JP2002065286A - 光学活性（ｒ）‐１‐インダンアミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents
光学活性（ｒ）‐１‐インダンアミド誘導体およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】不斉誘導試薬や医薬品合成中間体として有用な
化合物である光学活性1−アミノインダンの前駆体であ
り、また医薬品あるいは液晶材料合成中間体として利用
価値の高い光学活性（Ｒ）−１−インダンアミド誘導体
を提供する。 【解決手段】リパーゼおよびエステラーゼなどの酵素を
用い、有機溶媒中でラセミ体の（±）−１−アミノイン
ダンの不斉アミド化を行い、下記式（３）で表される光
学活性な（Ｒ）−１−インダンアミドを製造する。ここ
で、R1がアルケニル基である（Ｒ）−１−インダンアミ
ドは、新規化合物でもある。 【化1】 （式中、R1はアルキル基またはアルケニル基を示す。）
化合物である光学活性1−アミノインダンの前駆体であ
り、また医薬品あるいは液晶材料合成中間体として利用
価値の高い光学活性（Ｒ）−１−インダンアミド誘導体
を提供する。 【解決手段】リパーゼおよびエステラーゼなどの酵素を
用い、有機溶媒中でラセミ体の（±）−１−アミノイン
ダンの不斉アミド化を行い、下記式（３）で表される光
学活性な（Ｒ）−１−インダンアミドを製造する。ここ
で、R1がアルケニル基である（Ｒ）−１−インダンアミ
ドは、新規化合物でもある。 【化1】 （式中、R1はアルキル基またはアルケニル基を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酵素の立体選択性
を利用した不斉合成による（Ｒ）−１−インダンアミド
の製造方法、新規（Ｒ）−１−インダンアミドおよび光
学活性（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法に関す
る。
を利用した不斉合成による（Ｒ）−１−インダンアミド
の製造方法、新規（Ｒ）−１−インダンアミドおよび光
学活性（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドの
製造については、ラセミ体の（±）−１−アミノインダ
ンをＬ−（−）−リンゴ酸を用いて光学分割する方法
（Biochemistry, 19, 2133(1980)）、N−アセチル−Ｌ
−ロイシンを用いて光学分割する方法（Boll Chim Far
m, 115, 489(1976)）などキラル酸やアミノ酸のＮ−ア
セチル誘導体によりジアステレオマー塩を形成し、次い
で再結晶により所望の鏡像体のジアステレオマー塩を分
離することにより、光学活性（Ｒ）−１−アミノインダ
ンを得たのち、それをアミド化する方法が知られてい
る。しかしながらこれら光学活性な分割剤を用いる方法
は、工程が煩雑になり、かつ高価な分割剤を化学量論量
用いる必要があり、工業的に実用な方法とは言えない。
また、キラルカラムを用いた分取クロマトグラフィーに
よって分離する製造法も知られているが、高価なキラル
カラムを使用しなければならないなど工業的に実用な方
法とは言えない。
製造については、ラセミ体の（±）−１−アミノインダ
ンをＬ−（−）−リンゴ酸を用いて光学分割する方法
（Biochemistry, 19, 2133(1980)）、N−アセチル−Ｌ
−ロイシンを用いて光学分割する方法（Boll Chim Far
m, 115, 489(1976)）などキラル酸やアミノ酸のＮ−ア
セチル誘導体によりジアステレオマー塩を形成し、次い
で再結晶により所望の鏡像体のジアステレオマー塩を分
離することにより、光学活性（Ｒ）−１−アミノインダ
ンを得たのち、それをアミド化する方法が知られてい
る。しかしながらこれら光学活性な分割剤を用いる方法
は、工程が煩雑になり、かつ高価な分割剤を化学量論量
用いる必要があり、工業的に実用な方法とは言えない。
また、キラルカラムを用いた分取クロマトグラフィーに
よって分離する製造法も知られているが、高価なキラル
カラムを使用しなければならないなど工業的に実用な方
法とは言えない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品や液
晶材料合成における重要中間体として有用な光学活性
（Ｒ）−１−インダンアミドを、より簡単な操作によ
り、工業的に安価に製造する方法を提供するものであ
る。また、本発明は新規光学活性化合物で、光学分割
剤、不斉誘導試薬として有用であり、かつ医薬品や液晶
材料製造における重要中間体である（Ｒ）−１−インダ
ンアミドを提供するものである。更に、本発明は、
（Ｒ）−１−インダンアミドの加水分解により得られる
不斉誘導試薬や医薬品合成中間体として有用な化合物光
学活性（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法を提供す
るものである。
晶材料合成における重要中間体として有用な光学活性
（Ｒ）−１−インダンアミドを、より簡単な操作によ
り、工業的に安価に製造する方法を提供するものであ
る。また、本発明は新規光学活性化合物で、光学分割
剤、不斉誘導試薬として有用であり、かつ医薬品や液晶
材料製造における重要中間体である（Ｒ）−１−インダ
ンアミドを提供するものである。更に、本発明は、
（Ｒ）−１−インダンアミドの加水分解により得られる
不斉誘導試薬や医薬品合成中間体として有用な化合物光
学活性（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法を提供す
るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ラセミ体
の（±）−１−アミノインダンをエステル類の存在下、
