JP2014510055A - ホスホジエステラーゼ10(pde10a)阻害剤としての置換6,7−ジアルコキシ−3−イソキノリノール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
の化合物に関連し、式中、R’、R1〜R7およびArは本明細書において定義される通りである。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ10(PDE10A)の阻害剤として有用であり、精神病等の中枢神経系疾患の治療に、並びに、例えば、肥満症、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、疼痛および眼疾患の治療にも有用である
【選択図】 なし
Description
本出願は、2011年2月18日に出願された米国仮特許出願第61/444,566号の利益を主張するものであり、その特許の全体は参照することによって本願に組み込まれる。
式中、
R1は、Raが(C1−C4)アルキル−COおよび(C1−C4)アルキル−SO2からなる群から選択されるRaNH基で所望により置換されていてもよい(C1−C4)アルキル基であり;
R2は水素原子であり;
R3およびR4は独立して(C1−C3)アルキル基を表し;
R5は水素原子であり;
R6およびR7は独立して水素原子もしくはハロゲン原子、具体的にはフッ素を表すか、またはR6およびR7は一緒になって=O基を形成し;
Arは、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、アミノ置換アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールおよびRbRcNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基であり、または該アリールもしくはヘテロアリールの隣接する位置にある2つの置換基は結合して複素環を形成しており;
RbおよびRcは水素、(C1−C4)アルキル、ハロゲノ(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキルおよびアセチルアミノ(C1−C4)アルキルからなる群から独立して選択され;
Rは水素原子、(C1−C3)アルキル基または(C1−C3)アルキル−CO基である。
R1は、−(C1−C4)アルコキシまたはRaが(C1−C4)アルキル−C(=O)−および(C1−C4)アルキル−S(=O)2−からなる群から選択されるRaNH基で所望により置換されていてもよい(C1−C4)アルキル基であり;
R2は水素原子であり;
R3およびR4は独立して(C1−C3)アルキル基を表し;
R5は水素原子であり;
R6およびR7は独立して水素原子、ハロゲン原子を表すか、またはR6およびR7はそれらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって−C(=O)−基を形成し;
R’は−NH2、またはRが水素原子、(C1−C3)アルキル基もしくは(C1−C3)アルキル−C(=O)−基である−ORであり、
Arは、ハロゲン、アジド、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−O−(C1−C4)アルキル−(C1−C6)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール−、(C1−C4)アルコキシ−アリール−、アミノ置換アリール、N((C1−C4)アルキル)2置換アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、(C1−C4)アルキル−ヘテロアリール−、およびRbRcNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基であり、または該アリールもしくはヘテロアリールの隣接する位置にある2つの置換基は結合して複素環を形成しており;
RbおよびRcは水素、(C1−C4)アルキル、ハロゲノ(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル−、アリール(C1−C4)アルキル−およびアセチルアミノ(C1−C4)アルキル−からなる群から独立して選択される。
− R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、CH3CONHCH2およびCH3SO2NHCH2から成る群において選択されることが好ましい、置換または非置換の(C1−C4)アルキル基である;および/または
− R2、R5、R6、R7が水素である;および/または
− R3およびR4の両方がメチル基を表す;および/または
− R’が−NH2、−OH、−OCH3、および−OC(=O)CH3からなる群から選択される;および/または
− Arがピリジニル、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン、またはジベンゾフラン基を表し、該Ar基が、(C1−C4)アルキル、アリール、(C1−C4)アルキルアリール、ヘテロアリール、(C1−C4)ヘテロアリール、(C1−C4)アルキルオキシ、アリールオキシ、(C1−C4)アルコキシ−アリール−、アミノアリール(例えば、H2N−アリール)、およびRbRcNからなる群から独立して選択される1つまたは複数の(例えば2つまたは3つの)置換基で所望により置換されている。
− アリール、(C1−C4)アルキルアリール、ヘテロアリール、(C1−C4)ヘテロアリールおよび(C1−C4)アルコキシ−アリール−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で所望により置換されているピリジニル基;
− (C1−C4)アルキルオキシ、アリールオキシ、(C1−C4)アルコキシ−アリール−、およびアミノアリールからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で所望により置換されているフェニル基;
− (C1−C4)アルキルオキシ、アリールオキシ、(C1−C4)アルコキシ−アリールおよびアミノアリールからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で所望により置換されているナフチル基;
− (C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルオキシおよびRbRcNからなる群から選択される、1つまたは複数の置換基、具体的には1つまたは2つの置換基で所望により置換されているキノリニル基;
− RbRcN−置換基で所望により置換されている[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン基(すなわち、RbRcN−置換基で所望により置換されている、構造:
− イソキノリニル基;または
− ジベンゾフラン基。
− R1は非置換の(C1−C3)アルキル基であり、好ましくはメチル、エチルおよびn−プロピルから成る群において選択され、
− R2、R5、R6、R7は水素であり;
− R3およびR4は共にメチル基を表し;
− Rは水素であり;
− Arは、以下から成る群において選択され:
(C1−C4)アルキルオキシ、アリールオキシ、(C1−C4)アルコキシ−アリール−、およびアミノアリールからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で所望により置換されているフェニル基;
非置換のナフチル基、具体的には下記のナフチル基;
以下からなる群から選択されるキノリニル基:
R8は、水素、ハロゲノアルキル、アジド、(C1−C4)アルキル、およびRbRcN((C1−C4)アルキルNH、(C1−C4)ハロゲノアルキルNHまたはベンジルNH等)から成る群において選択され、より具体的にはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、ベンジルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、およびアセチル−2−アミノエチルアミノ基から成る群において選択され;
R9およびR10は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C3)アルコキシ、および−O−(C1−C4)アルキル−(C1−C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか;
またはR9およびR10は、キノリニル基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になって、例えば下記の構造:
4−ベンジル−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール塩酸塩 1、
4−(3,4−ジメトキシベンジル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール塩酸塩 2、
4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,6,7−トリメトキシ−1−メチルイソキノリン塩酸塩 3、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(3−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 4、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(4−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 5、
4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール塩酸塩 6、
4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 7、
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール塩酸塩 8、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 9、
4−((3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 10、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 11、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−フェニルピリジン−2−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 12、
6,7−ジメトキシ−4−((6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 13、
4−([2,4’−ビピリジン]−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール三塩酸塩 14、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((5−フェニルピリジン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 15、
6,7−ジメトキシ−4−((5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 16、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 17、
3,6,7−トリメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン塩酸塩 18、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 19、
6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 20、
4−(イソキノリン−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 21、
4−(イソキノリン−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール 22、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 23、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−6−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 24、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−4−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 25、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 26、
6,7−ジメトキシ−4−((5−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 27、
4−((5−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 28、
6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 29、
4−((7−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 30、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 31、
6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 32、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 33、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 34、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 35、
4−((2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 36、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−メチル−イソキノリン−3−オール二塩酸塩 37、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 38、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール 39、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 40、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 41、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 42、
1−エチル−4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 43、
4−((2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 44、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 45、
4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 46、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 47、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 48、
4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 49、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 50、
1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 51、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 52、
4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 53、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 54、
N−(2−((3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 55、
1−(アセトアミドメチル)−4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 56、
N−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)アセトアミド二塩酸塩 57、
N−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミド二塩酸塩 58、
3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メチル)−2−(メチルアミノ)キノリン−6,7−ジオール二塩酸塩 59、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 60、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 61、
6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 62、
4−((6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩63、
4−((6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 64、
4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−アミン塩酸塩 65、
4−((2−エチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 66、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−(メトキシメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 67、
4−((2−アジド−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 68、
N−(2−((3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 69、
4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 70、
4−((2−ブチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 71、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 72、
N−(2−((3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 73、
6,7−ジメトキシ−1−プロピル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 74、
(2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)(3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メタノン二塩酸塩 75、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 76、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 77、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 78、
1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 79、
6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 80、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 81、
1−エチル−4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 82、
N−(2−((6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 83、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 84、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 85、
4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 86、
N−(2−((6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 87、および
N−(2−((6−エトキシ−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 88。
全般
2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸メチル SLA28134
磁気撹拌機を備えた500mL丸底フラスコ中の、MeOH(100mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸(25.0g、127.4mmol)の溶液に、触媒量の硫酸(約10滴)を加え、その混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後、MeOHを40℃、真空下で除去し、生成物をCH2Cl2(250mL)に溶解させ、水(5×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、メチル2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸塩SLA28134をオレンジ色の油状物質として得た(25.77g、収率96%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=3:1)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.56 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.82-6.83 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 40.6, 51.9, 55.8 (2xC), 111.2, 112.4, 121.4, 126.4, 148.2, 148.9, 172.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 233.2 ([M+Na]+, 3), 151.1 (100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.78分。
N2下、磁気撹拌機を備えた1L丸底フラスコ中の、0℃の無水酢酸(57mL)中のメチル2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸塩 SLA28134(23.82g、113.30mmol)の溶液に、過塩素酸(70%水溶液、11.3mL)を、30分間にわたって加えた。反応混合物を、次に、室温まで昇温させ、さらに45分間撹拌し、Et2O(450mL)で希釈した。その固体を、次に、濾過し、Et2O(6×15mL)で数回洗浄して、真空乾燥後に、暗黄色の固体(27.97g、収率74%)を得た。
Rf:0.2(シクロヘキサン:EtOAc=2:1)。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.68 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.51 (s, 1H, ArH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.12 (s, 1H, ArH), 10.69 (ブロード s, 1H, OH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 20.3, 55.6, 55.7, 99.5, 103.6, 103.8, 116.2, 138.0, 147.1, 152.0, 153.3, 159.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 220 ([M+H]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.83分。
磁気撹拌機を備えた2mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(1mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールCCH18060(51mg、233μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.12mL、0.24mmol)を室温で加え、次に、臭化ベンジル(30mg、251μmol)を加え、その混合物を110℃で15分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(5mL)で希釈し、その後、CH2Cl2(20mL)で抽出した。有機相を分離し、水相をAcOH(5滴)で酸性化し、その後さらに、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、蒸発および乾燥後、4−ベンジル−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1mL)中0.2MのHCl溶液を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−ベンジル−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール塩酸塩 1を薄茶色の固体として得た(31mg、収率38%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.02 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 7.13-7.30 (m, 6H, 6xArH), 7.42 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 15.7, 29.7, 56.8, 56.9, 103.7, 105.8, 114.9, 120.0, 127.7, 129.3 (2xC), 129.8 (2xC), 139.8, 140.5, 150.4, 151.2, 151.8, 158.9.
MS-ESI m/z (相対強度): 310 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.74分、ピーク領域98.9%。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、0℃の無水CH2Cl2(15mL)中のトリフェニルホスフィン(950mg、3.62mmol)の溶液に、臭素(150μL、2.93mmol)を加え、その溶液を0℃で15分間撹拌し、その後、3,4−ジメトキシベンジルアルコール(0.50mL、3.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=95:4.5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.01 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.74-6.81 (m, 3H, 3xArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.2, 30.6, 56.2, 56.3, 56.6, 56.8, 102.9, 104.6, 112.1, 112.3, 114.8, 119.1, 120.7, 131.4, 140.1, 148.4, 149.8, 150.8, 150.9, 157. 9, (1xC 観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 370 ([MH]+, 100)。
HPLC 方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.41分、ピーク領域97.0%。
磁気撹拌機を備えた5mLマイクロ波照射用バイアル中の、無水DMF(2mL)中の4−(3,4−ジメトキシベンジル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール(化合物2遊離塩基、60mg、162μmol)、炭酸セシウム(70mg、215μmol)およびヨードメタン(13μL、208μmol)の混合物を、90℃で22分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEt2O(50mL)で希釈し、その後、水(10mL)で洗浄し、次にブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,6,7−トリメトキシ−1−メチルイソキノリンを無色の油状物質として得た(33mg)。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(1.5mL)中0.15MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮した。その固体を、次に、Et2Oで洗浄し、乾燥した後、4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,6,7−トリメトキシ−1−メチルイソキノリン塩酸塩 3を薄茶色の固体として得た(23mg、収率34%)。
Rf(遊離塩基):0.2(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.94 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.10 (s, 3H, OCH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 6.87 (s, 1H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 30.9, 56.5, 56.6, 57.0, 57.2, 63.8, 104.6, 106.4, 113.2, 113.5, 120.9, 121.6, 121.7, 132.7, 140.0, 149.4, 150.8, 151.9, 152.5, 152.8, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 384 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.23分、ピーク領域96.2%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(152mg、693μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.38mL、0.76mmol)を室温で加え、その後、1−(ブロモメチル)−3−フェノキシベンゼン(191mg、726μmol)を加え、その混合物を130℃で45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:3)で精製して、28mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(3−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2mL)中の0.09M HCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(3−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 4を褐色の固体として得た(31mg、収率10%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=95:3)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.00 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 6.81-6.87 (m, 4H, 4xArH), 6.99-7.12 (m, 3H, 3xArH), 7.23-7.29 (m, 3H, 3xArH), 7.43 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.3, 31.1, 56.9, 57.0, 103.6, 105.9, 114.6, 118.0, 119.5, 119.9 (2xC), 120.0, 124.2, 124.5, 130.8 (2xC), 131.2, 140.5, 142.0, 150.6, 151.2, 151.9, 158.4, 159.0, 159.2.
MS-ESI m/z (相対強度): 402 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.78分、ピーク領域97.7%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールCCH18060(152mg、693μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.38mL、0.76mmol)を室温で加え、次に、1−(ブロモメチル)−4−フェノキシベンゼン(191mg、726μmol)を加え、その混合物を140℃で50分間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に160℃で50分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:3)で精製して、43mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(4−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(3mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(4−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 5を褐色の固体として得た(47mg、収率15%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=95:3)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.02 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 6.87-6.90 (m, 4H, 4xArH), 7.03-7.08 (m, 1H, ArH), 7.18-7.28 (m, 5H, 5xArH), 7.43-7.45 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.3, 30.6, 56.8, 57.1, 103.7, 105.9, 115.0, 119.7 (2xC), 120.1 (2xC), 120.1, 124.4, 130.7 (2xC), 130.9 (2xC), 134.7, 140.5, 150.5, 151.1, 151.9, 157.5, 158.6, 159.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 402 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.89分、ピーク領域97.8%。
ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメタノールCCH34116
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、THF(10mL)中のジベンゾ[b,d]フラン−2−カルバルデヒド(191mg、973μmol)の溶液に、NaBH4(37mg、0.978mmol)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌し、10mLの1NのHCl水溶液を加えてクエンチした。反応混合物を室温で20分間撹拌し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機相を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮して、ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメタノール CCH34116をオフホワイト色の固体として得た(192mg、収率100%)。
Rf:0.45(シクロヘキサン:EtOAc=1:1)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 181.1 ([M-OH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.74分。
ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメタノール CCH34116(174mg、878μmol)を、磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の無水CH2Cl2(10mL)中に直ちに溶解させ、その後SOCl2(1.0mL、13.78mmol)をゆっくりと添加し、その反応混合物を80℃で20分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固し(3回行った)、2−(クロロメチル)ジベンゾ[b,d]フラン CCH34116−2を灰色の固体として得た(189mg、収率99%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.76 (s, 2H, CH2), 7.32-7.37 (m, 1H, ArH), 7.44-7.58 (m, 4H, 4xArH), 7.92-7.97 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 46.6, 111.8, 111.9, 120.8, 121.0, 122.9, 123.8, 124.6, 127.5, 127.9, 132.2, 156.0, 156.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 181.1 ([M-Cl]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:6.61分。
磁気撹拌機を備えた500mL丸底フラスコ中の、0℃のプロピオン酸無水物(24.0mL、187.2mmol)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸メチル SLA28134(10.01g、47.6mmol)の溶液に、HClO4(約70%水溶液、4.89mL、56.6mmol)を30分間にわたって加えた。反応混合物を、次に、室温まで昇温させ、45分間撹拌し、Et2O(450mL)で希釈した。固体を濾過し、Et2Oで数回洗浄し、10.5gの褐色の固体を得た。磁気撹拌機を備え、氷浴中で冷却された500mL丸底フラスコ中の、H2O(54mL)中のこの固体(9.98g、29.8mmol)の懸濁液に、濃縮NH4OH(81mL)を滴加した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、その固体を濾過し、大量の水で、濾液が中性pHになるまで洗浄した。その固体を真空下、P2O5の存在下で乾燥させて、1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136を黄色の固体として得た(5.30g、収率48%)。
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 1.42 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.11 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 6.56 (s, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 17.6, 28.0, 59.5, 59.7, 105.6, 106.6, 108.8, 116.4, 146.7, 152.0, 154.7, 159.3, 165.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 234.1 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.47分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(50mg、214μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.11mL、0.22mmol)を室温で加え、次に2−(クロロメチル)ジベンゾ[b,d]フランCCH34116−2(47mg、217μmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を混合物CH2Cl2:MeOH=9:1(50mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜96:4)で精製して、4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール(10mg、11%)を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(0.25mL)中0.2MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール塩酸塩 6を薄茶色の固体として得た(11mg、収率11%)。
Rf(遊離塩基):0.3(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.49 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 3.33-3.43 (m, 2H, CH2CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.61 (s, 2H, CH2), 7.23-7.53 (m, 7H, 7xArH), 7.90-7.92 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.3, 31.3, 56.8, 56.9, 103.8, 105.3, 112.6, 112.7, 115.2, 119.0, 121.2, 121.7, 124.0, 125.0, 125.8, 128.5, 128.6, 134.6, 141.3, 151.7, 152.0, 155.2, 156.3, 157.9, 159.0.
MS-ESI m/z (相対強度): 414.3 ([M+H]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:6.14分、ピーク領域95.0%。
6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールRBO35142
磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中の、無水酪酸(150mL)中の3,4−ジメトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル SLA28134(15.0g、71mmol)の溶液に、過塩素酸(10mL)を0℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌して、黒色で粘稠性の混合物を得て、それをEt2O(600mL)中に希釈した。形成された沈殿物を濾過し、Et2O(3×150mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄色の固体(23.34g)を得た。その固体を、300mLの水中に懸濁させ、アンモニア(25%水溶液、90mL)を0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させて、6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142を黄色の固体として得た(14.12g、収率80%)。
1H-NMR (CDCl3,δ): 1.01 (t, 3H J = 9Hz, CH3) , 1.89 (m, 2H, CH2), 3.13 (t, 2H J = 6Hz, CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.58 (s,1H, ArH), 6.62 (s, 1H, ArH), 6.87 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
1H-NMR (CDCl3, δ): 13.8, 22.9, 32.7, 55.8, 56.2, 102.3, 102.7, 104.7, 112.7, 141.9, 148.3, 150.5, 154.7, 162.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 248 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.56分、ピーク領域99.9%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(75mg、303μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.15mL、0.30mmol)を室温で加え、次に2−(クロロメチル)ジベンゾ[b,d]フランCCH34116−2(70mg、323μmol)を加え、混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(50mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜96:4)で精製して、蒸発および乾燥後、4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た(11mg、収率8%)。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(0.25mL)中0.20MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 7を薄茶色の固体として得た(11mg、収率8%)。
Rf(遊離塩基):0.32(CH2Cl2:MeOH=95.5:4.5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.11 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.93 (6重項, 2H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 3.32-3.37 (m, 2H, CH2CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.60 (s, 2H, CH2), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.26-7.49 (m, 6H, 6xArH), 7.89-7.91 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 31.3, 33.4, 56.8, 57.0, 103.8, 105.6, 112.5, 112.8, 115.4, 119.5, 121.2, 121.7, 124.0, 125.0, 125.8, 128.6 (2xC), 134.7, 141.1, 151.5, 151.9, 153.9, 156.3, 157.9, 159.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 428.3 ([M+H]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:6.38分、ピーク領域96.9%。
4−(3−ブロモベンジル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールSLA28138
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールSLA28136(1.00g、4.29mmol)の撹拌溶液に、1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(1.07g、4.29mmol)を室温で加え、次に2NのLiOH水溶液(1.07mL、2.14mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、蒸発および乾燥後、4−(3−ブロモベンジル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28138を褐色の固体として得た(0.403mg、収率23%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.12 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.89 (s, 1H, ArH), 7.07-7.13 (m, 1H, ArH), 7.26-7.29 (m, 2H, 2xArH), 7.53-7.54 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.2, 24.6, 31.1, 55.8, 55.8, 100.2, 102.8, 112.4, 113.4, 122.4, 127.1, 128.9, 129.8, 131.6, 139.0, 144.0, 146.9, 150.0, 154.6, 160.9。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、EtOH(0.9mL)中の4−(3−ブロモベンジル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28138(79mg、0.196mmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(48mg、0.393mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.0mg)、2NのNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol)、H2O(2.7mL)、ジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その有機溶液をセライトプラグ(celite plug)に通し、ブライン(10mL)で洗浄した。セライトプラグを、次に、CH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、その有機層をブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜98:2)で精製して、蒸発および乾燥後、4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(3mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール塩酸塩 8を黄色の固体として得た(42mg、収率49%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.47 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.39 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.53 (s, 2H, CH2), 7.166 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.30-7.54 (m, 9H, 9xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.1, 23.8, 29.9, 55.3, 55.4, 102.4, 103.9, 113.5, 117.5, 124.9, 126.4, 126.5, 126.6, 126.6, 127.0, 128.4, 128.4, 128.8, 138.9, 139.7, 140.6, 141.6, 150.0, 150.5, 153.8, 157.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 400 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:5.45分、ピーク領域98.2%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、EtOH(0.9mL)中の4−(3−ブロモベンジル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28138(79mg、0.196mmol)の撹拌溶液に、4−メトキシフェニルボロン酸(60mg、0.393mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.0mg)、2NのNa2CO3水溶液(0.3mL)、H2O(2.7mL)およびジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その有機溶液をセライトプラグに通して、次にブライン(10mL)で洗浄した。セライトプラグを、次に、CH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、その有機層をブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜98:2)で精製して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(3mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 9を黄色の固体として得た(55mg、収率60%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.44-1.47 (m, 3H, CH3), 3.34-3.39 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.50 (s, 2H, CH2), 6.90-6.94 (m, 2H 2xArH), 7.10-7.45 (m, 8H, 8xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.1, 23.8, 30.0, 54.2, 55.3, 55.5, 102.4, 103.9, 113.8 (2xC), 117.5, 124.4, 125.9, 126.1, 127.4, 128.8, 132.9, 138.9, 139.7, 141.2, 150.5, 159.3 (5xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 430 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:5.52分、ピーク領域95.2%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、EtOH(0.9mL)中の4−(3−ブロモベンジル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28138(79mg、0.196mmol)の撹拌溶液に、3−アミノフェニルボロン酸ジ‐tert−ブチル(49mg、0.393mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.0mg)、2NのNa2CO3水溶液(0.3mL)、H2O(2.7mL)およびジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その有機溶液をセライトプラグに通して、次にブライン(10mL)で洗浄した。セライトプラグを、次に、CH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、その有機層をブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜98:2)で精製して、4−((3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(3mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−((3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 10を黄色の固体として得た(43mg、収率69%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.46 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.40 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.57 (s, 2H, CH2), 7.21-7.27 (m, 2H, 2xArH), 7.37-7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.49-7.53 (m, 2H, 2xArH), 7.57-7.62 (m, 3H, 3xArH), 7.66 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.3, 31.4, 56.9, 57.1, 103.9, 105.5, 114.9, 119.1, 122.6, 123.0, 126.5, 128.1, 128.7, 129.2, 130.7, 131.8, 132.6, 141.0, 141.1, 141.2, 144.4, 151.5, 152.1, 155.4, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 415 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.97分、ピーク領域97.3%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(197mg、899μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(1.20mL、2.40mmol)を室温で加え、次に4−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(250mg、988μmol)を加え、その混合物を110℃で15分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(5mL)で希釈し、その後、CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜90:10)で精製して、70mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)イソキノリン−3−オールを黄色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(5mL)中に溶解し、その後、MeOH(7mL)中0.15MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 11を黄色の固体として得た(78mg、収率25%)。
Rf(遊離塩基):0.2(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.88 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.75 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.90 (d, 2H, J = 6.4 Hz, 2xArH), 8.77 (d, 2H, J = 6.4 Hz, 2xArH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 17.8, 30.5, 55.8, 56.2, 100.9, 105.0, 109.0, 116.2, 126.6 (2xC), 137.5, 140.9 (2xC), 148.0, 149.7, 154.1, 155.8, 161.2。
MS-ESI m/z (相対強度): 311 ([MH]+, 100)。
HPLC 方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.60分、ピーク領域99.3%。
4−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34150
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中の2−ブロモ−6−(ヒロドキシメチル)ピリジン(0.54g、2.87mmol)の溶液に、SOCl2(4.2mL、57.90mmol)を滴加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃で真空下で除去し、その残渣をCHCl3(20mL)に溶解させ、その後40℃真空下で濃縮・乾固し(2回行った)、2−ブロモ−6−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 CCH34150−1を褐色の固体として得た(0.65g、収率93%)。
Rf:0.25(CH2Cl2:MeOH=94:6)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.79 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.47 (s, 2H, CH2), 5.32 (ブロード s, 1H, OH), 6.81 (s, 1H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.26-7.41 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 17.1, 33.9, 55.8, 56.4, 101.1, 102.6, 112.8, 113.4, 122.1, 125.4, 139.2, 139.6, 140.5, 143.8, 147.3, 155.1, 160.1, 163.2。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 79Br, 94), 391 ([MH]+, 81Br, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.34分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、無水EtOH(0.9mL)中の4−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34150(59mg、152μmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(18mg、148μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、14μmol)、2NのNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol)、H2O(2.7mL)およびジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その有機溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、次にセライトプラグをCH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、得られた有機層をブライン(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、32mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−フェニルピリジン−2−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(0.5mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−フェニルピリジン−2−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 12を薄茶色の固体として得た(38mg、収率56%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.11 (s, 3H, CH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 5.12 (s, 2H, CH2), 7.33 (s, 1H, ArH), 7.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.72-7.76 (m, 3H, 3xArH), 8.09-8.12 (m, 2H, 2xArH), 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.45 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.7, 30.1, 57.0, 57.8, 102.7, 106.4, 109.3, 120.0, 125.2, 125.6, 129.9 (2xC), 130.8 (2xC), 132.6, 133.5, 140.7, 148.3, 152.1, 152.2, 152.3, 155.0, 155.8, 160.2。
MS-ESI m/z (相対強度): 387 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.97分、ピーク領域98.7%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、EtOH(0.9mL)中の4−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34150(59mg、152μmol)の撹拌溶液に、4−メトキシフェニルボロン酸(23mg、151μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、14μmol)、2NのNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol)、H2O(2.7mL)およびジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、セライトプラグを次にCH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、得られた有機層をブライン(20mL)で洗浄した。次に有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、39mgの6,7−ジメトキシ−4−((6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(1.0mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 13を褐色の固体として得た(45mg、収率61%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=94:6)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.07 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 6H, 2xOCH3), 5.02 (s, 2H, CH2), 7.23-7.36 (m, 4H, 4xArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 8.06-8.17 (m, 3H, 3xArH), 8.33-8.39 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 30.1, 56.3, 56.9, 57.6, 102.4, 106.2, 109.5, 116.3 (2xC), 119.5, 124.0, 124.4, 124.7, 131.5 (2xC), 140.7, 147.8, 151.6, 151.9, 154.8, 155.5, 160.0, 164.9 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 417 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.06分、ピーク領域98.7%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、EtOH(0.9mL)中の4−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34150(53mg、136μmol)の撹拌溶液に、4−ピリジニルボロン酸(17mg、138μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、14μmol)、2NのNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol)、H2O(2.7mL)およびジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、セライトプラグを次にCH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、その有機層をブライン(20mL)で洗浄した。次に有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製し、16mgの4−(2,4’−ビピリジン−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(0.5mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、4−(2,4’−ビピリジン−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール三塩酸塩三塩酸塩 14を薄茶色の固体として得た(20mg、収率30%)。
Rf(遊離塩基):0.25(CH2Cl2:MeOH=92:8)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.05 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.05 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.68 (d, 2H, J = 5.4 Hz, 2xArH), 8.94 (d, 2H, J = 5.4 Hz, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.4, 34.1, 56.9, 57.2, 103.4, 106.0, 113.7, 120.1, 122.7, 125.3 (2xC), 127.2, 140.6, 140.7, 143.3 (2xC), 150.8, 151.3, 151.6, 152.0, 156.6, 159.3, 161.3。
MS-ESI m/z (相対強度): 388 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.31分、ピーク領域98.1%。
4−((5−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34166
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(318mg、1.45mmol)および3−ブロモ−5−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(352mg、1.45mmol)の混合物に、2NのKOH水溶液(1.42mL、2.84mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(90mL)で希釈し、その有機溶液をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3=100:0〜95:5)で精製して、蒸発および乾燥後、4−((5−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34166を黄色の固体として得た(189mg、収率33%)。
Rf:0.2(CH2Cl2:MeOH中7NのNH3=95:5)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.80 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 6H, 2xOCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.72 (s, 1H, ArH), 6.86 (s, 1H, ArH), 7.82 (s, 1H, ArH), 8.46 (s, 1H, ArH), 8.59 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 17.2, 28.3, 55.9, 55.9, 99.4, 103.3, 112.0, 113.4, 120.8, 138.6, 138.7, 138.8, 144.9, 147.0, 148.0, 148.4, 155.2, 160.8。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 79Br, 94), 391 ([MH]+, 81Br, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.77分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、無水EtOH(0.9mL)中の4−((5−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34166(66mg、170μmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(20mg、164μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、14μmol)、2NのNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol)、H2O(2.7mL)およびジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その溶液を、セライトプラグを通して濾過し、次にブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、セライトプラグを次にCH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、その有機層をブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、60mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((5−フェニルピリジン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(1.0mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((5−フェニルピリジン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 15を薄茶色の固体として得た(71mg、収率91%)。
Rf(遊離塩基):0.15(CH2Cl2:MeOH=93:7)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.08 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.86 (s, 2H, CH2), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.53-7.58 (m, 4H, 4xArH), 7.80-7.82 (m, 2H, 2xArH), 8.64 (s, 1H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH), 9.08 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 28.6, 56.9, 57.4, 102.4, 106.2, 111.6, 119.3, 128.5 (2xC), 130.7 (2xC), 131.4, 134.6, 139.0, 139.9, 140.1, 141.4, 141.5, 145.0, 151.1, 151.4, 152.7, 159.3。
MS-ESI m/z (相対強度): 387 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.68分、ピーク領域98.5%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、無水EtOH(0.9mL)中の4−((5−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH34166(53mg、136μmol)の撹拌溶液に、4−メトキシフェニルボロン酸(41mg、270μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、14μmol)、2NのNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol)、H2O(2.7mL)およびジメトキシエタン(3.5mL)を加え、得られた混合物を140℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、この溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、次に、セライトプラグをCH2Cl2(50mL)でさらに洗浄し、その有機層をブライン(20mL)で洗浄した。次に、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、32mgの6,7−ジメトキシ−4−((5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(0.5mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 16薄茶色の固体として得た(37mg、収率56%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=94:6)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.04 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.79 (s, 2H, CH2), 7.13-7.19 (m, 3H, 3xArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.75 (d, 2H, J = 7.3 Hz, 2xArH), 8.55 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 9.01 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.5, 56.0, 56.8, 57.4, 102.2, 106.0, 111.8, 116.1 (2xC), 119.3, 126.4, 129.7 (2xC), 138.2, 138.8, 140.2, 141.3, 141.5, 144.0, 150.8, 151.5, 152.8, 159.4, 162.9。
MS-ESI m/z (相対強度): 417 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.73分、ピーク領域97.7%。
磁気撹拌機を備えた10mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(4.5mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(232mg、1.06mmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.55mL、1.10mmol)を室温で加え、2−(ブロモメチル)ナフタレン(252mg、1.14mmol)を加え、その混合物を110℃で15分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(5mL)で希釈し、その後CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で精製して、210mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オールを黄色の固体として得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(10mL)中に溶解し、その後、MeOH(8mL)中の0.15MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、乾燥した後、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 17を黄色の固体として得た(230mg、収率55%)。
Rf(遊離塩基):0.3(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H-NMR (DMSO d6、CD3ODとの交換, δ): 2.99 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.66 (s, 2H, CH2), 7.28 (s, 1H, ArH), 7.41-7.47 (m, 4H, 4xArH), 7.76-7.83 (m, 4H, 4xArH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 17.2, 30.0, 56.0, 56.2, 102.1, 105.1, 113.3, 117.6, 125.4, 126.1, 126.2, 127.1, 127.2, 127.4, 127.9, 131.6, 132.9, 137.2, 137.9, 148.9, 149.3, 151.0, 156.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 360 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.30分、ピーク領域99.6%。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、0℃の無水DMF(6mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール CCH29038遊離塩基(58mg、161μmol)の溶液に、LiHMDS(TBME中の1.0N、175μL、175μmol)を加え、その混合物を室温で20分間撹拌した。次に、硫酸ジメチル(18μL、192μmol)を0℃で加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次に40℃、真空下で濃縮・乾固し、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させた。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜86:14)で精製して、23mgの3,6,7−トリメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリンを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(0.4mL)中0.50MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、3,6,7−トリメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン塩酸塩 18を褐色の固体として得た(25mg、収率38%)。
Rf(遊離塩基):0.2(シクロヘキサン:EtOAc=86:14)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.11 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.23 (s, 3H, OCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 7.34-7.42 (m, 4H, 4xArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.64-7.78 (m, 4H, 4xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.8, 31.6, 56.9, 57.1, 63.4, 104.4, 106.3, 120.2, 121.7, 126.8, 127.4, 127.7 (2xC), 128.4, 128.6, 129.6, 133.7, 135.0, 137.6, 139.9, 152.2, 152.6, 152.7, 159.1.
