JP2003144190A - 光学活性ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法Info
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- JP2003144190A JP2003144190A JP2001348620A JP2001348620A JP2003144190A JP 2003144190 A JP2003144190 A JP 2003144190A JP 2001348620 A JP2001348620 A JP 2001348620A JP 2001348620 A JP2001348620 A JP 2001348620A JP 2003144190 A JP2003144190 A JP 2003144190A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 工業薬品、農薬または医薬品の製造中間体と
して有用な光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を製造す
る。 【解決手段】 ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルに、Candid
a antarctica菌あるいはCandida antarctica菌由来のリ
パ−ゼを作用させる。 【効果】少ない工程数で簡便で安価に製造することがで
きる。
して有用な光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を製造す
る。 【解決手段】 ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルに、Candid
a antarctica菌あるいはCandida antarctica菌由来のリ
パ−ゼを作用させる。 【効果】少ない工程数で簡便で安価に製造することがで
きる。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（２）で示され
る光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造法に関する。
さらに詳しくは、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを生化学
的に不斉加水分解して対応する光学活性Ｓ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボン酸を製造する方法に関する。光学活性Ｓ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボン酸は、各種工業薬品、農薬、および医薬品の
製造中間体として重要な物質である。 【０００２】 【従来の技術】従来、Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の合成
方法としては、（１）６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを動
物肝臓由来のリパ−ゼを用い不斉加水分解する方法（米
国特許第５３４８９７３号明細書参照）、（２）６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボン酸を光学分割する方法として、分割剤に光学
活性なＮ−ベンジル−α−フェニルエチルアミンを使用
して同種のジアステレオマーを析出させる例が知られて
いる（特開平１１−８０１４９公報参照）。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
（１）の方法は、高価な動物肝臓由来のリパ−ゼを使用
すること、収率が低いため工業的に有利な方法とはいえ
ない。（２）の方法は、高価な光学活性Ｎ−ベンジル−
α−フェニルエチルアミンを使用し、分割操作も煩雑で
ある。本発明の目的は、従来技術における上記のような
課題を解決し、光学活性な各種工業薬品、農薬、および
医薬品の製造中間体として非常に重要な光学活性Ｓ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸を、少ない工程数で安価に製造するた
めの製造法を提供することにある。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者は、リパ−ゼに
よる不斉加水分解により６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを
光学分割する方法について鋭意検討を重ねた結果、Cand
ida antarctica菌由来のリパ−ゼが当該エステルに対し
ては特異的に反応活性が極めて高く、さらに立体選択性
に関して優れていることを見いだした。 【０００５】即ち、本発明は、一般式（１）で示される
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−カルボン酸エステルに、Ｓ−クロマンカルボン
酸エステルを立体選択的に加水分解する活性を有するCa
ndida antarctica菌の菌体あるいはCandida antarctica
菌由来のリパ−ゼを作用させて、式（２）で示されるＳ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸を生成せしめることを特徴とする
光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の製造法に関する。本
発明の反応は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルの生化学的
加水分解反応である。 【０００６】 【化３】 ただし、一般式（１）中のＲ1炭素数１〜４の低級アル
キル基である。 【０００７】 【化４】 【０００８】 【発明の実施の形態】以下に本発明の詳細について説明
する。前記の一般式（１）で示される６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン
酸エステルのＲ1は炭素数１〜４の低級アルキル基であ
ればよく、好ましくは、Ｒ1はメチル基、エチル基であ
る。 【０００９】本発明の原料である一般式（１）で示され
る６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸エステルは、Ｒ体Ｓ体の混合物で
ある。Ｒ体とＳ体の混合比は等しくても異なっていても
よい。その製法および品質等に特に制限はなく、例えば
ラセミ体の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−カルボン酸をメタノ−ルもしくはエ
タノ−ルでエステル化する方法、または、１，４−ジヒ
ドロキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン、ホルムア
ルデヒド及びメタアクリル酸の低級アルキルエステルを
触媒の存在下に反応させる方法により、容易に得ること
ができる。 【００１０】本発明では、Candida antarctica菌または
Candida antarctica菌由来のリパ−ゼを使用する。この
リパ−ゼとしては、酵素の固定化されたもの、いわゆる
固定化酵素（以下、このリパ−ゼを「固定化リパ−ゼ」
と記す）が好適であり、ノボルディスク社より市販され
ているものが好適に使用できる。この固定化リパ−ゼ
は、動物肝臓由来のリパ−ゼあるいはCandida rugosa菌
由来のリパ−ゼ（リパ−ゼＡＹ、天野製薬（株）製）に