酵素、例えばリパーゼまたはエステラーゼを用いて、不
斉アミド化反応を行うことにより、光学活性（Ｒ）−１
−インダンアミドを高収率で、かつ高い光学純度で、安
価に製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
の（±）−１−アミノインダンをエステル類の存在下、
酵素、例えばリパーゼまたはエステラーゼを用いて、不
斉アミド化反応を行うことにより、光学活性（Ｒ）−１
−インダンアミドを高収率で、かつ高い光学純度で、安
価に製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】本発明は、下記式（１）：
【化６】 で表される（±）−１−アミノインダンと、下記一般式
（２）： Ｒ1ＣＯＯＲ2 （２） （式中、Ｒ1、Ｒ2はアルキル基またはアルケニル基を示
し、同じであっても異なってもよい）で表されるエステ
ル類を酵素の存在下で反応させることを特徴とする下記
式（３）：
（２）： Ｒ1ＣＯＯＲ2 （２） （式中、Ｒ1、Ｒ2はアルキル基またはアルケニル基を示
し、同じであっても異なってもよい）で表されるエステ
ル類を酵素の存在下で反応させることを特徴とする下記
式（３）：
【化７】 （式中、Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基を示す）
で表される光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドの製造
方法である。また、本発明は、式（３）において、Ｒ1
はアルケニル基である光学活性な（Ｒ）−１−インダン
アミドである。
で表される光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドの製造
方法である。また、本発明は、式（３）において、Ｒ1
はアルケニル基である光学活性な（Ｒ）−１−インダン
アミドである。
【０００６】更に、本発明は、前記の製造方法で得られ
た（Ｒ）−１−インダンアミドを加水分解することを特
徴とする下記式（５）：
た（Ｒ）−１−インダンアミドを加水分解することを特
徴とする下記式（５）：
【化８】 で表される（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法であ
る。また、本発明は、下記式（６）：
る。また、本発明は、下記式（６）：
【化９】 で表される１−インダノンオキシムの接触水素還元によ
って（±）−１−アミノインダンを製造し、これを請求
項１〜７に記載のいずれかの製造方法により（Ｒ）−１
−インダンアミドすることを特徴とする（Ｒ）−１−イ
ンダンアミドの製造方法。並びに、このようにして得ら
れた（Ｒ）−１−インダンアミドを加水分解することを
特徴とする（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法であ
る。
って（±）−１−アミノインダンを製造し、これを請求
項１〜７に記載のいずれかの製造方法により（Ｒ）−１
−インダンアミドすることを特徴とする（Ｒ）−１−イ
ンダンアミドの製造方法。並びに、このようにして得ら
れた（Ｒ）−１−インダンアミドを加水分解することを
特徴とする（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法であ
る。
【０００７】本発明において、原料として使用される式
（１）のラセミ体の（±）−１−アミノインダンは、式
（６）で表される１−インダノンオキシムの接触水素還
元（Synthesis, 9, 695(1980)）等により容易に製造す
ることができる。式（１）で表される（±）−１−アミ
ノインダンは、公知の製法で得ることができるが、式
（６）で表される１−インダノンオキシムの接触水素還
元で得る方法が有利である。１−インダノンオキシムの
接触水素還元は、 例えば白金、パラジウム、ロジウム
等の貴金属系触媒またはニッケル、コバルト、モリブデ
ン等の非貴金属系触媒の存在下に、５０〜４００℃の温
度、１〜３０MPaの水素圧の条件で水素化することによ
り行うことができる。
（１）のラセミ体の（±）−１−アミノインダンは、式
（６）で表される１−インダノンオキシムの接触水素還
元（Synthesis, 9, 695(1980)）等により容易に製造す
ることができる。式（１）で表される（±）−１−アミ
ノインダンは、公知の製法で得ることができるが、式
（６）で表される１−インダノンオキシムの接触水素還
元で得る方法が有利である。１−インダノンオキシムの
接触水素還元は、 例えば白金、パラジウム、ロジウム
等の貴金属系触媒またはニッケル、コバルト、モリブデ
ン等の非貴金属系触媒の存在下に、５０〜４００℃の温
度、１〜３０MPaの水素圧の条件で水素化することによ
り行うことができる。
【０００８】式（１）で表される（±）−１−アミノイ
ンダンと反応させる一般式（２）で表されるエステル類
は、本発明の酵素反応において、アシル化剤として作用
するものであり、例えば、酢酸エチル、酢酸n−プロピ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸
エチル、プロピオン酸イソプロピル、ｎ−酪酸エチル、
ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−カプロン酸イソプロピル、
アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸イソ
ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メ
タクリル酸イソプロピルが挙げられるが、好ましくは酢
酸イソプロピルやアクリル酸イソブチルが用いられる。
これらのエステルは、１種でも２種以上の混合物として
