JP2846770B2 - 光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を取得するための光学分割法 - Google Patents
光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を取得するための光学分割法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】光学活性なトランス−２−ア
ミノシクロヘキサノール誘導体を容易に取得することの
できる光学分割法に関するものである。
ミノシクロヘキサノール誘導体を容易に取得することの
できる光学分割法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】カート ファバー、ヘルムト ヘーニッ
ヒ．テトラヘドロン レタース（Ｋｕｒｔ Ｆａｂｅ
ｒ，Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｏｎｉｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．２９，１９０３，１９８８）で報
告されているように酵素による不斉加水分解を経る光学
活性体トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造
法が知られている。
ヒ．テトラヘドロン レタース（Ｋｕｒｔ Ｆａｂｅ
ｒ，Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｏｎｉｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．２９，１９０３，１９８８）で報
告されているように酵素による不斉加水分解を経る光学
活性体トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造
法が知られている。
【０００３】
【化５】
【０００４】この方法はアジド体を基質とし、リパーゼ
で処理後、接触還元に付し光学活性体トランス−２−ア
ミノシクロヘキサノールへ導くものである。本反応の化
学収率はそれぞれ３４％および３５％と低収率であり、
光学純度も９１％〜９８％と、定量的な光学分割には至
っていない。
で処理後、接触還元に付し光学活性体トランス−２−ア
ミノシクロヘキサノールへ導くものである。本反応の化
学収率はそれぞれ３４％および３５％と低収率であり、
光学純度も９１％〜９８％と、定量的な光学分割には至
っていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、このよ
うな化合物を光学分割する場合、高度な簡便性、収率、
光学純度および再現性が要求されている。本発明の目的
は、上述のような要求をみたす、光学分割法として有用
な方法を提供することである。
うな化合物を光学分割する場合、高度な簡便性、収率、
光学純度および再現性が要求されている。本発明の目的
は、上述のような要求をみたす、光学分割法として有用
な方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意検討した結果、本発明に至った。本発
明は、下記（１）式で示される化合物を含むラセミ体を
リパーゼまたはアシラーゼで処理し不斉加水分解するこ
とにより、下記（２）式で示される光学活性ヒドロキシ
体となす工程を含むことを特徴とする、該光学活性ヒド
ロキシ体と下記（３）式で示される光学活性アセテート
との光学分割法である。
を達成すべく鋭意検討した結果、本発明に至った。本発
明は、下記（１）式で示される化合物を含むラセミ体を
リパーゼまたはアシラーゼで処理し不斉加水分解するこ
とにより、下記（２）式で示される光学活性ヒドロキシ
体となす工程を含むことを特徴とする、該光学活性ヒド
ロキシ体と下記（３）式で示される光学活性アセテート
との光学分割法である。
【０００７】
【化６】
【０００８】また本発明は、下記（１）式で示される化
合物を含むラセミ体をリパーゼまたはアシラーゼで処理
し不斉加水分解することにより、下記（２）式で示され
る光学活性ヒドロキシ体となす工程を含むことを特徴と
する、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノ
ール誘導体の製造方法である。
合物を含むラセミ体をリパーゼまたはアシラーゼで処理
し不斉加水分解することにより、下記（２）式で示され
る光学活性ヒドロキシ体となす工程を含むことを特徴と
する、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノ
ール誘導体の製造方法である。
【０００９】
【化７】
【００１０】下記に示すように、リパーゼまたはアシラ
ーゼによってラセミ体化合物（１）を選択的に不斉加水
分解した後、反応生成物の光学活性ヒドロキシ体（２）
と未反応な光学活性アセテート（３）を分離することを
好ましい態様とするものである。
ーゼによってラセミ体化合物（１）を選択的に不斉加水
分解した後、反応生成物の光学活性ヒドロキシ体（２）
と未反応な光学活性アセテート（３）を分離することを
好ましい態様とするものである。
【００１１】
【化８】
【００１２】不斉加水分解には、通常使用されているリ
パーゼまたはアシラーゼを用いればよく、例えばリパー
ゼとしては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ
ｌｉｐａｓｅやＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ
を起源とするリパーゼＡ６が具体例として挙げられ、ま
たアシラーゼとしては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓを起源
とするアシラーゼが好ましい例として挙げられる。この
酵素反応は、この反応を阻害しない適宜の媒体中で行う
ことができ、例えば、０．１モルリン酸ナトリウムバッ
ファー（ｐＨ６．０〜７．０）等が挙げられる。使用す
る酵素は基質に対して重量で通常、１／２０〜１／２の
範囲で用いられ、バッファーに対する基質の濃度は通
常、１〜５％が例示される。本反応は通常３０〜５０℃
にて攪拌され、１〜２４時間で終了する条件を挙げるこ
とができる。
パーゼまたはアシラーゼを用いればよく、例えばリパー
ゼとしては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ
ｌｉｐａｓｅやＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ
を起源とするリパーゼＡ６が具体例として挙げられ、ま
たアシラーゼとしては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓを起源
とするアシラーゼが好ましい例として挙げられる。この
酵素反応は、この反応を阻害しない適宜の媒体中で行う
ことができ、例えば、０．１モルリン酸ナトリウムバッ
ファー（ｐＨ６．０〜７．０）等が挙げられる。使用す
る酵素は基質に対して重量で通常、１／２０〜１／２の
範囲で用いられ、バッファーに対する基質の濃度は通
常、１〜５％が例示される。本反応は通常３０〜５０℃
にて攪拌され、１〜２４時間で終了する条件を挙げるこ
とができる。
【００１３】本発明の不斉加水分解によれば、（１）式
の化合物を含むラセミ体の全体量に対して、光学活性ヒ
ドロキシ体（２）は４６〜４９％の収率で、未反応な光
学活性アセテート体（３）は４５〜４９％の収率で得る
ことができ、それぞれ元々、５０％しか存在しないこと
を考慮すると定量的に取得できるものである。かくし
て、不斉加水分解により生成する（２）式で示される光
学活性ヒドロキシ体と、未反応な光学活性アセテート体
（３）とは、適宜の方法により分離することが好まし
く、この分離は光学活性ヒドロキシ体と光学活性アセテ
ート体の物性が大きく相違することから、極めて容易で
あるが、実施例に示す通り例えばクロマトグラフイー等
により実施することができる。
の化合物を含むラセミ体の全体量に対して、光学活性ヒ
ドロキシ体（２）は４６〜４９％の収率で、未反応な光
学活性アセテート体（３）は４５〜４９％の収率で得る
ことができ、それぞれ元々、５０％しか存在しないこと
を考慮すると定量的に取得できるものである。かくし
て、不斉加水分解により生成する（２）式で示される光
学活性ヒドロキシ体と、未反応な光学活性アセテート体
（３）とは、適宜の方法により分離することが好まし
く、この分離は光学活性ヒドロキシ体と光学活性アセテ
ート体の物性が大きく相違することから、極めて容易で
あるが、実施例に示す通り例えばクロマトグラフイー等
により実施することができる。
【００１４】また本発明は、前述の光学活性なトランス
−２−アミノシクロヘキサノール誘導体が、（１Ｒ，２
Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノールまたはそ
の塩である場合には、前述の不斉加水分解により生成さ
れた（２）式で示される光学活性ヒドロキシ体と未反応
物とを分離して得た該光学活性ヒドロキシ体のアミン保
護基を除去して、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノ
シクロヘキサノールまたはその塩となす、または前述の
光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘
導体が、（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘ
キサノールまたはその塩である場合には、前述の不斉加
水分解により生成された（２）式で示される光学活性ヒ
ドロキシ体と未反応物とを分離して得た未反応物中の
（３）式で示される光学活性アセテートのアセチル基及
びアミンの保護基を除去して、（１Ｓ，２Ｓ）トランス
−２−アミノシクロヘキサノールまたはその塩となす、
いずれかの方法を特徴とする製造方法である。
−２−アミノシクロヘキサノール誘導体が、（１Ｒ，２
Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノールまたはそ
の塩である場合には、前述の不斉加水分解により生成さ
れた（２）式で示される光学活性ヒドロキシ体と未反応
物とを分離して得た該光学活性ヒドロキシ体のアミン保
護基を除去して、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノ
シクロヘキサノールまたはその塩となす、または前述の
光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘
導体が、（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘ
キサノールまたはその塩である場合には、前述の不斉加
水分解により生成された（２）式で示される光学活性ヒ
ドロキシ体と未反応物とを分離して得た未反応物中の
（３）式で示される光学活性アセテートのアセチル基及
びアミンの保護基を除去して、（１Ｓ，２Ｓ）トランス
−２−アミノシクロヘキサノールまたはその塩となす、
いずれかの方法を特徴とする製造方法である。
【００１５】
【化９】
【００１６】すなわち、下記に示すように、上記不斉加
水分解後、分離して得られた光学活性ヒドロキシ体
（２）を塩酸等の酸にて処理し、（１Ｒ，２Ｒ）トラン
ス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４）等の適
宜の塩に変換することができる。なお、この方法により
得られた化合物（４）を、２，４−ジニトロフルオロベ
ンゼンで処理し、高速液体クロマトグラフイーにて光学
純度を測定したところ１００％ｅ．ｅ．であることが判
明した。化合物の絶対配置はカート ファバー、ヘルム
ト ヘーニッヒ．テトラヘドロン レタース（Ｋｕｒｔ
Ｆａｂｅｒ，Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｏｎｉｇ．Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．）２９，１９０３，
１９８８を参照した。
水分解後、分離して得られた光学活性ヒドロキシ体
（２）を塩酸等の酸にて処理し、（１Ｒ，２Ｒ）トラン
ス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４）等の適
宜の塩に変換することができる。なお、この方法により
得られた化合物（４）を、２，４−ジニトロフルオロベ
ンゼンで処理し、高速液体クロマトグラフイーにて光学
純度を測定したところ１００％ｅ．ｅ．であることが判
明した。化合物の絶対配置はカート ファバー、ヘルム
ト ヘーニッヒ．テトラヘドロン レタース（Ｋｕｒｔ
Ｆａｂｅｒ，Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｏｎｉｇ．Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．）２９，１９０３，
１９８８を参照した。
【００１７】
【化１０】
【００１８】また、上記不斉加水分解の工程において、