MS-ESI m/z (相対強度): 374 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:6.25分、ピーク領域97.8%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(125mg、536μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.30mL、0.60mmol)を室温で加え、次に、2−(ブロモメチル)ナフタレン(123mg、556μmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後、CH2Cl2(80mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で精製して、41mgの1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(4.0mL)中0.42MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 19を黄色の固体として得た(44mg、収率20%)。
Rf(遊離塩基):0.2(シクロヘキサン:EtOAc=97:3)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.50 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.42 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.63 (s, 2H, CH2), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.39-7.43 (m, 3H, 3xArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.70-7.73 (m, 1H, ArH), 7.78-7.81 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.3, 31.6, 56.8, 56.9, 103.9, 105.4, 114.8, 119.1, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 128.5, 128.6, 129.6, 133.8, 135.0, 137.2, 141.4, 151.5, 152.1, 155.3, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 374 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.64分、ピーク領域95.0%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(125mg、505μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.30mL、0.60mmol)を室温で加え、次に2−(ブロモメチル)ナフタレン(123mg、556μmol)を加え、その混合物を150℃で45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後CH2Cl2(80mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で精製して、57mgの6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(4.0mL)中0.42MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 20を黄色の固体として得た(62mg、収率29%)。
Rf(遊離塩基):0.2(シクロヘキサン:EtOAc=97:3)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.12 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.89-1.97 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.63 (s, 2H, CH2), 7.28 (s, 1H, ArH), 7.39-7.46 (m, 4H, 4xArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.69-7.81 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 24.6, 31.6, 33.4, 56.8, 56.9, 103.8, 105.6, 114.9, 119.5, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 128.5, 128.6, 129.6, 133.7, 135.0, 137.3, 141.3, 151.5, 152.0, 154.0, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 388 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.80分、ピーク領域96.0%。
イソキノリン−6−イルメタノール MDE32046
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、0℃の無水EtOH(25mL)中のイソキノリン−6−カルボン酸メチル(0.50g、2.67mmol)の溶液に、NaBH4(404mg、10.68mmol)を加え、その混合物を還流させながら4時間撹拌した。次に、溶液を0℃に冷却し、その後2.0mLの6NのHCl水溶液でクエンチした。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次に5.3mLの2NのNaOH水溶液で塩基性化した。EtOHを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、蒸発および乾燥後、イソキノリン−6−イルメタノール MDE32046をオフホワイト色の固体として得た(263mg、収率62%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.02 (ブロード s, 1H, OH), 4.93 (s, 2H, OCH2), 7.61-7.65 (m, 1H, ArH), 7.70-7.76 (m, 2H, 2xArH), 7.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 9.20 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 65.0, 116.8, 126.5, 127.0, 127.6, 127.9, 130.7, 136.4, 152.0, 153.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 160 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.53分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中のキノリン−4−イルメタノール MDE32046の溶液に(0.24g、1.51mmol)、SOCl2(2.3mL、31.2mmol)を滴加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固し(3回行った)、6−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 MDE32048をオフホワイト色の固体として得た(301mg、収率93%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.55 (s, 2H, CH2), 6.48 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 6.65-6.73 (m, 2H, 2xArH), 6.95-6.97 (m, 2H, 2xArH), 8.28 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.7, 126.3, 128.3, 129.0, 131.9, 132.7, 138.7, 140.5, 142.0, 150.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.30分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(158mg、721μmol)に、2NのKOH水溶液(0.70mL、1.40mmol)を室温で加え、次にMDE32048(185mg、864μmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、56mgの4−(イソキノリン−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(3mL)中に溶解し、その後、MeOH(5.0mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−(イソキノリン−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 21を褐色の固体として得た(67mg、収率21%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=94:6)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.05 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.96 (s, 2H, CH2), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, ArH), 7.97-8.13 (m, 4H, 4xArH), 8.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 9.79 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 16.2, 28.0, 56.9, 57.5, 102.2, 106.0, 119.4, 124.2, 127.6, 128.3, 131.4, 131.7, 138.1, 140.6, 140.7, 114.6, 148.6, 151.1, 151.6, 159.6 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.38分、ピーク領域96.7%。
イソキノリン−5−イルメタノール MDE32040
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、0℃の無水EtOH(20mL)中のイソキノリン−5−カルボキシアルデヒド(0.65g、4.14mmol)の溶液に、NaBH4(156mg、4.14mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を次に0℃に冷却し、その後2.8mLの6NのHCl水溶液でクエンチした。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次に2NのNaOH水溶液(8.3mL)で塩基性化した。EtOHを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、蒸発および乾燥後、イソキノリン−5−イルメタノール MDE32040をオフホワイト色の固体として得た(536mg、収率81%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.23 (ブロード s, 1H, OH), 5.13 (s, 2H, OCH2), 7.55 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.86-7.88 (m, 2H, 2xArH), 8.48 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 9.17 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 62.5, 116.8, 126.9, 127.7, 128.8, 129.2, 134.0, 136.0, 143.1, 152.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 160 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.41分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中のイソキノリン−5−イルメタノール MDE32040(0.53g、3.33mmol)の溶液に、SOCl2(4.9mL、67.4mmol)を滴加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、5−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 MDE32044をオフホワイト色の固体として得た(301mg、収率42%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.71 (s, 2H, CH2), 6.45 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 6.76 (d, 1H, J = 7.1 Hz, ArH), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 7.12-7.19 (m, 2H, 2xArH), 8.29 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.9, 123.6, 129.7, 132.2, 132.8, 132.9, 136.3, 138.7, 139.1, 149.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.96分、ピーク領域%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(158mg、721μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.86mL、1.72mmol)を室温で加え、次にMDE32016(185mg、864μmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、48mgの4−(イソキノリン−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。遊離塩基を磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(3mL)中に溶解し、その後、MeOH(4.5mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物溶液を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−(イソキノリン−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 22を褐色の固体として得た(58mg、収率19%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=94:6)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.09 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 5.06 (s, 2H, CH2), 7.02 (s, 1H, ArH), 7.50-7.54 (m, 2H, 2xArH), 7.84 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 8.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.78 (d, 1H, J = 4.5 Hz, ArH), 9.00-9.02 (m, 1H, ArH), 9.87 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.2, 56.9, 57.1, 103.0, 106.3, 112.0, 120.0, 123.6, 129.7, 130.7, 132.2, 132.7, 136.2, 136.7, 139.5, 141.0, 148.8, 151.4, 152.1, 159.6 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.11分、ピーク領域99.5%。
磁気撹拌機を備えた10mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(3mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(147mg、0.67mmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.70mL、1.40mmol)を室温で加え、次に2−(クロロメチル)キノリン塩酸塩(158mg、0.74mmol)を加え、その混合物を115℃で25分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、さらなる2NのKOH水溶液(0.30mL、0.60mmol)を室温で加え、その後、2−(クロロメチル)キノリン塩酸塩(70mg、0.33mmol)を加え、その混合物を115℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(5mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液で中和し、その後CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜100:7)で精製して、49mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オールを黄色の固体として得た。遊離塩基(45mg)を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(10mL)中に溶解し、その後、MeOH(5.5mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 23を黄色の固体として得た(54mg、収率19%)。
Rf(遊離塩基):0.25(CH2Cl2:MeOH=100:7)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.07 (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 5.17 (s, 2H, CH2), 7.29 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), ), 7.65 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.97 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 8.18-8.23 (m, 1H, ArH), 8.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 8.41 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 9.00 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 31.1, 56.9, 57.7, 102.3, 106.3, 109.4, 119.6, 121.2, 122.8, 129.2, 130.4, 131.0, 136.5, 139.5, 140.8, 148.5, 151.8, 151.9, 153.2, 159.4, 160.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.09分、ピーク領域99.6%。
磁気撹拌機を備えた10mLマイクロ波照射用バイアル中の、DME(5mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(200mg、0.912mmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.95mL、1.90mmol)を室温で加え、次に6−(クロロメチル)キノリン塩酸塩(234mg、1.093mmol、SOCl2(1mL)中、キノリン−6−イルメタノール(330mg)を室温で1時間撹拌することで調製)を加え、次に真空下で濃縮し、繰り返しCH2Cl2と共に共蒸発させ、その混合物を115℃で25分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(5mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。ジクロロメタン相をブライン(10mL)で洗浄し、最初の有機相と合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、37mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−6−イルメチル)イソキノリン−3−オールを黄色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(10mL)中に溶解し、その後、MeOH(4.0mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−6−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 24を褐色の固体として得た(44mg、収率11%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=92:8)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.10 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.85 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 8.06-8.10 (m, 1H, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH), 8.22 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.9 Hz, ArH), 8.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH), 9.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 9.20 (dd, 1H, J = 1.3および5.4 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 31.2, 56.9, 57.2, 103.1, 106.2, 113.1, 120.2, 121.9, 123.4, 128.6, 130.8, 137.6, 138.1, 140.5, 143.1, 145.4, 148.4, 151.4, 151.6, 152.0, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.18分、ピーク領域99.8%。
キノリン−3−イルメタノール MDE32014
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、0℃の、EtOH:THF=1:1(40mL)の混合物中の4−キノリンカルボキシアルデヒド(0.47g、3.00mmol)の溶液に、NaBH4(0.11g、3.01mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を0℃に冷却し、その後6NのHCl水溶液(2mL)でクエンチした。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次に2NのNaOH水溶液(6mL)で塩基性化した。EtOHを40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、蒸発および乾燥後、キノリン−4−イルメタノール MDE32014をオフホワイト色の固体として得た(311mg、収率65%)。
Rf:0.25(EtOAc=100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.86 (ブロード s, 1H, OH), 5.23 (s, 2H, OCH2), 7.51-7.56 (m, 2H, 2xArH), 7.69 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.67-8.77 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 61.3, 118.1, 122.9, 125.8, 126.7, 129.3, 129.7, 146.8, 147.6, 150.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 160 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.20分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(18mL)中のキノリン−4−イルメタノール MDE32014(0.28g、1.76mmol)の溶液に、SOCl2(2.6mL、36.0mmol)を滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、4−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 MDE32016をオフホワイト色の固体として得た(246mg、収率65%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 4.91 (s, 2H, CH2), 8.07 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 8.21-8.35 (m, 3H, 3xArH), 8.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 9.26 (d, 1H, J = 5.6 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.0, 122.3, 122.9, 126.4, 128.3, 131.7, 136.3, 139.1, 146.0, 156.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.43分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(120mg、547μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.58mL、1.16mmol)を室温で加え、次にMDE32016(130mg、607μmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、37mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(4mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−4−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 25を褐色の固体として得た(44mg、収率19%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.10 (s, 3H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.38-7.40 (m, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 8.17-8.36 (m, 3H, 3xArH), 8.90-8.98 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 29.7, 56.9, 57.1, 102.6, 106.3, 110.3, 119.7, 121.2, 122.3, 126.8, 129.6, 131.6, 136.3, 138.7, 140.9, 145.4, 151.7, 151.9, 159.8, 160.3 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.13分、ピーク領域99.4%。
キノリン−3−イルメタノール MDE32002
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、0℃の無水EtOH(25mL)中の3−キノリンカルボキシアルデヒド(0.39g、2.48mmol)の溶液に、NaBH4(48mg、1.26mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、さらなるNaBH4(48mg、1.26mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌を続けた。その溶液を次に0℃に冷却し、その後6NのHCl水溶液(2mL)でクエンチした。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次に2NのNaOH水溶液(8mL)で塩基性化した。EtOHを40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製し、蒸発および乾燥後、キノリン−3−イルメタノール MDE32002をオフホワイト色の固体として得た(280mg、収率71%)。
Rf:0.25(EtOAc=100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.80 (ブロード s, 1H, OH), 4.90 (s, 2H, OCH2), 7.49-7.54 (m, 1H, ArH), 7.64-7.70 (m, 1H, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 62.6, 126.9, 127.7, 127.9, 128.9, 129.4, 133.8, 147.3, 150.1 (1xCは観察されなかった)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 160 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.62分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中のキノリン−3−イルメタノール MDE32002(0.26g、1.63mmol)の溶液に、SOCl2(2.4mL、33.1mmol)を滴加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 MDE32004をオフホワイト色の固体として得た(301mg、収率85%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 5.10 (s, 2H, CH2), 8.01-8.06 (m, 1H, ArH), 8.24-8.26 (m, 1H, ArH), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 9.32 (s, 1H, ArH), 9.41-9.42 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.3, 121.5, 130.3, 130.7, 131.9, 134.5, 136.8, 138.6, 146.5, 147.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.55分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(120mg、547μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.58mL、1.16mmol)を室温で加え、次にMDE32004(130mg、607μmol)を加え、混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、67mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オールを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(6mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 26を褐色の固体として得た(80mg、収率31%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.06 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.88 (s, 2H, CH2), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.93 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 8.11-8.26 (m, 3H, 3xArH), 8.88 (s, 1H, ArH), 9.25 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 28.6, 56.9, 57.5, 102.8, 106.4, 111.7, 120.2, 121.3, 130.2, 130.4, 131.6, 135.1, 136.0, 137.9, 140.5, 146.5, 146.5, 151.8, 152.1, 159.9 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.24分、ピーク領域98.9%。
5−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド RBO35110
2つの20mLマイクロ波照射用バイアルに磁気撹拌機を設置し、無水EtOH(10mL)中の3−メトキシアニリノ(0.625mL、5.6mmol)の溶液を充填し、その後、ビナミジニウムビス−テトラフルオロボレート RW/EXH001−AB(6.0g、16.8mmol)を加え、各バイアルを150℃で15分間、マイクロ波照射下で、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、各バイアル中にAcOH(10mL)を加え、その後150℃で15分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、250mL丸底フラスコ中で混合し、その後、THF:1NのHCl水溶液=1:1(40mL)の混合物を加え、室温で2時間、撹拌を続けた。次に混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和した。次に、THFおよびEtOHを40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=75:25)で精製して、蒸発および乾燥後、5−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド RBO35110Aを黄色の固体として得た(90mg、収率4%)。
Rf:0.18(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.92-6.98 (m, 1H, ArH), 7.75-7.83 (m, 2H, 2xArH), 9.00 (s, 1H, ArH), 9.32 (s, 1H, ArH), 10.21 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 56.0, 105.5, 119.7, 121.6, 127.8, 133.1, 135.7, 149.3, 151.2, 156.3, 190.9。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、0℃のTHF(20mL)中の5−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド RBO35110A(98mg、524μmol)の撹拌溶液に、NaBH4(20mg、529μmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(10mL)を加えてクエンチした。その温度で20分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液(8mL)で塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(60mL)で抽出し、その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、蒸発および乾燥後、(5−メトキシキノリン−3−イル)メタノール CCH34144−3を薄茶色の固体として得た(80mg、収率81%)。
Rf:0.20(EtOAc100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.25 (ブロード s, 1H, OH), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, OCH2), 6.86 (dd, 1H, J = 0.7 & 7.6 Hz, ArH), 7.57-7.70 (m, 2H, 2xArH), 8.54-8.55 (m, 1H, ArH), 8.88 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.8, 63.2, 104.5, 120.3, 121.2, 128.8, 129.4, 132.6, 148.4, 150.4, 155.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 190 (MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.57分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(12mL)中の(5−メトキシキノリン−3−イル)メタノール CCH34144−3(80mg、423μmol)の溶液に、SOCl2(0.60mL、8.27mmol)を滴加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−5−メトキシキノリン塩酸塩 CCH34144Bをオフホワイト色の固体として得た(87mg、収率84%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.19 (s, 3H, OCH3), 4.80 (ブロード s, 1H, NH), 5.04 (s, 2H, CH2), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.13 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 9.31 (s, 1H, ArH), 9.44 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 42.8, 58.2, 110.1, 113.3, 123.5, 133.4, 138.7, 139.7, 143.2, 146.3, 157.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 208 ([MH]+, 35Cl, 100), 210 ([MH]+, 37Cl, 35)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.61分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、−66℃の無水THF(10mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸メチル SLA28134(73mg、347μmol)の溶液に、LiHMDS(TBME中1.0N、0.70mL、700μmol)を加え、その混合物をその温度で20分間撹拌した。3−(クロロメチル)−5−メトキシキノリン塩酸塩 CCH34144B(84mg、344μmol)を次に加え、その混合物を2時間撹拌し、温度を室温に昇温させた。次に、混合物を、H2O(4mL)を慎重に加えてクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(40mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄した後、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(5−メトキシキノリン−3−イル)プロパン酸メチル 34144−5を淡黄色の油状物質として得た(46mg、収率35%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.20 (dd, 1H, J = 7.1 & 13.9 Hz, CHH), 3.56 (dd, 1H, J = 8.5 & 13.9 Hz, CHH), 3.62 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 6H, 2xOCH3), 3.85-3.91 (m, 1H, CH), 3.99 (s, 3H, OCH3), 6.81-6.87 (m, 4H, 4xArH), 7.52-7.65 (m, 2H, 2xArH), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 37.3, 52.2, 52.8, 55.7, 55.9, 55.9, 104.3, 110.9, 111.3, 120.2, 120.4, 121.3, 128.8, 130.1, 130.4, 130.9, 147.8, 148.5, 149.1, 152.1, 154.9, 173.6。
MS-ESI m/z (相対強度%): 382 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.99分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、0℃の無水酢酸(2.0mL、21.2mmol)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(5−メトキシキノリン−3−イル)プロパン酸メチル CCH34144−5(46mg、121μmol)の溶液に、HClO4(約70%水溶液、0.1mL、1.2mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温まで昇温させ、45分間撹拌し、Et2O(40mL)で希釈した。固体を濾過し、Et2Oで数回洗浄して、褐色の残渣を得た。次にその残渣をCH2Cl2(40mL)中に懸濁させ、その後NaHCO3飽和水溶液で中和した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、2−(2−アセチル−4,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−メトキシキノリン−3−イル)プロパン酸メチル CCH34154を黄色の固体として得た(30mg、収率59%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.46 (s, 3H, CH3), 3.23 (d, 1H, J = 13.8 Hz, CHH), 3.52 (d, 1H, J = 13.8 Hz, CHH), 3.61 (s, 3H, OCH3), 3.85-3.89 (m, 1H, CH), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 6.89-6.91 (m, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.51-7.64 (m, 2H, 2xArH), 8.41 (s, 1H, ArH), 8.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 29.3, 37.1, 48.3, 52.1, 55.7, 56.0, 56.1, 104.2, 111.7, 113.0, 120.4, 121.2, 128.7, 129.6, 130.4, 131.2, 132.3, 147.3, 147.7, 151.8, 152.4, 154.9, 173.8, 199.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 424 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV214nm、保持時間:3.90分。
磁気撹拌機を備えた2mLマイクロ波照射用バイアル中の2−(2−アセチル−4,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−メトキシキノリン−3−イル)プロパン酸メチル CCH34154(30mg、71μmol)およびNH4OAc(0.50g、6.49mmol)の混合物を、160℃で7分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(50mL)およびH2O(10mL)に溶解させた。有機層を分離し、その水層をCH2Cl2(25mL)でさらに抽出した。その有機層(organics)を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜93:7)で精製して、21mgの6,7−ジメトキシ−4−((5−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((5−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 27を褐色の固体として得た(25mg、収率76%)。
Rf : 0.20 (CH2Cl2:MeOH = 93:7)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.08 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.10 (s, 3H, OCH3), CH2はH2Oピークに隠れて見えず, 7.29 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.06-8.11(m, 1H, ArH), 9.16-9.19 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.6, 56.9, 57.4, 57.4, 102.6, 106.3, 109.4, 112.5, 119.9, 123.1, 134.1, 137.1, 138.8, 140.3, 141.4, 146.1, 151.6, 152.0, 152.2, 157.0, 159.8, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 391 ([MH]+, 100), 413 ([M+Na]+, 8)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV214nm、保持時間:3.49分、ピーク領域98.4%。
7−エトキシキノリン−3−カルバルデヒド CCH29158Aおよび5−エトキシキノリン−3−カルバルデヒド CCH29158B
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水EtOH(60mL)中の3−アミノフェノール(0.78g、7.15mmol)の溶液に、ビナミジニウムビス−テトラフルオロボレート(Tom, N.; Ruel, E., Synthesis, 2001, 9, 135の方法に従って調製)(18.00g、21.45mmol)を加え、その反応混合物を一晩還流させながら撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮した。残渣をTHF:1NのHCl水溶液=1:1(80mL)の混合物に溶解させ、50℃で1時間撹拌し、その後NaHCO3飽和水溶液で中和した。次にTHFを40℃真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜96:4)で精製して、2つの位置異性体の混合物MDE32056−2(300mg、収率24%)を得た。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.52 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 4.23 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 7.26-7.30 (m, 1H, ArH), 7.44-7.47 (m, 1H, ArH), 7.84 (dd, 1H, J = 1.6 & 9.0 Hz, ArH), 8.51 (s, 1H, ArH), 9.26 (s, 1H, ArH), 10.17 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.5, 64.1, 108.3, 121.5, 122.1, 127.0, 130.5, 139.0, 150.0, 152.8, 162.7, 190.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 202 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.04分。
Rf:0.18(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.59 (t, 3H, J = 8.4 Hz, CH3), 4.25 (q, 2H, J = 8.4 Hz, CH2), 6.91 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.70-7.79 (m, 2H, 2xArH), 9.02-9.07 (m, 1H, ArH), 9.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 10.22 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 64.4, 106.1, 119.7, 121.3, 127.7, 133.2, 135.7, 149.3, 151.2, 155.7, 190.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 202 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.04分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、0℃のTHF(10mL)中の5−エトキシキノリン−3−カルバルデヒド CCH29158B(98mg、487μmol)の撹拌溶液に、NaBH4(18mg、476μmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却して、その後6NのHCl水溶液(0.33mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液(1.0mL)で塩基性化した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で精製して、41mgの(5−エトキシキノリン−3−イル)メタノール MDE32076を無色の油状物質として得た(41mg、収率41%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.50 (t, 3H, J = 8.3 Hz, CH3), 3.82-4.52 (ブロード, s, 1H, OH), 4.14 (q, 2H, J = 8.3 Hz, CH2), 4.84 (s, 2H, OCH2), 6.75-6.79 (m, 1H, ArH), 7.47-7.60 (m, 2H, 2xArH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.74 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 62.8, 64.0, 105.2, 120.5, 120.7, 129.0, 129.3, 132.9, 148.1, 150.2, 154.4。
MS-ESI m/z (相対強度%): 204 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.65分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中の(5−エトキシキノリン−3−イル)メタノール MDE32076(40mg、197μmol)の溶液に、SOCl2(0.30mL、4.13mmol)を滴加し、その混合物を0℃で30分間撹拌し、その後室温で2時間.撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−5−エトキシキノリン塩酸塩 CCH29192を黄色の固体として得た(51mg、収率100%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.62 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 4.41 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 5.09 (s, 2H, CH2), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.09-8.15 (m, 1H, ArH), 9.34 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH), 9.47 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.8, 42.4, 66.8, 110.3, 112.4, 123.2, 133.2, 138.3, 139.4, 142.7, 146.3, 156.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 222 ([MH]+, 35Cl, 100), 224 ([MH]+, 37Cl, 35)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.52分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(51mg、233μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.22mL、0.44mmol)を室温で加え、その後CCH29192(50mg、194μmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、その水層をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機層をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、4−((5−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−((5−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 28を黄色の固体として得た(11mg、収率12%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=94:6)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.52 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.05 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 6H, 2xOCH3), 4.36 (q, 2H, J = 7.06 Hz, CH2), 4.87 (s, 2H, CH2), 7.32-7.36 (m, 2H, 2xArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.01-8.07 (m, 1H, ArH), 9.05 (s, 1H, ArH), 9.31 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 17.5, 28.6, 56.9, 57.4, 66.6, 102.6, 106.3, 110.0, 112.3, 112.6, 119.8, 123.2, 134.0, 137.5, 138.9, 140.3, 141.8, 145.8, 151.4, 151.9, 152.3, 156.3, 159.8。
MS-ESI m/z (相対強度): 405 [M+H]+ (100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、保持時間:3.80分、ピーク領域98.4%。
7−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド MDE32006
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、無水EtOH(10mL)中の3−メトキシアニリノ(0.40mL、3.56mmol)の溶液に、ビナミジニウムビス−テトラフルオロボレート(Tom, N.; Ruel, E., Synthesis, 2001, 9, 135の方法に従って調製)(4.12g、11.05mmol)を加え、その反応混合物を150℃で8分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、AcOH(5mL)を加え、その反応混合物を150℃で8分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、250mL丸底フラスコに移し、その後、THF:1NのHCl水溶液=1:1(40mL)の混合物を加え、室温で2時間撹拌を続けた。次に、混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和した。次に、THFおよびEtOHを40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=70:30)で精製して、蒸発および乾燥後、7−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド MDE32006を黄色の固体として得た(352mg、収率53%)。
Rf:0.20(シクロヘキサン:EtOAc=70:30)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.29 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.0 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.53 (d, 1H, J = 1.9 Hz, ArH), 9.27 (d, 1H, J = 1.9 Hz, ArH), 10.18 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.8, 107.7, 121.2, 122.2, 127.1, 130.5, 139.1, 150.0, 152.8, 163.4, 190.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 188 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.42分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、0℃のEtOH:THF=18:6mLの混合物中の7−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド MDE32006(0.328g、1.75mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(66mg、1.75mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後6NのHCl水溶液(1.20mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、その混合物を2NのNaOH水溶液(3.60mL)で塩基性化した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、蒸発および乾燥後、(7−メトキシキノリン−3−イル)メタノール MDE32010をオフホワイト色の固体として得た(246mg、収率74%)。
Rf:0.20(EtOAc 100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.63 (ブロード s, 1H, OH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, OCH2), 7.17 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.0 Hz, ArH), 7.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH), 8.74 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.5, 62.7, 106.9, 120.1, 123.1, 128.7, 131.6, 133.9, 149.1, 150.2, 160.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 190 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.32分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(12mL)中の(7−メトキシキノリン−3−イル)メタノール MDE32006(219mg、1.16mmol)の溶液に、SOCl2(1.68mL、23.16mmol)を滴加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−7−メトキシキノリン塩酸塩 MDE32012をオフホワイト色の固体として得た(246mg、収率87%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 4.12 (s, 3H, OCH3), 5.04 (s, 2H, CH2), 7.60-7.65 (m, 2H, 2xArH), 8.28 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH), 9.18 (s, 1H, ArH), 9.23 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.7, 57.7, 100.1, 125.3, 126.5, 132.0, 132.5, 141.8, 145.2, 147.6, 167.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 208 ([MH]+, 35Cl, 100), 210 ([MH]+, 37Cl, 35)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.50分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(200mg、912μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.95mL、1.90mmol)を室温で加え、続いて3−(クロロメチル)−7−メトキシキノリン塩酸塩 MDE32012(245mg、1.00mmol)を加え、その混合物を150℃で20分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、さらなる2NのKOH水溶液(0.30mL、0.60mmol)を加え、その混合物を150℃で20分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(5mL)で酸性化し、その後NaHCO3飽和水溶液で中和した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3=100:0〜94:6)で精製して、23mgの6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(4mL)中の0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 29を褐色の固体として得た(27mg、収率6%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.06 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.50-7.53 (m, 3H, 3xArH), 8.09-8.12 (m, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 9.04 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.2, 56.9, 57.2, 57.4, 99.5, 102.6, 106.3, 112.1, 119.9, 124.8, 126.3, 131.7, 132.4, 140.4, 140.7, 144.5, 146.2, 151.4, 151.9, 152.4, 159.7, 166.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 391 ([MH]+, 100), 413 ([M+Na]+, 8)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.41分、ピーク領域98.2%。
(7−エトキシキノリン−3−イル)メタノール MDE32072
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、0℃のTHF(10mL)中の7−エトキシキノリン−3−カルバルデヒド CCH29158A(184mg、0.91mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(34mg、0.90mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後6NのHCl水溶液(0.60mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液(1.80mL)で塩基性化した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜25:75)で精製して、蒸発および乾燥後、(7−エトキシキノリン−3−イル)メタノール MDE32072をオフホワイト色の固体として得た(94mg、収率51%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.43 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.04 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.25 (ブロード s, 1H, OH), 4.79 (s, 2H, OCH2), 7.12 (dd, 1H, J = 2.5 and 9.0 Hz, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.67 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 62.4, 63.7, 107.2, 119.9, 123.0, 128.6, 131.8, 133.9, 148.9, 150.0, 160.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 204 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.62分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中の(7−エトキシキノリン−3−イル)メタノール MDE32072(88mg、433μmol)の溶液に、SOCl2(0.64mL、8.82mmol)を滴加し、その混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−7−エトキシキノリン塩酸塩 CCH29190を褐色の固体として得た(113mg、>収率100%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 7.55-7.61 (m, 2H, 2xArH), 8.25 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 9.15 (s, 1H, ArH), 9.20 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 42.4, 66.7, 100.3, 125.3, 126.1, 131.6, 132.2, 141.4, 144.7, 147.3, 166.4。