比べて反応活性、特に立体選択性が高い。 【００１１】反応は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを水
及びリパ−ゼと効率よく接触させることにより行われ
る。反応には、水飽和した有機溶媒を使用することがで
きる。有機溶媒としては、非プロトン性溶媒が好まし
く、ヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエ−テル等が
特に好適である。 【００１２】本発明の６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルの生
化学的加水分解反応の条件は、次の通りである。６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボン酸エステルの反応混合物中の濃度は、通常
０．５〜５ｗｔ％、好ましくは１〜３ｗｔ％である。６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸エステルに対する固定化リパ−ゼの使
用量重量比は、通常０．５〜１０、好ましくは３〜７で
ある。反応温度は、通常３０〜７０℃、好ましくは４０
〜６０℃である。 【００１３】本発明の反応で生成した光学活性Ｓ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−カルボン酸は、反応終了液から、例えば遠心分離あ
るいは膜濾過などの通常の固液分離手段によりリパ−ゼ
を除き、濃縮して固形物を得、ジクロルメタン等に溶か
した後、トリエチルアミン等の塩基を加えて、光学活性
Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−カルボン酸をアミン塩として水で抽出し、
その後水溶液を塩酸等で酸性にし、析出または有機溶媒
で抽出するといった方法により、光学活性Ｓ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
カルボン酸を容易に分離することができる。 【００１４】 【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。 【００１５】参考例１ ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−カルボン酸メチルの製造 撹拌機、還流冷却器、および温度計を付した５００ｍｌ
の三ツ口フラスコに、６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（アルドリッ
チ試薬）１０ｇ（４２．４ｍＭ）、７％ＢＦ3−メタノ
−ル２００ｍｌを加えた。常圧、撹拌下６５℃で１時間
の反応後、冷却した。次に、反応混合物をエバポレータ
ーで濃縮し、析出した白色結晶を濾過し、さらにメタノ
−ルで洗浄し、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルの白色結晶
７．３ｇ（２９．２ｍＭ）を得た。 【００１６】実施例１ 光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の製造 撹拌機、還流冷却器および温度計を付した２００ｍｌの
三ツ口フラスコに、参考例１により製造した６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボン酸メチル１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）、固定化リパ−
ゼ（Novozym 435:ノボノルディスク社製）５ｇ、水１．
０ｇおよびジイソプロピルエ−テル１００ｍｌ加えて、
６０℃で撹拌して２４時間不斉加水分解を行った。 【００１７】液クロで分析すると、加水分解反応率は３
９．３％であった。固定化リパ−ゼを濾過し、濾液に固
定化リパ−ゼのアセトン洗浄液を加えた後、濃縮して固
形物を得た。この固形物をジクロルメタンに溶かし、６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸に対して過剰モル量のトリエチルアミ
ンを加えた後、水を加えて抽出した。分液した水相に塩
酸を加え酸性にし、析出した結晶を濾過して光学活性Ｓ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸０．２６ｇ（１．１ｍＭ）を得
た。 【００１８】６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対する収率は
２７．５モル％、Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対す
る収率は５５モル％であった。また、光学活性Ｓ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液
体クロマトグラフィ−により分析した結果、光学純度は
９８％ｅｅであった。 【００１９】実施例２ 光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の製造 撹拌機、還流冷却器および温度計を付した２００ｍｌの
三ツ口フラスコに、参考例１により製造した６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボン酸メチル１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）、固定化リパ−
ゼ（Novozym 435:ノボノルディスク社製）５ｇ、水１．
０ｇおよびジイソプロピルエ−テル１００ｍｌ加えて、
５０℃で撹拌して２４時間不斉加水分解を行った。 【００２０】液クロで分析すると、加水分解反応率は３
０．０％であった。固定化リパ−ゼを濾過し、濾液に固
定化リパ−ゼのアセトン洗浄液を加えた後、濃縮して固
形物を得た。この固形物をジクロルメタンに溶かし、６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸に対して過剰モル量のトリエチルアミ
ンを加えた後、水を加えて抽出した。分液した水相に塩
酸を加え酸性にし、析出した結晶を濾過して光学活性Ｓ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸０．２１ｇ（０．８９ｍＭ）を得
た。 【００２１】６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対する収率は
２２．２モル％、Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対す
る収率は４４．５モル％であった。また、光学活性Ｓ−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用い
た液体クロマトグラフィ−により分析した結果、光学純
度は９８．５％ｅｅであった。 【００２２】 【発明の効果】光学活性な各種工業薬品、農薬または医
薬品の製造中間体として非常に有用な光学活性Ｓ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−カルボン酸を、少ない工程数で安価に製造すること
ができる。
る光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造法に関する。
さらに詳しくは、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを生化学
的に不斉加水分解して対応する光学活性Ｓ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボン酸を製造する方法に関する。光学活性Ｓ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボン酸は、各種工業薬品、農薬、および医薬品の
