KR100337387B1 - 키랄 알릴 알콜의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 팔라듐 금속 촉매를 이용하여 키랄 알릴 에스테르를 라세미화하는 방법과, 효소를 이용하여 라세미화된 알릴 에스테르로부터 키랄 알릴 알콜을 제조하는 방법을 개시한다. 상기 키랄 알릴 알콜의 제조방법은, 알릴 에스테르와, 상기 알릴 에스테르의 라세미화 반응을 촉진시키는 팔라듐(0) 착물과, 상기 알릴 에스테르의 하나의 에난소머를 선택적으로 디아실화시키는 리파아제와, 상기 리파아제의 아실기 받게와, 디포스핀 리간드를 혼합 및 반응시켜 키랄 아릴 알콜을 얻는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 다양한 구조의 알릴 아세테이트, 특히 비고리 알릴 에스테르를 리파아제-촉매하의 에스테르 교환반응과 팔라듐 촉매하의 라세미화 반응을 통하여 하나의 에난소머로 선택적으로 얻을 수 있다. 이와 같은 동적 속도론적 광학분할 방법은 촉매로서 효소와 전이금속착물을 용이하게 사용할 수 있고, 이 때 최종적으로 얻어진 키랄 알릴 알콜의 광학순도와 합성수율 특성은 우수하다.

Description

키랄 알릴 알콜의 제조방법{Method for preparing chiral allyl alcohol}
본 발명은 키랄 알릴 알콜의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 팔라듐 금속 촉매를 이용하여 키랄 알릴 에스테르를 라세미화하는 방법과, 효소를 이용하여 라세미화된 알릴 에스테르로부터 키랄 알릴 알콜을 제조하는 방법에 관한 것이다.
라세믹 혼합물로부터 하나의 에난소머(enantiomer)을 높은 수율로 전환시키는 과정은 비대칭 합성에서 가장 중요한 과제중의 하나이다.
알릴 알콜(allylic alcohol)은 알콜 작용기의 이웃하는 위치에 이중결합을 갖고 있는 이차 알콜로서, 이를 제조하는 방법으로는 노요리(Noyori) 촉매를 이용하여 알파, 베타-불포화 케톤의 선택적 환원방법(Ohkuma, T.; Koizumi, M.; Doucet, H.; Pham, T.; Kozawa, M.; Murata, K.; Katayama, E.; Yokozawa, T.; Ikariya, T.; Noyori. R.J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 13529-13530), 샤플리스 에폭시화(Sharpless epoxidation) 반응을 통한 동적 광학분할 방법(Martin, V. S.; Woodard, S.S; Katsuki, T.; Yamada, Y.; Ikeda, M.; Sharpless, K. B.J. Am. Chem. Soc.1981, 103, 6237-6240), 효소를 이용한 광학분할방법(Burgess, K.;Jennings, L. D.J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6129-6139) 등이 공지되어 있다. 그런데, 이러한 제조방법들은 그 적용대상인 알릴 알콜의 구조가 제한적이거나 수율이 낮다는 문제점이 있다.
한편, 윌리암 그룹에서는 알릴 에스테르를 리파아제와 팔라듐 착물을 이용하여 동적 속도론적 광학분할하여 알릴 알콜을 제조하는 방법을 제안하였다(Allen, J. V.; Williams, J. M.Tetrahedron Lett.1996, 37, 1859). 이 방법에서는 알릴 에스테르가 리파아제 촉매하의 가수분해반응을 통하여 광학분할되고, 효소적으로 미반응된 에난소머는 팔라듐(II)-촉매 전이 반응을 통하여 라세미화된다. 여기에서 상기 광학 분할 반응은 37 내지 40℃, 포스페이트(phosphate) 완충용액하에서 실시된다.
그런데, 상기 방법은 다음과 같은 문제점이 있다.