使用することができる。
ンダンと反応させる一般式（２）で表されるエステル類
は、本発明の酵素反応において、アシル化剤として作用
するものであり、例えば、酢酸エチル、酢酸n−プロピ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸
エチル、プロピオン酸イソプロピル、ｎ−酪酸エチル、
ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−カプロン酸イソプロピル、
アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸イソ
ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メ
タクリル酸イソプロピルが挙げられるが、好ましくは酢
酸イソプロピルやアクリル酸イソブチルが用いられる。
これらのエステルは、１種でも２種以上の混合物として
使用することができる。
【０００９】一般式（２）において、Ｒ1はアルキル基
又はアルケニル基であり、直鎖状であっても、分岐状で
あってもよい。また、炭素数には制限はないが、１〜６
の範囲が好ましい。また、Ｒ2はアルキル基又はアルケ
ニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であってもよ
い。炭素数には制限はないが、１〜６の範囲が好まし
い。なお、シクロアルキルやアラルキルをエステル類と
して使用することは、好ましくない。また、目的とする
（Ｒ）−１−インダンアミドが、アルキルアミドである
場合は、Ｒ1がアルキル基であるエステル類を使用し、
アルケニルアミドである場合は、Ｒ1がアルケニル基で
あるエステル類を使用する。好ましいアルケニルカルボ
ン酸エステルは、アクリル酸またはメタクリル酸の低級
アルキルエステルである。
又はアルケニル基であり、直鎖状であっても、分岐状で
あってもよい。また、炭素数には制限はないが、１〜６
の範囲が好ましい。また、Ｒ2はアルキル基又はアルケ
ニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であってもよ
い。炭素数には制限はないが、１〜６の範囲が好まし
い。なお、シクロアルキルやアラルキルをエステル類と
して使用することは、好ましくない。また、目的とする
（Ｒ）−１−インダンアミドが、アルキルアミドである
場合は、Ｒ1がアルキル基であるエステル類を使用し、
アルケニルアミドである場合は、Ｒ1がアルケニル基で
あるエステル類を使用する。好ましいアルケニルカルボ
ン酸エステルは、アクリル酸またはメタクリル酸の低級
アルキルエステルである。
【００１０】本発明の製造方法において使用する酵素
は、アミン類とエステル類とを反応させる作用を有する
ものであればよいが、リパーゼ、エステラーゼおよびプ
ロテアーゼから選ばれた少なくとも１種を含む酵素であ
ることが望ましい。本発明の製造方法において使用する
酵素の好ましい例として、リパーゼ、エステラーゼ、プ
ロテアーゼが挙げられ、具体的にはシュードモナスリパ
ーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｐａｓｅ）、ブタ
膵臓リパーゼ（Ｐｏｒｃｉｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｌｉｐａｓｅ）、キャンディダリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄ
ａｌｉｐａｓｅ）、イーストリパーゼ（Ｙｅａｓｔ ｌ
ｉｐａｓｅ）、ブタ肝臓エステラーゼ（Ｐｉｇ ｌｉｖ
ｅｒ ｅｓｔｅｒａｓｅ）等が挙げられるが、好ましく
はキャンディダ由来のリパーゼ、より好ましくは、キャ
ンディダ アンタルティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａ
ｒｃｔｉｃａ）、更に好ましくは、キャンディダ アン
タルティカ由来のリパーゼの固定化品が用いられる。
は、アミン類とエステル類とを反応させる作用を有する
ものであればよいが、リパーゼ、エステラーゼおよびプ
ロテアーゼから選ばれた少なくとも１種を含む酵素であ
ることが望ましい。本発明の製造方法において使用する
酵素の好ましい例として、リパーゼ、エステラーゼ、プ
ロテアーゼが挙げられ、具体的にはシュードモナスリパ
ーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｐａｓｅ）、ブタ
膵臓リパーゼ（Ｐｏｒｃｉｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｌｉｐａｓｅ）、キャンディダリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄ
ａｌｉｐａｓｅ）、イーストリパーゼ（Ｙｅａｓｔ ｌ
ｉｐａｓｅ）、ブタ肝臓エステラーゼ（Ｐｉｇ ｌｉｖ
ｅｒ ｅｓｔｅｒａｓｅ）等が挙げられるが、好ましく
はキャンディダ由来のリパーゼ、より好ましくは、キャ
ンディダ アンタルティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａ
ｒｃｔｉｃａ）、更に好ましくは、キャンディダ アン
タルティカ由来のリパーゼの固定化品が用いられる。
【００１１】式（１）で表される（±）−１−アミノイ
ンダンと一般式（２）で表されるエステル類との前記酵
素存在下の反応は、過剰の液状のエステル類を溶媒とす
るか、他の有機溶媒中で行うことが有利である。この溶
媒は、それが酵素反応を妨げるものでない限り特に限定
はない。好ましくは有機溶剤から選ばれ、例えば、エー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、ペンタン、ヘキサン、
シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類を挙げられ
る。更に、前記エステル類をそのまま溶媒として使用す
ることもできる。好ましい有機溶媒としては、アセトニ
トリル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジイ
ソプロピルエーテルおよびヘキサンから選ばれた少なく
とも１種を含むからなる溶媒が挙げられる。また、反応
に消費される量以上の過剰エステル類を溶媒とすること
も有利であり、反応性の異なる２種類以上のエステル類
を使用し、反応性の劣るエステル類を溶媒とすることも
可能である。
ンダンと一般式（２）で表されるエステル類との前記酵
素存在下の反応は、過剰の液状のエステル類を溶媒とす
るか、他の有機溶媒中で行うことが有利である。この溶
媒は、それが酵素反応を妨げるものでない限り特に限定
はない。好ましくは有機溶剤から選ばれ、例えば、エー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、ペンタン、ヘキサン、
シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類を挙げられ
る。更に、前記エステル類をそのまま溶媒として使用す
ることもできる。好ましい有機溶媒としては、アセトニ
トリル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジイ
ソプロピルエーテルおよびヘキサンから選ばれた少なく
とも１種を含むからなる溶媒が挙げられる。また、反応
に消費される量以上の過剰エステル類を溶媒とすること
も有利であり、反応性の異なる２種類以上のエステル類
を使用し、反応性の劣るエステル類を溶媒とすることも
可能である。
【００１２】本発明の製造方法において反応原料として
使用される（±）−１−アミノインダンの濃度に制限は
ないが、０．１〜５モル/ｌの範囲であることが好まし
い。また、エステル類の使用量は、（±）−１−アミノ
インダンと等モル以上であればよいが、３倍モル以上が
好ましい。エステル類を過剰にして溶媒とする場合は、
更に過剰に使用することもできる。また、反応触媒とし
て使用する酵素の使用量には格別の制限はないが、一般
に０．１〜５０ｇ/ｌの濃度で用いるのが望ましい。
使用される（±）−１−アミノインダンの濃度に制限は
ないが、０．１〜５モル/ｌの範囲であることが好まし
い。また、エステル類の使用量は、（±）−１−アミノ
インダンと等モル以上であればよいが、３倍モル以上が
好ましい。エステル類を過剰にして溶媒とする場合は、
更に過剰に使用することもできる。また、反応触媒とし
て使用する酵素の使用量には格別の制限はないが、一般
に０．１〜５０ｇ/ｌの濃度で用いるのが望ましい。
【００１３】本発明の製造方法おいて、反応温度は通
常、０℃から６０℃であることが好ましく、より好まし
くは室温付近である。また、反応に要する時間は、酵素
の種類と使用量、（±）−１−アミノインダンの使用
量、反応温度等によって異なるが、好ましくは１時間か
ら１００時間の間である。この反応は、攪拌しながら行
うことが好ましく、反応終了後は、層分離、抽出、再結
晶等の操作により目的の化合物である光学活性（Ｒ）−
１−インダンアミドを回収する。
常、０℃から６０℃であることが好ましく、より好まし
くは室温付近である。また、反応に要する時間は、酵素
の種類と使用量、（±）−１−アミノインダンの使用
量、反応温度等によって異なるが、好ましくは１時間か
ら１００時間の間である。この反応は、攪拌しながら行
うことが好ましく、反応終了後は、層分離、抽出、再結
晶等の操作により目的の化合物である光学活性（Ｒ）−
１−インダンアミドを回収する。
【００１４】本発明の製造方法で得られる光学活性
（Ｒ）−１−インダンアミドは、式（３）で表される化
合物である。式中、Ｒ1はアルキル基またはアルケニル
基を示すが、このＲ1は、原料として使用した式（２）
で表されるエステル類のＲ1と対応するので、式（２）
で表されるエステル類のＲ1を変えることにより、種々
の光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドが得られる。上
記発明方法により得られた式（３）で示される光学活性
な（Ｒ）−１−インダンアミドは、光学純度９０％以上
とすることが可能である。
（Ｒ）−１−インダンアミドは、式（３）で表される化
合物である。式中、Ｒ1はアルキル基またはアルケニル
基を示すが、このＲ1は、原料として使用した式（２）
で表されるエステル類のＲ1と対応するので、式（２）
で表されるエステル類のＲ1を変えることにより、種々
の光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドが得られる。上
記発明方法により得られた式（３）で示される光学活性
な（Ｒ）−１−インダンアミドは、光学純度９０％以上
とすることが可能である。
【００１５】式（３）において、Ｒ1がアルケニル基で
ある光学活性な（Ｒ）−１−インダンアミドは新規な化
合物であり、本発明の化合物である。Ｒ1はアルケニル
基であるが、好ましくは炭素数が２〜６のアルケニル基
である。この本発明のＲ1がアルケニル基である光学活
性な（Ｒ）−１−インダンアミドとしては、（Ｒ）−１
−インダンアクリルアミド、（Ｒ）−１−インダンメタ
アクリルアミド、（Ｒ）−１−インダンクロトンアミド
等が挙げられる。この本発明のＲ1がアルケニル基であ
る光学活性な（Ｒ）−１−インダンアミドは、光学分割
剤、不斉誘導試薬として優れた性能を示すだけでなく、
医薬品や液晶材料中間体として有用である。
ある光学活性な（Ｒ）−１−インダンアミドは新規な化
合物であり、本発明の化合物である。Ｒ1はアルケニル
