JP2003534807A - 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法 - Google Patents

酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法を提供する。 【解決手段】 開示するものは、酵素のエナンチオマー選択性を用いるラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸（α−ＨＣＣＡ）の光学分割方法である。α−ＨＣＣＡはアルコールと反応させられて、ラセミα−ＨＣＣＡエステルを与え、それはその後、エナンチオマー選択性を有する酵素と反応させて、それによりラセミ体のＲ体またはＳ体を加水分解する。有機溶媒での抽出は、α−ＨＣＣＡのエナンチオマーを与えることができる。抽出されたエナンチオマー性α−ＨＣＣＡエステルは、有機溶媒中での触媒加水分解により、または水溶液中での酵素加水分解により、エナンチオマー性α−ＨＣＣＡに転換される。それ故、α−ＨＣＣＡのラセミ混合物は、高光学純度、高収率で、並びに低費用で光学分割されることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、ラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸（以下、“α−ＨＣＣＡ”と
称する。）を光学的分割する方法に関する。より特に、本発明は、エナンチオマ
ー選択性の酵素触媒を使用してラセミα−ＨＣＣＡを光学的に分割する方法に関
する。
【０００２】 ２．従来技術の説明 光学異性体、Ｒ体およびＳ体に分類される、α−ＨＣＣＡの一種であるのテト
ラヒドロ−２−フル酸（以下、“ＴＨＦＡ”と称する。）は、化学における様々
な用途を有する重要なキラルビルディングブロックである。光学異性体のなかで
、Ｒ−（＋）−ＴＨＦＡはペネム型抗生物質の合成のための側鎖中間体として用
いられ、一方、Ｓ−（−）−ＴＨＦＡは有機合成のためのキラル中間体として有
用である。従って、ＴＨＦＡは、そのＲ体およびＳ体において使用用途が異なる
。しかしながら、ＴＨＦＡは、化学的合成されたとき、ラセミ化合物の形態で得
られるので、ＴＨＦＡをそのエナンチオマー、つまりＲおよびＳ体に分離する、
さらなる作業が必要とされる。
【０００３】 光学分割が、ラセミＴＨＦＡをそのＲ体およびＳ体に分割するために通常使用
されている。１９８３年に、ベランジャー（Belanger）は、分割剤としてのブル
シンおよびエフェドリンの使用により、ＴＨＦＡラセミ体をそのエナンチオマー
に首尾良く分割した（Can. J. Chem., 61, 1383 (1983)）。しかしながら、該分
割剤は、それが非常に高価であるため、経済的でない。この方法の他の問題は、
その生成物がエナンチオマー過剰値において低いことである。
【０００４】 日本国特開平１−２１６９８３号公報は、分割剤としてのキラルアミン（１−
（４−ハロゲノフェニル）エチルアミン）の使用を開示し、ジアステレオマー塩
が、Ｒ，Ｓ−ＴＨＦＡから生成され、そして光学分割される。この方法もまたキ
ラルアミンの高価により経済的に好ましくない。さらに、初期反応において添加
されるＲ，Ｓ−ＴＨＦＡの量が低くとも４ｍｍｏｌの量に限定されているので、
低い生成収率のみが得られる。さらに、最終的に得られるキラルＴＨＦＡはエナ
ンチオマー過剰値において乏しい。
【０００５】 光学分割方法とは異なる方法は、日本国特開平８−７１５７６号公報に見出さ
れ、これはＲ−またはＳ−ＴＨＦＡ塩をハロゲン化水素で処理することによりＲ
−またはＳ−ＴＨＦＡを合成することに関する。
【０００６】 酵素が存在する二つのエナンチオマーの一方をエナンチオマー選択的に加水分
解するのを触媒するので、ラセミ体の光学分割が、エステラーゼ、リパーゼおよ
びプロテアーゼのような酵素の使用により達成されることが時々良く知られてい
る。例えば、米国特許第５，９２８，９３３号は、プロテアーゼ、リパーゼおよ
びエステラーゼを含む４４種の酵素の反応特異性についての膨大な実験の結果と
して、９５％のエナンチオマー過剰を有する１種の酵素を開示している。この酵
素触媒は、エナンチオマーラセミ体の分離について非常に有用であるが、エナン
チオマーについての選択性および生成物の光学純度が酵素の選択およびその基材
の化学構造に依存して変化し得るので、基材に適した酵素の組み合わせ見出すた
めに集中的な努力が要求される。特に、酵素を使用するα−ＨＣＣＡの光学分割
方法はどこにも見出せなかった。
【０００７】 従って、ラセミα−ＨＣＣＡをＲ−およびＳ体に経済的かつ容易に分割できる
酵素的光学分割についての要望が残っている。
【０００８】 発明の要約 本発明を導くために、経済的な方法により高い光学純度のα−ＨＣＣＡを得る
目的で、本発明者等により行われたα−ＨＣＣＡの光学分割についての集中的か
つ全体にわたる調査は、ある種の微生物または動物由来の加水分解酵素が、α−
ＨＣＣＡの特定の光学異性体のエステル官能基を高効率でエナンチオマー選択的
に加水分解し得る発見を生み出した。
【０００９】 従って、本発明の目的は、従来技術で遭遇した上記問題点を解決し、そして酵
素を使用して、ラセミα−ＨＣＣＡを光学分割する、経済的に好ましい方法を提
供することにある。
【００１０】 本発明の一つの観点において、ラセミα−ＨＣＣＡの光学分割方法であって、 ラセミα−ＨＣＣＡをアルコールと反応させて、下記化学式１
【化３】 ［式中、Ｒ1は、１ないし６個の炭素原子を含む置換または未置換のアルキル基
またはアルケニル基、ベンジル基、３ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキ
ル基、置換または未置換のアリールアルキル基、および置換または未置換のヘテ
ロアリールアルキル基からなる群より選択され、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮを表し、
そしてｎは、１ないし３の整数を表す。］で表されるラセミα−ＨＣＣＡエステ
ルを得る工程と、 式１で表されるラセミ体を、エナンチオマー選択性を有する酵素の使用により
光学分割して、該エステルラセミ体のＲ体またはＳ体のいずれかを加水分解し、
それにより、α−ＨＣＣＡのＲ体またはＳ体およびα−ＨＣＣＡエステルの反対
のエナンチオマー形態を生成する工程であって、該酵素は粉末または水溶液とし
て存在する工程と、 加水分解されていないα−ＨＣＣＡを有機溶媒で抽出する工程と、 抽出されたα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルに、有機溶媒中、一定水素
分圧下、一定温度にて、炭素上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下での水素
化を受けさせる工程 からなる方法を提供する。
【００１１】 本発明の他の観点において、ラセミα−ＨＣＣＡの光学分割方法であって、 ラセミα−ＨＣＣＡをアルコールと反応させて、化学式１で表されるラセミα
−ＨＣＣＡエステルを得る工程と、 式１で表されるラセミ体を、エナンチオマー選択性を有する酵素の使用により
光学分割して、該エステルラセミ体のＲ体またはＳ体のいずれかを加水分解し、
それにより、α−ＨＣＣＡのＲ体またはＳ体およびα−ＨＣＣＡエステルの反対
のエナンチオマー形態を生成する工程であって、該酵素は粉末または水溶液とし
て存在する工程と、 加水分解されていないα−ＨＣＣＡエステルを有機溶媒で抽出する工程と、 抽出されたα−ＨＣＣＡエステルを、非エナンチオマー選択的酵素を用いて、
水溶液中で、一定のｐＨおよび温度で処理する工程であって、該酵素は粉末また
は水溶液として存在する工程 からなる方法を提供する。
【００１２】 発明の詳細な説明 本発明は、酵素によるラセミα−ＨＣＣＡのエステルのエナンチオマー選択的
加水分解により、α−ＨＣＣＡのあるエナンチオマー形態およびα−ＨＣＣＡの
エステルの反対のエナンチオマー形態を同時に生成することにより特徴付けられ
る。加水分解されたα−ＨＣＣＡおよびα−ＨＣＣＡの残存エステルの分離は、
有機溶媒の使用により達成されることができる。加水分解されていないα−ＨＣ
ＣＡエステルのエナンチオマー形態は、非エナンチオマー選択的酵素の存在下で
加水分解されるか、または炭素上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素
化されて、それに対応するα−ＨＣＣＡを得ることができる。
【００１３】 詳細には、α−ＨＣＣＡのラセミ混合物は、同量でアルコールと反応させられ
て、α−ＨＣＣＡエステルのラセミ混合物を生成し、その後、一定の温度および
ｐＨ、水溶液中、エナンチオマー選択性を有する酵素の存在下で、エナンチオマ
ー選択的に加水分解される。結果として、反応は、α−ＨＣＣＡのＲ−またはＳ
体を、加水分解されたα−ＨＣＣＡのものとは反対のエナンチオマー形態を有す
るα−ＨＣＣＡのエステルと共に生成する。エナンチオマー選択的加水分解の完
了後、有機溶媒の添加は、その中にα−ＨＣＣＡのエステルを抽出し、α−ＨＣ
ＣＡのみが水溶液中に残留するする。該有機相の除去は、光学的に純粋なα−Ｈ
ＣＣＡエステルのＳ−またはＲ体を獲得となる。水溶液中に残存する光学活性に
乏しいα−ＨＣＣＡは、例えばカラムを使用する精製作業を通して純度が増加さ
れるか、または本発明の開始材料として再使用され得る。
【００１４】 本発明の好ましい実施例に従うと、α−ＨＣＣＡに属するＴＨＦＡが開始材料
として使用され、そして光学分割後、ＴＨＦＡのＲ−またはＳ−体が高いエナン
チオマー過剰で得られることができる。ＴＨＦＡ以外に、α−ＨＣＣＡの範囲に
属する全ての材料、例えばプロリンおよびテトラヒドロチオペン−２−カルボン
酸は、本発明にしたがって光学分割されることができる。
【００１５】 本発明に有用なのは、線状または分岐した炭素原子数１ないし６のアルコール
、芳香族アルコール、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアルコール、置換
または未置換のアリールアルキルアルコール、および置換または未置換のヘテロ
アリールアルキルアルコールである。好ましいのは、反応時間および光学純度を
考慮したとき、４個またはそれ以上の炭素原子を含む線状アルコールまたは芳香
族アルコールである。
【００１６】 ラセミα−ＨＣＣＡエステルの光学分割にける使用のために、酵素はラセミ体
の特定の異性体のエステル官能基をエナンチオマー選択的に加水分解しなければ
ならない。好ましくは、該酵素は、微生物または動物から誘導されたリパーゼ、
プロテアーゼおよびエステラーゼからなる群より選択される。酵素および基材の
化学構造に依存して、加水分解されたα−ＨＣＣＡの立体配置が決定される。同
様に、エナンチオマーの選択性および生成物のエナンチオマー過剰値も、酵素お
よび基材に依存する。使用されるとき、そのようなエナンチオマー選択的酵素は
、粉末または水溶液の形態で使用され得る。酵素は好ましくは、α−ＨＣＣＡエ
ステル１００重量部に基いて０．１ないし１００重量部の量で使用される。例え
ば、酵素が０．１重量部より少ない量で使用される場合、加水分解は、完了する
のに膨大な時間を要するかもしれない。他方、１００重量部を超える酵素量は生
成費用を増加する。
【００１７】 酵素反応は最適には、０ないし６０℃およびｐＨ４ないし１２で行われる。残
