後、Ｈ_２ＮＮＨ_２一水和物（７．５ｍＬ）を黒色混合物に滴加した。得られた混合物を一晩冷蔵した。混合物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。紫色の固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥して、紫色−白色の固体（１１．５２ｇ）を得た。この材料を、６０分かけて１０％、その後５０％ＭｅＯＨに緩やかに勾配させてＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離し、シリカゲル順相カラム（３３０ｇ）で精製した。化合物１−２を含有する画分を真空で濃縮して、オレンジ色−白色の固体として化合物１−２（１０．７１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ２１１。実測値：Ｍ＋１ ２１２ ２．２７分。

ステップ２

化合物１−２（８．３３ｇ）および無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を室温で１０分間攪拌した。無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−クロロアセトアセタート（６．７ｍＬ）を滴加した。２時間後、混合物を１時間冷蔵した。混合物を濾過して、黄色の固体を得て、それを冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥した。濾液を約１０ｍＬに蒸発させ、一晩冷蔵し、濾過した。沈殿物を合わせ、黄色の固体（７．３０ｇ）として化合物１−３を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ２８９。実測値：Ｍ＋１ ２９０ ３．８８分。

ステップ３

水（８０ｍＬ）中のＫＯＨ（１３．７ｇ）を、化合物１−３（７．６３ｇ）および無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に４分かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を５時間加熱還流し、その後、氷浴で冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。ｐＨが〜３になるまで濃ＨＣｌ（〜１８ｍＬ）を添加して、黄色の固体を得た。この固体を水で洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥して、綿毛状の黄褐色の固体（４．５９ｇ）として化合物１−４を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。

ステップ４

化合物１−４（４．５０ｇ）とＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）の混合物を窒素パージし、１時間加熱還流した。混合物を７０℃に冷却し、真空で濃縮した（浴７０℃）。混合物を０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨでｐＨ〜８に調整し、水を添加して、褐色の固体を得た。混合物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、褐色の固体（３．９０ｇ）として化合物１−５を得て、それをさらに精製することなく実施例３に用いた。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

１−２の類似体の別の合成

ヒドラジン一水和物（２ｇ）を、イソチオシアナート２−１（１０ｇ）のＤＣＭ溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、得られた混合物を濾過した。沈殿物をＤＣＭで洗浄して、２−２（１０．５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ２３５。実測値：ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ^＋）。

以下の化合物を同様に調製した。

化合物１−５（０．８２５ｇ）、ピペラジン（２．０ｇ）、トリフルオロメチルトルエン（３．５ｍＬ）、およびジオキサン（３．５ｍＬ）をマイクロウェーブバイアルに加えた。混合物を窒素パージし、密封し、マイクロウェーブ反応器に入れた。混合物を１６５℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）し、真空で濃縮して、残留物（０．５１ｇ）を得た。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（６、１０００μ）で精製して、黄色の固体（０．２３ｇ）として表題化合物３を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３１１。実測値：Ｍ＋１ ３１２ １．６６分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

１−５（０．１００ｇ）、ＮａＨ（０．０３０ｇ）、ＫＩ（０．０６０ｇ）、および４−メチルピペリジン（０．４４ｍＬ）を充填したマイクロウェーブバイアルを窒素パージし、密封し、マイクロウェーブ反応器で１時間、高設定（ｈｉｇｈ ｓｅｔｔｉｎｇ）で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で濃縮して、残留物（０．０６６ｇ）を得た。残留物をアセトン：ＤＣＭ（２：８）で溶離し、シリカゲルプレート（６、１０００μ）で精製して、化合物４（０．０１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２４。実測値：Ｍ＋１ ３２５。保持時間：２．８４分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

以下の化合物を、溶媒としてジオキサンを用い、反応混合物を１６０℃で一晩加熱して、類似の方法で調製した。

以下の化合物を、溶媒としてジオキサンを用い、ＫＩを用いず、反応混合物を１６０℃で一晩加熱して、類似の方法で調製した。

以下の化合物を、溶媒としてジオキサンを用い、ＫＩを用いず、類似の方法で調製した。

化合物１−５（４１ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（４００ｍｇ）の混合物を１２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物を濾過し、沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物５（１６ｍｇ）を得た。〜１当量のＨＣｌ／エーテルを化合物５のエーテル溶液に添加し、その後、蒸発乾固することによって、モノＨＣｌ塩を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ ３４０。ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間２．２３分。

以下の化合物を類似の方法で得た。

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物１−５（５０ｍｇ）、ホモモルホリン塩酸塩（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（〜２００ｍｇ）の混合物を１２５℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物を濾過した。沈殿物を２％ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離し、シリカゲルプレートで精製して、化合物６（５ｍｇ）を得た。〜１当量のＨＣｌ／エーテルを化合物６のエーテル溶液に添加し、その後、１時間蒸発乾固することによって、モノＨＣｌ塩を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２６。実測値：ｍ／ｚ ３２７（ＭＨ）^＋。保持時間２．４分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