基であるが、好ましくは炭素数が２〜６のアルケニル基
である。この本発明のＲ1がアルケニル基である光学活
性な（Ｒ）−１−インダンアミドとしては、（Ｒ）−１
−インダンアクリルアミド、（Ｒ）−１−インダンメタ
アクリルアミド、（Ｒ）−１−インダンクロトンアミド
等が挙げられる。この本発明のＲ1がアルケニル基であ
る光学活性な（Ｒ）−１−インダンアミドは、光学分割
剤、不斉誘導試薬として優れた性能を示すだけでなく、
医薬品や液晶材料中間体として有用である。
【００１６】更に、本発明は、上記発明方法により得ら
れた式（３）で表される光学活性な（Ｒ）−１−インダ
ンアミドを加水分解することにより、不斉誘導試薬や医
薬品合成中間体として有用な、式（５）で表される光学
活性な（Ｒ）−１−アミノインダンを製造する方法を含
む。式（３）中、Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基
を示すが、このＲ1は、原料として使用した式（２）で
表されるエステル類のＲ1と対応することは、前記のと
おりである。光学活性な（Ｒ）−１−アミノインダンを
製造することを目的とする場合は、Ｒ1はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等の低級アルキルが有利である。
れた式（３）で表される光学活性な（Ｒ）−１−インダ
ンアミドを加水分解することにより、不斉誘導試薬や医
薬品合成中間体として有用な、式（５）で表される光学
活性な（Ｒ）−１−アミノインダンを製造する方法を含
む。式（３）中、Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基
を示すが、このＲ1は、原料として使用した式（２）で
表されるエステル類のＲ1と対応することは、前記のと
おりである。光学活性な（Ｒ）−１−アミノインダンを
製造することを目的とする場合は、Ｒ1はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等の低級アルキルが有利である。
【００１７】光学活性な（Ｒ）−１−インダンアミドを
加水分解することにより、光学活性な（Ｒ）−１−アミ
ノインダンを製造するための加水分解は（Ｒ）−１−イ
ンダンアミドを適当な溶剤、例えばメタノールなどに溶
解し、酸、好ましくは塩酸あるいはアルカリ、好ましく
は水酸化ナトリウムと共に還流することによって行うこ
とができる。加水分解が終了したならば、反応混合液か
ら溶媒を留去し、残液から適当な手段により生成物を捕
集すれば、光学活性な（Ｒ）−１−アミノインダンを得
ることができる。例えば、塩酸による抽出や蒸留等の操
作により生成物を捕集すれば、光学活性な（Ｒ）−１−
アミノインダンを得ることができる。オキシムを原料と
し、ラセミ１−アミノインダン、光学活性な（Ｒ）−１
−インダンアミドを経由して、光学活性な（Ｒ）−１−
アミノインダンを有利につくることができる。
加水分解することにより、光学活性な（Ｒ）−１−アミ
ノインダンを製造するための加水分解は（Ｒ）−１−イ
ンダンアミドを適当な溶剤、例えばメタノールなどに溶
解し、酸、好ましくは塩酸あるいはアルカリ、好ましく
は水酸化ナトリウムと共に還流することによって行うこ
とができる。加水分解が終了したならば、反応混合液か
ら溶媒を留去し、残液から適当な手段により生成物を捕
集すれば、光学活性な（Ｒ）−１−アミノインダンを得
ることができる。例えば、塩酸による抽出や蒸留等の操
作により生成物を捕集すれば、光学活性な（Ｒ）−１−
アミノインダンを得ることができる。オキシムを原料と
し、ラセミ１−アミノインダン、光学活性な（Ｒ）−１
−インダンアミドを経由して、光学活性な（Ｒ）−１−
アミノインダンを有利につくることができる。
【００１８】
【実施例】本発明を以下の実施例により具体的に説明す
る。 実施例１ ５００ｍｌ容三角フラスコに、（±）−１−アミノイン
ダン１３．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル
８７．５ｍｌ（７４５ｍｍｏｌ）、キラザイム（登録商
標）Ｌ−２、ｃ−ｆ、Ｃ２凍結乾燥品（Ｃａｎｄｉｄａ
ａｎｔａｃｔｉｃａ由来のリパーゼが固定されている
固定化リパーゼ：ロッシュ・ダイアグノスティックス社
製）１．０ｇを入れ、室温で攪拌しながら５１時間反応
させた。反応混合物に酢酸エチル２００ｍｌを加えた
後、酵素を濾過除去した。この濾液を１０％塩酸１００
ｍｌと混合攪拌し、有機層を分液後、溶媒を留去した。
残留物に５０％メタノール１２０ｍｌ加え、６０℃に加
温して溶解させた。その後室温まで降温し、再結晶させ
ることにより白色結晶の（Ｒ）−１−インダンアセトア
ミド６．３ｇ（収率３６％）を得た。 ＨＰＬＣ純度９９．９％、光学純度９９.９％e.e.、
［α］＝＋１３５．８゜（ｃ ０．５ 、ＭｅＯＨ)
る。 実施例１ ５００ｍｌ容三角フラスコに、（±）−１−アミノイン
ダン１３．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル
８７．５ｍｌ（７４５ｍｍｏｌ）、キラザイム（登録商
標）Ｌ−２、ｃ−ｆ、Ｃ２凍結乾燥品（Ｃａｎｄｉｄａ
ａｎｔａｃｔｉｃａ由来のリパーゼが固定されている
固定化リパーゼ：ロッシュ・ダイアグノスティックス社
製）１．０ｇを入れ、室温で攪拌しながら５１時間反応
させた。反応混合物に酢酸エチル２００ｍｌを加えた
後、酵素を濾過除去した。この濾液を１０％塩酸１００
ｍｌと混合攪拌し、有機層を分液後、溶媒を留去した。
残留物に５０％メタノール１２０ｍｌ加え、６０℃に加
温して溶解させた。その後室温まで降温し、再結晶させ
ることにより白色結晶の（Ｒ）−１−インダンアセトア
ミド６．３ｇ（収率３６％）を得た。 ＨＰＬＣ純度９９．９％、光学純度９９.９％e.e.、