未反応物として分離取得される光学活性アセテート
（３）を、下記に示すように、メタノール溶媒中１．０
〜３．０当量のナトリウムメチラートで処理し、光学活
性ヒドロキシ体（６）へ導き（収率９２％〜９７％）、
次いで、１．０〜３．０当量の塩酸等の適宜の酸を用い
てｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除去し、（１Ｓ，２
Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩
（７）等の塩へ変換する（収率９４％〜９６％）ことが
できる。
未反応物として分離取得される光学活性アセテート
（３）を、下記に示すように、メタノール溶媒中１．０
〜３．０当量のナトリウムメチラートで処理し、光学活
性ヒドロキシ体（６）へ導き（収率９２％〜９７％）、
次いで、１．０〜３．０当量の塩酸等の適宜の酸を用い
てｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除去し、（１Ｓ，２
Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩
（７）等の塩へ変換する（収率９４％〜９６％）ことが
できる。
【００１９】
【化１１】
【００２０】本化合物を化合物（４）と同様に光学純度
を測定したところ１００％ｅ．ｅ．であった。従って、
化学収率３４％および３５％、光学純度９１％〜９８％
ｅ．ｅ．である公知方法〔カート ファバー、ヘルムト
ヘーニッヒ．テトラヘドロン レタース（Ｋｕｒｔ
Ｆａｂｅｒ，Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｏｎｉｇ．Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．）２９，１９０３，１９
８８〕に比べ、本発明の製造方法は化学収率４５〜４９
％、光学純度１００％ｅ．ｅ．であり、極めて優れた光
学分割法であることが判明した。前述の（１Ｒ，２Ｒ）
または（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキ
サノール塩酸塩等の塩は、公知の方法にて（１Ｒ，２
Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロ
ヘキサノールへと変換できる。
を測定したところ１００％ｅ．ｅ．であった。従って、
化学収率３４％および３５％、光学純度９１％〜９８％
ｅ．ｅ．である公知方法〔カート ファバー、ヘルムト
ヘーニッヒ．テトラヘドロン レタース（Ｋｕｒｔ
Ｆａｂｅｒ，Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｏｎｉｇ．Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．）２９，１９０３，１９
８８〕に比べ、本発明の製造方法は化学収率４５〜４９
％、光学純度１００％ｅ．ｅ．であり、極めて優れた光
学分割法であることが判明した。前述の（１Ｒ，２Ｒ）
または（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキ
サノール塩酸塩等の塩は、公知の方法にて（１Ｒ，２
Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロ
ヘキサノールへと変換できる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００２２】実施例１ （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキサノールの製造方法 （±）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール２
３．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の塩化メチレン６００ｍｌ溶
液へ、トリエチルアミン２７．８ｍｌ（０．２ｍｏｌ）
を加えて均一溶液となった後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジ−カーボネート４３．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を加えて
１時間室温攪拌した。次に、水３００ｍｌで３回水洗
後、硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、溶媒を減圧留
去した。そこで、得られた白色固体をキシレンで再結晶
し、（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
アミドシクロヘキサノール４１．３ｇ（９６．０％）を
得た。１Ｒ（ＫＢｒ）３３１０ｃｍ−１、１６７０ｃｍ
−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：
１．１〜１．４（４Ｈ，ｍ）、１．６〜１．８（２Ｈ，
ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、３．２〜３．４
（２Ｈ，ｍ）、４．６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ドシクロヘキサノールの製造方法 （±）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール２
３．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の塩化メチレン６００ｍｌ溶
液へ、トリエチルアミン２７．８ｍｌ（０．２ｍｏｌ）
を加えて均一溶液となった後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジ−カーボネート４３．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を加えて
１時間室温攪拌した。次に、水３００ｍｌで３回水洗
後、硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、溶媒を減圧留
去した。そこで、得られた白色固体をキシレンで再結晶
し、（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
アミドシクロヘキサノール４１．３ｇ（９６．０％）を
得た。１Ｒ（ＫＢｒ）３３１０ｃｍ−１、１６７０ｃｍ
−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：
