CN104370813A - 异喹啉-6-甲醛的制备方法 - Google Patents

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郑柯文
李义灏
王媛媛
王燕辉
张芳
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines

Abstract

本发明涉及一种异喹啉-6-甲醛的制备方法。本发明涉及的是以6-溴异喹啉为原料合成异喹啉-6-甲醛的方法，本发通过改进合成路线，大大降低了对反应釜的要求；并且本发明中所涉及各反应原料：6-溴异喹啉、LiAlH4（工业生产中可以用红铝代替）、MnO2等便宜易得，且各中间体化合物的合成原理简单，反应条件可控，产率稳定，后处理简单，可应用于工业化生产。

Description

异喹啉-6-甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及一种异喹啉-6-甲醛的制备方法。
背景技术
喹啉与异喹啉是抗菌药物的重要组成部分，异喹啉-6-甲醛是重要的药物中间体，经常以配基的形式引入到其他母核中，在抗菌效炎、抗病毒以及抗肿瘤方面均有优秀表现，由于其合成条件苛刻且性质不稳定，目前市面没有产品销售。此前有报道过一种从6-溴异喹啉一步合成此产品的方法：
此法主要有两个缺点：其一，反应条件苛刻，需要在至少58.6bar的压力和130℃的条件下才能反应，无法工业化生产；其二，反应有副产物异喹啉-6-甲酸甲酯产生，几乎各占50%，而且难以分离，导致产率很低，专利US2003/199511; (2003); (A1) English报道为41 %。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种异喹啉-6-甲醛的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下反应机理：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种异喹啉-6-甲醛的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
1.    一种异喹啉-6-甲醛的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将6-溴异喹啉和醋酸钠按1:1.3的摩尔比溶于DMF:MeOH=1:1体积比配成的溶剂中，再加入催化剂用量的Pd(Ac)2和PPh3，在3 bar的CO环境下，加热至95～105 ℃，反应至反应结束，过滤，浓缩，将滤渣用EtOAc溶解，水洗，干燥，浓缩，与前面得到的滤液一起经分离提纯得到化合物2，其结构式为：
；
b.在-5～0 ℃的条件下，将LiAlH4和步骤a所得化合物2按1:1.2的摩尔比溶于无水THF中，反应5～6 min，猝灭反应，在室温下搅拌25 min左右，然后过滤，去除有机溶剂，再分离提纯，得到化合物3，其结构式为：
；
c.将步骤b所得化合物3和二氧化锰按1:1.5的摩尔比溶于THF中，并于50～55 ℃下，搅拌6～8个小时，冷却后去除溶剂并加入石油醚，抽滤，经分离纯化得异喹啉-6-甲醛, 其结构式为：
。
有专利报道（专利US2012/214837; (2012); (A1) English）：可以用NaBH4在0 ℃下将异喹啉6位上的羰基还原为羟基，但经实验验证此方法不可行，NaBH4无法将羰基还原，所以本发明提高了还原剂的活性，使用LiAlH4作为还原剂在低温下还原。将1 M的LiAlH4的无水THF溶液在-5~0 ℃的条件下加入到化合物（2）的无水THF溶液中，其中化合物（2）与LiAlH4的摩尔比为1:1.2。保持温度反应5~6 min，猝灭反应，在室温下搅拌25 min左右，然后过滤，去除有机溶剂，再用色谱柱纯化，得到化合物（3），其结构式为：。
本发明涉及的是以6-溴异喹啉为原料合成异喹啉-6-甲醛的方法。核磁共振氢谱1H NMR (CDCl3 , 500MHz）, δ 10.24(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.67(d, J=5.5Hz, 1H), 8.38(s, J=9Hz, 1H), 8.13(dd, J 1=2Hz, J 2=9Hz, 2H), 7.87(d, J=5.5Hz, 1H)。
本发明所述的异喹啉-6-甲醛的制备方法，与现有方法相比，具有以下优点：
1. 可工业化大规模生产。与专利US2003/199511; (2003); (A1) English描述的方法相比，反应要求压力从58.6 bar降为3 bar，温度也从130 ℃降为100 ℃，大大降低了对反应釜的要求；并且本发明中所涉及各反应原料：6-溴异喹啉、LiAlH4（工业生产中可以用红铝代替）、MnO2等便宜易得，且各中间体化合物的合成原理简单，反应条件可控，产率稳定，可应用于工业化生产。