以下の化合物を、溶媒としてＮＭＰを用いて、類似の方法で調製した。

以下の化合物を、溶媒としてＮＭＰを用い、塩基として（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔを用いて、類似の方法で調製した。

化合物７−１（９２ｍｇ）、ホモモルホリン塩酸塩（７４ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ）、およびフェノール（１ｇ）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄色の油として１０ｍｇの化合物７を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３４２。実測値：Ｍ＋１ ３４３。

以下の化合物を類似の方法で得た。

化合物３（０．１５ｇ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、ピリジン（５０μＬ）、次いでＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（５０μＬ）で処理した。２４時間後、追加のピリジン（２５μＬ）およびＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（２５μＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（２、１０００μＬ）で精製して、黄色の固体を得た。この黄色の固体をＤＣＭに懸濁し、濾過して、黄色の固体（０．０５０ｇ）として化合物８を得た。濾液をシリカゲルプレート（２、１０００μ）に載せ、上記のとおり溶離し、黄色の固体（０．０２８ｇ）としてさらに化合物８を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３８９。実測値：Ｍ＋１ ３９０ ０．７９、２．０４分。

以下の化合物を類似の方法で得た。

３Ｑ（５９ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を真空で濃縮した。ＤＣＭを添加し、真空で濃縮した（２回）。残留物をＤＣＭと２．５Ｎ Ｋ_２ＣＯ_３溶液に分配した。有機層を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）し、真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（１８０：２０：２）で溶離し、シリカゲルプレート（２、１０００μ）で精製して、黄色の固体（０．０３９ｇ）として化合物９を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２５。実測値：Ｍ＋１ ３２６ ０．６８、１．５３（ｕｖ）分。

トリメチルシリルイソシアナート（５５μＬ）を、６０℃で乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物９（１２１ｍｇ）に添加した。混合物を７０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を真空で濃縮して、黄色の固体（１４２ｍｇ）を得た。この固体をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（４、１０００μ）で精製して、黄色の泡状物（９２ｍｇ）を得た。この泡状物をＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／水中０．１％ＨＣＯ_２Ｈ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣカラム（１０μ；３０×１００ｍｍ）で精製して（２回）、オレンジ色の固体（６３ｍｇ）として１０−Ａおよび黄色の固体（２２ｍｇ）として１０−Ｂを得た。１０−ＡのＬＣＭＳ：Ｍ ３６８。実測値：Ｍ＋１ ３６９ ２．２６分（ｕｖ）。１０−ＢのＬＣＭＳ：Ｍ ４１１。実測値：Ｍ＋１ ４１２ ０．８２，１．８７分（ｕｖ）。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ステップ１

化合物１−５を実施例３に記載したものと類似の方法で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンで処理して、褐色の固体（１０４ｍｇ）として化合物１１−１を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ ４１１。実測値：Ｍ＋１ ４１２ ２．８８分。

ステップ２

窒素雰囲気下、１１−１（１００ｍｇ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＫ_２ＣＯ_３（１６８ｍｇ）、次いでＣＨ_３Ｉ（９０μＬ）で処理した。１時間後、追加のＣＨ_３Ｉ（１００ｍｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）を添加した。２．５時間後、追加のＣＨ_３Ｉ（１００μｌ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（４、１０００μ）で精製して、琥珀色の油（７０ｍｇ）を得た。この油をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（２、１０００μ）で精製して、琥珀色の薄膜（３９ｍｇ）を得た。この琥珀色の薄膜をシリカゲルプレートに載せ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶離し、黄色の泡状物（２１ｍｇ）として表題化合物１１−２を得て、それを次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ ４２５。実測値：４２６ ４．５６分。

ステップ３
乾燥ＤＣＭ（７５０μＬ）中の化合物１１−２（１９ｍｇ）の混合物を、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）で処理した。３５分後、反応混合物を真空で濃縮した。ＤＣＭを添加し、混合物を２回、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭと２．５Ｎ Ｋ_２ＣＯ_３に分配した。有機層を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）で溶離し、シリカゲルプレート（１０００μ）で精製して、黄色の固体（１２ｍｇ）として化合物１１を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２５。実測値：Ｍ＋１ ３２６ ２．３７分（ｕｖ）。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ステップ１

化合物１−５（１．０ｇ）を４８％ＨＢｒ水溶液で処理した。得られた混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、暗緑色の固体として化合物１２−１を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ ２２９。実測値：Ｍ＋１ ２３０ １．９６分。

ステップ２

無水酢酸（４０ｍＬ）中の化合物１２−１（１．１０ｇ）の混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、白色の固体として表題化合物１２−２（０．２２ｇ）を得た。濾液を真空で〜５ｍＬに濃縮し、濾過して、さらに表題化合物（０．３１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３１３。実測値：Ｍ＋１ ３１４ ３．５１分。