１．１〜１．４（４Ｈ，ｍ）、１．６〜１．８（２Ｈ，
ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、３．２〜３．４
（２Ｈ，ｍ）、４．６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００２３】実施例２ （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキシルアセテートの製造方法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキサノール３３．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を
無水酢酸１５．９ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン２３．４ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）の混合液に溶
解し、４時間室温攪拌した。反応終了後、水１００ｍｌ
を加え、白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒、クロロホルム：ヘキサン混合溶媒）に付
し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミド
シクロヘキシルアセテート１６．６ｇ（９６．０％）を
得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３１０ｃｍ−１、１７２５ｃｍ
−１、１６７０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
２００ＭＨｚ）δ：１．１〜２．２（８Ｈ，ｍ）、１．
４（９Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）、３．４〜３．７
（１Ｈ，ｍ）、４．４〜４．７（２Ｈ，ｍ）。
ドシクロヘキシルアセテートの製造方法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキサノール３３．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を
無水酢酸１５．９ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン２３．４ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）の混合液に溶
解し、４時間室温攪拌した。反応終了後、水１００ｍｌ
を加え、白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒、クロロホルム：ヘキサン混合溶媒）に付
し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミド
シクロヘキシルアセテート１６．６ｇ（９６．０％）を
得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３１０ｃｍ−１、１７２５ｃｍ
−１、１６７０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
２００ＭＨｚ）δ：１．１〜２．２（８Ｈ，ｍ）、１．
４（９Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）、３．４〜３．７
（１Ｈ，ｍ）、４．４〜４．７（２Ｈ，ｍ）。
【００２４】実施例３ 酵素Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ ｌｉｐ
ａｓｅを用いた式（１）化合物ラセミ体の不斉加水分解
法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキシルアセテート１．０ｇ（３．９ｍｍｏ
ｌ）を０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．
０）１００ｍｌに懸濁させ、そこへ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ ｌｉｐａｓｅ（天野製薬社
製）５００ｍｇを加えた。本反応溶液を３０℃にて、マ
グネチックスターラーを用いて１３時間攪拌した。反応
終了後、本溶液を桐山濾紙で濾過した。この濾紙上に残
った結晶をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶媒）に付し、
ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシク
ロヘキシルアセテート４９０ｍｇ（４９．０％）を得
た。
ａｓｅを用いた式（１）化合物ラセミ体の不斉加水分解
法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキシルアセテート１．０ｇ（３．９ｍｍｏ
ｌ）を０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．
０）１００ｍｌに懸濁させ、そこへ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ ｌｉｐａｓｅ（天野製薬社
製）５００ｍｇを加えた。本反応溶液を３０℃にて、マ
グネチックスターラーを用いて１３時間攪拌した。反応
終了後、本溶液を桐山濾紙で濾過した。この濾紙上に残
った結晶をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶媒）に付し、
ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシク
ロヘキシルアセテート４９０ｍｇ（４９．０％）を得
た。
【００２５】また母液をクロロホルム１００ｍｌにて３
回抽出し、有機層を溶媒留去後、残留物をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル：
ヘキサン混合溶媒）に付し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール４０８．９
ｍｇ（４９．０％）を得た。本化合物の１Ｒ及び１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは実施例１の（±）ｔｒａｎｓ−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールと
一致した。また、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボアミドシクロヘキシルアセテートのＩＲおよび１
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例２の（±）ｔｒａｎｓ−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルア
セテートと一致した。
回抽出し、有機層を溶媒留去後、残留物をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル：
ヘキサン混合溶媒）に付し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール４０８．９
ｍｇ（４９．０％）を得た。本化合物の１Ｒ及び１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは実施例１の（±）ｔｒａｎｓ−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールと
一致した。また、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボアミドシクロヘキシルアセテートのＩＲおよび１
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例２の（±）ｔｒａｎｓ−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルア
セテートと一致した。
【００２６】実施例４ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒを起源とするリパ
ーゼＡ６を用いた式（１）化合物ラセミ体の不斉加水分
解法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキシルアセテート２．０ｇ（７．８ｍｍｏ
ｌ）を０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌに懸濁させ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｎｉｇｅｒを起源とするリパーゼ６Ａ（天野製薬社製）
１．０ｇを加えた。本反応溶液を３０℃にてマグネチッ
クスターラーを用いて１１時間攪拌した。反応終了後、
本反応混合物を桐山濾紙で濾過した。濾紙上の残留物を
シリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチ
ル：ヘキサン混合溶媒）に付し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート
９７０ｍｇ（４９．０％）を得た。
ーゼＡ６を用いた式（１）化合物ラセミ体の不斉加水分
解法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキシルアセテート２．０ｇ（７．８ｍｍｏ
ｌ）を０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌに懸濁させ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｎｉｇｅｒを起源とするリパーゼ６Ａ（天野製薬社製）
１．０ｇを加えた。本反応溶液を３０℃にてマグネチッ
クスターラーを用いて１１時間攪拌した。反応終了後、
本反応混合物を桐山濾紙で濾過した。濾紙上の残留物を
シリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチ
ル：ヘキサン混合溶媒）に付し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート
９７０ｍｇ（４９．０％）を得た。
【００２７】また、母液は溶媒留去し、残留物をクロロ
ホルム及びメタノールで洗浄後、シリカゲルクロマトグ
ラフイー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶媒）
に付し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボア
ミドシクロヘキサノール８２１ｍｇ（４９．０％）を得
た。本化合物のＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実
施例１の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボアミドシクロヘキサノールと一致した。また、ｔｒ
ａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘ
キシルアセテートのＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は実施例２の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボアミドシクロヘキシルアセテートと一致した。
ホルム及びメタノールで洗浄後、シリカゲルクロマトグ
ラフイー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶媒）
に付し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボア
ミドシクロヘキサノール８２１ｍｇ（４９．０％）を得
た。本化合物のＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実
施例１の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボアミドシクロヘキサノールと一致した。また、ｔｒ
ａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘ
キシルアセテートのＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は実施例２の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボアミドシクロヘキシルアセテートと一致した。
【００２８】実施例５ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓを起源とするアシラーゼを用い
た式（１）化合物ラセミ体の不斉加水分解法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキシルアセテート２．０ｇ（７．８ｍｍｏ