製造中間体として重要な物質である。 【０００２】 【従来の技術】従来、Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の合成
方法としては、（１）６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを動
物肝臓由来のリパ−ゼを用い不斉加水分解する方法（米
国特許第５３４８９７３号明細書参照）、（２）６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボン酸を光学分割する方法として、分割剤に光学
活性なＮ−ベンジル−α−フェニルエチルアミンを使用
して同種のジアステレオマーを析出させる例が知られて
いる（特開平１１−８０１４９公報参照）。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
（１）の方法は、高価な動物肝臓由来のリパ−ゼを使用
すること、収率が低いため工業的に有利な方法とはいえ
ない。（２）の方法は、高価な光学活性Ｎ−ベンジル−
α−フェニルエチルアミンを使用し、分割操作も煩雑で
ある。本発明の目的は、従来技術における上記のような
課題を解決し、光学活性な各種工業薬品、農薬、および
医薬品の製造中間体として非常に重要な光学活性Ｓ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸を、少ない工程数で安価に製造するた
めの製造法を提供することにある。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者は、リパ−ゼに
よる不斉加水分解により６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを
光学分割する方法について鋭意検討を重ねた結果、Cand
ida antarctica菌由来のリパ−ゼが当該エステルに対し
ては特異的に反応活性が極めて高く、さらに立体選択性
に関して優れていることを見いだした。 【０００５】即ち、本発明は、一般式（１）で示される
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−カルボン酸エステルに、Ｓ−クロマンカルボン
酸エステルを立体選択的に加水分解する活性を有するCa
ndida antarctica菌の菌体あるいはCandida antarctica
菌由来のリパ−ゼを作用させて、式（２）で示されるＳ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸を生成せしめることを特徴とする
光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の製造法に関する。本
発明の反応は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルの生化学的
加水分解反応である。 【０００６】 【化３】 ただし、一般式（１）中のＲ1炭素数１〜４の低級アル
キル基である。 【０００７】 【化４】 【０００８】 【発明の実施の形態】以下に本発明の詳細について説明
する。前記の一般式（１）で示される６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン
酸エステルのＲ1は炭素数１〜４の低級アルキル基であ
ればよく、好ましくは、Ｒ1はメチル基、エチル基であ
る。 【０００９】本発明の原料である一般式（１）で示され
る６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸エステルは、Ｒ体Ｓ体の混合物で
ある。Ｒ体とＳ体の混合比は等しくても異なっていても
よい。その製法および品質等に特に制限はなく、例えば
ラセミ体の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−カルボン酸をメタノ−ルもしくはエ
タノ−ルでエステル化する方法、または、１，４−ジヒ
ドロキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン、ホルムア
ルデヒド及びメタアクリル酸の低級アルキルエステルを
触媒の存在下に反応させる方法により、容易に得ること
ができる。 【００１０】本発明では、Candida antarctica菌または
Candida antarctica菌由来のリパ−ゼを使用する。この
リパ−ゼとしては、酵素の固定化されたもの、いわゆる
固定化酵素（以下、このリパ−ゼを「固定化リパ−ゼ」
と記す）が好適であり、ノボルディスク社より市販され
ているものが好適に使用できる。この固定化リパ−ゼ
は、動物肝臓由来のリパ−ゼあるいはCandida rugosa菌
由来のリパ−ゼ（リパ−ゼＡＹ、天野製薬（株）製）に
比べて反応活性、特に立体選択性が高い。 【００１１】反応は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを水
及びリパ−ゼと効率よく接触させることにより行われ
る。反応には、水飽和した有機溶媒を使用することがで
きる。有機溶媒としては、非プロトン性溶媒が好まし
く、ヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエ−テル等が
特に好適である。 【００１２】本発明の６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルの生
化学的加水分解反応の条件は、次の通りである。６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボン酸エステルの反応混合物中の濃度は、通常
０．５〜５ｗｔ％、好ましくは１〜３ｗｔ％である。６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸エステルに対する固定化リパ−ゼの使
用量重量比は、通常０．５〜１０、好ましくは３〜７で
ある。反応温度は、通常３０〜７０℃、好ましくは４０
〜６０℃である。 【００１３】本発明の反応で生成した光学活性Ｓ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−カルボン酸は、反応終了液から、例えば遠心分離あ
るいは膜濾過などの通常の固液分離手段によりリパ−ゼ
を除き、濃縮して固形物を得、ジクロルメタン等に溶か
した後、トリエチルアミン等の塩基を加えて、光学活性
Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−カルボン酸をアミン塩として水で抽出し、
その後水溶液を塩酸等で酸性にし、析出または有機溶媒
で抽出するといった方法により、光学活性Ｓ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
カルボン酸を容易に分離することができる。 【００１４】 【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。 【００１５】参考例１ ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−カルボン酸メチルの製造 撹拌機、還流冷却器、および温度計を付した５００ｍｌ
の三ツ口フラスコに、６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（アルドリッ
チ試薬）１０ｇ（４２．４ｍＭ）、７％ＢＦ3−メタノ
