JP5287250B2

JP5287250B2 - 光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造方法およびその中間体

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Publication number: JP5287250B2
Application number: JP2008542953A
Authority: JP
Inventors: 龍治小川; 年弘藤野; 健一酒井
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Filing date: 2008-06-18
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Description

本発明は、ラセミ体のトランス−２−アミノシクロヘキサノールから光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを製造する方法に関する。

光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールは医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。

光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法としては、たとえば、ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の酵素による不斉加水分解反応が知られている（特許文献１）。

この方法は、上記アセテートをアシラーゼまたはリパーゼで処理し、それぞれの光学活性体をカラムクロマトグラフィーで分離後、塩酸で加水分解を行うことにより、光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールへと導くものである。本反応は高い光学純度での光学分割が可能であるものの、不斉加水分解の反応液が非常に希薄な溶液となり、生産性が低いため、工業生産が困難な方法である。また、本法を用いるためには、ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールを誘導化して用いる必要があり、効率的な合成法とはいえない。

またジアステレオマー塩分割法としては、ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールを光学活性ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸等の光学活性な有機酸を用いて光学分割する方法が知られている（特許文献２）。しかしながら同文献に具体的に開示された方法では、３回晶析後も光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度が８０％ｅｅ程度であり、満足できる光学純度を有する光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを得ることが困難である。

ジアステレオマー塩分割法の別の例として、松ヤニを由来とする光学活性カルボン酸であるＤｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｉｃａｃｉｄを分割剤として用いる方法も知られている（非特許文献１）。しかしながらこの分割剤は工業的に安価に入手できるものではなく、また収率、選択性ともに満足する結果ではないため、工業的な利用には問題がある。
特許第２８４６７７０号公報（実施例３）特開平９−５９２５２号公報（実施例１）テトラヘドロン・アシンメトリー（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ）１４巻、３２９７−３３００頁、２００３年

このように、従来技術では、簡便かつ高収率に光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを製造できないのが現状であり、効率的な工業的製造法の創出が強く望まれてきた。

本発明の目的は、光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを、工業的に有利で安価な原料から、簡便かつ高収率で製造する方法を提供することにある。

本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、ラセミ体のトランス−２−アミノシクロヘキサノールと光学活性２−メトキシフェニル酢酸を反応させ、生成する光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学活性−２−メトキシフェニル酢酸塩を分離することによって光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを効率よく製造できることを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は一般式（２）

で表されるラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールと、一般式（３）

（＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性２−メトキシフェニル酢酸を反応させ、生成する光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学活性−２−メトキシフェニル酢酸塩を分離することによって光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを製造する方法である。

また、上記の光学分割の過程で形成されるジアステレオマー塩は新規な化合物であって、これらの提供もまた、本発明に含まれる。

本発明によれば、光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを、工業的に有利で安価な原料から、簡便かつ高収率で製造することができる。

本発明を具体的に述べる。原料のトランス−２−アミノシクロヘキサノールはいかなる方法で製造したものでも使用できるが、たとえば下記の反応式に従って製造することができる。

すなわち、シクロヘキセンオキシドとアンモニア水を触媒存在下、あるいは触媒非存在下にて反応させることによってラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールを製造することができる（テトラヘドロン・アシンメトリー（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ）１４巻、３２９７−３３００頁、２００３年）。アンモニアを過剰量（シクロヘキセンオキシドに対して１０当量以上）用い、オートクレーブ中で反応を行うことにより、高収率で、かつ高純度のラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールを製造することができる。反応によって生成したラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールは、蒸留、晶析等の操作で精製することにより、より高純度のものが得られるが、反応液をそのまま光学分割工程に用いることも可能である。

本発明の中で光学分割剤として、光学活性−２−メトキシフェニル酢酸が用いられるが、鏡像異性体のいずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ｅｅ以上であることが好ましい。

ここで、光学活性−２−メトキシフェニル酢酸は、たとえば下記の反応式に従って製造することができる。

すなわち、光学活性マンデル酸をジメチル硫酸と反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、析出した結晶を濾別したのち乾燥することによって光学活性−２−メトキシフェニル酢酸を製造することができる。またこの光学活性−２−メトキシフェニル酢酸は山川薬品工業（株）で販売しており、工業的に入手可能である。

光学活性−２−メトキシフェニル酢酸の使用量はラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールに対して０．５〜２．０倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．９〜１．１倍モルである。また、光学活性−２−メトキシフェニル酢酸に加えて、塩酸、硫酸等の無機酸類や光学不活性体である酢酸やプロピオン酸を併用することもできる。その場合には、光学活性−２−メトキシフェニル酢酸の使用量を低減することができる。

