JP5149802B2 - 光学活性コハク酸イミド化合物の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性コハク酸イミド化合物の製造法において、操作性に優れ、安価で実施可能で、かつ光学選択性の高い新規製造法に関するものであり、本発明で得られる化合物は医薬品等の中間原料として利用される有用な化合物である。
光学活性コハク酸イミド化合物を製造する方法は切望されており、従来より盛んに研究されている。汎用性のある製造法としては、光学活性アミン（シンコニジンなど）を用いてコハク酸イミド化合物のラセミ化合物とジアステレオマー塩をつくり、再結晶により分割する方法が知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４参照。）。一方、ラセミ化合物を酵素により立体選択的に加水分解する方法は、いくつか知られている（例えば、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３参照。）。
特開平６−１９２２２２号公報
特開２００２−３７７７１号公報
特開２００２−４７２６７号公報
特開２００２−４７２６８号公報
テトラへドロン・レターズ ｖol.２８，No４０，４６６１−４６６４（１９８７）．
テトラへドロン・レターズ ｖol.２７，No２２，２５４３−２５４６（１９８６）．
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，ｖol.５３， No.８， １６０７−１６１１（１９８８）．
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，vol.41，No.21，4118-4129 （1998）．
しかしながら、上記の方法にはそれぞれ以下の問題があるため、大量製造の実施は困難であった。
（１）シンコニジンが非常に高価であり、また流通量が少なく大量に供給することが困難であること。
（２）シンコニジンが、基質１モルに対して１モル以上必要であること。
（３）再結晶を複数回実施しなければ光学純度が向上しないこと。
（４）コハク酸イミド化合物のラセミ化合物から光学活性化合物を得るために塩の形成、再結晶、アミンの除去といった多段階の操作が必要で、非常に操作が繁雑であること。
そのため従来法では不可能な、操作性に優れ安価で実施可能でありかつ光学選択性の高い新規製造法が待たれていた。
（１）シンコニジンが非常に高価であり、また流通量が少なく大量に供給することが困難であること。
（２）シンコニジンが、基質１モルに対して１モル以上必要であること。
（３）再結晶を複数回実施しなければ光学純度が向上しないこと。
（４）コハク酸イミド化合物のラセミ化合物から光学活性化合物を得るために塩の形成、再結晶、アミンの除去といった多段階の操作が必要で、非常に操作が繁雑であること。
そのため従来法では不可能な、操作性に優れ安価で実施可能でありかつ光学選択性の高い新規製造法が待たれていた。
本発明者らは、上記の課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、酵素による加水分解反応を用いることで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、
〔１〕式（１）
（式中、Ｒ1は直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２の
アルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基、置換されてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基、置換されていてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、芳香環部が置換されていてもよいベンジル基または芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表すか、あるいは、
Ｒ2およびＲ3は結合する窒素原子と一緒になって環を形成することができ、
Ｒ4は水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表す。）で表されるコハク酸イミド化合物のラセミ化合物を加水分解酵素の存在下で処理して、その片方のエナンチオマーを選択的に加水分解し、次いで後処理を行うことによる、式（２）
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記式（１）における定義と同意義である。）で表わされる光学活性コハク酸イミド化合物の製造方法。
〔２〕前記加水分解酵素が、プロテアーゼ、エステラーゼまたはリパーゼであることを特徴とする〔１〕記載の製造方法。
〔３〕前記加水分解酵素が、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）を起源とするリパーゼ、キャンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼまたは豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）であることを特徴とする〔１〕記載の製造方法。
〔４〕前記加水分解酵素が、豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）であることを特徴とする〔１〕記載の製造方法。
〔５〕前記式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記式（１）における定義と同意義である。）で表される化合物である〔１〕ないし〔４〕のいずれか１つに記載の製造方法。
〔６〕前記式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式（４）
（式中、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。）で表される化合物である〔１〕ないし〔４〕のいずれか１つに記載の製造方法。
〔７〕前記後処理が有機溶媒による抽出である、〔１〕記載の製造方法。
〔８〕前記式（１）および式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、それぞれＲ1が直鎖状もしくは枝分かれ状であってもよい炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、Ｒ2が芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ3およびＲ4が水素原子を表す化合物である〔１〕ないし〔４〕のいずれか１つに記載の製造方法。
〔９〕〔６〕または〔８〕に記載の製造方法により製造された光学活性コハク酸イミド化合物を（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下、「化合物Ａ」という。）に変換する工程を含む化合物Ａの製造方法。
〔１０〕化合物Ａの製造方法であって；
（ａ）〔６〕または〔８〕に記載の製造方法により光学活性コハク酸イミド化合物を製造する工程；
（ｂ）前記工程（ａ）で製造された光学活性コハク酸イミド化合物のベンジルオキシカルボニルアミノ基をアミノ基に変換する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）により得られた生成物のアミノ基をピロール−１−イル基に変換する工程；
（ｄ）前記工程（ｃ）により得られた生成物のピロール−１−イル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
（ｅ）前記工程（ｄ）により得られた生成物を４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンと反応させて化合物Ａに変換する工程