즉, 고리 알릴 에스테르에만 성공적으로 적용가능하며, 비고리 알릴 에스테르에는 적용하기가 어렵다. 그리고 Pd-촉매 반응의 반응성이 느려서 반응시간이 19일정도로 매우 길다는 문제점이 있다. 또한 촉매로서 사용하고 있는 팔라듐 촉매는 PdCl2(MeCN)2등과 같은 팔라듐 착물로서 상업적으로 입수하기가 곤란하다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기 문제점을 해결하여 다양한 구조를 갖는 알릴 에스테르를 라세미화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 라세미화하는 방법을 이용하여 다양한 알릴 에스테르를 동적 속도론적 광학분할하여 광학순도 및 수율 특성이 우수한 키랄 알릴 알콜을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는, 키랄 알릴 에스테르를 팔라듐(0) 착물과 디포스핀 리간드를 이용하여 라세미화하는 것을 특징으로 하는 아릴 에스테르의 라세미화방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 기술적 과제는,하기 구조식으로 표시되는 알릴 에스테르와, 상기 알릴 에스테르의 라세미화 반응을 촉진시키는 팔라듐(0) 착물과, 상기 알릴 에스테르의 하나의 에난소머를 선택적으로 디아실화시키는 리파아제와, 상기 리파아제의 아실기 받게와, 디포스핀 리간드를 혼합 및 반응시켜 하기 구조식으로 표시되는 키랄 아릴 알콜을 얻는 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법에 의하여 이루어진다.상기식중, R1및 R5는 CH3이고, R2및 R3는 수소이고, R4는 R4는 -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH3및 하기 구조식으로 표시되는 그룹중에서 선택된 하나이거나,또는 R1과 R2, R2과 R4, R3과 R4가 서로 연결된 고리형 형태로서 하기 구조식으로 표시되고, R5는 CH3이다.
상기 팔라듐(0) 착물은 Pd(PPh3)4, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) {trisdibenzylideneacetone)dipalladium(0)}(Pd2(dba)3)중에서 선택된 하나이고, 그 함량이 알릴 에스테르를 기준으로 하여 5몰% 이상, 특히 제조비용을 고려해볼 때 5몰%인 것이 바람직하다. 여기에서 팔라듐 착물의 함량이 5몰% 미만인 경우에는 반응성이 저하되어 바람직하지 못하다.
상기 팔라듐(0) 착물은 디포스핀 리간드와 함께 사용되는 것이 바람직하다. 여기에서 상기 디포스핀 리간드는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)페로센{1,2-(bis(diphenylphosphino)ferrocene: dppf}이고, 그 함량은 알릴 에스테르를 기준으로 하여 5 내지 15몰%인 것이 적당하다.
그리고 본 발명에서 키랄 알릴 알콜은, 알릴 에스테르와, 리파아제와, 아실기 받게를 혼합하여 소정시간동안(약 하루동안)반응시킨 다음, 이 반응 결과물에 팔라듐(0) 착물을 부가하여 반응시킴으로써 합성가능하다. 상기 팔라듐 착물은 디포스핀 리간드와 함께 사용되기도 한다.
상기 아실기 받게는 이소프로필 알콜, 프로필 알콜, 부틸 알콜 및 펜틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 그 함량은 알릴 에스테르를 기준으로 하여 10 당량 이상인 것이 바람직하다. 그리고 상기 리파아제는 캔디다 안타크티카 리파아제(Candida antarctica lipase), 슈도모나스 세파시아스 리파아제(Pseudomonas cepacias lipase)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이고, 그 함량은 알릴 에스테르 1mmol당 0.2 내지 0.8g인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 키랄 알릴 에스테르의 라세미화 방법에 관한 합성경로는 다음과 같다.
먼저, 알릴 에스테르를 유기용매하에서 리파아제 촉매하에서 에스테르교환반응 실시한다. 그리고 팔라듐(0)-촉매하에의 라세미화반응을 거친다(반응식 1).
상기 알릴 에스테르는 특별히 제한되지는 않으나, 본 발명에서는 비고리 알릴 에스테르로서 1-위치에 메틸기를 가지고 있고 3-위치에 아릴기 또는 알킬기를 가지고 있는 1,3-이치환된 알릴 아세테이트 화학식 1a-j를 사용한다.