光学分割する際に使用する溶媒は、基質と反応しないことが必要であり、たとえば水、メタノール、エタノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、テトラヒドロフランなどのエーテルが好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、プロパノール、あるいはこれらの混合物である。なかでも作業性および安全性の点から水が好ましく使用される。

溶媒の使用量は、ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールに対して１．０重量倍から２０．０重量倍の範囲で好ましく用いられるが、なかでも２．０重量倍から１０．０重量倍の範囲であることが好ましい。

光学分割の温度は、溶媒の種類によって異なるが、通常は０℃から溶媒の沸点以下の温度であり、好ましくは２０〜８０℃である。

光学分割の方法は、原料のラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール、光学活性−２−メトキシフェニル酢酸、溶媒を仕込み、析出した塩をろ過する方法が採用できる。この場合、一括仕込みする方法、原料のラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールと溶媒を仕込んだのちに、撹拌しながら光学活性−２−メトキシフェニル酢酸を入れる方法、逆に溶媒と光学活性−２−メトキシフェニル酢酸を仕込んだ後に、撹拌しながら原料のラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールを仕込む方法等があるが、特に限定されない。作業性の点からは一括仕込みする方法が好ましい。これらを仕込んだ後、昇温して溶解させるか、あるいはスラリー状態で充分に平衡に到達させる。昇温する場合の温度は特に限定されないが、作業性の点から３０℃から１００℃が好ましく、４０℃から８０℃が特に好ましい。昇温、熟成ののち徐々に降温して、析出結晶をろ過して単離する。降温して晶析を行う温度は特に限定されないが、作業性の点から−１０℃から４０℃が好ましく、１０℃から３０℃が特に好ましい。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を製造する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、冷却したのちに析出した光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学活性−２−メトキシフェニル酢酸塩の結晶をろ過することで、容易に光学純度を高くすることができる。この際の溶媒としては水、メタノール、エタノール等を好ましく用いることができる。

かくして得られた光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学活性−２−メトキシフェニル酢酸塩を解塩し、光学活性２−アミノシクロヘキサノールを単離する方法は常法に従って実施できる。たとえば、光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールと光学活性−２−メトキシフェニル酢酸の塩を水と塩酸の混合溶液中に添加し、析出した結晶をろ過することによって光学活性−２−メトキシフェニル酢酸を取り除き、ろ液をアルカリ性にしたのちに有機溶媒で抽出することによって光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールを得ることができる。抽出に用いられる有機溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル、ヘキサン、トルエン、キシレンなどの炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルムなどの含ハロゲン溶媒などが好ましく使用できる。なかでも溶解性の点からクロロホルム、１−ブタノール等が好ましく使用できる。これらの溶媒は、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できる。

また光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールと光学活性−２−メトキシフェニル酢酸の塩を水とプロトン酸の混合溶液中に添加し、析出した結晶をろ過することによって光学活性−２−メトキシフェニル酢酸を取り除き、ろ液を濃縮して析出した結晶をろ過することにより、光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールのプロトン酸塩として単離できる。プロトン酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられる。

本発明の方法を用いれば、安価に製造可能なラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールを原料として、工業的に利用可能な光学活性−２−メトキシフェニル酢酸を用いることにより、高収率、かつ高純度の光学活性２−アミノシクロヘキサノールを製造することができる。

かくして得られた光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールは、医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例において、Ｒ−およびＳ−２−メトキシフェニル酢酸は山川薬品工業（株）製（光学純度９９％ｅｅ以上）を用いた。

なお、実施例において、トランス−２−アミノシクロヘキサノールの化学純度はＧＣで分析した。

＜トランス−２−アミノシクロヘキサノール化学純度分析（ＧＣ）＞
カラム：ＴＣ−１７（ジーエルサイエンス）
６０ｍ−０．３２ｍｍＩ．Ｄ．０．２５μｍ
温度：７０℃（１０分）→２０℃／分→２７０℃（１０分）
注入口：２００℃
検出器：２００℃

また、トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度は、２，３，４，６−Ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ（ＧＩＴＣ、和光純薬製）でラベル化したのち、ＨＰＬＣで分析した。

＜光学純度分析（ＨＰＬＣ）＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＳＧ−１２０（資生堂）
１５０ｍｍ−４．６ｍｍφ （５μｍ）
移動相：Ａ液；５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ２．２０）
Ｂ液；アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２４３ｎｍ
温度：４０℃