ステップ３

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１２−２（０．５２ｇ）の混合物を、塩化オキサリル（２．４ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、淡褐色の残留物を得た。この残留物をジエチルエーテルで摩砕し、その後濾過して、灰白色の固体として化合物１２−３（０．４６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３１。Ｍ＋１ ３３２ ４．４１分。

ステップ４

マイクロウェーブバイアルに化合物１２−３（０．２０ｇ）、トリフルオロメチルトルエン（２ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）、およびＮ−メチルホモピペラジン（０．６ｍＬ）を充填した。バイアルを窒素パージし、密封し、マイクロウェーブ反応器において１６５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（４、１０００μ）で精製して、黄色の固体（０．２７ｇ）を得た。この残留物を溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）を用い、シリカゲルプレート（２、１０００μ）で精製して、黄色の固体を得た。シリカゲルプレート（４、１０００μ）を用いてクロマトグラフィを繰り返し、黄色の固体として化合物１２（０．７６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２５。実測値：Ｍ＋１ ３２６ ０．９１、１．４３分。

ステップ１

化合物１−５（４．６ｇ）およびＫＣＮ（１２ｇ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液を１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。沈殿物を水、エーテル、およびＤＣＭで洗浄して、化合物１３−１（〜３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ２５２。実測値：ｍ／ｚ ２５３（ＭＨ）^＋。

ステップ２

化合物１３−１（３ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ（４２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を−７８℃で、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）、次いでＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２７ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に温め、１Ｎ ＮａＯＨと多量のエーテルに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発乾固して、化合物１３−２（１．２ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２６、ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３

無水ＤＣＭ中のアルデヒド１３−２（４１０ｍｇ）およびモルホリン（８２０ｍｇ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ ＮａＯＨとＤＣＭに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発乾固した。粗材料をＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）で精製して、化合物１３（１１０ｍｇ）を得た。〜１当量のＨＣｌ／エーテルを化合物１３のエーテル溶液に添加し、次いで１時間後に蒸発乾固することによって、モノＨＣｌ塩を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２６。ｍ／ｚ ３２７（ＭＨ^＋）。保持時間２．２０分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ＡｌＣｌ_３（１．０２ｇ）およびＤＣＥ（３０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。ＥｔＳＨ（７６０μＬ）を滴加した。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後、１３Ｓ（３５１ｍｇ）およびＤＣＥ（３０ｍＬ）の混合物を添加した。溶液を室温に温め、３時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、化合物１４を得て、それをさらに精製することなく用いた。

１４（３２ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３１ｍｇ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１０μＬ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の油として１ｍｇの化合物１５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３８４。実測値：Ｍ＋１ ３８５、保持時間＝２．０７分。

ステップ１

１−５（５．４５ｇ）、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＭｅＯＨを真空で除去した。Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。沈殿物を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥し、さらに精製することなく用いた。粗製１６−１、ＰＯＢｒ_３（４．１３ｇ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥し、褐色固体として３．９８ｇの化合物１６−２を得て、それをさらに精製することなく用いた。

ステップ２

１６−２（２．６５ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（３９３ｍｇ、鉱油中６０％分散、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（２．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄色の油として１．３６ｇ（３６％）の１６−３を得た。１６−３（６８５ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．７ｍＬ、ヘキサン中１．０４Ｍ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２２０μＬ）を滴加した。溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、その後、１時間かけてゆっくりと室温に温めた。溶液を室温で１２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色油として７４８ｍｇの化合物１６−４を得て、それをさらに精製することなく用いた。

ステップ３
化合物１６−４（２６３ｍｇ）、ＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。ｐＨ７になるまで、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。沈殿物をＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として３０ｍｇの化合物１６を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３４。実測値：Ｍ＋１ ３３５、保持時間＝１．９５分。

１６−４（２２ｍｇ）およびＩＢＸ（２９ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、溶液をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、１７−１を得た。残留物をさらに精製することなく用いた。１７−１、ＨＣｌ（２５０μＬ）、Ｈ_２Ｏ（５００μＬ）、およびＥｔＯＨ（５００μＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、この溶液を７５℃で４５分間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として５ｍｇの化合物１７を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３２。実測値：Ｍ＋１ ３３３、保持時間＝３．５７分。

１６−４（１２ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（５滴）をシリンジで添加した。得られた溶液を室温で５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、１８−１を得た。残留物をさらに精製することなく用いた。１８−１、ＨＣｌ（２５０μＬ）、Ｈ_２Ｏ（５００μＬ）、およびＥｔＯＨ（５００μＬ）の溶液を室温で２時間、次いで７５℃で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の油として１ｍｇの化合物１８を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３６。実測値：Ｍ＋１ ３３７、保持時間＝２．６８分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