<화학식 1a>
<화학식 1b>
<화학식 1c>
<화학식 1d>
<화학식 1e>
<화학식 1f>
<화학식 1g>
<화학식 1h>
<화학식 1i>
<화학식 1j>
상기 에스테르 교환반응에서의 아실 받게로는 이소프로판올, 프로필 알콜, 부틸 알콜 및 펜틸 알콜중에서 선택된 하나인 것이 바람직하다. 그중에서도 이소프로판올이 가장 바람직한데, 그 이유는 이소프로판올과 그 아세테이트를 반응이 완결된 후 제거하기가 용이하기 때문이다. 이소프로판올의 함량은 알릴 에스테르 1당량을 기준으로 하여 10당량 정도의 과량을 사용한다. 이와 같이 이소프로판올을 과량으로 사용하면 반응식 1의 반응을 광학분할 생성물쪽으로 이동시킬 수 있고, 반응후 남아 있는 이소프로판올과 이소프로판올 아세테이트를 제거하기가 용이해진다.
상기 리파아제로는, 고정화 형태로 입수가능한 슈도모나스 세파시아 리파아제(PCL)과 캔디다 안타크티카 리파아제(CAL)가 광학 분할용 효소로 이용된다. 바람직하게는, 슈도모나스 세파시아스 리파아제 서포티트 온 세라믹 파티클(Pseudomonas cepaciaslipase supported on ceramic particle)(상품명: Lipase PS-C, Japan Amano사) 또는 캔디다 안타크티카 콤포넌트 B 리파아제 서포티드 온 아크릴 레진(Candida antarcticacomponent B lipase supported on acrylic resin)(상품명: Novozym 435, Novo Nordisk Korea사)이며, 특히 슈도모나스 세파시아 리파아제 콤포넌트 B 리파아제 서포티드 온 세라믹 파티클이 알릴 알콜의 광학순도와 합성반응의 반응성면에서 가장 바람직하다. 그리고 리파아제의 함량은 리파아제(Lipase) PS-C의 경우에는 기질 1mmol당 0.2 내지 0,4g이며, 노보자임(Novozym) 435의 경우에는 기질 1mmol당 0.4 내지 0.8g인 것이 바람직하다. 만약 리파아제의 함량이 상기 범위보다 작은 경우에는 반응성이 저하되어 반응시간이 길어지므로 바람직하지 못하다.
효소적으로 미반응된 에난소머의 라세미화 반응의 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], Pd2(dba)3등이 사용된다. 이 물질은 상업적으로 입수가능하다. 이 때 이 팔라듐(0) 촉매는 디포스핀 리간드와 함께 사용되는 것이 반응성면에서 보다 바람직하다. 여기에서 디포스핀 리간드의 구체적인 예로는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,4-비스(디페닐)포스피노부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 사용된다.
상술한 반응식 1의 팔라듐 촉매하의 라세미화 반응은 2개의 부반응 즉, 제거반응과 치환반응이 수반된다. 이러한 부반응은, 상기 디포스핀 리간드의 함량을 알릴 에스테르의 1당량을 기준으로 하여 3당량 이상으로 조절하면 최소화시킬 수 있다.
하기 반응식 2를 참조하여, 라세미화반응을 거친 알릴 에스테르로부터 키랄 알릴 알콜을 합성하는 반응을 요약하면 다음과 같다.
상기식중, R1및 R5는 CH3이고, R2및 R3는 수소이고, R4는 R4는 -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH3및 하기 구조식으로 표시되는 그룹중에서 선택된 하나이거나,또는 R1과 R2, R2과 R4, R3과 R4가 서로 연결된 고리형 형태로서 하기 구조식으로 표시되고, R5는 CH3이다.
상기 반응식 2의 합성반응은, 하기 두가지 방법에 따라 진행될 수 있다.
첫번째 방법은, 아르곤 가스 분위기하에서 알릴 에스테르를 테트라하이드로퓨란 등과 같은 유기용매에 용해한 다음, 0.1-0.3M 농도의 용액을 만든다. 이어서, 고정화효소인 리파아제를 기질 1mol당 0.2 내지 0.8g와, 이소프로판올(10equiv.)을 부가한 다음, 실온에서 소정시간동안 반응시킨다.
이어서, 상기 효소 반응이 40 내지 50% 진행되었을 때, 상기 반응 혼합물에, Pd(PPh3)4등의 팔라듐(0) 촉매(5mol%), dppf 등과 같은 디포스핀 리간드(15mol%)를 부가하여 상온 또는 30℃에서 소정시간동안 반응시킨다.