2. 产率高。与专利US2003/199511; (2003); (A1) English描述的方法相比，现有方法产率在41 %左右，利用本发明所述方法，虽然增加了两步反应，但总产率能提高到49.6 %。
3. 后处理简单。经实验研究，后处理只需要简单的重结晶后纯度能就能达到95%以上。
具体实施方式
1）具体步骤如下：
（a）将6-溴异喹啉（10.0 g，48 mmol）溶于DMF: MeOH=1: 1配比的溶剂（共200 ml）中，依次缓慢加入NaAc（5.0 g，61 mmol），Pd(Ac)2（2.8 g，12 mmol）和PPh3（3.8 g，14 mmol），用3 bar的CO置换反应容器内的气体3次，在3 bar的CO氛围下加热至95~105 ℃，15 h后用LC/MS检测反应程度（LCMS (API ES) m/z 188 [M+l+]）。反应完成后，用硅藻土过滤（淋洗液为EtOAc），减压蒸馏浓缩。将滤渣用EtOAc溶解，水洗三次，饱和食盐水洗1次，MgSO4干燥，减压蒸馏浓缩，与前面的滤液一起用硅胶色谱柱分离（EtOAc / hexanes从10 %到35 %梯度洗脱），得7.0 g白色粉末（2），产率78 %。
（b）将化合物（2）（7 g，37.38 mmol）溶于无水THF（80 ml）中，降温至-5~0 ℃，然后保持温度，并在搅拌下缓慢加入LiAlH4的无水THF溶液（1 M，44.8 ml），反应5 min，TLC检测反应程度，待反应完生成后依次加入H2O（1.5 ml）、NaOH溶液（15 %，1.5 ml）和H2O（3 ml）猝灭反应，在25 ℃下搅拌25 min，然后过滤，去除有机溶剂，再用硅胶色谱柱纯化（EtOAc / hexanes为50 %），得4.4 g白色固体（3），产率74 %。
（c）往40 ml无水THF中分别加入化合物（3）（4.4 g，27.7 mmol）、MnO2（3.6 g，41.5 mmol），50~55 ℃反应6~8 h，冷却，经硅藻土层抽滤，除去固体。滤液加压蒸馏除去有机溶剂，再用硅胶色谱柱纯化（EtOAc / hexanes为50 %）得3.74 g淡黄色固体（4），产率86%。
2）化合物的表征：
（1）按常规方法对异喹啉-6-甲酸甲酯（化合物2）进行核磁共振氢谱表征，具体数据如下：
1H NMR (CDCl3 ,500MHzδ) 9.33(s, 1H), 8.62(d, J=2 Hz, 1H), 8.58(s, 2H), 8.18(dd, J1=2 Hz, J2=8 Hz, 1H), 8.05(d, J=2 Hz, 1H), 7.76(d, J=7 Hz, 1H), 4.00(d, J=3 Hz, 3H)
（2）按常规方法对异喹啉-6-甲醇（化合物3）进行核磁共振氢谱表征，具体数据如下：
1H NMR（CDCl3 , 500MHz）, δ 9.19(s, 1H), 8.48(d, J=4 Hz, 1H), 7.93(d, J=2 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.62 (dd,J 1 =2.5 Hz, J 2=9 Hz, 2H), 4.92(s, 2H)
（3）按常规方法对异喹啉-6-甲醛（化合物4）进行核磁共振氢谱表征，具体数据如下：
1H NMR (CDCl3 , 500MHz）, δ 10.24(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.67(d, J=5.5Hz, 1H), 8.38(s, J=9Hz, 1H), 8.13(dd, J 1=2Hz, J 2=9Hz, 2H), 7.87(d, J=5.5Hz, 1H)。 

Claims (1)

1.一种异喹啉-6-甲醛的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将6-溴异喹啉和醋酸钠按1:1.3的摩尔比溶于DMF:MeOH=1:1体积比配成的溶剂中，再加入催化剂用量的Pd(Ac)2和PPh3，在3 bar的CO环境下，加热至95～105 ℃，反应至反应结束，过滤，浓缩，将滤渣用EtOAc溶解，水洗，干燥，浓缩，与前面得到的滤液一起经分离提纯得到化合物2，其结构式为：
；
b.在-5～0 ℃的条件下，将LiAlH4和步骤a所得化合物2按1:1.2的摩尔比溶于无水THF中，反应5～6 min，猝灭反应，在室温下搅拌25 min，然后过滤，去除有机溶剂，再分离提纯，得到化合物3，其结构式为：
；
c.将步骤b所得化合物3和二氧化锰按1:1.5的摩尔比溶于THF中，并于50～55 ℃下，搅拌6～8个小时，冷却后去除溶剂并加入石油醚，抽滤，经分离纯化得异喹啉-6-甲醛, 其结构式为：
。
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