ｌ）を、上記のリパーゼＡ６と同条件にてＡｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓを起源とするアシラーゼ（天野製薬社製）を
用いた不斉加水分解を行った。使用した酵素は、１．０
ｇであり、他の条件はリパーゼＡ６と同条件で行った。
反応終了後、本混合物を桐山濾紙で濾過した。濾紙上の
残留物は、シリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒、
クロロホルム：ヘキサン混合溶媒）に付し、ｔｒａｎｓ
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシル
アセテート７５２ｍｇ（４５．０％）を得た。
た式（１）化合物ラセミ体の不斉加水分解法 （±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミ
ドシクロヘキシルアセテート２．０ｇ（７．８ｍｍｏ
ｌ）を、上記のリパーゼＡ６と同条件にてＡｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓを起源とするアシラーゼ（天野製薬社製）を
用いた不斉加水分解を行った。使用した酵素は、１．０
ｇであり、他の条件はリパーゼＡ６と同条件で行った。
反応終了後、本混合物を桐山濾紙で濾過した。濾紙上の
残留物は、シリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒、
クロロホルム：ヘキサン混合溶媒）に付し、ｔｒａｎｓ
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシル
アセテート７５２ｍｇ（４５．０％）を得た。
【００２９】また、母液は溶媒留去後、クロロホルム抽
出し、さらに溶媒留去後、カラムクロマトグラフイー
（展開溶媒、クロロホルム：ヘキサン混合溶媒）に付
し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミド
シクロヘキサノール７８４．９ｍｇ（４７．０％）を得
た。本化合物のＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実
施例１の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボアミドシクロヘキサノールと一致した。また、ｔｒ
ａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘ
キシルアセテートのＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は実施例２の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボアミドシクロヘキシルアセテートと一致した。
出し、さらに溶媒留去後、カラムクロマトグラフイー
（展開溶媒、クロロホルム：ヘキサン混合溶媒）に付
し、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミド
シクロヘキサノール７８４．９ｍｇ（４７．０％）を得
た。本化合物のＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実
施例１の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボアミドシクロヘキサノールと一致した。また、ｔｒ
ａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘ
キシルアセテートのＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は実施例２の（±）ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボアミドシクロヘキシルアセテートと一致した。
【００３０】実施例６ （１Ｒ，２Ｒ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノ
ール塩酸塩の製造方法 実施例３で合成した光学活性ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール（２）１
０．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍｌ溶
液へ、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液１００ｍｌ（４００ｍｍ
ｏｌ）を室温にて加え、同温度にて１時間攪拌後、結晶
が析出したのでこれを濾過し、濾紙上の結晶を取得した
ところ（１Ｒ，２Ｒ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘ
キサノール塩酸塩６．６ｇ（９４％）を得た。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）２６００〜３６００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：０．９〜２．４（８
Ｈ，ｍ）、２．５〜３．１（１Ｈ，ｍ）、３．２〜３．
８（１Ｈ，ｍ）、５．２〜５．９（１Ｈ，ｂｒｓ）、
７．９〜８．７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ール塩酸塩の製造方法 実施例３で合成した光学活性ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール（２）１
０．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍｌ溶
液へ、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液１００ｍｌ（４００ｍｍ
ｏｌ）を室温にて加え、同温度にて１時間攪拌後、結晶
が析出したのでこれを濾過し、濾紙上の結晶を取得した
ところ（１Ｒ，２Ｒ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘ
キサノール塩酸塩６．６ｇ（９４％）を得た。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）２６００〜３６００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：０．９〜２．４（８
Ｈ，ｍ）、２．５〜３．１（１Ｈ，ｍ）、３．２〜３．
８（１Ｈ，ｍ）、５．２〜５．９（１Ｈ，ｂｒｓ）、