濃Ｈ_２ＳＯ_４（〜４００μＬ）中の化合物１３−１（７ｍｇ）の混合物を６０℃で３日間加熱した。混合物を冷却し、氷水に添加した。得られた溶液を１５％ＮａＯＨ溶液で中和し、濾過した。沈殿物をＤＣＭで洗浄し、その後、ＭｅＯＨから再結晶して、化合物１９（１ｍｇ）を得た。

ステップ１

水（２０ｍＬ）中の１−ヨード−３−メチル安息香酸、２０−１（５ｇ）、１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、２０−２（３．９３ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６４ｇ）、および銅粉末（０．６１ｇ）の混合物を一晩、加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１４に調整し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃ＨＣｌを水溶液に添加して、ｐＨを３に調整し、混合物を濾過した。白色の固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥して、２０−３（３．０５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２１。実測値：ＭＨ^＋ ３２２。この固体をさらに精製することなく用いた。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ステップ２

５０ｍｌ丸底フラスコ中の２０−３（３．０５ｇ）およびＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）の混合物を窒素パージし、１００℃で２時間加熱した。混合物を真空中、７０℃で濃縮した。氷を混合物に添加し、２０％ＮａＯＨでｐＨ〜８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製して、１８４ｍｇの２０−４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＷ ３２１。実測値：ＭＨ^＋ ３２２。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ステップ３

化合物２０−４（１８４ｍｇ）および４−アミノテトラヒドロピラン（４６２ｍｇ）の混合物を１５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中０から３％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製して、２１６ｍｇの２０−５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３８６。実測値：ＭＨ^＋ ３８７。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ＬＣＭＳ：Ｍ ４３２。実測値：Ｍ＋１ ４３３。保持時間：２．７４分。

ステップ４
化合物２０−５（２１６ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（８２ｍｇ）、およびギ酸（９６％、３ｍＬ）の混合物を１５０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、追加のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびギ酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を１５０℃で３６時間攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を残留物に添加した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中０から５％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製して、１８ｍｇの実施例２０−Ａ（ＬＣＭＳ：Ｍ ２９６。実測値：Ｍ＋１ ２９７）および６８ｍｇの実施例２０−Ｂ（ＬＣＭＳ：Ｍ ２１３。実測値：Ｍ＋１ ２１４、保持時間：２．２９分）を得た。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ＬＣＭＳ：Ｍ ３４２。実測値：ＭＨ^＋ ３４３。保持時間：２．０３分。

ステップ１

化合物２１−３を先の実施例に記載のものと類似の手順を用いて調製した。

ｎ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で２１−３（１９９ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（０．３２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間かけて室温にゆっくりと温めた。追加のＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で混合物に添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中０から１０％ヘキサンの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製して、２．４ｍｇの２１−Ａ（ＬＣＭＳ：Ｍ ３５１。実測値：ＭＨ^＋ ３５２）および７８ｍｇの比率１：２の２１−Ａと２１−４の混合物（ＬＣＭＳ：Ｍ ３７９。実測値：ＭＨ^＋ ３８０）を得た。

ステップ２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の２１−４（５００ｍｇ）、２−メチルモルホリン（２６６ｍｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．７４ｍＬ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３の混合物を室温で一晩攪拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＴＦＡ（１３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を７３℃で４０時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中０から２％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製し、その後、ＨＰＬＣによって、１２９ｍｇの２１Ｂを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３４４。実測値：ＭＨ^＋ ３４５、保持時間：２．８７分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

２１−４（９３ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液に−４０℃で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、１時間攪拌した。混合物を室温に温め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から５５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製した。精製した化合物（７６ｍｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの２２を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３０１。実測値：ＭＨ^＋ ３０２、保持時間：３．４３分。

７Ｆ（１１７ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に０℃で、ＬＡＨ（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、１０分間攪拌し、１００℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（０．０２ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．０３ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（０．０２ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、９０分間攪拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製して、９．５ｍｇの２３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＷ ３５９。実測値：ＭＨ^＋ ３６０。保持時間：１．９７分。

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１６−２に、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ）、およびＢｏｃ_２Ｏ（０．３６ｍｇ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィで精製して、２４−１を得た。

ｎ−ＢｕＬｉ（０．５１ｍＬ、１．６Ｍ）、およびＴＨＦ（８ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（９３ｍｇ）を用い、１６−４の合成手順に従って、２４−１から化合物２４を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＷ ４４１。実測値：ＭＨ^＋ ４４２。保持時間：４．６５分。

化合物２４（２８ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルプレートで精製して、２５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３４１。実測値：Ｍ＋１ ３４２、保持時間：２．９２分。

ステップ１

１６−２（５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ溶液に−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬ、１．６Ｍ）を滴加した。１時間攪拌した後、２６−１（１７５ｍｇ）のＴＨＦ溶液を混合物にゆっくりと添加した。溶液を−７８℃で少なくとも１時間攪拌し、室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応物を−７８℃に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％）で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２６−２（１７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ４４０。実測値：Ｍ＋１ ４４１、保持時間：３．７８分。