存するエナンチオマー性α−ＨＣＣＡエステルを抽出する有機溶媒については、
酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエンおよびそれ
らの混合物からなる群より選択されることが好ましい。
【００１８】 生成されたエナンチオマー性α−ＨＣＣＡエステルの、α−ＨＣＣＡの対応す
る立体配置への還元については、本発明に従い、α−ＨＣＣＡエステルの光学的
に純粋なＳ−またはＲ体を、高いエナンチオマー過剰（＞９９％）を有するα−
ＨＣＣＡの対応する立体配置に変換する二つの方法が与えられる。
【００１９】 第一に、有機溶媒中の回収されたＳ−またはＲ体のα−ＨＣＣＡの溶液に、炭
素上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、一定水素分圧下、一定温度での水
素化を受けさせる。
【００２０】 これに関して、パラジウム触媒は好ましくは、０．１〜３０重量％の量、また
より好ましくは０．５〜１０重量％の量で使用される。例えば、０．１重量％未
満の量は加水分解を行うのに不十分である。他方、３０重量％を超える量は生成
費用に悪影響を有する。エナンチオマー性α−ＨＣＣＡエステルの触媒加水分解
は好ましくは、１ないし１０ｂａｒ、またより好ましくは１〜５ｂａｒの水素分
圧で行われる。例えば、１ｂａｒ未満の水素分圧で行われるとき、加水分解は効
率において顯著に低下する。他方、１０ｂａｒを超える水素分圧は、多くの副産
物の形成を生じる。他の条件は、１ないし２０時間、また好ましくは１ないし８
時間の反応時間、および０ないし７０℃、また好ましくは２０ないし４０℃の反
応温度で設定される。
【００２１】 ＴＨＦＡエステルのうち、ＴＨＦＡベンジルエステルは、ＴＨＦＡをそれから
非常に容易に回収されるようにすることができる。例えば、有機溶媒中のＴＨＦ
Ａベンジルエステルの溶液は、一定温度、一定水素分圧下で水素化されて、ＴＨ
ＦＡおよびトルエンを生成し、そして単純な真空蒸留はトルエンを除去し、ＴＨ
ＦＡのみを残存させる。
【００２２】 もう一つの方法は、一定のｐＨおよび温度の維持で、α−ＨＣＣＡエステルの
回収された光学異性体のエステル官能基を非エナンチオマー選択的に加水分解で
きる酵素を用いることである。非エナンチオマーマ選択的加水分解において使用
されるとき、酵素は粉末または水溶液の形態であり得る。
【００２３】 酵素加水分解の完了後、水性相が収集され、そしてＨＣｌでｐＨを２〜３に調
整される。有機溶媒での酸性化された水性相を数回の抽出は、非常に純粋なα−
ＨＣＣＡのＳ−またはＲ体を生じる。
【００２４】 本発明のより良好な理解は、説明して示すが、本発明を制限すると解釈されな
い以下の実施例を参照して与えられ得る。
【００２５】 実施例１ ＴＨＦＡエチルエステルについて特異性を有する酵素の選別 良く混合した後、０．１モルのＴＨＦＡおよび０．３モルのエチルアルコール
を、７０℃で１時間、０．１５モルのチオニルクロライドの存在下で反応させて
ＴＨＦＡエチルエステルを生成した。 ５００μｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．０）に、それぞれ１％および０．
１％の量で、ＴＨＦＡエチルエステルおよび加水分解酵素を添加し、そして生じ
た反応物を３０℃で３０時間培養した。加水分解の完了後、５０μｌの反応物を
同量の１Ｎ・ＨＣｌと良く混合し、そして２００μｌの酢酸エチルを添加して残
存する物質を抽出した。抽出物を、ＨＰ−５カラム、８０ないし２００℃の温度
でのガスクロマトグラフィーにより、および分析し、β−デキストリンＧＣ、１
１０ないし２００℃の温度範囲でのキラルガスクロマトグラフィーにより分析し
た。 分析結果を以下の表１にまとめる。表１に見られるように、残存α−ＨＣＣＡ
エチルエステルは、酵素のエナンチオマー選択性に依存して、Ｒ体、S体または
ラセミ体のいずれかとして存在した。従って、ＴＨＦＡエチルエステルの異なる
エナンチオマーが酵素の選択に従い生成されることができることが確認された。
【００２６】
【表１】 1 ｅｅ％＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００［式中、ＲおよびＳは、それぞれ
Ｒ体およびとＳ体のエナンチオマーの全モル濃度を表す。］
【００２７】 実施例２ ＴＨＦＡブチルエステルについて特異性を有する酵素の選別 ０．１モルのＴＨＦＡを、０．１モルのブチルアルコールと、１２０℃で４時
間、０．１５モルのトルエン中、１×１０-4モルのｐ−トルエンスルホン酸の存
在下で反応させて、ＴＨＦＡブチルエステルを生成した。 ５００μｌの５０ｍＭ燐酸溶液（ｐＨ７．０）に、それぞれ１％および０．１
％の量で、ＴＨＦＡエチルエステルおよび加水分解酵素を添加し、次いで３０℃
で１６時間培養した。加水分解の完了後、実施例１と同じ方法において基質を抽
出および分析した。 分析結果を以下の表２にまとめる。表２のデータから明らかなように、残存α
−ＨＣＣＡエチルエステルは、酵素のエナンチオマー選択性に依存して、Ｒ体、
S体またはラセミ体のいずれかとして存在した。従って、ＴＨＦＡエチルエステ
ルの異なるエナンチオマーが酵素の選択に従い生成されることができることが確
認された。
【００２８】
【表２】 1 ｅｅ％＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００［式中、ＲおよびＳは、それぞれ
Ｒ体およびとＳ体のエナンチオマーの全モル濃度を表す。］
【００２９】 実施例３ ＴＨＦＡベンジルエステルについて特異性を有する酵素の選別 ＴＨＦＡベンジルエステルを、ベンジルアルコールを使用することを除いて、