MS-ESI m/z (相対強度%): 222 ([MH]+, 35Cl, 100), 224 ([MH]+, 37Cl, 35)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.15分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(112mg、511μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.48mL、0.96mmol)を室温で加え、続いてCCH29190(110mg、426μmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、47mgの4−((7−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)に溶解し、その後、MeOH(4mL)中0.09MのHClを加え、その溶液を室温で5分間撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−((7−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 30を黄色の固体として得た(56mg、収率28%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51 (t, 3H, J = 6.6 Hz, CH3), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 6.6 Hz, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.46-7.53 (m, 3H, 3xArH), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.78 (s, 1H, ArH), 9.00 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 17.4, 28.2, 56.8, 57.3, 66.5, 99.9, 102.4, 106.2, 112.2, 119.5, 125.0, 126.3, 131.7, 132.4, 140.4, 140.8, 144.5, 146.1, 151.1, 151.7, 159.6, 165.7。
MS-ESI m/z (相対強度): 405 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.81分、ピーク領域98.0%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(121mg、519μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.57mL、1.14mmol)を室温で加え、次に3−(クロロメチル)−7−メトキシキノリン塩酸塩 MDE32012(136mg、557μmol)を加え、その混合物を150℃で2時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2(50mL)およびH2O(10mL)で希釈した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で精製して、34mgの1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(3.0mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 31を褐色の固体として得た(40mg、収率16%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.49 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.40 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.76 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.50-7.55 (m, 3H, 3xArH), 8.11 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.81 (s, 1H, ArH), 9.04 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.3, 28.1, 56.9, 57.1, 57.4, 99.4, 102.5, 105.5, 112.3, 118.6, 124.8, 126.2, 131.5, 132.2, 140.6, 140.8, 144.2, 146.1, 151.9, 155.6, 159.5, 166.4, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z(相対強度):405([MH]+、 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.47分、ピーク領域95.2%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール RBO35142(117mg、473μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.52mL、1.04mmol)を室温で加え、続いて3−(クロロメチル)−7−メトキシキノリン塩酸塩 MDE32012(124mg、508μmol)を加え、その混合物を150℃で2時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をCH2Cl2(50mL)およびH2O(10mL)で希釈した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で精製して、26mgの6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 32を褐色の固体として得た(30mg、収率13%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.36-3.40 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.52-7.54 (m, 3H, 3xArH), 8.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.81 (s, 1H, ArH), 9.05 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.5, 28.1, 33.5, 56.9, 57.1, 57.4, 99.3, 102.6, 105.8, 112.3, 119.3, 124.8, 126.2, 131.5, 132.0, 140.6, 140.8, 144.3, 146.1, 151.9, 152.0, 154.6, 159.6, 166.4。
MS-ESI m/z(相対強度):419([MH]+、 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.82分、ピーク領域95.1%。
6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド MDE32036
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、1,4−ジオキサン(10mL)中の2−クロロ−6−メチルキノリン−3−カルボキシアルデヒド(400mg、1.95mmol)の溶液に、メチルアミン(H2O中40重量%、1.68mL、19.5mmol)を加え、その反応混合物を120℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌し、その後、160℃でさらに45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1(50mL)の混合物に溶解させ、室温で1時間撹拌した。揮発性物質を40℃、真空下で除去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液 シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜91:9)で精製して、蒸発および乾燥後、6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド MDE32036を黄色の固体として得た(330mg、収率85%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=91:9)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.43 (s, 3H, CH3), 3.16 (d, 3H, J = 4.9 Hz, NCH3), 7.40-7.43 (m, 1H, ArH), 7.48 (dd, 1H, J = 4.9 & 8.6 Hz, ArH), 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.95-7.99 (ブロード m, 1H, NH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.95 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.0, 27.6, 117.4, 121.7, 126.3, 128.0, 131.9, 135.8, 147.9, 149.7, 155.1, 193.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 201 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.09分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、0℃のTHF(10mL)中の6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド MDE32036(134mg、0.67mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(25mg、0.66mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後6NのHCl水溶液(0.45mL)を加えてクエンチした。+4℃で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液(1.35mL)で塩基性化した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製し、蒸発および乾燥後、6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール MDE32060を白色固体として得た(73mg、収率55%)。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.38 (s, 3H, CH3), 2.94 (d, 3H, J = 4.7 Hz, NCH3), 4.47-4.49 (m, 2H, CH2OH), 5.37 (t, 1H, J = 5.4 Hz, CH2OH), 6.22-6.24 (ブロード m, 1H, NHCH3), 7.28 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.4 Hz, ArH), 7.40-7.42 (m, 1H, ArH), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 20.7, 28.0, 59.9, 122.6, 124.4, 125.2, 126.3, 129.9, 130.2, 131.9, 145.2, 155.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 203 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.21分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中の6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール MDE32060(56mg、0.28mmol)の溶液に、SOCl2(0.40mL、5.51mmol)を滴加し、その混合物を室温で2日間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−N,6−ジメチルキノリン−2−アミン塩酸塩 MDE32062をオフホワイト色の固体として得た(56mg、収率78%)。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.44 (s, 3H, CH3), 3.23 (d, 3H, J = 4.7 Hz, NCH3), 3.45-3.56 (ブロード m, NH), 4.98 (s, 2H, CH2), 7.63 (dd, 1H, J = 1.5 & 8.5 Hz, ArH), 7.67-7.71 (m, 1H, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.45 (s, 1H, ArH), 9.09-9.32 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 20.5, 30.1, 41.3, 117.9, 120.5, 122.1, 127.8, 134.1, 134.7, 141.8, 151.0, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 221 ([MH]+, 35Cl, 100), 223 ([MH]+, 37Cl, 32)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:5.51分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(40mg、182μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.17mL、0.34mmol)を室温で加え、その後3−(クロロメチル)−N,6−ジメチルキノリン−2−アミン塩酸塩 MDE32062(39mg、152μmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機相をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6〜90:10)で精製して、12mgの6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(1.0mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 33を褐色の固体として得た(14mg、収率19%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=90:10)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.39 (s, 3H, CH3), 3.06 (s, 3H, CH3), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.33 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.43-7.58 (m, 4H, 4xArH), 7.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 20.9, 27.0, 30.0, 56.9, 57.3, 102.3, 106.2, 118.1, 119.4, 122.6, 124.1, 128.8, 134.7, 134.8, 137.1, 139.3, 141.1, 151.1, 151.7, 154.2, 159.7 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z(相対強度):404([MH]+、 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.01分、ピーク領域96.6%。
20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(250mg、1mmol)の溶液に、2NのKOH溶液(1mL、2mmol)を加え、その後3−(クロロメチル)−N,6−ジメチルキノリン−2−アミン塩酸塩 MDE32062(352mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2:MeOH=9:1(50mL)の混合物中に溶解し戻した。有機層を水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の固体を得て、それを、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜90:10)で精製し、蒸発および乾燥させた後、6,7−ジメトキシ−4−(6−メチル−2−メチルアミノ−キノリン−3−イルメチル)−1−プロピル−イソキノリン−3−オール(26mg)を得た。この遊離塩基をMeOH(5mL)中に溶解し、MeOH(600μL、0.11mmol)中の0.19N HCl溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を4℃で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空ポンプ下、P2O5上で乾燥させた後、6,7−ジメトキシ−4−((6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 34を黄色の固体として得た(28.7mg、収率5%)。
Rf:0.20(CH2Cl2:MeOH=9:1、遊離塩基)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 6 Hz, CH3), 2.00 (m, 2H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 3.30 (s, 2H, CH2), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 6H, O-CH3), 4.04 (s, 3H, O-CH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.33-7.78 (m, 2H, ArH), 7.53-7.59 (m, 2H, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 8.04 (s, 1H, ArH)。
13H-NMR (CD3OD, δ): 14.3, 21.0, 24.7, 27.1, 30.2, 33.7, 57.0, 57.5, 102.7, 106.0, 109.9, 118.1, 119.3, 122.6, 123.8, 128.8, 134.7, 134.8, 137.1, 139.1, 141.6, 152.1, 152.6, 154.2, 155.0, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 432 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:4.14分、ピーク領域99.0%。
2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−カルバルデヒド RBO35156
20mLマイクロ波照射用バイアル中の、ジオキサン(10mL)中の2−クロロ−6−メチルキノリン−3−カルバルデヒド(1.0g、4.86mmol)の溶液に、エチルアミン(4mL、70%水溶液)を加え、得られた混合物を160℃で45分間、マイクロ波照射下で加熱した。室温に冷却した後、混合物を、THF:1NのHCl=1:1(25mL)の溶液に注ぎ、室温で25分間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和溶液でpH7まで中和し、CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層をH2O(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−カルバルデヒド RBO35156を黄色の固体として得た(566mg、収率54%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 3.67 (m, 2H, CH2CH3), 6.93 (s, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH), 9.95 (s, 1H, HC=O)。
0℃のEtOH:THF=7:3の混合物(35mL)中の2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−カルバルデヒド RBO35156(500mg、2.33mmol)の溶液に、NaBH4(88mg、2.33mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、0℃で冷却し、6NのHCl溶液(6mL)で処理した。次に、その溶液を2NのNaOH溶液でpH7まで中和し、真空下、45℃で濃縮した。未精製の残渣をCH2Cl2(50mL)中に希釈し、ブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた後、(2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メタノール RBO35160を黄色の固体として得た(460mg、収率91%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 3.57 (m, 2H, CH2CH3), 4.46 (s, 2H, CH2OH), 6.86 (s, 1H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度) : 217 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.28分、ピーク領域99.9%。
磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中の、CH2Cl2(30mL)中の(2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メタノール RBO35160(460mg、2.13mmol)の溶液に、塩化チオニル(1.55mL、21.3mmol)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、真空下、45℃で蒸発させ、CH2Cl2と2回共沸してSOCl2を除去することで、3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メチルキノリン−2−アミン塩酸塩 RBO35162を黄色の固体として得た(520mg、収率90%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.43 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 3.73 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 4.89 (s, 2H, CH2), 7.67 (m, 2H, 2xArH), 7.86 (d, 1H J = 6 Hz, ArH), 8.39 (s, 1H, ArH)。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO34142(250mg、1.0mmol)の溶液に、2NのLiOH溶液(1mL、2.0mmol)を加え、続いて3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メチルキノリン−2−アミン塩酸塩 RBO35162(271.2mg、1.0mmol)を加えた。混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で加熱した。バイアルを室温まで冷却し、その溶液をCH2Cl2(30mL)で抽出した。有機層をH2O(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧留去した後に、黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=95:5)で精製して、蒸発させた後、4−(6−エチルアミノ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピル−イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、MeOH(5mL)中0.49N HCl溶液で、室温で5分間処理して、蒸発および乾燥後、4−((2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩を黄色の固体35(21.5mg、収率4%)として得た。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3), 1.53 (t, 3H J = 7.5 Hz, CH3), 1.93 (m, 2H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 3.33 (MeODの後ろに肩, CH2N), 3.78 (q, 2H, J = 9 Hz, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.35 (s, 2H,OCH2O), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.47 (s, 2H, 2xArH), 7.57 (d, 1H, J = 9Hz, ArH), 7.70 (ブロード s, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.1, 20.9, 24.6, 27.5, 33.5, 39.1, 56.7, 57.2, 102.0, 105.7, 110.0, 118.0 (2xC), 122.5, 124.6, 128.7, 134.7 (2xC), 137.1, 140.0, 141.7, 151.3, 153.2, 159.4, (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 446 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.58分、ピーク領域95.0%。
2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−カルバルデヒド RBO35148
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、ジオキサン(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.0g、4.86mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミン(40%水溶液、6.1mL、48.6mmol)を加え、その反応混合物を160℃で45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をCH2Cl2(30mL)に溶解し戻した。有機層を水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−カルバルデヒド RBO35148を黄色の油状物質として得た(988mg、収率95%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.5 (s, 3H, CH3), 3.20 (s, 6H, 2xNCH3), 7.50 (m, 1H, 2xArH), 7.69 (d, 1H, J = 10 Hz, ArH), 8.35 (s, 1H, ArH), 10.15 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 215 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.33分、ピーク領域98%。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、EtOH:THF=50mL:20mLの混合物中の2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−カルバルデヒド RBO35148(988mg、4.61mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(174mg、4.61mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴中で冷却し、6NのHCl水溶液(2mL)で処理した。4℃で1時間撹拌した後、その混合物を2NのNaOH水溶液(6mL)でpH9にした。揮発性物質を40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メタノール RBO40152を黄色の油状物質(900mg、収率90%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.48 (s, 3H, CH3), 2.94 (s, 6H, 2xNCH3), 4.85 (s, 2H, CH2), 7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.76 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7.88 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度%): 217.0 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.18分、ピーク領域98%。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(30mL)中の2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メタノール RBO40152(900mg、4.16mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(3mL、42mmol)を滴加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次に40℃で真空下で濃縮・乾固した。残渣を、40℃、真空下でCH2Cl2(20mL)と2回共蒸発させて、3−(クロロメチル)−N,N,6−トリメチルキノリン−2−アミン塩酸塩 RBO35154を黄色の固体として得た(558mg、収率50%)。
1H-NMR (MeOD, δ): 2.52 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 6H, 2xOCH3), 5.00 (s, 2H, CH2), 7.73 (m, 2H, 2xArH), 7.90 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 8.58 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 231.1 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.43分、ピーク領域65%。[RT=3.11分、ピーク領域35%(m/z=217.1)]
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(173mg、0.638mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−N,N,6−トリメチルキノリン−2−アミン塩酸塩 RBO35154(158mg、0.638mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を除去し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解し戻した。この溶液を水(3×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=100:0〜95:5)で精製し、蒸発させた後に、20.2mgの4−((2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを黄色の固体として得た。遊離塩基をMeOH(2mL)中に溶解し、MeOH(0.525mL)中0.19MのHCl溶液を加えることで塩に変換した。反応混合物を5分間室温で撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮して、4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−キノリン−3−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピル−ソキノリン−3−オール二塩酸塩 36を黄色の固体として得た(22.2mg、6.7%黄色)を得た。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.10 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3), 1.91 (q, 2H J = 9 Hz, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 3.35 (m, 2H, CH2), 3.59 (s, 6H, 2xNCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.60 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.61 (m, 2H, 2xArH), 7.90 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 21.0, 24.7, 29.5, 33.6, 43.4 (2xC), 56.9, 57.2, 102.7, 106.0, 112.3, 118.5 (2xC), 119.6, 123.8, 126.9, 128.5, 131.5, 135.8, 138.2, 141.2, 143.8, 152.2, 155.2, 157.4, 159.9, (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 446.3 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、検出UV254nm、保持時間:4.27分、ピーク領域97%。
6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA28150
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、1,4−ジオキサン(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.50g、6.77mmol)の撹拌溶液に、メチルアミン(40重量%水溶液、2.10mL、24.3mmol)を加え、その反応混合物を160℃で6時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。THFを40℃、真空下で除去し、次に残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA28150をオレンジ色の油状物質として得た(1.44g、収率98%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.15 (d, 3H, J = 4.9 Hz, NCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.9 & 9.2 Hz, ArH), 7.64 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.84 (ブロード s, 1H, NH), 8.14 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 27.6, 55.5, 106.8, 117.4, 121.9, 125.9, 127.9, 147.1, 147.2, 154.5, 154.8, 193.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 217.1 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.99分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、THF(80mL)中の6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA28150(1.006g、4.65mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(0.176g、4.65mmol)を加え、その混合物を室温で4時間撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。室温で15分間撹拌した後、その混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA28152をオレンジ色の油状物質として得た(0.907g、収率89%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.09 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.64 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 7.19 (dd, 1H, J = 2.9 Hz & 9.1 Hz, ArH), 7.62 (s, 1H, ArH), 7.69 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), OH & NHは観察されず。
13C-NMR (DMSO, δ): 28.1, 55.2, 59.9, 106.8, 119.2, 123.1, 124.7, 126.7, 131.7, 142.2, 153.8, 154.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 219.1 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:5.01分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(100mL)中の(6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA28152(0.906g、4.15mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(6.03mL、83.1mmol)を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−メチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28154(1.20g、>100%)を黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, CD3ODとの交換, δ): 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.09(d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.35 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 8.10 (s, 1H, ArH), 8.32 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, CD3ODとの交換, δ): 30.3, 40.9, 55.7, 108.4, 119.6, 121.6, 122.0, 123.2, 131.1, 141.3, 150.5, 157.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 237.3 ([MH]+, 35Cl, 100), 239.3 ([MH]+, 37Cl, 33)。
HPLC:方法A(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:4.65分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(77mg、351μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.35mL、0.70mmol)を室温で加え、続いて3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−メチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28154(90mg、350μmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をH2O(10mL)で希釈し、その後EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、その水相をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。両方の有機層をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6〜90:10)で精製して、19mgの6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2mL)中0.09MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 37を褐色の固体として得た(22mg、収率13%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.09 (s, 3H, CH3), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 2H, 2xArH), 7.32 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.40-7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.98 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 26.6, 30.0, 56.1, 56.8, 57.3, 101.7, 105.3, 109.0, 109.6, 118.7, 119.3, 122.8, 123.0, 123.7, 130.7, 138.7, 140.4, 149.8, 151.0, 152.6, 158.0, 159.0, (1xCは観察されなかった)。
MS-ESI m/z (相対強度): 420 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.30分、ピーク領域96.4%。
6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA28172
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.50g、6.77mmol)の撹拌溶液に、プロパン−1−アミン(5.6mL、67.7mmol)を加え、その反応混合物を1.5時間、160℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1(50mL)の混合物に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、次に残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA28172をオレンジ色の固体として得た(1.68g、収率99%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.66-1.77 (m, 2H, CH2), 3.56-3.62 (m, 2H, NHCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.89 (ブロード s, 1H, NH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 11.7, 22.6, 42.5, 55.5, 106.7, 117.2, 121.9, 125.9, 128.0, 147.2, 147.3, 154.0, 154.8, 193.2。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.68分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、THF(120mL)中の6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA28172(1.565g、6.41mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(0.242g、6.41mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA28174をオレンジ色の固体として得た(1.55g、収率98%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.21 (s, 1H, OH), 1.62-1.75 (m, 2H, CH2), 3.45-3.55 (m, 2H, NCH2), 3.87(s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, OCH2), 5.74 (ブロード s, 1H, NH), 6.74 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 6.80 (s, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, J = 2.9 Hz & 9.1 Hz, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 11.8, 22.8, 42.9, 55.5, 63.9, 106.7, 120.3, 122.1, 123.3, 126.7, 134.1, 142.9, 154.5, 155.3。
MS-ESI m/z (相対強度%): 245 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.22分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(115mL)中の(6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA28174(1.45g、5.88mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(8.53mL、118mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−プロピルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28178(1.28g、収率82%)を黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, 3H, J = 6.5Hz, CH3), 1.82-1.90 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.04-4.08 (m, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.24-7.28 (m, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH), 8.17 (ブロード s, 1H, NH), 8.82 (d, 1H, J = 9.0Hz, ArH), 13.6 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 11.2, 21.9, 42.2, 45.7, 55.8, 108.0, 120.7, 121.6, 122.0, 123.1, 131.6, 141.4, 149.7, 157.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 265.0 ([MH]+, 35Cl, 100), 267.0 ([MH]+, 37Cl, 34)。
HPLC:HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:4.10分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−プロピルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28178(308mg、1.16mmol)の撹拌溶液に、6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(255mg、1.16mmol)を加え、続いて2.0NのLiOH水溶液(1.17mL、2.34mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜92:8)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で新たに精製して、37.6mgの褐色の固体を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中の、CH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.70mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 38を黄色の固体として得た(36.7mg、収率6%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 2.97 (s, 3H, CH3), 3.62-3.71 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 6H, 2xOCH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.34-7.38 (m, 2H, 2xArH), 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.91 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 448 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.26分、ピーク領域96.2%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(200mg、0.86mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−メチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28154(234mg、0.86mmol)を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.86mL、1.72mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を混合物CH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、21mgの1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.40mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 39を黄色の固体として得た(20.0mg、収率5%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.54 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 3.38 (s, 3H, NCH3), 3.43 (q, 2H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.34 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, J = 1.6 & 9.2 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.56 (s, 1H, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.5, 27.0, 30.0, 56.3, 56.9, 57.4, 102.6, 105.8, 109.5, 109.8, 118.7, 119.6, 123.3, 123.7, 124.3, 131.2, 138.9, 141.7, 152.1, 152.9, 153.5, 156.1, 158.7, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 434 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.11分、ピーク領域95.8%。
2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28162
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.51g、6.80mmol)の撹拌溶液に、エチルアミン(THF中2M、33.8mL、67.6mmol)を加え、その混合物を160℃で6時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下、40℃で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で15分間撹拌した。THFを40℃、真空下で除去し、その残渣を次にNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、40℃、真空下で濃縮して、2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28162をオレンジ色の油状物質として得た(1.19g、収率76%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.60-3.70 (m, 2H, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.9 & 9.2 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.82 (ブロード s, 1H, NH), 8.13 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.8, 35.4, 55.5, 106.4, 117.2, 121.9, 125.8, 128.0, 147.1, 147.3, 153.8, 154.8, 193.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 231 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.47分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、THF(120mL)中のSLA28162(1.495g、6.49mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(0.246g、6.50mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却して、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。室温で15分間撹拌した後、、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮して、(2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA28164をオレンジ色の油状物質として得た(1.17g、収率78%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2CH3), 3.30 (ブロード s, 1H, OH), 3.52-3.61 (m, 2H, CH2CH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.46 (s, 2H, CH2OH), 5.64 (ブロード s, 1H, NH), 6.74 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 6.86 (s, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.1 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.9, 35.9, 55.5, 63.9, 106.7, 120.4, 122.1, 123.0, 126.8, 134.2, 143.0, 154.6, 155.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 233.2 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.33分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(127mL)中の(2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA28164(1.150g、4.95mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(7.18mL、99.0mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後、40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28166を黄色の固体として得て(1.43g、収率100%)、それを、次のステップで直ちに使用した。
1H NMR(CDCl3, δ): 1.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.10-4.17 (m, 2H, CH2CH3), 5.05 (s, 2H, CH2Cl), 7.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.25-7.29 (m, 1H, ArH), 8.05 (s, 1H, ArH), 8.42-8.50 (ブロード m, 1H, NH), 8.83 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 13.51 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 39.2, 42.0, 55.8, 108.1, 120.3, 121.6, 122.4, 122.9, 131.5, 141.3, 149.5, 157.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 251 ([MH]+, 35Cl, 100), 253 ([MH]+, 37Cl, 35)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.92分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(250mg、1.07mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28166(308mg、1.07mmol)を加え、次に2NのLiOH水溶液(1.07ml、2.14mmol)を加え、その混合物を1.5時間、150℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で新たに精製して、29mgの1−エチル−4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この生成物を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.55mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 40を黄色の固体として得た(20mg、収率4%)。
1H NMR(CD3OD, δ): 1.40-1.44 (m, 6H, 2xCH3), 3.30 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2CH3), 3.67 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.7, 25.4, 27.4, 39.0, 56.3, 56.8, 57.3, 102.2, 105.5, 109.5, 110.0, 117.8, 119.6, 123.3, 123.6, 124.9, 131.2, 139.8, 141.7, 151.6, 152.5, 155.3, 158.8, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 462 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.46分、ピーク領域99.4%。
2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA41026
N2下、0℃の、磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(36mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.01g、4.54mmol)の溶液に、BBr3(CH2Cl2中の1.0N溶液、13.60mL、13.60mmol)を滴加した。添加完了後、浴を除去し、室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を、水および氷の混合物(50mL)に撹拌しながら滴加した。添加完了後、混合物を30分間室温で撹拌し、その後濾過して、乾燥した後、2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−3−カルバルデヒドを黄色の固体として得た(0.77g、収率82%)。
1H-NMR (DMSO, δ): 7.43 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.52 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.77 (s, 1H, ArH), 10.35 (s, 1H, HC=O), 10.46 (ブロード s, 1H, OH)。
13C-NMR (DMSO, δ): 110.2, 126.1, 126.2, 127.8, 129.3, 139.5, 143.7, 145.4, 156.7, 189.6。