그 후, 상기 반응이 완결되면, 상기 반응 결과물을 워크-업하면 본 발명의 키랄 알릴 알콜을 얻을 수 있게 된다. 상기 워크-업 과정시, 본 발명에서는 반응 혼합물을 여과한 다음, 칼럼 크로마토그래피를 통하여 생성물을 분리시킨다. 이 때 최종적인 키랄 알릴 알콜의 합성수율은 60-90%이고, 광학순도는 95 내지 99e.e.%이 다.
두번째, 방법은 아르곤 가스 분위기하에서 알릴 에스테르를 테트라하이드로퓨란 등과 같은 유기용매에 용해한 다음, 0.1-0.3M 농도의 용액을 만든다. 이어서, 고정화효소인 리파아제를 기질 1mol당 0.2 내지 0.8g와, 이소프로판올(10equiv.)을부가하고 나서, Pd(PPh3)4등의 팔라듐(0) 촉매(5mol%), dppf 등과 같은 디포스핀 리간드(15mol%)를 첨가하여 상온 또는 30℃에서 소정시간동안 반응시킨다. 반응이 완결되면, 첫 번째 방법과 마찬가지로 워크-업하여 생성물인 키랄 알릴 알콜을 얻을 수 있다. 생성물의 화학구조는1H-NMR과13C-NMR을 통하여 확인하고, 광학순도는 키랄 고속 액체크로마토그래피와 가스 크로마토그래피를 통하여 확인한다.
상기 두가지 방법중, 첫번째 방법이 합성수율 및 광학순도면에서 보다 바람직하다. 그 이유는 팔라듐(0) 촉매와 디포스핀 리간드를 나중에 부가하여 반응을 진행하면 제거반응, 치환반응 등과 같은 부반응을 최소한으로 억제시키기 때문이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
아르곤 가스 분위기하에서, 화학식 1a의 알릴 에스테르(100g, 0.53mmol), 이소프로필알콜(0.4ml) 및 노보자임 435(Novo Nordisk Korea사) 0.2g을 THF 2㎖에 부가하여 혼합한 다음, 이를 실온에서 하루동안 교반하였다.
이어서, 상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(29mg, 0.025mmol)과 dppf(42mg, 0.075mmol)을 부가한 다음, 진공조건하에서 산소를 제거하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물내로 아르곤 가스를 퍼지한 후 상온에서 36시간동안 교반하였다.
실시예 2-5
화학식 1a의 알릴 에스테르 대신 화학식 1b-1e의 알릴 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하였다
실시예 6-8
고정화효소인 노보자임 435대신 리파아제 PS-C (0.6)g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 3 및 4와 동일한 방법에 따라 실시하였다.
실시예 9
화학식 1f의 알릴 에스테르(0.53mmol), 이소프로필알콜(0.4ml) 및 노보자임 435(Novo Nordisk Korea사) 0.2g을 THF 2㎖에 부가하여 혼합한 다음, 30℃에서 하루동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.025mmol)과 dppf(0.075mmol)을 부가한 다음, 진공조건하에서 산소를 제거하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물내로 아르곤 가스를 퍼지한 후 4일동안 교반하였다.
실시예 10-12
화학식 1f의 알릴 에스테르 대신 화학식 1g-1i의 알릴 에스테를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법에 따라 실시하였다.
실시예 13
화학식 1a의 알릴 에스테르 대신 화학식 1j의 알릴 에스테를 사용하고, dppf의 함량이 0.025mmol인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하였다.
상기 실시예 1-13에 따른 키랄 알콜에 있어서, 키랄 알콜의 합성 반응시간,키랄 알콜의 합성수율 및 광학순도를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 이 때 키랄 알콜의 합성 반응시간은 키랄 가스 크로마토그래피(컬럼으로는 chiraldex B-PH 칼럼을 이용함)와 키랄 고속액체크로마토그래피(컬럼으로는 whelko-O 칼럼을 이용함)을 이용하여 분석하였으며, 키랄 알콜의 광학순도는 키랄 고속 액체크로마토그래피(컬럼으로는 chiraldex OD-H 칼럼을 이용함)을 이용하여 분석하였다.