実施例１のものと同様な方法において生成した。 ５００μｌの５０ｍＭ燐酸溶液（ｐＨ７．０）に、それぞれ１％および０．１
％の量で、ＴＨＦＡベンジルエステルおよび加水分解酵素を添加し、そして生じ
た反応物を３０℃で１６時間培養した。加水分解の完了後、実施例１と同じ方法
において基質を抽出および分析した。 分析結果を以下の表３にまとめる。表２のデータから明らかなように、残存α
−ＨＣＣＡベンジルエステルは、酵素のエナンチオマー選択性に依存して、Ｒ体
、S体またはラセミ体のいずれかとして存在した。従って、ＴＨＦＡエチルエス
テルの異なるエナンチオマーが酵素の選択に従い生成されることができることが
確認された。
【００３０】
【表３】 1 ｅｅ％＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００［式中、ＲおよびＳは、それぞれ
Ｒ体およびとＳ体のエナンチオマーの全モル濃度を表す。］
【００３１】 実施例４ 有機溶媒を使用するＴＨＦＡエステルおよびＴＨＦＡの分離 ラセミＴＨＦＡエステルを酵素によりエナンチオマー選択的に加水分解し、そ
して有機溶媒を酵素反応物に添加して、以下のように未加水分解で残存している
基質の対応するＳ−またはＲ体から反応生成物のＲ−またはＳ体を分離した。 Ｒ、Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルおよびバシラス・リケニホルミスプロテアー
ゼを、１リットルの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．０）に、それぞれ２％および
１％の量で添加し、そして生じた反応物を３０℃で４時間、ｐＨ７．０の条件下
で培養した。加水分解反応の完了後、基質を実施例１と同じ方法で抽出および分
析した。 残存する反応液に５００ｍｌの酢酸エチルを添加し、そして良く混合し、次い
で相分離により有機層を回収した。水層を５００ｍｌの酢酸エチルで再度抽出し
、そして得た酢酸エチル層を注いだ。この注いだ有機層を５ｇの硫酸ナトリウム
上で乾燥した。真空蒸留は酢酸エチルを除去し、９．６ｇのＳ−ＴＨＦＡブチル
エステルが残存し、そのエナンチオマー過剰において９９．４％であると測定し
た。水層中に残存するＴＨＦＡを、７０％のエナンチオマー過剰であるＲ体であ
ると同定された。
【００３２】 実施例５ないし１３ 酵素：基質の比率、温度、およびｐＨによるエナンチオマー過剰における変化 Ｒ、Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルの濃度を８重量％で固定し、酵素：基質の比
率、反応温度、およびｐＨを変化させたことを除いて、実施例４でと同じ方法で
行った。結果を以下の表４に与える。
【表４】
【００３３】 実施例１４ バシラス・リケニホルミスプロテアーゼを使用するブチルエステルの光学分割 ４００ｍｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ９．０）に、１２重量％のＲ、Ｓ−Ｔ
ＨＦＡブチルエステルおよび１重量％のバシラス・リケニホルミスプロテアーゼ
を添加し、そして生じた反応物を、３０℃で１０．５時間、ｐＨ９．０の維持で
培養した。加水分解の完了の後、基質を実施例１と同じ方法で抽出および分析し
た。 ２００ｍｌの酢酸エチルを使用し、２１ｇのＳ−ＴＨＦＡブチルエステルを実
施例４と同じ方法で入手し、そして分析して、エナンチオマー過剰において９９
．３％であった。水溶相中に残存するＴＨＦＡは６０％のエナンチオマー過剰で
あると同定した。
【００３４】 実施例１５ バシラス・リケニホルミスプロテアーゼを使用するブチルエステルの光学分割 ２００ｍｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ９．０）を加水分解のために２０℃で
使用し、そして１００ｍｌの酢酸エチルを基質分離のために添加したことを除い
て、１２ｇのＳ−ＴＨＦＡを実施例１４のものと同様な方法で生成し、そしてそ
の光学純度はエナンチオマー過剰において９９．３％であると測定した。
【００３５】 実施例１６ バシラス・リケニホルミスプロテアーゼを使用するブチルエステルの光学分割 加水分解を１０℃で１９時間行ったことを除き、２１ｇのＳ−ＴＨＦＡブチル
エステルを実施例１４のものと同様な方法で生成し、そしてその光学純度はエナ
ンチオマー過剰において９９．１％であると測定した。
【００３６】 実施例１７ バシラス・リケニホルミスプロテアーゼを使用するブチルエステルの光学分割 加水分解を２０℃で２６時間、２００ｍｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ９．０
）中の１５重量％のＲ、Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルで行い、そして１００ｍｌ
の酢酸エチルを基質分離のために添加したことを除き、２５．７ｇのＳ−ＴＨＦ
Ａブチルエステルを実施例１４のものと同様な方法で生成し、そしてその光学純
度はエナンチオマー過剰において９９．８％であると測定した。
【００３７】 実施例１８ないし２２ バシラス・リケニホルミスプロテアーゼを使用するブチルエステルの光学分割 Ｒ、Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルの濃度および酵素と基質との比率を以下の表
５に与えるような条件に従い変化させつつ、Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルを実施
例１７においてと同じ条件下で生成した。分析結果を表５に与える。
【表５】