MS-ESI m/z (相対強度%): 208 ([MH]+, 35Cl, 100), 210 ([MH]+, 37Cl, 36)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.55分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、無水DMF(15mL)中の2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA41026(0.70g、3.37mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.21g、3.71mmol)を加え、その反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後ブロモエタン(0.30mL、4.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にEt2O(100mL)およびH2O(10mL)で希釈した。有機相を分離し、H2O(2×10mL)でさらに洗浄し、ブライン(20mL)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc:=100:0〜75:25)で精製して、蒸発および乾燥の後、2−クロロ−6−エトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA41028を黄色の固体として得た(544mg、収率68%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.17 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 7.17 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.51 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.95 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.62 (s, 1H, ArH), 10.55 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 64.2, 107.1, 126.4, 126.8, 127.8, 129.9, 138.6, 145.8, 147.6, 158.2, 189.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 236 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.32分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の2−クロロ−6−エトキシキノリン−3−カルバルデヒド(298mg、1.26mmol)の撹拌溶液に、エチルアミン(THF中2.0N、13.0mL、26.0mmol)を加え、反応混合物を10時間、140℃、マイクロ波照射下で撹拌し、次に13時間、130℃、さらにマイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を40℃、真空下で濃縮・乾固し、得られた黄色の油状物質を、THF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その後残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、それからCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA41034をオレンジ色の固体として得た(313mg、収率>100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.47 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.61-3.70 (m, 2H, NCH2), 4.09 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 6.95 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.6 & 9.1 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.81 (ブロード s, 1H, NH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.96 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.8, 14.8, 35.4, 63.8, 107.5, 117.2, 121.9, 126.2, 127.9, 147.2, 153.8, 154.1, 193.1, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 245 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.13分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、THF(50mL)中の6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA41034(0.605g、2.48mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.094g、2.48mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、続いて氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA41040をオレンジ色の固体として得た(481mg、収率79%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.43-1.51 (m, 3H, CH3), 3.52-3.58 (m, 2H, CH2), 4.07 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 4.48 (s, 2H, CH2), 5.64 (ブロード s, 1H, NH), 6.75 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH), 7.17-7.23 (m, 1H, ArH), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.9, 14.9, 36.0, 63.8, 63.9, 107.7, 120.8, 122.1, 123.3, 126.8, 134.2, 142.9, 153.9, 155.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 247 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.17分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(40mL)中の(6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA41040(0.457g、1.86mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(2.63mL、37.1mmol)を滴加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−6−エトキシ−N−エチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41042を黄色の固体として得た(552mg、収率99%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.38-1.50 (m, 6H, 2xCH3), 3.73 (q, 2H, J = 8.4 Hz, CH2), 4.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.91 (s, 2H, CH2), 7.36 (s, 1H, ArH), 7.43-7.47 (m, 1H, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.41 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 15.0, 38.8, 42.0, 65.4, 110.7, 119.8, 123.5, 123.8, 124.9, 132.0, 143.7, 151.2, 158.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 38)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.44分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(140mg、0.60mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−エトキシ−N−エチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41042(181mg、0.60mmol)を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.60mL、1.20mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で第二の精製を行って、蒸発させた後、33mgの4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.05mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮して、4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 41を黄色の固体として得た(31.4mg、収率10%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.28 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.35-1.45 (s, 6H, 2xCH3), 3.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.65 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.88-3.99 (m, 2H, CH2), 4.25 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.0, 14.7, 15.0, 25.6, 27.2, 39.2, 57.1, 57.5, 65.3, 102.7, 105.8, 110.2, 118.7, 119.6, 123.7, 124.4, 131.1, 139.5, 141.7, 152.0, 152.5, 153.1, 156.0, 158.0, 159.8, (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 462 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.57分、ピーク領域96.2%。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、p−シメン(11mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(250mg、1.07mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−プロピルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28178(323mg、1.07mmol)を室温で加え、次に2NのLiOH水溶液(1.07mL、2.14mmol)を加え、その混合物を150℃で1時間撹拌し、その後、さらなるSLA28178を加えた(323mg、1.07mmol、3回行った)。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜92:8)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で2回目の精製を行い、蒸発させた後に、14.8mgの1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.26mL)中の0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 42を黄色の固体として得た(6mg、収率10%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.05 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.42 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.80-1.89 (m, 2H, CH2), 3.30-3.33 (m, 2H, CH2), 3.58-3.63 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.23 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.41 (s, 1H, ArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 11.7, 14.7, 22.6, 25.4, 27.3, 45.7, 56.3, 56.9, 57.3, 102.3, 105.6, 109.5, 109.9, 118.1, 119.6, 123.4, 123.6, 124.7, 131.2, 139.7, 141.7, 151.7, 152.6, 155.7, 158.8, 159.6, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 462 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:4.51分。
2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28186
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.50g、6.77mmol)の撹拌溶液に、プロパン−2−アミン(5.76mL、67.7mmol)を加え、その反応混合物を160℃で12.5時間撹拌し、最後に45分間、180℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28186をオレンジ色の固体として得た(1.64g、収率99%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.44-4.57 (m, 1H, CH), 6.96 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.32 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.75 (ブロード d, 1H, J = 9.0 Hz, CHNH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.96 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 22.9, 41.8, 55.5, 106.6, 117.1, 121.8, 125.8, 128.1, 147.2, 147.4, 153.2, 154.7, 193.2, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 245 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.76分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、THF(100mL)中の2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28186(1.55g、6.35mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(0.24g、6.35mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA28188をオレンジ色の固体として得た(1.45g、収率93%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.28 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 2.46 (ブロード, s, 1H, OH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.36-4.45 (m, 1H, CH), 4.56 (s, 2H, OCH2), 5.37 (ブロード d, 1H, J = 6.0 Hz, CHNH), 6.82 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.1 Hz, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.0 (2xC), 42.2, 55.4, 63.8, 106.6, 120.3, 122.2, 122.9, 127.1, 134.3 143.1, 154.2, 154.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 247 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.13分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(115mL)中の(2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA28188(1.41g、5.72mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(8.30mL、114mmol)を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−N−イソプロピル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28190を黄色の固体として得た(1.79g、収率>100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.49 (d, 6H, J = 6.3 Hz, 2xCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.01 (s, 2H, CH2), 5.28-5.38 (m, 1H, CH), 7.02 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.20 (ブロード d, 1H, J = 8.6 Hz, NH), 7.29 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 8.07 (s, 1H, ArH), 9.00 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 14.11 (s, 1H, NH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 22.0, 42.2, 46.7, 56.4, 109.9, 120.0, 123.4, 123.9, 124.5, 132.2, 143.9, 150.3, 158.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 38)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.40分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の3−(クロロメチル)−N−イソプロピル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28190(323mg、1.07mmol)の撹拌溶液に、1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(250mg、1.07mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(1.07mL、2.14mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜94:6)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜93:7)で2回目の精製を行って、蒸発させた後、60mgの1−エチル−4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.04mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 43を黄色の固体として得た(69mg、収率12%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.52-1.59 (m, 9H, 3xCH3), 3.48 (q, 2H, J = 9.0 Hz, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 4.50-4.59 (m, 1H, CH), 7.15-7.16 (m, 2H, 2xArH), 7.33 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.62 (s, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 22.3, 25.5, 27.3, 46.6, 56.3, 57.0, 57.4, 102.6, 105.8, 109.4, 110.0, 118.7, 119.7, 123.4, 123.6, 124.4, 131.2, 139.6, 141.7, 151.6, 152.0, 152.9, 156.1, 158.7, 159.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 462 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.50分、ピーク領域97.2%。
2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA41002
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(2.00g、9.02mmol)の撹拌溶液に、ベンジルアミン(4.88mL、90.20mmol)を加え、その反応混合物を1.5時間、160℃で撹拌し、その後45分、180℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、所望の生成物およびそのベンジルイミン誘導体の混合物を得た。この混合物をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(20mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、次に残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、蒸発および乾燥後、2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA41002を黄色の固体として得た(0.431g、収率16%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.86 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 6.99-7.00 (m, 1H, ArH), 7.23-7.44 (m, 6H, 6xArH), 7.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.20 (ブロード s, 1H, NH), 9.99 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 44.5, 55.6, 106.7, 117.3, 122.2, 125.9, 127.1, 127.8 (2xC), 128.1, 128.4, 128.5 (2xC), 139.5, 147.1, 153.6, 155.0, 193.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 293 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.51分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(50mL)中の2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA41002(0.40g、1.37mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(0.24g、6.35mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(15mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA41006を黄色の固体として得た(0.395g、収率98%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.61 (s, 2H, OCH2), 4.76 (d, 2H, J = 5.3 Hz, NCH2), 5.90-5.92 (ブロード m, NH または OH), 6.86 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.20 (dd, 1H, J = 2.8 Hz & 9.0 Hz, ArH), 7.26-7.36 (m, 5H, 4xArH および NH または OH), 7.39-7.42 (m, 2H, 2xArH), 7.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 45.4, 55.6, 63.9, 106.6, 120.6, 122.1, 123.5, 127.1, 127.4, 128.0 (2xC), 128.5 (2xC), 134.5, 139.9, 143.1, 154.7, 154.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 295 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.34分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(50mL)中の(2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA41006(0.101g、0.343mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(0.50mL、6.86mmol)を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、N−ベンジル−3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41008(120mg、収率100%)を黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.97-4.98 (m, 4H, 2xCH2), 7.33-7.46 (m, 7H, 7xArH), 7.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.49 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.1, 46.9, 56.4, 110.0, 119.8, 123.7, 123.9, 124.9, 128.2 (2xC), 129.2, 130.1 (2xC), 132.0, 136.3, 144.2, 151.6, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 313 ([MH]+, 35Cl, 100), 315 ([MH]+, 37Cl, 38)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.59分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(70mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、N−ベンジル−3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41008(105mg、0.30mmol)を加え、続いて、2NのLiOH水溶液(0.30mL、0.60mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で精製して、蒸発させた後、17.3mgの4−((2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.28mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮して、4−((2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 44を黄色の固体として得た(16mg、収率9%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.46 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.23-3.30 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.41 (s, 2H, CH2), 4.98 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.34-7.41 (m, 7H, 7xArH), 7.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.08 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.4, 27.4, 47.1, 56.3, 56.8, 57.2, 102.1, 105.6, 109.4, 109.9, 119.6, 123.6, 123.9, 128.4 (2xC), 129.2, 130.1 (2xC), 131.1, 136.6, 140.4, 141.7, 152.7, 155.6, 158.9, 159.5, (4xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 510 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.62分、ピーク領域95.3%。
6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA41066
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.50g、6.77mmol)の撹拌溶液に、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(10.06mL、102.0mmol)を加え、その反応混合物を10時間、160℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、次に残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA41066をオレンジ色の固体として得た(2.22g、収率>100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.92 (s, 3H, CH3), 4.37-4.48 (m, 2H, CH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.38 (dd, 1H, J = 2.8 Hz & 9.1 Hz, ArH), 7.65 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.24 (s, 1H, ArH), 10.01 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 41.0 (q, J = 34.2 Hz), 55.2, 106.1, 116.8, 122.5, 125.8, 127.9, 145.9, 146.6, 152.3, 155.2, 192.7, (CF3は観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 285 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.11分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、THF(150mL)中の6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA41066(1.98g、6.97mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(0.264g、6.98mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(500mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で精製して、蒸発および乾燥後、(6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA41068をオレンジ色の固体として得た(1.47g、収率74%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.34 (q, 2H, J = 9.4 Hz, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.21 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.65 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 43.2 (q, J = 33.5 Hz), 56.7, 63.8, 107.8, 122.1, 124.3, 125.5, 128.5, 136.2, 143.6, 155.2, 156.7, (CF3は観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 287 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.15分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(20mL)中の(6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA41068(1.45g、5.07mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(7.35mL、101.3mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41070を黄色の固体として得た(1.74g、収率>100%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.65 (q, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 4.95 (s, 2H, CH2), 7.45 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz & 9.2 Hz, ArH), 8.01 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.60 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.8, 44.1 (q, J = 34.7 Hz), 56.5, 109.7, 120.1, 123.8, 124.3, 125.6 (q, J = 279.4 Hz), 125.6, 131.9, 145.3, 151.9, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 305 ([MH]+, 35Cl, 100), 307 ([MH]+, 37Cl, 38)。
HPLC:方法B、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.50分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(342mg、1.47mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41070(500mg、1.47mmol)を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(1.47mL、2.94mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜97:3)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で2回目の精製を行って、蒸発および乾燥後、233mgの1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(3.05mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 45を黄色の固体として得た(200mg、収率24%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.46-1.58 (m, 3H, CH3), 3.45-3.54 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.47 (s, 2H, CH2), 4.81 (q, 2H, J = 8.0 Hz, CH2), 7.11 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.59 (s, 1H, ArH), 7.77 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.5, 27.3, 44.5 (q, J = 34.9 Hz), 56.4, 57.0, 57.4, 102.6, 105.9, 109.2, 109.6, 118.9, 119.9, 124.2, 124.5, 124.5, 125.8 (q, J = 279.3 Hz), 131.0, 141.0, 141.6, 152.1, 152.7, 153.0, 156.4, 159.3, 160.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 502 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.41分、ピーク領域99.0%。
1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SIL32164
磁気撹拌機を備えた500mL丸底フラスコ中の、0℃のイソ酪酸無水物(60.5mL、364.8mmol)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸メチル SLA28134(10.09g、48.0mmol)の溶液に、HClO4(約70%水溶液、4.91mL、56.8mmol)を10分間にわたって加えた。次に反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、Et2O(400mL)で希釈した。固体を濾過し、Et2Oで数回洗浄して、16.88gの褐色の固体を得た。次にその固体を、磁気撹拌機を備えた500mL丸底フラスコ中のH2O(70mL)中に懸濁させ、氷浴中で冷却し、その後濃NH4OH(180mL)を滴加した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×100mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SIL32164を黄色の固体として得た(9.69g、収率82%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.52 (d, 6H, J = 6.9 Hz, 2xCH3), 3.63-3.70 (m, 1H, CH), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.57 (s, 1H, ArH), 6.60 (s, 1H, ArH), 6.94 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.1 (2xC), 29.4, 55.8, 56.0, 101.8, 102.8, 104.8, 111.8, 142.0, 147.5, 154.5, 154.8, 161.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 248 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.13分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SIL32164(149mg、0.60mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−エトキシ−N−エチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41042(181mg、0.68mmol)を室温で加え、次に2NのLiOH水溶液(0.60mL、1.20mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で2回目の精製を行って、16mgの4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.05mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮して、4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 46を黄色の固体として得た(12mg、収率4%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.42 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.46-1.55 (m, 9H, 3xCH3), 3.69 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.97-4.05 (m, 1H, CH), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97(s, 3H, OCH3), 4.10 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 4.35 (s, 2H, CH2), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.33 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH), 7.83 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 15.0, 21.3, 28.0, 30.3, 39.0, 56.6, 57.1, 65.3, 103.3, 104.8, 110.2, 114.7, 115.2, 119.5, 123.4, 123.6, 125.9, 131.1, 140.7, 141.9, 150.3, 152.5, 156.7, 158.0, 158.5, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 476 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.78分、ピーク領域98.3%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩(250mg、0.87mmol)の撹拌溶液に、1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SIL32164(215mg、0.87mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.87mL、1.74mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で2回目の精製を行って、蒸発および乾燥後、38mgの4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.70mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 47を黄色の固体として得た(24mg、収率5%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51-1.65 (m, 9H, 3xCH3), 3.72-3.88 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.12-4.30 (m, 1H, CH), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 462 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.50分、ピーク領域98.4%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(250mg、1.01mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−メチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28154(276mg、1.01mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(1.01mL、2.02mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1混合物(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、蒸発および乾燥後、39mgの6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.40mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 48を黄色の固体として得た(31mg、収率6%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.28 (s, 3H, CH3), 3.35 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, CH3), 4.30 (s, 2H, CH2), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.11 (s, 1H, ArH), 7.31 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 2.2 Hz, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.88 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 27.1, 29.9, 33.6, 56.3, 56.9, 57.3, 102.4, 105.9, 109.5, 109.9, 119.0, 119.6, 123.3, 123.7, 124.3, 131.2, 139.0, 141.7, 152.0, 153.2, 153.5, 154.7, 158.8, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 448.3 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、X Bridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.34分、ピーク領域99.6%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(149mg、0.60mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−エトキシ−N−エチルキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41042(181mg、0.68mmol)を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.60mL、1.20mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で2回目の精製を行って、35mgの4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.0mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮して、4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 49を黄色の固体として得た(14mg、収率4%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.49 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.57 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.91-2.00 (m, 2H, CH2), 3.30-3.38 (m, 2H, CH2), 3.72-3.78 (m, 2H, CH2), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.09-4.20 (m, 2H, CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 7.13-7.20 (m, 1H, ArH), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.39-7.43 (m, 2H, 2xArH), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.06 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 476 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.77分、ピーク領域97.8%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(250mg、1.01mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28166(290mg、1.01mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(1.01mL、2.02mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜92:8)で2回目の精製を行って、蒸発および乾燥後、25mgの4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.45mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 50を黄色の固体として得た(30mg、収率6%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.42 (t, 3H, J = 6.6 Hz, CH3), 1.79-1.90 (m, 2H, CH2), 3.18-3.28 (m, 2H, CH2), 3.65 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.23 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.2, 24.6, 30.8, 33.5, 39.1, 56.3, 56.8, 57.3, 102.1, 105.7, 109.5, 119.6, 123.3, 123.6, 123.6, 131.2, 139.9, 141.7, 151.3, 152.5, 153.9, 158.8, 159.4, (3xC は観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 462.3 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.50分、ピーク領域99.4%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SIL32164(362mg、1.46mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41070(500mg、1.47mmol)を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(1.47mL、2.94mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で2回目の精製を行って、蒸発させた後、161mgの1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.5mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 51を黄色の固体として得た(130mg、収率15%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.62 (d, 6H, J = 6.9 Hz, 2xCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.18-4.25 (m, 1H, CH), 4.44 (s, 2H, CH2), 4.73 (q, 2H, J = 8.7 Hz, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.43 (dd, 1H, J = 2.6 Hz & J = 9.2 Hz, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 21.3 (2xC), 27.4, 30.6, 44.3 (q, J = 35.2 Hz), 56.4, 56.9, 57.3, 102.1, 105.5, 109.2, 109.6, 117.6, 119.8, 124.5, 124.5, 125.6 (q, J = 281.9 Hz), 131.0, 141.4, 141.9, 151.7, 153.0, 154.5, 158.6, 159.3, 159.8, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 516 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.64分、ピーク領域99.1%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピル−イソキノリン−3−オール RBO35134(250mg、1.01mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−プロピルキノリン−2−アミン遊離塩基 SLA28178(269mg、1.01mmol)を加え、続いて、n−Buli(ヘキサン中1.6M、0.65mL、1.04mmol)を滴加し、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜92:8)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で2回目の精製を行って、蒸発させた後、70mgの6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.40mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 52を黄色の固体として得た(26.6mg、収率5%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.02-1.18 (m, 6H, 2xCH3), 1.80-1.85 (m, 4H, 2xCH2), 3.20-3.25 (m, 2H, CH2), 3.57-3.87 (m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.23 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 7.66 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 11.8, 14.2, 22.6, 24.6, 27.5, 33.5, 45.7, 56.3, 56.8, 57.3, 102.4, 105.7, 109.5, 109.5, 119.6, 119.6, 123.3, 123.3, 123.6, 124.8, 131.2, 139.9, 141.7, 151.4, 152.6, 154.1, 158.8, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 476 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:4.72分、ピーク領域95.1%。
2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28186
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.50g、6.77mmol)の撹拌溶液に、プロパン−2−アミン(5.76mL、67.7mmol)を加え、その反応混合物を12.5時間、160℃で撹拌し、最後に45分間、180℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その後残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、それからCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28186をオレンジ色の固体として得た(1.64g、収率99%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.44-4.57 (m, 1H, CH), 6.96 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.32 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.75 (ブロード d, 1H, J = 9.0 Hz, CHNH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.96 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 22.9, 41.8, 55.5, 106.6, 117.1, 121.8, 125.8, 128.1, 147.2, 147.4, 153.2, 154.7, 193.2, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 245 ([M+H]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.76分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、THF(100mL)中の2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA28186(1.55g、6.35mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.24g、6.35mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。THFを40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA28188をオレンジ色の固体として得た(1.45g、収率93%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.28 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 2.46 (ブロード s, 1H, OH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.36-4.45 (m, 1H, CH), 4.56 (s, 2H, OCH2), 5.37 (ブロード d, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 6.82 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.1 Hz, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.0, 42.2, 55.4, 63.8, 106.6, 120.3, 122.2, 122.9, 127.1, 134.3 143.1, 154.2, 154.5, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 247 ([M+H]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.13分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(115mL)中(6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA28188(1.41g、5.72mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(8.30mL、114mmol)を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−N−イソプロピル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28190を黄色の固体として得た(1.79g、収率>100%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.49 (d, 6H, J = 6.3 Hz, 2xCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.01 (s, 2H, CH2), 5.28-5.38 (m, 1H, CH), 7.02 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.20 (ブロード d, 1H, J = 8.6 Hz, NH), 7.29 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 8.07 (s, 1H, ArH), 9.00 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 22.0, 42.2, 46.7, 56.4, 109.9, 120.0, 123.4, 123.9, 124.5, 132.2, 143.9, 150.3, 158.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 38)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.40分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の3−(クロロメチル)−N−イソプロピル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28190(305mg、1.01mmol)の撹拌溶液に、6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(250mg、1.01mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(1.01mL、2.02mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜94:6)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で2回目の精製を行って、61mgの4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.05mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 53を黄色の固体として得た(68mg、収率12%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.10 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH3), 1.47 (d, 6H, J = 5.4 Hz, 2xCH3), 1.85-1.90 (m, 2H, CH2), 3.22-3.31 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.29-4.40 (m, 3H, CH & CH2), 7.06 (s, 1H, 1xArH), 7.24 (s, 1H, 1xArH), 7.32-7.36 (m, 2H, 2xArH), 7.84 (d, 1H, J = 9.1 Hz, 1xArH), 8.08 (s, 1H, 1xArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 476 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分) XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.57分、ピーク領域95.2%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(116mg、0.47mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2−アミン塩酸塩 SLA41062(160mg、0.47mmol)を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.47mL、0.94mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜97:3)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で2回目の精製を行って、蒸発させた後、30mgの6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.05mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 SLA41064を黄色の固体として得た(31mg、収率11%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.90-1.97 (m, 2H, CH2), 3.31-3.35 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 6H, 2xOCH3), 4.43 (s, 2H, CH2), 4.65 (q, 2H, J = 8.7 Hz, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, ArH), 7.42-7.45 (m, 2H, 2xArH), 7.95 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.09 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 24.6, 27.8, 33.5, 44.3 (q, J = 34.4 Hz), 56.4, 56.8, 57.3, 101.8, 105.6, 109.2, 117.7, 119.8, 124.3, 124.4, 125.2, 127.5, 131.0, 141.6, 141.8, 151.1, 153.1, 153.7, 155.8, 159.3, 159.3, CF3は観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度%): 516 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.70分、ピーク領域95.1%。
N−(2−((3−ホルミル−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド SLA41086
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.00g、4.51mmol)の撹拌溶液に、エチレンジアミン(2.71g、45.09mmol)を加え、その反応混合物を、160℃で2時間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に180℃で45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その残渣をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、その残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和し、その後CH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1.22gの褐色の固体を得た。次に、この固体(600mg、2.45mmol)を、磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の無水CH2Cl2(100mL)中に溶解させ、その後、トリエチルアミン(0.481mL、3.46mmol)を加え、無水酢酸(0.28mL、2.96mmol)を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、N−(2−((3−ホルミル−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド SLA41086を褐色の固体として得た(150mg、収率21%)。
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.93 (s, 3H, CH3CO), 3.51-3.56 (m, 2H, CH2N), 3.77-3.83 (m, 2H, CH2N), 3.90 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.38 (dd, 1H, J = 2.8 Hzおよび9.2 Hz, ArH), 7.46 (ブロード s, 1H, NH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.17-8.22 (ブロード m, 1H, NH), 8.21 (s, 1H, ArH), 9.99 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.3, 40.1, 42.2, 55.6, 106.9, 117.4, 122.4, 126.3, 127.3, 146.2, 147.4, 154.5, 155.3, 170.3, 192.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 288 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:1.98分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(20mL)中のN−(2−((3−ホルミル−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド SLA41086(147mg、512μmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(19mg、502μmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次にTHFを40℃、真空下で除去し、溶液をCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、N−(2−((3−(ヒロドキシメチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド SLA41088をオレンジ色の固体として得た(113mg、収率76%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.84 (s, 3H, CH3CO), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2), 3.64-3.68 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 6.88 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.6 & 9.1 Hz, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.1, 40.7, 42.4, 55.5, 63.2, 106.7, 120.8, 122.8, 123.5, 126.6, 134.8, 142.4, 154.9, 155.5, 171.1.