を含む製造方法。
即ち、本発明は、
〔１〕式（１）
アルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基、置換されてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基、置換されていてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、芳香環部が置換されていてもよいベンジル基または芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表すか、あるいは、
Ｒ2およびＲ3は結合する窒素原子と一緒になって環を形成することができ、
Ｒ4は水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表す。）で表されるコハク酸イミド化合物のラセミ化合物を加水分解酵素の存在下で処理して、その片方のエナンチオマーを選択的に加水分解し、次いで後処理を行うことによる、式（２）
〔２〕前記加水分解酵素が、プロテアーゼ、エステラーゼまたはリパーゼであることを特徴とする〔１〕記載の製造方法。
〔３〕前記加水分解酵素が、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）を起源とするリパーゼ、キャンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼまたは豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）であることを特徴とする〔１〕記載の製造方法。
〔４〕前記加水分解酵素が、豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）であることを特徴とする〔１〕記載の製造方法。
〔５〕前記式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式（３）
〔６〕前記式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式（４）
〔７〕前記後処理が有機溶媒による抽出である、〔１〕記載の製造方法。
〔８〕前記式（１）および式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、それぞれＲ1が直鎖状もしくは枝分かれ状であってもよい炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、Ｒ2が芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ3およびＲ4が水素原子を表す化合物である〔１〕ないし〔４〕のいずれか１つに記載の製造方法。
〔９〕〔６〕または〔８〕に記載の製造方法により製造された光学活性コハク酸イミド化合物を（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下、「化合物Ａ」という。）に変換する工程を含む化合物Ａの製造方法。
〔１０〕化合物Ａの製造方法であって；
（ａ）〔６〕または〔８〕に記載の製造方法により光学活性コハク酸イミド化合物を製造する工程；
（ｂ）前記工程（ａ）で製造された光学活性コハク酸イミド化合物のベンジルオキシカルボニルアミノ基をアミノ基に変換する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）により得られた生成物のアミノ基をピロール−１−イル基に変換する工程；
（ｄ）前記工程（ｃ）により得られた生成物のピロール−１−イル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
（ｅ）前記工程（ｄ）により得られた生成物を４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンと反応させて化合物Ａに変換する工程
を含む製造方法。
本発明の製造方法によれば、医薬品等の中間原料として有用な光学活性コハク酸イミド化合物を安価に、かつ簡便に製造することができる。
本明細書における置換基の定義は以下の通りである。ただし、ｎ−はノルマルを、ｉ−はイソを、ｓｅｃ−はセカンダリーを、ｔ−はターシャリーをそれぞれ表す。
本明細書における直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基とは、炭素原子数が１ないし１２個よりなる直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル記、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、アダマンチル基等が具体例として挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基としては、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基等が挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｉ−ブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
芳香環部が置換されていてもよいベンジル基としては、芳香族部がハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基を表す。
芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基としては、芳香族部がハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基、等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。
「Ｒ2およびＲ3は結合して環を形成」する場合とは、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、それらに結合するNと共にピペリジン環、ピロリジン環、コハク酸イミド環、マレイミド環
等を形成する場合が挙げられる。
本明細書における直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基とは、炭素原子数が１ないし１２個よりなる直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル記、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、アダマンチル基等が具体例として挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基としては、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基等が挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｉ−ブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
芳香環部が置換されていてもよいベンジル基としては、芳香族部がハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基を表す。
芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基としては、芳香族部がハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基、等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。