ステップ２
２６−２（１５ｍｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶して、２６（７．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３４０。実測値：Ｍ＋１ ３４１、保持時間：２．１２分。

１６−２（２００ｍｇ）の無水ＴＨＦ中の混合物に−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、１．６Ｍ）を滴加した。〜４０分間攪拌した後、ｐ−フルオロベンジルアルデヒド（２００ｍｇ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で〜１時間攪拌し、室温にゆっくりと温め（〜１時間）、室温で１時間攪拌した。反応物を−７８℃に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％）で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２７（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３５１。実測値：Ｍ＋１ ３５２、保持時間：３．６６分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２７Ａ（１２．７ｍｇ）およびデス・マーチンペルヨージナン（１９．４ｍｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離し、分取ＴＬＣを用いて精製して、２８を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３１。実測値：Ｍ＋１ ３３２、保持時間：４．５８分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

ステップ１

トルエン（〜３ｍＬ）中の１６−２（１００ｍｇ）、２−エチニルピリジン（４１ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１９．４ｍｇ）、ＣｕＩ（５．３ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２を充填した。混合物を〜９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過した。沈殿物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨで洗浄し、黄色の固体（３５ｍｇ）として２９Ａを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２８。実測値：Ｍ＋１ ３２９、保持時間：４．１７分。

ステップ２
ＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）および２９Ａ（３１ｍｇ）の混合物をＨ_２（１気圧）下、室温で２日間攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ、０．０１％ＨＣＯＯＨ、１０％から１００％勾配）で精製して、２９Ｂ（９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３２。実測値：Ｍ＋１ ３３３、保持時間：２．２５分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

マイクロウェーブバイアルの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１６−２（５００ｍｇ）の混合物に、４−（アミノメチル）ピリジン（５４０ｍｇ）、ＤＢＵ（７６０ｍｇ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（４０ｍｇ）、ｔ−Ｂｕ_３Ｐ・ＨＢＦ_４（３０ｍｇ）、およびＭｏ（ＣＯ）_６（４４０ｍｇ）を連続して添加した。混合物を密封し、Ｎ_２パージし、マイクロウェーブ反応器に入れた。混合物を１５０℃（高吸収）で４０分間加熱した。同じ条件を用いて、さらに３バッチ行った。冷却した後、反応混合物を合わせ、蒸発乾固した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨで溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、その後、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によって、３０（２０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３６１。実測値：Ｍ＋１ ３６２、保持時間：２．１４分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン（〜５ｍＬ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（〜５ｍｌ）溶液に０℃で、ＮａＨ（７６４ｍｇ、油中６０％）を添加した。０．５時間攪拌した後、化合物１−５（５００ｍｇ）を反応混合物に添加した。混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、氷水でクエンチし、濾過した。残留物をＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物３１（〜７６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２７。実測値：ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ^＋）、保持時間：２．７９分。

ステップ１
マイクロウェーブバイアル中ＫＩ（６０ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（〜１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、油中６０％）、次いで化合物１−５（１００ｍｇ）を添加した。混合物を密封し、Ｎ_２パージし、マイクロウェーブ反応器に入れた。混合物を１５０℃（高吸収）で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水で処理し、濾過した。沈殿物をエーテルで洗浄して、３２Ａ（〜５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３２４。実測値：ｍ／ｚ ３２５（ＭＨ^＋）、保持時間：２．４７分。

ステップ２
化合物３２Ａ（３５ｍｇ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（３２３ｕＬ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１４０ｕＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｕＬ）で処理した。混合物を室温に温め、１Ｎ ＮａＯＨとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物３２Ｂ（〜１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３０８。実測値：ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ^＋）、保持時間：２．２２分。

１６−２（１３３ｍｇ）、４−ピリジンボロン酸（８０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９６ｍｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ）、トルエン（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応器において１２０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。得られた残留物を、ＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、シリカゲルカラム６μｍ：２５×１００ｍｍを備えた逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として３７ｍｇの３３を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３０４。実測値：Ｍ＋１ ３０５、保持時間＝２．４６分。

３４Ａの調製
１６−２（１２４ｍｇ）、４−ビニルピリジン（１１０μＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３（２０ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブにおいて１２０℃で３０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。そのようにして得られた残留物を、ＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の油として６ｍｇの３４Ａを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３０。実測値：Ｍ＋１ ３３１、保持時間＝２．４３分。

３４Ｂの調製
化合物１６−２（３１５ｍｇ）を上記のＨｅｃｋ条件に供した。フラッシュカラムクロマトグラフィ後、残留物をＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ_２バルーン雰囲気下に置いた。混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の油として１１ｍｇの３４Ｂを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３３２。実測値：Ｍ＋１ ３３３、保持時間＝２．１７分。