参考例１（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールの合成）
撹拌機を装着した容量１Ｌのオートクレーブにシクロヘキセンオキシド９８．１ｇ（１モル）、２８％アンモニア水溶液６０８．２ｇ（１０モル）を仕込み、６０〜６５℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却したのち析出した結晶（２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノシクロヘキサノール）をろ過して取り除き、常圧にてアンモニアを濃縮した。次いで反応液を減圧で約１００ｇまで濃縮したのち、トルエン２９０ｇを加えてさらに濃縮した。析出した結晶をろ過し、減圧乾燥することにより、７５．３ｇのラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールを得た（収率６４．０％）。

実施例１（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールのＲ−メトキシフェニル酢酸による光学分割）
容量２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、参考例１で得たラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール０．１７ｇ（１．５ミリモル）、Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸０．２５ｇ（１．５ミリモル）、および水２．０ｍｌを仕込んだのち６０℃に加温して溶解した。溶液を２０〜２３℃まで冷却して、析出した結晶をろ過したのち、乾燥して０．０９ｇの塩を得た。（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度９７％ｅｅ。

実施例２（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールのＲ−２−メトキシフェニル酢酸による光学分割）
容量２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、参考例１で得たラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール０．１７ｇ（１．５ミリモル）、Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸０．２５ｇ（１．５ミリモル）、およびメタノール２．０ｍｌを仕込んだのち６０℃に加温して溶解した。溶液を２０〜２３℃まで冷却して、析出した結晶をろ過したのち、乾燥して０．１５ｇの塩を得た。（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度９１％ｅｅ。

実施例３（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールのＲ−２−メトキシフェニル酢酸による光学分割）
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、参考例１で得たラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール５．７６ｇ（５０ミリモル）、Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸８．３１ｇ（５０ミリモル）、および水３２．４ｇを仕込み、８０℃に加温した。７０℃にて１時間熟成したのち、３時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。同温度下で１時間撹拌したのち、析出した結晶をろ過した。結晶を水５．０ｇでリンスしたのち、乾燥して４．７２ｇの塩を得た。塩中のトランス−２−アミノシクロヘキサノールの含有率は４０．９％であった。（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度は９９．６％ｅｅであり、（１Ｓ，２Ｓ）体の収率は６７．１％であった。

実施例４（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールのＲ−２−メトキシフェニル酢酸による光学分割）
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、参考例１で得たラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール５．７６ｇ（５０ミリモル）、Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸８．３１ｇ（５０ミリモル）、および水２６．１ｇを仕込み、８０℃に加温した。７０℃にて１時間熟成したのち、３時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。同温度下で１時間撹拌したのち、析出した結晶をろ過した。結晶を水３．９ｇでリンスしたのち、乾燥して５．５３ｇの塩を得た。塩中のトランス−２−アミノシクロヘキサノールの含有率は４０．９％であった。（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度は９７．２％ｅｅであり、（１Ｓ，２Ｓ）体の収率は７７．５％であった。

実施例５（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールのＲ−２−メトキシフェニル酢酸による光学分割）
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、参考例１で得たラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール２．８８ｇ（２５ミリモル）、Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸４．１５ｇ（２５ミリモル）、および水２８．１ｇを仕込み、６０℃に加温した。５５℃にて１時間熟成したのち、３時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。同温度下で１時間撹拌したのち、析出した結晶をろ過した。結晶を水５．１ｇでリンスしたのち、乾燥して１．５０ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール・Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸塩を得た。塩中のトランス−２−アミノシクロヘキサノールの含有率は４０．９％であった。（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度は９９．８％ｅｅであり、（１Ｓ，２Ｓ）体の収率は４２．７％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ：７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．０６−１．２５（ｍ，４Ｈ）。
比旋光度［α］_Ｄ＝−４．９°（ｃ＝５、水、２５℃）。
融点１８９−１９１℃（分解）。

また、ろ過母液を濃縮し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶は再結晶を繰り返し、光学純度９９．５％ｅｅ以上の（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール・Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸塩を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ：７．２４−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０８−１．２４（ｍ，４Ｈ）。
比旋光度：［α］_Ｄ＝―９．３°（ｃ＝５、水、２５℃）。
融点：１５９−１６１℃（分解）。