【００３８】 実施例２３ ＴＨＦＡの光学分割 ベンジルエステルラセミ体を実施例３でと同じ方法で生成した。２００ｍｌの
５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ９．０）に、１２重量％の生成したＲ、Ｓ−ＴＨＦＡ
ブチルエステルおよび１重量％のバシラス・リケニホルミスプロテアーゼを添加
し、そして生じた反応液を、２０℃で４．５時間、ｐＨ９．０の維持で培養した
。加水分解の完了後、反応物を実施例１でのように分析した。残存する反応物に
１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、そして良く混合し、その後、１６ｇのＳ−Ｔ
ＨＦＡブチルエステルを実施例１４でと同じ方法で入手し、そしてエナンチオマ
ー過剰において９９．１％であると同定した。 ２０ｍｌの酢酸エチル中に、５５ｇの得られたＳ−ＴＨＦＡベンジルエステル
を溶解し、そして５５ｍｇ（１重量％）の１０％パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）を
添加し、次いで該溶液を室温で１０分間撹拌した。水素ガスを反応物に１．５ｂ
ａｒの水素分圧まで少しづつ供給して、その時点で撹拌を１０時間行った。濾過
によるパラジウム触媒の除去後、酢酸エチルおよび生成したトルエンの真空蒸留
は、２．５ｇのＳ−ＴＨＦＡを与えた。このエナンチオマー化合物は、キラルＧ
Ｃにより測定したところエナンチオマー過剰において９９．１％であることが判
明した。
【００３９】 実施例２４ Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルからのＳ−ＴＨＦＡの生成 強酸および強塩基を使用せずとも異性体を生成せずに、実施例２においてＲ、
Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルを非選択的に加水分解することが示されたカンジダ
・アンタルシチカＢ画分リパーゼの存在下で、Ｓ−体ＴＨＦＡブチルエステルを
Ｓ−ＴＨＦＡに加水分解した。 ３００ｍｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．０）に、１重量％のＳ−ＴＨＦＡ
ブチルエステルおよび０．１重量％のカンジダ・アンタルシチカＢ画分リパーゼ
を添加し、そして生じた反応物を３０℃で１時間培養した。加水分解の完了後、
基質を実施例１でと同じ方法で抽出および分析した。 ＧＣ分析は、全てのＳ−ＴＨＦＡブチルエステルのＴＨＦＡへの加水分解を確
認し、キラルＧＣにより測定したところエナンチオマー過剰において９９．８％
であることが判明した。
【００４０】 実施例２５ないし３３ Ｓ−ＴＨＦＡブチルエステルからのＳ−ＴＨＦＡの生成 実施例２４の手順を異なる酵素を使用して行い、そして結果を以下の表６に与
える。
【表６】
【００４１】 実施例３４ ＴＨＦＡの光学分割 ２００ｍｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ９．０）に、１２重量％のＲ、Ｓ−Ｔ
ＨＦＡブチルエステルおよび１重量％のバシラス・リケニホルミスプロテアーゼ
を添加し、そして生じた反応物を、２０℃で１０．５時間、ｐＨ９．０の維持で
培養した。加水分解後、反応物を実施例１でのように分析した。残存する反応物
に１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、そして良く混合した後、１２ｇのＳ−ＴＨ
ＦＡブチルエステルを実施例１４でと同じ方法で入手し、そしてエナンチオマー
過剰において９９．３％であると同定した。 １００ｍｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．０）中で、１２ｇの生成したＳ−
ＴＨＦＡブチルエステルを、３０℃で５時間、１ｇのカンジダ・アンタルシチカ
Ｂ画分リパーゼの存在下、ｐＨ７．０の維持で加水分解した。加水分解に続き、
反応結果物を実施例１のように分析した。残存する反応物をＨＣｌでｐＨ２．０
に調節し、次いで３倍体積の酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を注
いだ後、６ｇのＳ−ＴＨＦＡを実施例１４でと同じ方法で注ぎ入れたものから回
収した。該化合物は、キラルＧＣにより測定したところ、エナンチオマー過剰に
おいて９９．３％であることが判明した。
【００４２】 実施例３５ ＴＨＦＡの大規模光学分割 ２リットルの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ９．０）を、４０重量％のＲ、Ｓ−Ｔ
ＨＦＡブチルエステルおよび３重量％のバシラス・リケニホルミスプロテアーゼ
を添加し、そして生じた反応物を、２０℃で２３時間、ｐＨ９．０の維持で反応
させた。加水分解後、反応物を実施例１のように分析した。残存する反応物に１
リットルの酢酸エチルを添加し、そして良く混合した後、４００ｇのＳ−体ＴＨ
ＦＡブチルエステルを実施例１４でと同じ方法で入手し、そしてエナンチオマー
過剰において９９．３％であると同定した。 ４００ｍｌの５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．０）中で、１６０ｇの生成したＳ
−ＴＨＦＡブチルエステルを、３０℃で６時間、８ｇのカンジダ・アンタルシチ
カＢ画分リパーゼの存在下、ｐＨ７．０の維持で加水分解した。加水分解に続い
て、反応結果物を実施例１のように分析した。残存する反応物をＨＣｌでｐＨ２
．０に調節し、次いで３倍体積の酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物