ステップ１

３５−１（ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルである）（１．３５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．３０ｍＬ、ヘキサン中１．０４Ｍ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、Ｂ（ＯＭｅ）_３（５００μＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＭｅＯＨおよびＨ_２Ｏの１：１溶液（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温に温め、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔ_２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、３５−２を得た。

ステップ２

１６−２（３００ｍｇ）、粗製３５−２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９６ｍｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ）、トルエン（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応器において１２０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、３５−３を得た。

ステップ３
化合物３５−３（１６７ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。残留物をＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として１４ｍｇの３５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ２９２。実測値：Ｍ＋１ ２９３、保持時間＝２．８９分。

冷却した（０℃）ジイソプロピルアミン（１３５ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をシリンジで滴加した。０℃で２０分間攪拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、４−メチルピリミジン（１１８ｍｇ）をシリンジで滴加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。

別のフラスコで、３６−１（１５０ｍｇ）（化合物１６−２と類似の方法で調製）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＨ（３３ｍｇ、油中６０％）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後−７８℃で、上で調製した（ピリミジニルメチル）リチウム溶液にシリンジで滴加した。得られた混合物を室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、続いてＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それを３０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨで溶離し、シリカのカラムクロマトグラフィで精製して、淡黄色の固体として３６（１１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ ３７３。実測値：Ｍ＋１ ３７４。保持時間：３．７５分。

以下の化合物を類似の方法で調製した。

用いられる活性化合物および／または医薬的に許容されるその塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態、および体格などの要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。推奨される典型的な用量レジメンは、約１０ｍｇ／回から約１００ｍｇ／回、好ましくは約１０から約５０ｍｇ／回、より好ましくは約２０から約２５ｍｇ／回の範囲であり得る。

本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容される不活性担体は、固体または液体であることができる。固体形態の調剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなることができる。適切な固体担体は当分野で知られており、たとえば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。医薬的に許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出すことができる。

液体形態の調剤には、溶液、懸濁液、およびエマルションが含まれる。例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルションへの甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態調剤には、鼻腔内投与用の溶液も含むことができる。

吸入に適したエアロゾル調剤には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは不活性圧縮ガス、たとえば窒素などの医薬的に許容される担体と組み合わせることができる。

さらに、使用直前に経口投与または非経口投与用の液体形態調剤に変換されることが意図される固体形態調剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、およびエマルションが含まれる。

本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルションの形態をとることができ、この目的で当分野において通常行われているとおり、マトリクスまたは貯留型の経皮パッチに含まれることができる。

好ましくは、化合物は、経口で投与される。

好ましくは、医薬調剤は、単位投与形態である。そのような形態では、調剤は、適切な量、たとえば所望の目的を達成するのに有効な量を含有する適切な大きさの単位用量に再分割される。

用いられる実際の用量は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて多様であることができる。特定の状況に適した用量レジメンの決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、総日用量を分割して、必要に応じてその日の間に少しずつ投与することができる。

本発明の化合物および／または医薬的に許容されるその塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態、および体格、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与の推奨される典型的な日用量レジメンは、２から４回の分割用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲であり得る。

式ＩまたはＩＩの化合物の活性は、以下の手順によって求めることができる。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＤＥ１０アッセイ
ＰＤＥ１０Ａ１の活性は、シンチレーション近接アッセイ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、白色不透明３８４ウェルＯｐｔｉ−Ｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ヒト組換えＰＤＥ１０Ａ１を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃから購入した。反応混合物は、総容量３０μｌ中、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、８．３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１７ｍＭ ＥＧＴＡ、および０．２％ウシ血清アルブミンに、ＰＤＥ１０Ａ１（０．０２ｎＭ）、１０ｎＭ［^３Ｈ］ｃＡＭＰ（［５’，８−^３Ｈ］アデノシン３’，５’−環状リン酸、アンモニウム塩、Ａｍｅｒｓｈａｍ）、および様々な濃度の化合物を含有した。基質を添加してアッセイを開始し、室温で３０分間進行させ、その後、３００μｇイットリウムＳＰＡ ＰＤＥビーズを添加して停止した。反応混合物を十分に混合し、３０分間ビーズを沈降させた。その後、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントした。これらの条件において、化合物の不在下、基質の３０％未満が加水分解された。ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）に記載のとおり、Ｋｉ値を求めた。

上記の試験手順を用いて、式Ｉの以下の化合物は、Ｋｉ値５００ｎＭ未満を有することが見出された：実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、３ＢＢ、４、４Ａ、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｌ、５、５Ｆ、５Ｇ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｅ、８、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３−１、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｔ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２３、２４、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２８、２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｄ、２９Ｅ、２９Ｆ、３２Ｂ、３３、３４Ａ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２。Ｋｉ１００ｎＭ未満を有する式Ｉの化合物は、実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、４、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、５、５Ｆ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ｅ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３Ａ、１３Ｃ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２９Ｂ、２９Ｆ、３２Ｂ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２である。