実施例６（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールのＳ−２−メトキシフェニル酢酸による光学分割）
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、参考例１で得たラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール１１．５２ｇ（１００ミリモル）、Ｓ−２−メトキシフェニル酢酸１６．６２ｇ（２５ミリモル）、およびメタノール４２．２ｇを仕込み、７０℃に加温した。６５℃にて１時間熟成したのち、３時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。同温度下で１時間撹拌したのち、析出した結晶をろ過した。結晶をメタノール１０．０ｇでリンスしたのち、乾燥して１２．５８ｇの塩を得た。塩中のトランス−２−アミノシクロヘキサノールの含有率は４０．９％であった。（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度は７６．２％ｅｅであり、（１Ｒ，２Ｒ）体の収率は７８．８％であった。撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、得られた結晶１２．２７ｇ（４４ミリモル）およびメタノール３７．５ｇを仕込み、７０℃に加温した。６５℃にて１時間熟成したのち、３時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。同温度下で１時間撹拌したのち、析出した結晶をろ過した。結晶をメタノール４．４ｇでリンスしたのち、乾燥して９．６７ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール・Ｓ−２−メトキシフェニル酢酸塩を得た。（１Ｒ，２Ｒ）体の光学純度は９９％ｅｅ以上であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ：７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．０６−１．２５（ｍ，４Ｈ）。
比旋光度［α］_Ｄ＝４．７°（ｃ＝５、水、２５℃）。
融点１８９−１９１℃（分解）。

また、ろ過母液を濃縮し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶は再結晶を繰り返し、光学純度９９．５％ｅｅ以上の（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール・Ｓ−２−メトキシフェニル酢酸塩を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ：７．２４−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０８−１．２４（ｍ，４Ｈ）。
比旋光度：［α］_Ｄ＝８．３°（ｃ＝５、水、２５℃）。
融点：１５９−１６１℃（分解）。

実施例７（（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール・Ｒ−メトキシフェニル酢酸塩の解塩）
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量２０００ｍｌの４口フラスコに、実施例３と同様の方法で得られた（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール・Ｒ−２−メトキシフェニル酢酸塩３１．４ｇ（（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの含有率４０．９％、１１．６ｇ、１０１ミリモル）、水６２．７ｇ、トルエン６２．７ｇを加え、撹拌しながら３５％塩酸水溶液１２．７ｇ（１２２ミリモル）を添加し、ｐＨを２．０とした。分液してトルエン層を除き、再度トルエン６２．７ｇで水層を洗浄した。得られた水層に１−ブタノール１８１．１ｇを加え、撹拌しながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液１１．１ｇ（１３４ミリモル）を添加し、ｐＨを１０．５とした。分液して有機層を抜き出し、水層は再度１−ブタノール８０．４ｇを用いて抽出した。得られた有機層を合わせ、エバポレータで濃縮したのち、トルエン１１７．６ｇを加え、析出した無機塩をろ過した。さらにトルエンを加えながら減圧濃縮装置にて濃縮すると、結晶が析出した。室温に冷却して析出した結晶をろ過したのち、乾燥して１０．２ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールを白色固体として得た。（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノールの化学純度９９．８％、光学純度９９．５％ｅｅ以上。［α］_Ｄ＝−４０．２°（ｃ＝０．４、アセトニトリル、２３℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．１０−３．１５（ｍ、１Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ、１Ｈ），２．２３（ｂｒ、３Ｈ），１．６７−１．９７（ｍ、４Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ、３Ｈ），１．１０−１．１６（ｍ、１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７５．８，５７．０，３４．８，３３．７，２５．１，２４．８

比較例１（ラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノールのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸による光学分割）
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、参考例１と同様の方法で得られたラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール２５．４ｇ（２２１ミリモル）、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物４１．４ｇ（１１０ミリモル）、メタノール６０ｇおよびエタノール３６０ｇを仕込んだのち、９０℃に加温した。７０℃に降温して１時間熟成したのち、５時間かけて２０〜２５℃まで冷却したのち、同温度下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過したのち、減圧乾燥して３６．７ｇの第１晶を得た。この操作をもう１回繰り返し、２３．１ｇの第２晶を得た。塩中のトランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールの含有率は２４．３％であった。（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールの光学純度は６９．２％ｅｅであり、（１Ｒ，２Ｒ）体の収率は３７．５％であった。

Claims

ラセミ体のトランス−２−アミノシクロヘキサノールと光学活性２−メトキシフェニル酢酸を反応させ、生成する光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学活性−２−メトキシフェニル酢酸塩を分離することを特徴とする光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造方法。
分離時の溶媒が水であることを特徴とする請求項１記載の光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造方法。
一般式（１）

（式中＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学活性２−メトキシフェニル酢酸塩。