구분 반응시간(일) 키랄 알릴 알콜의 합성수율(%) 광학순도(e.e.%)
실시예 1 1.5 83 98
실시예 2 3 77 97
실시예 3 3 81 98
실시예 4 3 87 99 이상
실시예 5 2.5 70 98
실시예 6 3 81 98
실시예 7 5 82 98
실시예 8 6 78 99 이상
실시예 9 4 89 99 이상
실시예 10 4 95 99 이상
실시예 11 4 95 95
실시예 12 4 92 92
실시예 13 1 99 99 이상
상기 표 1로부터, 실시예 1-13에 따르면, 라세미화반응을 진행시키는 금속 촉매인 팔라듐(0) 착물과 알릴 에스테르의 디아실화 반응을 진행시키는 효소인 리파아제를 조화시켜 알릴 에스테르로부터 광학 순도가 우수한 키랄 알릴 에스테르를 높은 수율로 제조할 수 있다는 사실을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따르면, 다양한 구조의 알릴 아세테이트, 특히 비고리 알릴 에스테르를 리파아제-촉매하의 에스테르 교환반응과 팔라듐 촉매하의 라세미화 반응을 통하여 하나의 에난소머로 선택적으로 얻을 수 있다. 이와 같은 동적 속도론적 광학분할 방법은 촉매로서 효소와 전이금속착물을 용이하게 사용할 수 있고, 이 때 최종적으로 얻어진 키랄 알릴 알콜의 광학순도와 합성수율 특성은 우수하다.
또한, 본 발명에 따른 키랄 알릴 알콜의 합성방법은 종래기술에 따른 합성방법에 비하여 저온에서 비교적 짧은 시간내에 완결되는 잇점이 있다. 본 발명의 합성방법은 알릴 에스테르의 광학분할 반응에 폭넓게 적용가능하며, 하나의 에난소머가 우세하게 존재하는 알릴 알콜의 화학적 합성방법을 대체할 수 있다. 광학적으로 순수한 알릴 알콜은 보다 복잡한 분자의 입체선택적인 합성반응에서의 다양한 빌딩 블락(building block)으로 다양하게 적용가능하다.

Claims (11)

  1. 하기 구조식으로 표시되는 알릴 에스테르와, 상기 알릴 에스테르의 라세미화 반응을 촉진시키는 팔라듐(0) 착물과, 상기 알릴 에스테르의 하나의 에난소머를 선택적으로 디아실화시키는 리파아제와, 상기 리파아제의 아실기 받게와, 디포스핀 리간드를 혼합 및 반응시켜 하기 구조식으로 표시되는 키랄 아릴 알콜을 얻는 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법.
    상기식중, R1및 R5는 CH3이고, R2및 R3는 수소이고, R4는 R4는 -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH3및 하기 구조식으로 표시되는 그룹중에서 선택된 하나이거나,
    또는 R1과 R2, R2과 R4, R3과 R4가 서로 연결된 고리형 형태로서 하기 구조식으로 표시되고, R5는 CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 팔라듐(0) 착물이 Pd(PPh3)4및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이고, 그 함량이 알릴 에스테르를 기준으로 하여 5몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알릴 에스테르와, 리파아제와, 아실기 받게를 혼합하여 하루동안 반응시킨 다음, 이 반응 결과물에 상기 팔라듐 착물을 부가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 디포스핀 리간드가 1,2'-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)페로센이고,
    이 디포스핀 리간드의 함량이 알릴 에스테르를 기준으로 하여 5 내지 15몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 아실기 받게가 이소프로필 알콜, 프로필 알콜, 부틸 알콜 및 펜틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 그 함량이 라세믹 알릴 에스테르를 기준으로 하여 10당량인 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 리파아제가 캔디다 안타락티카 리파아제, 슈도모나스 세파시아스 리파아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이고,
    상기 리파아제의 함량이 라세믹 알릴 에스테르 1mmol당 0.2 내지 0.8g인 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 팔라듐(0) 착물과 디포스핀 먕간드를 이용하여 먕파아제와 미반응된 알릴 에스테르의 에난소머를 라세미화하는 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법.
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