上記の試験手順を用いて、式ＩＩの以下の化合物は、Ｋｉ値５００ｎＭ未満を有することが見出された：実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｍ、３Ｎ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｕ、４Ｖ、５Ａ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｈ、５Ｊ、５Ｌ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｘ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｄ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、７、７Ｄ、１２、１３Ｕ、２０Ａ、２０Ｃ、２１Ｃ、および２１Ｅ。Ｋｉ１００ｎＭ未満を有する式ＩＩの化合物は、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｖ、５Ｈ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｐ、７、７Ｄ、および１２のものである。

本発明を上記の特定の実施形態に関連して述べたが、それらの多くの代替、修正、および変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正、および変形は、本発明の精神および範囲に含まれることが意図される。

Claims (19)

1. 式Ｉの化合物、
   

   

   または医薬的に許容されるその塩:
   [式中、
   

   

   およびそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし当該環が２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ^２は不在である）を形成し；
   Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＲ^６、トリメチルシリル−、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、−Ｃ（＝ＮＯＲ^６）−Ｒ^６、
   

   

   または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ^１８は
   

   

   からなる群から選択される）であり；
   Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、
   または隣接する環炭素原子上のＲ^１およびＲ^２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−を形成し；
   Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、または−ＣＮであり；
   Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換され得る）であり；
   Ｒ^５は、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、アリールアルキニル−、ヘテロアリールアルキニル−、架橋ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−アリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−ヘテロアリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−シクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−、シクロアルキル、
   

   

   

   であり；
   ｂは、１、２、または３であり；
   ｒは、１または２であり；
   ｔは、０、１、または２であり；
   各Ｒ^６は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
   各Ｒ^６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ^６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ^６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
   各Ｒ^６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；また、は２つのＲ^６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ^６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
   Ｒ^９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており；
   Ｒ^１１は、アルキル、フェニルであるか、または単一の炭素環員上の２つの水素原子は、単一の炭素環員上の２つの水素原子を−（ＣＨ_２）_２−６−または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で置き換えることによって形成されるスピロ環基で置き換えられており；
   Ｒ^１２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり；
   Ｒ^１３は、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−アルキルアリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
   Ｒ^１４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−アルキルアリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
   Ｒ^１５は、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アミノアルキル−、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲ^６−ＳＯ_２−アルキル、−アルキル−イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、アルキルで場合により置換され得る）、およびフェニルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であるか、または炭素環員上の２つの水素原子は、−（ＣＨ_２）_２−６−もしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で置き換えられており；
   Ｒ^１７ａは、Ｈもしくはアルキルであり、Ｒ^１７ｂは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＯＲ^６、アルコキシ、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは−ＣＯ_２Ｒ^６であるか；
   またはＲ^１７ａおよびＲ^１７ｂは、それぞれＦであるか；
   またはＲ^１７ａおよびＲ^１７ｂは、同じ炭素原子上にあり、一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ^６、もしくは−（ＣＨ_２）_２−６であり；
   ただし、Ｒ^５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−であり、ヘテロシクロアルキル環が環窒素によってアルキレン基に結合している場合、α炭素上のＲ^１７ｂ置換基は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ^６ａ）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または−ＣＯ_２Ｒ^６である]。
2. 

   がフェニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、アルキルであり、Ｒ^２が、アルコキシであるか、または
   Ｒ^１が、アルキルであり、Ｒ^２が、−ＯＣＦ_３であるか、または
   Ｒ^１が、アルキルであり、Ｒ^２が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシであるか、または
   Ｒ^１が、アルコキシであり、Ｒ^２が、アルコキシもしくはＨであるか、または
   Ｒ^１が、アルコキシアルコキシであり、Ｒ^２が、Ｈであるか、または
   Ｒ^１が、ハロであり、Ｒ^２が、Ｈであるか、または
   Ｒ^１が、ハロであり、Ｒ^２が、−ＯＣＦ_３であるか、または
   Ｒ^１およびＲ^２が一緒に、メチレンジオキシである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、アルキルまたはＨであり、Ｒ^４が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ_２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^５が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、アリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^５が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ（Ｆ）−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−ピリジル、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジル、−Ｃ≡Ｃ−ピリジル；
   

   

   以下の群
   

   

   から選択されたヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−；
   以下の群
   

   

   （式中、ｂは、１、２、または３であり、ｒは、１または２であり、Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ_２−アルキルであり、Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ_３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており、Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）から選択されたヘテロシクロアルキル−（（Ｒ^１７ａ，Ｒ^１７ｂ）−アルキレン）−（式中、Ｒ^１７ａおよびＲ^１７ｂは、独立してＨまたはアルキルである）；
   

   

   （式中、ｒは１であり、Ｒ^９は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルである）；
   

   