−ル２００ｍｌを加えた。常圧、撹拌下６５℃で１時間
の反応後、冷却した。次に、反応混合物をエバポレータ
ーで濃縮し、析出した白色結晶を濾過し、さらにメタノ
−ルで洗浄し、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルの白色結晶
７．３ｇ（２９．２ｍＭ）を得た。 【００１６】実施例１ 光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の製造 撹拌機、還流冷却器および温度計を付した２００ｍｌの
三ツ口フラスコに、参考例１により製造した６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボン酸メチル１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）、固定化リパ−
ゼ（Novozym 435:ノボノルディスク社製）５ｇ、水１．
０ｇおよびジイソプロピルエ−テル１００ｍｌ加えて、
６０℃で撹拌して２４時間不斉加水分解を行った。 【００１７】液クロで分析すると、加水分解反応率は３
９．３％であった。固定化リパ−ゼを濾過し、濾液に固
定化リパ−ゼのアセトン洗浄液を加えた後、濃縮して固
形物を得た。この固形物をジクロルメタンに溶かし、６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸に対して過剰モル量のトリエチルアミ
ンを加えた後、水を加えて抽出した。分液した水相に塩
酸を加え酸性にし、析出した結晶を濾過して光学活性Ｓ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸０．２６ｇ（１．１ｍＭ）を得
た。 【００１８】６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対する収率は
２７．５モル％、Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対す
る収率は５５モル％であった。また、光学活性Ｓ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液
体クロマトグラフィ−により分析した結果、光学純度は
９８％ｅｅであった。 【００１９】実施例２ 光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の製造 撹拌機、還流冷却器および温度計を付した２００ｍｌの
三ツ口フラスコに、参考例１により製造した６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボン酸メチル１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）、固定化リパ−
ゼ（Novozym 435:ノボノルディスク社製）５ｇ、水１．
０ｇおよびジイソプロピルエ−テル１００ｍｌ加えて、
５０℃で撹拌して２４時間不斉加水分解を行った。 【００２０】液クロで分析すると、加水分解反応率は３
０．０％であった。固定化リパ−ゼを濾過し、濾液に固
定化リパ−ゼのアセトン洗浄液を加えた後、濃縮して固
形物を得た。この固形物をジクロルメタンに溶かし、６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸に対して過剰モル量のトリエチルアミ
ンを加えた後、水を加えて抽出した。分液した水相に塩
酸を加え酸性にし、析出した結晶を濾過して光学活性Ｓ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−カルボン酸０．２１ｇ（０．８９ｍＭ）を得
た。 【００２１】６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対する収率は
２２．２モル％、Ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルに対す
る収率は４４．５モル％であった。また、光学活性Ｓ−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用い
た液体クロマトグラフィ−により分析した結果、光学純
度は９８．５％ｅｅであった。 【００２２】 【発明の効果】光学活性な各種工業薬品、農薬または医
薬品の製造中間体として非常に有用な光学活性Ｓ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−カルボン酸を、少ない工程数で安価に製造すること
ができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式（１）で示される６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン
酸エステルのＲ体Ｓ体混合物を立体選択的に加水分解し
て、式（２）で示されるＳ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を立体
選択的に生成せしめる際に、Candidaantarctica菌ある
いはCandida antarctica菌由来のリパ−ゼを作用させる
ことを特徴とする、光学活性Ｓ−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の
製造法。 【化１】 ただし、一般式（１）中のＲ1炭素数１〜４の低級アル
キル基である。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001348620A JP2003144190A (ja) | 2001-11-14 | 2001-11-14 | 光学活性ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001348620A JP2003144190A (ja) | 2001-11-14 | 2001-11-14 | 光学活性ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003144190A true JP2003144190A (ja) | 2003-05-20 |
Family
ID=19161416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001348620A Pending JP2003144190A (ja) | 2001-11-14 | 2001-11-14 | 光学活性ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003144190A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108944A1 (ja) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法 |
-
2001
- 2001-11-14 JP JP2001348620A patent/JP2003144190A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108944A1 (ja) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法 |
| JPWO2004108944A1 (ja) * | 2003-06-04 | 2006-07-20 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法 |
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