［α］＝＋１３５．８゜（ｃ ０．５ 、ＭｅＯＨ)
【００１９】実施例２ 実施例１で得られた（Ｒ）−１−インダンアセトアミド
５．０ｇをメタノール５０ｍｌ、３３％塩酸５０ｍｌ中
で４０時間還流して加水分解を行った。反応混合液から
メタノールを留去し、トルエン５０ｍｌで攪拌洗浄後、
分液した水層に水酸化ナトリウムを加えアルカリ性と
し、トルエン５０ｍｌで抽出した。トルエン層を分液
後、濃縮留去して、オイル状の（Ｒ）−１−アミノイン
ダン４．５ｇ（収率６６％）を得た。 ＨＰＬＣ純度９９．９％、光学純度９９.９％e.e.、
［α］＝−１８．２゜（ｃ ０．５、 ＭｅＯＨ)
５．０ｇをメタノール５０ｍｌ、３３％塩酸５０ｍｌ中
で４０時間還流して加水分解を行った。反応混合液から
メタノールを留去し、トルエン５０ｍｌで攪拌洗浄後、
分液した水層に水酸化ナトリウムを加えアルカリ性と
し、トルエン５０ｍｌで抽出した。トルエン層を分液
後、濃縮留去して、オイル状の（Ｒ）−１−アミノイン
ダン４．５ｇ（収率６６％）を得た。 ＨＰＬＣ純度９９．９％、光学純度９９.９％e.e.、
［α］＝−１８．２゜（ｃ ０．５、 ＭｅＯＨ)
【００２０】実施例３ １００ｍｌ容三角フラスコに、（±）−１−アミノイン
ダン０．１３３ｇ（１ｍｍｏｌ）、アクリル酸イソブチ
ル１０ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）、キラザイム（登録商標）
Ｌ−２、ｃ−ｆ、Ｃ２凍結乾燥品０．１ｇを入れ、室温
で攪拌しながら２４時間反応させた。反応混合物から酵
素を濾過除去した後、濾液を１０％塩酸１０ｍｌと混合
攪拌し、有機層を分液後、溶媒を留去した。残留物に５
０％メタノール１２ｍｌ加え、６０℃に加温して溶解さ
せた。その後室温まで降温し、再結晶させることにより
白色結晶の（Ｒ）−１−インダンアクリルアミド０．０
３８ｇ（収率４０％）を得た。 ＨＰＬＣ純度９９．９％、光学純度９９.９％e.e. 、融
点１２８〜１３０℃
ダン０．１３３ｇ（１ｍｍｏｌ）、アクリル酸イソブチ
ル１０ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）、キラザイム（登録商標）
Ｌ−２、ｃ−ｆ、Ｃ２凍結乾燥品０．１ｇを入れ、室温
で攪拌しながら２４時間反応させた。反応混合物から酵
素を濾過除去した後、濾液を１０％塩酸１０ｍｌと混合
攪拌し、有機層を分液後、溶媒を留去した。残留物に５
０％メタノール１２ｍｌ加え、６０℃に加温して溶解さ
せた。その後室温まで降温し、再結晶させることにより
白色結晶の（Ｒ）−１−インダンアクリルアミド０．０
３８ｇ（収率４０％）を得た。 ＨＰＬＣ純度９９．９％、光学純度９９.９％e.e. 、融
点１２８〜１３０℃
【００２１】実施例４ ５００ｍｌ容三角フラスコに、（±）−１−アミノイン
ダン１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、表１に示す種々のエ
ステル類１００ｍｌ、キラザイム（登録商標）Ｌ−２、
ｃ−ｆ、Ｃ２凍結乾燥品０．１ｇを入れ、室温で攪拌し
ながら２４時間反応させた。反応後生成した（Ｒ）−１
−インダンアミドをＨＰＬＣで測定したところ、表１に
示す結果を得た。
ダン１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、表１に示す種々のエ
ステル類１００ｍｌ、キラザイム（登録商標）Ｌ−２、
ｃ−ｆ、Ｃ２凍結乾燥品０．１ｇを入れ、室温で攪拌し
ながら２４時間反応させた。反応後生成した（Ｒ）−１
−インダンアミドをＨＰＬＣで測定したところ、表１に
示す結果を得た。
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例５ ５００ｍｌ容三角フラスコに、表２に示す種々の溶媒５
０ｍｌ、（±）−１−アミノインダン１３．３ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル３７．５ｍｌ（３２０
ｍｍｏｌ）、キラザイム（登録商標）Ｌ−２、ｃ−ｆ、
Ｃ２凍結乾燥品１．０ｇを入れ、室温で攪拌しながら４
８時間反応させた。反応後生成した（Ｒ）−１−インダ
ンアセトアミドを測定したところ、表２に示す結果を得
た。なお、溶媒がエステルである場合は、反応原料の酢
酸イソプロピル３７．５ｍｌとは別に加えたものであ
り、一部は反応原料としても作用すると考えられるが、
アシル化剤として反応するのは酢酸イソプロピルと酢酸
エチルだけで、酢酸エチルに関しては、反応原料の酢酸
イソプロピルに優先して、あるいは競合して反応が起こ
っていると考えられる。
０ｍｌ、（±）−１−アミノインダン１３．３ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル３７．５ｍｌ（３２０
ｍｍｏｌ）、キラザイム（登録商標）Ｌ−２、ｃ−ｆ、
Ｃ２凍結乾燥品１．０ｇを入れ、室温で攪拌しながら４
８時間反応させた。反応後生成した（Ｒ）−１−インダ
ンアセトアミドを測定したところ、表２に示す結果を得
た。なお、溶媒がエステルである場合は、反応原料の酢
酸イソプロピル３７．５ｍｌとは別に加えたものであ
り、一部は反応原料としても作用すると考えられるが、
アシル化剤として反応するのは酢酸イソプロピルと酢酸
エチルだけで、酢酸エチルに関しては、反応原料の酢酸
イソプロピルに優先して、あるいは競合して反応が起こ
っていると考えられる。
【００２４】
【表２】
【００２５】実施例６ ２０ｍｌ容テストチューブに、（±）−１−アミノイン
ダン１３．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、表３に示す種々
のアクリル酸エステル類またはメタクリル酸エステル類
１．０ｍｌ、キラザイム（登録商標）Ｌ−２、ｃ−ｆ、