MS-ESI m/z(相対強度%):290([MH]+、 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.03分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(20mL)中のN−(2−((3−(ヒロドキシメチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド SLA41088(113mg、391μmol)の撹拌溶液に、SOCl2(0.28mL、3.86mmol)を滴加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、N−(2−((3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド塩酸塩 SLA41090を黄色の固体として得た(135mg、収率100%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.10 (s, 3H, CH3CO), 3.50-3.60 (m, 2H, CH2), 3.72-3.83 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.90-4.91 (m, 2H, CH2), 7.42 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.47 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 22.4, 38.7, 41.9, 42.9, 56.5, 109.8, 120.3, 123.7, 123.8, 124.8, 132.3, 143.8, 151.7, 159.1, 175.8.
MS-ESI m/z (相対強度%): 308 ([MH]+, 35Cl, 100), 310 ([MH]+, 37Cl, 38)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.18分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中N−(2−((3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド塩酸塩 SLA41090(128mg、0.372mmol)の撹拌溶液に、6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(103mg、0.417mmol)を加え、その後2NのLiOH水溶液(0.21mL、0.42mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜92:8)で精製して、19.4mgのN−(2−(3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.0mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、N−(2−((3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 55を黄色の固体として得た(20mg、収率9%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.21-1.29 (m, 3H, CH3), 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 2.06 (s, 3H, CH3CO), 3.34-3.55 (m, 4H, 2xCH2), 3.70-3.98 (m, 8H, 2xOCH3およびCH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.34 (s, 2H, CH2), 7.07-7.18 (m, 2H, 2xArH), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 7.45-7.61 (m, 2H, 2xArH), 8.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.3, 22.5, 24.8, 27.2, 33.7, 37.9, 39.0, 43.5, 56.5, 57.1, 57.6, 102.9, 106.0, 109.4, 119.3, 120.0, 123.6, 123.9, 124.4, 131.3, 139.5, 141.7, 152.2, 152.9, 154.9, 158.8, 160.0, 175.7, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 519 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.28分、ピーク領域98.2%。
6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−イル酢酸塩 SIL32158
磁気撹拌機を備えた500mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(230mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(3.11g、14.19mmol)の溶液に、DIEA(2.46mL、14.88mmol)、DMAP(173mg、1.42mmol)および無水酢酸(1.39mL、14.80mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、最後にカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−イル酢酸塩 SIL32158をオフホワイト色の固体として得た(3.26g、収率88%)。
Rf(遊離塩基):0.2(シクロヘキサン:EtOAc=50:50)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.38 (s, 3H, CH3), 2.86 (s, 3H, CH3CO), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.4, 22.1, 56.0 (2xC), 103.7, 105.2, 108.2, 122.2, 135.4, 149.7, 151.9, 153.2, 155.9, 169.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 262 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.04分。
磁気撹拌機を備えた10mLマイクロ波照射用バイアル中の、無水CCl4(5mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−イル酢酸塩 SIL32158(261mg、1.00mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(12mg、0.05mmol)を加え、その後NBS(178mg、1.00mmol)を加え、その混合物を130℃で15分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、1−(ブロモメチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 SIL32162を黄色の固体として得た(140mg、収率41%)。
Rf:0.2(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.39 (s, 3H, CH3), 4.03 (s, 3H, CH3O), 4.07 (s, 3H, CH3O), 4.92 (s, 2H, CH2Br), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.4, 31.2, 56.2 (2xC), 103.2, 105.2, 111.0, 121.5, 136.6, 150.3, 151.6, 152.4, 153.7, 169.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 340 ([MH]+, 79Br, 63), 342 ([MH]+, 81Br, 68)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.77分。
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水DMF(60mL)中の1−(ブロモメチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 SIL32162(2.57g、7.56mmol)の撹拌溶液に、フタルイミドカリウム(2.43g、13.12mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、その後Et2O(150mL)およびH2O(40mL)で希釈した。固体が生じ、それを濾過分離した。水相を単離し、Et2O(100mL)で希釈し、その後15分間激しく撹拌し、新たにある量の固体を得て、それを濾過分離した(3回行った)。次に、その固体を合わせ、Et2O(100mL)でさらに洗浄し、一晩、真空下、P2O5の存在下で乾燥させて、2.10gの1−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 SIL32166をオフホワイト色の固体として得た(68%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=50:50)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.26 (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 3H, CH3O), 4.05 (s, 3H, CH3O), 5.39 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, ArH), 7.69-7.75 (m, 2H, 2xArH), 7.85-7.91 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.4, 41.2, 56.1, 56.2, 102.4, 105.1, 109.8, 120.9, 123.4 (2xC), 132.3, 134.0 (2xC), 136.1, 150.2, 150.8, 151.9, 153.3, 168.2 (2xC), 169.3, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 407 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.92分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(9mL)中の1−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 SIL32166(297mg、0.73mmol)の溶液に、MeOH(1mL)中の7NのNH3溶液を加え、その反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。その固体をTHF(7mL)に溶解させ、磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアルに移し、その後、2NのLiOH水溶液(0.37mL、0.74mmol)および3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メトキシキノリン−2−アミン SLA28166遊離塩基(240mg、0.96mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(80mL)で希釈し、その有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜97:3)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で2回目の精製を行って、2−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン CCH42006−1を黄色の油状物質として得た(75mg、32%)。
Rf(遊離塩基):0.2(CH2Cl2:MeOH=97:3)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 3.51 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 2H, CH2), 5.26 (s, 2H, CH2), 6.76 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 6.88 (s, 1H, ArH), 7.07 (dd, 1H, J = 2.5 および 9.0 Hz, ArH), 7.24-7.28 (m, 1H, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.55-7.63 (m, 3H, 3xArH), 7.72-7.76 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 28.2, 36.6, 38.4, 55.5, 56.0, 56.1, 62.1, 100.6, 102.3, 106.3, 112.4, 115.2, 119.5, 122.5, 123.2, 123.5 (2xC), 127.0, 131.8 (2xC), 134.2 (2xC), 134.8 , 138.9, 141.5, 148.0, 154.4, 158.6, 168.0 (2xC), (3xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 579 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.53分。
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 5.41 (s, 2H, CH2), 7.16-7.20 (m, 2H, 2xArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.81-7.91 (m, 4H, 4xArH)。
13C-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 38.6, 57.2, 57.4, 103.7, 105.2, 105.4, 118.7, 124.9 (2xC), 133.0 (2xC), 136.1 (2xC), 143.4, 145.7, 152.3, 155.5, 158.8, 169.3 (2xC)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 365 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.02分、ピーク領域98.9%。
磁気撹拌機を備えた10mLマイクロ波照射用バイアル中の、EtOH(5mL)中の2−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン CCH42006−1(75mg、130μmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(26μL、536μmol)を加え、その混合物を130℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を40℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣CCH42006−2を無水CH2Cl2(4mL)中に溶解させ、その溶液の半分(約65μmol)を、磁気撹拌機を備えた5mLマイクロ波照射用バイアル中に移し、その後、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂(3mmol/g、86mg、258μmol)、DMAP(2mg、16μmol)および無水酢酸(34.5μL、365μmol)を加え、その反応混合物を100℃で20分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、原綿を通して濾過し、次にブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、1−(アセトアミドメチル)−4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 56をオフホワイト色の固体として得た(25mg、収率72%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 3.67-3.76 (m, 2H, CH2CH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.03-4.04 (m, 5H, OCH3 & CH2), 4.58-4.62 (ブロード m, 1H, NH), 5.01-5.02 (m, 2H, CH2), 6.67 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 6.94 (s, 1H, ArH), 7.08-7.16 (m, 3H, 2xArH & NH), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 15.1, 21.1, 23.3, 27.1, 36.7, 42.1, 55.4, 56.0, 56.4, 102.6, 102.9, 106.0, 115.7, 120.2, 120.5, 121.3, 123.6, 127.4, 134.2, 134.9, 142.3, 150.2, 150.6, 151.4, 153.6, 153.7, 154.8, 169.6, 170.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 533 ([MH]+, 100), 555 ([M+Na]+, 16)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.85分、ピーク領域96.2%。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、CH2Cl2(9mL)中の1−(アセトアミドメチル)−4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 56(20mg、38μmol)の溶液に、MeOH(1mL)中の7NのNH3溶液を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にCH2Cl2:MeOH=9:1(50mL)で希釈し、その有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜90:10)で精製して、N−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)アセトアミドを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(3mL)中に溶解し、その後、MeOH(1mL)中0.4MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、N−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)アセトアミド二塩酸塩 57を淡黄色の固体として得た(17mg、収率79%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51-1.56 (m, 3H, CH2CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.41-4.43 (m, 2H, CH2), 5.12 (s, 2H, CH2), 7.12-7.19 (m, 2H, 2xArH), 7.28-7.38 (m, 1H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.66-7.72 (m, 1H, ArH), 7.93-8.01 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.0, 22.7, 27.0, 39.2, 40.2, 56.3, 57.2, 57.5, 102.5, 105.5, 109.5, 111.6, 119.0, 119.7, 123.4, 123.7, 124.1, 131.2, 139.2, 142.0, 149.1, 152.3, 152.4, 158.7, 160.1, 174.3, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 533 ([MH]+, 100), 555 ([M+Na]+, 16)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.85分、ピーク領域96.2%。
残渣CCH42006−2の残り(化合物56の調製を参照)を磁気撹拌機を備えた5mLマイクロ波照射用バイアル中に移し、その後、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂(3mmol/g、86mg、258μmol)、DMAP(2mg、16μmol)および塩化メタンスルホニル(25μL、323μmol)を加え、その反応混合物を100℃で20分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、原綿を通して濾過し、その後ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−(メチルスルホンアミドメチル)イソキノリン−3−イルメタンスルホン酸塩を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.55 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH2CH3), 3.22 (s, 3H, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2CH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.42 (s, 2H, CH2), 5.07 (s, 2H, CH2), 7.08-7.22 (m, 2H, 2xArH), 7.34 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH), 7.52-7.65 (m, 1H, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.94 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 27.1, 39.1, 40.0, 43.3, 56.4, 57.2, 57.5, 102.3, 105.4, 109.5, 111.8, 118.7, 119.6, 123.4, 123.6, 124.3, 131.2, 139.6, 142.0, 148.1, 152.1, 152.5, 158.7, 159.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 527 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.00分、ピーク領域99.4%。
N2下、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、0℃の無水CH2Cl2(5mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オール 60遊離塩基(28mg、65μmol)の溶液に、BCl3(CH2Cl2中1.0N溶液、0.30mL、0.30mmol)を滴加した。添加完了後、浴を直ちに除去し、室温で一晩撹拌を続けた。次に、反応混合物をMeOH(3mL)で慎重にクエンチし、混合物を40℃、真空下で濃縮・乾固し、その後、分取HPLC(10分の間に、溶出液H2O:CH3CN:TFA=100:0:0.05〜60:40:0.05)によって精製し、凍結乾燥した。次に、残渣をMeOH(5mL)中の0.19NのHCl溶液中に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮した。Amberlite IRA−400(塩化物形態、50当量)上でのイオン交換によって、最終的に、3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メチル)−2−(メチルアミノ)キノリン−6,7−ジオール二塩酸塩 59を褐色の固体として得た(10mg、収率31%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.04 (s, 3H, CH3), 3.35 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.25 (s, 2H, CH2), 6.90 (s, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.37-7.38 (m, 2H, 2xArH), 7.48 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.4, 26.6, 29.7, 56.8, 57.2, 102.2, 102.8, 106.1, 110.0, 111.9, 116.7, 119.4, 119.5, 132.2, 138.8, 141.0, 146.4, 151.0, 151.6, 153.0, 153.1, 159.6, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 422 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.38分、ピーク領域98.7%。
6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド CCH34158−1
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、1,4−ジオキサン(10mL)中の6−クロロ[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルボキシアルデヒド(1.14g、4.84mmol)の撹拌溶液に、メチルアミン(40重量%、4.0mL、46.2mmol)を加え、その反応混合物を160℃で25分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:2NのHCl水溶液=1:1の混合物(10mL)に溶解させ、室温で20分間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その後、残渣を10NのNaOH水溶液で中和し、それから、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド CCH34158−1を黄色の固体として得た(1.10g、収率99%)。
Rf(遊離塩基)=0.2(シクロヘキサン:EtOAc=84:16)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.14 (d, 3H, J = 4.8 Hz, NHCH3), 6.09 (s, 2H, OCH2O), 6.94 (s, 1H, ArH), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.92-8.00 (ブロード m, 1H, NH), 8.01 (s, 1H, ArH), 9.90 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 231 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法A(10分)、XTerra(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186000482)、検出UV254nm、保持時間:3.10分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(50mL)中の6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド CCH34158−1(1.10g、4.78mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(184mg、4.86mmol)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌し、次に2NのHCl水溶液(10mL)を加えることでクエンチした。室温で10分間撹拌した後、THFを40℃、真空下で除去し、次に混合物を2NのNaOH水溶液で中和し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜33:67)で精製して、蒸発させた後、(6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メタノール CCH34158−2をオフホワイト色の固体として得た(1.03g、収率93%)。
Rf(遊離塩基)=0.2(シクロヘキサン:EtOAc=33:67)。
1H-NMR (CDCl3、CD3ODとの交換, δ): 3.05 (s, 3H, CH3), 4.59 (s, 2H, CH2O), 6.01 (s, 2H, OCH2O), 6.87 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.48 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3、CD3ODとの交換, δ): 29.8, 64.5, 102.9, 105.0, 105.3, 119.8, 122.0, 136.4, 146.0, 146.8, 152.1, 158.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 233 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.08分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(20mL)中の(6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メタノール CCH34158−2(1.00g、4.31mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(5.0mL、68.9mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、7−(クロロメチル)−N−メチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 CCH34158Bを黄色の固体として得た(1.24g、収率100%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.26 (s, 3H, CH3), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.19 (s, 2H, OCH2O), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 29.8, 42.0, 97.9, 104.6, 106.2, 118.0, 120.5, 135.5, 143.4, 148.4, 152.4, 154.8。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(147mg、670μmol)の溶液に、2NのKOH水溶液(0.70mL、1.40mmol)を室温で加え、次に7−(クロロメチル)−N−メチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 CCH34158B(200mg、697μmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(80mL)で希釈し、その有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=100:0〜95:5)で精製して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(1mL)中0.19MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 60を褐色の固体として得た(30mg、収率6%)。
Rf(遊離塩基)=0.3(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.09 (s, 3H, CH3), 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.29 (s, 2H, CH2), 6.11 (s, 2H, OCH2O), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 17.6, 26.6, 30.0, 57.0, 57.4, 97.7, 102.5, 104.3, 105.9, 106.3, 109.8, 118.3, 120.0, 120.9, 134.1, 139.0, 141.0, 148.1, 151.6, 152.0, 153.5, 153.8, 159.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 434 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.83分、ピーク領域97.9%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(284mg、1.22mmol)の溶液に、2NのLiOH水溶液(1.20mL、2.40mmol)を室温で加え、次に7−(クロロメチル)−N−メチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 CCH34158B(350mg、1.22mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(80mL)で希釈し、その有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=100:0〜95:5)で精製して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のMeOH(6mL)中に溶解し、その後、MeOH(5mL)中0.19MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮した。MeOH:Et2Oの混合物からの再結晶化により、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 61を薄茶色の固体として得た(104mg、収率16%)。
Rf(遊離塩基):0.25(CH2Cl2:MeOH中7NのNH3=95:5)。
1H-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 1.41 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.14 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.20 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.09 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.16 (s, 2H, OCH2O), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 17.5, 27.9, 31.2, 32.5, 59.4, 59.8, 100.5, 103.4, 106.7, 107.1, 108.4, 113.3, 116.9, 120.5, 126.1, 136.6, 144.1, 144.5, 150.7, 151.8, 156.2, 156.3, 160.2 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 448 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.99分、ピーク領域98.7%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(10mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(245mg、0.99mmol)の溶液に、2NのLiOH水溶液(1.00mL、2.00mmol)を室温で加え、次に7−(クロロメチル)−N−メチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 CCH34158B(284mg、0.99mmol)を加え、その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(80mL)で希釈し、その有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=100:0〜95:5)で精製して、蒸発させた後、6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(3mL)中に溶解し、その後、MeOH(2mL)中0.19MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 62をベージュ色固体として得た(46mg、収率9%)。
Rf(遊離塩基)=0.3(CH2Cl2:MeOH中7NのNH3=95:5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.90-1.97 (m, 2H, CH2), 3.25-3.38 (m, 5H, NCH3 & CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.12 (s, 2H, OCH2O), 7.03-7.05 (m, 2H, 2xArH), 7.42-7.52 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 26.8, 29.9, 33.5, 56.8, 57.3, 97.6, 102.3, 104.3, 105.8, 110.1, 118.2, 118.8, 121.2, 134.1, 139.2, 141.6, 148.1, 151.8, 153.5, 153.8, 154.5, 159.7 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 462 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.21分、ピーク領域97.6%。
6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド RBO35166
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、ジオキサン(10mL)中の6−クロロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド(1.0g、4.07mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミン(40%水溶液、5.1mL、40.7mmol)を加え、反応混合物を160℃で45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質を水(30mL)に溶解させた。形成された沈殿物を、フリットガラスフィルター(多孔度3)を通して濾過して、蒸発させた後、6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド RBO35166(960mg、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.12 (s, 6H, 2xNCH3), 6.10 (s, 2H, CH2), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH), 10.10 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 245.2 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.30分、ピーク領域98.0%。
0℃の、磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、EtOH:THF=50mL:20mL混合物中の6−ジメチルアミノ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド RBO35166(960mg、3.93mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(149mg、3.93mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却した後、6NのHCl水溶液(2mL)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液(6mL)でpH9にした。揮発性物質を40℃、真空下で除去して、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、水(315mL)で洗浄して、乾燥した後(6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メタノール RBO35168を緑色の固体として得た(775mg、収率80%)。
1H-NMR (MeOD, δ): 2.85 (s, 6H, 2xNCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 5.93 (s, 2H, CH2), 6.95 (s, 1H, ArH), 7.05 (s, 1H, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 247.0 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.17分、ピーク領域90%。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(30mL)中の(6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メタノール RBO35168(775mg、3.15mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(2.3mL、31.5mmol)を滴加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣を、40℃、真空下で、CH2Cl2(20mL)と2回共沸させて、さらに乾燥させた後に、7−(クロロメチル)−N,N−ジメチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 RBO35172を緑色の固体として得た(850mg、収率90%)。
1H-NMR (MeOD, δ): 3.29 (s, 6H, 2xNCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.05 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.22 (s, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, ArH)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.22分、ピーク領域92%。
20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(250mg、1.0mmol)の溶液に、LiOH.H2O(84mg、2.0mmol)および7−(クロロメチル)−N,N−ジメチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 RBO35172(301mg、1.0mmol)を加えた。その混合物を150℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、水(3×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オレンジ色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=100:0〜95:5)で精製して、蒸発および乾燥後、4−((6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール(142mg)を得た。この遊離塩基をMeOH(5mL)中に溶解し、MeOH中0.19NのHCl溶液(1.35mL、0.26mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を4℃で15分間撹拌した。真空ポンプ下、P2O5下で蒸発および乾燥後、4−((6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 63を、黄色の固体として得た(148mg、収率55%)。
Rf(遊離塩基)=0.10(CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=95:5)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3), 1.95 (q, 2H, J = 9 Hz, CH2), 3.39 (2H, CH2, 溶媒シグナルの下にピーク), 3.55 (s, 6H, 2xCH3N), 3.95 (s, 3H, CH3O), 4.03 (s, 3H, CH3O), 4.55 (s, 2H, CH2), 6.13 (s, 2H, CH2), 6.96 (s, 1H, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.72 (s,1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 28.8, 33.6, 43.4, 56.9, 57.3, 98.0, 102.6, 104.6 (2xC), 105.1, 106.0, 112.8, 119.2, 121.0, 124.6, 135.6, 141.1, 143.5, 149.3, 152.0, 152.7, 154.7, 156.4, 159.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 476 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.23分、ピーク領域99.0%。
6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド RBO35180
ジオキサン(10mL)中の6−クロロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド(1.0g、4.24mmol)の溶液に、エチルアミン(3.58mL、70%水溶液)を加え、その混合物を160℃、マイクロ波照射下で、45分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(25mL)に注ぎ、室温で25分間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液でpH7にして、CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層をH2O(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド RBO35180を黄色の固体として得た(941mg、収率91%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3), 3.59-3.69 (m, 2H, CH2CH3), 6.06 (s, 2H, OCH2O), 6.93 (s, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.95 (ブロード s, 1H, NH), 8.00 (s, 1H, ArH), 9.89 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度): 245 ([M+H]+, 100)。
HPLC:方法(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.08分、ピーク領域98%。
0℃のEtOH:THF=5:2混合物(70mL)中の6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−カルバルデヒド RBO35180(941mg、3.85mmol)の溶液に、少量ずつNaBH4(146mg、3.85mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、0℃で冷却し、1NのHCl溶液(6mL)で処理した。その溶液を濃NaHCO3水溶液で中和し、真空下、45℃で蒸発させた。未精製の残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、ブライン(3×50mL)で洗浄し、分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、蒸発および乾燥後に、(6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メタノール RBO40002を褐色の固体として得た(901mg、収率95%)。
MS-ESI m/z (相対強度): 247 ([M+H]+, (100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.03分、ピーク領域98%。
磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中の、CH2Cl2(30mL)中の(6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メタノール RBO40002(901mg、3.66mmol)の溶液に、塩化チオニル(2.65mL、36.6mmol)を加えた。その混合物を室温で3時間撹拌し、真空下、45℃で蒸発させ、CH2Cl2と2回共蒸発させて(SOCl2を除去するため)、7−(クロロメチル)−N−エチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 RBO40004を黄色の固体として得た(1.01g、収率92%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.43 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.71 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2CH3), 4.85 (s, 2H, OCH2O), 6.20 (2H, s, CH2Cl), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 36)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.77分、ピーク領域%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン(12mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(305mg、1.0mmol)の溶液に、LiOH.H2O(56% LiOH溶液)(84mg、2.0mmol)を加え、次に7−(クロロメチル)−N−エチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6−アミン塩酸塩 RBO40004(250mg、1.0mmol)を加えた。その混合物を150℃、マイクロ波照射下で1.5時間加熱した。そのバイアルを室温まで冷却し、反応混合物をCH2Cl2(30mL)で抽出した。有機層をH2O(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、蒸発させた後に、黄色の固体を得た。この未精製固体をカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液 CH2Cl2:MeOH中7NのNH3溶液=100:0〜95:5)で精製して、蒸発させた後に、4−((6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、MeOH(5mL)中0.49NのHCl溶液で5分間処理した。その反応混合物を蒸発させて、さらに乾燥させた後に、4−((6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 64を黄色の固体として得た(20mg、収率3.6%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.11 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 1.50 (t, 3H J = 6 Hz, CH3), 1.90 (m, 2H, CH2), 3.28 (CD3ODの後ろに肩, 2H, CH2N), 3.70 (q, 2H, J = 6 Hz, CH2), 4.00 (s, 6H, 2OCH3), 4.30 (s, 2H,OCH2O), 6.13 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.39 (s, 2H, 2xArH), 7.81 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度) : 476 ([M+H]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5μm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.47分、ピーク領域94.0%。
4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩 CCH42040−1
磁気撹拌機を備えた5mL丸底フラスコ中の、DMF(2mL)中の4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 7(15mg、32μmol)の溶液に、トリエチルアミン(16μl、114μmol)およびN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(30mg、84μmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次に65℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEt2O(30mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩 CCH42040−1を淡黄色の油状物質として得た(13mg、収率72%)。
Rf:0.2(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.94-2.05 (m, 2H, CH2), 3.17 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.55 (s, 2H, CH2), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.28-7.34 (m, 2H, 2xArH), 7.39-7.54 (m, 4H, 4xArH), 7.71-7.73 (m, 1H, ArH), 7.80-7.86 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 21.0, 31.7, 36.3, 55.9, 56.0, 103.5, 104.0, 111.7 (2xC), 116.3, 120.0, 120.7, 122.7, 123.4, 123.9, 124.7, 127.2, 127.3, 133.2, 134.8, 149.9, 150.1, 153.2, 155.0, 156.5, 158.2, CF3は観察されず。
磁気撹拌機を備えた2mLマイクロ波照射用バイアルに、N2下で、4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩 CCH42040−1(13mg、23μmol)、カルバミン酸t−ブチル(5mg、43μmol)、乾燥粉末状炭酸セシウム(15mg、46μmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(4mg、7μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4mg、4μmol)を充填した。次に、無水THF(1.5mL)を加え、その混合物を140℃で45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、その後セライトを通して濾過した。その溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。次に、残渣を、磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(10mL)中に溶解させ、その後TFA(1mL)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、それから真空下で濃縮・乾固した。残渣をNaHCO3飽和溶液(10mL)で塩基性化し、その後、CH2Cl2(40mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、4mgの4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−アミンを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(0.5mL)中0.49MのHCl溶液を加え、その溶液を室温で5分間撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−アミン塩酸塩 65を薄茶色の固体として得た(4mg、収率38%)。
Rf:0.2(シクロヘキサン:EtOAc=50:50、遊離塩基)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.94 (6重項, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 3.25-3.35 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.52 (s, 2H, CH2), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.30-7.36 (m, 3H, 3xArH), 7.44-7.56 (m, 3H, 3xArH), 7.88-7.94 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.3, 31.6, 33.7, 56.6, 56.8, 102.3, 104.9, 112.2, 112.6, 112.8, 117.7, 121.0, 121.6, 124.0, 125.1, 125.9, 128.4, 128.6, 134.2, 140.9, 147.1, 151.2, 151.5, 156.4, 158.0, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 427 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:5.57分、ピーク領域95.8%。