を注いだ後、８０ｇのＳ−ＴＨＦＡを実施例１４でと同じ方法で回収した。該化
合物は、キラルＧＣにより測定したところ、エナンチオマー過剰において９９．
３％であることが判明した。
【００４３】 以上説明したように、ラセミ混合物のα−ＨＣＣＡは、本発明に従い高い光学
純度、高い収率で光学分割されることができる。加えて、本発明は、このような
キラル化合物が低費用で生成されることができるので、経済的に好ましい。
【００４４】 本発明を例示して説明し、そして使用された用語は制限ではなく説明するもの
であることを意図していることを理解すべきである。本発明の多くの改良および
変更が上記の教示に関して可能である。従って、添付した請求項の範囲内で、本
発明は特別に記載した以外でも行われ得ることが理解されるべきである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年７月３０日（２００２．７．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１】 ［式中、Ｒ1は、１ないし６個の炭素原子を含む置換または未置換のアルキル基
またはアルケニル基、ベンジル基、３ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキ
ル基、置換または未置換のアリールアルキル基、および置換または未置換のヘテ
ロアリールアルキル基からなる群より選択され、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し
、そしてｎは、１ないし３の整数を表す。］を有するラセミα−置換ヘテロ環式
カルボン酸エステルを得る工程と、 式１で表されるラセミ体を、水溶液中で、エナンチオマー選択性を有する酵素
の使用により光学分割して、該エステルラセミ体のＲ体またはＳ体のいずれかを
加水分解し、それにより、α−置換ヘテロ環式カルボン酸のＲ体またはＳ体およ
びα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルの反対のエナンチオマー形態を生成す
る工程であって、該酵素は粉末または水溶液として存在する工程と、 ラセミ体の加水分解されていないα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルを有
機溶媒で抽出し、次いでα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルを有機相から、
またα−置換ヘテロ環式カルボン酸を水相からそれぞれ回収する工程と、 回収されたα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルに、有機溶媒中、一定水素
分圧下、一定温度にて、炭素上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下での水素
化を受けさせ、次いで生じたα−置換ヘテロ環式カルボン酸を回収する工程 からなる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化２】 ［式中、Ｒ1は、１ないし６個の炭素原子を含む置換または未置換のアルキル基
またはアルケニル基、ベンジル基、３ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキ
ル基、置換または未置換のアリールアルキル基、および置換または未置換のヘテ
ロアリールアルキル基からなる群より選択され、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し
、そしてｎは、１ないし３の整数を表す。］を有するラセミα−置換ヘテロ環式
カルボン酸エステルを得る工程と、 式１で表されるラセミ体を、水溶液中で、エナンチオマー選択性を有する酵素
の使用により光学分割して、該ラセミ体のＲ体またはＳ体のいずれかを加水分解
し、それにより、α−置換ヘテロ環式カルボン酸のＲ体またはＳ体およびα−置
換ヘテロ環式カルボン酸エステルの反対のエナンチオマー形態を生成する工程で
あって、該酵素は粉末または水溶液として存在する工程と、 ラセミ体の加水分解されていないα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルを有
機溶媒で抽出し、次いでα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルを有機相から、
またα−置換ヘテロ環式カルボン酸を水相からそれぞれ回収する工程と、 回収されたα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルを、非エナンチオマー選択
的酵素を用いて、水溶液中で、一定のｐＨおよび温度で加水分解する工程であっ
て、該酵素は粉末または水溶液として存在し、次いで生じたα−置換ヘテロ環式
カルボン酸を回収する工程 からなる方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】 本発明の一つの観点において、ラセミα−ＨＣＣＡの光学分割方法であって、 ラセミα−ＨＣＣＡをアルコールと反応させて、下記化学式１
【化３】 ［式中、Ｒ1は、１ないし６個の炭素原子を含む置換または未置換のアルキル基
またはアルケニル基、ベンジル基、３ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキ
ル基、置換または未置換のアリールアルキル基、および置換または未置換のヘテ
ロアリールアルキル基からなる群より選択され、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し