７．９〜８．７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００３１】本化合物（１Ｒ，２Ｒ）ｔｒａｎｓ−２−
アミノシクロヘキサノール塩酸塩５ｍｇ（３３μｍｏ
ｌ）のクロロホルム０．５ｍｌ溶液へ、トリエチルアミ
ン１０μｌ（７３μｍｏｌ）及び２，４−ジニトロフル
オロベンゼン６３μｌ（５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、
６０℃にて１時間攪拌後、反応混合物を減圧留去した。
次に、この残留物に５ｍｌのエタノールを加え、本溶液
５μｌを高速液体クロマトグラフイーにて測定したとこ
ろ（１Ｒ，２Ｒ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサ
ノールの鏡像体である（１Ｓ，２Ｓ）ｔｒａｎｓ−２−
アミノシクロヘキサノールは検出されず、（１Ｒ，２
Ｒ）体が保持時間１２分付近に検出された。（±）ｔｒ
ａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノールの各鏡像体の保
持時間は、それぞれ１２分付近および１５分付近にて検
出された。高速液体クロマトグラフイーの測定条件は、
ダイセル化学工業のキラルパックＡＳを用い、紫外吸光
光度計３５０ｎｍにて検出し、移動相はヘキサン：エタ
ノールの比が９：１の混合溶媒を使用した。
アミノシクロヘキサノール塩酸塩５ｍｇ（３３μｍｏ
ｌ）のクロロホルム０．５ｍｌ溶液へ、トリエチルアミ
ン１０μｌ（７３μｍｏｌ）及び２，４−ジニトロフル
オロベンゼン６３μｌ（５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、
６０℃にて１時間攪拌後、反応混合物を減圧留去した。
次に、この残留物に５ｍｌのエタノールを加え、本溶液
５μｌを高速液体クロマトグラフイーにて測定したとこ
ろ（１Ｒ，２Ｒ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサ
ノールの鏡像体である（１Ｓ，２Ｓ）ｔｒａｎｓ−２−
アミノシクロヘキサノールは検出されず、（１Ｒ，２
Ｒ）体が保持時間１２分付近に検出された。（±）ｔｒ
ａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノールの各鏡像体の保
持時間は、それぞれ１２分付近および１５分付近にて検
出された。高速液体クロマトグラフイーの測定条件は、
ダイセル化学工業のキラルパックＡＳを用い、紫外吸光
光度計３５０ｎｍにて検出し、移動相はヘキサン：エタ
ノールの比が９：１の混合溶媒を使用した。
【００３２】実施例７ （１Ｓ，２Ｓ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノ
ール塩酸塩の製造方法 実施例３で合成した光学活性ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート１．
０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液へ、
室温にてナトリウムメチラート２１０ｍｇ（３．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌後、飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナト
リウム乾燥後溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶
媒）に付し、光学活性体ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボアミドシクロヘキサノール７７０ｍｇ（９
２．０％）を結晶として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３００
ｃｍ−１、１６８０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３，２００ＭＨｚ）δ：１．１〜１．４（８Ｈ，ｍ）、
１．４（９Ｈ，ｓ）、１．６〜１．８（２Ｈ，ｍ）、
１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、３．２〜３．４（２Ｈ，
ｍ）、４．６（１Ｈ，ｍ）。
ール塩酸塩の製造方法 実施例３で合成した光学活性ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート１．
０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液へ、
室温にてナトリウムメチラート２１０ｍｇ（３．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌後、飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナト
リウム乾燥後溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶
媒）に付し、光学活性体ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボアミドシクロヘキサノール７７０ｍｇ（９
２．０％）を結晶として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３００
ｃｍ−１、１６８０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３，２００ＭＨｚ）δ：１．１〜１．４（８Ｈ，ｍ）、
１．４（９Ｈ，ｓ）、１．６〜１．８（２Ｈ，ｍ）、
１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、３．２〜３．４（２Ｈ，
ｍ）、４．６（１Ｈ，ｍ）。
【００３３】なお、光学活性体ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの塩酸処
理による（１Ｓ，２Ｓ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロ
ヘキサノール塩酸塩への変換を実施例６と同様に行い、
高速液体クロマトグラフイーによる光学純度検定を行っ
たところ、保持時間１５分付近に（１Ｓ，２Ｓ）ｔｒａ
ｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩が検出さ
れ、本化合物の鏡像体は検出されず、光学純度は１００
％ｅ．ｅ．であった。
ｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの塩酸処
理による（１Ｓ，２Ｓ）ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロ
ヘキサノール塩酸塩への変換を実施例６と同様に行い、
高速液体クロマトグラフイーによる光学純度検定を行っ
たところ、保持時間１５分付近に（１Ｓ，２Ｓ）ｔｒａ
ｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩が検出さ
れ、本化合物の鏡像体は検出されず、光学純度は１００
％ｅ．ｅ．であった。
【００３４】
【発明の効果】本発明の方法は、従来法に比し、化学収
率および光学純度においてすぐれた光学分割法である。
率および光学純度においてすぐれた光学分割法である。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記（１）式で示される化合物を含むラ
セミ体をリパーゼまたはアシラーゼで処理し不斉加水分
解することにより、下記（２）式で示される光学活性ヒ
ドロキシ体となす工程を含むことを特徴とする、該光学
活性ヒドロキシ体と下記（３）式で示される光学活性ア
セテートとの光学活性なトランス−２−アミノシクロヘ
キサノール誘導体を取得するための光学分割法。 【化１】 - 【請求項２】 下記 １）式で示される化合物を含むラ
セミ体をリパーゼまたはアシラーゼで処理し不斉加水分
解することにより、下記（２）式で示される光学活性ヒ
ドロキシ体となす工程を含むことを特徴とする、光学活
性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の
製造方法。 【化２】 - 【請求項３】 請求項２の光学活性なトランス−２−ア
ミノシクロヘキサノール誘導体が、（１Ｒ，２Ｒ）トラ
ンス−２−アミノシクロヘキサノールまたはその塩であ
る場合には、請求項２に記載の不斉加水分解により生成
された（２）式で示される光学活性ヒドロキシ体と未反
応物とを分離して得た該光学活性ヒドロキシ体のアミン
保護基を除去して、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミ
ノシクロヘキサノールまたはその塩となす、または請求項２の光学活性なトランス−２−アミノシク
ロヘキサノール誘導体が、（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２
−アミノシクロヘキサノールまたはその塩である場合に
は、請求項２に記載の不斉加水分解により生成された
（２）式で示される光学活性ヒドロキシ体と未反応物を
分離して得た未反応物中の（３）式で示される光学活性
アセテートのアセチル基及びアミンの保護基を除去し
て、（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキサ
ノールまたはその塩となす 、いずれかの方法を特徴とする請求項２に記載の製造方
法 。 【化３】 - 【請求項４】 光学活性なシクロヘキサノール誘導体
が、下記の（４）式または（５）式のいずれかで示され
る化合物である、請求項２または３に記載の製造方法。 【化４】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22232292A JP2846770B2 (ja) | 1992-08-21 | 1992-08-21 | 光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を取得するための光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22232292A JP2846770B2 (ja) | 1992-08-21 | 1992-08-21 | 光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を取得するための光学分割法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0662891A JPH0662891A (ja) | 1994-03-08 |
| JP2846770B2 true JP2846770B2 (ja) | 1999-01-13 |
Family
ID=16780542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22232292A Expired - Fee Related JP2846770B2 (ja) | 1992-08-21 | 1992-08-21 | 光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を取得するための光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2846770B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008156095A1 (ja) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールの製造方法およびその中間体 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5455394B2 (ja) * | 2009-02-24 | 2014-03-26 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体製造法 |
| JP2010193747A (ja) * | 2009-02-24 | 2010-09-09 | Asahi Kasei Chemicals Corp | トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法 |
-
1992
- 1992-08-21 JP JP22232292A patent/JP2846770B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008156095A1 (ja) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールの製造方法およびその中間体 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0662891A (ja) | 1994-03-08 |
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