2−クロロ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−メトキシキノリン SMA44002
N2下、磁気撹拌機を備えた500mL丸底フラスコ中の、トルエン(200mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(4.01g、18.10mmol)の溶液に、エチレングリコール(1.20mL、21.52mmol)を加え、続いてp−トルエンスルホン酸一水和物(348mg、1.83mmol)を加えた。混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、一晩還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、混合物を40℃、真空下で濃縮し、次にその残渣NaHCO3飽和水溶液(40mL)で希釈し、その後、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜92:8〜75:25)で精製して、2−クロロ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−メトキシキノリン SMA44002を白色固体として得た(4.39g、収率91%)。
Rf:0.2(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.11-4.23 (m, 4H, 2xCH2), 6.22 (s, 1H, CH), 7.11 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.40 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.31 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 268 ([MH]+, 37Cl, 38), 266 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.01分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、THF(10mL)中の3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−エチル−6−メトキシキノリン SMA44002(400mg、1.54mmol)の溶液に、1NのHCl水溶液(5mL)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に70℃で1時間撹拌した。次に、6NのHCl水溶液(2.5mL)を加え、その混合物を70℃で26時間撹拌した。THFを40℃、真空下で除去して、その後、濃NH4OH溶液(5mL)を加えた。溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出し、その有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮して、2−エチル−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SMA44004を褐色の油状物質として得た(269mg、収率81%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=75:25、遊離塩基)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.38 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.35 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.16 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.48 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.50 (s, 1H, ArH), 10.38 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.3, 29.3, 55.6, 106.0, 125.4, 127.1, 127.4, 130.1, 140.6, 145.7, 157.9, 160.8, 191.4。
MS-ESI m/z (相対強度%): 216 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.05分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、THF(12mL)中の2−エチル−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SMA44004(256mg、1.19mmol)の溶液に、NaBH4(48mg、1.25mmol)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌し、その後2NのHCl水溶液(2.6mL)を慎重に加えてクエンチした。室温で30分間撹拌した後、その混合物を2NのNaOH水溶液(2.6mL)で塩基性化し、THFを40℃、真空下で除去した。残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、その有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、(2−エチル−6−メトキシキノリン−3−イル)−メタノール SMA44008を白色固体として得た(173mg、収率67%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=50:50、遊離塩基)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 2.90 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.46 (br, s, 1H, OH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.86 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.28 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.1 Hz, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.00 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 13.5, 28.3, 55.5, 61.9, 105.2, 121.6, 127.8, 129.6, 132.5, 133.1, 143.0, 157.3, 159.3。
MS-ESI m/z (相対強度%): 218 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:1.93分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(20mL)中の(2−エチル−6−メトキシキノリン−3−イル)−メタノール SMA44008(150mg、0.69mmol)の溶液に、SOCl2(1.0mL、13.8mmol)を滴加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。次に揮発性物質を40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−クロロメチル−2−エチル−6−メトキシキノリン塩酸塩 SMA44014を褐色の固体として得た(197mg、収率>100%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.44 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.27 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.99 (s, 2H, CH2), 7.58 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 1xArH), 7.67 (dd, 1H, J = 1.7 および 9.3 Hz, 1xArH), 8.10 (d, 1H, J = 9.3 Hz, 1xArH), 8.99 (s, 1H, 1xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.3, 26.1, 42.0, 56.9, 107.6, 122.3, 129.4, 130.9, 133.2, 134.9, 147.0, 159.5, 161.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 238 ([MH]+, 37Cl, 38), 236 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.26分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の3−(クロロメチル)−2−エチル−6−メトキシキノリン塩酸塩 SMA44014(183mg、0.67mmol)の撹拌溶液に、6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(166mg、0.67mmol)を加え、続いて、2NのLiOH水溶液(0.67mL、1.34mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で新たに精製して、蒸発させた後、4−((2−エチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.32mL)中0.49MのHCl溶液を加え、その混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、4−((2−エチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 66を黄色の固体として得た(17mg、収率5%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.14 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.61 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.94-1.97 (m, 2H, CH2), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2), 3.48-3.55 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.75 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.13-8.17 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.3, 14.2, 24.7, 26.7, 27.7, 33.6, 56.7, 56.9, 57.3, 102.8, 106.1, 107.2, 111.2, 119.6, 122.1, 128.3, 130.9, 133.5, 133.9, 141.4, 143.3, 152.2, 152.4, 155.2, 159.6, 159.9, 161.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 447 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.07分、ピーク領域99.1%。
6,7−ジメトキシ−1−メトキシメチル−イソキノリン−3−オール SMA44012
磁気撹拌機および蒸留装置を備えた250mL丸底フラスコ中のメトキシ酢酸(21.9g、242.67mmol)および無水酢酸(24.80g、242.67mmol)の混合物を、撹拌しながら、100℃で2時間加熱し、その後減圧下で蒸留した。メトキシ酢酸無水物(13.5g、収率34%)を、108℃、約20mbで収集した。
Rf(遊離塩基)=0.2(CH2Cl2:MeOH=95:5)。
1H NMR (CDCl3:CD3OD = 2:1, δ): 3.57 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.88 (s, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.87 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3:CD3OD = 2:1, δ): 57.4, 57.6, 60.5, 70.3, 102.3, 104.2, 107.9, 114.5, 143.9, 145.2, 150.0, 156.9, 161.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 250 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.00分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の3−(クロロメチル)−N−エチル−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SLA28166(84mg、0.29mmol)の撹拌溶液に、6,7−ジメトキシ−1−(メトキシメチル)イソキノリン−3−オール SMA44012(73mg、0.29mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.29mL、0.58mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で新たに精製して、4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−(メトキシメチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.28mL)中0.49MのHCl溶液を加え、その混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−(メトキシメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 67を黄色の固体として得た(9mg、収率6%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.51 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.68-3.76 (m, 2H, NCH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 5.24 (s, 2H, CH2), 7.11 (s, 2H, 2xArH), 7.32 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.89 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 27.0, 39.1, 56.3, 56.9, 57.4, 60.0, 69.0, 102.2, 104.6, 109.5, 111.4, 117.8, 119.6, 123.4, 123.7, 124.4, 131.2, ,139.5, 141.7, 148.6, 152.0, 152.5, 153.4, 158.7, 160.0。
MS-ESI m/z(相対強度%):464([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.08分、ピーク領域99.5%。
2−アジド−3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン塩酸塩 SLA41152
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、DMF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(0.94g、4.24mmol)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(303mg、4.66mmol)を加え、その混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEt2O(50mL)で希釈し、固体を濾過し、追加のEt2O(50mL)で洗浄し、続いてH2O(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、0.88gのベージュ色固体を得た(91%)。次に、この固体(446mg、1.95mmol)を、磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中のMeOH(30mL)中に溶解し、その後、NaBH4(150mg、3.97mmol)を加え、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次にMeOHを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2:MeOH=7:1(40mL)に溶解させ、その溶液をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮して、435mgのオフホワイト色の固体として得た(収率97%)。次に、この固体(200mg、0.87mmol)を、磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の無水CH2Cl2(20mL)中に溶解させ、その後SOCl2(1.26mL、17.37mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解し、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、2−アジド−3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン塩酸塩 SLA41152を黄色の固体として得た(200mg、収率92%)。
1H NMR ((CD3)2SO, δ): 3.95 (s, 3H, CH3), 5.22 (s, 2H, CH2), 7.59 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.53 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR ((CD3)2SO, δ): 41.0, 55.9, 110.7, 117.7, 120.9, 122.8, 124.3, 125.1, 132.6, 145.7, 158.6。
MS-ESI m/z (相対強度%): 251 ([MH]+, 37Cl, 14), 249 ([MH]+, 35Cl, 45), 221 (100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.89分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(161mg、0.69mmol)の溶液に、2−アジド−3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン塩酸塩 SLA41152(197mg、0.69mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.69mL、1.38mmol)を加え、混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で新たに精製して、4−((2−アジド−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール(10mg)を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、4−((2−アジド−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 68を黄色の固体として得た(11mg、収率3%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.55 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.28-3.44 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 6H, 2xOCH3), 4.89 (s, 2H, CH2), 7.38-7.51 (m, 4H, 4xArH), 7.95 (s, 1H, ArH), 8.52 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 24.3, 25.9, 55.6, 56.0, 56.6, 102.1, 104.1, 109.7, 112.0, 117.7, 120.7, 123.4, 124.2, 125.9, 131.8, 139.9, 147.0, 150.7, 150.9, 154.2, 158.3, 159.6, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 446 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.68分、ピーク領域96.6%。
N−(2−(3−ホルミル−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA41168
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(2.00g、9.0mmol)の撹拌溶液に、N−(2−アミノエチル)アセトアミド(2.76g、27.1mmol)を加え、その反応混合物を1時間、160℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をCH2Cl2(100mL)に溶解させた。この有機溶液をブライン(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。最後に、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、N−(2−(3−ホルミル−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA41168をオレンジ色の固体として得た(601mg、収率23%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.93 (s, 3H, CH3C=O), 3.53 (q, 2H, J = 5.7 Hz, CH2N), 3.80 (q, 2H, J = 5.7 Hz, CH2N), 3.90 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.38 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.46 (ブロード s, 1H, NH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.18 (ブロード s, 1H, NH), 8.21 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.3, 40.1, 42.2, 55.6, 106.9, 117.4, 122.4, 126.3, 127.3, 146.2, 147.4, 154.5, 155.3, 170.3, 192.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 288 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:1.98分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(30mL)中のN−(2−(3−ホルミル−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA41168(0.70g、2.43mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.09g、2.43mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(40mL)を加えてクエンチした。15分間撹拌した後、その混合物を、2NのNaOH水溶液を用いてpH9に塩基性化した。THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、N−(2−(3−(ヒロドキシメチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA41174をオレンジ色の固体として得た(0.65g、収率93%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.84 (s, 3H, CH3C=O), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2), 3.64-3.68 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 6.88 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.6 & 9.1 Hz, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.1, 40.7, 42.4, 55.5, 63.2, 106.7, 120.8, 122.8, 123.5, 126.6, 134.8, 142.4, 154.9, 155.5, 171.1。
MS-ESI m/z (相対強度%): 290 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.03分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中のN−(2−(3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド塩酸塩 SLA41174(350mg、1.02mmol)の撹拌溶液に、1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(237mg、1.02mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(1.02mL、2.0mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜90:10)で精製し、N−(2−(3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドを得た。生成物を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(2mL)中0.49MのHCl溶液を加え、その溶液を5分間室温で撹拌し、その後、40℃、真空下で濃縮して、N−(2−(3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 69を黄色の固体として得た(83.5mg、収率17%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.50-1.65 (m, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3O), 3.40-3.50 (m, 2H, CH2), 3.52-3.65 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82-3.90 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 7.15 (s, 2H, 2xArH), 7.39 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 22.5, 25.6, 27.1, 39.0, 43.6, 56.4, 57.1, 57.6, 102.2, 103.0, 105.8, 109.4, 112.3, 119.9, 123.7, 123.9, 126.8, 131.3, 139.5, 141.8, 144.7, 145.7, 152.2, 152.9, 158.1, 158.9, 175.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 505 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.77分、ピーク領域96.2%。
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセトアミド SMA44032
磁気撹拌機を備えた250mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(81mL)中の3−フルオロ−4−メトキシアニリノ(1.15g、8.15mmol)に、DIEA(5.4mL、32.7mmol)、DMAP(221mg、1.81mmol)および無水酢酸(4.4mL、46.5mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセトアミド SMA44032を褐色の固体として得た(1.08g、収率72%)。
Rf:0.25(シクロヘキサン:EtOAc=50:50)。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.15 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.88 (dd, 1H, J = 9.0 Hz & 9.0 Hz, ArH), 7.08-7.16 (m, 1H, ArH), 7.40 (dd, J = 2.4 Hz & 12.8 Hz, 1H, ArH), 7.51 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.3, 56.6, 109.4 (d, J = 22.6 Hz), 113.7 (d, J = 2.4 Hz), 115.7 (d, J = 3.5 Hz), 131.4 (d, J = 9.3 Hz), 144.4 (d, J = 10.9 Hz), 152.1 (d, J = 245.3 Hz), 168.3。
MS-ESI m/z (相対強度%): 184 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.32分。
POCl3(3.6mL、39.3mmol)を、N2下で、磁気撹拌機を備えた2mLマイクロ波照射用バイアル中の0℃のDMF(0.7mL、9.04mmol)に滴加した。次に、混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセトアミド SMA44032(1.00g、5.46mmol)を加え、その混合物を、室温で一晩、続いて160℃で30分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を氷水の混合物(20mL)上に注ぎ、次に10NのNaOH水溶液で中和(pH7に)し、その後、CH2Cl2(80mL)で抽出した。分離した有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜83:17)で精製して、2−クロロ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SMA44034を黄色の固体として得た(233mg、収率18%)。
Rf:0.30(シクロヘキサン:EtOAc=83:17)。
1H NMR(DMSO d6, δ): 4.01 (s, 3H, OCH3), 7.89-7.95 (m, 2H, 2xArH), 8.86 (s, 1H, ArH), 10.36 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 56.4, 110.0 (d, J = 3.0 Hz), 112.8 (d, J = 18.9 Hz), 124.5, 125.9 (d, J = 3.0 Hz), 139.3, 144.8 (d, J = 12.8 Hz), 147.6, 148.4 (d, J = 13.6 Hz), 156.3 (d, J = 258.0 Hz), 189.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 242 ([MH]+, 37Cl, 38), 240 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:5.43分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の2−クロロ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SMA44034(219mg、0.91mmol)の撹拌溶液に、エチルアミン(THF中2M、4.50mL、9.00mmol)を加え、その混合物を150℃で2時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下、40℃で除去し、得られた黄色の油状物質を2NのHCl水溶液(15mL)に溶解させ、15分間室温で撹拌し、次に2NのNaOH水溶液(15mL)で中和した。混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(50mL)で抽出し、その有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド CCH42068を黄色の油状物質として得た(105mg、収率46%)。
Rf:0.45(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.59-3.68 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H, ArH), 7.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H, ArH), 7.93 (ブロード s, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, ArH), 9.94 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 35.5, 56.2, 108.9 (d, J = 3.8 Hz), 111.9 (d, J = 18.2 Hz), 116.5 (d, J = 2.3 Hz), 118.4, 145.2 (d, J = 3.8 Hz), 146.5, 147.9 (d, J = 13.1 Hz), 154.3, 157.8 (d, J = 257.6 Hz), 192.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 249 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.17分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(50mL)中の2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド CCH42068(500mg、2.01mmol)の溶液に、NaBH4(80mg、2.11mmol)を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後氷浴中で冷却し、6NのHCl水溶液(10mL)を加えることでクエンチした。次に、混合物を10NのNaOH水溶液で塩基性化した(pH12に)。次にTHFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、その有機相を単離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:EtOAc=100:0〜90:10)で新たに精製して、(2−エチルアミノ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SMA44090を白色固体として得た(290mg、収率58%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.78 (br, 1H, OH), 3.51-3.60 (m, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.55 (s, 2H, CH2), 5.61-5.65 (br, m, 1H, NH), 6.83 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.30 (d, 1H, J = 12.9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.8, 35.9, 56.3, 63.8, 108.4, 111.3 (d, J = 18.1 Hz), 119.3 (d, J = 1.5 Hz), 121.1 (d, J = 2.2 Hz), 133.7, 143.3 (d, J = 12.1 Hz), 144.3 (d, J = 12.8 Hz), 154.7 (d, J = 249.8 Hz), 155.5。
MS-ESI m/z (相対強度%): 251 [MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.25分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(30mL)中の(2−エチルアミノ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SMA44090(278mg、1.11mmol)の溶液に、SOCl2(1.60mL、22.1mmol)を滴加し、その混合物を室温で3時間撹拌し、その後、40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、残渣をCH2Cl2(30mL)で希釈し、40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−N−エチル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SMA44096を黄色の固体として得た(348mg、定量的な収率)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.75 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.91 (s, 2H, CH2), 7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.82 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH), 8.43 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 39.0, 41.9, 57.2, 105.9 (d, J = 24.9 Hz), 112.1 (d, J = 3.0 Hz), 119.5 (d, J = 2.2 Hz), 123.0 (d, J = 3.0 Hz), 132.4 (d, J = 11.3 Hz), 143.3, 148.3 (d, J = 12.0 Hz), 151.67, 157.2 (d, J = 257.3 Hz)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 271 ([MH]+, 37Cl, 38), 269 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.19分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(15mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(184mg、0.744mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−N−エチル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SMA44096(227mg、0.744mmol)を室温で加え、次に2NのLiOH水溶液(0.75mL、1.50mmol)を加え、その混合物を155℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、マイクロ波照射用バイアルを氷浴中で冷却し、固体を濾過し、冷THF(20mL)で洗浄し、CH2Cl2:MeOH=9:1(50mL)に溶解させた。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で2回目の精製を行って、83mgの4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(5mL)中に溶解させ、その後、MeOH(1.0mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 70を黄色の固体として得た(96mg、収率23%)。
Rf:0.25(CH2Cl2:MeOH=95:5、遊離塩基)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.54 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.91-1.98 (m, 2H, CH2), 3.30-3.36 (m, 2H, CH2), 3.78 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.75-7.80 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 14.2, 24.7, 27.0, 33.6, 39.2, 56.9, 57.0, 57.4, 102.6, 105.6 (d, J = 24.2 Hz), 106.0, 109.9, 111.6 (d, J = 3.1 Hz), 119.3, 119.7, 123.4, 131.3 (d, J = 11.3 Hz), 138.8, 141.6, 148.0 (d, J = 12.0 Hz), 152.18, 152.5, 152.9, 155.0, 156.4 (d, J = 255.5 Hz), 160.04。
MS-ESI m/z (相対強度): 480 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.47分、ピーク領域99.6%。
4−ヨード−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール CCH42098−1
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH3CN(20mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(2.00g、8.09mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(1.50g、7.89mmol)の混合物を、10分間室温で撹拌し、その後、激しく撹拌しながらN−ヨードコハク酸イミド(1.82g、8.09mmol)を少量ずつ加えた。2.5時間後、混合物を50mLの水中のNaHCO3(2.0g)の冷溶液にゆっくりと注ぎ、固体を濾過し、水(50mL)で洗浄し、一晩真空下で乾燥して、4−ヨード−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール CCH42098−1を褐色の固体として得た(2.35g、収率78%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.10 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.84-1.92 (m, 2H, CH2), 3.14 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 6.90 (s, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 23.2, 32.7, 56.0, 56.2, 103.0, 108.4, 112.5, 143.1, 147.6, 150.5, 156.6, 159.4, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 374 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.29分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(16mL)中の4−ヨード−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール CCH42098−1(0.60g、1.61mmol)およびジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂(3mmol/g、0.80g、2.40mmol)の混合物に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(267mg、1.77mmol)を加え、その反応混合物を室温で15分間、続いて還流させながら1時間、撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜95:5)で精製して、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヨード−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン CCH42098−2をオフホワイト色の固体として得た(0.65g、収率83%)。
Rf:0.3(シクロヘキサン:EtOAc=95:5)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.38 (s, 6H, 2xCH3), 1.08 (s, 9H, 3xCH3), 1.02-1.09 (m, 3H, CH3), 1.89-1.91 (m, 2H, CH2), 3.02-3.09 (m, 2H, CH2), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.30 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): -4.1 (2xC), 14.2, 18.2, 21.5, 25.9 (3xC), 36.1, 56.0 (2xC), 103.7, 109.7, 119.1, 138.0, 148.1, 153.8, 157.0, 157.7, 1xCは観察されず。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水THF(27mL)中の2−クロロ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−メトキシキノリン SMA44002(1.41g、5.31mmol)の溶液に、Fe(acac)3(197mg、0.547mmol)を加え、その後n−ブチルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、12.4mL、24.8mmol)を滴加した。添加完了後、混合物を70℃で5時間撹拌し、その後室温まで冷却し、水(10mL)でクエンチした。次に、THFを40℃、真空下で除去し、得られた混合物をCH2Cl2(50mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:EtOAc=100:0〜95:5)で精製して、2−ブチル−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−メトキシキノリン SMA44042をオレンジ色の油状物質として得た(867mg、収率57%)。
Rf=0.3(CH2Cl2:EtOAc=95:5)。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.94-0.96 (m, 3H, CH3), 1.45-1.52 (m, 2H, CH2), 1.78-1.81 (m, 2H, CH2), 3.00-3.06 (m, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.11-4.19 (m, 4H, 2xOCH2), 6.13 (s, 1H, CH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.33-7.36 (m, 1H, ArH), 7.91-7.95 (m, 1H, ArH), 8.21-8.22 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 23.0, 31.9, 35.3, 55.4, 65.3 (2xC), 101.2, 105.5, 122.3, 127.2, 129.4, 130.0, 132.7, 144.0, 157.3, 158.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 288 [MH]+ (100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:4.11分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(20mL)中の2−ブチル−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−メトキシキノリン SMA44042(847mg、2.95mmol)の溶液に、12NのHCl水溶液(5.0mL、60.0mmol)を加え、その混合物を室温で一晩、続いて70℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その後、中性pHになるまで10NのNaOH水溶液を加えた。次に残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、その有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:EtOAc=100:0〜98:2)で精製して、2−ブチル−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SMA44044をオレンジ色の固体として得た(583mg、収率81%)。
Rf:0.35(CH2Cl2:EtOAc=98:2)。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.96-1.01 (m, 3H, CH3), 1.45-1.51 (m, 2H, CH2), 1.72-1.80 (m, 2H, CH2), 3.30-3.34 (m, 2H, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.16-7.17 (m, 1H, ArH), 7.46 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 7.98 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.51 (s, 1H, ArH), 10.39 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 13.9, 22.8, 32.6, 35.7, 55.6, 106.0, 125.3, 127.0, 127.7, 130.3, 140.1, 145.7, 157.9, 160.0, 191.2。
MS-ESI m/z (相対強度%): 244 [MH]+ (100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.49分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、−105℃の新たに蒸留した無水THF(4mL)中の3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヨード−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン CCH42098−2(200mg、0.41mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.40mL、0.64mmol)を滴加し、その反応混合物を−105℃で15分間撹拌し、その後無水THF(1mL)中の2−ブチル−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド SMA44044(100mg、0.41mmol)の溶液を素早く添加した。反応混合物を−105℃で1時間撹拌し、次に5%NH4Cl水溶液(5mL)を加えることでクエンチし、その媒質を室温まで昇温させた。次にTHFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)で抽出した。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜66:34)で精製して、120mgの黄色の固体を得た。この固体(120mg、245μmol)を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(3mL)中に溶解させ、その後、TFA(0.6mL)およびトリエチルシラン(60μl、372μmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、40℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をNaHCO3飽和水溶液(5mL)で中和し、その後CH2Cl2(30mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製して、4−((2−ブチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを黄色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.5mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、4−((2−ブチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 71を薄茶色の固体として得た(54mg、収率24%)。
Rf:0.2(EtOAc:MeOH=95:5、遊離塩基)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.19 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.69 (6重項, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 1.95-2.05 (m, 4H, 2xCH2), 3.32-3.33 (m, 2H, CH2), 3.46-3.58 (m, 2H, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, CH2), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.62-7.67 (m, 2H, 2xArH), 7.75 (d, 1H, J = 9.6 Hz, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 14.3, 24.0, 24.7, 27.9, 32.2, 33.0, 33.6, 56.8, 57.0, 57.4, 103.0, 106.2, 107.2, 111.6, 119.8, 122.0, 128.2, 130.9, 133.6, 133.8, 141.3, 143.5, 151.9, 152.3, 155.3, 158.6, 159.9, 161.4。
MS-ESI m/z (相対強度): 475 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.68分、ピーク領域99.5%。
6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47010
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、N,N−ジメチルアセトアミド(13.6mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.50g、6.77mmol)の溶液に、ジブロモジフルオロメタン(1.30mL、14.23mmol)およびCu(2.58g、40.60mmol)を加え、その混合物を100℃で1時間、続いて150℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、セライトを通して撹拌し、そのセライトプラグをEtOAc(50mL)で洗浄した。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47010を褐色の固体として得た(536mg、収率31%)。