、そしてｎは、１ないし３の整数を表す。］で表されるラセミα−ＨＣＣＡエス
テルを得る工程と、 式１で表されるラセミ体を、エナンチオマー選択性を有する酵素の使用により
光学分割して、該エステルラセミ体のＲ体またはＳ体のいずれかを加水分解し、
それにより、α−ＨＣＣＡのＲ体またはＳ体およびα−ＨＣＣＡエステルの反対
のエナンチオマー形態を生成する工程であって、該酵素は粉末または水溶液とし
て存在する工程と、 加水分解されていないα−ＨＣＣＡを有機溶媒で抽出する工程と、 抽出されたα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルに、有機溶媒中、一定水素
分圧下、一定温度にて、炭素上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下での水素
化を受けさせる工程 からなる方法を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】 詳細には、α−ＨＣＣＡのラセミ混合物は、同量でアルコールと反応させられ
て、α−ＨＣＣＡエステルのラセミ混合物を生成し、その後、一定の温度および
ｐＨ、水溶液中、エナンチオマー選択性を有する酵素の存在下で、エナンチオマ
ー選択的に加水分解される。結果として、反応は、α−ＨＣＣＡのＲ−またはＳ
体を、加水分解されたα−ＨＣＣＡのものとは反対のエナンチオマー形態を有す
るα−ＨＣＣＡのエステルと共に生成する。エナンチオマー選択的加水分解の完
了後、有機溶媒の添加は、その中にα−ＨＣＣＡのエステルを抽出し、α−ＨＣ
ＣＡのみが水溶液中に残留するする。該有機相からの有機溶媒の除去は、光学的
に純粋なα−ＨＣＣＡエステルのＳ−またはＲ体を獲得となる。水溶液中に残存
する光学活性に乏しいα−ＨＣＣＡは、例えばカラムを使用する精製作業を通し
て純度が増加されるか、または本発明の開始材料として再使用され得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】 実施例２３ ＴＨＦＡの光学分割 ベンジルエステルラセミ体を実施例３でと同じ方法で生成した。２００ｍｌの
５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ９．０）に、１２重量％の生成したＲ、Ｓ−ＴＨＦＡ
ベンジルエステルおよび１重量％のバシラス・リケニホルミスプロテアーゼを添
加し、そして生じた反応液を、２０℃で４．５時間、ｐＨ９．０の維持で培養し
た。加水分解の完了後、反応物を実施例１でのように分析した。残存する反応物
に１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、そして良く混合し、その後、１６ｇのＳ−
ＴＨＦＡベンジルエステルを実施例１４でと同じ方法で入手し、そしてエナンチ
オマー過剰において９９．１％であると同定した。 ２０ｍｌの酢酸エチル中に、５５ｇの得られたＳ−ＴＨＦＡベンジルエステル
を溶解し、そして５５ｍｇ（１重量％）の１０％パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）を
添加し、次いで該溶液を室温で１０分間撹拌した。水素ガスを反応物に１．５ｂ
ａｒの水素分圧まで少しづつ供給して、その時点で撹拌を１０時間行った。濾過
によるパラジウム触媒の除去後、酢酸エチルおよび生成したトルエンの真空蒸留
は、２．５ｇのＳ−ＴＨＦＡを与えた。このエナンチオマー化合物は、キラルＧ
Ｃにより測定したところエナンチオマー過剰において９９．１％であることが判
明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＣＡ，Ｊ Ｐ Ｆターム(参考） 4B064 AE35 AE43 AE45 CA21 CB03 CC06 CD27 DA16

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法であっ
    て、 ラセミα−ＨＣＣＡをアルコールと反応させて、下記化学式１ 【化１】 ［式中、Ｒ1は、１ないし６個の炭素原子を含む置換または未置換のアルキル基
    またはアルケニル基、ベンジル基、３ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキ
    ル基、置換または未置換のアリールアルキル基、および置換または未置換のヘテ
    ロアリールアルキル基からなる群より選択され、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮを表し、
    そしてｎは、１ないし３の整数を表す。］で表されるラセミα−置換ヘテロ環式
    カルボン酸エステルを得る工程と、 式１で表されるラセミ体を、エナンチオマー選択性を有する酵素の使用により
    光学分割して、外エステルラセミ体のＲ体またはＳ体のいずれかを加水分解し、
    それにより、α−置換ヘテロ環式カルボン酸のＲ体またはＳ体およびα−置換ヘ
    テロ環式カルボン酸エステルの反対のエナンチオマー形態を生成する工程であっ
    て、該酵素は粉末または水溶液として存在する工程と、 加水分解されていないα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルを有機溶媒で抽
    出する工程と、 抽出されたα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルに、有機溶媒中、一定水素
    分圧下、一定温度にて、炭素上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下での水素