Ｃ２凍結乾燥品１０ｍｇを入れ、３０℃で振盪させなが
ら５時間反応させた。反応後生成した（Ｒ）−１−イン
ダンアクリルアミドまたは（Ｒ）−１−インダンメタク
リルアミドをＨＰＬＣで測定したところ、表３に示す結
果を得た。
ダン１３．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、表３に示す種々
のアクリル酸エステル類またはメタクリル酸エステル類
１．０ｍｌ、キラザイム（登録商標）Ｌ−２、ｃ−ｆ、
Ｃ２凍結乾燥品１０ｍｇを入れ、３０℃で振盪させなが
ら５時間反応させた。反応後生成した（Ｒ）−１−イン
ダンアクリルアミドまたは（Ｒ）−１−インダンメタク
リルアミドをＨＰＬＣで測定したところ、表３に示す結
果を得た。
【００２６】
【表３】 ここで、（Ｒ）−１−インダンアクリルアミドの融点は
１２８〜１３０℃、（Ｒ）−１−インダンメタクリルア
ミドの融点は９５〜９７℃、（Ｒ）−１−インダンクロ
トンアミドの融点は１４１〜１４２℃であった。なお、
（Ｒ）−１−インダンアセトアミドの融点は１５２〜１
５３℃であった。
１２８〜１３０℃、（Ｒ）−１−インダンメタクリルア
ミドの融点は９５〜９７℃、（Ｒ）−１−インダンクロ
トンアミドの融点は１４１〜１４２℃であった。なお、
（Ｒ）−１−インダンアセトアミドの融点は１５２〜１
５３℃であった。
【００２７】
【発明の効果】本発明方法により、（±）−１−アミノ
インダンとエステル類を酵素の存在下に溶媒中で反応さ
せることにより、光学純度の高い（Ｒ）−１−インダン
アミドを工業的かつ安価に製造することができる。さら
にこの光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドから、光学
純度の高い（Ｒ）−１−アミノインダンを得ることがで
きる。また、本発明の新規な（Ｒ）−１−インダンアミ
ドは、光学分割剤、不斉誘導試薬等として有用である。
インダンとエステル類を酵素の存在下に溶媒中で反応さ
せることにより、光学純度の高い（Ｒ）−１−インダン
アミドを工業的かつ安価に製造することができる。さら
にこの光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドから、光学
純度の高い（Ｒ）−１−アミノインダンを得ることがで
きる。また、本発明の新規な（Ｒ）−１−インダンアミ
ドは、光学分割剤、不斉誘導試薬等として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｊ Ｃ１２Ｒ 1:72） Ｃ１２Ｒ 1:72） (72)発明者 石川 維孝 福岡県北九州市戸畑区大字中原先の浜46番 地の80 新日鐵化学株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4B064 AE02 CA21 CA31 CB26 CC03 CD05 CD12 CD27 DA01 DA16 4H006 AA01 BJ50
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式（１）： 【化１】 で表される（±）−１−アミノインダンと、下記一般式
（２）： Ｒ1ＣＯＯＲ2 （２） （式中、Ｒ1、Ｒ2はアルキル基またはアルケニル基を示
し、同じであっても異なってもよい）で表されるエステ
ル類を酵素の存在下で反応させることを特徴とする下記
式（３）： 【化２】 （式中、Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基を示す）
で表される光学活性（Ｒ）−１−インダンアミドの製造
方法。 - 【請求項２】 酵素が、リパーゼ、エステラーゼおよび
プロテアーゼから選ばれた少なくとも１種を含む酵素で
ある請求項１記載の（Ｒ）−１−インダンアミドの製造
方法。 - 【請求項３】 リパーゼが、酵母キャンディダ属に属す
る菌体由来のリパーゼである請求項２記載の（Ｒ）−１
−インダンアミドの製造方法。 - 【請求項４】 キャンディダ属に属する菌が、キャンデ
ィダ アンタルティカである請求項３記載の（Ｒ）−１
−インダンアミドの製造方法。 - 【請求項５】 キャンディダ アンタルティカ由来のリ
パーゼが、固定化酵素である請求項４記載の（Ｒ）−１
−インダンアミドの製造方法。 - 【請求項６】 一般式（２）で表されるエステル類が、
酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢
酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢
酸ｓｅｃ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル、プロピオン酸イソプロピル、ｎ−酪酸エチル、
ｎ−酪酸イソプロピル、 ｎ−カプロン酸メチル、ｎ−
カプロン酸イソプロピル、アクリル酸メチル、アクリル
酸エチル、アクリル酸イソブチル、メタクリル酸メチ
ル、メタクリル酸エチルおよびメタクリル酸イソプロピ
ルから選ばれた少なくとも１種のエステルである請求項
１〜５のいずれかに記載の（Ｒ）−１−インダンアミド
の製造方法。 - 【請求項７】 一般式（２）で表されるエステル類、ま
たはアセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン、ト
ルエン、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから選
ばれた少なくとも1種の有機溶剤を含む溶液中で反応さ
せる請求項１〜６のいずれかに記載の（Ｒ）−１−イン
ダンアミドの製造方法。 - 【請求項８】 下記式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ1はアルケニル基を示す）で表される光学活