Rf:0.2(シクロヘキサン:EtOAc=75:25)。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.99 (s, 3H, OCH3), 7.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.59 (dd, J = 9.3 & 2.7 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.82 (s, 1H, ArH), 10.50-10.52 (m, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 53.8, 106.0, 121.8 (q, J = 273.3 Hz), 126.4, 126.7, 129.5, 131.5, 137.8, 143.8 (q, J = 273.3 Hz), 144.0, 160.16, 187.9-188.0 (m)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 256 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:5.76分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、−105℃の新たに蒸留した無水THF(4mL)中の3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヨード−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン CCH42098−2(200mg、0.41mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中の1.6M、0.30mL、0.48mmol)を滴加し、その反応混合物を−105℃で15分間撹拌し、その後、無水THF(1mL)中の6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47010(105mg、0.41mmol)の溶液を素早く添加した。その反応混合物を−105℃で1時間撹拌し、次に5%NH4Cl水溶液(5mL)を加えることでクエンチし、媒質を室温まで昇温させた。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)で抽出した。その有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜66:34)で精製して、187mgの黄色の固体を得た。次に、この固体(120mg、約200μmol)を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(3mL)中に溶解させ、その後、TFA(0.6mL)およびトリエチルシラン(60μL、372μmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をNaHCO3飽和水溶液(5mL)で中和し、その後CH2Cl2(30mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.5mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィ(RP18、溶出液H2O:CH3CN=100:0〜40:60)で精製し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をMeOH(2mL)中0.5MのHCl中に溶解させ、濃縮・乾固した。最後に、MeOH/Et2Oからの再結晶により、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 72を薄茶色の固体として得た(9mg、収率4%)。
Rf:0.2(EtOAc:MeOH=95:5、遊離塩基)。
1H-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.96-2.04 (m, 2H, CH2), 3.43 (t, 2H, J = 7.4 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.70 (s, 2H, CH2), 6.84 (s, 1H, ArH), 7.02 (s, 1H, ArH), 7.40-7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 13.8, 22.6, 25.8, 33.0, 55.5, 55.7, 55.8, 100.4, 104.7, 105.1, 108.2, 122.5 (q, J = 251.1 Hz), 123.3, 130.2, 130.5, 135.2, 137.7, 140.2, 142.0, 142.4, 147.8, 153.1, 155.1, 155.4, 159.1, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 475 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:5.60分、ピーク領域95.1%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中のN−(2−(3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド塩酸塩 SLA41176(115mg、0.33mmol)の撹拌溶液に、6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(73mg、0.33mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.33mL、0.66mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜90:10)で精製して、N−(2−(3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(2mL)中0.49MのHClを加え、その溶液を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、N−(2−(3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 73を黄色の固体として得た(19.5mg、収率10%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 2.09 (s, 3H, CH3), 3.08 (s, 3H, CH3), 3.59-3.64 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.33 (s, 2H, CH2), 7.14 (s, 1H, ArH), 7.15 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.39 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.4, 22.4, 27.0, 39.0, 43.5, 56.3, 56.9, 57.4, 102.4, 106.2, 109.4, 109.4, 119.9, 123.6, 123.9, 124.4, 131.3, 139.4, 141.2, 152.0, 152.9, 158.9, 159.9, 175.8, 3xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度%): 491 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.63分、ピーク領域98.6%。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、−105℃の新たに蒸留した無水THF(4mL)中の3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヨード−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン CCH42098−2(497mg、1.02mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.79mL、1.26mmol)を滴加し、その反応混合物を−105℃で10分間撹拌し、続いてさらなるn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.79mL、1.26mmol)を滴加し、−105℃で5分間撹拌を続け、その後、無水THF(1mL)中の3−キノリンカルボキシアルデヒド(165mg、1.05mmol)の溶液を素早く添加した。反応混合物を−105℃で1時間撹拌し、次に5%NH4Cl水溶液(5mL)を加えることでクエンチし、媒質を室温まで昇温させた。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)で抽出した。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜75:25)で精製して、45mgの黄色の固体を得た。この固体(45mg、111μmol)を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、TFA(0.29mL)およびトリエチルシラン(21μL、130μmol)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、次にさらなるトリエチルシラン(160μL、0.99mmol)を加え、室温で1時間、続いて還流させながら1.5時間撹拌を続けた。40℃、真空下で濃縮・乾固した後、その残渣をNaHCO3飽和水溶液(5mL)で中和し、その後CH2Cl2(30mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で新たに精製して、6,7−ジメトキシ−1−プロピル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.5mL)中0.4MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−1−プロピル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 74を淡黄色の固体として得た(10mg、収率21%)。
1H-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 1.14 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.92-2.00 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, J = 7.7 Hz, CH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, CH2), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.92-7.97 (m, 1H, ArH), 8.10-8.15 (m, 1H, ArH), 8.24 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.32 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.95 (s, 1H, ArH), 9.27 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 14.6, 24.7, 28.9, 33.8, 57.3, 58.0, 102.7, 105.9, 119.1, 121.6, 130.3, 130.4, 131.8, 135.3, 136.2, 138.0, 141.0, 146.2, 146.7, 152.0, 154.3, 159.9, 2xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.85分、ピーク領域96.8%。
4−ブロモ−3,6,7−トリメトキシ−1−メチルイソキノリン SMA44070
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、酢酸(27mL)中の6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール CCH18060(603mg、2.75mmol)の溶液に、臭素(0.15mL、2.92mmol)を滴加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。次に、固体を濾過し、酢酸(20mL)、EtOAc(30mL)、Et2O(4×7mL)、CH2Cl2(55mL)、飽和NaHCO3(15mL)および最後にH2O(10mL)で洗浄した。真空下で乾燥させた後、黄色の固体を得た(718mg)。この固体(500mg、1.68mmol)を、磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中のアセトン(20mL)中に溶解させ、その後、Cs2CO3(550mg、1.69mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、MeI(1.0mL、16.06mmol)を加え、その混合物を室温で4.5時間撹拌した。SiO2(3.0g)を加えた後、残渣を濾過し、シクロヘキサン:EtOAc=90:10の混合物で数回洗浄した(全ての所望の生成物が溶出されるまで)。次に、濾液を40℃、真空下で濃縮・乾固して、4−ブロモ−3,6,7−トリメトキシ−1−メチルイソキノリン SMA44070を黄色の固体として得た(139mg、収率23%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.79 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.09 (s, 3H, OCH3), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.33 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.9, 54.4, 56.0, 56.1, 98.0, 103.8, 104.0, 120.1, 134.8, 148.2, 152.7, 153.8, 155.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 314 ([MH]+, 81Br, 50), 312 ([MH]+, 79Br, 50)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.54分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、−105℃の新たに蒸留した無水THF(10mL)中の4−ブロモ−3,6,7−トリメトキシ−1−メチルイソキノリン SMA44070(242mg、775μmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.56mL、0.90mmol)を滴加し、その反応混合物を−105℃で15分間撹拌し、次にさらなるn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.60mL、0.96mmol)を滴加し、−105℃で10分間撹拌を続け、その後2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(172mg、776μmol)を素早く添加した。反応混合物を−105℃で1時間撹拌し、その後5%NH4Cl水溶液(5mL)を加えることでクエンチし、媒質を室温まで昇温させた。THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)で抽出した。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、51mgの黄色の固体(14%)を得た。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.96 (s, 3H, CH3), 3.80 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 7.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.55 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.2 Hz, ArH), 7.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 17.8, 38.8, 56.5, 56.7, 56.9, 102.3, 105.9, 111.4, 112.3, 116.4, 119.9, 122.3, 123.1, 127.5, 133.9, 141.0, 149.5, 150.2, 152.1, 155.0, 158.9, 159.8, 195.8, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 448 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.86分、ピーク領域98.1%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(312mg、1.3mmol)の溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)キノリン−2−アミン塩酸塩 SLA47064B(400mg、1.3mmol)および2NのLiOH水溶液(1.26mL、2.52mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、次にその残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH3CN:H2O:TFA=100:0:0.05〜50:50:0.05)で精製して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 76を褐色の固体として得た(39.5mg、収率5%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.95-2.03 (m, 2H, CH2), 3.41-3.46 (m, 2H, CH2), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.86-3.90 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.02-4.04 (m, 2H, CH2), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.36 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.34 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 27.4, 33.6, 44.2, 56.4, 56.9, 57.3, 59.5, 72.3, 102.3, 105.8, 109.5, 119.7, 123.6, 123.8, 124.6, 130.9, 140.0, 141.6, 151.7, 153.2, 154.5, 158.9, 159.6, 3xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 492 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.47分、ピーク領域99.9%。
6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47060
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(8mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.5g、6.8mmol)の撹拌溶液に、2−メトキシエチルアミン(11.82mL、135.0mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をTHF(8mL)に溶解させ、その後、6NのHCl水溶液をpH2まで加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化し、室温で1時間さらに撹拌した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、蒸発および乾燥後、6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47060を黄色の固体として得た(1.30g、収率73%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 3.43 (s, 3H, OCH3), 3.64-3.69 (m, 2H, CH2), 3.75-3.79 (m, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 7.16 (d, 1H, J = 3.0 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 3.0 & 9.3 Hz, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.40 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.3, 56.1, 59.0, 72.2, 108.2, 119.0, 123.8, 126.8, 128.2, 147.7, 149.1, 155.0, 156.6, 194.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 261 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.43分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(34mL)中の6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47060(0.895g、3.4mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.13g、3.4mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(10mL)を加えてクエンチした。その温度で15分間撹拌した後、その混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA47064Aを黄色の油状物質として得た(0.90g、収率100%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.05 (ブロード s, 1H, NH または OH), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.65-3.69 (m, 2H, CH2), 3.76-3.82 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.69 (s, 2H, CH2), 5.82 (ブロード s, 1H, NH または OH), 6.90 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.20 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 40.9, 55.5, 58.8, 63.8, 71.6, 106.6, 120.6, 122.3, 123.3, 127.5, 134.4, 143.0, 154.7, 154.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 263 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.33分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(30mL)中の(6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−イル)メタノール SLA47064A(0.90g、3.43mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(4.98mL、68.6mmol)を滴加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)キノリン−2−アミン塩酸塩 SLA47064を黄色の固体として得た(1.13g、100%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.66-3.76 (m, 4H, 2XCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.65 (s, 2H, CH2), 7.09 (d, 1H, J = 3.0 Hz, ArH), 7.17 (dd, 1H, J = 3.0 & 9.0 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.77 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.9, 56.0, 59.0, 63.1, 72.4, 107.9, 121.4, 125.0, 125.1, 127.4, 135.4, 143.8, 156.3, 156.4。
MS-ESI m/z (相対強度%): 283 ([MH]+, 37Cl, 38), 281 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.38分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA47022(215mg、0.92mmol)の溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)キノリン−2−アミン塩酸塩 SLA47064B(292mg、0.92mmol)および2NのLiOH水溶液(0.92mL、1.84mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次にTHFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(RP18、溶出液CH3CN:H2O:TFA=100:0:0.05〜50:50:0.05)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(RP18、溶出液CH3CN:H2O:TFA=100:0:0.05〜66:34:0.05)で新たに精製して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール(mg)を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 77を褐色の固体として得た(61mg、収率12%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.39-3.45 (m, 2H, CH2), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93-3.98 (m, 2H, CH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.40 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.20-7.22 (m, 1H, ArH), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.2 Hz, ArH), 7.51 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.4, 27.4, 44.3, 56.4, 56.9, 57.3, 59.5, 72.0, 102.3, 105.7, 109.5, 117.9, 119.7, 123.6, 123.8, 124.8, 130.9, 140.0, 141.7, 151.6, 153.2, 154.4, 155.5, 158.9, 159.6, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 478 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.16分、ピーク領域99.0%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA47022(436mg、1.9mmol)の溶液に、3−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 SLA47064B(400mg、1.9mmol)および2NのLiOH水溶液(1.90mL、3.80mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 78を黄色の固体として得た(87.5mg、収率10%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.52 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.31-3.34 (m, 2H, CH2), 3.40-3.48 (m, 2H, CH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.88 (s, 2H, CH2), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.95 (dd, 1H, J = 7.5 & 7.5 Hz, ArH), 8.16 (dd, 1H, J = 8.2 & 8.2 Hz, ArH), 8.23-8.27 (m, 2H, 2xArH), 8.93 (s, 1H, ArH), 9.28 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.5, 28.5, 56.9, 57.3, 102.8, 105.7, 118.1, 121.4, 130.2, 130.5, 131.5, 133.2, 135.9, 138.1, 140.9, 146.4, 146.6, 152.0, 159.9, (3xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 375 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.53分、ピーク領域99.9%。
3−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 SLA47074B
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(60mL)中のキノリン−3−カルバルデヒド(1.00g、6.36mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.24g、6.36mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液を加えてクエンチした。室温で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、キノリン−3−イルメタノール SLA47074Aを黄色の油状物質として得た(1.06g、>100%)。この油状物質(1.056g、6.6mmol)を、磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の無水CH2Cl2(40mL)中に溶解させ、その後SOCl2(9.62mL、133.3mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で再び濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 SLA47074Bを黄色の固体として得た(1.20g、収率85%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 5.08 (s, 2H, CH2), 7.99-8.05 (m, 1H, ArH), 8.18-8.24 (m, 1H, ArH), 8.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 8.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 9.30 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH), 9.39 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 180 ([MH]+, 37Cl, 32), 178 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.38分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SIL32164(462mg、1.87mmol)の溶液に、3−(クロロメチル)キノリン塩酸塩 SLA47064B(400mg、1.87mmol)、および2NのLiOH水溶液(1.87mL、3.74mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 79を黄色の固体として得た(76mg、収率9%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.63 (d, 6H, J = 6.9 Hz, 2xCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.24-4.29 (m, 1H, CH), 4.92-4.99 (m, 2H, CH2), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.95 (dd, 1H, J = 7.5 & 7.0 Hz, ArH), 8.15 (dd, 1H, J = 7.5 & 8.1 Hz, ArH), 8.28 (dd, 2H, J = 7.0 & 8.1 Hz, 2xArH), 9.00 (s, 1H, ArH), 9.30 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 21.4 (2xC), 28.6, 30.8, 57.0, 57.6, 102.9, 105.6, 105.8, 111.9, 118.6, 121.3, 130.3, 130.5, 131.6, 135.1, 136.0, 137.9, 141.4, 146.5, 146.7, 152.3, 158.9, 160.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.70分、ピーク領域99.9%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(434mg、1.75mmol)の溶液に、6−(クロロメチル)−2−メチルキノリン塩酸塩 SLA47080B(400mg、1.75mmol)および2NのLiOH水溶液(1.75mL、3.50mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で新たに精製して、6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 80を黄色の固体として得た(28mg、収率3%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.14 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.92-2.00 (m, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.39 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.90(d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.07 (s, 1H, ArH), 8.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.20 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 8.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 20.8, 24.6, 31.3, 33.5, 56.9, 57.2, 103.3, 105.9, 113.9, 119.4, 121.4, 125.1, 128.5, 128.9, 136.9, 138.0, 141.1, 142.3, ,147.3, 152.0, ,152.2, 154.5, 158.9, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 403 ([MH]+, 82), 202 (100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.78分、ピーク領域97.2%。
(2−メチルキノリン−6−イル)メタノール SLA47080A
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(60mL)中の2−メチルキノリン−6−カルバルデヒド(1.00g、5.8mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.221g、5.8mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(10mL)を加えてクエンチした。室温で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH9に塩基性化した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(2−メチルキノリン−6−イル)メタノール SLA47080Aを黄色の油状物質として得た(1.056g、定量的)。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.60 (ブロード s, 1H, OH), 2.70 (s, 3H, CH3), 4.87 (s, 2H, CH2), 7.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.63 (dd, 1H, J = 2.1 & 8.7 Hz, ArH), 7.72-7.74 (m, 1H, ArH), 7.96-8.02 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 25.2, 64.9, 122.2, 124.8, 126.3, 128.7, 128.8, 136.1, 138.4, 147.4, 158.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 174 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.39分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(40mL)中の(2−メチルキノリン−6−イル)メタノール SLA47080A(0.973g、5.62mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(8.15mL、112mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、6−(クロロメチル)−2−メチルキノリン塩酸塩 SLA47080Bを黄色の固体として得た(1.30g、定量的)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 194 ([MH]+, 37Cl, 34), 192 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.30分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA47022(409mg、1.7mmol)の溶液に、6−(クロロメチル)−2−メチルキノリン塩酸塩 SLA47080B(400mg、1.7mmol)、および2NのLiOH水溶液(1.75mL、3.5mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜93:7)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜93:7)で新たに精製して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中の0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 81を黄色の固体として得た(66mg、収率8%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.46 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.81 (s, 2H, CH2), 7.19 (s, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.05 (s, 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 8.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 20.8, 25.4, 31.2, 56.9, 57.2, 103.4, 105.8, 113.6, 119.2, 121.4, 125.1, 128.5, 128.9, 136.9, 138.0, 141.2, 142.2, 147.3, 151.9, 152.2, 155.9, 159.0, 159.6。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 56), 195 (100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.43分、ピーク領域97.3%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(114mg、0.49mmol)の撹拌溶液に、3−(クロロメチル)−N−エチル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2−アミン塩酸塩 SMA44096(149mg、0.49mmol)を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.49mL、0.98mmol)を加え、その混合物を155℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させた。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製して、16mgの1−エチル−4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.5mL)中の0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 82を黄色の固体として得た(19mg、収率7%)。
Rf:0.2(CH2Cl2:MeOH=95:5、遊離塩基)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51-1.56 (m, 6H, 2xCH3), 3.33-3.40 (m, 2H, CH2), 3.76 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH), 7.73-7.84 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 14.7, 25.5, 27.1, 39.3, 57.0, 57.1, 57.5, 102.7, 105.5, 105.8, 110.1, 111.7, 118.7, 119.7, 123.6, 131.3 (d, J = 11.4 Hz), 139.2, 141.7, 148.0 (d, J = 12.0 Hz), 152.0, 152.9, 156.0, 156.4 (d, J = 255.3 Hz), 159.9, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 466 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.26分、ピーク領域96.1%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(151mg、0.6mmol)の溶液に、N−(2−(3−(クロロメチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イルアミノ)エチル)−アセトアミド塩酸塩 SLA47096B(235mg、0.6mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.612mL、1.2mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させた。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、N−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、N−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 83を褐色の固体として得た(41mg、収率11%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.29-0.34 (m, 2H, CH2), 0.56-0.63 (m, 2H, CH2), 1.18 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.28-1.35 (m, 1H, CH), 1.96-2.03 (m, 2H, CH2), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.41-3.46 (m, 2H, CH2), 3.60-3.66 (m, 2H, CH2), 3.81 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2), 3.86-3.91 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 7.11-7.15 (m, 2H, 2xArH), 7.38 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 3.5, 3.5, 10.9, 14.2, 22.5, 24.7, 27.1, 33.6, 39.0, 43.5, 56.9, 57.5, 74.4, 102.7, 106.0, 109.9, 110.2, 119.2, 119.9, 123.9, 124.0, 124.3, 124.5, 131.2, 139.4, 141.7, 152.1, 152.9, 154.9, 158.3, 160.0, 175.7。
MS-ESI m/z (相対強度): 559 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.68分、ピーク領域95.5%。
(6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA47088A
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、THF(50mL)中の6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(1.00g、5.3mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.20g、5.3mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液(12mL)を加えてクエンチした。室温で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH=9に塩基性化した。THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA47088Aを黄色の固体として得た(0.49g、収率49%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.48 (ブロード s, 1H, OH), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.85 (s, 2H, CH2), 6.99 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.30 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.0 Hz, ArH), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.98 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH), 8.64 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.5, 62.8, 105.2, 122.1, 129.0, 130.3, 132.6, 134.1, 143.6, 147.5, 158.0。
MS-ESI m/z (相対強度%): 190 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.83分。
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(25mL)中の(6−メトキシキノリン−3−イル)メタノール SLA47088A(0.476g、2.5mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(3.65mL、50.4mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン塩酸塩 SLA47088Bを黄色の固体として得た(0.60g、収率98%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 4.07 (s, 3H, OCH3), 5.08 (s, 2H, CH2), 7.75 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.83 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.3 Hz, ArH), 8.22 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 9.17 (s, 1H, ArH), 9.19 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.4, 57.0, 107.7, 122.9, 130.0, 132.5, 134.5, 134.7, 142.9, 145.8, 162.3。
MS-ESI m/z (相対強度%): 210 ([MH]+, 37Cl, 34), 208 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.55分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(316mg、1.3mmol)の溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン塩酸塩 SLA47088B(265mg、1.1mmol)および2NのLiOH水溶液(1.3mL、2.6mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次に、THFを40℃、真空下で除去し、その後その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製して、89mgの6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(3.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 84を褐色の固体として得た(93mg、収率17%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.36-3.40 (m, 2H, CH2), 3.97 (s, 6H, 2xOCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.89 (s, 2H, CH2), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 9.7 Hz, ArH), 8.15 (d, 1H, J = 9.7 Hz, ArH), 8.75 (s, 1H, ArH), 9.07 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.0, 24.6, 28.8, 33.3, 56.9, 56.9, 57.3, 102.4, 105.9, 107.2, 112.4, 118.8, 122.7, 129.1, 132.6, 133.9, 135.8, 141.1, 142.9, 144.5, 149.9, 151.6, 154.2, 159.2, 162.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 419 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.85分、ピーク領域96.2%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA28136(288mg、1.18mmol)の溶液に、3−(クロロメチル)−6−メトキシキノリン塩酸塩 SLA47088B(275mg、1.18mmol)および2NのLiOH水溶液(1.20mL、2.40mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次に、THFを40℃、真空下で除去し、その溶液をCH2Cl2(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜94:6)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(RP18、溶出液CH3CN:H2O=100:0〜34:66)で新たに精製して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(3.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 85を褐色の固体として得た(46.5mg、収率8%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.46 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.98 (s, 6H, 2xOCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.76 (s, 2H, CH2), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 9.4 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J = 9.4 Hz, ArH), 8.75 (s, 1H, ArH), 9.08 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.5, 28.6, 56.9, 56.9, 57.4, 102.8, 105.8, 107.2, 118.9, 122.7, 129.2, 132.1, 132.6, 133.9, 135.5, 140.2, 141.1, 143.0, 152.2, 152.7, 156.1, 159.9, 162.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 405 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.58分、ピーク領域99.6%。
4−エトキシ−3−フルオロアニリノ SMA44094
磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコ中の、無水DMF(60mL)中の4−アミノ−2−フルオロフェノール(2.15g、16.9mmol)の溶液に、Cs2CO3(10.6g、25.4mmol)を加え、その混合物を10分間室温で撹拌し、その後、ブロモエタン(1.5mL、20.3mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温で7時間撹拌し、濃縮・乾固し、その残渣をCH2Cl2(100mL)と水(20mL)に分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜88:12)で精製して、4−エトキシ−3−フルオロアニリノ SMA44094を褐色の油状物質として得た(480mg、収率18%)。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.45 (ブロード s, 2H, NH2), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.33-6.37 (m, 1H, ArH), 6.46 (dd, 1H, J = 2.7 & 12.7 Hz, ArH), 6.79 (dd, 1H, J = 8.9 & 8.9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 15.0, 66.5, 104.1 (d, J = 21.8 Hz), 110.4 (d, J = 3.0 Hz), 118.0 (d, J = 3.8 Hz), 139.2 (d, J = 11.3 Hz), 141.3 (d, J = 9.8 Hz), 153.9 (d, J = 244.5 Hz)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 156 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:1.83分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(15mL)中の4−エトキシ−3−フルオロアニリノ SMA44094(464mg、2.99mmol)の溶液に、DIEA(2.0mL、12mmol)、DMAP(87mg、0.7mmol)および無水酢酸(1.7mL、18mmol)を加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。次に、その溶液をさらなるCH2Cl2(30mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、N−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)アセトアミド SMA44098をベージュ色固体として得た(242mg、収率41%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.88 (dd, 1H, J = 8.9 & 8.9 Hz, ArH), 7.07-7.10 (m, 1H, ArH), 7.29 (ブロード s, 1H, NH), 7.40 (dd, 1H, J = 2.5 & 12.8 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 23.5, 64.6, 108.5 (d, J = 22.6 Hz), 114.6, 114.8 (d, J = 3.8 Hz), 130.6 (d, J = 9.1 Hz), 142.8 (d, J = 10.6 Hz), 151.7 (d, J = 245.3 Hz), 167.3。
MS-ESI m/z (相対強度%): 198 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.37分。