「Ｒ2およびＲ3は結合して環を形成」する場合とは、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、それらに結合するNと共にピペリジン環、ピロリジン環、コハク酸イミド環、マレイミド環
等を形成する場合が挙げられる。
次に、好ましい置換基を挙げる。
Ｒ1としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ2としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。
Ｒ3としては、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ4としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ1としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ2としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。
Ｒ3としては、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ4としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
即ち、溶媒中、式（１）で表されるコハク酸イミド化合物に加水分解酵素を加えると、片方のエナンチオマーのみが選択的に加水分解されて、式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物を製造することができる。
使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくはペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）を起源とするリパーゼ（例えばリパーゼＲ；アマノエンザイム社製）、キャンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（例えばキラザイムＬ−２（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２）；ロッシュ社製）、豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）；例えばシグマ社製、ロッシュ社製、バイオカタリティクス社製等）がよく、更に好ましくは豚肝臓から抽出したエステラーゼ（ＰＬＥ）がよい。
加水分解酵素は天然型のもの、または固定化等の加工品として市販されているものを使用することができ、一種類単独でまたは二種類以上を混合して使用することができる。
加水分解酵素の使用量としては、通常、式（１）で表されるコハク酸イミド化合物１ｇに対して０．０１ないし３０００ｍｇの範囲で使用することができ、好ましくは０．１ないし１００ｍｇの範囲である。
溶媒としては、水、緩衝液溶媒、有機溶媒、有機溶媒と水の混合系溶媒、有機溶媒と緩衝液溶媒の混合系溶媒を使用する。
緩衝液としては、酸性化合物とアルカリ性化合物を水中で混合し任意のｐＨに調整したものを使用する。
緩衝液に使用する酸性化合物としては、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられるが、好ましくはリン酸、クエン酸が使用される。
アルカリ性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが使用される。
使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくはペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）を起源とするリパーゼ（例えばリパーゼＲ；アマノエンザイム社製）、キャンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（例えばキラザイムＬ−２（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２）；ロッシュ社製）、豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）；例えばシグマ社製、ロッシュ社製、バイオカタリティクス社製等）がよく、更に好ましくは豚肝臓から抽出したエステラーゼ（ＰＬＥ）がよい。
加水分解酵素は天然型のもの、または固定化等の加工品として市販されているものを使用することができ、一種類単独でまたは二種類以上を混合して使用することができる。
加水分解酵素の使用量としては、通常、式（１）で表されるコハク酸イミド化合物１ｇに対して０．０１ないし３０００ｍｇの範囲で使用することができ、好ましくは０．１ないし１００ｍｇの範囲である。
溶媒としては、水、緩衝液溶媒、有機溶媒、有機溶媒と水の混合系溶媒、有機溶媒と緩衝液溶媒の混合系溶媒を使用する。
緩衝液としては、酸性化合物とアルカリ性化合物を水中で混合し任意のｐＨに調整したものを使用する。
緩衝液に使用する酸性化合物としては、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられるが、好ましくはリン酸、クエン酸が使用される。
アルカリ性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが使用される。
緩衝液のｐＨは、ｐＨ３．０ないし１０．０の範囲で使用することができ、好ましくはｐＨ４．０ないし８．０の範囲である。
緩衝液の濃度は０．０１ないし２．０ｍｏｌ／Ｌの範囲で使用することができ、好ましくは０．０３ないし０．３ｍｏｌ／Ｌの範囲である。
有機溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、目的とする反応を妨げないものであれば特に制限はなく、アルコール類（例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等を使用することが出来る。
上記有機溶媒は一種類単独でまたは二種類以上を混合して用いることができる。
溶媒の使用量としては、通常、式（１）で表されるコハク酸イミド化合物に対して１ないし２００質量倍使用することができ、好ましくは、５ないし５０質量倍の範囲である。
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０ないし８０℃の範囲で行うのがよく、さらに好ましくは２０ないし５０℃の範囲がよい。
反応操作としては、反応中のｐＨの変化に対して酸性化合物またはアルカリ性化合物を例えば水溶液として滴下投入し、任意のｐＨに調整することができる。
目的とする式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物は、例えば、反応終了後、反応液を濾過して不溶物を除き、適当な溶媒により反応物を抽出し、水洗することにより加水分解物を除去し、溶媒を減圧濃縮することにより得ることができる。また、必要により再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製することができる。
また、式（１）で表される化合物を加水分解酵素の産生能を有する微生物、例えば、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、キャンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）などの培養物またはその処理物で処理することによっても式（２）で表される化合物を製造することができる。
緩衝液の濃度は０．０１ないし２．０ｍｏｌ／Ｌの範囲で使用することができ、好ましくは０．０３ないし０．３ｍｏｌ／Ｌの範囲である。
有機溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、目的とする反応を妨げないものであれば特に制限はなく、アルコール類（例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等を使用することが出来る。