性な（Ｒ）−１−インダンアミド。 - 【請求項９】 請求項２〜７のいずれかに記載の製造方
法で得られた（Ｒ）−１−インダンアミドを加水分解す
ることを特徴とする下記式（５）： 【化４】 で表される（Ｒ）−１−アミノインダンの製造方法。 - 【請求項１０】 下記式（６）： 【化５】 で表される１−インダノンオキシムの接触水素還元によ
って（±）−１−アミノインダンを製造し、これを請求
項１〜７に記載のいずれかの製造方法により（Ｒ）−１
−インダンアミドすることを特徴とする（Ｒ）−１−イ
ンダンアミドの製造方法。 - 【請求項１１】 式（６）で表される１−インダノンオ
キシムの接触水素還元によって（±）−１−アミノイン
ダンを製造し、これを請求項１〜７に記載のいずれかの
製造方法により（Ｒ）−１−インダンアミドとし、これ
を加水分解することを特徴とする（Ｒ）−１−アミノイ
ンダンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000259083A JP2002065286A (ja) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | 光学活性（ｒ）‐１‐インダンアミド誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000259083A JP2002065286A (ja) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | 光学活性（ｒ）‐１‐インダンアミド誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002065286A true JP2002065286A (ja) | 2002-03-05 |
Family
ID=18747302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000259083A Withdrawn JP2002065286A (ja) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | 光学活性（ｒ）‐１‐インダンアミド誘導体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002065286A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004069814A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Amino 1, 3, 5-triazines n-substituted with chiral bicyclic radicals, process for their preparation, compositions thereof and their use as herbicides and plant growth regulators |
| CN102154432A (zh) * | 2010-12-20 | 2011-08-17 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种雷沙吉兰的制备方法 |
| US8445408B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-05-21 | Bayer Cropscience Ag | Pyrimidine derivatives and their use for controlling undesired plant growth |
| WO2024041962A1 (de) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von (1r,2s)-2,6-dimethyl-1-indanamin durch dynamisch-kinetische stereoisomerenspaltung |
| WO2024041961A3 (de) * | 2022-08-23 | 2024-05-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von (1r,2s)-2,6-dimethyl-1-indanamin |
-
2000
- 2000-08-29 JP JP2000259083A patent/JP2002065286A/ja not_active Withdrawn
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| HRP20050702B1 (hr) * | 2003-02-05 | 2014-10-10 | Bayer Cropscience Ag | Amino-1,3,5-triazini n-supstituirani s kiralnim bicikliäśkim radikalima, proces za njihovu pripravu, njihovi pripravci, i njihovo korištenje kao herbicida i regulatora rasta biljaka |
| US8445408B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-05-21 | Bayer Cropscience Ag | Pyrimidine derivatives and their use for controlling undesired plant growth |
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