    化を受けさせる工程 からなる方法。
  2. 【請求項２】 前記アルコールは、１ないし６個の炭素原子を含む線状また
    は分岐したアルコール、芳香族アルコール、３ないし６個の炭素原子を含むシク
    ロアルキルアルコール、置換または未置換のアリールアルキルアルコール、およ
    び置換または未置換のヘテロアリールアルキルアルコールからなる群より選択さ
    れる、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記酵素は、微生物または動物から誘導され、そしてリパー
    ゼ、プロテアーゼおよびエステラーゼからなる群より選択される、請求項１記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 前記酵素は、α−置換ヘテロ環式カルボン酸１００重量部に
    基いて０．１ないし１００重量部の量で使用される、請求項１または３に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 前記光学分割工程は、水溶液中、０ないし６０℃にて、４な
    いし１２でのｐＨの維持で行われる、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記有機溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホル
    ム、四塩化炭素、トルエン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、
    請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記パラジウム触媒は、０．１ないし３０重量％の量で使用
    される、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記水素分圧は、１ないし１０ｂａｒの範囲内で維持され、
    そして水素化は０ないし７０℃で行われる、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 ラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法であっ
    て、 ラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸をアルコールと反応させて、下記化学式
    １ 【化２】 ［式中、Ｒ1は、１ないし６個の炭素原子を含む置換または未置換のアルキル基
    またはアルケニル基、ベンジル基、３ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキ
    ル基、置換または未置換のアリールアルキル基、および置換または未置換のヘテ
    ロアリールアルキル基からなる群より選択され、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮを表し、
    そしてｎは、１ないし３の整数を表す。］で表されるラセミα−置換ヘテロ環式
    カルボン酸エステルを得る工程と、 式１で表されるラセミ体を、エナンチオマー選択性を有する酵素の使用により
    光学分割して、該エステルラセミ体のＲ体またはＳ体のいずれかを加水分解し、
    それにより、α−置換ヘテロ環式カルボン酸のＲ体またはＳ体およびα−置換ヘ
    テロ環式カルボン酸エステルの反対のエナンチオマー形態を生成する工程であっ
    て、該酵素は粉末または水溶液として存在する工程と、 加水分解されていないα−ＨＣＣＡエステルを有機溶媒で抽出する工程と、 抽出されたα−置換ヘテロ環式カルボン酸エステルを、非エナンチオマー選択
    的酵素を用いて、水溶液中で、一定のｐＨおよび温度で処理する工程であって、
    該酵素は粉末または水溶液として存在する工程 からなる方法。
  10. 【請求項１０】 前記アルコールは、１ないし６個の炭素原子を含む線状ま
    たは分岐したアルコール、芳香族アルコール、３ないし６個の炭素原子を含むシ
    クロアルキルアルコール、置換または未置換のアリールアルキルアルコール、お
    よび置換または未置換のヘテロアリールアルキルアルコールからなる群より選択
    される、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記酵素は、微生物または動物から誘導され、そしてリパ
    ーゼ、プロテアーゼおよびエステラーゼからなる群より選択される、請求項９記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記エナンチオマー選択性を有する酵素は、α−置換ヘテ
    ロ環式カルボン酸１００重量部に基いて０．１ないし１００重量部の量で使用さ
    れる、請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記光学分割工程は、水溶液中で、０ないし６０℃、４な
    いし１２でのｐＨの維持で行われる、請求項９記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記有機溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホ
    ルム、四塩化炭素、トルエン、およびそれらの混合物からなる群より選択される
    、請求項９記載の方法。
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