上記有機溶媒は一種類単独でまたは二種類以上を混合して用いることができる。
溶媒の使用量としては、通常、式（１）で表されるコハク酸イミド化合物に対して１ないし２００質量倍使用することができ、好ましくは、５ないし５０質量倍の範囲である。
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０ないし８０℃の範囲で行うのがよく、さらに好ましくは２０ないし５０℃の範囲がよい。
反応操作としては、反応中のｐＨの変化に対して酸性化合物またはアルカリ性化合物を例えば水溶液として滴下投入し、任意のｐＨに調整することができる。
目的とする式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物は、例えば、反応終了後、反応液を濾過して不溶物を除き、適当な溶媒により反応物を抽出し、水洗することにより加水分解物を除去し、溶媒を減圧濃縮することにより得ることができる。また、必要により再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製することができる。
また、式（１）で表される化合物を加水分解酵素の産生能を有する微生物、例えば、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、キャンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）などの培養物またはその処理物で処理することによっても式（２）で表される化合物を製造することができる。
なお、特許文献１は、Ｒ1が直鎖状もしくは枝分かれ状であってもよい炭素原子数１ないし６のアルキル基であり、Ｒ2が芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ3およびＲ4が水素原子である前記式（３）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が医薬品として有望な化合物Ａの中間体として有用であることを示唆しており、それに係わる製法も説明している。
また、特許文献１の参考例および実施例並びに非特許文献４の実験項（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｅｃｔｉｏｎ）には前記式（４）で表される光学活性コハク酸イミド化合物から化合物Ａを製造する方法が具体的に記載されており、該製造方法は、以下の工程：
（ｉ）前記式（４）で表される光学活性コハク酸イミド化合物のベンジルオキシカルボニルアミノ基をエタノール中でパラジウム炭素を用いて加水素化分解してアミノ基に変換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）により得られた生成物のアミノ基を酢酸中で２,５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させる工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）により得られた生成物をクロロホルム中でトリクロロアセチルクロリドと反応させる工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）により得られた生成物を乾燥ジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンと４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩との混合物と反応させる工程、（ｖ）工程（ｉｖ）により得られた化合物Ａを酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化して単離する工程、
からなる。
また、特許文献１の参考例および実施例並びに非特許文献４の実験項（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｅｃｔｉｏｎ）には前記式（４）で表される光学活性コハク酸イミド化合物から化合物Ａを製造する方法が具体的に記載されており、該製造方法は、以下の工程：
（ｉ）前記式（４）で表される光学活性コハク酸イミド化合物のベンジルオキシカルボニルアミノ基をエタノール中でパラジウム炭素を用いて加水素化分解してアミノ基に変換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）により得られた生成物のアミノ基を酢酸中で２,５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させる工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）により得られた生成物をクロロホルム中でトリクロロアセチルクロリドと反応させる工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）により得られた生成物を乾燥ジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンと４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩との混合物と反応させる工程、（ｖ）工程（ｉｖ）により得られた化合物Ａを酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化して単離する工程、
からなる。
次に実施例を挙げ本発明の内容を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物の光学純度は、光学活性カラムを使用した高速液体クロマトグラフィーによる測定結果から、エナンチオマーとの面積比率より決定した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業製）
展開溶媒：イソプロピルアルコール／ヘキサン＝２３／７７（容積比）
オーブン温度：４０℃，
検出法：ＵＶ２１６ｎm
また、式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物の定量収率は、逆相系高速液体クロマトグラフィーを用い、フタル酸ジアリルを内部標準物質とする定量分析を行うことにより決定した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （ウォーターズ製）
展開溶媒：水／アセトニトリル／酢酸＝５８／４２／０．１（容積比）
オーブン温度：４０℃，
検出法：ＵＶ２１０ｎm
尚、式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物の光学純度は、光学活性カラムを使用した高速液体クロマトグラフィーによる測定結果から、エナンチオマーとの面積比率より決定した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業製）
展開溶媒：イソプロピルアルコール／ヘキサン＝２３／７７（容積比）
オーブン温度：４０℃，
検出法：ＵＶ２１６ｎm
また、式（２）で表される光学活性コハク酸イミド化合物の定量収率は、逆相系高速液体クロマトグラフィーを用い、フタル酸ジアリルを内部標準物質とする定量分析を行うことにより決定した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （ウォーターズ製）
展開溶媒：水／アセトニトリル／酢酸＝５８／４２／０．１（容積比）
オーブン温度：４０℃，
検出法：ＵＶ２１０ｎm
実施例１
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造