POCl3(0.77mL、8.32mmol)を、N2下で、磁気撹拌機を備えた2mLマイクロ波照射用バイアル中の、0℃のDMF(0.23mL、2.95mmol)に滴加した。その混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、N−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)アセトアミド SMA44098(232mg、1.18mmol)を加え、その混合物を120℃で45分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を氷水の混合物(10mL)上に注ぎ、10NのNaOH水溶液(pH12)で塩基性化し、その後CH2Cl2(80mL)で抽出した。分離した有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜90:10)で精製して、2−クロロ−6−エトキシ−7−フルオロ−キノリン−3−カルバルデヒド SMA44100を黄色の固体として得た(119mg、収率40%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.56 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 7.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.70 (d, 1H, J = 11.4 Hz, ArH), 8.61 (s, 1H, ArH), 10.53 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.4, 65.2, 109.1 (d, J = 3.8 Hz), 113.6 (d, J = 18.9 Hz), 124.5, 125.9 (d, J = 2.2 Hz), 138.1, 145.9 (d, J = 12.8 Hz), 148.9 (d, J = 13.6 Hz), 157.4 (d, J = 261.9 Hz), 189.1, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度%): 256 ([MH]+, 37Cl, 38), 254 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.22分。
磁気撹拌機を備えた10mLマイクロ波照射用バイアル中の、エチルアミン(THF中2.0M、2.20mL、4.40mmol)中の2−クロロ−6−エトキシ−7−フルオロキノリン−3−カルバルデヒド SMA44100(110mg、0.43mmol)の溶液を、150℃で3.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=50:50の混合物(10mL)に溶解させ、その混合物を室温で30分間撹拌した。次に、THFを40℃、真空下で除去し、残渣を10NのNaOH水溶液(pH=8)で塩基性化し、その後CH2Cl2(40mL)で抽出した。分離した有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜90:10)で精製して、6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−カルバルデヒド SMA44102を黄色の固体として得た(63mg、収率56%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.53 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.58-3.67 (m, 2H, CH2), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 7.01 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.32 (d, 1H, J = 12.7 Hz, ArH), 7.91 (br, s, 1H, NH), 8.05 (s, 1H, ArH), 9.92 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 14.7, 35.4, 64.9, 110.2 (d, J = 4.5 Hz), 111.8 (d, J = 18.9 Hz), 116.4 (d, J = 2.2 Hz), 118.4, 144.4 (d, J = 13.6 Hz), 146.5, 147.8 (d, J = 12.8 Hz), 154.3, 158.0 (d, J = 258.1 Hz), 192.7。
MS-ESI m/z (相対強度%): 263 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号 186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.22分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、THF(10mL)中の6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−カルバルデヒド SMA44102(63mg、0.24mmol)の溶液に、NaBH4(11mg、0.29mmol)を加え、その反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に0℃に冷却し、6NのHCl水溶液(5mL)でクエンチした。混合物を10分間室温で撹拌し、その後、10NのNaOH水溶液でpH=12に塩基性化した。次に、THFを40℃で除去し、その残渣をCH2Cl2(30mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮して、(6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−イル)メタノール SMA44104を淡紅色の固体として得た(61mg、収率96%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.49 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.49-3.53 (m, 3H, OH & CH2), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.42 (s, 2H, CH2), 5.71 (ブロード s, 1H, NH), 6.69 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 6.77 (s, 1H, ArH), 7.31 (d, 1H, J = 12.8 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 14.8, 35.9, 63.7, 65.1, 109.8 (d, J = 2.2 Hz), 111.1 (d, J = 18.9 Hz), 119.3 (d, J = 1.5 Hz), 121.2 (d, J = 3.0 Hz), 133.7, 143.1 (d, J = 12.1 Hz), 143.4 (d, J = 12.8 Hz), 154.9 (d, J = 250.5 Hz), 155.6。
MS-ESI m/z (相対強度%): 265 [MH]+ (100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号 186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.09分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、N2下、0℃の無水CH2Cl2(10mL)中の(6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−イル)メタノール SMA44104(61mg、0.23mmol)の溶液に、SOCl2(0.33mL、4.56mmol)を滴加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。次に、その混合物を40℃、真空下で濃縮・乾固し、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後濃縮・乾固して(3回行った)、3−(クロロメチル)−6−エトキシ−N−エチル−7−フルオロキノリン−2−アミン塩酸塩 SMA44106を褐色の固体として得た(88mg、収率>100%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.50 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.74 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 7.57 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH), 8.40 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 14.8, 38.9, 41.9, 66.5, 105.9 (d, J = 24.9 Hz), 112.9 (d, J = 3.8 Hz), 119.5 (d, J = 2.2 Hz), 123.0 (d, J = 3.0 Hz), 132.4 (d, J = 12.1 Hz), 143.3, 147.6 (d, J = 12.8 Hz), 151.7, 157.4 (d, J = 256.6 Hz)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 285 ([MH]+, 37Cl, 38), 283 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:2.35分。
磁気撹拌機を備えた10mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(5mL)中の6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35142(55mg、222μmol)の撹拌溶液に、MeOH(0.5mL)中の3−(クロロメチル)−6−エトキシ−N−エチル−7−フルオロキノリン−2−アミン塩酸塩 SMA44106(76mg、238μmol)の溶液を室温で加え、続いて2NのLiOH水溶液(240μL、480μmol)を加え、その混合物を155℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、THFおよびMeOHを40℃、真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させた。有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液EtOAc:MeOH=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜96:4)で新たに精製して、4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(0.5mL)中の0.49MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール 86を褐色の固体として得た(15mg、収率12%)。
Rf:0.35(CH2Cl2:MeOH=95:5、遊離塩基)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.41 (t, 3H, J = 6.3 Hz, CH3), 1.54 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.91-2.00 (m, 2H, CH2), 3.36 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.79 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.05-4.11 (m, 2H, CH2), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.2, 14.8, 24.6, 27.4, 33.5, 39.2, 56.8, 57.3, 66.4, 102.1, 105.6 (d, J = 24.3 Hz), 105.8, 110.1, 112.5, 118.1, 119.7 (d, J = 12.2 Hz), 124.0, 131.2 (d, J = 11.2 Hz), 139.4, 141.7, 147.2 (d, J = 12.2 Hz), 151.4, 152.9, 154.0, 154.7, 156.6 (d, J = 254.7 Hz), 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 494 ([MH]+, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.75分、ピーク領域97.6%。
2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA47016
磁気撹拌機を備えた500mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(180mL)中の2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カルバルデヒド(5.27g、23.8mmol)の撹拌溶液に、BBr3(71.3mL、71.3mmol)を0℃で滴加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を水/氷の混合物に滴加し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA47016を黄色の固体として得た(3.14g、収率64%)。
1H NMR ((CD3)2SO, δ): 4.50 (br s, 1H, OH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.77 (s, 1H, ArH), 10.34 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR ((CD3)2SO, δ): 110.3, 126.2, 128.0, 128.6, 139.5, 143.7, 145.4, 156.8, 189.6, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度%): 208 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.28分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、無水DMF(30mL)中の2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−3−カルバルデヒド SLA47016(1.00g、4.8mmol)、炭酸セシウム(3.14g、9.6mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(0.94mL、9.6mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。DMFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜95:5)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で新たに精製して、2−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47086を薄茶色の固体として得た(513mg、収率41%)。
MS-ESI m/z (相対強度): 262 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:3.39分、ピーク領域99.9%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(15mL)中の2−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−3−カルバルデヒド SLA47086(770mg、2.94mmol)の撹拌溶液に、N−(2−アミノエチル)アセトアミド(1.202g、11.8mmol)を加え、その反応混合物を160℃で6時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をTHF:1NのHCl水溶液=1:1の混合物(50mL)に溶解させ、室温で20分間撹拌した。次に、揮発性物質を40℃、真空下で除去し、その後その残渣を10NのNaOH水溶液で中和した。次に、THFを蒸発させ、その後CH2Cl2(100mL)で抽出した。分離した有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、N−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ホルミルキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA47092を黄色の固体として得た(365mg、収率38%)。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.39-0.43 (m, 2H, CH2), 0.66-0.73 (m, 2H, CH2), 1.25-1.36 (m, 1H, CH), 1.92 (s, 3H, CH3), 3.50-3.56 (m, 2H, CH2), 3.76-3.82 (m, 2H, CH2), 3.88 (d, 2H, J = 6.9 Hz, OCH2), 7.00 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.41 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.45 (s, 1H, NH), 7.57 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.15(s, 1H, NH), 8.17 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, CHO)。
MS-ESI m/z (相対強度%): 328 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(5分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:2.18分。
磁気撹拌機を備えた50mL丸底フラスコ中の、THF(10mL)中のN−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ホルミルキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA47092(0.35g、1.1mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.04g、1.1mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後1NのHCl水溶液を加えてクエンチした。室温で15分間撹拌した後、混合物を2NのNaOH水溶液でpH=9に塩基性化した。THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(200mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、N−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(ヒロドキシメチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA47096Aを黄色の油状物質として得た(0.39g、収率は定量的)。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.34-0.40 (m, 2H, CH2), 0.63-0.69 (m, 2H, CH2), 1.25-1.43 (m, 1H, CH), 1.84 (s, 3H, CH3), 3.41-3.44 (m, 2H, CH2), 3.65-3.67 (m, 2H, CH2), 3.83 (d, 2H, J = 6.9 Hz, OCH2), 4.63 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.21 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH) (NH & OHは観察されず)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 3.2, 3.2, 10.1, 23.1, 40.8, 42.4, 63.3, 73.2, 107.9, 121.3, 122.6, 123.6, 126.6, 134.8, 142.5, 154.4, 155.5, 170.9。
MS-ESI m/z (相対強度%): 330 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:3.79分。
磁気撹拌機を備えた25mL丸底フラスコ中の、無水CH2Cl2(11mL)中のN−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(ヒロドキシメチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド SLA47096A(0.374g、1.1mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(1.65mL、22.7mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後40℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、その後40℃、真空下で再び濃縮・乾固して(3回行った)、N−(2−(3−(クロロメチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド塩酸塩 SLA47096Bを黄色の固体として得た(0.475g、収率100%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 0.40-0.44 (m, 2H, CH2), 0.64-0.71 (m, 2H, CH2), 1.30-1.33 (m, 1H, CH), 2.08 (s, 3H, CH3), 3.53 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.77 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.96 (d, 2H, J = 6.7 Hz, OCH2), 4.86 (s, 2H, CH2), 7.37 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.47 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.0 Hz, ArH), 8.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.43 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 3.6, 3.6, 11.0, 22.4, 38.7, 41.8, 43.0, 74.5, 110.7, 120.3, 123.7, 123.7, 125.2, 132.2, 143.8, 151.7, 158.5, 175.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 350 ([MH]+, 37Cl, 36), 348 ([MH]+, 35Cl, 100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV214nm、保持時間:4.25分。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(13mL)中の1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール SLA47022(128mg、0.55mmol)の溶液に、N−(2−(3−(クロロメチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド塩酸塩 SLA47096B(211mg、0.55mmol)および2NのLiOH水溶液(0.55mL、1.10mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次に、THFを40℃、真空下で除去し、その残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜93:7)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜95:5)で新たに精製して、27mgのN−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のMeOH(2mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.0mL)中0.149MのHCl溶液を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌し、40℃、真空下で濃縮して、N−(2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 87を褐色の固体として得た(28.9mg、収率8%)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.29-0.34 (m, 2H, CH2), 0.56-0.63 (m, 2H, CH2), 1.20-1.25 (m, 1H, CH), 1.56 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.44-3.49 (m, 2H, CH2), 3.60-3.66 (m, 2H, CH2), 3.80 (d, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.86-3.91 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 7.12 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 8.03 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 3.5, 3.5, 10.9, 14.6, 22.5, 25.5, 27.1, 39.0, 43.5, 57.0, 57.5, 74.4, 102.7, 105.8, 110.0, 110.6, 117.5, 119.9, 123.9, 124.0, 124.3, 131.2, 139.4, 141.8, 152.2, 152.9, 156.1, 158.3, 160.0, 175.7, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 545 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.61分、ピーク領域97.4%。
磁気撹拌機を備えた20mLマイクロ波照射用バイアル中の、THF(10mL)中のN−(2−(3−(クロロメチル)−6−エトキシキノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド塩酸塩 SMA44092(231mg、0.65mmol)の撹拌溶液に、6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール RBO35134(159mg、0.65mmol)を加え、続いて2NのLiOH水溶液(0.65mL、1.29mmol)を加え、その混合物を160℃で1.5時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2:MeOH=9:1(150mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、40℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶出液CH2Cl2:MeOH=100:0〜93:7)で精製して、N−(2−(6−エトキシ−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた10mL丸底フラスコ中のCH2Cl2(2mL)中に溶解させ、その後、MeOH(2mL)中0.49MのHClを加え、その溶液を5分間室温で撹拌し、次に40℃、真空下で濃縮して、N−(2−(6−エトキシ−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 88を黄色の固体として得た(25mg、収率6%)。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.18 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.36 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH3), 1.96-2.04 (m, 2H, CH2), 2.10 (s, 3H, CH3), 3.43-3.49 (m, 2H, CH2), 3.61-3.67 (m, 2H, CH2), 3.89-3.92 (m, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.94-3.97 (m, 2H, CH2), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.49 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 14.9, 22.5, 24.7, 27.10, 33.7, 39.1, 43.5, 57.0, 57.6, 65.2, 102.9, 106.1, 109.9, 110.1, 119.5, 119.9, 123.9, 123.9, 124.1, 131.2, 139.2, 141.7, 152.2, 152.3, 152.8, 155.2, 158.14, 160.2, 175.8。
MS-ESI m/z (相対強度%): 533 ([MH]+,100)。
HPLC:方法B(10分)、XBridge(商標)カラム(5mm、C18、4.5×50mm、モデル番号186003113)、検出UV254nm、保持時間:4.43分、ピーク領域95.8%。
ホスホジエステラーゼアッセイ
PDEアッセイは、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)技術(パーキンエルマー社製LANCE(登録商標))に基づいている。この競合に基づくアッセイは、Alexa Fluor(登録商標)647色素で標識されたcAMP特異的抗体、ビオチン−cAMPおよびユウロピウム標識ストレプトアビジン(Eu−SA)を用いて形成されている。Eu−SA/ビオチン−cAMP/Alexa Fluor647標識抗体の複合体が形成されるにつれて、シグナルが増加していく。PDE活性がある場合、環状ヌクレオチドが分解することにより、前記複合体は形成されず、シグナルの減少が観察される。
化合物は、PDE1〜9およびPDE11に対するそれらの活性についても試験された。最も活性があるPDE10A阻害剤は、PDE1〜3、PDE5〜9およびPDE11と比して、全て選択的である(少なくとも100〜10000倍)。それらはまた、PDE4D3と比して、PDE10Aに対して選択的である(少なくとも15倍)(0.9nMのIC50でPDE4D3を阻害する化合物6、82nMのIC50でPDE4D3を阻害する化合物31、および280nMのIC50でPDE4D3を阻害する化合物51は除く)。
Claims (14)
- 式(I)の化合物
式中、
R1は、−(C1−C4)アルコキシまたはRaNH基で所望により置換されていてもよい(C1−C4)アルキル基であり、Raは(C1−C4)アルキル−C(=O)−および(C1−C4)アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され;
R2は水素原子であり;
R3およびR4は独立して(C1−C3)アルキル基を表し;
R5は水素原子であり;
R6およびR7は独立して水素原子、ハロゲン原子を表すか、またはR6およびR7は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)−基を形成し;
R’は−NH2または−ORであり、ここでRは水素原子、(C1−C3)アルキル基または(C1−C3)アルキル−C(=O)−基であり、
Arは、ハロゲン、アジド、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−O−(C1−C4)アルキル−(C1−C6)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール−、(C1−C4)アルコキシ−アリール−、アミノ置換アリール、N((C1−C4)アルキル)2置換アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、(C1−C4)アルキル−ヘテロアリール−、およびRbRcNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であるか、または前記アリールもしくは前記ヘテロアリールの隣接する位置にある2個の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
RbおよびRcは独立して水素、(C1−C4)アルキル、ハロゲノ(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル−、アリール(C1−C4)アルキル−およびアセチルアミノ(C1−C4)アルキル−からなる群から選択される、
上記化合物またはその塩。 - R3およびR4が共にメチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、CH3C(=O)NHCH2−、CH3S(=O)2NHCH2−、およびCH3OCH2−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R’が−NH2、−OH、−OCH3、および−OC(=O)CH3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Arが以下を表す、請求項1に記載の化合物:
− アリール、(C1−C4)アルキルアリール、ヘテロアリール、(C1−C4)ヘテロアリールおよび(C1−C4)アルコキシ−アリール−からなる群から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で所望により置換されているピリジニル基;
− (C1−C4)アルキルオキシ、アリールオキシ、(C1−C4)アルコキシ−アリール−、およびアミノアリールからなる群から選択される1つもしくは2つの置換基で所望により置換されているフェニル基;
− (C1−C4)アルキルオキシ、アリールオキシ、(C1−C4)アルコキシ−アリールおよびアミノアリールからなる群から選択される1つもしくは2つの置換基で所望により置換されているナフチル基;
− 1つもしくは複数の置換基、具体的には(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルオキシおよびRbRcNからなる群から選択される1つもしくは2つの置換基で所望により置換されているキノリニル基;
− RbRcN−置換基で所望により置換されている[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン基;
− イソキノリニル基;または
− ジベンゾフラン基。 - Arが、フルオロ、アジド、ヒドロキシル、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−シクロプロピル、フェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、フェノキシ、ピリジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソプロピルアミノ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、ベンジルアミノ、およびアセチル−2−アミノエチルアミノからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基である、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される請求項1に記載の化合物:
4−ベンジル−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール塩酸塩 1、
4−(3,4−ジメトキシベンジル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール塩酸塩 2、
4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,6,7−トリメトキシ−1−メチルイソキノリン塩酸塩 3、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(3−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 4、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(4−フェノキシベンジル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 5、
4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール塩酸塩 6、
4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 7、
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール塩酸塩 8、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 9、
4−((3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 10、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 11、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−フェニルピリジン−2−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 12、
6,7−ジメトキシ−4−((6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 13、
4−([2,4’−ビピリジン]−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール三塩酸塩 14、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((5−フェニルピリジン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 15、
6,7−ジメトキシ−4−((5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 16、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 17、
3,6,7−トリメトキシ−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン塩酸塩 18、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール塩酸塩 19、
6,7−ジメトキシ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 20、
4−(イソキノリン−6−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 21、
4−(イソキノリン−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール 22、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−2−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 23、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−6−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 24、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−4−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 25、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 26、
6,7−ジメトキシ−4−((5−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 27、
4−((5−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 28、
6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 29、
4−((7−エトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 30、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 31、
6,7−ジメトキシ−4−((7−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 32、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 33、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メチル−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 34、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 35、
4−((2−(ジメチルアミノ)−6−メチルキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 36、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−メチル−イソキノリン−3−オール二塩酸塩 37、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 38、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール 39、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 40、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 41、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 42、
1−エチル−4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 43、
4−((2−(ベンジルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 44、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 45、
4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 46、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 47、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(メチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 48、
4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 49、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 50、
1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 51、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(プロピルアミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 52、
4−((2−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 53、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 54、
N−(2−((3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 55、
1−(アセトアミドメチル)−4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−イル酢酸塩 56、
N−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)アセトアミド二塩酸塩 57、
N−((4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミド二塩酸塩 58、
3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メチル)−2−(メチルアミノ)キノリン−6,7−ジオール二塩酸塩 59、
6,7−ジメトキシ−1−メチル−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 60、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 61、
6,7−ジメトキシ−4−((6−(メチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 62、
4−((6−(ジメチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 63、
4−((6−(エチルアミノ)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−7−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 64、
4−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−アミン塩酸塩 65、
4−((2−エチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 66、
4−((2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−(メトキシメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 67、
4−((2−アジド−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−エチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 68、
N−(2−((3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 69、
4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 70、
4−((2−ブチル−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 71、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール塩酸塩 72、
N−(2−((3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メチル)−6−メトキシキノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 73、
6,7−ジメトキシ−1−プロピル−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 74、
(2−(エチルアミノ)−6−メトキシキノリン−3−イル)(3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイソキノリン−4−イル)メタノン二塩酸塩 75、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 76、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)アミノ)キノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 77、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 78、
1−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(キノリン−3−イルメチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 79、
6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 80、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((2−メチルキノリン−6−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 81、
1−エチル−4−((2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−3−オール二塩酸塩 82、
N−(2−((6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 83、
6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 84、
1−エチル−6,7−ジメトキシ−4−((6−メトキシキノリン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−オール二塩酸塩 85、
4−((6−エトキシ−2−(エチルアミノ)−7−フルオロキノリン−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−3−オール二塩酸塩 86、
N−(2−((6−(シクロプロピルメトキシ)−3−((1−エチル−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 87、および
N−(2−((6−エトキシ−3−((3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1−プロピルイソキノリン−4−イル)メチル)キノリン−2−イル)アミノ)エチル)アセトアミド二塩酸塩 88;
またはそれらの薬剤的に許容できる塩。 - 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および少なくとも1つの薬剤的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物においてPDE10Aを阻害するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、
上記方法。 - PDE10Aにより調節される哺乳動物における疾患を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、
上記方法。 - 前記疾患が、I型またはII型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中ブドウ糖不良、メタボリックシンドローム、代謝関連障害、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害(cognition deficiency disorder)、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経性状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、造血器腫瘍、腎細胞癌および乳がん、疼痛、黄斑変性/網膜変性症、ウェット型加齢黄斑変性(ARMD)、ドライ型ARMD、網膜色素変性症、脈絡膜新生血管、血管疾患/滲出性疾患(exudative disease)、網膜症、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎、シュタルガルト病(Stargard’s disease)、黄斑浮腫、網膜剥離、外傷、網膜ジストロフィーと関連する全身性障害、錐体ジストロフィー、網膜色素上皮(retinal pigmented epithelium)のジストロフィー、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮炎、網膜腫瘍、並びに腫瘍に関連する網膜疾患からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症;せん妄;健忘障害;外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害;注意欠陥過活動性障害;加齢関連認知低下、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード;躁病性または混合性気分エピソード;軽躁性気分エピソード;非定型の特徴を有するうつ病エピソード;憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード;緊張病の特徴を有するうつ病エピソード;産後発症を伴う気分エピソード;脳卒中後うつ病;大うつ病性障害;気分変調性障害;軽度の(minor)うつ病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症の精神病後抑うつ性障害;妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害;双極性障害、例えば双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、パーキンソン病;ハンチントン病;前頭側頭型認知症(Fronto temperal Dementia);脳外傷に関連する神経変性;脳卒中に関連する神経変性;梗塞に関連する神経変性;低血糖症誘発性神経変性;発作に関連する神経変性;神経毒中毒症に関連する神経変性;妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の多系統萎縮症;統合失調症様障害;妄想型またはうつ型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型人格障害;並びに統合失調型人格障害からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 哺乳動物における障害を治療する方法であって、前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症;せん妄;健忘障害;外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害;注意欠陥過活動性障害;加齢関連認知低下、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード;躁病性または混合性気分エピソード;軽躁性気分エピソード;非定型の特徴を有するうつ病エピソード;憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード;緊張病の特徴を有するうつ病エピソード;産後発症を伴う気分エピソード;脳卒中後うつ病;大うつ病性障害;気分変調性障害;軽度(minor)うつ病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症の精神病後抑うつ性障害;妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害;双極性障害、例えば双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、パーキンソン病;ハンチントン病;前頭側頭型認知症(Fronto temperal Dementia);脳外傷に関連する神経変性;脳卒中に関連する神経変性;梗塞に関連する神経変性;低血糖症誘発性神経変性;発作に関連する神経変性;神経毒中毒症に関連する神経変性;妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の多系統萎縮症;統合失調症様障害;妄想型またはうつ型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型人格障害;並びに統合失調型人格障害からなる群から選択され、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、上記方法。
- 哺乳動物における障害を治療する方法であって、前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症;せん妄;健忘障害;外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害;注意欠陥過活動性障害;加齢関連認知低下、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード;躁病性または混合性気分エピソード;軽躁性気分エピソード;非定型の特徴を有するうつ病エピソード;憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード;緊張病の特徴を有するうつ病エピソード;産後発症を伴う気分エピソード;脳卒中後うつ病;大うつ病性障害;気分変調性障害;軽度(minor)うつ病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症の精神病後抑うつ性障害;妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害;双極性障害、例えば双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、パーキンソン病;ハンチントン病;前頭側頭型認知症(Fronto temperal Dementia);脳外傷に関連する神経変性;脳卒中に関連する神経変性;梗塞に関連する神経変性;低血糖症誘発性神経変性;発作に関連する神経変性;神経毒中毒症に関連する神経変性;妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の多系統萎縮症;統合失調症様障害;妄想型またはうつ型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型人格障害;並びに統合失調型人格障害からなる群から選択され、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、上記方法。
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