   （式中、ｒは２であり、Ｒ^９はＨであり、Ｒ^１３は、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＣＯＮＨ_２である）；
   

   

   （ｒは２であり、Ｒ^１５は、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２アルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である）；
   

   

   （式中、ｒは２であり、Ｒ^１５は、ヒドロキシアルキルである）；
   または、
   

   

   （式中、ｒは１であり、Ｒ^１５は、ＯＨまたはヒドロキシアルキルである）
   である、請求項１に記載の化合物。
8. 実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、３ＢＢ、４、４Ａ、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｌ、５、５Ｆ、５Ｇ、５Ｋ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｆ、８、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３−１、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｔ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２３、２４、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２８、２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｄ、２９Ｅ、２９Ｆ、３２Ｂ、３３、３４Ａ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆからなる群から選択された、請求項１に記載の化合物。
9. 医薬的に許容される担体に、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む、ホスホジエステラーゼ１０調節障害を治療するための医薬組成物。
10. ホスホジエステラーゼ１０調節障害を治療する薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
11. 前記障害が統合失調症である、請求項１０に記載の使用。
12. ホスホジエステラーゼ１０調節障害を治療する薬剤を製造するための式ＩＩの化合物の使用であって、当該式ＩＩの化合物が下式を有し、
    

    

    または医薬的に許容されるその塩である、当該使用：
    [式中
    

    

    およびそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし当該環が２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ^２は不在である）を形成し；
    Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＲ^６、トリメチルシリル−、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、−Ｃ（＝ＮＯＲ^６）−Ｒ^６、
    

    

    または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ^１８は
    

    

    からなる群から選択される）であり；
    Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−アルキルＮ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、または
    隣接する環炭素原子上のＲ^１およびＲ^２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−を形成し；
    ｒは、１または２であり；
    Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ｂ）_２、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＳＦ_５、または−ＣＮであり；
    Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換され得る）であり、
    Ｒ^５Ａは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−アルキル−Ｎ−（アルキル）_２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、ヘテロアリールオキシ−、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−ＮＲ^６−アルキル−Ｎ−（アルキル）_２、−ＮＲ^６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ^６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル−Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピロリジノン、
    

    

    であり；
    各Ｒ^６は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    各Ｒ^６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ^６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ^６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
    各Ｒ^６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、２つのＲ^６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ^６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成する]。
13. 

    がフェニル環を形成する、請求項１２に記載の使用。
14. Ｒ^１およびＲ^２が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の使用。
15. Ｒ^１が、アルキルであり、Ｒ^２が、アルコキシであるか、または
    Ｒ^１が、アルキルであり、Ｒ^２が、−ＯＣＦ_３であるか、または
    Ｒ^１が、アルキルであり、Ｒ^２が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシであるか、または
    Ｒ^１が、アルコキシであり、Ｒ^２が、アルコキシもしくはＨであるか、または
    Ｒ^１が、アルコキシアルコキシであり、Ｒ^２が、Ｈであるか、または
    Ｒ^１が、ハロであり、Ｒ^２が、Ｈであるか、または
    Ｒ^１が、ハロであり、Ｒ^２が、−ＯＣＦ_３であるか、または
    Ｒ^１およびＲ^２が一緒に、メチレンジオキシである、請求項１２に記載の使用。
16. Ｒ^３が、アルキルまたはＨであり、Ｒ^４が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ_２アルキルである、請求項１２に記載の使用。
17. Ｒ^５Ａが、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、−ＮＲ^６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ^６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−ＳＯ_２−アルキル、または−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである、請求項１２に記載の使用。
18. Ｒ^５Ａが、Ｈ、Ｃｌ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
    

    

    −Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＮＨ−アルキル−モルホリニル、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、
    −Ｎ（Ｒ^６）−（シクロアルキル）（ここで、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；当該シクロアルキル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されている）、
    −Ｎ（Ｒ^６）−（ヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
    

    

    であり；式中、Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ_２アルキルである）、
    １または２個の環系置換基で場合により置換されている−ＮＲ^６−アルキル−アリール（ここで、任意の置換基は、ＯＨ、アルコキシ、または−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択されるか、または隣接する炭素環員上の２つの水素原子は−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で置き換えられている）、
    −ＮＲ^６Ａ−アルキル−ヘテロアルキル、または
    −Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２（式中、２つのＲ^６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、
    

    

    からなる群から選択された環を形成し；式中、ｑは１または２であり、ｓは２または３であり、Ｒ^６は請求項１２に定義されたとおりである）である、請求項１７に記載の使用。
19. 式ＩＩの化合物が、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｍ、３Ｎ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｕ、４Ｖ、５Ａ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｈ、５Ｊ、５Ｌ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｘ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｄ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、７、７Ｄ、１２、１３Ｕ、２０Ａ、２０Ｃ、２１Ｃ、および２１Ｅから選択される、請求項１２に記載の使用。