エステラーゼ（ＰＬＥ（２１ｋＵ／ｇ）；シグマ社製、凍結乾燥品）０．５ｇをｐＨ６．５に調整した０．０７ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液２００ｍＬに溶解し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド１０ｇをテトラヒドロフラン２０ｇに溶解したものを加えた。３０℃で４８時間攪拌し、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍＬを加えた後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬで洗浄した。濾液を分液後、有機層を１００ｍＬの水で数回洗浄し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、ヘキサンで再結晶し、光学純度９８．９％ｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）の（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド３．６ｇ（収率３６％）を白色結晶として得た。
尚、本例で使用した２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドは、特開平５−１８６４７２号公報に記載された方法により合成した。
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造
エステラーゼ（ＰＬＥ（２１ｋＵ／ｇ）；シグマ社製、凍結乾燥品）０．５ｇをｐＨ６．５に調整した０．０７ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液２００ｍＬに溶解し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド１０ｇをテトラヒドロフラン２０ｇに溶解したものを加えた。３０℃で４８時間攪拌し、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍＬを加えた後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬで洗浄した。濾液を分液後、有機層を１００ｍＬの水で数回洗浄し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、ヘキサンで再結晶し、光学純度９８．９％ｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）の（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド３．６ｇ（収率３６％）を白色結晶として得た。
尚、本例で使用した２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドは、特開平５−１８６４７２号公報に記載された方法により合成した。
実施例２
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド５．０ｇをジメチルスルホキシド１００ｇに溶解し、０．０５ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．４）１００ｇを加えた後に５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整した。これにエステラーゼ（ＰＬＥ（２．７ｋＵ／ｍＬ）；バイオカタリティクス社製、硫安懸濁液）０．２８ｍＬを加え、２５℃で７８時間攪拌した後に反応液を定量分析した。その結果、この反応液には光学純度９７．５％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド２．４ｇ（定量収率４８．６％）が含まれていた。
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド５．０ｇをジメチルスルホキシド１００ｇに溶解し、０．０５ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．４）１００ｇを加えた後に５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整した。これにエステラーゼ（ＰＬＥ（２．７ｋＵ／ｍＬ）；バイオカタリティクス社製、硫安懸濁液）０．２８ｍＬを加え、２５℃で７８時間攪拌した後に反応液を定量分析した。その結果、この反応液には光学純度９７．５％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド２．４ｇ（定量収率４８．６％）が含まれていた。
本発明法は、医薬品等の中間原料として有用な光学活性コハク酸イミド化合物の新規製造法を提供するものである。
Claims (5)
- 式（１）
Ｒ１は直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基、置換されていてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、芳香環部が置換されていてもよいベンジル基または芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、結合する窒素原子と一緒になって環を形成することができ、
Ｒ４は水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表す。）で表されるコハク酸イミド化合物のラセミ化合物を豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）の存在下で処理して、その片方のエナンチオマーを選択的に加水分解し、次いで後処理を行うことによる、式（３）
- 前記式（３）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式（４）
で表される化合物である請求項１に記載の製造方法。 - 前記後処理が有機溶媒による抽出である、請求項１記載の製造方法。
- 前記式（１）および式（３）で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、それぞれＲ１が直鎖状もしくは枝分かれ状であってもよい炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、Ｒ２が芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表す化合物である請求項１に記載の製造方法。
- （Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオンの製造方法であって；
（ａ）請求項２または請求項４に記載の製造方法により光学活性コハク酸イミド化合物を製造する工程；
（ｂ）前記工程（ａ）で製造された光学活性コハク酸イミド化合物のベンジルオキシカルボニルアミノ基をアミノ基に変換する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）により得られた生成物のアミノ基をピロール−１−イル基に変換する工程；
（ｄ）前記工程（ｃ）により得られた生成物のピロール−１−イル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
（ｅ）前記工程（ｄ）により得られた生成物を４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンと反応させて（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオンに変換する工程
を含む製造方法。
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